[go: up one dir, main page]

RU2012153753A - Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов - Google Patents

Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов Download PDF

Info

Publication number
RU2012153753A
RU2012153753A RU2012153753/04A RU2012153753A RU2012153753A RU 2012153753 A RU2012153753 A RU 2012153753A RU 2012153753/04 A RU2012153753/04 A RU 2012153753/04A RU 2012153753 A RU2012153753 A RU 2012153753A RU 2012153753 A RU2012153753 A RU 2012153753A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
group
alkyl
receptor
glucagon
Prior art date
Application number
RU2012153753/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Ричард Д. Димарчи
Ляньшань Чжан
Original Assignee
Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Маркадиа Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн, Маркадиа Байотек, Инк. filed Critical Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Publication of RU2012153753A publication Critical patent/RU2012153753A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Соединение, содержащее структуру Q-L-Y,где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства;Y представляет собой GPCR лиганд, который активирует рецептор, сопряженный с G-белком, с ЕСприблизительно 1 мкМ или менее и имеет молекулярную массу вплоть до приблизительно 1000 дальтон; иL представляет собой линкерную группу или связь.2. Соединение по п.1, где Q обладает, по меньшей мере, 0,1% активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора, Q обладает, по меньшей мере, 0,1% активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора, или Q обладает, по меньшей мере, 0,1% активности нативного GIP относительно GIP рецептора, или их комбинации.3. Соединение по п. 1, где Q имеет ECотносительно GLP-1 рецептора в пределах 10-кратной ECY относительно рецептора, сопряженного с G-белком, Q имеет ECотносительно глюкагонового рецептора в пределах 10-кратной ECY относительно рецептора, сопряженного с G-белкомб или Q имеет ECотносительно GIP рецептора в пределах 10-кратной ECY относительно рецептора, сопряженного с G-белком, или их комбинации.4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой GPCR лиганд, который воздействует на рецептор, сопряженный с G-белком, выбранный из группы, состоящей из GPR30, GPR40, GPR119 и GPR120.5. Соединение по п. 1, где Y представляет собой GPCR лиганд, выбранный из группы, состоящей из стероидов и их производных, свободных жирных кислот и их производных, амидов свободных жирных кислот и их производных, фосфолипидов и их производных, грифолиевой кислоты и ее производных, диацетилфлюроглюцина и его производных, ретиноевой кислоты и ее производных, 4-феноксиметилпиперидина и его производных и тиазолидиндионовых производных.6. Соединение по п. 5, гд�

Claims (20)

1. Соединение, содержащее структуру Q-L-Y,
где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства;
Y представляет собой GPCR лиганд, который активирует рецептор, сопряженный с G-белком, с ЕС50 приблизительно 1 мкМ или менее и имеет молекулярную массу вплоть до приблизительно 1000 дальтон; и
L представляет собой линкерную группу или связь.
2. Соединение по п.1, где Q обладает, по меньшей мере, 0,1% активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора, Q обладает, по меньшей мере, 0,1% активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора, или Q обладает, по меньшей мере, 0,1% активности нативного GIP относительно GIP рецептора, или их комбинации.
3. Соединение по п. 1, где Q имеет EC50 относительно GLP-1 рецептора в пределах 10-кратной EC50 Y относительно рецептора, сопряженного с G-белком, Q имеет EC50 относительно глюкагонового рецептора в пределах 10-кратной EC50 Y относительно рецептора, сопряженного с G-белкомб или Q имеет EC50 относительно GIP рецептора в пределах 10-кратной EC50 Y относительно рецептора, сопряженного с G-белком, или их комбинации.
4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой GPCR лиганд, который воздействует на рецептор, сопряженный с G-белком, выбранный из группы, состоящей из GPR30, GPR40, GPR119 и GPR120.
5. Соединение по п. 1, где Y представляет собой GPCR лиганд, выбранный из группы, состоящей из стероидов и их производных, свободных жирных кислот и их производных, амидов свободных жирных кислот и их производных, фосфолипидов и их производных, грифолиевой кислоты и ее производных, диацетилфлюроглюцина и его производных, ретиноевой кислоты и ее производных, 4-феноксиметилпиперидина и его производных и тиазолидиндионовых производных.
