[go: up one dir, main page]

RS62862B1 - Supstituisani triazoli i postupci koji se odnose na njih - Google Patents

Supstituisani triazoli i postupci koji se odnose na njih

Info

Publication number
RS62862B1
RS62862B1 RS20220093A RSP20220093A RS62862B1 RS 62862 B1 RS62862 B1 RS 62862B1 RS 20220093 A RS20220093 A RS 20220093A RS P20220093 A RSP20220093 A RS P20220093A RS 62862 B1 RS62862 B1 RS 62862B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazol
methyl
difluorophenyl
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
RS20220093A
Other languages
English (en)
Inventor
John P Williams
Deborah Slee
Manisha Moorjani
Neil J Ashweek
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of RS62862B1 publication Critical patent/RS62862B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
Oblast tehnike
[0001] Predmetno obelodanjenje se uopšteno odnosi na supstituisana jedinjenja 1,2,3-triazola, na procese i intermedijere koji se koriste u njihovoj pripremi, na sastave koji ih sadrže i na postupke tretmana neuroloških poremećaja primenom takvih jedinjenja toplokrvnim životinjama kojima je to potrebno.
Opis stanja tehnike
[0002] Esencijalni tremor (ET) je jedan od češćih poremećaja tremora i jedna od češćih neuroloških bolesti. Iako se bolest često naziva „benignom“, ovaj posturalni i/ili kinetički tremor često uzrokuje poteškoće u svakodnevnim zadacima kao što su pisanje, sipanje i jedenje. ET ima prevalenciju uporedivu sa epilepsijom i veću od Parkinsonove i Alchajmerove bolesti. Incidencija ET raste sa starenjem i izgleda da porodična istorija ET korelira sa ranijim početkom bolesti. Farmakološki tretmani ovog poremećaja su ograničeni zbog promenljive efikasnosti, pojave neželjenih efekata i nerazumevanja patofiziologije bolesti.
[0003] ET ima promenljivu kliničku pojavu koju karakteriše posturalni i/ili kinetički tremor sa frekvencijskim rasponom između 4 i 12 Hz. Učestalost tremora se generalno smanjuje tokom vremena dok se amplituda povećava. Približno 90% pacijenata ima tremor gornjih ekstremiteta, 30% tremor glave, 20% tremor glasa, 10% tremor lica ili vilice i 10% tremor donjeg dela tela. Pored toga, nedavne studije ukazuju na veće stope blagih kognitivnih promena, depresije, anksioznosti, socijalnih fobija i olfaktornih i slušnih deficita kod ET pacijenata u poređenju sa normalnim kontrolama (pogledati, npr. Zesiewicz i dr., Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2010:6, 401-408).
[0004] Najstariji antitremogeni agens u tretmanu ET je etanol. Iako pokazuje neke korisne efekte, ova terapija je nepraktična zbog problema zavisnosti i ozbiljnih nedostataka kod dugotrajne upotrebe etanola (pogledati, npr. Iseri i dr., Neuropharmacology, 2011, 61:715-723).
[0005] Iako su mnogi lekovi testirani, farmakološki tretman ET nije optimalan. Dva leka se smatraju tretmanima prve linije: propranolol, neselektivni beta blokator koji je jedini agens koji je FDA odobrila za ET; i primidon, antiepileptički lek. Pored neželjenih efekata koji uključuju bronhokonstrikciju, bradikardiju, hipotenziju, depresiju i umor za propranolol i sedaciju, vrtoglavicu, umor, mučninu i depresiju za primidon (pogledati, npr. Abboud i dr., Cleveland Clinic Journal of Medicine, 201178:12:821-828), nijedan lek ne smanjuje nivoe tremora na asimptomatske nivoe niti je efikasan kod više od polovine pacijenata sa bolešću.
[0006] Pored gore navedenih tretmana prve linije za ET, tokom poslednje decenije proučavano je nekoliko drugih terapija, od kojih su većina stariji lekovi kojima je namena prilagođena za ET, kao što su antiepileptički agensi, gabapentin, topiramat, zonisamid, levitiracetam, fenobarbital, pregabalin i lakozamid; antagonisti kalcijuma flunarizin i nikarpin; benzodiazepini kao što su alprazolam; antidepresiv mirtazapin; i agensi kao što su natrijum oksibat, T-2000 i 1-oktanol. Dalja injekcija botulinum toksina bila je predmet nekoliko manjih studija i može biti korisna za uporan tremor glave i glasa (pogledati, npr. Shill, Clinical Medicine: Therapeutics (2009) 1: 613-620, Sadeghi i dr., Drugs 2010; 70(17):2215-2228).
[0007] Hirurške procedure takođe mogu pružiti tretman teškog i refraktornog ET. Duboka moždana stimulacija ventralnog srednjeg talamusa uključuje operaciju implantacije elektrode i generatora impulsa. Talamotomija je stereotaktička procedura koja stvara leziju u ventralnom srednjem jezgru talamusa. Neželjeni efekti i neželjeni događaji ograničavaju ovu operaciju na pacijente koji ne reaguju na farmakoterapiju (pogledati, npr. Zesiewicz i dr., Neuropsychiatric Disease and Treatment, (2010) 6:401-408).
[0008] Epilepsija je poremećaj mozga koji karakterišu periodični i nepredvidivi napadi. Manifestacije u ponašanju epileptičkih napada kod pacijenata kreću se od blagog trzanja ekstremiteta do gubitka svesti i nekontrolisanih konvulzija. Do 1% stanovništva je obolelo, što epilepsiju čini jednim od najčešćih neuroloških problema i velikim ekonomskim opterećenjem za društvo. Uprkos značajnom napretku u našem razumevanju patofiziologije i farmakoterapije napada i epilepsije, ćelijska osnova ljudske epilepsije ostaje enigma. U nedostatku etiološkog razumevanja, pristupi farmakoterapiji su usmereni na kontrolu simptoma; konkretno na suzbijanje napada. Više zabrinjava to što trenutni antiepileptički lekovi ne zaustavljaju prirodno napredovanje poremećaja.
[0009] Tokom godina, postignut je značajan uspeh u razvoju novih antiepileptičkih lekova (AED) zajedno sa novim poboljšanim formulacijama. Ovo uključuje starije lekove „prve generacije“ kao što su karbamazepin, fenobarbital, valproinska kiselina i novije lekove „druge generacije“ kao što su lamotrigin, vigabatrin, tiagabin, topiramat, gabapentin i levetiracetam (pogledati, npr. Brazil i dr., Ann. Rev. Med., 1998, 49:135-162; McCabe P H., Expert Opinion. Pharmacother., 2000, 1:633-674]. Izbor antiepileptičkog leka za tretman zavisi od njegove efikasnosti za specifičnu vrstu napada, podnošljivosti i bezbednosti (pogledati, npr. Regesta i dr., Epilepsy Res., 1999, 34:109-122; Kwan i dr., Engl. J. Med., 2000, 342:314-319).
[0010] Epileptični status (SE) je stanje opasno po život koje karakteriše produženo stanje kontinuiranih konvulzija koje rezultuju značajnim morbiditetom i mortalitetom. SE se definiše kao aktivnost napada u trajanju od 30 minuta ili duže bez vraćanja svesti. Tretman treba započeti odmah, jer produžen SE može dovesti do smrti, progresivnog oštećenja mozga ili se razviti u refraktorni SE koji je teško tretirati. U SAD godišnje oboli čak 200.000 ljudi, sa čak 55.000 smrtnih slučajeva. Uzroci SE uključuju kako akutne zdravstvene probleme kao što su moždani udar, metabolički poremećaji, infekcije, povrede glave i interakcije sa lekovima, tako i hronične procese kao što su već postojeća epilepsija, prekid terapije lekovima i tumori centralnog nervnog sistema (pogledati, npr. Deshpande i dr., Front Neurol (2014, 5:11).
[0011] SE se kategoriše kao konvulzivan ili nekonvulzivan, i oba zahtevaju hitan tretman kako bi se sprečila smrt i povreda mozga. Patofiziologija SE nije jasno shvaćena. Nakon medicinske stabilizacije pacijenta, tretman prve linije uključuje intravensku ili intramuskularnu primenu benzodiazepina kao što su midazolam, diazepam ili lorazepam. Terapija druge linije uključuje dodatnu primenu fenitoina, fosfenitoina, fenobarbitala ili valproinske kiseline. Otprilike 40% slučajeva SE ne stigne do ovog tretmana i nazivaju se refraktornim. Refraktorni SE se generalno tretira anesteticima kao što su propofol ili fenobarbital. (pogledati, npr. Reddy i dr., Int. J. Mol. Sci.
2013, 14:18284-318).
[0012] Nervni agensi inhibiraju acetilholinesterazu što dovodi do povišenih nivoa acetilholina u nervnom sistemu. Iz toga nastala kardiorespiratorna depresija i epileptični status mogu dovesti do smrti ili oštećenja mozga kod pogođenih osoba (pogledati, npr. Apland i dr., J Pharmacol Exp Ther 2013, 344:133-40).
[0013] EP 2752411 A1 (Laboratorios del Dr Esteve, S.A. - 9. jul 2014.) opisuje određene derivate 1,2,3-triazol-4-amina za tretman bolesti i poremećaja povezanih sa sigma receptorima.
[0014] WO 2009/060053 A1 (SmithKline Beecham Corp. - 14. maj 2009.) opisuje određene derivate 1,2,3-triazola koji se koriste kao inhibitori stearoil-CoA desaturaze.
[0015] Iako su u ovoj oblasti napravljeni značajni koraci, ostaje potreba za malim molekulima efikasnim u tretmanu neuroloških poremećaja i bolesti, posebno esencijalnog tremora, epilepsije, epileptičnog statusa i/ili izloženosti nervnim agensima. Ovi mali molekuli mogu da smanje neke od neželjenih efekata i ograničenja trenutnih terapija lekovima, kao što su tretman refraktornih pacijenata, smanjena sedacija, kognitivni i bihejvioralni efekti, lek/lek interakcije i zabrinutost zbog teratogenosti/genotoksičnosti. Predmetno obelodanjenje ispunjava ove potrebe i pruža druge povezane prednosti.
SAŽETAK PRONALASKA
[0016] Prvi aspekt pronalas ka je jedinjenje koje ima narednu strukturu (A):
ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R1predstavlja H ili C1-4alkil;
R2predstavlja C1-4alkil, -C(=O)OR4, -C(=O)-C1-6alkanediil-NH2, -C(=O)NR5R5, ili -C(=O)R6, gde je navedeni C1-6alkanediil opciono supstituisan sa grupom izabranom od narednog: -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenil, -OH, -OC1-4alkil, 4-hidroksi-fenil, imidazolil, cikloheksil, i indolil;
ili R1i R2uzeti zajedno sa N za koji su vezani, formiraju 5-6-očlani nearomatični heterocikl gde 5-6-očlani nearomatični heterocikl može biti supstituisan sa 0-3 R4;
R3svaki put predstavlja Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil;
R4svaki put predstavlja C1-4alkil;
R5svaki put nezavisno predstavlja H ili C1-4alkil;
R6predstavlja C1-4alkil, 5-6-očlani nearomatični heterocikl, ili 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil gde je 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: OH, Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil; i
n iznosi 0-3; poželjno n iznosi 1 ili n iznosi 2.
[0017] U jednom otelotvorenju, R1predstavlja H. U jednom otelotvorenju, R1predstavlja C1-4alkil. U jednom otelotvorenju, R2predstavlja C1-4alkil, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5, ili -C(=O)R6. U jednom otelotvorenju, R2predstavlja -C(=O)-C1-6alkanediil-NH2, gde je navedeni C1-6alkanediil opciono supstituisan sa grupom izabranom od narednog: -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenil, -OH, -OC1-4alkil, 4-hidroksi-fenil, cikloheksil, imidazolil, i indolil. U jednom otelotvorenju, R1i R2oba predstavljaju C1-4alkil. U jednom otelotvorenju, R3predstavlja Cl, F, ili trifluorometil; ili R3predstavlja C1-4alkil ili -OC1-4alkil. U jednom otelotvorenju, n = 1 ili 2 i R3predstavlja F.
[0018] U jednom otelotvorenju, R1i R2su uzeti zajedno kako bi formirali heterocikl, i jedinjenje ima narednu strukturu (B):
[0019] U jednom otelotvorenju, n iznosi 1 i R3poželjno predstavlja F; ili n iznosi 2 i R3svaki put poželjno predstavlja F. U jednom otelotvorenju, R3predstavlja C1-4alkil, -OC1-4alkil, trifluorometil, ili Cl. U jednom otelotvorenju: heterocikl koji formiraju zajedno uzeti R1i R2je piperidin; ili je heterocikl koji formiraju zajedno uzeti R1i R2morfolin; ili je heterocikl koji formiraju zajedno uzeti R1i R2piperazin, oksazolidin, ili pirolidin. U jednom otelotvorenju, R4predstavlja metil ili etil.
[0020] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je jedno od narednih jedinjenja, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so:
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid;
(2R)-2-amino-N-{1 -[(2,6-difluorofenil)metil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid;
(3S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid;
(3R)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoksipropanamid;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid;
N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamid;
3-(3-hlorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamid;
(2S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oksopirolidin-1- il)butanamid;
[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin;
[1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin;
4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-(pirolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amin;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amin;
2-({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol;
1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirolidin-2-on; ili
3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oksazolidin-2-on; ili
1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il} imidazolidin-2-on;
poželjno gde je jedinjenje jedno od narednih jedinjenja, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so:
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid;
(3R)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid;
[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin;
4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin; ili
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-(pirolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol.
[0021] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je [1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je 4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin.
[0022] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0023] Treći aspekt pronalaska je jedinjenje iz prvog aspekta, ili farmaceutski sastav iz drugog aspekta, za upotrebu u postupku tretmana neurološkog stanja.
[0024] Četvrti aspekt pronalaska je jedinjenje iz prvog aspekta, ili farmaceutski sastav iz drugog aspekta, za upotrebu u postupku tretmana esencijalnog tremora, epilepsije, epileptičnog statusa ili izlaganja nervnom agensu, poželjno esencijalnog tremora.
KRATAK OPIS
[0025] Ukratko, predmetni pronalazak se generalno odnosi na analoge 1,2,3-triazola, kao i na postupke za njihovu pripremu i upotrebu, kao i na farmaceutske sastave koji sadrže takva jedinjenja. Tačnije, ovde opisani analozi 1,2,3-triazola su jedinjenja koja imaju narednu strukturu (A):
uključujući njihove stereoizomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli, gde su R1, R2, R3i n kako je ovde definisano.
[0026] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži bilo koje od jedinjenja opisanih iznad i ovde je u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili razblaživačem.
[0027] Ovde su takođe opisani postupci za tretman stanja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, gde je stanje esencijalni tremor, epilepsija, epileptični status i/ili izloženost nervnom agensu, primenom jedinjenja kao što je opisano iznad i ovde (ili farmaceutskog sastava koji sadrže jedinjenje).
[0028] Ovde je takođe opisan postupak za tretman neurološkog stanja ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim primenom jedinjenja kao što je opisano iznad i ovde (ili farmaceutskog sastava koji sadrži jedinjenje).
[0029] Ove i druge karakteristike pronalaska će biti očigledne nakon pozivanja na naredni detaljan opis. U tom cilju, ovde su izložene različite reference koje detaljnije opisuju određene osnovne informacije, procedure, jedinjenja i/ili sastave.
DETALJAN OPIS
[0030] U opisu koji sledi, određeni specifični detalji su navedeni kako bi se pružilo temeljno razumevanje različitih otelotvorenja. Međutim, stručnjak će razumeti da se ova jedinjenja mogu napraviti i koristiti bez ovih detalja. U drugim slučajevima, dobro poznate strukture nisu prikazane ili detaljno opisane kako bi se izbeglo nepotrebno zamagljivanje opisa otelotvorenja. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, u celoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, izraz „sadrži“ i njegove varijacije, kao što su „koji sadrži“ i „sadržati“, treba da se tumače u otvorenom, inkluzivnom smislu, odnosno kao „uključujući, ali ne ograničeno na“. Pored toga, izraz „sadrži“ (i srodni izrazi kao što su „koji sadrži“ i „sadržati“ ili „ima“ ili „uključuje“) nema za cilj da isključi da u drugim određenim otelotvorenjima, na primer, otelotvorenje bilo kog predmetnog sastava, postupka ili procesa, ili slično, koji su ovde opisani, mogu da se „sastoje od“ ili „suštinski sastoje od“ opisanih karakteristika. Naslovi su ovde dati samo radi pogodnosti i ne odnose se na obim ili značenje otelotvorenja iz patentnih zahteva.
