BR112020007818A2 - derivados de piridina carbonila e usos terapêuticos dos mesmos como inibidores de trpc6 - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 a R7, A, Y e L são como definidos aqui. A invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, métodos de uso destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, processos para a preparação destes compostos e intermediários úteis nos processos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERI-

VADOS DE PIRIDINA CARBONILA E USOS TERAPÊUTICOS DOS MESMOS COMO INIBIDORES DE TRPC6”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[1] A presente invenção refere-se aos compostos farmacêuti- cos, composições, e métodos para o tratamento de condições cardía- cas e respiratórias, doença renal, doença hepática, distrofia muscular, distúrbios fibróticos, dor, isquemia ou lesão por reperfusão isquêmica e câncer, bem como inibição do canal de íon de Receptor de Potencial Transitório C6 (TRPC6).

ANTECEDENTES

[2] Uma variedade de proteínas de canal de fon existe para mediar o fluxo de íon através das membranas celulares. A expressão e função apropriada de proteínas de canal de íon são essenciais para a manutenção da função celular, comunicação intracelular, e similares. Um importante aspecto da obtenção de homeostase celular é a manu- tenção de concentrações de íon apropriadas em vários tipos de células durante o desenvolvimento e em resposta a numerosos estímulos. Grandes números de diversos tipos de canais de íon agem para man- ter a homeostase celular movendo os íons dentro ou fora das células através da membrana plasmática, e dentro das células movendo os íons através das membranas de organelas intracelulares incluindo, por exemplo, o retículo endoplasmático, retículo sarcoplasmático, mito- côndrias e organelas endocíticas, incluindo endossomos e lisossomos. Numerosas doenças são o resultado de desregulação do potencial de membrana ou manipulação aberrante do cálcio. Dada a importância central dos canais iônicos na modulação do potencial da membrana e do fluxo iônico nas células, a identificação de agentes que podem promover ou inibir determinados canais iônicos é de grande interesse como ferramentas de pesquisa e como possíveis agentes terapêuticos.

[3] Um tal canal é o canal de Receptor de Potencial Transitório C6 (TRPC6). TRPC6 pertence a maior família de canais de íon de TRP (veja, Desai et al., 2005 Eur J Physiol 451:11-18; Clapham et al, 2001 Nat Neurosci 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et a/., 2002 IUPHAR Compendium). TRPC6 é um canal per- meável ao cálcio, especificamente um canal de cátion permeável ao cálcio não seletivo.

Além dos íons de cálcio, os canais de TRPC6 são permeáveis a outros cations, por exemplo, sódio.

Desse modo, os ca- nais de TRPC6 modulam não apenas a concentração de cálcio, mas também o potencial de membrana modulando o fluxo de cátions inclu- indo íons de cálcio e sódio.

Embora os canais de cátions não seletivos, tais como o TRPC6 modulem, entre outras coisas, o fluxo de íon de cálcio, eles são mecanicamente distintos dos canais de cálcio depen- dentes de voltagem.

Geralmente, canais de cálcio dependentes de vol- tagem respondem à despolarização da diferença de potencial através da mambrana e podem abrir para permitir um influxo de cálcio do meio extracelular e um rápido aumento nos níveis ou concentrações de cál- cio intracelulares.

Ao contrário, canais de cátions não seletivos, tal como TRPCG6, geralmente são bloqueados por transdução de sinal, de longa duração e produzem mudanças menos rápidas na concentração de íons.

Eles mostram atividade aumentada em resposta à produção do segundo mensageiro, o diacilglicerol (Hofmann et a/., 1999). Além disso, TRPC6 pode responder às mudanças na pressão.

Estas dife- renças mecanísticas são acompanhadas pelas diferençs estruturais entre os canais permeáveis ao cátion e dependentes de voltagem.

Desse modo, embora canais muito diversos ajam para regular o fluxo de fon e potencial de membrana em vários tipos de célula e em res- posta aos numerosos estímulos, é importante reconhecer as diferen- ças estruturais, funcionais e mecanísticas significantes entre as dife- rentes classes de canais de íon.

[4] A função de TRPCG6 foi implicada, entre outras coisas, na modulação de tom miogênico. TRPC6 é altamente expresso em célu- las musculares lisas, células musculares lisas vasculares, cardiomióci- tos, artérias pulmonares, aorta, coração, fígado, cérebro e rim. A ex- pressão de TRPC6, juntamente com experimentos conduzidos em camundongos de nocaute e células em cultura, sugere que o TRPC6 pode fornecer um alvo útil para o tratamento da hipertensão e outras condições cardíacas e vasculares, pré-eclâmpsia.

[5] A mutação no canal de TRPC6 humano pode causar glo- merulosclerose segmentar focal (FSGS) (Winn et a/l., 2005, Reiser et al., 2005). Estas mutações que são reportadas ser ganho de função (Reiser et a/l., 2005), são suficientes para induzir a doença. Além disso, a expressão elevada de TRPCG6 foi associada com síndrome nefrótica, doença com alterações mínimas, e nefropatia diabética (Moller et al., 2006, Ilatovskaya et al., 2013, Thilo et a/., 2011)., ou outras condições renais.

[6] Com base em sua expressão e trabalho implicando-o na sinalização de TGF-B, acredita-se também que TRPC6 seja importan- te em condições respiratórias, restenose, doença hepática, distrofia muscular, distúrbios fibróticos, dor, isquemia e lesão por reperfusão isquêmica, e certas formas de câncer.

[7] Yue et al., estudaram os canais de TRPC6 quanto a um papel na mediação da proliferação de célula de músculo liso da artéria pulmonar que pode induzir à hipertensão arterial idiopática pulmonar (HAPI). Hipertrofia medial vascular pulmonar causada por proliferação excessiva de célula do músculo liso da artéria pulmonar (PASMC) é uma das principais causas para a resistência vascular pulmonar ele- vada em pacientes com HAPI. Os autores descobriram que TRPC6 era altamente expresso e TRPC3 era minimamente expresso em PASMC a partir de tecido pulmonar saudável. Entretanto, no tecido pulmonar de pacientes com HAPI, o mRNA e a expressão proteica de TRPC3 e TRPC6 foram significativamente elevados em comparação com os pacientes normotensos. Além disso, a proliferação de células PASMC derivadas de pacientes com HAPI! foi acentuadamente reduzi- da após a incubação com siRNA de TRPC6. Com base nestes resul- tados, os autores concluíram que o TRPC6 pode ser importante na mediação da proliferação adequada de PASMC e que a desregulação do TRPCG6 pode levar ao aumento da proliferação de PASMC e à hi- pertrofia medial vascular pulmonar observada em pacientes com HAP| (Yu et al., 2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6). Suporte adicio- nal é fornecido pela observação de que, em pacientes com HAPI, a frequência de um polimorfismo de nucleotídeo único no promotor de TRPC6, que aumenta a expressão, foi significativamente maior quan- do comparado a indivíduos normais (Yue, et a/., 2009 Circulation 119: 2313-22).

[8] Evidências adicionais que implicam a desregulação do TRPC6 em HAPI vêm de estudos com bosentan, um bloqueador duplo do receptor de endotelina, que tem sido usado clinicamente para tratar a HAPI. Este inibidor diminui a proliferação de PASMCs, porém o me- canismo pelo qual isso ocorre não é claro. Interessantemente, o bo- sentano diminui a proliferação de PASMC e também diminui a expres- são de TRPC6 no tecido pulmonar de pacientes com HAPI (Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7).

[9] A exposição crônica da fumaça de cigarro (CS) a ratos re- sultou em um aumento no mRNA de TRPCG6 e na expressão de prote- Ínas nas artérias pulmonares distais e efeitos similares foram observa- dos usando PASMCSs in vitro. O tratamento com nicotina dos PASMCs de rato em cultura aumentou a expressão de TRPC6 e aumentou os níveis intracelulares de cálcio, ambos os quais foram reduzidos pelo silenciamento de siRNA por TRPC6 (Wang et al., 2014 Am J Physiol

Cell Physiol 306:C364-73). Estes resultados sugerem um papel para TRPCG6 e lesão pulmonar induzida por CS.

[10] As evidências suportam um papel do TRPC6 em distúrbios pulmonares adicionais. Nos macrófagos alveolares de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), constatou-se que a ex- pressão de TRPC6 ser elevada quando comparada aos controles (Finney-Hayward et a/., 2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296-304). Nas células epiteliais da fibrose cística humana, o influxo de cálcio mediado por TRPC6 aumenta anormalmente e pode contribuir para a hipersecreção de muco. O siRNA-TRPCG6 foi capaz de reduzir este flu- xo anormal de cálcio (Antigny et al. 2011 Am J Resp Cell Mol Biol, 44:83 — 90). Nos fibroblastos pulmonares de camundongos, a ativida- de pró-fibrótica do PDGF é depende da ativação do TRPC6, sugerindo que a inibição do TRPC6 reduziria a fibrose pulmonar (Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77). Foi demonstrado um papel do TRPC6 na função das células endoteliais pulmonares em modelos pulmonares de camundongos com edema induzido por isquemia-reperfusão e infla- mação induzida por lipopolissacarídeos, nos quais a deficiência de TRPCG6 foi capaz de reduzir a lesão pulmonar aguda preservando a função da barreira endotelial (Weissmann et al/.,, 2011 Nat Comm, 3:649-58 and Tauseef et al., 2012 J Exp Med 209:1953-68).

[111] Recentes estudos também implicam o papel do TRPC6 em outras condições cardíacas, incluindo hipertrofia cardíaca. Os cora- ções de pacientes com cardiomiopatia dilatada apresentam expressão elevada de mMRNA de TRPC6 quando comparados com corações nor- mais (Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26). Nos modelos de hipertrofia cardíaca em camundongos, os níveis de MRNA cardíaco em TRPCG6 são elevados por sobrecarga de pressão (Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26), tratamento crônico com isoproterenol (Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238), e cardiomiopatia urêmica indu-

zida por nefrectomia parcial (Xie et al, 2015 J Am Soc Nephrol 26:1150-60). Além disso, a superexpressão específica cardíaca de TRPC6 nos cardiomiócitos de camundongos transgênicos induziu à hipertrofia cardíaca e morte prematura (Kuwahara et a/., 2006 J Clin Invest 116:3114-26).

[12] Wu e colegas descobriram que camundongos transgênicos que expressam TRPCG6 negativo dominante em um modelo específico cardíaco tinham uma resposta hipertrófica cardíaca atenuada após in- fusão de agonista neuroendócrino ou simulação de sobrecarga de pressão, indicando que TRPC6 é um componente de complexos de canais que são mediadores essenciais da hipertrofia (Wu et al., 2010 Proc Natl Acad Sci. 107:7000-05). Recentemente, fármacos de molé- cula pequena que alvejam TRPC6 começaram também a se mostrar promissores no tratamento de problemas cardíacos. Por exemplo, Seo e colegas de trabalho demonstraram que os antagonistas de TRPC6 e TRPC3 (GSK2332255B e GSK833503A) exibiam inibição dependente da dose da sinalização da hipertrofia celular em miócitos cardíacos neonatais e adultos (Seo et al., 2014 Proc Natl Acad Sci 111:1551- 1556). Similarmente, camundongos com deficiência de TRPC6 foram protegidos da hipertrofia cardíaca induzida por isoprotereno!l (Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238).

[13] A redução da atividade de TRPC6 pode ser benéfica para o tratamento de doença cardiovascular. /n vitro, o estresse por cisalha- mento da ateroprona induz níveis aumentados de mMRNA de TRPCG6 em células endoteliais vasculares (CE) humanas quando comparado às condições de fluxo ateroprotetor (Thilo, et al., 2012 Hypertension 59:1232-40). A migração de CE é importante para a cicatrização após lesão arterial e a inibição da migração de CE mediada por lisofosfati- dilcolina foi impedida in vitro em células de camundongos com defici- ência de TRPC6. Além disso, dieta com alto colesterol combinada com lesão carotídea não prejudicou a cicatrização em camundongos com deficiência de TRPC6 quando comparados aos controles do tipo sel- vagem (Rosembaum et al, 2015 J Vasc Surg 62:1040-47 and Chaudhuri et a/., 2008 Mol Biol Cell 19: 3203-111). Similarmente, lesão induzida por dilatação por balão de artérias mamárias internas huma- nas ex vivo resultou em níveis aumentados de mMRNA de TRPC6 quando comparadas às artérias não dilatadas (Bergdahl et a/., 2005 Am J Physiol Cell Physiol 288:0872-80). A apoptose de células endo- teliais está envolvida no início e progressão de lesões ateroscleróticas, e a apoptose oxidada de lipoproteína de baixa densidade oxidada de CEs da aorta humana demonstrou ser dependente de TRPC6 (Zhang et al., 2015 Sci Rep 5:9401-10). Em um modelo de ratos com isquemia do cérebro anterior, os níveis de MRNA de TRPC6 foram aumentados nas SMCs vasculares e correlacionados com o fluxo sanguíneo cere- bral reduzido (Johannson et a/., 2015 Acta Physiol 214:376-89).

[14] Estudos por Reiser, Winn, e Schlôndorff identificaram mu- tações em TRPC6 em pacientes como sendo causadoras em FSGS (Reiser et a/., 2005 Nature Genet 37:739-744; Winn et al., 2005 Scien- ce 308:1801-1804; Schlôndorff et al/., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69). Estudos subsequentes identificaram mutações adicio- nais de TRPC6 associadas com síndrome nefrótica resistente a este- roide (C. Sadowski et a/., 2014 J Am Soc Nephrol 26:1279-89). Outros estudos demonstraram que TRPC6 é importante na função normal dos podócitos, controlando o influxo de cálcio e o fator nuclear de ativação das células T ativadas, nas quais a corrente elevada através do canal está associada à lesão renal e à indução de proteinúria (Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 and Schlôndorff et al/., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69). Além das mutações de Ganho de Função, foi demonstrado que a expressão de TRPC6 é elevada em doenças renais crônicas humanas incluindo FSGS, doença com alte-

rações mínimas, glomerulonefrite membranosa, e nefropatia diabética (Moller et al/., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 and Thilo et a/., 2011 Nephrol. Dial. Transplant 27:921-9), bem como modelos de camun- dongo de lesão de podócito (Moller et a/., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36). Camundongos com deficiência de TRPC6 demonstraram ter albuminúria induzida por angiotensina Il (Ang Il) (Eckel et al/., 2011 J Am Soc Nephrol 22:526-35) considerando que a expressão especiífi- ca de podócitos transgênicos de mutações GoF humanas em camun- dongos induz à albuminúria e lesões glomerulares (Krall et a/., 2010 PLoS ONE e12859 and Canales et al., 2015 Brit J] Medicine Med Res 5:1198-1212). Consequentemente, a inibição do TRPC6 pode ser útil no tratamento de doenças renais crônicas. Estes achados sugerem não apenas que o TRPC6 normalmente funcione para manter a função renal adequada, mas também implica o TRPC6 como uma causa es- pecífica de pelo menos certos casos de FSGS. Com base no provável papel do TRPC6 na função renal, os compostos inibidores de TRPC6 podem ser usados no tratamento ou melhora de doenças renais crôni- cas ou condições causadas (no todo ou em parte) pela disfunção de TRPC6. Além disso, os compostos inibidores de TRPC6 podem ser usados no tratamento ou na melhora dos sintomas de doenças renais (por exemplo, hipertensão, proteinúria etc.), independentemente da causa da doença.

[15] TRPCG6 é expresso no miométrio e placenta durante a gra- videz (Ku et al., 2006 J Soc Gynecol Investig 13:217-225; Clarson et al., 2003 J Physiol 550:515-528). Como tal, TRPC6 pode contribuir pa- ra manter tom miogênico adequado na placenta e/ou na manutenção da pressão arterial fetal e materna adequada durante a gravidez.

[16] Evidências recentes surgiram implicando TRPC6 em certas formas de câncer. Diversos grupos estabeleceram que a expressão de TRPCG6 é elevada em células retiradas de pacientes com gliobastoma multiforme, o tipo mais frequente e incurável de câncer no cérebro (Chigurupati, et a/., 2010 Cancer Res, 70:418-427; Ding et al., 2010 J Nat! Cancer Inst. 102:1052-1068). Similarmente, Ding et a/., descobri- ram níveis elevados de TRPC6 em células de glioma humano e inibi- ção de TRPC6 farmacologicamente ou com um crescimento celular suprimido por um mutante dominante negativo in vitro.

Em dois mode- los de xenoenxerto de gliomas humanos, a expressão mediada por lentivírus de TRPC6 dominante negativo nas células tumorais antes da implantação subcutânea ou intracraniana reduziu o volume do tumor quando comparado aos controles (Ding et al/., J.

Natl.

Cancer Inst. 2010, 102, 1052-1068). Níveis aumentados de TRPC6 foram também descobertos estar associados com câncer com cervical (Wan et al, 2012 Onco Targets Ther 5:171-176), câncer de mama (Dhennin- duthille et a/., 2011 Cell Physiol Biochem 28:813-822), carcinoma de célula renal (Song et al, 2013 Mol Biol Rep 40:5115-5122), carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (de Quiros, et a/. 2013 BMC Cancer 13:116-127), e carcinoma de célula escamosa esofágico (Zhang et al., 2013 Med Oncol 30:607), entre outros.

Em células de carcinoma hepatocelular, foi demonstrado que a doxorrubicina, hipo- xia, e expressão de mMRNA de TRPC6 aumentada por radiação ioni- zante, e que o TRPC6 é encontrado em níveis mais altos nos tecidos tumorais do que nos tecidos não envolvidos.

O TRPC6 elevado foi as- sociado à resistência ao fármaco, que foi diminuída pelo silenciamento do RNA de TRPCG in vitro.

A liberação lentiviral de RNA de grampo de cabelo curto específico de TRPC6 em células tumorais Huh7 antes da implantação em um modelo de xenoenxerto subcutâneo de camun- dongo reduziu o crescimento do tumor e sensibilizou os tumores à do- xorrubicina (Wen et a/., 2016 Sci Rep 6:23269). Estas descobertas su- gerem que TRPC6 pode ser um alvo terapêutico promissor para o tra- tamento de câncer.

[17] As doenças hepáticas, incluindo esteato-hepatite não alcoó- lica, podem ser tratadas através da redução da atividade de TRPC6. A hipóxia aumentou a expressão de TRPC6 em uma linhagem celular estrelada hepática humana quando comparada às condições normóxi- cas. Usando estas células, o silenciamento de RNA de TRPCG6 sub- regulou as transcrições para actina do músculo liso alfa e o colágeno 1A1, ambos os quais associados à fibrose, em resposta à hipóxia (lyer et al., 2015 Exp Cell Res 336:66-75).

[18] A inibição de TRPC6 pode fornecer benefício aos pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). No modelo mdx/utrn*” de DMD usando cardiomiócitos isolados, a deficiência de TRPC6 restau- rou a força de contratilidade estimulada pelo estresse e a resposta transitória do cálcio ao normal quando comparada com camundongos que possuem o gene TRPCG6 do tipo selvagem, sugerindo que a inibi- ção do TRPC6 preservará a função cardíaca em pacientes com DMD (Seo et al., 2014 Circ Res 114:823-32).

[19] Os distúrbios fibróticos podem ser tratados com inibidores de TRPC6. A superexpressão de TRPC6 induziu a ativação do miofi- broblasto, enquanto a deleção de TRPC6 reduziu a transformação de miofibroblasto induzida por fator beta de crescimento transformante. Além disso, os camundongos com deficiência de TRPC6 demonstra- ram cicatrização de feridas dérmicas e cardíacas reduzida. (Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15).

[20] Os inibidores de TRPC6 podem ser úteis para o tratamento de dor. A liberação espinal de oligonucleotídeos antissenso de TRPC6 reduziu a hiperalgesia induzida por estímulos mecânicos, hipotônicos e térmicos em modelos de dor pré-clínica (Alessandri-Haber et a/., 2009 J Neurosci 29:6217-28).

[21] A modulação de uma função de TRPC6 fornece um meio para a modulação de homeostase de cálcio, homeostase de sódio, ní-

veis de cálcio intracelular, polarização de membrana (potencial de membrana em repouso) e/ou níveis de cátions em uma célula. Os compostos que podem modular uma ou mais funções de TRPC6 são úteis em muitos aspectos, incluindo, porém não limitados à, manuten- ção da homeostase de cálcio; manutenção da homeostase de sódio; modulação dos níveis intracelulares de cálcio; polarização da mem- brana moduladora (potencial da membrana); modulação dos níveis de cátions; e/ou tratamento ou prevenção de doenças, distúrbios ou con- dições associadas à homeostase de cálcio, homeostase de sódio, dis- homeostase de cálcio ou sódio ou polarização/hiperpolarização da membrana (incluindo hipo e hiperexcitabilidade) e/ou tratamento ou prevenção de doenças, distúrbios ou condições associadas com ou desregulação da expressão ou função do TRPCB6.

[22] Existe uma necessidade de antagonistas de TRPC6 alta- mente seletivos para o tratamento de doenças ou distúrbios que po- dem ser aliviados pela modulação de TRPC6. Breve Sumário da Invenção

[23] A presente invenção fornece novos compostos que modu- lam TRPC6 e desse modo são úteis para o tratamento de uma varie- dade de doenças e distúrbios que podem ser aliviados pela modulação de TRPCG6 incluindo hipertensão, pré-eclâmpsia, restenose, uma con- dição cardíaca ou respiratória, doença renal, doença hepática, distrofia muscular, distúrbios fibróticos, dor, isquemia ou lesão por reperfusão isquêmica e câncer. Esta invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, métodos de uso destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, pro- cessos para a preparação destes compostos e intermediários úteis nestes processos.

[24] Em uma modalidade (modalidade um), a invenção refere-se a um composto de fórmula (I),

O RR LO Rº , nto A” AA É NH, (1) em que L é ausente ou é metileno ou etileno; YéCHouN; Aé CH ou N; R' é selecionado do grupo que consiste em:

C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C3-+ cicloalquila e OC36 cicloalquila;

fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em CF3, halo, C36 cicloalquila, OC3-6 cicloalquila, OC1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três halo; e

C3-.6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 gru- pos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e C1.6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo;

R? é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, OCF3, C3a-6 cicloalquila, OC1-6 alquila, OC3-6 cicloalquila;

Rô é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, OC3-6 cicloalquila; em que cada uma das C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, OC3.6 cicloalquila do grupo R3 pode ser opcionalmente substituída com um a três grupos, cada qual independentemente sele- cionado do grupo que consiste em halo, OH, OC1- alquila, SC1-6 alqui- la, N(C1-.6salquila):; e em que um a três átomos de carbono da C1+ al- quila do grupo Rº podem opcionalmente ser substituídos com uma ou duas porções selecionadas do grupo que consiste em NH, N(C1- salquila), O, e S; Rº e Rº são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H ou C1-6 alquila; R? e Rº podem juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar um anel carbociclila de 3 a 9 membros que opcional- mente pode conter um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; ou R3 e Rº podem juntamente formar um anel bicíclico de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter um a três heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em N, O, e S; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, CN, CF3, OCF3, Ca.6 cicloalquila, OC1-6 alquila, e OC3-6 cicloalquila; R” é selecionado do grupo que consiste em H e OC1+ alqui- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[25] Em outra modalidade (modalidade dois), a invenção refere- se a um composto de acordo com a primeira modalidade acima, em que R' é selecionado do grupo que consiste em: C16 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C3-6 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em CF3, halo, OC36 cicloalquila, e OC1-.6 alquila opcionalmente substituída com um a três halo; e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 gru- pos halo; R? é OC1.6 alquila;

R3? é selecionado do grupo que consiste em H, C1.6 alquila opcionalmente substituída com OH ou OC1: alquila, RºéH; RéH; R3 e Rº podem juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar um anel carbociclila de 3 a 9 membros que opcional- mente pode conter um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; ou R3 e Rº podem juntamente formar um anel bicíclico de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter um a três heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em Ne O; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, OC1+ alquila, e OC3-6 cicloalquila, R” é selecionado do grupo que consiste em H e OC1+ alqui- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[26] Em outra modalidade (modalidade três), a invenção refere- se a um composto de acordo com a modalidade um ou dois, em que AéCHeYéN;ou Aé CH eYéCH;ou AéNeYéCH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[27] Em outra modalidade (modalidade quatro), a invenção refe- re-se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a três acima, em que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila opcio- nalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consis- te em CF3, OCF3, halo, OC3x cicloalquila, e OC1-.6 alquila opcionalmen- te substituída com um a três halo; e, R? é OC1.6 alquila;

R3? é selecionado do grupo que consiste em H, C1.6 alquila opcionalmente substituída com OH ou OC1: alquila; RºéH; RéH; R? e Rº podem juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar um anel carbociclila de 3 a 9 membros que opcional- mente pode conter um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O; ou R3 e Rº podem juntamente formar um anel bicíclico de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter um a três heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em Ne O; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, OC1+ alquila, e OC3-6 cicloalquila; R” é selecionado do grupo que consiste em H e OC1+ alqui- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[28] Em outra modalidade (modalidade cinco), a invenção refe- re-se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a quatro acima, em que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila opcio- nalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consis- te em CF3, OCF3, F, e metóxi; R? é selecionado do grupo que consiste em metóxi ou etóxi; R?º é selecionado do grupo que consiste em H, 2- hidroximetila, metoximetila, 1-hidroxietila; Rº éH; RéH; ou R? é etila, e Rº e Rº ligam-se para formar um anel espirocí- clico;

ou Rº é etila ou metoximetila, e Rº e Rº ligam-se para formar um anel bicíclico; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, me- tóxi, etóxi, propóxi; e ciclilpropilóxi; R” é selecionado do grupo que consiste em H e metóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[29] Em outra modalidade (modalidade seis), a invenção refere- se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a cinco acima, em que R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- metoxifenila, 4-isopropoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 4- difluorometoxifenila 4-ciclopropiloxifenila, ciclopropila, ciclopentila, ci- clo-hexila, benzila, 2-fluorobenzila, e feniletila; R? é metóxi ou etóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[30] Em outra modalidade (modalidade sete), a invenção refere- se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a seis acima, em que YéCHeAéN; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- metoxifenila, 4-isopropoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 4- difluorometoxifenil 4-ciclopropiloxifenila, benzila, 2-fluorobenzila, e feni- letila; R? é metóxi ou etóxi; Rô, Rº e Rº são cada qual H; Rº é H, metila, metóxi ou etóxi; R'éH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[31] Em outra modalidade (modalidade oito), a invenção refere- se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a seis acima, em que YéCHeAéCH; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- metoxifenila, 4-trifluorometilfenila, ciclopentila, ciclo-hexila, benzila, 2- fluorobentzila, feniletila; R? é metóxi ou etóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é H, metila, metóxi, ou etóxi; Ré; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[32] Em outra modalidade (modalidade nove), a invenção refere- se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a cinco acima, em que YéNEAÉ CH; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, e 4-fluorofenila; R? é metóxi; R? é selecionado do grupo que consiste em H, 2- hidroximetila, e hidroxietila, Rº éH; RéH; R? e Rº podem ligar-se para formar um anel espirocíclico; ou R3 e Rº podem ligar-se para formar um anel bicíclico; R$ é selecionado do grupo que consiste em H e metóxi; R'éH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[33] Em outra modalidade (modalidade dez), a invenção refere- se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a quatro acima, em que R' é C1.6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 gru- pos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e C3.6 cicloalquila; R? é OC1.6 alquila; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, e OC1-6 alquila; R' é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[34] Em outra modalidade (modalidade onze), a invenção refere- se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a quatro e dez acima, em que R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropi- Imetila, ciclobutilmetila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilciclopropilmetila, 1- fluorometilciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, 2,2-difluorociclobutilmetila, 3,3- difluorociclobutilmetila, 3-(trifluorometi|)ciclobutilmetila, e 3,3,3-trifluoro- 2-metil-propila; R? é metóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, e me- tóxi; R'éHx; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[35] Em outra modalidade (modalidade doze), a invenção refere-

se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a quatro, dez e onze acima, em que YéCHeAéÉN; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em propila, isopropila, isobutila, ciclopropilmeti- la, ciclobutilmetila, 2,2-dimetilpropila, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, e ciclo-hexila; R? é metóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, e me- tóxi; R'éH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[36] Em outra modalidade (modalidade treze), a invenção refe- re-se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um a quatro, ten e eleven acima, em que YéCHeAéCH;, R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropi- Imetila, ciclobutilmetila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilciclopropilmetila, 1- fluorometilciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, 2,2-difluorociclobutilmetila, 3,3- difluorociclobutilmetila, 3-(trifluorometi|)ciclobutilmetila, e 3,3,3-trifluoro- 2-metil-propila; R? é metóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, e me- tóxi; R'éH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[37] Em outra modalidade (modalidade quatorze), a invenção refere-se a um composto de acordo com a modalidade um acima, em que Rô e Rº juntamente com o átomo ao qual eles são ligados ligam-se para formar um anel carbociclila de 3 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[38] Em outra modalidade (modalidade quinze), a invenção refe- re-se a um composto de acordo com a modalidade um acima, em que Rô e Rº juntos formam um anel bicíclico de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter um a dois heteroátomos independen- temente selecionados do grupo que consiste em Ne O, e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[39] Em outra modalidade (modalidade dezesseis), a invenção refere-se a um composto de acordo com a modalidade um acima, em que Yéc; AéN; R? é OCH3; e R3, R4, R&º R? são cada qual H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[40] Em outra modalidade (modalidade dezessete), a invenção refere-se a um composto de acordo com a modalidade um ou dezes- seis acima, em que L é ausente; R' é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em CF3, halo, C3.6 cicloalquila, OC3-6 cicloalquila, OC1-e alquila opcionalmente substi- tuída com um a três halo; e Rº é H; ou OCH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[41] Em outra modalidade (modalidade dezoito), a invenção re- fere-se a um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um ou dezesseis acima, em que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila opcio- nalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em CF3, halo, OC3.6 cicloalquila, e OC1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três halo; R? é OCH3 ou OCH2CHs; R3, R4, Rº Rô, e R7 são cada qual H; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[42] Em outra modalidade (modalidade dezenove), a invenção refere-se a um composto de acordo com qualquer uma das modalida- des um ou dezesseis acima, em que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila opcio- nalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em CF3, halo, OC3+6 cicloalquila, e OC1+s alquila opcionalmente substituída com um a três halo; R? é OCH3 de OCH2CHs; R3, R4, Re R? são cada qual H; R$ é CH3 ou OCHs; YécHe AéN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[43] Em outra modalidade (modalidade vinte), a invenção refere- se a qualquer uma das modalidades um ou dezesseis a dezenove, em que L é ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[44] Em outra modalidade (modalidade vinte e um), a invenção refere-se a um composto de acordo com a modalidade um acima, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em qualquer um dos compostos 1 a 95 na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente acei- tável dos mesmos.