6. Соединение по п. 5, где L является стабильным in vivo, может гидролизоваться in vivo, или является метастабильным in vivo.
7. Соединение по п.6, где L содержит эфирную группу, амидную группу, сложноэфирную группу, кислото-лабильную, чувствительную к восстановлению, фермент-лабильную группу, гидразоновую группу, дисульфидную группу или катепсин-расщепляемую группу.
8. Соединение по п. 5, где Q содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 50% идентичную нативному глюкагону, которая сохраняет альфа-спиральную конформацию аминокислот, соответствующих аминокислотам 12-29 нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1601) или аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 50% идентичную нативному GLP-1, которая сохраняет альфа-спиральную конформацию аминокислот, соответствующих аминокислотам 12-29 нативного GLP-1 (SEQ ID NO: 1603).
9. Соединение по п. 5, где Q содержит
(I) аминокислотную последовательность:
X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 839) с 1-3 аминокислотными модификациями в ней,
(a) где X1 и/или Х2 представляет собой ненативную аминокислоту (по отношению к SEQ ID NO: 1601), которая снижает подверженность Q к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),
(b) где Z выбран из группы, состоящей из -СООН, -Asn-COOH, Asn-Thr-COOH и W-COOH, где W представляет собой 1-2 аминокислоты или GPSSGAPPPS,
(c) где Q содержит модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
(i) лактамной мостиковой связи между боковыми цепями аминокислот в положениях i и i+4, где i равно 12, 16, 20 или 24, и
(ii) одна, две, три или все аминокислоты в положениях 16, 20, 21 и 24 замещены α,α-дизамещенной аминокислотой;
где Q обладает глюкагоновой агонистической активностью;
(II) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601 и содержит:
(а) по меньшей мере, одну аминокислотную модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
(i) замещения Thr в положении 29 заряженной аминокислотой;
(ii) замещения Thr в положении 29 заряженной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из Lys, Arg, His, Asp, Glu, цистеиновой кислоты и гомоцистеиновой кислоты;
(iii) замещения в положении 29 Asp, Glu или Lys;
(iv) замещения в положении 29 Glu;
(v) вставки после положения 29 1-3 заряженных аминокислот;
(vi) вставки после положения 29 Glu или Lys;
(vii) вставки после положения 29 Gly-Lys или Lys-Lys;
(viii) замещения Gln в положении 3 аминокислотой, содержащей боковую цепь структуры I, II или III:
Figure 00000001
где R1 представляет собой С0-3алкил или С0-3гетероалкил; R2 представляет собой NHR4 или C1-3алкил; R3 представляет собой C1-3алкил; R4 представляет собой Н или C1-3алкил; Х представляет собой NH, О или S; и Y представляет собой NHR4, SR3 или OR3; и
(ix) их комбинации;
(b) замещение Ser в положении 16 Thr, Glu или Aib; и, по меньшей мере, одну аминокислотную модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
(i) замещения His в положении 1 ненативной аминокислотой, которая снижает подверженность глюкагонового пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),
(ii) замещения Ser в положении 2 ненативной аминокислотой, которая снижает подверженность глюкагонового пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),
(iii) замещения Thr в положении 7 Ile, Abu или Val;
(iv) замещения Gln в положении 20 Ser, Thr, Ala, Aib, Arg или Lys;
(v) замещения Met в положении 27 Leu или Nle;
(vi) делеции аминокислот в положениях 28-29;
(vii) делеции аминокислот в положениях 29;
(viii) присоединения аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к С-концу; и
(ix) присоединения аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к С-концу, где Х представляет собой любую аминокислоту; и
(х) их комбинации;
где Q обладает глюкагоновой агонистической активностью;
(III) родственный глюкагону пептид SEQ ID NO: 1601, со следующими модификациями:
(a) аминокислотной модификацией в положении 1, которая придает GIP агонистическую активность,
(b) модификацией, выбранной из группы, состоящей из:
(i) лактамной мостиковой связи между боковыми цепями аминокислот в положениях i и i+4 или между боковыми цепями аминокислот в положениях j и j+3, где i равно 12, 13, 16, 17, 20 или 24, и где j равно 17, и
(ii) одна, две, три или все аминокислоты в положениях 16, 20, 21 и 24 аналога замещены α,α-дизамещенной аминокислотой,
(c) 1-10 дополнительными аминокислотными модификациями;
где Q обладает активностью относительно GIP рецептора;
(IV) аминокислотную последовательность:
X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X3-Ser-X4-Tyr-Leu-X5-X6-X7-X8-Ala-X9-X10-Phe-X11-X12-Trp-Leu-X13-X14-X15 (SEQ ID NO: 55) или ее аналог, где указанный аналог отличается от SEQ ID NO: 55 1-3 аминокислотными модификациями, выбранными из положений 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21 и 25, где:
(a) X1 представляет собой His, D-His, (дезамино) His, гидроксил-His, ацетил-His, гомо-His или альфа, альфа-диметилимидазолуксусную кислоту (DMIA), N-мети-His, альфа-метил-His или имидазолуксусную кислоту;
(b) X2 представляет собой Ser, D-Ser, Ala, D-Ala, Val, Gly, N-метил-Ser, аминоизомасляную кислоту (Aib) или N-метил-Ala;
(c) Х3, Х4, X5, Х10, Х11 и X14 отдельно представляют собой любую аминокислоту;
(d) Х6 представляет собой Ser, Glu, Gln, гомоглутаминовую кислоту или гомоцистеиновую кислоту;
(e) Х7 представляет собой Arg, Gln, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин;
(f) Х8 представляет собой Arg, Ala, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин;
(g) Х9 представляет собой Gln, Lys, Arg, Orn или цитруллин;
(h) X12 представляет собой Ala, Gln, Glu, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин;
(i) Х13 представляет собой Met, Leu или Nle;
(j) X15 представляет собой Thr, Gly, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин; и необязательно содержит одну из следующих модификаций:
(a) делецию аминокислот в положениях 28-29;
(b) делецию аминокислот в положениях 29;
(c) присоединение аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к С-концу; и
(d) присоединение аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к С-концу, где Х представляет собой любую аминокислоту; и
(е) их комбинацию;
(V) аминокислотную последовательность, которая отличается от SEQ ID NO: 1601 не более чем десятью аминокислотными модификациями, включающими:
(a) одну или более аминокислотных замещений Aib в положениях 16, 20, 21 и/или 24, и
(b) аминокислотную модификацию в положении 1 и/или 2, которая снижает подверженность к расщеплению дипептидилпептидазой IV, и
необязательно включает одну или более из следующих модификаций:
(a) делецию аминокислот в положениях 28 и 29,
(b) делецию аминокислот в положении 29,
(c) присоединение аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к С-концу,
(d) присоединение аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к С-концу, где Х представляет собой любую аминокислоту,
(e) замещение С-концевой карбоксильной группы амидной или сложноэфирной группой, и
где Q обладает GLP-1 агонистической активностью и глюкагоновой агонистической активностью.
10. Соединение по п.9, где в (I) 1-10 дополнительные аминокислотные модификации выбраны из группы, состоящей из:
(i) замещения серина в положении 2 D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-метил-Ser, Aib, Val или ε-амино-N-масляной кислотой;
(ii) замещения серина в положении 16 Glu, Gln, гомоглутаминовой кислотой, гомоцистеиновой кислотой, Thr, Gly или Aib;
(iii) замещения глутамина в положении 20 Ser, Thr, Ala, Lys, цитруллином, Arg, Orn или Aib;
(iv) замещения метионина в положении 27 Leu;
(v) замещения аргинина в положении 28 Ala;
(vi) замещения треонина в положении 29 Gly;
(vii) консервативного замещения в любом положении 2, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 27, 28 и 29;
(viii) присоединения 1-21 аминокислот к С-концу
(ix) присоединения аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к С-концу,
(х) присоединения аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к С-концу, где Х представляет собой любую аминокислоту,
(xi) замещения С-концевой карбоксильной группы амидной или сложноэфирной группой, и
(xii) их комбинации.
