[go: up one dir, main page]

RS62132B1 - Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora - Google Patents

Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora

Info

Publication number
RS62132B1
RS62132B1 RS20210923A RSP20210923A RS62132B1 RS 62132 B1 RS62132 B1 RS 62132B1 RS 20210923 A RS20210923 A RS 20210923A RS P20210923 A RSP20210923 A RS P20210923A RS 62132 B1 RS62132 B1 RS 62132B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydro
benzo
pyrrolidin
groups
fluoropropyl
Prior art date
Application number
RS20210923A
Other languages
English (en)
Inventor
Monsif Bouaboula
Maurice Brollo
Victor Certal
Youssef El-Ahmad
Bruno Filoche-Rommé
Frank Halley
Gary Mccort
Laurent Schio
Michel Tabart
Corinne Terrier
Fabienne Thompson
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of RS62132B1 publication Critical patent/RS62132B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova supstituisana jedinjenja 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena, postupke za njihovu pripremu, kao i na njihove terapeutske namene, posebno kao antikancerogena sredstva putem selektivnog antagonizma i razgradnje estrogenih receptora.
[0002] Estrogeni receptori (ER) pripadaju superporodici steroidnih/nuklearnih receptora uključenih u regulaciju ekspresije eukariotskih gena, ćelijsku proliferaciju i diferencijaciju u ciljnim tkivima. ER mogu biti u dva oblika: estrogeni receptor alfa (ERα) i estrogeni receptor beta (EPβ) kodirani ESR1 i ESR2 genima. ERα i EPβ su ligandom aktivirani transkripcioni faktori koje aktivira hormon estrogen (najmoćniji estrogen koji se proizvodi u telu je 17βestradiol). U odsustvu hormona, ER se uglavnom nalaze u citosolu ćelije. Kada se hormon estrogen veže za ER, ER migriraju iz citosola u jezgro ćelije, formiraju dimere, a zatim se vezuju za specifične genomske sekvence zvane estrogeni elementi odgovora (ERE). Komplet DNK/ER komunicira sa ko-regulatorima radi modulacije transkripcije ciljnih gena.
[0003] ERα se uglavnom ekspresuje u reproduktivnim tkivima kao što su materica, jajnici, dojke, kosti i belo masno tkivo. Abnormalna ERα signalizacija dovodi do razvoja raznih bolesti, poput karcinoma, metaboličkih i kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, inflamatornih bolesti i osteoporoze.
[0004] ERα se ekspresuje u ne više od 10% normalnog epitela dojke, ali približno u 50-80% tumora dojke. Takvi tumori dojke sa visokim nivoom ERα klasifikuju se kao ERα-pozitivni tumori dojke. Etiološka uloga estrogena u raku dojke je dobro utvrđena i modulacija ERα signalizacije ostaje glavni oslonac u lečenju karcinoma dojke za većinu ERα-pozitivnih tumora dojke. Trenutno postoji nekoliko strategija za inhibiranje estrogenske ose kod raka dojke, uključujući: 1- blokiranje sinteze estrogena inhibitorima aromataze koji se koriste za lečenje ranih i naprednih ERα-pozitivnih pacijenata sa rakom dojke; 2-antagonizujuće vezivanje estrogenskog liganda za ERα pomoću tamoksifena koji se koristi za lečenje ERαpozitivnih pacijenata sa rakom dojke i pre i posle menopauze; 3-antagoniziranje i regulisanje nivoa ERα pomoću fulvestranta, koji se koristi za lečenje raka dojke kod pacijenata koji su napredovali uprkos endokrinim terapijama kao što su tamoksifenili inhibitori aromataze.
[0005] Iako su ove endokrine terapije izuzetno doprinele smanjenju razvoja karcinoma dojke, oko više od jedne trećine ERα-pozitivnih pacijenata pokazuje de-novo rezistenciju ili razvija otpor tokom vremena na takve postojeće terapije. Opisano je nekoliko mehanizama koji objašnjavaju rezistenciju na takve hormonske terapije. Na primer, preosetljivost ERα na nizak nivo estrogena u lečenju inhibitorima aromataze, prelazak tamoksifenskih efekata sa antagonističkih na agonističke efekte u tretmanima tamoksifenom ili signalnim putevima višestrukog receptora faktora rasta. U novije vreme, stečene mutacije u ERα koje se javljaju nakon započinjanja hormonske terapije mogu igrati ulogu u neuspehu lečenja i napredovanju karcinoma. Određene mutacije u ERα, posebno one identifikovane u domenu vezivanja liganda (LBD), rezultiraju sposobnošću vezivanja za DNK u odsustvu liganda i daju neovisnost hormona u ćelijama koje sadrže takve mutirane receptore.
[0006] Većina identifikovanih mehanizama rezistencije na endokrinu terapiju oslanja se na aktivnost koja zavisi od ERα. Jedna od novih strategija za suprotstavljanje takvom otporu je isključivanje ERα signalizacije uklanjanjem ERα iz ćelija tumora pomoću selektivnih degradatora receptora estrogena (SERD). Klinički i predklinički podaci pokazali su da se upotrebom SERD može zaobići značajan broj puteva rezistencije.
[0007] Još uvek postoji potreba da se SERD obezbedi dobra efikasnost razgradnje.
[0008] G.M. Anstead i dr. su opisali 2,3-diarilindene i 2,3-diarilindenone kao vezivna sredstva za estrogenske receptore (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol.31, No.7, p.
1316-1326).
[0009] R. McCague i dr. su opisali analoge (Z)- i (E)-4-hidroksitamoksifena i testirali njihove afinitete vezivanja za estrogenske receptore (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol.31, No. 7, p.1285-1290).
[0010] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja mogu selektivno da antagonizuju i razgrade estrogenske receptore (jedinjenja SERD), za upotrebu u lečenju karcinoma.
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
gde:
• R1 i R2 predstavljaju nezavisno atom vodonika ili atom deuterijuma;
• R3 predstavlja atom vodonika, -COOH grupu, -OH grupu ili -OPO(OH)2grupu; • R4 predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
• R5 predstavlja atom vodonika ili -OH grupu;
• gde:
∘ bar jedan od R3 ili R5 se razlikuje od atoma vodonika;
∘ kada R3 predstavlja -COOH grupu, -OH grupu ili -OPO(OH)2grupu, tada R5 predstavlja atom vodonika;
∘ kada R5 predstavlja -OH grupu, tada R3 i R4 predstavljaju atome vodonika; • R6 se bira između:
▪ fenilne grupe ili heteroarilne grupe koja sadrži 3 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu su navedene fenilne i heteroarilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C6)-alkoksi grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C6)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; sulfonil-(C1-C6)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C6)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C6)-alkil grupe; aminske grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; zasićene ili delimično zasićene heterocikloalkilne grupe, koja sadrži 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora; ili heteroarilne grupe koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana između kiseonika, azota ili sumpora i koja je nesupstituisana ili supstituisana sa okso grupom;
▪ cikloalkilne grupe ili heterocikloalkilne grupe koja sadrži 4 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu su navedene cikloalkil ili heterocikloalkil grupe zasićene ili delimično zasićene i nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrano iz:
atoma fluora; -OH grupe; (C1-C6)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C6)-alkil grupa; ili okso grupa.
[0012] Jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, naročito jedan asimetrični atom ugljenika na pirolidinil grupi. Oni stoga mogu postojati u obliku enantiomera. Ovi enantiomeri čine deo pronalaska. Konkretno, ugljenik 3 pirolidinil grupe povezan sa atomom kiseonika formule (I) može biti u apsolutnoj konfiguraciji (R) ili (S). Ugljenik 3 pirolidinil grupe je povoljno u apsolutnoj konfiguraciji (S).
[0013] Jedinjenja formule (I) mogu biti prisutna i pod tautomernim oblicima i deo su pronalaska.
[0014] Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku baza, kiselina, cviter jona ili adicionih soli sa kiselinama ili bazama. Takve adicione soli, baze, kiseline i cviter jon čine deo pronalaska. Otuda se pronalazak, između ostalog, odnosi na jedinjenja formule (I) ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] Ove soli se mogu pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama, mada soli drugih kiselina ili baza korisnih, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) takođe čine deo pronalaska.
[0016] U kontekstu predmetnog pronalaska, dole navedeni termini imaju sledeće definicije, ukoliko nije drugačije naznačeno u trenutnoj specifikaciji:
• atom halogena: atom fluora, hlora, broma ili joda;
• okso: grupa “= O”;
• cijano grupa: grupa “-C=N”;
• aminska grupa: atom azota nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više (C1-C6)-alkil grupa;
• amidna grupa: -C(O)NH2grupa u kojoj atom azota može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više (C1-C6)-alkil grupa;
• silanska grupa: atom silicijuma supstituisan sa 3 (C1-C6)-alkil grupama;
• alkilna grupa: linearna ili razgranata zasićena alifatska grupa zasnovana na ugljovodoniku, koja sadrži, ukoliko nije drugačije naznačeno, od 1 do 6 atoma ugljenika (naznačeno “(C1-C6)-alkil”). Kao primeri, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na: metil, etil, propil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sekbutil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil i izoheksil grupe i slično;
• alkoksi grupa: -O-alkil grupa gde je alkil grupa onako kako je prethodno definisana. Kao primeri, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na: metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, linearni, sekundarni ili tercijarni butoksi, izobutoksi, pentoksi ili heksoksi grupe i slično;
• cikloalkil grupa: ciklična alkil grupa koja sadrži, ukoliko nije drugačije naznačeno, od 3 do 6 atoma ugljenika, zasićenih ili delimično nezasićenih i ne supstituisanih ili supstituisanih. Kao primeri, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksen grupe i slično;
• heterocikloalkil grupa: ciklična alkil grupa koja sadrži, ukoliko nije drugačije naznačeno, od 3 do 6 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma kao što su kiseonik, azot ili sumpor. Takav atom azota može biti supstituisan atomom kiseonika da bi se formirala -N-O veza. Takva veza -N-O može biti u obliku N-oksida (-N<+>-O-). Takva heterocikloalkil grupa može biti zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana i može biti monociklična ili biciklična.
[0017] Kao primeri monocikličnih heterocikloalkilnih grupa, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na: tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidropiran, tetrahidropiran grupe i slično.
[0018] Biciklična heterocikloalkilna grupa znači: fenilna grupa spojena sa monocikličnom heterocikloalkilnom grupom kako je iznad definisano. Kao primeri bicikličnih heterocikloalkilnih grupa, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na: tetrahidrohinolinil, indolinil, benzodioksolil, dihidrobenzodioksinil, dihidrobenzoksazinil, benzofuranil grupe, sve opciono supstituisane kako je iznad naznačeno, i slično.
• Heteroarilna grupa: ciklična aromatična grupa koja sadrži između 4 i 9 atoma ugljenika i koja sadrži između 1 i 3 heteroatoma, poput azota, kiseonika ili sumpora. Takav atom azota može biti supstituisan atomom kiseonika da bi se formirala -N-O veza. Takva veza -N-O može biti u obliku N-oksida (-N<+>-O-). Pomenuta heteroaril grupa može biti monociklična ili biciklična. Kao primeri heteroarilnih grupa, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na: izoksazol, piridin, pirimidin, benzotriazol, benzoksazol, pirolo[2,3-b]piridin, benzimidazol, benzoksadiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofuran, indol, kinolil, indazol, benzizoksazol, benzizotiazol grupe i slično;
• Cviter jon: globalno neutralan molekul sa pozitivnim i negativnim električnim nabojem koji ima kiselinsku i osnovnu grupu. Kao primeri, mogu se pomenuti, ali ne ograničavajući se na jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja imaju R3 koji predstavlja -COOH grupu ili -OPO(OH)2grupu.
[0019] U jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R1 i R2 predstavljaju atome vodonika.
[0020] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R1 i R2 predstavljaju atome deuterijuma.
[0021] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R3 predstavlja atom vodonika.
[0022] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R3 predstavlja -COOH grupu.
[0023] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R3 predstavlja -OH grupu.
[0024] U drugom otelotvorenju, u jedinjenju formule (I), R3 predstavlja -COOH grupu ili -OH grupu.
[0025] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R3 predstavlja -OPO(OH)2grupu.
[0026] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R4 predstavlja atom vodonika.
[0027] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R4 predstavlja atom fluora.
[0028] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R5 predstavlja atom vodonika.
[0029] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R5 predstavlja -OH grupu.
[0030] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I) R6 je odabran iz fenil grupe koja nije supstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C6)-alkoksi grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C6)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; sulfonil-(C1-C6)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C6)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C6)-alkil grupe; aminske grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; zasićene ili delimično zasićene heterocikloalkilne grupe, koja sadrži 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora; ili heteroarilne grupe koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana između kiseonika, azota ili sumpora i koja je nesupstituisana ili supstituisana sa okso grupom.
[0031] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran iz fenil grupe koja nije supstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C6)-alkoksi grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C6)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; sulfonil-(C1-C6)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C6)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C6)-alkil grupe; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; zasićena ili delimično zasićena heterocikloalkil grupa, koja sadrži 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, ili heteroaril grupa koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpor i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa okso grupom.
[0032] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran iz fenil grupe koja nije supstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C3)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C3)-alkoksi grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C3)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; sulfonil-(C1-C3)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C3)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C3)-alkil grupe; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C3)-alkil grupe; zasićena ili delimično zasićena heterocikloalkil grupa, koja sadrži 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, ili heteroaril grupa koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpor i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa okso grupom.
[0033] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran iz fenil grupe koja nije supstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: metil grupe; etil grupe; izopropil grupe; terc-butil grupe; -CHF2grupe; -CF3grupe; -CF2CH3grupe; atoma hlora, atoma fluora; -OH grupe; -OCH3grupe; -OCH2CH3grupe; -OCH2CH2F grupe; -OCHF2grupe; -OCH2CHF2grupe; -OCF3grupe; -OCH2CF3grupe; cijano grupe; -SCHF2grupe; -SCF3grupe; -SF5grupe; -SO2CH3grupe; -SO2CF3grupe; -Si(CH3)3grupe; oksetan grupe; piperidin grupe; morfolin grupe; grupe pirolidina ili grupe triazolona.
[0034] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od nesupstituisane ili supstituisane fenilne grupe odabrane sa sledeće liste:
1
[0035] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran iz heteroarilne grupe koja sadrži 3 do 9 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je navedena heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; N-oksid (-N<+>-O-), (C1-C6)-alkoksi grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C6)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; sulfonil-(C1-C6)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C6)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više (kao što su 2 ili 3) atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C6)-alkil grupe; aminske grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (kao što su 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe; zasićene ili delimično zasićene heterocikloalkilne grupe, koja sadrži 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora; ili heteroarilne grupe koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana između kiseonika, azota ili sumpora i koja je nesupstituisana ili supstituisana sa okso grupom.
[0036] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran iz heteroarilne grupe koja sadrži 3 do 9 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je navedena heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C6)-alkoksi grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora ili aminska grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (kao što je 1 ili 2) (C1-C6)-alkil grupe.
[0037] U još jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I), R6 je odabran iz heteroarilne grupe koja sadrži 3 do 9 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je navedena heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C3)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C3)-alkoksi grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (kao što su 1, 2 ili 3) atoma fluora ili aminska grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (kao što je 1 ili 2) (C1-C3)-alkil grupe.
[0038] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran iz heteroarilne grupe koja sadrži 3 do 9 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je navedena heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: metil grupe; -CF3grupe; atoma hlora, atoma fluora; -OH grupe; -OCH3grupe; -OCH2CH3grupe; -OCHF2grupe ili NH2grupe.
[0039] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od nesupstituisane ili supstituisane heteroaril grupe odabrane sa sledeće liste:
1
[0040] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je izabran iz (C1-C6)-cikloalkil grupe zasićene ili delimično zasićene i nesupstituisane ili supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: atoma fluora; -OH grupe; (C1-C6)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C6)-alkil grupa; ili okso grupa.
[0041] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je izabran iz (C1-C6)-cikloalkil grupe zasićene ili delimično zasićene i nesupstituisane ili supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: atoma fluora; -OH grupe; (C1-C3)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C3)-alkil grupa; ili okso grupa.