[45] Em outra modalidade (modalidade vinte e dois), a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos de acordo com as modalidades um a vinte e um acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e opcio- nalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[46] Em outra modalidade (modalidade vinte e três), a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio que pode ser aliviado pela inibição de TRPC6 compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compos- tos de acordo com as qualquer uma das modalidades um a vinte e um acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um pa- ciente em necessidade do mesmo.

[47] Em outra modalidade (modalidade vinte e quatro), a inven- ção refere-se a um método de acordo com a modalidade vinte e três, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em hipertrofia cardíaca, isquemia, lesão por reperfusão isquêmica, hiper- tensão, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão arterial pulmonar idiopática, restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cís- tica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Hunting- ton, esclerose lateral amiotrófica (ELA), distúrbios cerebrais induzidos por trauma, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reuma- toide, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, distrofia muscular, distrofia muscular Duchenne, pré-eclâmpsia e hiper- tensão induzida por gravidez, esteato-hepatite não alcoólica, doença com alterações mínimas, glomerulosclerose segmentar focal (FSGS), síndrome nefrótica, nefropatia diabética ou doença renal diabética (DKD), insuficiência renal, doença renal em estágio final, isquemia ou uma lesão por reperfusão isquêmica, câncer, FPI (fibrose pulmonar idiopática), SDRA (síndrome do desconforto resiratório agudo), enfi- sema e diabetes. Descrição Detalhada da Invenção

[48] A tabela 1 mostra os compostos da invenção que podem ser feitos pelos esquemas sintéticos e pelos exemplos mostrados na seção de Exemplos Sintéticos, abaixo, e métodos conhecidos na téc- nica. Tabela 1. Empr deem IEstrutura |No. Nome do composto o -. n O SS O * [4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-piperazin-1-i11-[5-(4- 9 XX fluoro-fenóxi)-4 -metóxi-piridin-2-il)-metanona en, QT NÉ NH, &s o F. N | > N (6-amino-4-metil-3' 4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 2 O A [3,4 ]bipiridinil-1"-i1)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- o SN | piridin-2-i)-metanona [1 PÁ CH, H,C NH, SH, o

O | (6-amino-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1"i1)- 3 RWN ó ; o Í NN (4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-)-metanona Prá NH, en, o | (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 7 RAN PN [3,4 ]bipiridinil-1"-il)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- | Z piridin-2-il)-metanona o NH, CH, o

OS o | Do [4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-piperazin-1-i1)-(4- 1 metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)-metanona Ss o CH,

CH, o mexo 2 v ' | [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-141)-[5-(4- H, & ; axicfená 6 CH, RAN í Nov isopropóxi-fenóxi)-A4-metóxi-piridin-2-)-metanona

Z NH, "o Ox (Ss 10R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroximetil- 7 O Do. piperazin-1-il)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2- Inca, neo Q il)-metanona

F CH, o

CH o ES NO o [7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-iI)-4,7-diaza- | 2 SA À espiro(2,5]oct-4-i)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-1)- o | metanona Ss NÓ UNH, SH, o F. O. ES NO os [7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-i1)-4,7-diaza- | 2N QD" espiro(2,5]oct-4-i1)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- o É | piridin-2-i)-metanona = NÓ NH, o

AO N | CH, (6-amino-4-metil-3',4',5',6:-tetra-hidro-2'H- Não [344 ]bipiridinil-1")-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2l)- 2

SS H,N cH, SH, o F. O. Pa ; N o WN No [4-(6-amino-S-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-i]-[5- | > (4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i]-metanona NH, o

HC SH, SH, o o. 9 O i | LL [4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1-N1]-[4-metóxi-5-(4- RAN N | SS metóxi-fenóxi)-piridin-2-l)-metanona ”P NH,

es o F o OQ MO [4-(6-amino-piridin-3il)-piperazin-1-i) 45(4-fluoro- o RAN O fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-)-metanona Ê NA, SH, o F. o PÁ N 14 | (6-amino-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1"-i1)- RN | EN [5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-l]-metanona ” NH, cH, o OZ N mm | LL [4-(6-amino-piridin-3+])-piperazin-1-1)-(4-metóxi-5- RAN N ny fenóxi-piridin-2-1)-metanona ”d NH, CH, o 9 nv | [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-141]-(4-metóxi-5- RAN j ES fenóxi-piridin-2l)-metanona No Z NÔONH, SH, o F 9 nv | [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1 41)-[5-(4-fluoro- 7 WN Ns. 6 Sxicpiri o f SN fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i)-metanona ” NH,

HW O N Ne I(R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-11)-2-hidroximetil- 18 n | > piperazin-1-1)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-1)- XX o metanona DS Oo HN CH, H,c o =N (A x (6-amino-4-metóxi-3' 4',5,6:-tetra-hidro-2'H- / AH [3,4 Jbipiridinil-1"N)-[5-(2-fuoro-benzilóxi)-4-metóxi- o o ? piridin-2-il)-metanona e ne om SA, 9 o Oo MM [(R)-4-(6-amino-piridin-3-)-2-hidroximetil-piperazin-1- * iI)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-A-metóxi-piridin-2-il)-metanona RN Ls " iI)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-A-metóxi-piridin-2-] | DD NH, o É en, a ne“ Não o [4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-11)-(4- sn) metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)-metanona nº O o ne cr, GH, o o. 9 v O | (6-amino-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4"]bipiridinil-1"-i1)- o WN | RN [4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-24)-metanona dd NH, SH, o

O N O. N (6-amino-4-metóxi-3'4',5' 6-tetra-hidro-2'H- 23 o R Í VN [3,4']bipiridinil-1"-I)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-21)- 2, metanona o NH, CH, Fe eH, o O. F É | N o. (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6"-tetra-hidro-2'H- OR N N [3,4 ']bipiridinil-1"-iI)-[4-metóxi-5-(4-trilvorometil- | fenóxi)-piridin-2-il-metanona 2 N NH, o N=N No > [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i)-(5- ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridin-2-l)-metanona o ne o =N

N Ç TN N= (6-amino-4-metóxi-3' 4',5',6'-tetra-hidro-2'H- NX AZ o [3,4']bipiridinil-1"-il)-[4-metóxi-5-(1-metil- VV > eH, ciclopropilmetóxi)-piridin-2-I)-metanona ne

Ss % o Ox Ns [(R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-1I)-2-metoximetil- 27 2 O» > piperazin-1-1)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)- N o OX metanona SE o no o ne cn, e, e, o o o O Yo (6-amino-4-metóxi-3,4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 28 AR Or [3,4'bipiridinil-1"-i1)-[4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxil- Au, piridin-2-il-metanona cn, o NO SÊ Coen n Le . [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-i]-[5-(4- 2 & N | o. fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i])-metanona io, O

F o =no N Ç DNA: N= (6-amino-4-metóxi-3' 4',5,6'-tetra-hidro-2'H- 3o O” o [3.4'bipiridinil-1"-)-(S-ciclo-hexilóxi-4-metóxi-piridin- Cs bh Sn, 2)-metanona ne o o N É 1 CH, ” Nes Não [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-W]-(4- o A | metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)-metanona HN CH, o N. RN i ; ( (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-

PN 32 NÉ í [3,4'bipiridinil-1"-i1)-[5-(4-fiuoro-benzilóxi)-4-metóxi- o NH, piridin-2-i-metanona F ne o CH, FE SH o o F M N . | [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-11]-[4-metóxi-5- 3 WN ilfen6 o (S (4-trifluvorometil-fenóxi)-piridin-2-i]-metanona No Z NÔUNH,

eH, o fo o

A N | [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-141)-[5-(4-cloro- RAN Ns fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-)-metanona

MM NH, o =N

N WS NH N= (6-amino-4-metóxi-3,4',5',6'-tetra-hidro-2'H- N AZ o [3,4 Jbipiridinil-1"-I)-(5-ciclopentilóxi-4-metóxi-piridin- CH 2-il)-metanona o o 3 n,C o N=N N NH, N= AD 36 NV [4-(6-amino-piridazin-3-il)- piperidin-1 41]-(5-isobutóxi- 4-metóxi-piridin-2-1)-metanona o H,C “A e 4, CH, o =N

N NANA N== (6-amino-4-metóxi-3 41,51, 6'-tetra-hidro-2'H- 37 N AZ o [3 4'bipiridinil-1'"l)-(5-ciclopropilmetóxi-4-metóxi- o CH, piridin-2-1)-metanona o ql HC e, o

F o e N o/ As [3-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-i1)-3,8-diaza- | Dn NA biciclo[3.2.1]oct-8-iI--[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- o i piridin-2-I)-metanona Ss NÓUNH, o —=N v N NS DNA, = (6-amino-4-metóxi-3'4',5' 6-tetra-hidro-2'H- AZ (E [34'Tbipiridinil-1'"1)-(5-isobutóxicA-metóxi-piridin-2l)- ób eH, metanona H,e Hc CH, er, o O. O. Pa N i [4-(6-amino-piridazin-31)- piperidin-1 41)45-(4- RAN f No ciclopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-l)-metanona

FF NH,

o Não N Í Ns, [4-(6-amino-piridazin-31)- piperidin-141]-[5-(4-fluoro- NÉ | benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il)-metanona E) ÍTNH, F ne Ho o F. AN N HC [(R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-hidroximetil- 2 | piperazin-1-1-[5-(4-fluoro-fenóxi)-A-metóxi-piridin-2-i1)- SS Ne Z o metanona o S CH, NÓ UNH, o Não N Í = (6-amino-4-metóxi-3' 4',5' 6'-tetra-hidro-2'H- [3,4Jbipiridinil-1"4)-(5-benzilóxicA-metóxi-piridin-2-i1)- as TX ( o JÁ NH, metanona - o ne ? CH, CH, SH, o o 9 O q N [4-(6-amino-piridazin-3il)- piperidin-141]-[4-metóxi-5-(4- 7 RN | Ney metóxi-fenóxi)-piridin-2-)-metanona = NH, o o o. * nONHO O (6-amino-4-metóxi-3' 4',5',6"-tetra-hidro-2'H- | Pr À [34'Jbipiridinil-1"41)-[5-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-4- F o | metóxi-piridin-2-]-metanona

S / NÓUNH, o ="

N Ç DNA N= (6-amino-4-metóxi-3 4',5' 6-tetra-hidro-2'H- as VP o [3.4Jbipiridinil-1"41)-(4-metóxi-5-propóxi-piridin-2-il)- cn o À metanona need o ' ne o o N É ; CH, à Nes Nã o [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-i1)-piperidin-1-1]-(4- | metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)-metanona

N H,N o i CH,

o =N N NV 7 NH Nao (6-amino-4-metóxi-3'4',5',6-tetra-hidro-2'H- NW / o [3,4 Jbipiridinil-1"-iI)-[5-(2-ciclopropil-etóxi)-A-metóxi- CH. piridin-2-il)-metanona D/º o» ' H,C SH o F. O. Pa ; N ao o SW N Ns [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-11)-[5-(4- Í fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i]-metanona

Z o NH, CH, HO e o

N P N 46, Ss | LO; (1R)-1-[(2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- o É ; il)-1-(5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperazin-2-ilJetan-1-ol W& N NH, SH, o o ( SS N os [3-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-iI)-3,8-diaza- o NA biciclo[3.2.1)oct-8-i)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)- o | metanona SNÓONH, o =

N QÇ DN No (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6-tetra-hidro-2'H- 52 YA o [3,4'bipiridinil-1"-)-(4-metóxi-5-fenetilóxi-piridin-241)- ch, CV? o metanona ne % —=N

N NA NH N= (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6"-tetra-hidro-2'H- N AZ o [3,4'Jbipiridinil-1"-1)-(5-ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridin- CH, 2))-metanona a e o H,C e, o FO. 9 Y OQ Ty" [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-11]-[5-(4- o EN NS difluorometóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridin-24)-metanona | Z NH,

% o Ô nN. F [(R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-metoximetil- n = ne | > O piperazin-1-1]-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2)- nº o nn So ne” en, FE GH, o o. CH, F O x 9 (4 -4-metóxi-piridazin-3-il idin-1-i1)-[4- 56 So [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-1)-[4- o (SS metóxi-5-(4-trifluorometil-fenóxi)-piridin-2-iI-metanona Noz NO NH, o N=N N NH, s7 VA [4-(6-amino-piridazin-3-1])-piperidin-141]-[5-(2-fluoro- ó benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il)-metanona ne . Ho o 2º N He, SS | No (18)-1-[(2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- o É : i1)-1-(5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperazin-2-iJetan-1-o]

SS N “NH, o =N

N ÇA N= (6-amino-4-metóxi-3'4',5',6"-tetra-hidro-2'H- 5º N *% [3,4Jbipiridinil-1'-i)-[5-(2,2-dimetil-propóxi)-4-metóxi- CH. o . rain mex o piridin-2-l-metanona ne He CH, en, SA, o o. NA " ARA Ns [4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-1]-[4- DL metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-24])-metanona NH, o ne o

N Ox R AN TOA [4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-iI)-piperazin-1-i1)-(5-

N | 9 ciclopropilmetóxi-4-metóxi-piridin-2-iI)-metanona RW E) HN o He CH,

oH, o o

É N | [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-141]-(5-ciclo- W—N Nã hexil ó o | N exilóxicA-metóxi-piridin-2-il)-metanona d NH, o F 2º NO He I(5)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-hidroximetil- 63 Ss | (os Piperazin-1-1]-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i]- o = | metanona [ NR CH, N NH, 9 =" N NH, (6-amino-4-metóxi-3' 4',5' 6'-tetra-hidro-2'H- o YZ eh, [3,4']bipiridinil-1"-I)-[5-(1-fluorometil-ciclopropilmetóxi)- DP o o 4-metóxi-piridin-2-iI-metanona ne ; o —N

N NA NH N= (6-amino-4-metóxi-3' 4',5' 6'-tetra-hidro-2'H- ne NE o [3,4'Jbipiridinil-1'-i1)-(5-etóxi-4-metóxi-piridin-2-i)- AO CH, metanona o o

HC en, GH, o o. O. Ff) 66 SN Nº [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-i]-[4- o UN | metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-2+])-metanona Prá o NH, CH, o N=N N NH, Nes DA : [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-141)-[5-(2- 7 AZ ciclopropil-etóxi)-A4-metóxi-piridin-2+I)-metanona DP o

HC CH, o O. CH ó à NS [oi [7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-1I)-3-0xa-9-aza- | N biciclo[3.3.1)non-9-il)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i1)-

TN É | metanona

NS NÓ UNH,

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AN HC O. | LL o [(R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3+1)-2-hidroximetil- o RR Ae piperazin-1-i)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-1)-metanona [ SW CH, NÓ NH, o —N N W Z/ NH: N= (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6"-tetra-hidro-2'H- TO HC NE o [3,4']bipiridinil-1"-i)-[5-((S)-1-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi- & CH, piridin-2-il)-metanona o 9 H,C o 2º 2N NOS HO, n | o I(S)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-hidroximetil- o R “A piperazin-1-I)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-1)-metanona o |) E W& CH, NÓ NH, o =N

N W ZA NH N= (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 72 ne N / o [34 bipiridinil-1"-I)-(5-isopropóxi-4-metóxi-piridin-241)- 3 CH metanona o 3 H,C ! : H,C % N=N N= OA Ne " Ç [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-14)-(4-metóxi-5- / fenetilóxi-piridin-2l)-metanona O“ ne o N=N N NH, N= DA 7 NX A/Z [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-141)-[5-(2,2-dimetil- propóxi)-4-metóxi-piridin-2-i|-metanona o o HC õ H,C H,C CH, % N=N N NH, N= DA 75 [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-11]-[4-metóxi-5-(1- Á metil-ciclopropilmetóxi)-piridin-2-il|-metanona H,C ooo Do H,C f N=N N NH, N= AD 7 Ç [4-(6-amino-piridazin-3-Nl)-piperidin-1-1]-(4-metóxi-5- 4 propóxi-piridin-2-)-metanona o H,C SS e n,e o =N

N ZH N= (6-amino-4-metóxi-3'4',5,6'-tetra-hidro-2'H- Tm HG NE o [34'Tbipiridinil-1'"N)-[5-((R)-1-ciclopropil-etóxi)-A-metóxi CH, piridin-2-I-metanona oo H,C SH, o o 7 Í Ss N CH, [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-1-(5- SO Ps = ciclopropilmetóxi-4-metóxi-piridin-2-)-metanona Ns ! NÓ UNH, o N=N N NH, [4-(6-amino-piridazin-3i)-piperidin-1 4-45-((S)-1- 79 ne VA e ciclopropil-etóxi)-A-metóxi-piridin-2]-metanona o o qd ne Nes | NH, so F o Í *zn * [4-(6-amino-piridazin-3-i)-piperidin-1 1)-(4-metóxi-5-(4- A A ON tifluorometóxi-fenóxi)-piridin-2-i]-metanona FO Do o F i CH, o oH CH, o í

A " | N 1(R)-4-(6-amino-piridin-3-41)-2-hidroximetil-piperazin-1- RN LL NR i)-(4-metóxi-S-fenóxi-piridin-2-1)-metanona

TT NH, oH CH, CH, o o 9 É OO€r I(R)-4-(6-amino-piridin-3-i)-2-hidroximetil-piperazin-1- RN Los | nv iNH4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-2-ll-metanona [ NH,

CH. Fo o É i N [4-(6-amino-piridazin-3-il)- piperidin-141)-[5-(fenóxi)-4- o W > N No etóxi-piridin-2-il)-metanona Prá NH, eH, o o É |) N o (6-amino-4-ciclopropóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 84 SS SS [3,4Jbipiridinil-1"-i1)-[5-(fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]- o metanona | 2 NÓ NH, SH, o o OD e N o CH. | 3 [4-(6-amino-4-etóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-i]-[4- RAN Í à metóxi-5-(fenóxi)-piridin-2-i]-metanona Ne Z NÓ NH, CH, o o. Ae, i Sxi-3 4" 56» : O o (6-amino-4-propóxi-3',4',5'.6'-tetra-hidro-2'H- RN SN [3,4bipiridinil-1"-i1)-[5-(fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]- o | > metanona NÔUNH, FE eH, o o. q 87 “O. MM 9 en, 5-etóxi-6-(1-4(-metóxi-5-4-(triluormetil)fenóxilpiridina- RAN (OS 2-carbonilipiperidin-4-i)piridazin-3-amina Nº NÔ NH, CH, É o F. o. ss O ee [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-11)-[5-(4-fluoro- RAN No fenóxi)-4-etóxi-piridin-2-l)-metanona > NH,

CH

SN F. o TC es [3-(6-amino-piridazin-3-1)-8-aza-biciclo[3.2.1)oct-B+]- RN No [4-etóxi-5-(4-fluoro-fenóxi)-piridin-2-il)-metanona | Ê NA,

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F F o N o W— N No, S-Metóxi-6-(1-(5-[4-(trifluorometil)-fenóxi]- o | v piridina-2-carbonil)piperidin-4-il)-piridazin-3-amina o Z NH, CH, en, o o == e. v 4-Metóxi-5-[1-(4-metóxi-5-([trans- Re O AM ( D $rituoromenAidebutirmetênipricina 2-caroori)- Fo o NH, Piperidin-4-il|piridin-2-: CH,

CT e. 4-Metóxi-5-[1-(4-metóxi-5-([(cis-3-(trifluorometil)- EX) o RAN (í Pê ciclobutil|metóxi)-piridina-2-carbonil)piperidin-4- & Au, ipiridin-2-amina F CH, e, o o MO 4-Metóxi-5-(1-(4-metóxi- He RN Os 5-1(2)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxil- Te SÊ piridina-2-carbonilipiperidin-4-il)piridin-2-amina s CH, CH, o O. AF ' N SS R 5-(145-[(2,2-Difluorociclobutil)-metóxil-4-metóxi- Rá | N piridina-2-carbonil)-piperidin-4- É F o Ú NH, il)-4-metoxipiridin-2-amina CH,

[49] Em uma modalidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos 1 a 95 descritos na Tabela 1 acima, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[50] Em outra modalidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos 6, 16, 17, 33, 34, 40, 41, 44, 54, 57, 80, 83 e 88 descri- tos na Tabela 1; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[51] Em outra modalidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos 29, 31, 49, 56, 66, 85, 87, e 90 descritos na Tabela 1; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

DEFINIÇÕES GERAIS

[52] Os termos não especificamente definidos aqui devem ter o significado que lhes seria dado por alguém versado na técnica à luz da invenção e do contexto. Como usado na especificação, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o signi- ficado indicado e as seguintes convenções são cumpridas.

[53] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o núme- ro de átomos de carbono é frequentemente especificado antes do gru- po, por exemplo, C1-6-alquila significa um radical ou grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, nos grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (ciano), HOOC, F3C ou similares, o técnico versado pode observar o(s) ponto(s) de ligação à molécula das valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo nomeado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte, "aril-C1-3-alquila" significa um gru- po arila que é ligado a um grupo C1-3-alquila, o último dos quais é liga- do ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.

[54] No caso de um composto da presente invenção ser descrito na forma de um nome químico e como uma fórmula no caso de qual- quer discrepância, a fórmula prevalecerá.

[55] Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que é conectada à molécula núcleo como definido. CH, 1 3 . Áer, OX “A 2? H,C CH,

[56] O termo "substituído" como usado aqui, significa que qual- quer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.

[57] A menos que especificamente indicado, em toda a especifi- cação e nas reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou nome deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, ópti- cos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isô- meros E/Z, etc.) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de dias- tereômeros, ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos, como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[58] Compostos enantiomericamente puros desta invenção ou intermediários podem ser preparados por síntese assimétrica, por exemplo, por preparação e subsequente separação de compostos di- astereoméricos ou intermediários apropriados que podem ser separa- dos por métodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográ- fica ou cristalização) e/ou por usando reagentes quirais, tais como ma- teriais de partida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.

[59] Além disso, é sabido pela pessoa versada na técnica como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das misturas racêmicas correspondentes, tais como por separação cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes em fases estacionárias qui- rais; ou por resolução de uma mistura racêmica usando um agente de resolução apropriado, por exemplo, por meio da formação de sal dias- tereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases opticamente ativos, resolução subsequente dos sais e liberação do composto dese- jado a partir do sal; ou por derivatização dos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais opticamente ativos,

separação subsequente de diastereômero e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cristalização enantiosseletiva a partir de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições adequadas; ou por cristalização (fracional) de um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral opticamente ativo.

[60] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou for- mas de dosagem que são, dentro do composto do julgamento medico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres hu- manos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação risco/benefício razoável. Como usado aqui, "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos derivados dos compostos descritos, em que o composto origem é modificado fazendo sais de ácido ou de base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, po- rém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resí- duos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resí- duos acídicos tais como ácidos carboxílico; e similares.

[61] Por exemplo, tais sais incluem sais de ácido benzenossul- fônico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fór- mico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido hidrobrômico, ácido hidro- clórico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfó- rico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido e ácido trifluoroacético.

[62] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser for- mados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, — magnésio, —N-metil-d-glucamina, potássio, sódio e tris(hidroximetil)-aminometano.

[63] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Ge- ralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.

[64] Sais de outros ácidos diferentes daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoroaceta- to, formiatos) também compreendem uma parte da invenção.

[65] O termo halogênio geralmente significa flúor, cloro, bromo e iodo.

[66] O termo "C1-n-alquila", em que n é um número inteiro sele- cionado do grupo que consiste em 2, 3, 4, 5 ou 6, preferivelmente 4 ou 6, ou sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical hidrocarboneto linear, ramificado, saturado, acíclico com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1.-5-alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, — Ha3C-CH2-CH2, — H3C-CH(CH3)-, — HaáC-CH2-CH2-CH>z-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH>-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH>a-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H30-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, HgC-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

[67] O termo "Cz.n-cicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 a n, ou sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical hidrocarboneto, não ramificado, saturado, cíclico com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3.7- cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[68] Pelo termo "halo" adicionado a um grupo "alquila", "alquile- no" ou "cicloalquila" (saturado ou insaturado) entende-se tal grupo al- quila ou cicloalquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio selecionado dentre flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor e cloro, particularimente preferido é flúor. Exemplos incluem: H2FC-, HF2C-, F3C-. Analogamente, o termo "halo" adicionado a um grupo arila (por exemplo, fenila) significa que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio selecionado dentre flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor e cloro, particularmente preferido é flúor.