11. Соединение по п. 5, где L-Y ковалентно конъюгирован с N-концом, С-концом или боковой цепью аминокислоты Q, которая соответствует положению 10, 30, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43 нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1601), или пептидом, содержащим нативный глюкагон.
12. Пролекарство соединения по п. 5, содержащее структуру А-В, где
А представляет собой аминокислоту или гидроксикислоту;
В представляет собой N-алкилированную аминокислоту, связанную с Q амидной связью между карбоксильной группой В и аминогруппой Q;
А, В или аминокислота Q, с которой связаны А-В, представляет собой некодируемую аминокислоту, дополнительно, где период химического полуотщепления (t1/2) A-B от Q составляет, по меньшей мере, приблизительно от 1 часа до приблизительно 1 недели в PBS в физиологических условиях.
13. Пролекарство по п.12, где A-B содержит структуру:
Figure 00000002
где
(a) R1, R2, R4 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С18алкила, С2-С18алкенила, (С1-С18алкил)ОН, (С1-С18алкил)SH, (С2-С3алкил)SCH3, (С1-С4алкил)CONH2, (С1-С4алкил)СООН, (С1-С4алкил)NH2, (С1-С4алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-С4алкил)(С3-С6циклоалкила), (С0-С4алкил)(С2-С5гетероциклила), (С0-С4алкил)(С6-С10арил)R7, (С1-С4алкил)(С3-С9гетероарила) и С1-С12алкил(W1)С1-С12алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или
(ii) R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют С3-С12циклоалкил или арил; и
(iii) R4 и R8 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют С3-С6циклоалкил;
(b) R3 выбран из группы, состоящей из С1-С18алкила, (С1-С18алкил)ОН, (С1-С18алкил)NH2, (С1-С18алкил)SH, (С0-С4алкил)(С3-С6)циклоалкила, (СО-С4алкил)(С2-С5гетероциклила), (С0-С4алкил)(С6-С10арил)R7 и (С1-С4алкил)(С3-С9гетероарила), или R4 и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4, 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(c) R5 представляет собой NHR6 или ОН;
(d) R6 представляет собой Н, С1-С8алкил, или R6 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4, 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
(e) R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОН.
14. Соединение по п.5, дополнительно содержащее боковую цепь аминокислоты в Q, ковалентно связанную с ацильной группой или алкильной группой алкиламинной, амидной, эфирной, сложноэфирной, тиоэфирной или сложной тиоэфирной связью, где ацильная группа или алкильная группа является ненативной для встречающейся в природе аминокислоты.
15. Соединение по п.14, где аминокислота, с которой связана ацильная или алкильная группа, находится в положении, соответствующем положению 10, 20, 24, 30, 37, 38, 39, 40, 41, 32 или 43 последовательности, содержащей нативный глюкагон, или представляет собой С-концевую аминокислоту.
16. Соединение по п.15, где ацильная группа или алкильная группа присоединена к боковой цепи аминокислоты через спейсерную группу.
17. Соединение по п.5, где Q ковалентно связан с одной или более гетерологичными молекулами.
18. Соединение по п.5, где Q выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-564, 566-570, 573-575, 577, 579-580, 585-612, 616, 618-632, 634-642, 647, 657-692, 694-695, 715-718, 722, 724-725, 729, 731-760, 801-878, 883-919, 1001-1275, 1301-1371, 1401-1518 и 1601-1650.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ лечения заболевания или медицинского состояния у пациента, где заболевание или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из метаболического синдрома, диабета, ожирения, стеатоза печени и нейродегенеративного заболевания, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.40 в количестве, эффективном для лечения заболевания или медицинского состояния.
