DE60108354T2

DE60108354T2 - 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60108354T2
Application number: DE60108354T
Authority: DE
Inventors: Maurizio Delcanale; Gabriele Amari; Elisabetta Armani; Maurizio Civelli; Elisabetta Galbiati
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: DE60108354D1; ZA200305684B; ES2236056T3; EP1229036A1; EP1229036B1; ATE286893T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen.
Konkreter bezieht sich die Erfindung auf 2H-1-Benzopyranderivate der allgemeinen Formel:
worin:
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder einen Pyrrolidinring bilden,
Y Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkanoyl- oder eine Pivaloylgruppe ist,
Z OR₄ ist, wobei R₄ H oder C₁-C₄-Alkyl ist,
X und X₁ Wasserstoff sind oder eines Wasserstoff ist und das andere Halogen oder eine OR₃-Gruppe ist, wobei R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkanoyl, Pivaloyl oder Benzoyl ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Form von Salzen vorliegen. Die basische Gruppen-tragenden Verbindungen können in der Form von Additionssalzen organischer oder anorganischer Säuren vorliegen.
Die saure Gruppen-tragenden Verbindungen können in der Form von Additionssalzen mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder organischen Aminen vorliegen.
X und X₁ sind Wasserstoff oder eines ist Wasserstoff und das andere ist Halogen oder eine OR₃-Gruppe wie oben beschrieben in para-Position.
Besonders bevorzugt sind auch die folgenden Verbindungen:
3-Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-enhydrochlorid;
3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid; und
3-Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)Phenyl)-5-methoxy-7-pivaloyloxychrom-3-enhydrochlorid.
Die Verbindungen der Formel I gehören zur Klasse der selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren ("Selective Estrogen Receptor Modulators"; SERMs), die an den Östrogenrezeptor binden und mit diesem wechselwirken, die jedoch in bestimmten Geweben, z.B. einem Knochen, als Östrogenagonisten und in anderen Geweben, insbesondere in der Brust und im Uterus, als Östrogenantagonisten fungieren.
Die SERMs behalten die nützlichen Effekte von Östrogen ohne einige seiner Nebenwirkungen bei.
STAND DER TECHNIK
In der PCT-Anmeldung WO 94/20098 im Namen von Zymogenetics sind 3,4-Diaryl-2H-1-benzopyrane zur Verwendung bei einer Verringerung des Knochenschwunds, und insbesondere des Knochenschwunds im Zusammenhang mit Osteoporose, offenbart worden.
Eine besonders bevorzugte Verbindung zur Verwendung in der Erfindung von Zymogenetics ist das 1-Enantiomer von Centchroman, das später von Novo Nordisk als Levormeloxifen für die Behandlung von Osteoporose entwickelt worden ist.
Levormeloxifen wird im Folgenden als Referenzverbindung verwendet.
Substituierte Benzopyran- und Thiobenzopyranderivate mit einer potentiellen antiöstrogenen Aktivität sind später in den beiden PCT-Anmeldungen WO 98/25916 und WO 99/65893 im Namen von C&C Research Laboratories offenbart worden.
Die US-PS 5 985 306 offenbart die (+)-Enantiomere von cis-3,4-Chromanderivaten der Formel:
worin:
R₂ Phenyl ist, das optional unter anderem mit Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert ist, und
R₃ unter anderem Phenyl ist, das mit einer -X-(CH₂)_n-Y-Gruppe substituiert ist, worin X ein Sauerstoffatom darstellen kann, n 2 sein kann und Y Piperidinyl sein kann.
Diese Verbindungen sind in der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen oder Syndromen, die in Verbindung zu Östrogen stehen, nützlich.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich in ihrer chemischen Struktur von den Benzopyranen des Stands der Technik hinsichtlich:

• des Vorliegens einer Doppelbindung zwischen den Atomen in Position 3–4; und
• der Gegenwart einer Hydroxygruppe in Position 5.

Diese Unterschiede in der Benzopyran-Struktur haben sich als von fundamentaler Bedeutung für die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen.