[0042] U drugom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je izabran iz (C1-C6)-cikloalkil grupe zasićene ili delimično zasićene i nesupstituisane ili supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: atom fluora ili -OH grupa.
[0043] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je izabran iz supstituisane (C1-C6)-cikloalkil grupe izabrane sa sledeće liste:
[0044] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od heterocikloalkilne grupe koja sadrži 4 do 9 atoma ugljenika i koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena heterocikloalkilna grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrani između: atoma fluora; -OH grupe; (C1-C6)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C6)-alkil grupa; ili okso grupa.
[0045] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 se bira između:
• monociklična-(C1-C6)-heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan heteroatom odabran između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena monociklična heterocikloalkil grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupa ili -COOR7 grupa gde je R7 (C1-C6)-alkil grupa ili
• biciklična heterocikloalkilna grupa koja sadrži 8 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena biciklična heterocikloalkilna grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih između: atoma fluora; (C1-C6)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C6)-alkil grupa; ili okso grupa.
[0046] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 se bira između:
• monociklična-(C1-C6)-heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan heteroatom odabran između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena monociklična heterocikloalkil grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C3)-alkil grupa ili -COOR7 grupa gde je R7 (C1-C4)-alkil grupa ili
• biciklična heterocikloalkilna grupa koja sadrži 8 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena biciklična heterocikloalkilna grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih između: atoma fluora; (C1-C3)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C4)-alkil grupa; ili okso grupa.
[0047] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 se bira između:
• monociklična (C1-C6)-heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan heteroatom odabran
1
između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena monociklična heterocikloalkil grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: metil grupa ili -COO-terc butil grupa ili
• biciklična heterocikloalkilna grupa koja sadrži 8 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena biciklična heterocikloalkilna grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih između: atoma fluora; metil grupe; etil grupe; -COO-terc-butil grupa; ili okso grupa.
[0048] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od monociklične (C1-C6)-heterocikloalkilne grupe koja sadrži jedan heteroatom odabran od kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena monociklična (C1-C6)-heterocikloalkilna grupa zasićena ili delimično zasićeni i budu nesupstituisani ili supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između: metil grupa ili -COO-terc butil grupa.
[0049] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od nesupstituisane ili supstituisane monociklične (C1-C6)-heterocikloalkil grupe izabrane sa sledeće liste:
[0050] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od biciklične heterocikloalkilne grupe koja sadrži 8 do 9 atoma ugljenika i koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu je navedena biciklična heterocikloalkilna grupa zasićena ili delimično zasićena i nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrani između: atoma fluora; metil grupe; etil grupe; -COO-terc-butil grupe ili okso grupe.
[0051] U još jednom otelotvorenju, u jedinjenjima formule (I), R6 je odabran od nesupstituisane ili supstituisane biciklične heterocikloalkilne grupe odabrane sa sledeće liste:
1
[0052] Bilo koja kombinacija iznad definisanih ostvarenja za R1, R2, R3, R4, R5 i R6 jedni sa drugima čine deo predmetnog pronalaska.
[0053] Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet pronalaska, posebno se mogu pomenuti sledeća jedinjenja:
• 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
• 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
• 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1 H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
• 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
• 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 6-(3-hloro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 6-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-
1
8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-fluoro-4-hidroksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-3-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-fluoro-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1 H-indol-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1 H-indol-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-hloro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
terc-butil 4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(benzofuran-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metil-1 H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,3-dimetilfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoksi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(1,1-dideuterio-3-fluoro-propil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-hloro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-
1
8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-hloro-4-etoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksi-2-metilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-2-metil-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,4-dihlorofenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
6-(4-etoksi-2,3-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
6-(1,3-benzoksazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-izopropilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(o-tolil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-hlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2
2-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-5-metoksi-benzonitril;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-2,5-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksi-2-metilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina hidrohlorid;
6-(2,4-dimetoksifenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)-3-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoksi-2-fluoro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-terc-butilfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidrokvinolin-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-etoksifenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)-3-fluoro-fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(5-hloro-6-etoksi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-etilfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoksi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2-fluoro-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]benzonitril;
6-(5-hloro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[6-(difluorometoksi)-3-piridil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-hloro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(6-metoksi-4-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,3-difluoro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-hloro-4-etoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(5-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(6-metoksi-2-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,2-dimetil-3H-benzofuran-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(5-hloro-6-metoksi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-2,5-dimetil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
6-(5-fluoro-6-metoksi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-hloro-4-etoksi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-fluoro-6-metoksi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(1-etilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-etoksipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-8,9-
2
dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoksi-5-metil-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,4-difluoro-3-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-3-metil-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-fluoro-4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,6-dihloro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-3,5-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(6-etoksi-2-metil-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-metilindol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-hloro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2-fluoro-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-N-metil-benzamid;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-fluoro-6-(trifluorometil)-3-piridil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(2-fluoroetoksi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoksi-2,3-dimetil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[6-etoksi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-7-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
4-etil-6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-1,4-benzoksazin-3-on;
6-[2-hloro-4-(anulen)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)-3,5-difluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-terc-butilfenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoksi-4-metil-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-hloro-4-etoksi-5-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-
2
8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[3,5-difluoro-4-(anulen)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)-2-metil-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-metil-4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-4-metil-1,4-benzoksazin-3-on;
6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-4H-1,4-benzoksazin-3-on;
6-(2,3-dihloro-4-etoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[3-metil-4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[3-hloro-4-(anulen)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(5-kvinolil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[2-hloro-6-(trifluorometil)-3-piridil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
terc-butil 6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-karboksilat; 6-[4-(difluorometilsulfanil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidrokvinolin-7-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-fluoro-4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,4-dihloro-5-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-il] divodonik fosfat;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(5-metilizoksazol-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoksi)-2-fluoro-fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol hidrohlorid;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[2-fluoro-4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-izoksazol-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoksi-5-fluoro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-fluoro-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]piridin-2-ol;
6-(6-terc-butil-2-fluoro-4-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-trimetilsililfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-
2
8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina hidrohlorid;
6-(1,3-benzotiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
6-(1,3-benzotiazol-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-metilbenzotriazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[2-hloro-4-(anulen)fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-terc-butil-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-metilizoksazol-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-morfolinofenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(2,2-difluoroetoksi)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-metilbenzimidazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(1,2-benzoksazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-oksidopiridin-1-ijum-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-pirolidin-1-ilfenil)-8,9-
2
dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metil-1,3-benzoksazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metil-1,3-benzoksazol-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(oksetan-3-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioksin-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(1,2-benzotiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[2,3-difluoro-4-(1-piperidil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(1,3-benzoksazol-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(1,2-benzoksazol-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-tetrahidropiran-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksicikloheksil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(3-metilbenzimidazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
4-[4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-on;
2
• 6-(4,4-difluorocikloheksen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 6-(4,4-difluorocikloheksil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 6-(4-hlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
• 6-(2-hlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
• 6-(2,4-dihlorofenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
• 6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
• 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina;
• 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol;
• 5-[4--(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-indazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
• 6-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-karboksilna kiselina;
• 5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-karboksilna kiselina;
• 6-benzooksazol-5-il-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-karboksilna kiselina; i
• 6-[4-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-karboksilna kiselina.
[0054] Naročito, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol formule
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina formule
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
6-(6-etoksi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
6-(2-etoksipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
1
[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-il] divodonik fosfat formule
ili
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksicikloheksil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0055] Ovaj tekst takođe opisuje jedinjenje odabrano sa gornje liste, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji, posebno kao inhibitor i razgrađivač estrogenih receptora.
[0056] Sledeći predmet ovog pronalaska je jedinjenje odabrano sa gornje liste, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju karcinoma, posebno karcinoma dojke.
[0057] Ovaj tekst takođe opisuje postupak lečenja karcinoma, koji uključuje davanje ispitaniku kome je to potrebno, naročito čoveku, terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog sa gornje liste, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0058] Sledeći predmet ovog pronalaska je farmaceutski sastav koja sadrži kao aktivni princip efikasnu dozu jedinjenja izabranog sa gornje liste, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a takođe i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
2
[0059] U skladu sa ovim tekstom, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti sledećim postupcima.
[0060] Jedinjenja formule (I) i druga srodna jedinjenja koja imaju različite supstituente se sintetišu upotrebom ispod opisanih tehnika i materijala ili ih stručnjak u ovoj oblasti inače poznaje. Pored toga, rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi predstavljeni u nastavku mogu se razlikovati onako kako se smatraju odgovarajućim za stručnjaka u tehnici.
[0061] Opšti ispod navedeni postupci za pripremu jedinjenja prema pronalasku su opciono modifikovane upotrebom odgovarajućih reagensa i uslova za uvođenje različitih delova koji se nalaze u formuli (I), kao što je opisano u nastavku.
[0062] Koriste se sledeće skraćenice i empirijske formule:
AcOEt
etil acetat
AlCl3
aluminijum trihlorid
Boc
terc-butiloksikarbonil
P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2
1,3-bis(difenilfosfino)propan
Ph3P=O
trifenilfosfin oksid
Cs2CO3
cezijum karbonat
CO
ugljen monoksid
DCM
dihlorometan
DMF
N,N-dimetilformamid
DMSO
dimetil sulfoksid
EDCI
1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
Et3N
trietilamin
EtOH
etanol
Et2O
dietil eter
Hal
halogeni atom;
HCl
hlorovodonik
HPLC
hromatografija visokih performansi K2CO3
kalijum karbonat
LCMS
tečna hromatografija/masena spektrometrija LiAID4
litijum aluminijum deuterijum
Lutidin
2,6-dimetil-piridin
MeOH
metanol
MgSO4
magnezijum sulfat
NaOH
natrijum hidroksid
NaCl
natrijum hlorid
NaHCO3
natrijum bikarbonat
Na2SO4
natrijum sulfat
NH4H2PO4
amonijak dihidrogen fosfat
4 NH4Cl
amonijak hlorid
NH4OH
amonijak hidroksid
Pd(OAc)2
paladijum acetat
Pd(dppf)Cl2
1,1'bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) Tf2O
triflični anhidrid
THF
tetrahidrofuran
°C
stepena Celzijusa
RT
sobna temperatura
min
minut(i)
mL
mililitar(i)
mmol
milimol(ovi)
µmol
mikromol(ovi)
µM
mikromolarni
nM
nanomolarni
ppm
delova na milion
SCX
jaka razmena katjona
HIC
kolona sa hidrofobnom interakcijom
[0063] Prema ŠEMI 1, u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5 i R6 definisani kako je gore opisano, supstituisano međujedinjenje 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen (A) pretvara se u KORAKU 1 u odgovarajuće međujedinjenje enol triflata (B) tretiranjem, na primer, trifličnim anhidridom (Tf2O) u rastvoru u dihlorometanu (DCM) u prisustvu baze, na primer piridina, na sobnoj temperaturi. Ovo međujedinjenje (B) je podvrgnut u KORAKU 2 Suzuki spajanju sa reagensom (1) ((S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan2il)fenoksi)pirolidin) koristeći na primer [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (Pd(dppf)Cl2), kompleks sa DCM, kao katalizatorom, u smeši dioksana i vode i u prisustvu baze, na primer cezijum-karbonata (Cs2CO3), na sobnoj temperaturi ili zagrevanjem do refluksa. Priprema reagensa (1) je ispod opisana u ŠEMI 2.
[0064] Dobijeno međujedinjenje (C) se bromuje u KORAKU 3, na primer, piridinijum tribromidom u DCM-u ili tetrahidrofuranom (THF) na sobnoj temperaturi. Ovo međujedinjenje bromo derivata (D) je zatim podvrgnut u KORAKU 4 drugom Suzuki spajanju sa odgovarajućim bornim reagensom R6B(OR')2, pri čemu je -B(OR')2boronska kiselina ili ester pinakolate, a R6 je kao iznad definisani, koristeći na primer Pd(dppf)Cl2, kompleks sa DCM, kao katalizator, u smeši dioksana i vode kao rastvarača i u prisustvu baze, na primer Cs2CO3, na sobnoj temperaturi ili zagrevanjem do refluksa.
[0065] U iznad opisanim reakcijama može biti neophodno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, tio ili karboksi grupe, gde su ove grupe željene u konačnom proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Konvencionalne zaštitne grupe mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom, na primer, T.W. Greene and P. G. M. Wuts u “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 2006.
[0066] Kada R3 ili R5 predstavljaju -OH grupu, ova -OH grupa je zaštićena, na primer kao pivaloil estar. Uklanjanje zaštite može se izvršiti neposredno nakon KORAKA 3 ili nakon KORAKA 4 tretiranjem, vodenim rastvorom natrijum hidroksida 2N (NaOH), rastvora pivaloil estra u metanolu (MeOH) na sobnoj temperaturi, a zatim kišeljenje vodenim rastvorom hlorovodonik 2N (HCl).
[0067] Kada R3 predstavlja -COOH grupu, ova -COOH grupa je zaštićena, na primer kao metil estar. Uklanjanje zaštite vrši se neposredno nakon KORAKA 4 tretiranjem, vodenim rastvorom natrijum hidroksida (NaOH) 2N, rastvora metil estra u MeOH na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi kišeljenje vodenim rastvorom HCl 2N.
[0068] U ovom tekstu može biti korisno koristiti varijaciju ŠEME 1, nazvane ŠEMA 1a, prikazana dole, koja se sastoji u transformaciji međujedinjenja (D) u derivat boronata koji je uključen u Suzuki spajanje sa halogeniranim derivatom R6-Hal, pri čemu je R6 kako je iznad definisano, a Hal predstavlja atom halogena odabran između atoma hlora, broma ili joda. Uklanjanje zaštite -OH grupe ili -COOH grupe R3 ili R5 može se izvršiti pre ili posle KORAKA 1 ili KORKA 2 ŠEME 1a, kao što je iznad objašnjeno.
[0069] KORAK 1 gornje ŠEME 1a sastoji se od reakcije međujedinjenja (D) sa 4,4,4',4', 5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2- dioksaborolan) koristeći na primer Pd(dppf)Cl2, kompleks sa DCM, kao katalizator, u smeši dioksana i vode i u prisustvu baze, na primer Cs2CO3, na oko 80°C. Dobijeno međujedinjenje (D') je uključen u KORAK 2 gornje ŠEME 1a u Suzuki spajanju sa R6-Hal, gde su R6 i Hal kako je iznad definisano, koristeći na primer Pd(dppf)Cl2, kompleks sa DCM, kao katalizator u smeši dioksana i vode kao rastvarača i u prisustvu baze, na primer Cs2CO3na oko 70°C.
[0070] U ovom tekstu takođe može biti korisno kada su jedinjenja pronalaska takva da je R3 -COOH grupa, upotreba varijacije ŠEME 1, koja se naziva ŠEMA 1b, ispod prikazane.
[0071] Dalje iznad ŠEMA 1b opisuje sintezu jedinjenja formule (Ib) gde R3 predstavlja -COOH grupu, generišući -COOH grupu iz -OH grupe R3 jedinjenja formule (la) u kojoj R1, R2, R4 i R6 su kao što je iznad definisano u formuli (I). U KORAKU 1 ŠEME 1b -OH grupa R3 u jedinjenjima formule (la) transformiše se u triflatnu grupu sa, na primer Tf2O u DCM sa bazom, na primer piridinom, na sobnoj temperaturi.
[0072] Dobijeno međujedinjenje (K) se zatim karboniliše u KORAKU 2 ŠEME 1b pod 2 do 10 bara ugljen monoksida (CO) na oko 70°C u smeši MeOH i N, N-dimetilformamida (DMF), koristeći na primer paladijum acetat (Pd(OAc)2) i 1,3-bis (difenilfosfino) propan (P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2) kao katalitički sistem.
[0073] Zatim se dobije metil estar formule (Ib), kao što je gore definisano, uklanja zaštita kako bi se dobila jedinjenja formule (I) u kojoj su R1, R2, R4 i R6 kao što je gore definisano u formuli (I) i R3 je -COOH grupa.
[0074] U ovom tekstu takođe može biti korisno kada R3 predstavlja -COOH grupu, da se koristi varijacija ŠEME 1, nazvana ŠEMA 1c, prikazana ispod. Ova ŠEMA 1c je alternativni postupak gornjoj ŠEMI 1b.