[69] O termo "carbociclila" como usado ou sozinho ou em com- binação com outro radical, significa uma estrutura de anel mono- bi ou tricíclico que consiste em 3 a 9 átomos de carbono e opcionalmente um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, O, e S. O termo "carbociclila" refere-se aos sistemas de anel totalmente saturado e abrange sistemas fundidos, em ponte e espirocíclicos.

[70] Muitos dos termos fornecidos acima podem ser usados re- petidamente na definição de uma fórmula ou grupo e em cada cado têm um dos significados fornecidos acima, independentemente um do outro.

[71] O presente pedido fornece compostos que podem modular função de TRPC6. Métodos que empregam estes compostos são tam- bém fornecidos. Certas modalidades fornecem um método de modula- ção de uma função de TRPC6 em uma célula ou animal compreen- dendo administrar uma quantidade eficaz de um composto que inibe uma função de TRPC6, em que o composto inibe um fluxo de íon me- diado por TRPC6. Certas modalidades fornecem um método de modu- lação de uma função de TRPC6 em uma célula ou animal compreen- dendo administrar uma quantidade eficaz de um composto que inibe uma função de TRPC6, em que o composto inibe um influxo de cálcio mediado por TRPC6. Certas modalidades fornecem um método de modulação de uma função de TRPC6 em uma célula ou animal com- preendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto que inibe uma função de TRPC6, em que o composto inibe uma reorgani- zação ou alteração citoesqueletal mediada por TRPC6 na morfologia celular.

Certas modalidades fornecem um método de modulação de uma função de TRPC6 em uma célula compreendendo administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe a corrente de saída mediada por TRPC6. Certas modalidades fornecem um método de modulação de uma função de TRPC6 em uma célula compreendendo administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe a corrente de entrada mediada por TRPC6. Certas modalidades fornecem um método de modulação de uma função de TRPC6 em uma célula compreendendo administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe tanto as correntes de entrada quan- to saída mediadas por TRPC6. Certas modalidades fornecem um mé- todo de modulação de uma função de TRPC6 em uma célula compre- endendo administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe os aumentos mediados por TRPC6 em concentração de cálcio intracelular.

Certas modalidades fornecem um método de modulação de uma função de TRPC6 em uma célula compreendendo administrar à célula uma quan- tidade eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe as alterações em morfologia celular.

Certas modalida- des também fornecem um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou condição relacionada à função de TRPC6 em um indi- víduo compreendendo administrar ao composto uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto que inibe a função de TRPCG,

em que o composto inibe a corrente de entrada mediada por TRPC6. Certas modalidades fornecem um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou condição relacionada à função de TRPC6 em um indivíduo compreendendo administrar ao composto uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe the corrente de saída mediada por TRPC6. Certain modalidades also provide um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou condição relacionada à função de TRPC6 em um indivíduo compreendendo administrar ao composto uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe tanto a corrente interna quanto a externa mediada por TRPC6. Certas modalidades fornecem um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou condição relacionada à função de TRPC6 em um indivíduo compreendendo ad- ministrar ao composto uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a função de TRPC6, em que o composto inibe o fluxo de íon mediado por TRPC6. Observe que a inibição de uma cor- rente em particular refere-se à capacidade de um composto em inibir tal corrente (por exemplo, de entrada e/ou saída) ou em um ensaio in vitro ou in vivo. A inibição de uma corrente em particular ou em um en- saio in vivo ou in vitro funciona como uma aproximação para a ativida- de funcional particular do composto em particular.

[72] A presente invenção fornece métodos de tratamento de um distúrbio mediado por TRPC6 em um indivíduo, o método compreen- dendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção, em que cada uma das variáveis acima são descritas aqui, por exemplo, na descrição detalhada abaixo.

[73] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de um distúrbio mediado por TRPC6 em um indivíduo, em que o método compreende administrar uma composição compreen-

dendo um composto da invenção e um excipiente diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[74] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de um distúrbio mediado por TRPC6 em um indivíduo, em que o método compreende administrar uma composição compreen- dendo um composto da invenção e um excipiente diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e o distúrbio mediado por TRPCG6 é sele- cionado do grupo que consiste em hipertrofia cardíaca, isquemia, le- são por reperfusão isquêmica, hipertensão, hipertensão arterial pul- monar, hipertensão arterial pulmonar idiopática , restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, doença de Alzheimer, do- ença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófi- ca (ELA), distúrbios cerebrais induzidos por trauma, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, distrofia muscular, pré- eclâmpsia e hipertensão induzida por gravidez, esteato-hepatite não alcoólica, glomerulosclerose segmentar focal, síndrome nefrótica, ne- fropatia diabética ou doença renal diabética, insuficiência renal, doen- ça renal em estágio final, isquemia ou uma lesão por reperfusão is- quêmica, câncer, FPI (fibrose pulmonar idiopática), SDRA (síndrome do desconforto resiratório agudo), enfisema e diabetes.

[75] A menos que especificamente indicado, por toda toda a es- pecificação e as reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou nome químico deve incluir tautômeros e todos os isómeros estéreo, óptico e geométrico (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isô- meros E/Z, etc..) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes proporções de enantiômeros separados, misturas de diaste- reômeros, ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, onde tais isômeros e enantiômeros existirem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[76] Alguns dos compostos na Tabela 1 podem existir em mais do que uma forma tautomérica. A invenção inclui métodos para uso de tais tautômeros.

[77] A invenção inclui derivados farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção. Um "derivado farmaceuticamente aceitá- vel" refere-se a qualquer sal ou éster farmaceuticamente aceitável, ou qualquer composto que, na administração a um paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto útil para a invenção, ou um metabólito farmacologicamente ativo ou resíduo farmacologi- camente ativo do mesmo. Metabólito farmacologicamente ativo deve ser entendido significar qualquer composto da invenção capaz de ser enzimática ou quimicamente metabolizado. Isto inclui, por exemplo, compostos hidroxilados ou derivados oxidados da invenção.

[78] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" re- ferem-se aos derivados dos compostos descritos, em que o composto origem é modificado preparando os sais de ácido ou base dos mes- mos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido minerais ou orgânicos, tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílico; e similares. Por exemplo, tais sais incluem aceta- tos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbona- tos, bitartaratos, brometos/hidrobrometos, edetatos, camsilatos, carbo- natos, cloretos/cloridratos, citratos, edisilatos, etano dissulfonatos, es- tolatos esilatos, formiatos, fumaratos, gluceptatos, gliconatos, glutama- tos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidro- ximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotionatos, lactatos, lactobiona- tos, malatos, maleatos, mandelatos, metanesulfonatos, metilbrometos, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pa-

moatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturo- natos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenossulfonatos, trietiodetos, trifluoroacetatos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, coli- nas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions a partir de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potás- sio, sódio, zinco e similares. (Veja também, Pharmaceutical salts, Bir- ge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

[79] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Ge- ralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mis- tura dos mesmos.

[80] Sais de outros ácidos diferentes daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para a purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoroa- cetato) também compreendem uma parte da invenção.

[81] Além disso, dentro do escopo da invenção está o uso de profármacos de compostos da invenção. Profármacos que, na trans- formação química simples, são modificados para produzir os compos- tos da invenção. Transformações químicas simples incluem hidrólise, oxidação e redução. Especificamente, quando um profármaco é admi- nistrado a um paciente, o profármaco pode ser transformado em um composto descrito aqui acima, desse modo conferindo o efeito farma- cológico desejado.

[82] Os compostos da invenção também incluem suas formas isotopicamente rotuladas. Uma forma isotopicamente rotulada de um agente ativo de uma combinação da presente invenção é idêntica ao referido agente ativo, porém pelo fato de que um ou mais átomos do referido agente ativo foram substituídos por um átomo ou átomos ten- do uma massa atômica ou número de massa diferente da madda atô- mica ou número de massa do referido átomo que é usualmente encon- trado na natureza. Exemplos de isótopos que são facilmente disponí- veis comercialmente e que podem ser incorporados em um agente ati- vo de uma combinação da presente invenção de acordo com procedi- mentos bem estabelecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, ?H, *H, ºC, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, e CI, respectivamente. Um agen- te ativo de uma combinação da presente invenção, um profármaco dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos quais que contém um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos é contemplado estar dentro do esco- po da presente invenção.

[83] Os compostos da invenção são apenas aqueles que são contemplados ser “quimicamente estáveis” como será apreciado por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto que teria uma “valência pendente”, ou o “carbânion” não são compostos con- templados pelos métodos inventivos descritos aqui.

[84] Para todos os compostos descritos aqui acima neste pedi- do, no evento, a nomenclatura está em conflito com a estrutura, deve- se entender que o composto é definado pela estrutura. Lista de Abreviações AA Ácido acético ACN/MeCN Acetonitrila aq. Aquoso

BEH Coluna híbrida ligada de ponte ao etileno

BOC Terc-butiloxicarbonila

Cc Graus Celsius

CDI Di(imidazol-1-il)netanona

CPhos-3G- Metansulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-

paladaciclo bis(dimetilamino)-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-

metanossulfonato — il)paládio(!Il)

DCM Diclorometano

DIPEA N.N-di-isopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMA N N-dimetilacetamida

DMSO Dimetilsulfóxido

DTAD Azodicarboxilato de di-terc-butila

EE Dietiléter eq Equivalente

ESI-EM Espectrometria de massa de ionização por eletrova- porização

EtoH Etanol

EtOAc/ EE Acetato de etila h Hora

H2 Hidrogênio

H3PO, Ácido fosfórico

HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urânio

HCl Ácido hidroclórico

HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho

MeOH Metanol min Minuto

Mel lodometano mL Mililitro

MS Espectro de massa NaH Hidreto de sódio NaOH Hidróxido de sódio NMP N-metil-2-pirrolidinona Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) Pd/C Paládio sobre carbono PdCla(dppf)CH2CI2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) di- clorometano Pd(OH)? Hidróxido de paládio PE Éter de petróleo RP Fase reversa ta ou TA Temperatura ambiente (cerca de 25ºC) SFC Cromatografia de fluido supercrítico TBTU Tetrafluoroborato de tetrametiurônio de benzotriazoli- la TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina em SiO, Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Xphos 2º Gen. Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropil-1,1"- bifenil)[2-(2"-amino-1,1"-bifenil)]paládio (11) TPP Trifenilfosfina

[85] Métodos Gerais: A menos que observado de outro modo, todas as reações são realizadas em temperatura ambiente (cerca de 25ºC), sob atmosfera inerte (por exemplo, Argônio, N2), e sob condi- ções anidrosas. Todos os compostos são caracterizados por pelo me- nos um dos seguintes métodos: *H RMN, HPLC, EM, HPLC-EM, ou ponto de fusão.

[86] Tipicamente, o progresso da reação é monitorado por cro- matografia de cama fina (TLC) ou HPLC-EM. Intermediários e produ- tos são purificados usando pelo menos um dos seguintes métodos: Cromatografia rápida em sílica gel, Recristalização, HPLC Quiral de Fluido Super Crítico (SCF) usando uma coluna de 3,0 x 25,0 cm RegisPack, eluindo com uma mistura isocrática de MeOH, isopropi- lamina (IPA), e dióxido de carbono supercrítico em 125 bar; 80 mL/min, e/ou HPLC de fase reversa usando uma coluna semi- preparativa C18 eluindo com um gradiente de: * MeCN + 0,1% de TFA e H2O + 0,1% de TFA, * MeCN + 0,1% de ácido fórmico e H2O + 0,1% de ácido fór- mico, ou * MeCN e H2O contendo 2,5 MM NHa4HCO;3 * MeCN e H2O + 0,1% de TFA, * MeCN e H2O + 0,1% de NH;, * MeCN e H2O e 0,1% de TFA * MeCN e H2O e 0,1% de NH;3

DADOS ANALÍTICOS

[87] Os dados de espectrometria de massa (EM) são para mas- sa observada (por exemplo, [M+H]*). O método de HPLC usado para caracterizar os compostos da invenção é descrito na Tabela 2. Tabela 2. Métodos de HPLC pe e e ee] fórmico em Água =) fórmico em MeCN partícula de

[88] Este método é utilizado em todo o restante das tabelas nes- ta seção para os dados de ESI-EM e tempo de retenção.

[89] Se um HPLC-EM for usado, ele será indicado no texto. Método 1

[90] Modo de íon ESI+/-. Coluna: CSH C18 2,1x50 mm, diâme- tro de partícula de 1,7 um. Gradiente: 90% de A a 100% de B em re- tenção de 1,19 minutos a 100% de B a 1,70 minutos. Taxa de fluxo 0,8 mL/min. A= (95% de água + 5% de acetonitrila + 0,05% de ácido fór- mico) B=(acetonitrile + 0.05% de ácido fórmico). Método 2

[91] Modo de íon ESI+/-. Coluna: BEH 2,1xX50 mm C18, diâme- tro de partícula de 1,7 um. Gradiente: 90% de A a 100% de B em re- tenção de 4,45 minutos a 100% de B a 4,58 minutos. Taxa de fluxo 0,8 mL/min. A= (95% de água + 5% de acetonitrila + bicarbonato de amô- nio a 2,5 mM) B=(acetonitrila). Método 3

[92] Modo de íon ESI+/-. Coluna: BEH 2,1x50 mm C18, diâme- tro de partícula de 1,7 um. Gradiente: 90% de A a 95% de B em reten- ção de 1,19 minutos em 95% de B em 1,70 minutos. Taxa de fluxo 0,8 mL/min. A= (95% de água + 5% de acetonitrila + bicarbonato de amô- nio a 2,5 mM) B=(acetonitrila). Método 4

[93] Modo de íon ESI+/-. Coluna: HSS T3 2,1x100 mm, diâmetro de partícula 1,8 um. Gradiente: 100% de uma retenção durante 1,00 minuto, 100% de A a 95% de B em retenção de 4,50 minutos em 100% de B a 4,91 minutos. Taxa de fluxo 0,6 mL/min. A= (95% de água + 5% de acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico) B= (acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico). Método 5

[94] Modo de fon ESI+/-. Coluna: CSH C18 2,1x50 mm, diâme- tro de partícula de 1,7 um: Gradiente:90% de A a 100% de B em re- tenção de 4,45 minutos em 100% de B a 4,58 minutos. Taxa de fluxo

0,8mL/min. A= (95% de água + 5% de acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico) B=(acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico). Método 6

[95] Modo de íon ESI+/-. Coluna: HSS T3 2,1x100 mm, diâmetro de partícula 1,8 um. Gradiente: 95% de A a 100% de B em 3,65 minu- tos, retenção em 100% de B a 4,95 minutos. Taxa de fluxo 0,6 mL/min. Temperatura de coluna 60 graus Celsius. A= (95% de água + 5% de acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico) B= (acetonitrila + 0,05% de áci- do fórmico). Método 7 (Temperatura de coluna 60ºC) Fluxo (mL/min) Tempo %deA %deB (min) 0,1% de TFA Sun fire C18 3,0 x E E pe = [E e e e Método 8 (temperatura de coluna 40ºC) Tempo o o - (min) % de À % de B CHIRAL ARTE Celu- Dióxido de EtOoH 20 mM lose SC 4,6 x 250 mm carbono 4,0 NH: o 60 40 diâmetro de partícula supercrítico sum Fo E Método 9 [roenêmia [rmemento fome O Terme Jan | [om pues res | %deA %deB (min) ee Sun fire C18 3,0x 30 0,1% de TFA | ACN 0,08% de a nós Us eo de de | * par Bem partícula 2,5 um e je es | Método 10 (temperatura de coluna 60ºC)

Fluxo Fasemóvel A | FasemóvelB — | Gradiente Coluna (mLmin) Tigação estável Zorbax C18 3,0 x 30 Tempo mm, %deA %deB (min) diâmetro de partícula 18 um, 0,1% de TFA E e 5) Ft EF Método 11 Fase móvel | Fase móvel Fluxo (mL/min) Gradiente Coluna r

A B

FF TE EO E) 30 22 XBridge ACN 60ºC o re a eaniaisaoim Fo Método 12 Fase móvel Fluxo (mUMin) B Gradiente Coluna Tº

FE E TE oo eee arena aãem Método 13 Fase móvel | Fase móvel Fluxo (mLmin) r Gradiente Coluna

A B gm TETE , 1% 3 in água Ú soc [Ra oe a eeeseaáim

O E E Método 14 Fase móvel | Fase móvel Fluxo (mLímin) vr Gradiente Coluna

A B

ET ETA EEE EO 2 12 e

EXEMPLOS SINTÉTICOS

[96] Os exemplos que seguem são ilustrativos e, como reco- nhecido por alguém versado na técnica, reagents ou condições parti- culares podem ser modificados, quando necessário, para compostos individuais sem experimentação indevida.

[97] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos gerais e exemplos apresentados abaixo e métodos conheci- dos por aqueles versados na técnica. Condições de reação e tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes particulares usados. A menos que de outro modo especificado, solventes, tempera- turas, pressões, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionadas por alguém versado na técnica. Procedimentos especiífi- cos são fornecidos na seção de Exemplos Sintéticos. Os intermediá- rios usados nas sínteses abaixo são ou comercialmente disponíveis ou facilmente preparados pelos métodos conhecidos por aqueles versa- dos na técnica. O progresso da reação pode ser monitorado por méto- dos convencionais tais como cromatografia de camada fina (TLC) ou ou cromatografia líquida de pressão elevada-espectrometria de massa (HPLC-EM). Intermediários e produtos podem ser purificados por mé- todos conhecidos na técnica, incluindo cromatografia de coluna, HPLC, TLC preparativa ou recristalização. Procedimento Sintético Geral

[98] Os compostos da invenção são geralmente preparados re- agindo um intermediário de ácido carboxílico de fórmula INT-1 com um intermediário de amina de fórmula INT-2 sob condições apropriadas, como descrito abaixo no Esquema 1.

Esquema 1 o RÁ OR at to | Ê ? AS o RR É NH, INT INT-2

O RR ( SS N R

R AZ NÓ NH, (1)

[99] Os intermediários INT-1 e INT-2 são conhecidos na técnica ou podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo. Os gru- pos/termos R' a R/, A, Y e L são como definidos acima para o com- posto de fórmula (1). Síntese de Intermediários Terc-butil éster de ácido 4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metóxi- piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico ENA Sa O mengo TT NÃ

O nen

[100] Ao terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (1,0 9, 5,37 mmol) e 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridina (1,5 g, 5,37 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) são adicionados sulfonato de CPhos-G3-paladaciclo metano e terc-butóxido de sódio (216 mg, 16,1 mmol) e desgaseificados com nitrogênio durante 5 min. A mistura re- sultante é agitada a 100ºC durante 10h. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de sílica eluindo com EtOAc e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título.

Rendimento: 2,1 g (88%) Tr (HPLC): 1,15 min (Método 1) Ácido —terc-butil éster de 4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)- piperazina-1-carboxílico E » ' “ o.

o. TA, A :

[101] Ao terc-butil éster de ácido 4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-11)-4- metóxi-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (21 g, 4,73 mmol) em EtOH (10 mL) e água (5 mL) são adicionados cloridrato de hidroxilami- na (1,64 g, 23,6 mmol) e trimetilamina (659 uL, 4,73 mmol) e agitados a 80ºC durante 18 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em DCM e filtrado para remover os sais. O filtrado é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,07 9 (73%) Dicloridrato de 4-metóxi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina E > UW"º

[102] Ao terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)- piperazina-1-carboxílico (1,07 g, 3,47 mmol) em DCM (12 mL) é adici- onado HCl a 4M em 1,4-dioxano (4,34 mL, 17,35 mmol) e agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão redu- zida. Rendimento: 976 mg (quantitativo) Terc-butil éster de ácido 6-amino4-metil-3',6'-di-hidro-2'H- 13, 4"]bipiridinil-1'"-carboxílico o Pos Í mr F

[103] Ao terc-butil! éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,24 9, 4,01 mmol) e 5-bromo-4-metil-piridin-2-ilamina (750 mg, 4,01 mmol) em 1,4-dioxano são adicionados solução de Na2CO;3 a 2M (4,01 mL, 8,02 mmol) e PdCl2(dppf) (328 mg, 0,40 mmol). A mistura de reação é desgaseificado com nitrogênio durante 5 min e agitada no micro-ondas a 150ºC durante 30 min. A reação é diluída com EtOAc e água e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas sobre MgSO. e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,1 g (95%) ESI-EM: m/z = 290 (M+H)* Tr(HPLC): 1,82 min — (Método 2) Terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 3,4']bipiridinil-1'-carboxílico Eh o DA As — KO >

[104] Ao terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metil-3',6'-di-hidro- 2'H-[3,4']bipiridinil-1'"-carboxílico (1,10 g, 3,80 mmol) em MeOH (10 mL) é adicionado Pd/C (405 mg, 0,38 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação é desgaseificada e submetida a um balão de H>2. A reação é filtrada e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru é purifica-

do por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 511 mg (46%) ESI-EM: m/z = 292 (M+H)* Tr(HPLC): 1,80 min — (Método 2) Dicloridrato de 4-metil-1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6- ilamina

EA

[105] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido G6-amino-4-metil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1"- carboxílico (511 mg, 1,75 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 347 mg (75%) ESI-EM: m/z = 192 (M+H)* Tr(HPLC): 0,36 min — (Método 2) Terc-butil éster de ácido 6-amino-3"',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil- 1'-carboxílico -. ND — FNA c 8EÓ DOOR NIE Pa

[106] Ao tercbutil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,70 9, 5,50 mmol) e 5-bromo-piridin-2-ilamina (1,00 mg, 5,78 mmol) em 1,4- dioxano são adicionados solução de Na2CO;3 a 2M (2 mL, 4,00 mmol) e PdCla(dppf)CH2CI2 (449 mg, 0,55 mmol). A mistura de reação é des- gaseificada com nitrogênio durante 5 min. e agitada a 120ºC durante 16 h. Todos os voláteis são evaporados sob pressão reduzida. O ma-

terial cru é purificado por cromatografia de fase normal para fornecer o composto título. Rendimento: 1,2 g (79%) Terc-butil éster de ácido G6-amino-3"',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 3,4']bipiridinil-1"-carboxílico e o e o DNA, DNA, Mar Da Sy NH, Sy ! NH

[107] Ao terc-butil éster de ácido 6-amino-3',6'-di-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (45,0 g, 163,4 mmol) em EtoH (1000 mL) são adicionados Pd(OH); em carbono (4,5 9, 32,4 mmol) sob nitrogê- nio. A mistura de reação é agitada em 30PSI em agitador PARR du- rante 16h. A reação é filtrada através de Celite&. O filtrado é evapora- do sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter o composto do título. Rendimento: 23,7 g (79%) Dicloridrato de 1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4"]bipiridinil-6-ilamina PA 2 to = > ÇA | ne

[108] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 6-amino-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (800 mg, 2,88 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5-piperazin-1-il- piridin-2-ilamina. Rendimento: 694 mg (96%) Terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metóxi-3',6'-di-hidro-2'H- 13,4']bipiridinil-1'"-carboxílico

A e O Se É KR e

[109] Ao terc-butil! éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (10,0 9, 49,3 mmol) e 5-bromo-4-metóxi-piridin-2-ilamina (15,2 g, 49,3 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) são adicionados solução de Na2CO;3 a 2M (2 mL, 148 mmol) e PdCl2(dppf)CH2CI2 (3,93 g, 4,93 mmol). A mistura de reação é desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. e agitada a 120ºC durante 16 h. Todos os voláteis são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água e extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmou- ra, secadas sobre Na2SO. e concentradas sob pressão reduzida. O material cru é purificado por cromatografia de fase normal para forne- cer o composto título. Rendimento: 2,50 g (55%) Terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro- 2'H-[3,4']bipiridinil-1'"-carboxílico AAA o SA

[110] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metóxi-3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1"- carboxílico (750 mg, 2,46 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário terc-butil éster de ácido 6-amino- 4-metil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico Rendimento: 715 mg (95%) ESI-EM: m/z = 308 (M+H)*

Tr(HPLC): 0,88 min — (Método 5) Dicloridrato de 4-metóxi-1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4'"]bipiridinil- 6-ilamina o o " o NR | Sy NH,

[111] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1"- carboxílico (715 mg, 2,33 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 745 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 208 (M+H)* Tr(HPLC): 0,56 min — (Método 6) Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-piridazin-3-i1)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxílico or, Pa A, ne O.

