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WO2015028409A1 - 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

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Publication number
WO2015028409A1
WO2015028409A1 PCT/EP2014/067957 EP2014067957W WO2015028409A1 WO 2015028409 A1 WO2015028409 A1 WO 2015028409A1 EP 2014067957 W EP2014067957 W EP 2014067957W WO 2015028409 A1 WO2015028409 A1 WO 2015028409A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sulfonyl
benzo
dihydro
annulen
pyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2014/067957
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ludwig Zorn
Dirk Kosemund
Carsten Möller
Horst Irlbacher
Reinhard Nubbemeyer
Antonius Ter Laak
Ulrich Bothe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of WO2015028409A1 publication Critical patent/WO2015028409A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Definitions

  • the invention relates to "Selective Estrogen Receptor Modulators” (SERM) and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular bleeding disorders, osteoporosis, Endometriosis, fibroids, hormone-dependent tumors, hormone replacement therapy and contraception.
  • SERM Selective Estrogen Receptor Modulators
  • the estrogen receptor (ER) or its two subtypes of ERa and ER ⁇ belong to the family of nuclear hormone receptors.
  • the ER is responsible for mediating a variety of female sex or fertility functions (Handb.Exp. Pharmacol., 2012; (214): 543-87, doi: 10.1007 / 978-3-642-30726-3 24; Pharmacology and Clinical use of sex steroid hormone receptor modulators, Cleve A, Fritzemeier KH, Haendler B, Heinrich N, Moeller C, Swede W, Winter Coat T.).
  • Influencing the function of the ER by synthetic ligands may alleviate the symptoms and / or the course of various diseases (especially bleeding disorders, osteoporosis, endometriosis, fibroids, hormone-dependent tumors, hormone replacement therapy and contraception) (Handb. Exp. Pharmacol. 2012; (214): 543-87 Pharmacology and clinical use of sex Steroid hormone receptor modulators Cleve A, Fritzemeier KH, Haendler B, Heinrich N, Moeller C, Swede W, Winter coat T.).
  • Endometriosis is an estrogen-dependent disease (Serdar E. Bulun, N Engl J Med 2009; 360: 268-79.). Compounds which inhibit the action of the hormone estrogen at its receptors and which moreover destabilize the estrogen receptor are therefore suitable for the treatment of this disease, since this central mechanism of action is blocked. It is important that the degradation of the receptor is not complete, as such compounds could lead to increased hypoestrogenic side effects (Aman U Buzdar, John FR Robertson, Ann Pharmacother 2006; 40: 1572-83.).
  • SERMs are compounds which have tissue-selective either an anti-estrogen / estrogen-inhibiting or estrogenic or partial estrogenic action, for example, inhibit the action of the estrogen on the uterus, but have a neutral or estrogen-like effect on the bone. Examples of such compounds include tamoxifen, raloxifene and apeledoxifene. To distinguish are SERM of pure antiestrogens, which in All tissues have a purely antagonistic, the effect of estrogens inhibitory effect and show no estrogens or partial estrogenic activity in a tissue.
  • SERD Selective Estrogen Receptor Downregulators
  • anti-inflammatory genes influence the level of expression of the ER in the target tissues by stimulating the proteolytic degradation of the ER (see above, definition of SERD).
  • SERD the proteolytic degradation of the ER
  • the ER bound in complex with the pure antiestrogen fulvestrant has a substantially shorter half-life.
  • the ER stability is enhanced by the Tamoxifen SERM, resulting in overall ER stabilization.
  • the ability of pure anti-estrogens and certain SERMs to induce ER degradation contributes significantly to the overall effect of the compounds.
  • Compounds which show a destabilizing property but at the same time have the desired tissue-specific agonistic qualities, e.g.
  • ligands may be particularly useful for their use in certain indications, e.g. Tamoxifen Resistant Breast Cancer (Bazedoxifene exhibits antiestrogenic activity in animal models of tamoxifen-resistant breast cancer: Wardell SE, Nelson ER, Chao CA, McDonnell DP, Clin Cancer Res., 2013 May 1, 19 (9 ): 2420-31, doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3771, Epub 2013 Mar 27), endometriosis, relieving bleeding disorders, osteoporosis or uterine fibroids.
  • WO2012 / 084711 describes a new series of N-substituted azetidine derivatives which are suitable as selective estrogen receptor modulator (SERM).
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • WO 2011/161101 and WO 2013/083568 describe 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen derivatives which are linked at the 8-position to an aromatic substituent and which at position 9 are aliphatic Chain substituted with an acyclic amino group.
  • the compounds described in WO 2011/161101 and in WO 2013/083568 act as
  • SERM 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulene derivatives shows - in contrast to previously known SERMs such as tamoxifen, raloxifene or similar compounds - additionally a destabilizing effect on the ERa content (remaining relative ERA content). Content of less than or equal to 30%). Over the entire structural region, these compounds show high antiestrogenic activity in vitro.
  • the claimed compounds are also active as SERM.
  • the claimed compounds, as well as the 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulene derivatives described in WO 2011/161101 and WO 2013/083568, have a destabilizing effect on the ER ⁇ content (remaining relative ER ⁇ content of less than or equal to 30%) and show a high anti-estrogenic activity in vitro (IC 50 values less than 0.6 micromolar for the inhibition of estradiol-induced luciferase activity).
  • the present invention relates to compounds of the formula (I):
  • R 5, R 6 and R 7 independently represent hydrogen, halogen, Ci-Ci alkyl or nitrile
  • R 8 , R 9 are hydrogen, hydroxy or fluorine, but R 8 and R 9 are not simultaneously hydroxy or not simultaneously hydroxy and fluoro;
  • Xi is -O-CH2-, -CH2- or -CH2-CH2-;
  • X 2 is nitrogen or -CH-;
  • Ci-C / i-alkyl per- or partially fluorinated Ci-C / i-alkyl or per- or partially fluorinated Cs-Cs-cycloalkyl;
  • Q is -SO 2 -, -SO-, -S- or -O-;
  • n 4, 5, 6 or 7;
  • q 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds mentioned below of formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts, including all crystal modifications.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers and / or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a manner known to those skilled in the art.
  • salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, acetic, formic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic acetic, formic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which are themselves biologically active or may be inactive, but during their residence time in the body to be converted into compounds of the invention (for example, metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
  • Preference is given to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylbutyl and neopentyl.
  • Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries in the chain or terminal hydroxy group as a substituent.
  • Examples which may be mentioned are: hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1, 1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxyethyl 2-methylpropyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl and 4-hydroxybutyl. Preference is given to hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl.
  • Halogen-C 1 -C 6 -alkyl in the context of the invention represents a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries one or more halogen atoms as substituents in the chain or terminally. Fluorine is preferred as the halogen atom. Examples include: -CF3, -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 CF 3, or -CH 2 CF 3.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy and n-hexoxy. Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy and iso-butoxy. Preference is given to methoxy.
  • Hydroxy-C2-C6-alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 2 to 6 carbon atoms, which carries in the chain or terminal hydroxy group as a substituent. Examples include: 2-hydroxyethoxy and 2-hydroxypropoxy. Preference is given to 2-hydroxyethoxy.
  • Halogen-C 1 -C 6 -alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms which carries one or more halogen atoms as substituents in the chain or terminally. Fluorine is preferred as the halogen atom. Examples include: -OCF3, -OCHF 2 , -OCH2F, -OCF2CF3, or -OCH2CF3
  • Cycloalkyl is a mono- or bicyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10, preferably 3 to 8, and particularly preferably 3 to 7 carbon atoms.
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • bicyclic cycloalkyl radicals are:
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine and chlorine. Particularly preferred is fluorine.
  • Ci-C i-alkyl is a fully fluorinated straight-chain or branched alkyl radical having usually 1 to 4, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl and heptafluoroisopropyl.
  • Partially fluorinated C 1 -C 18 -alkyl represents a partially fluorinated straight-chain or branched alkyl radical, generally having 1 to 4 carbon atoms, selected from but not limited to 1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 1, 1, 2,2- Tetrafluoroethyl, 2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl, 1,1,3,3,3-pentafluoropropyl, 1,1,3,3,3,3-hexafluoropropyl, 1,1,2,2 , 3,3,4,4-octafluorobutyl, 1, 2,2,3,3, 3-hexafluoro-1-methylpropyl, 1,1,3,3,3-pentafluoro-2- (trifluoromethyl) propyl, 2, 2,2-trifluoro-1-methyl-1 -
  • Perfluorinated Cs-Cs-cycloalkyl is a fully fluorinated cycloalkyl group having usually 3-8, preferably 5-6 carbon atoms, by way of example and preferably perfluorocyclopentyl and perfluorocyclohexyl.
  • Partially fluorinated C3-C8-cycloalkyl is a partially fluorinated cycloalkyl group having usually 3 to 8 carbon atoms - selected but not limited to: 2,2-difluorocycloheptyl,
  • Heterocycloalkyl in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms which contains one to three ring heteroatoms from the series N or O.
  • the sequence -X 1 -X 2 -N- is inserted into a ring structure representing a heterocycloalkyl group.
  • Examples include: pyrrolidine, tetrahydro-lH-pyrazole, morpholine, 1,3,4-oxadiazinane, piperidine and hexahydropyridazine. Preference is given to pyrrolidine, piperidine and morpholine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restricting, reducing, depressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, a disease Injury or a health-related disorder, the unfolding, the course or the progression of such States and / or symptoms of such conditions.
  • therapy is hereby understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means prevention or prevention.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health Disruption, development, or progression of such conditions, and / or to experience, experience, suffer, or have the symptoms of such conditions.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, Ci-C3-alkyl or nitrile.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein X 2 is -CH-.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Q is -SO 2 -, -SO- or -S-.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, C 1 -C -alkyl, C 1 -C -alkoxy, halogen, hydroxyl, nitrile or C 1 -C 3 -alkyl-SC> 2-.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I), wherein is -SO2- or -S-. Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein t is 1, 2, 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Xi is -O-CH 2 - or -CH 2 -.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • Y is -Ci-C i-alkyl or per- or partially fluorinated -Ci-C i-alkyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Q is -SO 2 -.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 2, 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein t is 2, 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are independently hydrogen, fluorine or hydroxy.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen or fluorine.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • Y represents a tert-butyl group, CF 3 or C 2 F 5.
  • the radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated, by radical definitions of other combinations.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen
  • R 5, R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, Ci-C3-alkyl or nitrile;
  • R 8 , R 9 are hydrogen, hydroxy or fluorine, but R 8 and R 9 are not simultaneously hydroxy or not simultaneously hydroxy and fluoro;
  • Xi is -O-CH2-, -CH2- or -CH2-CH2-;
  • X 2 is -CH-
  • Y is -Ci-C i-alkyl, per- or partially fluorinated -Ci-C i-alkyl or per- or partially fluorinated C3-C8-cycloalkyl;
  • Q is -SO 2 -, -SO- or -S-;
  • n 5 or 6;
  • q 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C -alkyl, C 1 -C -alkoxy, halogen,
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 3 -alkyl or nitrile;
  • R 8 , R 9 are hydrogen, hydroxy or fluorine, but R 8 and R 9 are not simultaneously hydroxy or not simultaneously hydroxy and fluoro;
  • Xi is -O-CH2-, -CH2- or -CH2-CH2-;
  • X 2 is -CH-
  • Y is -Ci-C i-alkyl, per- or partially fluorinated -Ci-C i-alkyl or per- or partially fluorinated Cs-Cs-cycloalkyl;
  • Q is -SO 2 - or -S-;
  • n 5 or 6;
  • q 1, 2, 3 or 4;
  • t stands for 1, 2, 3 or 4
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent hydrogen, halogen or hydroxy
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen or halogen
  • R 8 , R 9 are hydrogen, hydroxy or fluorine, but R 8 and R 9 are not simultaneously hydroxy or not simultaneously hydroxy and fluoro;
  • Xi is -O-CH 2 - or -CH 2 -;
  • X 2 is -CH-
  • Y is -Ci-C / i-alkyl or perfluorinated or partially fluorinated -Ci-C / i-alkyl;
  • n 5 or 6;
  • q 2, 3 or 4;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent hydrogen, fluorine or hydroxy
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen or fluorine
  • R 8 , R 9 are hydrogen, hydroxy or fluorine, but R 8 and R 9 are not simultaneously hydroxy or not simultaneously hydroxy and fluoro;
  • Xi is -O-CH 2 - or -CH 2 -;
  • x 2 is -CH-;
  • Y is a tert-butyl group, CF 3 or C 2 F 5;
  • the compounds according to the invention are potent SERMs which have a destabilizing effect on the ER ⁇ content (remaining relative ER ⁇ content of less than or equal to 30%) and show a high anti-estrogenic activity in vitro (IC50 values of less than 0.6 micromolar for the inhibition of ER Estradiol-induced luciferase activity).
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the compounds of the invention unpredictably show a valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • treatment in the context of the present invention includes the prophylaxis
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as SERM As shown in Tables 1-3, the compounds according to the invention are potent SERMs, making them able are those which show a high anti-estrogenic activity in vitro and at the same time destabilize the ER ⁇ .
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of endometriosis.
  • the compounds according to the invention are suitable for inhibiting ovulation, for inhibiting sperm maturation, for alleviating the symptoms of andropause and menopause, ie for male and female hormone replacement therapy, for the prevention or prophylaxis and for the treatment of disorders associated with dysmenorrhea, dysfunctional uterines Bleeding, acne, cardiovascular diseases, hypercholesterolemia and hyperlipidemia, atherosclerosis, smooth muscle cell proliferation, neonatal respiratory distress syndrome, primary pulmonary hypertension, osteoporosis, bone loss in postmenopausal women, hysterectomized women, or women who have been treated with LHRH agonists or antagonists, rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, endometriosis, fibroids, hormone-dependent tumors, such as mammary or endometrial carcinoma, infertility, prostatic diseases, benign diseases of the breast such as mastopathy , stroke, Alzheimer's and other diseases of the central nervous system that are associated with the cell death of neurons.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or Pro ⁇ phylaxe of the aforementioned diseases.
  • compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are: aromatase inhibitors, 17beta HSD1 inhibitors, steroid sulfatase (STS) inhibitors, LHRH analogs, LHRH antagonists, GnRH agonists and antagonists, Kisspeptin receptor (KISSR) antagonists, selective androgen receptor modulators ( SARMs), androgens, selective progesterone receptor modulators (SPRMs), progestins, progesterone receptor antagonists, oral contraceptives, estrogens, inhibitors of mitogen-activated protein (MAP) kinases and inhibitors of MAP kinases, kinases (Mkk3 / 6, Mekl / 2 , Expl / 2) inhibitors of protein kina
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of general formula I (or physiologically acceptable addition salts with organic and inorganic acids thereof) and the use of these compounds for the preparation of medicaments, in particular for the indications mentioned above.
  • compositions and pharmaceutical compositions may preferably be used for oral, but also for rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous, buccal, transdermal or intramuscular administration.
  • conventional carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula (I) or salts thereof.
  • the medicaments of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the pharmaceutically-technical auxiliaries customarily used in accordance with the desired mode of administration with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or else depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions come into consideration.
  • preparations for example, Supposi ⁇ and called agents for vaginal application are tories as preparations for example, Supposi ⁇ and called agents for vaginal application.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or or means for obtaining a depot effect such as carboxylpolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinylacetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the compounds of the general formula (I) according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, CyclaTnat or sugar and, for example Flavorings such as vanillin or orange extract contain. They may also contain suspensions-such as sodium car-boxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing the compounds of general formula (I) can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of general formula (I) with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules.
  • an inert carrier such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
  • the compounds according to the invention are partial estrogen stabilizers and have anti-estrogenic activity.
  • Compounds of the invention are particularly suitable for oral administration.
  • the starting materials 11 can be obtained commercially (eg CAS 73365-02-3, CAS 69610-41-9, CAS 192320-50-6) or synthesized according to the conditions known to the person skilled in the art (US 2011/105520 A1, WO 2011/53706 AI, US 2007/191361 A1, WO 2004/76407 A2, Tetrahedron 1991, 47, 5051).
  • PG stands for a protecting group and can be selected according to the conditions of the synthesis suitable for the person skilled in the art, as it is suitable for the synthesis and the final deprotection of PG (Theodora W.
  • the intermediates 13 can be activated by the methods known to those skilled in the art (Helv. Chim. Acta 1951, 34, 2202; J. Org. Chem. 1991, 56, 1393; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 7045; Helv. Chim. Acta 1990, 73, 122), preference being given to conversion into the mesylate.
  • the intermediates 14 may be prepared by the methods known to those skilled in the art (Tetrahedron Lett., 1987, 28, 535, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1223, J.Med.Chem., 2004, 47, 3275, Pharm. Chem , 23, 998), the synthesis of the thioacetates used here being described in WO 2011/161101. Here, the release of the thiolate from the thioacetate with sodium methoxide and the subsequent reaction with the mesylate is preferred.
  • the intermediates 15 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc.
  • the oxidation with peracids is particularly preferred.
  • the release of the intermediates 16 can be carried out according to the conditions known to the person skilled in the art (Theodora W. Greene and Peter GM Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd Editing, (1999), John Wiley & Sons New York) Buutyloxycarbonyl protective group is the acidic cleavage favors, wherein the cleavage with trifluoroacetic acid is particularly preferred.
  • the starting materials ST 17 can be prepared by the methods known to the person skilled in the art (WO 2011/161101 A1, WO 2005/77968 A2).
  • the intermediates 17 can according to the Chem. 1975, 40, 284; Tetrahedron 2010, 66, 2642). Here, the method with acetonitrile is particularly preferred.
  • the intermediates 18 can be prepared by the methods known to those skilled in the art using the Wittig reagent 17 (J. Org. Chem. 1975, 40, 284; Tetrahedron 2010, 66, 2642; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1399; Tetrahedron 1994, 50, 7093), wherein the reaction with potassium tert-butoxide at initial -30 to -40 ° C is performed.
  • the intermediates 19 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (Houben Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. 4 / 1c Part 1, p. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) If the reaction with palladium on activated carbon under a hydrogen atmosphere is preferred, the release of the intermediates 20 can be carried out according to the conditions known to the person skilled in the art, as described for the intermediates 16. Particular preference is given to cleavage with trifluoroacetic acid.
  • the intermediates 21 can be prepared according to the conditions known to those skilled in the art (J. Med. Chem. 1991, 34, 2547; Org. Lett. 2000, 2, 3765; Synth. Commun. 2006, 36, 3001; Org. Lett , 9, 2477; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3284).
  • the method is preferred with organic bases, and most preferably with trialkylamines.
  • the intermediates 22 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (Houben Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. 4 / 1c Part 1, p. 14 ff.
  • the intermediates 25 can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, analogously to the synthesis of the intermediates 14.
  • the intermediates 26 can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, analogously to the synthesis of the intermediates 15, preference being given to peracids.
  • the cleavage of the amino protecting group to the intermediate 27 is carried out as described in Intermediate 16, while trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferred for the cleavage of the tert-butoxycarbonyl group.