[0075] Dalje, ŠEMA 1c opisuje sintezu međujedinjenja (C'“) kako je iznad definisano generisanjem -COOMe grupe iz -OH grupe međujedinjenja (C') gde su R1, R2 i R4 kao što je gore definisano u formuli (I). U KORAKU 1 ŠEME 1c, -OH grupa se transformiše u triflatnu grupu sa, na primer, Tf2O u DCM sa bazom, na primer piridinom, na sobnoj temperaturi.
[0076] Međujedinjenje koje se zatim dobije karboniliran je u KORAKU 2 ŠEME 1c pod 2 do 10 bara CO na oko 70°C u smeši MeOH i DMF, koristeći na primer Pd(dppf)Cl2ili Pd(OAc)2i P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2kao katalitički sistem.
[0077] U ovom tekstu, kada R1 i R2 istovremeno predstavljaju atom deuterijuma, a R3 nije grupa -COOH, poželjni postupak sinteze jedinjenja formule (Ic) je opisan u nastavku u ŠEMI
4
1d, što je varijacija opšte ŠEME 1.
[0078] Prema ŠEMI 1d, supstituisani enol triflatno međujedinjenje (B), dobijen u skladu sa KORAKOM 1 ŠEME 1, podvrgnut je u KORAKU 1 ŠEME 1d Suzuki spajanju sa jedinjenjem (c) (terc-butil (3S)-3-[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pirolidin-1-karboksilat) koristeći na primer Pd (dppf) Cl2, kompleks sa DCM, kao katalizator, u dioksanu i u prisustvu baza, na primer Cs2CO3, na sobnoj temperaturi.
[0079] Međujedinjenje (E) koji se zatim dobije bromuje se u KORAKU 2 ŠEME 1d, koristeći na primer piridinijum tribromid u DCM ili THF na sobnoj temperaturi.
[0080] Ovo dobijeno međujedinjenje bromo derivata (F) je zatim podvrgnut u KORAKU 3 ŠEME 1d drugom Suzuki spajanju sa odgovarajućim bornim reagensom R6B(OR')2, pri čemu je grupa -B(OR')2boronska kiselina ili ester pinakolate, a R6 je kao iznad definisani, koristeći na primer Pd(dppf)Cl2, kompleks sa DCM, kao katalizator, u smeši dioksana i vode i u prisustvu baze, na primer Cs2CO3, na sobnoj temperaturi ili zagrevanjem do refluksa.
[0081] Ovo dobijeno međujedinjenje (G) ima uklonjenu N zaštitu u KORAKU 4 ŠEME 1d, koristeći na primer 4N rastvor HCl u dioksanu, na sobnoj temperaturi.
[0082] Dobijeni NH-pirolidinsko međujedinjenje (H) amidifikuje se u KORAKU 5 ŠEME 1d, koristeći na primer 3-fluoropropionsku kiselinu u DMF na sobnoj temperaturi, koristeći na primer 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI) kao vezivno sredstvo.
[0083] Konačno, karbonil amidnog međujedinjenja (J) se zatim u KORAKU 6 ŠEME 1d redukuje u deuterirani amin formule (Ic) na primer litijum-aluminijum-deuterijum (LiAlD4) u etru (Et2O) na sobnoj temperaturi.
[0084] Kada je R3 ili R5 -OH grupa, ova -OH grupa je zaštićena, na primer kao pivaloil estar. Uklanjanje zaštite vrši se na poslednjem KORAKU 6, na primer smanjenjem sa LiAID4.
[0085] Prema gornjoj ŠEMI 2, komercijalno dostupno jedinjenje (a) (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol)kondenzuje se u KORAKU 1 ŠEME 2 u THF na sobnoj temperaturi na (R)-1-N-Boc-3-hidroksipirolidinu upotrebom N,N,N',N'-tetrametilazodikarboksamida kao sredstva za spajanje.
[0086] Tako dobijeno jedinjenje (c) ima uklonjenu N zaštitu u STEPENU 2 ŠEME 2 u MeOH na sobnoj temperaturi korišćenjem kiselog sredstva, na primer rastvora HCl 4N u dioksanu.
[0087] Alkilacija pirolidinskog azota se zatim izvodi u KORAKU 3 Šeme 2 reakcijom jedinjenja (d) sa odgovarajućim 1,1-disupstituisanim 1-halogeno-3-fluoro propanom, na primer 1-jodo-3-fluoropropanom u acetonitrilu u prisustvu kalijum karbonata (K2CO3) na oko 40°C.
[0088] Novo međujedinjenje (A10) u kome R3 predstavlja -COOMe grupu, R4 predstavlja atom fluora, a R5 predstavlja atom vodonika, može se pripremiti u skladu sa reakcionom
4
ŠEMOM 3 koja je dole istaknuta:
[0089] Prema ŠEMI 3, međujedinjenje (A6) (1-fluoro 2-metoksi 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen) se u KORAKU 1 pretvara u odgovarajuće fenolno međujedinjenje (A7) tretiranjem, na primer, aluminijumskim trihloridom (AlCl3) u toluenu na oko 90°C.
[0090] -OH grupa se zatim transformiše u KORAKU 2 ŠEME 3 u triflatnu grupu tretiranjem sa bazom, na primer 2,6-dimetil-piridinom (lutidin), koristeći na primer Tf2O u DCM na sobnoj temperaturi da bi se dobilo međujedinjenje (A9).
[0091] Međujedinjenje (A9) koji se tada dobije konačno je karboniliran u KORAKU 3 ŠEME 3 u prisustvu baze, na primer trietilamin (Et3N) i katalizatora, na primer Pd(OAc)2, ispod 2 do 10 bara CO u smeša DMF i MeOH na oko 70°C dajući međujedinjenje (A10) (1-fluoro 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen 2-karbonska kiselina, metil estar).
[0092] U gornjim ŠEMAMA 1, 1a, 1b, 1c, 1d, 2 i 3, početna jedinjenja i reaktanti, kada njihova priprema ovde nije opisana, su komercijalno dostupni, na primer Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar , i slično, ili su opisani u literaturi, ili se mogu pripremiti postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
[0093] U još jednom svom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja kako je definisano ispod , gde su R3, R4, R5 i R6 definisani u gornjoj formuli (I), koja su korisna kao međujedinjenja ili reagensi u sintezi jedinjenja formule (I) kako je iznad definisano, ili njegove soli:
[0094] Neka jedinjenja pronalaska su opisana sa njihovom strukturom, nazivom, postupkom pripreme i analitičkim podacima u donjoj Tabeli 1, koja je samo ilustrativna i ne ograničava obim predmetnog pronalaska.
[0095] Ovaj tekst takođe opisuje jedinjenja kako su definisana dole, gde su R1, R2, R3, R4, R5 i R6 definisani u gornjoj formuli (I), koja su korisna kao međujedinjenja ili reagensi u sintezi jedinjenja formule ( I) kako je iznad definisano, ili njegove soli:
4
[0096] Postupci pripreme A, B i C pomenuti u Tabeli 1 su, prema tome, opisani u primerima 1, 51 i 48 ispod.
[0097] Primeri sa brojevima označenim podebljanim slovima u Tabeli 1 su dalje detaljno navedeni u nastavku.
[0098] 1H NMR spektri na 400 i 500 MHz izvedeni su na spektrometru Bruker Avance DRX-400, odnosno Bruker Avance DPX-500, sa referencama hemijskih pomaka (d u ppm) u rastvaraču dimetil sulfoksid-d6 (d6-DMSO) na 2,5 ppm na temperaturi od 303 K. Konstante spajanja (J) date su u Hertzu.
[0099] Tečna hromatografija/maseni spektri (LC/MS) su dobijeni na UPLC Acquity Waters instrumentu, detektoru rasejanja svetlosti Sedere i SKD Waters masenom spektrometru korišćenjem UV detekcije DAD 210 <I <400 nm i kolone Ackuiti UPLC CSH C181,7 µm, dimenzija 2,1x30 mm, mobilna faza H2O 0,1% HCO2H/CH3CN 0,1% HCO2H.
Tabela 1:
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
[0100] Primeri koji slede opisuju pripremu nekih jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Brojevi jedinjenja prikazanih u nastavku se podudaraju sa onima datim u gornjoj Tabeli 1. Sve reakcije se izvode u inertnoj atmosferi, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Međujedinjenja:
Jedinjenje (c). Terc-butil (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenoksi]pirolidin-1-karboksilat
[0101]
[0102] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenola (a) (82,7 g, 364,51 mmol) u THF (2 L) dodat je argon (R)-1-N-Boc-3-hidroksipirolidin (b) (84,43 g, 437,41 mmol), a zatim N,N,N',N'-tetrametilazodikarboksamid (99,1 g, 546,77 mmol). Bistra reakciona smeša je postala narandžasta i dodat je trifenilfosfin (143.41 g, 546.77 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, u međuvremenu se formirao talog trifenilfosfin oksida (Ph3P=O). Reakciona smeša je sipana u vodu (1,5 L) i ekstrahovana etil acetatom (AcOEt) (3x1,5 L). Sakupljene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak se preuzme u diizopropileter (1,5 L) i formirana čvrsta supstanca (Ph3P=O) se filtrira.
Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem smešom heptana sa AcOEt (90/10; v/v) kako bi dao 145 g (100%) terc-butil (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pirolidin-1-karboksilata (c) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s : 12H) ; 1.39 (s : 9H) ; 2,05 (m : 1H) ; 2,14 (m : 1H) ; 3,37 (3H) ; 3,55 (m, : 1H) ; 5.05 (s : 1H) ; 6,94 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 7,61 (d , J = 8,4 Hz : 2H)
Jedinjenje (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenoksi]pirolidin, hidrohlorid
[0103]
[0104] U rastvor (S)-terc-butil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)pirolidin-1-karboksilata (c) ( 80 g, 195,23 mmol) u MeOH (450 ml) doda se polako HCl 4N u dioksanu (250 ml).
Posle 1,5 sata, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je uz mešanje unet u Et2O, da bi se dobila čvrsta supstanca koja je zatim filtrirana i osušena pod vakuumom, dajući jedinjenje (d) 61,8 g (95%) u obliku belog praha.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.28 (s : 12H) ; 2,10 (m : 1H) ; 2,21 (m : 1H); 3,31 (3H) ; 3,48 (m, : 1H) ; 5,19 (m : 1H) ; 6,97 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 7,63 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 9.48 (s : 1H) ; 9.71 (s : 1H).
LC/MS (m/z, MH<+>): 290
Reagens (1). (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pirolidin
[0105]
[0106] U suspenziju (S)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)pirolidin hidrohlorida (d) (20 g, 61,42 mmol) u acetonitril (100 ml), dodat je K2CO3(21,22 g, 153,54 mmol) i 1-jodo-3-fluoropropan (12,15 g, 61,42 mmol), pod argonom. Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 24 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana i isprana acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prenet u DCM, a nastala čvrsta supstanca je filtrirana i isprana DCM-om. Filtrat je koncentrovan dajući reagens (1) 21,5 g (100%) u obliku žute pene.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s : 12H) ; 1,77 (m : 2H) ; 1,84 (m : 1H) ; 2,27 (m : 1H) ; 2,41 (m : 1H) ; 2,49 (2H) ; 2,62 (dd, J = 2,6 i 10,4Hz : 1H) ; 2,69 (m : 1H) ; 2,83 (dd, J = 6,2 i 10,4Hz : 1H) ; 4,47 (td, J = 6,2 i 47Hz : 2H) ; 4,99 (m : 1H) ; 6,77 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 7,58 (d , J = 8,4 Hz : 2H).
4
LC/MS (m/z, MH<+>): 350
Međujedinjenje (A1). 9-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat
[0107]
[0108] Rastvoru 3-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (2,42 g, 13,73 mmol), u acetonu (100 ml), dodat je K2CO3(1,90 g, 13,73 mmol) i pivaloil hlorida (1,69 ml, 13,73 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom heptana u AcOEt (100/0 do 85/15, v/v) dajući 2.62 g (73%) 9-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat (A1) koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
Međujedinjenje (B1). 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat
[0109]
[0110] U rastvor 9-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7] anulen-2-il2,2-dimetilpropanoata (A1) (2,6 g, 10 mmol) u DCM (100 ml) je kap po kap dodato pod argon piridin (1,26 ml, 14,98 mmol) i trifluorometansulfonski anhidrid (3,39 ml, 19,97 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i dodati su led (200 g) i DCM (200 ml). Faze su odvojene, vodena faza je isprana DCM-om i sakupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i isparene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom heptana u AcOEt (100/0 do 90/10, v/v) dajući 3.65 g (93%) 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat (B1) kao narandžasto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,30 (s, 9 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 2,26 (m, 2 H) ; 2,72
41
(m, 2 H) ; 6,46 (t, J=6,2 Hz, 1 H) ; 7,10 do 7,14 (m, 2 H) ; 7,38 (m, 1 H) Međujedinjenje (C1). 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat
[0111]
[0112] U rastvor 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoata (B1) (600 mg, 1,53 mmol) i (S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi) pirolidin (1) (534 mg, 1,53 mmol) u dioksanu (24 ml) i vode (6 ml), dodat je Cs2CO3(1,05 g, 3,21 mmol) pod argonom, a zatim Pd(dppf)Cl2(124,87 mg, 0,15 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je voda (40 ml) i DCM (200 ml). Posle dekantiranja, organska faza je sušena preko MgSO4, zatim je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa gradijentom MeOH u DCM (0 do 4%; V/V) da se dobije 0,7 g (98%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat (C1).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,24 (s, 9 H) ; 1,70 do 1,92 (m, 5 H) ; 2,11 (m, 2 H) ; 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,52 do 2,74 (m, 4 H) ; 2,85 (dd, J=6,2 i 10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 i 47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,39 (t, J=7,4 Hz, 1 H) ; 6,59 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6 i 8,2 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
Međujedinjenje (D1). 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il-2,2-dimetilpropanoat
[0113]
[0114] U rastvor 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-
42
benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat (C1) (700 mg, 1,50 mmol) u THF (30 ml), dodat je piridinijum tribromid (481 mg, 1,50 mmol). Reakciona smeša je mešana 2,5 sati na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (20 ml) i pH je podešen na 7 koncentrovanim rastvorom NaHCO3. Dodato je DCM (60 ml). Vodena faza je isprana sa DCM, 3 puta, a prikupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa gradijentom MeOH u DCM (0 do 5%; V/V) da se dobije 0,667 g (82%) 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat (D1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,21 (s, 9 H) ; 1,71 do 1,91 (m, 3 H) ; 2,18 do 2,33 (m, 3 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,50 (m, 2 H) ; 2,62 (dd, J=3,0 i 10,4 Hz, 1 H) ; 2,65 do 2,77 (m, 3 H) ; 2,86 (dd, J=6,2 i 10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 i 47,5 Hz, 2 H) ; 4,87 (m, 1 H) ; 6,44 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6 i 8,2 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
Međujedinjenje (D2). 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol
[0115]
[0116] U rastvor 8-bromo-9 (4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena-2-il-2,2-dimetilpropanoat (D1) (665 mg, 1,22 mmol) u metanolu (30 ml), dodat je NaOH (5N, 2 ml, 10,00 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi i dodato je 2 ml HCl 5N. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u AcOEt. Faze su odvojene i vodena faza je isprana AcOEt. Organske faze se kombinuju i osuše preko MgSO4, zatim filtriraju i koncentrišu pod redukovanim pritiskom, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0 do 3%; V/V) da se dobije 0,4 g (72%) 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (D2).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 do 1,89 (m, 3 H) ; 2,14 (m, 2 H) ; 2,28 (m, 1 H) ; 2,38 do 2,55 (m, 5 H) ; 2,58 do 2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4 i 10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 i 47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,20 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,60 (dd, J=2,7 i 8,2 Hz, 1 H)
4
; 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,8 Hz, 3 H) ; 9,11 (s, 1 H)
LC/MS (m/z, MH<+>): 460
Međujedinjenje (A2). 2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on
[0117]
[0118] Rastvoru 2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (15 g, 78,85 mmol) u toluenu (400 ml) dodat je AlCl3(25 g, 187,49 mmol). Reakciona smeša je mešana na 91°C (temperatura kupatila) 45 minuta, ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena na led (900 g). Gusta mešavina je mešana 20 minuta i nastala čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (200 ml) i diizopropil etrom (200 ml), a zatim sušena da bi se dobilo 14,1 g (100%) 2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on (A2) u obliku bež praha.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10.1 (s , 1H); 7.53 (d, 1H); 6.68 (dd, 1H); 6.62 (d, 1H); 2.84 (t, 2H); 2.52 (t, 2H); 1.65 (q, 2H); 1.55 (q, 2H).