RU2012153753/04A 2010-05-13 2011-05-10 Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов RU2012153753A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33443310P 2010-05-13 2010-05-13
US61/334,433 2010-05-13
PCT/US2011/035912 WO2011143208A1 (en) 2010-05-13 2011-05-10 Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012153753A true RU2012153753A (ru) 2014-06-20

Family

ID=44914672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012153753/04A RU2012153753A (ru) 2010-05-13 2011-05-10 Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9145451B2 (ru)
EP (1) EP2568993A4 (ru)
JP (1) JP6050746B2 (ru)
KR (1) KR20130111923A (ru)
CN (1) CN103179976A (ru)
AR (1) AR081042A1 (ru)
BR (1) BR112012028707A2 (ru)
CA (1) CA2797089A1 (ru)
MX (1) MX2012013005A (ru)
RU (1) RU2012153753A (ru)
TW (1) TW201143791A (ru)
WO (1) WO2011143208A1 (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056362A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
EP2124974B1 (en) 2007-01-05 2017-03-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
ES2430067T3 (es) 2007-03-28 2013-11-18 President And Fellows Of Harvard College Polipéptidos cosidos
EP2214691B1 (en) 2007-10-30 2015-09-30 Indiana University Research and Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
JP5669582B2 (ja) 2007-10-30 2015-02-12 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴンアンタゴニスト
MX337038B (es) 2008-06-17 2016-02-10 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-antagonistas de receptor de glucagon/glp-1.
CN104447980A (zh) 2008-06-17 2015-03-25 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
EP2300035B1 (en) 2008-06-17 2015-08-12 Indiana University Research and Technology Corporation Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
SG172291A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
JP2013518115A (ja) 2010-01-27 2013-05-20 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物
ES2661228T3 (es) 2010-05-13 2018-03-28 Indiana University Research And Technology Corporation Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor nuclear de hormona
RU2012153753A (ru) 2010-05-13 2014-06-20 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
CA2796894A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
DK2603600T3 (da) 2010-08-13 2019-03-04 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetiske makrocyklusser
EA201390941A1 (ru) 2010-12-22 2013-12-30 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Аналоги глюкагона, проявляющие активность на рецепторе gip
CA2838503C (en) 2011-06-10 2020-02-18 Hanmi Science Co., Ltd. Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
ES2710356T3 (es) 2011-06-17 2019-04-24 Hanmi Science Co Ltd Conjugado que comprende oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina, y uso del mismo
ME02816B (me) 2011-06-22 2018-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Koagonisti receptora za glukagon/glp-1 receptora
MX2013015168A (es) 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
CA2852468A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
HK1198810A1 (en) 2011-11-17 2015-06-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
SG10201606775YA (en) 2012-02-15 2016-10-28 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
CN104583232B (zh) 2012-06-21 2018-04-13 印第安纳大学研究及科技有限公司 展现gip受体活性的胰高血糖素类似物
KR101968344B1 (ko) * 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CA2887285A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
MY197849A (en) 2012-11-06 2023-07-20 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
SG11201503526UA (en) 2012-12-21 2015-06-29 Sanofi Sa Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
US10626156B2 (en) 2013-12-06 2020-04-21 Jie Han Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
AR098616A1 (es) 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa
AR098614A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Compuesto para el tratamiento de hipoglicemia severa
WO2015111971A1 (ko) * 2014-01-23 2015-07-30 동국대학교 산학협력단 Gpr119 리간드를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101665846B1 (ko) * 2014-01-23 2016-10-12 동국대학교 산학협력단 Gpr119 리간드를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
JP2017533889A (ja) 2014-09-24 2017-11-16 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
MX382408B (es) * 2014-10-24 2025-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Coagonistas de los receptores de glucagón y de glp-1.