[112] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxílico (977 mg, 3,16 mmol) e 6-cloro-piridazin-3-ilamina (500 mg, 2,87 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metóxi- 3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico. Rendimento: 590 mg (74,3%) ESI-EM: m/z = 276 (M+H)* Tr(HPLC): 0,44 min (Método 1) Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidina-1- carboxílico

DA, aa Tao Pa

[113] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-piridazin-3-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (5,40 g, 19,5 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a sín- tese do intermediário, terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metil- 3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico. Rendimento: 3,93 g (72%) ESI-EM: m/z = 279 (M+H)* Tr(HPLC): 0,38 min — (Método 1) Dicloridrato de 6-piperidin-4-il-piridazin-3-ilamina se e = Hei A = Po | "SN,

[114] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (3,60 g, 12,9 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, dicloridrato de 4-metóxi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 2,30 g (quantitativo) ESI-EM: m/z = 179 (M+H)* Tr(HPLC): 0,32min (Método 1) Terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- piperazina-1-carboxílico HE CH, sejos a seo o. o nef-en, do Áocto ond PT mA E HO e, Sa en, ; CÍ

H H

[115] Ao terc-butil éster de ácido (R)-2-hidroximetil-piperazina-1- carboxílico (1,00 g, 4,62 mmol) em DMA (10 mL) são adicionados terc-

butil-cloro-dimetil-silano (1,05 g, 6,94 mmol) e imidazol (944 mg, 13,9 mmol), e a mistura de reação é agitada durante 14 h em ta. A mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,45 g (95%) 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metil-piridina os Br "O + nos — "o AN ne B br o nene

[116] Ao 5-bromo-4-metil-piridin-2-ilamina (2,00 g, 10,7 mmol) e hexano-2,5-diona (1,47 g, 12,8 mmol) em tolueno (50 mL) é adiciona- do ao ácido tolueno sulfônico (61,0 mg, 0,32 mmol), e a mistura de re- ação é agitada durante 18h at 140ºC. A mistura de reação é vertida em água e diluída em EtOAc. A camada orgânica separada é lavada com salmoura e secada sobre MgSO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 2,68 g (95%) Terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4- 6-(2,5-dimetil-pirrol-1-11)-4-metil-piridin-3-il]-piperazina-1- carboxílico E. O "E a AA " da ES OS n "P-

[117] À 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metil-piridina (1,00 g, 3,77 mmol) e terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-butil-dimetil-

silaniloximetil)-piperazina-1-carboxílico (1,25 g, 3,77 mmol) em 1,4- dioxano (13 mL) são adicionados terc-butóxido de sódio (1,09 g, 11,3 mmol) e sulfonato de CPhos-G3-paladaciclo metano (152 mg, 0,19 mmol. A mistura é desgaseificada com nitrogênio durante 5 min, e agi- tada durante 18h at 100ºC. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de sílica gel e eluída com EtOAc. O filtrado é concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,67 g (86%) ESI-EM: m/z = 515 (M+H)* Tr(HPLC): 1,56 min (Método 1) Terc-butil éster de ácido (R)A4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2- hidroximetil-piperazina-1-carboxílico ne o LIL é o K NRO O,

[118] Uma mistura de terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metil-piridin-3-i1]- piperazina-1-carboxílico (1,67 g, 3,24 mmol), cloridrato de hidroxilami- na (1,13 g, 16,2 mmol) e trimetilamina (452 ul, 3,24 mmol) em etanol (10 mL) e água (5 mL) é agitada durante 18 h a 80ºC. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,67 g (86%) Tr(HPLC): 0,66 min (Método 3) Dicloridrato de [(R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-piperazin-2-il]- metanol ou or : — =

[119] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-i1)-2-hidroximetil-piperazina-1- carboxílico (450 mg, 1,40 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 412 mg (quantitativo) 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridina GH, Br ça x o õ O ndo ". o eq

[120] O composto do título é sintetizado a partir de 5-bromo-4- metóxi-piridin-2-ilamina (2,00 g, 9,85 mmol) de acordo com o procedi- mento descrito para a síntese do intermediário 5-bromo-2-(2,5-dimetil- pirrol-1-i1)-4-metil-piridina. Rendimento: 2,48 g, (90%) ESI-EM: m/z = 283 (M+H)* Tr(HPLC): 2,13 min (Método 5) Terc-butil éster de ácido 7-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metóxi- piridin-3-il]-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-4-carboxílico

A AO AR

[121] À 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-iI)-4-metóxi-piridina (1,25 9, 4,45 mmol) e terc-butil éster de ácido 4,7-diaza-espiro[2,5]octano-4- carboxílico (1,13 g, 5,34 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL) são adiciona- dos Cs2CO;3 (4,35 g, 13,3 mmol) e sulfonato de CPhos-G3-paladaciclo metano (359 mg, 0,45 mmol. A mistura é desgaseificada com nitrogê- nio durante 5 min, e agitada durante 18h a 100ºC. A mistura de reação é extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO:,

filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do tí- tulo. Rendimento: 1,51 g (82%) ESI-EM: m/z = 413 (M+H)* Tr(HPLC): 2.69 min (Método 5) Terc-butil éster de ácido 7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-4,7- diaza-espiro[2,5]octano-4-carboxílico DS >

[122] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 7-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridin-3-i1]-4,7-diaza- espiro[2,5]octano-4-carboxílico (1,51 g, 3,66 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroximetil-piperazina-1- carboxílico Rendimento: 1,07 g (87%) ESI-EM: m/z = 335 (M+H)* Tr(HPLC): 0,74 min (Método 5) Dicloridrato de 5-(4,7-diaza-espiro[2,5]oct-7-il)-4-metóxi-piridin-2- ilamina

A AREAL.

[123] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-4,7-diaza-espiro[2,5]octano- 4-carboxílico (1,07 g, 3,19 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina.

Rendimento: 1,10 g (quantitativo) ESI-EM: m/z = 235 (M+H)* Tr(HPLC): 0,17 min (Método 5) Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-11)-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxílico ne Ú " NS ANS GH, ne en, | no, L º

[124] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxílico (1,74 g, 5,684 mmol) e 6-cloro-4-metóxi-piridazin- 3-ilamina (900 mg, 5,64 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido 6-amino-4- metóxi-3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico Rendimento: 787 mg (46%) ESI-EM: m/z = 307 (M+H)* Tr(HPLC): 0,59 min (Método 5) Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-il)- piperidina-1-carboxílico o ; Ns RR KAON, “ A : + Ao No

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[125] Ao terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3- 11)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (785 mg, 2,56 mmol) em MeOH (10 mL) e ácido acético (1mL) é adicionado Pd/C (273 mg, 0,26 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação é desgaseificada e subme- tida a um balão de H2. A reação é filtrada e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 513 mg (65%) ESI-EM: m/z = 309 (M+H)* Tr(HPLC): 0,54 min — (Método 5) Dicloridrato de 4-metóxi-6-piperidin-4-il-piridazin-3-ilamina dA AA “ NH

[126] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (510 mg, 1,65 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5-piperazin-1-il- piridin-2-ilamina. Rendimento: 514 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 209 (M+H)* Tr(HPLC): 0,14 min (Método 5) 4-(6-f[(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-metoxipiridazin-3- 11)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila Qro SE PER ko oo SEA Aos

[127] O composto do título é sintetizado a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (4,76 gy, 20 mmol) e N-(6-cloro-5-metoxipiridazin-3-il)carbamato de terc-butila (4,00 g, 20 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, terc-butil éster de ácido 6-amino-4-metóxi-3',6'-di-hidro- 2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico. Rendimento: 4,56 g (59%) 4-(6-f[(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-metoxipiridazin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila BEL o PÁRA AA Aco SA

[128] Ao 4-(6-fl(terc-butóxi)carbonillamino)-4-metoxipiridazin-3- 11)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 3,69 mmol) em MeOH (15 mL) é adicionado Pd/C (1,18 g, 1,11 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é desgaseificada e submetida a 30ºC durante a noite a um balão de H>2. A mistura é trata- da com Pd/C (0,3 g) e agitada a 30ºC durante 3h. A reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 1,42 g (94%) Dicloridrato de 5-metóxi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina en, AA es, " MS XX ee Sa E A dee Ne Na,

[129] O composto do título é sintetizado a partir de 4-(6-([(terc- butóxi)carboniljamino)-4- metoxipiridazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1.42 g, 3,48 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese de diclo- ridrato de 4-metóxi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 0,99 g (quantitativo) Terc-butil éster de ácido 4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazina-1- carboxílico o & N CH, o NS “ O Ds — PA e : Ter

[130] 5-Bromo-2-nitro-piridina (5,00 g, 24,63 mmol) e terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (13,7 g, 73,9 mmol) em NMP (50 mL) são agitados durante 3 h a 120ºC. A mistura de reação é ver- tida em água. O precipitado é filtrado, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Rendimento: 6,80 g (90%)

Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1- carboxílico o g, HNQÇON, NAN ses | Ke Cen o ec

[131] Terc-butil éster de ácido 4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (2,00 g, 65,9 mmol) e Pd/C (200 mg) em etanol são agita- dos com um balão de H> durante 3 h. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Rendimento: 1,90 g (quantitativo) Dicloridrato de 5-Piperazin-1-il-piridin-2-ilamina ne PR o OA o as

[132] Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina- 1-carboxílico (2,50 g, 8,98 mmol) em DCM (30 mL) e HCl a 4M em 1,4- dioxano (11,2 mL, 44,9 mmol) são agitados durante 16 h em ta. A mis- tura de reação é filtrado e lavada com ether para fornecer o composto do título. Rendimento: 2,23 g (99%) Terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4- (6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico Dá "”“ des A “ o O. ç Ken | e

[133] Ao terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-piperazina-1-carboxílico (1,50 g, 4,54 mmol) e 5-bromo- 2-nitropiridina (1,00 g, 4,93 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) são adicio-

nados Cs2CO; (4.44 g, 13,6 mmol), Pd2(dba)3 (208 mg, 0,23 mmol) e Xantphos (263 mg, 0,45 mmol). A mistura de reação é agitada a 100ºC durante 24 h, filtrada através de CeliteO, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,35 g (66%) ESI-EM: m/z = 453 (M+H)* Tr(HPLC): 1,31 min (Método 1) Terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-piridin-3-il)-2-(terc-butil- dimetil-silaniloximeti|)-piperazina-1-carboxílico da RE NE Toe Te Te es

[134] Terc-butil "éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (1,35 9, 2,98 mmol) e Pd/C (317 mg, 0,45 mmol) em metanol (20 mL) são agi- tados com um balão de H2 durante 24 h. A mistura de reação é filtrada através de CeliteG&, lavada com metanol, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Rendimento: 1,26 g (quantitativo) Dicloridrato de [(R)-4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol nes cH, E — A Feu, or ne

[135] Terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-piridin-3-il)-2-(terc- butil-dimetil-silaniloximeti|)-piperazina-1-carboxílico (1,26 g, 2,98 mmol) em DCM (10 mL) e HCl a 4M em 1,4-dioxano (7,5 mL, 30,0 mmol) são agitados durante 1 h em ta. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, suspensa em éter, filtrada e lavada com éter para fornecer o composto do título. Rendimento: 838 mg (quantitativo) Terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metil- piridin-3-il]-2-hidroximetil-piperazina-1-carboxílico e Lo é O ã O O po Do E

[136] Ao terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metil-piridin-3-i1]- piperazina-1-carboxílico (8,56 g, 16,1 mmol) em THF (100 mL) é adici- onado fluoreto de tetrabutilamônio (16,1 mL, 16,1 mmol), e a mistura de reação são agitados em TA durante 1,5 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 6,10 g (91%) ESI-EM: m/z = 417 (M+H)* Tr(HPLC): 0,98 min (Método 1) terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetila 4 -pirrol-1-11)-4-metil- piridin-3-il]--2-metoximetil-piperazina-1-carboxílico

AA AL Aero NA, S. o Ss ó He ne =

[137] Ao terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4- metil-piridin-3-il]-2-hidroximetil-piperazina-1-carboxílico (2,00 g, 4,80 mmol) e iodeto de metila (915 mg, 7,20 mmol) em DMA (15 mL) são adicionados 60% de NaH (230 mg, 5,76 mmol). A mistura de reação é agitada durante 2 h em ta e extinta com água. A mistura é extraída três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,80 g (87%) ESI-EM: m/z = 431 (M+H)* Tr(HPLC): 1,12 min (Método 1) Terc-butil éster de ácido (R)A4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2- metoximetil-piperazina-1-carboxílico q cn, o 1 en, o ch o o

AL DAL e. : He MON CH, Os= “ã OO Sh He -

[138] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metilpiridin-3-i1]-2- metoximetil-piperazina-1-carboxílico (1,80 g, 4,18 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido (R)4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroximetil- piperazina-1-carboxílico Rendimento: 1,07 g (87%) ESI-EM: m/z = 353 (M+H)* Tr(HPLC): 0,44 min (Método 1) Dicloridrato de 5-((R)-3-Metoximetil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin- 2-ilamina e,

AAA TO | Her ss SW NE, He NOONH

[139] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-11)-2-metoximetil-piperazina-1- carboxílico (440 mg, 1,25 mmol) de acordo com o procedimento des-

crito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 406 mg (quantitativo) Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-i1)-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxílico

[140] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxílico (538 mg, 1,74 mmol) e 6-cloro-5-metil-piridazin-3- ilamina (250 mg, 1,74 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido 6-amino-4- metil-3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico. Rendimento: 326 mg (65%) ESI-EM: m/z = 292 (M+H)* Tr(HPLC): 0,51 min (Método 5) Terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)- piperidina-1-carboxílico "XXX Tx

[141] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxílico (326 mg, 1,12 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido 6-amino- 4-metil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico. Rendimento: 289 mg (88%) ESI-EM: m/z = 293 (M+H)* Tr(HPLC): 0,60 min (Método 5) Dicloridrato de 5-Metil-6-piperidin-4-il-piridazin-3-ilamina

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[142] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (175 mg, 0,60 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 154 mg (97%) ESI-EM: m/z = 193 (M+H)* Tr(HPLC): 0,46 min — (Método 2) 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridina os Br —N HC A o Reset

[143] O composto do título é sintetizado a partir de 5-bromo-4- metóxi-piridin-2-ilamina (10,6 g, 52,1 mmol) de acordo com o procedi- mento descrito para a síntese do intermediário, 5-bromo-2-(2,5-dimetil- pirrol-1-i1)-4-metil-piridina. Rendimento: 14,0 g (96%) ESI-EM: m/z = 283 (M+H)* Tr(HPLC): 0,93 min (Método 3) Terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4- 6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metóxi-piridin-3-il]-piperazina-1- carboxílico Dao T o EIA, ”.

no EAEBT a

[144] Ao 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metóxi-piridina (1,24 9, 4.41 mmol) e (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperazina-1- carboxílico terc-butil éster de ácido (1,46 9, 4,41 mmol) em 1,4-dioxano

(13 mL) são adicionados terc-butóxido de sódio (1,27 g, 13,2 mmol) e sulfonato de CPhos-G3-paladaciclo metano (178 mg, 0,22 mmol). À mistura é desgaseificada com nitrogênio durante 5 min, e agitada du- rante 4 h a 100ºC. A mistura de reação é filtrada através de uma almo- fada de sílica gel e eluída com EtOAc. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o composto do título. Rendimento: 1,68 g (72%) ESI-EM: m/z = 531 (M+H)* Tr(HPLC): 1,43 min Terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2- hidroximetil-piperazina-1-carboxílico Ss. Ó

[145] Terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridin-3-il]- piperazina-1-carboxílico (1,68 9, 3,17 mmol), cloridrato de hidroxilami- na (1,10 g, 15,8 mmol) e trimetilamina (320 ul, 3.24 mmol) em etanol (6 mL) e água (3 mL) são agitados durante 18 h a 80ºC. Cloridrato de hi- droxilamina (440 mg, 6,33 mmol) é adicionado novamente e agitado a 80ºC. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (para fornecer o composto do título. Rendimento: 620 mg (58%) Cloridrato de [(R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-piperazin-2-il]- metanol

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[146] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-hidroximetil-piperazina- 1-carboxílico (620 mg, 1,83 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 503 mg (quantitativo) Terc-butil éster de ácido 3-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metóxi- piridin-3-i1]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 8 ne

[147] Ao 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridina (1,00 9, 3,56 mmol) e terc-butil éster de ácido 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano- 8-carboxílico (830 mg, 3,91 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL) são adicio- nados terc-butóxido de sódio (3,48 g, 10,7 mmol) e sulfonato de CPhos-G3-paladaciclo metano (287 mg, 0,36 mmol). A mistura é des- gaseificada com nitrogênio durante 5 min, e agitada durante 18h at 80ºC. A mistura de reação é extraída com EtOAc, lavada com salmou- ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 760 mg (52%) ESI-EM: m/z = 412 (M+H)* Tr(HPLC): 1,23 min (Método 1) Terc-butil éster de ácido 3-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

DS Ã “O “O NAL O NA,

[148] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 3-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4-metóxi-piridin-3-11])-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (760 mg, 1,84 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil és- ter de ácido 4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico. Rendimento: 330 mg (54%) ESI-EM: m/z = 335 (M+H)* Tr(HPLC): 1,75 min (Método 6) Dicloridrato de 5-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-metóxi-piridin- 2-ilamina o " O 2 De

[149] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 3-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (330 mg, 0,99 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-S-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina.

[150] Rendimento: 330 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 235 (M+H)* Tr(HPLC): 0,15 min (Método 5) (2R)-2-[metóxi(metil) carbamoil]piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila oc, N — N

[151] Ácido (2R)-4-[(benzilóxi)carbonil]-1-[(terc- butóxi)carbonil]piperazina-2-carboxílico (4,00 g, 11,0 mmol), DIPEA (5,1 mL, 27,4 mmol), HATU (5,01 g, 13.2 mmol) e N,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina (1,29 g, 13.2 mmol) em DMA (40 mL) são agitados em TA durante 3 dias. A mistura de reação é diluída com EtOAc, lava- da com água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do tí- tulo. Rendimento: 4,44 g (99%) ESI-EM: m/z = 408 (M+H)* (2R)-2-acetilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-ferc-butila

[152] A uma mistura resfriada a -20ºC de (2R)-2-[metóxi(metil)carbamoil]-piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila (4,40 g, 10,80 mmol) em THF (25 mL) são adicionados gota a gota brometo de magnésio de metila (5,40 mL, 16,20 mmol) e agitada a -20ºC durante 30 min. A mistura de reação é extinta com so- lução de NHaCI aquoso, saturado, diluída com EtOAc, e lavada com água + HCl a IN e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é puri- ficado por cromatografia para fornecer o produto desejado. Outra puri- ficação é feita por separação por cromatografia quiral para fornecer o enantiômero puro R. Rendimento: 2,38 g (61%) (2R)-2-(1-hidroxietil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc- butila bs Eos ão, Êo NS E SE or

SL O O ão o o

[153] Boro-hidreto de sódio (0,36 g, 9,52 mmol) são adicionados ao (2R)-2-acetilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila (2,30 g, 6,35 mmol) em metanol (100 mL). Após agitar a mistura de reação durante 30 min, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica. Rendimento: 2,10 g (91%) (2R)-2-f1-[(terc-butildimetilsilil)óxiletil)piperazina-1,4- dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila

SAL AA + + A — eso TO

LIL AA

[154] terc-Butil(cloro)dimetilsilano (1,30 g, 8,684 mmol) é adiciona- do ao (2R)-2-(1-hidroxietil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila (2,10 g, 5,76 mmol) e imidazol (1,18 g, 17.29 mmol) em diclorometano (15 mL). A mistura de reação é agitados durante a noi- te. Após adicionar água (10 mL), a camada aquosa é extraída com di- clorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas são la-

vadas com salmoura. A camada orgânica é secada, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica. Rendimento: 2,75 g (99,7%) (2R)-2-(1-[(terc-butildimetilsilil)óxiletil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila cn, CH, SÊ en o SÊ ga

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[155] Sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) (2R)-2-(1-[(terc- butildimetilsilil)-óxiletil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc- butila (2,75 9, 5,75 mmol) e Pd/C (0,20 9) são agitados em temperatu- ra ambiente em etanol (50 mL) durante 2 h. Após remoção do catali- sador por filtragem através de Celite&, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado através de silica eluindo com 10% de MeOH/diclormetano. Rendimento: 1,89 g (96%) ((2R)-2-f1-[(terc- butildimetilsilil)óxiletil)-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirro|l-1- i1)-4-metoxipiridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila sr refer f Ao H,C CH He PH, Seu, me 6 LA os SA er

[156] Ao (2R)-2-(1-[(terc- butildimetilsilil)óxiletil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,89 go, 5,49 mmol) e 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridina (1,54 9, 5,49 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) são adicionados sulfonato de CPhos-G3-paladaciclo metano (0,22 g) e terc-butóxido de sódio (1,58 9, 16,5 mmol), e a mistura de reação é homogeneizada com nitrogê- nio. A mistura de reação é agitada a 100ºC durante 10 h. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de sílica eluindo com EtOAc e concentrada. O resíduo é purificado duas vezes por cromatografia em sílica para fornecer os compostos do título. Rendimento: (2R)-2-[(1S)-1-[(terc- butildimetilsili)óxiletil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-11)-4-metoxipiridin-3- illpiperazina-1-carboxilato — de —terc-butilai: 0,57 g (19%) e (2R)-2-[(1R)-1-[(terc-butildimetilsili)óxiletil]-4-[6-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1- il)-4-metoxipiridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila: 0,78 g (26%) (2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- i1)-2-[[(7R)-1-hidroxietil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila ne en, eo A o EA o

SOL MO S. O SN,

[157] (2R)-2-[(1R)-1-[(terc- butildimetilsilil)óxiletil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-11)-4-metoxipiridin-3- ilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,87 g, 1,60 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,56 g, 7,99 mmol) e trimetilamina (0,22 mL, 1,60 mmol) em 8 mL de etanol e 4 mL de água são aquecidos a 80 ºC du- rante 42 h. Uma quantidade adicional de cloridrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,19 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada a 80 ºC durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, apreendida em diclorometano e filtrada. O composto dese- jado é purificado por cromatografia em sílica Rendimento: 0,20 g (36%), Dicloridrato de (T1R)-1-[[2R)-4-(6-Amino-4-metoxipiridin-3- il)piperazin-2-ilJetan-1-ol H,CR OH H,C. oH Her º CH, (oi nc “o O o =— O = | O Her Sy NH, NÓ UNH, ?

[158] HCl a AN em dioxano (0,71 mL, 2,84 mmol) é adicionado ao (2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- i1)-2-[(7R)-1-hidroxietilJpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,20 9, 0,57 mmol) em 5 mL de diclorometano e agitado em TA durante 2 h. Mais 1 mL de HCl a 4N em dioxano é adicionado e agitado 1hemta. À mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é usado sem outra purificação. Rendimento: 0,18 g (quantitativo)

(2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- iI)-2-[(71S)-1-hidroxietil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila He en, nervo o o nelmol on [eis O E “O

[159] (2R)-2-[(1S)-1-[(terc- butildimetilsilil)óxiletil]-4-[6-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-i1)-4-metoxipiridin-3- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,57 g, 1,04 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,36 g, 5,21 mmol) e trimetilamina (0,15 mL, 1,04 mmol) em 4 mL de etanol e 2 mL de água são aquecidos a 80 ºC du- rante 42 h. Quantidade adicional de cloridrato de hidroxilamina (0,15 9, 2,09 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada a 80 ºC du- rante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzi- da, apreendida em diclorometano e filtrada. O composto desejado é purificado por cromatografia em sílica e repurificado por HPLC Rendimento: 0,12 g (33%), Dicloridrato de (1S)-1-[[2R)-4-(6-Amino-4-metoxipiridin-3- il)piperazin-2-ilJetan-1-ol He? nv 97 Pag O S Her NnOONH Nº NH,

[160] HCl a AN em dioxano (0,50 mL, 2,00 mmol) é adicionado ao (2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- 11)-2-[(7S)-1-hidroxietil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,12 9, 0,4 mmol) em 1 mL de diclorometano e agitado em TA durante 1 h. À mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é usado sem outra purificação.

Rendimento: quantitativo 7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-3-0xa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-6- eno-9-carboxílico terc-butil éster de ácido

[161] O composto do título é sintetizado a partir de 5-bromo-4- metóxi-piridin-2-ilamina (202 mg, 1,00 mmol) e terc-butil éster de ácido 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-0xa-9-aza- biciclo[3.3.1]non-6-eno-9-carboxílico (350 mg, 1,00 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, 6-amino- 4-metil-3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico terc-butil éster de ácido. Rendimento: 220 mg (64%) ESI-EM: m/z = 348 (M+H)* Tr(HPLC): 1,52 min (Método 2) Terc-butil éster de ácido 7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-3-0xa-9- aza-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico HN Nx. H,N. N LA” DE neo? 2 MONK ne? 2 EE 9 en 9 en

[162] Ao terc-butil éster de ácido 7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)- 3-0xa-9-aza-biciclo[3.3. 1)non-6-eno-9-carboxílico (220 mg, 0,63 mmol) em EtOAc (10 mL) é adicionado Pd/C (67,0 mg, 0,06 mmol) sob nitro- gênio. A mistura de reação é desgaseificada, colocada sob um balão de H7 e agitada durante 18 h a 50ºC. A reação é filtrada através de Celite&, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título.

Rendimento: 145 mg (66%) ESI-EM: m/z = 350 (M+H)* Tr(HPLC): 1,60 min (Método 2) Dicloridrato — de 4-metóxi-5-(3-0xa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)- piridin-2-ilamina AN AN, HANQON He! | > Í Ds Hei Ta. emo Pa x 1 Tor no”

[163] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido 7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-11)-3-0xa-9-aza- biciclo[3.3.1]Jnonano-9-carboxílico (145 mg, 0,41 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 133 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 250 (M+H)* Tr(HPLC): 0,15 min (Método 5) Terc-butil éster de ácido (S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- piperazina-1-carboxílico

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[164] Ao terc-butil éster de ácido (S)-2-hidroximetil-piperazina-1- carboxílico (2,00 g, 9,25 mmol) em DMA (10 mL) são adicionados terc- butil-cloro-dimetil-silano (2,09 g, 13,9 mmol) e imidazol (1,89 g, 27,7 mmol), e a mistura de reação é agitada durante 24 h em ta. A mistura de reação é diluída com solução de NH4CI e extraída com EtOAc. À camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título.

Rendimento: 2,80 g (92%) Ácido terc-butiléster (S)-2-(ferc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[6- (2,5-dimetil-pirrol-1-11)-4-metóxi-piridin-3-il]-piperazina-1- carboxílico Vs “e o 2 na AA, e ego C En, CH, DS

[165] O composto do título é sintetizado a partir de 5-bromo-2- (2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridina (3,25 g, 11,6 mmol) e terc-butil éster de ácido (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperazina-1- carboxílico (3,82 g, 11,6 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, terc-butil éster de ácido 3-[6-(2,5- dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridin-3-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico. Rendimento: 4,94 g (73%) ESI-EM: m/z = 531 (M+H)* Tr(HPLC): 1,49 min (Método 3) Terc-butil éster de ácido (S)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2- hidroximetil-piperazina-1-carboxílico ven, nest O LIL a. POOL

[166] Terc-butil éster de ácido (S)-2-(terc-Butil-dimetil- silaniloximeti|)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metoxipiridin-3-il]- piperazina-1-carboxílico (11,9 g, 22,4 mmol), cloridrato de hidroxilami- na (3,89 g, 56,0 mmol) e trimetilamina (7,8 mL, 56,0 mmol) em etanol (30 mL) e água (15 mL) são agitados durante 18 h a 80ºC. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purifica- do por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 2,57 g (68%) Cloridrato de (S)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-piperazin-2-il]- metanol OL o O LC

[167] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido (S)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-hidroximetil-piperazina- 1-carboxílico (264 mg, 0,58 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, dicloridrato de 4-metóxi-5- piperazin-1-il-piridin-2-ilamina. Rendimento: 160 mg (quantitativo) Terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-11)-4-metóxi- piridin-3-il]-2-hidroximetil-piperazina-1-carboxílico Xe E,

[168] Ao terc-butil éster de ácido (R)-2-(terc-butil-dimetil- silaniloximeti!)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridin-3-il]- piperazina-1-carboxílico (8,56 9, 16,1 mmol) em THF (100 mL) é adici- onado TBAF (1M em THF, 16,1 mL, 16,1 mmol). A mistura de reação é agitada durante 2,5 h em ta. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia para obter o produto do título. Rendimento: 180 mg (87%)

Terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-11)-4-metóxi- piridin-3-il]--2-metoximetil-piperazina-1-carboxílico Xe, Dos Às. Ao Tx À E bn,

[169] NaH (60%, 230 mg, 9,58 mmol) é adicionado ao terc-butil éster de ácido (R)4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-metóxi-piridin-3-i1])-2- hidroximetil-piperazina-1-carboxílico (2,0 g, 4,80 mmol) e Mel (401 yuL,

7.20 mmol) em DMA (20 mL). A mistura de reação é agitada durante 2 h em ta. Água é adicionada e a mistura de reação é extraída com EtOAc (3 três). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobreMgSO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de fase normal. Rendimento: 1,8 g (87%) ESI-EM: m/z = 431 (M+H)* Tr(HPLC): 1,11 min (Método 1) Terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2- metoximetil-piperazina-1-carboxílico && a.