LC/MS (m/z, MH<+>): 177
Međujedinjenje (A3). 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat
[0119]
[0120] Rastvoru 2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A2) (1,52 g, 13,73 mmol), u acetonu (60 ml), dodat je K2CO3(1,19 g, 8,63 mmol) i pivaloil hlorida (1,06 ml, 8,63 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom heptana u AcOEt (100/0 do 85/15, v/v) dajući 1.55 g (69%) 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat (A3) u obliku bezbojnog ulja.
<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 7.65 (d, 1H); 7.10-7.04 (m, 2H); 2.95 (t, 2H); 2.68 (t, 2H); 1.85-1.65 (m, 4H).
LC/MS (m/z, MH<+>): 261
Međujedinjenje (B2). 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il
44
2,2-dimetilpropanoat
[0121]
[0122] U rastvor 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il2,2-dimetilpropanoata (A3) (15 g, 57,62 mmol) u DCM (500 ml) je dodat u kapima pod argon piridin (7,28 ml, 86,43 mmol) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (19,58 ml, 115,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i dodat je led (200 g). Faze su odvojene, vodena faza je isprana DCM-om i sakupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i uparene pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 22 g (97%) 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat (B2) kao bela čvrsta supstanca.
LC/MS (m/z, MH-): 391
Međujedinjenje (C2). 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat
[0123]
[0124] U rastvor 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoata (B2) (22 g, 56,07 mmol) i (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pirolidin (1) (20,56 g, 58,87 mmol) u dioksanu (420 ml) i vodi (120 ml) ) je dodat pod argon Pd(dppf)Cl2(2,75 g, 3,36 mmol) i Cs2CO3(36,57 g, 112,13 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i podeljena je između vode i DCM. Vodena faza je isprana sa DCM, a prikupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom
4
na koloni eluiranjem sa gradijentom MeOH u DCM (0 do 5%; V/V) da se dobije 31 g (100 %) 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il -2,2-dimetilpropanoat (C2).
LC/MS (m/z, MH<+>): 466
Međujedinjenje (D3). 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat
[0125]
[0126] U rastvor 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il -2,2-dimetilpropanoat (C2) (11 g, 22,44 mmol) u THF (250 ml), dodat je piridinijum tribromid (7,98 g, 22,44 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i dodato je 100 ml vode praćeno zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (NaHCO3) do pH 7. Vodena faza je isprana sa DCM, 3 puta, a prikupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa gradijentom MeOH u DCM (0 do 4%; V/V) da se dobije 9,2 g (75%) 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il -2,2-dimetilpropanoat (D3).
LC/MS (m/z, MH<+>): 545
Međujedinjenje (D4). 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
[0127]
[0128] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-
4
5H-benzo[7]anulena -3-il-2,2-dimetilpropanoat (D3) (9,2 g, 16,90 mmol) u MeOH (250 ml), dodat je NaOH (2N, 50 ml, 100 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi i dodato je 22 ml vodene HCl 5N. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je prenet u DCM. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa DCM i AcOEt. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0 do 05%; V/V) dajući 6.03 g (78%) 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 do 1,89 (m, 3 H) ; 2,19 (m, 2 H) ; 2,28 (m, 1 H) ; 2,39 do 2,52 (m, 5 H) ; 2,59 do 2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4 i10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 i 47,5 Hz, 2 H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 6,52 (s, 2 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,50 (s, 1 H)
LC/MS (m/z, MH<+>): 461
Međujedinjenje (A4). 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-iltrifluorometansulfonat
[0129]
[0130] Rastvoru 2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A2) (18,5 g, 105 mmol) u DCM (185 ml) i lutidinu (13,35 ml, 113,505 mmol), ohlađen na 5°C pod argonom, dodat je kap po kap trifluorometansulfonski anhidrid (20,22 ml, 123,29 mmol), dok je temperatura održavana između 10 i 20°C. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 5°C, a zatim na sobnoj temperaturi 1 sat.
Zatim se doda led (200 g) i suspenzija se raspodeli između vode i DCM. Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCO3, osušena iznad MgSO4, profiltrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom heptan/AcOEt od 100 do 90/10 da bi se dobilo 28,2 g (87%) 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il trifluorometansulfonat (A4) kao narandžasto ulje.
LC/MS (m/z, MH<+>): 309
Međujedinjenje (A5). Metil 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-karboksilat
[0131]
4
[0132] Rastvoru 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il trifluorometansulfonata (A4) (5,03 g, 16,32 mmol) u DMF (24 ml) i MeOH (12 ml), dodaju se Pd(dppf)Cl2(754 mg, 0,98 mmol) i diizopropiletilamin (6 ml). Crna suspenzija je karbonilovana u autoklavu na 70°C pod 5 bara CO tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana, zatim je filtrat delimično koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je podeljen između AcOEt i vode.
Organska faza je isprana vodom (2x 75 ml) i vodenom rastvorom 0,5 N HCl, osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom heptan/AcOEt od 100/0 do 90/10 da bi se dobilo 3,4 g (95%) metil 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-karboksilat (A5) u obliku bezbojnog ulja.
LC/MS (m/z, MH<+>): 219
Međujedinjenje (B3). Metil 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat
[0133]
[0134] U rastvor metil 5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-karboksilata (A5) (18,19 g, 83,34 mmol) u DCM (500 ml) i bezvodnom piridinu (11 ml, 130,56 mmol), ohlađenom na 5°C pod argonom, dodat je kap po kap trifluorometansulfonski anhidrid (30 ml, 176,54 mmol). Reakciona smeša, gusta suspenzija, mešana je na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, zatim je dodat led i podeljen između vode i DCM. Organska faza je osušena preko MgSO4, profiltrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 29 g (100%) metil 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilata (B3 ) kao žuta guma.
LC/MS (m/z, MH<+>): 351
Međujedinjenje (C3). Metil 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-
4
dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat
[0135]
[0136] U rastvor metil 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilata (B3) (29 g, 82,9 mmol), (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pirolidin (1) (28,9 g, 82,9 mmol), u dioksanu (225 ml) dodati su Pd(dppf)Cl2pod argonom , kompleks sa DCM (3.73 g, 4.57 mmol) i Cs2CO31,5 M vodenim rastvorom (111.12 ml, 166.68 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u smešu vode (500 ml) i AcOEt (400 ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4, filtrirana na celitu i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom DCM/MeOH od 100/0 do 95/05 dajući 23 g (65%) metil 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat (C3) kao smeđa guma.
LC/MS (m/z, MH<+>): 424
Međujedinjenje (D5). Metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid
[0137]
[0138] U rastvor metil 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil) -6,7-dihidro-5H-benzo[7] anulen-3-karboksilat (C3) (13,93 g, 32,89 mmol), u DCM (150 ml), dodat je pod argon piridinijum tribromidom (15,78 g, 44,41 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat
4
na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (200 ml), organska faza je zatim osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom DCM/MeOH od 100/0 do 95/05 dajući 16,4 g (85%) metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D5) kao žuti kolač.
LC/MS (m/z, MH<+>): 502
Međujedinjenje (C4). 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
[0139]
[0140] Rastvoru pod argonom 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3 -il-2,2-dimetilpropanoat (C2) (24,8 g, 53,26 mmol) u MeOH (300 ml), dodat je NaOH 5M (23 ml, 115,00 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je pH podešen na 7 dodavanjem 6N vodenog rastvora HCl. MeOH je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, zatim je dodat DCM. Organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom DCM/MeOH od 100/0 do 95/05 dajući 18,8 g (93%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (C4) kao bež čvrsta supstanca.
LC/MS (m/z, MH<+>): 382
Međujedinjenje (C5). 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il trifluorometansulfonat
[0141]
[0142] U rastvor 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (C4) (20,6 g, 54,00 mmol) u DCM (200 ml) i piridinu (6,55 ml, 81,00 mmol), ohlađenom na 5°C (ledeno kupatilo), dodat je kap po kap trifluorometansulfonski anhidrid (18,93 ml, 108,00 mmol) pod argonom, a reakciona temperatura je održavana na <15°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno, a smeđa suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodati su led (200 g) i DCM (200 ml) i faze su odvojene. Organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom DCM/MeOH od 100/0 do 95/05 dajući 24,7 g (89,1%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol trifluorometansulfonat (C5) kao braon ulje.
LC/MS (m/z, MH<+>): 514
Međujedinjenje (C3). Metil 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat
[0143]
[0144] U rastvor 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il trifluorometansulfonatu (C5) (10,1 g, 19,67 mmol) u DMF (66 ml) i MeOH (33 ml), dodaju se Pd(dppf)Cl2(909 mg, 1,18 mmol) i diizopropiletilamin (7,21 ml). Crna suspenzija je karbonilovana u autoklavu na 70°C pod 5 bara CO tokom 5 sata.
Reakciona smeša je filtrirana, a zatim je filtrat delimično koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između AcOEt i vode. Organska faza je isprana vodom (2x 100 ml), osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom DCM/MeOH od 100/0 do 95/05 dajući 7,13 g (86%) metil 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat (C3) kao smeđa guma.
LC/MS (m/z, MH<+>): 424
Međujedinjenje (A6). 1-fluoro-2-Metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on
[0145]
1
Korak 1. Etil 5-(2-fluoro-3-metoksifenil)pent-4-enoat
[0146]
[0147] Rastvoru [3-(etoksikarbonil)propil]trifenilfosfonijum bromida (30 g, 65,5 mmol) u THF (300 ml) ohlađenom na -78°C, dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (16 g, 80,45 mmol) u 5 minuta. Narandžasta suspenzija je mešana 1 sat na -78°C, i dodat je 2-fluoro-3-metoksibenzaldehid (10 g, 65 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da preko noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, ostatak je rastvoren u AcOEt (300 ml), ispran dva puta natrijum bisulfitom, 10% (w/v) vodenim rastvorom (50 ml).
Organska faza je sušena, osušena iznad bezvodnog MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem smešom AcOEt/cikloheksan 10/90 da bi se dobilo 9 g (55%) (E)-etil 5-(2-fluoro-3-metoksifenil)pent-4-enoata kao žuto ulje.
LC/MS (m/z, MH<+>): 253 smeša E/Z izomeri 69/31%
Korak 2. Etil 5-(2-fluoro-3-metoksifenil)pentanoat
[0148]
[0149] Rastvoru (E)-etil 5-(2-fluoro-3-metoksifenil)pent-4-enoata (9 g, 35,67 mmol) u etanolu (100 ml), dodat je Pd/C 10% (100 mg). Crna suspenzija je hidrogenizovana u autoklavu, na sobnoj temperaturi ispod 10 bara vodonika tokom 24 sata. Kaša je filtrirana, a zatim je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 8,9 g (98%) etil 5-(2-fluoro-3-etoksifenil)pentanoata u obliku bezbojnog ulja.
LC/MS (m/z, MH<+>): 255
Korak 3. 5-(2-fluoro-3-metoksifenil)pentanska kiselina
[0150]
2
[0151] Rastvoru etil 5-(2-fluoro-3-metoksifenil) pentanoata (8,9 g, 35,00 mmol) u etanolu (60 ml) dodaju se voda (12 ml) i NaOH 32% (6 ml, 72 mmol). Bela suspenzija je zatim mešana 2 sata na 50°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodato je 100 g leda i reakciona smeša je zakiseljena vodenom HCI do pH 3. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo 7,9 g (100%) 5-(2-fluoro-3-metoksifenil) pentanske kiseline u obliku bele čvrste supstance.
LC/MS (m/z, MH-): 225
Korak 4. 1-fluoro-2-Metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on (A6)
[0152]
[0153] 5-(2-fluoro-3-metoksifenil)pentanska kiselina (4.8 g, 21.22 mmol) je dodata u trifluorometan sulfonsku kiselinu (19 ml, 212 mmol) ohlađenu na 5°C. Smeđi rastvor je mešan na 5°C tokom 1 sata. Dodati su led (100 g) i AcOEt (100 ml), praćeni vodenim rastvorom NaHCO3dok pH nije bio 7. Organska faza je osušena preko MgSO4, profiltrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 4,4 g (99%) 1-fluoro-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A6) u obliku smeđeg ulja.
LC/MS (m/z, MH<+>): 209
Međujedinjenje (A7). 1-fluoro-2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on [0154]
[0155] Rastvoru 1-fluoro-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A6) (6,2 g, 29,8 mmol) u toluenu (100 ml) dodat je AlCl3(4,76 g, 35,7 mmol). Smeđa suspenzija je mešana 1 sat na 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, vruća smeša je sipana u 900 g ledene vode. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, 0.1 N vodenom HC1 i osušena da bi se dobilo 5.3 g (92%) 1-fluoro-2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]prstenasti-5-jedan (A7) kao bež čvrsta supstanca.
LC/MS (m/z, MH<+>): 195
Međujedinjenje (A8). 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoat
[0156]
[0157] U rastvor 1-fluoro-2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on (A7) (5,3 g, 27,3 mmol) u acetonu (150 ml) dodat je K2CO3(3.77 g, 27.29 mmol) i pivaloil hlorid (2.29 g/3.36 ml, 27.3 mmol). Narandžasta suspenzija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane, a zatim isprane acetonom (10 ml). Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijenom ostatku su dodani AcOEt (100 ml) i voda. Organska faza je osušena preko MgSO4, profiltrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 7,2 g (95%) 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen- 2-il-2,2-dimetilpropanoat (A8) kao bež čvrsta supstanca.
LC/MS (m/z, MH<+>): 279
Međujedinjenje (B4). 4-fluoro-9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat
[0158]
[0159] U rastvor 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il-2,2-dimetilpropanoata (A8) (2,05 g, 7,37 mmol) u DCM (50 ml) je dodat u kapima pod argon piridinom (0.93 ml, 11.05 mmol) i anhidridom trifluorometansulfonske kiseline (2.5 ml, 14.73 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i dodat je led (100 g). Faze su odvojene, vodena faza je isprana DCM-om i sakupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i isparene pod pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa DCM da bi se dobilo 2,5 g (83%) 4-fluoro-9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-
4
dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat (B4) u obliku žutog ulja.
LC/MS (m/z, MH<+>): 411
Međujedinjenje (C6). 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat
[0160]
[0161] U rastvor 4-fluoro-9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoata (B4) (700 mg, 1,71 mmol) i (S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)pirolidin (1) (595,72 mg, 1,71 mmol ) u dioksanu (10 ml) i vodi (0,5 ml), dodaju se Cs2CO3(1,17 g, 3,58 mmol) i Pd(dppf)Cl2(139 mg, 0,171 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i podeljena je između vode i AcOEt. Vodena faza je isprana sa AcOEt, a prikupljene organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa DCM/MeOH/NH4OH 28% 93/6.3/0.07 da bi se dobilo 0.55 g (67%) (4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat (C6).
LC/MS (m/z, MH<+>): 484
Međujedinjenje (D6). (8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat
[0162]
[0163] U rastvor (4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il -2,2-dimetilpropanoat (C6) (550 mg, 1,14 mmol) u THF (30 ml), dodat je piridinijum tribromid (404 mg, 1,14 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. DodaT je rastvor amonijum dihidrogen fosfata (NH4H2PO4) i AcOEt.
Vodena faza je isprana AcOEt i sakupljena organska faza je osušena preko MgSO4i filtrirana. Organska faza je koncentrovana pod redukovana pritiskom da bi se dobilo 0,63 g (98%) 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi }fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat (D6).