[0031] Pozivanje u ovoj specifikaciji na „jedno otelotvorenje“ ili „otelotvorenje“ znači da je određena osobina, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa otelotvorenjem uključena u najmanje jednu varijantu. Prema tome, pojavljivanje izraza „u jednom otelotvorenju“ ili „u otelotvorenju“ na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na isto otelotvorenje. Štaviše, posebne osobine, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja.
[0032] Takođe, kako se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju oblike množine osim ako sadržaj jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, pozivanje na „životinju koja nije čovek“ može da se odnosi na jednu ili više životinja koje nisu ljudi, ili na veći broj takvih životinja, a pozivanje na „ćeliju“ uključuje upućivanje na jednu ili više ćelije i njihove ekvivalente (npr., mnoštvo ćelija) poznate stručnjaku, i tako dalje. Kada su koraci postupci opisani ili zahtevani u patentnim zahtevima, i koraci su opisani kao da se dešavaju određenim redosledom, opis prvog koraka koji se dešava (ili se izvodi) „pre” (tj. ranije od) drugog koraka ima isto značenje ako se ponovo napiše da se drugi korak dešava (ili se izvodi) „nakon“ prvog koraka. Izraz „oko“ kada se odnosi na broj ili numerički raspon znači da su broj ili numerički raspon koji se navode aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj ili numerički raspon može da varira između 1% i 15% od navedenog broja ili brojčanog raspona. Takođe treba napomenuti da se izraz „ili“ generalno koristi u svom smislu uključujući „i/ili“ osim ako sadržaj jasno ne nalaže drugačije. Izraz, „najmanje jedan“, na primer, kada se odnosi na najmanje jedno jedinjenje ili na najmanje jedan sastav, ima isto značenje i razumevanje kao izraz „jedan ili više“.
[0033] Izrazima koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dao stručnjak u svetlu obelodanjenja i konteksta. Međutim, kada koriste u specifikaciji, osim ako nije drugačije navedeno, izrazi imaju naznačeno značenje.
[0034] Ovde su opisana jedinjenja korisna za tretman neuroloških bolesti i/ili poremećaja, gde navedena jedinjenja imaju narednu strukturu (A):
ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R1predstavlja H ili C1-4alkil;
R2predstavlja C1-4alkil, -C(=O)OR4, -C(=O)-C1-6alkanediil-NH2, -C(=O)NR5R5, ili -C(=O)R6, gde je navedeni C1-6alkanediil opciono supstituisan sa grupom izabranom od narednog: -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenil, -OH, -OC1-4alkil, 4-hidroksi-fenil, cikloheksil, imidazolil, i indolil;
ili R1i R2uzeti zajedno sa N za koji su vezani, formiraju 5-6-očlani nearomatični heterocikl gde 5-6-očlani nearomatični heterocikl može biti supstituisan sa 0-3 R4;
R3svaki put nezavisno predstavlja Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil;
R4svaki put nezavisno predstavlja C1-4alkil;
R5svaki put nezavisno predstavlja H ili C1-4alkil;
R6predstavlja C1-4alkil, 5-6-očlani nearomatični heterocikl, ili 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil gde je 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: OH, Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil; i
n iznosi 0-3.
[0035] U jednom otelotvorenju strukture (A), R1predstavlja C1-4alkil.
[0036] U jednom otelotvorenju strukture (A), R1predstavlja metil.
[0037] U jednom otelotvorenju strukture (A), R1predstavlja etil.
[0038] U jednom otelotvorenju strukture (A), R1predstavlja H.
[0039] U jednom otelotvorenju strukture (A), R1i R2oba predstavljaju C1-4alkil.
[0040] U jednom otelotvorenju strukture (A), R2predstavlja C1-4alkil.
[0041] U jednom otelotvorenju strukture (A), R2predstavlja -C(=O)OR4.
[0042] U jednom otelotvorenju strukture (A), R2predstavlja -C(=O)-C1-6alkanediil-NH2. U specifičnijim otelotvorenjima, C1-6alkanediil je opciono supstituisan sa grupom izabranom od narednog: -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenil, -OH, -OC1-4alkil, 4-hidroksi-fenil, cikloheksil, imidazolil, i indolil. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -NH-C(=NH)NH2. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa - CO2H. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -CO2CH3. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -SH. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -C(=O)NH2. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -NH2. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -SCH3. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa fenilom. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -OH. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa -OC1-4alkilom. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa 4-hidroksi-fenilom. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa cikloheksilom. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa imidazolilom. U određenom otelotvorenju, C1-6alkanediil je supstituisan sa indolilom.
[0043] U jednom otelotvorenju strukture (A), R2predstavlja -C(=O)NR5R5.
[0044] U jednom otelotvorenju strukture (A), R2predstavlja -C(=O)R6.
[0045] U jednom otelotvorenju strukture (A), R3predstavlja Cl.
[0046] U jednom otelotvorenju strukture (A), R3predstavlja F.
[0047] U jednom otelotvorenju strukture (A), R3predstavlja C1-4alkil.
[0048] U jednom otelotvorenju strukture (A), R3predstavlja -OC1-4alkil.
[0049] U jednom otelotvorenju strukture (A), R3predstavlja trifluorometil
[0050] U jednom otelotvorenju strukture (A), R4predstavlja metil.
[0051] U jednom otelotvorenju strukture (A), R4predstavlja etil.
[0052] U jednom otelotvorenju strukture (A), R5predstavlja H.
[0053] U jednom otelotvorenju strukture (A), R5predstavlja C1-4alkil.
[0054] U jednom otelotvorenju strukture (A), R6predstavlja C1-4alkil.
[0055] U jednom otelotvorenju strukture (A), R6predstavlja 5-6-očlani nearomatični heterocikl.
[0056] U jednom otelotvorenju strukture (A), R6predstavlja 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil gde je 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: OH, Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil. U specifičnijem otelotvorenju, 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil je supstituisan sa OH. U određenom otelotvorenju, 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil je supstituisan sa Cl, F, ili trifluorometilom. U određenom otelotvorenju, 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil je supstituisan sa C1-4alkilom ili -OC1-4alkilom.
[0057] U jednom otelotvorenju strukture (A), n = 1.
[0058] U jednom otelotvorenju strukture (A), n= 2.
[0059] U jednom otelotvorenju strukture (A), n = 3.
[0060] U jednom otelotvorenju strukture (A), R1i R2su uzeti zajedno sa N za koji su vezani kako bi formirali 5-6-očlani nearomatični heterocikl gde 5-6-očlani nearomatični heterocikl može biti supstituisan sa 0-3 R4, kako je prikazano na strukturi (B):
ili njenom stereoizomeru, solvatu, i farmaceutski prihvatljivoj soli; gde su R3i R4i n kako je definisano iznad za strukturu (A).
[0061] U jednom otelotvorenju strukture (B), 5-6-očlani nearomatični heterocikl dalje obuhvata barem jedan drugi heteroatom izabran od N, S, i O, ili dalje obuhvata barem jedan drugi heteroatom izabran od N i O.
[0062] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1.
[0063] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R3predstavlja F ili Cl.
[0064] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R3predstavlja F.
[0065] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R3predstavlja Cl.
[0066] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R3predstavlja C1-4alkil.
[0067] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R3predstavlja -OC1-4alkil.
[0068] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R3predstavlja trifluorometil.
[0069] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 2.
[0070] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 2 i R3svaki put predstavlja F.
[0071] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R4predstavlja metil.
[0072] U jednom otelotvorenju strukture (B), n iznosi 1 i R4predstavlja etil.
[0073] U jednom otelotvorenju strukture (B), 5-6-očlani nearomatični heterocikl (tj., R1i R2uzeti zajedno) je piperazin.
[0074] U jednom otelotvorenju strukture (B), 5-6-očlani nearomatični heterocikl (tj., R1i R2uzeti zajedno) je morfolin.
[0075] U jednom otelotvorenju strukture (B), 5-6-očlani nearomatični heterocikl (tj., R1i R2uzeti zajedno) je piperizin.
[0076] U jednom otelotvorenju strukture (B), 5-6-očlani nearomatični heterocikl (tj., R1i R2uzeti zajedno) je oksazolidin.
[0077] U jednom otelotvorenju strukture (B), 5-6-očlani nearomatični heterocikl (tj., R1i R2uzeti zajedno) je pirolidin.
[0078] U određenim specifičnim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano od jednog od narednih jedinjenja, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli:
(2S)-2-amino-N-1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid;
(3S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid;
(3R)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoksipropanamid;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid;
N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamid;
3-(3-hlorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamid;
(2S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oksopirolidin-1-il)butanamid;
[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin;
[1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin;
4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-(pirolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amin;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amin;
2-({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol;
1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirolidin-2-on;
3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oksazolidin-2-on; ili
1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}imidazolidin-2-on.
[0079] Određene hemijske strukture predstavljene ovde, posebno u kontekstu odeljka sa primerima, možda ne opisuju sve atome vodonika. Na primer, „-NH2“ (tj. aminska grupa) može biti prikazan kao „-N“ (tj. odsutna dva atoma vodonika), dvovalentni amin („-NH-“) može biti prikazan kao „-N-“ (tj. odsutan jedan atom vodonika), i alkohol („-OH“) može biti prikazan kao „-O“ (tj. odsutan jedan atom vodonika). Ove i druge kratke beleške dobro razumeju stručnjaci.
[0080] Dalje, određenim hemijskim grupama koje su ovde imenovane prethodi stenografska oznaka koja označava ukupan broj atoma ugljenika koji se mogu naći u naznačenoj hemijskoj grupi. Na primer; C1-C4alkil opisuje alkil grupu, kao što je definisano u nastavku, koja ima ukupno 1 do 4 atoma ugljenika, a C4-C12cikloalkilalkil opisuje cikloalkilalkil grupu, kao što je definisano u nastavku, koja ima ukupno 4 do 12 atoma ugljenika. Ukupan broj ugljenika u skraćenom zapisu ne uključuje ugljenike koji mogu postojati u supstituentima opisane grupe.
[0081] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, naredni izrazi imaju naznačeno značenje.
[0082] „C1-C6alkil“ se odnosi na alkil radikal kao što je definisano u nastavku koji sadrži jedan do šest atoma ugljenika. C1-C6alkil radikal može opciono biti supstituisan kao što je definisano u nastavku za alkil grupu. „C1-C4alkil“ se odnosi na alkil radikal kao što je definisano u nastavku koji sadrži jedan do četiri atoma ugljenika. C1-C4alkil radikal može opciono biti supstituisan kao što je definisano u nastavku za alkil grupu. „Alkil“ se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenost, ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, jedan do osam atoma ugljenika, ili jedan do šest atoma ugljenika, ili jedan do četiri atoma ugljenika atoma, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Zasićeni razgranati alkili uključuju izopropil, sek-butil, izobutil, terc-butil, izopentil, 3-metilheksil, 2-metilheksil i slično. Reprezentativni zasićeni ciklični alkili uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -CH2-ciklopropil, -CH2- ciklobutil, -CH2-ciklopentil, -CH2-cikloheksil, i slično.
[0083] „Alkenil“ se odnosi na radikalnu grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika, poželjno dva do osam atoma ugljenika i koja je vezana za ostatak molekula jednostrukom vezom. Reprezentativni ravni i razgranati alkenili uključuju etilenil, propilenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutilenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-1-butenil, 2-metil-2-butenil, 2,3-dimetil -2-butenil i slično; dok reprezentativni ravni i razgranati alkinili uključuju acetilenil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1 butinil i slično.
[0084] Nezasićeni ciklični alkili uključuju ciklopentenil i cikloheksenil i slično. Ciklični alkili, koji se takođe nazivaju „homociklični prstenovi“, uključuju di- i poli-homociklične prstenove kao što su dekalin i adamantil. Nezasićeni alkili sadrže najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu između susednih atoma ugljenika (koji se nazivaju „alkenil“ ili „alkinil“, respektivno).
[0085] „C1-6alkandiil“ označava dvovalentni C1-6alkil iz kog su dva atoma vodonika uzeta od istog atoma ugljenika ili iz različitih atoma ugljenika, kao što su -CH2-, -CH2CH2-,-CH(CH3)- - CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CHCH(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, i slično.
[0086] „Heteroaril“ označava aromatični heterociklični prsten od 5 do 10 članova i koji ima najmanje jedan heteroatom izabran između azota, kiseonika i sumpora, i gde heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani i sadrže najmanje 1 atom ugljenika, uključujući i mono- i biciklističke sisteme prstenova.
Reprezentativni heteroarili uključuju (ali nisu ograničeni na) furil, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, pirolil, indolil, izoindolil, azaindolil, piridil, hinolinil, izohinolinil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, benzoksazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, cinolinil, ftalazinil, i hinazolinil.
[0087] „Heterocikl“ (ovde se takođe pominje kao „heterociklični prsten“) označava 5- do 7-člani monociklični, ili 7- do 14-člani policiklični, heterociklični prsten koji je ili zasićen (nearomatičan), nezasićen ili aromatičan, i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, i gde heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani, a heteroatom azota može opciono biti kvaternizovan, uključujući biciklične prstenove u kojima je bilo koji od gore navedenih heterocikla spojen za benzenski prsten ili triciklični (i viši) heterociklični prsten. Heterocikl može biti vezan preko bilo kog heteroatoma ili atoma ugljenika.
Heterocikli uključuju heteroarile kao što je definisano iznad. Prema tome, pored aromatičnih heteroarila navedenih iznad, heterocikli takođe uključuju (ali nisu ograničeni na) morfolinil, pirolidinonil, pirolidinil, piperizinil, piperidinil, hidantoinil, valerolaktamil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, oksopirolidinil, imidazolidinon i slično.
[0088] Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, sve od narednog: alkil grupa, alkenil grupa, ciklični alkil, C1-6alkandiil i heterocikl može opciono biti supstituisano jednom od narednih grupa: alkil, alkenil, halo, haloalkenil, cijano, nitro, aril, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, okso, trimetilsilanil, -OR<40>, -OC(O)-R<40>, -N(R<40>)2, -C(O)R<40>, -C(O)OR<40>, -C(O)N(R<40>)2, -N(R<40>)C(O)OR<42>, -N(R<40>)C(O)R<42>, -N(R<40>)S(O)tR<42>(gde t iznosi 1 do 2), -S(O)tOR<42>(gde t iznosi 1 do 2), -S(O)pR<42>(gde p iznosi 0 do 2), i -S(O)tN(R<40>)2(gde t iznosi 1 do 2) gde svaki R<40>nezavisno predstavlja vodonik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; i svaki R<42>predstavlja alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0089] „Haloalkil“ označava alkil grupu koja ima najmanje jedan atom vodonika zamenjen halogenom, kao što su trifluorometil i slično.
[0090] „Halogen“ označava fluoro, hloro, bromo ili jodo, tipično fluoro ili hloro.
[0091] „Hidroksi“ označava -OH.
[0092] „Alkoksi“ označava alkil deo vezan preko kiseonikovog mosta (tj., -O-alkil) i uključuje grupe kao što su metoksi i etoksi.
[0093] Ovde opisana jedinjenja mogu generalno da se koriste kao slobodna kiselina ili slobodna baza.
Alternativno, jedinjenja se mogu koristiti u obliku kiselih ili baznih adicionih soli. Kisele adicione soli slobodnih amino jedinjenja koja su ovde opisana mogu se dobiti postupcima dobro poznatim u struci, i mogu se formirati od organskih i neorganskih kiselina koje formiraju netoksične soli. Pogodne organske kiseline uključuju maleinsku, fumarnu, benzoevu, askorbinsku, sukcinsku, metansulfonsku, sirćetnu, trifluorosirćetnu, oksalnu, propionsku, vinsku, salicilnu, limunsku, glukonsku, mlečnu, mandeličnu, cimetnu, asparaginsku, stearinsku, palmitinsku, glikolnu, glutaminsku i benzensulfonsku kiselinu. Pogodne neorganske kiseline su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna i azotna kiselina. Bazne adicione soli uključuju one soli koje se formiraju sa karboksilat anjonom i uključuju soli formirane sa organskim i neorganskim katjonima, kao što su one koje se biraju između alkalnih i zemnoalkalnih metala (na primer, litijum, natrijum, kalijum, magnezijum, barijum i kalcijum), kao i amonijum jon i njegovi supstituisani derivati (na primer, dibenzilamonijum, benzilamonijum, 2-hidroksietilamonijum i slično). Prema tome, izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ formule (I) treba da obuhvati sve prihvatljive oblike soli.