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
AR103322A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagón con estabilidad mejorada
CR20170338A (es) 2015-01-23 2017-09-12 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
JP2018516844A (ja) 2015-03-20 2018-06-28 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
WO2016161243A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-06 Diapin Therapeutics Llc Treatment of diabetes using agonists of the mas-related gpcr d
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
PT3322437T (pt) 2015-06-30 2024-03-20 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Derivado de glucagon e composição que compreende um conjugado de ação prolongada do mesmo
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
EP3144413B1 (en) * 2015-09-21 2018-04-25 ATOTECH Deutschland GmbH Plating bath composition for electroless plating of gold
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
CN108602894A (zh) * 2015-10-30 2018-09-28 纽约州立大学研究基金会 胃泌酸调节素类似物及其制备和使用方法
KR101946516B1 (ko) * 2015-11-19 2019-02-11 (주)파메딕스 Gpr119 리간드를 유효성분으로 포함하는 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10493125B2 (en) 2015-12-09 2019-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
ES2968038T3 (es) 2015-12-23 2024-05-06 Univ Johns Hopkins Agonista GLP-1R de acción prolongada como terapia de afecciones neurológicas y neurodegenerativas
EA038544B1 (ru) 2015-12-31 2021-09-13 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip
EP3430033A4 (en) * 2016-03-18 2019-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. CONJUGATES OF INSULIN-INCRETIN
UA126662C2 (uk) 2016-06-29 2023-01-11 Ханмі Фарм. Ко., Лтд. Похідна глюкагону, її кон'югат, композиція, яка її містить, та її терапевтичне застосування
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
TWI707865B (zh) 2018-05-04 2020-10-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Gip衍生物及其用途
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2021041874A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Martin David C Biofunctional thiophene monomers
WO2021083306A1 (zh) * 2019-10-31 2021-05-06 东莞市东阳光生物药研发有限公司 Glp-1/gcg双受体激动剂多肽
EP3842060A1 (en) * 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
WO2021245199A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Københavns Universitet Glp1r agonist nmdar antagonist conjugates
JP2023550594A (ja) * 2020-10-30 2023-12-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１、ｇｉｐ、およびグルカゴン受容体三重作動薬
JP7688891B2 (ja) * 2021-01-18 2025-06-05 国立大学法人東海国立大学機構 ペプチド
WO2023069452A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Oncogenuity, Inc. Salt bridge modified peptide nucleic acid compositions and methods of use thereof
EP4440621B1 (en) 2021-12-02 2026-02-04 Københavns Universitet Peptide-drug conjugates for treatment of neurodegenerative diseases
CN114317549B (zh) * 2022-01-08 2022-08-19 河南大学 毒蕈型c型乙酰胆碱受体在飞蝗防治中的应用
CN117757023B (zh) * 2023-12-27 2025-04-29 西安石油大油气科技有限公司 含甜菜碱型表面活性剂的高盐低渗油藏驱油剂及制备方法
CN121154932A (zh) * 2025-11-21 2025-12-19 湖南科技职业学院 一种具有超亲水性的多功能心血管涂层材料的制备方法

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275152A (en) 1977-02-03 1981-06-23 Eastman Kodak Company Hydrolysis of protein-bound cholesterol esters
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
JPH04504416A (ja) 1989-02-17 1992-08-06 コセルコ・ミモトープス・ピィ・ティ・ワイ．エル・ティ・ディ． ペプチドの使用方法と合成方法
CA2024855C (en) 1990-09-07 1997-12-09 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee Process and intermediates for producing glucagon
JPH04145099A (ja) 1990-10-05 1992-05-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd Ｇｉｐ様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途
US5510459A (en) 1991-01-17 1996-04-23 Zymogenetics, Inc. Glucagon antagonists
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5480867A (en) 1993-12-29 1996-01-02 The Rockefeller University Glucagon analogs with serine replacements
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
DE19530865A1 (de) 1995-08-22 1997-02-27 Michael Dr Med Nauck Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung
JP2001503963A (ja) 1996-02-06 2001-03-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 糖尿病治療
AU724326B2 (en) 1996-09-09 2000-09-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
AU5518798A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
NZ506839A (en) 1998-03-09 2003-05-30 Zealand Pharma As Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
US20030236190A1 (en) 1998-09-02 2003-12-25 Renuka Pillutla Isulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
AU6294899A (en) 1998-10-07 2000-04-26 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
GB0404124D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Univ Ulster Antagonists of GIP
WO2000058360A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