J. Med. Chem. 1997, 40, 146–167, berichtet von einer Struktur-Wirkungs-Beziehungsstudie anhand einer Reihe von 2-Arylbenzothiophenderivaten von Raloxifen und offenbart unter anderem die folgende Verbindung
die sich von Raloxifen dahingehend unterscheidet, dass sie eine zusätzliche OH-Gruppe in Position 4 des Benzothiophenrings trägt. Die Autoren lehren, dass "die Konformation des ER-Ligand-Komplexes von der Natur des wechselwirkenden Liganden abhängt und dass eine unterschiedliche, durch einen speziellen Liganden induzierte Konformation in unterschiedlicher Weise beeinflusst, welche Gene transkriptionell aktiviert werden". Daher "muss das Agonist/Antagonist-Profil für jeden ER-Modulator für jedes in Frage stehende Zielgewebe bestimmt werden".
Ein nicht-steroides Benzothiophenderivat Raloxifen, das gewebespezifische Östrogenagonist- und -antagonistwirkungen aufweist, ist für die klinische Verwendung in den Vereinigten Staaten und einigen europäischen Ländern zugelassen worden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in günstiger Weise auch mit Raloxifen zu vergleichen.
Andere synthetische Verbindungen mit diesem möglichen Aktivitätsspektrum, einschließlich Triphenylethylen und Dihydronaphthalin, sind als SERMs beschrieben worden. Jedoch hat sich die Entwicklung von vielen dieser Verbindungen als Arzneimittel aufgrund ihrer exzessiven Stimulation von Uterusgewebe als problematisch herausgestellt.
Die neuen SERMs zeigen signifikante günstige Wirkungen auf Knochen und Lipidspiegel im Serum und antagonistische Wirkungen, die im Zusammenhang mit einem niedrigen Grad an intrinsischer Östrogenität bei reproduktiven Gewebe stehen.
Aufgrund ihrer gewebespezifischen Östrogenagonist- und -antagonisteigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie insbesondere für die Prävention und Behandlung von postmenopausalen Pathologien, insbesondere von Osteoporose, koronarer Herzkrankheit und östrogenabhängigem Krebs bei Menschen, verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin:
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder einen Pyrrolidinring bilden,
Y Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkanoyl- oder eine Pivaloylgruppe ist,
Z OR₄ ist, wobei R₄ H oder C₁-C₄-Alkyl ist,
X und X₁ Wasserstoff sind oder eines Wasserstoff ist und das andere Halogen oder eine OR₃-Gruppe ist, wobei R₃ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkanoyl, Pivaloyl oder Benzoyl ist,
zur Verfügung gestellt.
Verbindungen der Formel (I) können gemäß Schema (I) erhalten werden, indem 1,3,5-Trihydroxybenzol mit einem substituierten Phenylacetonitril in einem mit gasförmigem HCl gesättigten, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird, wodurch die Ketimine der Formel (II) erhalten werden, die in siedendem Wasser unter Erhalt der entsprechenden Ketone der Formel (III) hydrolysiert werden können, die mittels N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und Bortrifluorid-Diethyletherat in Dimethylformamid (DMF) cyclisiert werden können, was die Verbindungen der Formel (IV) ergibt.
Die Verbindungen der Formel (IV) können in der 7-Stellung, beispielsweise mittels eines geeigneten Anhydrids mit oder ohne Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des reinen Anhydrids oder mittels eines geeigneten Halogenids in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base geschützt werden, wodurch ein Ester der Formel (V) erhalten wird, der stabil sein muss, wenn er einer Grignard-Reaktion unterworfen wird.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (V) können in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Erhalt der Verbindungen der Formel (VI) hydriert werden.
Die Zugabe von Grignard-Reagentien der Formel (VII), erhalten aus 4-(t-Aminoalkyloxy)-1-brombenzol und Mg in einem aprotischen Lösungsmittel, zu den Ketonen der Formel (VI) bei einer Temperatur von –70°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels führt zu dem Alkohol (VIII), der beispielsweise in einer ethanolischen Lösung von konz. HCl dehydratisiert werden kann, wodurch die Verbindungen der Formel (IX) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (IX) können durch ein Alkyl- oder Acylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base alkyliert oder acyliert werden, oder sie können durch ein Acylanhydrid bei hoher Temperatur und ohne ein Lösungsmittel acyliert werden, was die Verbindungen der Formel (X) ergibt, worin Y (das von R₄ verschieden ist) die Schutzgruppe ist, die unter denjenigen ausgewählt ist, die gegenüber einer Grignard-Reaktion stabil sind. Die Verbindungen der Formel (IX) können beispielsweise mit konz. HCl oder konz. HBr bei hohen Temperaturen oder, wenn Y=Acyl, mit K₂CO₃ in wässrigem Methanol bei Raumtemperatur entschützt werden, was die entsprechenden freien Phenole der Formel (XI) ergibt, die beispielsweise durch ein Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base alkyliert werden können oder die beispielsweise durch ein Acylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base oder mit einem Acylanhydrid mit oder ohne ein Lösungsmittel acyliert werden können, was die Verbindungen der Formel (X) ergibt, worin Y R₄, jedoch nicht H ist.