[0094] Što se tiče stereoizomera, ovde opisana jedinjenja mogu imati jedan ili više hiralnih (ili asimetričnih) centara i na taj način mogu dovesti do enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans). Slično, osim ako nije drugačije naznačeno, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, kao i svi tautomerni oblici takođe treba da budu uključeni. Zbog toga se smatra da različiti stereoizomeri i njihove smeše uključuju „enantiomere“, koji se odnose na dva stereoizomera čiji molekuli su slike u ogledalu koje se ne mogu preklapati. Prema tome, jedinjenja se mogu pojaviti u bilo kom izomernom obliku, uključujući racemate, racemske smeše i kao pojedinačne enantiomere ili dijastereomere.
[0095] Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u lepezi čvrstih stanja u rasponu od potpuno amorfnog do potpuno kristalnog. Štaviše, neki od kristalnih oblika jedinjenja struktura (A) ili (B) mogu postojati kao polimorfi. Pored toga, neka od jedinjenja strukture (A) ili (B) takođe mogu da formiraju solvate sa vodom ili drugim organskim rastvaračima. Izraz solvat se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji sadrži ovde opisano jedinjenje i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača. Takvi solvati su na sličan način uključeni u obim predmetnog obelodanjenja.
[0096] U određenim otelotvorenjima, opisana jedinjenja obuhvataju sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja struktura (A) ili (B) gde su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj ali različitu atomsku masu. Primeri uključuju<2>H (deuterijum) i<3>H (tricijum) za vodonik,<11>C,<13>C i<14>C za ugljenik,<36>Cl za hlor,<18>F za fluor,<123>I i<125>I za jod,<13>N i<15>N za azot, i<35>S za sumpor.
[0097] Kako bi stručnjak razumeo, bilo koje od gore navedenih jedinjenja može da sadrži radioaktivne izotope. Shodno tome, takođe se razmatra upotreba izotopski obeleženih jedinjenja identičnih onima opisanim ovde, gde su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja,<2>H, .<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su urađeni radioaktivni izotopi kao što su npr.<3>H i<14>C, takođe su korisna u testovima distribucije leka ili supstrata u tkivu. Tricijumski vodonik (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C) izotopi su posebno poželjni zbog svoje lakoće pripreme i detektovanja. Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum (<2>H) može da pruži određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjena potreba za dozom i, stoga, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja se generalno mogu pripremiti izvođenjem procedura koje se rutinski primenjuju u struci.
SINTEZA JEDINJENJA
[0098] Ovde opisana jedinjenja mogu biti pripremljena poznatim tehnikama organske sinteze, uključujući postupke opisane detaljnije u Primerima. Uopšteno govoreći, jedinjenja sa strukturama (A) i (B) iznad mogu biti dobijena narednim reakcionim šemama, gde su svi supstituenti kao što je definisano iznad osim ako nije drugačije naznačeno.
[0099] Benzil halogenidi formule (I), gde X predstavlja halid, mogu da reaguju sa natrijum azidom u rastvaraču kao što su acetonitril, etanol ili DMF, opciono u prisustvu natrijum jodida, kalijum jodida ili ntetrabutilamonijum jodida, na temperaturi od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača kako bi se dobio azid formule (II). Azidi formule (II) mogu da reaguju sa etil propiolatom u rastvaraču kao što je etanol na temperaturi od sobne temperature do 90 °C kako bi se dobili triazoli formule (III).
[0100] Alternativno, triazoli formule (III) se mogu tretirati bazom kao što su litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u smeši rastvarača kao što su metanol i H2O ili dioksan i H2O, na temperaturi od sobne temperature do tačke ključanja smeše rastvarača kako bi se dobile kiseline formule (V).
[0101] Triazoli formule (III) mogu da reaguju sa hidrazin hidratom u etanolu na temperaturi od sobne temperature do 80 °C kako bi se dobili hidrazidi formule (VII).
[0102] Alternativno, triazoli formule (III) se mogu tretirati bazom kao što su litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u smeši rastvarača kao što su metanol i H2O, ili dioksan i H2O, na temperaturi od sobne temperature do tačke ključanja smeše rastvarača kako bi se dobile kiseline formule (V).
[0103] Hidrazidi formule (VII) mogu da reaguju sa natrijum nitritom u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline na temperaturi od 0°C do sobne temperature kako bi se dobili azidi formule (VIII). Dobijeni azidi formule (VIII) mogu reagovati u etanolu na 85°C kako bi se dobila jedinjenja formule (IX).
[0104] Alternativno, azidi formule (VIII) mogu da reaguju sa alkoholima formule HO-R4u prisustvu rastvarača kao što su tetrahidrofuran, dioksan ili DMF, na temperaturi od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača kako bi se dobili karbamati formule (XIV).
[0105] Amino triazoli formule (X) se proizvode tretiranjem jedinjenja formule (IX) sa bazom kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili kalijum hidroksid u etanolu i vodi na temperaturi od sobne temperature do 85 °C.
[0106] Amino triazoli formule (X) mogu se tretirati sa kiselinama formule HOOC-R<5>korišćenjem standardnih uslova spajanja korišćenjem agensi za spajanje kao što je HATU u prisustvu baze kao što su N,N-diizopropiletilamin ili trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili DMF na sobnoj temperaturi kako bi se dobila jedinjenja formule (XI). Drugi pogodni uslovi spajanja uključuju N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid u prisustvu 4-dimetilaminopiridina i rastvarača kao što je dihlorometan na sobnoj temperaturi. Alternativno, amino triazoli formule (X) se mogu tretirati kiselim hloridima formule ClOC-R<5>u prisustvu baze kao što su trietilamin, piridin ili N,N-diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što su dihlorometan, tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturi od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača kako bi se dobila jedinjenja formule (XI).
[0107] Uree formule (XII) se mogu dobiti najpre reakcijom amino triazola formule (X) sa bazom kao što su piridin, trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin i trifosgen ili fosgen, u rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Nakon toga, dodaju se amini formule H2N-R5na sobnoj temperaturi.
[0108] Takođe, kiseline formule (V) mogu da reaguju sa difenilfosforil azidom u prisustvu baze kao što su trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je terc-butanol na temperaturi od sobne temperature do 90 °C kako bi se dobili izocijanati formule (XIII) koji mogu dati jedinjenje (IX) nakon tretmana sa etanolom ili jedinjenje (XII) nakon tretmana sa odgovarajućim aminom.
[0109] Jedinjenja formule (XVI) gde su R1i R2uzeti zajedno da formiraju heterocikl, mogu se dobiti od amina formule (X) alkilacijom sa odgovarajućim bis-elektrofilom (kao što je dihalid, dimezilat, ditozilat i slično) i odgovarajućom bazom kao što su DIEA ili kalijum karbonat. Formula (X) i aldehid mogu biti podvrgnuti reduktivnoj aminaciji kako bi se dobio (XV) gde je R1= R2. Alternativno, jedinjenje (XV) gde R1može biti isti ili drugačiji od R2mogu se sintetisati reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (XVII) i odgovarajućeg aldehida. Jedinjenje formule (XVII) može se sintetisati redukcijom jedinjenja (XI) bor hidridom. Uopšteno govoreći, jedinjenja koja se koriste u ovde opisanim reakcijama mogu biti napravljena prema tehnikama organske sinteze poznatim stručnjacima, počevši od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. „Komercijalno dostupne hemikalije“ se mogu nabaviti iz standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pitsburg PA), Aldrich Chemical (Milvoki WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lankašir U.K.), BDH Inc. (Toronto, Kanada), Bionet (Kornval, U.K.), Chemservice Inc. (Vest ČesterPA), Crescent Chemical Co.
(Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Ročester NY), Fisher Scientific Co. (Pitsburg PA), Fisons Chemicals (Lesteršir UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Kosta Mesa CA), Key Organics (Kornval U.K.), Lancaster Synthesis (Vindam NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Kornval U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Vaterburi CN), Polyorganix (Hjuston TX), Pierce Chemical Co. (Rokford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Nemačka), Spectrum Quality Product, Inc. (Novi Brunsvik, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rokvil MD), i Wako Chemicals USA, Inc. (Ričmond VA).
[0110] Postupci poznati stručnjaku mogu se identifikovati kroz različite referentne knjige i baze podataka.
Pogodne referentne knjige i izlaganja koji detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja predmetnog obelodanjenja, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, „Synthetic Organic Chemistry,“ John Wiley & Sons, Inc., Njujork; S. R. Sandler i dr., „Organic Functional Group Preparations,“ drugo izdanje, Academic Press, Njujork, 1983; H. O. House, „Modern Synthetic Reactions", drugo izdanje, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.1972; T. L. Gilchrist, „Heterocyclic Chemistry", drugo izdanje, John Wiley & Sons, Njujork, 1992; J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,“ četvrto izdanje, Wiley-Interscience, Njujork, 1992. Dodatne odgovarajuće referentne knjige i izlaganja koji detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja predmetnog obelodanjenja, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, Fuhrhop, J. i Penzlin G. „Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials“, drugo prerađeno i prošireno izdanje (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. „Organic Chemistry, An Intermediate Text“ (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations“ drugo izdanje (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure“ četvrto izdanje (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (urednik) „Modern Carbonyl Chemistry“ (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. „Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups“ (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. i dr. „A Guide to Organophosphorus Chemistry“ (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. „Organic Chemistry“ sedmo izdanje (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., „Intermediate Organic Chemistry“ drugo izdanje (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; „Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia“ (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; „Organic Reactions“ (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i „Chemistry of Functional Groups“ John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0111] Specifični i analogni reaktanti se takođe mogu identifikovati preko indeksa poznatih hemikalija koje priprema Chemical Abstract Service od American Chemical Society, i koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem onlajn baza podataka (American Chemical Society, Vašington, DC, mogu se kontaktirati za više detalja). Hemikalije koje su poznate, ali nisu komercijalno dostupne u katalozima, mogu biti pripremljene od strane kuća za hemijsku sintezu po narudžbini, gde mnoge od standardnih kuća za snabdevanje hemikalijama (npr. one gore navedene) pružaju usluge sinteze po narudžbini. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli predmetnog pronalaska je P. H. Stahl & C. G. Wermuth „Handbook of Pharmaceutical Salts,“ Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
POSTUPCI ZA KARAKTERISANJE I IDENTIFIKOVANJE JEDINJENJA
[0112] Efikasnost jedinjenja kao tretmana za neurološke poremećaje može se odrediti različitim tehnikama ispitivanja. Program antikonvulzivnog skrininga (Anticonvulsant Screening Program - ASP) od National Institute of Neurological Diseases and Stroke olakšava razvoj novih antikonvulzivnih lekova pružanjem skrininga i drugih usluga koje se koriste za procenu novih kandidata u vizoko prediktivnim i standardizovanim testovima. Mnoga od ovde opisanih jedinjenja su testirana u jednom ili više ASP testova.
[0113] Standardni modeli uključeni u antikonvulzivni skrining uključuju test maksimalnog elektrošoka (MES), potkožni Metrazol test (scMET) i procene toksičnosti (minimalno oštećenje motorike, MMI). Dodatni modeli uključuju naredno: napade izazvane drugim hemokonvulzivima; minimalni klonični napadi kod miševa (6Hz test); pacovi sa u hipokampalnom upalom; in vitro model spontanog napada farmakorezistencije kod pacova tretiranih kainatom; pacovi sa upalom amigdale otporni na lamotrigin; fokalni napadi kod miševa sa upalom rožnjače; epileptični status izazvan pilokarpinom kod pacova; i miševi osetljivi na Fringsove audiogene napade.
Test maksimalnog elektrošoka (MES)
[0114] MES je model za generalizovane tonično-klonične napade i pruža indikaciju sposobnosti jedinjenja da spreči širenje napada kada su sva neuronska kola u mozgu maksimalno aktivna. Ovi napadi su vizoko ponovljivi i elektrofiziološki su konzistentni sa ljudskim napadima.
Potkožni Metrazol test praga napada (scMET)
[0115] Ekscitatorna i inhibitorna neurotransmisija igra ključnu ulogu u posredovanju normalne neuronske signalizacije, i neravnoteža između ova dva puta može doprineti nastanku napada i konačno epileptogenezi. Hemijski poremećaj ovog fino podešenog balansa može veštački izazvati napad. Potkožna injekcija konvulzivnog metrazola izaziva klonične napade kod laboratorijskih životinja. ScMET test detektuje sposobnost test jedinjenja da podigne prag napada kod životinje i tako je zaštiti od ispoljavanja kloničnog napada.
Akutna toksičnost-minimalno oštećenje motorike (MMI)
[0116] Kako bi se procenili neželjeni efekti jedinjenja (toksičnost), životinje se prate u pogledu očiglednih znakova oštećene neurološke ili mišićne funkcije. Kod miševa, postupak rotoroda se koristi za otkrivanje minimalnog mišićnog ili neurološkog oštećenja. Kada se miš stavi na šipku koja se rotira brzinom od 6 obrtaja u minuti, životinja može da održava svoju ravnotežu tokom dužeg vremenskog perioda. Smatra se da životinja ispoljava motoričko oštećenje ako padne sa ove rotirajuće šipke tri puta u periodu od 1 minuta. Kod pacova, minimalni motorički deficit je indikovan ataksijom, koja se manifestuje abnormalnim, nekoordinisanim hodom. Pacovi koji se koriste za procenu toksičnosti se ispituju pre primene leka za ispitivanje, pošto pojedinačne životinje mogu imati osobenosti u hodu, ravnoteži, reakciji na postavljanje, itd., što se može pogrešno pripisati ispitivanoj supstanci. Pored MMI, životinje mogu da ispolje kružni ili cik-cak hod, abnormalno držanje tela i širenje nogu, drhtanje, hiperaktivnost, nedostatak istraživačkog ponašanja, somnolenciju, stupor, katalepsiju, gubitak odgovora na postavljanje i promene u mišićnom tonusu.
Drugi hemokonvulzivni testovi
[0117] Pored intravenoznog scMET testa, drugi hemokonvulzivi se mogu koristiti za testiranje antikonvulzivne aktivnosti. GABAAantagonist, bikukulin i GABAAblokator hloridnih kanala, pikrotoksin, oba izazivaju napade ometanjem normalne inhibitorne neurotransmisije (tj., slabljenje sinaptičke inhibicije) kroz blokiranje GABAAfunkcija receptora. Oba ova leka se koriste kao model akutnog napada za brzu procenu potencijalnih antikonvulzanata.
Test minimalnog kloničnog napada
[0118] Neki klinički korisni AED su neefikasni u standardnim MES i scMET testovima, ali i dalje imaju antikonvulzivne aktivnosti in vivo. Kako bi se identifikovali potencijalni AED sa ovim profilom, jedinjenja se mogu testirati u testu minimalnog kloničnog napada (6Hz ili 'psihomotorni'). Kao i test maksimalnog elektrošoka (MES), test minimalnog kloničnog napada se koristi za procenu efikasnosti jedinjenja protiv električno indukovanih napada, ali koristi nižu frekvenciju (6Hz) i duže trajanje stimulacije (3 sekunde). Miševi će prikazati napade koje karakteriše minimalna klonična faza praćena stereotipnim, automatskim ponašanjem opisanim kao slično ljudskim pacijentima sa delimičnim napadima. Životinje koje ne pokazuju ovo ponašanje smatraju se zaštićenim. Ovaj test se takođe može sprovesti pri 22 i 44 mA, gde je 44 mA otporniji na tretman.
Hipokampalni model pacova
[0119] Pacovi sa u hipokampalnom upalom pružaju eksperimentalni model fokalnih napada koji postaju sekundarno generalizovani. Ovaj model pacova je koristan ne samo za identifikaciju jedinjenja efikasnih protiv parcijalnih napada, već takođe omogućava istraživanje moždanih mreža koje mogu doprineti širenju napada i generalizaciji iz fokusa. Štaviše, ovaj model pruža vremenski okvir za procenu efikasnosti leka u fokalnom modelu napada. Konkretno, refraktorni period pojedinačnih životinja je dovoljno kratak da dozvoli ponovljene stimulacije u kratkom vremenskom periodu. Drugo, ovaj model pacova sa upalom može se koristiti za procenu sposobnosti ispitivanog jedinjenja da blokira potpuno upaljene napade izazvane električnim stimulusom.
Konačno, model pacova sa hipokampalnom upalom se takođe može koristiti za procenu sposobnosti ispitivanog jedinjenja da podigne prag do fokusnog napada.