  • the protective group can be cleaved off at the stages of intermediates 25, 26 or 27, as is known to the person skilled in the art (Theodora W. Greene and Peter GM Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (1999), John Wiley & Sons, Inc., New York) .
  • the protective group for the hydroxy group may be different groups, with preference given to ether protecting groups, most preferably silyl ether groups, especially the The silyl protecting groups may be cleaved acidic or with tetrabutylammonium fluoride, the latter being preferred
  • the deprotection is preferred after oxidation to intermediate 26.
  • the compounds according to the invention could be prepared by preparative HPLC, for example by an autopurifier from Waters (detection of the compounds by UV detection and electrospray ionization) in combination with commercially available, pre-packed HPLC columns (for example column XBridge (Waters ), C18, 5 ⁇ , 30 x 100mm) are cleaned.
  • the solvent system used was acetonitrile / water with additions of ammonia, ammonium acetate, trifluoroacetic acid or formic acid.
  • acetonitrile for example, methanol could also be used.
  • the flow in the purification was 50 ml / min.
  • the compounds of the invention could be purified by chromatography on silica gel.
  • silica gel for example, pre-packed silica gel cartridges (for example from Separtis, Isolute® Flash silica gel) in combination with the Flashmaster II chromatographic apparatus (Argonaut / Biotage) and solvents or solvent mixtures such as hexane, hexane / ethyl acetate or dichloromethane, for example Dichloromethane / methanol used, wherein also aqueous ammonia solution could be added.
  • pre-packed silica gel cartridges for example from Separtis, Isolute® Flash silica gel
  • the Flashmaster II chromatographic apparatus Arnaut / Biotage
  • solvents or solvent mixtures such as hexane, hexane / ethyl acetate or dichloromethane, for example Dichloromethane / methanol used, wherein also aqueous ammonia solution could be added.
  • Rotational values were determined as follows: Instrument: JASCO P2000 Polarimeter; Wavelength 589 nm; Temperature: 20 ° C; Integration time 10 s; Layer thickness 100 mm.
  • the mixture was concentrated, combined with water and ethyl acetate, and the organic phase was separated and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water (addition of dilute hydrochloric acid solution for phase separation), saturated sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. After purification by column chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate), 0.84 g of the title compound was obtained.
  • Step 1

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Abstract

Die Erfindung betrifft "Selective Estrogen Receptor Modulators"(SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.

Description

6,7-Dihvdro-5H-benzo[71annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft„Selective Estrogen Receptor Modulators" (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.
Der Östrogen Rezeptor (estrogen receptor - ER; bzw. seine beiden Subtypen der ERa und der ERß) gehören zur Familie der nukleären Hormonrezeptoren. Der ER ist für die Vermittlung einer Vielzahl der weiblichen Geschlechts- bzw. Feritilitätsfunktionen verantwortlich (Handb. Exp. Pharmacol. 2012;(214):543-87. doi: 10.1007/978-3-642-30726-3 24; Pharmacology and clinical use of sex Steroid hormone receptor modulators. Cleve A, Fritzemeier KH, Haendler B, Heinrich N, Möller C, Schwede W, Wintermantel T.). Die Beeinflussung der Funktion des ER durch synthetische Liganden, sei es Agonisten wie Ethinylestradiol, SERMs wie Raloxifen oder destabilisierende, reine Antagonisten wie z.B. Fulvestrant, kann zur Linderung der Symptome bzw. des Verlaufs diverser Erkrankungen führen (insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption) (Handb. Exp. Pharmacol. 2012;(214):543-87. doi: 10.1007/978-3-642-30726-3 24; Pharmacology and clinical use of sex Steroid hormone receptor modulators. Cleve A, Fritzemeier KH, Haendler B, Heinrich N, Möller C, Schwede W, Wintermantel T.).
Endometriose ist eine Östrogen-abhängige Erkrankung (Serdar E. Bulun, N Engl J Med 2009;360:268-79.). Verbindungen, die die Wirkung des Hormons Östrogen an seinen Rezeptoren inhibieren und die darüber hinaus den Östrogen-Rezeptor destabilisieren sind daher geeignet zur Behandlung dieser Erkrankung, da dieser zentrale Wirkmechanismus blockiert wird. Es ist dabei wichtig, dass der Abbau des Rezeptors nicht vollständig erfolgt, da solche Verbindungen verstärkt zu hypoÖstrogenen Nebenwirkungen führen könnten (Aman U Buzdar; John FR Robertson, Ann Pharmacother 2006;40: 1572-83.). SERM sind Verbindungen, die gewebeselektiv entweder eine antiÖstrogene/ Östrogen-inhibierende bzw. eine Östrogene oder partiell Östrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Als Beispiele für solche Verbindungen werden Tamoxifen, Raloxifen und Bazedoxifen angeführt. Zu unterscheiden sind SERM von reinen AntiÖstrogenen, die in allen Geweben eine rein antagonistische, die Wirkung von Östrogenen inhibierende Wirkung haben und keine Östrogene oder partiell Östrogene Wirkung in einem Gewebe zeigen.
SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulators) gehören zu den AntiÖstrogenen und fuhren auf Proteinebene zu einem vollständigen Abbau des Östrogenrezeptors in den Zielzellen. Als Beispiel für ein reines Antiöstrogen bzw. SERD sei die Verbindung Fulvestrant genannt.
Neben der Inhibition der transkriptionellen Aktivität des Östrogenrezeptors (ERs) beeinflussen Antiöströgene das Expressionsniveau des ER in den Zielgeweben über eine Stimulation des proteolytischen Abbaus des ERs (siehe oben, Definition SERD). Im Vergleich mit einem ER-E2 Komplex hat der ER gebunden im Komplex mit dem reinen Antiöstrogen Fulvestrant eine substantiell kürzere Halbwertszeit. Im Gegenteil dazu wird die ER-Stabilität durch das SERM Tamoxifen verstärkt, so dass es insgesamt zu einer ER-Stablisierung kommt. In der Summe ist davon auszugehen, dass die Fähigkeit reiner AntiÖstrogene und bestimmter SERMs die ER-Degradation zu induzieren signifikant zur Gesamtwirkung der Verbindungen beiträgt. Verbindungen, die eine destabilisierende Eigenschaft zeigen, aber gleichzeitig die gewünschten gewebespezifischen agonistischen Qualitäten wie z.B. Knochenprotektion zeigen, sollten insgesamt ein überlegenes pharmakologischen Profil vorweisen, da sie ein geringeres Nebenwirkungspotential wie z.B. die Stimulation des Endometriums haben. Solche Liganden können besonders für ihren Einsatz in bestimmten Indikationsfeldern, wie z.B. dem Tamoxifen-resistenten Brustkrebs (Bazedoxifene exhibits antiestrogenic activity in animal models of tamoxifen-resistant breast Cancer: implications for treatment of advanced disease. Wardell SE, Nelson ER, Chao CA, McDonnell DP. Clin Cancer Res. 2013 May 1 ;19(9):2420-31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3771. Epub 2013 Mar 27), der Endometriose, der Linderung von Blutungsbeschwerden, der Osteoporose oder von Uterusmyomen geeignet sein.
Bereits in der Vergangenheit wurden 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate
(Benzocycloheptene) als SERMs beschrieben.
WO2012/084711 beschreibt eine neue Serie von N-substituierten Azetidinderivativen die als Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) geeignet sind.
In der WO 2009/047343 werden Benzocycloheptene als Östrogene und in der DE 19833786 Diphenylbenzocycloheptene mit antiÖstrogenen Eigenschaften beschrieben.
Über weitere selektive Estrogen Receptor Modulatoren basierend auf einer Benzocyclohepten- Struktur wird in der WO 2003/016270 berichtet. Weitere Diphenylbenzocyclohepten-Derivate mit antiÖstrogenen Eigenschaften werden in McCague, Raymond; Leclercq, Guy; Jordan, V. Craig, Journal of Medicinal Chemistry (1988), 31(7), 1285-90 sowie in Murphy, Catherine S.; Parker, Christopher J.; McCague, Raymond; Jordan, V. Craig, Molecular Pharmacology (1991), 39(3), 421-8 beschrieben.
In der WO 2011/161101 und in der WO 2013/083568 werden 6,7-Dihydro-5H- benzo[7]annulen-Derivate beschrieben, die an der 8-Position mit einem aromatischen Substituenten verknüpft sind und die an Position 9 eine aliphatische Kette aufweisen, die mit einer acyclischen Aminogruppe substituiert ist. Die in WO 2011/161101 und in WO 2013/083568 beschriebenen Verbindungen wirken als
SERM. Ein Großteil der beanspruchten 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate zeigt dabei - im Gegensatz zu bisher bekannten SERMs wie Tamoxifen, Raloxifene oder ähnlichen Verbindungen - zusätzlich eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen eine hohe antiÖstrogene Wirkung in vitro.
Es wurden nun weitere 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate gefunden, die im Vergleich zu den im oben beschriebenen Stand der Technik (WO 2011/161101 und WO 2013/083568) beschriebenen 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulenen statt einer mit einer acyclischen Aminogruppe substituierten aliphatischen Alkylkette an Position 9 eine aliphatische Alkylkette aufweisen, die mit einem Stickstoffatom substituiert ist, das in eine Heterocycloalkyl-Gruppe eingebunden ist.
Überraschenderweise sind die beanspruchten Verbindungen ebenfalls als SERM aktiv. Die beanspruchten Verbindungen weisen ebenso wie die in WO 2011/161101 und WO 2013/083568 beschriebenen 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt auf (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%) und zeigen eine hohe antiÖstrogene Wirkung in vitro (ICso-Werte kleiner als 0.6 micromolar für die Inhibition der Östradiol- induzierten Luciferaseaktivität).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, weitere als SERM wirkende Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Die neuen als SERM aktiven Verbindungen weisen im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen eine vergleichbar gut destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt bei gleichzeitig hoher antiöstrogener Wirkung in vitro auf. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
Figure imgf000005_0001
(i)
worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen- Ci-Cö-alkyl, Hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Halogen-Ci-C6-alkoxy, Hydroxy-C2-C6- alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Ci-C4-Alkyl-C(=0)- oder Ci-C4-Alkyl-S02- stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C i-Alkyl oder Nitril stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2-, -CH2- oder -CH2-CH2- steht;
X2 für Stickstoff oder -CH- steht;
Y für Ci-C/i-Alkyl, per- oder teilfluoriertes Ci-C/i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes Cs-Cs-Cycloalkyl steht;
Q für -SO2-, -SO-, -S- oder -O- steht;
m für 4, 5, 6 oder 7 steht;
q für 1 , 2, 3 oder 4 steht;
t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die En- antiomeren und/oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in dem Fachmann bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, 1 -Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl. Bevorzugt sind: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl und Neopentyl.
Hydroxy-Ci-C6-alkyl:
Hydroxy-Ci-C6-alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der Kette oder endständig eine Hydroxy-Gruppe als Substituenten trägt. Beispielhaft seien genannt: Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Hydroxy ethyl, 1 -Hydroxy-l -methylethyl, l,l-Dimethyl-2-hydroxy ethyl, 1 -Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1 -Hydroxy-2- methylpropyl, 2-Hydroxy- 1 -methylpropyl, 2-Hydroxy-2 -methylpropyl, 1 -Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3- Hydroxybutyl und 4-Hydroxybutyl. Bevorzugt sind: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl.
Halogen-Ci-C6-alkyl:
Halogen-Ci-C6-alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der Kette oder endständig ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten trägt. Bevorzugt ist Fluor als Halogenatom. Beispielhaft seien genannt: -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, oder -CH2CF3.
Alkoxy:
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, 1-Ethylpropoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy und iso-Butoxy. Bevorzugt ist Methoxy.
Hydroxy-C2-C6-alkoxy: Hydroxy-C2-C6-alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der Kette oder endständig eine Hydroxy-Gruppe als Substituenten trägt. Beispielhaft seien genannt: 2-Hydroxyethoxy und 2-Hydroxypropoxy. Bevorzugt ist 2-Hydroxy- ethoxy.
Halogen-Ci-C6-alkoxy:
Halogen-Ci-C6-alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der Kette oder endständig ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten trägt. Bevorzugt ist Fluor als Halogenatom. Beispielhaft seien genannt: -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, oder -OCH2CF3
Cycloalkyl:
Cycloalkyl steht für einen mono- oder bicychschen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 3 bis 8, und besonders bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Beispielhaft für bicyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Perhydropentalenyl, Decalinyl.
Halogen:
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor und Chlor. Besonders bevorzugt ist Fluor. Perfluoriertes Ci-C4-Alkyl:
Perfluoriertes Ci-C i-Alkyl steht für einen vollständig fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptafluorisopropyl. Teilfluoriertes Ci-C4-Alkyl:
Teilfluoriertes Ci-C/i-Alkyl steht für einen teilweise fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - ausgewählt, aber nicht beschränkt auf 1 ,2,2,2- Tetrafluorethyl, 1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethyl, 2,2,2-Trifluor-l -(trifluormethyl)ethyl, 1 , 1 ,3,3,3- Pentafluorpropyl, 1 , 1 , 2,3,3, 3-Hexafluorpropyl, 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4-Octafluorbutyl, 1 , 2,2,3,3, 3-Hexafluor- 1 -methylpropyl, 1 , 1 ,3,3, 3-Pentafluor-2-(trifluormethyl)propyl, 2,2,2-Trifluor-l -methyl-l -
(trifluormethyl)ethyl, 2-Fluor-l , l -bis(fluormethyl)ethyl. Bevorzugt sind 1 ,2,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1, 1,2,3,3, 3-Hexafluorpropyl und 2,2,2-Trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl. Besonders bevorzugt sind 2,2,2-Trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl und 1,1,3,3,3-Pentafluorpropyl.
Perfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl:
Perfluoriertes Cs-Cs-Cycloalkyl steht für eine vollständig fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 - 8, bevorzugt 5 - 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Perfluorcyclopentyl und Perfluorcyclohexyl.
Teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl:
Teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht für eine teilweise fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8 Kohlenstoffatomen - ausgewählt, aber nicht beschränkt auf: 2,2-Difluorcycloheptyl,
2- Fluorcycloheptyl, 3,3-Difluorcycloheptyl, 3-Fluorcycloheptyl, 4,4-Difluorcycloheptyl, 4-Fluorcycloheptyl, 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-Fluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclohexyl,
3- Fluorcyclohexyl, 2,2-Difluorcyclohexyl, 2-Difluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclopentyl, 3-Fluorcyclopentyl, 2,2-Difluorcyclopentyl, 2-Fluorcyclopentyl, 3,3-Difluorcyclobutyl,
3-Fluorcyclobutyl, 2,2-Difluorcyclobutyl, 2-Fluorcyclobutyl, 2,2-Difluorcyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl. Bevorzugt sind 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-Fluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclohexyl,
3.3- Difluorcyclopentyl, 3,3-Difluorcyclobutyl und 2,2-Difluorcyclopropyl. Besonders bevorzugt ist
4.4- Difluorcyclohexyl.
Heterocycloalkyl:
Heterocycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein bis drei Ring-Heteroatome aus der Reihe N oder O enthält. Entsprechend der allgemeinen Formel (I) ist die Sequenz -X1-X2-N- in eine Ringstruktur eingefügt, die eine Heterocycloalkyl-Gruppe darstellt. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidin, Tetrahydro-lH-pyrazol, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazinan, Piperidin und Hexahydropyridazin. Bevorzugt sind: Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unter- drücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krank-'heit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesund-'heit-'lichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno^nym mit dem Be^griff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfin-'dung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krank-'heit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fort-'schrei-'ten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekom-men, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver-'letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen-Ci-C6-alkyl, Hydroxy-Ci-C6-alkyl, Halogen-Ci-C6-alkoxy, Hydroxy-C2-C6-alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Ci-C4-Alkyl-C(=0)- oder Ci-C4-Alkyl-S02- stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Nitril stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin X2 für -CH- steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Q für -SO2-, -SO- oder -S- steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C i-Alkyl, Ci-C i-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Ci-C3-Alkyl-SC>2- stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin für -SO2- oder -S- steht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin t für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy stehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Xi für -O-CH2- oder -CH2- steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
Y für -Ci-C i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes -Ci-C i-Alkyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Q für -SO2- steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q für 2, 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin t für 2, 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy stehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
Y für eine tert-Butylgruppe, CF3 oder C2F5 steht. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen-
Ci-C6-alkyl, Hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Halogen-Ci-C6-alkoxy, Hydroxy-C2-C6- alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Ci-C4-Alkyl-C(=0)- oder Ci-C4-Alkyl-S02- stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Nitril stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2-, -CH2- oder -CH2-CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für -Ci-C i-Alkyl, per- oder teilfluoriertes -Ci-C i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht;
Q für -SO2-, -SO- oder -S- steht;
m für 5 oder 6 steht;
q für 1 , 2, 3 oder 4 steht;
t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C/i-Alkyl, Ci-C i-Alkoxy, Halogen,
Hydroxy, Nitril oder Ci-C3-Alkyl-SC>2- stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Nitril stehen; R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2-, -CH2- oder -CH2-CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für -Ci-C i-Alkyl, per- oder teilfluoriertes -Ci-C i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes Cs-Cs-Cycloalkyl steht;
Q für -SO2- oder -S- steht;
m für 5 oder 6 steht;
q für 1 , 2, 3 oder 4 steht;
t für 1, 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2- oder -CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für -Ci-C/i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes -Ci-C/i-Alkyl steht;
Q für -SO2- steht;
m für 5 oder 6 steht;
q für 2, 3 oder 4 steht;
t für 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor; Xi für -O-CH2- oder -CH2- steht; x2 für -CH- steht;
Y für eine tert-Butylgruppe, CF3 oder C2F5 steht;
Q für -SO2- steht;
m für 5 oder 6 steht; q für 2, 3 oder 4 steht;
t für 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der Formel (I):
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)- sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l - yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l - yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluo henyl)-9-ί6-[(2S)-2-{2-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]ethyl} yrrolidin -yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluo henyl)-9-ί6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5 entafluo entyl)sulfonyl]butyl}pyIτolidin - yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8^4-fluo^henyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoipentyl)sulfonyl]propyl}pynOlidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyirolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluo entyl)sulfonyl]propyl}pyrτolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo henyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5 entafluoφentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidm-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo henyl)-9-{6-[(2S)-2 3-[(3,3,3 rifluo ropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidm-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo henyl)-9-{6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5 entafluoφentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo henyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5 entafluoφentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidm-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluoφentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,4-trifl™
dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(3,3,3 rifluoφropyl)sulfollyl]ethyl}pyrrolidm-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9-{6-[(2S)-2 3-[(3,3,3 rifluo ropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidm-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8- (3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l - yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluo^entyl)sulfonyl]ethyl}mo^holin-4-yl]hexyl}-8-phenyl-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R,4R)-4-fluor-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- [6-(4,4-Difluor-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfo^
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
(3R,5R)-l- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-5- {3- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000016_0001
yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbu1yl)sulfonyl]propyl}pyiTolidin -yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(3-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbu1yl)sulfonyl]propyl}pyiTolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8- (4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8- (3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-8-(3-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol 8-(2,4-Difluo henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5- entafluo entyl)sulfonyl] Γo yl} yΓrolidin-l - yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyiTolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyirolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbu1yl)sulfonyl]propyl}pyiTolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(2-Fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- i3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluo entyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluo ropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3-dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluoφentyl)sulfonyl]ethyl}moφholin-4- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluoφhenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentfluoφentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluc^henyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l - yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluoφhenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluoφentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluoφhenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluo^henyl)-9- {5-[(2R)-2- {4-[(4Λ^
yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000019_0001
dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
9- {5-[(2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]pro^^
dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente SERMs, die eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt auf (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%) und zeigen eine hohe antiÖstrogene Wirkung in vitro (IC50-Werte kleiner als 0.6 micromolar für die Inhibition der Östradiol-induzierten Luciferaseaktivität).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen unvorhersehbar ein wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Der Begriff „Behandlung" im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt die Prophylaxe ein. Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als SERM erklären. Wie die Tabellen 1-3 zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potente SERMs, wodurch sie in der Lage sind, die in vitro eine hohe antiÖstrogene Wirkung zeigen und gleichzeitig den ERa destabilisieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Endometriose geeignet.
Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Pro~phylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Aromataseinhibitoren, 17beta HSD1 Inhibitoren, Steroid Sulfatase (STS)-Inhibitoren, LHRH-Analoga, LHRH Antagonisten, GnRH- Agonisten und -Antagonisten, Kisspeptin Rezeptor (KISSR)-Antagonisten, selektiven Androgen Rezeptor Modulatoren (SARMs), Androgenen, selektiven Progesteron Rezeptor Modulatoren (SPRMs), Gestagenen, Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, oralen Kontrazeptiva, Östrogenen, Inhibitoren der Mitogen Aktivierten Protein (MAP) Kinasen sowie Inhibitoren der MAP Kinasen, Kinasen (Mkk3/6, Mekl/2, Erkl/2) Inhibitoren der Proteinkinasen B (PKBa/ß/γ; Akt 1/2/3), Inhibitoren der Phosphoinositid-3 -Kinasen (PI3K), Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase (CDKl/2), Inhibitoren des Hypoxie Induzierten Signalweges (HIFI alpha Inhibitoren, Aktivatoren der Prolylhydroxylasen), Histon Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren, Prostaglandin F Rezeptor (FP) (PTGFR)-Antagonisten und Nicht-steroidale Enzündungshemmern (NSAIDs)
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die zuvor genannten Indikationen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen, bukkalen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungs^mitteln und den üblicherweise verwendeten pharma-'zeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungs-form, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösun-'gen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Supposi~torien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmit-teln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesium-'stearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethyicellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylace^tat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly-'vinyl-pyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, CyclaTnat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspen-'dierhilfsstoffe wie Natriumcar-'boxymethylcellulose oder Konservierungs-stoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind partielle Östrogendestabilisatoren und besitzen antiÖstrogene Aktivität. erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur oralen Applikation geeignet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wird durch die nachfolgenden Schemata verdeutlicht.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Einige Intermediate, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden, werden in der WO 03/033461, in der WO 2011/161101 und in der WO 2013/083568 beschrieben und sind in den Schemata 1 bis 3 dargestellt. Weitere Intermediate können analog dazu synthetisiert werden oder sind nachfolgend beschrieben.
Die Herstellung der Intermediate 12-16 kann nach Schema 4a bzw. 4b erfolgen, wobei Xi, X2, R8, R9, t und Y wie oben beschrieben definiert sind, PG für eine Schutzgruppe und X für eine Abgangsgruppe stehen. Schema 4a
Figure imgf000025_0001
Schema 4b
Figure imgf000025_0002
Die Startmaterialien 11 können kommerziell erworben werden (z.B. CAS 73365-02-3; CAS 69610-41-9; CAS 192320-50-6) oder nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen synthetisiert werden (US 2011/105520 AI ; WO 2011/53706 AI ; US 2007/191361 AI ; WO 2004/76407 A2; Tetrahedron 1991, 47, 5051). PG steht für eine Schutzgruppe und kann nach den dem Fachmann geeigneten Bedingungen für die Synthese ausgewählt werden, wie es für die Syntheseführung und die abschließende Abspaltung der Schutzgruppe PG geeignet ist (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in„Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, (1999), John Wiley & Sons, Inc.; New York). Hier werden Carbamatschutzgruppen bevorzugt und ganz besonders die tert- Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe. Auch Derivate von 12 wurden schon in der Literatur beschrieben und können so nach den dem Fachmann bekannten Methoden als Startmaterialien eingesetzt werden (Org. Lett. 2007, 9, 5283; WO 2011/111875 AI ; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3609; Org. Lett. 2012, 12, 2222; Bioorg. Med. Chem. 1997, 7, 1665; WO 2011/111875 AI). Intermediate 12 können nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen durch Reduktion der Carbonsäure 11 mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid oder Boran zum Alkohol reduziert werden (J. Med. Chem. 1990, 33, 3190; Chem. Ber. 1990, 123, 555; Synthesis 1990, 925; Synth. Commun. 1991, 21, 1 ; Angew. Chem. 1989, 101, 220; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1997, 2891 ; J. Org. Chem. 1993, 58, 3568; Synth. Commun. 1996, 26, 703). Hierbei ist die Methode mit Boran besonders bevorzugt, wobei der Einsatz von Boran Dimethylsulfid Komplex ganz besonders bevorzugt wird. Die Intermediate 13 (X steht für eine aktivierende Gruppe) können nach den dem Fachmann bekannten Methoden aktiviert werden (Helv. Chim. Acta 1951, 34, 2202; J. Org. Chem. 1991, 56, 1393; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7045; Helv. Chim. Acta 1990, 73, 122), wobei die Überführung in das Mesylat bevorzugt wird. Die Intermediate 14 können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 535; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1223; J. Med. Chem. 2004, 47, 3275; Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998), wobei die Synthese der hier verwendeten Thioacetate in WO 2011/161101 beschrieben wird. Hierbei wird die Freisetzung des Thiolats aus dem Thioacetat mit Natriummethanolat und die nachfolgende Umsetzung mit dem Mesylat bevorzugt. Die Intermediate 15 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Org. Chem. 1957, 22, 241 ; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1, 189). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Persäuren bevorzugt. Die Freisetzung der Intermediate 16 kann nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in„Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, (1999), John Wiley & Sons New York) erfolgen. Im Falle der tert-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird die saure Abspaltung bevorzug, wobei die Abspaltung mit Trifluoressigsäure besonders bevorzugt wird.
Die Herstellung der Intermediate 17-20 kann nach Schema 5a und 5b erfolgen, wobei Xi, X2, R8, R9, t und Y wie oben beschrieben definiert sind und PG für eine Schutzgruppe steht.
Figure imgf000027_0001
Die Startmaterialien ST 17 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (WO 2011/161101 AI ; WO 2005/77968 A2). Die Intermediate 17 können nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (J. Org. Chem. 1975, 40, 284; Tetrahedron 2010, 66, 2642). Hierbei ist die Methode mit Acetonitril besonders bevorzugt. Die Intermediate 18 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden mit dem Wittig-Reagenz 17 hergestellt werden (J. Org. Chem. 1975, 40, 284; Tetrahedron 2010, 66, 2642; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1399; Tetrahedron 1994, 50, 7093), wobei die Umsetzung mit Kalium-tert-butanolat bei anfangs -30 bis -40 °C durchgeführt wird. Die Intermediate 19 können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden (Houben Weyl,„Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/lc Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York), dabei wird die Umsetzung mit Palladium auf Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bevorzugt. Die Freisetzung der Intermediate 20 kann nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie für die Intermediate 16 beschrieben, erfolgen. Besonders bevorzugt ist auch hier die Spaltung mit Trifluoressigsäure.
Die Herstellung der Intermediate 21-27 kann nach Schema 6a bzw. 6b erfolgen, wobei Xi, X2, R8, R9, t und Y wie oben beschrieben definiert sind und PG für eine Schutzgruppe und X für eine Abgangsgruppe stehen. Schema 6a
Figure imgf000028_0001
22a 23a
Figure imgf000028_0002
26a Schema 6b
Figure imgf000029_0001
26b
Die Intermediate 21 können nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (J. Med. Chem. 1991, 34, 2547; Org. Lett. 2000, 2, 3765; Synth. Commun. 2006, 36, 3001; Org. Lett. 2007, 9, 2477; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3284). Hierbei ist die Methode mit organischen Basen bevorzugt, und ganz besonders bevorzugt mit Trialkylaminen. Die Intermediate 22 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden (Houben Weyl,„Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/lc Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) hergestellt werden, wobei die Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle bevorzugt wird. Als Wasserstoffquelle kann sowohl Wasserstoffgas als auch Cyclohexadien eingesetzt werden. Die Reduktion zum Intermediat 23 kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen (Org. Lett. 2007, 9, 2477; Science of Synthesis: Houben- Weyl Methods of Molecular Transformation, Version 3.10 September 2010). So können zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Aluminiumhydride eingesetzt werden. Hierbei wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) bevorzugt. Die Intermediate 24 (X steht für eine aktivierende Gruppe) können nach den dem Fachmann bekannten Methoden aktiviert werden, wie es für die Verbindungen 13 beschrieben wurde, wobei die Überführung in das Tosylat bevorzugt wird. Die Intermediate 25 können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, analog der Synthese der Intermediate 14. Die Intermediate 26 können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, analog der Synthese der Intermediate 15, wobei Persäuren bevorzugt werden. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe zum Intermediat 27 erfolgt wie bei Intermediat 16 beschrieben, dabei ist Trifluoressigsäure oder Salzsäure für die Abspaltung der tert-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt.
Im Falle der Intermediate 27 mit R8 oder R9 = Hydroxy kann die Schutzgruppe auf den Stufen der Intermediate 25, 26 oder 27 abgespalten werden, wie es dem Fachmann bekannt ist (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in„Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, (1999), John Wiley & Sons, Inc.; New York). Als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe können unterschiedliche Gruppen eingesetzt werden. Es werden Ether-Schutzgruppen bevorzugt, ganz besonders bevorzugt werden Silylether-Gruppen, speziell die tert-Butyldimethylsilylgruppe. Die Silylschutzgruppen können sauer oder mit Tetrabutylammoniumfluorid abgespalten werden, wobei letztere Methode bevorzugt wird. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird nach der Oxidation zum Intermediat 26 bevorzugt.
Abkürzungsverzeichnis Chemie
Abkürzungen und Akronyme:
CI Chemische Ionisation (bei MS)
DC Dünnschichtchromatographie
DMF Dimethylformamid
DMAP N,N-Dimethylpyridin-4-amin
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
H Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
LC-MS Flüssigkeitschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Mass found Gefundene Masse im Massensprektrum
Min Minute(n)
ml Milliliter
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC) Rt Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtem eratur
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative HPLC zum Beispiel durch ein Autopurifier-Gerät der Firma Waters (Detektion der Verbindungen durch UV- Detektion sowie Elektrospray-Ionisation) in Kombination mit kommerziell erhältlichen, vorgepackten HPLC Säulen (zum Beispiel Säule XBridge (Firma Waters), C18, 5μηι, 30 x 100mm) gereinigt werden. Als Lösemittelsystem wurde Acetonitril/Wasser mit Zusätzen von Ammoniak, Ammoniumacetat, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet. Statt Acetonitril konnte beispielsweise auch Methanol verwendet werden.
Der Fluss bei der Reinigung betrug 50 ml/min.
Zum Entfernen des HPLC-Lösemittelgemisches wurde eine Gefriertrocknung oder eine Vakuumzentrifugation verwendet. Die so erhaltenen Verbindungen konnten als TFA-Salze bzw. Formiatsalze vorliegen und konnten in die freien Basen durch die dem Fachmann bekannten Standardprozeduren überführt werden.
In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden. Hierbei wurden zum Beispiel vorgepackte Silica Gel Cartridges (zum Beispiel von der Firma Separtis, Isolute® Flash silica gel) in Kombination mit dem Flashmaster II Chromatograhiegerät (Argonaut/Biotage) und Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische wie zum Beispiel Hexan, Hexan/Ethylacetat oder Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol verwendet, wobei auch wässrige Ammoniaklösung zugegeben werden konnte. Strukturanalytik der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einigen Fällen wurde für die Aufnahme eines Massenspektrums ein Waters ZQ4000 Gerät oder ein Single Quadrupol API (Atomic Pressure Ionization) Massendetektor {Waters) verwendet. Bei den NMR-Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten folgende Bedeutungen:
s Singulett
D Dublett
T Triplett Q Quartett
Quin Quintett
M Multiplett
Br breit
Mc Zentriertes Multiplett
Drehwerte wurden wie folgt bestimmt: Instrument: JASCO P2000 Polarimeter; Wellenlänge 589 nm; Temperatur: 20 °C; Integrationszeit 10 s; Schichtdicke 100 mm.
Chemische Namen wurden mit Hilfe von ACD/Name Batch Version 12.01 erstellt.
Die Intermediate 1-6 sind bekannt und können wie in den Schemata 1-3 beschrieben hergestellt werden.
Intermediat 7
5-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-l-ol
Figure imgf000032_0001
35.4 g (62.5 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butan-l-sulfonat (beschrieben in WO 2011/161101) wurden in 200 ml wasserfreiem DMF gelöst. Hierzu wurden 7.89 g (93.7 mmol) Pent-4-in-l-ol, 35.7 ml (256.2 mmol) Triethylamin, 2.167 g (1.875 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium-(0) und 476.1 mg (2.5 mmol) Kupfer-(I)-iodid gegeben. Anschließend wurde 3 h bei 85°C unter Schutzgas gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vacuum abgezogen. Es wurde Essigsäureethylester und Wasser zugegeben, die Phasen wurden separiert und die wäßrige Phase wurde nach Zugabe von etwas gesättigter Natriumchloridlösung zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Gradient Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Es wurden 10.2 g (46% d.Th.) Produkt isoliert und ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe umgesetzt.
Intermediat 8: 5-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]penti
Figure imgf000033_0001
10.2 g (29.1 mmol) 5-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in- l-ol und 1.02 g 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle wurden in 120 ml Methanol und 1.87 g Kaliumhydroxid bei RT und Normaldruck 20 min hydriert. Anschließend wurden nochmals 1.02 g 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle hinzugefügt und weiter bei RT und Normaldruck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoffgas aufgenommen worden waren. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Wasser aufgenommen, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.5 g (102% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.05 - 1.25 (m, 6H), 1.93 - 2.11 (m, 4H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 5H).
Intermediat 9:
8-(4-Fluorphenyl)-9-(5-hydroxypentyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000033_0002
Zu 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 103.7 ml (103.7 mmol) Bortribromidlösung, 1.0M in Dichlormethan, gegeben. Im Eisbad wurden bei maximal 5°C 11.11 g (103.7 mmol) 2,6- Dimethylpyridin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. 10.5 g (29.6 mmol) 5-[8-(4- Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-l-ol in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden bei maximal 5°C zugetropft. Die Eisbadkühlung wurde über Nacht auf RT kommen gelassen. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Zugabe von etwas Aceton gelöst. Die Phasen wurden separiert und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kiselgel (Gradient Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Es wurden 8.2 g (81% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01 - 1.27 (m, 6H), 1.93 - 2.09 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.53 (d, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 4.24 (t, 1H), 6.62 - 6.71 (m, 2H), 7.08 - 7.31 (m, 5H), 9.31 (s, 1H).
Intermediat 10:
9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000034_0001
8.2 g (24.1 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-(5-hydroxypentyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol in 150 ml wasserfreiem THF wurden bei 0-5°C mit 12.64 g (48.2 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Bei 0-5°C wurden 15.98 g (48.2 mmol) Tetrabromkohlenstoff portionsweise zugegeben. Es wurde auf dem Eisbad weitergerührt und über Nacht auf RT erwärmt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Gradient Hexan, Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Es fielen 9.40 g (97% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.08 - 1.24 (m, 4H), 1.48 - 1.63 (m, 2H), 1.92 - 2.11 (m, 4H), 2.23 - 2.37 (m, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.11 - 7.32 (m, 5H), 9.32 (s, 1H).
Intermediate 12:
Allgemeine Vorschrift 12 für die Herstellung von 12 unter Schutzgas und Luftfeuchtigkeitsausschluß:
(Methylsulfanyl)methan-boran(l : l) wurde zur Carbonsäure 11 in wasserfreiem THF zugetropft. Es wurde 5 Stunden unter Rückfluss und über Nacht bei RT gerührt. Erst wurde mit tert-Butyl- methylether verdünnt, bevor vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben wurde. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurden die Phasen separiert und die wässrige Phase wurde zweimal mit tert-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-12 tert-But l-(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000035_0001
7.24 ml (76.3 mmol) Borandimethylsulfidkomplex wurden zu 10 g (43.6 mmol) [(2S)-l-(tert- Butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl] essigsaure in 120 ml THF zugetropft und entsprechend der allgemeinen Vorschrift 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 8.89 g (95% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.55-1.76 (m, 2H), 1.79-2.05 (m, 3H), 3.25- 3.39 (m, 2H), 3.48-3.70 (m, 2H), 4.15 (mc, 1H), 4.43 (mc, 1H). Intermediat 2-12
tert-But l-(2R)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000035_0002
3.62 ml (38.2 mmol) Borandimethylsulfidkomplex wurden zu 5 g (21.8 mmol) [(2R)-l -(tert- Butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl] essigsaure in 60 ml THF zugetropft und entsprechend der allgemeinen Vorschrift 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4.04 g (86% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.76-2.08 (m, 3H), 3.24- 3.71 (m, 4H), 4.15 (mc, 1H), 4.42 (mc, 1H).
Intermediate 13:
Allgemeine Vorschrift 13 für die Herstellung von 13 unter Schutzgas und Luftfeuchtigkeitsausschluß:
Zu 1 g Alkohol 12 in 15.5 ml Dichlormethan wurden 1.3 Äquivalente Triethylamin zugegeben. Bei -5 °C wurden 1.3 Äquivalente Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Es wurde bei 0 °C 1.5-3 Stunden nachgerührt, bevor gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben wurde. Die Phasen wurden separiert und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-13
tert-Butyl-(2S)-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidine-l-carboxylat
Figure imgf000036_0001
8.48 g (39.4 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-l-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 11.48 g (99% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.60-2.20 (m, 6H), 3.00 + 3.02 (s, 3H), 3.25- 3.48 (m, 2H), 3.86-4.08 (m, 1H), 4.20-4.42 (m, 2H).
Intermediat 2-13
tert-Butyl-(2R)-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidine-l-carboxylat
Figure imgf000036_0002
4.05 g (18.8 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-l-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 5.13 g (93% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.60-2.23 (m, 6H), 3.00 + 3.02 (s, 3H), 3.26- 3.47 (m, 2H), 3.87-4.07 (m, 1H), 4.21-4.42 (m, 2H).