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[170] Terc-butil éster de ácido (R)-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-i1)-4- metóxi-piridin-3-il]-2-metoximetil-piperazina-1-carboxílico (1,8 g, 4,18 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,45 g, 20,9 mmol) e trimetilamina (0,58 mL, 4,18 mmol) em etanol (10 mL) e água (5 mL) são agitados a 80ºC durante 18 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, suspensa em DCM, filtrada para remover sais e concentrada novamente sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato- grafia de coluna de fase normal para fornecer o produto do título. Rendimento: 440 mg (30%) ESI-EM: m/z = 353 (M+H)* Tr(HPLC): 0,44 min (Método 1) Dicloridrato de 4-metóxi-5-((R)-3-metoximetil-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamina E, a Ao He NH

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[171] O composto do título é sintetizado a partir de terc-butil éster de ácido (R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-metoximetil-piperazina- 1-carboxílico (440 mg, 1,25 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, cloridrato de [(R)-4-(6-amino- 4-metóxi-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol. Rendimento: 406 mg (quantitativo) S5-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila

NS F NS F CH, CH,

[172] 2-Cloro-5-fluoro-4-metóxi-piridina (1,00 g, 6,19 mmol) é apreendida em um tubo selado. Cianeto de zinco (799 mg, 6,81 mmol) e zinco (40,5 mg, 0,31 mmol) são adicionados e purgados com argô- nio. Em seguida, PdCl2(dppf)CH2CI2 (253 mg, 0,62 mmol) e NMP são adicionados e a mistura é aquecida durante 45 min a 150ºC no micro- ondas. Água e EtOAc são adicionados à mistura de reação e filtrada através de Celite&. A camada orgânica é lavada com solução de bi- carbonato de sódio, água, salmoura e secada sobre MgSO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título.

Rendimento: 689 mg (73%) ESI-EM: m/z = 153 (M+H)* Tr(HPLC): 0,61 min (Método 1) 5-(4-Fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila Jo, = ZOO FPM AÇO fAÓs i CH, CH,

[173] B5-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (6,00 g, 39,4 mmol), 4-fluorofenol (5,31 g, 47,3 mmol) e K2CO;3 (12.0 g, 86,8 mmol) em NMP (12 mL) são aquecidos a 100ºC durante 3 h em um tubo se- lado. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. À camada orgânica é lavada com salmoura e secada sobre MgSO:;, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é triturado por éter e heptano para fornecer o composto do título. Rendimento: 8,99 g (93%) ESI-EM: m/z = 245 (M+H)* Tr(HPLC): 0,91 min (Método 1) Ácido 5-(4-Fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico NÓS O. nO O eH, OH CH,

[174] 5-(4-Fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (8,50 9, 34,8 mmol) em solução de NaOH a 2N aquoso (90 mL) são agitados a 100ºC durante 6 h. A mistura de reação é resfriada para TA e o pH da solução é ajustado para pH 4,5 com HCl a 4 N. O precipitado é coleta- do e secado em um forno de secagem para fornecer o composto do título. Rendimento: 8,80 g (96%) ESI-EM: m/z = 264 (M+H)* Tr(HPLC): 1,58 min (Método 4) 4-Metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila

NOS" no. NO O Ko Oo | A A

[175] 5-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (800 g 52,6 mmol), fenol (5,94 g, 63,1 mmol) e K2CO;3 (16,0 g, 115 mmol) em NMP (3 mL) são aquecidos a 100ºC durante 3 h em um tubo selado. A mis- tura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada sobre MgSO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 11,5 g (93%) ESI-EM: m/z = 227 (M+H)* Tr(HPLC): 0,92 min (Método 1) Ácido 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carboxílico OO Or

[176] O composto do título é sintetizado a partir de 4-metóxi-5- fenóxi-piridina-2-carbonitrila (11,5 g, 50,8 mmol) de acordo com o pro- cedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(4-fluoro- fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 9,57 g (77%) ESI-EM: m/z = 246 (M+H)* Tr(HPLC): 2,64 min (Método 4) 5-(4-Isopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila OS or NOS eu | CH, s AX DS — AOL, eH, CH,

[177] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (500 mg, 3,29 mmol) e 4-isopropóxi-fenol (600 mg, 3,94 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila.

Rendimento: 850 mg (91%) ESI-EM: m/z = 285 (M+H)* Tr(HPLC): 1,02 min (Método 1) Ácido 5-(4-isopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico AOL TF OGOL,

[178] O composto do título é sintetizado a partir de 5-(4- isopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (200 mg, 0.70 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediá- rio, ácido 5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 190 mg (77%) Tr(HPLC): 0,73 min (Método 1) 4-Metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila nO E or v o A + e LS — AA, O Jor h cn,

[179] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (500 mg, 3,29 mmol) e 4-metoxifenol (490 mg, 3,94 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila. Rendimento: 740 mg (88%) Ácido 4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridina-2-carboxílico o o CH, o cn,

[180] O composto do título é sintetizado a partir de 4-metóxi-5-(4- metóxi-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila (740 mg, 2,89 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5- (4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 610 mg (77%) 4-metóxi-5-(4-trifluorometil-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila

[181] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (500 mg, 3,29 mmol) e 4-trifluorometil- fenol (639 mg, 3,94 mmol) de acordo com o procedimento descrito pa- ra a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila. Rendimento: 320 mg (33%) ESI-EM: m/z = 294 (M+H)* Tr(HPLC): 1,06 min (Método 1) Ácido 4-metóxi-5-(4-trifluorometil-fenóxi)-piridina-2-carboxílico ATO, =,

[182] O composto do título é sintetizado a partir de 4-metóxi-5-(4- trifluorometil-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila (151 mg, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 150 mg (93%) 5-(4-Cloro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila A, ? O. — pegos

[183] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (500 mg, 3.29 mmol) e 4-clorofenol (507 mg, 3,94 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila. Rendimento: 695 mg (81%) Ácido 5-(4-Cloro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico AO. = CA, cn, du &,

[184] O composto do título é sintetizado a partir de 5-(4-cloro- fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (645 mg, 2,47 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5- (4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico.

Rendimento: 622 mg (90%) ESI-EM: m/z = 280 (M+H)* 5-(4-difluorometóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila AX IO, — 200 PÁ + — É q o FÊ o CH, À, in, À,

[185] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (75,0 mg, 0,49 mmol) e 4-difluorometóxi- fenol (101 mg, 0,63 mmol) de acordo com o procedimento descrito pa- ra a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila. Rendimento: 98,0 mg (68%) Tr(HPLC): 0,93 min (Método 1) Ácido — 5-(4-difluorometóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico Z — Z” " 9 o ZD o o ' & A so ho A

[186] O composto do título é sintetizado a partir de 5-(4- difluorometóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (98,0 mg, 0,34 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 94,0 mg (90%) Tr(HPLC): 0,60 min (Método 1) 4-Ciclopropóxi-fenol a os Dam, o o LDA — < -O-

[187] 2-(4-Ciclopropóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (800 mg, 3,08 mmol) e 4-óxido de 4-metil- morfolina (1,03 g, 8,83 mmol) em THF (100 mL) são agitados a 75ºC durante 1,5 h e em seguida, durante 18 h em ta. A mistura de reação é concentrada sob vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título.

Rendimento: 389 mg (84%) B5-(4-Ciclopropóxi-fenóxi)-A4-metóxi-piridina-2-carbonitrila NOS! no. NRO A Es " ARPA

[188] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (350 mg, 2,30 mmol) e 4-ciclopropóxi- fenol (389 mg, 2,59 mmol) de acordo com o procedimento descrito pa- ra a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carbonitrila. Rendimento: 342 mg (53%) Tr(HPLC): 1,00 min (Método 1) Ácido 5-(4-Ciclopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico nO o. AA OA mm, TA O. A

[189] O composto do título é sintetizado a partir de 5-(4- ciclopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (100 mg, 0.35 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, ácido 5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 622 mg (90%) Tr(HPLC): 0.63 min (Método 1) 4-metóxi-5-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila Z O Noé a or b Cn,

FODE

[190] O composto do título é sintetizado a partir de 5-fluoro-4- metóxi-piridina-2-carbonitrila (115 mg, 0,76 mmol) e 4-trifluorometóxi- fenol (162 mg, 0.91 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2-carboni- trila. Rendimento: 140 mg (60%)

Ácido —4-metóxi-5-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-piridina-2-carboxílico WS O. ç nO E AT PA AGO, ? oH CH,

[191] O composto do título é sintetizado a partir de 4-metóxi-5-(4- trifluorometóxi-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila (150 mg, 0,48 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(4-Fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 120 mg (75%) Metil éster de ácido 5-(2-Fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico doe, os |

[192] Ao metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2- carboxílico (130 mg, 0,71 mmol), trifenilfosfina (372 mg, 1,42 mmol) e álcool 2-fluorobenzílico (114 ul, 1,065 mmol) em THF (2 mL) são adici- onados azodicarboxilato de dietila (646 ul, 1,42 mmol) a 0ºC. A mistura de reação é deixada aquecer para TA e agitada durante 16 h. A mistu- ra resultante é concentrada sob vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título. Rendimento: 66,0 mg (32%) Tr(HPLC): 0,77 min (Método 1) Ácido 5-(2-Fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico r =/ “o-cn, r =/ on ú. ú

[193] Ao metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi- piridina-2-carboxílico (66,0 mg, 0,23 mmol) em THF/água/MeOH (3 mL/1 mL/1 mL) são adicionados LiOH (38,0 mg, 0.91 mmol), e a mistu- ra de reação é agitada em ta. A mistura de reação é acidificada para pH 4,5 com HCI a 4 N e concentrada sob vácuo. O resíduo é dissolvi- do em DCM e tolueno e concentrado novamente sob pressão reduzi- da. O produto foi usado sem outra purificação. Rendimento: 62,0 mg (99%) Tr(HPLC): 0,48 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridina-2- carboxílico ADA O, INGL e Ara ao ADA, en, À

[194] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e ciclobutil-metanol (91,7 mg, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 132 mg (74%) Tr(HPLC): 0,80 min (Método 1) Ácido 5-ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico ADA, — ODA o—eH, = oH %. “

[195] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (132 mg, 0,53 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 124 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,53 min (Método 1) Metil éster de ácido 4-metóxi-5-(1-metil-ciclopropilmetóxi)- piridina-2-carboxílico ADA, DA, IN ZA o “er,

[196] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e (1-metil-ciclopropil)-netanol (103 mg, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 115 mg (65%) Tr(HPLC): 0,81 min (Método 1) Ácido 4-metóxi-5-(1-metil-ciclopropilmetóxi)-piridina-2-carboxílico os os

[197] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (115 mg, 0,46 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 108 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,52 min (Método 1) Metil éster de ácido S5-ciclo-hexilóxi4-metóxi-piridina-2- carboxílico eu, À

[198] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e ciclo-hexanol (111 uL, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro- benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 171 mg (91%) Tr(HPLC): 0,87 min (Método 1) Ácido 5-ciclo-hexilóxi4-metóxi-piridina-2-carboxílico

C ac, < or

[199] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido B5-ciclo-hexilóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (131 mg, 0,49 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 124 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,57 min (Mé- todo 1) Metil éster de ácido 5-(4-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico XY o " Y

[200] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e (4-fluoro-fenil)-metanol (115 ul, 1,07 mmol) de acordo com o procedi- mento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5- (2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 150 mg (62%) Tr(HPLC): 0,82 min (Método 1) Ácido 5-(4-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico DNA —. DADA = O-CcH, = oH on, on,

[201] O composto do título é sintetizado a partir de 5-(4-fluoro- benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico metil éster de ácido (150 mg, 0,44 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico.

Rendimento: 177 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,82 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-ciclopentilóxi-4-metóxi-piridina-2-carbo- xílico N o Lt s o oe + À mr = oc, | O = Óeco,

[202] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e ciclopentano! (96,7 ul, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 170 mg (95%) Tr(HPLC): 0.87 min (Método 1) Ácido 5-ciclopentilóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico À o eu

[203] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido B5-ciclopentilóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,52 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do in- termediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 122 mg (99%) Tr(HPLC): 0,49 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-Isobutóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico no = OmeHA+ O o oem À ne e, o o o “eu,

[204] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (118 mg, 0,64 mmol) e álcool isobutílico (71,6 mg, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 141 mg (92%) Tr(HPLC): 0,78 min (Método 1) Ácido 5-isobutóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico À | À

[205] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-isobutóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (141 mg, 0,59 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxi- lico. Rendimento: 133 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,51 min (Método 1) Metil éster de ácido B5-ciclopropilmetóxi-4-metóxi-piridina-2- carboxílico AA . NADA — met r = o—cH,

À À a Mew,

[206] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e ciclopropilmetano! (84,2 uL, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 146 mg (87%) Tr(HPLC): 0,74 min (Método 1) Ácido 5-ciclopropilmetóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico A SS Nos

[207] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-ciclopropilmetóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (325 mg, 1,37 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxi- lico. Rendimento: 358 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 224 (M+H)* Tr(HPLC): 0,40 min (Método 5) Metil éster de ácido 5-benzilóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico dos o "

[208] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (118 mg, 0,64 mmol) e álcool benzílico (100 ul, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 140 mg (80%) Tr(HPLC): 0.79 min (Método 1) Ácido 5-benzilóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico

[209] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-benzilóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (140 mg, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediá- rio, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 358 mg (99%) Tr(HPLC): 0,54 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-4-metóxi- piridina-2-carboxílico

[210] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (118 mg, 0,64 mmol) e (3,3-difluoro-ciclobutil)-netanol (150 mg, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 111 mg (47%) ESI-EM: m/z = 288 (M+H)* Tr(HPLC): 1,20 min (Método 5) Ácido 5-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxi- lico & le Ç leu,

[211] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (110 mg, 0,38 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina- 2-carboxílico. Rendimento: 73,4 mg (70%) ESI-EM: m/z = 274 (M+H)* Tr(HPLC): 0,56 min (Método 5) Metil éster de ácido 4-metóxi-5-propóxi-piridina-2-carboxílico x TEMA Mo A o oc, “on À

[212] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e 1-propanol (80,0 ul, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 114 mg (71%) Tr(HPLC): 0,69 min (Método 1) Ácido 4-metóxi-5-propóxi-piridina-2-carboxílico

DAIA DADA o o À

[213] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 4-metóxi-5-propóxi-piridina-2-carboxílico (114 mg, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 106 mg (99%) Tr(HPLC): 0,41 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-(2-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico a o

[214] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e 2-ciclopropiletanol (91,7 mg, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 130 mg (73%) Tr(HPLC): 0.82 min (Método 1) Ácido 5-(2-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico

O À EN À " ' TT

[215] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-(2-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,52 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxi- lico. Rendimento: 122 mg (99%) Tr(HPLC): 0,53 min (Método 1)

Metil éster de ácido 4-metóxi-5-fenetilóxi-piridina-2-carboxílico o Ç e

[216] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e 2-feniletanol (128 ul, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2- fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 177 mg (87%) Tr(HPLC): 0,90 min (Método 1) Ácido 4-metóxi-5-fenetilóxi-piridina-2-carboxílico A " Ao | ' eu,

[217] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 4-metóxi-5-fenetilóxi-piridina-2-carboxílico (177 mg, 0,62 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxíli- Co. Rendimento: 168 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,63 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-(2,2-dimetil-propóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico

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[218] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e 2,2-dimetil-propan-1-ol (93,8 mg, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 160 mg (89%) Tr(HPLC): 0,92 min (Método 1) Ácido 5-(2,2-dimetil-propóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico ne e ne Eh es ' À

[219] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-(2,2-dimetil-propóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (160 mg,

0.63 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxi- lico. Rendimento: 150 mg (99%) Tr(HPLC): 0,61 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-(1-fluorometil-ciclopropilmetóxi)-4-metóxi- piridina-2-carboxílico JIN DA x o “o T 1 N « no : À o “&

[220] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (118 mg, 0,64 mmol) e (1-fluorometil-ciclopropil)-mnetano!l (101 mg, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 159 mg (92%) Tr(HPLC): 0,69 min (Método 1) Ácido 5-(1-fluorometil-ciclopropilmetóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico S N o S N o x o X CH, CH,

[221] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-(1-fluorometil-ciclopropilmetóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (159 mg, 0,59 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina- 2-carboxílico. Rendimento: 150 mg (quantitativo) Tr(HPLC): 0,43 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-etóxi4-metóxi-piridina-2-carboxílico ANDA : den, o o “os,

[222] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e etanol (62,1 ul, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro- benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 151 mg (100%) Tr(HPLOC): 0.92 min (Método 1) Ácido 5-etóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico ss DA es DA o — À ”

[223] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-etóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (151 mg, 0,71 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 140 mg (99%) Tr(HPLC): 0,83 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-((S)-1-Ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico í ç en

[224] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (118 mg, 0,64 mmol) e (R)-1-ciclopropil-etanol (83,2 mg, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 102 mg (63%) Ácido 5-((S)-1-Ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico ou os

[225] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido —5-((S)-1-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico — (102 mg, 0,41 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carbo- xílico. Rendimento: 96,0 mg (100%) — Tr(HPLC): 0,51 min (Método 1) Metil éster de ácido 5-isopropóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico

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[226] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,71 mmol) e propan-2-ol (81,5 uL, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento des- crito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro- benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 154 mg (96%) Tr(HPLC): 0,62 min (Método 1) Ácido 5-isopropóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico e < DA ex A eu Nor

[227] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-isopropóxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (154 mg, 0,68 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do interme- diário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 144 mg (quantitativo) Metil éster de ácido 5-((R)-1-Ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico A VÁ . A A é =/ oe, en ú.

[228] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido 5-hidróxi-4-metóxi-piridina-2-carboxílico (118 mg, 0,64 mmol) e (S)-1-ciclopropil-etanol (83,2 mg, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 101 mg (63%) Ácido 5-((R)-1-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico

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[229] O composto do título é sintetizado a partir de metil éster de ácido —5-((R)-1-ciclopropil-etóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico — (101 mg, 0,40 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2- carboxílico. Rendimento: 94,0 mg (99%) Tr(HPLC): 0,51 min (Método 1) 3-(Trifluorometil)ciclobutillmetano! O, F F DADA — OA: Ho F Ho F

[230] Ao ácido 3-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico (50 mg, 0,29 mmol) em THF (2 mL) é adicionado CDI (57 mg, 0,36 mmol) e agitado em TA durante 2h. Boro-hidreto de sódio (12 mg, 0,31 mmol) em água (0,5 mL) é adicionado e a mistura de reação é agitada em TA durante 30 min. A mistura de reação é acidificada com HCl a IM e ex- traída com DCM. As fases orgânicas combinadas são separadas e se- cadas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas. Rendimento: 45 mg (quantitativo) 4-metóxi- 5-f[3-(trifluorometil)ciclobutillmetóxilpiridina-2-carboxilato de me- tila 1o Da

[231] O composto do título é sintetizado a partir de 5-hidróxi- 4-metoxipiridina-2-carboxilato de metila (538 mg, 0,29 mmol) e [3-(trifluorometil)ciclobutil|metanol (45 mg, 0,29 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, metil éster de ácido 5-(2-fluoro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico. Rendimento: 90 mg (97%) Ácido 4-metóxi-5-f[3-(trifluorometil)ciclobutil]lmetóxi)piridi- na-2-carboxílico PAL. AA EP em o

[232] Solução de NaOH aquoso a 4M (0,55 mL, 2,2 mmol) é adi- cionada ao 4-metóxi-5-([3-(trifluorometil)-ciclobutil]Jmetóxi)- piridina-2-carboxilato de metila (350 mg, 1,10 mmol) em 5 mL de me- tanol. A mistura de reação é agitada durante a noite em ta. solução de HCI aquoso a 4M (0,5 mL) é adicionada e a mistura de reação é agita-

da durante 30 min. A mistura de reação é evaporada sob pressão re- duzida. DMF é adicionado ao resíduo e o composto desejado é purifi- cado por HPLC. Rendimento: 150 mg (45%) 4-metóxi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi)piridina-2-carboxilato de metila

[233] Ao 5-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,55 mmol) em THF são adicionados 3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-01l (105 mg, 0,82 mmol) e trifenilfosfina (286 mg, 1,10 mmol) e seguido por di-isopropilazodicarboxilato (221 mg, 1,410 mmol). A mistura de reação é agitada em TA durante 3h. À mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC. As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 160 mg (quantitativo) Ácido —4-metóxi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi)piridina-2-carbo- xílico E &

[234] Solução de NaOH aquosa a 4M (0,52 mL, 2,08 mmol) é adicionado ao 4-metóxi- 5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi)piridina-2-carboxilato de metila (160 mg, 0,55 mmol) em metanol. A mistura de reação é agitada durante 2h em ta. A mistura de reação é neutralizada com solução de HCI a 4M aquoso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é usado sem outra purificação.

Rendimento: 150 mg (98%) Procedimentos Gerais:

[235] Os procedimentos para a preparação dos compostos da invenção 1 a 80 são sumariados na Tabela 3A. A análise dos compos- tos da invenção 1 a 80 são sumariados na Tabela 3B. 1: Ao ácido carboxílico (1 eq.) em DMA é adicionado HATU (1,2 eq.) e agitado. Amina (1 eq.) e DIPEA (4,0 eq.) são adicionados e agitados durante 18 h em ta. Purificação por coluna de RP (ACN/água, condi- ções acídicas ou básicas) ou por cromatografia em sílica-gel. 1l: Ácido carboxílico (1 eq.) e CDI (1,5 eq.) são agitados em DMA du- rante 30 min. em ta. Amina (1 eq.) e DIPEA (2,0 eq.) são adicionados e agitados durante 3 h em ta. A purificação por coluna de RP (ACN/água, condições acídicas ou básicas) ou por cromatografia em sílica-gel. 111: Amina (1,0 eq.), ácido carboxílico (0,9 eq.), TBTU (1,0 eq.) e DIPEA (4,0 eq.) em NMP são agitados durante 18 h em ta. A mistura de rea- ção filtrada é purificada por coluna de RP (ACN/água, condições acídi- cas ou básicas) ou por cromatografia em sílica-gel. Tabela 3A. Procedimentos gerais para a preparação de compostos da invenção 1 a 80. Composto Amina Ácido carboxílico Inter- Proced. Geral Rendimento Fã peer E | : i S — — : o º Ss "o O

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E EE Síntese de Intermediários de Nitro Cloridrato de [(R)-4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol dt SS: AS o “O. r Ns —. A vo Ox

[236] Terc-butil "éster de ácido (R)-2-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (1,73 9, 3,82 mmol) em DCM (10 mL) e HCl a 4M (9,55 mL, 38,2 mmol) são agitados em TA durante 2 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 950 mg (91%) (R)-2-Hidroximetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-(4-metóxi- B5-fenóxi-piridin-2-il)-netanona "A dro-artá,, rei Oh Y Áxo

[237] Cloridrato — de — [(R)4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-il]- metanol (60,0 mg, 0,21 mmol) e ácido 4-metóxi-5-fenóxi-piridina-2- carboxílico (42,8 mg, 0,18 mmol) em NMP (500 uL) com TBTU (70,1 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (151 uL, 0,87 mmol) são agitados durante 18 h em ta. A mistura de reação é purificada por cromatografia de coluna RP (ACN/água/ NHaHCO;s). O resíduo é purificado novamente por cromatografia de coluna de fase normal (MeOH/DCM) para fornecer o composto do título. Rendimento: 95 mg (93%) I(R)-2-Hidroximetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-[4-metóxi- 5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona Orr a ça,

[238] O composto do título é sintetizado a partir de cloridrato de [[R)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-il]-metanol (60,0 mg, 0,22 mmol) e ácido 4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridina-2-carboxílico (48,1 mg, 0,18 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário, [(R)-2-hidroximetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-i1]-(4- metóxi-5-fenóxi-piridin-2-il)-metanona.

[239] Rendimento: 102 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 496 (M+H)* Tr(HPLC): 0,78 min (Método 1) Procedimento:

[240] IV: Intermediário de nitro (1 eq.) e Pd/C (10%) em MeOH é agitado durante 20 h em ta sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é concentrada sob vácuo e purgada com argônio. O resíduo é filtrado através de Celite& e lavado com MeOH. O filtrado é concentra- do sob pressão reduzida e o produto cru é purificado por cromatografia de coluna RP (ACN/água, condição básica ou acídica). Tabela 4. Procedimentos para preparação de compostos da invenção 81 e 82. Composto Intermediário de nitro Proced- Rendi- ESI-EM Tr de Método de No. imento mento % mz HPLC HPLC do ea 8

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[241] Os compostos da invenção 83-89 são geralmente prepara- dos reagindo um intermediário de ácido carboxílico com uma interme- diário de amina sob condições similares àquelas descritas para o Pro- cedimento Geral (|) na Tabela 3A. Análise dos compostos da invenção 83-89 são sumariados na Tabela 5B. Síntese de Intermediários 4-Etóxi-5-fenoxipicolinonitrila à Cc Pa N CN cH,

[242] A uma solução de 5-fluoro-4-isopropoxipicolinonitrila (500 mg, 3,01 mmol) em DMF (10 mL) agitada em TA sob atmosfera de N,, são adicionados fenol (339,85 mg, 3,61 mmol) e K2CO; (1,25 g, 9,03 mmol), a mistura resultante é aquecida para 100 ºC durante 3h. A mis- tura de reação é em seguida, diluída com acetato de etila (50 mL), la- vada com água e salmoura, secada sobre Na2SO;, anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 530 mg (73%) m/z = 241 (M+H)*. Ácido 4-etóxi-5-fenoxipicolínico o YN o SN CO, — MO, Lo o.