SI1180121T1 (en) 1999-05-17 2004-04-30 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
KR20020097236A (ko) 2000-04-27 2002-12-31 바이오네브라스카, 인코포레이티드 타입-2 당뇨병, 내당능 장애, 또는 공복 혈당 장애에 대한감수성을 검출하기 위한 위억제성 폴리펩티드 진단 시험
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
AU2001269833A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Cytovax Biotechnologies, Inc. Use of coiled-coil structural scaffold to generate structure-specific peptides
JP4716641B2 (ja) 2000-06-16 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
CN1454214A (zh) 2000-08-02 2003-11-05 赛莱技术公司 具有增高功效的修饰生物肽
US6262062B1 (en) 2000-08-15 2001-07-17 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
US6846831B2 (en) 2000-08-15 2005-01-25 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of lipodystrophy
US20020045572A1 (en) 2000-08-15 2002-04-18 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of type 2 diabetes in humans
US6528520B2 (en) 2000-08-15 2003-03-04 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
EP1324779B1 (en) 2000-09-29 2011-07-20 Schering Corporation Pegylated interleukin-10
EP1351984A2 (en) 2000-12-13 2003-10-15 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
DE60228972D1 (de) 2001-07-31 2008-10-30 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
AU2002327430A1 (en) 2001-08-08 2003-02-24 Genzyme Corporation Methods for treating diabetes and other blood sugar disorders
US7238663B2 (en) 2001-08-28 2007-07-03 Eli Lilly And Company Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
AR036711A1 (es) 2001-10-05 2004-09-29 Bayer Corp Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico
US7041646B2 (en) 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
HRP20040343A2 (en) 2001-10-18 2005-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN1571676A (zh) 2001-10-19 2005-01-26 伊莱利利公司 Glp－1和胰岛素的双相混合物
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
JP4282485B2 (ja) 2002-01-08 2009-06-24 イーライ リリー アンド カンパニー 伸長グルカゴン様ペプチド−１アナログ
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
AU2003239478A1 (en) 2002-06-04 2003-12-22 Eli Lilly And Company Modified glucagon-like peptide-1 analogs
AU2003237933A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Cellartis Ab Use of compounds having gip activity for the treatment of disorders associated with abnormal loss of cells and/or for the treatment of obesity
AU2003248676A1 (en) 2002-06-15 2003-12-31 Enteromed, Inc. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease
CA2497794A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use
US7192922B2 (en) 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
US20070060512A1 (en) * 2003-03-04 2007-03-15 Homayoun Sadeghi Dipeptidyl-peptidase protected protein
EP1626981A4 (en) 2003-03-04 2006-11-22 Biorexis Pharmaceutical Corp PROTEINS PROTECTED AGAINST DIPEPTIDYLPEPTIDASE
PT1605897E (pt) 2003-03-19 2012-09-10 Lilly Co Eli Compostos de glp-1 ligado a polietilenoglicol
WO2004089280A2 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
ATE549028T1 (de) 2003-05-15 2012-03-15 Tufts College Stabile analoga von glp-1
PL1633391T3 (pl) 2003-06-03 2012-03-30 Novo Nordisk As Stabilizowane farmaceutycznie kompozycje peptydowe
WO2004105781A2 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
ATE525395T1 (de) 2003-06-12 2011-10-15 Lilly Co Eli Fusions proteine von glp-1-analoga
WO2004111078A2 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Theratechnologies Inc. Compounds that modulate the glucagon response and uses thereof
WO2005027978A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
US7364875B2 (en) 2003-10-30 2008-04-29 Cresent Innovations, Inc. Method for producing medical and commercial grade poly-gamma-glutamic acid of high molecular weight
EP1704165B1 (en) 2003-12-18 2010-03-17 Novo Nordisk A/S Glp-1 compounds
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
US20080318837A1 (en) 2003-12-26 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide
CA2597649A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US20090062192A1 (en) 2005-03-18 2009-03-05 Novo Nordisk A/S Dimeric Peptide Agonists of the Glp-1 Receptor
WO2006121904A1 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use
AU2006247734B2 (en) 2005-05-13 2011-06-23 Eli Lilly And Company GLP-1 pegylated compounds
JP2008543816A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 インペリアル イノベーションズ リミテッド 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
US20090286722A1 (en) 2005-09-08 2009-11-19 Utech Limited Analogs of Gastric Inhibitory Polypeptide as a Treatment for Age Related Decreased Pancreatic Beta Cell Function
EP1943274A2 (en) 2005-09-08 2008-07-16 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
WO2007047834A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Biocon Limited Oral peptide conjugates for metabolic diseases
