[go: up one dir, main page]

RS63535B1 - Derivati piridina i njihove terapeutske primene kao trpc6 inhibitora - Google Patents

Derivati piridina i njihove terapeutske primene kao trpc6 inhibitora

Info

Publication number
RS63535B1
RS63535B1 RS20220752A RSP20220752A RS63535B1 RS 63535 B1 RS63535 B1 RS 63535B1 RS 20220752 A RS20220752 A RS 20220752A RS P20220752 A RSP20220752 A RS P20220752A RS 63535 B1 RS63535 B1 RS 63535B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
mmol
carboxylic acid
pyridine
pyridin
Prior art date
Application number
RS20220752A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Bouyssou
Dirk Gottschling
Niklas Heine
Keenan Lana Louise Smith
Michael D Lowe
Hossein Razavi
Christopher Ronald Sarko
Simon Surprenant
Hidenori Takahashi
Michael Robert Turner
Xinyuan Wu
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Hydra Biosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int, Hydra Biosciences Llc filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS63535B1 publication Critical patent/RS63535B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutska jedinjenja i kompozicije, i njihovu upotrebu u postupcima za lečenje srčanih i respiratorna stanja, bolesti bubrega, bolesti jetre, distrofije mišića, fibroznih poremećaja, bola, ishemije ili ishemijske reperfuzione povrede, i kancera, kao i inhibiciju C6 jonski kanal za prolazne receptorske potencijale (TRPC6).
POZADINA
[0002] Postoji niz proteina jonskih kanala za posredovanje protoka jona kroz ćelijske membrane.
Odgovarajuća ekspresija i funkcija proteina jonskih kanala je neophodno za održavanje ćelijske funkcije, intracelularne komunikacije i slično. Važan aspekt postizanja ćelijske homeostaze je održavanje odgovarajuće koncentracije jona kod različitih vrsta ćelija tokom razvoja i kao odgovor na brojne simulanse. Veliki broj različitih vrsta jonskih kanala ima ulogu da održi ćelijsku homeostazu pomeranjem jona u i iz ćelija kroz plazmatičnu membranu, i unutar ćelija pomeranjem jona kroz membrane intracelularnih organela uključujući, na primer, endoplazmatični retikulum, sarkoplazmatični retikulum, mitohondrije i endocitne organele uključujući endozome i lizozome. Brojne bolesti su rezultat disregulacije membranskog potencijala ili aberantnog rukovanja kalcijumom. Imajući u vidu centralni značaj jonskih kanala u modulaciji membranskog potencijala i protoka jona u ćelijama, identifikacija agenasa koji mogu da promovišu ili inhibiraju određene jonske kanale je od velikog interesa istraživački alat i kao mogući terapeutski agensi.
[0003] Jedan takav kanal je C6 kanal za prolazne receptorske potencijale (TRPC6). TRPC6 pripada većoj porodici TRP jonskih kanala (pogledaj, Desai et al., 2005 Eur J Physiol 451:11-18; Clapham et al., 2001 Nat Neurosci 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et al., 2002 IUPHAR Compendium). TRPC6 je kalcijum propusni kanal, specifično neselektivan kalcijum propusni katjonski kanal. Pored jona kalcijuma, TRPC6 kanali su propusni za druge katjone, na primer natrijum. Tako, TRPC6 kanali moduliraju ne samo intracelularnu koncentraciju kalcijuma, već i membranski potencijal modulacijom protoka katjona uključujući jone kalcijuma i natrijuma. Iako neselektivni katjonski kanali kao što je TRPC6 moduliraju, između ostalog, protok jona kalcijuma, oni se mehanistički razlikuju od naponski zavisnih kalcijumskih kanala. Uopšteno, naponski zavisni kalcijumski kanali reaguju na depolarizaciju razlike potencijala kroz membranu i mogu da se otvore da bi dozvolili priliv kalcijuma iz ekstracelularne sredine i brz porast intracelularnih nivoa ili koncentracija kalcijuma. Nasuprot tome, neselektivni katjonski kanali kao što je TRPC6 su uopšteno zavisni od transdukcije signala, dugotrajni su i proizvode sporije promene jonske koncentracije. Pokazuju povećanu aktivnost kao odgovor na proizvodnju sekundarnog mesindžera, diacilglicerola (Hofmann et al., 1999). Pored toga, TRPC6 može da reaguje na promene pritiska. Ove mehanističke promene praćene su strukturnim razlikama među naponski zavisnim i katjon propusnim kanalima. Tako, iako mnogi različiti kanali deluju da bi se regulisali protok jona i membranski potencijal kod različitih vrsta ćelija i kao odgovor na brojne stimulanse, značajno je da se prepoznaju značajne strukturne, funkcionalne i mehanističke razlike između različitih klasa jonskih kanala.
[0004] TRPC6 funkcija je uključena, između ostalog, u modulaciju miogenog tona. TRPC6 se eksprimira u velikoj meri u ćelijama glatkih mišića, ćelijama vaskularnih glatkih mišića, kardiomiocitima, plućnim arterijama, aorti, srcu, jetri, mozgu i bubregu. Ekspresija TRPC6, zajedno sa eksperimentima sprovedenim na nokaut miševima i ćelijama u kulturi, ukazuje da TRPC6 može da obezbedi korisnu metu za lečenje hipertenzije i drugih srčanih i vaskularnih stanja, preeklampsije.
[0005] Mutacija u humanom TRPC6 kanalu može da izazove fokalnu segmentalnu glomerulsklerozu (FSGS) (Winn et al., 2005, Reiser et al., 2005). Ove mutacije za koje se navodi da pojačavaju funkciju (Reiser et al., 2005), dovoljne su za izazivanje bolesti. Pored toga, povišena TRPC6 ekspresija povezana je sa nefrotskim sindromom, bolešću minimalnih promena i dijabetičnom nefropatijom (Moller et al., 2006, Ilatovskaya et al., 2013, Thilo et al., 2011)., ili drugim stanjima bubrega.
[0006] Na osnovu njegove ekspresije i rad koji ga implicira u TGF-B signalizaciji, smatra se da je TRPC6 takođe značajan kod respiratornih stanja, restenoze, bolesti jetre, distrofije mišića, fibroznih poremećaja, bola, ishemije i ishemijske reperfuzione povrede i određenih oblika kancera.
[0007] Yue et al. su izučavali TRPC6 kanale za ulogu u posredovanju proliferacije ćelija glatkih mišića plućne arterije koja može dovesti do idiopatske plućne arterijske hipertenzije (IPAH). Plućna vaskularna medijalna hipertrofija izazvana prekomernom proliferacijom ćelija glatkih mišića plućne arterije (PASMC) je glavni uzrok za povišenu plućnu vaskularnu rezistenciju kod pacijenata sa IPAH. Autori su otkrili da se TRPC6 eksprimirao u velikoj meri i da se TRPC3 minimalno eksprimirao u PASMC iz zdravog plućnog tkiva. Međutim, u plućnom tkivu kod IPAH pacijenata, mRNK i proteinska ekspresija TRPC3 i TRPC6 su značajno bili povišeni u odnosu na one kod normotenzivnih pacijenata. Osim toga, proliferacija PASMC ćelija koje potiču od IPAH pacijenata se značajno smanjila nakon inkubacije sa TRPC6 siRNK. Na osnovu ovih rezultata, autori su zaključili da TRPC6 može biti značajan u posredovanju ispravne PASMC proliferacije, i da disregulacija TRPC6 može dovesti do povišene PASMC proliferacije i plućne vaskularne medijalne hipertrofije primećene kod IPAH pacijenata (Yu et al., 2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6). Dalju podršku pruža zapažanje da je kod IPAH pacijenata učestalost polimorfizma jednog nukleotida u promotoru TRPC6 koji povećava ekspresiju bila značajno veća u poređenju sa normalnim subjektima (Yue, et al., 2009 Circulation 119: 2313-22).
[0008] Dodatni dokazi koji impliciraju TRPC6 disregulaciju kod IPAH dolaze iz ispitivanja bosentana, koji je dvostruki blokator endotelinskih receptora, koji se klinički koristi za lečenje IPAH. Ovaj inhibitor smanjuje proliferaciju PASMC, ali nejasan je mehanizam po kojem deluje. Zanimljivo je da bosentan smanjuje proliferaciju PASMC i, takođe, smanjuje ekspresiju TRPC6 u plućnom tkivu kod IPAH pacijenata (Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7).
[0009] Hronična izloženost pacova dimu cigareta (CS) dovela je do povećanja TRPC6 mRNK i ekspresije proteina u distalnim plućnim arterijama, a slični efekti primećeni su korišćenjem PASMC in vitro.
Tretiranje nikotinom kultivisanih PASMC pacova ushodno je regulisalo TRPC6 ekspresiju i povećalo je intracelularne nivoe kalcijuma, od kojih su oba bila smanjenja TRPC6 siRNK utišavanjem (Wang et al., 2014 Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73). Ovi rezultati ukazuju na ulogu TRPC6 kod CS-izazvanog oštećenja pluća.
[0010] Dokazi podržavaju ulogu TRPC6 kod dodatnih plućnih poremećaja. U alveolnim makrofagama iz pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), otkriveno je da će se povećati TRPC6 ekspresija u poređenju sa kontrolama (Finney-Hayward et al., 2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296-304). U humanim epitelnim ćelijama cistične fibroze, TRPC6-posredovani priliv kalcijuma je abnormalno povećan i može doprineti hipersekreciji sluzi. siRNK-TRPC6 mogao je da smanji ovaj abnormalni priliv kalcijuma (Antigny et al.2011 Am J Resp Cell Mol Biol, 44:83 - 90). U fibroblastima pluća miševa, profibrozna aktivnost PDGF zavisi od aktivacije TRPC6, što ukazuje da bi TRPC6 inhibicija smanjila fibrozu pluća (Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77). Uloga TRPC6 u funkciji plućnih endotelnih ćelija je demonstrirana u mišjim plućnim modelima edema izazvanog ishemijom-reperfuzijom i zapaljenja izazvanog lipopolisaharidom u kojima je nedostatak TRPC6 mogao da smanji akutno oštećenje pluća očuvanje funkcije endotelne barijere (Weissmann et al., 2011 Nat Comm, 3:649-58 i Tauseef et al., 2012 J Exp Med 209:1953-68).
[0011] Nedavna ispitivanja takođe ukazuju na ulogu TRPC6 kod drugih stanja srca, uključujući srčanu hipertrofiju. Srca pacijenata dilatiranom kardiomiopatijom imaju povišenu TRPC6 mRNK ekspresiju u poređenju sa normalnim srcima (Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26). U mišjim modelima srčane hipertrofije, TRPC6 srčani mRNK nivoi povišeni su prekomernim opterećenjem pritiskom (Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26), honičnog lečenja izoproterenolom (Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238) i uremijskom kardiomiopatijom izazvanoj delimičnom nefrektomijom (Xie et al., 2015 J Am Soc Nephrol 26:1150-60). Osim toga, prekomerna ekspresija TRPC6 specifična za srce u kardiomioctima transgenih miševa indukovala je srčanu hipertrofiju i preranu smrt (Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26).
[0012] Wu i saradnici otkrili su da su transgeni miševi koji eksprimiraju dominantno-negativni TRPC6 na način specifičan za srce imali oslabljen srčani hipertrofični odgovor nakon ili infuzije neuroendokrinog agonista ili stimulacije prekomernog opterećenja pritiskom, što ukazuje da je TRPC6 komponenta kompleksa kanala koji su suštinski posrednici hipertrofije (Wu et al., 2010 Proc Natl Acad Sci.107:7000-05). Lekovi sa malim molekulima koji ciljaju TRPC6 takođe su nedavno počeli da obećavaju u lečenju srčanih stanja. Na primer, Seo i saradnici demonstrirali su da su TRPC6 i TRPC3 antagonisti (GSK2332255B i GSK833503A) pokazali dozno zavisnu inhibiciju ćelijske signalizacije hipertrofije u srčanim miocitima novorođenčadi i odraslih (Seo et al., 2014 Proc Natl Acad Sci 111:1551-1556). Slično tome, miševi deficitarni za TRPC6 bili su zaštićeni od izoproterenolom izazvane srčane hipertrofije (Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238).
[0013] Smanjenje aktivnosti TRPC6 može biti korisno za lečenje kardiovaskularne bolesti. In vitro, ateropronski stres smicanja izaziva povišene TRPC6 mRNK nivoe u humanim vaskularnim endotelnim ćelijama (EC) u poređenju sa ateroprotektivnim stanjima protoka (Thilo, et al., 2012 Hipertenzija 59:1232-40). EC migracija je značajna za izlečenje nakon povrede arterija, i lizofosfatidilholinom posredovana inhibicija EC migracije je sprečena in vitro u ćelijama iz TRPC6 deficijentnih miševa. Osim toga, ishrana bogata holesterolom kombinovana sa oštećenjem karotide nije pogoršala izlečenje kod TRPC6 deficijentnih miševa u poređenju sa kontrolama divljeg tipa (Rosembaum et al., 2015 J Vasc Surg 62:1040-47 i Chaudhuri et al., 2008 Mol Biol Cell 19: 3203-11). Slično tome, balon dilatacijom izazvano oštećenje humanih unutrašnjih grudnih arterija ex vivo dovelo je do porasta TRPC6 mRNK nivoa u poređenju sa nedilatiranim arterijama (Bergdahl et al., 2005 Am J Physiol Cell Physiol 288:C872-80). Apoptoza endotelnih ćelija uključena je u inicijaciju i progresiju aterosklerotskih lezija, i apoptoza humanih aortnih EC izazvana oksidovanim lipoproteinima male gustine demonstrirana je da bude zavisna od TRPC6 (Zhang et al., 2015 Sci Rep 5:9401-10). U modelu ishemije prednjeg mozga pacova, TRPC6 mRNK nivoi su se povećali u vaskularnim SMC i bili su korelaciji sa smanjenim cerebralnim protokom krvi (Johannson et al., 2015 Acta Physiol 214:376-89).
[0014] Ispitivanja od strane Reiser, Winn, i Schlöndorff identifikovala su mutacije u TRPC6 kod pacijenata kao uzročnike FSGS (Reiser et al., 2005 Nature Genet 37:739-744; Winn et al., 2005 Science 308:1801-1804; Schlöndorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69). Naknadna ispitivanja identifikovala su dodatne TRPC6 mutacije povezane sa nefrotskim sindromom rezistentnim na steroide (C. Sadowski et al., 2014 J Am Soc Nephrol 26:1279-89). Dalja ispitivanja demonstrirala su da je TRPC6 značajan u normalnoj funkciji podocita kontrolisanjem priliva kalcijuma i nuklearnog faktora aktiviranih T ćelijskom aktivacijom u kojoj je povišena struja kroz kanal povezana sa oštećenjem bubrega i indukcijom proteinurije (Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 i Schlöndorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69). Pored mutacija dobijanja funkcije, pokazalo se da je ekspresija TRPC6 povećana kod humanih hroničnih bolesti bubrega uključujući FSGS, bolesti minimalnih promena, membranoznog glomerulonefritisa i dijabetične nefropatije (Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 i Thilo et al., 2011 Nephrol. Dial. Transplant 27:921-9) kao i u mišjim modelima oštećenja podocita (Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36). TRPC6 deficijentni miševi demonstrirali su da imaju smanjenu albuminuriju izazvanu angiotenzinom II (Ang II) (Eckel et al., 2011 J Am Soc Nephrol 22:526-35) dok ekspresija humanih GoF mutacija specifična za transgene podocite kod miševa izaziva albuminuriju i glomerularne lezije (Krall et al., 2010 PLoS ONE e12859 i Canales et al., 2015 Brit J Medicine Med Res 5:1198-1212). Kao posledica ovoga, inhibicija TRPC6 može biti korisna u lečenju hroničnih bolesti bubrega. Ova otkrića ne samo da ukazuju da TRPC6 normalno funkcioniše da održava pravilnu funkciju bubrega, već i implicira TRPC6 kao specifični uzrok najmanje nekih uzroka FSGS. Na osnovu verovatne uloge TRPC6 u funkciji bubrega, TRPC6 inhibitorna jedinjenja mogu da se koriste u lečenju ili ublažavanju hroničnih bolesti ili stanja bubrega izazvanih (u celosti ili delimično) disfunkcijom TRPC6. Pored toga, TRPC6 inhibitorna jedinjenja mogu da se koriste u lečenju ili ublažavanju simptoma bolesti bubrega (npr., hipertenzija, proteinurija, itd.), bez obzira na uzrok bolesti.
[0015] TRPC6 se eksprimira u miometrijumu i placenti tokom trudnoće (Ku et al., 2006 J Soc Gynecol Investig 13:217-225; Clarson et al., 2003 J Physiol 550:515-528). Kao takav TRPC6 može doprineti održavanju pravilnog miogenog tonusa u placenti i/ili u održavanju pravilnog krvnog pritiska fetusa i majke tokom trudnoće.
[0016] Pojavili su se nedavni dokazi koji impliciraju TRPC6 kod određenih oblika kancera. Nekoliko grupa utvrdilo je da je TRPC6 ekspresija povećana kod ćelija uzetih od pacijenata sa glioblastom multiformom, najčešćim i neizlečivim tipom kancera na mozgu (Chigurupati, et al., 2010 Cancer Res, 70:418-427; Ding et al., 2010 J Natl Cancer Inst.102:1052-1068). Slično tome, Ding et al. otkrili su povišene nivoe TRPC6 u humanim ćelijama glioma, i inhibicija TRPC6 farmakološki ili sa dominantno negativnim mutantom potisnula je ćelijski rast in vitro. U dva modela ksenografta humanih glioma, lentivirusom posredovana ekspresija dominantno negativnog TRPC6 u tumorskim ćelijama pre subkutane ili intrakranijalne implantacije smanjila je zapreminu tumora u poređenju sa kontrolama (Ding et al., J. Natl. Cancer Inst.
2010, 102, 1052-1068). Takođe je otkriveno da su povišeni nivoi TRPC6 povezani sa kancerom grlića materice (Wan et al, 2012 Onco Targets Ther 5:171-176), kancerom dojke (Dhennin-Duthille et al., 2011 Cell Physiol Biochem 28:813-822), karcinom bubrežnih ćelija (Song et al, 2013 Mol Biol Rep 40:5115-5122), karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (de Quiros, et al.2013 BMC Cancer 13:116-127) i karcinomom skvamoznih ćelija jednjaka (Zhang et al., 2013 Med Oncol 30:607), između ostalog. U ćelijama hepatocelularnog karcinoma, pokazano je da doksorubicin, hipoksija i jonizujuće zračenje povećavaju TRPC6 mRNK ekspresiju, i da su povišeni nivoi TRPC6 u tumorskim tkivima nego u tkivima koja nisu zahvaćena. Povećani TRPC6 bio je povezan sa rezistencijom na lek što je bilo umanjeno TRPC6 RNK utišavanjem in vitro. Lentivirusna isporuka TRPC6 specifične kratke RNK sa strukturom ukosnice u Huh7 tumorskim ćelijama pre implantacije u mišjem modelu subkutanih ksenografta smanjila je rast tumora i učinila tumore osetljivim na doksorubicin (Wen et al., 2016 Sci Rep 6:23269). Ova otkrića ukazuju da TRPC6 može biti obećavajuća terapeutska meta za lečenje kancera.
[0017] Bolesti jetre uključujući nealkoholni steatohepatitis mogu da se leče smanjenjem TRPC6 aktivnosti. Hipoksija je povećala ekspresiju TRPC6 u humanoj liniji hepatičnih zvezdastih ćelija u poređenju sa normoksičnim uslovima. Upotrebom ovih ćelija, TRPC6 RNK utišavanje nishodno je regulisalo transkripte za alfa aktin glatkih mišića i kolagen 1A1, pri čemu su oba povezana sa fibrozom, kao odgovor na hipoksijom (Iyer et al., 2015 Exp Cell Res 336:66-75).
[0018] Inhibicija TRPC6 može da pruži korist pacijentima sa Dušenovom distrofijom mišića (DMD). U mdx/utrn<+/->modelu DMD koji koristi izolovane kardiomiocte, nedostatak TRPC6 vratio je snagu kontraktilnosti stimulisanu stresom i prelazni odgovor kalcijuma u normalu u poređenju sa miševima koji poseduju divlji tip TRPC6 gena, što ukazuje da će TRPC6 inhibicija očuvati funkcije srca kod DMD pacijenata (Seo et al., 2014 Circ Res 114:823-32).
[0019] Fibrozni poremećaji mogu da se leče TRPC6 inhibitorima. Prekomerna ekspresija TRPC6 je indukovala aktivaciju miofibroblasta dok je delecija TRPC6 smanjila transformaciju miofibroblasta izazvanu transformišućim faktorom rasta beta. Osim toga, TRPC6-deficijentni miševi pokazali su smanjeno zarastanje rana na koži i srcu (Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15).
[0020] TRPC6 inhibitori mogu da budu korisni za lečenje bola. Spinalna isporuka TRPC6 antisensnih oligonukleotida smanjila je hiperalgeziju izazvanu mehaničkim, hipotoničnim i toplotnim stimulansima u prekliničkim modelima bola (Alessandri-Haber et al., 2009 J Neurosci 29:6217-28).
[0021] Modulacija funkcije TRPC6 obezbeđuje sredstvo za modulaciju homeostaze kalcijuma, homeostaze natrijuma, intracelularnih nivoa kalcijuma, membranske polarizacije (membranski potencijal u mirovanju) i/ili nivoa katjona u ćeliji. Jedinjenja koja mogu da moduliraju jednu ili više TRPC6 funkcija korisna su u mnogim aspektima uključujući, ali bez ograničavanja na, održavanje homeostaze kalcijuma; održavanje homeostaze natrijuma; modulaciju intracelularnih nivoa kalcijuma; modulaciju membranske polarizacije (membranski potencijal); modulaciju nivoa katjona; i/ili lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa homeostazom kalcijuma, homeostazom natrijuma, dishomeostazom kalcijuma ili natrijuma, ili membranskom polarizacijom/hiperpolarizacijom (uključujući hipo i hiperekscitabilnost), i/ili lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa regulacijom ili disregulacijom TRPC6 ekspresije ili funkcije.
[0022] EP 1396487 A1 otkriva derivate fenilpiridinkarbonilpiperazina kao inhibitore fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4) za upotrebu u lečenju astme i COPD.
[0023] WO 2016/138114 otkriva derivate piperazina kao inhibitore BRG1 (Brahma-povezan gen 1), BRM (modifikatori bioloških odgovora) i/ili PB1 (polibromo-1 protein) za upotrebu u lečenju kancera.
[0024] WO 2014/191336 otkriva derivate 3,4-dihidro-2H-izokvinolin-1-on i 2,3-dihidro-2H-izoindol-1-on kao inhibitore sinteze aldosterona za upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega, kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
[0025] Postoji potreba za visoko selektivnim TRPC6 antagonistima za lečenje bolesti ili poremećaja koji se mogu ublažiti modulacijom TRPC6.
Kratak pregled pronalaska
[0026] Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja moduliraju TRPC6 i, zbog toga, su korisna za lečenje raznih bolesti i poremećaja koji se mogu ublažiti modulacijom TRPC6 uključujući hipertenziju, preeklampsiju, restenozu, srčano ili respiratorno stanje, bolest bubrega, bolest jetre, distrofiju mišića, fibrozne poremećaje, bol, ishemiju ili ishemijsku reperfuzionu povredu, i kancer. Ovaj se pronalazak takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, upotrebu ovih jedinjenja za lečenje različitih bolesti i poremećaja, postupke za pripremu ovih jedinjenja i intermedijera korisnih u ovim postupcima.
[0027] Ovaj pronalazak odnosi se na sledeće načine ostvarivanja:
Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
[4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon, [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-il)-metanon,
[4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon,
[4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon,
[4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon,
[4-(6-amino-4-etoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(fenoksi)-piridin-2-il]-metanon, 5-etoksi-6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)piridazin-3-amin, i 6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amin.
[0028] Jedinjenje, koje je [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon.
[0029] Jedinjenje, koje je [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-il)-metanonf.
[0030] Jedinjenje, koje je [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon.
[0031] Jedinjenje, koje je [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon.
[0032] Jedinjenje, koje je [[4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-metoksifenoksi)-piridin-2-il]-metanon.
[0033] Jedinjenje, koje je [4-(6-amino-4-etoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(fenoksi)-piridin-2-il]-metanon.
[0034] Jedinjenje, koje je 5-etoksi-6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)piridazin-3-amin.
[0035] Jedinjenje, koje je 6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amin.
[0036] Farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od prethodnih jedinjenja.
[0037] Farmaceutska kompozicija koja obuhvata bilo koje od prethodnih jedinjenja, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0038] Bilo koje od prethodnih jedinjenja, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju bolesti ili poremećaja koji se mogu ublažiti TRPC6 inhibicijom, pri čemu su ta bolest ili poremećaj odabran iz grupe koju čine srčana hipertrofija, ishemija, ishemijska reperfuziona povreda, hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija, idiopatska plućna arterijska hipertenzija, restenoza, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantigntonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), moždani poremećaji indukovani nekom povredom, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, osteoartritis, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, distrofija mišića, Dušenova distrofija mišića, preeklampsija i hipertenzija indukovana trudnoćom, nealkoholni steatohepatitis, bolest minimalnih promena, fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS), nefrotski sindrom, dijabetična nefropatija ili dijabetična bolest bubrega (DKD), hronična bolest bubrega, bubrežna insuficijencija, krajnja faza bubrežne bolesti, ishemija ili ishemijska reperfuziona povreda, kancer, IPF (idiopatska fibroza pluća), ARDS (sindrom akutne respiratorne bolesti), emfizem i dijabetes.
Detaljan opis pronalaska
[0039] Tabela 1 prikazuje jedinjenja ovog pronalaska koja se mogu proizvesti prema šemama sinteze i primerima prikazanim u odeljku Primeri sinteze u nastavku i poznatim postupcima u tehnici.
Tabela 1.
1
[0040] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na bilo koje od jedinjenja prikazanih u Tabeli 1 gore, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
OPŠTE DEFINICIJE
[0041] Pojmovima koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dao stručnjak u ovoj oblasti u svetlu otkrivanja i konteksta. Međutim, kako se koristi u specifikaciji, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći pojmovi imaju naznačeno značenje i pridržavaju se sledećih konvencija.
[0042] U slučaju da je jedinjenje ovog pronalaska prikazano u obliku hemijskog naziva i kao formula, u slučaju bilo kakvog neslaganja, formula će imati prednost.
[0043] Osim ako nije posebno naznačeno, u celoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, data hemijska formula ili naziv obuhvataće tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, dijastereoizomeri, E/Z izomeri itd.) i njihove racemske mešavine kao i mešavine u različitim proporcijama zasebnih enantiomera, mešavine dijastereoizomera, ili mešavine bilo kojih od gorepomenutih oblika u kojima takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate kao što su, na primer, hidrati uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
[0044] Enantiomerno čista jedinjenja ovog pronalaska ili intermedijeri mogu se pripremiti asimetričnom sintezom, na primer pripremom i naknadnim razdvajanjem odgovarajućih dijastereoizomernih jedinjenja ili intermedijera koji se mogu razdvojiti poznatim postupcima (npr. razdvajanjem hromatografijom ili kristalizacijom) i/ili upotrebom hiralnih reagenasa, kao što su hiralni polazni materijali, hiralni katalizatori ili hiralna pomoćna sredstva.
[0045] Osim toga, stručnjaku u tehnici je poznato kako da pripremi enantiomerno čista jedinjenja od odgovarajućih racemskih mešavina, kao što je razdvajanjem hromatografijom odgovarajućih racemskih mešavina na hiralnim stacionarnim fazama; ili rastvaranjem racemske mešavine korišćenjem odgovarajućeg sredstva za rastvaranje, npr. putem obrazovanja dijastereoizomernih soli racemskog jedinjenja sa optički aktivnim kiselinama ili bazama, naknadnim rastvaranjem soli i oslobađanjem željenog jedinjenja iz soli; ili derivatizacijom odgovarajućih racemskih jedinjenja sa optički aktivnim hiralnim pomoćnim reagensima, naknadnim razdvajanjem dijastereoizomera i uklanjanjem hiralne pomoćne grupe; ili kinetičkim razdvajanjem racemske mešavine (npr. enzimskim razdvajanjem); enantioselektivnom kristalizacijom iz konglomerata enantiomorfnih kristala u pogodnim uslovima; ili (frakcionom) kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača u prisustvu optički aktivnih hiralnih pomoćnih sredstava.
[0046] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" ovde se koristi odnoseći se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez suvišne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili nekog drugog problema ili komplikacije, a srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na derivate opisanih jedinjenja, pri čemu se matično jedinjenje modifikuje obrazovanjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali bez ograničenja na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično.
[0047] Na primer, takve soli uključuju soli od benzensulfonske kiseline, benzoeve kiseline, limunske kiseline, etansulfonske kiseline, mravlje kiseline, fumarne kiseline, gentizinske kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, malonske kiseline, mandelične kiseline, metansulfonske kiseline, 4-metilbenzensulfonske kiseline, fosforne kiseline, salicilne kiseline, sukcinske kiseline, sumporne kiseline vinske kiseline, i trifluorosirćetne kiseline.
[0048] Dalje farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrazuju sa katjonima iz amonijaka, L-arginina, kalcijuma, 2,2'-iminobisetanola, L-lizina, magnezijuma, N-metil-D-glukamina , kalijuma, natrijuma i tris(hidroksimetil)-aminometana.
[0049] Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu da se sintetišu od matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu uobičajenim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli mogu da se pripreme reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u nekom organskom razblaživaču kao što je etar, etilacetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, ili neka njihova mešavina.
[0050] Soli drugih kiselina osim ovih prethodno pomenutih koje su, na primer, korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja ovog pronalaska (npr. trifluoroacetatne soli, formati) takođe čine deo ovog pronalaska.
[0051] Mnogi pojmovi dati gore mogu da se koriste više puta u definiciji formule ili grupe i, u svakom slučaju, imaju jedno od gorepomenutih značenja, nezavisno jedno od drugog.
[0052] Ova prijava obezbeđuje jedinjenja koja mogu da moduliraju TRPC6 funkciju. Takođe su obezbeđeni postupci koji koriste ova jedinjenja. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u modulaciji TRPC6 funkcije u ćeliji ili kod životinje, pri čemu to jedinjenje inhibira TRPC6-posredovani protok jona. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u modulaciji TRPC6 funkcije u ćeliji ili kod životinje, pri čemu to jedinjenje inhibira TRPC6-posredovani priliv kalcijuma. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u modulaciji TRPC6 funkcije u ćeliji ili kod životinje, pri čemu to jedinjenje inhibira TRPC6-posredovanu reorganizaciju citoskeleta ili promenu u morfologiji ćelija. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku modulacije TRPC6 funkcije u ćeliji, pri čemu to jedinjenje inhibira izlaznu struju posredovanu od strane TRPC6. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku modulacije TRPC6 funkcije u ćeliji, pri čemu to jedinjenje inhibira ulaznu struju posredovanu od strane TRPC6. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku modulacije TRPC6 funkcije u ćeliji, pri čemu to jedinjenje inhibira i ulazne i izlazne struje posredovane od strane TRPC6. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku modulacije TRPC6 funkcije u ćeliji, pri čemu to jedinjenje inhibira TRPC6 posredovane poraste intracelularne koncentracije kalcijuma. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku modulacije TRPC6 funkcije u ćeliji, pri čemu to jedinjenje inhibira promene u morfologiji ćelija. Određeni načini ostvarivanja takođe obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja bolesti ili stanja povezanog sa TRPC6 funkcijom kod subjekta, pri čemu to jedinjenje inhibira ulaznu struju posredovanu od strane TRPC6. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja bolesti ili stanja povezanog sa TRPC6 funkcijom kod subjekta, pri čemu to jedinjenje inhibira izlaznu struju posredovan od strane TRPC6. Određeni načini ostvarivanja takođe obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja bolesti ili stanja povezanog sa TRPC6 funkcijom kod subjekta, pri čemu to jedinjenje inhibira i ulaznu i izlaznu struju posredovanu od strane TRPC6. Određeni načini ostvarivanja obezbeđuju efektivnu količinu jedinjenja koje inhibira TRPC6 funkciju za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja bolesti ili stanja povezanog sa TRPC6 funkcijom kod subjekta, pri čemu to jedinjenje inhibira protok jona posredovan od strane TRPC6. Zapaziti da se inhibicija određene struje odnosi na sposobnost jedinjenja da inhibira tu struju (npr., ulaznu i/ili izlaznu) ili u in vitro ili u in vivo testu. Inhibicija određene struje ili u in vivo ili u in vitro testu služi kao faktor za određenu funkcionalnu aktivnost određenog jedinjenja.
1
[0053] Ovaj pronalazak obezbeđuje efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja TRPC6 posredovanog poremećaja kod subjekta, pri čemu je svaka od gornjih varijabli opisana ovde, na primer, u detaljnom opisu u nastavku.
[0054] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač za upotrebu u postupku za lečenje TRPC6 posredovanog poremećaja kod subjekta.
[0055] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač za upotrebu u postupku za lečenje TRPC6 posredovanog poremećaja kod subjekta, pri čemu je taj TRPC6 posredovan poremećaj odabran iz grupe koju čine srčana hipertrofija, ishemija, ishemijska reperfuziona povreda, hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija, idiopatska plućna arterijska hipertenzija, restenoza, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantigntonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), moždani poremećaji indukovani nekom povredom, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, osteoartritis, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, distrofija mišića, preeklampsija i hipertenzija indukovana trudnoćom, nealkoholni steatohepatitis, fokalna segmentna glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, dijabetična nefropatija ili dijabetična bolest bubrega, bubrežna insuficijencija, krajnja faza bubrežne bolesti, ishemija ili ishemijska reperfuziona povreda, kancer, IPF (idiopatska fibroza pluća), ARDS (sindrom akutne respiratorne bolesti), emfizem i dijabetes.
[0056] Osim ako nije posebno naznačeno, u celoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, data hemijska formula ili naziv obuhvataće tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, dijastereoizomeri, E/Z izomeri ,itd.) i njihove racemske mešavine kao i mešavine u različitim proporcijama zasebnih enantiomera, mešavine dijastereoizomera ili mešavine bilo kojih od gorepomenutih oblika u kojima takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate kao što su, na primer, hidrati uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
[0057] Neka od jedinjenja u Tabeli 1 mogu da postoje u više od jednog tautomernog oblika. Ovaj pronalazak uključuje postupke za upotrebu svih takvih tautomera.
[0058] Ovaj pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja ovog pronalaska.
"Farmaceutski prihvatljiv derivat" odnosi se na bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili estar, ili bilo koje drugo jedinjenje koje, nakon davanja pacijentu, može da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje korisno za ovaj pronalazak, ili neki njegov farmakološki aktivan metabolit ili farmakološki aktivan ostatak. Podrazumeva se da farmakološki aktivan metabolit znači bilo koje jedinjenje ovog pronalaska koje može da se metaboliše enzimski ili hemijski. Ovo uključuje, na primer, hidroksilovana ili oksidovana derivativna jedinjenja ovog pronalaska.
[0059] Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate obelodanjenih jedinjenja pri čemu se to matično jedinjenje modifikuje proizvodnjom njihovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali bez ograničenja na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Na primer, takve soli uključuju acetate, askorbate, benzensulfonate, benzoate, bezilate, bikarbonate, bitartarate, bromide/hidrobromide, edetate, kamzilate, karbonate, hloride/hidrohloride, citrate, edizilate, etan disulfonat, estolate ezilate, formate, fumarate, gluceptate, glukonate, glutamate, glikolate, glikolilarsnilate, heksilrezorcinate, hidrabamine, hidroksimaleate, hidroksinaftoate, jodide, izotionate, laktate, laktobionate, malate, maleate, mandelate, metansulfonate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mukate, napzilate, nitrate, oksalate, pamoate, pantotenate, fenilacetate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, propionate, salicilate, stearate, subacetate, sukcinate, sulfamide, sulfate, tanate, tartarate, teoklate, toluensulfonate, trietjodide, trifluoroacetate, amonijum, benzatine, hloroprokaine, holine, dietanolamine, etilendiamine, meglumine i prokaine. Dalje farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrazuju sa katjonima od metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i slično. (Takođe pogledaj Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[0060] Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu da se sintetišu od matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu uobičajenim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve se soli mogu pripremiti reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u nekom organskom razblaživaču kao što je etar, etilacetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, ili neka njihova mešavina.
[0061] Soli drugih kiselina koje se razlikuju od gorepomenutih, a koje su, na primer, korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja ovog pronalaska (npr. trifluoroacetatne soli), takođe su deo ovog pronalaska.
[0062] Jedinjenja ovog pronalaska takođe uključuju svoje izotopski obeležene oblike. Izotipski-obeležen oblik nekog aktivnog agensa kombinacije ovog pronalaska je identičan pomenutom aktivnom agensu, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma pomenutog aktivnog agensa zamenjeno nekim atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja pomenutog atoma koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su komercijalno lako dostupni i koji se mogu ugraditi u neki aktivni agens kombinacije ovog pronalaska u skladu sa dobro ustanovljenim procedurama, uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, npr.,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, tim redom. Aktivni agens kombinacije ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg, koja sadrži jedan ili više gorepomenutih izotopa i/ili druge izotope drugih atoma, smatra se da je unutar obima ovog pronalaska.
1
[0063] Jedinjenja ovog pronalaska su samo ona za koje se predviđa da su "hemijski stabilna" kao što će proceniti stručnjaci u ovoj tehnici. Na primer, jedinjenje koje bi imalo "nezasićenu valencu", ili "karbanjon" nisu jedinjenja obuhvaćena inventivnim postupcima koji su ovde opisani.
[0064] Za sva prethodno opisana jedinjenja ovde u ovoj prijavi, u slučaju da je nomenklatura u konfliktu sa strukturom, podrazumeva se da je jedinjenje definisano strukturom.
Spisak skraćenica
[0065]
AA Sirćetna kiselina
ACN/MeCN Acetonitril
aq. Vodeni
BEH Etilen premošćena hibridna kolona
BOC Terc-butiloksikarbonil
°C Stepena Celzijusa
CDI Di(imidazol-1-il)metanon
CPhos-3G- paladacikl metan sulfonat Metansulfonato(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-bis(dimetilamino)-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijum(II)
DCM Dihlorometan
DIPEA N.N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMA N,N-dimetilacetamid
DMSO Dimetilsulfoksid
DTAD Di-terc-butil azodikarboksilat
EE Dietiletar
eq Ekvivalent
ESI-MS Masena spektrometrija sa elektrosprej jonizacijom EtOH Etanol
EtOAc/ EE Etilacetat
h Sat
H2Vodonik
H3PO4Fosforna kiselina
1
HATU N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uranijum heksafluorofosfat
HCI Hlorovodonična kiselina
HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
MeOH Metanol
min Minut
Mel Jodometan
mL Mililitar
MS Maseni spektar
NaH Natrijumhidrid
NaOH Natrijumhidroksid
NMP N-metil-2-pirolidinon
Pd2(dba)3QTris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Pd/C Paladijum na ugljeniku
PdCl2(dppf)CH2Cl2[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan
Pd(OH)2Paladijumhidroksid
PE Petroleum-etar
RP Reverzna faza
rt ili RT Sobna temperatura (oko 25°C)
SFC Superkritična fluidna hromatografija
TBTU Benzotriazolil tetrametiuronijum tetrafluoroborat TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija na SiO2
Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
Xphos 2. gen. Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II)
TPP Trifenilfosfin
[0066] Opšti postupci: Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sve reakcije izvode se na sobnoj temperaturi (oko 25 °C), u inertnoj atmosferi (npr., Argon, N2) i u bezvodnim uslovima. Sva jedinjenja karakterišu se najmanje jednim od sledećih postupaka:<1>H NMR, HPLC, MS, HPLC-MS, ili tačka topljenja.
[0067] Uobičajeno je tok reakcije praćen tankoslojnom hromatografijom (TLC) ili HPLC-MS. Intermedijeri i proizvodi prečišćeni su pomoću najmanje jednog od sledećih postupaka:
1
Fleš hromatografija na silika gelu, rekristalizacija, superkritični fluid (SCF) hiralna HPLC korišćenjem 3.0 x 25.0 cm RegisPack kolone, eluiranje sa izokratskom mešavinom MeOH, izopropilamina (IPA) i superkritičnog ugljendioksida na 125 bar; 80 mL/min, i/ili reverzno-fazna HPLC koja koristi C18 polupreparativnu kolonu koja eluira sa gradijentom od:
• MeCN 0.1% TFA i H2O 0.1% TFA,
• MeCN 0.1% mravlja kiselina i H2O 0.1% mravlja kiselina, ili
• MeCN i H2O koja sadrži 2.5 mM NH4HCO3
• MeCN i H2O 0.1% TFA,
• MeCN i H2O 0.1% NH3,
• MeCN i H2O i 0.1% TFA
• MeCN i H2O i 0.1% NH3
ANALITIČKI PODACI
[0068] Prijavljeni podaci masene spektrometrije (MS) su za posmatranu masu (npr., [M+H]<+>). HPLC postupak korišćen za karakterizaciju jedinjenja ovog pronalaska i ovde dodatno opisanih referentnih jedinjenja, opisan je u Tabeli 2.
Tabela 2. HPLC postupci
[0069] Ovaj postupak koristi se u ostalim tabelama u ovom odeljku za ESI-MS i podatke o vremenu zadržavanja.
[0070] Ako se koristi drugačija HPLC-MS, to je naznačeno u tekstu.
1
Postupak 1
[0071] ESI+/- jonski režim. Kolona: CSH C182.1x50mm, 1.7µm prečnik čestica. Gradijent: 90%A do 100%B za 1.19 minuta zadržati na 100%B do 1.70 minuta. Protok 0.8 mL/min. A= (95% voda 5% acetonitril 0.05% mravlja kiselina) B=(acetonitril 0.05% mravlja kiselina).
Postupak 2
[0072] ESI+/- jonski režim. Kolona: BEH 2.1x50mm C18, 1.7µm prečnik čestica. Gradijent: 90%A do 100%B za 4.45 minuta zadržati na 100%B do 4.58 minuta. Protok 0.8 mL/min. A= (95% voda 5% acetonitril 2.5mM amonijum bikarbonat) B=(acetonitril).
Postupak 3
[0073] ESI+/- jonski režim. Kolona: BEH 2.1x50mm C18, 1.7µm prečnik čestica. Gradijent: 90%A do 95%B za 1.19 minuta zadržati na 95%B do 1.70 minuta. Protok 0.8 mL/min. A= (95% voda 5% acetonitril 2.5mM amonijum bikarbonat) B=(acetonitril).
Postupak 4
[0074] ESI+/- jonski režim. Colum: HSS T32.1x100mm, 1.8µm prečnik čestica. Gradijent:100%A zadržano tokom 1.00 minuta, 100%A do 95%B za 4.50 minuta zadržati na 100%B do 4.91 minuta. Protok 0.6 mL/min. A= (95% voda 5% acetonitril 0.05% mravlja kiselina) B= (acetonitril 0.05% mravlja kiselina).
Postupak 5
[0075] ESI+/- jonski režim. Kolona: CSH C182.1x50mm, 1.7µm prečnik čestica: Gradijent:90%A do 100%B za 4.45 minuta zadržati na 100%B do 4.58 minuta. Protok 0.8mL/min. A= (95% voda 5% acetonitril 0.05% mravlja kiselina) B=(acetonitril 0.05% mravlja kiselina).
Postupak 6
[0076] ESI+/- jonski režim. Colum: HSS T32.1x100mm, 1.8µm prečnik čestica. Gradijent: 95%A do 100%B za 3.65 minuta, zadržati na 100%B do 4.95 minuta. Protok 0.6 mL/min. Temperatura kolone 60 stepeni Celzijusa. A= (95% voda 5% acetonitril 0.05% mravlja kiselina) B= (acetonitril 0.05% mravlja kiselina).
Postupak 7 (temperatura kolone 60 °C)
[0077]
1
Postupak 8 (temperatura kolone 40 °C)
[0078]
Postupak 9
[0079]
Postupak 10 (temperatura kolone 60 °C)
[0080]
2
Postupak 11
[0081]
Postupak 12
[0082]
Postupak 13
[0083]
Postupak 14
[0084]
PRIMERI SINTEZE
[0085] Primeri koji slede su ilustrativni i, kao što prepoznaje stručnjak u tehnici, određeni reagensi ili uslovi mogu da se modifikuje po potrebi za pojedinačna jedinjenja bez nepotrebnog eksperimentisanja.
[0086] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti opštim postupcima i primerima prikazanim u nastavku, i postupcima koji su poznati prosečnim stručnjacima u tehnici. Optimalni uslovi reakcija i vremena reakcija mogu da zavise od određenih korišćenih reaktanata. Ukoliko nije drugačije naznačeno, rastvarači, temperature, pritisci i ostali uslovi reakcije mogu se lako odabrati od strane prosečnog stručnjaka u tehnici. Specifične procedure obezbeđene su u odeljku Primeri sinteze. Intermedijeri koji su korišćeni u sintezama u nastavku su ili komercijalno dostupni ili se jednostavno pripremaju postupcima poznatim stručnjaku u tehnici. Napredovanje reakcije može da se prati konvencionalnim postupcima kao što su tankoslojna hromatografija (TLC) ili tečna hromatografija pod visokim pritiskom-mas. spek.
(HPLC-MS). Intermedijeri i proizvodi mogu se prečistiti postupcima poznatim u tehnici, uključujući kolonsku hromatografiju, HPLC, preparativnu TLC ili rekristalizaciju.
Opšta sintetička procedura
[0087] Jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisana referentna jedinjenja se opšte pripremaju reagovanjem intermedijera karboksilne kiseline sa intermedijerom amina u odgovarajućim uslovima.
Sinteza intermedijera
Terc-butil estar 4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline [0088]
[0089] Terc-butil estru piperazin-1-karboksilne kiseline (1.0 g, 5.37 mmol) i 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridinu (1.5 g, 5.37 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodaje se CPhos-G3-paladacikl metan sulfonat i natrijum terc-butoksid (216 mg, 16.1 mmol) i degazira se azotom tokom 5 min. Dobijena mešavina se meša na 100°C tokom 10h. Reakciona mešavina se filtrira kroz sloj silicijumdioksida koji eluira sa EtOAc i koncentruje se. Sirovi proizvod se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Prinos: 2.1 g (88%) Rt(HPLC): 1.15 min (Postupak 1)
Terc-butil estar 4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0090]
[0091] Terc-butil estru 4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.1 g, 4.73 mmol) u EtOH (10 mL) i vodi (5 mL) dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (1.64 g, 23.6 mmol) i trimetilamin (659 µL, 4.73 mmol) i meša na 80°C tokom 18 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u DCM i filtrira da bi se uklonile soli. Filtrat se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
2
[0092] Prinos: 1.07 g (73%)
4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0093]
[0094] Terc-butil estru 4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.07 g, 3.47 mmol) u DCM (12 mL) dodaje se 4M HCI u 1,4-dioksanu (4.34 mL, 17.35 mmol) i meša na RT tokom 2 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0095] Prinos: 976 mg (kvantitativni)
Terc-butil estar 6-amino-4-meti)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline
[0096]
[0097] Terc-butil estru 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (1.24 g, 4.01 mmol) i 5-bromo-4-metil-piridin-2-ilaminu (750 mg, 4.01 mmol) u 1,4-dioksanu dodaje se 2M Na2CO3rastvor (4.01 mL, 8.02 mmol) i PdCl2(dppf) (328 mg, 0.40 mmol).
Reakciona mešavina se degazira azotom tokom 5 min. i meša u mikrotalasnoj na 150°C tokom 30 min. Reakcija se razblaži sa EtOAc i vodom i slojevi se razdvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje ponovo sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0098] Prinos: 1.1 g (95%) ESI-MS: m/z = 290 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.82 min (Postupak 2)
Terc-butil estar 6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline [0099]
[0100] Terc-butil estru 6-amino-4-metil-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (1.10 g, 3.80 mmol) u MeOH (10 mL) dodaje se Pd/C (405 mg, 0.38 mmol) pod azotom. Reakciona mešavina se degazira i podvrgava balonu H2. Reakcija se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0101] Prinos: 511 mg (46%) ESI-MS: m/z = 292 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.80 min (Postupak 2)
4-Metil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamin dihidrohlorid
[0102]
[0103] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (511 mg, 1.75 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0104] Prinos: 347 mg (75%) ESI-MS: m/z = 192 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.36 min (Postupak 2)
Terc-butil estar 6-amino-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline
[0105]
[0106] Terc-butil estru 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (1.70 g, 5.50 mmol) i 5-bromo-piridin-2-ilaminu (1.00 mg, 5.78 mmol) u 1,4-dioksanu dodaje se 2M Na2CO3rastvor (2 mL, 4.00 mmol) i PdCl2(dppf)CH2Cl2(449 mg, 0.55 mmol). Reakciona mešavina se degazira azotom tokom 5 min. i meša na 120°C tokom 16 h. Sve isparljive
2
supstance isparavaju pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava normalno-faznom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0107] Prinos: 1.2 g (79%)
Terc-butil estar 6-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline
[0108]
[0109] Terc-butil estru 6-amino-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (45.0 g, 163.4 mmol) u EtOH (1000 mL) dodaje se Pd(OH)2na ugljeniku (4.5 g, 32.4 mmol) pod azotom. Reakciona mešavina se meša na 30PSI u PARR SHAKER-u tokom 16h. Reakcija se filtrira kroz Celite<®>. Filtrat se uparava pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0110] Prinos: 23.7 g (79%)
1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamin dihidrohlorid
[0111]
[0112] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 6-amino- 3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (800 mg, 2.88 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0113] Prinos: 694 mg (96%)
2
Terc-butil estar 6-amino-4-metoksi-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline [0114]
[0115] Terc-butil estru 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (10.0 g, 49.3 mmol) i 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilaminu (15.2 g, 49.3 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) dodaje se 2M Na2CO3rastvor (2 mL, 148 mmol) i PdCl2(dppf)CH2Cl2(3.93 g, 4.93 mmol). Reakciona mešavina se degazira azotom tokom 5 min. i meša na 120°C tokom 16 h. Sve isparljive supstance isparavaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava normalno-faznom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Prinos: 2.50 g (55%)
Terc-butil estar 6-amino-4-metoksi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline [0116]
[0117] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 6-amino-4-metoksi-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (750 mg, 2.46 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0118] Prinos: 715 mg (95%) ESI-MS: m/z = 308 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.88 min (Postupak 5)
4-metoksi-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamin dihidrohlorid
[0119]
2
[0120] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 6-amino-4-metoksi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (715 mg, 2.33 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0121] Prinos: 745 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 208 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.56 min (Postupak 6)
Terc-butil estar 4-(6-amino-piridazin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline
[0122]
[0123] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (977 mg, 3.16 mmol) i 6-hloro-piridazin-3-ilamina (500 mg, 2.87 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metoksi-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0124] Prinos: 590 mg (74.3%) ESI-MS: m/z = 276 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.44 min (Postupak 1)
Terc-butil estar 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
[0125]
[0126] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(6-amino-piridazin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (5.40 g, 19.5 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0127] Prinos: 3.93 g (72%) ESI-MS: m/z = 279 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.38 min (Postupak 1)
2
6-Piperidin-4-il-piridazin-3-ilamin dihidrohlorid
[0128]
[0129] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (3.60 g, 12.9 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid. Prinos: 2.30 g (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 179
(M+H)<+>Rt(HPLC): 0.32 min (Postupak 1)
Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0130]
[0131] Terc-butil estru (R)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.00 g, 4.62 mmol) u DMA (10 mL) dodaje se terc-butil-hloro-dimetil-silan (1.05 g, 6.94 mmol) i imidazol (944 mg, 13.9 mmol). i reakciona mešavina se meša tokom 14 h na rt. Reakciona mešavina se razblaži sa EtOAc i ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0132] Prinos: 1.45 g (95%)
5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin
[0133]
[0134] 5-bromo-4-metil-piridin-2-ilaminu (2.00 g, 10.7 mmol) i heksan-2,5-dionu (1.47 g, 12.8 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se para-toluensulfonska kiselina (61.0 mg, 0.32 mmol), i reakciona mešavina se meša tokom 18h na 140°C. Reakciona mešavina sipa se u vodu i razblaži u EtOAc. Odvojeni organski sloj
2
se ispira slanim rastvorom i suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0135] Prinos: 2.68 g (95%)
Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0136]
[0137] 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridinu (1.00 g, 3.77 mmol) i terc-butil estru (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.25 g, 3.77 mmol) u 1,4-dioksanu (13 mL) dodaje se natrijum terc-butoksid (1.09 g, 11.3 mmol) i CPhos-G3-paladacikl metan sulfonat (152 mg, 0.19 mmol. Mešavina se degazira azotom tokom 5 min, i meša tokom 18h na 100°C. Reakciona mešavina se filtrira kroz sloj silika gela i eluira sa EtOAc. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0138] Prinos: 1.67 g (86%) ESI-MS: m/z = 515 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.56 min (Postupak 1)
Terc-butil estar (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline [0139]
[0140] Mešavina terc-butil estra (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.67 g, 3.24 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (1.13 g, 16.2 mmol) i trimetilamina (452 µl, 3.24 mmol) u etanolu (10 mL) i vodi (5 mL) se meša tokom 18 h na 80°C. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava reverznofaznom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0141] Prinos: 1.67 g (86%) Rt(HPLC): 0.66 min (Postupak 3)
[(R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol dihidrohlorid
[0142]
[0143] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (450 mg, 1.40 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0144] Prinos: 412 mg (kvantitativni)
5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin
[0145]
[0146] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilamina (2.00 g, 9.85 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin.
[0147] Prinos: 2.48 g, (90%) ESI-MS: m/z = 283 (M+H)<+>Rt(HPLC): 2.13 min (Postupak 5)
Terc-butil estar 7-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-4,7-diaza-spiro[2.5]oktan-4-karboksilne kiseline
[0148]
[0149] 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridinu (1.25 g, 4.45 mmol) i terc-butil estru 4,7-diaza-spiro[2.5]oktan-4-karboksilne kiseline (1.13 g, 5.34 mmol) u 1,4-dioksanu (13 mL) dodaje se
1
Cs2CO3(4.35 g, 13.3 mmol) i CPhos-G3-paladacikl metan sulfonat (359 mg, 0.45 mmol. Mešavina se degazira azotom tokom 5 min, i meša tokom 18h na 100°C. Reakciona mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, ispira slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0150] Prinos: 1.51 g (82%) ESI-MS: m/z = 413 (M+H)<+>Rt(HPLC): 2.69 min (Postupak 5)
Terc-butil estar 7-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-4,7-diaza-spiro[2.5]oktan-4-karboksilne kiseline [0151]
[0152] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 7-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-4,7-diaza-spiro[2.5]oktan-4-karboksilne kiseline (1.51 g, 3.66 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline Prinos: 1.07 g (87%) ESI-MS: m/z = 335 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.74 min (Postupak 5)
5-(4,7-Diaza-spiro[2.5]okt-7-il)-4-metoksi-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0153]
[0154] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 7-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilne kiseline (1.07 g, 3.19 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0155] Prinos: 1.10 g (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 235 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.17 min (Postupak 5)
Terc-butil estar 4-(6-amino-5-metoksi-piridazin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline
2
[0157] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (1.74 g, 5.64 mmol) i 6-hloro-4-metoksi-piridazin-3-ilamina (900 mg, 5.64 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metoksi-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0158] Prinos: 787 mg (46%) ESI-MS: m/z = 307 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.59 min (Postupak 5)
Terc-butil estar 4-(6-amino-5-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
[0159]
[0160] terc-butil estru 4-(6-amino-5-metoksi-piridazin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (785 mg, 2.56 mmol) u MeOH (10 mL) i sirćetnoj kiselini (1mL) dodaje se Pd/C (273 mg, 0.26 mmol) pod azotom. Reakciona mešavina se degazira i podvrgava balonu H2. Reakcija se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0161] Prinos: 513 mg (65%) ESI-MS: m/z = 309 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.54 min (Postupak 5)
4-metoksi-6-piperidin-4-il-piridazin-3-ilamin dihidrohlorid
[0162]
[0163] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(6-amino-5-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (510 mg, 1.65 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0164] Prinos: 514 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 209 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.14 min (Postupak 5) terc-Butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat
[0165]
[0166] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilata (4.76 g, 20 mmol) i terc-butil N-(6-hloro-5-metoksipiridazin-3-il)karbamata (4.00 g, 20 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metoksi-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0167] Prinos: 4.56 g (59%)
terc-Butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)piperidin-1-karboksilat [0168]
[0169] Terc-butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]aminol-4-metoksipiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilatu (1.50 g, 3.69 mmol) u MeOH (15 mL) dodaje se Pd/C (1.18 g, 1.11 mmol) u atmosferi azota. Reakciona mešavina se degazira i podvrgava na 30°C preko noći balonu H2. Mešavina se tretira sa Pd/C (0.3 g) i meša na 30°C tokom 3h. Reakcija se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0170] Prinos: 1.42 g (94%)
5-metoksi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid
[0171]
4
[0172] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)piperidin-1-karboksilata (1.42 g, 3.48 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorida.
[0173] Prinos: 0.99 g (kvantitativni)
Terc-butil estar 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0174]
[0175] 5-Bromo-2-nitro-piridin (5.00 g, 24.63 mmol) i terc-butil estar piperazin-1-karboksilne kiseline (13.7 g, 73.9 mmol) u NMP (50 mL) se mešaju tokom 3 h na 120°C. Reakciona mešavina se sipa u vodu. Talog se filtrira, ispira vodom i suši da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0176] Prinos: 6.80 g (90%)
Terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0177]
[0178] Terc-butil estar 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.00 g, 65.9 mmol) i Pd/C (200 mg) u etanolu se mešaju sa H2balonom tokom 3 h. Reakciona mešavina se filtrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0179] Prinos: 1.90 g (kvantitativni)
5-Piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0180]
[0181] Terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.50 g, 8.98 mmol) u DCM (30 mL) i 4M HCI u 1,4-dioksanu (11.2 mL, 44.9 mmol) se mešaju tokom 16 h na rt. Reakciona mešavina se filtrira i ispira etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0182] Prinos: 2.23 g (99%)
Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0183]
[0184] Terc-butil estru (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.50 g, 4.54 mmol) i 5-bromo-2-nitropiridinu (1.00 g, 4.93 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) dodaje se Cs2CO3(4.44 g, 13.6 mmol), Pd2(dba)3(208 mg, 0.23 mmol) i Xantphos (263 mg, 0.45 mmol). Reakciona mešavina se meša na 100°C tokom 24 h, filtrira kroz Celite<®>, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0185] Prinos: 1.35 g (66%) ESI-MS: m/z = 453 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.31 min (Postupak 1)
Terc-butil estar (R)-4-(6-amino-piridin-3-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0186]
[0187] Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.35 g, 2.98 mmol) i Pd/C (317 mg, 0.15 mmol) u metanolu (20 mL) se meša sa H2balonom tokom 24 h. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite<®>, ispira metanolom, i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0188] Prinos: 1.26 g (kvantitativni)
[(R)-4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol dihidrohlorid
[0189]
[0190] Terc-butil estar (R)-4-(6-amino-piridin-3-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.26 g, 2.98 mmol) u DCM (10 mL) i 4M HCI u 1,4-dioksanu (7.5 mL, 30.0 mmol) se mešaju tokom 1 h na rt. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, razmuti u etru, filtrira i ispira etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0191] Prinos: 838 mg (kvantitativni)
Terc-butil estar (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0192]
[0193] Terc-butil estru (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (8.56 g, 16.1 mmol) u THF (100 mL) dodaje se tetrabutilamonijum fluorid (16.1 mL, 16.1 mmol), i reakciona mešavina se meša na RT tokom 1.5 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0194] Prinos: 6.10 g (91%) ESI-MS: m/z = 417 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.98 min (Postupak 1)
Terc-butil estar (R)-4 -[6-(2,5-dimetil 4 -pirol-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0196] Terc-butil estru (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.00 g, 4.80 mmol) i metil jodidu (915 mg, 7.20 mmol) u DMA (15 mL) dodaje se 60% NaH (230 mg, 5.76 mmol). Reakciona mešavina se meša tokom 2 h na RT i gasi vodom. Mešavina se ekstrahuje tri puta sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0197] Prinos: 1.80 g (87%) ESI-MS: m/z = 431 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.12 min (Postupak 1)
Terc-butil estar (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline [0198]
[0199] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.80 g, 4.18 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline Prinos: 1.07 g (87%) ESI-MS: m/z = 353 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.44 min (Postupak 1)
5-((R)-3-metoksimetil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0201] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (440 mg, 1.25 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0202] Prinos: 406 mg (kvantitativni)
Terc-butil estar 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline [0203]
[0204] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (538 mg, 1.74 mmol) i 6-hloro-5-metil-piridazin-3-ilamina (250 mg, 1.74 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metil-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0205] Prinos: 326 mg (65%) ESI-MS: m/z = 292 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.51 min (Postupak 5)
Terc-butil estar 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
[0206]
[0207] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (326 mg, 1.12 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estra 6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0208] Prinos: 289 mg (88%) ESI-MS: m/z = 293 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.60 min (Postupak 5) 5-Metil-6-piperidin-4-il-piridazin-3-ilamin dihidrohlorid
[0209]
[0210] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (175 mg, 0.60 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0211] Prinos: 154 mg (97%) ESI-MS: m/z = 193 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.46 min (Postupak 2)
5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin
[0212]
[0213] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilamina (10.6 g, 52.1 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metil-piridin.
[0214] Prinos: 14.0 g (96%) ESI-MS: m/z = 283 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.93 min (Postupak 3)
Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0215]
[0216] 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridinu (1.24 g, 4.41 mmol) i terc-butil estru (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.46 g, 4.41 mmol) u 1,4-dioksanu (13 mL) dodaje se natrijum terc-butoksid (1.27 g, 13.2 mmol) i CPhos-G3-paladacikl metan sulfonat (178
4
mg, 0.22 mmol). Mešavina se degazira azotom tokom 5 min, i meša tokom 4 h na 100°C. Reakciona mešavina se filtrira kroz sloj silika gela i eluira sa EtOAc. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava reverzno-faznom kolonskom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0217] Prinos: 1.68 g (72%) ESI-MS: m/z = 531 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.43 min
Terc-butil estar (R)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-ii)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline [0218]
[0219] Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.68 g, 3.17 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (1.10 g, 15.8 mmol) i trimetilamin (320 µl, 3.24 mmol) u etanolu (6 mL) i voda (3 mL) se mešaju tokom 18 h na 80°C. Hidroksilamin hidrohlorid (440 mg, 6.33 mmol) se dodaje ponovo i meša na 80°C. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava reverzno-faznom kolonskom hromatografijom (da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0220] Prinos: 620 mg (58%)
[(R)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol hidrohlorid
[0221]
[0222] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra (R)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (620 mg, 1.83 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0223] Prinos: 503 mg (kvantitativni)
Terc-butil estar 3-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline
[0224]
[0225] 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridinu (1.00 g, 3.56 mmol) i terc-butil estru 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (830 mg, 3.91 mmol) u 1,4-dioksanu (13 mL) dodaje se natrijum terc-butoksid (3.48 g, 10.7 mmol) i CPhos-G3-paladacikl metan sulfonat (287 mg, 0.36 mmol). Mešavina se degazira azotom tokom 5 min, i meša tokom 18h na 80°C. Reakciona mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, ispira slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0226] Prinos: 760 mg (52%) ESI-MS: m/z = 412 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.23 min (Postupak 1)
Terc-butil estar 3-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline [0227]
[0228] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 3-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (760 mg, 1.84 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline.
[0229] Prinos: 330 mg (54%) ESI-MS: m/z = 335 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.75 min (Postupak 6)
5-(3,8-Diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metoksi-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0231] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 3-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (330 mg, 0.99 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0232] Prinos: 330 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 235 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.15 min (Postupak 5)
4-Benzil 1-terc-butil (2R)-2-[metoksi(metil)karbamoil]piperazin-1,4-dikarboksilat
[0233]
[0234] (2R)-4-[(benziloksi)karbonil]-1-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-2-karboksilna kiselina (4.00 g, 11.0 mmol), DIPEA (5.1 mL, 27.4 mmol), HATU (5.01 g, 13.2 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.29 g, 13.2 mmol) u DMA (40 mL) se mešaju na RT tokom 3 dana. Reakciona mešavina se razblažuje sa EtOAc, ispira vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0235] Prinos: 4.44 g (99%) ESI-MS: m/z = 408 (M+H)<+>
4-Benzil 1-terc-butil (2R)-2-acetilpiperazin-1,4-dikarboksilat
4
[0237] Mešavini 4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-[metoksi(metil)karbamoil]-piperazin-1,4-dikarboksilata (4.40 g, 10.80 mmol) rashlađenoj do -20°C u THF (25 mL) dodaje se kap po kap metil magnezijum bromid (5.40 mL, 16.20 mmol) i meša na -20°C tokom 30 min. Reakciona mešavina se gasi zasićenim, vodenim NH4Cl rastvorom, razblaži sa EtOAc, i ispira vodom 1N HCI i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod. Dalje prečišćavanje izvodi se hiralnim razdvajanjem hromatografijom da bi se dobio čist R enantiomer.
[0238] Prinos: 2.38 g (61%)
4-Benzil 1-terc-butil (2R)-2-(1-hidroksietil)piperazin-1,4-dikarboksilat
[0239]
[0240] Natrijum borohidrid (0.36 g, 9.52 mmol) dodaje se (4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-acetilpiperazin-1,4-dikarboksilatu_(2.30 g, 6.35 mmol) u metanolu (100 mL). Nakon mešanja reakcione mešavine tokom 30 min, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu.
[0241] Prinos: 2.10 g (91%)
4-Benzil 1-terc-butil (2R)-2-{1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}piperazin-1.4-dikarboksilat
[0243] terc-Butil(hloro)dimetilsilan (1.30 g, 8.64 mmol) dodaje se 4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-(1-hidroksietil)piperazin-1,4-dikarboksilatu (2.10 g, 5.76 mmol) i imidazolu (1.18 g, 17.29 mmol) u dihlorometanu (15 mL). Reakciona mešavina se meša preko noći. Nakon dodavanja vode (10 mL), vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom. Organski sloj se suši, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu.
[0244] Prinos: 2.75 g (99.7%)
terc-Butil (2R)-2-{1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}piperazin-1-karboksilat
4
[0246] U atmosferi vodonika (balon) 4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-{1-[(tertbutildimetilsilil)-oksi]etil}piperazin-1,4-dikarboksilat (2.75 g, 5.75 mmol) i Pd/C (0.20 g) se mešaju na sobnoj temperaturi u etanolu (50 mL) tokom 2 h. Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom kroz Celite<®>, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se filtrira kroz silicijumdioksid koji eluira sa 10% MeOH/dihlormetanom.
[0247] Prinos: 1.89 g (96%)
(terc-Butil (2R)-2-{1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin-1-karboksilat
4
[0249] Terc-butil (2R)-2-{1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil]piperazin-1-karboksilatu (1.89 g, 5.49 mmol) i 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridinu (1.54 g, 5.49 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodaju se CPhos-G3-paladacikl metan sulfonat (0.22 g) i natrijum terc-butoksid (1.58 g, 16.5 mmol), i reakciona mešavina se prska azotom. Reakciona mešavina se meša na 100°C tokom 10 h. Reakciona mešavina se filtrira kroz sloj silicijumdioksida koji eluira sa EtOAc i koncentruje. Ostatak se prečišćava dvaput hromatografijom na silika gelu da bi se dobila naslovna jedinjenja.
[0250] Prinos:
terc-butil (2R)-2-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin-1-karboksilat: 0.57 g (19%) i terc-butil (2R)-2-[(1R)-1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin-1-karboksilat: 0.78 g (26%)
terc-Butil (2R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-2-[(1R)-1-hidroksietil]piperazin-1-karboksilat [0251]
4
[0252] Terc-butil (2R)-2-[(1R)-1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin-1-karboksilat (0.87 g, 1.60 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (0.56 g, 7.99 mmol) i trimetilamin (0.22 mL, 1.60 mmol) u 8 mL etanola i 4 mL vode zagrevaju se na 80 °C tokom 42 h. Dodatna količina hidroksilamin hidrohlorida (0.22 g, 3.19 mmol) se dodaje i reakciona mešavina se meša na 80 °C preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, rastvara u dihlorometanu i filtrira. Željeno jedinjenje se prečišćava hromatografijom na silika gelu Prinos: 0.20 g (36%),
(1R)-1-[(2R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)piperazin-2-il]etan-1-ol dihidrohlorid
[0253]
[0254] 4N HCI u dioksanu (0.71 mL, 2.84 mmol) dodaje se terc-butil (2R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-2-[(1R)-1-hidroksietil]piperazin-1-karboksilatu (0.20 g, 0.57 mmol) u 5 mL dihlorometana i meša na RT tokom 2 h. Dodatan 1 mL 4N HCI u dioksanu se dodaje i meša 1h na RT. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0255] Prinos: 0.18 g (kvantitativni)
terc-Butil (2R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-2-[(1S)-1-hidroksietil]piperazin-1-karboksilat [0256]
[0257] Terc-butil (2R)-2-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin-1-karboksilat (0.57 g, 1.04 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (0.36 g, 5.21 mmol) i trimetilamin (0.15 mL, 1.04 mmol) u 4 mL etanola i 2 mL vode se zagrevaju na 80 °C tokom 42 h. Dodatna količina hidroksilamin hidrohlorida (0.15 g, 2.09 mmol) se dodaje i reakciona mešavina se meša
4
na 80 °C preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, rastvara u dihlorometanu i filtrira. Željeno jedinjenje se prečišćava hromatografijom na silika gelu i ponovo prečišćava pomoću HPLC.
[0258] Prinos: 0.12 g (33%),
(1S)-1-[(2R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)piperazin-2-il]etan-1-ol dihidrohlorid
[0259]
[0260] 4N HCI u dioksanu (0.50 mL, 2.00 mmol) dodaje se terc-butil (2R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-2-[(1S)-1-hidroksietil]piperazin-1-karboksilatu (0.12 g, 0.34 mmol) u 1 mL dihlorometana i meša na RT tokom 1 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0261] Prinos: kvantitativni
Terc-butil estar 7-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-6-en-9-karboksilne kiseline
[0262]
[0263] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilamina (202 mg, 1.00 mmol) i terc-butil estra 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-6-en-9-karboksilne kiseline (350 mg, 1.00 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 6-amino-4-metil-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline.
[0264] Prinos: 220 mg (64%) ESI-MS: m/z = 348 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.52 min (Postupak 2)
Terc-butil estar 7-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilne kiseline
4
[0266] Terc-butil estru 7-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-6-en-9-karboksilne kiseline (220 mg, 0.63 mmol) u EtOAc (10 mL) se dodaje Pd/C (67.0 mg, 0.06 mmol) pod azotom. Reakciona mešavina se degazira, smešta u balon H2i meša tokom 18 h na 50°C. Reakcija se filtrira kroz Celite<®>, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0267] Prinos: 145 mg (66%) ESI-MS: m/z = 350 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.60 min (Postupak 2)
4-metoksi-5-(3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0268]
[0269] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra 7-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilne kiseline (145 mg, 0.41 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0270] Prinos: 133 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 250 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.15 min (Postupak 5)
Terc-butil estar (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0271]
[0272] Terc-butil estru (S)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.00 g, 9.25 mmol) u DMA (10 mL) dodaje se terc-butil-hloro-dimetil-silan (2.09 g, 13.9 mmol) i imidazol (1.89 g, 27.7 mmol), i reakciona mešavina se meša tokom 24 h na rt. Reakciona mešavina se razblaži NH4Cl-rastvorom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0273] Prinos: 2.80 g (92%)
Terc-butilestar (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0274]
[0275] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridina (3.25 g, 11.6 mmol) i terc-butil estra (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (3.82 g, 11.6 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera terc-butil estar 3-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline.
[0276] Prinos: 4.94 g (73%) ESI-MS: m/z = 531 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.49 min (Postupak 3)
Terc-butil estar (S)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline [0277]
[0278] Terc-butil estar (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (11.9 g, 22.4 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (3.89 g, 56.0 mmol) i trimetilamin (7.8 mL, 56.0 mmol) u etanolu (30 mL) i vodi (15 mL) se mešaju tokom 18 h na 80°C. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
1
[0279] Prinos: 2.57 g (68%)
(S)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol hidrohlorid
[0280]
[0281] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra (S)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (264 mg, 0.58 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin dihidrohlorid.
[0282] Prinos: 160 mg (kvantitativni)
Terc-butil estar (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0283]
[0284] Terc-butil estru (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (8.56 g, 16.1 mmol) u THF (100 mL) dodaje se TBAF (1M u THF, 16.1 mL, 16.1 mmol). Reakciona mešavina se meša tokom 2.5 h na rt. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio naslovni proizvod.
[0285] Prinos: 180 mg (87%)
Terc-butil estar (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
2
[0287] NaH (60%, 230 mg, 9.58 mmol) se dodaje terc-butil estru (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.0 g, 4.80 mmol) i Mel (401 µL, 7.20 mmol) u DMA (20mL). Reakciona mešavina se meša tokom 2 h na rt. Dodaje se voda i reakciona mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta). Kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava normalnofaznom hromatografijom.
[0288] Prinos: 1.8 g (87%) ESI-MS: m/z = 431 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.11 min (Postupak 1)
Terc-butil estar (R)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline [0289]
[0290] Terc-butil estar (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-4-metoksi-piridin-3-il]-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.8 g, 4.18 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (1.45 g, 20.9 mmol) i trimetilamin (0.58 mL, 4.18 mmol) u etanolu (10 mL) i vodi (5 mL) se mešaju na 80°C tokom 18 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, razmuti in DCM, filtrira da bi se uklonile soli i ponovo koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava normalno-faznom kolonskom hromatografijom da bi se dobio naslovni proizvod. Prinos: 440 mg (30%) ESI-MS: m/z = 353
(M+H)<+>Rt(HPLC): 0.44 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-((R)-3-metoksimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamin dihidrohlorid
[0292] Naslovno jedinjenje se sintetiše od terc-butil estra (R)-4-(6-amino-4-metoksi-piridin-3-il)-2-metoksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline (440 mg, 1.25 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera [(R)-4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol hidrohlorid.
[0293] Prinos: 406 mg (kvantitativni)
5-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0294]
[0295] 2-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-piridin (1.00 g, 6.19 mmol) stavlja se u hermetički zatvorenu epruvetu. Cink cijanid (799 mg, 6.81 mmol) i cink (40.5 mg, 0.31 mmol) se dodaju i pročišćavaju argonom. Zatim se dodaju PdCl2(dppf)CH2Cl2(253 mg, 0.62 mmol) i NMP i mešavina se zagreva tokom 45 min. na 150°C u mikrotalasnoj. Voda i EtOAc se dodaju reakcionoj mešavini i filtriraju kroz Celite<®>. Organski sloj se ispira rastvorom natrijumbikarbonata, vodom, slanim rastvorom i suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0296] Prinos: 689 mg (73%) ESI-MS: m/z = 153 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.61 min (Postupak 1)
5-(4-Fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0297]
[0298] 5-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (6.00 g, 39.4 mmol), 4-fluorofenol (5.31 g, 47.3 mmol) i K2CO3(12.0 g, 86.8 mmol) u NMP (12 mL) se zagrevaju na 100°C tokom 3 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakciona mešavina se razblažuje vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispira slanim rastvorom i suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se pretvara u prašak
4
etrom i heptanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Prinos: 8.99 g (93%) ESI-MS: m/z = 245 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.91 min (Postupak 1)
5-(4-Fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0299]
[0300] 5-(4-Fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (8.50 g, 34.8 mmol) u vodenom 2N rastvoru NaOH (90 mL) se meša na 100°C tokom 6 h. Reakciona mešavina se hladi do RT i pH rastvora se podešava na pH 4.5 sa 4 N HCI. Talog se prikuplja i suši u sušnici da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0301] Prinos: 8.80 g (96%) ESI-MS: m/z = 264 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.58 min (Postupak 4)
4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril
[0302]
[0303] 5-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (8.00 g, 52.6 mmol), fenol (5.94 g, 63.1 mmol) i K2CO3(16.0 g, 115 mmol) u NMP (3 mL) se zagrevaju na 100°C tokom 3 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakciona mešavina se razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispira slanim rastvorom i suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0304] Prinos: 11.5 g (93%) ESI-MS: m/z = 227 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.92 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0305]
[0306] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitrila (11.5 g, 50.8 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0307] Prinos: 9.57 g (77%) ESI-MS: m/z = 246 (M+H)<+>Rt(HPLC): 2.64 min (Postupak 4) 5-(4-Izopropoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0308]
[0309] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (500 mg, 3.29 mmol) i 4-izopropoksi-fenola (600 mg, 3.94 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril. Prinos: 850 mg (91%) ESI-MS: m/z = 285 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.02 min (Postupak 1)
5-(4-Izopropoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0310]
[0311] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-(4-izopropoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (200 mg, 0.70 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina.
[0312] Prinos: 190 mg (77%) Rt(HPLC): 0.73 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-karbonitril
[0313]
[0314] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (500 mg, 3.29 mmol) i 4-metoksifenola (490 mg, 3.94 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril.
[0315] Prinos: 740 mg (88%)
4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0316]
[0317] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-karbonitrila (740 mg, 2.89 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina.
[0318] Prinos: 610 mg (77%)
4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-karbonitril
[0319]
[0320] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (500 mg, 3.29 mmol) i 4-trifluorometil-fenola (639 mg, 3.94 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril. Prinos: 320 mg (33%) ESI-MS: m/z = 294 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.06 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0321]
[0322] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-karbonitrila (151 mg, 0.51 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina.
[0323] Prinos: 150 mg (93%)
5-(4-Hloro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0324]
[0325] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (500 mg, 3.29 mmol) i 4-hlorofenola (507 mg, 3.94 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril.
[0326] Prinos: 695 mg (81%)
5-(4-Hloro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0327]
[0328] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-(4-hloro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (645 mg, 2.47 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0329] Prinos: 622 mg (90%) ESI-MS: m/z = 280 (M+H)<+>
5-(4-Difluorometoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0330]
[0331] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (75.0 mg, 0.49 mmol) i 4-difluorometoksi-fenola (101 mg, 0.63 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril. Prinos: 98.0 mg (68%) Rt(HPLC): 0.93 min (Postupak 1)
5-(4-Difluorometoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0332]
[0333] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-(4-difluorometoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (98.0 mg, 0.34 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina.
[0334] Prinos: 94.0 mg (90%) Rt(HPLC): 0.60 min (Postupak 1)
4-Ciklopropoksi-fenol
[0335]
[0336] 2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (800 mg, 3.08 mmol) i 4-metilmorfolin 4-oksid (1.03 g, 8.83 mmol) u THF (100 mL) se mešaju na 75°C tokom 1.5 h i, potom, tokom 18 h na rt. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0337] Prinos: 389 mg (84%)
5-(4-Ciklopropoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0338]
[0339] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (350 mg, 2.30 mmol) i 4-ciklopropoksi-fenola (389 mg, 2.59 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril. Prinos: 342 mg (53%) Rt(HPLC): 1.00 min (Postupak 1)
5-(4-Ciklopropoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0340]
[0341] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-(4-ciklopropoksi-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (100 mg, 0.35 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina.
[0342] Prinos: 622 mg (90%) Rt(HPLC): 0.63 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-piridin-2-karbonitril
[0343]
[0344] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 5-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitrila (115 mg, 0.76 mmol) i 4-trifluorometoksi-fenola (162 mg, 0.91 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karbonitril. Prinos: 140 mg (60%)
4-metoksi-5-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0346] Naslovno jedinjenje se sintetiše od 4-metoksi-5-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-piridin-2-karbonitrila (150 mg, 0.48 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina.
[0347] Prinos: 120 mg (75%)
Metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0348]
[0349] Metil estru 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol), trifenilfosfinu (372 mg, 1.42 mmol) i 2-fluorobenzil alkoholu (114 µl, 1.065 mmol) u THF (2 mL) dodaje se dietil azodikarboksilat (646 µl, 1.42 mmol) na 0°C. Reakciona mešavina se ostavi da se ugreje do RT i meša se tokom 16 h. Dobijena mešavina koncentruje se u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0350] Prinos: 66.0 mg (32%) Rt(HPLC): 0.77 min (Postupak 1)
5-(2-Fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0351]
[0352] Metil estru 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (66.0 mg, 0.23 mmol) u THF/vodi/MeOH (3 mL/1 mL/1 mL) dodaje se LiOH (38.0 mg, 0.91 mmol), i reakciona mešavina se meša na rt. Reakciona mešavina se zakiseli do pH 4.5 sa 4 N HCI i koncentruje u vakuumu. Ostatak se rastvara u DCM i toluenu i ponovo koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0353] Prinos: 62.0 mg (99%) Rt(HPLC): 0.48 min (Postupak 1)
Metil estar 5-ciklobutilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0355] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karb-oksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i ciklobutil-metanola (91.7 mg, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0356] Prinos: 132 mg (74%) Rt(HPLC): 0.80 min (Postupak 1)
5-Ciklobutilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0357]
[0358] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-ciklobutilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (132 mg, 0.53 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina. Prinos: 124 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.53 min (Postupak 1)
Metil estar 4-metoksi-5-(1-metil-ciklopropilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline
[0359]
[0360] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i (1-metil-ciklopropil)-metanola (103 mg, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0361] Prinos: 115 mg (65%) Rt(HPLC): 0.81 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-(1-metil-ciklopropilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
1
[0363] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-ciklobutilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (115 mg, 0.46 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina. Prinos: 108 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.52 min (Postupak 1)
Metil estar 5-Cikloheksiloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0364]
[0365] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i cikloheksanola (111 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0366] Prinos: 171 mg (91%) Rt(HPLC): 0.87 min (Postupak 1)
5-Cikloheksiloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0367]
[0368] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-cikloheksiloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (131 mg, 0.49 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina. Prinos: 124 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.57 min (Postupak 1)
Metil estar 5-(4-Fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
2
[0370] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i (4-fluoro-fenil)-metanola (115 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0371] Prinos: 150 mg (62%) Rt(HPLC): 0.82 min (Postupak 1)
5-(4-Fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0372]
[0373] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-(4-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (150 mg, 0.44 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0374] Prinos: 177 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.82 min (Postupak 1)
Metil estar 5-ciklopentiloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0375]
[0376] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i ciklopentanola (96.7 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0377] Prinos: 170 mg (95%) Rt(HPLC): 0.87 min (Postupak 1)
5-Ciklopentiloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0379] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-ciklopentiloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.52 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline. Prinos: 122 mg (99%) Rt(HPLC): 0.49 min (Postupak 1)
Metil estar 5-izobutoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0380]
[0381] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (118 mg, 0.64 mmol) i izobutilalkohola (71.6 mg, 0.97 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0382] Prinos: 141 mg (92%) Rt(HPLC): 0.78 min (Postupak 1)
5-Izobutoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0383]
[0384] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-izobutoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (141 mg, 0.59 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0385] Prinos: 133 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.51 min (Postupak 1)
Metil estar 5-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
4
[0387] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i ciklopropilmetanola (84.2 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0388] Prinos: 146 mg (87%) Rt(HPLC): 0.74 min (Postupak 1)
5-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0389]
[0390] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (325 mg, 1.37 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0391] Prinos: 358 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 224 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.40 min (Postupak 5)
Metil estar 5-benziloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0392]
[0393] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (118 mg, 0.64 mmol) i benzilalkohola (100 µL, 0.97 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0394] Prinos: 140 mg (80%) Rt(HPLC): 0.79 min (Postupak 1)
5-Benziloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0396] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-benziloksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (140 mg, 0.51 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0397] Prinos: 358 mg (99%) Rt(HPLC): 0.54 min (Postupak 1)
Metil estar 5-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0398]
[0399] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (118 mg, 0.64 mmol) i (3,3-difluoro-ciklobutil)-metanola (150 mg, 0.82 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0400] Prinos: 111 mg (47%) ESI-MS: m/z = 288 (M+H)<+>Rt(HPLC): 1.20 min (Postupak 5)
5-(3,3-Difluoro-ciklobutilmetoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0401]
[0402] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline (110 mg, 0.38 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0403] Prinos: 73.4 mg (70%) ESI-MS: m/z = 274 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.56 min (Postupak 5)
Metil estar 4-metoksi-5-propoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0405] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i 1-propanola (80.0 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0406] Prinos: 114 mg (71%) Rt(HPLC): 0.69 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-propoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0407]
[0408] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 4-metoksi-5-propoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (114 mg, 0.51 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0409] Prinos: 106 mg (99%) Rt(HPLC): 0.41 min (Postupak 1)
Metil estar 5-(2-Ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0410]
[0411] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i 2-ciklopropiletanola (91.7 mg, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0412] Prinos: 130 mg (73%) Rt(HPLC): 0.82 min (Postupak 1)
5-(2-Ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0414] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-(2-ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.52 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0415] Prinos: 122 mg (99%) Rt(HPLC): 0.53 min (Postupak 1)
Metil estar 4-metoksi-5-fenetiloksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0416]
[0417] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i 2-feniletanola (128 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0418] Prinos: 177 mg (87%) Rt(HPLC): 0.90 min (Postupak 1)
4-metoksi-5-fenetiloksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0419]
[0420] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 4-metoksi-5-fenetiloksi-piridin-2-karboksilne kiseline (177 mg, 0.62 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0421] Prinos: 168 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.63 min (Postupak 1)
Metil estar 5-(2,2-Dimetil-propoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0423] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i 2,2-dimetil-propan-1-ola (93.8 mg, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0424] Prinos: 160 mg (89%) Rt(HPLC): 0.92 min (Postupak 1)
5-(2,2-Dimetil-propoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0425]
[0426] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-(2,2-dimetil-propoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (160 mg, 0.63 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0427] Prinos: 150 mg (99%) Rt(HPLC): 0.61 min (Postupak 1)
Metil estar 5-(1-Fluorometil-ciklopropilmetoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0428]
[0429] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (118 mg, 0.64 mmol) i (1-fluorometil-ciklopropil)-metanola (101 mg, 0.97 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0430] Prinos: 159 mg (92%) Rt(HPLC): 0.69 min (Postupak 1)
5-(1-Fluorometil-ciklopropilmetoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0432] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-(1-fluorometil-ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline (159 mg, 0.59 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0433] Prinos: 150 mg (kvantitativni) Rt(HPLC): 0.43 min (Postupak 1)
Metil estar 5-etoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0434]
[0435] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i etanola (62.1 µL, 1.07 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0436] Prinos: 151 mg (100%) Rt(HPLC): 0.92 min (Postupak 1)
5-etoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0437]
[0438] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-etoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (151 mg, 0.71 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0439] Prinos: 140 mg (99%) Rt(HPLC): 0.83 min (Postupak 1)
Metil estar 5-((S)-1-Ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0441] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (118 mg, 0.64 mmol) i (R)-1-ciklopropil-etanola (83.2 mg, 0.97 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0442] Prinos: 102 mg (63%)
5-((S)-1-Ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0443]
[0444] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-((S)-1-ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (102 mg, 0.41 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0445] Prinos: 96.0 mg (100%) Rt(HPLC): 0.51 min (Postupak 1)
Metil estar 5-izopropoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0446]
[0447] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.71 mmol) i propan-2-ola (81.5 µL, 0.97 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline.
[0448] Prinos: 154 mg (96%) Rt(HPLC): 0.62 min (Postupak 1)
5-Izopropoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
1
[0450] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-izopropoksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (154 mg, 0.68 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluoro-benziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0451] Prinos: 144 mg (kvantitativni)
Metil estar 5-((R)-1-ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
[0452]
[0453] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-hidroksi-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (118 mg, 0.64 mmol) i (S)-1-ciklopropil-etanola (83.2 mg, 0.97 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0454] Prinos: 101 mg (63%)
5-((R)-1-Ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
[0455]
[0456] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil estra 5-((R)-1-ciklopropil-etoksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (101 mg, 0.40 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0457] Prinos: 94.0 mg (99%) Rt(HPLC): 0.51 min (Postupak 1)
3-(Trifluorometil)ciklobutil]metanol
2
[0459] 3-(trifluorometil)ciklobutan-1-karboksilnoj kiselini (50 mg, 0.29 mmol) u THF (2 mL) dodaje se CDI (57 mg, 0.36 mmol) i meša na RT tokom 2h. Dodaje se natrijum borohidrid (12 mg, 0.31 mmol) u vodi (0.5 mL) i reakciona mešavina se meša na RT tokom 30 min. Reakciona mešavina se zakiseli sa 1M HCI i ekstrahuje sa DCM. Kombinovane organske faze se razdvajaju i suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju.
[0460] Prinos: 45 mg (kvantitativni)
Metil 4-metoksi-5-{[3-(trifluorometil)ciklobutil]metoksi}piridin-2-karboksilat
[0461]
[0462] Naslovno jedinjenje se sintetiše od metil 5-hidroksi-4-metoksipiridin-2-karboksilata (53 mg, 0.29 mmol) i [3-(trifluorometil)ciklobutil]metanola (45 mg, 0.29 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera metil estar 5-(2-fluorobenziloksi)-4-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0463] Prinos: 90 mg (97%)
4-metoksi-5-{[3-(trifluorometil)ciklobutil]metoksi}piridin-2-karboksilna kiselina
[0464]
[0465] 4M vodeni NaOH rastvor (0.55 mL, 2.2 mmol) dodaje se metil 4-metoksi-5-{[3-(trifluorometil)-ciklobutil]metoksi}-piridin-2-karboksilatu (350 mg, 1.10 mmol) u 5 mL metanola. Reakciona mešavina se meša preko noći na RT.4M vodeni HCI rastvor (0.5 mL) se dodaje i reakciona mešavina se meša 30 min. Reakciona mešavina se uparava pod sniženim pritiskom. DMF se dodaje ostatku i željeno jedinjenje se prečišćava pomoću HPLC.
[0466] Prinos: 150 mg (45%)
Metil 4-metoksi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilat
[0468] Metil 5-hidroksi-4-metoksipiridin-2-karboksilatu (100 mg, 0.55 mmol) u THF dodaje se 3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-ol (105 mg, 0.82 mmol) i trifenilfosfin (286 mg, 1.10 mmol) i potom diizopropilazodikarboksilat (221 mg, 1.10 mmol). Reakciona mešavina se meša na RT tokom 3h, Reakciona mešavina se uparava pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava pomoću HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i liofilizuju.
[0469] Prinos: 160 mg (kvantitativni)
4-metoksi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
[0470]
[0471] Vodeni 4M NaOH rastvor (0.52 mL, 2.08 mmol) se dodaje metil 4-metoksi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilatu (160 mg, 0.55 mmol) u metanolu. Reakciona mešavina se meša 2h na RT. Reakciona mešavina se neutralizuje sa vodenim 4M HCI rastvorom i uparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0472] Prinos: 150 mg (98%)
Opšta procedura:
[0473] Procedure za pripremu jedinjenja 29, 31, 49, 56 i 66 ovog pronalaska kao i referentnih jedinjenja 1-28, 30, 32-48, 50-55, 57-65 i 67-80 sumirane su u Tabeli 3A.
[0474] Analize odgovarajućih jedinjenja sumirane su u Tabeli 3B.
I: Karboksilnoj kiselini (1 eq.) u DMA dodaje se HATU (1.2 eq.) i meša se. Amin (1 eq.) i DIPEA (4.0 eq.) se dodaju i mešaju tokom 18 h na rt. Prečišćavanje pomoću RP kolone (ACN/voda, kiseli ili bazni uslovi) ili hromatografijom na silika gelu.
II. Karboksilna kiselina (1 eq.) i CDI (1.5 eq.) se mešaju u DMA tokom 30 min. na rt. Amin (1 eq.) i DIPEA (2.0 eq.) se dodaju i mešaju tokom 3 h na rt. Prečišćavanje pomoću RP kolone (ACN/voda, kiseli ili bazni uslovi) ili hromatografijom na silika gelu.
4
III: Amin (1.0 eq.), karboksilna kiselina (0.9 eq.), TBTU (1.0 eq.) i DIPEA (4.0 eq.) u NMP se mešaju tokom 18 h na rt. Filtrirana reakciona mešavina se prečišćava pomoću RP kolone (ACN/voda, kiseli ili bazni uslovi) ili hromatografijom na silika gelu.
Tabela 3A. Opšte procedure za pripremu jedinjenja 29, 31, 49, 56 i 66 ovog pronalaska kao i referentnih jedinjenja 1-28, 30, 32-48, 50-55, 57-65 i 67-80.
1
2
4
Sinteza nitro-intermedijera
[(R)-4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol hidrohlorid [0475]
[0476] Terc-butil estar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.73 g, 3.82 mmol) u DCM (10 mL) i 4M HCI (9.55 mL, 38.2 mmol) se mešaju na RT tokom 2 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0477] Prinos: 950 mg (91%)
[(R)-2-Hidroksimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il-(4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-il)-metanon [0478]
[0479] [(R)-4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol hidrohlorid (60.0 mg, 0.21 mmol) i 4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (42.8 mg, 0.18 mmol) u NMP (500 µL) sa TBTU (70.1 mg, 0.22 mmol) i DIPEA (151 µL, 0.87 mmol) se mešaju tokom 18 h na rt. Reakciona mešavina se prečišćava pomoću RP kolonske hromatografije (ACN/voda/ NH4HCO3). Ostatak se ponovo prečišćava normalnofaznom kolonskom hromatografijom (MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0480] Prinos: 95 mg (93%)
[(R)-2-Hidroksimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-ilmetanon
[0481]
[0482] Naslovno jedinjenje se sintetiše od [(R)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol hidrohlorida (60.0 mg, 0.22 mmol) i 4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (48.1 mg, 0.18 mmol) prema proceduri opisanoj za sintezu intermedijera [(R)-2-hidroksimetil-4-(6-nitropiridin-3-il)-piperazin-1-il]-(4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-il)-metanon.
[0483] Prinos: 102 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 496 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.78 min (Postupak 1)
Procedura:
[0484] IV: Nitro intermedijer (1 eq.) i Pd/C (10%) u MeOH se mešaju tokom 20 h na RT u atmosferi vodonika. Reakciona mešavina se koncentruje u vakuumu i pročišćava argonom. Ostatak se filtrira kroz Celite<®>i ispira sa MeOH. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se prečišćava pomoću RP kolonske hromatografije (ACN/voda, bazna ili kisela sredina).
Tabela 4. Procedure za pripremanje referentnih jedinjenja 81 i 82.
[0485] Jedinjenja 85 i 87 ovog pronalaska kao i referentna jedinjenja 83, 84, 86, 88 i 89 uopšteno se pripremaju reagovanjem nekog intermedijera karboksilne kiseline sa nekim intermedijerom amina u uslovima sličnim onim opisanim za Opštu Proceduru (I) u Tabeli 3A. Analize odgovarajućih jedinjenja sumirane su u Tabeli 5B.
Sinteza intermedijera
4-etoksi-5-fenoksipikolinonitril
[0486]
[0487] Rastvoru 5-fluoro-4-izopropoksipikolinonitrila (500 mg, 3.01 mmol) u DMF (10 mL) mešanom na RT u N2atmosferi, dodaju se fenol (339.85 mg, 3.61 mmol) i K2CO3(1.25 g, 9.03 mmol), dobijena mešavina se zagreva do 100 °C tokom 3h. Reakciona mešavina se zatim razblaži etilacetatom (50 mL), ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu.
[0488] Prinos: 530 mg (73%) m/z = 241 (M+H)<+>.
1
4-etoksi-5-fenoksipikolinska kiselina
[0489]
[0490] Mešavina 4-etoksi-5-fenoksipikolinonitrila (530 mg, 2.21 mmol) u 2N rastvoru natrijumhidroksida (10 mL) se meša na 100°C preko noći. Reakciona mešavina se potom zakiseli sa 1N HCI da bi se podesila pH = 4 i ekstrahuje sa DCM (20 mL x 2). Kombinovane organske faze se razdvajaju i suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio željeni proizvod koji može da se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0491] Prinos: 420 mg (73%) m/z = 260 (M+H)<+>
terc-Butil 6-amino-4-ciklopropoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilat
[0492]
[0493] Izmešanoj mešavini 5-bromo-4-ciklopropoksipiridin-2-amina (2.1 g, 9.17 mmol), terc-butil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (4.25 g, 13.75 mmol) i Cs2CO3(9.0 g, 27.50 mmol) u dioksanu (60 mL) i vodi (12 mL) na rt u atmosferi azota dodaje se Pd(dppf)Cl2(200 mg, 0.27 mmol). Dobijena mešavina se meša na 90 °C tokom 4 h. Reakciona mešavina se zatim sipa u vodu sa ledom i ekstrahuje sa DCM (50 mL x 3). Kombinovane organske faze se ispiraju slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0494] Prinos: 3 g (98%) m/z = 332 (M+H)<+>.
terc-Butil 4-(6-amino-4-ciklopropoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat
2
[0496] Rastvoru terc-butil 6-amino-4-ciklopropoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilata (3 g, 9.05 mmol) u EtOH (40 mL) dodaje se Pd(OH)2/C (2 g). Dobijena reakciona mešavina se meša na 25°C u atmosferi vodonika tokom 16 h. Katalizator se isfiltrira kroz Celite<®>, i filtrat se uparava do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0497] Prinos: 1.8 g (60%) m/z = 334 (M+H)<+>.
4-Ciklopropoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid
[0498]
[0499] terc-Butil 4-(6-amino-4-ciklopropoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (1.6 g, 4.8 mmol) se rastvara u rastvoru HCl(g) u EtOH (10 mL). Reakciona mešavina se meša na RT tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se zatim pretvara u prašak sa Et2O da bi se dobio željeni proizvod koji može da se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0500] Prinos: 1g (90%) m/z = 234 (M+H)<+>.
terc-Butil (4-propoksipiridin-2-il)karbamat
[0501]
[0502] Izmešanom rastvoru 2-aminopiridin-4-ola (1.25 g, 11.4 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (15 mL) dodaje se cezijumkarbonat (7.42 g, 22.8 mmol), propilbromid (1.24 mL, 13.6 mmol) i cezijumjodid (2.95 g, 11.4 mmol). Dobijena mešavina se meša na 100°C tokom 1 dana. Di-terc-butil dikarbonat (2.74 g, 12.6 mmol) dodaje se reakcionoj mešavini i meša na 100°C tokom 16 h. Reakciona mešavina se razblaži vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Faze se razdvajaju i organski sloj se koncentruje. Sirova mešavina se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0503] Prinos: 787 mg (27%) m/z = 253 (M+H)<+>.
terc-Butil (5-bromo-4-propoksipiridin-2-il)karbamat
[0504]
[0505] Izmešanom rastvoru terc-butil (4-propoksipiridin-2-il)karbamata (0.79 g, 3.11 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) dodaje se bromin (0.40 g, 2.49 mmol, u 1 mL sirćetne kiseline) kap po kap na 0°C. Nakon 0.5 h, dodaje se dodatna količina sirćetne kiseline (8 mL) i reakciona mešavina se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1 h, mešavina se koncentruje i prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu do željenog proizvoda.
[0506] Prinos: 255 mg (31%) m/z = 331 (M+H)<+>.
terc-Butil 6-{[(terc-butoksi)karbonil)1amino}-4-propoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilat
[0507]
[0508] Rastvoru terc-butil (5-bromo-4-propoksipiridin-2-il)karbamata (254 mg, 0.77 mmol) u dioksanu (4 mL) dodaje se terc-butil estar 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (596 mg, 1.93 mmol), natrijumkarbonat (2M vodeni rastvor, 0.77 mL) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) (56 mg, 0.077 mmol). Reakciona mešavina se meša na 100°C tokom 24h. Reakciona mešavina se razblaži sa EtOAc (10 mL) i filtrira kroz sloj SuperCell agensa za filtraciju. Filtrat se koncentruje i prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0509] Prinos:333 mg (kvantitativni) m/z = 434 (M+H)<+>.
4
terc-Butil 4-(6-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-propoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat [0510]
[0511] Terc-butil 6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-propoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilatu (333 mg, 0.77 mmol) u EtOH (18 mL) i EtOAc (3 mL) dodaje se paladijumhidroksid na ugljeniku (20% vlažno, 27 mg). Reakciona mešavina se meša u atmosferi vodonika (43 psi) tokom 3 dana i filtrira kroz SuperCell agens za filtraciju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod.
[0512] Prinos: 330 mg (98%) m/z = 436 (M+H)<+>.
5-(Piperidin-4-il)-4-propoksipiridin-2-amin dihidrohlorid
[0513]
[0514] Terc-butil 4-(6-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-propoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilatu (330 mg, 0.76 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodaje se rastvor HCl u dioksanu (2.00 mL, 4M, 8.0 mmol). Reakciona mešavina se meša tokom 16 h i koncentruje. Ostatak se pretvara u prašak sa DCM i suši u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod.
[0515] Prinos: 233 mg kvantitativni.
4-etoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid
[0516]
[0517] 4-etoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid može da se sintetiše analogno protokolu za sintezu 5-(piperidin-4-il)-4-propoksipiridin-2-amin dihidrohlorida. Alkilovanje 2-aminopiridin-4-ola etilbromidom i naknadna Boc zaštita dovodi do obrazovanja terc-butil N-(4-etoksipiridin-2-il)karbamata. Bromovanje terc-butil N-(4-etoksipiridin-2-il)karbamata dovodi do sinteze terc-butil (5-bromo-4-etoksipiridin-2-il)karbamata. Naknadna reakcija sa terc-butil estrom 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline dovodi do obrazovanja tercbutil 6-{[(terc-butoksi)karbonil]aminol-4-etoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilata. U sledećoj fazi terc-butil 4-(6-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-etoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat se dobija hidrogenacijom. Cepanje Boc zaštitne grupe dovodi do sinteze 4-etoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorida.
terc-Butil 3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboksilat
[0518]
[0519] Terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-2-en-8-karboksilatu (1.93 g, 5.75 mmol) i 6-bromopiridazin-3-aminu (1.00 g, 5.75 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) dodaje se 2M aq. Na2CO3rastvor (11.5 mL, 23.0 mmol) i Xphos katalizator 2. generacije (136 mg, 0.17 mmol). Reakciona mešavina se degazira argonom i meša na 100°C tokom 2 h. Sve isparljive supstance isparavaju pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava normalno-faznom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0520] Prinos: 0.80 g (46%) ESI-MS: m/z = 303 (M+H)<+>
terc-Butil-3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0521]
[0522] Terc-butil 3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboksilatu (0.80 g, 2.65 mmol) u MeOH (30 mL) dodaje se Pd/C (250 mg) pod azotom. Reakciona mešavina se degazira i hidrogenuje u atmosferi vodonika na 3 bar na RT preko noći. Reakciona mešavina se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0523] Prinos: 800 mg (kvantitativni) ESI-MS: m/z = 305 (M+H)<+>
6-{8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-vl}piridazin-3-amin dihidrohlorid
[0524]
[0525] Terc-butil 3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilatu (800 mg, 2.63 mmol) u odgovarajućoj zapremini DCM-a dodaje se 4M HCl u 1,4 dioksanu i meša na RT do završetka reakcije. Sve isparljive supstance isparavaju pod sniženim pritiskom.
[0526] Prinos: 700 mg (96%) ESI-MS: m/z = 205 (M+H)<+>
2-Hloro-5-fluoro-4-metoksipiridin
[0527]
[0528] 2-hloro-5-fluoropiridin-4-olu (1 g, 7.05 mmol) i K2CO3(1.27 g, 9.16 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se jodometan (1.15 g, 8.13 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona mešavina se meša na RT tokom 2 h. Reakciona mešavina se razblaži vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2).
Kombinovane organske faze se ispiraju vodom i slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod. Prinos:1 g (91%) m/z = 162 (M+H)<+>
5-Fluoro-4-metoksipikolinonitril
[0529]
[0530] 2-hloro-5-fluoro-4-metoksipiridinu (1.0 g, 6.2 mmol), cink cijanidu (800 mg, 6.8 mmol) i dppf (34 mg, 0.62 mmol) u DMF (10 mL) mešanim na RT u atmosferi azota, dodaje se Pd2(dba)3(56 mg, 0.62 mmol). Reakciona mešavina se meša na 150 °C u atmosferi azota tokom 3 h. Reakciona mešavina se zatim razblaži vodom (30 mL)) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovane organske faze se ispiraju vodom i slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0531] Prinos: 700 mg (74 %) m/z = 153 (M+H)<+>.
4-metoksi-5-(4-(trifluorometil)fenoksi)pikolinonitril
[0532]
[0533] 5-fluoro-4-metoksipikolinonitrilu (700 mg, 4.6 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se 4-(trifluorometil)fenol (746 mg, 4.6 mmol) i K2CO3(636 mg, 4.6 mmol). Reakciona mešavina se meša na 100 °C tokom 16 h. Reakciona mešavina se razblaži vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovane organske faze se kombinuju, ispiraju vodom i slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0534] Prinos: 1 g (80 %) m/z = 295 (M+H)<+>.
4-metoksi-5-(4-(trifluorometil)fenoksi)pikolinska kiselina
[0535]
[0536] Rastvoru NaOH (1.6 g, 40 mmol) u vodi (20 mL) dodaje se 4-metoksi-5-(4-(trifluorometil)fenoksi)pikolinonitril (700 mg, 2.4 mmol). Reakciona mešavina se meša na 100 °C preko noći. Reakciona mešavina se zakiseli sa 6M HCl da bi se podesila pH = 2, ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovane organske faze se ispiraju vodom i slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji može da se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja;
[0537] Prinos: 700 mg (94%) m/z = 314 (M+H)<+>.
-Hloro-5-fluoropiridin-4-ol
[0538]
[0539] U atmosferi azota na -78°C, izmešanom rastvoru 2-hloro-5-fluoropiridina (5.0 g, 38 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), dodaje se litijum diizopropilamid (24.7 mL, 49.4 mmol, 2M u tetrahidrofuranu) kap po kap preko 30 min. Reakciona mešavina se meša na -78 °C tokom 2 h. Posle toga, rastvor trimetil borata (7.9 g, 76.03 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se kap po kap preko 20 min. Nakon dodavanja, reakciona mešavina se meša na RT dodatna 2 h. Reakciona mešavina se hladi do 0°C i dodaje se sirćetna kiselina (6.5 mL). Reakciona mešavina se meša na 0°C tokom 30 min.
Vodonikperoksid (11.5 mL, 30% rastvor) dodaje se kap po kap na 0°C. Reakciona mešavina se meša na RT preko noći. Reakciona mešavina se gasi zasećenim vodenim NaS2O4.5N HCl dodaje se reakcionoj mešavini. Nakon ekstrakcije sa EtOAc (50 mL× 3), kombinovane organske faze se ispiraju vodom i slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0540] Prinos: 3.8 g (68%) . m/z = 149 (M+H)<+>.
2-Hloro-4-etoksi-5-fluoropiridin
[0541]
[0542] 2-hloro-5-fluoropiridin-4-olu (2, 3.0 g, 20.33 mmol) i srebro(I)karbonatu (8.4 g, 30.50 mmol) u DMF (50 mL) dodaje se jodoetan (9.51 g, 61.00 mmol) na 0 °C u atmosferi azota. Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona mešavina se zatim razblaži etilacetatom (100 mL) i ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0543] Prinos: 3.0 g (84%) m/z = 177 (M+H)<+>.
4-etoksi-5-fluoropikolinonitril
[0544]
[0545] 2-hloro-4-etoksi-5-fluoropiridinu (300 mg, 1.71 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se dicijanocink (141 mg, 1.2 mmol), cink (22.3 mg, 0.34 mmol) i Pd(dppf)Cl2(50 mg) u atmosferi azota. Reakciona mešavina se meša na 150 °C tokom 3h. Reakciona mešavina se razblaži etilacetatom (50 mL), ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0546] Prinos: 220 mg (78%) LC-MS: m/z 167 [M+H]<+>.
4-etoksi-5-(4-fluorofenoksi)pikolinonitril
[0547]
[0548] 4-fluorofenolu (202 mg, 1.81 mmol) i K2CO3(249 mg, 1.81 mmol) u DMF (5 mL) dodaje se 4-etoksi-5-fluoropikolinonitril (200 mg, 1.2 mmol) u jednoj porciji. Reakciona mešavina se meša na 100 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona mešavina se razblaži etilacetatom (20 mL), ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava kolonskom hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod.
[0549] Prinos: 220 mg (71%) m/z = 259 (M+H)<+>.
4-etoksi-5-(4-fluorofenoksi)pikolinska kiselina
[0550]
[0551] Mešavina 4-etoksi-5-(4-fluorofenoksi)pikolinonitrila (500 mg, 1.94 mmol) u vodenom 2N rastvoru natrijumhidroksida (10 mL) se meša na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona mešavina se zakiseli vodenim 1N HCl da bi se podesila pH = 4 i ekstrahuje sa DCM (20 mL x 2). Kombinovane organske faze se ispiraju vodom i slanim rastvorom, suše preko bezvodnog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi željeni proizvod.
[0552] Prinos: 490 mg (91%) m/z = 278 (M+H)<+>.
1
Tabela 5A. Procedure za pripremu jedinjenja 85 i 87 ovog pronalaska kao i referentnih jedinjenja 83, 84, 86, 88 i 89.
1 1
Tabela 5B. Analitički podaci za jedinjenja 85 i 87 ovog pronalaska kao i referentna
jedinjenja 83, 84, 86, 88 i 89.
Opšte procedure:
[0553] Procedure za pripremu jedinjenja 90 ovog pronalaska kao i referentnog jedinjenja 91 sumirane su u Tabeli 6A. Analize odgovarajućih jedinjenja sumirane su u Tabeli 6B.
[0554] V: Karboksilnoj kiselini (1.0 eq.) (intermedijer 2 u tabeli 6A koja sledi) u DMF dodaje se DIPEA (3.0 eq.) i HATU (1.0 eq.) i reakciona mešavina se meša tokom 30 min na rt. Amin (1.0 eq) (intermedijer 1 u tabeli 6A koja sledi) dodaje se i reakciona mešavina se meša preko noći. Filtrirana reakciona mešavina se prečišćava RP kolonskom hromatografijom (ACN/voda TFA ili bazni uslovi).
Tabela 6A. Opšte procedure za pripremu jedinjenja 90 ovog pronalaska kao i referentnog jedinjenja 91.
1 2
Tabela 6B. Analitički podaci za jedinjenje 90 ovog pronalaska kao i referentno jedinjenje 91.
Referentna jedinjenja 92 i 93:
TFA so 4-metoksi-5-[1-(4-metoksi-5-{[3-(trifluorometil)-ciklobutil]metoksi}-piridin-2-karbonil)piperidin-4-il]piridin-2-amina
[0555]
[0556] 4-metoksi-5-(3-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (40 mg, 0.13 mmol), DIPEA (113 µL, 0.66 mmol), HATU (54 mg, 0.144 mmol) i 4-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid (37 mg, 0.13 mmol) u DMF (2 mL) se mešaju preko noći na rt. Reakciona mešavina se prečišćava RP kolonskom hromatografijom (ACN/ voda TFA) da bi se dobila oba stereoizomera.
1
[0557] Prinos: jedinjenje 92 (trans izomer): 5 mg (6%) HPLC Rt: 0.50 min (Postupak 12) i jedinjenje 93 (cis izomer): 8 mg (10%) HPLC Rt: 0.48 min (Postupak 12), ESI-MS: m/z = 495 (M+H)<+>
Referentno jedinjenje 94:
4-metoksi-5-{1-[4-metoksi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi)piridin-2-karbonil]piperidin-4-il}piridin-2-amin
[0558]
[0559] 4-metoksi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilna kiselina (110 mg, 0.39 mmol), DIPEA (271 µL, 1.58 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) i 4-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid (121 mg, 0.43 mmol) u DMF (2 mL) se mešaju 2 h na rt. Reakciona mešavina se prečišćava RP kolonskom hromatografijom.
[0560] Prinos: 110 mg (60%) ESI-MS: m/z = 469 (M+H)<+>HPLC Rt: 0.71 min (Postupak 13)
Enantiomeri 4-metoksi-5-(1-{4-metoksi-5-[3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-piridin-2-amina (94):
4-metoksi-5-(1-{4-metoksi-5-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-piridin-2-amin i 4-metoksi-5-(1-{4-metoksi-5-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi]piridin-2-karbonil)piperidin-4-il)piridin-2-amin
[0561]
[0562] 4-metoksi-5-{1-[4-metoksi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoksi)piridin-2-karbonil]piperidin-4-il}piridin-2-amin (292 mg, 0.62 mmol) dalje se odvaja hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (SFC, superkritični ugljendioksid/20 mM NH3u EtOH, Chiral ART,<®>Amiloza-SC 20x250
1 4
mm, 5 µM) da bi se dobila oba enantiomera 94a (prva eluirajuća frakcija) i 94b (druga eluirajuća frakcija). Stereohemija je nasumično dodeljena.
[0563] Prinos: 70 mg (48%, jedinjenje 94a; Rt: 5.69 min) i 74 mg (50%, jedinjenje 94b; Rt: 6,23 min)
5-Hidroksi-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina
[0564]
[0565] Kalijumhidroksid (6.28 g, 111.98 mmol) u 50 ml vode dodaje se metil 5-bromo-4-metoksipiridin-2-karboksilatu (5.00 g, 20.32 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml). Di-terc-butil-(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-bifenil-2-il)-fosfan (1.57 g, 3.27 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (949 mg, 1.04 mmol) dodaje se pod argonom. Reakciona mešavina se meša na 100°C tokom 2h. Reakciona mešavina se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se zakiseli sa 4M HCl i čvrsta supstanca se filtrira. Tečna faza se koncentruje i talog se prikuplja, ispira i suši.
[0566] Prinos: 2.61g (76%) ESI-MS: m/z = 170 (M+H)<+>
6-[4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)piperidin-1-karbonil]-4-metoksipiridin-3-ol
[0567]
[0568] 5-hidroksi-4-metoksipiridin-2-karboksilnoj kiselini (100 mg, 0.59 mmol) u DMF (5 mL) dodaje se DIPEA (407 µl, 2.36 mmol) i 4-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid (331 mg, 1.18 mmol). Zatim se dodaje HATU (225 mg, 0.59 mmol). Reakciona mešavina se meša preko noći na RT i prečišćava reverzno-faznom kolonskom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0569] Prinos: 140 mg (66%) ESI-MS: m/z = 359 (M+H)<+>Rt(HPLC): 0.61 min (Postupak 10)
Opšte procedure:
[0570] Procedura za pripremu referentnog jedinjenja 95 sumirana je u Tabeli 7A. Analiza referentnog jedinjenja 95 ovog pronalaska sumirana je u Tabeli 7B.
[0571] VI: 6-[4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)piperidin-1-karbonil]-4-metoksipiridin-3-olu (1.0 eq.) (intermedijer 2 u tabeli 7A koja sledi) u dioksanu dodaje se alkohol (2.4 eq.)
1
[0572] (intermedijer 1 u tabeli 7A koja sledi), TPP (2.7 eq.) i DTAD (2.5 eq.). Reakciona mešavina se meša na 60°C tokom 1h. Ako reakcija pokaže potpunu konverziju, reakciona mešavina se prečišćava RP kolonskom hromatografijom (ACN/voda TFA).
[0573] Ako reakcija ne pokaže završetak, dodatni TPP (2.7 eq.) i DTAD (2.5 eq.) se dodaju dok se ne javi konverzija. Nakon svakog dodavanja, reakciona mešavina se meša na 60°C tokom 1h. Reakciona mešavina se prečišćava RP kolonskom hromatografijom (ACN/voda TFA).
Tabela 7A. Opšte procedure za pripremu referentnog jedinjenja 95.
Tabela 7B. Analitički podaci za referentno jedinjenje 95.
Alternativna priprema referentnog jedinjenja 1
5-{4-[5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperazin-1-il}-4-metoksipiridin-2-amin
5-Bromo-2-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin
[0574]
[0575] 5-Bromo-4-metoksi-piridin-2-ilamin (9.50 g, 46.79 mmol), heksan-2,5-dion (7.08 mL, 60.83 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (0.81 g, 4.68 mmol) u toluenu (80 mL) se mešaju preko noći na 120°C korišćenjem Dean-Stark-uređaja. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, rastvara u DCM i prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM). Prinos: 7.60 g (58%) ESI-MS: m/z = 281 [M+H]<+>Rt(HPLC): 1.13 min (Postupak 7)
1
1-[6-(2,5-Dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin bis(trifluorosirćetna kiselina)
[0576]
[0577] Reakcija se izvodi u atmosferi argona.5-Bromo-2-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin (1.00 g, 3.56 mmol), terc.-butil piperazin-1-karboksilat (0.73 g, 3.92 mmol), CPhos-3G-metan sulfonat (0.30 g, 0.36 mmol) i cezijumkarbonat (3.48 g, 10.67 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) se mešaju preko noći na 80°C.Reakciona mešavina se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u DCM (20 mL) i dodaje se TFA (1.37 mL; 17.76 mmol). Reakciona mešavina se meša tokom 3 dana na RT i nakon dodavanja iste količine TFA, reakciona mešavina se meša preko noći na 40°C. Reakciona mešavina se uparava do suva i koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0578] Prinos: 1.80 g (98%) ESI-MS: m/z = 287 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.67 min (Postupak 7)
4-metoksi-5-(piperazin-1-il)piridin-2-amin
[0579]
[0580] 1-[6-(2,5-Dimetil-1H-pirol-1-il)-4-metoksipiridin-3-il]piperazin bis(trifluorosirćetna kiselina) (1.20 g, 2.33 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (0.70 g, 10.03 mmol) i trietilamin (1.00 mL, 7.11 mmol) u EtOH/vodi (1/1; 16 mL) se mešaju preko noći na 80°C. Organski rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda NH3).
[0581] Prinos: 290 mg (60%) ESI-MS: m/z = 209 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.35 min (Postupak 11)
5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonitril
[0582]
[0583] 5-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (1.00 g; 6.57 mmol), 4-fluorofenol (0.88 g; 7.89 mmol) i kalijumkarbonat (2.00 g; 14.46 mmol) se mešaju u NMP na 105°C tokom 1.5 sata. Reakciona mešavina se ostavlja da se ohladi do RT i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispira vodom i slanim rastvorom,
1
odvaja, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispira sa PE, filtrira i suši u sušnici na 60°C.
[0584] Prinos: 1.54 g (96%) ESI-MS: m/z = 245 [M+H]<+>Rt(HPLC): 1.03 min (Postupak 7)
5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina
[0585]
[0586] 5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonitril (1.54 g; 6.31 mmol) i NaOH (2 mol/L, aq. rastvor; 15.40 mL, 30.80 mmol) se mešaju na 105°C tokom 10 sati. Reakciona mešavina se ostavi da se ohladi do RT i ostavlja se tokom 3 dana. Dobijeni talog se filtrira i ispira u vodi. Reakciona mešavina se zagreje do 50°C i pH se podesi na pH7 korišćenjem HCl (4 mol/L, aq. rastvor). Dobijeni talog se filtrira, ispira sa EE i suši u sušnici na 60°C.
[0587] Prinos: 0.84 g (51%) ESI-MS: m/z = 264 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.77 min (Postupak 7)
5-{4-5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperazin-1-il}-4-metoksipiridin-2-amin [0588]
[0589] 5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (0.40 g; 1.92 mmol), HATU (0.75 g; 1.97 mmol) i DIPEA (1.16 mL; 6.72 mmol) u DMF (10 mL) se mešaju tokom 30 minuta na RT.4-metoksi-5-(piperazin-1-il)piridin-2-amin (0.52 g; 1.98 mmol) se dodaje i reakciona mešavina se ostavlja da se meša na RT preko noći. Mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda NH3).
[0590] Prinos: 0.31 g (36%) ESI-MS: m/z = 454 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.88 min (Postupak 11)
Alternativna priprema referentnog jedinjenja 39
4-metoksi-5-{1-[4-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-2-karbonil]piperidin-4-il}-piridin-2-amin trifluorosirćetna kiselina
Metil-4-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilat
1
[0592] Metil-5-hidroksi-4-metoksipiridin-2-karboksilat (0.40 g, 2.18 mmol), 2-metilpropan-1-ol (0.40 mL, 4.37 mmol) i TPP (1.72 g, 6.55 mmol) u THF se mešaju tokom 10 minuta na RT. Reakciona mešavina se hladi u kupatilu sa ledom i dodaje se DTAD (1.51 g; 6.55 mmol). Nakon 30 minuta reakciona mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA).
[0593] Prinos: 0.30 g (57%) ESI-MS: m/z = 240 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.85 min (Postupak 7)
4-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
[0594]
[0595] Metil-4-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilat (0.30 g; 1.25 mmol) i NaOH (4 mol/L, aq. rastvor; 0.47 mL; 1.88 mmol) u MeOH (8 mL) se mešaju na RT tokom 3 dana. pH reakcione mešavine se neutralizuje korišćenjem HCl (4 mol/L; aq. rastvor) i rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. DCM mala količina MeOH se dodaju ostatku. Nerastvorljivi materijal se isfiltrira i matični rastvor se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0596] Prinos: 0.20 g (71%) ESI-MS: m/z = 226 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.76 min (Postupak 7)
terc-Butil 6-amino-4-metoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilat
[0597]
[0598] Reakcija se izvodi u atmosferi argona.5-Bromo-4-metoksipiridin-2-amin (7.40 g; 32.80 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (11.16 g; 36.08 mmol) i natrijum karbonat (2 mol/L, aq. rastvor; 65.60 mL; 131.21 mmol) u 1,4-dioksanu (300 mL) se pročišćava argonom. Nakon 5 minuta, dodaje se Xphos 2. gen. (0.77 g; 0.98 mmol) i reakciona mešavina se meša preko noći u hermetički zatvorenoj fiolici na 100°C. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i ekstrahuje nekoliko puta sa EtOAc.
1
Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH).
[0599] Prinos: 9.69 g (97%) ESI-MS: m/z = 306 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.83 min (Postupak 10)
terc.-Butil 4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-piperidin-1-karboksilat
[0600]
[0601] U atmosferi vodonika (Parr-uređaj; 50 psi) se terc-butil 6-amino-4-metoksi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-1'-karboksilat (5.11 g; 16.73 mmol) i Pd/C (10%; 0.60 g) u MeOH (100 mL) mešaju na RT tokom 41.5 sati. Dodaje se dodatni katalizator dvaput i i reakciona mešavina se dalje hidrogenuje. Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom, matični rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0602] Prinos: 4.71 g (92%) ESI-MS: m/z = 308 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.82 min (Postupak 10)
4-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid
[0603]
[0604] terc.-Butil 4-(6-amino-4-metoksipiridin-3-il)-piperidin-1-karboksilat (6.90 g; 22.45 mmol) i HCl (4 mol/L; rastvor u 1,4-dioksanu; 69.00 mL; 224.47 mmol) u DCM (89.70 mL) se mešaju na RT preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispira u EE i filtrira. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 5.30 g (84%) ESI-MS: m/z = 208 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.66 min (Postupak 11)
4-metoksi-5-{1-[4-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-2-karbonil]piperidin-4-il}-piridin-2-amin trifluorosirćetna kiselina
[0605]
11
[0606] 4-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-2-karboksilna kiselina (80 mg; 0.36 mmol), 4-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid (96 mg; 0.36 mmol), DIPEA (0.24 mL; 1.42 mmol) i HATU (149 mg; 0.39 mmol) u DMF (3 mL) se mešaju na RT preko noći. Reakciona mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA).
[0607] Prinos: 0.11 g (72%) ESI-MS: m/z = 415 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.80 min (Postupak 7)
Alternativna priprema referentnog jedinjenja 17
6-{1-[5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperidin-4-il}piridazin-3-amin
terc.-Butil 4-(6-aminopiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat
[0608]
[0609] Reakcija se izvodi u atmosferi argona.6-Hloropiridazin-3-amin (5.20 g; 40.14 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (13.65 g; 44.15 mmol) i natrijumkarbonat (2 mol/L, aq. rastvor; 80.28 mL; 160.56 mmol) u 1,4-dioksanu (350 mL) se pročišćavaju argonom. Nakon 5 minuta, dodaje se Xphos 2. gen. (0.95 g; 1.20 mmol) i mešavina se meša preko noći u hermetički zatvorenoj fiolici na 100°C. Reakciona mešavina se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u MeOH, istaloži vodom i filtrira. Dobijeni talog se suši u sušnici na 50°C. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja. Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 277 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.78 min (Postupak 10)
terc.-Butil 4-(6-aminopiridazin-3-il)-piperidin-1-karboksi)at
[0610]
[0611] U atmosferi vodonika (Parr-uređaj; 4 bar) terc.-butil 4-(6-aminopiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (4.85 g; 17.55 mmol) i Pd/C (10%; 0.50 g) u MeOH (100 mL) se mešaju na RT tokom 3 sata. Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom, matični rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0612] Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 279 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.86 (Postupak 11) 6-(Piperidin-4-il)piridazin-3-amin
[0613]
[0614] Terc.-Butil 4-(6-aminopiridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilat (4.89 g; 17.55 mmol) se meša tokom 1 sata u TFA (20 mL; 259.25 mmol). Rastvarač se uparava i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH NH3).
[0615] Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 179 [M+H]<+>Rt(HPLC): pik ubrizgavanja (Postupak 11)
[0616] Alternativno korišćen amin:
6-(Piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid
[0617]
[0618] Reakcija se izvodi upotrebom atmosfere azota. Terc.-Butil 4-(6-aminopiridazin-3-il)-piperidin-1-karboksilat (1.00 g; 3.59 mmol) i HCl (4 mol/L, rastvor u 1,4-dioksanu; 2.96 mL; 11.84 mmol) u ACN (6 mL) se mešaju na 35°-40°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina se hladi do RT i razblaži izopropilacetatom. Nakon 10 minuta mešanja, dobijeni talog se isfiltrira i suši u sušnici na 45°C.
[0619] Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 179 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.94 min (Postupak 14)
6-{1-[5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperidin-4-il}piridazin-3-amin
[0620]
[0621] 5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (0.70 g; 2.66 mmol), HATU (1.52 g; 3.99 mmol) i DIPEA (1.83 mL; 10.64 mmol) u DMF (20 mL) se mešaju tokom 30 minuta. Dodaje se 6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin (0.71 g; 3.98 mmol) i reakciona mešavina se ostavlja da se meša na RT preko noći. Mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA). Da bi se uklonila trifluoroacetatna so, proizvod se rastvara u vodi/EtOH (1.5/1) i ispira polimer-vezanim bikarbonatom. Nakon 30 minuta mešanja, mešavina se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0622] Prinos: 180 mg (16%) ESI-MS: m/z = 424 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.77 min (Postupak 7)
[0623] Alternativno naslovno jedinjenje može da se dobije kao što sledi:
6-{1-[5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperidin-4-il}piridazin-3-amin
[0624]
[0625] 5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (0.50 g; 1.90 mmol) i CDI (0.46 g; 2.85 mmol) u NMP (1 mL) se mešaju na RT tokom 1 sata. Dodaju se 6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid (0.52 g; 2.09 mmol) i DIPEA (0.99 mL; 5.70 mmol). Nakon mešanja tokom 3 sata, reakciona mešavina se razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvaja, ispira vodom i slanim rastvorom, suši preko MgSO4i filtrira. Matični rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH). Željene frakcije se koncentriju pod sniženim pritiskom i tretiraju ACN/etiletrom da bi se dobio naslovni proizvod u čvrstom obliku.
[0626] Prinos: 0.27 g (34%) ESI-MS: m/z = 424 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.49 min (Postupak 1)
Alternativna priprema referentnog jedinjenja 37
5-{1-[5-(Ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperidin-4-il}-4-metoksipiridin-2-amin
Metil 5-(ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilat
[0627]
[0628] Metil 5-hidroksi-4-metoksipiridin-2-karboksilat (0.20 g; 1.09 mmol) i
[0629] ciklopropilmetanol (88 µL; 1.09 mmol) u THF (3 mL) hlade se u kupatilu sa ledom. Dodaju se TPP (0.32 g; 1.20 mmol) i DTAD (0.28 g; 1.20 mmol). Reakciona mešavina se ostavlja da se ugreje do RT, preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA).
[0630] Prinos: 0.18 g (70%) ESI-MS: m/z = 238 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.41 min (Postupak 12)
5-(Ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina
[0631]
11
[0632] Metil 5-(ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilat (0.18 g; 0.76 mmol) i NaOH (4 mol/L, aq. rastvor; 0.50 mL; 2.00 mmol) u MeOH (3 mL) se mešaju na RT tokom 1 sata. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i ispira sa EtOAc. Vodenom sloju dodaje se HCl (4 mol/L, aq. rastvor; 0.5 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0633] Prinos: 0.13 g (74%) ESI-MS: m/z = 224 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.30 min (Postupak 12)
5-{1-[5-(Ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperidin-4-il}-4-metoksipiridin-2-amin [0634]
[0635] 5-(Ciklopropilmetoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (50 mg; 0.22 mmol), 4-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dihidrohlorid (63 mg; 0.22 mmol), DIPEA (193 µL; 1.12 mmol) i HATU (94 mg; 0.25 mmol) u DMF (2 mL) se mešaju na RT preko noći. Dobijena mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda+ NH3).
[0636] Prinos: 45 mg (49%) ESI-MS: m/z = 413 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.87 min (Postupak 11)
Alternativna priprema jedinjenja 90
6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amin trifluorosirćetna kiselina
4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonitril
[0637]
[0638] 5-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (4.69 g; 30.84 mmol), 4-trifluorometilfenol (5.00 g; 30.84 mmol) i kalijumkarbonat (6.39 g; 46.27 mmol) se mešaju u DMSO na 110°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina se ostavi da se ohladi do RT i razblaži vodom. Dobijeni talog se filtrira, ispira vodom i suši u sušnici na 50°C. Prinos: 7.40 g (82%) ESI-MS: m/z = 295 [M+H]<+>Rt(HPLC): 1.08 min (Postupak 10) 4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karboksilna kiselina
[0639]
[0640] 4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonitril (7.40 g; 25.51 mmol) i NaOH (4 mol/L, aq. rastvor; 31.44 mL, 125.75 mmol) u MeOH (100 mL) se mešaju na 70°C preko noći. Reakciona mešavina se ostavi da se ohladi do RT i organski rastvarač se uparava. Preostali rastvarač se razblaži vodom i podesi do pH 3 korišćenjem HCl (4 mol/L, aq. rastvor). Dobijeni talog se filtrira i suši u sušnici na 50°C. Prinos: 6.80 g (51%) ESI-MS: m/z = 314 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.87 min (Postupak 10)
terc-Butil 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat
[0641]
[0642] Reakcija se izvodi u atmosferi argona.6-Hloro-5-metilpiridazin-3-amin (3.00 g; 20.90 mmol), tercbutil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (7.11 g; 22.98 mmol) i natrijumkarbonat (2 mol/L, aq. rastvor; 41.79 mL; 83.58 mmol) u 1,4-dioksanu (150 mL) se pročišćava argonom. Nakon 5 minuta, dodaje se Xphos 2. gen. (0.49 g; 0.63 mmol) i mešavina se meša preko noći u hermetički zatvorenoj fiolici na 100°C. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i ekstrahuje nekoliko puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH).
[0643] Prinos: 5.20 g (86%) ESI-MS: m/z = 291 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.79 min (Postupak 10)
terc-Butil 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)piperidin-1-karboksilat
[0644]
[0645] U atmosferi vodonika (Parr-uređaj; 50 psi), terc-butil 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (5.20 g; 17.91 mmol) i Pd/C (10%; 0.75 g) u MeOH (100 mL) se mešaju na RT tokom 17 sati. Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom, matični rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom.
11
[0646] Prinos: 5.00 g (96%) ESI-MS: m/z = 293 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.79 min (Postupak 10)
5-Metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid
[0647]
[0648] terc-Butil 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)piperidin-1-karboksilat (4.91 g; 16.79 mmol) i HCl (4 mol/L; rastvor u 1,4-dioksanu; 73.65 mL; 251.90 mmol) u 1,4-dioksanu (34.37 mL) se mešaju na RT preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispira u EtOAc i filtrira. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0649] Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 193 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.59 min (Postupak 11)
6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amin trifluorosirćetna kiselina
[0650]
[0651] 4-Metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karboksilna kiselina (0.12 g; 0.37 mmol), HATU (0.15 g; 0.39 mmol) i DIPEA (0.19 mL; 1.11 mmol) u DMF (3 mL) se mešaju tokom 30 minuta. Dodaje se 5-metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid (0.10 g; 0.38 mmol) i reakciona mešavina se ostavlja da se meša na RT preko noći. Reakciona mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA).
[0652] Prinos: 0.12 g (55%) ESI-MS: m/z = 488 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.86 min (Postupak 7)
Alternativna priprema referentnog jedinjenja 47
5-metoksi-6-[1-(4-metoksi-5-fenoksipiridin-2-karbonil)piperidin-4-il]piridazin-3-amin
4-metoksi-5-fenoksipiridin-2-karbonitril
11
[0654] 5-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (0.40 g; 2.63 mmol), fenol (0.25 g; 2.66 mmol mmol) i kalijumkarbonat (0.54 g; 3.91 mmol) se mešaju u DMSO (10 mL) na 110°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina se ostavi da se ohladi do RT i razblažuje se vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje nekoliko puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom.
[0655] Prinos: 0.55 g (92%) %) ESI-MS: m/z = 227 [M+H]<+>Rt(HPLC): 1.01 min (Postupak 7)
4-metoksi-5-fenoksipiridin-2-karboksilna kiselina
[0656]
[0657] 4-metoksi-5-fenoksipiridin-2-karbonitril (0.54 g; 2.39 mmol) i NaOH (4 mol/L, aq. rastvor; 3.00 mL, 12.00 mmol) u MeOH (10 mL) se mešaju na 70°C preko noći. Reakciona mešavina se ostavi da se ohladi do RT i organski rastvarač se uparava. Preostali rastvarač se razblaži vodom i zakiseli do pH 3 korišćenjem HCl (4 mol/L, aq. rastvor). Dobijeni talog se filtrira i suši u eksikatoru.
[0658] Prinos: 0.30 g (51%) ESI-MS: m/z = 246 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.72 min (Postupak 10)
terc-Butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat
[0659]
[0660] Reakcija se izvodi u atmosferi argona. Terc.-butil estar (6-Hloro-5-metoksi-piridazin-3-il)-karbaminske kiseline (4.00 g; 15.40 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (4.76 g; 15.40 mmol) i natrijumkarbonat (2 mol/L, aq. rastvor; 15.40 mL; 30.81 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) se pročišćavaju argonom. Nakon 5 minuta, dodaje se Xphos 2. gen. (1.26 g; 1.54 mmol) i mešavina se meša preko noći u hermetički zatvorenoj fiolici na 90°C.
11
Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u EtOAc i ispira vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se odvaja i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH).
[0661] Prinos: 4.56 g (59%)
terc-Butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)piperidin-1-karboksilat [0662]
[0663] U atmosferi vodonika (Parr-uređaj; 50 psi), terc-butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilat (4.55 g; 11.19 mmol) i Pd/C (10%; 3.57 g) u MeOH (45.5 mL) se mešaju na 30°C preko noći. Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom, matični rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0664] Prinos: 3.67 g (80%)
5-metoksi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid
[0665]
[0666] terc-Butil 4-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-4-metoksipiridazin-3-il)piperidin-1-karboksilat (3.67 g; 8.98 mmol) i HCl (4 mol/L; rastvor u 1,4-dioksanu; 55.05 mL; 134.76 mmol) u 1,4-dioksanu (26.69 mL) se mešaju na RT preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispira u EtOAc i filtrira. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0667] Prinos: 2.07 g (82%) ESI-MS: m/z = 209 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.60 min (Postupak 11)
5-Metoksi-6-[1-(4-metoksi-5-fenoksipiridin-2-karbonil)piperidin-4-il]piridazin-3-amin
[0668]
11
[0669] 4-Metoksi-5-fenoksipiridin-2-karboksilna kiselina (0.10 g; 0.41 mmol), HATU (0.16 g; 0.419 mmol) i DIPEA (0.18 mL; 1.05 mmol) u DMF (3 mL) se mešaju tokom 30 minuta.5-metoksi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid (0.12 g; 0.41 mmol) se dodaje i reakciona mešavina se ostavlja da se meša na RT preko noći. Mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda NH3).
[0670] Prinos: 0.09 g (53%) ESI-MS: m/z = 436 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.63 min (Postupak 13)
Alternativna priprema jedinjenja 29
6-{1-[5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karbonil]piperidin-4-il}-5-metilpiridazin-3-amin trifluorosirćetna kiselina
[0671]
[0672] 5-(4-Fluorofenoksi)-4-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (60 mg; 0.23 mmol), 5-metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid (60 mg; 0.23 mmol) HATU (95 mg; 0.25 mmol) i DIPEA (0.12 mL; 0.68 mmol) u DMF (3 mL) se mešaju na RT tokom 1 sata. Mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA).
[0673] Prinos: 73 mg (59%) ESI-MS: m/z = 438 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.82 min (Postupak 7)
Alternativna priprema referentnog jedinjenja 91
5-Metoksi-6-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)piridazin-3-amin trifluorosirćetna kiselina
5-[4-(Trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonitril
[0674]
[0675] 2-Cijano-5-fluoropiridin (3.54 g; 28.99 mmol), 4-trifluorometil-fenol (4.70 g; 28.99 mmol) i kalijumkarbonat (6.01 g; 43.49 mmol) se mešaju u DMSO (150 mL) na 110°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina se razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispira vodom, odvaja, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0676] Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 265 [M+H]<+>Rt(HPLC): 1.03 min (Postupak 10)
11
5-[4-(Trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karboksilna kiselina
[0677]
[0678] 5-[4-(Trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonitril (3.87 g; 14.65 mmol) i NaOH (4 mol/L, aq. rastvor; 18.31 mL, 73.24 mmol) u MeOH (50 mL) se mešaju na 70°C preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i zakiseli se do pH3 korišćenjem HCl (4 mol/L, aq. rastvor). Organski rastvarač se potpuno uparava i dobijeni talog se filtrira. Ostatak se rastvara u DCM, filtrira i suši u sušnici na 50°C.
[0679] Prinos: kvantitativni ESI-MS: m/z = 284 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.68 min (Postupak 11)
5-Metoksi-6-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)piridazin-3-amin trifluorosirćetna kiselina
[0680]
[0681] 5-[4-(Trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karboksilna kiselina (0.10 g; 0.35 mmol), HATU (0.15 g; 0.39 mmol) i DIPEA (0.19 mL; 1.11 mmol) u DMF (3 mL) se mešaju tokom 30 minuta na RT. Dodaje se 5-metoksi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid (0.11 g; 0.37 mmol) i reakciona mešavina se ostavlja da se meša na RT preko noći. Mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC (ACN/voda TFA).
[0682] Prinos: 0.06 g (31%) ESI-MS: m/z = 474 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.87 min (Postupak 7)
Alternativna priprema jedinjenja 31
6-[1-(4-Metoksi-5-fenoksipiridin-2-karbonil)piperidin-4-il]5-metilpiridazin-3-amin trifluorosirćetna kiselina
[0683]
[0684] 4-Metoksi-5-fenoksipiridin-2-karboksilna kiselina (60 mg; 0.23 mmol), 5-metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amin dihidrohlorid (55 mg; 0.23 mmol), HATU (95 mg; 0.25 mmol) i DIPEA (0.12 mL; 0.68
12
mmol) u DMF (3 mL) se mešaju tokom 1 sat na RT. Mešavina se prečišćava pomoću RP-HPLC(ACN/voda TFA).
[0685] Prinos: 69 mg (57%) ESI-MS: m/z = 420 [M+H]<+>Rt(HPLC): 0.81 min (Postupak 7)
PROCENA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
Skrining test visoke propusnosti
[0686] Ovaj skrining test meri aktivaciju TRPC6 (katjonski kanal za prolazne receptorske potencijale, podporodica C, član 6) jonskog kanala dodavanjem ili komercijalno dostupnog analoga DAG liganda OAG (1-oleoil-2-acetil-sn-glicerol) ili TRPC6 agonista 1-[1-(4,5,6,7,8-pentahidrociklohepta[2,1-d]tiofen-2-ilkarbonil)-4-piperidil]-3-hidrobenzimidazol-2-on (GSK1702934A). Test koristi boju za membranski potencijal (FMP) pomoću FLIPR fluorescentnog kalcijumovog senzora tetrakis(acetoksimetil) estar 4-(6-acetoksimetoksi-2,7-difluoro-3-okso-9-ksantenil)-4'-metil-2,2'-(etilendioksi)dianilin-N,N,N',N'-tetrasirćetne kiseline (Fluo4/AM) od Molecular Devices, koji je indikator osetljiv na napon sa fluorescentnim kvenčerom. Promene (porasti) membranskog potencijala sa intracelularnom koncentracijom kalcijuma kao što je izmereno povećanjem fluorescentnog signala tokom depolarizacije membrane obezbeđuje merenje aktivnosti kanala.
[0687] Komercijalno dostupna HEK293/TREx linija (Invitrogen) je stabilno transfektovana sa TRPC6 konstruktom i pregledana konvencionalnim imidžingom kalcijuma da bi se pronašli klonovi sa TRPC6 ekspresijom nakon stimulacije sa 1 µg/ml tetraciklina. Ove ćelije su održavane u podlozi za rast preporučenoj od strane proizvođača obogaćene sa 100 µg/ml higromicina da bi se promovisalo zadržavanje TRPC6 konstrukta. Nakon što porastu skoro do konfluence, ćelije se zasejavaju sa gustinom od<∼>35000 ćelija/bunarčić u CellBind pločama sa 384 bunarčića (Corning) u prisustvu 1 µg/ml tetraciklina, i ostavljene su da rastu tokom 20-30 h. Nastao je skoro konfluentan monosloj. Podloge za rast su uklonjene iz bunarčića i ćelije su zatim napunjene sa 25 mL Fluo4/AM razblaženog u Ringerovom rastvoru (6.5g NaCl, 0.42g KCI, 0.25g CaCl2 i 0.2g natrijumbikarbonata; pH 7.4) obogaćenog sa 1% Pluronic F-127 do krajnje koncentracije od 0.5 µM i inkubirane tokom 60 min, na sobnoj temperaturi. Rastvor boje je zatim uklonjen iz ćelija okretanjem ploča oštrim pokretom, i zamenjen je sa 25 µl Ringerovog rastvora. Nakon<∼>0.5 sati za oporavak od opterećenja, ćelije su analizirane pomoću Hamamatsu FDSS 6000 sistema, koji je dozvoljavao osvetljenje na 485 nm. Okviri su dobijeni brzinom od 0.2 Hz. Tokom testa, ploče su kontinuirano vorteksovane, uz mešanje bunarčića pipetom nakon dodavanja svakog reagensa. Za skrining test, 26 µl razblažene zalihe jedinjenja (50 µM) dodato je svakom bunarčiću tokom 2 minuta nakon prikupljanja kratke (4 okvira) osnovne linije.13 µl rastvora agonista koji se sastoji od 125 nM GSK1702934A razblaženog u visoko-Ca2+Ringerom rastvoru (koji sadrži 90 mm Ca2+) je zatim dodato svakom bunarčiću, pri čemu je postignuta krajnja koncentracija od 20 mm Ca2+ i 10 µM ispitivanog jedinjenja. Podaci su prikupljeni<∼>3 minuta nakon dodavanja visokog Ca2+Ringerov rastvor. Fluorescentni odnos za svaki bunarčić podeljen je sa početnim intenzitetom fluorescencije za taj bunarčić i ukupan odgovor je određen izračunavanjem proseka fluorescentnog odnosa poslednja 4 okvira dobijena tokom eksperimenta izuzev konačnog okvira. Negativne i pozitivne kontrole su bile uključene na svakoj ploči. Bunarčići negativnih kontrola obuhvatali su HEK293/TREx TRPC6 ćelije izložene puferu za ispitivanje i rastvoru agonista, ali ne i ispitivano jedinjenje. Bunarčići pozitivnih kontrola obuhvatali su HEK293/TREx TRPC6 ćelije izložene 25 µM 3-[(2-hlorofenoksi)metil]fenil piperidil ketonu (Chembridge) razblaženom u Ringerovom rastvoru i rastvoru agonista. Ove kontrole definisale su nula procenata i 100 procenata blokiranja, tim redom, a intenzitet svakog bunarčića bio je normalizovan na ove vrednosti.
[0688] IC50 su određene korišćenjem prethodnog postupka fluorescencije sa izuzetkom da su jedinjenja, umesto ispitivanja jedinjenja od 10 µM, bila ispitivana pri krajnjim koncentracijama od 20 µM, 6.667 µM, 2.222 µM, 0.741 µM, 0.247 µM, 0.082 µM i 0.027 µM. Jedinjenja su ispitivana u triplikatu pri svim koncentracijama. Standardni softver korišćen je za podešavanje IC50 krivih.
��
[0689] Biološka aktivnost jedinjenja obuhvaćenih patentnim zahtevima može se, takođe, prikazati korišćenjem metode nametnute voltaže TRPC6.
UPOTREBA U POSTUPCIMA LEČENJA
[0690] Inhibicija TRPC6 je atraktivno sredstvo za prevenciju i lečenje raznih bolesti ili stanja koja su pogoršana zbog TRPC6 aktivnosti. Ovde opisana jedinjenja efektivno inhibiraju TRPC6 aktivnost.
Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su selektivni inhibitori jonskih kanala i imaju dobru metaboličku stabilnost u humanim mikrozomima. Određenije, jedinjenja ovog pronalaska imaju veoma dobru potenciju i selektivnost na TRPC6 kanalima u odnosu na druge TRP kanale koji uključuju TRPC3, TRPC5 i TRPC7. Prema tome su jedinjenja ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti i stanja kao što su opisana u odeljku Pozadina i Detaljan opis, uključujući sledeća stanja i bolesti: srčane bolesti (npr., srčana hipertrofija), hipertenziju (npr., primarna ili sekundarna), plućnu arterijsku hipertenziju (npr., IPAH), neku neurodegenerativnu bolest ili poremećaj (npr., Alchajmerova bolest (AD), Parkinsonova bolest, Hantigntonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i drugi poremećaji u mozgu izazvani traumom ili drugim uticajima uključujući starenja), zapaljenske bolesti (npr., astma, hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, osteoartritis, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza i poremećaji imunološkog sistema), preeklampsiju i hipertenziju indukovanu trudnoćom, bolesti bubrega (fokalna segmentna glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, dijabetična nefropatija, bubrežna insuficijencija, krajnja faza bubrežne bolesti, bolest minimalnih promena), ishemiju ili ishemijsku reperfuzionu povredu, kancer, IPF (idiopatska fibroza pluća), ARDS (sindrom akutne respiratorne bolesti) i metaboličke poremećaje dijabetesa kao što je dijabetes. Postupci za prevenciju ili lečenje bilo koje od gorepomenutih bolesti i stanja ili onih koje slede uključuju lečenje bilo kojeg od simptoma povezanih sa ovim bolestima ili stanjima. Na primer, postupci za lečenje bolest bubrega razmatraju lečenje simptoma uključujući, ali bez ograničenja na, sekundarnu hipertenziju, proteinuriju, lipiduriju, hiperholesterolemiju, hiperlipidemiju i abnormalnosti koagulacije.
[0691] Zbog značajne uloge koju ima regulacija kalcijuma u mnogim ćelijskim procesima uključujući ćelijsku aktivaciju, preuređenje citoskeleta, gensku ekspresiju, ćelijski promet i apoptotsku ćelijsku smrt, dishomeostaza kalcijuma je uključena u mnogim bolestima i poremećajima. Ove bolesti i poremećaji uključuju neurološke i neurodegenerativne bolesti i poremećaje; inflamatorne bolesti i poremećaje kao što su zapaljenska bolest creva i Kronova bolest; bolest bubrega kao što su hiperkalcemija, kamen u bzbregu i bolest policističnih bubrega; metaboličke bolesti i poremećaje uključujući gojaznost i dijabetes; bolesti i poremećaje jetre i bubrega; hroničnu bolest bubrega, kardiovaskularne bolesti i poremećaje uključujući hipertenziju; respiratorne bolesti uključujući COPD, IPAH, astmu i emfizem; i kancere, uključujući kancere na mozgu, dojke, bubrega, grlića materice, prostate, gastrointestinalnog trakta, (npr., gastrični kancer ili kancer želuca), kože i epitelijuma.
[0692] Ovi poremećaji dobro su okarakterisani kod ljudi, ali takođe postoje sa sličnom etiologijom kod ostalih sisara, i mogu da se leče farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska.
[0693] Prema tome, jedinjenje ovog pronalaska, kao što je opisano ovde, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se koristi za pripremu leka za lečenje neke bolesti ili poremećaja posredovane sa TRPC6, uključujući one navedene gore i u odeljcima Pozadina i Detaljan opis.
[0694] Za terapeutsku upotrebu, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju putem farmaceutske kompozicije u bilo kojem uobičajenom farmaceutskom doznom obliku na bilo koji uobičajeni način. Uobičajeni dozni oblici obično uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač pogodan za odabrani, određeni dozni oblik. Načini davanja uključuju, ali bez ograničenja na, intravenski, intramuskularni, subkutani, intrasinovijalni, infuzijom, sublingvalni, transdermalni, oralni, topikalni ili inhalacijom. Poželjni načini davanja su oralni i intravenski.
[0695] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju sama ili u kombinaciji sa adjuvansima koji poboljšavaju stabilnost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u određenim načinima ostvarivanja, obezbeđuju povećano rastvaranje ili disperziju, povećavaju inhibitornu aktivnost, obezbeđuju dopunsku terapiju, i slično, uključujući druge aktivne sastojke. U jednom načinu ostvarivanja, na primer, može da se daje više jedinjenja ovog pronalaska. Povoljno, takve kombinovane terapije koriste niže doze uobičajenih terapeutika, čime se izbegava moguća toksičnost i
12
neželjeni sporedni efekti koji nastaju kada se ovi agensi koriste kao monoterapije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se fizički kombinuju sa uobičajenim terapeuticima ili drugim adjuvansima u jednu farmaceutsku kompoziciju. Povoljno, jedinjenja se, potom, mogu dati zajedno u jednom doznom obliku. U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takve kombinacije jedinjenja sadrže najmanje oko 5%, ali poželjnije najmanje oko 20%, jedinjenja ovog pronalaska (masa/masa) ili neku njihovu kombinacije. Optimalni procenat (masa/masa) jedinjenja ovog pronalaska može da varira i u delokrugu je stručnjaka u ovoj tehnici. Alternativno, jedinjenja ovog pronalaska i uobičajeni terapeutici ili drugi adjuvansi mogu se davati odvojeno (ili serijski ili paralelno). Odvojeno doziranje omogućava veću fleksibilnost u režimu doziranja.
[0696] Kao što je prethodno pomenuto, dozni oblici jedinjenja ovog pronalaska mogu da uključuju farmaceutski prihvatljive nosače i adjuvanse poznate prosečnim stručnjacima u tehnici i koji odgovaraju doznom obliku. Ovi nosači i adjuvansi uključuju, na primer, jonoizmenjivače, glinu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, puferske supstance, vodu, soli ili elektrolite i supstance na bazi celuloze. Poželjni dozni oblici uključuju tabletu, kapsulu, kapletu, tečnost, rastvor, suspenziju, emulziju, lozenge, sirup, prašak za rekonstituisanje, granulu, supozitoriju i transdermalni flaster. Poznati su postupci za pripremu tih doznih oblika (pogledaj, na primer, H.C. Ansel i N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea i Febiger (1990)). Dozni nivoi i zahtevi za jedinjenja ovog pronalaska mogu da se odaberu od strane prosečnog stručnjaka u tehnici od dostupnih postupaka i tehnika pogodnih za određenog pacijenta. U nekim načinima ostvarivanja, dozni nivoi su u opsegu od oko 1-1000 mg/doza za pacijenta od 70 kg. Iako jedna doza dnevno može biti dovoljna, može se dati do 5 doza po danu. Za oralne doze, može biti potrebno do 2000 mg/dan. Kao što će stručan praktičar ceniti, niže ili više doze mogu biti potrebne zavisno od određenih faktora. Na primer, specifični režimi doziranja i lečenja zavisiće od faktora kao što su profil opšteg zdravlja pacijenta, ozbiljnost i tok pacijentovog poremećaja ili sklonosti prema njemu i procene lekara koji ga leči.
[0697] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste sami ili u kombinaciji jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Neograničavajući primeri dodatnih terapeutskih agenasa mogu da uključuju: antagoniste receptora angiotenzina II (blokatore receptora angiotenzina (ARB)) kao što su kandesartan, eprosartan, kandesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan, azilsartan i medoksomil;
inhibitore enzima koji konvertuju angiotenzin (npr., benazepril, kaptopril, enalapril, fozinopril, lizinopril, moeksipril i perindopril);
antidijabetike kao što su inhibitori alfa-glukozidaze (npr., miglitol i akarboza), analozi amilina (npr., pramlintid), inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (npr., alogliptin, sitagliptin, saksagliptin i linagliptin), inkretinski mimetici (npr., liraglutid, eksenatid, liraglutid, eksenatid, dulaglutid, albiglutid i liksisenatid), insulin, meglitinide (npr., repaglinid i nateglinid), bigvanide (npr., metformin); SGLT-2
12

Claims (12)

  1. inhibitori (npr., kanagliflozin, empagliflozin i dapagliflozin), sulfoniluree (npr., hlorpropamid, glimepirid, gliburid, glipizid, gliburid, tolazamid i tolbutamid) i tiazolidindione (npr., rosiglitazon i pioglitazon);
    bronhodilatatore uključujući beta agoniste kratkog dejstva i dugog dejstva (npr., albuterol, levalbuterol, salmeterol, formoterol i arformoterol) i antiholinergike kratkog i dugog dejstva (ipratropijum, tiotropijum, umeklidinijum, glikopirolatei) i aklidinijum).
    steroide kao što su flutikazon i budezonid;
    [0698] Kada se koristi kao kombinovani tretman farmaceutske kombinacije, jedinjenja ovog pronalaska i jedno ili više dodatnih agenasa može da se daje u istom doznom obliku ili različitim doznim oblicima. Jedinjenja ovog pronalaska i jedan ili više dodatnih agenasa može da se daje simultano ili odvojeno, kao deo režima.
    Patentni zahtevi
    1. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
    [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon,
    [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-il)-metanon, [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon,
    [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon,
    [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon,
    [4-(6-amino-4-etoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(fenoksi)-piridin-2-il]-metanon, 5-etoksi-6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)piridazin-3-amin, i
    6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amin.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoksi-5-fenoksi-piridin-2-il)-metanonf.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenoksi)-4-metoksi-piridin-2-il]-metanon.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja [4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja [[4-(6-amino-4-metoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(4-metoksi-fenoksi)-piridin-2-il]-metanon.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja [4-(6-amino-4-etoksi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metoksi-5-(fenoksi)-piridin-2-il]-metanon.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja 5-etoksi-6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)piridazin-3-amin.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja 6-(1-{4-metoksi-5-[4-(trifluorometil)fenoksi]piridin-2-karbonil}piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amin.
  10. 10. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 9.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata bilo koje od jedinjenja prema zahtevu 1 do 9, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 10, i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 10 za upotrebu u tretiranju bolesti ili poremećaja koji se mogu ublažiti TRPC6 inhibicijom, pri čemu su ta bolest ili poremećaj odabrani iz grupe koju čine srčana hipertrofija, ishemija, ishemijska reperfuziona povreda, hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija, idiopatska plućna arterijska hipertenzija, restenoza, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantigntonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), moždani poremećaji indukovani nekom povredom, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, osteoartritis, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, distrofija mišića, Dušenova distrofija mišića, preeklampsija i hipertenzija indukovana trudnoćom, nealkoholni steatohepatitis, bolest minimalnih promena, fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS), nefrotski sindrom, dijabetična nefropatija ili dijabetična bolest bubrega (DKD), hronična bolest bubrega, bubrežna insuficijencija, krajnja faza bubrežne bolesti, ishemija ili ishemijska reperfuziona povreda, kancer, IPF (idiopatska fibroza pluća), ARDS (sindrom akutne respiratorne bolesti), emfizem i dijabetes.
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
    12
RS20220752A 2017-10-27 2018-10-25 Derivati piridina i njihove terapeutske primene kao trpc6 inhibitora RS63535B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762577883P 2017-10-27 2017-10-27
US201862628313P 2018-02-09 2018-02-09
EP20197194.2A EP3786160B1 (en) 2017-10-27 2018-10-25 Pyridine derivatives and therapeutic uses thereof as trpc6 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63535B1 true RS63535B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=64270818

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230382A RS64271B1 (sr) 2017-10-27 2018-10-25 Inhibitori trpc6
RS20220752A RS63535B1 (sr) 2017-10-27 2018-10-25 Derivati piridina i njihove terapeutske primene kao trpc6 inhibitora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230382A RS64271B1 (sr) 2017-10-27 2018-10-25 Inhibitori trpc6

Country Status (31)

Country Link
US (4) US10889568B2 (sr)
EP (2) EP3786160B1 (sr)
JP (2) JP7217273B6 (sr)
KR (2) KR20200125758A (sr)
CN (1) CN111527078B (sr)
AU (2) AU2018355743B2 (sr)
CA (1) CA3078769A1 (sr)
CL (2) CL2020001097A1 (sr)
CY (1) CY1126109T1 (sr)
DK (2) DK3700902T3 (sr)
ES (2) ES2946274T3 (sr)
FI (1) FI3700902T3 (sr)
HR (2) HRP20230502T1 (sr)
HU (2) HUE062460T2 (sr)
IL (2) IL274039B (sr)
LT (2) LT3700902T (sr)
MX (1) MX387232B (sr)
MY (1) MY202126A (sr)
NZ (1) NZ763816A (sr)
PE (1) PE20210154A1 (sr)
PH (1) PH12020550503A1 (sr)
PL (2) PL3786160T3 (sr)
PT (2) PT3700902T (sr)
RS (2) RS64271B1 (sr)
SA (1) SA520411843B1 (sr)
SG (2) SG10202011632RA (sr)
SI (2) SI3786160T1 (sr)
TW (2) TWI780246B (sr)
UA (1) UA128474C2 (sr)
WO (1) WO2019081637A1 (sr)
ZA (1) ZA202002372B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64271B1 (sr) * 2017-10-27 2023-07-31 Boehringer Ingelheim Int Inhibitori trpc6
CN111770918B (zh) * 2018-02-15 2024-02-27 勃林格殷格翰国际公司 Trpc6的抑制剂
EP3752503A1 (en) * 2018-02-16 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of trpc6
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
WO2020208002A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6
JP7594274B2 (ja) 2019-10-24 2024-12-04 国立大学法人大阪大学 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
WO2021160625A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Klinikum Rechts Der Isar Administration of calcium channel trpc6 inhibitors using balloons, stents or other medical devices
CN115379841A (zh) * 2020-04-16 2022-11-22 勃林格殷格翰国际有限公司 治疗呼吸系统病症的trpc6抑制剂
AR121846A1 (es) 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
CN113105318B (zh) * 2021-02-23 2022-05-20 中山大学 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用
CN119751348A (zh) 2021-10-15 2025-04-04 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗脓毒症的trpc6抑制性化合物
JP2025023360A (ja) * 2021-12-06 2025-02-17 国立大学法人 熊本大学 Ｔｒｐｃ６の発現を抑制する方法
WO2025042707A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6 for treating focal segmental glomerulosclerosis

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
AU676993B2 (en) 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
AU673569B2 (en) 1992-12-02 1996-11-14 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDE-IV inhibitors
PL346795A1 (en) 1998-09-22 2002-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cyanophenyl derivatives
AU2001245353A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
JP4186518B2 (ja) * 2001-06-15 2008-11-26 アステラス製薬株式会社 フェニルピリジン誘導体
PL367205A1 (en) * 2001-06-15 2005-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
DE10222291A1 (de) 2002-05-18 2003-11-27 Schlafhorst & Co W Faserbandzuführeinrichtung
CN1150176C (zh) 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
WO2006044174A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
DE102005044814A1 (de) 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR056582A1 (es) 2005-10-28 2007-10-10 Lilly Co Eli COMPUESTOS DE PIRAZOLIL UREA CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE CINASA P38 Y FORMULACIoN FARMACÉUTICA QUE LO COMPRENDE
KR20080087833A (ko) 2005-12-21 2008-10-01 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ３ 길항제로서 유용한 페녹시피페리딘 및 이의유사체
JP5019768B2 (ja) 2006-03-23 2012-09-05 独立行政法人科学技術振興機構 新規低分子化合物およびその製造方法
AR065718A1 (es) 2007-03-15 2009-06-24 Novartis Ag Compuestos heterociclicos nitrogenados,utiles en el diagnostico y tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
JP5082538B2 (ja) 2007-03-28 2012-11-28 Ｄｉｃ株式会社 ピペラジン化合物
WO2010080357A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
US20100234603A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Xin Linghu Process for Making Substituted Aryl Sulfone Intermediates
US20110039850A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
MX2012005695A (es) 2009-11-18 2012-06-13 Novartis Ag Metodos y composiciones para el tratamiento de tumores solidos y otras malignidades.
JP5879273B2 (ja) 2010-03-01 2016-03-08 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 癌を処置するための化合物
BR112012027629A2 (pt) 2010-04-27 2016-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp derivado de amida e uso do mesmo como remédio
KR101564806B1 (ko) 2010-05-13 2015-10-30 암젠 인크 Ｐｄｅ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물
KR101764952B1 (ko) 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
JP5800786B2 (ja) 2011-10-26 2015-10-28 田辺三菱製薬株式会社 新規アミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
WO2013066714A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CN103360343B (zh) 2012-03-30 2017-04-19 凯惠药业(上海)有限公司 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
TWI642668B (zh) * 2013-05-27 2018-12-01 赫孚孟拉羅股份公司 新穎３，４－二氫－２ｈ－異喹啉－１－酮及２，３－二氫異吲哚－１－酮化合物
WO2015048547A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
US9783533B2 (en) 2014-01-06 2017-10-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Glutaminase inhibitors
WO2015199206A1 (ja) 2014-06-27 2015-12-30 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する６員環誘導体
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CA3001857A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CN107176927B (zh) 2016-03-12 2020-02-18 福建金乐医药科技有限公司 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
SMT202300273T1 (it) 2016-03-16 2023-09-06 Kura Oncology Inc Derivati di tieno[2,3–d]pirimidina sostituiti come inibitori di menina–mll e metodi d’uso
BR112018076564A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Rutgers, The State University Of New Jersey uso de um composto de fórmula i, composições farmacêuticas, composto de fórmula i, usos de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
CN107540636A (zh) 2016-06-29 2018-01-05 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 一种含氮杂环衍生物及其应用
CN106317050B (zh) * 2016-08-24 2018-11-23 烟台大学 一种苯基噻唑衍生物及其制备方法与应用
JPWO2018159827A1 (ja) 2017-03-03 2020-01-09 国立大学法人京都大学 植物ステロイドホルモン（ブラシノライド）様活性をもつ非ステロイド化合物の創製
WO2018170225A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Athenex, Inc. Biaryl piperidine amide compounds and methods of use thereof
RS64271B1 (sr) 2017-10-27 2023-07-31 Boehringer Ingelheim Int Inhibitori trpc6
MA50906A (fr) * 2017-11-16 2020-09-23 Principia Biopharma Inc Inhibiteurs d'immunoprotéasome
CN111770918B (zh) 2018-02-15 2024-02-27 勃林格殷格翰国际公司 Trpc6的抑制剂
EP3752503A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of trpc6

Also Published As

Publication number Publication date
EP3786160B1 (en) 2022-07-13
HUE062460T2 (hu) 2023-11-28
US20190169167A1 (en) 2019-06-06
SG10202011632RA (en) 2021-01-28
HUE059450T2 (hu) 2022-11-28
CA3078769A1 (en) 2019-05-02
FI3700902T3 (fi) 2023-05-25
KR20200125758A (ko) 2020-11-04
TW202120494A (zh) 2021-06-01
HRP20220991T1 (hr) 2022-11-11
ZA202002372B (en) 2023-10-25
LT3786160T (lt) 2022-09-26
KR102724066B1 (ko) 2024-10-30
SI3786160T1 (sl) 2022-11-30
JP7217273B6 (ja) 2024-02-08
US10800757B2 (en) 2020-10-13
JP7217273B2 (ja) 2023-02-02
PL3700902T3 (pl) 2023-09-04
EP3786160A1 (en) 2021-03-03
DK3700902T3 (en) 2023-05-22
RS64271B1 (sr) 2023-07-31
US20190169168A1 (en) 2019-06-06
PL3786160T3 (pl) 2022-10-24
KR20200095467A (ko) 2020-08-10
CN111527078B (zh) 2023-06-02
ES2924933T3 (es) 2022-10-11
CY1126109T1 (el) 2023-11-15
NZ763816A (en) 2025-10-31
BR112020007818A2 (pt) 2020-10-20
IL277493A (en) 2020-11-30
HRP20230502T1 (hr) 2023-09-15
TWI780511B (zh) 2022-10-11
ES2946274T3 (es) 2023-07-14
USRE49699E1 (en) 2023-10-17
MY202126A (en) 2024-04-05
PT3700902T (pt) 2023-05-30
TW201930294A (zh) 2019-08-01
JP2021500390A (ja) 2021-01-07
SG11202003367TA (en) 2020-05-28
IL274039A (en) 2020-06-30
US10889568B2 (en) 2021-01-12
JP2021008503A (ja) 2021-01-28
IL277493B (en) 2022-02-01
AU2018355743B2 (en) 2022-04-14
AU2020250185A1 (en) 2020-11-12
SI3700902T1 (sl) 2023-10-30
AU2020250185B2 (en) 2022-04-14
PE20210154A1 (es) 2021-01-26
CN111527078A (zh) 2020-08-11
PT3786160T (pt) 2022-08-19
UA128474C2 (uk) 2024-07-24
PH12020550503A1 (en) 2021-03-22
AU2018355743A1 (en) 2020-05-14
DK3786160T3 (da) 2022-08-22
IL274039B (en) 2021-08-31
MX387232B (es) 2025-03-18
EP3700902B8 (en) 2023-08-02
EP3700902B1 (en) 2023-03-08
CL2020002562A1 (es) 2021-01-15
TWI780246B (zh) 2022-10-11
WO2019081637A1 (en) 2019-05-02
US20210163449A1 (en) 2021-06-03
JP6979502B2 (ja) 2021-12-15
LT3700902T (lt) 2023-06-26
CL2020001097A1 (es) 2020-08-28
SA520411843B1 (ar) 2024-01-27
EP3700902A1 (en) 2020-09-02
MX2020004283A (es) 2021-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63535B1 (sr) Derivati piridina i njihove terapeutske primene kao trpc6 inhibitora
EP3752499B1 (en) Inhibitors of trpc6
US12156874B2 (en) Inhibitors of TRPC6
HK40045092B (en) Pyridine derivatives and therapeutic uses thereof as trpc6 inhibitors
HK40045092A (en) Pyridine derivatives and therapeutic uses thereof as trpc6 inhibitors
EA042674B1 (ru) Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6
HK40035138B (en) Inhibitors of trpc6
HK40035138A (en) Inhibitors of trpc6
EA040737B1 (ru) Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6
BR112020007818B1 (pt) Compostos derivados de piridina carbonila, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e seu uso como inibidores de trpc6