Intermediate 14:
Allgemeine Vorschrift 14 für die Herstellung von 14 unter Schutzgas und Luftfeuchtigkeitsausschluß:
2.1 Äquivalente einer käuflichen 30%igen Natriummethanolatlösung in Methanol wurden mit Methanol (1-2 ml Methanol pro 1 ml Natriummethanolatlösung) verdünnt. Zu dieser Natriummethanolatlösung wurden bei 5 °C 2.1 Äquivalente Thioacetat in Methanol (0.3-0.5 ml/mmol Thioacetat) zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Bei RT wurde das Mesylat in DMF (1.5 ml/mmol Mesylat) zugetropft und über Nacht nachgerührt. Es wurde 0.2 M Salzsäure (0.15-0.30 mmol/mmol Natriummethanolat) zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether oder tert-Butyl- methylether aufgenommen, viermal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-14 tert-But l-(2S)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000037_0001
3.25 g (11.1 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat und 4 g (23.2 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat wurden mit 4.4 ml einer 30%igen Natriummethanolatlösung und 4.4 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 99: 1, 98:2 und 95:5) gereinigt. Es wurden 2.14 g (59% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.77-2.05 (m, 4H), 2.28- 2.61 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.24-3.45 (m, 2H), 3.85 (mc, 1H).
Intermediat 2-14
tert-But l-(2S)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000037_0002
4.97 g (16.9 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat und 6.62 g (35.6 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat wurden mit 6.8 ml einer 30%igen Natriummethanolatlösung und 12 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 99: 1, 98:2, 95:5, 93:7 und 90: 10) gereinigt. Es wurden 3.42 g (59% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.77-2.06 (m, 6H), 2.13- 2.31 (m, 2H), 2.43-2.64 (m, 4H), 3.25-3.46 (m, 2H), 3.85 (mc, 1H).
Intermediat 3-14
tert-But l-(2S)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000037_0003
6.5 g (22.2 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat und 11 g (46.5 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat wurden mit 8.9 ml einer 30%>igen Natriummethanolatlösung und 9 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 95:5, 90: 10 und 80:20) gereinigt. Es wurden 4.6 g (53% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.77-2.04 (m, 6H), 2.07- 2.27 (m, 2H), 2.40-2.67 (m, 4H), 3.24-3.49 (m, 2H), 3.85 (mc, 1H).
Intermediat 4-14
tert-But l-(2R)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000038_0001
6.3 g (21.5 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat und 7.76 g (45.1 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat wurden mit 8.6 ml einer 30%igen Natriummethanolatlösung und 9 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 95:5, 90: 10 und 80:20) gereinigt. Es wurden 2.97 g (42% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.77-2.08 (m, 4H), 2.28- 2.61 (m, 4H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.24-3.51 (m, 2H), 3.86 (mc, 1H).
Intermediat 5-14 tert-Butyl-(2R)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l- carbox lat
Figure imgf000038_0002
5.13 g (17.5 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat und 6.8 g (36.7 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat wurden mit 7 ml einer 30%>igen Natriummethanolatlösung und 7 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g (67% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.77-2.06 (m, 6H), 2.13- 2.31 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.85 (mc, 1H).
Intermediat 6-14
tert-Butyl-(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000039_0001
4.71 g (16.1 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat und 8 g (33.9 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat wurden mit 6.5 ml einer 30%igen Natriummethanolatlösung und 7 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 99: 1, 98:2, 95:5, 94:6, 92:8 und 90: 10) gereinigt. Es wurden 1.93 g (31% d. TL) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.77-2.05 (m, 6H), 2.06- 2.26 (m, 2H), 2.40-2.66 (m, 4H), 3.24-3.49 (m, 2H), 3.85 (mc, 1H). Intermediate 15:
Allgemeine Vorschrift 15 für die Herstellung von 15:
1 Moläquivalent Thioether wurde in Chloroform gelöst. Auf dem Eisbad wurde meta- Chlorperbenzoesäure (ca. 80-90%ig) in Portionen so zugegeben, dass die Temperatur bei 5 °C blieb. Es wurde 1.5-3 Stunden bei RT nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wurde. Überschüssige Persäure wurde durch Waschen mit 39%iger Natriumhydrogensulfitlösung (ein- oder zweimal) reduziert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (ein- oder zweimal) und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-15
,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl] ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000039_0002
2.14 g (6.54 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 21 ml Chloroform wurden mit 3.61 g (20.92 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 2.19 g (93% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.82-2.20 (m, 5H), 2.60- 2.75 (m, 2H), 2.79-3.25 (m, 4H), 3.28-3.54 (m, 2H), 3.84-4.00 (m, 1H).
Intermediat 2-15
tert-Butyl-(2S)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000040_0001
3.4 g (9.96 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 35 ml Chloroform wurden mit 5.5 g (31.87 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 3.59 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.45 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.81-2.21 (m, 7H), 2.32 (mc, 2H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.26-3.55 (m, 2H), 3.92 (mc, 1H).
Intermediat 3-15
5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000040_0002
4.6 g (11.75 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l - carboxylat in 40 ml Chloroform wurden mit 6.49 g (37.60 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei noch über Nacht bei RT nachgerührt wurde. Es wurden 4.33 g (87% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.44 (s, 9H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.81-2.35 (m, 9H), 2.94- 3.15 (m, 4H), 3.27-3.54 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 1H).
Intermediat 4-15
(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000040_0003
2.97 g (9.07 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 32 ml Chloroform wurden mit 5 g (28.97 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde entsprechend der Vorschrift 15 aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 95:5, 80:20 und 75:25) gereinigt. Es wurden 2.3 g (71 ) d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.81-2.23 (m, 5H), 2.68 (mc, 2H), 2.97-3.25 (m, 4H), 3.27-3.57 (m, 2H), 3.94 (mc, 1H).
Intermediat 5-15
,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000041_0001
4 g (11.72 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 40 ml Chloroform wurden mit 6.47 g (37.49 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Essigsäureethylester 99: 1, 98:2, 95:5, 93:7 und 90: 10) gereinigt. Es wurden 1.02 g (23% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.45 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.80-2.22 (m, 7H), 2.23- 2.42 (m, 2H), 2.92-3.17 (m, 4H), 3.26-3.54 (m, 2H), 3.93 (mc, 1H). Intermediat 6-15
,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000041_0002
2.23 g (5.70 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]ethyl}pyrrolidin-l - carboxylat in 20 ml Chloroform wurden mit 3.15 g (18.23 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde entprechend der Vorschrift 15 aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Essigsäureethylester 80:20 und 75:25) gereinigt. Es wurden 2.04 g (85% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.45 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.80-2.37 (m, 9H), 2.92- 3.16 (m, 4H), 3.25-3.54 (m, 2H), 3.92 (mc, 1H).
Intermediate 16:
Allgemeine Vorschrift 16 für die Herstellung von 16: 1 Moläquivalent Carbamat wurde in 10-14 Moläquivalenten Trifluoressigsäure gelöst. Hierzu wurden ca. 10 Vol % (bezogen auf Trifluoressigsäure) Triisopropylsilan und ca. 20 Vol % (bezogen auf Trifluoressigsäure) Wasser zugegeben. Es wurde bei RT bis zu 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegosssen und 1 Stunde gerührt. Mit 0.2 M Natronlauge wurde ein pH von 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Mit 2 M oder 4 M Salzsäure wurden die vereinigten organischen Phasen extrahiert. Diese wässrige Phase wurde mit Natronlauge basisch gestellt (> pH 10) und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-16
-2-{2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin
Figure imgf000042_0001
2.19 g (6.09 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 4.7 ml Trifluoressigsäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Es wurden 0.62 g (39% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.31-1.41 (m, 1H), 1.66-2.08 (m, 5H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.07-3.28 (m, 5H). Intermediat 2-16
-2-{2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin
Figure imgf000042_0002
3.59 g (9.61 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 7.5 ml Trifluoressigsäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Es wurden 0.80 g (30% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.26-1.42 (m, 1H), 1.63-2.21 (m, 7H), 2.23-2.41 (m, 2H), 2.83-3.26 (m, 7H).
Intermediat 3-16
(2S)-2-{2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin
Figure imgf000043_0001
4.3 g (10.16 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 10 ml Trifluoressigsäure wurden 5 Stunden bei 0 °C entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 3.2 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.27-1.41 (m, 1H), 1.63-2.08 (m, 5H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.01-3.24 (m, 5H).
Intermediat 4-16
-2-{2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin
Figure imgf000043_0002
2.3 g (6.40 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 5.7 ml Trifluoressigsäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Bei der Aufarbeitung wurde nur bei pH 10 extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.22 g (74% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.30-1.44 (m, 1H), 1.65-2.11 (m, 5H), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.06-3.32 (m, 5H).
Intermediat 5-16
-2-{2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin
Figure imgf000043_0003
1.02 g (2.73 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 2.1 ml Trifluoressigsäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Es wurden 0.49 g (66% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.29-1.39 (m, 1H), 1.66-1.88 (m 3H), 1.89-2.05 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H).
Intermediat 6-16
(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin
Figure imgf000044_0001
2.02 g (4.77 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 5 ml Trifluoressigsäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegosssen und 1 Stunde gerührt. Mit 0.2 M Natronlauge wurde ein pH von 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Diethylether digeriert. Es wurden 1.21 g (78% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.44 (mc, 1H), 1.71-2.36 (m, 9H), 2.94-3.15 (m, 5H), 3.17- 3.35 (m, 2H).
Intermediat 17
{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}(triphenyl)phosphoniumiodid
Figure imgf000044_0002
Man rührte eine Mischung aus 2.22 g (8.46 mmol) Triphenylphosphin und 3.33 g (8.45 mmol) l,l,l,2,2-Pentafluor-5-[(3-iodpropyl)sulfonyl]pentan (CAS 199730-82-0) in 10 ml Acetontril unter Stickstoff bei 95°C Badtemperatur 18 h. Man engte ein und kristallisierte aus Diethylether. Man erhielt 7.2 g der Titelverbindung.
1H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.80 - 2.02 (m, 4H), 2.22 - 2.44 (m, 2H), 3.19 - 3.43 (m, 4H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 7.69 - 7.97 (m, 15H).
Intermediat 18
tert-Butyl-(25)-2-{(lE)-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]but-l-en-l-yl}pyrrolidin-l- carboxylat
Figure imgf000045_0001
5.60 g (8.53 mmol) {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}(triphenyl)phosphoniumiodid wurden in 100 ml THF vorgelegt. Man kühlte auf -30°C ab, addierte 7.53 ml einer Kalium-tert- butanolatlösung (IM in THF) und rührte 2 h bei -30°C. Man addierte 1.00 g tert-Butyl-(2S)-2- formylpyrrolidin-l-carboxylat, ließ über Nacht auf RT kommen, addierte 100 ml Hexan, saugte ab und wusch mit Diethylether und Hexan nach. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 1.56 g der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-d, ausgewählte Signale): δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 2.52 - 2.66 (m, 1H), 2.80 (br. s, 1H), 2.98 - 3.42 (m, 6H), 4.52 (td, 1H), 5.29 - 5.51 (m, 2H).
Intermediat 19
tert-Butyl-(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000045_0002
1.56 g (3.47 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {(lE)-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]but-l-en-l- yl}pyrrolidin-l-carboxylat wurden in 40 ml Methanol und 10 ml Wasser in Gegenwart von 318 mg Palladium auf Kohlenstoff (10 prozentig) unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Man filtrierte und engte ein.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di, ausgewählte Signale): δ = 1 .45 (s, 9H), 2.88 - 3.14 (m, 5H), 3.23 - 3.41 (m, 2H), 3.69 - 3.82 (m).
Intermediat 20
(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin
Figure imgf000045_0003
Eine Lösung aus 1.42 g (3.15 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l -carboxylat in 10 ml Dichlormethan wurden mit 2.5 ml TFA versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man addierte gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung, rührte 1 h, trennte die organische Phase ab und extrahierte dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1.17 g eines Rohrproduktes, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Intermediat 1-21
tert-Butyl-(2S,4R)-2-[(lE)-3-ethoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]-4-fluorpyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000046_0001
8.18 g (19.1 mmol) (2-Ethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)phosphoniumbromid wurden in 60 ml Dichlormethan unter Stickstoff vorgelegt und mit 4.0 ml Triethylamin versetzt. Man ließ 15 min bei RT rühren, addierte 2.07 g (9.53 mmol) tert-Butyl-(2S,4R)-4-fluor-2-formylpyrro lidin- 1-carboxylat (CAS 1299466-02-6) gelöst in 20 ml Dichlormethan und rührte 18 h bei RT. Man addierte Diethylether und Wasser, trennte die organische Phase ab, extrahierte zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.44 g der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.28 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.74 - 2.02 (m, 1H), 2.38 - 2.55 (m, 1H), 3.38 - 3.59 (m, 1H), 3.78 - 4.06 (m, 1H), 4.1 1 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.08 - 4.27 (m, 2H), 4.42 - 4.68 (m, 1H), 5.02 - 5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.72 - 6.91 (m, 1H).
Intermdiat 2-21
3-ethoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]-4,4-difluorpyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000046_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1 -21 wurde (2-Ethoxy-2- oxoethyl)(triphenyl)phosphoniumbromid mit tert-Butyl-(2S)-4,4-difluor-2-formylpyrro lidin- 1 - carboxylat (CAS 1 194032-45-5) umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel erhielt man 620 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 1 .62 (br. s, 1H), 2.17 - 2.31 (m, 1H), 2.55 - 2.71 (m, 1H), 3.71 (q, 1 H), 3.83 (br. s, 1H), 4.14 - 4.28 (m, 2H), 4.50 - 4.77 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H).
Intermediat 3-21
tert-Butyl-(2S,4R)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[(lE)-3-ethoxy-3-oxoprop-l-en-l-
Figure imgf000047_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-21 wurden 6.10 g (18.5 mmol) tert-Butyl-(2S,4R)-4- {[tert- butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-formylpyrrolidin-l -carboxylat (CAS: 137955-35-2) mit 15.9 g (37.0 mmol) (2-Ethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)phosphoniumbromid umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 3.30 g (45% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.29 (t, 3H), 1.34 - 1.52 (m, 9H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 3.31 - 3.51 (m, 2H), 4.14 - 4.25 (m, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 1H), 4.39 - 4.62 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.82 (br. s, 1H).
Intermediat 4-21
tert-Butyl-(2S)-2-[(lE)-3-methoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000047_0002
Analog zu Intermediat 1-21 wurde tert-Butyl-(2S)-2-formylpyrro lidin- 1 -carboxylat (CAS 69610-41-9) mit Methyl(diethoxyphosphoryl)acetat (CAS 1067-74-9) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.31 - 1.42 (m, 9H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 1.95 - 2.12 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.25 - 4.44 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H).
Drehwert: [a] = - 77,8 ° (c = 1.0, CHC13). Intermediat 5-21
tert-Butyl-(2R)-2-[(lE)-3-methoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000048_0001
Analog zu Intermediat 1-21 wurde tert-Butyl-(2R)-2-formylpyrrolidin-l-carboxylat (CAS 73365-02-3) mit Methyl(diethoxyphosphoryl)acetat (CAS 1067-74-9) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.31 - 1.42 (m, 9H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 1.95 - 2.12 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.25 - 4.44 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H).
Drehwert: [a] = 62,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 1-22
tert-Butyl-(2R,4R)-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-fluorpyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000048_0002
1.80 g (6.26 mmol) tert-Butyl-(2S,4R)-2-[(lE)-3-ethoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]-4-fluorpyrrolidin-l- carboxylat wurden in 30 ml Ethylacetat und 10 ml Ethanol vorgelegt. Man addierte 1.0 g Palladium auf Kohlenstoff (10 prozentig), evakuierte dreimal und belüftete mit Stickstoff. Danach erhitzte man unter Rückfluß, addierte portionsweise je 1 ml 1 ,4-Cyclohexadien (insgesamt 10 ml), erhitzte 30 min unter Rückfluß, ließ auf RT kommen und filtrierte. Nach Einengen im Vakuum erhielt man 1.7 g der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.25 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.63 - 1.90 (m), 2.09 - 2.47 (m, 4H), 3.22 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.80 - 4.07 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.98 - 5.22 (m, 1H). Intermediat 2-22
tert-Butyl-(2R)-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4,4-difluorpyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000049_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-22 wurde tert-Butyl-(2S)-2-[(lE)-3-ethoxy-3-oxoprop-l-en- l-yl]-4,4-difluorpyrrolidin-l-carboxylat mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff zu 1.4 g der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.25 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.76 - 1.90 (m, 1H), 2.03 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.60 (m, 1H), 3.59 (q, 1H), 3.84 (br. s, 1H), 3.99 - 4.18 (m, 3H).
Intermediat 3-22
tert-Butyl-(2R,4R)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)pyrrolidin-l-
Figure imgf000049_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-22 wurden 3.30 g (8.26 mmol) tert-Butyl-(2S,4R)-4- {[tert- butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[(lE)-3-ethoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]pyrrolidin-l-carboxylat mit Wasser- stoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff zu 2.90 g (87% d. Th.) der Titelverbindung umge- setzt.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.65 - 1.83 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 2.06 (br. s, 1H), 2.21 - 2.36 (m, 2H), 3.26 - 3.60 (m, 2H), 3.92 (br. s, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.33 (quin, 1H).
Intermediat 4-22
tert-Butyl-(2S)-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000049_0003
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-22 wurden 17 g (66.8 mmol) tert-Butyl (2S)-2-[(lE)-3- methoxy-3-oxoprop-l-en-l -yl]pyrrolidin-l-carboxylat mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff zu 16.9 g (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 1.59 (d, 2H), 1.66 - 1.94 (m, 4H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 3.10 - 3.31 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.67 (d, 1H).
Drehwert: [a] = - 34,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 5-22
thoxy-3-oxopropyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000050_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-22 wurden 18.8 g (73.6 mmol) tert-Butyl (2R)-2-[(lE)-3- methoxy-3-oxoprop-l-en-l -yl]pyrrolidin-l-carboxylat mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff zu 18.58 g (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
'Η-ΝΜΡν (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 1.59 (d, 2H), 1.66 - 1.94 (m, 4H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 3.10 - 3.31 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.67 (d, 1H).
Drehwert: [a] = 33,2 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 1-23
tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-l-carboxylat
H
Figure imgf000050_0002
Eine Lösung aus 1.68 g (5.81 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-fluorpyrrolidin- 1-carboxylat in 84 ml THF wurde auf -40°C abgekühlt, vorsichtig 14.5 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung (IM in THF) zugetropft und 3 h gerührt. Man ließ auf RT kommen, addierte vorsichtig 1.9 ml Methanol, kühlte erneut ab und gab vorsichtig 1.9 ml Wasser und anschließend 1.9 ml Natriumhydroxidlösung (2M) zu. Man engte ein, versetzte mit Wasser und Ethylacetat, trennte die organische Phase ab und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (Zugabe von verdünnter Salzlsäurelösung zur Phasentrennung), gesättiger Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 0.84 g der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1 .37 - 1.61 (m, 1 1H), 1.63 - 1.92 (m, 3H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.31 - 2.50 (m, 1H), 3.24 - 3.47 (m, 1H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.78 - 4.08 (m, 2H), 4.98 - 5.23 (m, 1H). Intermediat 2-23
-difluor-2-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000051_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-23 wurde tert-Butyl-(2R)-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4,4- difluorpyrrolidin-l-carboxylat mit Diisobutylaluminiumhydridlösung (IM in THF) umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 0.35 g (29% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di, ausgewählte Signale): δ [ppm]= 1.46 (s, 9H), 1.92 (br. s, 1H), 2.03 - 2.20 (m, 2H), 2.35 - 2.62 (m, 1H), 3.51 - 3.73 (m, 3H), 3.83 (br. s, 1H), 3.97 - 4.21 (d, 1H). Intermediat 3-23
tert-Butyl-(2R,4R)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-l-
Figure imgf000051_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-23 wurden 1.8 g (4.48 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4- {[tert- butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)pyrrolidin-l -carboxylat mit Diisobutylaluminium- hydridlösung (IM in THF) umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 0.59 g (37% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di, ausgewählte Signale): δ [ppm]= 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.35 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.87 - 3.98 (m, 1H), 4.32 (quin, 1H).
Intermediat 4-23
tert-Butyl-(2S)-2-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000052_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1 -23 wurden 16.9 g (65.6 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(3- methoxy-3-oxopropyl)pyrrolidine-l -carboxylat mit Diisobutylaluminiumhydridlösung (IM in THF) umgesetzt.
Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 9.76 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 - 1.44 (m, 12H), 1.51 - 1.94 (m, 5H), 3.10 - 3.30 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 4.38 (t, 1H).
Drehwert: [a] = - 46,6 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 5-23
tert-Butyl-(2R)-2-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000052_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1 -23 wurden 18.4 g (71.5 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-(3- methoxy-3-oxopropyl)pyrrolidine-l -carboxylat mit Diisobutylaluminiumhydridlösung (IM in THF) umgesetzt.
Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 1 1.1 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 - 1.44 (m, 12H), 1.51 - 1.94 (m, 5H), 3.10 - 3.30 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 4.38 (t, 1H).
Drehwert: [a] = 44,7 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 6-23
-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-carboxylat
Figure imgf000052_0003
2.00 g [(3R)-4-(tert-Butoxycarbonyl)morpholin-3-yl]essigsäure in 50 ml THF wurden mit 1.14 ml Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2M Lösung in THF, CAS 13292-87-0) versetzt. Man erhitzte 4 h unter Rückfluß, addierte Diethylether, gab vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, trennte die organische Phase ab und extrahierte mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.0 g eines Rohproduktes, welches ohne Reinigung eingesetzt wurde.
Intermediat 1-24
-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung aus 840 mg (3.40 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2-(3-hydroxypropyl)pyrro lidin- 1 - carboxylat, 0.57 ml Triethylamin und 2 mg DMAP in 8.4 ml Dichlormethan wurde auf 3°C abgekült. 777 mg (4.08 mmol) 4-Methylbenzolsulfonylchlorid wurden zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Man addierte erneut 648 mg 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und 415 mg DMAP und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 1.05 g (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.44 (s, 9H), 1.45 - 1.55 (m und Wassersignal), 1.55 - 1.79 (m und Wassersignal), 1.88 (br. s, 1H), 2.26 - 2.42 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.22 - 3.39 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.92 (br. s, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 3H), 4.99 - 5.17 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.75 - 7.81 (m, 2H).
Intermediat 2-24
tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor-2-(3-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000054_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-24 wurden 350 mg (1.32 mmol) tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor- 2-(3-hydroxypropyl)pyrro lidin- 1 -carboxylat mit 302 mg 4-Methylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 343 mg der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.44 (s, 9H), 1.49 - 1.72 (m), 1.81 (br. s, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 1H), 2.34 - 2.54 (m, 4H, enthält Singulett bei 2.45), 3.56 (q, 1H), 3.80 (br. s, 1H), 3.91 - 4.09 (m, 3H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.73 - 7.84 (m, 2H). Intermediat 3-24
tert-Butyl-(2R,4R)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-{[(4- )pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000054_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-24 wurden 590 mg (1.64 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4- {[tert- butyl(dimethyl)silyl] oxy} -2-(3-hydroxypropyl)pyrro lidin- 1 -carboxylat mit 438 mg 4-Methylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 414 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.52 - 1.83 (m), 1.74 (br. s, 1H), 1.86 - 2.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.21 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.47 (m, 1H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 2H), 4.24 - 4.31 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.72 - 7.83 (m, 2H).
Intermediat 4-24
tert-Butyl-(2S)-2-(3-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000055_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-24 wurden 4.73 g (20.6 mmol) tert-Butyl (2S)-2-(3- hydroxypropyl)pyrrolidin-l-carboxylat mit 4.72 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 6.24 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.13 - 1.28 (m, 1H), 1.32 - 1.40 (m, 9H), 1.42 - 1.60 (m, 4H), 1.63 - 1.87 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.06 - 3.26 (m, 2H), 3.49 - 3.63 (m, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
Drehwert: [a] = - 29,1 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 5-24
henyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000055_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-24 wurden 11 g (47.9 mmol) tert-Butyl (2R)-2-(3- hydroxypropyl)pyrrolidin-l-carboxylat mit 10.97 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 14.89 g (77 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.13 - 1.28 (m, 1H), 1.32 - 1.40 (m, 9H), 1.42 - 1.60 (m, 4H), 1.63 - 1.87 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.06 - 3.26 (m, 2H), 3.49 - 3.63 (m, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
Drehwert: [a] = 29,3 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 6-24
ylphenyl)sulfonyl]oxy}ethyl)morpholin-4-carboxylat
Figure imgf000055_0003
1.90 g (8.21 mmol) tert-Butyl-(3R)-3-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-carboxylat wurden analog mit 4.02 g (1.5 Äquivalente) /jara-Toluolsulfonsäureanhydrid (CAS 4124-41-8) (anstelle von 4- Methylbenzolsulfonylchlorid) umgesetzt. Nach Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 2.35 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1 .44 (s, 9H), 1 .76 (br. s, 1 H), 1 .89 - 2.00 (m, 1H), 2. 17 (br. s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 3.00 (br. s, 1 H), 3.41 (td, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.57 - 3.88 (m, 3H, verbreiterte Signale), 3.71 - 3.93 (m, 2H), 3.98 - 4.1 1 (m, 3H), 7.3 1 - 7.39 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 2H).
Intermediat 1-25
tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000056_0001
642 mg Natriummethanolat wurden in 15 ml Methanol unter Stickstoff vorgelegt und 553 mg (2.97 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat in 5 ml Methanol zugetropft. Die Mischung wurde 45 min bei RT gerührt, dann wurden 0.96 g (2.38 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1 -carboxylat in 5 ml Methanol zugetropft und unter Rückfluß erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Wasser und Ethylaceat auf, trennte die organische Phase ab und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 0.77 g (87% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1 .41 - 1 .91 (m, 15H), 1 .93 - 2.1 1 (m, 1 H), 2. 13 - 2.63 (m, 7H), 3.34 (ddd, 1 H), 3.91 - 4.06 (m, 2H), 4.98 - 5.24 (m, 1 H).
Intermediat 2-25
tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000056_0002
Analog zu Intermediat 1-25 wurden 343 mg (0.818 mmol) tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 198 mg S-(4,4,4-Trifluor- butyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 266 mg der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.46 (s, 9H), 1.51 - 1.63 (m, 4H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 2.31 (m, 3H), 2.36 - 2.64 (m, 4H), 3.51 - 3.69 (m, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 4.02 (br. s, 1H).
Intermediat 3-25
tert-Butyl-(2R,4R)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{3-[(4,4,4- idin-l-carboxylat
Figure imgf000057_0001
Analog zu Intermediat 1-25 wurden 414 mg (0.81 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4- {[tert- butyl(dimethyl)silyl] oxy } -2-(3 - { [(4-methylphenyl)sulfonyl] oxy } propyl)pyrro lidin- 1 -carboxylat mit 195 mg S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 221 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.36 - 1.74 (m, enthält Wassersignal), 1.75 - 2.02 (m, 4H), 2.12 - 2.30 (m, 2H), 2.43 - 2.62 (m, 4H), 3.28 - 3.46 (m, 2H), 3.82 - 3.95 (m, 1H), 4.31 (quin, 1H). Intermediat 4-25
,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]ethyl}morpholin-4-carboxylat
Figure imgf000057_0002
1.16 g (4.93 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat, beschrieben in WO 2011/16101 AI, wurden analog zur Herstellung des Intermediates 1-25 mit Natriummethanolat und dann mit 1.90 g (4.93 mmmol, 1 Äquivatent) tert-Butyl-(3R)-3-(2- {[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}ethyl)morpholin-4- carboxylat umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 1.60 g (80% der Theorie) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.46 (s, 9H), 1.81 - 1.95 (m, 3H), 2.01 - 2.27 (m, 3H), 2.39 - 2.67 (m, 4H), 3.02 - 3.17 (m, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.89 (m, 3H), 3.99 - 4.12 (m, 1H).
Intermediat 5-25
orbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000058_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 11 g (28.6 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1 -carboxylat mit 4.27 g (22.94 mmol) S-(4,4,4- Trifluorbutyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 7,47 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 - 1.66 (m, 14H), 1.66 - 1.94 (m, 6H), 2.26 - 2.41 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.12 - 3.28 (m, 2H), 3.64 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 38,6 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 6-25
orbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000058_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 4 g (10.4 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1 -carboxylat mit 1.76 g (9.48 mmol) S-(4,4,4- Trifluorbutyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 1.54 g (39 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 - 1.66 (m, 14H), 1.66 - 1.94 (m, 6H), 2.26 - 2.41 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.12 - 3.28 (m, 2H), 3.64 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 35,5 0 (c = 1.0, CHCI3). Intermediat 7-25
tafluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000059_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 6.69 g (17.45 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 3.1 g (13.96 mmol) S-(3,3,4,4,4- Pentafluorbutyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 4.51 g (62% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.42 - 1.94 (m, 8H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66 - 2.73 (m, 2H), 3.12 - 3.30 (m, 2H), 3.65 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 33,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 8-25
tafluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000059_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 3.0 g (7.8 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 1.58 g (7.1 mmol) S-(3,3,4,4,4- Pentafluorbutyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 2.09 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.42 - 1.94 (m, 8H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66 - 2.73 (m, 2H), 3.12 - 3.30 (m, 2H), 3.65 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 29,9 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 9-25
tert-Butyl-(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000059_0003
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 6.0 g (15.64 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 3.36 g (14.22 mmol) S-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 4.25 g (63% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 - 1.64 (m, 12H), 1.64 - 1.94 (m, 5H), 2.21 - 2.38 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 3.64 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 31,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 10-25
tert-Butyl-(2R)-2-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000060_0001
Analog wurden zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 3.0 g (7.82 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-(3- {[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrrolidin-l-carboxylat mit 1.68 g (7.1 mmol) S-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie (Hexan/Ethylacetat) an Kieselgel erhielt man 1.66 g (49 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 - 1.64 (m, 12H), 1.64 - 1.94 (m, 5H), 2.21 - 2.38 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 3.64 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 30,4 0 (c = 1.0, CHCI3). Intermediat 11-25
orpropyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000060_0002
Analog wurden zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 12.0 g (31.29 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- (3 - {[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 4.31 g (25.03 mmol) S-(3,3,3- Trifluorpropyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie (Hexan/Ethylacetat) an Kieselgel erhielt man 7.84 g (69 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 - 1.64 (m, 13H), 1.64 - 1.94 (m, 4H), 2.52 - 2.61 (m, 4H), 2.61 - 2.69 (m, 2H), 3.11 - 3.29 (m, 2H), 3.65 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 40,4 0 (c = 1.0, CHCI3). Intermediat 12-25
tert-Butyl-(2R)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000061_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 3 g (7.8 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl] oxy} propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 1.22 g (7.11 mmol) S-(3,3,3- Trifluorpropyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie (Hexan/Ethylacetat) an Kieselgel erhielt man 620 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 - 1.64 (m, 13H), 1.64 - 1.94 (m, 4H), 2.52 - 2.61 (m, 4H), 2.61 - 2.69 (m, 2H), 3.11 - 3.29 (m, 2H), 3.65 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 33,8 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 13-25
tert-Butyl-(2S)-2-{3-[(5,5,5-trifluoopentyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000061_0002
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 6 g (15.64 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl] oxy} propyl)pyrro lidin- 1-carboxylat mit 2.51 g (12.51 mmol) S-(5,5,5- Trifluorpentyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 3.83 g (63 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 - 1.64 (m, 17H), 1.64 - 1.93 (m, 4H), 2.17 - 2.35 (m, 2H), 2.43 - 2.52 (m, 4H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 3.64 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 39,6 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 14-25
lbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000061_0003
Analog zur Herstellung von Intermediat 1-25 wurden 10 g (26.08 mmol) tert-Butyl-(2S)-2-(3- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxy}propyl)pyrrolidin-l-carboxylat mit 3.80 g (23.70 mmol) S-(3,3- Dimethylbutyl)ethanthioat umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 5.66 g (63 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.87 (s, 9H), 1.25 - 1.92 (m, 19H), 2.38 - 2.46 (m, 2H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 1H).
Drehwert: [a] = - 40 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 1-26
tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000062_0001
0.80 g (2.14 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 1.11 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 0.77 g (89% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.46 (s, 9H), 1.53 - 2.20 (m, und Wassersignal), 2.23 - 2.51 (m, 3H), 2.92 - 3.17 (m, 4H), 3.34 (ddd, 1H), 3.78 - 4.09 (m, 2H), 4.99 - 5.24 (m, 1H).
Intermediat 2-26
tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000062_0002
266 mg (0.68 mmol) tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin- 1-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 352 mg meta- Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach wässriger Aufarbeitung 293 mg eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
Intermediat 3-26
tert-Butyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000063_0001
Stufe 1 :
tert-Butyl-(2R,4R)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{3-[(4,4,4- rrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000063_0002
220 mg (0.45 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4- {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2- {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l -carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 156 mg meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach wässriger Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 175 mg (75% d. Th.) tert- Butyl-(2R,4R)-4- {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2- {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.48 - 2.06 (m, 5H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 2.22 - 2.41 (m, 2H), 2.94 - 3.15 (m, 4H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 1H).
Stufe 2:
170 mg (0.33 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4- {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2- {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 5.0 ml THF wurden mit Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (IM in THF) versetzt, die Mischung wurde 18 h bei RT gerührt und auf Wasser gegossen. Man extrahierte dreimal mit tert-Butyl-methylether, wusch mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 117 mg (88% d. Th.) tert-Butyl-(2R,4R)-4- hydroxy-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -carboxylat (Intermediat 3-26).
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.46 (s, 9H), 1.49 - 1.91 (m, enthält Singulett bei 1.64 ppm), 1.91 -2.02 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 3H), 2.26 - 2.39 (m, 2H), 2.96 - 3.13 (m, 4H), 3.39 (dd, 1H), 3.46 - 3.62 (m, 1H), 3.92 - 4.04 (m, 1H), 4.41 (br. s, 1H). Intermediat 4-26
,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin-4-carboxylat
Figure imgf000064_0001
1.6 g (3.93 mmol) tert-Butyl-(3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]ethyl}morpholin-4- carboxylat wurden mit 2.03 g meta-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan analog zur allgmeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Man erhielt nach Einengen im Vakuum 2.35 g Rohprodukt.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.47 (s, 9H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.14 - 2.35 (m, 4H), 2.44 - 2.55 (m, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 2.98 - 3.19 (m, 4H), 3.44 (td, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.67 - 3.92 (m, 3H), 4.01 - 4.19 (m, 1H), 5.30 (s, 2H).
Intermediat 5-26
tert-Butyl-(2S)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000064_0002
7.46 g (19.9 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 15.29 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 7.96 g (97 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 - 1.50 (m, 10H), 1.52 - 1.96 (m, 9H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 3.05 - 3.29 (m, 6H), 3.67 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 25,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat-6-26
tert-Butyl-(2R)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000065_0001
1.5 g (4,2 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 2.11 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 1.56 g (90 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 - 1.50 (m, 10H), 1.52 - 1.96 (m, 9H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 3.05 - 3.29 (m, 6H), 3.67 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 22,4 ° (c = 1.0, CHC13). Intermediat 7-26
tafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000065_0002
4.5 g (11.49 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfanyl]-propyl}pyrrolidine-l - carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 9.06 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 4.24 g (82 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 - 1.50 (m, 10H), 1.53 - 1.96 (m, 7H), 2.57 - 2.75 (m, 2H), 3.12 - 3.31 (m, 4H), 3.37 - 3.47 (m, 2H), 3.68 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 19,8 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 8-26
tafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000065_0003
2 g (4.9 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfanyl]-propyl}pyrrolidine-l - carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 3.56 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 2.10 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 - 1.50 (m, 10H), 1.53 - 1.96 (m, 7H), 2.57 - 2.75 (m, 2H), 3.12 - 3.31 (m, 4H), 3.37 - 3.47 (m, 2H), 3.68 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 17,2 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 9-26
uorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000066_0001
4.18 g (9.8 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]-propyl}pyrrolidin-l - carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 3.2 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 4.26 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 - 1.46 (m, 10H), 1.52 - 2.02 (m, 9H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 3.03 - 3.30 (m, 6H), 3.67 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 22,2 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 10-26
fluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000066_0002
1.6 g (9.8 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]-propyl}pyrrolidin-l - carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 2.68 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 1.55 g (98 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 - 1.46 (m, 10H), 1.52 - 2.02 (m, 9H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 3.03 - 3.30 (m, 6H), 3.67 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 20,6 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 11-26 tert-Butyl-(2S)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000067_0001
7.83 g (22.9 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 12.66 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 8.27 g (91 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.34 - 1.48 (m, 10H), 1.51 - 1.94 (m, 7H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 3.12 - 3.31 (m, 4H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.68 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 25,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 12-26
tert-Butyl-(2R)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000067_0002
620 mg (1.81 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l - carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 1 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 685 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.34 - 1.48 (m, 10H), 1.51 - 1.94 (m, 7H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 3.12 - 3.31 (m, 4H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.68 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = 17,6 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 13-26
tert-Butyl-(2S)-2-{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000067_0003
3.82 g (10.33 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 5.71 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 2.35 g (53 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 - 1.45 (m, 10H), 1.52 - 1.70 (m, 6H), 1.70 - 1.92 (m, 5H), 2.22 - 2.38 (m, 2H), 3.00 - 3.28 (m, 6H), 3.67 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 26,7 ° (c = 1.0, CHC13).
Intermediat 14-26
utyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000068_0001
5.66 g (17.15 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(3,3-dimethylbutyl)sulfanyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 mit 9.48 g meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 6.81 g (104 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.89 (s, 9H), 1.33 - 1.47 (m, 10H), 1.51 - 1.96 (m, 9H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 3.07 - 3.31 (m, 4H), 3.68 (br. s, 1H).
Drehwert: [a] = - 30,6 0 (c = 1.0, CHCI3).
Intermediat 1-27
(2R,4R)-4-Fluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
F F
Figure imgf000068_0002
0.77 g (1 .90 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4-fluor-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 5.0 ml Dichlormethan wurden mit 1.5 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 450 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1.42 (ddd), 1.49 - 1.69 (m), 1.83 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 2.41 (m, 7H), 2.97 - 3.23 (m, 6H), 3.32 - 3.46 (m, 1H), 5.06 - 5.32 (m, 1H).
Intermediat 2-27 (2R)-4,4-Difluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000069_0001
293 mg (0.69 mmol) tert-Butyl-(2R)-4,4-difluor-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- 1-carboxylat wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, 533 Microliter TFA wurden zugegeben und die Mischung wurde 7.5 h bei RT gerührt. Man engte ein, addierte dreimal Toluol und engte jeweils ein und trocknete. Man erhielt 336 mg eines Rohprodukts, welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de, ausgewählte Signale): δ [ppm]= 1.64 - 1.93 (m, 6H), 2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 3.06 - 3.27 (m, 4H), 3.58 - 3.87 (m, 3H).
Intermediat 3-27
(3R,5R)-5-{3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000069_0002
Analog zu Intermediat 2-27 wurden 110 mg (0.27 mmol) tert-Butyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2- {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat mit 210 Microlitern Trifluoressigsäure in Dichlormethan umgesetzt. Man engte ein, addierte dreimal Toluol und engte jeweils ein und trocknete. Man erhielt 144 mg eines Rohproduktes, welches weitere ohne Aufreinigung eingesetzt wurde.
C11H20F3NO3S, MS (CI+) gefundene Masse: 304+. Intermediat 4-27
tafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin
Figure imgf000069_0003
1.20 g (2.73 mmol mmol) tert-Butyl-(3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin- 4-carboxylat in 5 ml Dichlormethan wurden mit 5 ml TFA versetzt und die Mischung wurde 4 h bei RT gerührt. Man tropfte vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, trennte die organische Phase ab und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 1 .09 g Rohprodukt.
'H-NMR (400MHZ, CHLOROFORM-di): δ [ppm]= 1 .68 - 1 .86 (m, 2H), 1 .86 - 1 .99 (m, 1 H), 2.12 - 2.35 (m, 4H), 2.84 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 3.24 (m, 5H), 3.46 (ddd, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2H).
Intermediat 5-27
(2S)-2-{3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000070_0001
7.94 g (20.5 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -carboxylat in 200 ml Dichlormethan wurden mit 3 1 .59 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 4. 1 8 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1 .09 - 1 .21 (m, 1 H), 1 .37 - 1 .49 (m, 2H), 1 .50 - 1 .83 (m, 5H), 1 .84 - 1 .96 (m, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.69 (dt, 1H), 2.76 - 2.91 (m, 2H), 3.10 - 3.21 (m, 4H).
Intermediat 6-27
(2R)-2-{3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000070_0002
1.5 g (3.87 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -carboxylat in 200 ml Dichlormethan wurden mit 5.96 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 1.18 g der Titelverbindung (Trifluoressigsäuresalz) erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.83 (m, 5H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.69 (dt, 1H), 2.76 - 2.91 (m, 2H), 3.10 - 3.21 (m, 4H).
Intermediat 7-27
(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000071_0001
4.2 g (9.9 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 100 ml Dichlormethan wurden mit 15.28 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 3.08 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.52 - 1.86 (m, 5H), 2.58 - 2.74 (m, 3H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 2H), 3.39 - 3.45 (m, 2H). Intermediat 8-27
rbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000071_0002
2.1 g (5 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 44.3 ml Dichlormethan wurden mit 7.64 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 1.43 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.52 - 1.86 (m, 5H), 2.58 - 2.74 (m, 3H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 2H), 3.39 - 3.45 (m, 2H).
Intermediat 9-27
ntyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000071_0003
4.17 g (13 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 130 ml Dichlormethan wurden mit 20.57 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 3.11 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.16 (ddt, 1H), 1.40 - 1.49 (m, 2H), 1.53 - 1.84 (m, 5H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 2.69 (ddd, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 2H), 3.1 1 - 3.16 (m, 2H), 3.19 - 3.24 (m, 2H). Intermediat 10-27
-2-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000072_0001
1.5 g (3 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 32.1 ml Dichlormethan wurden mit 5.28 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 930 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.16 (ddt, 1H), 1.40 - 1.49 (m, 2H), 1.53 - 1.84 (m, 5H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 2.69 (ddd, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 2H), 3.1 1 - 3.16 (m, 2H), 3.19 - 3.24 (m, 2H).
Intermediat 11-27
opyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000072_0002
8.25 g (22, 1 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 215 ml Dichlormethan wurden mit 34 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 3.31 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.84 (m, 5H), 2.65 - 2.91 (m, 5H), 3.23 (t, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H). Intermediat 12-27
opyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000072_0003
654 mg (1.75 mmol) tert-Butyl-(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- carboxylat in 18 ml Dichlormethan wurden mit 2.69 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 416 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.84 (m, 5H), 2.65 - 2.91 (m, 5H), 3.23 (t, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H).
Intermediat 13-27
sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000073_0001
2.34 g (5.84 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -carboxylat in 57 ml Dichlormethan wurden mit 9 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 1.64 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.13 - 1.24 (m, 1H), 1.46 (q, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 9H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 2.81 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.96 (m, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.10 - 3.15 (m, 2H).
Intermediat 14-27
-2-{3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin
Figure imgf000073_0002
6.75 g (18.69 mmol) tert-Butyl-(2S)-2- {3-[(3,3-dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-carboxylat in 182 ml Dichlormethan wurden mit 28.8 ml TFA versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte 3 h, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, engte die vereinigten organischen Phasen ein und trocknete im Vakuum. Es wurden 5 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.90 (s, 9H), 1.19 - 1.31 (m, 1H), 1.48 - 1.59 (m, 4H), 1.60 - 1.79 (m, 4H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.97 - 3.05 (m, 3H), 3.12 (t, 2H).
Beispiele Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss:
Figure imgf000074_0001
1 g Bromid der allgemeinen Formel (III) wurde in ca. 30-55 ml DMF gelöst. Es wurden 1.2 - 2.2 Äquivalente Amin der allgemeinen Formel (II) (bezogen auf das Bromid), 0.5 Äquivalente Natriumiodid (bezogen auf das Bromid) und 1.0 Äquivalente Natriumcarbonat (bezogen auf das Bromid) zugegeben. Es wurde 10-24 Stunden bei 80-85 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Lösung im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen, zwei- bis dreimal gewaschen (Wasser, gegebenenfalls gesättigte Natriumchloridlösung), über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde mittels HPLC gereinigt.
Beispiel 1
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5- ntafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000074_0002
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 121.4 mg (0.35 mmol) (2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 63 mg (30% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.27 (m, 6H), 1.47-1.67 (m, 3H), 1.69-1.88 (m, 3H), 1.88-2.57 (m, 19H), 2.73 (m, 1H), 2.84-3.20 (m, 6H), 3.77 (m, 1H), 6.54 (ddd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89- 7.04 (m, 3H). Beispiel 2
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000075_0001
400 mg (0.91 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 392.9 mg (1.37 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Der Rücksatnd wurde in 30 ml Essigsäureethylester aufgenommen, einmal mit 25%iger wässriger Ammoniaklösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 270 mg (49% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.52 (m, 10H), 1.62-2.27 (m, 13H), 2.36 (t, 2H), 2.54- 2.77 (m, 5H), 3.00-3.22 (m, 5H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.30 (m, 1H).
Beispiel 3
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- ulen-3-ol
Figure imgf000075_0002
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 120.9 mg (0.37 mmol) (2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 77.1 mg (38% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 0.97-1.28 (m, 6H), 1.36-1.70 (m, 6H), 1.80 (mc, 1H), 1.92- 2.45 (m, 11H), 2.49-2.77 (m, 4H), 2.97 (mc, 1H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.56 (mc, 1H), 3.82 (mc, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.05 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H).
Beispiel 4
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000076_0001
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 96.9 mg (0.37 mmol) (2R)-2- {2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 92.4 mg (50% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.57 (mc, 1H), 1.73-1.90 (m, 2H), 1.95-2.23 (m, 8H), 2.28 (q, 1H), 2.35 (t, 2H), 2.57-2-79 (m, 6H), 3.04 (ddd, 1H), 3.13-3.24 (m, 3H), 3.28 (mc, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H).
Beispiel 5
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7- ihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000076_0002
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 102.1 mg (0.37 mmol) (2S)-2- {2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 75 mg (39% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.26 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.72-2.40 (m, 17H), 2.55-2-81 (m, 4H), 2.92-3.19 (m, 4H), 3.30 (ddd, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 6
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000077_0001
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 102.2 mg (0.37 mmol) (2R)-2- {2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 57 mg (30% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.40 (m, 8H), 1.54 (mc, 1H), 1.70-1.87 (m, 2H), 1.90- 2.41 (m, 15H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.91-3.17 (m, 4H), 3.25 (mc, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 7
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000078_0001
400 mg (0.96 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 298.2 mg (1.15 mmol) (2R)-2- {2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Fraktionen wurden in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natnumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Diethylether und zweimal mit Pentan versetzt und zur Trockene eingeengt. Es wurde mit Pentan versetzt, abgesaugt und bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 274.1 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.47 (m, 9H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.81-2.15 (m, 9H), 2.35 (mc, 2H), 2.44 (mc, 1H), 2.54 (mc, 1H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.98 (mc, 1H), 3.03-3.21 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
Beispiel 8
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000078_0002
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 120.9 mg (0.37 mmol) (2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 56.4 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.29 (m, 6H), 1.35-1.53 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 1 1.82-2.68 (m, 20H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.66 (mc, 1H), 6. 6.83 (m, 2H), 7.05 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
Beispiel 9
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin- 1- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000079_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 99.2 mg (49% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.26 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.47-1.61 (m, 1H), 1.70- 1.88 (m, 2H), 1.91-2.37 (m, 15H), 2.57 (mc, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.92-3.19 (m, 4H), 3.25 (mc, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
Beispiel 10
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin- -yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000079_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 40.0 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.70- 1.84 (m, 2H), 1.88-2.41 (m, 15H), 2.52-2.71 (m, 4H), 2.90-3.25 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 11
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- nulen-3-ol
Figure imgf000080_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 97.9 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 49.7 mg (25% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.71- 1.89 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.04-2.38 (m, 13H), 2.57 (mc, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.98 (ddd, 1H), 3.03-3.17 (m, 3H), 3.25 (mc, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.97-7.08 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H).
Beispiel 12
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- nulen-3-ol
Figure imgf000080_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 97.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 58.8 mg (31% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.70- 1.88 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.04-2.41 (m, 13H), 2.57 (mc, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.97 (ddd, 1H), 3.03-3.17 (m, 3H), 3.23 (mc, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H).
Beispiel 13
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- ] annulen-3-ol
Figure imgf000081_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 92.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 50.0 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.70- 1.79 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 7H), 2.30 (mc, 2H), 2.51-2.74 (m, 6H), 3.00 (ddd, 1H), 3.11-3.22 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H).
Beispiel 14
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000082_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 92.9 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 30.7 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.35 (mc, 2H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.71- 1.81 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.03-2.22 (m, 7H), 2.30 (mc, 2H), 2.54-2.74 (m, 6H), 3.01 (ddd, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H).
Beispiel 15
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin- l- l]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000082_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 125.9 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 101.9 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.24 (m, 6H), 1.31-1.61 (m, 6H), 1.66-2.37 (m, 18H), 2.41 (mc, 1H), 2.67-2.79 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, 4H), 3.33 (mc, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.19 (mc, 2H).
Beispiel 16 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5- din-l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000083_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 120.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 76.4 mg (37% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.51-1.67 (m, 2H), 1.71- 2.38 (m, 18H), 2.49 (mc, 1H), 2.66-2.78 (m, 3H), 2.99-3.10 (m, 4H), 3.32 (mc, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
Beispiel 17
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- -yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000083_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 83.2 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.71- 2.21 (m, 11H), 2.23-2.38 (m, 3H), 2.44-2.79 (m, 6H), 3.10 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.33 (mc, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H). Beispiel 18
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000084_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 120.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 91.2 mg (44% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.26 (m, 6H), 1.47 (mc, 1H), 1.67 (mc, 1H), 1.79-2.40 (m, 18H), 2.48 (mc, 1H), 2.60 (mc, 2H), 2.69 (mc, 1H), 2.91 (mc, 1H), 3.00-3.19 (m, 5H), 3.69 (mc, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H).
Beispiel 19
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000084_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 117.7 mg (58% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.26 (m, 6H), 1.47 (mc, 1H), 1.67 (mc, 1H), 1.82-2.27 (m, 12H), 2.35 (t, 2H), 2.41-2.76 (m, 6H), 2.92 (mc, 1H), 3.07 (mc, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.27 (mc, 2H), 3.70 (mc, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H). Beispiel 20
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- ulen-3-ol
Figure imgf000085_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 87.5 mg (43% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H),1.36 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.73- 1.91 (m, 2H), 1.92-2.38 (m, 15H), 2.60 (t, 2H), 2.64-2.78 (m, 2H), 3.00 (ddd, 1H), 3.05-3.18 (m, 3H), 3.29 (mc, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H).
Beispiel 21
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000085_0002
350 mg (0.76 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 263.7 mg (0.92 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulalfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mit Diethylether und Pentan versetzt, verrührt, abgesaugt und bei 45 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 160 mg (33% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.53 (m, 10H), 1.63-2.16 (m, 12H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.35 (t, 2H), 2.54-2.77 (m, 5H), 3.01-3.22 (m, 5H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
Beispiel 22
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000086_0001
103.3 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 102.3 mg (60% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-2.14 (m, 22H), 2.17-2.34 (m, 5H), 2.38 (mc, 2H), 2.49 (mc, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.70 (mc, 1H), 2.80 (mc, 1H), 2.97-3.11 (m, 4H), 3.57 (mc, 1H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.13 (d, 1H).
Beispiel 23
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000087_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 104.2 mg (51 % d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.49 (m, 10H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.78-2.48 (m, 15H), 2.49-2.66 (m, 3H), 2.87-3.15 (m, 5H), 6.64-6.81 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 24
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- ulen-3-ol
Figure imgf000087_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 96.4 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.24 (m, 6H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.47-1.61 (m, 1H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.92-2.37 (m, 15H), 2.56-2.74 (m, 4H), 2.92-3.18 (m, 4H), 3.25 (mc, 1H), 6.71- 6.78 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
Beispiel 25
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000088_0001
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {2-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 74.5 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.24 (m, 6H), 1.35 (mc, 2H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.72- 1.91 (m, 2H), 1.93-2.41 (m, 15H), 2.56-2.81 (m, 4H), 2.92-3.18 (m, 4H), 3.29 (mc, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
Beispiel 26
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000088_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 92.9 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {2-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 106.2 mg (58% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.24 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.74- 1.92 (m, 2H), 1.95-2.36 (m, 11H), 2.58-2.83 (m, 6H), 3.05 (ddd, 1H), 3.12-3.25 (m, 3H), 3.30 (mc, 1H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.81-6.92 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H).
Beispiel 27 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000089_0001
400 mg (0.87 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 301.3 mg (1.05 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigsäureethylester aufgenommen, einmal mit 25 %iger wässriger Ammoniaklösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 253 mg (46% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.51 (m, 10H), 1.63-2.32 (m, 15), 2.52-2.77 (m, 5H), 3.00-3.22 (m, 5H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.79-6.92 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H).
Beispiel 28
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- l] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000089_0002
103.3 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 109 mg (64% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.26 (m, 6H), 1.29-1.71 (m, 7H), 1.73-2.48 (m, 17H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.83 (mc, 1H), 2.93-3.12 (m, 4H), 3.45 (mc, 1H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H). Beispiel 29
9-{6-[(3R)-3-{2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin-4-yl]hexyl}-8-phenyl-6,7-
Figure imgf000090_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 170 mg (0.50 mmol) (3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC und Chiralpak IB, 5μ, 250 x 20 mm, 25 ml/min, Laufmittel: Hexan mit 0.1% Diethylamin-Hexan 80:20 gereinigt. Es fielen 45 mg ( 14% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1.02-1.15 (m, 4H), 1.17-1.32 (m, 4H), 1.90 (mc, 1H), 2.06- 2.22 (m, 8H), 2.22-2.32 (m, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.70 (mc, 1H), 2.91 (mc, 1H), 3.01-3.10 (m, 3H), 3.34 (dd, 1H), 3.56 (mc, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.73 (dt, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
Beispiel 30
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000090_0002
120 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 121 mg (0.37 mmol) (2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC erhielt man 70 mg der Titelverbindung.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 2.10 (m), 2.19 - 2.44 (m, 4H), 2.49 - 2.60 (m, 3H), 2.84 - 2.93 (m, 1H), 3.07 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 6.55 - 6.69 (m, 2H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 9.27 (s, 1H).
Beispiel 31
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R,4R)-4-fluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000091_0001
120 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 105 mg (0.35 mmol) (2R,4R)-4-Fluor-2- {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 116 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.24 (m), 1.44 - 1.68 (m, 4H), 1.79 - 2.06 (m, 8H), 2.16 - 2.45 (m, 5H), 2.48 - 2.59 (m, verdeckt durch DMSO-Lösemittel), 3.02 - 3.19 (m, 4H), 3.22 - 3.38 (m, verdeckt durch Wassersignal), 4.97 - 5.17 (m, 1H), 6.57 - 6.66 (m, 2H), 7.07 - 7.26 (m, 5H), 9.29 (br. s, 1H).
Beispiel 32
9-{6-[(2R)-4,4-Difluor-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000092_0001
trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 9 mg der Titelverbindung erhalten.
LCMS (Waters Aqcuity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001 ; Aqcuity BEH C18 1.7 50x2.1mm; A = Wasser + 0.2% Ammoniak; B = Acetonitril; 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 0.8 ml/min; 60°C; 1.0 mg/ml EtOH/MeOH 1 : 1 ; 2.0 μΐ; DAD scan ränge 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m/z) Rt = 1.60 min; m/z = 659+.
Beispiel 33
(3R,5R)-l-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-5-{3- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000092_0002
129 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 131 mg (0.43 mmol) (3R,5R)-5- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-3-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 90 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.87 - 1.28 (m, 9H), 1.44 - 1.71 (m, 5H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 2.05 (m, 6H), 2.21 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.48 - 2.60 (m, 3H), 3.01 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 4H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 6.55 - 6.67 (m, 2H), 6.57 - 6.66 (m, 1H), 7.07 - 7.25 (m,
5H), 9.2 (br. s, 1H).
MS ES+ (gefundene Masse) 639.30+.
Beispiel 34
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000093_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 85 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.97 - 1.18 (m, 6H), 1.21 - 1.43 (m, 4H), 1.54 - 1.72 (m, 5H), 1.81 - 2.11 (m, 9H), 2.26 - 2.47 (m, 5H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.98 - 3.06 (m, 1H), 3.10 - 3.15 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.58 - 6.69 (m, 5H), 7.07 - 7.18 (m, 2H), 9.41 (br., 2H). MS (CI+) [M+H]+ = 672+.
Drehwert: [a] = - 45,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 35
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000094_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 92 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.17 (m, 6H), 1.18 - 1.40 (m, 4H), 1.52 - 1.74 (m, 5H), 1.76 - 2.09 (m, 9H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.26 - 2.48 (m, 4H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 3H), 9.33 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 674+.
Drehwert: [a] = - 29,2 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 36
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000094_0002
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.5 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 88 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.97 - 1.18 (m, 6H), 1.19 - 1.40 (m, 4H), 1.52 - 1.72 (m, 5H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 2.08 (m, 8H), 2.1 8 - 2.27 (m, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 4H), 2.52 - 2.64 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.00 - 7.16 (m, 4H), 7.41 (td, 1H), 9.54 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 674+.
Drehwert: [a] = - 24,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 37
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000095_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90 mg (0.27 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 64 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.99 - 1.19 (m, 6H), 1.20 - 1.40 (m, 4H), 1.53 - 1.71 (m, 5H), 1.78 - 2.08 (m, 9H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.29 - 2.47 (m, 4H), 2.52 - 2.64 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 6.90 - 6.98 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 9.44 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 692+.
Drehwert: [a] = - 25,6 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 38
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000096_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol- wurden mit 91 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 97 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.98 - 1.18 (m, 6H), 1.21 - 1.43 (m, 4H), 1.57 - 1.74 (m, 5H), 1.83 - 2.13 (m, 7H), 2.29 - 2.38 (m, 3H), 2.52 - 2.56 (m 2H), 2.58 - 2.73 (m, 3H), 3.00 - 3.07 (m, 1H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 6.60 - 6.69 (m, 5H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 9.62 (br. s, 2H).
MS (CI+) [M+H]+ = 658+.
Drehwert: [a] = - 46,8 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 39
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- nzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000096_0002
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 109 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.18 (m, 6H), 1.18 - 1.42 (m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 5H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 2.09 (m, 6H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.52 - 2.73 (m, 5H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.22 - 3.28 (m, 3H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 9.21 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = - 25,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 40
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000097_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 86 mg (0.27 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 70 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.97 - 1.19 (m, 6H), 1.19 - 1.40 (m, 4H), 1.53 - 1.74 (m, 5H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 2.10 (m, 6H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 2H), 2.52 - 2.72 (m, 5H), 2.94 - 3.00 (m, 1H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 6.89 - 6.99 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 9.36 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 678+.
Drehwert: [a] = - 29 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 41
8-(2-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000098_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 94 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.91 - 1.16 (m, 6H), 1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.53 - 1.75 (m, 5H), 1.77 - 1.99 (m, 5H), 2.00 - 2.1 1 (m, 2H), 2.15 - 2.28 (m, 3H), 2.53 - 2.73 (m, 5H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 2H), 6.63 - 6.70 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 9.39 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = - 28,2 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 42
8-(2-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000098_0002
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 1 13 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.93 - 1.16 (m, 6H), 1.17 - 1.41 (m, 4H), 1.52 - 1.72 (m, 5H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 6H), 2.00 - 2.1 1 (m, 2H), 2.16 - 2.29 (m, 3H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.64 - 6.69 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 9.49 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 674+.
Drehwert: [a] = 20 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 43
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000099_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 103 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.17 (m, 6H), 1.18 - 1.41 (m, 4H), 1.53 - 1.71 (m,
5H), 1.77 - 2.08 (m, 9H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.26 - 2.47 (m, 4H), 2.51 - 2.62 (m, 3H), 2.93 - 3.00 (m,
1H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.63 - 6.68 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.29 (m,
2H), 9.36 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 674+.
Drehwert: [a] = 24,5 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 44
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000100_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromohexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 108 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.97 - 1.18 (m, 6H), 1.18 - 1.40 (m, 4H), 1.52 - 1.72 (m, 5H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 2.10 (m, 8H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 4H), 2.52 - 2.62 (m, 3H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.22 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 9.18 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 674+.
Drehwert: [a] = 21 ,2 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 45
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000100_0002
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 108 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.98 - 1.17 (m, 6H), 1.22 - 1.46 (m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 5H), 1.86 - 2.06 (m, 7H), 2.08 - 2.47 (m, 7H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 3H), 3.16 - 3.23 (m, 2H), 6.60 - 6.67 (m, 5H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 9.30 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 672+.
Drehwert: [a] = 38,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 46
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- nzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000101_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 107 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.17 (m, 6H), 1.17 - 1.40 (m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 5H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 2.09 (m, 6H), 2.19 - 2.26 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 2H), 2.52 - 2.73 (m, 5H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 6.63 - 6.68 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = 26,9 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 47
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000102_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 91 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 73 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.18 (m, 6H), 1.20 - 1.41 (m, 4H), 1.53 - 1.75 (m, 5H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 2.10 (m, 6H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.35 (m, 2H), 2.52 - 2.73 (m, 5H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.25 (mc, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 6.99 - 7.16 (m, 4H), 7.40 (td, 1H), 9.46 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = 21,4 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 48
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000102_0002
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 86 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.93 - 1.15 (m, 6H), 1.16 - 1.39 (m, 4H), 1.52 - 1.74 (m,
5H), 1.76 - 1.88 (m, 1H), 1.89 - 2.05 (m, 6H), 2.19 - 2.32 (m, 3H), 2.48 - 2.69 (m, 5H), 2.92 - 2.99 (m,
1H), 3.19 - 3.25 (m, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 6.59 - 6.66 (m, 2H), 6.97 - 7.12 (m, 4H), 7.33 - 7.42 (m,
1H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = - 21,7 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 49
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- ulen-3-ol
Figure imgf000103_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 80 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 96 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.18 (m, 6H), 1.18 - 1.40 (m, 4H), 1.53 - 1.74 (m, 5H), 1.77 - 2.09 (m, 9H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 3H), 2.97 (br. s, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 624+.
Drehwert: [a] = 26,3 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 50
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000104_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 80 mg (0.28 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 93 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.18 (m, 6H), 1.19 - 1.41 (m, 4H), 1.50 - 1.73 (m, 5H), 1.77 - 2.10 (m, 9H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.28 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 3H), 2.93 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.00 - 7.16 (m, 4H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 9.35 (br. s, 1H).
MS(CI+) [M+H]+ = 624+.
Drehwert: [a] = 24,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 51
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- annulen-3-ol
Figure imgf000104_0002
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103 mg (0.34 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 77 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.18 (m, 6H), 1.18 - 1.41 (m, 4H), 1.54 - 1.77 (m, 5H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 2.08 (m, 6H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 3H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m,
2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 610+.
Drehwert: [a] = 29,1 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 52
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- len-3-ol
Figure imgf000105_0001
106 mg (0.25 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100 mg (0.33 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 95 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.97 - 1.19 (m, 6H), 1.20 - 1.42 (m, 4H), 1.54 - 1.76 (m, 5H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.94 - 2.1 1 (m, 6H), 2.24 - 2.36 (m, 3H), 2.52 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.97 - 3.04 (m, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.00 - 7.16 (m, 4H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 610+.
Drehwert: [a] = 26,2 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 53
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000106_0001
83 mg (0.19 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 75 mg (0.24 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 73 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.98 - 1.20 (m, 6H), 1.21 - 1.41 (m, 4H), 1.56 - 1.74 (m, 5H), 1.79 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 2.1 1 (m, 6H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 2.53 (d, 3H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.21 (td, 2H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 6.90 - 6.98 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 9.40 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 628+.
Drehwert: [a] = 26 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 54
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- ulen-3-ol
Figure imgf000106_0002
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-bromohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99 mg (0.31 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 95 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.18 (m, 6H), 1.18 - 1.43 (m, 4H), 1.53 - 1.72 (m, 5H), 1.80 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 2.10 (m, 6H), 2.25 - 2.35 (m, 3H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 3H), 2.97 - 3.04 (m, 1H), 3.10 - 3.19 (m, 4H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m,
2H), 9.34 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 624+.
Drehwert: [a] = - 25,4 ° (c = 1.08, CHC13).
Beispiel 55
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000107_0001
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 104 mg (0.31 mmol) (2S)-2- {3-[(5,5,5-Trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 85 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.17 (m, 6H), 1.20 - 1.42 (m, 4H), 1.53 - 1.79 (m, 10H), 1.80 - 1.91 (m, 1H), 2.00 (dd, 6H), 2.23 - 2.37 (m, 5H), 2.52 - 2.66 (m, 3H), 2.97 - 3.02 (m, 1H), 3.03 - 3.08 (m, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 9.36 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 638+.
Drehwert: [a] = - 28,8 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 56
9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000108_0001
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90 mg (0.31 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 55 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.88 (s, 9H), 0.97 - 1.17 (m, 6H), 1.18 - 1.40 (m, 4H), 1.50 - 1.71 (m, 7H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 6H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 2.53 (d, 3H), 2.95 - 3.03 (m, 3H), 3.08 (t, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 9.34 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 598+.
Drehwert: [a] = - 31,7 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 57
8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- annulen-3-ol
Figure imgf000108_0002
100 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 94 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.18 (m, 6H), 1.19 - 1.42 (m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 5H), 1.80 - 1.91 (m, 1H), 1.92 - 2.09 (m, 6H), 2.22 - 2.35 (m, 3H), 2.52 - 2.64 (m, 3H), 2.67 - 2.80 (m, 2H), 2.96 - 3.03 (m, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 2H), 7.13 (d, 1H),
7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 610+.
Drehwert: [a] = - 27,2 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 58
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000109_0001
90 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95 mg (0.31 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 85 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.97 - 1.19 (m, 6H), 1.19 - 1.43 (m, 4H), 1.52 - 1.69 (m, 7H), 1.69 - 1.89 (m, 3H), 1.90 - 2.10 (m, 6H), 2.19 - 2.38 (m, 5H), 2.53 - 2.64 (m, 3H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 6.62 - 6.71 (m, 2H), 6.98 - 7.17 (m, 4H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 9.41 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 638+.
Drehwert: [a] = - 23,6 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 59
9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-8-(3-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000110_0001
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 153 mg (0.52 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 77 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.88 (s, 9H), 1.09 (d, 6H), 1.18 - 1.39 (m, 4H), 1.50 - 1.68 (m, 7H), 1.77 - 2.06 (m, 7H), 2.19 (d, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.52 - 2.61 (m, 3H), 2.95 - 3.02 (m, 3H), 3.05 - 3.1 1 (m, 2H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 1H), 9.38 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 598+.
Drehwert: [a] = - 28,8 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 60
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000110_0002
100 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 116 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 96 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.05 (br. s, 6H), 1.16 - 1.42 (m, 4H), 1.50 - 1.74 (m, 5H), 1.76 - 2.10 (m, 9H), 2.21 (d, 3H), 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.56 (t, 3H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.17 - 3.23 (m, 2H), 6.61 - 6.71 (m, 2H), 7.05 - 7.18 (m, 2H), 7.20 - 7.36 (m, 2H), 9.40 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 692+.
Drehwert: [a] = - 25,4 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 61
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- nzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000111_0001
100 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 111 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 86 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.95 - 1.16 (m, 6H), 1.18 - 1.42 (m, 4H), 1.56 - 1.75 (m, 5H), 1.77 - 2.12 (m, 8H), 2.15 - 2.30 (m, 3H), 2.54 - 2.70 (m, 4H), 2.94 - 3.02 (m, 1H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 6.63 - 6.72 (m, 2H), 7.05 - 7.18 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 9.42 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 678+.
Drehwert: [a] = - 23,4 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 62
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000112_0001
100 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 91 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.94 - 1.15 (m, 6H), 1.18 - 1.41 (m, 4H), 1.53 - 1.72 (m, 5H), 1.79 - 1.97 (m, 6H), 1.97 - 2.10 (m, 3H), 2.17 - 2.28 (m, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 2H), 9.49 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 642+.
Drehwert: [a] = - 24,8 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 63
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000112_0002
100 mg (0.22 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 109 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(5,5,5-Trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 100 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.94 - 1.15 (m, 6H), 1.17 - 1.41 (m, 4H), 1.54 - 1.88 (m, 10H), 1.89 - 2.09 (m, 6H), 2.17 - 2.35 (m, 5H), 2.54 - 2.63 (m, 3H), 2.95 - 3.01 (m, 1H), 3.03 - 3.08 (m, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 6.63 - 6.70 (m, 2H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 9.45 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 656+.
Drehwert: [a] = - 25,6 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 64
8-(3-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000113_0001
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1 14 mg (0.36 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 92 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.18 (m, 6H), 1.19 - 1.42 (m, 4H), 1.53 - 1.72 (m, 5H), 1.81 - 2.08 (m, 9H), 2.24 (d, 1H), 2.28 - 2.35 (m, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 3H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 6.99 - 7.17 (m, 4H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 9.30 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 624+.
Drehwert: [a] = - 25,9 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 65
8-(2-Fluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000114_0001
80 mg (0.18 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 78 mg (0.27 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 73 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.92 - 1.16 (m, 6H), 1.17 - 1.41 (m, 4H), 1.53 - 1.74 (m, 5H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 3H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.94 - 2.99 (m, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 9.36 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 610+.
Drehwert: [a] = - 26,8 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 66
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- [7] annulen-3-ol
Figure imgf000114_0002
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 116 mg (0.33 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 99 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.93 - 1.15 (m, 6H), 1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.52 - 1.73 (m, 5H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 1.87 - 1.99 (m, 6H), 1.99 - 2.1 1 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 2.56 (t, 3H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.17 - 3.23 (m, 2H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.05 -
7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 9.42 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 692+.
Drehwert: [a] = 25,2 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 67
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- nzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000115_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 105.8 mg (0.33 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 73 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.94 - 1.15 (m, 6H), 1.16 - 1.40 (m, 4H), 1.53 - 1.76 (m, 5H), 1.77 - 1.98 (m, 5H), 1.99 - 2.10 (m, 2H), 2.15 - 2.28 (m, 3H), 2.53 - 2.74 (m, 5H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.22 - 7.35 (m, 2H), 9.42 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 678+.
Drehwert: [a] = 24,9 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 68
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000116_0001
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99 mg (0.32 mmol) (2R)-2- {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 87 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.94 - 1.16 (m, 6H), 1.18 - 1.40 (m, 4H), 1.53 - 1.74 (m, 5H), 1.79 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.10 (m, 6H), 2.17 - 2.28 (m, 3H), 2.54 - 2.62 (m, 3H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.94 - 3.00 (m, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 6.63 - 6.70 (m, 2H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 9.52 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 628+.
Drehwert: [a] = 26,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 69
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2S)-2-{3-[(3,3-dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000116_0002
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 82 mg (0.28 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 59 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.88 (s, 9H), 0.93 - 1.15 (m, 6H), 1.16 - 1.40 (m, 4H), 1.50 - 1.73 (m, 7H), 1.75 - 1.98 (m, 5H), 1.99 - 2.10 (m, 2H), 2.14 - 2.27 (m, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 3H), 2.91 - 3.03 (m, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 2H), 6.63 - 6.70 (m, 2H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 9.41 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 616+.
Drehwert: [a] = - 30,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 70
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2R)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- o [7] annulen-3-ol
Figure imgf000117_0001
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99 mg (0.32 mmol) (2R)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 95 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.93 - 1.16 (m, 6H), 1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.52 - 1.72 (m, 5H), 1.78 - 2.09 (m, 9H), 2.22 (t, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 2H), 6.63 - 6.70 (m, 2H), 7.05 - 7.18 (m, 2H), 7.22 - 7.35 (m, 2H), 9.44 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 642+.
Drehwert: [a] = 24,8 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 71
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3R)-3-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin-4- yl] hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000118_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 200 mg (0.59 mmol) (3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es fielen 90 mg (28% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1.01 -1.18 (m, 4H), 1.19-1.26 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1 H), 2.06-2.35 (m, 1 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.76 (ddd, 1H), 2.94 (ddd, 1H), 3.06-3.15 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.61 (mc, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.76 (mc, 1H), 6.69-6.80 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
Beispiel 72
8-(3-Fluorphenyl)-9-{5-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentfluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- enzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000118_0002
100 mg (0.25 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 109 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 88 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.98 - 1.40 (m, 8H), 1.51 - 1.71 (m, 5H), 1.76 - 2.10 (m, 9H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.27 - 2.47 (m, 5H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.07 - 3.13 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 7.00 - 7.16 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 1H). MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = - 39,3 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 73
8-(3-Fluorphenyl)-9-{5-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- enzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000119_0001
100 mg (0.25 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 104 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 113 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.98 - 1.41 (m, 8H), 1.53 - 1.74 (m, 5H), 1.76 - 2.11 (m, 7H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.52 - 2.73 (m, 5H), 2.91 - 2.98 (m, 1H), 3.21 - 3.26 (m, 2H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 7.37 - 7.45 (m, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 645+.
Drehwert: [a] = - 38,9 0 (c = 1.0, CHCI3).
Beispiel 74
8-(4-Fluorphenyl)-9-{5-[(2S)-2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl] pentyl}-6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000120_0001
90 mg (0.22 mmol) 9-(5-Bromopentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98 mg (0.29 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 105 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.39 (m, 8H), 1.50 - 1.72 (m, 5H), 1.75 - 2.09 (m, 9H), 2.19 (d, 1H), 2.26 - 2.48 (m, 4H), 2.52 - 2.59 (m, 3H), 2.89 - 2.96 (m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 2H).
MS (CI+) [M+H]+ = 660+.
Drehwert: [a] = - 38,6 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 75
8-(4-Fluorphenyl)-9-{5-[(2S)-2-{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- nzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000120_0002
90 mg (0.22 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94 mg (0.29 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 107 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.98 - 1.39 (m, 8H), 1.51 - 1.74 (m, 5H), 1.76 - 2.09 (m, 7H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.53 (d, 5H), 2.89 - 2.95 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 9.35 (br. s, 1H). MS (CI+) [M+H]+ = 646+.
Drehwert: [a] = - 44,1 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 76
8-(4-Fluorphenyl)-9-{5-[(2R)-2-{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- len-3-ol
Figure imgf000121_0001
120 mg (0.3 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 125 mg (0.36 mmol) (2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 90 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.96 - 1.42 (m, 10H), 1.47 - 1.71 (m, 5H), 1.75 - 1.86 (m, 1H), 1.87 - 2.09 (m, 8H), 2.17 (d, 1H), 2.23 - 2.48 (m, 4H), 2.52 - 2.64 (m, 3H), 2.91 - 2.98 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 9.59 (br. s, 1H).
Beispiel 77
8-(4-Fluorphenyl)-9-{5-[(2S)-2-{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000122_0001
90 mg (0.22 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 96 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 79 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.96 - 1.40 (m, 8H), 1.50 - 1.70 (m, 5H), 1.76 - 2.09 (m, 9H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 2H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 3H), 2.90 - 2.96 (m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 9.45 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 610+.
Drehwert: [a] = - 40,5 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 78
8-(4-Fluorphenyl)-9-{5-[(2S)-2-{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl}- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000122_0002
90 mg (0.21 mmol) wurden 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol mit 101 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(5,5,5-Trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 90 mg der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 - 1.38 (m, 8H), 1.49 - 2.10 (m, 16H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.38 (m, 4H), 2.52 - 2.59 (m, 3H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 3.01 - 3.07 (m, 2H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 9.35 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 624+.
Drehwert: [a] = - 40,1 ° (c = 1.0, CHC13).
Beispiel 79
9-{5-[(2S)-2-{3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl}-8-(4-fluorphenyl)- -dihydro-5H-benzo [7] annulen-3-ol
Figure imgf000123_0001
90 mg (0.21 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 92 mg (0.32 mmol) (2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Nach präparativer HPLC wurden 66 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.88 (s, 9H), 0.97 - 1.43 (m, 8H), 1.49 - 1.74 (m, 7H), 1.75
- 2.10 (m, 7H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.89 - 2.96 (m, 1H), 2.97
- 3.01 (m, 2H), 3.04 - 3.10 (m, 2H), 6.61 - 6.69 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 9.26 (br. s, 1H).
MS (CI+) [M+H]+ = 584+.
Drehwert: [a] = - 40,1 0 (c = 1.0, CHCI3). Biologische Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
ER Östrogen Rezeptor (Estrogen Receptor)
E2 17ß-Östradiol (17ß-Estradiol)
SERM Selektiver Östrogen Rezeptor Modulator (Selective Estrogen
Receptor Modulator)
d Tag
Liter
OVX Ovariektomierte Tiere
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro
Beispiel 72 (AntiÖstrogene Wirkung in MVLN Zellen)
Die antiÖstrogene Wirkung der beanspruchten Verbindungen wurde in MVLN Zellen in vitro durchgeführt. Bei MVLN Zellen (J Steroid Biochem Mol Biol. 1993 Sep; 46(3): 355-64) handelt es sich um Derivate der dem Fachmann bekannten hormonresponsiven MCF7-Brustkrebszelle (Adenocarcinoma Zellen aus Mammatumoren), die mit einem Luciferase-Reporter, gekoppelt an einen Östrogen-Sensitiven Promotor (pVit-tk), stabil transfiziert sind. Das pVit-tk-LUC Plasmid, welches zur Herstellung dieser Zelllinie verwendet wurde, enthält den Vitellogenin-Thymidin-Kinase Promotor. Die Zellen wurden zu den Experimenten in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM ohne Phenolrot) supplementiert mit 10% fetalem Kälberserum (FCS), Penicillin, Streptomycin and 4 mM L-Glutamin kultiviert. Die Zellen wurden in obigem Medium für 3 Tage kultiviert. Danach wurde das Medium durch DMEM Medium ohne Phenolrot ausgetauscht, welches 5% Oströgen-freies Kälberserum (CCS) und 1 nmol/1 Fulvestrant enthält, und für 24 Stunden inkubiert. Danach wurde das DMEM Medium ein weiteres mal ausgetauscht (DMEM w/o, 5% CCS) und für 24 Stunden inkubiert, trypsinisiert und eingefroren. Für den Test wurden die Zellen aufgetaut und in 384-Loch Platten ausgesäht (20 μΐ, 6xl03 Zellen/Loch), welche 50 nl/Loch Testverbindung in Dimethylsulfoxid enthielten. Um die agonistische Wirkung am ER zu überprüfen, wurde 1 nmol/1 Fulvestrant zugegeben und die Zellen in aufsteigenden Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Als positive Kontrolle wurden die Zellen mit aufsteigenden Konzentrationen Östradiol versetzt. Als negative Kontrolle für eine Reportergeninduktion wurden die Zellen mit 1% DMSO versetzt. Um die antagonistische Wirkung der Testverbindung zu überprüfen, wurden die Zellen mit 0.1 nmol/1 Östradiol und aufsteigenden Konzentrationen der Testverbindung versetzt. Als Positivkontrolle für die Inhibierung der Reportergenexpression wurden die Zellen mit aufsteigenden Konzentrationen von Fulvestrant versetzt. 16 Stunden nach Beginn dieser Inkubationen wurde der Luciferasetest durchgeführt. Die Bestimmung der Aktivität der induzierten Luziferase erlaubt einen direkten Schluss auf die Östrogenen Eigenschaften von Substanzen. Um die antiÖstrogenen Eigenschaften der Verbindungen zu ermitteln, wurden diese in Gegenwart von Östrogen auf ihr Potenzial untersucht, das durch Estradiol induzierte Luziferasesignal zu inhibieren. Die beanspruchten Verbindungen wurden wie beschrieben in MVLN-Zellen auf ihr antiÖstrogenes Potenzial hin untersucht (siehe Tabelle 1, zum Teil wurde die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen mehrfach bestimmt). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen eine hohe Potenz (IC50 Werte kleiner als 500 nM) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare IC50- Werte für die Inhibition der Östradiol- induzierten Luciferaseaktivität.
Tabelle 1
Bsp. AntiÖstrogene Wirkung in vitro: MVLN Bsp. AntiÖstrogene Wirkung in vitro: MVLN Transaktivierung Antagonismus IC50 Transaktivierung Antagonismus IC50
(nM) (nM)
1 5.6 42 27.1
2 3.7 42 22.1
2 3.1 43 18.4
3 26.0 43 9.3
3 31.4 44 19.2
4 56.1 44 27.4
4 83.9 45 4.0
5 6.1 46 27.7
5 6.2 46 31.0
6 37.0 47 31.8
6 26.5 47 36.2
7 46.9 48 13.6
7 35.2 48 6.0
8 39.5 48 16.9
8 19.4 48 18.6
9 7.2 49 19.4
9 6.4 49 19.2
10 59.7 49 11.1
10 129 49 8.3
11 31.3 50 15.7
11 40.0 50 26.4
12 6.8 51 28.1
12 8.2 51 16.0
13 36.2 52 22.2
13 37.8 52 17.5
14 108.4 53 48.3
14 98.5 53 37.1
15 41.3 54 10.1
16 25.4 54 8.2
17 23.8 55 17.2
18 51.8 55 15.2
19 18.9 56 10.4 36.1 56 4.5
46.0 57 7.5
16.4 57 4.51
19.9 58 3.72
38.9 58 3.6
34.4 59 6.89
38.2 59 7.59
46.5 60 24.46
47.8 60 19.44
16.3 61 1 1.5
1.7 61 8.67
2.5 62 5.56
17.5 62 5.14
15.4 63 12.29
4.0 63 1 1.51
4.3 64 9.41
17.9 64 8.22
26.8 65 7.91
10.2 65 3.14
4.1 66 82.9
45.5 67 18.52
25.6 68 30.75
39.9 68 14.63
14.7 69 7.15
32.9 70 14.46
8.6 70 13.84
8.5 71 -
3.1 72 160
3.5 72 183
19.9 73 105
20.2 73 128
20.6 74 238
18.1 74 243
28.1 75 172
32.0 76 242
1.8 76 269 38 1.9 77 471
38 2.5 77 380
38 1.0 78 142
39 13.7 78 88.9
40 21.1 79 169
41 7.3 79 147
Beispiel 73 (Effekt auf die Stabilität des ERa proteins)
Neben der Inhibition der transkriptionellen Aktivität des Östrogenrezeptors (ERs) beeinflussen Antiöströgene das Expressionsniveau des ER in den Zielgeweben über eine Stimulation des proteolytischen Abbaus des ERs. Im Vergleich mit einem ER-E2 Komplex hat der ER gebunden im Komplex mit dem reinen Antiöstrogen Fulvestrant eine substantiell kürzere Halbwertszeit. Im Gegenzug dazu wird die ER-Stabilität durch das SERM Tamoxifen verstärkt, so dass es insgesamt zu einer ER-Stablisierung kommt. In der Summe ist davon auszugehen, dass die Fähigkeit reiner AntiÖstrogene und bestimmter SERMs die ER-Degradation zu induzieren, signifikant zur Gesamtwirkung der Verbindungen beiträgt. Verbindungen, die eine destabilisierende Eigenschaft zeigen, aber gleichzeitig die gewünschten gewebespezifischen agonistischen Qualitäten wie z.B. Knochenprotektion zeigen, sollten insgesamt ein überlegenes pharmakologischen Profil vorweisen, da sie ein geringeres Nebenwirkungspotential wie z.B. die Stimulation des Endometriums haben.
Der Effekt der beanspruchten Verbindungen auf die Stabilität des ERs wurde in T47D- Brustkrebszellen (T-47D (ATCC® HTB-133™)) analysiert (siehe Tabelle 3, Spalte ER- Destabilisierung normiert [%]). Diese Zellen exprimieren den ER in funktioneller Form. 24 Stunden vor Beginn der Experimente wurden lx 106 Zellen in 3 ml Medium (DMD 5% CCS) in 6 Loch-Platten inkubiert. 24 Stunden nach Beginn dieser Inkubation wurden die Zellen mit den Testverbindungen (10" 7 mol/l) oder - als Vehikelkontrolle - DMSO (finale Konzentration 0.01%), oder Tamoxifen bzw. Fulvestrant (10"7 mol/l) versetzt. 24 Stunden nach dieser Stimulation wurden die Zellkerne der Zellen durch den nuclear extract kit von Active Motif nach Herstelleranleitung extrahiert. Der Proteingehalt des Zellkernextrakts wurde durch den BCA protein assay kit von Novagen nach Herstelleranleitung bestimmt. 5 μg Protein wurden verwendet, um den Gehalt an nuklearem ERa mittels ELISA zu bestimmen (NR Sandwich von Active Motif # 49796). Der ERa Proteingehalt wurde mittels folgender Formel bestimmt:
V FRn testcpd 0/ pDrj ZK156901.Faslodex
O/rnn testcpd _ /O t TXU DMSO - /O t TXU DMSO
norm ~~ 0/ C D ZK183823.0H-Tamoxifen 0/ C D ZK156901.Faslodex
/obKU DMSO - /obKU DMSO Als Vergleich diente die Behandlung mit dem vollständigen Destabilisator Fulvestrant (0% ER), dem Stabilisator Tamoxifen (100% ER) sowie dem Kontrollmedium (ca 30%> ER). Verbindungen mit einem ER-Gehalt von kleiner 30%> wurden als destablisierend eingestuft.
Wie beschrieben wurden die beanspruchten Substanzen auf ihre Wirkung auf die Stabilität des ERa Proteins hin untersucht (siehe Tabelle 2). Über den Großteil des beanspruchten Strukturbereichs zeigen die Substanzen eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%), sind jedoch zum überwiegenden Teil weniger destabilisierend als Fulvestrant (vollständige Destablisierung des ER).
Tabelle 2
Bsp. ER-Destabilisierung Bsp. ER-Destabilisierung Bsp. ER-Destabilisierung normiert [%] normiert [%] normiert [%]
1 -0.2 28 8.07 55 -2.66
2 5.48 29 56 1.65
3 -6.9 30 -1.2 57 2.18
4 41.26 31 -2.3 58 2.02
5 1.32 32 0.4 59 2.27
6 6.72 33 -2.38 60 2.0
7 27.5 34 -2.2 61 3.1
8 -0.97 35 -3.7 62 3.0
9 -4.3 36 3.3 63 -
10 -0.18 37 -2.2 64 1.35
11 6.53 38 -2.7 65 4.61
12 -0.38 39 -0.3 66 2.07
13 28.1 40 -0.3 67 2.83
14 28.8 41 1.5 68 -
15 -0.3 42 2.2 69 0.1
16 - 43 1.3 70 -
17 -3.4 44 3.0 71 -
18 -0.9 45 2.8 72 3.8
19 -1.7 46 8.5 73 5.0
20 -8.0 47 0.7 74 0.6
21 1.6 48 -1.7 75 7.9
22 1.02 49 3.7 76 0.15
23 -6.2 50 4.8 77 25.4
24 30.9 51 22.6 78 3.68 25 -0.18 52 26.9 79 9.81
26 18.9 53 25.0
27 8.63 54 1.43
Beispiel 74 (Antiuteruswachstumstest an der adulten Ratte)
Der Uterus östrogensubstituierter Ratten kann als Testmodell genutzt werden, um eine direkte Wirkung von Substanzen mit antiÖstrogenen Eigenschaften nachzuweisen. Der Parameter der Östrogenwirkung ist das bei Ratten durch Östradiol induzierte Uteruswachstum, welches durch gleichzeitige Gabe einer Substanz mit antiöstogener Wirkung gehemmt wird.
Die Versuchstiere (n=5-6 Tiere/Gruppe) wurden vor Versuchsbeginn ovariektomiert, um den Einfluss endogener Östrogene auszuschließen. Nach einer Phase von 6 bis 10 Tagen werden die Testsubstanzen s.c. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (dl-d3) in Kombination mit einer Substitutionsdosis von 1.5 μg/kg/Tag 17ß-Östradiol behandelt. Als Positivkontrolle dient 17ß- Östradiol alleine, als Negativkontrolle die Vehikel-Gruppe. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere getötet, Uteri und Vaginae werden herauspräpariert und gewogen. Die Organgewichte werden auf mg/100 g Körpergewicht umgerechnet, dann der Mittelwert und die Standardabweichung für jede Dosierung berechnet. Die Hemmung des durch 17ß-Östradiol induzierten Uterus- bzw. Vaginalwachstums wird als Hemmung in % angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zum großen Teil eine deutlich ausgeprägte Hemmung des durch 17ß-Östradiol induzierten Uteruswachstums auf.
Die ausgewählten beanspruchten Substanzen wurden in adulten weiblichen Ratten wie beschrieben auf ihre antiÖstrogene, inhibierende Wirkung auf das Uterusgewicht hin untersucht. Die Substanzen zeigen in der eingesetzten Dosierung eine deutliche antiÖstrogene in vivo-Wirkung (Tabelle 3).
Tabelle 3
Figure imgf000130_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen!7 ormel (I):
Figure imgf000131_0001
(i)
worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen- Ci-C6-alkyl, Hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Halogen-Ci-C6-alkoxy, Hydroxy-C2-C6- alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Ci-C4-Alkyl-C(=0)- oder Ci-C4-Alkyl-S02- stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C i-Alkyl oder Nitril stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2-, -CH2- oder -CH2-CH2- steht;
X2 für Stickstoff oder -CH- steht;
Y für Ci-C/i-Alkyl, per- oder teilfluoriertes Ci-C/i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht;
Q für -SO2-, -SO-, -S- oder -O- steht;
m für 4, 5, 6 oder 7 steht;
q für 1 , 2, 3 oder 4 steht;
t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen- Ci-C6-alkyl, Hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Halogen-Ci-C6-alkoxy, Hydroxy-C2-C6- alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Ci-C4-Alkyl-C(=0)- oder Ci-C4-Alkyl-S02- stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Nitril stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2-, -CH2- oder -CH2-CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für Ci-C i-Alkyl, per- oder teilfluoriertes Ci-C i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht;
Q für -SO2-, -SO- oder -S- steht;
m für 5 oder 6 steht;
q für 1, 2, 3 oder 4 steht;
t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C/i-Alkyl, Ci-C i-Alkoxy, Halogen,
Hydroxy, Nitril oder Ci-C3-Alkyl-SC>2- stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Nitril stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2-, -CH2- oder -CH2-CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für Ci-C/i-Alkyl, per- oder teilfluoriertes Ci-C/i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht;
Q für -SO2- oder -S- steht;
m für 5 oder 6 steht; q für 1 , 2, 3 oder 4 steht;
t für 1 , 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2- oder -CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für Ci-C i-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes Ci-C i-Alkyl steht;
Q für -SO2- steht;
m für 5 oder 6 steht;
q für 2, 3 oder 4 steht;
t für 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy stehen;
R5, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
R8, R9 für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor stehen, jedoch sind R8 und R9 nicht gleichzeitig Hydroxy oder nicht gleichzeitig Hydroxy und Fluor;
Xi für -O-CH2- oder -CH2- steht;
X2 für -CH- steht;
Y für eine tert-Butylgruppe, CF3 oder C2F5 steht;
Q für -SO2- steht;
m für 5 oder 6 steht;
q für 2, 3 oder 4 steht; t für 2, 3 oder 4 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 mit der Bezeichnung
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)- sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3- Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo [7] annulen-3 -ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(3,3,3 rifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(3,3,3 rifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol2- Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l - yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol4 Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-o8- (3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pente^^
yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-^ yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidm^ yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidm^ yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {2-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]ethyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-Pentafluo^entyl)sulfonyl]ethyl}mo^holin-4-yl]hexyl}-8-phenyl- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8- (4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R,4R)-4-fluor-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- [6-(4,4-Difluor-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl)hexyl]-8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
(3R,5R)-l- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-5- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl} 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -8-(4-fluorphenyl) 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l -yl]hexyl} -8-(3-fluorphenyl) 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]hexyl}- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2-Fluorphenyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin^ l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin- l-yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2S)-2- {3-[(3,3-dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2R)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9- {6-[(3R)-3- {2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]ethyl}morpholin-4- yl]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentfluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluorphenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9- {5-[(2R)-2- {4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,
7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {5-[(2S)-2- {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l- yl]pentyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9- {5-[(2S)-2- {3-[(3,3-Dimethylbutyl)sulfonyl]propyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl} -8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibition der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren (auch bei prämenopausalen Frauen), wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
10. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren (auch bei prämenopausalen Frauen), wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere mit Aromataseinhibitoren, 17beta HSDl Inhibitoren, Steroid Sulfatase (STS)-Inhibitoren, LHRH- Analoga, LHRH Antagonisten, GnRH-Agonisten und -Antagonisten, Kisspeptin Rezeptor (KISSR)-Antagonisten, selektiven Androgen Rezeptor Modulatoren (SARMs), Androgenen, selektiven Progesteron Rezeptor Modulatoren (SPRMs), Gestagenen, Progesteron-Rezeptor- Antagonisten, oralen Kontrazeptiva, Östrogenen, Inhibitoren der Mitogen Aktivierten Protein (MAP) Kinasen sowie Inhibitoren der MAP Kinasen, Kinasen (Mkk3/6, Mekl/2, Erkl/2) Inhibitoren der Proteinkinasen B (PKBa/ß/γ; Aktl/2/3), Inhibitoren der Phosphoinositid-3- Kinasen (PI3K), Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK1/2), Inhibitoren des Hypoxie Induzierten Signalweges (HIFI alpha Inhibitoren, Aktivatoren der Prolylhydroxylasen), Histon Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren, Prostaglandin F Rezeptor (FP) (PTGFR)-Antagonisten und Nicht-steroidale Enzündungshemmern (NSAIDs) zur Behandlung der Endometriose.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Inhibition der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
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