Die bevorzugte Schutzgruppe ist Pivaloyl-(2,2-dimethylpropanoyl).
Schema 1
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
Beispiel 1 Herstellung von 2,4,6-Trihydroxyphenylbenzylketimin-hydrochlorid
Eine auf 5°C gekühlte Lösung von Phloroglucinol (60 g) in Diethylether (400 ml) wurde zu einer Lösung von Phenylacetonitril (50,1 g) und Bortrifluorid-Diethyletherat (4,7 ml) in HCl/EtOAc ≅ 5M (800 ml), hergestellt durch Einperlen von HCl-Gas in gekühltes Ethylacetat, gegeben.
Die Lösung wurde 3 Tage lang bei 5°C gelagert. Der kristalline gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether (50 ml) gewaschen und ohne weitere Reinigung verwendet.
95 g Produkt wurden erhalten (Ausbeute = 80%)
DC: Chloroform/Methanol = 90/10, Rf = 0,7
Beispiel 2 Herstellung von 2,4,6-Trihydroxyphenylbenzylketon
2,4,6-Trihydroxyphenylbenzylketimin-hydrochlorid (95 g) wurde in Wasser (≌2000 ml) suspendiert und unter Rühren 1 Stunde lang auf 90°C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurde ein kristallines Produkt erhalten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
70 g Produkt wurden erhalten (Ausbeute 85%)
DC: Chloroform/Methanol = 90/10, Rf = 0,8
Beispiel 3 Herstellung von 5,7-Dihydroxyisoflavon
Eine Lösung von Bortrifluorid-Diethyletherat (228 ml) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (84 g) in N,N-Dimethylformamid (715 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2 (55 g) in N,N-Dimethylformamid (1400 ml) gegeben, die auf 50°C erwärmt worden war. Das Gemisch wurde 60 Minuten lang auf 95°C erhitzt.
Die dunkelorange Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in kaltes Wasser (10 l) gegossen, und man ließ sie über Nacht ohne Rühren stehen.
Der rosafarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (1 l) gewaschen und unter Vakuum bei 70°C getrocknet.
40,3 g Produkt wurden erhalten (Ausbeute 70,4%)
DC: Hexan/Ethylacetat = 70/30, Rf = 0,55
Beispiel 4 Herstellung von 7-Pivaloyloxy-5-hydroxyisoflavon
Die Verbindung aus Beispiel 3 (10 g) und Pivalinsäureanhydrid (50 ml) wurden unter Rühren mit einem Magnetrührer in einem geschlossenen Kolben 4 h lang auf 120°C erwärmt. Die rote, dichte Lösung wurde über Nacht ohne Rühren bei Raumtemperatur gehalten.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum bei 45°C getrocknet.
8,9 g eines rosafarbenen Feststoffs wurden erhalten. (Ausbeute 65%)
DC: Methylenchlorid/Methanol = 95/5, Rf = 0,8
Beispiel 5 Herstellung von 3 Phenyl-5-hydroxy-7-pivaloyloxychroman-4-on
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 4 (8,7 g) in Aceton (300 ml) wurde mit 5% Pd/C (9 g, Wassergehalt = 50%) versetzt und bei 40 psi in einer Parr-Apparatur 2,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde an einem Celite-Bett abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Diethylether gelöst, getrocknet (Na₂SO₄) und wieder eingedampft. 8 g orangefarbenes Öl wurden erhalten (Ausbeute 90%).
