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CN111527078A - 吡啶羰基衍生物及其作为trpc 6抑制剂的治疗用途 - Google Patents

吡啶羰基衍生物及其作为trpc 6抑制剂的治疗用途 Download PDF

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CN111527078A CN201880070122.4A CN201880070122A CN111527078A CN 111527078 A CN111527078 A CN 111527078A CN 201880070122 A CN201880070122 A CN 201880070122A CN 111527078 A CN111527078 A CN 111527078A
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，
Figure DDA0002469253940000011
及其药学上可接受的盐，其中R1至R7、A、Y及L如本文所定义。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物来治疗各种疾病及病症的方法、用于制备这些化合物的方法以及这些方法中所用的中间体。

Description

吡啶羰基衍生物及其作为TRPC 6抑制剂的治疗用途
发明领域
本发明涉及用于治疗心脏及呼吸病状、肾病、肝病、肌营养不良、纤维化病症、疼痛、缺血或缺血再灌注损伤、及癌症以及抑制瞬时受体电位C6离子通道(TRPC6)的药物化合物、组合物及方法。
背景
存在多种离子通道蛋白来介导穿过细胞膜的离子通量。离子通道蛋白的正确表达及功能对于维持细胞功能、细胞内通信等是必不可少的。实现细胞稳态的一个重要方面为在发育期间及响应多种刺激时维持各种细胞类型中的适当离子浓度。大量不同类型的离子通道是通过使离子穿过质膜移入及移出细胞及在细胞内通过使离子移动穿过细胞内细胞器(包括例如内质网、肌质网、粒线体及包括内体及溶酶体的内吞细胞器)的膜来维持细胞稳态。许多疾病是膜电位失调或异常钙处理的结果。鉴于离子通道在调节细胞膜电位及离子通量中的重要性，鉴定可促进或抑制特定离子通道的试剂作为研究工具及可能治疗剂具有重要意义。
一种此类通道为瞬时受体电位C6(TRPC6)通道。TRPC6属于TRP离子通道大家族(参见，Desai等人，2005 Eur J Physiol 451:11-18；Clapham等人，2001 Nat Neurosci 2:387-396；Clapham,2003 Nature 426:517-524；Clapham等人，2002 IUPHAR Compendium)。TRPC6为钙渗透通道，具体地为非选择性钙渗透阳离子通道。除钙离子外，TRPC6通道也对其他阳离子(例如钠)可渗透。因此，TRPC6通道不仅调节细胞内钙浓度，还通过调节包括钙及钠离子的阳离子的通量来调节膜电位。尽管非选择性阳离子通道(诸如TRPC6)尤其调节钙离子通量，但其在机理上不同于电压门控钙通道。通常，电压门控钙通道响应跨膜电位差的去极化，且可打开以允许钙从细胞外介质流入并使细胞内钙水平或浓度快速增加。相反，非选择性阳离子通道(诸如TRPC6)通常为持久信号转导门控，且产生较低的离子浓度变化。其显示增加的响应第二信使二酰甘油产生的活性(Hofmann等人，1999)。此外，TRPC6可响应压力的变化。这些机理差异伴随着电压门控与阳离子渗透通道之间的结构差异。因此，尽管许多不同通道起调节各种细胞类型中的离子通量及膜电位并响应许多刺激的作用，但重要的是认识到不同类别的离子通道之间的显著结构、功能及机理差异。
TRPC6功能尤其涉及肌源性紧张度的调节。TRPC6在平滑肌细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、肺动脉、主动脉、心脏、肝、脑及肾中高度表达。连同在基因剔除小鼠及培养细胞中进行的实验，TRPC6的表达表明TRPC6可为治疗高血压及其他心脏及血管病状、先兆子痫(preeclampsia)提供有用的靶标。
人类TRPC6通道的突变可引起局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)(Winn等人，2005，Reiser等人，2005)。据报导为功能获得型(Reiser等人，2005)的这些突变足以诱发疾病。此外，升高的TRPC6表达与肾病综合征、微小改变疾病及糖尿病性肾病(Moller等人，2006，Ilatovskaya等人，2013，Thilo等人，2011)或其他肾病状相关联。
基于TRPC6在TGF-B信号传导中的表达及工作，还认为其在呼吸病状、再狭窄、肝病、肌营养不良、纤维化病症、疼痛、缺血及缺血再灌注损伤、及某些形式的癌症中是重要的。
Yue等人研究TRPC6通道在调节肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用，其可导致特发性肺动脉高压(IPAH)。由肺动脉平滑肌细胞(PASMC)过度增殖引起的肺血管内侧肥大是IPAH患者肺血管阻力升高的主要原因。作者发现来自健康肺组织的PASMC中高度表达TRPC6，且最小表达TRPC3。然而，在IPAH患者的肺组织中，与正常血压患者相比，TRPC3及TRPC6的mRNA及蛋白表达显著升高。此外，在与TRPC6 siRNA培养后，源自IPAH患者的PASMC细胞的增殖显著降低。基于这些结果，作者得出结论，TRPC6可在介导正常PASMC增殖中起重要作用，且TRPC6失调可导致在IPAH患者中发现的PASMC增殖增加及肺血管内侧肥大(Yu等人，2004Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6)。观察到IPAH患者中增加表达的TRPC6启动子中的单核苷酸多态性的频率与正常个体相比显著更高提供进一步支持(Yue等人，2009Circulation 119:2313-22)。
涉及IPAH中的TRPC6失调的其他证据来自波生坦(bosentan，一种双重内皮素受体阻断剂，其在临床上用于治疗IPAH)的研究。该抑制剂可降低PASMC的增殖，但其发生的机制尚不清楚。有趣地是，波生坦在IPAH患者的肺组织中不仅降低PASMC的增殖，还降低TRPC6表达(Kunichika等人，2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7)。
香烟烟雾(CS)对大鼠的长期暴露导致远程肺动脉中的TRPC6 mRNA及蛋白质表达增加，且在体外使用PASMC观察到类似效果。烟碱处理的培养大鼠PASMC上调TRPC6表达且增加细胞内钙水平，该两者均因TRPC6 siRNA沉默而减少(Wang等人，2014 Am J PhysiolCell Physiol 306:C364-73)。这些结果表明TRPC6在CS诱导的肺损伤中的作用。
证据支持TRPC6在其他肺病症中的作用。在慢性阻塞性肺病(COPD)患者的肺泡巨噬细胞中，发现与对照相比，TRPC6表达升高(Finney-Hayward等人，2010 Am J RespirCell Mol Biol 43:296-304)。在人类囊性纤维化上皮细胞中，TRPC6介导的钙内流异常增加且可导致黏液分泌过多。siRNA-TRPC6能够减少此异常钙内流(Antigny等人2011 Am JResp Cell Mol Biol,44:83-90)。在小鼠肺成纤维细胞中，PDGF的促纤维化活性依赖于TRPC6的活化，表明TRPC6抑制会减少肺纤维化(Lei等人，2014 Biomaterials 35:2868-77)。缺血再灌注诱导水肿及脂多醣诱导炎症的小鼠肺模型证实TRPC6在肺内皮细胞功能中的作用，其中TRPC6缺乏能够通过保留内皮屏障功能来减少急性肺损伤(Weissmann等人，2011 Nat Comm,3:649-58及Tauseef等人，2012 J Exp Med 209:1953-68)。
最近研究还涉及TRPC6在其他心脏病状(包括心脏肥大)中的作用。与正常心脏相比，扩张型心肌病患者的心脏具有升高的TRPC6 mRNA表达(Kuwahara等人，2006 J ClinInvest 116:3114-26)。在心脏肥大的小鼠模型中，TRPC6心脏mRNA水平因压力超负荷(Kuwahara等人，2006 J Clin Invest 116:3114-26)、慢性异丙基肾上腺素治疗(Xie等人，2012 Nat Commun 3:1238)及由肾部分切除术所致的尿毒症性心肌病(Xie等人，2015 J AmSoc Nephrol 26:1150-60)而升高。此外，转基因小鼠心肌细胞中的TRPC6心脏特异性过度表达诱导心脏肥大及过早死亡(Kuwahara等人，2006 J Clin Invest 116:3114-26)。
Wu及其同事发现，以心脏特异性方式表达显性阴性TRPC6的转基因小鼠在神经内分泌激动剂输注或压力超负荷模拟后心脏肥大反应减弱，指示TRPC6为通道复合物(其为肥大的必需介体)的组分(Wu等人，2010 Proc Natl Acad Sci.107:7000-05)。靶向TRPC6的小分子药物最近也开始在治疗心脏病状中显示前景。例如，Seo及其同事证实TRPC6及TRPC3拮抗剂(GSK2332255B及GSK833503A)在新生儿及成人心肌细胞中显示细胞肥大信号传导的剂量依赖性抑制(Seo等人，2014 Proc Natl Acad Sci 111:1551-1556)。同样，缺乏TRPC6的小鼠免受异丙基肾上腺素诱导心脏肥大(Xie等人，2012 Nat Commun 3:1238)。
降低TRPC6活性可对心血管疾病的治疗是有益的。在体外，与动脉粥样硬化保护(atheroprotective)流动条件相比，人类血管内皮细胞(EC)中动脉粥样硬化倾向(atheroprone)剪切应力诱导的TRPC6 mRNA水平升高(Thilo等人，2012 Hypertension 59:1232-40)。EC迁移对动脉损伤后的愈合而言是重要的，且TRPC6缺陷小鼠的细胞在体外防止溶血磷脂酰胆碱介导的EC迁移抑制。此外，与野生型对照相比，高胆固醇饮食结合颈动脉损伤不会损害TRPC6缺陷小鼠的愈合(Rosembaum等人，2015 J Vasc Surg 62:1040-47及Chaudhuri等人，2008 Mol Biol Cell 19:3203-11)。同样，与未扩张动脉相比，气囊扩张术诱导的人类内乳动脉离体损伤导致TRPC6 mRNA水平升高(Bergdahl等人，2005 Am JPhysiol Cell Physiol 288:C872-80)。内皮细胞凋亡参与动脉粥样硬化病变的发生及发展，且氧化低密度脂蛋白诱导的人类主动脉EC的细胞凋亡经证实取决于TRPC6(Zhang等人，2015 Sci Rep 5:9401-10)。在大鼠前脑缺血模型中，血管SMC中的TRPC6 mRNA水平升高且与脑血流量减少相关(Johannson等人，2015 Acta Physiol 214:376-89)。
Reiser、Winn及
Figure BDA0002469253930000021
研究发现，患者的TRPC6突变是FSGS的致病因素(Reiser等人，2005 Nature Genet 37:739-744；Winn等人，2005 Science 308:1801-1804；
Figure BDA0002469253930000023
等人，2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69)。后续研究发现与类固醇抗性肾病综合征相关的其他TRPC6突变(C.Sadowski等人，2014 J Am Soc Nephrol 26:1279-89)。进一步研究证实，TRPC6通过控制钙内流及活化T细胞活化的核因子在正常足细胞功能中是重要的，其中通过通道的升高电流与肾损伤及蛋白尿的诱导相关(Moller等人，2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36及
Figure BDA0002469253930000022
等人，2009 Am J Physiol Cell Physiol296:C558-69)。除了功能获得型突变外，还已显示TRPC6的表达在包括FSGS、微小改变疾病、膜性肾小球肾炎及糖尿病性肾病的人类慢性肾病(Moller等人，2007 J Am Soc Nephrol18:29-36及Thilo等人，2011 Nephrol.Dial.Transplant 27:921-9)以及足细胞损伤的小鼠模型(Moller等人，2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36)中升高。已证实TRPC6缺陷小鼠具有降低的II型血管紧张素(Ang II)诱导白蛋白尿(Eckel等人，2011 J Am Soc Nephrol22:526-35)，而人类GoF突变在小鼠中的转基因足细胞特异性表达诱导白蛋白尿及肾小球病变(Krall等人，2010 PLoS ONE e12859及Canales等人，2015 Brit J Medicine Med Res5:1198-1212)。因此，TRPC6抑制可用于治疗慢性肾病。这些发现不仅表明TRPC6通常起到维持适当肾功能的作用，而且也表明TRPC6为至少某些FSGS病例的特定原因。基于TRPC6在肾功能中的可能作用，TRPC6抑制剂化合物可用于治疗或改善(全部或部分)由TRPC6功能障碍引起的慢性肾病或病状。另外，TRPC6抑制剂化合物可用于治疗或改善肾病(例如，高血压、蛋白尿等)的症状，无关于疾病的原因。
TRPC6在妊娠期间在子宫肌层及胎盘中表达(Ku等人，2006 J Soc GynecolInvestig 13:217-225；Clarson等人，2003 J Physiol 550:515-528)。因此，TRPC6可有助于在胎盘中维持适当的肌原性紧张度和/或在怀孕期间维持适当的胎儿及母体血压。
最近证据表明TRPC6与某些形式的癌症有关。若干研究小组已确定采自多形性胶质母细胞瘤(最常见及无法治愈的脑癌类型)患者的细胞中的TRPC6表达升高(Chigurupati等人，2010 Cancer Res,70:418-427；Ding等人，2010 J Natl Cancer Inst.102:1052-1068)。同样，Ding等人发现人类神经胶质瘤细胞中TRPC6水平升高，且药理学或显性阴性突变体对TRPC6的抑制在体外抑制细胞生长。在人类神经胶质瘤的两种异种移植模型中，与对照相比，在皮下或颅内植入之前，肿瘤细胞中显性阴性TRPC6的慢病毒介导表达减小肿瘤体积(Ding等人，J.Natl.Cancer Inst.2010,102,1052-1068)。还发现TRPC6水平增加与子宫颈癌(Wan等人，2012 Onco Targets Ther 5:171-176)、乳癌(Dhennin-Duthille等人，2011Cell Physiol Biochem 28:813-822)、肾细胞癌(Song等人，2013 Mol Biol Rep 40:5115-5122)、头及颈鳞状细胞癌(de Quiros等人，2013 BMC Cancer 13:116-127)及食道鳞状细胞癌(Zhang等人，2013 Med Oncol 30:607)等相关联。在肝细胞癌细胞中，证实多柔比星(doxorubicin)、缺氧及电离辐射增加TRPC6 mRNA表达，及发现TRPC6在肿瘤组织中的水平比在非涉及组织中高。升高的TRPC6与耐药性相关，其在体外因TRPC6 RNA沉默而减少。在小鼠皮下异种移植模型中在植入之前将TRPC6特异性短发夹RNA慢病毒递送至Huh7肿瘤细胞中减少肿瘤生长并使肿瘤对多柔比星敏感(Wen等人，2016 Sci Rep 6:23269)。这些发现表明TRPC6可以是癌症治疗的有前景治疗靶标。
包括非酒精性脂肪性肝炎的肝病可通过降低TRPC6活性来治疗。与常氧条件相比，缺氧增加人类肝星状细胞系中的TRPC6表达。在使用这些细胞时，TRPC6 RNA沉默下调α平滑肌肌动蛋白及1A1胶原蛋白(两者均与纤维化相关)的转录物，以应对缺氧(Iyer等人，2015Exp Cell Res 336:66-75)。
TRPC6的抑制可为杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)患者提供益处。在使用分离的心肌细胞的DMD的mdx/utrn+/-模型中，与具有野生型TRPC6基因的小鼠相比，TRPC6缺陷将应力刺激的收缩力及钙瞬时反应恢复至正常，表明TRPC6抑制会保护DMD患者的心脏功能(Seo等人，2014 Circ Res 114:823-32)。
纤维化病症可使用TRPC6抑制剂来治疗。TRPC6的过度表达诱导成肌纤维细胞活化，而TRPC6的缺失减少转化生长因子β诱导的成肌纤维细胞转化。此外，TRPC6缺陷小鼠证实皮肤及心脏伤口愈合减少(Davis等人，2012 Dev Cell 23:705-15)。
TRPC6抑制剂可用于治疗疼痛。TRPC6反义寡核苷酸的脊椎递送降低临床前疼痛模型中由机械、低渗及热刺激诱导的痛觉过敏(Alessandri-Haber等人，2009 J Neurosci29:6217-28)。
调节TRPC6的功能提供用于调节细胞中钙稳态、钠稳态、细胞内钙水平、膜极化(静止膜电位)和/或阳离子水平的手段。可调节一或多种TRPC6功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于维持钙稳态；维持钠稳态；调节细胞内钙水平；调节膜极化(膜电位)；调节阳离子水平；和/或治疗或预防与钙稳态、钠稳态、钙或钠失衡、或膜极化/超极化(包括低兴奋及过度兴奋)相关的疾病、病症或病状，和/或治疗或预防与TRPC6表达或功能的调节或失调相关的疾病、病症或病状。
需要高选择性TRPC6拮抗剂来治疗可通过调节TRPC6来缓解的疾病或病症。
发明概述
本发明提供调节TRPC6的新的化合物，其因此适用于治疗多种可通过调节TRPC6来缓解的疾病及病症，包括高血压、先兆子痫、再狭窄、心脏或呼吸病状、肾病、肝病、肌营养不良、纤维化病症、疼痛、缺血或缺血再灌注损伤及癌症。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物来治疗各种疾病及病症的方法、用于制备这些化合物的方法以及这些方法中所用的中间体。
在一个实施方案(实施方案一)中，本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0002469253930000041
其中
L不存在或为亚甲基或亚乙基；
Y为CH或N；
A为CH或N；
R1选自以下基团：
C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、C3-6环烷基及OC3-6环烷基的基团取代；
苯基，其任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代；及
C3-6环烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤素及任选地被1至3个卤素取代的C1-6烷基的基团取代；
R2选自H、C1-6烷基、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基、OC3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基；其中R3基团的C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基各自可任选地被一至三个各自独立地选自卤素、OH、OC1-6烷基、SC1-6烷基、N(C1-6烷基)2的基团取代；且其中R3基团的C1-6烷基中的一至三个碳原子可任选地被一或两个选自NH、N(C1-6烷基)、O及S的部分置换；
R4及R5各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3及R4可与其所连接的原子一起连接形成3至9员碳环，其任选地可含有一至三个选自N、O及S的杂原子；或
R3及R5可一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至三个选自N、O及S的杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基及OC3-6环烷基；
R7选自H及OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案二)中，本发明涉及如上文第一实施方案的化合物，其中
R1选自以下基团：
C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、C3-6环烷基的基团取代；
苯基，其任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、OC3-6环烷基及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代；及
C3-6环烷基，其任选地被1至3个卤素取代；
R2为OC1-6烷基；
R3选自H、任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基，
R4为H；
R5为H；
R3及R4可与其所连接的原子一起连接形成3至9员碳环，其任选地可含有一至三个选自N及O的杂原子；或
R3及R5可一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至三个选自N及O的杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基及OC3-6环烷基，
R7选自H及OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案三)中，本发明涉及如上文实施方案一或二的化合物，其中
A为CH且Y为N；或
A为CH且Y为CH；或
A为N且Y为CH；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案四)中，本发明涉及如上文实施方案一至三中任一项的化合物，其中
R1选自任选地被选自CF3、OCF3、卤素、OC3-6环烷基及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代的苯基；及，
R2为OC1-6烷基；
R3选自H、任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R4为H；
R5为H；
R3及R4可与其所连接的原子一起连接形成3至9员碳环，其任选地可含有一至三个选自N、O的杂原子；或
R3及R5可一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至三个选自N及O的杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基及OC3-6环烷基；
R7选自H及OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案五)中，本发明涉及如上文实施方案一至四中任一项的化合物，其中
R1选自任选地被选自CF3、OCF3、F及甲氧基的基团取代的苯基；
R2选自甲氧基或乙氧基；
R3选自H、2-羟基甲基、甲氧基甲基、1-羟基乙基；
R4为H；
R5为H；
或
R3为乙基，且R3及R4连接形成螺环；
或
R3为乙基或甲氧基甲基，且R3及R5连接形成双环；
R6选自H、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基；
R7选自H及甲氧基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案六)中，本发明涉及如上文实施方案一至五中任一项的化合物，其中
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-环丙氧基苯基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、2-氟苄基及苯乙基的基团；
R2为甲氧基或乙氧基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案七)中，本发明涉及如上文实施方案一至六中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为N；
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-环丙氧基苯基、苄基、2-氟苄基及苯乙基的基团；
R2为甲氧基或乙氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6为H、甲基、甲氧基或乙氧基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案八)中，本发明涉及如上文实施方案一至六中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为CH；
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、环戊基、环己基、苄基、2-氟苄基、苯乙基的基团；
R2为甲氧基或乙氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6为H、甲基、甲氧基或乙氧基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案九)中，本发明涉及如上文实施方案一至五中任一项的化合物，其中
Y为N且A为CH；
R1与L一起表示选自苯基及4-氟苯基的基团；
R2为甲氧基；
R3选自H、2-羟基甲基及羟基乙基，
R4为H；
R5为H；
R3及R4可连接形成螺环；
或
R3及R5可连接形成双环；
R6选自H及甲氧基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十)中，本发明涉及如上文实施方案一至四中任一项的化合物，其中
R1为任选地被1至3个独立地选自卤素及C3-6环烷基的基团取代的C1-6烷基；
R2为OC1-6烷基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、C1-6烷基及OC1-6烷基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十一)中，本发明涉及如上文实施方案一至四及十中任一项的化合物，其中
R1与L一起表示选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基及3,3,3-三氟-2-甲基-丙基的基团；
R2为甲氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、甲基及甲氧基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十二)中，本发明涉及如上文实施方案一至四、十及十一中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为N；
R1与L一起表示选自丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基及环己基的基团；
R2为甲氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、甲基及甲氧基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十三)中，本发明涉及如上文实施方案一至四、十及十一中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为CH；
R1与L一起表示选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基及3,3,3-三氟-2-甲基-丙基的基团；
R2为甲氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、甲基及甲氧基；
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十四)中，本发明涉及如上文实施方案一的化合物，其中
R3及R4与其所连接的原子一起连接形成3员碳环；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十五)中，本发明涉及如上文实施方案一的化合物，其中
R3及R5一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至二个独立地选自N及O的杂原子，及
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十六)中，本发明涉及如上文实施方案一的化合物，其中
Y为C；
A为N；
R2为OCH3；及
R3、R4、R5及R7各自为H；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十七)中，本发明涉及如上文实施方案一或十六的化合物，其中
L不存在；
R1为苯基，其任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代；及