[243] Uma mistura de 4-etóxi-5-fenoxipicolinonitrila (530 mg, 2,21 mmol) em solução de hidróxido de sódio a 2N (10 mL) é agitada a 100ºC durante a noite. A mistura de reação é em seguida, acidificada por HCI a IN para ajustar pH = 4 e extraída com DCM (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas são separadas e secadas sobre Na2SO:,

filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado que pode ser usado sem outra purificação. Rendimento: 420 mg (73%) m/z = 260 (M+H)* 6-amino-4-ciclopropóxi-1',2',3',6'-tetra- hidro-[3,4'-bipiridina]-1"-carboxilato de terc-butila nº o o nO HN ! Êo

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[244] A uma mistura agitada de 5-bromo-4-ciclopropoxipiridin-2- amina (2,1 g, 9,47 mmol), terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (4,25 g, 13,75 mmol) e Cs2C0O;3 (9,0 g, 27,50 mmol) em dioxano (60 mL) e água (12 mL) em ta sob atmosfera de nitrogênio é adicionado Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0,27 mmol). A mistura resultante é agitada a 90 ºC durante 4 h. A mistura de reação é em seguida, vertida em água gelada e extraí- da com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO, anidroso, filtradas e concentra- das. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para forne- cer o produto desejado. Rendimento: 3 g (98%) m/z = 332 (M+H)*. 4-(6-amino-4-ciclopropoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato — de terc-Butila Ás des “a “o

[245] A uma solução de 6-amino-4-ciclopropóxi-1',2',3',6'-tetra- hidro-[3,4'-bipiridina]-1'-carboxilato de terc-butila (3 g, 9,05 mmol) em EtOH (40 mL) é adicionado Pd(OH)2/C (2 g). A mistura de reação re- sultante é agitada a 25ºC sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O catalisador é filtrado através de CeliteO, e o filtrado é evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado. Rendimento: 1,8 g (60%) m/z = 334 (M+H)*. Dicloridrato de 4-ciclopropóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amina EEN CH. HC! o oe. ía — O

[246] 4-(6-amino-4-ciclopropoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (1,6 g, 4,8 mmol) é dissolvido em uma solução de HCl(g) em EtOH (10 mL). A mistura de reação é agitada em TA durante 2 h. Após conclusão da reação, o solvente é removido sob pressão reduzi- da. O produto cru é em seguida, triturado com Et2O para fornecer o produto desejado que pode ser usado sem outra purificação. Rendimento: 1g (90%) m/z = 234 (M+H)*. (4-propoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butila ou He, OQ Qu N NH, N N o CH,

[247] A uma solução agitada de 2-aminopiridin-4-0l (1,25 g, 11,4 mmol) em N,N-dimetilacetamida (15 mL) são adicionados carbonato de césio (7,42 g, 22,8 mmol), propilbrometo (1,24 mL, 13,6 mmol) e iodeto de césio (2,95 g, 11,4 mmol). A mistura resultante é agitada a 100ºC durante 1 dia. Dicarbonato de di-terc-butila (2,74 9, 12,6 mmol) é adicionado à mistura de reação e agitada a 100ºC durante 16 h. A mistura de reação é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). As fases são separadas e a camada orgânica é concentrada. A mistura crua é purificada por cromatografia em sílica-gel para forne- cer o produto desejado Rendimento: 787 mg (27%) m/z = 253 (M+H)*. (5-bromo-4-propoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butila He, MN EN o He NA ao o 4,6 Ate Neo,

[248] A uma solução agitada de (4-propoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butil (0,79 g, 3,11 mmol) em ácido acético (5 mL) é adicionado bromo (0,40 g, 2,49 mmol, em 1 mL de ácido acético) gota a gota a 0ºC. Após 0,5 h, uma quantidade adicional de ácido acético (8 mL) é adicionada e a mistura de reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura é concentrada e purificada por cromato- grafia em sílica-gel ao produto desejado. Rendimento: 255 mg (31%) m/z = 331 (M+H)*. 6-fl(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-propóxi-1"',2",3',6'-tetra- hidro-[3,4'-bipiridina]-1"-carboxilato de terc-butila Au PA Br. o DF SS o Hs DAL Ne AXE

[249] A uma solução de (5-bromo-4-propoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butila (254 mg, 0,77 mmol) em dioxano (4 mL) são adicionados terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (596 mg, 1.93 mmol), carbonato de sódio (solução aquosa a 2M, 077 mL) e [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (Il) (56 mg, 0,077 mmol). À mistura de reação é agitada a 100ºC durante 24h. A mistura de reação é diluída com EtOAc (10 mL) e filtrada através de uma almofada de agente de filtragem SuperCell. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado. Rendimento:333 mg (quantitativo) m/z = 434 (M+H)*. 4-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-propoxipiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila IC “DIAL aa Ada

[250] Ao 6-([(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-propóxi-1',2',3' 6"-tetra- hidro-[3,4'-bipiridina]-1'-carboxilato de terc-butila (333 mg, 0,77 mmol) em EtOH (18 mL) e EtOAc (3 mL) é adicionado hidróxido de paládio em carbono (20% de umidade, 27 mg). A mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (43 psi) durante 3 dias e filtrada através de agente de filtragem SuperCell. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. Rendimento: 330 mg (98%) m/z = 436 (M+H)*. Dicloridrato de 5-(Piperidin-4-il)-4-propoxipiridin-2-amina nes cH CH; IL q o N o HCl XX o HE mm, NX | Nº go Dá nai

[251] Ao 4-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-propoxipiridin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (330 mg, 0,76 mmol) em diclo- rometano (2 mL) são adicionados uma solução de HCI em dioxano (2,00 mL, 4M, 8,0 mmol). A mistura de reação é agitada durante 16 he concentrada. O resíduo é triturado com DCM e secado sob vácuo para fornecer o produto desejado. Rendimento: 233 mg quantitativo.

Dicloridrato de 4-etóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amina ou — etapas mv CV o Hei NÓ NH, Nº NH,

[252] Dicloridrato de 4-etóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amina po- dem ser sintetizados analogamente ao protocolo para a síntese de di- cloridrato de 5-(piperidin-4-il)-4-propoxipiridin-2-amina. Alquilação de 2-aminopiridin-4-0l com etilbrometo e proteção de Boc subsequente induzem à formação de N-(4-etoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butila. A bromação de N-(4-etoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butila induz à síntese de (5-bromo-4-etoxipiridin-2-il)carbamato de terc-butila. Sub- sequente reação com ferc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico induz à formação de G6HK[(terc-butóxi)carbonillamino)-4-etóxi-1',2',3',6"-tetra- hidro-[3,4'-bipiridina]-1'-carboxilato de terc-butila. Na etapa seguinte, 4- (6-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-etoxipiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila é obtido por meio de hidrogenação. A cliva- gem do grupo de proteção Boc induz à síntese de dicloridrato de 4-etóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amina. 3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butila

A DA

[253] Ao 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]-oct-2-eno-8-carboxilato de ferc-butila (1,93 g, 5,75 mmol) e 6-bromopiridazin-3-amina (1,00 g, 5,75 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) são adicionados solução de Na2CO;3 aquoso a 2M (11,5 mL, 23,0 mmol) e catalisador de 2º geração Xphos (136 mg, 0,17 mmol). À mistura de reação é desgaseificada com argônio e agitada a 100ºC durante 2 h. Todos os voláteis são evaporados sob pressão reduzida. O material cru é purificado por cromatografia de fase normal para obter o composto do título. Rendimento: 0,80 g (46%) ESI-EM: m/z = 303 (M+H)* Terc-butil-3-(6-aminopiridazin-3-11)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato

E SA

[254] Ao 3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8- carboxilato de terc-butila (0,80 g, 2,65 mmol) em MeOH (30 mL) é adi- cionado Pd/C (250 mg) sob nitrogênio. A mistura de reação é desga- seificada e hidrogenada em atmosfera de hidrogênio a 3 bar em ta du- rante a noite. A mistura de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 800 mg (quantitativo) ESI-EM: m/z = 305 (M+H)*

3.2.1] dicloridrato de 6-f8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3- amina A Ps CAT Dos

[255] Ao 3-(6-aminopiridazin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-car- boxilato de terc-butila (800 mg, 2,63 mmol) em um volume apropriado de DCM é adicionado HCI a 4M em 1,4 dioxano e agitado em TA até a reação ser concluída. Todos os voláteis são evaporados sob pressão reduzida. Rendimento: 700 mg (96%) ESI-EM: m/z = 205 (M+H)* 2-Cloro-5-fluoro-4-metoxipiridina oH 45

OQ Nó e | nó e

[256] Ao 2-cloro-5-fluoropiridin-4-01 (1 g, 7,05 mmol) e K2CO;z3 (1,27 g, 9,16 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado iodometano (1,15 9, 8,13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultan- te é agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre anidro- so Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto de- sejado. Rendimento: 1 g (91%) m/z = 162 (M+H)* B5-Fluoro-4-metoxipicolinonitrila HC He, a = NÔ e | Nº en

[257] Ao 2-cloro-5-fluoro-4-metoxipiridina (1,0 g, 6,2 mmol), cia- neto de zinco (800 mg, 6,8 mmol) e dppf (34 mg, 062 mmol) em DMF (10 mL) agitados em TA sob atmosfera de nitrogênio, é adicionado Pd2(dba)3 (56 mg, 0,62 mmol). A mistura de reação é agitada a 150 “C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 h. A mistura de reação é em seguida, diluída com água (30 mL)) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmou- ra, secadas sobre Na2SO;. anidroso, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado. Rendimento: 700 mg (74 %) m/z = 153 (M+H)*. 4-Metóxi-5-(4-(trifluorometi|l)fenóxi)picolinonitrila

4, 4, FA o À Da TOO N en F.C N CN

[258] Ao 5-fluoro-4-metoxipicolinonitrila (700 mg, 4,6 mmol) em DMF (10 mL) são adicionados 4-(trifluorometil)fenol (746 mg, 4,6 mmol) e KCO;3 (636 mg, 4,6 mmol). A mistura de reação é agitada a 100 ºC durante 16 h. A mistura de reação é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas são combinadas, lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado. Rendimento: 1 g (80 %) m/z = 295 (M+H)*. Ácido 4-metóxi-5-(4-(trifluorometil)fenóxi)picolínico & He, O. TOO Fe Nes FC Nº >coor

[259] A uma solução de NaOH (1,6 g, 40 mmol) em água (20 mL) é adicionado 4-metóxi-5-(4-(trifluorometil))fenóxi)picolinonitrila (700 mg, 2,4 mmol). A mistura de reação é agitada a 100 ºC durante a noi- te. A mistura de reação é acidificada por 6M HCI para ajustar pH = 2, extraída com EtOAc (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO, anidroso, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que pode ser usado diretamente sem outra purificação; Rendimento: 700 mg (94%) m/z = 314 (M+H)*. 2-Cloro-5-fluoropiridin-4-01

OH DO

[260] Sob uma atmosfera de nitrogênio a -78ºC a uma solução agitada de 2-cloro-5-fluoropiridina (5,0 g, 38 mmol) em tetra-hidrofuran (50 mL) , é adicionado di-isopropilamida de lítio (24,7 mL, 49,4 mmol, 2M em tetra-hidrofurano) gota a gota durante 30 min. A mistura de re- ação é agitada a -78 ºC durante 2 h. Mais tarde, uma solução de bora- to de trimetila (7,9 g, 76,03 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) é adi- cionado gota a gota durante 20 min. Após adição, a mistura de reação é agitada em TA durante mais 2 h. A mistura de reação é resfriada pa- ra 0 ºC e ácido acético (6,5 mL) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 0 ºC durante 30 min. Peróxido de hidrogênio (11,5 mL, solu- ção a 30%) é adicionado gota a gota a 0 ºC. A mistura de reação é agi- tada em TA durante a noite. A mistura de reação é extinta com NaS2O, aquoso, saturado. HCI a 5N é adicionado à mistura de reação. Após extração com EtOAc (50 mL x 3), as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO;., anidroso, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado. Rendimento: 3,8 g (68%). m/z = 149 (M+H)*. 2-Cloro-4-etóxi-5-fluoropiridina OH 0 CH,

DO NÓ CI! Ná CI

[261] Ao 2-cloro-5-fluoropiridin-4-01 (2, 3,0 g, 20,33 mmol) e car- bonato de prata(l) (8,4 g, 30,50 mmol) em DMF (50 mL) é adicionado iodoetano (9,51 g, 61,00 mmol) a O ºC sob uma atmosfera de nitrogê- nio. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação é em seguida, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura, secada sobre anidroso Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado.

Rendimento: 3,0 g (84%) m/z = 177 (M+H)*. 4-Etóxi-5-fluoropicolinonitrila 0 cn 9 Vet, NÓ fe N CN

[262] Ao 2-cloro-4-etóxi-5-fluoropiridina (300 mg, 1,71 mmol) em DMF (10 mL) são adicionados dicianozinco (141 mg, 1,2 mmol), zinco (22,3 mg, 0,34 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (50 mg) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agitada a 150 ºC durante 3h. A mis- tura de reação é diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso, filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado. Rendimento: 220 mg (78%) LC-MS: m/z 167 [M+H]*. 4-Etóxi-5-(4-fluorofenóxi)picolinonitrila K” [OX ao EE Nó Den CH,

[263] Ao 4-fluorofenol (202 mg, 1,81 mmol) e K2CO;3 (249 mg, 1,81 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado 4-etóxi-5-fluoropicolinonitrila (200 mg, 1,2 mmol) em uma porção. A mistura de reação é agitada a 100 ºC durante 3 h. Após resfriar, a mistura de reação é diluída com acetato de etila (20 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre anidroso Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o produ- to desejado. Rendimento: 220 mg (71%) m/z = 259 (M+H)*. Ácido 4-etóxi-5-(4-fluorofenóxi)picolínico o. O. Es LIDO, DA o Sen E

[264] Uma mistura de 4-etóxi-5-(4-fluorofenóxi)picolinonitrila (500 mg, 1,94 mmol) em uma solução de hidróxido de sódio a 2N aquosa (10 mL) é agitada a 100 ºC durante a noite.

Após reafriar, a mistura de reação é acidificada por HCl a 1N aquoso para ajustar pH = 4 e extraí- da com DCM (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO., anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru dese- jado.

Rendimento: 490 mg (91%) m/z = 278 (M+H)*. Tabela 5A.

Procedimentos para preparação de compostos da invenção 83-89. Com- Intermediário de Amina Intermediário de Ácido Car- | Procedimen- Rendi- es [ms lee O ee as 83 es o 1 32 De, | om He! | N SN nor Sw, o 33 CH o e A o Ho! Pás Joçom He! 2 SW N NÓ NH, o 85 nm oe, GH, o se ONA Oem nero Sê NH, o n nv o As CH, o 20 o mer D O OO" Hci NÚ ONH, W—N o 87 nv E CH, cu o 18 CH, nei NÊ>qH, o RN

88 oo o 21 *p W—N He! ue | > w. o cH 15 HN É 3 o Hei NX DIO Hei ÊNE, RN Tabela 5B. Dados Analíticos para os Compostos da Invenção 83-89. Composto No. ESI-EM Tr de HPLC (min.) pe E pe oo o a o Procedimentos Gerais:

[265] Os procedimentos para preparação de compostos da in- venção 90 e 91 são sumariados na tabela 6A. A análise dos compos- tos da invenção 90 e 91 são sumariados na tabela 6B.

[266] V: Ao ácido carboxílico (1,0 eq.) (intermediário 2, na tabela 6A seguinte) em DMF são adicionados DIPEA (3,0 eq.) e HATU (1,0 eq.) e a mistura de reação é agitada durante 30 min em ta. Amina (1,0 eq) (intermediário 1, na tabela 6A seguinte) são adicionados e a mistu- ra de reação é agitada durante a noite. A mistura de reação filtrada é purificada por cromatografia de coluna RP (ACN/água + TFA ou condi- ções básicas).

Tabela 6A. Procedimentos gerais para preparação de compostos da invenção 90 e 91. á Composto Ácido carboxílico (intermediário1) Proc. Geral Rendimento % No. (intermediário 2) E) EN vV 31 | = Í Á o, "a Lc ie | mn * o Tabela 6B. Dados analíticos para os compostos da invenção 90 e 91. mento e er Composto No. HPLC Tr (min.) miz, M+H* e o Compostos 92 e 93: Sal de TFA 4-metóxi-5-[1-(4-metóxi-5-f[3-(trifluorometil)- ciclobutillmetóxi)-piridina-2-carbonil)piperidin-4-il]piridin-2-amin Ss Ca º [Fl N. A ta A O cs, o Her 2 a O o | Pr N.

[267] Ácido 4-metóxi-5-(3-trifluorometil-ciclobutilmetóxi)-piridina- 2-carboxílico (40 mg, 0,13 mmol), DIPEA (113 uL, 0,66 mmol), HATU (54 mg, 0,144 mmol) e dicloridrato de 4-metóxi-5-(piperidin-4- il)piridin-2-amina (37 mg, 0,13 mmol) em DMF (2 mL) são agitados du- rante a noite em ta. A mistura de reação é purificada por cromatografia de coluna RP (ACN/ água + TFA) para obter ambos os estereoisôme- ros. Rendimento: composto 92 (isômero trans): 5 mg (6%) HPLC Tr: 0,50 min (Método 12) e composto 93 (isômero cis): 8 mg (10%) HPLC Tr: 0,48 min (Método 12), ESI-EM: m/z = 495 (M+H)* Composto 94: 4-Metóxi-5-f1-[4-metóxi- 5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi)piridina-2-carbonil]piperidin-4- ilpiridin-2-amina

[268] Ácido 4-metóxi-5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi)piridi- na-2-carboxílico (110 mg, 0,39 mmol), DIPEA (271 uL, 1,58 mmol), HATU (150 mg, 0,39 mmol) e dicloridrato de 4-metóxi-5-(piperidin-4- il)piridin-2-amina (121 mg, 0,43 mmol) em DMF (2 mL) são agitados 2 h em ta. A mistura de reação é purificada por cromatografia de coluna RP. Rendimento: 110 mg (60%) ESI-EM: m/z = 469 (M+H)* HPLC Tr: 0,71 min (Método 13) Enantiômeros de 4-metóxi-5-(1-f4-metóxi- 5-[3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4-il)- piridin-2-amina (94): 4-Metóxi-5-(1-f4-metóxi- 5-[(28)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4 il)-piridin-2-amina e 4-Metóxi-5-(1-f4-metóxi- 5-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4 il piridin-2-amina w Os FX Ss ” + o

[269] 4-Metóxi-5-(1-[4-metóxi- 5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropóxi)piridina-2-carbonil]piperidin-4- ilpiridin-2-amina (292 mg, 0,62 mmol) é também separada por croma- tografia de fluido supercrítico quiral (SFC, carbondióxido supercríti- co/NH;3 a 20 mM em EtOH, Chiral ART,& Amylose-SC 20x250 mm, 5 UM) para obter tanto os enantiômeros 94a (primeira fração de eluição) quanto 94b (segunda fração de eluição). A estereoquímica é randomi- camente designada. Rendimento: 70 mg (48%, composto 94a; Tr: 5,69 min) e 74 mg (50%, composto 94b; Tr: 6,23 min) Ácido 5-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carboxílico o o E — E NA Br oH

[270] Hidróxido de potássio (6,28 g, 111,98 mmol) em 50 ml de água é adicionado ao 5-bromo-4-metoxipiridina-2-carboxilato de metila (5,00 g, 20,32 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml). Di-terc-butil-(2',4',6'-tri- isopropil-3,4,5,6-tetrametil-bifenil-2-il)-fosfano (1,57 g, 3,27 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (949 mg, 1,04 mmol) são adicio- nados sob argônio. A mistura de reação é agitada a 100ºC durante 2h. A mistura de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é acidificado com HCl a 4M e o sólido é filtrado. A fase líquida é concentrada e o precipitado é coletado, lavado e secado. Rendimento: 2,619 (76%) ESI-EM: m/z = 170 (M+H)*

6-[4-(6-Amino-4-metoxipiridin-3- i)piperidina-1-carbonil]-4-metoxipiridin-3-ol

[271] Ao ácido 5-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carboxílico (100 mg, 0,59 mmol) em DMF (5 mL) são adicionados DIPEA (407 ul, 2,36 mmol) e dicloridrato de 4-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amina (331 mg, 1,18 mmol). Em seguida, HATU (225 mg, 0,59 mmol) é adiciona- do. A mistura de reação é agitada durante a noite em ta e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o composto do título.

Rendimento: 140 mg (66%) ESI-EM: m/z = 359 (M+H)* Tr(HPLC): 0,61 min (Método 10) Procedimentos gerais:

[272] Um procedimento para a preparação de composto 95 da invenção é sumariado na Tabela 7A. A análise do composto 95 da in- venção é sumariada na Tabela 7B.

[273] VIE Ao 6-[4-(6-amino-4-metoxipiridin-3-il)piperidi- na-1-carbonil]-4-metoxipiridin-3-ol (1,0 eq.) (intermediário 2, na tabela 7A seguinte) em dioxano são adicionados álcool (2,4 eq.) (intermediá- rio 1, na tabela 7A seguinte), TPP (2.7 eq.) e DTAD (2,5 eq.). A mistu- ra de reação é agitada a 60ºC durante 1h. Se a reação mostrar con- versão completa, a mistura de reação será purificada por cromatogra- fia de coluna RP (ACN/água + TFA).

[274] Se a reação não mostrar conclusão, mais TPP (2,7 eq.) e DTAD (2,5 eq.) são adicionados até a conversão ocorrer. Após cada adição, a mistura de reação é agitada a 60ºC durante 1h. A mistura de reação é purificada por cromatografia de coluna RP (ACN/água + TFA).

Tabela 7A. Procedimentos gerais para preparação de composto da invenção 95. Rendimento % posto No. | (intermediário 1) (intermediário 2) geral Tabela 7B. Dados analíticos para o composto da invenção 95. Composto No. ES-EM HPLC Tr (min.) e Ee 463 (Método 13) Preparação Alternativa de Composto 1 5-f4-[5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperazin-1-i)- 4-metoxipiridin-2-amina 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-11) -4A-metoxipiridina =N o H,C H,C mn— H,CrO : A > / Ê

HCO HC

[275] 5-Bromo-4-metóxi-piridin-2-ilamina (9,50 g, 46,79 mmol), hexano-2,5-diona (7,08 mL, 60,83 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,81 g, 4,68 mmol) em tolueno (80 mL) são agitados durante a noite a 120ºC usando um aparato Dean-Stark. A mistura de reação é concen- trada sob pressão reduzida, apreendida em DCM e purificada por cro- matografia em sílica-gel (DCM). Rendimento: 7,60 g (58%) ESI-EM: m/z = 281 [M+H]* Tr(HPLC): 1,13 min (Método 7) 1-[6-(2,5-Dimetil-1H-pirrol-1-i1)-4-metoxipiridin-3-il]piperazina bis(ácido trifluoroacético) AMT A = LN DA RO TOO: Dm

[276] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. 5- Bromo-2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-4-metoxipiridina (1,00 g, 3,56 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,73 g, 3,92 mmol), CPhos-3G-metano sulfonato (0,30 g, 0,36 mmol) e carbonato de césio (3,48 g, 10,67 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) são agitados durante a noite a 80ºC. A mistura de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em DCM (20 mL) e TFA (1,37 mL; 17,76 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 3 dias em ta e após adição da mesma quantidade de TFA, a mistura de reação é agitada durante a noite a 40ºC. A mistura de reação é evapo- rada até a secura e usada sem outra purificação. Rendimento: 1,80 g (98%) ESI-EM: m/z = 287 [M+H]* Tr(HPLC): 0,67 min (Método 7) 4-Metóxi-5-(piperazin-1-il)piridin-2-amina 46 TFA Ss, ne Í

[277] 1-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-metoxipiridin-3-ilpiperazina bis(ácido trifluoroacético) (1,20 g, 2,33 mmol), cloridrato de hidroxila- mina (0,70 g, 10,03 mmol) e trietilamina (1,00 mL, 7,11 mmol) em EtoH/água (1/1; 16 mL) são agitados durante a noite a 80ºC. O sol- vente orgânico é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purifica- do por RP-HPLC (ACN/água + NH;3). Rendimento: 290 mg (60%) ESI-EM: m/z = 209 [M+H]* Tr(HPLC): 0.,35 min (Método 11) 5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonitrila JS "A F S FEZ

DO TO F 2º o 2º

[278] 5-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitria — (1,00 g; 6,57 mmol), 4-fluorofenol (0,88 g; 7,89 mmol) e carbonato de potássio (2,00 9; 14,46 mmol) são agitados em NMP a 105ºC durante 1,5 horas. À mistura de reação é deixada resfriar para TA e extraída com EtOAc. À camada orgânica é lavada com água e salmoura, separada, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é levigado com PE, filtrado e secado em um forno de secagem a 60ºC. Rendimento: 1,54 g (96%) ESI-EM: m/z = 245 [M+H]* Tr(HPLC): 1,03 min (Método 7) Ácido 5-(4-fluorofenóxi)-A-metoxipiridina-2-carboxílico

MO E OIOÉÊ — Moser

MNA AN

[279] 5-(4-fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonitrila (1,54 g; 6,31 mmol) e NaOH (2 mol/L, solução aquosa; 15,40 mL, 30,80 mmol) são agitados a 105ºC durante 10 hours. A mistura de reação é deixada resfriar para TA e é deixada durante 3 dias. O precipitado resultante é filtrado e levigado em água. A mistura de reação é aquecida para 50ºC e o pH é ajustado para pH7 usando HCI (4 mol/L, solução aquosa). O precipitado resultante é filtrado, lavado com EE e secado em um forno de secagem a 60ºC. Rendimento: 0,84 9 (51%) ESI-EM: m/z = 264 [M+H]* Tr(HPLC): 0,77 min (Método 7) 5-f4-[5-(4-fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperazin-1-il)- 4-metoxipiridin-2-amina o e " “" -

[280] Ácido 5-(4-fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxílico (0,40 g; 1,92 mmol), HATU (0,75 g; 1,97 mmol) e DIPEA (1,16 mL; 6,72 mmol) em DMF (10 mL) são agitados durante 30 minutos em ta. 4-Metóxi-5-(piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,52 g; 1,98 mmol) é adicio- nada e a mistura de reação é deixada agitar em ta durante a noite. À mistura é purificada por RP-HPLC (ACN/água + NH;3). Rendimento: 0,31 g (36%) ESI-EM: m/z = 454 [M+H]* Tr(HPLC): 0,88 min (Método 11) Preparação Alternativa de Composto 39 Ácido 4-metóxi-5-f1-[4-metóxi-5-(2-metilpropóxi)piridina-2- carbonil]piperidin-4-il)-piridin-2-amina trifluoroacético Metil-4-metóxi-5-(2-metilpropóxi)piridina-2-carboxilato —=N o He, H,e-o CH, O-CH, H,C-O

[281] Metil-5-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carboxilato (0,40 g, 2,18 mmol), 2-metilpropan-1-o01l (0,40 mL, 4,37 mmol) e TPP (1,72 g, 6,55 mmol) em THF são agitados durante 10 minutos em ta. A mistura de reação é resfriada em um banho gelado e DTAD (1,51 g; 6,55 mmol) é adicionado. Após 30 minutos a mistura de reação é purificada por RP- HPLC (ACN/água + TFA). Rendimento: 0,30 g (57%) ESI-EM: m/z = 240 [M+H]* Tr(HPLC): 0,85 min (Método 7) Ácido 4-metóxi-5-(2-metilpropóxi)piridina-2-carboxílico o o H,C. LS HC. x"

[282] Metil-4-metóxi-5-(2-metilpropóxi)piridina-2-carboxilato (0,30 9; 1,25 mmol) e NaOH (4 mol/L, solução aquosa; 0,47 mL; 1.88 mmol) em MeOH (8 mL) são agitados em TA durante 3 dias. O pH da mistura de reação é neutralizado usando HCI (4 mol/L; solução aquosa) e o solventes são removidos sob pressão reduzida. DCM e uma quantida-

de pequena de MeOH são adicionados ao resíduo. O material insolú- vel é filtrado e o licor mãe é removido sob pressão reduzida. O resíduo é usado sem outra purificação. Rendimento: 0,20 g (711%) ESI-EM: m/z = 226 [M+H]* Tr(HPLC): 0,76 min (Método 7) 6-amino-4-metóxi-1',2',3',6"-tetra- hidro-[3,4'-bipiridina]-1'-carboxilato de terc-butila CH, o CH, CH, Fe A FOR Fon CH,

[283] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. 5- Bromo-4-metoxipiridin-2-amina (7,40 go; 32,80 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (11,16 g; 36,08 mmol) e car- bonato de sódio (2 mol/L, solução aquosa; 65.60 mL; 131,21 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) são purgados com argônio. Após 5 minutos, Xphos 2º Gen. (0,77 g; 0,98 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite em um frasco selado a 100ºC. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em água e extraído diversas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica- gel (DCM/MeOH). Rendimento: 9,69 g (97%) ESI-EM: m/z = 306 [M+H]* Tr(HPLC): 0,83 min (Método 10) 4-(6-amino-4-metoxipiridin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de terc- butila pu o ADA fa = AO, né & ". en,