LC/MS (m/z, MH<+>): 562
Međujedinjenje (D7). 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
[0164]
[0165] Rastvoru 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-il2,2-dimetilpropanoat (D6) (640 mg, 1,14 mmol) u MeOH (15 ml), dodat je NaOH (2N, 2,84 ml, 5,69 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i dodato je 2 ml vodene HCl 2N i pH je podešen na 5 rastvorom vodenog rastvora amonijum hlorida (NH4Cl). Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je prenet u AcOEt. Faze su odvojene i vodena faza je isprana AcOEt. Organske faze se kombinuju i osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentrišu pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa DCM/MeOH:
95/05, dajući 0,47 g (86%) 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6, 7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D7) kao siva čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 do 2,00 (m, 3 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,25 do 3,15 (m, 11 H) ; 4,50 (td, J=6,1 i47,5 Hz, 2 H) ; 4,92 (m , 1 H) ; 6,38 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,71 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,93 (s, 1 H) ; 10,03 (m, 1 H)
LC/MS (m/z, MH<+>): 478
Međujedinjenje (A9). 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il trifluorometan sulfonat
[0166]
[0167] Rastvoru 1-fluoro-2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A7) (5,5 g, 28,32 mmol) u DCM (35 ml) i lutidinu (6,66 ml, 56,64 mmol), ohlađen na 5°C pod argonom, dodat je kap po kap trifluorometansulfonski anhidrid (9,30 ml, 56,64 mmol), dok je temperatura održavana između 10 i 20°C. Reakciona smeša je mešana na 5°C 1 sat, a zatim na sobnoj temperaturi 1 sat.
Led (50 g) je dodat i suspenzija se raspodeli između vode i DCM. Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCO3, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa DCM da bi se dobilo 7,05 g (76%) 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il trifluorometansulfonata (A9) kao smeđe ulje.
LC/MS (m/z, MH<+>): 326
Međujedinjenje (A10). Metil 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-karboksilat
[0168]
[0169] Rastvoru 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il trifluorometansulfonata (A9) (7 g, 21,46 mmol) u DMF (20 ml) i MeOH (40 ml), dodaju se Pd(dppf)Cl2(991,51 mg, 1,29 mmol) i diizopropiletilamin (7,5 ml). Crna suspenzija je karbonilovana u autoklavu na 70°C pod 5 bara CO tokom 18 sata. Reakciona smeša je filtrirana, a zatim je filtrat delimično koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijenom ostatku su dodati AcOEt i voda. Organska faza je isprana vodom i vodenom rastvorom 0,5 N HCl, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa DCM da bi se dobilo 3,4 g (67%) metil 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-karboksilata (A10) kao bezbojno ulje. LC/MS (m/z, MH<+>): 237
Međujedinjenje (B5). Metil 4-fluoro-9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5Hbenzo[7]anulen-3-karboksilat
[0170]
[0171] U rastvor metil 1-fluoro-5-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-karboksilata (A10) (1,15 g, 4,87 mmol) u THF (25 ml) ohlađen na -10°C, dodat je kap po kap kalijum bis(trimetilsilil)amid (1,94 g, 9,74 mmol), a zatim N, N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (1,95 g, 5,35 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -10°C i 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodata je voda (500 ml) i AcOEt (200 ml). Organska faza je osušena preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa DCM da bi se dobilo 1,25 g (69%) metil 4-fluoro-9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilata (B5) kao ulje koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku.
LC/MS (m/z, MH<+>): 369
Međujedinjenje (C7). Metil 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat
[0172]
[0173] U rastvor pod argonom metil 4-fluoro-9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilata (B5) (1,53 g, 4,15 mmol), (S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)pirolidin (1) (1,60 g, 4,57 mmol), u dodaju se dioksan (10 ml) i voda (0,5 ml) Pd(dppfCl2, kompleks sa DCM (191,98 mg, 0,25 mmol) i Cs2CO3(2,85 g, 8,72 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u smešu vode (20 ml) i AcOEt (50ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4, filtrirana na celitu i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem izopropileter/MeOH 95/05 da bi se dobilo 0,7 g (39%) metil 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat (C7) kao žuto ulje.
LC/MS (m/z, MH<+>): 442
Međujedinjenje (D8). Metil 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid
[0174]
[0175] U rastvor metil 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil) -6,7-dihidro-5H-benzo[7] anulen-3-karboksilat (C7) (900 mg, 2,04 mmol), u DCM (30 ml), dodat je piridinijum tribromidu (880,11 mg, 2,75 mmol). Reakciona smeša je mešana pod argonom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (30 ml), zatim je organska faza zatim osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni kolač je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom DCM/MeOH od 100/0 do 95/05 dajući 0,8 g (63%) metil 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D8) kao narandžasti kolač.
LC/MS (m/z, MH<+>): 520
Primeri:
Primer 1. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol
[0176]
Postupak A:
[0177] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -2-ol (D2) (80 mg, 173,8 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 4 ml), dodaju se 4-hidroksifenil-borna kiselina (23,97 mg, 173,77 µmol), Cs2CO3(119,02 mg, 364,92 µmol) i Pd(dppf)Cl2(8,51 mg, 10,43 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 90°C tokom 30 minuta i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjon razmenom (SCX) do dati 58 mg (71%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol.
Primer 3. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol
[0178]
[0179] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -2-ol (D2) (80 mg, 173,8 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 4 ml), dodaju se 5-indolilboronska kiselina (30,77 mg, 191,15 µmol), Cs2CO3(119,02 mg, 364,92 µmol) i Pd(dppf)Cl2(8,51 mg, 10,43 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 90°C tokom 30 minuta i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjon razmenom (SCX) do dati 12 mg (14%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol.
Primer 4. 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol
[0180]
[0181] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -2-ol (D2) (80 mg, 173,8 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 4 ml), dodaju se 2-hloro-4-fluorofenilboronska kiselina (23,10 mg, 132,50 µmol), Cs2CO3(119,02 mg, 364,92 µmol) i Pd(dppf)Cl2(8,51 mg, 10,43 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 90°C tokom 30 minuta i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjon razmenom (SCX) do dati 50 mg (74%) 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8, 9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol. Primer 5. 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0182]
[0183] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (60 mg, 130,33 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 3 ml), dodaju se 2-hloro-4-fluorofenilboronska kiselina (23,43 mg, 130,33 µmol), Cs2CO3(89,26 mg, 273,69 µmol) i Pd(dppf)Cl2(6,39 mg, 7,82 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 90°C tokom 1 sata i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom metanola u dihlorometanu (0% do 10%) dajući čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjon razmenom (SCX) do dati 52 mg (78,2%) 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8, 9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol.
Primer 9. 6-(2-fluoro-4-Metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-
1
8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0184]
[0185] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (60 mg, 130,33 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 3 ml), dodaju se 2-fluoro-4-metilfenilboronska kiselina (22,99 mg, 143,36 µmol), Cs2CO3(89,26 mg, 273,69 µmol) i Pd(dppf)Cl2(6,39 mg, 7,82 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 80°C tokom 1 sata i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjon razmenom (SCX) do dati 52 mg (82%) 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8, 9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol. Primer 11. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0186]
[0187] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (60 mg, 130,33 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 3 ml), dodaju se (4-hidroksifenil)borna kiselina (17,98 mg, 130,33 µmol), Cs2CO3(89,26 mg, 273,69 µmol) i Pd(dppf)Cl2(6,39 mg, 7,82 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu 40 minuta na 90°C i sipana u vodu. Vodena faza je isprana rastvorom DCM/MeOH (95/5; V/V) i organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem
2
gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 52 mg (41%) 5 [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 21. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0188]
[0189] Rastvoru 8-bromo-9-(4-(((3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il)oksi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (50 mg, 108,61 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 3 ml), dodati su 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indolin (26,62 mg, 108,61 µmol), Cs2CO3(74,39 mg , 228,07 µmol) i PPd(dppf)Cl2(5,32 mg, 6,52 µmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 90°C 45 minuta i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 32 mg (59%) 5-[4-[(3S -1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 25. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-Metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0190]
[0191] U rastvor 8-bromo-9-(4-((3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il)oksi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (139,3 mg, 302,58 µmol), u dioksanu (2 ml) i vodi (1 ml), dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (81.01 mg, 363.09 µmol), Cs2CO3(197.17 mg, 605.15 µmol) i Pd(dppf)Cl2(13.28 mg, 18.15 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 82°C tokom 1,5 sata i podeljena između vode i DCM. Vodena faza je isprana DCM, a organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 63,7 mg (44,2%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol. Primer 26. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0192]
[0193] U rastvor 4-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Primer 24, 78,2 mg, 138,97 µmol), u MeOH (1,5 ml) je dodata HCl (120 µl, 4N dioksan rastvor). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 sati i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonom sa snažnim katjonom (SCX) dajući 60.9 mg (94.7%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 29. 6-(2-fluoro-4-Metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0194]
[0195] Ostatak je prečišćen kolonom sa snažnom katjonom (SCX) dajući 60.9 mg (94.7%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-
4
dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 1 sat i podeljena između vode i DCM. Vodena faza je isprana DCM, a organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćena hromatografija na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u diizopropil etru (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 78 mg (56,6%) 6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen- 2-ol.
Primer 36. 5-[4-[(3S)-1-(1,1-dideuterio-3-fluoro-propil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-fluoro-4-Metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Korak 1. Terc-butil (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (E1).
[0196]
[0197] U rastvor 9-(trifluorometansulfoniloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoata (B2) (6,56 g, 16,72 mmol) u dioksanu (45 ml), dodat je terc-butil (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]pirolidin-1-karboksilat (c) (6.51 g , 16,72 mmol), Cs2CO3(23 ml, 34,50 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1,44 g, 1,67 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata i podeljena između vode i AcOEt. Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt i organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom heptana i DCM (60/40; V/V) da se dobije 7.188 g (85%) terc-butil (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il} fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (E1).
LC/MS (m/z, MH+): 507
Korak 2. Terc-butil (3S)-3-(4-{8-bromo-3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (F1).
[0198]
[0199] U rastvor terc-butil (3S)-3 (4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidina -1-karboksilat (E1) (7,18 g, 14,20 mmol) u THF (60 ml), dodat je piridinijum tribromid (5,00 g, 15,62 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i podeljena između vode AcOEt. Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt i organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM i MeOH (96/4; V/V) da se dobije 3,43 g (41,3%) terc-butil (3S)-3-(4-{8-bromo-3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (F1).
LC/MS (m/z, MH+): 484 i 486 (M-BOC).
Korak 3. Terc-butil (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-8-(2-fluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (G1)
[0200]
[0201] U rastvor (3S)-3-(4-{8-bromo-3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (F1) (500 mg, 855,37 µmol) u dioksanu (5 ml), dodat je 2-fluoro-4-metilfenilboronska kiselina (150,89 mg, 940,91 µmol), Cs2CO3(2,5 ml, 3,75 mmol), i Pd(dppf)Cl2(65,88 mg, 85,54 umol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 2 sata i podeljena između vode i AcOEt. Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt i organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom heptana i DCM (50/50; V/V) da se dobije 285 mg (54,3%) terc-butil (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-8-(2-fluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il} fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (G1).
LC/MS (m/z, MH+): 614
Korak 4. 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat hidrohloridna so (H1).
[0202]
[0203] U rastvor terc-butil (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-8-(2-fluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoksi)pirolidin-1-karboksilat (G1) (295 mg, 480,65 µmol) u MeOH (5 ml), dodata je hlorovodonična kiselina u (4N, 1,20 ml, 4,80 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana sa diizopropil etrom, filtrirana i osušena da bi se dobilo 221 mg (59,5%) 8- (2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat, kao hidrohloridna so (H1).
LC/MS (m/z, MH+): 514
Korak 5. 8-(2-Fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropanoil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat (J1)
[0204]
[0205] U rastvor 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il-2,2-dimetilpropanoat (H1) (163 mg, 317,34 µmol) u DMF-u (3 ml), dodata je 3-fluoropropanska kiselina (30,76 mg, 317,34 µmol), 4-dimetilaminopiridin (121,15 mg, 952,02.02) µmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidrohlorid (76,84 mg, 380,81 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i podeljena između vode i AcOEt. Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt i organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM i MeOH (97/3; V/V) da se dobije 180 mg (96,5%) 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-[(3S)-1-(3-fluoropropanoil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il2,2-dimetilpropanoat (J1).
LC/MS (m/z, MH+): 588
Korak 6. 5-[4-[(3S)-1-(1,1-dideuterio-3-fluoro-propil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-fluoro-4-Metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Ic).
[0206]
[0207] U rastvor 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropanoil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il2,2-dimetilpropanoat (J1) (180 mg, 306,28 µmol) u dietileteru (5 ml), dodat je litijum-aluminijum-deuterijum (39,36 mg, 918,84 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, razblažena je DCM i dodat je rastvor natrijum-kalijum-bis-tartrata (1N). Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM i MeOH (97/3; V/V) da se dobije 36 mg (23,9%) 5-[4-[(3S)-1-(1,1-dideuterio-3-fluoro-propil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Ic).
Primer 39. 6-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Korak 1: 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D')
[0208]
[0209] U rastvor 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (2,03 g, 4,41 mmol), u dioksanu (25 ml) i vodi (10 ml), dodato je 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,34 g, 5,29 mmol), Cs2CO3(2,88 g, 8,82 mmol) i Pd(dppf)Cl2(203,77 mg, 264,56 umol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C 45 minuta i podeljena između DCM i vode. Faze su odvojene i organska faza koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prvo prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući sirovu čvrstu supstancu, koja je dalje odvojena na hiralnom paku AD 20 um, eluiranjem smešom heptana, etanola i trietilamina (90 /9,9/0,1; V/V/V) da se dobije 967 mg (43%) 5-{4-[(S)-1-(3-fluoropropil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol (D').
LC/MS (m/z, MH<+>): 509
Korak 2: 6-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
[0210]
[0211] U rastvor 5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol (D') (100,3 mg, 197,66 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), je dodat je 3-hloro-2-fluoroiodobenzen (60.83 mg, 237.19 µmol), Cs2CO3(128.93 mg, 395.31 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9.68 mg, 11.86 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C 6 sati i podeljena između DCM i vode. Vodena faza je isprana DCM, a organske faze su sušene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćena hromatografija na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 18 mg (18%) 6-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen- 2-ol.
Primer 45. 1-fluoro-6-(2-fluoro-4-Metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0212]
[0213] U rastvor 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D7) (60 mg, 125,43 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodata je 2-fluoro-4-metilfenilboronska kiselina (22.12 mg, 137.97 µmol), Cs2CO3(81.73 mg, 250.85 µmol), i Pd(dppf)Cl2(6.15 mg, 7.53 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 30 minuta i formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dioksanom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 45 mg (71%) 1-fluoro-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 48. 6-(2-fluoro-4-Metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina
Postupak C
Korak 1. 8-(2-Fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il trifluorometansulfonat.
[0214]
[0215] U rastvor 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro -5H-benzo[7]anulen-3-ol (Primer 9, 840 mg, 1,60 mmol), u DCM (30 ml), dodat je piridin (387,4µl, 4,79 mmol) i trifluorometansulfonski anhidrid (839,5 ml, 4,79 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, izlivena na led i podeljena između vode i DCM. Vodena faza je isprana DCM i sakupljene organske faze, isprane uzastopno zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i filtrat se koncentruje pod redukovanim pritiskom dajući 860 mg (86,6%) sirovog 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-iltrifluorometansulfonat.
LC/MS (m/z, MH<+>): 622
Korak 2. Metil 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat.
[0216]
[0217] U rastvor 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro -5H-benzo[7]anulen-3-iltrifluorometansulfonat (860 mg, 1,35 mmol), u DMF (10 ml) i MeOH (5 ml), dodat je trietilamin (1 ml), Pd(OAc)2(60.52 mg, 269.54 µmol), i 1,3-bis(difenilfosfino)propan (dppp) (115.80 mg, 269.54 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 40°C, u atmosferi CO (2 bara), 16 sati, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom
1
cikloheksana i AcOEt (80/20; V/V) da se dobije 400 mg (55,8%) metil 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat.
LC/MS (m/z, MH<+>): 532
Korak 3. 8-(2-Fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilna kiselina
[0218]
[0219] U rastvor metil 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7- dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat (390 mg, 733,59 µmol), MeOH (20 ml), dodat je rastvor NaOH (5N, 1,5 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C, 2 sata, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prenet u vodu (25 ml), zakiseljen vodenom HCI (5N, 1,5 ml), a nastala čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen trituriranjem u diizopropil etru da bi se dobio 180 mg (47,4%) 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karbonska kiselina.