WO2007056362A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
EP2471810A1 (en) 2006-02-22 2012-07-04 Merck Sharp & Dohme Corporation Oxyntomodulin derivatives
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
JP5412273B2 (ja) 2006-03-21 2014-02-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用
EP2044113A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glucagon-like peptides and uses thereof
WO2008022015A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Trustees Of Tufts College Retro-inverso incretin analogues, and methods of use thereof
CA2660835A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable propperties
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
CA2663083A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8617531B2 (en) 2006-12-14 2013-12-31 Bolder Biotechnology, Inc. Methods of making proteins and peptides containing a single free cysteine
EP2124974B1 (en) 2007-01-05 2017-03-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
WO2009030738A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
JP2010538049A (ja) 2007-09-05 2010-12-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 切断型ｇｌｐ−１誘導体及びその治療的使用
JP2010538069A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ エキセンディン−４およびエキセンディン−３の類似体
EP2200635A1 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Novo Nordisk A/S Mixture comprising an amylin peptide and a protracted insulin
EP2036923A1 (en) 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Improved derivates of amylin
EP2036539A1 (en) 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of amylin and its analogues
JP5669582B2 (ja) 2007-10-30 2015-02-12 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴンアンタゴニスト
EP2214691B1 (en) 2007-10-30 2015-09-30 Indiana University Research and Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
AU2009210570B2 (en) 2008-01-30 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based insulin prodrugs
HRP20191052T1 (hr) 2008-02-01 2019-11-01 Ascendis Pharma As Predlijek koji obuhvaća samocijepajuću poveznicu
EP2300035B1 (en) 2008-06-17 2015-08-12 Indiana University Research and Technology Corporation Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
MX337038B (es) 2008-06-17 2016-02-10 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-antagonistas de receptor de glucagon/glp-1.
CN104447980A (zh) 2008-06-17 2015-03-25 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
US20110237493A1 (en) 2008-12-19 2011-09-29 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
SG172291A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
AR079345A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
JP2013518115A (ja) 2010-01-27 2013-05-20 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
ES2661228T3 (es) 2010-05-13 2018-03-28 Indiana University Research And Technology Corporation Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor nuclear de hormona
RU2012153753A (ru) 2010-05-13 2014-06-20 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
CA2796894A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013533849A (ja) 2013-08-29
EP2568993A4 (en) 2014-02-19
MX2012013005A (es) 2013-02-26
US9145451B2 (en) 2015-09-29
US20160051688A1 (en) 2016-02-25
US20130116172A1 (en) 2013-05-09
BR112012028707A2 (pt) 2019-09-24
CN103179976A (zh) 2013-06-26
JP6050746B2 (ja) 2016-12-21
EP2568993A1 (en) 2013-03-20
KR20130111923A (ko) 2013-10-11
AR081042A1 (es) 2012-05-30
TW201143791A (en) 2011-12-16
WO2011143208A1 (en) 2011-11-17
CA2797089A1 (en) 2011-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012153753A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
JP2013533849A5 (ru)
RU2014117678A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие глюкокортикоидной рецепторной активностью
RU2012153755A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающее активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
JP2013534906A5 (ru)
RU2580317C2 (ru) Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов
ES2822994T3 (es) Conjugados de incretina-insulina
CA2713348C (en) Ester-based peptide prodrugs
CA2802485C (en) Single chain insulin agonists exhibiting high activity at the insulin receptor
ES2688708T3 (es) Análogos de glucagón acilados
AU2009335715B2 (en) Amide-based insulin prodrugs
RU2550696C2 (ru) Основанные на амидах пролекарства пептидов глюкагонового надсемейства
JP6538645B2 (ja) インスリン‐インクレチン複合物
JP2012512903A5 (ru)
CA2803164C (en) Amide-based insulin prodrugs
WO2014152460A2 (en) Prodrugs with prolonged action
JP2015504431A5 (ru)
ES2993282T3 (en) Method of using a gip/glp1 co-agonist for diabetes
ME02816B (me) Koagonisti receptora za glukagon/glp-1 receptora
MX2012014573A (es) Agentes medicinales unidos a dipeptido.
US10683334B2 (en) Aqueously soluble and chemically stable glucagon peptides

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20160412