[284] Sob uma atmosfera de hidrogênio (aparato de Parr-; 50 psi) 6-amino-4-metóxi-1',2',3' ,6'-tetra-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'-carboxilato de terc-butila (5,11 g; 16,73 mmol) e Pd/C (10%; 0,60 g) em MeOH (100 mL) são agitados em TA durante 41,5 horas. Catalisador adicional é adicionado duas vezes e a mistura de reação é também hidrogenada. Após remoção do catalisador por filtragem, o licor mãe é concentrado sob pressão reduzida. O produto é usado sem outra purificação. Rendimento: 4,71 g (92%) ESI-EM: m/z = 308 [M+H]* Tr(HPLC): 0,82 min (Método 10) Dicloridrato de 4-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-amina ADOTE — O: ne ne

[285] 4-(6-amino-4-metoxipiridin-3-il)-piperidina-1-carboxilato = de terc-butila (6,90 g; 22,45 mmol) e HCl (4 mol/L; solução em 1,4- dioxano; 69,00 mL; 224,47 mmol) em DCM (89,70 mL) são agitados em TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo é levigado em EE e filtrado. O produto é usa- do sem outra purificação. Rendimento: 5,30 g (84%) ESI-EM: m/z = 208 [M+H]* Tr(HPLC): 0,66 min (Método 11) Ácido trifluoroacético de 4-metóxi-5-f1-[4-metóxi-5-(2- metilpropóxi)piridina-2-carbonil]piperidin-4-il)-piridin-2-amina

[286] Ácido 4-metóxi-5-(2-metilpropóxi)piridina-2-carboxílico (80 mg; 0,386 mmol), dicloridrato de 4-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2- amina (96 mg; 0,36 mmol), DIPEA (0,24 mL; 1,42 mmol) e HATU (149 mg; 0,39 mmol) em DMF (3 mL) são agitados em TA durante a noite. À mistura de reação é purificada por RP-HPLC (ACN/água + TFA). Rendimento: 0,11 g (72%) ESI-EM: m/z = 415 [M+H]* Tr(HPLC): 0,80 min (Método 7) Preparação Alternativa de Composto 17 6-f1-[5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperidin-4- ilpiridazin-3-amina 4-(6-aminopiridazin-3-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila

AQ OS OR

[287] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. 6- Cloropiridazin-3-amina (5,20 go; 40,14 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (13,65 g; 44,15 mmol) e car- bonato de sódio (2 mol/L, solução aquosa; 80,28 mL; 160,56 mmol) em 1,4-dioxano (350 mL) são purgados com argônio. Após 5 minutos Xphos 2º Gen. (0,95 g; 1,20 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante a noite em um frasco selado a 100ºC. A mistura de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em MeOH, precipitado com água e filtrado. O precipitado resultante é secado em um forno de secagem a 50ºC. O produto é usado sem ou- tra purificação. Rendimento: quantitativo ESI-FEM: m/z = 277 [M+H]* Tr(HPLC): 0,78 min (Método 10) 4-(6-aminopiridazin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila cH, CH H.eb-en, n.et-on, o o

[288] Sob uma atmosfera de hidrogênio (aparato Parr; 4 bar) 4-(6-aminopiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (4,85 g; 17,55 mmol) e Pd/C (10%; 0,50 g) em MeOH (100 mL) são agitados em TA durante 3 horas. Após remoção do catalisa- dor por filtragem, o licor mãe é concentrado sob pressão reduzida. O produto é usado sem outra purificação. Rendimento: quantitativo ESI-EM: m/z = 279 [M+H]* Tr(HPLC): 0,86 (Método 11) 6-(Piperidin-4-iD)piridazin-3-amina o

[289] 4-(6-aminopiridazin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de terc- butila (4,89 g; 17,55 mmol) são agitados durante 1 hora em TFA (20 mL; 259,25 mmol). O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (DCM/MeOH + NH3). Rendimento: quantitativo ESI-EM: m/z = 179 [M+H]* Tr(HPLC): pico de injeção (Método 11) Amina alternativamente usada: Dicloridrato de 6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina o

[290] A reação é realizada usando uma atmosfera de nitrogênio. 4-(6-aminopiridazin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (1,00 g; 3,59 mmol) e HCI (4 mol/L, solução em 1,4-dioxano; 2,96 mL; 11,84 mmol) em ACN (6 mL) são agitados a 35º-40ºC durante 2 horas. À mistura de reação é resfriada para TA e diluída com isopropilacetato. Após 10 minutos de agitação, o precipitado resultante é filtrado e se- cado em um forno de secagem a 45ºC.

Rendimento: quantitativo ESI-EM: m/z = 179 [M+H]* Tr(HPLC): 0,94 min (Método 14) 6-f1-[5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperidin-4- ilpiridazin-3-amina A emo h NsgÔ"NH,

[291] Ácido 5-(4-fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxílico (0.70 g; 2,66 mmol), HATU (1,52 g; 3,99 mmol) e DIPEA (1,83 mL; 10,64 mmol) em DMF (20 mL) são agitados durante 30 minutos. 6-(piperidin- 4-il)piridazin-3-amina (0,71 g; 3,98 mmol) é adicionada e a mistura de reação é deixada agitar em ta durante a noite. A mistura é purificada por RP-HPLC (ACN/água + TFA). Para remover o sal de trifluoroaceta- to, o produto é apreendido em água/EtOH (1,5/1) e levigado com bi- carbonato ligado por polímero. Após 30 minutos de agitação, a mistura é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 180 mg (16%) ESI-EM: m/z = 424 [M+H]* Tr(HPLC): 0,77 min (Método 7).

[292] Alternativamente, o composto do título pode ser obtido co- mo segue: 6-[1-[5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperidin-4- ilpiridazin-3-amina

[293] Ácido 5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxílico áci- do (0,50 g; 1,90 mmol) e CDI (0,46 g; 2,85 mmol) em NMP (1 mL) são agitados em TA durante 1 hora. Dicloridrato de G6-(Piperidin-4- il)piridazin-3-amina (0,52 g; 2,09 mmol) e DIPEA (0,99 mL; 5,70 mmol) são adicionados. Após agitar durante 3 horas, a mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é separa-

da, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSOs. e filtrada. O licor mãe é concentrado sob pressão reduzida e purificado por croma- tografia em sílica-gel (DCM/MeOH). As frações desejadas são concen- tradas sob pressão reduzida e tratadas com ACN/etil éter para forne- cer o produto do título em forma sólida. Rendimento: 0,27 g (34%) ESI-EM: m/z = 424 [M+H]* Tr(HPLC): 0,49 min (Método 1) Preparação Alternativa de Composto 37 5-f1-[5-(Ciclopropilmetóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperidin-4- il--4-metoxipiridin-2-amina B-(ciclopropilmetóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxilato de Metila =2N o =" o St, x

[294] b-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carboxilato de metila (0,20 g; 1,09 mmol) e ciclopropilmetano! (88 ul; 1,09 mmol) em THF (3 mL) são resfriada em um banho gelado. TPP (0,32 g; 1,20 mmol) e DTAD (0,28 g; 1,20 mmol) são adicionados. A mistura de reação é deixada aquecer para TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e purificado por RP-HPLC (ACN/água + TFA). Rendimento: 0,18 g (70%) ESI-EM: m/z = 238 [M+H]* Tr(HPLC): 0,41 min (Método 12) Ácido 5-(ciclopropilmetóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxílico =n o =N o Son, on,

[295] B5-(ciclopropilmetóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxilato de meti- la (0,18 g; 0,76 mmol) e NaOH (4 mol/L, solução aquosa; 0,50 mL; 2,00 mmol) em MeOH (3 mL) são agitados em TA durante 1 hora. À mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em água e lavado com EtOAc. À camada aquosa, HCI (4 mol/L, solução aquosa; 0,5 mL) é adicionado e concentrado sob pres- são reduzida. O produto é usado sem outra purificação. Rendimento: 0,13 g (74%) ESI-EM: m/z = 224 [M+H]* Tr(HPLC): 0,30 min (Método 12) 5-41-[5-(Ciclopropilmetóxi)-4-metoxipiridina-2-carbonil]piperidin-4- il--4-metoxipiridin-2-amina um DA = a e

[296] Ácido B5-(ciclopropilmetóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxílico (50 mg; 0,22 mmol), dicloridrato de 4-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2- amina (63 mg; 0,22 mmol), DIPEA (193 ul; 1,42 mmol) e HATU ( 94 mg; 0,25 mmol) em DMF (2 mL) são agitados em TA durante a noite. A mistura resultante é purificada por RP-HPLC (ACN/água + NH;3). Rendimento: 45 mg (49%) ESI-EM: m/z = 413 [M+H]* Tr(HPLC): 0,87 min (Método 11) Preparação Alternativa de Composto 90 Ácido 6-(1-(4-Metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbo- nil)piperidin-4-i1)-5-metilpiridazin-3-amina trifluoroacético 4-Metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonitrila

[297] B5-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (4,69 g; 30,84 mmol), 4-trifluorometilfenol (5,00 g; 30,84 mmol) e carbonato de potás- sio (6,39 g; 46,27 mmol) são agitados em DMSO a 110ºC durante 1 hora. A mistura de reação é deixada resfriar para TA e diluída com água. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e secado em um forno de secagem a 50ºC. Rendimento: 7,40 g (82%) ESI-EM: m/z = 295 [M+H]* Tr(HPLC): 1,08 min (Método 10)

Ácido 4-metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carboxílico E/ no A er o n.º º o ne

[298] 4-Metóxi-5-[4-(triluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonitrila (7,40 g; 25,51 mmol) e NaOH (4 mol/L, solução aquosa; 31.44 mL, 125,75 mmol) em MeOH (100 mL) são agitados a 70ºC durante a noi- te. A mistura de reação é deixada resfriar para TA e o solvente é eva- porado. O solvente restante é diluído com água e ajustado para pH 3 usando HCI (4 mol/L, solução aquosa). O precipitado resultante é fil- trado e secado em um forno de secagem a 50ºC. Rendimento: 6,80 g (51%) ESI-EM: m/z = 314 [M+H]* Tr(HPLC): 0,87 min (Método 10) 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carbo- xilato de terc-butila en o, We an NA O

[299] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. 6- Cloro-5-metilpiridazin-3-amina (3,00 go; 20,90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (7,11 g; 22,98 mmol) e carbo- nato de sódio (2 mol/L, solução aquosa; 41,79 mL; 83,58 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) é purgados com argônio. After 5 minutos Xphos 2º Gen. (0,49 g; 0,63 mmol) são adicionados e a mistura é agitada du- rante a noite em um frasconete selado a 100ºC. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em água e extraída diversas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das são lavadas com salmoura, secadas sobre Na>SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia em sílica-gel (DCM/MeOH). Rendimento: 5,20 g (86%) ESI-EM: m/z = 291 [M+H]* Tr(HPLC): 0,79 min (Método 10) 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila N=N - ATOS > AO cH, mepes CH, meto

[300] Sob uma atmosfera de hidrogênio (aparato Parr; 50 psi) 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (5,20 g; 17,91 mmol) e Pd/C (10%; 0,75 gq) em MeOH (100 mL) são agitados em TA durante 17 horas. Após remoção do ca- talisador por filtragem, o licor mãe é concentrado sob pressão reduzi- da. Rendimento: 5,00 g (96%) ESI-EM: m/z = 293 [M+H]* Tr(HPLC): 0,79 min (Método 10) Dicloridrato de 5-metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina N=N o no HCl

[301] 4-(6-amino-4-metilpiridazin-3-il)piperidina-1-carboxilato — de terc-butila (4,91 g; 16,79 mmol) e HCl (4 mol/L; solução em 1,4- dioxano; 73,65 mL; 251,90 mmol) em 1,4-dioxano (34,37 mL) são agi- tados em TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é levigado em EtOAc e filtrado. O produto é usado sem outra purificação. Rendimento: quantitativo ESI-EM: m/z = 193 [M+H]* Tr(HPLC): 0,59 min (Método 11)

Ácido — 6-(1-(4-metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbo- nil)piperidin-4-i1)-5-metilpiridazin-3-amina trifluoroacético

[302] Ácido — 4-metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbo- xílico (0,12 g; 0,37 mmol), HATU (0,15 g; 0,39 mmol) e DIPEA (0,19 mL; 1,11 mmol) em DMF (3 mL) são agitados durante 30 minutos. Di- cloridrato de 5-metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,10 g; 0,38 mmol), são adicionados e a mistura de reação é deixada agitar em ta durante a noite. A mistura de reação é purificada por RP-HPLC (ACN/água + TFA). Rendimento: 0,12 g (55%) ESI-EM: m/z = 488 [M+H]* Tr(HPLC): 0,86 min (Método 7) Preparação Alternativa de Composto 47 B5-Metóxi-6-[1-(4-metóxi-5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperidin-4- illpiridazin-3-amina 4-Metóxi-5-fenoxipiridina-2-carbonitrila —=N AN JN Or ADE OS o "cn, “en,

[303] 5-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitria (040 g; 2,63 mmol), fenol (0,25 g; 2,66 mmol mmol) e carbonato de potássio (0,54 9; 3,91 mmol) são agitados em DMSO (10 mL) a 110ºC durante 2 ho- ras. A mistura de reação é deixada resfriar para TA e diluída com água. A camada aquosa é extraída diversas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Rendimento: 0,55 g (92%) %) ESI-EM: m/z = 227 [M+H]* Tr(HPLC): 1,01 min (Método 7)

Ácido 4-metóxi-5-fenoxipiridina-2-carboxílico AS OS" o S mr o er, “en,

[304] 4-Metóxi-5-fenoxipiridina-2-carbonitrila (0,54 g; 2.39 mmol) e NaOH (4 mol/L, solução aquosa; 3.00 mL, 12.00 mmol) em MeOH (10 mL) são agitados a 70ºC durante a noite. A mistura de reação é deixada resfriar para TA e o solvente orgânico é evaporadao. O sol- vente restante é diluído com água e acidificado para pH 3 usando HCI (4 mol/L, solução aquosa). O precipitado resultante é filtrado e secado em dissecador. Rendimento: 0,30 g (51%) ESI-EM: m/z = 246 [M+H]* Tr(HPLC): 0,72 min (Método 10) 4-(6-f[(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-metoxipiridazin-3- 11)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila IPO ERROS — FOROS e” *N cn, efe cs, o "o

[305] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. Ácido terc-butil éster (6-Cloro-5-metóxi-piridazin-3-il)-carbâmica (4,00 9; 15,40 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (4,76 g; 15,40 mmol) e carbo- nato de sódio (2 mol/L, solução aquosa; 15,40 mL; 30,81 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) são purgados com argônio. Após 5 minutos, Xphos 2º Gen. (1,26 g; 1,54 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante a noite em um frasconete selado a 90ºC. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em EtO- Ac e lavado com água e salmoura. A camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia em sílica-gel (DCM/MeOH). Rendimento: 4,56 g (59%) 4-(6-f[(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-metoxipiridazin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[306] Sob uma atmosfera de hidrogênio (aparato Parr; 50 psi) 4-(6-f[(terc-butóxi)carbonilJamino)-4-metoxipiridazin-3-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (4,55 g; 11,19 mmol) e Pd/C (10%; 3,57 g) em MeOH (45,5 mL) são agitados a 30ºC durante a noi- te. Após remoção do catalisador por filtragem, o licor mãe é concen- trado sob pressão reduzida. Rendimento: 3,67 g (80%) Dicloridrato de 5-metóxi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina ' ne ne

[307] 4-(6-f[(terc-butóxi)carbonillamino)-4-metoxipiridazin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,67 g; 8,98 mmol) e HCI (4 mol/L; solução em 1,4-dioxano; 55,05 mL; 134,76 mmol) em 1,4- dioxano (26,69 mL) são agitados a TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é levigado em EtOAc e filtrado. O produto é usado sem outra purificação. Rendimento: 2,07 g (82%) ESI-EM: m/z = 209 [M+H]* Tr(HPLC): 0,60 min (Método 11) 5-Metóxi-6-[1-(4-metóxi-5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperidin-4- illpiridazin-3-amina

QL" OQ— A NX

[308] Ácido 4-metóxi-5-fenoxipiridina-2-carboxílico (0,10 g; 0,41 mmol), HATU (0,16 g; 0,419 mmol) e DIPEA (0,18 mL; 1,05 mmol) em DMF (3 mL) são agitados durante 30 minutos. Dicloridrato de 5-metóxi- 6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,12 g; 0,41 mmol), são adicionados e a mistura de reação é deixada agitar em ta durante a noite. A mistura é purificada por RP-HPLC (ACN/água + NH3). Rendimento: 0,09 g (53%) ESI-EM: m/z = 436 [M+H]* Tr(HPLC): 0,63 min (Método 13) Preparação Alternativa de Composto 29 Ácido trifluoroacético de 6-(1-[5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiri- dina-2-carbonil]piperidin-4-il)-5-metilpiridazin-3-amina

[309] Ácido 5-(4-Fluorofenóxi)-4-metoxipiridina-2-carboxílico (60 mg; 0,23 mmol), dicloridrato de 5-metil-6-(piperidin-4- il)piridazin-3-amina (60 mg; 0,23 mmol) HATU (95 mg; 0,25 mmol) e DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol) em DMF (3 mL) são agitados em TA du- rante 1 hora. A mistura é purificada por RP-HPLC (ACN/água + TFA). Rendimento: 73 mg (59%) ESI-EM: m/z = 438 [M+H]* Tr(HPLC): 0,82 min (Método 7) Preparação Alternativa de Composto 91 5-[4-(Trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonitrila de ácido 5-metóxi-6-(1-[5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbo- nil)piperidin-4-il)piridazin-3-amina trifluoroacético

F FF o

[310] 2-Ciano-5-fluoropiridina (3,54 g; 28,99 mmol), 4 trifluorometil-fenol (4,70 g; 28,99 mmol) e carbonato de potássio (6,01 9; 43,49 mmol) são agitados em DMSO (150 mL) a 110ºC durante 1 hora. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. À camada orgânica é lavada com água, separada, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: quantitativo ESI-EM: m/z = 265 [M+H]* Tr(HPLC): 1,03 min (Método 10) Ácido 5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carboxílico o * o às

[311] 5-[4-(Trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonitrila (3,87 go 14,65 mmol) e NaOH (4 mol/L, solução aquosa; 18,31 mL, 73,24 mmol) em MeOH (50 mL) são agitados a 70ºC durante a noite. A mis- tura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apre- endido em água e acidificada para pH3 usando HCI (4 mol/L, solução aquosa). O solvente orgânico é completemente evaporado e o precipi- tado resultante é filtrado. O resíduo é apreendido em DCM, filtrado e secado em um forno de secagem a 50ºC. Rendimento: quantitativo ESI-EM: m/z = 284 [M+H]* Tr(HPLC): 0,68 min (Método 11) Ácido 5-metóxi-6-(1-[5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbo- nil)piperidin-4-il)piridazin-3-amina trifluoroacético TO DE to DOE:

[312] Ácido 5-[4-(Trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carboxílico (0,10 9; 0,35 mmol), HATU (0,15 g; 0,389 mmol) e DIPEA (0,19 mL; 1,11 mmol) em DMF (3 mL) são agitados durante 30 minutos em ta. Diclori- drato de 5-metóxi-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,11 g; 0,37 mmol) são adicionados e a mistura de reação é deixada agitar em ta durante a noite. A mistura é purificada por RP-HPLC (ACN/água + TFA). Rendimento: 0,06 g (31%) ESI-EM: m/z = 474 [M+H]* Tr(HPLC): 0,87 min (Método 7) Preparação Alternativa de Composto 31 Ácido 6-[1-(4-Metóxi-5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperidin-4- i1]-5-metilpiridazin-3-amina trifluoroacético «fo AS" QSos

[313] Ácido 4-metóxi-5-fenoxipiridina-2-carboxílico (60 mg; 0,23 mmol), dicloridrato de 5-metil-6-(piperidin-4-il)piridazin-3-amina (55 mg; 0,23 mmol), HATU (95 mg; 0,25 mmol) e DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol) em DMF (3 mL) são agitados durante 1 hora em ta. A mistura é purifi- cada por RP-HPLC(ACN/água + TFA). Rendimento: 69 mg (57%) ESI-EM: m/z = 420 [M+H]* Tr(HPLC): 0,81 min (Método 7)

AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE BIOLÓGICA Ensaio de Análise de Alta Produtividade

[314] Este ensaio de análise mede a ativação do canal de fon de TRPCG6 (canal de cátion potencial do receptor transitório, subfamília C, membro 6) por meio da adição de qualquer um dos análogos de ligan- te de DAG comercialmente disponíveis OAG (1-oleoil-2-acetil-sn- glicerol) ou do agonista de TRPC6 1-[1-(4,5,6,7,8-penta-hidrociclo- hepta [2,1-d] tiofen-2-ilcarbonil)-4-piperidil]-3-hidrobenzimidazo|-2-ona (GSK1702934A). O ensaio utiliza um sensor de cálcio fluorescente FLIPR, corante de potencial de membrana (FMP) de tetra- cis(acetoximetil) éster (Fluo4/AM) de ácido 4-(6-acetoximetóxi-2,7- difluoro-3-0x0-9-xantenil)-4'-metil-2,2'-(etilenodióxi)dianilina-N,N,N' N'- tetra-acético de Molecular Devices, que é um indicador sensível à ten-

são com um extintor fluorescente. Alterações (aumentos) no potencial de concentração de cálcio na membrana intracelular, medidas pelo aumento do sinal fluorescente durante a despolarização da membrana, fornecem uma medida da atividade do cana.

[315] A linhagem HEK293/TREx comercialmente estável (Invitro- gen) foi estavelmente transfectada com uma construção de TRPC6 e analisada por imageamento de cálcio convencional para encontrar clo- nes com expressão de TRPC6 após estimulação com 1 ug/ml de tetra- ciclina. Estas células foram mantidas no meio de crescimento reco- mendado pelo fabricante suplementado com 100 pg/ml de higromicina para promever retenção da construção de TRPC6. Após cultivar para quase confluência, as células foram semeadas em uma densidade de “35,000 células/cavidade em placas CellBind 384 cavidades (Corning) na presença de 1 ug/ml de tetraciclina, e deixadas crescer durante 20 a 30 hrs. Una monocamada quase confluente resultou. O meio de crescimento foi removido dos poços e as células foram seguidas, car- regadas com 25 mL de Fluo4/AM diluídos em solução de Ringer (6,5 g de NaCl, 0,42 g de KCI, 0,25 g de CaCl2 e 0,2 g de bicarbonato de só- dio; pH 7,4) suplementado com 1 % de Pluronic F-127 até uma con- centração final de 0,5 uM e incubado por 60 min, em temperatura am- biente. A solução de corante foi em seguida, removida das células in- vertendo as placas com um movimento agudo e substituindo com 25 ul de Ringer. Após — 0,5 hora para recuperação do carregamento, as cé- lulas foram testadas usando o sistema Hamamatsu FDSS 6000, que permitiu a iluminação a 485 nm. Os quadros foram adquiridos a uma taxa de 0,2 Hz. Durante o ensaio, as placas foram continuamente agi- tadas em vórtex, com mistura de cavidades com pipeta após a adição de cada reagente. Para o ensaio de análise, 26 ul de uma matéria- prima de composto diluída (a 50 uM) foram adicionados a cada cavi- dade durante 2 minutos após a coleta de uma linha de base curta (4 quadros). 13 ul de solução de agonista que consiste em GSK1702934A a 125 nM diluída em solução de Ringer com alto teor de Ca2 + (contendo Ca2 + a 90 mm) foram em seguida, adicionados a cada cavidade, obtendo uma concentração final de Ca2 + a 20 mm e uM de composto teste. Os dados foram coletados durante “3 minu- tos após adição de Ca2 elevado + Ringer. A relação fluorescente para cada cavidade foi dividida pela intensidade fluorescente inicial para tal cavidade e a resposta geral foi determinada pela média da relação flu- orescente dos últimos 4 quadros adquiridos durante o experimento, exceto o quadro final. Controles positivos e negativos foram incluídos em cada placa. As cavidades de controle consistiram em células HEK293/TREx TRPC6 expostas à solução de tampão de ensaio e agonista, porém nenhum composto teste. O controle positivo consistiu em cavidades consistidas em células HEK293/TREx TRPC6 expostas a 25 uM de 3-[(2-clorofenóxi)metil]fenil piperidil cetona (Chembridge) diluída em solução de Ringer e na solução de agonista. Estes contro- les definiram zero por cento e de 100 por cento de bloco, respectiva- mente, e a intensidade de cada cavidade foi normalizada para estes valores.

[316] IC5os foram determinados usando o método de fluorescên- cia acima com a exceção de que ao invés de testar os compostos emt 10 UM, os compostos foram testados nas concentrações finais de 20 UM, 6,667 UM, 2,222 UM, 0,741 UM, 0,247 UM, 0,082 UM, e 0,027 UM. Os compostos foram testados em triplicata em todas as concentra- ções. O software padrão foi usado para ajustar o ICso. Tabela 8. Os efeitos de antagonista doss compostos da invenção con- tra TRPC6 (ICs50) |lcomposto No. — Cs de TRPC6 (nM)

Po Pot Pot

O pe E e E ie

BE

O e & Ee

EB E e e o pe ps gg CCCCCCS

[317] A atividade biológica dos compostos reivincados podem também ser mostrados usando um ensaio de grampo de emplastro de TRPC6.

MÉTODOS DE USO TERAPÊUTICO

[318] A inibição do TRPC6 é um meio atraente para prevenir e tratar uma variedade de doenças ou condições que são exacerbadas pela atividade de TRPC6. Os compostos descritos aqui inibem efeti- vamente a atividade de TRPC6. Em particular, os compostos da in- venção são inibidores seletivos dos canais de íon e têm boa estabili- dade metabólica nos microssomas humanos. Mais particularmente, os compostos da invenção têm potência e seletividade muito boas no ca- nal de TRPC6 em comparação com outros canais de TRP, incluindo TRPC3, TRPC5 e TRPC7. Desse modo, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças e condições, como descrito nas seções Antecedentes e Descrição Detalhada, incluindo as seguin-

tes condições e doenças: condições cardíacas (por exemplo, hipertro- fia cardíaca), hipertensão (por exemplo, primária ou secundária), hiper- tensão arterial pulmonar (por exemplo, HAPI), uma doença ou distúr- bio neurodegenerativo (por exemplo, doença de Alzheimer (AD), do- ença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófi- ca (ELA), e outros distúrbios cerebrais causados por trauma ou outros insultos, incluindo envelhecimento), doenças inflamatórias (por exem- plo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, os- teoartrite, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, e distúr- bios do sistema imune), pré-eclâmpsia e hipertensão induzida por gra- videz, doenças renais (glomerulosclerose segmentar focal, síndrome nefrótica, nefropatia diabética, insuficiência renal, doença renal em es- tágio final, doença com alterações mínimas), isquemia ou uma lesão por reperfusão isquêmica, câncer, FPI (fibrose pulmonar idiopática), SDRA (síndrome do desconforto resiratório agudo), e distúrbios meta- bólicos tal como diabetes. Métodos para a prevenção ou tratamento de qualquer um dos anteriores ou seguintes doenças e condições incluem o tratamento de qualquer um dos sintomas associados com estas do- enças ou condições. Por exemplo, métodos para o tratamento de do- ença renal contemplam o tratamento de sintomas incluindo, porém não limitados à hipertensão secundária, proteinúria, lipidúria, hipercoleste- rolemia, hiperlipidemia, e anormalidades de coagulação.