Primer 51. 6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina
Postupak B:
Korak 1 : Metil ester 6-(2,4-dihloro-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-arboksilne kiseline.
[0220]
2
[0221] U rastvor metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D5) (150 mg, 298,56 µmol), u dioksanu (12 ml) i vodi (2 ml), dodat je 2,4-dihlorofenil-boronska kiselina (62,67 mg, 328,41 µmol), Cs2CO3( 204,48 mg, 626,97 µmol) i Pd(dppf)Cl2(14,63 mg, 17,91 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 3 sata i podeljena između vode i AcOEt. Faze su odvojene i organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM, acetonitrila i MeOH (96/2/2; V/V/V) da se dobije 80 mg metil ester (47%) 6-(2,4-dihloro-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-karboksilne kiseline.
LC/MS (m/z, MH<+>): 568
Korak 2 : 6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina
[0222]
[0223] U rastvor 6-(2,4-dihloro-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-metil estar benzociklohepten-2-arboksilne kiseline (80 mg, 140,72 µmol) u MeOH (5 ml) dodat je rastvor NaOH (562,88 µl, 5 M) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 5 sati i rastvarač uklanja pod redukovanim pritiskom. Ostatak se preuzme u vodu (10 ml) i dodaje se vodeni rastvor HCl (5 M) do pH 7. Kaša je ekstrahovana sa DCM, osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM, acetonitrila i MeOH (90/5/5; V/V/V) da se dobije 60 mg (77%) 6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina.
Primer 63. Hidrohlorid 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-Metoksi-2-Metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline
Korak 1 : Metil ester 6-(4-Metoksi-2-Metil-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-arboksilne kiseline.
[0224]
[0225] U rastvor metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D5) (250 mg, 497,60 µmol), u dioksanu (12 ml) i vodi (2 ml), dodat je 4-metoksi-2-metilfenil-boronska kiselina (90,85 mg, 547,36 µmol), Cs2CO3( 340,81 mg, 1,04 mmol) i Pd(dppf)Cl2(24,38 mg, 29,86 µmol).
Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 2 sata i podeljena između vode i AcOEt. Faze su odvojene i organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM, acetonitrila i MeOH (96/2/2; V/V/V) da se dobije sirovi 280 mg metil ester (100%) 6-(4-metoksi-2-metil-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-karboksilne kiseline.
LC/MS (m/z, MH<+>): 544
Korak 2 : Hidrohlorid 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-Metoksi-2-metilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline.
[0226]
4
[0227] U rastvor 6-(4-metoksi-2-metil-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-metil estar benzociklohepten-2-arboksilne kiseline (280 mg, 543,668 µmol) u MeOH (10 ml) dodat je rastvor NaOH (5 M, 1,5 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 6 sati i rastvarač uklanja pod redukovanim pritiskom. Ostatak se preuzme u vodu (25 ml) i dodaje se vodeni rastvor HCl (5 M) do pH 7. Kaša je ekstrahovana sa DCM, osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM, acetonitrila i MeOH (90/5/5; V/V/V) da bi dalo čvrstu supstancu. Ova čvrsta supstanca je triturisana u diizopropil etru sa anhidrovanom HCI (2 M u dietil etru) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je filtrirana i osušena da bi se dobilo 134 mg (46%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)hidrohlorid pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksi-2-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline.
Primer 70. 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Korak 1 : 1-[5-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanon.
[0228]
[0229] U rastvor 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (93,8 mg, 203,75 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 1-(2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indol-1-il)etanon (64.72 mg, 205.32 µmol), Cs2CO3(132.90 mg, 407.49 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9.98 mg, 12.22 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 72°C 45 minuta i podeljena između DCM i vode. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa snažnom katjon razmenom (SCX) dajući 77 mg (67%) 1-[5-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il )-2,2-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanon.
LC/MS (m/z, MH<+>): 569
Korak 2: 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0230]
[0231] U rastvor (S)-1-(5-(9-(4-((1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il)oksi)fenil)-3-hidroksi-6,7-dihidro-5H -benzo[7]anulen-8-il)-2,2-dimetilindolin-1-il) etanon (73 mg, 128,36 µmol) u dioksanu (1,9 ml), dodaje se vodeni rastvor HCl (1 N, 1,5 ml) i reakciona smeša zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 2 sata. Reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahuje sa DCM. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 39 mg (58%) 6-(2,2-dimetilindol-5-il)-5-[4-[(3S -1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 73. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidrokvinolin-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Korak 1 : Terc-butil ester 6-(5-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-karboksilne kiseline.
[0232]
[0233] U rastvor 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (93,4 mg, 202,88 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je terc-butil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-karboksilat (85.18 mg, 237.09 µmol), Cs2CO3(132.33 mg, 405.75 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9.94 mg, 12.17 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 72°C 45 minuta i podeljena između DCM i vode. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 75 mg (60.3%) 6-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro)terc-butil-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline ester-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline ester.
LC/MS (m/z, MH<+>): 613
Korak 2: 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0234]
[0235] U rastvor 6-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena Terc-butil estar-6-il)-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karbonske kiseline u DCM (2,4 ml) dodat je HCl (1M u dietileteru, 1,17 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 57,3 mg (95,1%) 6-(2,2-dimetilindol-5-il)-5-[4-[(3S -1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-il-8-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 75. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0236]
[0237] U rastvor metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D4) (92,9 mg, 201,79 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 4-(anulen)fenilboronska kiselina (54,12 mg, 254,93 µmol), Cs2CO3( 131,63 mg, 403,58 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9,89 mg, 12,11 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 72°C 45 minuta i podeljena između DCM i vode. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 71,3 mg (61,4%) 5-[4-[(3S -1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 76. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0238]
[0239] U rastvor metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D4) (74,9 mg, 162,69 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 4-metoksifenilboronska kiselina (34,49 mg, 222,45 µmol), Cs2CO3( 131,91 mg, 404,45 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9,91 mg, 12,13 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 72°C 45 minuta i podeljena između DCM i vode. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom kationom (SCX) dajući 63,9 mg (64,8%) 5 [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-metoksiksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 82. 6-(6-etoksi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0240]
[0241] U rastvor metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D7) (60 mg, 125,43 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 6-etoksi-2-fluoropiridin-3-il boronska kiselina (25,52 mg, 137,97 µmol), Cs2CO3( 171,05 mg, 525,0 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9,66 mg, 12,54 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 sata i podeljena između vode i AcOEt. Vodena faza je isprana sa AcOEt i organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom na koloni eluiranjem prvo smešom diizopropil etra/MeOH (90/10; V/V) i smešom DCM/MeOH (98/2) dajući 38 mg (56,3%) 6-(6-etoksi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol. Primer 107. 6-(2-etoksipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0242]
[0243] U rastvor metil 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D4) (74,9 mg, 162,69 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 2-etoksipirimidin-5-il boronska kiselina (30,06 mg, 178,96 µmol), Cs2CO3( 106,12 mg, 325,38 µmol) i Pd(dppf)Cl2(7,97 mg, 9,76 µmol).
Reakciona smeša je zagrevana na 72°C tokom 1 sata, podeljena između vode i DCM i faza odvojena na hidrofobnoj pregradnoj koloni. Organski rastvarači su koncentrovani pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena na koloni sa snažnom katjon razmenom (SCX) dajući 47,3 mg (57,7%) 6-(2-etoksipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil] -8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 108. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(6-Metoksi-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0244]
[0245] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (90 mg, 195,49 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 4 ml), dodaju se 2-metoksi-5-piridinboronska kiselina (37,77 mg, 234,59 µmol), Cs2CO3(133,89 mg, 410,53 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9,58 mg, 11,73 µmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 90°C 30 minuta i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 4%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 59 mg (61,8%) 5 [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(6-metoksi-3piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 109. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-Metoksi-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0246]
[0247] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (90 mg, 195,49 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V; 4 ml), dodaju se 2-metoksipiridin-4-boronska kiselina (36,99 mg, 234,59 µmol), Cs2CO3(133,89 mg, 410,53 µmol) i Pd(dppf)Cl2(9,58 mg, 11,73 µmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 90°C 30 minuta i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 4%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 60 mg (62,8%) 5 [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 114. 1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0248]
[0249] U rastvor metil 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat hidrobromid (D7) (60 mg, 125,43 µmol), u dioksanu (1 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 4-(anulen)fenilboronska kiselina (29 mg, 137,97 µmol), Cs2CO3( 81,73 mg, 250,85 µmol) i Pd(dppf)Cl2(6,15 mg, 7,53 µmol).
1
Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 30 minuta i formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dioksanom. Filtrat je koncentrovan pod povišenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 45 mg (71%) 1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 163. [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-il] divodonik fosfat
Korak 1 : Dietil 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-8-[4-(anulen)fenil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il fosfat.
[0250]
[0251] U rastvor 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Primer 75, 312 mg, 576,10 umol), u acetonitril (3 ml), dodat je trietilamin (353,1 µl, 2,54 mmol) i dietil hlorofosfat (249,76 µl, 1,73 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 28 sati i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonom sa jakom katjonom (SCX) dajući 256 mg (65,6%) dietil 9- (4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il] oksi}fenil)-8-[4-(anulen)fenil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il fosfat.
LC/MS (m/z, MH<+>): 678
Korak 2 : [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-il] divodonik fosfat.
[0252]
2
[0253] U rastvor dietil 9-(4 -{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-8-[4-(anulen)fenil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il fosfat (256 mg, 377,77 µmol), u acetonitrilu (6 ml), dodat je jodtrimetilsilan (277,12 µl, 1,89 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa jakom katjonom (SCX) i kolonom sa reverznom fazom, eluiranjem gradijentom acetonitrila u vodi (20% do 80%) da bi se dobilo 167 mg (70,3%) [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-il]dihidrogen fosfat.
Primer 174. Hidrohlorid 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline
Korak 1 : Metil 8-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat.
[0254]
[0255] U rastvor 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilata (D5) (500 mg, 845,91 µmol), u dioksanu (12 ml) i vodi (2 ml), dodat je 1-(2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indol-1-il)etanon (279.98 mg, 888.21 µmol), Cs2CO3(744.91 mg, 2.28 mmol) i Pd(dppf)Cl2(41.45 mg, 50.75 µmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 110°C tokom 1 sata, dodat je DCM i organska faza je isprana zasićenim rastvorom NH4Cl. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM, acetonitrila i MeOH (96/2/2; V/V/V) da se dobije 250 mg (48,4%) metil 8-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat.
LC/MS (m/z, MH<+>): 611
Korak 2 : Hidrohlorid 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline
[0256]
[0257] U rastvor metil 8-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat (240 mg, 392,95 µmol) u MeOH (20 ml) dodat je NaOH (15,72 mg, 392,95 µmol) i reakciona smeša je zagrevana 3 sata pod refluksom i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak se preuzme u vodu (15 ml), doda se HCl (5 M, 1 ml) i reakciona smeša se zagreva 2 sata pod refluksom. Rastvor NaOH je dodat do pH 7, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM.
Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je trituriran sa diizopropil etrom, filtriran i osušen da bi se dobilo 211 mg (90,8%) 6- (2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)hidrohlorid pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline.
Primer 189. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-oksidopiridin-1-ijum-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Korak 1 : 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il 2,2-dimetilpropanoat.
[0258]
4
[0259] U rastvor 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena-3-il-2,2-dimetil propanoata (D3) (1 g, 1,84 mmol), u dioksanu (10 ml) i vodi (5 ml), dodato je 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (559,65 mg, 2,20 mmol), Cs2CO3(1,20 g, 3,67 mmol) i Pd(dppf)Cl2(84,87 mg, 264,56 umol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom tokom 24 sata i podeljena između DCM i vode. Vodena faza je isprana DCM, a sakupljena organska faza sušena preko hidrofobne pregradne kolone i uparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM i MeOH (98/2; V/V) da se dobije 426 mg (39,2%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il2,2-dimetilpropanoat.
LC/MS (m/z, MH+): 592 (M+H).
Korak 2 : [9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-3-hidroksi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]boronska kiselina
[0260]
[0261] U rastvor 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il] oksi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il2,2-dimetilpropanoat (426 mg, 720,13 µmol), u MeOH (10 ml), dodat je NaOH (2N, 2,16 ml, 4,32 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, pa je dodata HCl (2N, 2,2 ml). Vodene faze su isprane DCM-om i isparene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je triturisan sa smešom DCM i MeOH (95/5, V/V), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom dajući 100 mg (32,7%) sirove [9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-3-hidroksi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]boronska kiselina.
LC/MS (m/z, MH+): 426 (M+H).
Korak 3 : 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-oksidopiridin-1-ijum-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
[0262]
[0263] U rastvor [9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-3-hidroksi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]borna kiselina (100 mg, 235,12 µmol), u dioksanu (8 ml) i vodi (2 ml), 4-bromopiridin 1-okside (57.28 mg, 329.17 µmol), Cs2CO3(161.04 mg, 493.76 µmol) i Pd(dppf)Cl2(11.52 mg, 14.11 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C, 2 sata, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 4%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 21 mg (18,8%) 5 [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1-oksidopiridin-1-ijum-4il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 203. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-tetrahidropiran-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0264]
[0265] U rastvor 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol (Primer 202, 110 mg, 237,28 µmol) u AcOEt (3 ml) i etanolu (5 ml), dodat je paladijum na ugljeniku (10%, 2,53 mg, 23,73 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C u atmosferi vodonika (5 bara) tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana na celitu, isprana MeOH, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom DCM i MeOH (90/10; V/V)) da se dobije 61 mg (55%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksifenil]-6-tetrahidropiran-4-il-8, 9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Primer 204. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksicikloheksil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Korak 1 : 6-(1,4-Dioksa-spiro[4.5]dec-7-en-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol.
[0266]
[0267] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (500 mg, 1,09 mmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V, 25 ml), dodat je 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-7-en-8-boronska kiselina pinakol estar (412,93 mg, 1,52 mmol), Cs2CO3(743,85 mg, 2,28 mmol) i Pd(dppf)Cl2(53,22 mg, 65,16 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C, 30 minuta, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 4%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa snažnom katjonom (SCX) dajući 485 mg (85.9%) 6-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-{4 -[(S)-1-(3-fluoropropil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol.
LC/MS (m/z, MH+): 520
Korak 2 : 6-(1,4-Dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol.
[0268]
[0269] U rastvor 6-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol (485 mg, 933,31 µmol), u AcOEt (10 ml) i etanolu (10 ml), dodat je paladijum na ugljeniku (10% , 9,93 mg, 93,33 umol). Reakciona smeša je mešana na 50°C u atmosferi vodonika (5 bara) tokom 24 sata.
Reakciona smeša je filtrirana preko celita, isprana MeOH i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom dajući 487 mg (100%) sirovog 6-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol. LC/MS (m/z, MH<+>): 522
Korak 3 : 4-(5-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-cikloheksanon.
[0270]
[0271] U rastvor sirovog 6-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi ]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol (487 mg, 933,53 µmol) u acetonu (2 ml) dodata je koncentrovana vodena rastvora HCl (1,4 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM i faze su odvojene na koloni hidrofobne interakcije. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem smešom MeOH u DCM (3/97; V/V) da se dobije 390 mg (87,5%) 4-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoropropil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-cikloheksanon.
LC/MS (m/z, MH<+>): 478.
Korak 4 : 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksicikloheksil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
[0272]
[0273] U rastvor 4-(5-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirolidin-3-iloksi]-fenil}-2-hidroksi-8,9dihidro-7H-benzociklohepten-6-il)-cikloheksanon (200 mg, 418,74 µmol), u MeOH (4 ml), dodat je natrijum borohidrid (147,3 mg, 3,89 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana i dodata je voda. Čvrste forme koje su filtrirane, isprane vodom i prečišćene hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 28 mg (14%) 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksicikloheksil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Primer 207. 6-(4,4-difluorocikloheksen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0274]
[0275] Rastvoru 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulena -3-ol (D4) (200 mg, 434,42 µmol) u dioksanu/vodi (80/20; V/V, 10 ml), dodat je 2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (127,24 mg, 521,30 µmol), Cs2CO3(297.53 mg, 912.28 µmol), i Pd(dppf)Cl2(20.08 mg, 26.07 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 30 minuta, a rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćena hromatografija na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u diizopropil etru (0% do 10%) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 95 mg (44%) 6-(4,4-difluorocikloheksen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen- 2-ol.