R6为H；或OCH3；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十八)中，本发明涉及如上文实施方案一或十六中任一项的化合物，其中
R1选自任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、OC3-6环烷基及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代的苯基；
R2为OCH3或OCH2CH3；
R3、R4、R5、R6及R7各自为H；及
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案十九)中，本发明涉及如上文实施方案一或十六中任一项的化合物，其中
R1选自任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、OC3-6环烷基及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代的苯基；
R2为OCH3或OCH2CH3；
R3、R4、R5及R7各自为H；
R6为CH3或OCH3；
Y为CH；及
A为N；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案二十)中，本发明涉及实施方案一或十六至十九中的任一项，其中L不存在；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案二十一)中，本发明涉及如上文实施方案一的化合物，其中该化合物选自表1中化合物1至95中任一个或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案二十二)中，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上文实施方案一至二十一的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐及任选存在的药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案(实施方案二十三)中，本发明涉及治疗可通过TRPC6抑制来缓解的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文实施方案一至二十一中任一项的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案(实施方案二十四)中，本发明涉及如实施方案二十三的方法，其中该疾病或病症选自：心脏肥大、缺血、缺血再灌注损伤、高血压、肺动脉高压、特发性肺动脉高压、再狭窄、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、创伤诱导脑病症、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、先兆子痫及妊娠诱导的高血压、非酒精性脂肪性肝炎、微小改变疾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、肾病综合征、糖尿病性肾病变或糖尿病性肾病(DKD)、肾功能不全、终末期肾病、缺血或缺血再灌注损伤、癌症、IPF(特发性肺纤维化)、ARDS(急性呼吸道疾病综合征)、肺气肿及糖尿病。
发明详述
表1显示本发明化合物，其可通过下文合成例部分中所示的合成方案及实例及本领域中已知的方法来进行制备。
表1.
Figure BDA0002469253930000081
Figure BDA0002469253930000091
Figure BDA0002469253930000101
Figure BDA0002469253930000111
Figure BDA0002469253930000121
Figure BDA0002469253930000131
Figure BDA0002469253930000141
Figure BDA0002469253930000151
Figure BDA0002469253930000161
Figure BDA0002469253930000171
Figure BDA0002469253930000181
Figure BDA0002469253930000191
Figure BDA0002469253930000201
Figure BDA0002469253930000211
Figure BDA0002469253930000221
在一个实施方案中，本发明涉及上表1中所述的化合物1至95中的任一个及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及表1中所述的化合物6、16、17、33、34、40、41、44、54、57、80、83及88中的任一个；及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及表1中所述的化合物29、31、49、56、66、85、87及90中的任一个；及其药学上可接受的盐。
一般定义
本文中未明确定义的术语应由本领域技术人员根据公开及上下文对该术语指定其含义。然而，如本说明书中所用，除非有相反指明，否则以下术语具有所指明的含义且附随以下约定。
在下文定义的基团、残基或部分中，碳原子数通常指明于基团之前，例如，C1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基或残基。一般而言，在如HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(氰基)、HOOC、F3C等的基团中，本领域技术人员可从该基团自身的自由价知晓连接分子的基团连接点。对于含两个或更多个子基团的合并基团而言，最后命名的子基团为基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基”意指结合至C1-3-烷基的芳基，后者结合至该取代基所连接的核或基团。
在本发明化合物描述为化学名称形式及呈化学式的情况下，若有任何差异，以化学式为准。
星号可在子式中用于指示连接至定义的核分子的键。
Figure BDA0002469253930000222
如本文所用，术语“被取代”意指所指定的原子上的任何一或多个氢被所指示基团的选择置换，条件为不超过所指定的原子的正常价态，及该取代导致稳定化合物。
除非明确指明，否则在整篇说明书及所附权利要求中，所给定的化学式或名称应包含互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及不同比例的分别的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其中存在这样的异构体及对映异构体的任何前述形式的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物，诸如(例如)水合物，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物。
本发明的对映异构体纯化合物或中间体可通过不对称合成进行制备，例如通过制备及后续分离适当非对映异构体化合物或中间体，其可通过已知方法(例如通过色谱分离或结晶)和/或通过使用手性试剂(诸如手性原料、手性催化剂或手性助剂)进行分离。
此外，本领域技术人员已知如何从对应外消旋混合物制备对映异构体纯化合物，诸如通过在手性固定相上色谱分离对应外消旋混合物；或通过使用适当拆分剂拆分外消旋混合物，例如通过外消旋化合物与光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后拆分该盐并从该盐中释放所需化合物；或通过用光学活性手性辅助试剂衍生化对应外消旋化合物，随后进行非对映异构体分离并移除手性辅助基团；或通过外消旋体的动力拆分(例如，通过酶拆分)；通过在合适条件下从对映异构体晶体的聚集体中进行对映选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂存在下从合适溶剂中(分级)结晶。
本文所用的短语“药学上可接受的”指在合理范围的医疗判断下，适于与人体及动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且符合合理效益/风险比值的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。如本文所用，“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中母化合物是通过制备其酸或碱盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐；及酸性基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐等。
例如，这样的盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及三氟乙酸的盐。
可使用来自氨、L-精胺酸、钙、2,2'-亚胺基二乙醇、L-赖胺酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠及三(羟甲基)-胺基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母化合物加以合成。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸于水或诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈或其混合物的有机稀释剂中反应来合成。
除上述的那些以外，还包括适用于(例如)纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐、甲酸盐)作为本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴及碘
单独或与另一基团组合，术语“C1-n-烷基”(其中n为选自2、3、4、5或6的整数，优选4或6)表示具有1至n个C原子的非环状饱和支链或直链烃基。例如术语C1-5-烷基包括基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
单独或与另一基团组合，术语“C3-n-环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状饱和无分支烃基。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
通过将术语“卤素”添加至“烷基”、“亚烷基”或“环烷基”(饱和或不饱和)为这样的烷基或环烷基，其中一或多个氢原子被选自氟、氯或溴，优选氟及氯，特别优选氟的卤素原子置换。实例包括：H2FC-、HF2C-、F3C-。类似地，添加至芳基(例如苯基)中的术语“卤素”意指一或多个氢原子被选自氟、氯或溴，优选氟及氯，特别优选氟的卤素原子置换。
单独使用或与另一基团组合使用，术语“碳环基”意指由3至9个碳原子及任选存在的选自N、O及S的杂原子组成的单环、双环或三环结构。术语“碳环基”指完全饱和的环系统，且涵盖稠合、桥环及螺环系统。
上文所给定的许多术语可在化学式或基团的定义中重复使用且在各情况中彼此独立地具有上文所给定的含义中的一种。
本申请提供可调节TRPC6功能的化合物。还提供使用这些化合物的方法。某些实施方案提供调节细胞或动物中TRPC6功能的方法，其包括施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制TRPC6介导的离子通量。某些实施方案提供调节细胞或动物中TRPC6功能的方法，其包括施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制TRPC6介导的钙内流。某些实施方案提供调节细胞或动物中TRPC6功能的方法，其包括施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制TRPC6介导的细胞骨架重组或细胞形态的改变。某些实施方案提供调节细胞中TRPC6功能的方法，其包括向该细胞施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的外向电流。某些实施方案提供调节细胞中TRPC6功能的方法，其包括向该细胞施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的内向电流。某些实施方案提供调节细胞中TRPC6功能的方法，其包括向该细胞施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的内向及外向电流。某些实施方案提供调节细胞中TRPC6功能的方法，其包括向该细胞施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制TRPC6介导的细胞内钙浓度增加。某些实施方案提供调节细胞中TRPC6功能的方法，其包括向该细胞施用有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制细胞形态改变。某些实施方案还提供预防或治疗个体中与TRPC6功能相关的疾病或病症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的内向电流。某些实施方案提供预防或治疗个体中与TRPC6功能相关的疾病或病症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的外向电流。某些实施方案还提供预防或治疗个体中与TRPC6功能相关的疾病或病症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的内向及外向电流。某些实施方案提供预防或治疗个体中与TRPC6功能相关的疾病或病症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的抑制TRPC6功能的化合物，其中该化合物抑制由TRPC6介导的离子通量。应注意，特定电流的抑制是指化合物在体外或体内试验中抑制该电流(例如，内向和/或外向)的能力。在体内或体外试验中对特定电流的抑制作为特定化合物的特定功能活性的代表。
本发明提供治疗个体中TRPC6介导的病症的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物，其中上述各变量如本文(例如，在下文详述中)所述。
本发明还提供治疗个体中TRPC6介导的病症的方法，其中该方法包括施用包含本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。
本发明还提供治疗个体中TRPC6介导的病症的方法，其中该方法包括施用包含本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物，且该TRPC6介导的病症选自心脏肥大、缺血、缺血再灌注损伤、高血压、肺动脉高压、特发性肺动脉高压、再狭窄、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、创伤诱导脑病症、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌营养不良、先兆子痫及妊娠诱导的高血压、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、肾病综合征、糖尿病性肾病变或糖尿病性肾病、肾功能不全、终末期肾病、缺血或缺血再灌注损伤、癌症、IPF(特发性肺纤维化)、ARDS(急性呼吸道疾病综合征)、肺气肿及糖尿病。
除非明确指明，否则在整篇说明书及所附权利要求中，所给定的化学式或名称应包含互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及不同比例的分别的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其中存在这样的异构体及对映异构体的任何前述形式的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物，诸如(例如)水合物，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物。
表1中的一些化合物可呈一种以上的互变异构形式存在。本发明包括使用所有这样的互变异构体的方法。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”指任何药学上可接受的盐或酯，或在施用至患者后能够(直接或间接地)提供适用于本发明的化合物、或其药理活性代谢物或药理活性残基的任何其他化合物。药理活性代谢物应理解为意指能够以酶或化学方式代谢的任何本发明化合物。这包括例如本发明的羟基化或氧化的衍生化合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中母化合物是通过制备其酸或碱盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐；及酸性基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐等。例如，这样的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、依地酸盐(edetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙二磺酸盐(ethane disulfonate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乙内酰胺苯砷酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯碱盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、三氟乙酸盐、铵、苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普鲁卡因。可与诸如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等金属的阳离子形成其他药学上可接受的盐(还参见Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母化合物加以合成。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸于水或诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈或其混合物的有机稀释剂中反应来合成。
除上述的那些以外，还包括适用于(例如)纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)作为本发明的一部分。
另外，使用本发明化合物的前药在本发明的范围内。前药包括那些在经简单化学转化后能够改性以产生本发明化合物的化合物。简单化学转化包括水解、氧化及还原。具体而言，当将前药施用至患者时，前药可转化成以上所公开的化合物，由此给予所需药理效果。
本发明化合物还包括其同位素标记形式。本发明组合的活性剂的同位素标记形式等同于该活性剂，只是所述活性剂的一或多个原子已经由具有不同于通常在自然中发现的该原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。容易购得且可按照已经良好确立的程序并入本发明组合的活性剂中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。包含一或多种上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明组合的活性剂、其前药或其药学上可接受的盐涵盖于本发明的范围内。
本发明化合物仅为如本领域技术人员所理解的视为“化学稳定”的那些。例如，具有“摇摆价(dangling valency)”或“碳负离子”的化合物不包括在本文中所公开的本发明方法中。
对于在本申请的上文中所公开的所有化合物而言，当命名法与结构相冲突时，应理解为该化合物由该结构定义。
缩写列表
AA 乙酸
ACN/MeCN 乙腈
aq. 水溶液
BEH 亚乙基桥杂化柱
BOC 叔丁氧基羰基
℃ 摄氏度
CDI 二(咪唑-1-基)甲酮
CPhos-3G-甲磺酸环钯 甲烷磺酸基(2-二环己基膦基-2',6'-双(二甲基
(palladacycle methane sulfonate) 氨基)-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
DCM 二氯甲烷
DIPEA N.N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
EE 乙醚
eq 当量
ESI-MS 电喷雾离子化质谱
EtOH 乙醇
EtOAc/EE 乙酸乙酯
h 小时
H2 氢
H3PO4 磷酸
HATU N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
MeOH 甲醇
min 分钟
MeI 碘甲烷
mL 毫升
MS 质谱
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd/C 碳载钯
PdCl2(dppf)CH2Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷
Pd(OH)2 氢氧化钯
PE 石油醚
RP 反相
rt或RT 室温(约25℃)
SFC 超临界流体色谱法
TBTU 苯并三唑基四甲基脲四氟硼酸盐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 在SiO2上的薄层色谱法
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
Xphos 2nd Gen. 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
TPP 三苯基膦
一般方法：除非另有说明，否则所有反应均在室温(约25℃)下，在惰性气氛(例如，氩气、N2)下，且在无水条件下进行。所有化合物由以下方法中的至少一种进行表征：1H NMR、HPLC、MS、HPLC-MS或熔点。
一般而言，反应进程是通过薄层色谱法(TLC)或HPLC-MS监测。中间体及产物使用下列方法中的至少一种进行纯化：
在硅胶上快速色谱，重结晶，使用3.0x 25.0cm RegisPack柱的超临界流体(SCF)手性HPLC，使用MeOH、异丙胺(IPA)及超临界二氧化碳的等浓度混合物在125巴；80mL/min下洗脱，和/或使用C18半制备型柱的反相HPLC，使用以下梯度进行洗脱：
·MeCN+0.1％TFA及H2O+0.1％TFA，
·MeCN+0.1％甲酸及H2O+0.1％甲酸，或
·MeCN及H2O含2.5mM NH4HCO3
·MeCN及H2O+0.1％TFA，
·MeCN及H2O+0.1％NH3，
·MeCN及H2O及0.1％TFA
·MeCN及H2O及0.1％NH3
分析数据
所报告的质谱(MS)数据是针对观察到的质量(例如，[M+H]+)。用于表征本发明化合物的HPLC方法描述于表2中。
表2.HPLC方法
Figure BDA0002469253930000261
在本节的其余表格中，此方法用于ESI-MS及保留时间数据。
若使用不同HPLC-MS，则在文中指出
方法1
ESI+/-离子模式。柱：CSH C18 2.1x50mm,1.7μm粒径。梯度：在1.19分钟内90％A至100％B，在100％B下保持至1.70分钟。流速0.8mL/min.A＝(95％水+5％乙腈+0.05％甲酸)B＝(乙腈+0.05％甲酸)。
方法2
ESI+/-离子模式。柱：BEH 2.1x50mm C18,1.7μm粒径。梯度：在4.45分钟内90％A至100％B，在100％B下保持至4.58分钟。流速0.8mL/min.A＝(95％水+5％乙腈+2.5mM碳酸氢铵)B＝(乙腈)。
方法3
ESI+/-离子模式。柱：BEH 2.1x50mm C18,1.7μm粒径。梯度：在1.19分钟内90％A至95％B，在95％B下保持至1.70分钟。流速0.8mL/min.A＝(95％水+5％乙腈+2.5mM碳酸氢铵)B＝(乙腈)。
方法4
ESI+/-离子模式。柱：HSS T3 2.1x100mm,1.8μm粒径。梯度：100％A保持1.00分钟，在4.50分钟内100％A至95％B，在100％B下保持至4.91分钟。流速0.6mL/min.A＝(95％水+5％乙腈+0.05％甲酸)B＝(乙腈+0.05％甲酸)。
方法5
ESI+/-离子模式。柱：CSH C18 2.1x50mm,1.7μm粒径：梯度：在4.45分钟内90％A至100％B，在100％B下保持至4.58分钟。流速0.8mL/min.A＝(95％水+5％乙腈+0.05％甲酸)B＝(乙腈+0.05％甲酸)。
方法6
ESI+/-离子模式。柱：HSS T3 2.1x100mm,1.8μm粒径。梯度：在3.65分钟内95％A至100％B，在100％B下保持至4.95分钟。流速0.6mL/min.柱温度60摄氏度。A＝(95％水+5％乙腈+0.05％甲酸)B＝(乙腈+0.05％甲酸)。
方法7(柱温度60℃)
Figure BDA0002469253930000271
方法8(柱温度40℃)
Figure BDA0002469253930000272
方法9
Figure BDA0002469253930000273
方法10(柱温度60℃)
Figure BDA0002469253930000274
Figure BDA0002469253930000281
方法11
Figure BDA0002469253930000282
方法12
Figure BDA0002469253930000283
方法13
Figure BDA0002469253930000284
方法14
Figure BDA0002469253930000285
Figure BDA0002469253930000291
合成例
以下实例是说明性的，且如本领域技术人员所知晓，可根据个别化合物的需要修改特定试剂或条件而无需过多实验。
本发明化合物可通过以下说明的一般方法及实例及本领域普通技术人员已知的方法进行制备。最佳反应条件及反应时间可根据所用特定反应物变化。除非另有说明，否则本领域普通技术人员可容易选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。合成例部分中提供具体操作。用于以下合成的中间体商业可获得或可通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。反应进程可通过常规方法诸如薄层色谱(TLC)或高压液相色谱-质谱(HPLC-MS)加以监测。中间体及产物可通过本领域已知的方法包括柱色谱、HPLC、制备型TLC或重结晶进行纯化。
一般合成操作
本发明化合物一般通过使式INT-1羧酸中间体与式INT-2胺中间体在如下文路线1中所述的适当条件下反应来进行制备。
路线1
Figure BDA0002469253930000292
中间体INT-1及INT-2在本领域中已知，或可通过下述方法进行制备。基团/术语R1至R7、A、Y及L如上文针对式(I)化合物所定义。
合成中间体
4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000293
将CPhos-G3-甲磺酸环钯及叔丁醇钠(216mg，16.1mmol)添加至哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.37mmol)及5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶(1.5g，5.37mmol)含于1,4-二恶烷(15mL)并用氮气脱气5分钟。在100℃下搅拌所得混合物10小时。通过二氧化硅垫片过滤反应混合物，用EtOAc洗脱并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以获得标题化合物。
产率：2.1g(88％) Rt(HPLC)：1.15min (方法1)
4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000301
将羟胺盐酸盐(1.64g，23.6mmol)及三甲基胺(659μL，4.73mmol)添加至4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，4.73mmol)含于EtOH(10mL)及水(5mL)并在80℃下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物悬浮于DCM中并过滤以移除盐。通过硅胶柱色谱纯化滤液以获得标题化合物。
产率：1.07g(73％)
4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000302
将4M HCl含于1,4-二恶烷(4.34mL，17.35mmol)添加至4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.07g，3.47mmol)含于DCM(12mL)并在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。
产率：976mg(定量)