In vitro model spontanih napada farmakorezistencije
[0120] Medijalni presek entorhinalnog korteksa-hipokampusa (mEC-HC) dobijen od životinja tretiranih kainskom kiselinom (KA) je in vitro skrin za identifikaciju jedinjenja koja mogu biti efikasna kod farmakorezistentne epilepsije. KA tretman je prihvaćen životinjski model epilepsije temporalnog režnja (TLE), sa početnim napadom koji dovodi do epileptičnog statusa, nakon čega sledi produženi latentni period koji kasnije ustupa mesto razvoju spontanih napada. mEC-HC rezovi sakupljeni od pacova tretiranih sa KA pokazuju spontane elektrografske događaje „slično interiktalnim“ koji su farmakorezistentni na tradicionalne AED.
Štaviše, mEC-HC rezovi dobijeni od pacova tretiranih sa KA su hiperekscitabilni u normalnom rastvoru veštačke cerebrospinalne tečnosti (ACSF) već nedelju dana nakon SE izazvanog pomoću KA. Ova hiperekscitabilnost rezova pacova tretiranih sa KA značajno smanjuje vreme potrebno da se izazove spontano pražnjenje (SB) u poređenju sa mEC-HC red sa niskim sadržajem Mg<2+>koji je dobijen od kontrolnih pacova. Model pacova sa upalom amigdale otpornih na lamotrigin (LTG)
[0121] Dodavanje LTG tokom razvoja napada na kraju smanjuje efikasnost LTG protiv potpuno izraženog upalnog napada. Prema tome, dodavanje niskih doza LTG tokom faze sticanja upale (kroz stimulaciju elektrode implantirane u amigdalu pacova) proizvodi model koji je u stanju da razlikuje tradicionalne antikonvulzive i ispitivane lekove koji su efikasni u blokiranju potpuno izraženog upalnog napada, i stoga može biti efikasan kod pacijenata sa teškom epilepsijom.
Fokalni napadi kod miševa sa upalom rožnjače
[0122] U ovom modelu, optički nerv se koristi za isporuku transkornealne električne stimulacije u mozak na neinvazivan način. Miš sa upalom rožnjače pokazuje farmakološki profil koji je konzistentan sa modelom pacova sa hipokampalnom upalom i sa parcijalnom epilepsijom kod ljudi. Nehirurška priroda procedure omogućava brzu procenu ispitivanih lekova za ovo stanje,
Epileptični status izazvan pilokarpinom
[0123] Pilokarpin model je dobro okarakterisan model epileptičnog statusa (SE). Ovaj model deli mnoge karakteristike sa napadima izazvanim nervnim agensom jer su napadi koji rezultuju u oba modela holinergički posredovani. Kliničke manifestacije nakon akutne doze pilokarpina uključuju ataksiju, akineziju i facijalni automatizam. Ovi simptomi brzo napreduju do punog SE koji može trajati i do dvanaest sati. Ova aktivnost može biti blisko povezana sa aktivnošću elektrografskog napada. Pacovi koji prežive akutni napad kasnije pokazuju spontane ponavljajuće napade i nicanje mahovinastih vlakana.
Model miševa osetljivih na Fringsove audiogene napade (AGS).
[0124] Frings AGS-osetljivi miševi su genetski podložni refleksnim napadima izazvanim zvukom. Imaju dobro potvrđen fenotip epilepsije i posebno su korisni kao model za skrining. Počevši od oko 21 dana starosti, miševi osetljivi na Frings AGS pokazuju izraženu aktivnost napada kao odgovor na zvučni stimulans vizokog intenziteta. Oni tada ostaju osetljivi na taj zvuk tokom svog života. Njihov fenotip napada karakteriše divlje trčanje, gubitak refleksa ispravljanja, tonična fleksija i tonično proširenje kao odgovor na zvučnu stimulaciju vizokog intenziteta. Za razliku od drugih modela napada, miševi osetljivi na Fringsov AGS nisu diskriminatorni u odnosu na kliničke kategorije antikonvulzivnih lekova. Iz tog razloga, ovaj model se koristi za skrining novih ispitivanih jedinjenja, i takođe može pomoći u identifikaciji i karakterizaciji jedinjenja efikasnih protiv naslednih oblika epilepsije.
[0125] Drugi testovi za efikasnost novih jedinjenja za neurološke poremećaje uključuju model napada izazvanih somanom kod pacova i model tremora izazvanih harmalinom kod miševa.
Napadi izazvani somanom
[0126] Organofosfatni nervni agens soman indukuje napade kroz ireverzibilnu inaktivaciju enzima acetilholinesteraze, što rezultuje velikim povećanjem holinergičkog tonusa u mozgu i perifernim tkivima. Pacovi izloženi soman gasu mogu se koristiti kao model za trovanje organofosfatima. Pacovi izloženi somanu brzo ulaze u konvulzivno stanje, gde se snažna iktalna aktivnost može zabeležiti koristeći EEG. Ispitivana jedinjenja se injektiraju intramuskularno ili potkožno u različito vreme nakon pojave napada. Pošto je malo verovatno da će ljudske žrtve dobiti pristup tretmanu tokom dužeg perioda nakon početnog izlaganja u hitnoj situaciji sa masovnim žrtvama, ona jedinjenja koja mogu da blokiraju aktivnost napada kada se primenjuju kasnije nakon indukcije napada će verovatno biti najefikasnija i najpraktičnija za upotrebu.
Tremor izazvan harmalinom
[0127] Esencijalni tremor (ET) je najčešći poremećaj pokreta kod ljudi. Dok je nekoliko mehanizama i genetskih životinjskih modela predloženo za ET, primena harmalina, koji je derivat β-karbolina, miševima se smatra standardnim modelom za ovaj poremećaj. Harmalin izaziva generalizovani tremor, sa frekvencijom od 11-14 Hz, istom frekvencijom tremora kao i ET. Predtretman trenutnim anti-ET terapijskim agensima kao što su propranolol (β-blokator) i primidon (antiepileptik) ublažava tremor izazvan harmalinom kod miševa.
[0128] Jedinjenja koja su ovde opisana kao što je prikazano u Primerima u nastavku (uključujući neke hemijske intermedijere) su generalno testirana u jednom ili više prikazanih testova. Stručnjak će razumeti da se in vitro testovi i postupci i in vivo životinjski modeli izvode korišćenjem odgovarajućih kontrola.
[0129] Ovde opisana jedinjenja su korisna u širokom spektru terapeutskih primena i mogu se koristiti za tretman različitih neuroloških poremećaja kod ljudi, i muškaraca i žena, kao i sisara uopšte (koji se ovde takođe pominju kao „pacijent“) . Na primer, jedinjenja struktura (A) i (B) (kao i specifična jedinjenja koja su ovde obelodanjena) mogu se koristiti za tretman ili prevenciju neuroloških poremećaja i bolesti, posebno esencijalnog tremora, epilepsije, epileptičnog statusa i izlaganja nervnim agensima. Takva jedinjenja se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim antikonvulzivnim agensima, i/ili u kombinaciji sa dubokom moždanom stimulacijom (DBS).
[0130] Kako će razumeti stručnjak, izrazi „tretman“ i „tretirati“ odnose se na medicinsko upravljanje bolešću, poremećajem ili stanjem pacijenta (tj., bolesnik, pojedinac) (pogledati, npr. Stedman's Medical Dictionary). Generalno, odgovarajuća doza (tj. efektivna količina, terapeutska količina) i režim tretmana pružaju jedinjenje u količini dovoljnoj da pruži terapeutsku i/ili profilaktičku korist. Terapeutska korist za pacijente kojima se primenjuju jedinjenja koja su ovde opisana, uključuje, na primer, poboljšani klinički ishod, gde je cilj da se spreči ili zaustavi ili uspori (smanji) neželjena fiziološka promena povezana sa bolešću, ili da se spreči ili zaustavi ili uspori (smanji) širenje ili ozbiljnost takve bolesti. Kao što je ovde razmatrano, efikasnost jednog ili više jedinjenja može uključiti korisne ili željene kliničke rezultate koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, smanjenje, zaustavljanje ili ublažavanje simptoma koji su rezultat ili su povezani sa bolešću koja se tretira; smanjena pojava simptoma; poboljšan kvalitet života; duži status bez bolesti (tj., smanjenje verovatnoće ili sklonosti da će pacijent imati simptome na osnovu kojih se postavlja dijagnoza bolesti); smanjenje obima bolesti; stabilizovano (tj., ne pogoršava se) stanje bolesti; odlaganje ili usporavanje progresije bolesti; poboljšanje ili ublažavanje bolesnog stanja; i remisija (bilo delimična ili potpuna), bez obzira da li se može detektovati ili se ne može detektovati; i/ili ukupno preživljavanje.
[0131] „Tretman“ takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako pacijent nije bio na tretmanu. Pacijenti kojima je potreban tretman uključuju one koji već imaju bolest ili poremećaj, kao i pacijente koji su skloni da imaju ili su pod rizikom od razvoja bolesti ili poremećaja, kao i oni kod kojih bolest, stanje ili poremećaj treba da se spreče (tj., smanjivanje verovatnoće pojave ili ponovne pojave bolesti ili poremećaja).
[0132] Pacijent (tj., bolesnik, pojedinac) koji ima potrebu za tretmanom sa jedinjenjem kako je ovde opisano može biti čovek ili može biti primat koji nije čovek ili druga životinja (tj., veterinarska upotreba) koji su razvili simptome neuronske disfunkcije i kontrole, uključujući tremor i napade, ili koji su pod rizikom od razvoja neuroloških bolesti ili poremećaja, tačnije simptoma neuronske disfunkcije i kontrole uključujući drhtanje ili napade. Životinje koje nisu ljudi koje se mogu tretirati uključuju sisare, na primer, primate koji nisu ljudi (npr., majmun, šimpanza, gorila i slično), glodare (npr., pacovi, miševi, gerbili, hrčci), lagomorfe, svinje (npr., svinja, minijaturna svinja), konje, pse, mačke, goveda, slonove, medvede i druge domaće životinje, komercijalne životinje i životinje u zoološkim vrtovima.
FARMACEUTSKI SASTAVI
[0133] Ovde su takođe opisani farmaceutski sastavi koji sadrže bilo koje od ovde opisanih jedinjenja (jedinjenje strukture (A) i (B), uključujući specifična jedinjenja koja su ovde opisana) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za upotrebu u postupcima za tretman neuroloških poremećaja i bolesti, posebno esencijalnih tremora, epilepsije, epileptičnog statusa i izloženosti nervnim agensima. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je fiziološki i farmaceutski pogodan netoksičan i neaktivan materijal ili sastojak koji ne ometa aktivnost aktivnog sastojka; ekscipijens se takođe može nazvati nosačem.
[0134] Za potrebe primene pacijentu, ovde opisana jedinjenja mogu biti formulisana kao farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens (nosač i/ili razblaživač). Jedinjenje je prisutno u sastavu u količini koja je efikasna za tretman određenog poremećaja i poželjno ima prihvatljivu toksičnost za pacijenta. Odgovarajuće koncentracije i doze stručnjak može lako da odredi.
[0135] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, nosači i razblaživači su poznati stručnjacima. Za sastave formulisane kao tečni rastvori, prihvatljivi nosači i/ili razblaživači uključuju fiziološki rastvor i sterilnu vodu, i mogu opciono uključivati antioksidanse, pufere, bakteriostate i druge uobičajene aditive. Sastavi se takođe mogu formulisati kao pilule, kapsule, granule ili tablete koje sadrže, pored jedinjenja, razblaživače, disperzione i površinski aktivne agense, veznike i lubrikante. Stručnjak može dalje da formuliše jedinjenje na odgovarajući način u skladu sa prihvaćenom praksom. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u farmaceutskoj struci i opisani, na primer, kod Rowe i dr., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, peto izdanje, 2006, i u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju sterilni fiziološki rastvor i fiziološki rastvor puferisan fosfatom pri fiziološkom pH. Konzervansi, stabilizatori, boje, puferi i slično mogu biti pruženi u farmaceutskom sastavu. Pored toga, mogu se koristiti i antioksidansi i agensi za suspendovanje.
[0136] Jedinjenja i farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenja mogu biti isporučeni pacijentu bilo kojim od nekoliko postupaka primene koji se rutinski koriste u struci, uključujući sistemsku primenu. Kako se ovde koristi, sistemska primena uključuje oralne i parenteralne postupke primene.
[0137] Za oralnu primenu, pogodn farmaceutski sastavi uključuju praškove, granule, pilule, tablete, pastile, žvake, gelove i kapsule, kao i tečnosti, sirupe, suspenzije, eliksire i emulzije. Ovde opisana jedinjenja se takođe mogu koristiti u doznim oblicima koji se brzo rastvaraju i brzo raspadaju. Ovi sastavi mogu takođe uključiti antioksidanse, arome, konzervanse, agense za suspendovanje, zgušnjavanje i emulgatore, boje, arome i druge farmaceutski prihvatljive aditive. Formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane tako da imaju trenutno oslobađanje ili modifikovano oslobađanje, gde modifikovano oslobađanje uključuje odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0138] Za parenteralnu primenu, ovde opisana jedinjenja se primenjuju direktno u krvotok, u mišiće ili u unutrašnji organ putem intravenske, intraarterijske, intraperitonealne, intramuskularne, potkožne ili druge injekcije ili infuzije. Parenteralne formulacije se mogu pripremiti u vodenim rastvorima za injekcije koji mogu sadržati, pored jedinjenja, pufere, antioksidanse, bakteriostatike, soli, ugljene hidrate i druge aditive koji se obično koriste u takvim rastvorima. Parenteralne primene mogu biti sa trenutnim oslobađanjem ili sa modifikovanim oslobađanjem (kao što je injektirani ili implantirani depo).
[0139] Ovde opisana jedinjenja i njihovi farmaceutski sastavi takođe se mogu primeniti lokalno, (intra)dermalno ili transdermalno na kožu ili sluzokožu. Tipične formulacije uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, obloge, pene, flastere za kožu, vafere, implantate i mikroemulzije. Jedinjenja se takođe mogu primenjivati putem inhalacije ili intanazalne primene, kao što je suvi prah, aerosol sprej ili kao kapi. Dodatni putevi primene za jedinjenja koja su ovde opisana uključuju intravaginalni i rektalni (pomoću supozitorijuma, pesara ili klistira), i očni i auralni.
[0140] Naredni primeri su dati u svrhu ilustracije, ne ograničenja. Ukratko, jedinjenja se mogu ispitati opštim postupcima otkrivenim u Primerima 17-29. Naredni Primeri 1-16 obelodanjuju sintezu reprezentativnih jedinjenja struktura (A) i (B).
PRIMERI HPLC postupci za analizu uzoraka (vreme zadržavanja, tR, u minutima)
[0141] Postupak 1: Platforma: Agilent 1100 serija, opremljen auto-samplerom, UV detektorom (220 nm i 254 nm), MS detektorom (APCI); HPLC kolona: Phenomenex Synergi-Max-RP 2,0 x 50 mm; HPLC gradijent: 1,0 mL/min., od 5% acetonitrila u vodi do 95% acetonitrila u vodi tokom 13,5 min., održavajući 95% tokom 2 min. I acetonitril i voda imaju 0,025% TFA.
[0142] Postupak 2: Platforma: Dionex, opremljen auto-samplerom, UV detektorom (220 nm i 254 nm), MS detektorom (APCI); HPLC kolona: Waters XBridge C18, 3,0 x 100 mm; HPLC gradijent: 1,4 mL/min, od 5% acetonitrila u vodi do 99% acetonitrila u vodi tokom 7,8 min, održavajući 99% tokom 1,6 minuta. I acetonitril i voda imaju 0,04% NH4OH.
[0143] Postupak 3: Platforma: Agilent, opremljen auto-samplerom, UV detektorom (220 nm i 254 nm), MS detektorom (APCI); HPLC kolona: Waters XTerraMS C18, 3,0 x 250 mm; HPLC gradijent: 1,0 mL/min, od 10% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi tokom 46 min. održavajući 90% tokom 7,0 minuta. I acetonitril i voda imaju 0,025% TFA.
[0144] Postupak 4: Platforma: Agilent 1100 serija, opremljena auto-samplerom, UV detektorom (220 nM i 254 nM), MS detektorom (APCI); HPLC kolona: Phenomenex Sinergy: MAX-RP, kolona 2,0 x 50 mm; HPLC gradijent: 1,0 mL/minut, od 10% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi tokom 2,5 minuta, održavajući 90% tokom 1 minuta. I acetonitril i voda imaju 0,025% TFA.
PRIMER 1
1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-AMIN
[0145]
Korak 1A: 2,6-Difluorobenzilazid
[0146] Smeša 2,6-difluorobenzil bromida (4,0 g, 19,3 mmol), natrijum jodida (2,9 g, 19,3 mmol) i natrijum azida (3,8 g, 57,9 mmol) u acetonitrilu (20 mL) mešana je na 70 °C tokom 12 sati. Rastvor je razređen sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2,6-difluorobenzilazid 1a kao svetlo braon ulje (65%).
Korak 1B: 1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina etil estar
[0147] Rastvoru 1a (2,2 g, 13,0 mmol) u etanolu (10,0 mL) dodat je etil propiolat (1,40 g, 14,3 mmol).
Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 5 sati. Nakon hlađenja proizvod se kristalizovao. Kristali proizvoda su filtrirani i oprani sa etanolom. Ponovna kristalizacija od vrućeg metanola kao prinos je dala 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina etil estar 1b kao beličaste kristale (45%). LCMS (APCI) m/z 268,0 (MH<+>).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 7,47-7,57 (m, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 5,74 (bs, 2H), 4,29 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Korak 1C: 1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina
[0148] U 1b (2,0 g, 7,5 mmol) mešan u 1:1 rastvoru metanola (5,0 mL) i H2O (5,0 mL) dodat je litijum hidroksid (0,888 g, 37 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 50 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, rastvor je acidifikovan sa vodenim 1 N HCl do pH od ~3,0. talog je filtriran i opran sa H2O (30 mL) i osušen u vakuumskoj peći kako bi se dobila 1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina 1c kao beličasta čvrsta supstanca (85%). LCMS (Postupak 4) m/z 239,7 [MH<+>], tR= 1,99 min.
Korak 1D 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil hlorid
[0149] U 1c (20 g) dodat je tionil hlorid (60 mL) i smeša je refluksovana tokom 1 sata. Rastvor je koncentrovan i osušen pod vakuumom kako bi se dobio kiseli hlorid Id kao bela čvrsta supstanca.
Korak 1E 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil azid
[0150] Kiseli hlorid 1d je rastvoren u acetonu (120 mL) i smeša natrijum azida (8,2 g) u vodi (100 mL) dodata je polako uz održavanje unutrašnje temperature ispod 10 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Proizvod je filtriran kao čvrsta supstanca pranjem sa vodom i osušen je u vakuumskom eksikatoru preko NaOH peleta preko noći kako bi se dobio azid 1e kao bela čvrsta supstanca (21,6 g).
Korak 1F 1-[2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-amin
[0151] Azid 1e je refluksovan u suvom etanolu (100 mL) preko noći. NaOH (4 M vodeni, 20 mL) dodat je pažljivo i refluks je nastavljen preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i HCl (12 N) je polako dodat kako bi se acidifikovalo do pH 1. Etanol je uklonjen u vakuumu i voda i DCM su dodati. Proizvod ekstrahovan u vodeni sloj koji je opran sa DCM i organski ekstrakti su odbačeni. Vodena faza je dovedena do pH 10 sporim dodavanjem NaOH (12 M, vodeni) i taloženog proizvoda sa mešanjem. Nakon 30 minuta mešanja proizvod je filtriran pranjem sa vodom nekoliko puta kako bi se dobio amin proizvod 1f kao beličasta čvrsta supstanca (12,3 g). Hromatografija na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom dala je čistiji uzorak za testiranje. LCMS (Postupak 4) m/z 211,1 [MH<+>], tR= 1,46 min.
PRIMER 2
1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-AMIN
[0152]
Korak 2A: 1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina hidrazid
[0153] U 1b (1,6 g, 6,0 mmol) dodati su hidrazin hidrat (0,9 g, 18,0 mmol) i etanol (5 mL). Reakciona smeša je zagrejana u zapečaćenoj posudi i zagrejana na 80 °C tokom 1 sata. Smeša je razređena sa H2O (20 mL) i filtrirana koristeći H2O da se ispere filter kolač kako bi se dobila 1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina 2a kao beličasta čvrsta supstanca koja je u narednom koraku korišćena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (Postupak 4) m/z 254,1 [MH<+>], tR= 1,81 min.
Korak 2B: 1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil azid
[0154] Smeša 2a (1,0 g, 3,9 mmol) i natrijum nitrita (0,54 g, 7,8 mmol) mešana je u vodenom 2N HCl (5,0 mL) u ledenoj kadi na 0 °C. Smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 5 sati. Smeša je razređena sa H2O (50 mL) i filtrirana koristeći hladni H2O da se ispere filter kolač kako bi se dobio 1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil azid 1e kao bela čvrsta supstanca (80% iz dva koraka). LCMS (Postupak 4) m/z 265,1 [MH<+>], tR= 2,45 min.
Korak 2C: [1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-karbaminska kiselina etil estar
[0155] Etanol (5,0 mL) je dodat u 1e (1,37 g, 5,2 mmol) i smeša je mešana na 85 °C tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobio [1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-karbaminska kiselina etil estar 2c (95% prinos). LCMS (Postupak 4) m/z 283,0 [MH<+>], tR= 2,08 min.
Korak 2D: 1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamin
[0156] U 2c (1,39 g, 4,9 mmol) dodat je rastvor od 1:1 vodenog 2N NaOH/EtOH (5 mL od 2N NaOH, 5 mL od EtOH). Reakciona smeša je mešana u zapečaćenoj posudi na 85 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je neutralizovana do pH 7,5 koristeći vodeni 1N HCl. Rastvor je razređen sa rasolom i opran sa 5% MeOH/DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamin 1f kao beličasta čvrsta supstanca (90%). LCMS (Postupak 1) m/z 211,0 [MH<+>], tR= 2,03 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 (m, 1H), 6,40 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).
[0157] Druga jedinjenja napravljena prateći ovu proceduru uključuju:
1-(4-fluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamin, 2e, LCMS (Postupak 1) m/z 192,8 [MH<+>], tR =1,89 min.; 1-(4-trifluorometil-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamin, 2f, LCMS (Postupak 4) m/z 243,1 [MH<+>], tR= 1,79 min.;
1-(3-fluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamin, 2g, LCMS (Postupak 4) m/z 193,1 [MH<+>], tR =1,48 min.; i 1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-amin, 2h, LCMS (Postupak 4) m/z 175,1 [MH<+>], tR= 1,40 min.
PRIMER 3
(2S)-2-AMINO-N-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]- 1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}-3-FENILPROPANAMID
[0158]
Korak 3A: (2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid [0159] Amino triazol 1f (1,4 g), Boc-L-Phe-OH (1,8 g) i DIEA (1,75 mL) su kombinovani u DCM (10 mL) i DMF (10 mL). HATU (3,6 g) je dodat polako tokom 10 minuta sa mešanjem i zatim je mešano na sobnoj temperaturi preko noći. EtOAc i DCM su dodati i organski sloj je opran sa 0,5 M NaOH, 1 M sirćetne kiseline, i rasolom, osušen preko MgSO4 i koncentrovan kako bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u vrućem DCM i etar je dodat kako bi se kristalizovao proizvod. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa etrom i osušena sukcijom kako bi se dobio Boc-amin proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (2,26 g). Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (20 mL) i HCl (4M u dioksanu, 20 mL) je dodat i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Otprilike 80% rastvarača je uklonjeno u vakuumu i etar je dodat i mešano je energično kako bi se polako taložio proizvod amina kao HCl so. Čvrsta supstanca je filtrirana pod protokom N2, oprana sa etrom, osušena sukcijom pod protokom N2i zatim u vakuumskom eksikatoru preko NaOH peleta preko noći. Proizvod amina 3a dobijen je kao beli prašak (1,9 g). LCMS (Postupak 3) m/z 358,2 [MH<+>], tR= 19,65 min.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (brs, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16-7,29 (m, 7H), 5,67 (s, 2H), 4,23 (brm, 1H), 3,14 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
Korak 3B: (2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid [0160] U 1f (0,700 g, 3,3 mmol) u 1:1 rastvoru DCM (2,0 mL) i DMF (2,0 mL) dodati su N-boc-D-fenilalanin (1,3 g, 5,0 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,645 g, 5,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta zatim je HATU (1,60 g, 4,3 mmol) dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Smeša je razređena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i oprana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) zatim osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom kolone silika gela eluiranjem sa 2% MeOH/DCM dalo je Boc-amin proizvod koji je zatim razređen sa DCM (3,0 mL) i mešan je sa 2 N HCl u etru (4,95 mL, 9,9 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rezultujući talog je filtriran, trituriran sa DCM i filtriran opet. Sušenje filter kolača pod redukovanim pritiskom kao prinos dalo je amin 3b kao belu čvrstu supstancu (63%) (HCl so). LCMS (Postupak 3) m/z 358,2 [MH<+>], tR= 19,61 min.
[0161] Ostala jedinjenja pripremljena koristeći ovu proceduru uključuju:
(3S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid, 3c, LCMS (Postupak 3) m/z 324,2 [MH<+>], tR= 12,52 min.;
(3R)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid, 3d, LCMS (Postupak 3) m/z 324,2 [MH<+>], tR= 12,52 min.;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoksipropanamid, 3e, LCMS (Postupak 3) m/z 312,2 [MH<+>], tR= 9,90 min.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,18-4,20 (m, 1H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,28 (s, 3H); (2S)-2-amino-N-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metoksipropanamid, 3f, LCMS (Postupak 4) m/z 276,1 [MH<+>], tR= 1,40 min.;
(2S)-2-amino-N-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoksipropanamid, 3g, LCMS (Postupak 4) m/z 294,1 [MH<+>], tR= 1,43 min.;
(2S)-2-amino-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoksipropanamid, 3h, LCMS (Postupak 4) m/z 294,1 [MH<+>], tR= 1,43 min.;
(2S)-2-amino-3-metoksi-N-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)propanamid, 3i, LCMS (Postupak 4) m/z 344,1 [MH<+>], tR= 1,62 min.;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid, 3j, LCMS (Postupak 1) m/z 298,1 [MH<+>], tR= 1,66 min.;
(2R)-2-amino-N-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid, 3k, LCMS (Postupak 4) m/z 280,1 [MH<+>], tR= 1,32 min.;
(2R)-2-amino-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid, 31, LCMS (Postupak 4) m/z 280,2 [MH<+>], tR= 1,34 min.;
(2R)-2-amino-N-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-hidroksipropanamid, 3m, LCMS (Postupak 4) m/z 262,1 [MH<+>], tR= 1,24 min.;
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid, 3n, LCMS (Postupak 1) m/z 298,1 [MH<+>], tR= 1,72 min.;
(2S)-2-amino-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid, 3o, LCMS (Postupak 4) m/z 280,1 [MH<+>], tR= 1,33 min.;
(2S)-2-amino-N-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-hidroksipropanamid, 3p, LCMS (Postupak 4) m/z 262,1 [MH<+>], tR= 1,25 min.; i
(2S)-2-amino-3-hidroksi-N-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)propanamid, 3q, LCMS (Postupak 4) m/z 330,1 [MH<+>], tR= 1,57 min.
PRIMER 4
2-(1-AMINOMETIL-CIKLOHEKSIL)-N-[1-(2,6-DIFLUORO-BENZIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-ACETAMID
[0162]
Korak 4A: [1-(terc-Butoksikarbonilamino-metil)-cikloheksil]-sirćetna kiselina
[0163] Rastvoru gabapentina (2,0 g, 12 mmol) mešanom u THF (10,0 mL) i H2O (10,0 mL) dodati su trietilamin (4,9 mL, 36 mmol) i boc anhidrid (5,2 g, 24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je bazifikovana do pH ~ 8 koristeći vodeni 2N NaOH i oprana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Vodeni sloj je acidifikovan do pH ~ 5 koristeći vodeni 1 N HCL zatim opran sa etil acetatom (3 x 100 mL).
Kombinovani organski slojevi iz kiselog ispiranja su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila [1-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-cikloheksil]-sirćetna kiselina 4a kao bezbojno ulje (90%).
Korak 4B: 2-(1-Aminometil-cikloheksil)-N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamid [0164] Jedinjenje 4b je pripremljeno prema proceduri Koraka 3B koristeći intermedijer 4a umesto N-boc-D-fenilalanina. Sirov boc-zaštićen proizvod je pročišćen hromatografijom kolone sa silika gelom, eluiranjem sa 2% MeOH/DCM. boc-zaštićen proizvod je zatim razređen sa DCM (3,0 mL) i mešan je sa 2 N HCl u etru (4,95 mL, 9,9 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rezultujući talog je filtriran, trituriran sa DCM i filtriran opet. Sušenje filter kolača pod redukovanim pritiskom kao prinos je dalo 2-(1-aminometil-cikloheksil)-N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamid 4b kao belu čvrstu supstancu (83%) (HCl so). LCMS (Postupak 3) m/z 364,3 [MH<+>], tR= 14,41 min.
PRIMER 5
N-[1-(2,6-DIFLUORO-BENZIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-3-PIRIDIN-4-il-PROPIONAMID
[0165]
Korak 5A: N-[1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-4-il-propionamid
[0166] U 1f (0,700 g, 3,3 mmol) u 1:1 rastvoru DCM (2,0 mL) i DMF (2,0 mL) dodati su 3-(4-piridinil)propanonska kiselina (0,755 g, 5,0 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,645 g, 5,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta i zatim je dodat HATU (1,60 g, 4,3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, razređena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i oprana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) zatim osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturirana sa metanolom i filtrirana kako bi se dobio N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-4-il-propionamid 5a kao bela čvrsta supstanca (44%). LCMS (Postupak 3) m/z 344,2 [MH<+>], tR= 11,31 min.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,16-7,28 (m, 4H), 5,64 (s, 2H), 2,91.(t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
[0167] Ostala jedinjenja pripremljena koristeći ovu proceduru uključuju:
N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamid, 5b, LCMS (Postupak 3) m/z 344,2 [MH<+>], tR= 11,14 min.;
3-(3-hlorofenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-propionamid, 5c, LCMS (Postupak 3) m/z 359,2 [MH<+>], tR= 27,39 min.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,18-7,43 (m, 8H), 5,54 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H);
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid, 5d, LCMS (Postupak 4) m/z 343,1 [MH<+>], tR= 2,15 min.;
3-(3-hlorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamid, 5e, LCMS (Postupak 4) m/z 359,1 [MH<+>], tR= 2,27 min.;
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid, 5f, LCMS (Postupak 4) m/z 325,1 [MH<+>], tR= 2,16 min.;
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-(piridin-3-il)propanamid, 5g, LCMS (Postupak 4) m/z 326,1 [MH<+>], tR= 1,49 min.; i
(2S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oksopirolidin-1-il)butanamid, 5h, LCMS (Postupak 3) m/z 364,2 [MH<+>], tR= 18,07 min.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 2H), 1,61-1,98 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
PRIMER 6
3-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}-1-(PIRIDIN-3-ILMETIL)UREA [0168]
Korak 6A: 3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(piridin-3-ilmetil)urea
[0169] U 1f (0,030 g, 0,14 mmol) mešan u DCM (0,5 mL) dodati su piridin (0,055 g, 0,70 mmol) i trifosgen (0,038 g, 0,13 mmol). Reakciona smeša je mešana u 0 °C ledenoj kadi tokom 30 minuta i zatim je dodat 3-(aminometil)piridin (0,075 g, 0,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Prečišćavanje preparativnim HPLC-MS kao prinos je dalo 1-[1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-ilmetil-ureu 6a kao TFA so (35%). LCMS (Postupak 5) m/z 345,1 [MH<+>], tR= 3,54 min.
[0170] Ostala jedinjenja pripremljena prema navedenoj proceduri uključuju:
3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(piridin-2-ilmetil)urea, 6b, LCMS (Postupak 2) m/z 345,4 [MH<+>], tR= 2,72 min.; i
3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(piridin-4-ilmetil)urea, 6c, LCMS (Postupak 5) m/z 345,1 [MH<+>], tR= 2,65 min.
PRIMER 7
[1-(2,6-DIFLUORO-BENZIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-KARBAMINSKA KISELINA BENZIL ESTAR
[0171]
Korak 7A: [1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-karbaminska kiselina benzil estar
[0172] Azidu 1e (0,40 g, 1,5 mmol) u DMF (3,0 mL) dodat je benzil alkohol (0,486 g, 4,5 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C tokom 24 sata. Nakon hlađenja, smeša je razređena sa rasolom i oprana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom kolone sa silika gelom, eluiranjem sa 2% MeOH/DCM dalo je [1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-karbaminska kiselina benzil estar 7a (87%). LCMS (Postupak 2) m/z 345,2 [MH<+>], tR= 5,36 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,15-7,57 (m, 8H), 5,63 (s, 2H), 5,14 (s, 2H).
PRIMER 8
[1-(2,6-DIFLUORO-BENZIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-DIMETIL-AMIN
[0173]
Korak 8A: [1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin
[0174] U 1f (1,5 g, 7,1 mmol) dodati su sirćetna kiselina (20 mL), paraformaldehid (2,1 g, 71 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (1,4 g, 21,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je bazifikovana sa vodenim 1 N NaOH uz mešanje na ledu i oprana je sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4),i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom kolone sa silika gelom, eluiranjem sa 5% MeOH/DCM 0,5% TEA dalo je [1-(2,6-difluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin 8a (35%). LCMS (Postupak 3) m/z 239,2 [MH<+>], tR= 15,82 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,03 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,21 (s, 6H).
[0175] Ostala jedinjenja pripremljena koristeći proceduru iznad uključuju:
[1-(4-fluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin, 8b, LCMS (Postupak 4) m/z 221,1 [MH<+>], tR= 1,82 min.;
[1-(3-fluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin, 8c, LCMS (Postupak 4) m/z 221,1 [MH<+>], tR= 1,84 min.;
[1-(4-trifluorometil-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin, 8d, LCMS (Postupak 4) m/z 271,1 [MH<+>], tR= 2,06 min.;
[1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin, 8e, LCMS (Postupak 4) m/z 203,1 [MH<+>], tR= 1,77 min.; i 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N,N-dietil-1H-1,2,3-triazol-4-amin, 8f, LCMS (Postupak 1) m/z 267,0 [MH<+>], tR= 5,27 min.<1>H NMR (HCl so; 300 MHz, CDCl3): δ 8,29 (brs, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 1,28 (m, 6H).
PRIMER 9
1-[1-(2,6-DIFLUORO-BENZIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-4-METIL-PIPERAZIN
[0176]
Korak 9A: 1-[1-(2,6-Difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-metil-piperazin
[0177] U 1f (0,030 g, 0,14 mmol) u 2:1 rastvoru toluena (0,400 mL) i DMF (0,200 mL) dodati su mehloretamin hidrohlorid (0,025 g, 0,13 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,072mg, 0,56 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 12 sati. Prečišćavanje preparativnim HPLC-MS kao prinos dalo je 1-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-metilpiperazin 9a kao TFA so (30%). LCMS (Postupak 2) m/z 294,3 [MH<+>], tR= 2,65 min.
PRIMER 10
4-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}MORFOLIN
[0178]
Korak 10A: 4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin
[0179] Rastvoru amina 1f (1,0 g) u acetonitrilu (20 mL) dodati su kalijum karbonat (2 g, u prahu) i 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1,3 g) i reakcija je zagrejana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 1,5 sata. Dodatni 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1,3 g) je dodat i zagrejano je na 120 °C tokom dodatnog 1,5 sata. Smeša je filtrirana pranjem sa DCM i filtrat je koncentrovan i pročišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom i zatim dalje pročišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa acetonom/heksanom kako bi se dobio 4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin 10a (495 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 1) m/z 280,9 [MH<+>], tR =4,14 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 (m, 1H), 6,96 (t, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,82(m, 4H), 3,16 (m, 4H).
[0180] Ostala jedinjenja pripremljena koristeći proceduru iznad uključuju:
4-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin, 10b, LCMS (Postupak 2) m/z 263,1 [MH<+>], tR =1,79 min.;
4-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin, 10c, LCMS (Postupak 2) m/z 263,1 [MH<+>], tR =1,80 min.;
4-{1-[(4-trifluorometilfenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin, 10d, LCMS (Postupak 2) m/z 313,1 [MH<+>], tR =2,02 min.;
4-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)morfolin, 10e, LCMS (Postupak 2) m/z 245,2 [MH<+>], tR =1,74 min.; i 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-(pirolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol, 10f, LCMS (Postupak 1) m/z 265,0 [MH<+>], tR= 5,11 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 1H), 6,96 (t, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 1,92 (m, 4H).
PRIMER 11
1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-N-METIL-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-AMIN
[0181]
Korak 11A: N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}formamid
[0182] Rastvoru amina 1f (1,3 g) u acetonitrilu (12 mL) dodat je amonijum format (5 g) i reakcija je zagrejana u zapečaćenoj posudi na 130 °C preko noći. Dodatni amonijum format (2 g) je dodat i zagrevanje je nastavljeno na 130 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature i koncentrovanja, voda je dodata i čvrsta materija je filtrirana pranjem sa vodom kako bi se dobio formamid 11a (1,22 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 4) m/z 310,9 [MH<+>], tR =2,24 min.
Korak 11B: 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amin
[0183] Rastvoru formamida 11a (1,22 g) u THF (40 mL) dodat je rastvor ofborana (18,5 mL, 1 M u THF) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol (20 mL) je dodat pažljivo praćen sa HCl (10 mL, 1 N vodeni) i mešano je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana, razređena sa DCM i oprana sa NaOH (50 mL, 2 N vodeni) i vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, koncentrovana i pročišćen hromatografijom silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heksanima kako bi se dobio 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amin 11b (0,67 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 4) m/z 225,0 [MH<+>], tR =2,03 min.
PRIMER 12
N-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3 -TRIAZOL-4-IL} ACETAMID
[0184]
Korak 12A: N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}acetamid
[0185] Suspenziji amina 1f (1,0 g) u DCM (40 mL) dodat je trietilamin (0,86 mL) praćen sa acetil hloridom (0,37 mL) polako sa hlađenjem u ledenoj kadi. Zagrevanje do sobne temperature i koncentrovanje dalo je sirov amid 12a. LCMS (Postupak 4) m/z 252,9 [MH<+>], tR= 1,95 min.
[0186] Ostala jedinjenja pripremljena koristeći proceduru iznad uključuju:
N-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}acetamid, 12b, LCMS (Postupak 4) m/z 235,1 [MH<+>], tR= 1,70 min.;
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}acetamid, 12c, LCMS (Postupak 4) m/z 235,1 [MH<+>], tR= 1,70 min.;
N-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)acetamid, 12d, LCMS (Postupak 4) m/z 285,1 [MH<+>], tR= 1,92 min.;
N-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propanamid, 12e, LCMS (Postupak 4) m/z 231,1 [MH<+>], tR= 1,76 min.; N-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamid, 12f, LCMS (Postupak 4) m/z 249,1 [MH<+>], tR= 1,81 min.; i
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamid, 12g, LCMS (Postupak 4) m/z 249,1 [MH<+>], tR= 1,81 min.
Korak 12B: 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amin
[0187] Suspenziji sirovog amida 12a u THF (20 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (1 M u THF, 8,3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 data. Reakcija je ugašena dodavanjem Rochelle soli (zasićena vodena) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organska faza je ekstrahovana sa HCl (1 N, vodeni) i organska materija je odbačena. Vodena faza je bazifikovana sa NaOH (2 N, vodeni) do pH 8 i proizvod je ekstrahovan u etil acetat (2 x 30 mL). Organska materija je oprana sa rasolom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana kako bi se dobio 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amin_12h kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 4) m/z 211,0 [MH<+>], tR= 2,11 min.
PRIMER 13
2-({1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3 -TRIAZOL-4-IL }AMINO)ETAN-1-OL
[0188]
Korak 13A: ({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}karbamoil)metil acetat
[0189] Suspenziji amina 1f (1,3 g) u DCM (40 mL) dodat je trietilamin (1,1 mL) praćen sa acetoksiacetil hloridom (0,73 mL) polako na sobnoj temperaturi i mešano je tokom 1 sata. Nakon pranja sa zasićenim natrijum bikarbonatom i vodom, organska materija je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana kako bi se dobio ({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}karbamoil)metil acetat 13a (1,9 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 4) m/z 310,9 [MH<+>], tR= 2,24 min.
Korak 13B: 2-({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol
[0190] Suspenziji amida 13a (1,9 g) u THF (40 mL) dodat je rastvor borana (18,5 mL, 1 M u THF) i refluksovano je tokom 8 sati. Metanol (20 mL) je pažljivo dodat praćen sa HCl (6 N, vodeni) i smeša je mešana na 60 °C preko noći. Nakon hlađenja smeša je koncentrovana, razređena sa DCM i oprana sa NaOH (50 mL, 2 N vodeni) i vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, koncentrovana i pročišćena hromatografijom silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heksanima kako bi se dobio 2-({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol 13b (0,91 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 4) m/z 254,9 [MH<+>], tR= 1,92 min.
PRIMER 14
1-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}PIROLIDIN-2-ON
[0191]
Korak 14A: 1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirolidin-2-on
[0192] Rastvoru amina 1f (400 mg) u DCM (8 mL) dodat je DIEA (0,41 mL) praćen sa 4-hlorobutanoil hloridom (0,23 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je osušena i DMF (2 mL) je dodat i reakcija je opet osušena i zatim ponovo rastvorena u DMF. NaH (169 mg, 60% u ulju) je dodat sa mešanjem i reakcija zagrejana na 60 °C preko noći. Dodatni NaH (60 mg, 60% u ulju) je dodat i opet je zagrejano na 60 °C preko noći kako bi se završila reakcija. DCM i amonijum hlorid su dodati i organska materija je razdvojena i osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Hromatografija na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom dala je laktam 1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirolidin-2-on 14a (230 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (Postupak 1) m/z 279,1 [MH<+>], tR= 4,50 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,13 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,21 (app qn, J = 7,4 Hz, 2H).
PRIMER 15
3-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}-1,3-OKSAZOLIDIN-2-ON
[0193]
Primer 15A: 3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oksazolidin-2-on
[0194] Rastvoru sirovog amina 13b (1,3 g, bez prečišćavanja) u DCM (100 mL) dodat je trietilamin (1,8 mL) praćen sa trifosgenom (0,65 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni trifosgen (0,06 g) je dodat i mešano je preko noći. Reakcija je oprana sa vodom, zasićeni natrijum bikarbonatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Hromatografija na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom dala je karbamat 3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oksazolidin-2-on 15a (0,65 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (Postupak 1) m/z 281,1 [MH<+>], tR= 4,36 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,23 (t, 2H).
PRIMER 16
1-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}IMIDAZOLIDIN-2-ON
[0195]
Korak 16A: 1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}imidazolidin-2-on
[0196] Rastvoru amina 1f (5,0 g, 23,8 mmol) i Boc-glicina (5,0 g, 28,6 mmol) u DCM (40 mL) i DMF (40 mL) dodat je DIEA (6,2 mL) praćen sa HATU (12,7 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana.
Reakcija je koncentrovan kako bi se uklonio DCM i višak vode je zatim dodat. Čvrsta supstanca je filtrirana pranjem sa vodom i osušena pod vakuumom kako bi se dobio amid kao beličasta čvrsta supstanca (8,6 g).
Proizvod amida je rastvoren u DCM (40 mL) i HCl (4 M u dioksanu, 40 mL) je dodat i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. NaOH (4 M vodeni) dodat je pažljivo kako bi se bazifikovalo i dodatni DCM je dodat. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobio sirov amin. Amin je rastvoren u THF (20 mL) i boran (1 M u THF, 72 mL) je dodat i rastvor je zagrejan na 60 °C tokom 16 sati. Na 60 °C sa brzim mešanjem MeOH (20 mL) je dodat pažljivo praćen sa HCl (4 M u dioksanu, 35 mL) pažljivo, i zatim je refluksovano tokom 1,5 sata. Reakcija je ohlađena, koncentrovana (otprilike 80% rastvarača je uklonjeno) i etar je dodat talogu diamina kao HCl so. Proizvod je filtriran pod protokom azota pranjem sa etrom i osušen sukcijom pod protokom azota kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (6,95 g, pretpostavljena je di-HCl so). Diamin (6,95 g) je rastvoren u DCM (200 mL) koji sadrži višak DIEA (15 mL) i trifosgen (2,12 g u 50 mL DCM) je dodat polako na sobnoj temperaturi Nakon 1 sata reakciona smeša je oprana sa HCl (1 M vodeni, 2 x 50 mL), NaOH (2 M vodeni, 50 mL), vodom i rasolom, i oprana i osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM (minimalna količina da bi se rastvorila) i taložena je dodavanjem etra. Čvrsta supstanca je filtrirana pranjem sa etrom kako bi se dobio 1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}imidazolidin-2-on 16a (3,45 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Postupak 1) m/z 280,0 [MH<+>], tR= 3,42 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H).
PRIMER 17
TEST MAKSIMALNOG ELEKTROŠOKA
[0197] Svi eksperimenti na životinjskim modelima opisani ovde su izvedeni na muškim glodarima (albino Carvorth Farms Br.1 (CF-1) miševi ili albino Sprague-Dawley pacovi). Smeštanje, rukovanje i hranjenje bili su u skladu sa preporukama sadržanim u „Guide for the Care and Use of Laboratory Animals“. Mnogi od narednih eksperimenata su izvedeni od strane Antikonvulzivnog skrining programa (ASP) od National Institute of Neurological Diseases and Stroke. The Department of Health and Human Services je nedavno proširilo delokrug ASP da uključi mere protiv izlaganja nervnim agensima.
[0198] In vivo antikonvulzivna aktivnost merena je testom maksimalnog elektrošoka (MES). Odrasli mužjaci CF-1 albino miševa (18-25 g) ili Sprague-Dawley pacova (100-150 g) su korišćeni za ove eksperimente.
Naizmenična struja od 60 Hz (50 mA kod miševa, 150 mA kod pacova) je isporučena u trajanju od 0,2 sekunde pomoću elektroda rožnjače koje su bile napunjene rastvorom elektrolita koji sadrži 0,5% tetrakain HCl anestetika. Krajnja tačka za zaštitu od napada koje izaziva MES je ukidanje toničnog ekstenzora zadnjeg ekstremiteta kao komponente napada. Miševi su testirani u različitim vremenskim intervalima nakon doza test jedinjenja datih intraperitonealnom primenom korišćenjem zapremine od 0,01 ml/g kod miševa, a pacovi su testirani sa 0,04 ml/g (i.p. i p.o.). Pokazalo se da su jedinjenja navedena u Tabeli 1 aktivna u jednoj navedenoj dozi ili sa ED50ako je testirano više doza (podaci su za miševe kojima je i.p. primenjeno i za pacove kojima je p.o. primenjeno, mpk = mg/kg).
Tabela 1
PRIMER 18
POTKOŽNI METRAZOL TEST PRAGA NAPADA
[0199] Životinje su prethodno tretirane različitim dozama test jedinjenja kao za MES testove. Doza metrazola koja je izazvala konvulzije kod 97% kontrolnih životinja (85 mg/kg kod miševa) injektira se u labav nabor kože u središnjoj liniji vrata. Kako bi se smanjio stres, životinje se stavljaju u izolacione kaveze i posmatraju narednih 30 minuta kako bi se ispitalo prisustvo ili odsustvo napada. Kontinuirano posmatranje omogućava da se odredi vreme do vršnog efekta (TPE) za svaki lek. Kao krajnja tačka uzima se epizoda kloničnih grčeva, koja traje približno 3-5 sekundi, prednjih i/ili zadnjih udova, vilica ili vibrisa. Životinje koje ne ispunjavaju ovaj kriterijum smatraju se zaštićenim.
PRIMER 19
AKUTNA TOKSIČNOST - MINIMALNO OŠTEĆENJE MOTORIKE
[0200] Životinje se prate zbog očiglednih znakova oštećenja neuroloških ili mišićnih funkcija. Kod miševa se koristi rotorod test. Netretirani miš, kada se stavi na šipku koji se rotira brzinom od 6 obrtaja u minuti, može održavati svoju ravnotežu tokom dužeg vremenskog perioda. Ispitivano jedinjenje se smatra toksičnim ako miš padne sa ove rotirajuće šipke tri puta tokom perioda od 1 minuta. Kod pacova, minimalni motorički deficit je indikovan ataksijom (koja se manifestuje abnormalnim, nekoordinisanim hodom). Pored minimalnog motoričkog oštećenja, životinje se posmatraju zbog drugih abnormalnih znakova uključujući abnormalno držanje tela, drhtanje, hiperaktivnost, nedostatak istraživačkog ponašanja ili pospanost. Krive odgovora na dozu za toksičnost mogu se napraviti kako bi se utvrdila doza toksična za 50% životinja (TD50).
PRIMER 20
NAPADI INDUKOVANI HEMOKONVULZIVIMA
[0201] Test jedinjenje je dato na ili ispod TD50doza i testirano je s.c. metrazol vreme vršnog efekta (TPE). Ovaj test meri sposobnost ispitivane supstance da spreči klonični napad izazvan s.c. injekcijom bikukulina (2,7 mg/kg) ili pikrotoksina (2,5 mg/kg). Nakon primene bikukulina, CF-1 miševi se stavljaju u izolacione kaveze i posmatraju 30 minuta kako bi se ispitalo prisustvo ili odsustvo napada; oni koji primaju pikrotoksin se posmatraju 45 minuta zbog sporije apsorpcije ovog konvulziva. Napadi su se obično sastojali od epizode kloničnih grčeva prednjih i zadnjih udova, vilica i vibrisa. Bikukulinom izazvani klonični napadi su generalno praćeni toničnim proširenjem zadnjih udova i smrću. Jedinjenje se smatra zaštitnim ako je bilo odsustva napada tokom celog perioda posmatranja,
PRIMER 21
TEST MINIMALNOG KLONIČNOG NAPADA
[0202] Dvadeset CF-1 miševa je prethodno tretirano sa 30, 100 i 300 mg/kg test jedinjenja i.p. U različitim vremenima (0,25, 0,5, 1, 2 i 4 sata) nakon tretmana, pojedinačnim miševima (po četiri u svakoj vremenskoj tački) primenjuju se kapi za oči od 0,5% tetrakain hidrohlorida i izazivaju se dovoljnom strujom (32 mA na 6 Hz tokom 3 sekunde) isporučenom kroz elektrode rožnjače kako bi izazala psihomotorni napad. Uopšteno govoreći, ovaj napad karakteriše minimalna klonična faza, praćena stereotipijom i automatskim ponašanjem koje je prvobitno opisano kao slično ljudskim pacijenatima sa parcijalnim napadima (Toman, Neurology, 1951.1:444-460). Životinje koje ne pokazuju ovo ponašanje smatraju se zaštićenim.
PRIMER 22
TEST NA PACOVIMA SA HIPOKAMPALNOM UPALOM (FOKALNI NAPADI)
[0203] Elektrode se implantiraju u hipokampus anesteziranih pacova, koji se zatim oporavljaju 1 nedelju. Prateći protokol brzog upale (Lothman i dr., Brain Res., 1994.649:71-84), pacovi su stimulisani sa 200 mA tokom 10 sekundi, 50 Hz, svakih 30 minuta tokom 6 sati u naizmeničnim danima dok se potpuno ne upale (4-5 stimulativnih dana). Posle 1 nedelje odmora, životinjama se primenjuje isti električni stimulans, koji je služio kao osnovna linija. Životinje su prethodno tretirane test jedinjenjem (i.p. injekcijom) i zatim testirane u različitim intervalima. U svakoj vremenskoj tački, beleži se rezultat napada u ponašanju i trajanju nakon otpuštanja.
Rezultati napada u ponašanju se boduju prema narednim kriterijumima (Racine, Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1972.32(3):281-94): stadijum 1 - klonus usta i lica; stadijum 2 - stadijum 1 plus klimanje glavom; stadijum 3 - stadijum 2 plus klonus prednjih ekstremiteta; stadijum 4 - stadijum 3 plus dizanje na zadnje noge, i stadijum 5 - stadijum 4 plus ponovljeno dizanje na zadnje noge i padanje. Prag posle pražnjenja (ADT) se takođe može meriti kod upaljenog pacova. ADT se definiše kao najniža struja pri kojoj se izaziva naknadno pražnjenje od najmanje 4 sekunde. Na dan testa, individualni ADT svakog pacova se određuje postepenim povećanjem intenziteta struje sve dok pacov ne pokaže elektrografsko pražnjenje u trajanju od najmanje 4 sekunde. Inicijalna stimulacija se sprovodi intenzitetom od 20 µA sa povećanjem od 10 µA svakih 1-2 minuta dok se ne izazove naknadno pražnjenje. Petnaest minuta nakon određivanja praga pre leka, jedna doza ispitivane supstance se primenjuje na 2 životinje u zapremini od 0,04 ml/10 g telesne težine. Na ovaj način, životinje služe kao sopstvena kontrola. Pojedinačni ADT pacova se zatim određuje u različitim vremenima (tj., 0,25, 1, 2 i 4 sata) nakon primene leka. Rezultati ovog testa su predstavljeni u Tabeli 2.
Tabela 2
PRIMER 23
IN VITRO MODEL SPONTANIH NAPADA FARMAKOREZISTENCIJE
[0204] Sistemski tretman kainatom (KA): KA tretman se sastoji od višestrukih sistemskih injekcija KA u modifikovanom protokolu kao što je prethodno opisano (Hellier, i dr., Epilepsy Research, 1998.31:73-84). Sprague-Dawley pacovi se uklanjaju iz svojih kućnih kaveza, mere i pojedinačno stavljaju u kade od pleksiglasa za injekcije i praćenje. Napadi se boduju tokom eksperimenta na osnovu Racine skale (Racine, Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1972.32(3):281-94). Nosač (0,9% fiziološki rastvor) ili KA (5 mg/kg, i.p.) se primenjuje jednom na svakih sat vremena sve dok životinje ne počnu da ispoljavaju ponašanje u skladu sa ranim napadima (stadijum 1-3). Kada životinja počne da ima napade, doziranje se prekida ili smanjuje na 2,5 mg/kg (i.p.) za tu životinju sve dok se ne primeti najmanje jedan napad stadijuma 4/5 na sat. Broj i stadijum napada se beleže sve dok životinja ne pokaže napade stadijuma 4 ili 5 tokom 3,5 sata. Životinje koje nemaju bar jedan napad stadijuma 4 ili 5 na sat nisu uključene u analizu. Nakon 3,5 sata praćenja, pacovima se primenjuje i.p. injekcija 0,9% fiziološkog rastvora (1-2 mL) za hidrataciju i vraćaju se u svoje kućne kaveze. Kombinovani presek entorhinalnog korteksa/hipokampusa je dobijen od pacova pod anestezijom pentobarbitolom (35 mg/kg). Nakon brzog obezglavljivanja, mozgovi se uklanjaju i stavljaju na jedan minut u ledeno hladan, oksigenisan (95% O2/5% CO2) Ringerov rastvor koji sadrži, (u mM): saharozu (125,0), KCl (3,0), NaH2PO4(1.2), MgSO4(2.0), NaHCO3(26,0), glukoza (10,0) i CaCl2(2.0) (Scharfman, J Neurophysiol, 1997.78(2):1082-95). Mozgovi se zatim blokiraju i zalepe, korteksom nadole, za glavu vibratoma. Horizontalni preseci (400 µm) koji sadrže entorhinalni korteks i hipokampus se uzimaju i stavljaju u komoru za držanje najmanje jedan sat pre početka snimanja. Ringerov rastvor kiseonika u komori za držanje, i za snimanje, umesto saharoze ima NaCl (126 mM), pH = 7,4 i osmolarnost 300-310 mOsm.
[0205] Snimci potencijala vanćelijskog polja (na 31 ± 1°C) se prave u sloju II medijalnog entorhinalnog korteksa (mEC) sa elektrodama od borosilikatnog stakla (3-6 MΩ) ispunjenim normalnim Ringerovim rastvorom ili 3M NaCl. Koncentrična bipolarna stimulaciona elektroda postavljena u ugaoni snop koristi se za izazivanje odgovora potencijalnog polja. Signali se filtriraju na 3 kHz, uzorkuju na 10 kHz i dobijaju za kompjutersko skladištenje koristeći Digidata 1440A AD Converter (Axon Instruments). Ulazno/izlazne (I/O) krive se određuju kako bi se uspostavili stabilni osnovni odgovori i odredili prag i maksimalni odgovori. Impulsi napona od 1-20 V se aktiviraju pomoću jedinice izolatora stimulusa. Prihvataju se samo delovi koji generišu stabilne I/O odgovore tokom osnovnog perioda snimanja. Ekstracelularni rastvor se zatim prebacuje na onaj koji sadrži 6 mM KCl i 0,1 mM Mg2+ kako bi se izazvala spontana, elektrografska burst aktivnost (SB).
[0206] Rezultati dobijeni sa ispitivanom supstancom upoređuju se sa rezultatima dobijenim sa „tradicionalnim“ (npr., fenitoin, karbamazepin) i „netradicionalnim“ (npr., retigabin) antikonvulzivima. Zavisne promenljive koje se mere uključuju učestalost i trajanje napada u prisustvu i odsustvu AED. Jedinjenja (100 µM) za koja je utvrđeno da suštinski blokiraju spontane napade pri ovoj koncentraciji smatraju se efikasnim. Rezultati su upoređeni studentovim t-testom sa statističkom značajnošću definisanom kao p <0,05.
PRIMER 24
MODEL PACOVA SA UPALOM AMIGDALE OTPORNIH NA LAMOTRIGIN (LTG)
[0207] Dve grupe (LTG i tretirane nosačem, n = 8-10 pacova/grupi) mužjaka Sprague-Dawley pacova (250-300 g) su stereotaktički implantirane elektrodom u levu amigdalu (AP 5,7 mm, ML 4,5, DV 2,0 od intraauralne nule) pod anestezijom ketamin-ksilazinom. Životinjama se zatim dozvoljava da se oporave nedelju dana pre početka upale (Postma i dr., Epilepsia, 2000.41:1514-21). Jedan sat pre stimulacije upale, pacovi primaju jednu i.p. dozu nosača (0,5% metilceluloze (MC)) ili LTG (5 mg/kg u 0,5% MC). Procedura upale sastoji se od primene stimulusa od 200 µAmp (super-prag) dnevno sve dok sve životinje u obe grupe tretmana ne pokažu konzistentne napade stadijuma 4 ili 5, kao što je ocenjeno na Racine skali. Nedelju dana nakon što sve životinje imaju upalu, životinje dobijaju izazovnu dozu LTG (15 mg/kg, ip) pre nego što se stimulišu kako bi se potvrdila LTG osetljivost kontrolnih životinja tretiranih nosačem, kao i LTG-otpornost LTG-tretirane grupa. Životinjama se zatim dozvoljava ispiranje od 3 dana. Trećeg dana ispiranja, životinje su prethodno stimulisane kako bi se pružio oporavak od potpuno upaljenog napada. Dana 4, pacovi u obe grupe tretmana su podvrgnuti izazovu sa jednom dozom ispitivanog AED (doza koja je izazvala minimalno motorno oštećenje (MMI)). Pacovi u obe grupe tretmana su zatim izazvani stimulusom za upalu na unapred određenom TPE ispitivanog AED. Kada se primeti da terapija lekovima značajno snižava rezultat napada i smanjuje naknadne napade, može se sprovesti studija o dozi i odgovoru. Za ovu studiju, sposobnost supstance kandidata da smanji trajanje naknadnih napada (ADD) i težinu napada kvantifikuje se variranjem doze između 0 i 100% efekta. Rezultati su izraženi kao broj zaštićenih životinja (tj. ne pokazuju sekundarno generalizovani limbički napad) u odnosu na broj testiranih životinja. Rezultat napada je analiziran Mann-Whitney U-testom, i ADD (+S.E.M.) je analiziran Studentovim ttestom, gde je p<0,05 utvrđeno kao statistički značajno. Srednja efektivna doza i interval pouzdanosti od 95% se zatim izračunavaju probit analizom.
PRIMER 25
FOKALNI NAPADI KOD MIŠEVA SA UPALOM ROŽNJAČE
[0208] Odrasli mužjaci CF-1 miševa (n = 8 po grupi, 18-25 g) su upaljeni do kriterijuma od 5 uzastopnih sekundarno generalizovanih napada (Racine stadijum 4 ili 5, prema prethodno opisanom protokolu upale rožnjače (Rowley i dr., Epilepsy Res, 2010.92(2-3): 163-69; Matagne i dr., Epilepsy Res, 1998.31(1):59-71). Dva puta dnevno, 0,5% rastvor tetrakain hidrohlorida se nanosi na svako oko i optički nerv se stimuliše preko elektroda rožnjače (3 mA, 60 Hz, 3 sekunde). Nakon primanja stimulacije rožnjače dva puta dnevno, CF-1 miševi obično dostižu prvi napad stadijuma 5 faze između otprilike dana 10-14. Stimulacije dva puta dnevno se nastavljaju za svakog miša sve dok taj miš ne postigne kriterijum od 5 uzastopnih napada stadijuma 5, gde se smatra „potpuno upaljenim“. Potpuno upaljeni miševi se zatim stimulišu svaki drugi ili svaki treći dan dok svi ostali miševi u grupi ne dostignu kriterijum od 5 uzastopnih napada stadijuma 5. Ispitivanje ispitivanih jedinjenja počinje najmanje 5-7 dana nakon dobijanja poslednje stimulacije. Za identifikacione studije, 100 mg/kg test jedinjenja se primenjuje i.p. do pet grupa od 4 potpuno upaljena miša po grupi. Miševi u svakoj grupi su zatim testirani u različitim vremenskim tačkama (0,25, 0,5, 1, 2, 4 sata) nakon doziranja leka. Miševi sa rezultatom napada < 3 smatraju se zaštićenim. Vremenska tačka sa najviše zaštićenih životinja smatra se vremenom vršnog efekta (TPE) ispitivanog jedinjenja. Studije kvantitativne diferencijacije se takođe mogu izvoditi na TPE.
Najmanje 3 doze, dovoljne da proizvedu između 0% - 100% zaštite, kao što je prethodno utvrđeno u gore opisanim studijama identifikacije, procenjuju se u grupama od 8-10 potpuno upaljenih miševa. Nakon testiranja, životinje upaljene od rožnjače se vraćaju u svoj kućni kavez, i ostavlja im se najmanje 3-4 dana između testova kako bi „ispralo“ bilo koje ispitivano jedinjenje nakon testiranja. Sposobnost ispitivanog leka da blokira potpuno zapaljeni bihejvioralni napad ukazuje na aktivnost protiv sekundarno generalizovanih parcijalnih napada. Za kvantifikaciju zaštite u modelu upale rožnjače, efektivna doza pri kojoj je 50% miševa zaštićeno (ED50), interval poverenja od 95% (95% C.I.), i S.E.M. nagib izračunavaju se pomoću probit analize.
PRIMER 26
PILOKARPIN MODEL PACOVA
[0209] Jedinjenja se procenjuju na osnovu svoje sposobnosti da zaustave konvulzivni epileptični status (SE) izazvan pilokarpinom. Kako bi se identifikovale doze leka koje će se koristiti u SE testiranju, akutno motoričko oštećenje se procenjuje nakon intraperitonealne (i.p.) primene doze počevši od 100 i 300 mg/kg. Pojedinačni Sprague Dawley pacovi su procenjeni na akutnu toksičnost tokom nekoliko vremenskih tačaka nakon primene test jedinjenja. Rezultati dobijeni iz ove početne studije određuju da li su potrebna bilo kakva prilagođavanja doze. Ponašanje životinja se pažljivo posmatra i beleži tokom perioda od četiri sata. Rutinski, minimalni broj od četiri pacova, dva po dozi se koristi u ovom akutnom pregledu.
[0210] Kako bi se utvrdilo da li ispitivana supstanca može da zaustavi akutni status izazvan pilokarpinom, vrši se početno kvalitativno ispitivanje efikasnosti. Izazovna doza pilokarpina (50 mg/kg) se primenjuje i.p. i životinje posmatrane do prve konvulzije (npr., Faza 3, 4 ili 5) zaplena (nulto vreme). Ozbiljnost napada se određuje korišćenjem Racine skale. U ovom trenutku, minimalno toksična doza leka kandidata se primenjuje na grupu od 8 mužjaka albino Sprague Dawley pacova (150-180 g) preko i.p. puta primene. Efikasnost je definisana sposobnošću ispitivanog leka da zaustavi dalje eksprimiranje konvulzivnih napada izazvanih pilokarpinom (npr., stadijumi 3, 4 ili 5). Jedinjenja za koja je utvrđeno da poseduju značajnu zaštitu u nultom trenutku (vreme od prvog stadijuma 3, 4 ili 5 upale) mogu se koristiti u daljoj evaluaciji u modelu održanog statusa. U ovom testu, ispitivani lek se primenjuje 30 minuta nakon prvog uočenog konvulzivnog napada. Ovo je stroži test sposobnosti kandidata da zaustavi indukovani status. Jedinjenja za koja je utvrđeno da poseduju značajnu aktivnost mogu se unaprediti za kvantifikaciju gde se određuju ED50i TD50i odgovarajući 95% intervali poverenja. Najmanje 4 doze sa najmanje 8 pacova po dozi se koriste u studiji kvantifikacije.
[0211] Jedinjenja iz Tabele 3 su testirana u testu pilokarpina (početno ispitivanje kvalitativne efikasnosti) i pokazala su aktivnost u prikazanoj dozi kada su primenjena nakon početka napada (mpk = mg/kg).
Tabela 3
PRIMER 27
MODEL MIŠEVA OSETLJIVIH NA FRINGSOVE AUDIOGENE NAPADE (AGS).
[0212] U ovoj studiji su korišćeni mužjaci i ženke miševa osetljivih na Fringsove audiogene napade (18-25 g). Za svaki skrining test, grupe od po 8 miševa su tretirane i.p. sa različitim dozama ispitivanog jedinjenja. U vreme najvećeg efekta kako je utvrđeno u MES testu (kod CF-1 miševa), pojedinačni miševi se stavljaju u okruglu teglu od pleksiglasa (prečnika 15 cm; visina 18 cm) i izlažu zvučnom stimulusu od 110 decibela (11 kHz) isporučenom tokom 20 sekundi. Miševi su posmatrani tokom 25 sekundi kako bi se ispitalo prisustvo ili odsustvo tonična ekstenzija zadnjeg ekstremiteta. Miševi koji nemaju toničnu ekstenziju zadnjeg ekstremiteta smatraju se zaštićenim. Ozbiljnost napada se takođe može kvantifikovati dodeljivanjem numeričkog rezultata posmatranom odgovoru, npr., bez odgovora - 0; divlje trčanje <10 sekundi - 1; divlje trčanje >10 sekundi - 2; klonični napad - 3; ekstenzija prednjih ekstremiteta/fleksija zadnjeg ekstremiteta - 4; tonični napad - 5.
Sposobnost test supstance da blokira audiogene napade može se kvantifikovati rezultatima prikupljenim iz različitih doza sa zaštitom između 0% i 100% koji se koriste za izračunavanje ED50. Antikonvulzivna aktivnost onih test supstanci koje pružaju zaštitu u ovom modelu je kvantifikovana i ED50i interval poverenja od 95% izračunat probit analizom.
PRIMER 28
SOMAN MODEL PACOVA
[0213] Pacovi se hirurški pripremaju sa kortikalnim elektrodama za snimanje elektroencefalografske (EEG) aktivnosti mozga nedelju dana pre testiranja. Na dan testiranja, životinje su pričvršćene za opremu za snimanje i EEG se snima kontinuirano. Nakon početnog snimanja, životinje su prethodno tretirane oksimom HI-6 (125 mg/kg, i.p.) kako bi se smanjili neposredni smrtonosni efekti izazova nervnim agenasom. Trideset minuta nakon HI-6, životinjama je primenjeno 180 µg/kg (s.c.) soman nervnog agensa i 1 min kasnije im je primenjeno 2,0 mg/kg atropin metil nitrata (i.m.). Ovaj režim tretmana izaziva kontinuiranu aktivnost napada u roku od 5-8 minuta nakon izazivanja somanom kod 100% testiranih životinja. Za procenu efikasnosti antikonvulzivnog tretmana koriste se i EEG i neuropatološke tehnike. U progresivno dužim vremenima odlaganja tretmana (5 min, 20 min ili 40 min) nakon napada, životinjama se primenjuju standardne medicinske kontramere (0,45 mg/kg atropin sulfata pomešan sa 25 mg/kg 2-PAM, 2,2 mg/kg diazepama) zajedno sa pomoćnim lekom za testiranje. Određene su doza-efekat krive za antikonvulzivnu efikasnost.
PRIMER 29
ANALIZA TREMORA IZAZVANOG HARMALINOM
[0214] Analiza tremora izazvanog harmalinom je primarni pretklinički model indukovanog tremora. U ovoj studiji korišćeni su mužjaci ICR miševa (stari 10 nedelja). Miševi su bili smešteni u grupama u OPTI ventilisanim kavezima za miševe. Sve životinje su ostale grupno smeštene tokom trajanja studije. Svi miševi su aklimatizovani u sobi za koloniju najmanje nedelju dana pre testiranja. Tokom perioda aklimatizacije, miševi su redovno pregledani, rukovani i vagani kako bi se osiguralo adekvatno zdravlje i prikladnost. Miševi su održavani na 12/12 ciklusu svetlosti/mraka. Sobna temperatura je održavana između 20 i 23°C, a relativna vlažnost je održavana između 30% i 70%. Hrana i voda su davani ad libitum za vreme trajanja studije. U svakom testu, životinje su nasumično raspoređene u grupe tretmana.
[0215] Deset miševa je testirano u svakoj grupi. Sva jedinjenja su primenjena oralnom gavažom u zapremini doze od 10 mL/kg:
Harmalin (30 mg/kg) je pripremljen u sterilnom fiziološkom rastvoru i primenjen je potkožno.
Propranolol HCl (10 mg/kg) je rastvoren u sterilnom fiziološkom rastvoru i primenjen je i.p.20 minuta pre harmalina.
[0216] Test jedinjenja su suspendovana u 0,5% metilcelulozi i primenjena i.p.20 minuta pre harmalina.
[0217] Grupno smešteni miševi su dovedeni u eksperimentalnu sobu na najmanje 1 sat aklimatizacije pre testiranja. Miševima je ubrizgan sterilni nosač, propranolol ili test jedinjenje i stavljeni su u odvojene kaveze za držanje na 20 minuta nakon čega je miševima ubrizgan harmalin (30 mg/kg) i smešteni su u komoru za praćenje tremora (San Diego Instruments, SDI) tokom perioda aklimatizacije od 10 minuta. Nakon navikavanja, aktivnost tremora miševa je merena približno 8 minuta. Zabeležene frekvencije (1-64 Hz) aktivnosti i broj tremora su snimljeni elektronski.
[0218] Podaci su analizirani softverom za praćenje tremora (San Diego Instruments) u dvodelnom procesu. Koristeći brzu Furijeovu transformaciju (FFT), dobija se izlaz koji pokazuje procenat aktivnosti (energije) zabeležen na svakoj frekvenciji. Odabrana je centralna frekvencija aktivnosti između 14 - 15 Hz, zajedno sa propusnim rasponom od 10 Hz. Koristeći ove parametre, događaji tremora su tabelarno prikazani kao kratki, dugi i ukupni događaji. Dugi događaj se definiše kao duži od 0,5 sekundi, i kratak događaj između 0,3 i 0,5 sekundi.
[0219] Podaci su analizirani analizom varijanse (ANOVA) praćeno Fisher PLSD post-hoc analizom. Efekat se smatra značajnim ako je p < 0,05. Statistički odstupnici koji su pali iznad ili ispod 2 standardne devijacije od srednje vrednosti u bilo kojoj od tri mere (kratki, dugi ili totalni tremor događaji) uklonjeni su iz konačne analize.
[0220] Jedinjenja navedena u Tabeli 4 su testirana u testu harmalina i pokazala su značajno smanjenje ukupnog tremora pri zabeleženim oralnim dozama (mpk = mg/kg).
Tabela 4

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu (A):
    ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: R1predstavlja H ili C1-4alkil; R2predstavlja C1-4alkil, -C(=O)OR4, -C(=O)-C1-6alkanediil-NH2, -C(=O)NR5R5, ili -C(=O)R6, gde je navedeni C1-6alkanediil opciono supstituisan sa grupom izabranom od narednog: -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenil, -OH, -OC1-4alkil, 4-hidroksi-fenil, imidazolil, cikloheksil, i indolil; ili R1i R2uzeti zajedno sa N za koji su vezani, formiraju 5-6-očlani nearomatični heterocikl gde 5-6-očlani nearomatični heterocikl može biti supstituisan sa 0-3 R4; R3svaki put predstavlja Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil; R4svaki put predstavlja C1-4alkil; R5svaki put nezavisno predstavlja H ili C1-4alkil; R6predstavlja C1-4alkil, 5-6-očlani nearomatični heterocikl, ili 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil gde je 5-6-očlani heterocikl C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: OH, Cl, F, C1-4alkil, -OC1-4alkil ili trifluorometil; i n iznosi 0-3; poželjno n iznosi 1 ili n iznosi 2.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R1predstavlja H.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R1predstavlja C1-4alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R2predstavlja C1-4alkil, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5, ili -C(=O)R6.
  5. 5. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R2predstavlja -C(=O)-C1-6alkanediil-NH2, gde je navedeni C1-6alkanediil opciono supstituisan sa grupom izabranom od narednog: -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenil, -OH, -OC1-4alkil, 4-hidroksi-fenil, cikloheksil, imidazolil, i indolil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R1i R2oba predstavljaju C1-4alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: R3predstavlja Cl, F, ili trifluorometil; ili R3predstavlja C1-4alkil ili -OC1-4alkil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde n = 1 ili 2 i R3predstavlja F.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R1i R2su uzeti zajedno kako bi formirali heterocikl, i jedinjenje ima narednu strukturu (B):
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: n iznosi 1 i R3poželjno predstavlja F; ili n iznosi 2 i R3svaki put poželjno predstavlja F.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R3predstavlja C1-4alkil, -OC1-4alkil, trifluorometil, ili Cl.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: heterocikl koji formiraju zajedno uzeti R1i R2jeste piperidin; ili heterocikl koji formiraju zajedno uzeti R1i R2jeste morfolin; ili heterocikl koji formiraju zajedno uzeti R1i R2jeste piperazin, oksazolidin, ili pirolidin.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R4predstavlja metil ili etil.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje je jedno od narednih jedinjenja, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so: (2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid; (2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid; (3S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid; (3R)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid; (2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoksipropanamid; (2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroksipropanamid; N-[1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamid; 3-(3-hlorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamid; (2S)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oksopirolidin-1-il)butanamid; [1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin; [1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin; 4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin; 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-(pirolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol; 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amin; 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amin; 2-({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol; 1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirolidin-2-on; ili 3-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oksazolidin-2-on; ili 1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}imidazolidin-2-on.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje je jedno od narednih jedinjenja, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so: (2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamid; (3R)-N-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-karboksamid; [1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amin; 4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin; ili 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-(pirolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde jedinjenje je [1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetilamin.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde jedinjenje je 4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin.
  18. 18. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 17, njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 17, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 18, za upotrebu u postupku tretmana neurološkog stanja.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 17, ili njegov stereoizomer, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 18, za upotrebu u postupku tretmana esencijalnog tremora, epilepsije, epileptičnog statusa ili izloženost nervnom agensu, poželjno esencijalnog tremora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220093A 2015-01-30 2016-01-29 Supstituisani triazoli i postupci koji se odnose na njih RS62862B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562110415P 2015-01-30 2015-01-30
US201562259314P 2015-11-24 2015-11-24
EP16703250.7A EP3250563B1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 Substituted triazoles and methods relating thereto
PCT/US2016/015740 WO2016123533A1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 Substituted triazoles and methods relating thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62862B1 true RS62862B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=55305123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220093A RS62862B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 Supstituisani triazoli i postupci koji se odnose na njih

Country Status (22)

Country Link
US (4) US9718789B2 (sr)
EP (1) EP3250563B1 (sr)
JP (1) JP6728198B2 (sr)
KR (1) KR102575601B1 (sr)
CN (1) CN107406420B (sr)
AU (1) AU2016211292B2 (sr)
BR (1) BR112017016488A2 (sr)
CA (1) CA2975474C (sr)
CY (1) CY1125082T1 (sr)
DK (1) DK3250563T3 (sr)
ES (1) ES2905878T3 (sr)
HR (1) HRP20220327T1 (sr)
HU (1) HUE058156T2 (sr)
IL (1) IL253705B (sr)
LT (1) LT3250563T (sr)
MX (1) MX378932B (sr)
PL (1) PL3250563T3 (sr)
PT (1) PT3250563T (sr)
RS (1) RS62862B1 (sr)
RU (1) RU2718049C2 (sr)
SI (1) SI3250563T1 (sr)
WO (1) WO2016123533A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201609974PA (en) 2014-06-03 2016-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers
US10246426B2 (en) 2014-09-15 2019-04-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
LT3250563T (lt) 2015-01-30 2022-04-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Pakeisti triazolai ir su jais susiję būdai
AU2017378092B2 (en) 2016-12-16 2023-11-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a T-type calcium channel blocker
WO2018141961A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A novel process for the synthesis of 1-aryl-1-trifluoromethylcyclopropanes
KR102298546B1 (ko) * 2018-10-18 2021-09-08 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 n-(이소프로필-트리아졸릴)피리디닐)-헤테로아릴-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN110669017B (zh) * 2019-10-11 2023-08-04 成都麻沸散医药科技有限公司 多取代三唑甲酸酯类衍生物及其用途
CN115974799B (zh) * 2021-10-14 2024-08-13 成都百裕制药股份有限公司 氨基甲酸酯取代的醇衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) * 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
TW513301B (en) * 1999-03-01 2002-12-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
EP1921071A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921073A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8742097B2 (en) 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
EP2752411A1 (en) * 2013-01-07 2014-07-09 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 1,2,3-triazole-4-amine derivatives for the treatment of sigma receptor related diseases and disorders
LT3250563T (lt) 2015-01-30 2022-04-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Pakeisti triazolai ir su jais susiję būdai

Also Published As

Publication number Publication date
CN107406420B (zh) 2020-11-06
EP3250563A1 (en) 2017-12-06
ES2905878T3 (es) 2022-04-12
BR112017016488A2 (pt) 2018-04-10
AU2016211292B2 (en) 2020-05-07
IL253705A0 (en) 2017-09-28
MX378932B (es) 2025-03-10
RU2017130474A (ru) 2019-02-28
JP2018503661A (ja) 2018-02-08
US20190169137A1 (en) 2019-06-06
CA2975474A1 (en) 2016-08-04
PT3250563T (pt) 2022-02-09
NZ734260A (en) 2024-01-26
JP6728198B2 (ja) 2020-07-22
US9718789B2 (en) 2017-08-01
EP3250563B1 (en) 2022-01-12
US20170349558A1 (en) 2017-12-07
MX2017009824A (es) 2017-11-02
KR20170106470A (ko) 2017-09-20
WO2016123533A1 (en) 2016-08-04
US10138214B2 (en) 2018-11-27
AU2016211292A1 (en) 2017-08-24
CA2975474C (en) 2023-06-13
US20200399229A1 (en) 2020-12-24
LT3250563T (lt) 2022-04-11
PL3250563T3 (pl) 2022-05-02
RU2718049C2 (ru) 2020-03-30
IL253705B (en) 2020-09-30
DK3250563T3 (da) 2022-01-31
SI3250563T1 (sl) 2022-04-29
CN107406420A (zh) 2017-11-28
US20160221968A1 (en) 2016-08-04
US11021449B2 (en) 2021-06-01
HUE058156T2 (hu) 2022-07-28
RU2017130474A3 (sr) 2019-06-11
US10738017B2 (en) 2020-08-11
CY1125082T1 (el) 2023-06-09
HRP20220327T1 (hr) 2022-05-13
KR102575601B1 (ko) 2023-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11021449B2 (en) Substituted triazoles and methods relating thereto
EP3055299B1 (en) Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
JP5694765B2 (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド
DE60114413T2 (de) Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und deren verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten
DE69206274T2 (de) 3-ureido-benzodiazepinone verwendbar als cck- oder gastrin-antagonisten.
JP2019518754A (ja) フッ素化２−アミノ−４−（置換アミノ）フェニルカルバメート誘導体
JP2010540436A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するための３−置換１，２，３−トリアジン−４−オン及び３−置換１，３−ピリミジン−オン
CN102595893B (zh) 螺内酰胺衍生物及其用途
US20100041647A1 (en) 3-Substituted-[1,2,3]-Benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
CA2987843C (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
CA2951438C (en) Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases
US20250213558A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising a piperazine or 1,4-diazepane core and methods of use thereof
AU2023245572A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising an azaspirononane core and methods of use thereof
US10604476B2 (en) Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents
US20250215011A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising a diazaspiroheptane core and methods of use thereof
WO2023192665A2 (en) T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
JPH10501802A (ja) コレシストキニン及びガストリン−関連疾患の処置のためのピロリジン誘導体