Primer 208. 6-(4,4-difluorocikloheksil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0276]
[0277] U rastvor 6-(4,4-difluorocikloheksen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (95 mg, 190,92 µmol), u AcOEt (3 ml) i etanolu (5 ml) dodat je paladijum na ugljeniku (10%, 2,03 mg, 19,09 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C u atmosferi vodonika (5 bara) tokom 2 sata i filtrirana na celitu, isprana MeOH i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom MeOH i DCM (3/97; V/V) da se dobije 70 mg (73,4%) 6-(4,4-difluorocikloheksil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Primer 213. 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina
Korak 1 : Metil 8-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat.
[0278]
[0279] U rastvor metil 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-karboksilat, hidrobromid (D8) (200 mg, 332,60 µmol) u dioksanu (15 ml) dodat je 2-hloro-4-fluorofenil boronska kiselina (69.59 mg, 399.12 µmol), Cs2CO3(465.64 µl, 698.46 µmol), i Pd(dppf)Cl2(15.37 mg, 19.96 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C, 1 sat, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 5%), dajući čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 170 mg (89,7%) metil 8-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro- 5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat.
LC/MS (m/z, MH<+>): 570
Korak 2 : 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina.
[0280]
[0281] U rastvor metil 8-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-karboksilat (170 mg, 298,22 umol) u MeOH (150 ml), dodat je NaOH 5 M (238,58 ul, 1,19 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 2 sata na 90°C, dodata je vodena HCl (5 N) i prečišćena na koloni sa jakom katjonom (SCX) dajući 65 mg (39.2%) 6-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilne kiseline.
Primer 215. 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-indazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
[0282]
[0283] U rastvor 8-bromo-9-(4-((3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il)oksi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (306,6 mg, 665,97 µmol), u dioksanu (2 ml) i vodi (0,5 ml), dodat je 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (201 mg, 823.43 µmol), Cs2CO3(557 mg, 1.71 mmol) i Pd(dppf)Cl2(70 mg, 85.72 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 72°C tokom 4 sata i podeljena između vode i DCM. Faze su razdvojene na koloni hidrofobne interakcije i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem gradijentom MeOH u DCM (0% do 10%) dajući 26 mg (8%) 5-[4-[(3S-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1H-
1
indazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
[0284] Neka jedinjenja prema pronalasku su podvrgnuta farmakološkim testovima za određivanje njihovih antagonista i degradacionih efekata na estrogenske receptore.
Test A: Biohemijska antagonistička aktivnost na divljem tipu (WT) i mutantima estrogenskih receptora
[0285] Test A uključuje merenje in vitro aktivnosti antagonista jedinjenja pronalaska na estrogenske receptore.
[0286] Merenja aktivnosti antagonista izvršena su korišćenjem testa koaktivatora receptora estrogena kako je ovde opisano.
[0287] Antagonistička snaga jedinjenja je procenjena korišćenjem LanthaScreen® TR-FRET ERa koaktivatora (ThermoFisher) sa modifikacijama. To je test nadmetanja, gde vezivanje test jedinjenja za kompleks koji se sastoji od (i) His6-ERa298-554 proteina koji predstavlja ERa ligand-vezujući domen, (ii) His-antitelo obeleženo Tb, (iii) PGC1a obeleženo fluoresceinom koaktivator peptid (EAEEPSLLKKLLLAPANTQ) i (iv) estradiol rezultiraju smanjenjem TR-FRET signala usled disocijacije koaktivatora peptida. Proteini His6-ERa298-554 su ekspresovani kao WT ili D538G ili Y537S mutanti u E. coli i prečišćeni afinitetnom hromatografijom. Analiza deluje u homogenom formatu mešanja i čitanja. U tipičnom eksperimentu, 4 µL smeše 0,5 nM His6-ERa298-554, 0,5 nM označenog Tb His6 antitelom, 250 nM PGC1a peptida i 3 nM estradiola u 100 mM kalijum fosfata, pH 7,4, 0,01% Tween-20, 0,02% NaN3, 5 mM DTT, dodato je u 40 nL test jedinjenja u DMSO i inkubirano preko noći na sobnoj temperaturi. Odnos emisije TR-FRET 520:495 nm izračunat je i korišćen za određivanje vrednosti IC50 iz krive odziva doze koja odgovara logističkoj jednačini od 4 parametra.
[0288] Aktivnost antagonista u odnosu na estrogenske receptore u ovom testu daje koncentracija koja inhibira 50% aktivnosti estrogenskog receptora (ili IC50) u nM.
[0289] Tabela 2 ispod ukazuje na biohemijske rezultate antagonističke aktivnosti na WT i mutante estrogenskih receptora za jedinjenja prema pronalasku i pokazuje da testirana jedinjenja imaju antagonističku aktivnost u odnosu na estrogenske receptore.
2
Tabela 2:
4
4
41
42
Test B: Analiza ćelijske proliferacije/održivosti na MCF7 (ćelije tumora dojke) WT i ćelijskim linijama mutanata
[0290] Test B uključuje merenje in vitro aktivnosti proliferacije jedinjenja prema pronalasku analizom održivosti tumorskih ćelija.
[0291] Merenja održivosti izvršena su korišćenjem testa održivosti ćelija karcinoma dojke, kao što je ovde opisano.
[0292] MCF7 ćelije koje eksprimiraju (i zavise) na mutantima estrogenski receptor Tir 537 Ser ili Asp 538 Gly nastale su transfekcijom matičnih ćelija MCF7 (ATCC) ekspresijskim vektorima koji kodiraju različite mutante estrogenskog receptora Tyr 537 Ser ili Asp 538 Gly. Ćelije su prvo odabrane antibiotikom (vezano za ekspresiju vektora), a zatim odabrane za zavisnost od rasta od estrogenskog receptora na osnovu njihove sposobnosti da rastu in vitro u odsustvu estradiola (roditeljske ćelijske linije umiru u odsustvu estradiola).
[0293] MCF7 ćelije (ATCC) ili MCF7 ćelije koje eksprimiraju (i zavise) na mutantima
4
estrogenski receptor Tyr 537 Ser ili Asp 538 Gly posejane su u mikroploču u 384 udubljenju u koncentraciji od 1000 ćelija/30 µL po udubljenju u crvenom MEM medijumu koji sadrži 5% uglja dekstran prugasti FBS. Sledećeg dana, ćelijama je dodato serijsko razblaživanje od 1 tačke u razmeri 1:5 u 20 ul u konačnim koncentracijama u rasponu od 3-0,000001 uM. Posle 7 dana izlaganja jedinjenju, u ćelije je dodato 50 uL CellTiter-Glo (Promega) i u čitaču pločica za luminiscenciju (Envision uređaj) određene su arbitražne jedinice relativne luminiscencije (RLU). CellTiter-Glo je dodat u 50 µL medijuma bez ćelija da bi se odredio pozadinski signal.
[0294] Procenat održivosti svakog uzorka određen je na sledeći način: (RLU uzorak - RLU pozadina/RLU neobrađen - RLU pozadina) * 100 =% održivosti. ;;[0295] Aktivnost održivosti u odnosu na estrogenske receptore u ovom testu daje se koncentracijom koja inhibira 50% aktivnosti vitalnosti (ili IC50) u nM. ;;[0296] Tabela 3 ispod ukazuje na rezultate testa proliferacije/održivosti ćelija na MCF7 (ćelije tumora dojke) i ćelijskih linija mutanata, za jedinjenja prema pronalasku, i pokazuje da testirana jedinjenja imaju značajnu antiproliferativnu aktivnost u vezi sa receptorima estrogena. ;Tabela 3: ;; ;;;; 4 4 ; ;;; 4 ;;; 4 ;;; 4 ;;; 4 ;;; 4 ;;; 41 ; ; ;;; 41 ; ;;; 41 ;;; 41 ;;; 41 ;;; 41 ;;; 41 ; ;;; Test C: Aktivnost razgradnje receptora estrogena ;[0297] Test C uključuje merenje in vitro aktivnosti razgradnje jedinjenja prema pronalasku. ;;[0298] Merenja aktivnosti razgradnje izvršena su korišćenjem ćelije karcinoma dojke ERa u ćelijskom vestern testu kako je ovde opisano. ;;[0299] MCF7 ćelije (ATCC) su posejane u mikro pločice sa 384 udubljenja (obložene kolagenom) u koncentraciji od 10000 ćelija/30 µL po udubljenju u MEM alfa medijumu bez crvenog fenola (invitrogen) koji sadrži 5% FBS prugastog ugljenog dekstrana. Sledećeg dana u ćelije je dodato serijsko razblaživanje svakog jedinjenja u razmeri 1:5 u koncentraciji od 2,5 µL u konačnoj koncentraciji u rasponu od 3-0,000018 µM ili 0,1 µM za fulvestrant ;;;42 ;(koristeći kao pozitivnu kontrolu). Posle 4 sata dodavanja jedinjenja, ćelije su fiksirane dodavanjem 25 uL formalina (konačna koncentracija 5% formalina koji sadrži 0,1% tritona) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim isprane dva puta PBS. Zatim je 50 µl pufera za blokiranje LI-COR koji sadrži 0,1% Tritona dodato na ploču tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Uklonjen je pufer za blokiranje LI-COR i ćelije su inkubirane preko noći u hladnoj sobi sa 50 µL anti-ER zečjeg monoklonskog antitela (Thermo Scientific MA1-39540) razblaženo u 1:1000 u puferu za blokiranje LI-COR koji sadrži 0,1% tween-20. Udubljenja koja su tretirana blokiranjem, ali nijedno antitelo nije korišćeno kao pozadinska kontrola. Udubljenja su isprani dva puta sa PBS (0,1% tween-20) i inkubirani na 37°C tokom 60 minuta u LI-COR (0,1% tween-20) koji sadrži kozje antitela protiv zeca Alexa 488 (1:1000) i Sito-64 DNK boja (2 µM konačne koncentracije). Ćelije su zatim isprane 3 puta u PBS i skenirane u istraživaču ACUMEN (TTP-Labtech). Integrisani intenziteti u zelenoj i crvenoj fluorescenciji izmereni su da bi se odredili nivoi ERa i DNK. ;;[0300] Aktivnost razgradnje u odnosu na estrogenske receptore u ovom testu daje koncentracija koja razgrađuje 50% estrogenskog receptora (ili IC50) u nM. ;;[0301] Procenat smanjenja nivoa ERa utvrđen je na sledeći način: % inhibicije = 100 * (1-(uzorak - fulvestrant: DMSO - fulvestrant)).
[0302] Tabela 4 dole ukazuje na rezultate razgradnje aktivnosti estrogenskog receptora za jedinjenja prema pronalasku i pokazuje da testirana jedinjenja imaju značajnu aktivnost razgradnje na estrogenske receptore.
Tabela 4:
42
42
42
42
42
42
[0303] Stoga je očigledno da jedinjenja pronalaska imaju antagonističke i degradacione aktivnosti za estrogenske receptore, kao i antiproliferativnu aktivnost. Jedinjenja prema pronalasku se prema tome mogu koristiti za pripremu lekova, posebno lekova koji su antagonisti i razgrađivača estrogenskih receptora.
[0304] Shodno tome, u još jednom svom aspektu, pronalazak obezbeđuje lekove koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0305] Ovaj tekst takođe opisuje iznad definisana jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u terapiji, posebno kao inhibitori i razgrađivači estrogenskih receptora.
[0306] Pronalazak se takođe odnosi na gore definisana jedinjenja formule (I), ili njihove
4
farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju ovulatorne disfunkcije, raka, endometrioze, osteoporoze, benigne hipertrofije prostate ili inflamacije.
[0307] Konkretno, pronalazak se odnosi na iznad definisana jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju karcinoma.
[0308] U jednom otelotvorenju, rak je rak koji zavisi od hormona.
[0309] U sledećem otelotvorenju, rak je rak zavisan od estrogenskog receptora, posebno rak je rak zavisni od estrogenskog receptora.
[0310] U još jednom otelotvorenju, rak je rak sa estrogenim receptorima divljeg tipa.
[0311] U sledećem otelotvorenju, rak je rak sa deregulisanom funkcijom estrogenskih receptora koji je povezan, ali nije ograničen na, barem jednu epigenetsku i genetsku promenu estrogenskih receptora, poput mutacije, pojačanja, varijante spajanja.
[0312] U još jednom otelotvorenju, rak je rak sa mutiranim receptorima estrogena.
[0313] U još jednom otelotvorenju, mutacije estrogenskih receptora mogu da uključuju, ali se ne ograničavaju na, nove ili poznate mutacije poput u Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn, Asp538Gly.
[0314] U još jednom otelotvorenju, rak je rak osetljiv na estrogen.
[0315] U još jednom otelotvorenju, rak se bira između karcinoma dojke, jajnika, endometrijuma, prostate, materice, grlića materice i pluća ili njegovog metastaziranja.
[0316] U još jednom otelotvorenju, metastaza je cerebralna metastaza.
[0317] U drugom otelotvorenju, rak je rak dojke. Rak dojke je naročito rak dojke pozitivan na estrogenske receptore (ERa pozitivan rak dojke).
[0318] U još jednom otelotvorenju, rak je otporan na anti-hormonski tretman.
4 1
[0319] U daljem otelotvorenju, anti-hormonski tretman je pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim agensima kao što su CDK4/6 ili PI3K inhibitori.
[0320] U daljem otelotvorenju, anti-hormonski tretman uključuje tretman sa najmanje jednim sredstvom odabranim između tamoksifena, fulvestranta, inhibitora steroidne aromataze i ne steroidnog inhibitora aromataze.
[0321] Ovaj tekst takođe opisuje postupak za lečenje gore navedenih patoloških stanja, koji uključuje davanje ispitaniku kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju postupka lečenja, ispitanik je čovek.
[0322] Predmetni tekst takođe opisuje upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema predmetnom pronalasku, za proizvodnju leka korisnog u lečenju bilo kog od gore navedenih patoloških stanja, naročito korisnih u lečenju karcinoma.
[0323] Prema drugom od svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koje sadrže kao aktivni princip jedinjenje prema pronalasku. Ove farmaceutske smeše sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a takođe i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa.
[0324] Pomenuti ekscipijensi su izabrani, u skladu sa željenim farmaceutskim oblikom i načinom primene, od uobičajenih ekscipijensa, koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
[0325] U farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, potkožnu, intramuskularnu, intravensku, topikalnu, lokalnu, intra-trahealnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu primenu, aktivni princip formule (I) iznad, ili njegova baza, kiselina, cviter jon ili njegova so, mogu se primenjivati u jediničnom obliku, u smeši sa konvencionalnim farmaceutskim ekscipijensima, životinjama i ljudima za lečenje iznad navedenih poremećaja ili bolesti.
[0326] Prikladni jedinični oblici primene uključuju oralne forme kao što su tablete, meke ili tvrde gel kapsule, prašci, granule i oralni rastvori ili suspenzije, sublingvalni, bukalni, intra-
4 2
trahealni, intraokularni i intra-nazalni administrativni oblici, oblici za inhalaciono, topikalno , transdermalna, potkožna, intra-mišićna ili intravenska primena, rektalni oblici primene i implantati. Za lokalnu primenu moguće je koristiti jedinjenja prema pronalasku u kremama, gelovima, mastima ili losionima.
[0327] Kao primer, jedinični oblik primene jedinjenja prema pronalasku u obliku tableta može da sadrži sledeće komponente:
[0328] Mogu biti posebni slučajevi u kojima su prikladne veće ili niže doze; takve doze ne odstupaju od obima pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, dozu koja odgovara svakom pacijentu određuje lekar u zavisnosti od načina primene i težine i odgovora navedenog pacijenta.