6-氨基-4-甲基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000303
将2M Na2CO3溶液(4.01mL，8.02mmol)及PdCl2(dppf)(328mg，0.40mmol)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.24g，4.01mmol)及5-溴-4-甲基-吡啶-2-基胺(750mg，4.01mmol)含于1,4-二恶烷。用氮气使反应混合物脱气5分钟并在150℃下在微波中搅拌30分钟。用EtOAc及水稀释反应并分离层。再次用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，通过MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.1g(95％)ESI-MS：m/z＝290(M+H)+ Rt(HPLC)：1.82min (方法2)
6-氨基-4-甲基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000311
在氮气下将Pd/C(405mg，0.38mmol)添加至6-氨基-4-甲基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯(1.10g，3.80mmol)含于MeOH(10mL)。使反应混合物脱气并经受H2气球。过滤反应并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以获得标题化合物。
产率：511mg(46％) ESI-MS：m/z＝292(M+H)+ Rt(HPLC)：1.80min (方法2)
4-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-6-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000312
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从6-氨基-4-甲基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯(511mg，1.75mmol)合成标题化合物。
产率：347mg(75％) ESI-MS：m/z＝192(M+H)+ Rt(HPLC)：0.36min (方法2)
6-氨基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000313
将2M Na2CO3溶液(2mL，4.00mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(449mg，0.55mmol)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.70g，5.50mmol)及5-溴-吡啶-2-基胺(1.00mg，5.78mmol)于1,4-二恶烷中。用氮气使反应混合物脱气5分钟，并在120℃搅拌16小时。在减压下蒸发所有挥发物。通过正相色谱纯化粗料以获得标题化合物。
产率：1.2g(79％)
6-氨基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000314
在氮气下将碳载Pd(OH)2(4.5g，32.4mmol)添加至6-氨基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯(45.0g，163.4mmol)于EtOH(1000mL)中。在PARR SHAKER中在30PSI搅拌反应混合物16小时。通过
Figure BDA0002469253930000324
过滤反应物。在减压下蒸发滤液，并通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：23.7g(79％)
1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-6-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000321
根据合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从6-氨基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯(800mg，2.88mmol)合成标题化合物。
产率：694mg(96％)
6-氨基-4-甲氧基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000322
将2M Na2CO3溶液(2mL，148mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(3.93g，4.93mmol)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，49.3mmol)及5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(15.2g，49.3mmol)含于1,4-二恶烷(100mL)。用氮气使反应混合物脱气5分钟并在120℃下搅拌16小时。在减压下蒸发所有挥发物。用水稀释残余物并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤经合并的有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过正相色谱纯化粗料以获得标题化合物。
产率：2.50g(55％)
6-氨基-4-甲氧基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000323
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从6-氨基-4-甲氧基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯(750mg，2.46mmol)合成标题化合物
产率：715mg(95％) ESI-MS：m/z＝308(M+H)+ Rt(HPLC)：0.88min (方法5)
4-甲氧基-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-6-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000331
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从6-氨基-4-甲氧基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯(715mg，2.33mmol)合成标题化合物。
产率：745mg(定量) ESI-MS：m/z＝208(M+H)+ Rt(HPLC)：0.56min (方法6)
4-(6-氨基-哒嗪-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000332
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲氧基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(977mg，3.16mmol)及6-氯-哒嗪-3-基胺(500mg，2.87mmol)合成标题化合物。
产率：590mg(74.3％)ESI-MS：m/z＝276(M+H)+ Rt(HPLC)：0.44min (方法1)
4-(6-氨基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000333
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从4-(6-氨基-哒嗪-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.40g，19.5mmol)合成标题化合物。
产率：3.93g(72％) ESI-MS：m/z＝279(M+H)+ Rt(HPLC)：0.38min (方法1)
6-哌啶-4-基-哒嗪-3-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000334
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从4-(6-氨基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.60g，12.9mmol)合成标题化合物。
产率：2.30g(定量) ESI-MS：m/z＝179(M+H)+ Rt(HPLC)：0.32min (方法1)
(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000341
将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(1.05g，6.94mmol)及咪唑(944mg，13.9mmol)添加至(R)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.62mmol)含于DMA(10mL)。并在室温下搅拌反应混合物14小时。用EtOAc稀释反应混合物并用水及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.45g(95％)
5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶
Figure BDA0002469253930000342
将对甲苯磺酸(61.0mg，0.32mmol)添加至5-溴-4-甲基-吡啶-2-基胺(2.00g，10.7mmol)及己烷-2,5-二酮(1.47g，12.8mmol)含于甲苯(50mL)，并在140℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒入至水中并在EtOAc中稀释。用盐水洗涤经分离的有机层并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：2.68g(95％)
(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲 基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000343
将叔丁醇钠(1.09g，11.3mmol)及CPhos-G3-甲磺酸环钯(152mg，0.19mmol)添加至5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶(1.00g，3.77mmol)及(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25g，3.77mmol)含于1,4-二恶烷(13mL)。用氮气使混合物脱气5分钟，并在100℃下搅拌18小时。通过硅胶垫片过滤反应混合物并用EtOAc洗脱。在减压下浓缩滤液以获得标题化合物。
产率：1.67g(86％) ESI-MS：m/z＝515(M+H)+ Rt(HPLC)：1.56min (方法1)
(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000351
在80℃下搅拌(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.67g，3.24mmol)、羟胺盐酸盐(1.13g，16.2mmol)及三甲基胺(452μl，3.24mmol)含于乙醇(10mL)及水(5mL)的混合物18小时。在减压下浓缩反应混合物并通过反相色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.67g(86％) Rt(HPLC)：0.66min (方法3)
[(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000352
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.40mmol)合成标题化合物。
产率：412mg(定量)
5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶
Figure BDA0002469253930000353
根据针对合成中间体5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶所述的操作从5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(2.00g，9.85mmol)合成标题化合物。
产率：2.48g，(90％) ESI-MS：m/z＝283(M+H)+ Rt(HPLC)：2.13min (方法5)
7-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000354
将Cs2CO3(4.35g，13.3mmol)及CPhos-G3-甲磺酸环钯(359mg，0.45mmol)添加至5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶(1.25g，4.45mmol)及4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1.13g，5.34mmol)含于1,4-二恶烷(13mL)。用氮气使混合物脱气5分钟，并在100℃下搅拌18小时。用EtOAc萃取反应混合物，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.51g(82％) ESI-MS：m/z＝413(M+H)+ Rt(HPLC)：2.69min (方法5)
7-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000361
根据针对合成中间体(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的操作从7-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1.51g，3.66mmol)合成标题化合物
产率：1.07g(87％) ESI-MS：m/z＝335(M+H)+ Rt(HPLC)：0.74min (方法5)
5-(4,7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000362
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从7-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1.07g，3.19mmol)合成标题化合物。
产率：1.10g(定量)ESI-MS：m/z＝235(M+H)+ Rt(HPLC)：0.17min(方法5)
4-(6-氨基-5-甲氧基-哒嗪-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000363
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲氧基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.74g，5.64mmol)及6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基胺(900mg，5.64mmol)合成标题化合物
产率：787mg(46％)ESI-MS：m/z＝307(M+H)+ Rt(HPLC)：0.59min (方法5)
4-(6-氨基-5-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000371
在氮气下将Pd/C(273mg，0.26mmol)添加至4-(6-氨基-5-甲氧基-哒嗪-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(785mg，2.56mmol)含于MeOH(10mL)及乙酸(1mL)。使反应混合物脱气并经受H2气球。过滤反应并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以获得标题化合物。
产率：513mg(65％) ESI-MS：m/z＝309(M+H)+ Rt(HPLC)：0.54min (方法5)
4-甲氧基-6-哌啶-4-基-哒嗪-3-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000372
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从4-(6-氨基-5-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(510mg，1.65mmol)合成标题化合物。
产率：514mg(定量)ESI-MS：m/z＝209(M+H)+ Rt(HPLC)：0.14min(方法5)
4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000373
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲氧基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.76g，20mmol)及N-(6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，20mmol)合成标题化合物。
产率：4.56g(59％)
4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]胺基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000374
在氮气氛下将Pd/C(1.18g，1.11mmol)添加至4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.69mmol)含于MeOH(15mL)。使反应混合物脱气并在30℃下经受H2气球过夜。用Pd/C(0.3g)处理混合物并在30℃下搅拌3小时。过滤反应并在减压下浓缩。
产率：1.42g(94％)
5-甲氧基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000381
根据针对合成4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，3.48mmol)合成标题化合物。
产率：0.99g(定量)
4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000382
在120℃下搅拌5-溴-2-硝基-吡啶(5.00g，24.63mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.7g，73.9mmol)含于NMP(50mL)3小时。将反应混合物倒入至水中。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥以获得标题化合物。
产率：6.80g(90％)
4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000383
将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，65.9mmol)及Pd/C(200mg)含于乙醇在H2气球下搅拌3小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。
产率：1.90g(定量)
5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000384
在室温下搅拌4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，8.98mmol)含于DCM(30mL)及4M HCl含于1,4-二恶烷(11.2mL，44.9mmol)16小时。过滤反应混合物并用乙醚洗涤以获得标题化合物。
产率：2.23g(99％)
(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0002469253930000391
将Cs2CO3(4.44g，13.6mmol)、Pd2(dba)3(208mg，0.23mmol)及Xantphos(263mg，0.45mmol)添加至(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，4.54mmol)及5-溴-2-硝基吡啶(1.00g，4.93mmol)含于1,4-二恶烷(12mL)。在100℃下搅拌反应混合物24小时，通过
Figure BDA0002469253930000394
过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.35 g(66％)ESI-MS：m/z＝453(M+H)+ Rt(HPLC)：1.31min(方法1)
(R)-4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0002469253930000392
将(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.35g，2.98mmol)及Pd/C(317mg，0.15mmol)含于甲醇(20mL)在H2气球下搅拌24小时。通过
Figure BDA0002469253930000395
过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并在减压下浓缩滤液。
产率：1.26g(定量)
[(R)-4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000393
在室温下搅拌(R)-4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.26g，2.98mmol)含于DCM(10mL)及4M HCl含于1,4-二恶烷(7.5mL，30.0mmol)1小时。在减压下浓缩反应混合物，在乙醚中形成浆液，过滤并用乙醚洗涤以获得标题化合物。
产率：838mg(定量)
(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-2-羟基甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000401
将氟化四丁基铵(16.1mL，16.1mmol)添加至(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.56g，16.1mmol)含于THF(100mL)，并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。在减压下浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：6.10g(91％)ESI-MS：m/z＝417(M+H)+ Rt(HPLC)：0.98min(方法1)
(R)-4-[6-(2,5-二甲基4-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-2-甲氧基甲基-哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000402
将60％NaH(230mg，5.76mmol)添加至(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.80mmol)及甲基碘(915mg，7.20mmol)含于DMA(15mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时并用水淬灭。用EtOAc萃取混合物三次，用盐水洗涤经合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.80g(87％)ESI-MS：m/z＝431(M+H)+ Rt(HPLC)：1.12min(方法1)
(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000403
根据针对合成中间体(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的操作从(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基吡啶-3-基]-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.18mmol)合成标题化合物
产率：1.07g(87％) ESI-MS：m/z＝353(M+H)+ Rt(HPLC)：0.44min (方法1)
5-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000411
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从(R)-4-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.25mmol)合成标题化合物。
产率：406mg(定量)
4-(6-氨基-4-甲基-哒嗪-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000412
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(538mg，1.74mmol)及6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基胺(250mg，1.74mmol)合成标题化合物。
产率：326mg(65％) ESI-MS：m/z＝292(M+H)+ Rt(HPLC)：0.51min (方法5)
4-(6-氨基-4-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000413
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲基-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从4-(6-氨基-4-甲基-哒嗪-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(326mg，1.12mmol)合成标题化合物。
产率：289mg(88％) ESI-MS：m/z＝293(M+H)+ Rt(HPLC)：0.60min(方法5)
5-甲基-6-哌啶-4-基-哒嗪-3-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000414
根据针对合成中间体5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从4-(6-氨基-4-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.60mmol)合成标题化合物。
产率：154mg(97％) ESI-MS：m/z＝193(M+H)+ Rt(HPLC)：0.46min(方法2)
5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶
Figure BDA0002469253930000421
根据针对合成中间体5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲基-吡啶所述的操作从5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(10.6g，52.1mmol)合成标题化合物。
产率：14.0g(96％) ESI-MS：m/z＝283(M+H)+ Rt(HPLC)：0.93min(方法3)
(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧 基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000422
将叔丁醇钠(1.27g，13.2mmol)及CPhos-G3-甲磺酸环钯(178mg，0.22mmol)添加至5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶(1.24g，4.41mmol)及(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.46g，4.41mmol)含于1,4-二恶烷(13mL)。用氮气使混合物脱气5分钟，并在100℃下搅拌4小时。通过硅胶垫片过滤反应混合物并用EtOAc洗脱。在减压下浓缩滤液并通过反相柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：1.68g(72％) ESI-MS：m/z＝531(M+H)+ Rt(HPLC)：1.43min
(R)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000423
在80℃下搅拌(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.68g，3.17mmol)、羟胺盐酸盐(1.10g，15.8mmol)及三甲基胺(320μl，3.24mmol)含于乙醇(6mL)及水(3mL)18小时。再次添加羟胺盐酸盐(440mg，6.33mmol)并在80℃下搅拌。在减压下浓缩反应混合物并通过反相柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：620mg(58％)
[(R)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇盐酸盐
Figure BDA0002469253930000431
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从(R)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.83mmol)合成标题化合物。
产率：503mg(定量)
3-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-3,8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000432
将叔丁醇钠(3.48g，10.7mmol)及CPhos-G3-甲磺酸环钯(287mg，0.36mmol)添加至5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶(1.00g，3.56mmol)及3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(830mg，3.91mmol)含于1,4-二恶烷(13mL)。用氮气使混合物脱气5分钟，并在80℃下搅拌18小时。用EtOAc萃取反应混合物，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：760mg(52％) ESI-MS：m/z＝412(M+H)+ Rt(HPLC)：1.23min(方法1)
3-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000433
根据针对合成中间体4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的操作从3-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(760mg，1.84mmol)合成标题化合物。
产率：330mg(54％) ESI-MS：m/z＝335(M+H)+ Rt(HPLC)：1.75min (方法6)
5-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000441
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从3-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(330mg，0.99mmol)合成标题化合物。
产率：330mg(定量)ESI-MS：m/z＝235(M+H)+ Rt(HPLC)：0.15min(方法5)
(2R)-2-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯
Figure BDA0002469253930000442
在室温下搅拌(2R)-4-[(苄基氧基)羰基]-1-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-2-甲酸(4.00g，11.0mmol)、DIPEA(5.1mL，27.4mmol)、HATU(5.01g，13.2mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.29g，13.2mmol)含于DMA(40mL)3天。用EtOAc稀释反应混合物，用水及盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：4.44g(99％)ESI-MS：m/z＝408(M+H)+
(2R)-2-乙酰基哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯
Figure BDA0002469253930000443
将甲基溴化镁(5.40mL，16.20mmol)滴加至(2R)-2-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(4.40g，10.80mmol)含于THF(25mL)的-20℃冷却混合物并在-20℃下搅拌30分钟。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物，用EtOAc稀释，并用水+1NHCl及盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过色谱纯化残余物以获得所需产物。通过手性色谱分离进行进一步纯化以获得纯R对映异构体。
产率：2.38g(61％)
(2R)-2-(1-羟基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯
Figure BDA0002469253930000451
将硼氢化钠(0.36g，9.52mmol)添加至(2R)-2-乙酰基哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(2.30g，6.35mmol)含于甲醇(100mL)。在搅拌反应混合物30分钟后，在减压下移除溶剂。通过二氧化硅色谱纯化残余物。
产率：2.10g(91％)
(2R)-2-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔 丁酯
Figure BDA0002469253930000452
将叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.30g，8.64mmol)添加至(2R)-2-(1-羟基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(2.10g，5.76mmol)及咪唑(1.18g，17.29mmol)含于二氯甲烷(15mL)。搅拌反应混合物过夜。在添加水(10mL)后，用二氯甲烷(2x 25mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过二氧化硅色谱纯化残余物。
产率：2.75g(99.7％)
(2R)-2-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000461
在室温下在氢气氛(气球)下搅拌(2R)-2-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)-氧基]乙基}哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(2.75g，5.75mmol)及Pd/C(0.20g)含于乙醇(50mL)2小时。在通过通过
Figure BDA0002469253930000462
过滤移除催化剂后，在减压下移除溶剂。通过二氧化硅过滤残余物，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱。
产率：1.89g(96％)
(2R)-2-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-4-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1- 基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000471
将CPhos-G3-甲磺酸环钯(0.22g)及叔丁醇钠(1.58g，16.5mmol)添加至(2R)-2-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.89g，5.49mmol)及5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶(1.54g，5.49mmol)含于1,4-二恶烷(20mL)，并用氮气喷射反应混合物。在100℃下搅拌反应混合物10小时。通过二氧化硅垫片过滤反应混合物，用EtOAc洗脱并浓缩。通过二氧化硅色谱纯化残余物两次以获得标题化合物。
产率：
(2R)-2-[(1S)-1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-4-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯：0.57g(19％)及(2R)-2-[(1R)-1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-4-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯：0.78g(26％)
(2R)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1R)-1-羟基乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
Figure BDA0002469253930000472
将(2R)-2-[(1R)-1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-4-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.87g，1.60mmol)、羟胺盐酸盐(0.56g，7.99mmol)及三甲基胺(0.22mL，1.60mmol)含于8mL乙醇及4mL水在80℃下加热42小时。添加额外量的羟胺盐酸盐(0.22g，3.19mmol)并在80℃下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷中并过滤。通过二氧化硅色谱纯化所需化合物
产率：0.20g(36％)，
(1R)-1-[(2R)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-2-基]乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000481
将4N HCl含于二恶烷(0.71mL，2.84mmol)添加至(2R)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1R)-1-羟基乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.57mmol)含于5mL二氯甲烷并在室温下搅拌2小时。添加额外1mL的4N HCl含于二恶烷并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物无需进一步纯化即可使用。
产率：0.18g(定量)
(2R)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1S)-1-羟基乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
Figure BDA0002469253930000482
将(2R)-2-[(1S)-1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-4-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，1.04mmol)、羟胺盐酸盐(0.36g，5.21mmol)及三甲基胺(0.15mL，1.04mmol)含于4mL乙醇及2mL水在80℃下加热42小时。添加额外量的羟胺盐酸盐(0.15g，2.09mmol)并在80℃下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷中并过滤。通过二氧化硅色谱纯化所需化合物并通过HPLC再纯化
产率：0.12g(33％)，
(1S)-1-[(2R)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-2-基]乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000483
将4N HCl含于二恶烷(0.50mL，2.00mmol)添加至(2R)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1S)-1-羟基乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.34mmol)含于1mL二氯甲烷并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物无需进一步纯化即可使用。
产率：定量
7-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0002469253930000491
根据针对合成中间体6-氨基-4-甲基-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯所述的操作从5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(202mg，1.00mmol)及7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸叔丁酯(350mg，1.00mmol)合成标题化合物。
产率：220mg(64％)ESI-MS：m/z＝348(M+H)+ Rt(HPLC)：1.52min(方法2)
7-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0002469253930000492
在氮气下将Pd/C(67.0mg，0.06mmol)添加至7-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸叔丁酯(220mg，0.63mmol)含于EtOAc(10mL)。使反应混合物脱气，置于H2气球下并在50℃下搅拌18小时。通过
Figure BDA0002469253930000495
过滤反应，在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。
产率：145mg(66％)ESI-MS：m/z＝350(M+H)+ Rt(HPLC)：1.60min(方法2)
4-甲氧基-5-(3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000493
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从7-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(145mg，0.41mmol)合成标题化合物。
产率：133mg(定量)ESI-MS：m/z＝250(M+H)+ Rt(HPLC)：0.15min(方法5)
(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000494
将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.09g，13.9mmol)及咪唑(1.89g，27.7mmol)添加至(S)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.25mmol)含于DMA(10mL)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。用NH4Cl-溶液稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：2.80g(92％)
(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧 基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000501
根据针对合成中间体3-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯所述的操作从5-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶(3.25g，11.6mmol)及(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.82g，11.6mmol)合成标题化合物。
产率：4.94g(73％)ESI-MS：m/z＝531(M+H)+ Rt(HPLC)：1.49min(方法3)
(S)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000502
在80℃下搅拌(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.9g，22.4mmol)、羟胺盐酸盐(3.89g，56.0mmol)及三甲基胺(7.8mL，56.0mmol)含于乙醇(30mL)及水(15mL)18小时。在减压下浓缩反应混合物并通过硅胶色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：2.57g(68％)
(S)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇盐酸盐
Figure BDA0002469253930000503
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺二盐酸盐所述的操作从(S)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(264mg，0.58mmol)合成标题化合物。
产率：160mg(定量)
(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-2-羟基甲基-哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000511
将TBAF(1M含于THF，16.1mL，16.1mmol)添加至(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.56g，16.1mmol)含于THF(100mL)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。在减压下浓缩反应混合物并通过色谱纯化残余物以获得标题产物。
产率：180mg(87％)
(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-2-甲氧基甲基-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000512
将NaH(60％，230mg，9.58mmol)添加至(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.80mmol)及MeI(401μL，7.20mmol)含于DMA(20mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加水并用EtOAc萃取反应混合物(3次)。用盐水洗涤经合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过正相色谱纯化残余物。
产率：1.8g(87％) ESI-MS：m/z＝431(M+H)+ Rt(HPLC)：1.11min(方法1)
(R)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000513
在80℃下搅拌(R)-4-[6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.18mmol)、羟胺盐酸盐(1.45g，20.9mmol)及三甲基胺(0.58mL，4.18mmol)含于乙醇(10mL)及水(5mL)18小时。在减压下浓缩反应混合物，在DCM中形成浆液，过滤以移除盐并再次在减压下浓缩。通过正相柱色谱纯化残余物以获得标题产物。
产率：440mg(30％) ESI-MS：m/z＝353(M+H)+ Rt(HPLC)：0.44min(方法1)
4-甲氧基-5-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000521
根据针对合成中间体[(R)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇盐酸盐所述的操作从(R)-4-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.25mmol)合成标题化合物。
产率：406mg(定量)
5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000522
将2-氯-5-氟-4-甲氧基-吡啶(1.00g，6.19mmol)置于密封管中。添加氰化锌(799mg，6.81mmol)及锌(40.5mg，0.31mmol)并用氩气脱气。随后添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(253mg，0.62mmol)及NMP并在150℃下在微波中加热混合物45分钟。将水及EtOAc添加至反应混合物并通过
Figure BDA0002469253930000525
过滤。用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤有机层并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：689mg(73％)ESI-MS：m/z＝153(M+H)+ Rt(HPLC)：0.61min(方法1)
5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000523
在100℃下将5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(6.00g，39.4mmol)、4-氟苯酚(5.31g，47.3mmol)及K2CO3(12.0g，86.8mmol)含于NMP(12mL)在密封管中加热3小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过乙醚及庚烷研磨残余物以获得标题化合物。
产率：8.99g(93％)ESI-MS：m/z＝245(M+H)+ Rt(HPLC)：0.91min(方法1)
5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000524
在100℃下搅拌5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(8.50g，34.8mmol)含于2N NaOH水溶液(90mL)6小时。将反应混合物冷却至室温并用4N HCl将溶液的pH调节至pH4.5。收集沉淀物并在干燥烘箱中干燥以获得标题化合物。
产率：8.80g(96％)ESI-MS：m/z＝264(M+H)+ Rt(HPLC)：1.58min(方法4)
4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000531
在密封管中在100℃下加热5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(8.00g，52.6mmol)、苯酚(5.94g，63.1mmol)及K2CO3(16.0g，115mmol)含于NMP(3mL)3小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：11.5g(93％)ESI-MS：m/z＝227(M+H)+ Rt(HPLC)：0.92min(方法1)
4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000532
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈(11.5g，50.8mmol)合成标题化合物。
产率：9.57g(77％)ESI-MS：m/z＝246(M+H)+ Rt(HPLC)：2.64min(方法4)
5-(4-异丙氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000533
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(500mg，3.29mmol)及4-异丙氧基-苯酚(600mg，3.94mmol)合成标题化合物。
产率：850mg(91％)ESI-MS：m/z＝285(M+H)+ Rt(HPLC)：1.02min(方法1)
5-(4-异丙氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000534
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(4-异丙氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(200mg，0.70mmol)合成标题化合物。
产率：190mg(77％) Rt(HPLC)：0.73min(方法1)
4-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000535
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(500mg，3.29mmol)及4-甲氧基苯酚(490mg，3.94mmol)合成标题化合物。
产率：740mg(88％)
4-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000541
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从4-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(740mg，2.89mmol)合成标题化合物。
产率：610mg(77％)
4-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000542
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(500mg，3.29mmol)及4-三氟甲基-苯酚(639mg，3.94mmol)合成标题化合物。
产率：320mg(33％)ESI-MS：m/z＝294(M+H)+ Rt(HPLC)：1.06min(方法1)
4-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000543
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从4-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(151mg，0.51mmol)合成标题化合物。
产率：150mg(93％)
5-(4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000544
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(500mg，3.29mmol)及4-氯苯酚(507mg，3.94mmol)合成标题化合物。
产率：695mg(81％)
5-(4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000545
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(645mg，2.47mmol)合成标题化合物。
产率：622mg(90％)ESI-MS：m/z＝280(M+H)+
5-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000551
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(75.0mg，0.49mmol)及4-二氟甲氧基-苯酚(101mg，0.63mmol)合成标题化合物。
产率：98.0mg(68％) Rt(HPLC)：0.93min(方法1)
5-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000552
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(98.0mg，0.34mmol)合成标题化合物。
产率：94.0mg(90％)Rt(HPLC)：0.60min(方法1)
4-环丙氧基-苯酚
Figure BDA0002469253930000553
在75℃下搅拌2-(4-环丙氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环(800mg，3.08mmol)及4-甲基-吗啉4-氧化物(1.03g，8.83mmol)含于THF(100mL)1.5小时并随后在室温下搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物并通过硅胶色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：389mg(84％)
5-(4-环丙氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000554
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(350mg，2.30mmol)及4-环丙氧基-苯酚(389mg，2.59mmol)合成标题化合物。
产率：342mg(53％) Rt(HPLC)：1.00min(方法1)
5-(4-环丙氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000555
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(4-环丙氧基-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.35mmol)合成标题化合物。
产率：622mg(90％)Rt(HPLC)：0.63min(方法1)
4-甲氧基-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000561
根据针对合成中间体4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲腈所述的操作从5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(115mg，0.76mmol)及4-三氟甲氧基-苯酚(162mg，0.91mmol)合成标题化合物。
产率：140mg(60％)
4-甲氧基-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000562
根据针对合成中间体5-(4-氟-苯氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从4-甲氧基-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(150mg，0.48mmol)合成标题化合物。
产率：120mg(75％)
5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000563
在0℃下将偶氮二甲酸二乙酯(646μl，1.42mmol)添加至5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)、三苯基膦(372mg，1.42mmol)及2-氟苄基醇(114μl，1.065mmol)含于THF(2mL)。允许反应混合物加热至室温并搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物并通过硅胶色谱纯化残余物以获得标题化合物。
产率：66.0mg(32％) Rt(HPLC)：0.77min(方法1)
5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000564
将LiOH(38.0mg，0.91mmol)添加至5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(66.0mg，0.23mmol)含于THF/水/MeOH(3mL/1mL/1mL)，并在室温下搅拌反应混合物。用4NHCl将反应混合物酸化至pH 4.5并在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM及甲苯中并再次在减压下浓缩。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：62.0mg(99％) Rt(HPLC)：0.48min(方法1)
5-环丁基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000565
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及环丁基甲醇(91.7mg，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：132mg(74％) Rt(HPLC)：0.80min(方法1)
5-环丁基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000571
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-环丁基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(132mg，0.53mmol)合成标题化合物。
产率：124mg(定量) Rt(HPLC)：0.53min(方法1)
4-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000572
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及(1-甲基-环丙基)-甲醇(103mg，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：115mg(65％) Rt(HPLC)：0.81min(方法1)
4-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000573
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-环丁基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(115mg，0.46mmol)合成标题化合物。
产率：108mg(定量) Rt(HPLC)：0.52min(方法1)
5-环己基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000574
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及环己醇(111μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：171mg(91％) Rt(HPLC)：0.87min(方法1)
5-环己基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000581
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-环己基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(131mg，0.49mmol)合成标题化合物。
产率：124mg(定量) Rt(HPLC)：0.57min(方法1)
5-(4-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000582
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及(4-氟-苯基)-甲醇(115μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：150mg(62％) Rt(HPLC)：0.82min(方法1)
5-(4-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000583
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(4-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，0.44mmol)合成标题化合物。
产率：177mg(定量) Rt(HPLC)：0.82min(方法1)
5-环戊基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000584
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及环戊醇(96.7μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：170mg(95％) Rt(HPLC)：0.87min(方法1)
5-环戊基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000585
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-环戊基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.52mmol)合成标题化合物。
产率：122mg(99％) Rt(HPLC)：0.49min(方法1)
5-异丁氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000591
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(118mg，0.64mmol)及异丁基醇(71.6mg，0.97mmol)合成标题化合物。
产率：141mg(92％) Rt(HPLC)：0.78min(方法1)
5-异丁氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000592
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-异丁氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(141mg，0.59mmol)合成标题化合物。
产率：133mg(定量) Rt(HPLC)：0.51min(方法1)
5-环丙基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000593
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及环丙基甲醇(84.2μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：146mg(87％) Rt(HPLC)：0.74min(方法1)
5-环丙基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000594
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-环丙基甲氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(325mg，1.37mmol)合成标题化合物。
产率：358mg(定量)ESI-MS：m/z＝224(M+H)+ Rt(HPLC)：0.40min(方法5)
5-苄基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000595
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(118mg，0.64mmol)及苄基醇(100μL，0.97mmol)合成标题化合物。
产率：140mg(80％) Rt(HPLC)：0.79min(方法1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000601
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-苄基氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(140mg，0.51mmol)合成标题化合物。
产率：358mg(99％) Rt(HPLC)：0.54min(方法1)
5-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000602
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(118mg，0.64mmol)及(3,3-二氟-环丁基)-甲醇(150mg，0.82mmol)合成标题化合物。
产率：111mg(47％) ESI-MS：m/z＝288(M+H)+ Rt(HPLC)：1.20min(方法5)
5-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000603
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(110mg，0.38mmol)合成标题化合物。
产率：73.4mg(70％)ESI-MS：m/z＝274(M+H)+ Rt(HPLC)：0.56min(方法5)
4-甲氧基-5-丙氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000604
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及1-丙醇(80.0μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：114mg(71％) Rt(HPLC)：0.69min(方法1)
4-甲氧基-5-丙氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000605
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从4-甲氧基-5-丙氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(114mg，0.51mmol)合成标题化合物。
产率：106mg(99％) Rt(HPLC)：0.41min(方法1)
5-(2-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000611
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及2-环丙基乙醇(91.7mg，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：130mg(73％) Rt(HPLC)：0.82min(方法1)
5-(2-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000612
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(2-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.52mmol)合成标题化合物。
产率：122mg(99％) Rt(HPLC)：0.53min(方法1)
4-甲氧基-5-苯乙基氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000613
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及2-苯基乙醇(128μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：177mg(87％) Rt(HPLC)：0.90min(方法1)
4-甲氧基-5-苯乙基氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000614
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从4-甲氧基-5-苯乙基氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(177mg，0.62mmol)合成标题化合物。
产率：168mg(定量) Rt(HPLC)：0.63min(方法1)
5-(2,2-二甲基-丙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000621
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及2,2-二甲基-丙-1-醇(93.8mg，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：160mg(89％) Rt(HPLC)：0.92min(方法1)
5-(2,2-二甲基-丙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000622
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(2,2-二甲基-丙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(160mg，0.63mmol)合成标题化合物。
产率：150mg(99％) Rt(HPLC)：0.61min(方法1)
5-(1-氟甲基-环丙基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000623
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(118mg，0.64mmol)及(1-氟甲基-环丙基)-甲醇(101mg，0.97mmol)合成标题化合物。
产率：159mg(92％) Rt(HPLC)：0.69min(方法1)
5-(1-氟甲基-环丙基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000624
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-(1-氟甲基-环丙基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(159mg，0.59mmol)合成标题化合物。
产率：150mg(定量) Rt(HPLC)：0.43min(方法1)
5-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000625
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及乙醇(62.1μL，1.07mmol)合成标题化合物。
产率：151mg(100％) Rt(HPLC)：0.92min(方法1)
5-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000631
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(151mg，0.71mmol)合成标题化合物。
产率：140mg(99％) Rt(HPLC)：0.83min(方法1)
5-((S)-1-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000632
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(118mg，0.64mmol)及(R)-1-环丙基-乙醇(83.2mg，0.97mmol)合成标题化合物。
产率：102mg(63％)
5-((S)-1-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000633
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-((S)-1-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(102mg，0.41mmol)合成标题化合物。
产率：96.0mg(100％) Rt(HPLC)：0.51min(方法1)
5-异丙氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000634
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.71mmol)及丙-2-醇(81.5μL，0.97mmol)合成标题化合物。
产率：154mg(96％) Rt(HPLC)：0.62min(方法1)
5-异丙氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000635
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-异丙氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(154mg，0.68mmol)合成标题化合物。
产率：144mg(定量)
5-((R)-1-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000641
根据针对合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(118mg，0.64mmol)及(S)-1-环丙基-乙醇(83.2mg，0.97mmol)合成标题化合物。
产率：101mg(63％)
5-((R)-1-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000642
根据合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述的操作从5-((R)-1-环丙基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(101mg，0.40mmol)合成标题化合物。
产率：94.0mg(99％) Rt(HPLC)：0.51min(方法1)
[3-(三氟甲基)环丁基]甲醇
Figure BDA0002469253930000643
将CDI(57mg，0.36mmol)添加至3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(50mg，0.29mmol)于THF(2mL)中并在室温搅拌2小时。添加硼氢化钠(12mg，0.31mmol)于水(0.5mL)中并在室温搅拌反应混合物30分钟。用1M HCl酸化反应混合物并用DCM萃取。分离合并的有机相并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产率：45mg(定量)
4-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)环丁基]甲氧基}吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000644
根据合成中间体5-(2-氟-苄基氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯所述的操作从5-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(53mg，0.29mmol)及[3-(三氟甲基)环丁基]甲醇(45mg，0.29mmol)合成标题化合物。
产率：90mg(97％)
4-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)环丁基]甲氧基}吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000645
将4M NaOH水溶液(0.55mL，2.2mmol)添加至4-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-环丁基]甲氧基}-吡啶-2-甲酸甲酯(350mg，1.10mmol)含于5mL甲醇。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加4M HCl水溶液(0.5mL)并搅拌反应混合物30分钟。在减压下蒸发反应混合物。将DMF添加至残余物并通过HPLC纯化所需化合物。
产率：150mg(45％)
4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000651
将3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇(105mg，0.82mmol)及三苯基膦(286mg，1.10mmol)添加至5-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.55mmol)含于THF，其后接着添加偶氮二甲酸二异丙酯(221mg，1.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，在减压下蒸发反应混合物并通过HPLC纯化残余物。合并含产物的级份并冻干。
产率：160mg(定量)
4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000652
将4M NaOH水溶液(0.52mL，2.08mmol)添加至4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(160mg，0.55mmol)含于甲醇。在室温下搅拌反应混合物2小时。用4MHCl水溶液中和反应混合物并在减压下蒸发。残余物无需进一步纯化即可使用。
产率：150mg(98％)
一般操作：
用于制备本发明化合物1至80的操作总结于表3A中。本发明化合物1至80的分析总结于表3B中。
I：将HATU(1.2当量)添加至羧酸(1当量)含于DMA并搅拌。添加胺(1当量)及DIPEA(4.0当量)并在室温下搅拌18小时。通过RP柱(ACN/水，酸性或碱性条件)或通过硅胶色谱进行纯化。
II：在室温下在DMA中搅拌羧酸(1当量)及CDI(1.5当量)30分钟。添加胺(1当量)及DIPEA(2.0当量)并在室温下搅拌3小时。通过RP柱(ACN/水，酸性或碱性条件)或通过硅胶色谱进行纯化。
III：在室温下搅拌胺(1.0当量)、羧酸(0.9当量)、TBTU(1.0当量)及DIPEA(4.0当量)含于NMP 18小时。通过RP柱(ACN/水，酸性或碱性条件)或通过硅胶色谱纯化经过滤的反应混合物。
表3A.用于制备本发明化合物1至80的一般程序。
Figure BDA0002469253930000653
Figure BDA0002469253930000661
Figure BDA0002469253930000671
Figure BDA0002469253930000681
Figure BDA0002469253930000691
Figure BDA0002469253930000701
Figure BDA0002469253930000711
Figure BDA0002469253930000721
Figure BDA0002469253930000731
Figure BDA0002469253930000741
Figure BDA0002469253930000751
Figure BDA0002469253930000761
Figure BDA0002469253930000771
Figure BDA0002469253930000781
表3B.本发明化合物1至80的分析数据。
Figure BDA0002469253930000782
Figure BDA0002469253930000791
合成硝基-中间体
[(R)-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇盐酸盐
Figure BDA0002469253930000792
在室温下搅拌(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.73g，3.82mmol)含于DCM(10mL)及4M HCl(9.55mL，38.2mmol)2小时。在减压下浓缩反应混合物。
产率：950mg(91％)
[(R)-2-羟基甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲氧基-5-苯氧基-吡 啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0002469253930000793
将[(R)-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇盐酸盐(60.0mg，0.21mmol)及4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-甲酸(42.8mg，0.18mmol)含于NMP(500μL)与TBTU(70.1mg，0.22mmol)及DIPEA(151μL，0.87mmol)在室温下搅拌18小时。通过RP柱色谱(ACN/水/NH4HCO3)纯化反应混合物。通过正相柱色谱(MeOH/DCM)再次纯化残余物以获得标题化合物。
产率：95mg(93％)
[(R)-2-羟基甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-[4-甲氧基-5-(4-甲氧 基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮
Figure BDA0002469253930000794
根据针对合成中间体[(R)-2-羟基甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-甲酮所述的操作从[(R)-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-基]-甲醇盐酸盐(60.0mg，0.22mmol)及4-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸(48.1mg，0.18mmol)合成标题化合物。
产率：102mg(定量)ESI-MS：m/z＝496(M+H)+ Rt(HPLC)：0.78min(方法1)
操作：
IV：在室温下在氢气氛下搅拌硝基中间体(1当量)及Pd/C(10％)含于MeOH 20小时。在真空下浓缩反应混合物并用氩气脱气。通过
Figure BDA0002469253930000804
过滤残余物并用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液并通过RP柱色谱(ACN/水，碱性或酸性条件)纯化粗产物。
表4.用于制备本发明化合物81及82的操作。
Figure BDA0002469253930000801
本发明化合物83至89一般是通过使羧酸中间体与胺中间体在类似于那些表3A中针对一般操作(I)所述的条件下反应来进行制备。本发明化合物83至89的分析总结于表5B中。
合成中间体
4-乙氧基-5-苯氧基吡啶甲腈
Figure BDA0002469253930000802
将苯酚(339.85mg，3.61mmol)及K2CO3(1.25g，9.03mmol)添加至在室温下在N2气氛下搅拌的5-氟-4-异丙氧基吡啶甲腈(500mg，3.01mmol)含于DMF(10mL)的溶液，将所得混合物加热至100℃持续3小时。随后用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物。
产率：530mg(73％)m/z＝241(M+H)+。
4-乙氧基-5-苯氧基吡啶甲酸
Figure BDA0002469253930000803
在100℃下搅拌4-乙氧基-5-苯氧基吡啶甲腈(530mg，2.21mmol)含于2N氢氧化钠溶液(10mL)的混合物过夜。随后通过1N HCl酸化反应混合物以调节pH＝4并用DCM(20mL x2)萃取。分离经合并的有机相并通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得所需产物，其无需进一步纯化即可使用。
产率：420mg(73％)m/z＝260(M+H)+
6-氨基-4-环丙氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000811
在室温下在氮气氛下将Pd(dppf)Cl2(200mg，0.27mmol)添加至5-溴-4-环丙氧基吡啶-2-胺(2.1g，9.17mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.25g，13.75mmol)及Cs2CO3(9.0g，27.50mmol)含于二恶烷(60mL)及水(12mL)的经搅拌混合物。在90℃下搅拌所得混合物4小时。随后将反应混合物倒入至冰水中并用DCM(50mL x 3)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：3g(98％)m/z＝332(M+H)+。
4-(6-氨基-4-环丙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000812
将Pd(OH)2/C(2g)添加至6-氨基-4-环丙氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(3g，9.05mmol)含于EtOH(40mL)的溶液。在25℃下在氢气氛下搅拌所得反应混合物16小时。通过
Figure BDA0002469253930000814
滤出催化剂，并将滤液在减压下蒸发至干燥。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：1.8g(60％)m/z＝334(M+H)+。
4-环丙氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000813
将4-(6-氨基-4-环丙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.8mmol)溶解于HCl(g)含于EtOH(10mL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应完成后，在减压下移除溶剂。随后用Et2O研磨粗产物以获得所需产物，其无需进一步纯化即可使用。
产率：1g(90％)m/z＝234(M+H)+。
(4-丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000821
将碳酸铯(7.42g，22.8mmol)、丙基溴(1.24mL，13.6mmol)及碘化铯(2.95g，11.4mmol)添加至2-氨基吡啶-4-醇(1.25g，11.4mmol)含于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)的经搅拌溶液。在100℃下搅拌所得混合物1天。将二碳酸二叔丁酯(2.74g，12.6mmol)添加至反应混合物并在100℃下搅拌16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL)萃取。分离相并浓缩有机层。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化粗制混合物以获得所需产物
产率：787mg(27％)m/z＝253(M+H)+。
(5-溴-4-丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000822
在0℃下将溴(0.40g，2.49mmol，含于1mL乙酸)滴加至(4-丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.79g，3.11mmol)含于乙酸(5mL)的经搅拌溶液。在0.5小时后，添加额外量的乙酸(8mL)并让反应混合物升温至室温。在1小时后，浓缩混合物并通过在硅胶上进行柱色谱纯化至所需产物。
产率：255mg(31％)m/z＝331(M+H)+。
6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-丙氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000823
将4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(596mg，1.93mmol)、碳酸钠(2M水溶液，0.77mL)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(56mg，0.077mmol)添加至(5-溴-4-丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(254mg，0.77mmol)含于二恶烷(4mL)的溶液。在100℃下搅拌反应混合物24小时。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物并通过SuperCell过滤剂垫片过滤。浓缩滤液并通过在硅胶上进行柱色谱纯化以获得所需产物。
产率：333mg(定量) m/z＝434(M+H)+。
4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-丙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000824
将碳载氢氧化钯(20％湿，27mg)添加至6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-丙氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(333mg，0.77mmol)含于EtOH(18mL)及EtOAc(3mL)。在氢气氛(43psi)下搅拌反应混合物3天并通过SuperCell过滤剂过滤。在减压下浓缩滤液以获得所需产物。
产率：330mg(98％) m/z＝436(M+H)+。
5-(哌啶-4-基)-4-丙氧基吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000831
将HCl含于二恶烷(2.00mL，4M,8.0mmol)的溶液添加至4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-丙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.76mmol)含于二氯甲烷(2mL)。搅拌反应混合物16小时并浓缩。用DCM研磨残余物并在真空下干燥以获得所需产物。
产率：233mg定量。
4-乙氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000832
4-乙氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐可类似于用于合成5-(哌啶-4-基)-4-丙氧基吡啶-2-胺二盐酸盐的方案进行合成。2-氨基吡啶-4-醇用乙基溴的烷基化及后续Boc保护导致形成N-(4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。N-(4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的溴化导致合成(5-溴-4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。与4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的后续反应导致形成6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-乙氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯。在下一步骤中，通过氢化获得4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。Boc保护基团的裂解导致合成4-乙氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐。
3-(6-氨基哒嗪-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000833
将2M Na2CO3水溶液(11.5mL，23.0mmol)及Xphos第二代催化剂(136mg，0.17mmol)添加至3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(1.93g，5.75mmol)及6-溴哒嗪-3-胺(1.00g，5.75mmol)含于1,4-二恶烷(25mL)。用氩气使反应混合物脱气并在100℃下搅拌2小时。在减压下蒸发所有挥发物。通过正相色谱纯化粗料以获得标题化合物。
产率：0.80g(46％) ESI-MS：m/z＝303(M+H)+
3-(6-氨基哒嗪-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000841
在氮气下将Pd/C(250mg)添加至3-(6-氨基哒嗪-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(0.80g，2.65mmol)含于MeOH(30mL)。使反应混合物脱气并在3巴氢气氛下在室温下氢化过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩。
产率：800mg(定量) ESI-MS：m/z＝305(M+H)+
6-{8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}哒嗪-3-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000842
将4M HCl含于1,4二恶烷添加至3-(6-胺基哒嗪-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(800mg，2.63mmol)含于合适体积的DCM并在室温下搅拌直至反应完成。在减压下蒸发所有挥发物。
产率：700mg(96％) ESI-MS：m/z＝205(M+H)+
2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶
Figure BDA0002469253930000843
在室温下将碘甲烷(1.15g，8.13mmol)添加至2-氯-5-氟吡啶-4-醇(1g，7.05mmol)及K2CO3(1.27g，9.16mmol)含于DMF(10mL)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL x 2)萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机相，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：1g(91％)m/z＝162(M+H)+
5-氟-4-甲氧基吡啶甲腈
Figure BDA0002469253930000844
将Pd2(dba)3(56mg，0.62mmol)添加至在室温下在氮气氛下搅拌的2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶(1.0g，6.2mmol)、氰化锌(800mg，6.8mmol)及dppf(34mg，0.62mmol)含于DMF(10mL)。在150℃下在氮气氛下搅拌反应混合物3小时。随后用水(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL x 2)萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机相，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：700mg(74％)m/z＝153(M+H)+。
4-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶甲腈
Figure BDA0002469253930000851
将4-(三氟甲基)苯酚(746mg，4.6mmol)及K2CO3(636mg，4.6mmol)添加至5-氟-4-甲氧基吡啶甲腈(700mg，4.6mmol)含于DMF(10mL)。在100℃下搅拌反应混合物16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并经合并的有机相，用水及盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：1g(80％)m/z＝295(M+H)+。
4-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0002469253930000852
将4-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶甲腈(700mg，2.4mmol)添加至NaOH(1.6g，40mmol)含于水(20mL)的溶液。在100℃下搅拌反应混合物过夜。通过6M HCl酸化反应混合物以调节pH＝2，用EtOAc(30mL x 2)萃取。经合并的有机相用水及盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗产物，其无需进一步纯化即可直接使用；
产率：700mg(94％)m/z＝314(M+H)+。
2-氯-5-氟吡啶-4-醇
Figure BDA0002469253930000853
在氮气氛下在-78℃下将二异丙基酰胺锂(24.7mL，49.4mmol，2M含于四氢呋喃)在30分钟内滴加至2-氯-5-氟吡啶(5.0g，38mmol)含于四氢呋喃(50mL)的经搅拌溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。之后历时20分钟滴加三甲基硼酸盐(7.9g，76.03mmol)含于四氢呋喃(10mL)的溶液。添加完成后，在室温下再搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却至0℃并添加乙酸(6.5mL)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。在0℃下滴加过氧化氢(11.5mL，30％溶液)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaS2O4水溶液淬灭反应混合物。将5N HCl添加至反应混合物。在用EtOAc(50mL x 3)萃取后，用水及盐水洗涤经合并的有机相，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得所需产物。
产率：3.8g(68％)。m/z＝149(M+H)+。
2-氯-4-乙氧基-5-氟吡啶
Figure BDA0002469253930000854
在0℃氮气氛下将碘乙烷(9.51g，61.00mmol)添加至2-氯-5-氟吡啶-4-醇(2，3.0g，20.33mmol)及碳酸银(I)(8.4g，30.50mmol)含于DMF(50mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时。随后用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并用水及盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：3.0g(84％)m/z＝177(M+H)+。
4-乙氧基-5-氟吡啶甲腈
Figure BDA0002469253930000861
在氮气氛下将二氰基锌(141mg，1.2mmol)、锌(22.3mg，0.34mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg)添加至2-氯-4-乙氧基-5-氟吡啶(300mg，1.71mmol)含于DMF(10mL)。在150℃下搅拌反应混合物3小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：220mg(78％)LC-MS：m/z 167[M+H]+。
4-乙氧基-5-(4-氟苯氧基)吡啶甲腈
Figure BDA0002469253930000862
将4-乙氧基-5-氟吡啶甲腈(200mg，1.2mmol)以一份式添加至4-氟苯酚(202mg，1.81mmol)及K2CO3(249mg，1.81mmol)含于DMF(5mL)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物以获得所需产物。
产率：220mg(71％) m/z＝259(M+H)+。
4-乙氧基-5-(4-氟苯氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0002469253930000863
在100℃下搅拌4-乙氧基-5-(4-氟苯氧基)吡啶甲腈(500mg，1.94mmol)含于2N氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物过夜。冷却后，通过1N HCl水溶液酸化反应混合物以调节pH＝4并用DCM(20mL x 2)萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机相，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗制所需产物。
产率：490mg(91％)m/z＝278(M+H)+。
表5A.用于制备本发明化合物83至89的操作。
Figure BDA0002469253930000864
Figure BDA0002469253930000871
表5B.本发明化合物83至89的分析数据。
Figure BDA0002469253930000872
一般操作：
用于制备本发明化合物90及91的操作总结于表6A中。本发明化合物90及91的分析系总结于表6B中。
V：将DIPEA(3.0当量)及HATU(1.0当量)添加至羧酸(1.0当量)(下表6A中的中间体2)含于DMF并在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加胺(1.0eq)(下表6A中的中间体1)并搅拌反应混合物过夜。通过RP柱色谱(ACN/水+TFA或碱性条件)纯化经过滤的反应混合物。
表6A.用于制备本发明化合物90及91的一般操作。
Figure BDA0002469253930000881
表6B.本发明化合物90及91的分析数据。
Figure BDA0002469253930000882
化合物92及93：
4-甲氧基-5-[1-(4-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-环丁基]甲氧基}-吡啶-2-羰基) 哌啶-4-基]吡啶-2-胺的TFA盐
Figure BDA0002469253930000883
在室温下搅拌4-甲氧基-5-(3-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(40mg，0.13mmol)、DIPEA(113μL，0.66mmol)、HATU(54mg，0.144mmol)及4-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(37mg，0.13mmol)含于DMF(2mL)过夜。通过RP柱色谱(ACN/水+TFA)纯化反应混合物以获得两种立体异构体。
产率：化合物92(反式异构体)：5mg(6％)HPLC Rt：0.50min(方法12)及化合物93(顺式异构体)：8mg(10％)HPLC Rt：0.48min(方法12)，ESI-MS：m/z＝495(M+H)+
化合物94：
4-甲氧基-5-{1-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-羰基]哌啶- 4-基}吡啶-2-胺
Figure BDA0002469253930000891
在室温下搅拌4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸(110mg，0.39mmol)、DIPEA(271μL，1.58mmol)、HATU(150mg，0.39mmol)及4-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(121mg，0.43mmol)含于DMF(2mL)2小时。通过RP柱色谱纯化反应混合物。
产率：110mg(60％)ESI-MS：m/z＝469(M+H)+ HPLC Rt：0.71min(方法13)
4-甲氧基-5-(1-{4-甲氧基-5-[3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基]吡啶-2-羰基}哌啶- 4-基)-吡啶-2-胺(94)的对映异构体：
4-甲氧基-5-(1-{4-甲氧基-5-[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基]吡啶-2-羰基} 哌啶-4-基)-吡啶-2-胺及4-甲氧基-5-(1-{4-甲氧基-5-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧 基]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002469253930000892
4-甲氧基-5-{1-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}吡啶-2-胺(292mg，0.62mmol)进一步分离通过手性超临界流体色谱(SFC，超临界二氧化碳/20mM NH3含于EtOH，Chiral ART,
Figure BDA0002469253930000894
Amylose-SC 20x250 mm，5μM)以获得两种对映异构体94a(第一洗脱级份)及94b(第二洗脱级份)。立体化学随机分配。
产率：70mg(48％，化合物94a；Rt：5.69min)及74mg(50％，化合物94b；Rt：6,23min)
5-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000893
将氢氧化钾(6.28g，111.98mmol)含于50ml水添加至5-溴-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，20.32mmol)含于1,4-二恶烷(50ml)。在氩气下添加二-叔丁基-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-联苯-2-基)-膦(1.57g，3.27mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(949mg，1.04mmol)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩。用4M HCl酸化残余物并过滤固体。浓缩液相并收集沉淀物，洗涤并干燥。
产率：2.61g(76％) ESI-MS：m/z＝170(M+H)+
6-[4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-4-甲氧基吡啶-3-醇
Figure BDA0002469253930000901
将DIPEA(407μl，2.36mmol)及4-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(331mg，1.18mmol)添加至5-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(100mg，0.59mmol)含于DMF(5mL)。随后添加HATU(225mg，0.59mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并通过反相柱色谱纯化以获得标题化合物。
产率：140mg(66％)ESI-MS：m/z＝359(M+H)+ Rt(HPLC)：0.61min (方法10)
一般操作：
用于制备本发明化合物95的操作总结于表7A中。本发明化合物95的分析总结于表7B中。
VI：将醇(2.4当量)(下表7A中的中间体1)、TPP(2.7当量)及DTAD(2.5当量)添加至6-[4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-4-甲氧基吡啶-3-醇(1.0当量)(下表7A中的中间体2)含于二恶烷。在60℃下搅拌反应混合物1小时。若反应显示完全转化，则通过RP柱色谱(ACN/水+TFA)纯化反应混合物。
若反应未显示完成，则添加额外TPP(2.7当量)及DTAD(2.5当量)直至转化发生。在每次添加后在60℃下搅拌反应混合物1小时。通过RP柱色谱(ACN/水+TFA)纯化反应混合物。
表7A.用于制备本发明化合物95的一般操作。
Figure BDA0002469253930000902
表7B.本发明化合物95的分析数据。
Figure BDA0002469253930000903
化合物1的替代制备
5-{4-[5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}-4-甲氧基吡啶-2-胺
5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶
Figure BDA0002469253930000904
在120℃下使用Dean-Stark装置搅拌5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(9.50g，46.79mmol)、己烷-2,5-二酮(7.08mL，60.83mmol)及对甲苯磺酸(0.81g，4.68mmol)含于甲苯(80mL)过夜。在减压下浓缩反应混合物，溶于DCM中并通过硅胶色谱(DCM)纯化。
产率：7.60g(58％) ESI-MS：m/z＝281[M+H]+ Rt(HPLC)：1.13min(方法7)
1-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪双(三氟乙酸)
Figure BDA0002469253930000911
反应在氩气氛下进行。在80℃下搅拌5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶(1.00g，3.56mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.73g，3.92mmol)、CPhos-3G-甲磺酸盐(0.30g，0.36mmol)及碳酸铯(3.48g，10.67mmol)含于1,4-二恶烷(15mL)过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(20mL)中并添加TFA(1.37mL；17.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天并在添加相同量的TFA后在40℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发至干燥且无需进一步纯化即可使用。
产率：1.80g(98％) ESI-MS：m/z＝287[M+H]+ Rt(HPLC)：0.67min (方法7)
4-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002469253930000912
在80℃下搅拌1-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪双(三氟乙酸)(1.20g，2.33mmol)、羟胺盐酸盐(0.70g，10.03mmol)及三乙胺(1.00mL，7.11mmol)含于EtOH/水(1/1；16mL)过夜。在减压下移除有机溶剂。通过RP-HPLC(ACN/水+NH3)纯化残余物。
产率：290mg(60％) ESI-MS：m/z＝209[M+H]+ Rt(HPLC)：0.35min(方法11)
5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000913
在105℃下在NMP中搅拌5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(1.00g；6.57mmol)、4-氟苯酚(0.88g；7.89mmol)及碳酸钾(2.00g；14.46mmol)1.5小时。让反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机层，分离，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE湿磨残余物，过滤并在干燥烘箱中在60℃下干燥。
产率：1.54g(96％) ESI-MS：m/z＝245[M+H]+ Rt(HPLC)：1.03min(方法7)
5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000914
在105℃下搅拌5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.54g；6.31mmol)及NaOH(2mol/L，水溶液；15.40mL，30.80mmol)10小时。让反应混合物冷却至室温并放置3天。过滤所得沉淀物并在水中湿磨。使反应混合物升温至50℃并使用HCl(4mol/L，水溶液)将pH调节至pH7。过滤所得沉淀物，用EE洗涤并在干燥烘箱中在60℃下干燥。
产率：0.84g(51％) ESI-MS：m/z＝264[M+H]+ Rt(HPLC)：0.77min(方法7)
5-{4-[5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}-4-甲氧基吡啶-2-胺
Figure BDA0002469253930000915
在室温下搅拌5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.40g；1.92mmol)、HATU(0.75g；1.97mmol)及DIPEA(1.16mL；6.72mmol)含于DMF(10mL)30分钟。添加4-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(0.52g；1.98mmol)并允许反应混合物在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+NH3)纯化混合物。
产率：0.31g(36％) ESI-MS：m/z＝454[M+H]+ Rt(HPLC)：0.88min(方法11)
化合物39的替代制备
4-甲氧基-5-{1-[4-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}-吡啶- 2-胺三氟乙酸
4-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000921
在室温下搅拌5-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(0.40g，2.18mmol)、2-甲基丙-1-醇(0.40mL，4.37mmol)及TPP(1.72g，6.55mmol)含于THF 10分钟。使反应混合物在冰浴中冷却并添加DTAD(1.51g；6.55mmol)。30分钟后通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化反应混合物。
产率：0.30g(57％) ESI-MS：m/z＝240[M+H]+ Rt(HPLC)：0.85min(方法7)
4-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000922
在室温下搅拌4-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g；1.25mmol)及NaOH(4mol/L，水溶液；0.47mL；1.88mmol)含于MeOH(8mL)3天。使用HCl(4mol/L；水溶液)中和反应混合物的pH并在减压下移除溶剂。将DCM及少量MeOH添加至残余物。滤出不溶物质并在减压下移除母液。残余物无需进一步纯化即可使用。
产率：0.20g(71％) ESI-MS：m/z＝226[M+H]+ Rt(HPLC)：0.76min(方法7)
6-氨基-4-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000923
反应在氩气氛下进行。用氩气使5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(7.40g；32.80mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(11.16g；36.08mmol)及碳酸钠(2mol/L，水溶液；65.60mL；131.21mmol)含于1,4-二恶烷(300mL)脱气。5分钟后添加Xphos 2nd Gen.(0.77g；0.98mmol)并在100℃下在密封小瓶中搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于水中并用EtOAc萃取若干次。通过Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化残余物。
产率：9.69g(97％) ESI-MS：m/z＝306[M+H]+ Rt(HPLC)：0.83min(方法10)
4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000924
在氢气氛(Parr装置；50psi)下在室温下搅拌6-氨基-4-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(5.11g；16.73mmol)及Pd/C(10％；0.60g)含于MeOH(100mL)41.5小时。添加额外催化剂两次并进一步使反应混合物氢化。在通过过滤移除催化剂后，在减压下浓缩母液。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：4.71g(92％) ESI-MS：m/z＝308[M+H]+ Rt(HPLC)：0.82min(方法10)
4-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000931
在室温下搅拌4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.90g；22.45mmol)及HCl(4mol/L；含于1,4-二恶烷的溶液；69.00mL；224.47mmol)含于DCM(89.70mL)过夜。在减压下浓缩反应混合物。在EE中湿磨残余物并过滤。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：5.30g(84％) ESI-MS：m/z＝208[M+H]+ Rt(HPLC)：0.66min(方法11)
4-甲氧基-5-{1-[4-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}-吡啶- 2-胺三氟乙酸
Figure BDA0002469253930000932
在室温下搅拌4-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-甲酸(80mg；0.36mmol)、4-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(96mg；0.36mmol)、DIPEA(0.24mL；1.42mmol)及HATU(149mg；0.39mmol)含于DMF(3mL)过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化反应混合物。
产率：0.11g(72％) ESI-MS：m/z＝415[M+H]+ Rt(HPLC)：0.80min(方法7)
化合物17的替代制备
6-{1-[5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}哒嗪-3-胺
4-(6-氨基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000933
反应在氩气氛下进行。用氩气使6-氯哒嗪-3-胺(5.20g；40.14mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(13.65g；44.15mmol)及碳酸钠(2mol/L，水溶液；80.28mL；160.56mmol)含于1,4-二恶烷(350mL)脱气。5分钟后添加Xphos 2nd Gen.(0.95g；1.20mmol)并在密封小瓶中在100℃下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH中，用水沉淀并过滤。在干燥烘箱中在50℃下干燥所得沉淀物。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：定量ESI-MS：m/z＝277[M+H]+ Rt(HPLC)：0.78min(方法10)
4-(6-氨基哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000934
在氢气氛(Parr装置；4巴)下在室温下搅拌4-(6-氨基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.85g；17.55mmol)及Pd/C(10％；0.50g)含于MeOH(100mL)3小时。在通过过滤移除催化剂后，在减压下浓缩母液。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：定量ESI-MS：m/z＝279[M+H]+ Rt(HPLC)：0.86(方法11)
6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0002469253930000935
在TFA(20mL；259.25mmol)中搅拌4-(6-氨基哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.89g；17.55mmol)1小时。蒸发溶剂并通过硅胶色谱(DCM/MeOH+NH3)纯化残余物。
产率：定量 ESI-MS：m/z＝179[M+H]+ Rt(HPLC)：注射峰(方法11)
替代使用的胺：
6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000941
反应使用氮气氛进行。在35至40℃下搅拌4-(6-氨基哒嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g；3.59mmol)及HCl(4mol/L，含于1,4-二恶烷的溶液；2.96mL；11.84mmol)含于ACN(6mL)2小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸异丙酯稀释。在搅拌10分钟后滤出所得沉淀物并在干燥烘箱中在45℃下干燥。
产率：定量 ESI-MS：m/z＝179[M+H]+ Rt(HPLC)：0.94min(方法14)
6-{1-[5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}哒嗪-3-胺
Figure BDA0002469253930000942
搅拌5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.70g；2.66mmol)、HATU(1.52g；3.99mmol)及DIPEA(1.83mL；10.64mmol)含于DMF(20mL)30分钟。添加6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.71g；3.98mmol)并允许反应混合物在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化混合物。将产物溶于水/EtOH(1.5/1)中并用聚合物结合碳酸氢盐湿磨以移除三氟乙酸盐。在搅拌30分钟后过滤混合物并在减压下浓缩。
产率：180mg(16％) ESI-MS：m/z＝424[M+H]+ Rt(HPLC)：0.77min(方法7)
或者可如下获得标题化合物：
6-{1-[5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}哒嗪-3-胺
Figure BDA0002469253930000943
在室温下搅拌5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.50g；1.90mmol)及CDI(0.46g；2.85mmol)含于NMP(1mL)1小时。添加6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(0.52g；2.09mmol)及DIPEA(0.99mL；5.70mmol)。在搅拌3小时后用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，通过MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩母液并通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化。在减压下浓缩所需级份并用ACN/乙醚处理以获得呈固体形式的标题产物。
产率：0.27g(34％) ESI-MS：m/z＝424[M+H]+ Rt(HPLC)：0.49min(方法1)
化合物37的替代制备
5-{1-[5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}-4-甲氧基吡啶-2- 胺
5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002469253930000944
使5-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(0.20g；1.09mmol)及环丙基甲醇(88μL；1.09mmol)含于THF(3mL)在冰浴中冷却。添加TPP(0.32g；1.20mmol)及DTAD(0.28g；1.20mmol)。允许反应混合物加热至室温过夜。在减压下浓缩反应混合物并通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化。
产率：0.18g(70％) ESI-MS：m/z＝238[M+H]+ Rt(HPLC)：0.41min(方法12)
5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000951
在室温下搅拌5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(0.18g；0.76mmol)及NaOH(4mol/L，水溶液；0.50mL；2.00mmol)含于MeOH(3mL)1小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于水中并用EtOAc洗涤。将HCl(4mol/L，水溶液；0.5mL)添加至水层并在减压下浓缩。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：0.13g(74％) ESI-MS：m/z＝224[M+H]+ Rt(HPLC)：0.30min(方法12)
5-{1-[5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}-4-甲氧基吡啶-2- 胺
Figure BDA0002469253930000952
在室温下搅拌5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(50mg；0.22mmol)、4-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(63mg；0.22mmol)、DIPEA(193μL；1.12mmol)及HATU(94mg；0.25mmol)含于DMF(2mL)过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+NH3)纯化所得混合物。
产率：45mg(49％) ESI-MS：m/z＝413[M+H]+ Rt(HPLC)：0.87min(方法11)
化合物90的替代制备
6-(1-{4-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)-5-甲基哒 嗪-3-胺三氟乙酸
4-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000953
在110℃下在DMSO中搅拌5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(4.69g；30.84mmol)、4-三氟甲基苯酚(5.00g；30.84mmol)及碳酸钾(6.39g；46.27mmol)1小时。让反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤所得沉淀物，用水洗涤并在干燥烘箱中在50℃下干燥。
产率：7.40g(82％) ESI-MS：m/z＝295[M+H]+ Rt(HPLC)：1.08min(方法10)
4-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000954
在70℃下搅拌4-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲腈(7.40g；25.51mmol)及NaOH(4mol/L，水溶液；31.44mL，125.75mmol)含于MeOH(100mL)过夜。让反应混合物冷却至室温并蒸发有机溶剂。用水稀释剩余溶剂并使用HCl(4mol/L，水溶液)调节至pH 3。过滤所得沉淀物并在干燥烘箱中在50℃下干燥。
产率：6.80g(51％) ESI-MS：m/z＝314[M+H]+ Rt(HPLC)：0.87min(方法10)
4-(6-氨基-4-甲基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000955
反应在氩气氛下进行。用氩气使6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(3.00g；20.90mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(7.11g；22.98mmol)及碳酸钠(2mol/L，水溶液；41.79mL；83.58mmol)含于1,4-二恶烷(150mL)脱气。5分钟后添加Xphos 2nd Gen.(0.49g；0.63mmol)并在100℃下在密封小瓶中搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于水中并用EtOAc萃取若干次。用盐水洗涤经合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化残余物。
产率：5.20g(86％) ESI-MS：m/z＝291[M+H]+ Rt(HPLC)：0.79min(方法10)
4-(6-氨基-4-甲基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000961
在氢气氛(Parr装置；50psi)下在室温下搅拌4-(6-氨基-4-甲基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.20g；17.91mmol)及Pd/C(10％；0.75g)含于MeOH(100mL)17小时。在通过过滤移除催化剂后，在减压下浓缩母液。
产率：5.00g(96％) ESI-MS：m/z＝293[M+H]+ Rt(HPLC)：0.79min(方法10)
5-甲基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000962
在室温下搅拌4-(6-氨基-4-甲基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.91g；16.79mmol)及HCl(4mol/L；含于1,4-二恶烷的溶液；73.65mL；251.90mmol)含于1,4-二恶烷(34.37mL)过夜。在减压下浓缩反应混合物。在EtOAc中湿磨残余物并过滤。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：定量 ESI-MS：m/z＝193[M+H]+ Rt(HPLC)：0.59min(方法11)
6-(1-{4-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)-5-甲基哒 嗪-3-胺三氟乙酸
Figure BDA0002469253930000963
搅拌4-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲酸(0.12g；0.37mmol)、HATU(0.15g；0.39mmol)及DIPEA(0.19mL；1.11mmol)含于DMF(3mL)30分钟。添加5-甲基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(0.10g；0.38mmol)并允许反应混合物在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化反应混合物。
产率：0.12g(55％) ESI-MS：m/z＝488[M+H]+ Rt(HPLC)：0.86min(方法7)
化合物47的替代制备
5-甲氧基-6-[1-(4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]哒嗪-3-胺
4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000964
在110℃下在DMSO(10mL)中搅拌5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(0.40g；2.63mmol)、苯酚(0.25g；2.66mmol)及碳酸钾(0.54g；3.91mmol)2小时。允许反应混合物冷却至室温并用水稀释。用EtOAc萃取水层若干次。通过Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。
产率：0.55g(92％) ESI-MS：m/z＝227[M+H]+ Rt(HPLC)：1.01min(方法7)
4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000971
在70℃下搅拌4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-甲腈(0.54g；2.39mmol)及NaOH(4mol/L，水溶液；3.00mL，12.00mmol)含于MeOH(10mL)过夜。让反应混合物冷却至室温并蒸发有机溶剂。用水稀释剩余溶剂并使用HCl(4mol/L，水溶液)酸化至pH 3。过滤所得沉淀物并在干燥器中干燥。
产率：0.30g(51％) ESI-MS：m/z＝246[M+H]+ Rt(HPLC)：0.72min(方法10)
4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000972
反应在氩气氛下进行。用氩气使(6-氯-5-甲氧基-哒嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.00g；15.40mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.76g；15.40mmol)及碳酸钠(2mol/L，水溶液；15.40mL；30.81mmol)含于1,4-二恶烷(80mL)脱气。5分钟后添加Xphos 2nd Gen.(1.26g；1.54mmol)并在90℃下在密封小瓶中搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc中并用水及盐水洗涤。分离有机层并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化残余物。
产率：4.56g(59％)
4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002469253930000973
在氢气氛(Parr装置；50psi)下在30℃下搅拌4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.55g；11.19mmol)及Pd/C(10％；3.57g)含于MeOH(45.5mL)过夜。在通过过滤移除催化剂后，在减压下浓缩母液。
产率：3.67g(80％)
5-甲氧基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐
Figure BDA0002469253930000974
在室温下搅拌4-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.67g；8.98mmol)及HCl(4mol/L；含于1,4-二恶烷的溶液；55.05mL；134.76mmol)含于1,4-二恶烷(26.69mL)过夜。在减压下浓缩反应混合物。在EtOAc中湿磨残余物并过滤。产物无需进一步纯化即可使用。
产率：2.07g(82％) ESI-MS：m/z＝209[M+H]+ Rt(HPLC)：0.60min(方法11)
5-甲氧基-6-[1-(4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]哒嗪-3-胺
Figure BDA0002469253930000981
搅拌4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-甲酸(0.10g；0.41mmol)、HATU(0.16g；0.419mmol)及DIPEA(0.18mL；1.05mmol)含于DMF(3mL)30分钟。添加5-甲氧基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(0.12g；0.41mmol)并允许反应混合物在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+NH3)纯化混合物。
产率：0.09g(53％) ESI-MS：m/z＝436[M+H]+ Rt(HPLC)：0.63min(方法13)
化合物29的替代制备
6-{1-[5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}-5-甲基哒嗪-3-胺三 氟乙酸
Figure BDA0002469253930000982
在室温下搅拌5-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(60mg；0.23mmol)、5-甲基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(60mg；0.23mmol)HATU(95mg；0.25mmol)及DIPEA(0.12mL；0.68mmol)含于DMF(3mL)1小时。通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化混合物。
产率：73mg(59％) ESI-MS：m/z＝438[M+H]+ Rt(HPLC)：0.82min(方法7)
化合物91的替代制法
5-甲氧基-6-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)哒嗪-3-胺 三氟乙酸
5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002469253930000983
在110℃下在DMSO(150mL)中搅拌2-氰基-5-氟吡啶(3.54g；28.99mmol)、4-三氟甲基-苯酚(4.70g；28.99mmol)及碳酸钾(6.01g；43.49mmol)1小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，分离，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
产率：定量 ESI-MS：m/z＝265[M+H]+ Rt(HPLC)：1.03min(方法10)
5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002469253930000984
在70℃下搅拌5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲腈(3.87g；14.65mmol)及NaOH(4mol/L，水溶液；18.31mL，73.24mmol)含于MeOH(50mL)过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于水中并使用HCl(4mol/L，水溶液)酸化至pH3。完全蒸发有机溶剂并过滤所得沉淀物。将残余物溶于DCM中，过滤并在干燥烘箱中在50℃下干燥。
产率：定量 ESI-MS：m/z＝284[M+H]+ Rt(HPLC)：0.68min(方法11)
5-甲氧基-6-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)哒嗪-3-胺 三氟乙酸
Figure BDA0002469253930000985
在室温下搅拌5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-甲酸(0.10g；0.35mmol)、HATU(0.15g；0.39mmol)及DIPEA(0.19mL；1.11mmol)含于DMF(3mL)30分钟。添加5-甲氧基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(0.11g；0.37mmol)并允许反应混合物在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化混合物。
产率：0.06g(31％) ESI-MS：m/z＝474[M+H]+ Rt(HPLC)：0.87min(方法7)
化合物31的替代制备
6-[1-(4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]-5-甲基哒嗪-3-胺三氟乙酸
Figure BDA0002469253930000991
在室温下搅拌4-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-甲酸(60mg；0.23mmol)、5-甲基-6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(55mg；0.23mmol)、HATU(95mg；0.25mmol)及DIPEA(0.12mL；0.68mmol)含于DMF(3mL)1小时。通过RP-HPLC(ACN/水+TFA)纯化混合物。
产率：69mg(57％) ESI-MS：m/z＝420[M+H]+ Rt(HPLC)：0.81min(方法7)
评估生物活性
高通量筛选试验
此筛选试验通过添加市售DAG配体类似物OAG(1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油)或TRPC6激动剂1-[1-(4,5,6,7,8-五氢环庚[2,1-d]噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-3-氢苯并咪唑-2-酮(GSK1702934A)来量测TRPC6(瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6)离子通道活化。该试验使用购自Molecular Devices的FLIPR荧光钙感测剂4-(6-乙酰氧基甲氧基-2,7-二氟-3-氧代-9-呫吨基)-4'-甲基-2,2'-(亚乙基二氧基)二苯胺-N,N,N',N'-四乙酸四(乙酰氧基甲基)酯(Fluo4/AM)膜电位(FMP)染料，其是一种具有荧光淬灭剂的电压敏感指示剂。如通过在膜去极化期间的荧光信号增加所测量的细胞内膜钙浓度电位的变化(增加)提供对通道活性的测量。
用TRPC6构建体稳定转染市售HEK293/TREx系(Invitrogen)，并通过常规钙成像筛选以发现在经1μg/ml四环素刺激后具有TRPC6表达的克隆。将这些细胞维持在制造商所推荐的生长培养基中，该培养基补充有100μg/ml潮霉素(hygromycin)以促进TRPC6构建体的保留。在生长至接近融合后，在1μg/ml四环素存在下，将细胞以约35,000个细胞/孔的密度接种至384孔CellBind板(Corning)中，并允许其生长20至30小时。产生几乎融合的单层。从孔中移除生长培养基，并随后向细胞添加25mL在林格氏溶液(Ringer's solution)中稀释的Fluo4/AM(6.5g NaCl、0.42g KCl、0.25g CaCl2及0.2g碳酸氢钠；pH 7.4)，补充1％Pluronic F-127至终浓度为0.5μM并在室温下培育60分钟。随后通过快速轻弹翻转平板从细胞中移除染料溶液，并用25μl林格氏替换。在从装载恢复约0.5小时后，使用HamamatsuFDSS 6000系统测定细胞，其允许以485nm照射。以0.2Hz的速率获取帧。在试验期间，将板连续涡旋，在添加各试剂后用移液管混合孔。为了筛选试验，在收集短(4帧)基线后，历时2分钟将26μl经稀释的化合物储液(50μM)添加至每个孔中。随后将13μl由125nM在高Ca2+林格溶液(含90mm Ca2+)中稀释的GSK1702934A组成的激动剂溶液添加至每个孔中，实现20mmCa2+及10μM测试化合物的最终浓度。在添加高Ca2+林格后收集数据持续约3分钟。将每个孔的荧光比除以该孔的初始荧光强度，并通过对在实验期间获得除最终帧外的最后4帧的荧光比率求平均值来确定总反应。每个板均包括阴性及阳性对照。阴性对照孔由暴露于试验缓冲液及激动剂溶液的HEK293/TREx TRPC6细胞组成，且不含测试化合物。阳性对照由孔组成，该孔由暴露于在林格溶液及激动剂溶液中稀释的25μM 3-[(2-氯苯氧基)甲基]苯基哌啶基酮(Chembridge)的HEK293/TREx TRPC6细胞组成。这些对照分别定义0％及100％阻断，且每个孔的强度标准化为这些值。
IC50使用上述荧光法进行测定，只是不是在10μM下测试化合物，而是在20μM、6.667μM、2.222μM、0.741μM、0.247μM、0.082μM及0.027μM的最终浓度下测试化合物。化合物在所有浓度下一式三份地进行测试。使用标准软件拟合IC50曲线。
表8.本发明化合物对TRPC6的拮抗剂作用(IC50)
Figure BDA0002469253930000992
Figure BDA0002469253930001001
还可使用TRPC6膜片钳试验显示所主张化合物的生物活性。
治疗用途的方法
TRPC6抑制是预防及治疗由TRPC6活性加剧的各种疾病或病症的有吸引力方式。本文所公开的化合物有效抑制TRPC6活性。特别地，本发明的化合物是选择性离子通道抑制剂，且在人类微粒体中具有良好代谢稳定性。更特别地，与包括TRPC3、TRPC5及TRPC7的其他TRP通道相比，本发明的化合物对TRPC6通道具有极好的效力及选择性。因此，本发明的化合物适用于治疗如背景及详述部分中所述的疾病及病症，包括以下病状及疾病：
心脏病状(例如，心脏肥大)、高血压(例如，原发性或继发性)、肺动脉高压(例如，IPAH)、神经退行性疾病或病症(例如，阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)及由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑病症)、发炎疾病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症及免疫系统疾病)、先兆子痫及妊娠诱导的高血压、肾疾病(局灶性节段性肾小球硬化、肾病综合征、糖尿病性肾病、肾功能不全、终末期肾病、微小改变疾病)、缺血或缺血再灌注损伤、癌症、IPF(特发性肺纤维化)、ARDS(急性呼吸道疾病综合征)及诸如糖尿病的糖尿病代谢病症。用于预防或治疗任何前述或后续疾病及病状的方法包括治疗与这些疾病或病状相关的任何症状。例如，治疗肾病的方法涵盖治疗包括但不限于继发性高血压、蛋白尿、脂肪尿、高胆固醇血症、高脂血症及凝血异常的症状。
由于钙调节在许多细胞过程(包括细胞活化、细胞骨架重排、基因表达、细胞运输及凋亡细胞死亡)中的重要作用，因此钙失衡涉及许多疾病及病症。这些疾病及病症包括神经及神经退行性疾病及病症；发炎性疾病及病症，诸如炎性肠病及克罗恩氏病(Crohn'sdisease)；肾病，诸如高钙血症、肾结石及多囊肾病；代谢疾病及病症，包括肥胖及糖尿病；肝及肾疾病及病症；慢性肾病、心血管疾病及病症，包括高血压；呼吸系统疾病，包括COPD、IPAH、哮喘及肺气肿；及癌症，包括脑癌、乳癌、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌、胃肠道癌(例如，胃癌(gastric cancer/stomach cancer))、皮肤癌及上皮癌。
这些病症已在人体中得到良好表征，但在其他哺乳动物中也存在类似病因，且可通过本发明药物组合物进行治疗。
因此，如本文所述，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于制备用于治疗由TRPC6介导的疾病或病症的药物，这些疾病或病症包括上文及背景及详述部分中所提及的那些。
对于治疗用途而言，本发明的化合物可通过以任何常规方式呈任何常规药物剂型的药物组合物进行施用。常规剂型通常包括适用于所选特定剂型的药学上可接受的载体。施用途径包括但不限于静脉内、肌内、皮下、滑膜内、通过输注、舌下、经皮、口服、局部或通过吸入。优选施用方式为口服及静脉内施用。
本发明化合物可单独施用或与可增强该抑制剂的稳定性、在某些实施方案中促进包含其的药物组合物的施用、提供增加的溶解性或分散性、增加抑制活性、提供辅助治疗等的辅剂(包括其他活性成分)组合施用。例如，在一实施方案中，可施用多种本发明化合物。有利地，这样的组合疗法使用较低剂量的常规治疗剂，从而避免当那些药剂用作单一疗法时可能产生的毒性及不良副作用。本发明的化合物可与常规治疗剂或其他辅剂物理组合成单一药物组合物。有利地，该化合物可随后一起以单一剂型进行施用。在一些实施方案中，包含这样的化合物组合的药物组合物含有至少约5％，但更优选至少约20％的本发明的化合物(w/w)或其组合。本发明化合物的最优百分比(w/w)可变化，且在本领域技术人员的认识范围内。或者，本发明的化合物及常规治疗剂或其他辅剂可分开施用(连续或平行)。单独给药在给药方案上具有更大灵活性。
如上所述，本发明的化合物的剂型可包括本领域技术人员已知且适于剂型的药学上可接受的载体及辅剂。这些载体及辅剂包括，例如，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质及基于纤维素的物质。优选剂型包括片剂、胶囊、囊片、液体、溶液、悬浮剂、乳液、锭剂、糖浆、可复水粉剂、颗粒剂、栓剂及经皮贴片。制备这样的剂型的方法是已知的(参见，例如，H.C.Ansel及N.G.Popovish，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea and Febiger(1990))。本领域技术人员可从适用于特定患者的可用方法及技术中选择本发明的化合物的剂量水平及要求。在一些实施方案中，对于70kg患者而言，剂量水平为约1至1000mg/剂量。尽管每天一个剂量可以是充足的，但每天可给予高至5个剂量。对于口服剂量而言，可需要高至2000mg/天。如本领域技术人员会理解的，视特定因素而定，可需要更低或更高的剂量。例如，具体剂量及治疗方案会取决于诸如患者的一般健康状况、患者病症的严重程度及病程或其处置以及治疗医师的判断等因素。
本发明的化合物可单独使用或与一或多种额外治疗剂组合使用。额外治疗剂的非限制性实例可包括：
II型血管紧张素受体拮抗剂(血管紧张素受体阻断剂(ARB))，诸如坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、坎地沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、阿齐沙坦(azilsartan)及medoxomil；
血管紧张素转化酶抑制剂(例如，贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)及培哚普利(perindopril))；
抗糖尿病药，诸如α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇(miglitol)及阿卡波糖(acarbose))、淀粉素(amylin)类似物(例如，普兰林肽(pramlintide))、二肽基肽酶4抑制剂(例如，阿格列汀(alogliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)及利格列汀(linagliptin))、肠促胰岛素(incretin)模拟物(例如，利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽、艾塞那肽、达拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)及利西那肽(lixisenatide))、胰岛素、美格替耐(meglitinide)(例如，瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、双胍(例如，二甲双胍)；SGLT-2抑制剂(例如，卡格列净(canagliflozin)、艾帕列净(empagliflozin)及达格列净(dapagliflozin))、磺酰脲(例如，氯磺丙脲、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲、妥拉磺胺(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide))及噻唑啶二酮(例如，罗格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))；
支气管扩张剂，包括短效及长效β激动剂(例如，沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)及阿福特罗(arformoterol))及短效及长效抗胆碱能药(异丙托溴铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium)、芜地溴胺(umeclidinium)、格隆溴铵(glycopyrrolatei))及阿地溴胺(aclidinium))。
类固醇，诸如氟替卡松(fluticasone)及布地奈德(budesonide)；
当作为药物组合的组合治疗进行使用时，本发明的化合物及一或多种额外药剂可呈相同剂型或不同剂型进行施用。作为方案的一部分，本发明的化合物及一或多种额外药剂可同时或分开进行施用。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物，
其中
L不存在或为亚甲基或亚乙基；
Y为CH或N；
A为CH或N；
R1选自以下基团：
C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、C3-6环烷基及OC3-6环烷基的基团取代；
苯基，其任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代；及
C3-6环烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤素及任选地被1至3个卤素取代的C1-6烷基的基团取代；
R2选自H、C1-6烷基、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基、OC3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基；其中R3基团的C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基各自可任选地被一至三个各自独立地选自卤素、OH、OC1-6烷基、SC1-6烷基、N(C1-6烷基)2的基团取代；且其中R3基团的C1-6烷基中的一至三个碳原子可任选地被一或两个选自NH、N(C1-6烷基)、O及S的部分置换；
R4及R5各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3及R4可与其所连接的原子一起连接形成3至9员碳环，其任选地可含有一至三个选自N、O及S的杂原子；或
R3及R5可一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至三个选自N、O及S的杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基及OC3-6环烷基；
R7选自H及OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中
R1选自以下基团：
C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、C3-6环烷基的基团取代；
苯基，其任选地被1至3个独立地选自CF3、卤素、OC3-6环烷基及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代，及
C3-6环烷基，其任选地被1至3个卤素取代；
R2为OC1-6烷基；
R3选自H、任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基，
R4为H；
R5为H；
R3及R4可与其所连接的原子一起连接形成3至9员碳环，其任选地可含有一至三个选自N及O的杂原子；或
R3及R5可一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至三个选自N及O的杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基及OC3-6环烷基；及
R7选自H及OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2的化合物，其中
A为CH且Y为N；或
A为CH且Y为CH；或
A为N且Y为CH；
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1选自任选地被选自CF3、OCF3、卤素、OC3-6环烷基及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代的苯基；
R2为OC1-6烷基；
R3选自H、任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R4为H；
R5为H；
R3及R4可与其所连接的原子一起连接形成3至9员碳环，其任选地可含有一至三个选自N、O的杂原子；或
R3及R5可一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至三个选自N及O的杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基及OC3-6环烷基；
R7选自H及OC1-6烷基；及
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中
R1选自任选地被选自CF3、OCF3、F及甲氧基的基团取代的苯基；
R2选自甲氧基或乙氧基；
R3选自H、2-羟基甲基、甲氧基甲基、1-羟基乙基；
R4为H；
R5为H；
或
R3为乙基，且R3及R4连接形成螺环；
或
R3为乙基或甲氧基甲基，且R3及R5连接形成双环；
R6选自H、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基；及
R7选自H及甲氧基；
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-环丙氧基苯基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、2-氟苄基、苯乙基的基团；及
R2为甲氧基或乙氧基；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为N；
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-环丙氧基苯基、苄基、2-氟苄基、苯乙基的基团；
R2为甲氧基或乙氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6为H、甲基、甲氧基或乙氧基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为CH；
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、环戊基、环己基、苄基、2-氟苄基、苯乙基的基团；
R2为甲氧基或乙氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6为H、甲基、甲氧基或乙氧基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
Y为N且A为CH；
R1与L一起表示选自苯基及4-氟苯基的基团；
R2为甲氧基；
R3选自H、2-羟基甲基及羟基乙基，
R4为H；
R5为H；
R3及R4可连接形成螺环；
或
R3及R5可连接形成双环；
R6选自H及甲氧基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中
R1为任选地被1至3个独立地选自卤素及C3-6环烷基的基团取代的C1-6烷基；
R2为OC1-6烷基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、C1-6烷基及OC1-6烷基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至4及10中任一项的化合物，其中
R1与L一起表示选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基及3,3,3-三氟-2-甲基-丙基的基团；
R2为甲氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、甲基及甲氧基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至4、10及11中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为N；
R1与L一起表示选自丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-环丙基乙基及2-环丙基乙基的基团；
R2为甲氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、甲基及甲氧基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至4、10及11中任一项的化合物，其中
Y为CH且A为CH；
R1与L一起表示选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基及3,3,3-三氟-2-甲基-丙基的基团；
R2为甲氧基；
R3、R4及R5各自为H；
R6选自H、甲基及甲氧基；及
R7为H；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1的化合物，其中
R3及R4与其所连接的原子一起连接形成3员碳环，
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1的化合物，其中
R3及R5一起形成3至9员双环，其任选地可含有一至二个独立地选自N及O的杂原子，
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1的化合物，其选自下表中的化合物1至95中的任一个：
Figure FDA0002469253920000041
Figure FDA0002469253920000051
Figure FDA0002469253920000061
Figure FDA0002469253920000071
Figure FDA0002469253920000081
Figure FDA0002469253920000091
Figure FDA0002469253920000101
Figure FDA0002469253920000111
Figure FDA0002469253920000121
Figure FDA0002469253920000131
Figure FDA0002469253920000141
Figure FDA0002469253920000151
Figure FDA0002469253920000161
Figure FDA0002469253920000171
Figure FDA0002469253920000181
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1至16的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐，及任选存在的药学上可接受的赋形剂。
18.一种治疗可通过TRPC6抑制来缓解的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18的方法，其中所述疾病或病症选自心脏肥大、缺血、缺血再灌注损伤、高血压、肺动脉高压、特发性肺动脉高压、再狭窄、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、创伤诱导脑病症、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、先兆子痫及妊娠诱导的高血压、非酒精性脂肪性肝炎、微小改变疾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、肾病综合征、糖尿病性肾病变或糖尿病性肾病(DKD)、慢性肾病、肾功能不全、终末期肾病、缺血或缺血再灌注损伤、癌症、IPF(特发性肺纤维化)、ARDS(急性呼吸道疾病综合征)、肺气肿及糖尿病。
20.如权利要求1至16的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗可通过TRPC6抑制来缓解的疾病或病症的药物组合物的用途。
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