Es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
DC: Petrolether/EtOAc = 95/5, Rf = 0,5
Beispiel 6 Herstellung von 4-(2-(N-Piperidinyl)ethoxy)-1-brombenzol
Eine Lösung von Bromphenol (10 g) in Dimethylformamid (160 ml) wurde mit K₂CO₃ (20,7 g) versetzt und unter Rühren 10 Minuten lang auf 100°C erwärmt. Über einen Zeitraum von 10 min wurde N-(2-Chlorethyl)piperidin-hydrochlorid (9,6 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde erwärmt und 2 h lang gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 3% HCl (2 × 200 ml) extrahiert. Nach Alkalischmachen wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 13 g Produkt als ein orangefarbenes Öl.
DC: Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 70/20/10, Rf = 0,7
Beispiel 7 Herstellung von 4-(2-(N-Piperidinyl)ethoxy)phenylmagnesiumbromid
Magnesium (2,1 g) wurde in einen 500 ml-Vierhalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Magnetrührer ausgestattet war, unter einer N₂-Atmosphäre eingegeben.
5 ml einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 6 (11,8 g) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde daraufhin zum Refluxieren erhitzt.
Die verbleibende Lösung wurde in das siedende Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 40 min zugetropft. Man ließ das Gemisch Raumtemperatur erreichen, und die trübe, graue Lösung wurde dann in der folgenden Stufe verwendet.
Beispiel 8 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-4,5-dihydroxy-7-pivaloyloxychroman-hydrochlorid
Die in der vorherigen Stufe erhaltene Grignard-Lösung wurde schnell unter Rühren zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 5 (2,6 g) in trockenem THF (20 ml) gegeben. Die Temperatur stieg auf 40°C. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde Wasser (10 ml) zugegeben und das Gemisch unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Die organische Lösung wurde mit 0,25N HCl (200 ml) gewaschen (das Hydrochloridsalz des Produkts ist in Ethylacetat besser löslich als in Wasser) und auf ein geringes Volumen eingeengt, bis eine Präzipitation auftrat. Nach einer Ultraschallbehandlung wurde der Feststoff abfiltriert und an Luft getrocknet.
1,6 g Produkt wurden als ein weißes Pulver erhalten. (Ausbeute 36%).
DC: Methylenchlorid/Methanol = 90/10, Rf = 0,3
Smp.: 220–221 °C
NMR: stimmt überein.
Beispiel 9 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 8 (0,71 g) wurde in siedendem Ethanol (40 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 37%iger HCl (0,2 ml) versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur vollständigen Trockenheit eingedampft, und der feste Schaum wurde aus Aceton kristallisiert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 35°C getrocknet.
550 mg wurden erhalten (Ausbeute 80%).
Smp.: 229–230°C
DC: Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 95/5/1, Rf = 0,3
NMR: stimmt überein.
Beispiel 10 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5,7-dihydroxychrom-3-en-hydrochlorid
370 mg der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in heißem THF (20 ml) gelöst, daraufhin wurden 130 mg LiAlH₄ zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt.
Wasser (170 mg) wurde vorsichtig zugegeben, der graue Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung mit HCl/EtOAc angesäuert. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand in EtOH (2 ml) gelöst und ultraschallbehandelt.
Es fiel ein weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
210 mg der Verbindung wurden erhalten.
Smp.: 248–251°C (Zers.)
DC: Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 95/5/1, Rf = 0,25
NMR: stimmt überein.
Beispiel 11 Herstellung von 4',7-Dipivaloyloxy-5-hydroxyisoflavon
Genistein (10 g) und Pivalinsäureanhydrid (75 ml), im Handel erhältlich oder durch bekannte Methoden hergestellt, wurden 22 h lang auf 110°C erwärmt, die braune Lösung wurde daraufhin abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen.
Eine geringe Menge Feststoff wurde gebildet; Petrolether (150 ml) wurde dem Gemisch zugegeben, der reichlich vorhandene Feststoff wurde dann abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und bei 45°C unter Vakuum getrocknet.
11,6 g der Titelverbindung wurden erhalten.
DC: Petrolether/EtOAc = 85/15, Rf = 0,5
Beispiel 12 Herstellung von 3-(4-Pivaloyloxyphenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychroman-4-on
Die Verbindung aus Beispiel 11 (10 g) wurde in Aceton (750 ml) gelöst und unter Verwendung von 5% Pd/C (10 g; 50% H₂O-Gehalt) als Katalysator bei 40 psi hydriert.
Nach 3 h wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter Erhalt eines Öls eingedampft, das aus Petrolether (150 ml) kristallisiert wurde.
8,7 g der Titelverbindung wurden erhalten.
DC: Petrolether/EtOAc = 85/15, Rf = 0,5
Beispiel 13 Herstellung von 3-(4-Pivaloyloxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyt)-4,5-dihydroxy-7-pivaloyloxychroman-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf dieselbe wie in Beispiel 8 beschriebene Vorgehensweise erhalten, wobei die Verbindung aus Beispiel 12 anstelle der Verbindung aus Beispiel 5 verwendet wurde.
DC: Chloroform/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/01, Rf = 0,35
Beispiel 14 Herstellung von 3-(4-Pivaloyloxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf dieselbe wie in Beispiel 9 beschrieben Vorgehensweise erhalten, wobei 3-(4-Pivaloyloxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-4,5-dihydroxy-7-pivaloyloxychroman-hydrochlorid anstelle der Verbindung aus Beispiel 8 verwendet wurde.
DC: Chloroform/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/01, Rf = 0,4
Smp.: 243–245°C (Zers.)
Beispiel 15 Herstellung von 3-(4-Pivaloyloxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-isopropoxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 14 (210 mg) wurde in DMF (4 ml) gelöst, daraufhin wurden K₂CO₃ (300 mg) und 2-Iodpropan (200 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
H₂O (5 ml) wurde zugegeben, das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 95/5, Rf = 0,7) gereinigt.
Das erhaltene Produkt wurde in Aceton (2 ml) gelöst und mit einem geringen Überschuss an HCl in EtOAc versetzt, so dass das kristalline Hydrochloridsalz erhalten wurde.
7 mg der Titelverbindung wurden erhalten.
Smp.: 237–239°C
NMR: stimmt überein
Beispiel 16 Herstellung von 4'-Methoxy-7-pivaloyloxy-5-hydroxyisoflavon
Biochanin A (20 g), im Handel erhältlich oder durch bekannte Methoden hergestellt, wurde in Pivalinsäureanhydrid (100 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde unter Rühren 4 h lang auf 120°C erhitzt.
Die braune Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen; das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und bei 70°C unter Vakuum getrocknet. 19,6 g der Titelverbindung wurden erhalten.
DC: Methylenchlorid/Methanol = 95/5, Rf = 0,8
Beispiel 17 Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychroman-4-on
Die Titelverbindung wurde mit derselben wie in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise erhalten, wobei 4-Methoxy-7-pivaloyloxy-5-hydroxyisoflavon anstelle der Verbindung aus Beispiel 4 verwendet wurde.
DC: Petrolether/EtOAc = 95/5, Rf = 0,5
Beispiel 18 Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(2-N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-4,5-dihydroxy-7-pivaloyloxychroman-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben wie in Beispiel 8 beschriebenen Vorgehensweise erhalten, wobei 3-(4-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychroman-4-on anstelle der Verbindung aus Beispiel 5 verwendet wurde.
DC: Chloroform/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/0,1, Rf = 0,3
Beispiel 19 Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(2-N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben wie in Beispiel 9 beschriebenen Vorgehensweise erhalten, wobei 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-4,5-dihydroxy-7-pivaloyloxychroman-hydrochlorid anstelle der Verbindung aus Beispiel 8 verwendet wurde.
DC: Chloroform/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/0,1, Rf = 0,35
Smp.: 214–216°C (Zers.)
NMR: stimmt überein
Beispiel 20 Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(2-N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5,7-dihydroxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben wie in Beispiel 10 beschriebenen Vorgehensweise erhalten, wobei die Verbindung aus Beispiel 19 anstelle der Verbindung aus Beispiel 9 verwendet wurde.
DC: Chloroform/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/1, Rf = 0,3
Smp.: 198–200°C (Zers.)
Beispiel 21 Herstellung von 3 Phenyl-5-hydroxy-7-methoxychroman-4-on
Die Titelverbindung wurde nach derselben wie in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise erhalten, wobei 5-Hydroxy-7-methoxyisoflavon anstelle der Verbindung aus Beispiel 4 verwendet wurde.
Beispiel 22 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-4,5-dihydroxy-7-methoxychroman-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben wie in Beispiel 8 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, wobei 3-Phenyl-5-hydroxy-7-methoxychroman-4-on anstelle der Verbindung aus Beispiel 5 verwendet wurde.
DC: Methylenchlorid/Methanol = 90/10, Rf = 0,25
Beispiel 23 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-methoxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben wie in Beispiel 9 beschriebenen Vorgehensweise erhalten, wobei die Verbindung aus Beispiel 22 anstelle der Verbindung aus Beispiel 8 verwendet wurde.
DC: Methylenchlorid/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/1, Rf = 0,3
Smp.: 253–256°C (Zers.)
NMR: stimmt überein
Beispiel 24 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-methoxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 9 (550 mg) wurde in DMF (30 ml) gelöst, nachfolgend wurde eine Lösung von K₂CO₃ (400 mg) in H₂O (3,5 ml) und eine Lösung von CH₃I (0,9 ml) in DMF (9,5 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde 5 h lang gerührt, mit H₂O (200 ml) gequencht und mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluent: CH₂Cl₂/MeOH/NEt₃ = 95/5/0,1, Rf = 0,4) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in sein Hydrochloridsalz durch Zugabe von HCl/EtOAc zu einer Lösung der freien Base in EtOAc überführt. 190 mg weißer, amorpher Feststoff wurden erhalten.
DC: Methylenchlorid/Methanol/NEt₃ = 95/5/0,1, Rf = 0,4
NMR: stimmt überein
Beispiel 25 Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde den in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Vorgehensweisen folgend erhalten, wobei das Ausgangsmaterial 4-Fluorphenylacetonitril anstelle von Phenylacetonitril in Beispiel 1 war.
DC: Methylenchlorid/Methanol/30% NH₄OH = 95/5/1, Rf = 0,3
Smp.: 198–200°C (Zers.)
NMR: stimmt überein
Beispiel 26 Herstellung von 3 Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5,7-diacetyloxychrom-3-en-hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 10 (210 mg, hergestellt wie in Beispiel 10) wurde in Essigsäureanhydrid (2 g) bei 130°C gelöst und 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Eis (2 g) versetzt, mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit wässrigem K₂CO₃ behandelt und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit einem leichten Überschuss an HCl/EtOAc angesäuert und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene gelbe Öl wurde aus Aceton/Et₂O kristallisiert, was 100 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Pulver ergab.
DC: Methylenchlorid/Methanol/NEt₃ = 95/5/0,1, Rf = 0,55
Smp.: 154–156°C (Zers.)
NMR: stimmt überein
Im Hinblick auf ihre therapeutische Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für parenterale, orale, nasale, rektale, subdermale oder transdermale Verabreichung gemäß herkömmlicher Methoden kombiniert werden.
Ein Fachmann auf diesem Gebiet kann die Verbindungen in geeigneter Weise und gemäß akzeptierter Praktiken, z.B. die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro (Hrsg.), Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, offenbarten, formulieren.

Claims

2H-1-Benzopyranderivate der Formel (I)
wobei: R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen Piperidin- oder einen Pyrrolidinring bilden, Y Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkanoyl- oder eine Pivaloylgruppe ist, Z OR₄ ist, wobei R₄ H oder C₁-C₄-Alkyl ist, X und X₁ Wasserstoff sind oder eines Wasserstoff ist und das andere Halogen oder eine OR₃-Gruppe, wobei R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkanoyl, Pivaloyl oder Benzoyl ist, ist und pharmazeutisch annehmbare Salze.
2H-1-Benzopyranderivate nach Anspruch 1, wobei X und X₁ Wasserstoff sind oder eines Wasserstoff ist und das andere Halogen oder eine OR₃-Gruppe in der para-Position, wobei R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist, ist.
Eine der folgenden Verbindungen: 3-Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid; 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-hydroxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid; 3-Phenyl-4-(4-(2-(N-piperidinyl)ethoxy)phenyl)-5-methoxy-7-pivaloyloxychrom-3-en-hydrochlorid.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als den aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung wie in den Ansprüchen 1–3 beansprucht zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien enthalten.
Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1–3 zur Herstellung eines Medikaments, verwendbar bei der Prävention und Behandlung einer Anzahl von nach der Menopause auftretenden Pathologien, insbesondere Osteoporose, koronarer Herzkrankheit und östrogenabhängigem menschlichen Krebs.