[319] Devido ao importante papel que a regulação do cálcio de- sempenha em muitos processos celulares, incluindo ativação celular, rearranjo citoesquelético, expressão gênica, tráfego celular e morte celular apoptótica, a dis-homeostase do cálcio está implicada em mui- tas doenças e distúrbios. Estas doenças e distúrbios incluem doenças e distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; doenças e distúrbios inflamatórios tais como doença inflamatória do intestibno e doença de Crohn; doença renal tal como hipercalcemia, pedras nos rins e doença renal policística; doenças e distúrbios metabólicos, incluindo obesida- de e diabetes; doenças e distúrbios hepáticos e renais; doença renal crônica, doenças e distúrbios cardiovasculares, incluindo hipertensão; doenças respiratórias incluindo DPOC, HAPI, asma e enfisema; e cân- ceres, incluindo câncer cerebral, mama, rim, colo do útero, próstata, trato gastrointestinal (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de estô- mago), pele e epitélios.

[320] Estes distúrbios foram bem caracterizados no homem, po- rém também existem com etiologia similar em outros mamíferos, e po- dem ser tratados por composições farmacêuticas da presente inven- ção.

[321] Consequentemente, um composto da invenção, como des- crito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para a preparação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio mediado por TRPCG6, incluindo aqueles mencionados aci- ma e nas seções Antecedentes e Descrição Detalhada.

[322] Para uso terapêutico, os compostos da invenção podem ser administrado por meio de uma composição farmacêutica em qualquer forma dedosagem farmacêutica convencional, de qualquer maneira convencional. Formas de dosagem convencionais tipicamente incluem um veículo farmaceuticamente aceitável para a forma de dosagem particular selecionada. Rotinas de administração incluem, porém não estão limitadas à, intravenosamente, intramuscularmente, subcutane- amente, intrasinovialmente, por infusão, sublingualmente, transdermi- camente, oralmente, topicamente ou por inalação. Os modos prefer- idos de administração são oral e intravenosa.

[323] Os compostos desta invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com adjuvantes que realçam a estabili- dade dos inibidores, facilitam a administração de composições farma- cêuticas contendo-os em certas modalidades, fornecem dissolução ou dispersão aumentada, aumentam a atividade inibitória, fornecem a te- rapia adjunta, e similares, incluindo, outros ingredientes attivos. Em uma modalidade, por exemplo, múltiplos compostos da presente in- venção podem ser administrados. Vantajosamente, tais terapias de combinação utilizam doses menores dos terapêuticos convencionais, desse modo evitando possível toxicidade e efeitos colaterais adversos sujeitos quando aqueles agentes são usados como monoterapias. Os compostos da invenção podem ser fisicamente combinados com os terapêuticos convencionais ou outros adjuvantes em uma única com- posição farmacêutica. Vantajosamente, os compostos podem em se- guida, ser administrados juntos em uma única forma de dosagem. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo tais combinações de compostos contêm pelo menos cerca de 5%, po- rém mais preferencialmente pelo menos cerca de 20%, de um com- posto da invenção (p/p) ou uma combinação dos mesmos. A porcen- tagem ideal (p/p) de um composto de invenção pode variar dentro do alcance daqueles versados na técnica. Alternativamente, os compos- tos da presente invenção e os terapêuticos convencionais ou outros adjuvantes podem ser administrados separadamente (ou serialmente ou em paralelo). A dosagem separada permite maior flexibilidade no regime de dosagem.

[324] Como acima mencionado, as formas de dosagem dos com- postos desta invenção podem incluir veículos e adjuvantes farmaceuti- camente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica e adequados para a forma de dosagem. Estes veículos e adjuvantes in- cluem, por exemplo, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, substâncias de tampão, água, sais ou eletrólitos e substâncias à base de celulose. As formas de dosagem preferidas incluem comprimido, cápsula, capsela, líquido, solução, suspensão, emulsão, losangos, xarope, pó reconstituível, grânulo, su-

positório e emplastro transdérmico. Métodos para preparação de tais formas de dosagem são conhecidos (veja, por exemplo, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5º ed., Lea e Febiger (1990)). Os níveis e requisitos de do- sagem para os compostos da presente invenção podem ser selecio- nados por aqueles versados na técnica a partir de métodos e técnicas disponíveis adequados para um paciente em particular. Em algumas modalidades, os níveis de dosagem variam de cerca de 1 a 1000 mg/dose para um paciente de 70 kg. Embora uma dose por dia possa ser suficiente, podem ser administradas até 5 doses por dia. Para do- ses orais, podem ser necessários até 2000 mg/dia. Como o técnico versado apreciará, doses mais baixas ou mais altas podem ser neces- sárias, dependendo de fatores específicos. Por exemplo, os regimes específicos de dosagem e tratamento dependerão de fatores tais como o perfil geral de saúde do paciente, a gravidade e o curso do distúrbio ou disposição do paciente a este, e o julgamento do médico assisten- te.

[325] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Ex- emplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais podem in- cluir: antagonistas do receptor de angiotensina Il (bloqueadores dos recep- tores de angiotensina (ARBs)) tais como candesartan, eprosartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan, azilsartan e medoxomil; inibidores da enzima conversora da angioten- sina (por exemplo, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, e perindopril); antidiabéticos tais como inibidores da alfa-glicosidase (por exemplo, miglito! e acarbose), análogos da amilina (por exemplo, pramlintida), inibidores de dipeptidil peptidase 4 (por exemplo, alogliptina, sitaglipti-

na, saxagliptina, e linagliptina), miméticos de incretina (por exemplo, liraglutida exenatida, liraglutida, exenatida, dulaglutida, albiglutida e lixisenatida), insulina, meglitinidas (por exemplo, repaglinida e nategli- nida), biguanidas (por exemplo, metformina); Inibidores de SGLT-2 (por exemplo, canagliflozina, empagliflozina e dapagliflozina), sulfonilu- reias (por exemplo, clorpropamida, glimepirida, gliburida, glipizida, gli- burida, tolazamida, e tolbutamida), e tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona); broncodilatadores, incluindo beta agonistas de ação curta e longa ação (por exemplo, albuterol, levalbutero|, salmeterol, formoterol, e arformo- terol) e anticolinérgicos de curta e longa ação (ipratrópio, tiotrópio, umeclidínio, glicopirrolato) e aclidínio). Esteroides tais como fluticasona e budesonida.

[326] Quando usado como tratamento de combinação de uma combinação farmacêutica, os compostos da invenção e um ou mais agentes adicionais podem ser administrados na mesma forma de do- sagem ou em diferentes formas de dosagem. Os compostos da inven- ção e um ou mais agentes adicionais podem ser administrados simul- tânea ou separadamente, como parte de um regime.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1)

O RR Roo DÊ Ro O & É NH, (1) em que L é ausente ou é metileno ou etileno; YéCHouN; Aé CH ou N; R' é selecionado do grupo que consiste em: C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C3-6 cicloalquila e OC36 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em CF3, halo, C36 cicloalquila, OC3-.6 cicloalquila, OC1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três halo; e C36 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 gru- pos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e C1.6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo; R? é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, OCF3, C3-6 cicloalquila, OC1.« alquila, OC3.6 cicloalquila; Rº? é selecionado do grupo que consiste em H, C1.6 alquila, C3-6 cicloalquila, OC3-6 cicloalquila; em que cada uma das C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, OC3-6 cicloalquila do grupo R? pode ser opcionalmente substituída com um a três grupos, cada qual independentemente sele- cionado do grupo que consiste em halo, OH, OC1+ alquila, SC1.6 alqui- la, N(C1.6alquila)-; e em que um a três átomos de carbono da C1+ al-

quila do grupo R3 podem opcionalmente ser substituídos com uma ou duas porções selecionadas do grupo que consiste em NH, N(C1- salquila), Oy e S; Rº e Rº são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H ou C1+ alquila; R? e Rº podem juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar um anel carbociclila de 3 a 9 membros que opcional- mente pode conter um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; ou Rº? e Rº podem juntamente formar um anel bicíclico de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter um a três heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em N, O, e S; Rº é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, CN, CF3, OCF3, C3-6 cicloalquila, OC1- alquila, e OC3-.6 cicloalquila; R” é selecionado do grupo que consiste em H e OC1+ alqui- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em: C16 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C3-6 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em CF3, halo, OC36 cicloalquila, e OC1-.6 alquila opcionalmente substituída com um a três halo, e, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 gru- pos halo; R? é OC1.6 alquila;

R3? é selecionado do grupo que consiste em H, C1.6 alquila opcionalmente substituída com OH ou OC1: alquila, RºéH; RéH; R3 e Rº podem juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar um anel carbociclila de 3 a 9 membros que opcional- mente pode conter um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; ou R3 e Rº podem juntamente formar um anel bicíclico de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter um a três heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em Ne O; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, OC1+ alquila, e OC3.6 cicloalquila; e R” é selecionado do grupo que consiste em H e OC1+ alqui- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que AéCHeYéN;ou AéCHeYéCH;or AéNeYéCH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila opcio- nalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consis- te em CF3, OCF3, halo, OC3x cicloalquila, e OC1-6 alquila opcionalmen- te substituída com um a três halo; R? é OC1.6 alquila;

R3? é selecionado do grupo que consiste em H, C1.6 alquila opcionalmente substituída com OH ou OC1: alquila; RºéH; RéH; Rô e Rº podem juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar um anel carbocíclila de 3 a 9 membros que opcional- mente pode conter um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O; ou R3 e Rº podem juntamente formar um anel bicíclico de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter um a três heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em Ne O; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, OC1+ alquila, e OC3-6 cicloalquila; R” é selecionado do grupo que consiste em H e OC1+ alqui- la; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila opcio- nalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consis- te em CF3, OCF3, F, e metóxi; R? é selecionado do grupo que consiste em metóxi ou etóxi; R? é selecionado do grupo que consiste em H, 2- hidroximetila, metoximetila, 1-hidroxietila; Rº éH; RéH; ou Rô é etila, e Rº e Rº ligam-se para formar um anel espirocí- clico; ou

R3 é etila ou metoximetila, e Rº e Rº ligam-se para formar um anel bicíclico; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, me- tóxi, etóxi, propóxi; e ciclilpropilóxi; e R” é selecionado do grupo que consiste em H e metóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- metoxifenila, 4-isopropoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 4 difluorometoxifenil 4-ciclopropiloxifenila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo- hexila, benzila, 2-fluorobenzila, feniletila; e R? é metóxi ou etóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que YéCHeAéÉN; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- metoxifenila, 4-isopropoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 4 difluorometoxifenila, 4-ciclopropoxifenila, benzila, 2-fluorobenzila, feni- letila; R? é metóxi ou etóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; Rô é H, metila, metóxi, ou etóxi; e Ré; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que

YéCHeAéCH; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- metoxifenila, 4-trifluorometilfenila, ciclopentila, ciclo-hexila, benzila, 2- fluorobentzila, feniletila; R? é metóxi ou etóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é H, metila, metóxi ou etóxi; e Ré; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que YéNeEAÉCH; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, e 4-fluorofenila; R? é metóxi; R? é selecionado do grupo que consiste em H, 2- hidroximetila, e hidroxietila, Rº éH; RéH; R? e Rº podem ligar-se para formar um anel espirocíclico; ou R3 e Rº podem ligar-se para formar um anel bicíclico; R$ é selecionado do grupo que consiste em H e metóxi; e R'éH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R' é C1.6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 gru- pos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e C3.6 cicloalquila; R? é OC1.6 alquila; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, C1.6 alquila, e OC1-6 alquila; e R'éH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4 e 10, caracterizado pelo fato de que R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropi- Imetila, ciclobutilmetila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilciclopropilmetila, 1- fluorometilciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, 2,2-difluorociclobutilmetila, 3,3- difluorociclobutilmetila, 3-(trifluorometil)ciclobutilmetila, e 3,3,3-trifluoro- 2-metil-propila; Rº? é metóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, e me- tóxi; e R' é; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que YéCHeAéN; R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em propila, isopropila, isobutila, ciclopropilmeti- la, ciclobutilmetila, — 2,2-dimetilpropila, — 1-ciclopropiletila, e 2- ciclopropiletila; R? é metóxi;

Rô, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, e me- tóxi; e R' é; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que YéCHeAéCH;, R' juntamente com L representam um grupo selecionado do grupo que consiste em etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropi- Imetila, ciclobutilmetila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilciclopropilmetila, 1- fluorometilciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, 2,2-difluorociclobutilmetila, 3,3- difluorociclobutilmetila, 3-(trifluorometil|)ciclobutilmetila, e 3,3,3-trifluoro- 2-metil-propila; R? é metóxi; R3, Rº e Rº são cada qual H; R$ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, e me- tóxi; e R'éH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que Rô e Rº juntamente com o átomo ao qual eles são ligados ligam-se para formar um anel carbociclila de 3 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que

R? e Rº juntos formam um anel bicíclico de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter um a dois heteroátomos independen- temente selecionados do grupo que consiste em Ne O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em qual- quer um dos compostos 1 a 95 na tabela abaixo: o e n h ANT DD aaa luoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-]-metanona en, H Ê NA, P o F Ne SN (6-amino-4-metil-3',4',5',6"-tetra-hidro-2'H-[3,4"- | = bipiridinil-1'-il)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2- o SN | ill-metanona o. 2 eh no NH, em o ; O 1 (6-amino-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4bipiridinil-1"- P o RN DX i)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-il)-metanona 2 NH, mM o r o O Êo 7 N (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 4 RN í So [3,4"Jbipiridinil-17-1)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- o CN piridin-2-il)-metanona

E o

OSS nº no) | A o [4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-piperazin-1-i1)-(4- 1 metóxi-5-fenóxi-piridin-2-il)-metanona SS o Ho o ne Hs O en, o HeÇo. 9 Y 7 N [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1)-[5-(4- 6 cH, ON Ns, ó o E isopropóxi-fenóxi)-A-metóxi-piridin-21]-metanona

D NH, "o N. Oy CS L(R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroximetil- bz O 2 Do piperazin-1-I)-[5-(4-luoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2- Ss o Q il)metanona HJ N CH, HC

F CH, o EH, o. SS NO os [7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-1)-4,7-diaza- | o JA À espiro[2,5Joct-4-1]-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-)- o | metanona Ss NÔUNH, CH, o cH, F. o FeH, '-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-- - S NON o [7-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-iI)-4,7-diaza- À PA N. espiro(2,5]oct-4-11)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- o 2 | piridin-2-il)-metanona NÓUNH, o o NOÉ 7 es (6-amino-4-metil-3'4',5',6'-tetra-hidro-2'H- sz Não, [3,4"bipiridinil-1'I)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i1)- NO O metanona H,N D cH, GH, o F. o 2 Y x RN Ns. [4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-1]-[5- PM > (4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-241]-metanona NH, o ne cr, en, o o. o. 2º OQ MO [4-(6-amino-piridin-3-i))- piperazin-1-i1]-[4-metóxi-5-(4-

N o O metóxi-fenóxi)-piridin-2-i-metanona Ê NA,

en, o F. O. 2 TC. MO [4-(6-amino-piridin-3-i))- piperazin-1 41)-[5-(4-fluoro- OR TT fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il)-metanona = NH, en, o F > O TON (6-amino-3'4',5',6'-tetra-hidro-2'H+3,4Tbipiridinil-1-1)-

N [4 o (x [5-(4-fluoro-fenóxi)-A-metóxi-piridin-2]-metanona ”P Nº, en, o o a O MOO [4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1/)-(4-metóxi-5-

N N o TO fenóxi-piridin-2+I)-metanona >” NH, e, o o. OQ X [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metóxi-5-

SS o OS fenóxi-piridin-24])-metanona No NÔ NH, e, o F > O YT > [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il)-[5-(4-fluoro- N Ns 7 o (o fenóxi)-A4-metóxi-piridin-2-il-metanona = NH, no “o Os Ns I(R)-4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-2-hidroximetil- he as 1) O piperazin-1-i-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-1)- NãO o metanona SS o no en, ne s =" ú QD, Na (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2H- A Seu [3,4Jbipiridinil-1'41)-(5-(2-Muoro-benzilóxi)>-4-metóxi- CS o piridin-2-i)-metanona ne r ou GH, o F. o. O A 1(R)-4-(6-amino-piridin-3-iI)-2-hidroximetil-piperazin-1- o RN O i)-[5-(4-fuoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il)-metanona = NH, o o NONÔ NO er, 22 Ns [4-(6-amino-S-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-1)-(4- N o 1 Ss metóxi-5-fenóxi-piridin-2-)- metanona no o ne es en, o o. o OQ MM (6-amino-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4Tbipiridinil-1"i1)-

N o (= [4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-2-l-metanona = NH, em o o. Oo e. (6-amino-4-metóxi-3,4',5',6'-tetra-hidro-2'H- b o RAN (Or [3,4Jbipiridinil-1'41)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i1)- OA, metanona e, FE en. o Z Fe, (6-amino-4-metóxi-3' 4',5,6'-tetra-hidro-2H- F YO o A R [3.,4TIbipiridinil-1'41)-(4-metóxi-5-(4-trifluorometil- | fenóxi)-piridin-2-II)-metanona

NT o N=N ( [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1)-(5- ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridin-241)-metanona o o o =" N QÇ Dn No (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2H- YZ ES [3,4 Tbipiridinil-1"1)-(4-metóxi-5-(1-metil- en Ps. » s ciclopropilmetóxi)-piridin-2-])-metanona ne

% o Ô x IR)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-1)-2-metoximetil- w & 7 & (O O piperazin-1-il)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-1)- nO o & o “o CNT e, en, GH, o o. oz CO Yo (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- s RN o [3,4 Tbipiridinil-1"41)-[4-metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)- ASA uu piridin-2-i)-metanona 0 h CH, o NOS oe, sv A) ó [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il)-[5-(4- = R nO o. fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i)-metanona nn SS SDen,

F o =" N DON, . . Ne Y (6-amino-4-metóxi-3'4',5,6'-tetra-hidro-2'H- o [3,4 bipiridinil-1"41)-(S-ciclo-hexilóxi-4-metóxi-piridin- / > ipi Pi Os e eH, 24I)-metanona ne o OÊO “en, nes SA, [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-(4- 1 s metóxi-5-fenóxi-piridin-2-il)-metanona no cn, o

N (SEO (6-amino-4-metóxi-3'4',5',6-tetra-hidro-2H- 2 SS» ? (O [3,4 Tbipiridinil-1"41)-[5-(4-Muoro-benzilóxi)-A-metóxi-

A 7 neo o NH, piridin-2-i)-metanona e, Fr e, o x F Tx [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i]-[4-metóxi-5-

N o OS (4-trifluorometil-fenóxi)-piridin-2l)-metanona No “NÓ NH,

e, o [es o = N 7 [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-[5-(4-cloro- Pp RAN (o fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il)metanona

Z NH, o =" N Ç DN, N= (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- YA o [3,4'bipiridinil-1"41)-(5-ciclopentilóxi-4-metóxi-piridin- CH, 24)-metanona (Oo o > ne o N=N ( ) [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i)-(5-isobutóxi- A4-metóxi-piridin-241)-metanona A” o ne E ne en, o =" N QD, N= (8-amino-4-metóxi-3' 4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 7 XY o [3,4bipiridinil-1'41)-(5-ciclopropilmetóxi-4-metóxi- e, é , piridin-2-i))-metanona e, o F. o. R n o [3-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-3,8-diaza- Lt O À biciclo[3.2.1)oct-8-)45-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi- o | piridin-2-il)-metanona NÓNH, o ="

N Q Na (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2H- Bo YZ % [3,4Tbipiridinil-1"1)-(S-isobutóxi-4-metóxi-piridin-2-i)- en s o metanona CH, e o o. on v V i [4-(6-amino-piridazin-3-i)-piperidin-1-H1-[5-(4- A o RN a) ciclopropóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-l]-metanona

Z No o

N

SE ON Í Nsy [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-1]-[5-(4-fuoro- A > | benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il)-metanona o ÍTNH,

F HC oo F. a Ae, I(R)-4-(6-amino-4 metóxi-piridin-3-1)-2-hidroximetil- a ] piperazin-1-il)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]- 2 N o S É ] metanona o S, eh, NÓDNH, o

N FE (6-amino-4-metóxi-3' 4',5',6"-tetra-hidro-2'H- zN 4 o Ê | [3,4']bipiridinil-1'41)-(S-benzilóxi-4-metóxi-piridin-2-)- JN, neo o h metanona CH, er, er, o o. o. O. es v [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-W]-[4-metóxi-5-(4- m N Ns, o (> metóxi-fenóxi)-piridin-2-il|-metanona ÊSNH, en, o NR SON, (6-amino-4-metóxi-3'4',5',6"-tetra-hidro-2'H- a Dt À [3,4 Tbipiridinil-1"41)-[5-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-4- o LT « metóxi-piridin-24)-metanona NÓ UNH, É z 9 =" N NH, No OS (6-amino-4-metóxi-3' 4',5',6"-tetra-hidro-2'H- as YA S [3,4 Tbipiridinil-1"41)-(4-metóxi-5-propóxi-piridin-2-il)- ch, o j metanona ne o õ ne o o. NON er, e NS, [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-(4- 7 A | metóxi-5-fenóxi-piridin-2-il)-metanona nN o CH,

o =º

N DNA Nã (6-amino-4-metóxi-3' 41,51,6'-tetra-hidro-2H- a % o [3,4 bipiridinil-1"41)-[5-(2-ciclopropit-etóxi)-4-metóxi- Dos > cH, piridin-2-il)-metanona ne on 9 r NA A Ne [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-1]-[5-(4- ao o 5) fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-i]-metanona o Ê >, en, Ho e o s (Us (1R)-1-[(2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- º Õ& i1)-1-(5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperazin-2-i]etan-1-ol SN NH, e, o NR, 9 [3-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-1)-3,8-diaza- | Dn O À biciclo[3.2.1]oct-8-iI)-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-21)- o | metanona TNÓUNH, o =" N QÇ DNA, À . À N=. (6-amino-4-metóxi-3' 4',5',6'-tetra-hidro-2'H- A - [3,4]bipiridinil-1'31)-(4-metóxi-5-fenetilóxi-piridin-2-1)- Oo b CH, metanona ne o =" N Ç DN, No (6-amino-4-metóxi-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- 63 NE ES [3,4 TTbipiridinil-1"1)-(S-ciclobutilmetóxi-4-metóxi-piridin- en, o 2-i)-metanona ne em o Fo o = w ; T q O [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i]-[5-(4- F s o RN ás) difluorometóxi-fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il--metanona 2 nº,

Ss * + so Õ " F I(R)-4-(6-amino-4-metóxi-piridin-3-il)-2-metoximetil- nO SOS sn 1 LS piperazin-1-I)-[5-(4-fluoro-fenóxi)-A-metóxi-piridin-2-1]- né 'o XX metanona Ss o no o he en, FE e, o - 0 w en, | o [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-1]-[4-

N ps o (Ss metóxi-5-(4-triluorometil-fenóxi)-piridin-2-i]-metanona Ne NÔ NH, o N=N N Nº,

DV DOAS > [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i)-[5-(2-fluoro- pp O benzilóxi)-A4-metóxi-piridin-2-l)-metanona ne r no q 7 o SS Los (18)-1-[(2R)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3- 'o O i)-1-(5-fenoxipiridina-2-carbonil)piperazin-2-IJetan-1-ol SN NH, o =" N QD, N= (6-amino-4-metóxi-3' 4',5',6'-tetra-hidro-2'H- W % [3,4TIbipiridinil-1'31)-[5-(2,2-dimetil-propóxi)-4-metóxi- “eu o o Í piridin-2-il)-metanona mer ” ne en, em eo o NA | N AN Ns, [4-(6-amino-5-metóxi-piridazin-3-i)-piperidin-1-i1)-[4- so 2» metóxi-5-(4-metóxi-fenóxi)-piridin-2-il)-metanona no o ne o O N.

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17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende qualquer um dos compostos como definidos nas rei- vindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que pode ser aliviado pela inibição de TRPC6, em que a do- ença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em hipertrofia cardíaca, isquemia, lesão por reperfusão isquêmica, hipertensão, hi- pertensão arterial pulmonar, hipertensão arterial pulmonar idiopática , restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), distúrbios cerebrais induzidos por trauma, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, osteoar- trite, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, distrofia muscular, Duchenne's distrofia muscular, pré-eclâmpsia e hipertensão induzida por gravidez, esteato-hepatite não alcoólica, doença com alte- rações mínimas, glomerulosclerose segmentar focal (FSGS), síndrome nefrótica, nefropatia diabética ou doença renal diabética (DKD), doen- ça renal crônica, insuficiência renal, doença renal em estágio final, is- quemia ou uma lesão por reperfusão isquêmica, câncer, FPI (fibrose pulmonar idiopática), SDRA (síndrome do desconforto resiratório agu- do), enfisema e diabetes.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-isopropóxi-fenóxi)- 4-metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metóxi-5-fenóxi- piridin-2-il)- netanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4- metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5-(4- trifluorometil-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona;

[4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-cloro-fenóxi)-4- metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-ciclopropóxi- fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-[5-(4-fluoro-benzilóxi)-4- metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5-(4-metóxi- fenóxi)-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-difluorometóxi- fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(2-fluoro-benzilóxi)-4- metóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5-(4- trifluorometóxi-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(fenóxi)-4-etóxi-piridin- 2-il]-metanona; [4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4- etóxi-piridin-2-il]-metanona; [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro- fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-metanona, [4-(6-amino-4-metil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metóxi-5- fenóxi-piridin-2-il)-metanona, [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-[5-(4-fluoro- fenóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-metanona, [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5-(4- trifluorometil-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona, [4-(6-amino-4-metóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5-(4- metóxi-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona, [4-(6-amino-4-etóxi-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5- (fenóxi)-piridin-2-il]-metanona,

B5-Etóxi-6-(1-f4-metóxi- 5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4- iI)piridazin-3-amina, e 6-(1-f4-Metóxi- 5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4- iI)-5-metilpiridazin-3-amina.

20. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é de composto como definido na reivindicação 19.

21. Composto, caracterizado pelo fato de que é [4-(6- amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-i1]-[5-(4-isopropóxi-fenóxi)-4-metóxi- piridin-2-il]-metanona.

22. Composto, caracterizado pelo fato de que é [4-(6- amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metóxi-5-fenóxi-piridin-2-i)- metanona.

23. Composto, caracterizado pelo fato de que é [4-(6- amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-fluoro-fenóxi)-4-metóxi-piridin- 2-il]-metanona.

24. Composto, caracterizado pelo fato de que é [4-(6- amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(4-difluorometóxi-fenóxi)-4- metóxi-piridin-2-il]-metanona.

25. Composto, caracterizado pelo fato de que é [4-(6- amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-5-(4-trifluorometóxi- fenóxi)-piridin-2-il]-metanona.

26. Composto, caracterizado pelo fato de que é [4-(6- amino-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-[5-(fenóxi)-4-etóxi-piridin-2-il]- metanona.

27. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-Etóxi- 6-(1-(4-metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4- iI)piridazin-3-amina.

28. Composto, caracterizado pelo fato de que é 6-(1-(4-Metóxi-5-[4-(trifluorometil)fenóxi]piridina-2-carbonil)piperidin-4- il)-5-metilpiridazin-3-amina.

29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com- posição farmacêutica para o tratamento de doenças ou distúrbios que podem ser aliviados pela inibição de TRPC6.