4

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    gde: - R1 i R2 predstavljaju nezavisno atom vodonika ili atom deuterijuma; - R3 predstavlja atom vodonika, -COOH grupu, -OH grupu ili -OPO(OH)2grupu; - R4 predstavlja atom vodonika ili atom fluora; - R5 predstavlja atom vodonika ili -OH grupu; - gde: ∘ bar jedan od R3 ili R5 se razlikuje od atoma vodonika; ∘ kada R3 predstavlja -COOH grupu, -OH grupu ili -OPO(OH)2grupu, tada R5 predstavlja atom vodonika; ∘ kada R5 predstavlja -OH grupu, tada R3 i R4 predstavljaju atome vodonika; - R6 se bira između: ▪ fenilne grupe ili heteroarilne grupe koja sadrži 3 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu su navedene fenilne i heteroarilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C6)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više atoma fluora; sulfonil-(C1-C6)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C6)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C6)-alkil grupe; aminske grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (C1-C6)- 4 4 alkil grupa; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (C1-C6)-alkil grupa; zasićene ili delimično zasićene heterocikloalkil grupe, koje sadrže 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, ili heteroaril grupa koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpor i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa okso grupom. ▪ cikloalkilne grupe ili heterocikloalkilne grupe koja sadrži 4 do 9 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, pri čemu su navedene cikloalkil ili heterocikloalkil grupe zasićene ili delimično zasićene i nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrano iz: atoma fluora; -OH grupe; (C1-C6)-alkilne grupe; -COOR7 grupa u kojoj je R7 (C1-C6)-alkil grupa; ili okso grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je R6 odabran iz fenil grupe koja nije supstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma fluora; halogenog atoma; -OH grupe; (C1-C6)-alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma fluora; cijano grupe; sumporne grupe supstituisana sa 5 atoma fluora ili (C1-C6)-alkil grupe supstituisana sa dva ili više atoma fluora; sulfonil-(C1-C6)-alkil grupe u kojoj je pomenuta (C1-C6)-alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa dva ili više atoma fluora; silanske grupe supstituisane sa 3 (C1-C6)-alkil grupe; aminske grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (C1-C6)-alkil grupa; amidne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više (C1-C6)-alkil grupa; zasićene ili delimično zasićene heterocikloalkil grupe, koje sadrže 3 do 5 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između kiseonika, azota ili sumpora, ili heteroaril grupa koja sadrži 2 do 4 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpor i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa okso grupom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da je R6 odabran iz fenil grupe koja nije supstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između: metil grupe; etil grupe; izopropil grupe; terc-butil grupe; -CHF2grupe; -CF3grupe; -CF2CH3grupe; atoma hlora, atoma fluora; -OH grupe; -OCH3grupe; -OCH2CH3 4 grupe; -OCH2CH2F grupe; -OCHF2grupe; -OCH2CHF2grupe; -OCF3grupe; -OCH2CF3grupe; cijano grupe; -SCHF2grupe; -SCF3grupe; -SF5grupe; -SO2CH3grupe; -SO2CF3grupe; -Si(CH3)3grupe; oksetan grupe; piperidin grupe; morfolin grupe; grupe pirolidina ili grupe triazolona; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je R3 -COOH grupa ili -OH grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je jedinjenje 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil) pirolidin-3-il]oksifenil]-6(1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol formule
    5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
    5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
    6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-karboksilna kiselina formule 4
    5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
    6-(6-etoksi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
    6-(2-etoksipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
    [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-[4-(anulen)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-il] divodonik fosfat formule
    ili 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-6-(4-hidroksicikloheksil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenja izabrana iz sledećih formula:
    pri čemu su R3, R4, R5 i R6 definisani u formuli (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4.
  7. 7. Lek, naznačen time što sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  8. 8. Farmaceutski sastav, naznačen time što sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova 4 farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ovulatorne disfunkcije, karcinoma, endometrioze, osteoporoze, benigne hipertrofije prostate ili inflamacije.
  10. 10. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 u lečenju karcinoma.
  11. 11. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, gde je rak rak koji zavisi od estrogenskog receptora.
  12. 12. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, gde se rak bira između karcinoma dojke, jajnika, endometrijuma, prostate, materice, grlića materice i pluća ili njegove metastaze.
  13. 13. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je metastaza cerebralna metastaza.
  14. 14. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, gde je rak otporan na anti-hormonski tretman Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20210923A 2016-02-15 2017-02-14 Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora RS62132B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16305174 2016-02-15
EP17705842.7A EP3416962B1 (en) 2016-02-15 2017-02-14 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators
PCT/EP2017/053282 WO2017140669A1 (en) 2016-02-15 2017-02-14 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62132B1 true RS62132B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=55398242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210923A RS62132B1 (sr) 2016-02-15 2017-02-14 Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora

Country Status (37)

Country Link
US (7) US9714221B1 (sr)
EP (2) EP3524600B1 (sr)
JP (4) JP6425852B1 (sr)
KR (2) KR102813741B1 (sr)
CN (2) CN108884079B (sr)
AR (1) AR107616A1 (sr)
AU (2) AU2017221083B2 (sr)
BR (1) BR112018016490A2 (sr)
CA (1) CA3014424A1 (sr)
CL (1) CL2018002290A1 (sr)
CO (1) CO2018009534A2 (sr)
CR (1) CR20180442A (sr)
CY (1) CY1125165T1 (sr)
DK (2) DK3524600T3 (sr)
DO (1) DOP2018000184A (sr)
EA (2) EA034994B1 (sr)
EC (1) ECSP18069466A (sr)
ES (2) ES2906208T3 (sr)
HR (1) HRP20211043T1 (sr)
HU (2) HUE057892T2 (sr)
IL (2) IL261099B (sr)
LT (1) LT3416962T (sr)
MA (2) MA44226B1 (sr)
MX (2) MX386677B (sr)
MY (2) MY206566A (sr)
PE (1) PE20181893A1 (sr)
PH (1) PH12018501679A1 (sr)
PL (1) PL3416962T3 (sr)
PT (1) PT3416962T (sr)
RS (1) RS62132B1 (sr)
SG (2) SG11201806829TA (sr)
SI (1) SI3416962T1 (sr)
TN (1) TN2018000285A1 (sr)
TW (3) TWI779621B (sr)
UY (1) UY37124A (sr)
WO (1) WO2017140669A1 (sr)
ZA (1) ZA201805137B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY37124A (es) * 2016-02-15 2017-09-29 Sanofi Sa Nuevos compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos, procesos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos
CA3043646A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CA3052810A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
EP3434272A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
US11759450B2 (en) 2018-02-06 2023-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
AU2019321588B2 (en) 2018-08-17 2026-02-12 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for the treatment of breast cancer
BR112021003061A2 (pt) * 2018-09-07 2021-05-11 Sanofi processo para a preparação do 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metila
EP3699167A1 (en) 2019-02-22 2020-08-26 Sanofi Process for preparing methyl 1-benzosuberone-7-carboxylate
SG11202111979SA (en) 2019-05-09 2021-11-29 Sanofi Sa 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid for use in metastatic or advanced breast cancer patients
KR102058384B1 (ko) * 2019-09-06 2019-12-24 강원대학교산학협력단 2h-벤조[7]에눌렌 화합물 및 이의 제조방법
US12545640B2 (en) 2019-10-01 2026-02-10 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2021116074A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Sanofi Crystalline form of a 7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative
TW202146007A (zh) * 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
CN113896669B (zh) * 2020-06-22 2024-12-17 海南先声再明医药股份有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
EP4174059A4 (en) * 2020-06-28 2024-07-03 Medshine Discovery Inc. INDAZOLE FUSED CYCLIC COMPOUND
JP7808601B2 (ja) * 2020-10-19 2026-01-29 サノフイ 置換６，７－ジヒドロ－５ｈ－ベンゾ［７］アヌレン化合物およびそれらの誘導体、それらの製造のための方法ならびにそれらの治療的使用
CN116615414A (zh) * 2020-10-19 2023-08-18 赛诺菲 经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制备方法及其治疗用途
CA3196092A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Patrick Bernardelli Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
US20230404971A1 (en) * 2020-11-23 2023-12-21 Sanofi Combination Comprising Abemaciclib and 6-(2,4-Dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropyl)Pyrrolidin-3-yl]Oxyphenyl]-8,9-Dihydro-7H-Benzo[7]Annulene-2-Carboxylic Acid
EP4247977A2 (en) 2020-11-23 2023-09-27 Sanofi Panel of er regulated genes for use in monitoring endocrine therapy in breast cancer
EP4289841A4 (en) * 2021-02-04 2025-02-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Benzo seven-membered ring bifunctional compound and application thereof
TW202304424A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 法商賽諾菲公司 包含依維莫司和安森司群的組合
TW202304425A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 法商賽諾菲公司 包含瑞博西尼和安森司群（ａｍｃｅｎｅｓｔｒａｎｔ）的組合
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用
WO2023287938A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of amcenestrant
WO2023125700A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 南京明德新药研发有限公司 四氢环庚吲唑化合物的盐型、晶型
TW202400136A (zh) 2022-03-13 2024-01-01 法商賽諾菲公司 以安森司群(amcenestrant)治療乳癌
WO2023187086A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Sanofi Amorphous solid form of amcenestrant
WO2023198879A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
US20250250261A1 (en) 2022-04-15 2025-08-07 Sanofi Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198904A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN119451943A (zh) 2022-04-15 2025-02-14 赛诺菲 新颖的取代的4-氨基-4-氧代丁-2-烯基衍生物、用于其制备的方法及其治疗用途
US20250262186A1 (en) 2022-04-15 2025-08-21 Sanofi Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine and n-propyl-azetidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN119013252A (zh) 2022-04-15 2024-11-22 赛诺菲 取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物，用于其制备的方法及其治疗用途
WO2024006776A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024042157A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted quinoline and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN119790046A (zh) 2022-08-25 2025-04-08 赛诺菲 新颖的取代的2-羰基-苯并噻吩-6-羧酸衍生物、其制备方法及其治疗用途
JP2025529875A (ja) 2022-08-25 2025-09-09 サノフイ 新規の置換テトラヒドロイソキノリン－６－カルボン酸誘導体、この誘導体を調製する方法、及びこの誘導体の治療的使用
JP2025526986A (ja) 2022-08-25 2025-08-15 サノフイ 新規な置換ベンゾチオフェン－６－カルボン酸誘導体、その調製方法、及びその治療的使用
JP2025528250A (ja) 2022-08-25 2025-08-26 サノフイ 新規な置換２，３，４，９－テトラヒドロ－１ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールカルボン酸誘導体、その調製方法及びその治療用途
JP2025529974A (ja) 2022-09-09 2025-09-09 サノフイ 置換テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール誘導体、それらの調製のプロセス及びその治療的使用
JP2025539034A (ja) 2022-11-11 2025-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のための併用療法
CN120615091A (zh) * 2023-01-16 2025-09-09 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并七元环化合物及其应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2105655A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Kent Neuenschwander Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
DE19833786A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE60108354T2 (de) 2001-01-24 2006-01-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1417169A2 (en) * 2001-08-11 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
AU2003237084C1 (en) 2002-04-24 2009-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
AU2003292625B2 (en) * 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
ES2754221T3 (es) * 2003-08-29 2020-04-16 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de unirse al receptor de S1P y uso farmacéutico del mismo
CN101010312B (zh) 2004-06-25 2011-04-20 詹森药业有限公司 化学趋化细胞因子受体2季盐拮抗剂
US20050288238A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Pfizer Inc Benzocyclodecane derivatives with antitumor activity
DE102005014090A1 (de) * 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag 5H-Benzocycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2611712C (en) 2005-06-14 2014-05-13 Baylor University Combretastatin analogs with tubulin binding activity
EP2048126A1 (de) 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
EP2090579A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
US20120130129A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Baylor University Efficient Method for Preparing Functionalized Benzosuberenes
JP5886873B2 (ja) 2010-12-24 2016-03-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Ｎ置換アゼチジン誘導体
TW201329025A (zh) * 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102584687A (zh) 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
AU2012361344A1 (en) * 2011-12-30 2014-07-24 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
AP2015008673A0 (en) * 2013-02-19 2015-08-31 Bayer Pharma Aktiengesellchaft Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP6807841B2 (ja) 2014-12-18 2021-01-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
IL311006A (en) 2014-12-18 2024-04-01 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3, 4-b]indole estrogen receptor modulators and their uses
KR102871388B1 (ko) 2015-04-29 2025-10-14 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
CN106924210A (zh) 2015-12-29 2017-07-07 北京新领先医药科技发展有限公司 一种含有帕布昔利布的胶囊剂及其制备方法
UY37124A (es) * 2016-02-15 2017-09-29 Sanofi Sa Nuevos compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos, procesos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos
CA3043646A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US11214541B2 (en) 2022-01-04
KR102813742B1 (ko) 2025-05-28
MX2018009908A (es) 2018-09-07
MY196486A (en) 2023-04-17
HUE055107T2 (hu) 2021-10-28
CA3014424A1 (en) 2017-08-24
DK3416962T3 (da) 2021-07-26
EP3416962A1 (en) 2018-12-26
PT3416962T (pt) 2021-07-23
EP3524600B1 (en) 2021-11-17
ES2906208T3 (es) 2022-04-13
PE20181893A1 (es) 2018-12-11
EP3524600A1 (en) 2019-08-14
US20170233340A1 (en) 2017-08-17
IL277750A (en) 2020-11-30
HRP20211043T1 (hr) 2021-10-01
ECSP18069466A (es) 2018-09-30
WO2017140669A1 (en) 2017-08-24
CN108884079A (zh) 2018-11-23
ZA201805137B (en) 2023-09-27
JP2019031537A (ja) 2019-02-28
CY1125165T1 (el) 2023-06-09
TW201741285A (zh) 2017-12-01
IL261099A (en) 2018-10-31
TN2018000285A1 (en) 2020-01-16
DOP2018000184A (es) 2019-01-31
IL277750B (en) 2022-06-01
CN112979524B (zh) 2024-09-10
CR20180442A (es) 2018-12-21
MY206566A (en) 2024-12-21
BR112018016490A2 (pt) 2018-12-18
US20240150284A1 (en) 2024-05-09
CN112979524A (zh) 2021-06-18
EA034994B1 (ru) 2020-04-15
MA44226B1 (fr) 2021-07-29
PH12018501679A1 (en) 2019-06-10
EA202090255A3 (ru) 2020-07-31
CO2018009534A2 (es) 2018-09-20
MX386677B (es) 2025-03-19
TW202138349A (zh) 2021-10-16
EA201891841A1 (ru) 2019-01-31
TWI779621B (zh) 2022-10-01
US10570090B2 (en) 2020-02-25
MA46479A (fr) 2019-08-14
UY37124A (es) 2017-09-29
DK3524600T3 (da) 2022-02-07
SG11201806829TA (en) 2018-09-27
HUE057892T2 (hu) 2022-06-28
JP2020128385A (ja) 2020-08-27
KR102813741B1 (ko) 2025-05-28
EP3416962B1 (en) 2021-05-05
JP6695457B2 (ja) 2020-05-20
ES2881508T3 (es) 2021-11-29
JP2018537406A (ja) 2018-12-20
AU2021225215A1 (en) 2021-09-30
CL2018002290A1 (es) 2018-10-05
MX2020011469A (es) 2021-09-30
AU2017221083B2 (en) 2021-06-24
AR107616A1 (es) 2018-05-16
US20180079720A1 (en) 2018-03-22
PL3416962T3 (pl) 2021-11-22
TW202138348A (zh) 2021-10-16
US20250368605A1 (en) 2025-12-04
US20200392081A1 (en) 2020-12-17
JP6868142B2 (ja) 2021-05-12
KR20180105759A (ko) 2018-09-28
AU2017221083A1 (en) 2018-10-04
IL261099B (en) 2020-10-29
TWI737681B (zh) 2021-09-01
TWI779620B (zh) 2022-10-01
AU2021225215B2 (en) 2023-05-25
US20210323916A1 (en) 2021-10-21
LT3416962T (lt) 2021-07-12
JP6425852B1 (ja) 2018-11-21
MX380091B (es) 2025-03-11
SG10202106024XA (en) 2021-07-29
US9714221B1 (en) 2017-07-25
SI3416962T1 (sl) 2021-08-31
EA038639B1 (ru) 2021-09-28
US20220073460A1 (en) 2022-03-10
KR20220098057A (ko) 2022-07-08
JP2019081776A (ja) 2019-05-30
JP6476343B2 (ja) 2019-02-27
CN108884079B (zh) 2021-03-05
EA202090255A2 (ru) 2020-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62132B1 (sr) Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora
AU2017362460B2 (en) Novel substituted N-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
HK1258682A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators
HK1258682B (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators
HK40054533A (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators