[go: up one dir, main page]

RS60982B9 - Jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze - Google Patents

Jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS60982B9
RS60982B9 RS20201291A RSP20201291A RS60982B9 RS 60982 B9 RS60982 B9 RS 60982B9 RS 20201291 A RS20201291 A RS 20201291A RS P20201291 A RSP20201291 A RS P20201291A RS 60982 B9 RS60982 B9 RS 60982B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
amino
methyl
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
RS20201291A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolas Guisot
Original Assignee
Loxo Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1522245.8A external-priority patent/GB201522245D0/en
Priority claimed from GBGB1613945.3A external-priority patent/GB201613945D0/en
Application filed by Loxo Oncology Inc filed Critical Loxo Oncology Inc
Publication of RS60982B1 publication Critical patent/RS60982B1/sr
Publication of RS60982B9 publication Critical patent/RS60982B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja. Specifičnije, pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna kao inhbitori kinaze, zajedno sa postupcima za pripremu jedinjenja i upotrebu jedinjenja. Specifično, pronalazak se odnosi na inhibitore Bruton tirozin kinaze (BTK).
OSNOVA
[0002] Kinaze su klasa enzima koji kontrolišu transfer fosfatnih grupa sa donora fosfatnih grupa, na primer ATP, na specifične supstrate. Protein kinaze su veliki subset kinaza koje igraju centralnu ulogu u regulaciji širokog opsega ćelijske signalizacije i procesa i BTK je jedna takva kinaza.
[0003] BTK je član src-srodne Tec familije citoplazmatskih tirozin kinaza. BTK igra ključnu ulogu u signalnom putu B ćelijskog receptora (BCR) za B-ćelije, koji je neophodan za razvoj, aktivaciju i preživljavanje B ćelija. BTK inhibitori su stoga razvijani sa ciljem tretiranja B-ćelijskih maligniteta koji su zavisni od BCR siganlizacije, kao što je hronična limfocitna leukemija (CLL) i ne-Hodgkin limfom (NHL) (Buggy 2012). BTK je takođe eksprimiran u specifičnim mijeloidnim ćelijama uključujući, monociti/makrofage, neutrofili i mast ćelije. U ovim mijeloidnim ćelijama, BTK je uključen u aktivaciju FcγR i FcεR posredovanu imunim kompleksom, što se veruje da doprinosi patogenezi reumatoidnog artritisa (RA) (Whang 2014). Dodatno, BTK je neophodan za sazrevanje ćelija osteoklasta i na taj način inhibiranje BTK može sprečiti eroziju kosti koja je povezana sa RA. Kritična uloga BTK i u B-ćelijama i mijeloidnim ćelijama dovodi do toga da BTK postaje atraktivni target za tretman ne samo maligniteta B-ćelija već i takođe za tretman autoimunih bolesti.
[0004] Ibrutinib je ireverzibilni BTK inhibitor koji je odobren za tretman CLL, limfoma mantle ćelija (MCL) i Waldenstrom-ove makroglobulinemije (WM). Otkada je Ibrutinib prvi put opisan postojale su brojne patentne prijave koje su se odnosile na strukture blisko povezane sa Ibrutinib, na primer videti WO 2012/158843, WO 2012/158764, WO 2011/153514, WO 2011/046964, US 2010/0254905, US 2010/0144705, US 7718662, WO, 2008/054827 i WO 2008/121742.
[0005] Dodatni Btk inhibitori su opisani u WO 2013/010136, US 9090621, WO 2014/068527, WO 2014/082598, CN 105085474, WO 2015/048662, WO 2015/127310, WO 2015/095099 i US 2014/221333. Inhibitori kinaze su takođe opisani u US 6660744, US 2002/0156081, US 2003/0225098 i WO 01/19829.
[0006] Ibrutinib se takođe ireverzibilno vezuje za interleukin-2 inducibilnu tirozin kinazu (ITK) (Dubovsky 2013). ITK igra kritičnu ulogu u funkciji FcR-stimulisanih ćelija prirodnih ubica (NK) koja je neophodna za antitelo zavisnu NK ćelijama posredovanu citotoksičnost (ADCC). ADCC je mehanizam za koji se smatra da aktivira anti-CD20 antitela, kao što je rituksimab i pokazano je da ibrutinib antagonizuje ovaj mehanizam in vitro (Kohrt 2014). Kako kombinovana hemoterapija sa rituksimabom danas predstavlja standard kod B-ćelijskih maligniteta, bilo bi poželjno imati BTK inhibitor sa visokom selektivnošću za BTK u odnosu na ITK.
[0007] U klinici, štetni događaji su uključivali atrijalnu fibrilaciju, dijareju, osip, artralgiju i krvarenje (IMBRUVICA uputstvo iz 2014). Takođe je poznato da poznati BTK inhibitori, npr. ibrutinib imaju gastrointestinalne sporedne efekte, za koje se smatra da su rezultat sekundarne EGFR inhibitorne aktivnosti. Stoga je poželjno imati BTK inhibitor sa visokom BTK inhibicijom i niskom EGFR inhibicijom da bi se smanjili ili izbegli gastrointestinalni sporedni efekti.
[0008] Ireverzibilni i kovalentni reverzibilni BTK inhibitori specifično ciljno deluju na cisteinski ostatak C481 unutar BTK. Nakon tretmana sa ibrutinib, pojavili su slučajevi primarne i sekundarne rezistencije. U literaturi su registrovane mutacije unutar BTK kao što su C481S, C481Y, C481R, C481F i jasno utiču na vezivanje leka (Woyach 2014; Maddocks 2015). Predviđeno je da će se događanje uočene rezistencije povećavati kako tokom vremana bude dolazilo do povećane kliničke upotrebe izvan kliničkih studija (Zhang 2015).
[0009] Stoga, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi BTK inhibitore sa različitim načinom vezivanja, odnosno reverzibilne inhibitore. Dodatno, pronalazak ima za cilj da obezbedi BTK inhibitore sa visokom selektivnošću za BTK inhibiciju u odnosu na EGFR i ITK inhibiciju.
[0010] Dodatno, cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da obezbedi nove tretmane kancera. Naročito, cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja imaju uporedivu aktivnost sa postojećim tretmanima kancera, ali su takođe efikasna protiv mutacija. Jedan aspekt pronalaska je fokusiran na obezbeđivanje BTK inhibitora efikasnih protiv C481 mutacija.
[0011] Cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja pokazuju smanjenu citotoksičnost u odnosu na jedinjenja iz prethodne tehnike i postojeće terapije.
[0012] Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja imaju pogodan farmakokinetički profil i odgovarajuće trajanje dejstva nakon doziranja. Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenja kod kojih metabolisani fragment ili fragmenti leka nakon apsorpcije su GRAS (generalno smatrani bezbednim).
[0013] Određeni primeri izvođenja predmetnog pronalaska zadovoljavaju neke ili sve prethodne ciljeve.
REZIME OPISA
[0014] U skladu sa predmetnim pronalaskom obezbeđena su jedinjenja kao što je razmatrano u nastavku. Dodatno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja sposobna da inhibiraju Bruton tirozin kinazu (BTK) i upotrebu ovih jedinjenja u inhibiciji BTK. Pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u tretiranju stanja koje je modulirano sa BTK.
[0015] U prvom aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje prema formuli (II), kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde 0, 1 ili 2 od A<1>, A<2>, A<4>i A<5>su nezavisno izabrani od N i ostatak su CR<7>.
R<1>predstavlja grupu izabranu od: C1-8alkil, C1-8haloalkil, C1-8alkoksi, C2-8alkil etar, -C(O)R<A>, C3-10karbociklična grupa, 3 do 10 člana heterociklična grupa, C1-8alkil supstituisan sa C3-10karbocikličnom grupom, i C1-8alkil supstituisan sa 3 do 10 članom heterocikličnom grupom, gde je svaka od prethodno pomenutih grupa nesusptittuisana ili supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, -NR<A>R<B>, =O, -OC(O)R<A>, -C(O)R<A>, -C(O)OR<A>, -NR<A>C(O)R<B>, -C(O)NR<A>R<B>, -NR<A>S(O)2R<B>, -S(O)2NR<A>R<B>, benzoil, 5 ili 6 člana heterocikloaril, 3 do 6 člana heterocikloalkil prsten, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>i C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>, ili jedan atom R<1>je supstituisan dva puta tako da formira 3 do 6 člani heterocikloalkil ili cikloalkil prsten;
R<2>je NH2;
R<3>je C(O)NH2;
R<4a>i R<4b>su H;
R<5>je H ili C1-4alkil;
R<6>je grupa izabrana od supstituisanog ili nesuptituisanog: fenil ili 5 ili 6 članog heteroaril prsten, gde, kada je supstituisan, R<6>sadrži od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih u svakom pojavljivanju od: halo, -OR<I>, -NR<I>R<J>, -CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<I>;
R<7>je izabran od: H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<H>; m je 1;
R<A>i R<B>su, u svakom pojavljivanju, nezavisno izabrani od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, fenil, benzil, ili C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>;
R<I>, i R<J>su nezavisno u svakom pojavljivanju izabrani od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi i C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>; i
R<H>je izabran od H ili C1-4alkil.
[0016] U primerima izvođenja 0 ili 1 od A<1>, A<2>, A<4>i A<5>su N, od preostalih A<1>, A<2>, A<4>i A<5>0 ili 1 su CR<7>i ostatak su CH.
[0017] U primerima izvođenja A<1>, A<4>i A<5>su CH i A<2>je CR<7>i R<7>je izabran od fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH. U primerima izvođenja A<2>, A<4>i A<5>su CH i A<1>je CR<7>i R<7>je izabran od H, fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH. U primerima izvođenja A<1>, A<4>i A<5>su CH i A<2>je N. U primerima izvođenja A<2>, A<4>i A<5>su CH i A<1>je N. U primerima izvođenja A<1>i A<5>su CH i A<2>i A<4>su N. U primerima izvođenja A<1>i A<5>su N i A<2>i A<4>su CH. U primerima izvođenja A<1>i A<4>su CH i A<2>i A<5>su N. U primerima izvođenja A<1>i A<2>su CH i A<4>i A<5>su N.
[0018] U primerima izvođenja A<1>i A<5>su CH i A<2>i A<4>su CR<7>i R<7>je izabran od fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH. U primerima izvođenja A<1>i A<2>su CH i A<4>i A<5>su CR<7>i R<7>je izabran od fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH. U primerima izvođenja A<2>i A<4>su CH i A<1>i A<5>su CR<7>i R<7>je izabran od fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH. U primerima izvođenja A<1>i A<4>su CH i A<2>i A<5>su CR<7>i R<7>je izabran od fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH.
[0019] Izborno, R<7>može biti izabran od: H, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<H>. Poželjno, R<7>može biti izabran od: H, fluoro, metil, metoksi, i -CH2OH. Poželjno, R<7>je H.
[0020] U primerima izvođenja R<6>je grupa izabrana od supstituisanog ili nesupstituisanog: fenil ili 6 članog heteroaril prstena. Poželjno, R<6>je grupa izabrana od supstituisanog: fenil ili 6 članog heteroaril prstena, supstituisanog sa 1 ili 2 (poželjno 1) metoksi (-OMe) grupe.
[0021] U primerima izvođenja R<6>je grupa izabrana od supstituisanog ili nesupstituisanog: fenil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, trazolil, oksadiazolil, ili tiodiazolil.
[0022] Poželjno, R<6>je grupa izabran od a supstituisanog: fenil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, trazolil, oksadiazolil, ili tiodiazolil, gde R<6>sadrži od 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana u svakom pojavljivanju od: halo, -OR<I>, -CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<I>, izborno R<I>je izabran od: H, metil, etil, -CF3, -CH2-OR<H>i -CH2CH2-OR<H>. Poželjno, R<I>je H ili metil.
[0023] Kao što će biti jasno stručnjaku, na osnovu prikaza strukturne formule jedinjenja prema pronalasku, R<6>je vezan za ostatak jedinjenja prema pronalasku preko karbonil (-C(=O)-) grupe. Kada R<6>je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta R<6>je supstituisan sa karbonil grupom (koja vezuje R<6>sa ostatkom jedinjenja) i dodatna 1, 2 ili 3 supstituenta. U poželjnim primerima izvođenja jedan od supstituenata je susptituisan susedno -C(=O)-. Drugim rečima, jedan od supstituenata je supstituisan orto u odnosu na karbonil grupu (-C(=O)-). Poželjno, supstituent 1, 2 ili 3 supstituenta koji je supstituisan na R<6>orto u odnosu na karbonil grupu je metoksi.
[0024] U primerima izvođenja R<6>je supstituisan ili nesupstituisan: fenil ili piridil (poželjno supstituisani. U naročito poželjnim primerima izvođenja R<6>je supstituisani fenil.
[0025] Poželjno, R<6>sadrži od 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana u svakom pojavljivanju od: fluoro, hloro, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, metil, etil, trifluorometil, trifluoroetil ili -OCF3. U primerima izvođenja, R<6>sadrži 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabran u svakom pojavljivanju od: fluoro, metoksi ili metil. Poželjno, R<6>sadrži 1 metoksi supstituent ili 2 supstituenta koji su fluoro i metoksi.
[0026] Naročito poželjni supstituent za R<6>je metoksi. Shodno tome, u poželjnim primerima izvođenja R<6>je grupa izabrana od metoksi supstituisanog: fenil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, trazolil, oksadiazolil, ili tiodiazolil. Izborno, R<6>je grupa izabran od metoksi supstituisanog: fenil, piridil, piridazinil, pirazinil ili pirimidinil.
[0027] Naročito poželjni supstituenti za R<6>su metoksi i fluoro. Shodno tome, u poželjnim primerima izvođenja R<6>je grupa izabrana od fluoro i metoksi supstituisanog: fenil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, trazolil, oksadiazolil, ili tiodiazolil. Izborno, R<6>je grupa izabrana od fluoro i metoksi supstituisanog: fenil, piridil, piridazinil, pirazinil ili pirimidinil.
[0028] R<6>može biti metoksifenil ili fluorometoksifenil. R<6>može biti metoksifenil. Kao što je jasno stručnjaku R<6>je vezan za ostatak jedinjenja prema pronalasku preko karbonil (-C(=O)-) grupe. Kada R<6>je metoksi fenil, fenil grupa od R<6>je supstituisana sa karbonil grupom (koja povezuje fenil prsten sa ostatakom jedinjenja) i metoksi grupa. Upoželjnim primerima izvođenja gde R<6>je metoksi fenil, metoksi grupa je supstituisana susedno -C(=O)-. Drugim rečima, metoksi grupa je supstituisana orto u odnosu na karbonil grupu (-C(=O)-). U skladu sa tim, u primeru izvođenja jedinjenja prema formuli (II) su jedinjenja formule (IIIb):
[0029] Stoga, u poželjnim primerima izvođenja R<6>je 2-metoksifen-1-il.
[0030] R<6>može biti fluorometoksifenil. Kao što će biti jasno stručnjaku R<6>je vezan za ostatak jedinjenja prema pronalasku preko karbonil (-C(=O)-) grupe. Kada R<6>je fluorometoksifenil fenil grupa od R<6>je supstituisana sa karbonil grupom (koja povezuje fenil prsten sa ostatakom jedinjenja), fluoro grupom i metoksi grupom. U poželjnim primerima izvođenja gde R<6>je fluorometoksifenil, metoksi grupa je supstituisana susedno - C(=O)- i fluoro grupa je supstituisana nasuprot metoksi grupe. Drugim rečima, metoksi grupa je supstituisana orto u odnosu na karbonil grupu (-C(=O)-) i fluoro grupa je vezana para u odnosu na metoksi grupu. U skladu sa tim, u primeru izvođenja jedinjenja prema formuli (II) su jedinjenja formule (IIId):
[0031] Stoga, u poželjnim primerima izvođenja R<6>je 5-fluoro-2-metoksifen-1-il.
[0032] U primerima izvođenja R<6>je 2-metoksifen-1-il ili 5-fluoro-2-metoksifen-1-il.
[0033] R<5>može biti H ili metil. Poželjno, R<5>je H.
[0034] U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, i R<5>je H. U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, R<5>je H, i R<6>je fluorometoksifenil ili metoksifenil. R<7>može biti izabran od: fluoro, metil, metoksi, i -CH2OH.
[0035] U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, i R<5>je H. U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, R<5>je H, i R<6>je metoksifenil. R<7>može biti izabran od: fluoro, metil, metoksi, i -CH2OH.
[0036] U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, R<5>je H, i R<2>je NH2i R<3>je -C(O)NH2. U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, R<5>je H, R<6>je fluorometoksifenil ili metoksifenil, R<2>je NH2, i R<3>je -C(O)NH2. U primerima izvođenja, m je 1, R<4a>i R<4b>su H, R<5>je H, R<6>je metoksifenil, R<2>je NH2, i R<3>je -C(O)NH2.
[0037] R<1>predstavlja grupu izabranu od: C1-8alkil, C1-8haloalkil, C2-8alkil etar, -C(O)R<A>, C3-10karbociklična grupa, 3 do 10 člana heterociklična grupa, C1-8alkil supstituisan sa C3-10karbocikličnom grupom, i C1-8alkil supstituisan sa 3 do 10 člana heterocikličnom grupom, gde svaka od prethodno pomenutih grupa je nesusptituisana ili supstituisana sa 1 do 5 supstituenata izabranih od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, =O, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, 3 do 6 člani heterocikloalkil prsten, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>, C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>; gde R<A>i R<B>su nezavisno izabran od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, benzil ili C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>.
[0038] R<1>predstavlja grupu izabranu od: C1-8alkil, C1-8haloalkil, C2-8alkil etar, -C(O)R<A>, C3-10karbociklična grupa, 3 do 10 člana heterociklična grupa, C1-8alkil supstituisan sa C3-10karbocikličnom grupom, i C1-8alkil supstituisan sa 3 do 10 članom heterocikličnom grupom, gde je svaka od prethodno pomenutih grupa nesusptituisana ili supstituisana sa 1 do 5 supstituenata izabranih od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, =O, -C(O)OR<A>, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>, C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>; gde R<A>je izabran od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, benzil ili C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>.
[0039] R<1>predstavlja grupu izabranu od: C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkil etar, -C(O)R<A>, C3-10cikloalkil (poželjno C3-6cikloalkil), C6-10aril (poželjno fenil ili indanil), 3 do 10 člana heterocikloalkil (izborno 3 do 6 člana), 3 do 10 člana heteroaril (izborno 3 do 6 člana, na primer 5 ili 6 člana), C1-6alkil supstituisan sa C3-10cikloalkil (poželjno C3-6cikloalkil), C1-6alkil supstituisan sa C6-10aril (poželjno fenil), C1-6alkil supstituisan sa 3 do 10 člana heterocikloalkil (izborno 3 do 6 člana), i C1-6alkil supstituisan sa 3 do 10 člana heteroaril (izborno 3 do 6 člana, na primer 5 ili 6 člana), gde je svaka od prethodno pomenutih grupa nesusptituisana ili supstituisana sa 1 do 5 supstituenata izabranih od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-
4alkil etar, -OR<A>, =O, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, a 3 do 6 člana heterocikloalkil prsten, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>, C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>, gde R<A>je izabran od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, benzil ili C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>.
[0040] U primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: metil, etil, izo-propil, propil, heksil, tertheksil, terc-butil, trifluoroetil, trifluoropropil, trifluorobutil, difluoropropil, hloropropil, propil etar, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, indanil, biciklo[3.1.0]heksil, oksetan, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, fenil, piridil, tiazolil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa oksetan, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa morfolin, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa tetrazol, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa piperidin, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa cikloheksil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa ciklopentil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa tetrahidropiranil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa pirolidinil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa piridinil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa fenil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa tetrohidrofuran, i C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa ciklopropil.
[0041] U primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: metil, etil, izo-propil, terc-heksil, terc-butil, trifluoro, etil, propil etar, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, indanil, biciklo[3.1.0]heksil, oksetan, tetrahidropiranil, fenil, piridil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa oksetan, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa morfolin, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa tetrazol, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa piperidin, i C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa cikloheksil.
[0042] Poželjno R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata (izborno 1 do 4) izabran od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, =O, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, 5 ili 6 člana heteroaril, 3 do 6 člani heterocikloalkil prsten, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>, C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>ili jedan atom od R<1>je supstituisan dva puta da bi se formirao 3 do 6 člani heterocikloalkil ili cikloalkil prsten.
[0043] U primerima izvođenja R<1>je supstituisan sa 1 do 4 supstituenata izabran od: -OH, =O, -OMe, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, CF3, Cl, F, -OBn, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, - C(O)NMe2, -C(O)NHOMe, piridinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrofuranil ili jedan atom od R<1>je supstituisan dva puta da bi se formirao oksiran ili oksetan.
[0044] Izborno R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata (izborno 1 do 3) izabran od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, =O, -C(O)OR<A>, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>, C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>. U primerima izvođenja R<1>je supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih od: -OH, =O, -OMe, -CN, metil, CF3, Cl, F, -OBn, ili -CO2Et.
[0045] U primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: metil, etil, izo-propil, terc-heksil, terc-butil, trifluoroetil, propil etar, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, indanil, biciklo[3.1.0]heksil, oksetan, tetrahidropiranil, fenil, piridil, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa oksetan, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa morfolin, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa tetrazol, C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa piperidin, i C1-8alkil (poželjno metil ili etil) supstituisan sa cikloheksil, gde R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata izabran od: -OH, =O, -OMe, metil, CF3, Cl, F, -OBn, ili -CO2Et.
[0046] U primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: metil, etil, izo-propil, terc-heksil, terc-butil, trifluoroetil, gde R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata izabran od: -OH, =O, -OMe, metil, CF3, Cl, F, -OBn, ili -CO2Et.
[0047] R<1>može biti izabran od:
[0049] U primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: C3-10karbociklična grupa, gde kada supstituisani R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata izabran od: halo, C1-4alkil, ili - OR<A>, gde R<A>je izabran od H ili C1-4alkil.
[0050] U primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: C3-6cikloalkil ili fenil, gde kada supstituisani R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata izabran od: halo, C1-4alkil, ili - OR<A>, gde R<A>je izabran od H ili C1-4alkil.
[0051] U poželjnim primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: cikloheksil, fenil, ciklobutil, ciklopentil, biciklo[3.1.0]heksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, difluoroizopropil, trifluoroizopropil, (ciklopropil)etil, ili (tetrahidropiranil)etil. Shodno tome, R<1>može biti izabran od:
[0052] U poželjnim primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: cikloheksil, fenil, ciklobutil, ciklopentil ili biciklo[3.1.0]heksil. Poželjno, R<1>može biti izabran od:
[0053] U poželjnim primerima izvođenja R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, difluoroizopropil, trifluoroizopropil, (ciklopropil)etil, ili (tetrahidropiranil)etil. U skladu sa tim, R<1>može biti izabran od:
[0054] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (VIa) i (VIb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RE = RF = H:
[0055] Alternativno, jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (VIc) i (VId) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RE = RF = H:
[0056] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (VIIa) i (VIIb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RC = RD = RE = RF = H:
[0057] Alternativno, jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (VIIc) i (VIId) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RC = RD = RE = RF = H:
[0058] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (VIa) i (VIIIb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RE = RF = H:
[0059] Alternativno, jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (Vlllc) i (VIIId) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RE = RF = H:
[0060] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (IXa) i (IXb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
[0061] Alternativno, jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (IXc) i (IXd) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
[0062] Za jedinjenja formule (VIa), (VIIa), (VIIIa), (IXa), (VIc), (VIIc), (VIIIc), i (IXc) R<7>može biti kao što je deifnisano ovde na drugim mestima, poželjno R<7>može biti izabran od: H, fluoro, metil, metoksi, i - CH2OH.
[0063] U naročito poželjnom primeru izvođenja pronalaska R<1>je
U skladu sa tim, jedinjenje prema formuli (II) može biti jedinjenje formule (X) ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde R<1A>je izabran od C1-2alkil ili C1-2haloalkil i R<1B>je izabran od nesupstituisanog C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkil supstituisan sa OH, C1-4alkil supstituisan sa OMe, 5 ili 6 člani heteroaril, 3 do 6 člani heterocikloalkil prsten, fenil, ili C3-10karbociklična grupa (kao što je 3 do 10 člani cikloalkil prsten); uz uslov da kada R<1A>je C1-2alkil onda R<1B>nije nesupstituisani C1-4alkil.
[0064] Poželjno, R<1A>je izabran od metil, difluorometil ili trifluorometil, i R<1B>je izabran od metil, etil, propil, trifluorometil, difluormetil, trifluoretil, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OMe, pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridnil, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; uz uslov da kada R<1A>nije metil onda R<1B>nije metil, etil, ili propil. U primerima izvođenja, R<1A>je trifluorometil.
[0065] Poželjno, R<1A>je izabran od metil ili trifluorometil, i R<1B>je izabran od metil, etil, propil, trifluorometil, difluormetil, trifluoretil, -CH2OH, -CH2OMe, pirolidinil, piperidinil, tetrhidrofuranil, tetrahidropiranil, piridnil, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; uz uslov da kada R<1A>nije metil onda R<1B>nije metil, etil, ili propil. U primerima izvođenja, R<1A>je trifluorometil.
[0066] Jedinjenja prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (XI) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde 0, 1 ili 2 od A<1>, A<2>, A<4>i A<5>su nezavisno izabrani od N i ostatak su CR<7>.
[0067] U primeru izvođenja jedinjenja prema formuli (II) su jedinjenja formule (XIIb), i (XIId):
[0068] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (XIVa), (XIVb), (XIVc) i (XIVd) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RE = RF = H:
[0069] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (XVa), (XVb), (XVc) i (XVd) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa RC = RD = RE = RF = H:
[0070] U jedinjenjima formule (XVa), (XVb), (XVc) i (XVd) RC i RD su i RE i RF su H.
[0071] U primeru izvođenja jedinjenje prema formuli (II) mogu biti jedinjenja formule (XVa), (XVb), (XVc) i (XVd) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[0072] U primerima izvođenja jedinjenja formule (XVIa), (XVIb), (XVIc) i (XVId) A<1>, A<2>, A<4>i A<5>su CH, ili A<1>, A<4>i A<5>su CH i A<2>je CH, ili A<2>, A<4>i A<5>su CH i A<1>je CF.
[0073] Rod jedinjenja predstavljen formulom (X), tj. gde R<1>je -CHR<1A>R<1B>, je aktivni rod.
[0074] Poželjna jedinjenja prema pronalasku uključuju:
[0075] Jedinjenje formule (II) može biti jedinjenje izabrano od:
Ċ
[0076] Jedinjenja formule (II) mogu takođe biti izabrana od:
[0077] Neka od prethodnih jedinjenja imaju jedan ili više hiralnih centara, na primer jedan ili dva hiralna centra. Svi enantiomeri i diastereomeri prethodnih jedinjenja su predviđeni pronalaskom. Određeni hiralni centri su označeni na prethodnim jedinjenjima sa * simbolom. Jedinjenja imaju hiralne centre dodatno onima označenim sa *. U primeru izvođenja jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju na stereocentru. U alternativnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku imaju (S)-konfiguraciju na stereocentru. Gde jedinjenja imaju dva stereocentra stereocentri mogu imati (R),(R) konfiguraciju, (S),(R) konfiguraciju, (R),(S) konfiguraciju ili (S),(S) konfiguraciju. Pronalazak takođe predviđa racemske smeše ovih jedinjenja.
[0078] Jedinjenja formule (II) mogu biti jedinjenja izabrana od:
[0079] Manje poželjna jedinjenja formule (II) su data u nastavku. U određenim primerima izvođenja jedinjenja prikazana u nastavku nisu deo pronalaska.
[0080] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje bilo koje formule date ovde za upotrebu kao medikament.
[0081] U sledećem aspektu jedinjenje bilo koje ovde date formule je za upotrebu u tretmanu stanja koje je modulirano sa Bruton tirozin kinazom (BTK). Obično su stanja koja su modulirana sa BTK stanja koja bi se tretirala inhibicijom BTK korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Jedinjenje bilo koje ovde date formule može biti za upotrebu u tretmanu stanja koje se može tretirati inhibicijom Bruton tirozin kinaze (BTK).
[0082] Inhibicija BTK je novi pristup u tretiranju mnogih različitih humanih bolesti povezanih sa neodgovarajućom aktivacijom B-ćelija, uključujući proliferativne poremećaje B-ćelija, malignitete B-ćelija, imunološke bolesti na primer, autoimuna, heteroimuna stanja, i inflamatorne poremećaje, ili fibrozu. Naročito, BTK inhibicija je novi pristup za tretiranje mnogih različitih humanih bolesti povezanih sa neodgovarajućom aktivacijom B-ćelija, uključujući malignitete B-ćelija, imunološku bolest na primer, autoimune i inflamatorne poremećaje.
[0083] U primerima izvođenja stanje koje se može tretirati inhibicijom BTK može biti izabrano od: kancera, limfoma, leukemije, autoimunih bolesti, infalamtornih bolesti, heteroimunih bolesti, ili fibroze. Specifična stanja koja se mogu tretirati inhibicijom BTK mogu biti izabrana od: maligniteta B-ćelija, limfoma B-ćelija, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, hronične limfocitne leukemije, ne-Hodgkin-ovog limfoma, ABC-DLBCL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, vlasaste leukemije B-ćelija non-Hodgkin-ovog limfoma, Waldenstromove makroglobulinemije, multiplog mijeloma, kancera kosti, metastaze kosti, folikularnog limfoma, hroničnog limfocitnog limfoma, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma/, limfoma marginalne zone slezine, mijeloma plazma ćelije, plazmacitoma, B-ćelijskog limfoma ekstranodalne marginalne zone, B-ćelijskog limfoma nodalne marginalne zone, mediastinalnog (timusnog) krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma, intravaskularnog krupnoćelijskog limfoma B-ćelija, primarnog efuzionog limfoma, Burkitt-ovog limfoma/leukemije, limfomatoidne granulomatoze, inflamatorne bolesti creva, artritisa, lupusa, reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, osteoartritisa, Still-ove bolesti, juvenilnog artritisa, dijabetesa, miastenije gravis, Hashimoto-ovog tiroiditisa, Ord-ovog tiroiditisa, Graves-ove bolesti, Sjogren-ovog sindroma, multiple skleroze, Guillain-Barre sindroma, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa, Addizon-ove bolesti, opsoklonus-mioklonus sindroma, ankiloznog spondilitisa, sindroma antifosfolipid antitela, aplastične anemije, autoimunog hepatitisa, celijačne bolesti, Goodpasture-ovog sindroma, idiopatske trombocitopenične purpure, optičkog neuritisa, skleroderme, primarne bilijarne ciroze, Reiter-ovog sindroma, Takayasu-ovog arteritisa, temporalnog arteritisa, tople autoimune hemolitičke anemije, Wegener-ove granulomatoze, psorijaze, alopecia universalis, Behcet-ove bolesti, hroničnog umora, disautonomije, endometrioze, intersticijalnog cistitisa, neuromiotonije, skleroderme, vulvodinija, bolest graft protiv domaćina, transpantacije, transfuzije, anafilakse, alergije, hipersenzitivnosti tipa I, alergijskog konjuktivitisa, alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, astme, apendicitisa, blefaritisa, bronhiolitisa, bronhitisa, burzitisa, cervicitisa, holangitisa, holecistitisa, kolitisa, konjuktivitisa, cistitisa, dakrioadenitisa, dermatitisa, dermatomiozitisa, encefalitisa, endokarditisa, endometritisa, enteritisa, enterokolitisa, epikondilitisa, epididimitisa, fasciitisa, fibrozitisa, gastritisa, gastroenteritisa, hepatitisa, hidradenitis supurativa, laringitisa, mastitisa, meningitisa, mijelitisa, miokarditisa, miozitisa, nefritisa, ooforitisa, orhitisa, osteitisa, otitisa, pankreatitisa, parotitisa, perikarditisa, peritonitisa, faringitisa, pleuritisa, flebitisa, pneumonitisa, upale pluća, proktitisa, prostatitisa, pijelonefritisa, rinitisa, salpingitisa, sinuzitisa, stomatitisa, sinobitisa, tendonitisa, tonzillitisa, uveitisa, vaginitisa, vaskulitisa, vulvitisa, plućne fibroze, idiopatske plućne fibroze (IPF), običnog intersticijalnog pneumonitisa (UIP), intersticijalne bolesti pluća, kriptogenog fibotičkog alveolitisa (CFA), bronchiolitis obliterans, bronhiektazije, bolesti masne jetre, steatozisa, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), holestatičke bolesti jetre, primarne bilijarne ciroze (PBC), ciroze, alkoholom-indukovane fibroze jetre, povrede bilijarnog kanala, bilijarne fibroze, holestazisa, holangiopatija, fibroze jetre, fibroze jetre povezane sa alkoholizmom, virusne infekcije, hepatitisa C, B ili D, autoimunog hepatitisa, bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD), progresivne masivne fibroze, izlaganja toksinima ili iritansima, renalne fibroze, hronične fibroze bubrega, nefropatije povezane sa povredom/fibrozom, hroničnih nefropatija povezanih sa dijabetesom, dijabetičke nefropatije, lupusa, skleroderme bubrega, glomerularnog nefritisa, fokalne segmentalne glomerularne skleroze, IgA nefropatije, renalne fibroze povezane sa humanom hroničnom bolešću bubrega (CKD), hronične progresivne nefropatije (CPN), tubulointersticijalne fibroze, ureteralne opstrukcije, hronične uremije, hroničnog intersticijalnog nefritisa, radijacione nefropatije, glomeruloskleroze, progresivne glomerulonefroze (PGN), endotelne/trombotičke mikroangiopatske povrede, HIV-povezane nefropatije, ili fibroze povezane sa izlaganjem toksinu, iritansu, ili hemoterapeutskom sredstvu, fibroze povezane sa sklerodermom; radijacijom indukovane fibroze creva; fibroze povezane sa inflamatornim poremećajem prednjeg creva kao što je Barrett-ov ezofagus i hronični gastritis, i/ili fibroza povezana sa inflamatornim poremećajem zadnjeg creva, kao što je inflamatorna bolest creva (IBD), ulcerativni kolitis i Crohn-ova bolest, makularna degeneracija povezana sa starenjem, dijabetička retinopatija, retinopatija kod prevremeno rođenih i neovaskularni glaukom.
[0084] Malignitet B-ćelija, limfom B-ćelija, difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija, hronična limfocitna leukemija, ne-Hodgkin-ov limfom, na primer ABC-DLBCL, limfom mantle ćelija, folikularni limfom, vlasasta leukemija B-ćelija non-Hodgkin-ov limfom, Waldenstrom-ova makroglobulinemija, multipli mijelom, kancer kosti, metastaza kosti, folikularni limfom, hronični limfocitni limfoma, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, limfoplazmacitni limfom/, limfom marginalne zone slezine, mijelom plazma ćelije, plazmacitom, B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone, B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone, mediastinalni (timusni) krupnoćelijski B-ćelijski limfom, intravaskularni krupnoćelijski limfom B-ćelija, primarni efuzioni limfom, Burkitt-ov limfom/leukemija, limfomatoidna granulomatoza su primeri kancera, limfom i leukemije koji se mogu tretirati inhibicijom BTK.
[0085] Malignitet B-ćelija, limfom B-ćelija, difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija, hronična limfocitna leukemija, ne-Hodgkin-ov limfom, na primer ABC-DLBCL, limfom mantle ćelija, folikularni limfom, vlasasta leukemija B-ćelija non-Hodgkin-ov limfom, Waldenstrom-ova makroglobulinemija, multipli mijelom, kancer kosti i metastaza kosti su primeri kancera, limfoma i leukemije koji se mogu tretirati sa inhibicijom BTK.
[0086] , Artritis, multiplа sklerozа, osteoartritisa, sindrom iritabilnsindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, lupus, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, Stillova bolest, juvenilni artritis, dijabetes, miastenija gravis, Hashimoto-ov tiroiditis, Ord-ov tiroiditis, Graves-ova bolest, Sjogren-ov sindrom, Guillain-Barre sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis, Addizon-ova bolest, opsoklonus-mioklonus sindrom, ankilozni spondilitis, sindrom antifosfolipid antitela, aplastična anemija, autoimuni hepatitis, celijačna bolest, Goodpasture-ov sindroma, idiopatska trombocitopenična purpura, optički neuritis, skleroderma, primarna bilijarna ciroza, Reiter-ov sindrom, Takayasu-ov arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Wegener-ova granulomatoza, psorijaza, alopecia universalis, Behcet-ova bolest, hronični umor, disautonomija, endometrioza, intersticijalni cistitis, neuromiotonija, skleroderma i vulvodinija, astma, apendicitis, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjuktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibroziti, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miokarditis, miozitis, nefritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, upala pluća, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinuzitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis, vulvitis, bolest graft protiv domaćina, transplantacija, transfuzija, anafilaksa, alergija, hipersenzitivnost tipa I, alergijski konjuktivitis, alergijski rinitis, i atopijski dermatitis su primeri imunoloških bolesti koje se mogu tretirati inhibicijom BTK.
[0087] Artritis, astma, apendicitis, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjuktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibroziti, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miokarditis, miozitis, nefritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, upala pluća, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinuzitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis i vulvitis, su primeri inflamatornog poremećaja koji se može tretirati inhbicijom BTK.
[0088] Lupus i Sjögren-ov sindrom, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, Still-ova bolest, juvenilni artritis, dijabetes, miastenija gravis, Hashimoto-ov tiroiditis, Ord-ov tiroiditis, Gravesova bolest, Sjogren-ov sindrom, Guillain-Barre sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis, Addizon-ova bolest, opsoklonus-mioklonus sindrom, ankilozni spondilitis, sindrom antifosfolipid antitela, aplastična anemija, autoimuni hepatitis, celijačna bolest, Goodpasture-ov sindroma, idiopatska trombocitopenična purpura, optički neuritis, skleroderma, primarna bilijarna ciroza, Reiter-ov sindrom, Takayasu-ov arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Wegener-ova granulomatoza, psorijaza, alopecia universalis, Behcet-ova bolest, hronični umor, disautonomija, endometrioza, intersticijalni cistitis, neuromiotonija, skleroderma i vulvodinija su primeri autoimune bolesti koja se može tretirati inhbicijom BTK [0089] Bolest graft protiv domaćina, transplantacija, transfuzija, anafilaksa, alergija, hipersenzitivnost tipa I, alergijski konjuktivitis, alergijski rinitis, i atopijski dermatitis su primeri heteroimunih stanja koja se mogu tretirati inhibicijom BTK.
[0090] Plućna fibroza, idiopatska plućna fibroza (IPF), obični intersticijalni pneumonitis (UIP), intersticijalna bolest pluća, kriptogeni fibotički alveolitis (CFA), bronchiolitis obliterans, bronhiektazija, bolest masne jetre, steatozis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), holestatička bolest jetre, primarna bilijarna ciroza (PBC), ciroza, alkoholom-indukovana fibroza jetre, povreda bilijarnog kanala, bilijarna fibroza, holestazis ili holangiopatija. U nekim primerima izvođenja fibroza jetre uključuje, ali nije ograničena na, fibrozu jetre, fibrozu jetre povezanu sa alkoholizmom, virusnu infekciju, hepatitis C, B ili D, autoimuni hepatitis, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), progresivnu masivnu fibrozu, izlaganje toksinima ili iritansima, renalnu fibrozu (npr. hronična fibroza bubrega), nefropatije povezane sa povredom/fibrozom (npr.
hronične nefropatije povezane sa dijabetesom, dijabetičku nefropatiju, lupus, sklerodermu bubrega, glomerularni nefritis, fokalnu segmentalnu glomerularnu sklerozu, IgA nefropatiju, renalnu fibrozu povezanu sa humanom hroničnom bolešću bubrega (CKD), hroničnu progresivnu nefropatiju (CPN), tubulointersticijalnu fibrozu, ureteralnu opstrukciju, hroničnu uremiju, hronični intersticijalni nefritis, radijacionu nefropatiju, glomerulosklerozu, progresivnu glomerulonefrozu (PGN), endotelnu/trombotičku mikroangiopatsku povredu, HIV-povezanu nefropatiju, ili fibrozu povezanu sa izlaganjem toksinu, iritansu, ili hemoterapeutskom sredstvu, fibrozu povezanu sa sklerodermom; radijacijom indukovanu fibrozu creva; fibrozu povezanu sa inflamatornim poremećajem prednjeg creva kao što je Barrett-ov ezofagus i hronični gastritis, i/ili fibrozu povezanu sa inflamatornim poremećajem zadnjeg creva, kao što je inflamatorna bolest creva (IBD), ulcerativni kolitis i Crohn-ova bolest, makularnu degeneracija povezanu sa starenjem, dijabetičku retinopatiju, retinopatiju kod prevremeno rođenih i neovaskularni glaukom su primeri fibroze koja se može tretirati sa inhibicijom BTK.
[0091] Arthritis, multipla skleroza, osteoporoza, sindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest i lupus su primeri imunoloških bolesti koe se mogu tretirati inhibicijom BTK. Artritis je primer inflamatornog poremećaja koji se može tretirati sa inhibicijom BTK. Lupus i Sjögren-ov sindrom je primer autoimune bolesti koja se može tretirati sa inhibicijom BTK.
[0092] Bilo koja od stanja opisana prethodno kao stanja koja se mogu tretirati sa inhibicijom BTK mogu biti tretirana sa jedinjenjem prema pronalasku, ili mogu biti tretirana upotrebom jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0093] U primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može biti za upotrebu u tretmanu: kancera, limfoma, leukemije, imunoloških bolesti, autoimunih bolesti i inflamatornih poremećaja. Jedinjenje prema pronalasku može biti za upotrebu u tretmanu specifičnih stanja izabranih od: malignitet B-ćelija, limfom B-ćelija, difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija, hronična limfocitna leukemija, ne-Hodgkin-ov limfom, na primer ABC-DLBCL, limfom mantle ćelija, folikularni limfom, vlasasta leukemija B-ćelija non-Hodgkin-ov limfom, Waldenstromova makroglobulinemija, multipli mijelom, kancer kosti, metastaza kosti, artritis, multipla skleroza, osteoporoza, sindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, Sjögren-ov sindrom i lupus. Jedinjenja se mogu takođe upotrebiti za tretman poremećaja povezanih sa transplantom bubrega.
[0094] U primeru izvođenja jedinjenje prema pronalasku može biti za upotrebu u tretmanu specifičnih stanja izabranih od: malignitet B-ćelija, limfom B-ćelija, difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija, hronična limfocitna leukemija, ne-Hodgkin-ov limfom, na primer ABC-DLBCL, limfom mantle ćelija, folikularni limfom, vlasasta leukemija B-ćelija non-Hodgkin-ov limfom, Waldenstrom-ova makroglobulinemija, multipli mijelom, lupus i artritis.
[0095] U sledećem aspektu prema pronalasku obezbeđena je farmaceutska kompozicija, gde kompozicija sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
[0096] U primeru izvođenja farmaceutska kompozicija može biti kombinovani proizvod koji sadrži dodatno farmaceutski aktivno sredstvo. Dodatno farmaceutski aktivno sredstvo može biti anti-tumorsko sredstvo opisano u nastavku.
DETALJAN OPIS
[0097] U nastavku su date definicije termina korišćenih u ovoj prijavi. Bilo koji termin koji nije definisan ovde ima normalno značenje onako kako ga stručnjak podrazumeva.
[0098] Termin "halo" se odnosi na jedan od halogena, grupe 17 periodnog sistema. Naročito termin se odnosi na fluor, hlor, brom i jod. Poželjno, termin se odnosi na fluor ili hlor.
[0099] Termin "alkil" se odnosi na linearni ili granati ugljovodonični lanac. Na primer, termini "C1-8alkil" ili "C1-6alkil" odnose se na linearni ili granati ugljvodonični lanac koji sadrži 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 atoma ugljenika, na primer metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil i n-heksil. Alkilen grupe mogu slično tome biti linearne ili granate i mogu imati dva mesta vezivanja za ostatak molekula. Dodatno, alkilen grupa može, na primer, odgovarati jednoj od onih alkil grupa navedenih u ovom pasusu. Alkil i alkilen grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata. Mogući susptituenti su opisani u nastavku. Supstituenti alkil grupe mogu biti halogen, npr. fluor, hlor, brom i jod, OH, =O, ili C1-6alkoksi.
[0100] Termin "alkoksi" se odnosi na alkil grupu koja je vezana za molekul preko kiseonika. Ovo uključuje delove gde alkil deo može biti linearni ili granat. Na primer, termin "C1-6alkoksi" odnosi se ba alkil grupu koja je vezana sa molekulom preko kiseonika koja sadrži 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil i n-heksil. Stoga, alkoksi grupa može biti metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi i n-heksoksi. Alkil deo alkoksi grupe može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Mogući supstituenati su opisani u nastavku. Supstituenti za alkil grupu mogu biti halogen, npr. fluor, hlor, brom i jod, OH, C1-6alkoksi.
[0101] Termin "alkil etar" odnosi se na linearni ili granati alkil lanac koji je prekinut sa ejdnim atomom kiseonika da bi se obezbedio etar. Na primer, termini "C2-6alkil etar" ili "C2-4alkil etar" odnose se na linearni ili granati ugljovodonični lanac koji sadrži 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ili 2, 3, ili 4 atoma ugljenika sa jednim kiseonikovim atomom unutar lanca, na primer -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, - CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3ili -(CH2)2O(CH2)2CH3.
[0102] Termin "haloalkil" odnosi se na ugljvodonični lanac supstituisan sa najmanje jednim atomom halogena nezavisno izabranim u svakom pojavljivanju, na primer fluor, hlor, brom i jod. Atom halogena može biti prisutan na bilo kom položaju ugljvodničnog lanca. Na primer, "C1-6haloalkil" se odnosi na ugljovodonični lanac supstituisan sa najmanje jednim atomom halogena koji sadrži 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, na primer hlorometil, fluorometil, trifluorometil, hloroetil npr. 1-hlorometil i 2-hloroetil, trihloroetil npr. 1,2,2-trihloroetil, 2,2,2-trihloroetil, fluoroetil npr. 1-fluorometil i 2-fluoroetil, trifluoroetil npr. 1,2,2-trifluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil, hloropropil, trihloropropil, fluoropropil, trifluoropropil.
[0103] Termin "alkenil" odnosi se na granati ili linearni ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu. Na primer, termin "C2-6alkenil" odnosi se na granati ili linearni ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu koja ima 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Dvoguba veza (veze) može biti prisutna kao E ili Z izomer. Dvoguba veza može biti na bilo kom mogućem položaju ugljovodoničnog lanca. Na primer, "C2-6alkenil" može biti etenil, propenil, butenil, butadienil, pentenil, pentadienil, heksenil i heksadienil.
[0104] Termin "alkinil" odnosi se na granat ili linearni ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu trogubu vezu. Na primer, termin "C2-6alkinil" se odnosi na granat ili linearni ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu trogubu vezu koja ima 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Troguba veza može biti na bilo kom mogućem položaju ugljovodoničnog lanca. Na primer, "C2-6alkinil" može biti etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil.
[0105] Termin "heteroalkil" odnosi se na granati ili linearni ugljovodonični lanac sa najmanje jednim heteroatomom izabranim od N, O i S postavljenim između bilo kog ugljenika u lancu ili na kraju lanca. Na primer, termin "C1-6heteroalkil" odnosi se na granati ili linearni ugljovodonični lanac koji sadrži 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika i najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S postavljen između bilo kog ugljenika u lancu ili na kraju lanca. Na primer, ugljovodonični lanac može sadržati jedan ili dva heteroatoma. C1-6heteroalkil može biti vezan za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma. Na primer, "C1-6heteroalkil" može biti C1-6N-alkil, C1-6N,N-alkil, ili C1-6O-alkil.
[0106] Termin "karbociklični" odnosi se na zasićeni ili nezasićeni sistem prstena koji sadrži ugljenik. "Karbociklični" sistem može biti monociklični ili sistem fuzionisanog policikličnog prstena, na primer, biciklični ili triciklični. "Karbociklični" deo može sadržati od 3 do 14 atoma ugljenika, na primer, 3 do 8 atoma ugljenika u monocikličnom sistemu i 7 do 14 atoma ugljenika u policikličnom sistemu. "Karbociklični" obuhvata cikloalkil delove, cikloalkenil delove, aril sisteme prstena i fuzionisane sisteme prstena uključujući aromatični deo.
[0107] Termin "heterociklični" odnosi se na zasićeni ili nezasićeni sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S. A "Heterociklični" sistem može sadržati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, na primer 1 ili 2. "Heterociklični" sistem može biti monociklični ili fuzionisani policiklični sistem prstena, na primer, biciklični ili triciklični. "Heterociklični" deo može sadržati od 3 do 14 atoma ugljenika, na primer, 3 do 8 atoma ugljenika u monocikličnom sistemu i 7 do 14 atoma ugljenika u policikličnom sistemu. "Heterociklični" obuhvata heterocikloalkil delove, heterocikloalkenil delove i heteroaromatične delove. Na primer, heterociklična grupa može biti: oksiran, aziridin, azetidin, oksetan, tetrahidrofuran, pirolidin, imidazolidin, sukcinimid, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, i tetrahidropiran.
[0108] Termin "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ugljovodonični sistem prstena. "Cikloalkil" grupa može biti označena kao "C3-10cikloalkil" koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. Sistem prstena može biti jedan prsten ili biciklični ili tri-ciklični sistem prstena. Na primer, "cikloalkil" može biti ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, bicikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0109] Termin "cikloalkenil" odnosi se na nezasićeni ugljovodonični sistem prstena koji nije aromatičan. "Cikloalkenil" grupa može biti označena kao "C3-10cikloalkenil". "C3-10cikloalkenil" je sistem prstena koj sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. Prsten može sadržati više od jedne dvogub veze uz uslov da sitem prstena nije aromatičan. Sistem prstena može biti jedan prsten ili bi-ciklični ili tri-ciklični sistem prstena. Na primer, "cikloalkenil" može biti ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptenil, cikloheptadien, ciklooktenil i cikloatadienil.
[0110] Termin "heterocikloalkil" odnosi se na zasićeni ugljovodonični sistem prstena sa najmanje jednim heteroatomom unutar prstena izabranim od N, O i S. "Heterocikloalkil" grupa može biti označena kao "C3-10heterocikloalkil". "C3-10heterocikloalkil" je sistem prstena koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoms pri čemu je najmanje jedan heteroatom. Na primer može biti 1, 2 ili 3 heteroatoma, izborno 1 ili 2. "Heterocikloalkil" grupa može se takođe obeležiti kao "3 do 10 člana heterocikloalkil" koji je takođe sistem prstena koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma pri čemu je najmanje jedan heteroatom. Sistem prstena može biti jedan prsten ili biciklični ili tri-ciklični sistem prstena. Gde je sistem prstena bicikličan jedan od prstenova može biti aromatični prsten, na primer kao u indanu. "Heterocikloalkil" može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog ugljenikovog atoma ili heteroatoma. "Heterocikloalkil" može imati jednu ili više, npr. jednu ili dve, veze sa ostatkom molekula: ove veze mogu biti preko bilo kog od atoma u prstenu. Na primer, "heterocikloalkil" može biti oksiran, aziridin, azetidin, oksetan, tetrahidrofuran, pirolidin, imidazolidin, sukcinimid, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, tetrahidropiran, i indan.
[0111] Termin "heterocikloalkenil" odnosi se na nezasićeni sistem prstena, koji nije aromatičan, koji ima najmanje jedan heteroatom unutar prstena izabran od N, O i S. "Heterocikloalkenil" grupa može biti označena kao "C3-10heterocikloalkenil". "C3-10heterocikloalkenil" je sistem prstena koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma pri čemu je najmanje jedan heteroatom. Na primer može biti 1, 2 ili 3 heteroatoma, izborno 1 ili 2. "Heterocikloalkenil" grupa može se takođe označiti kao "3 do 10 člana heterocikloalkenil" koji je takođe sistem prstena koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma pri čemu je najmanje jedan heteroatom. Sistem prstena može biti jedan prsten ili bi-ciklični ili tri-ciklični sistem prstena. Gde je sistem prstena bicikličan jedan od prstenova može biti aromatični prsten, na primer kao u indolinu i dihidrobenzofuranu. "Heterocikloalkenil" može biti vezan za ostatak molekula preko bilo okg atoma ugljenika ili heteroatoma. "Heterocikloalkenil" može imati jednu ili više, npr. jednu ili dve, veze sa ostatkom molekula: ove veze mogu biti preko bilo kog od atoma u prstenu. Na primer, "C3-8heterocikloalkenil" može biti tetrahidropiridin, dihidropiran, dihidrofuran, pirolin, dihidrobenzofuran, dihidrobenzotiofen i indolin.
[0112] Termin "aromatičan" kada je primenjen na supstituent kao celinu označava jedan prsten ili policiklični sistem prstena sa 4n 2 elektrona u konjugovanom π sistemu unutar prstena ili sistema prstena gde svi atomi koji doprinose konjugovanom π sistemu su u istoj ravni.
[0113] Termin "aril" se odnosi na aromatični ugljovodonični sistem prstena. Sistem prstena ima 4n 2 elektrona u konjugovanom π sistemu unutar prstena gde sbi atomi koji doprinose konjugovanom π sistemu su u istoj ravni. Sistem prstena može biti jedan prsten ili bi-ciklični ili tri-ciklični sistem prstena. Na primer, "aril" može biti fenil i naftil. Aril sistem sam po sebi može biti supstituisan sa drugim grupama.
[0114] Termin "heteroaril" odnosi se na aromatični ugljovodonični sistem prstena sa najmanje jednim heteroatomom unutar ejdnog prstena ili unutar fuzionisanog sistema prstena, izabran od O, N i S. Prsten ili sistem prstena ima 4n 2 elektrona u konjugovanom π sistemu gde svi atomi koji doprinose konjugovanom π sistemu su u istoj ravni. Sistem prstena može biti jedan prsten ili bi-ciklični ili tri-ciklični sistem prstena. Na primer, "heteroaril" može biti imidazol, tien, furan, tiantren, pirol, benzimidazol, pirazol, pirazin, piridin, pirimidin i indol.
[0115] Termin "alkaril" odnosi se na aril grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za C1-4alkil, gde C1-4alkil grupa obezbeđuje vezivanje za ostatak molekula.
[0116] Termin "alkheteroaril" odnosi se na heteroaril grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za C1-4alkil, gde alkil grupa obezbeđuje vezivanje za ostatak molekula.
[0117] Termin "halogen" ovde uključuje referencu na F, Cl, Br i I. Halogen može biti Cl. Halogen može biti F.
[0118] Veza koja se završava sa označava da je veza povezana sa drugim atomom koji nije prikazan u strukturi. Veza koja se završava unutar ciklične strukture i ne završava se na atomu strukture prstena označava da veza može biti povezana sa bilo kojim od atoma u strukturi prstena gde valenca dozvoljava.
[0119] Gde je deo supstituisan, on može biti supstituisan na vilo kom položaju na delu gde je hemijski moguće i konzistentno sa zahtevima atomske valence. Deo može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata, npr.1, 2, 3 ili 4 supstituenata; izborno postoji 1 ili 2 supstituenta na grupi. Gde postoje dva ili više supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti. Supstituent(i) mogu biti izabrani od: OH, NHR<9>, amidino, guanidino, hidroksiguanidino, formamidino, izotioureido, ureido, merkapto, C(O)H, acil, aciloksi, karboksi, sulfo, sulfamoil, karbamoil, cijano, azo, nitro, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril ili alkaril. Gde grupa koju treba supstituisati je alkil grupa supstituent može biti =O. Gde je deo je supstituisan sa dva ili više supstituenata i dva od supstituenata su susedna, susedni supstituenti mogu formirati C4-8prsten zajedno sa atomima dela na kojem su supstituenti susptituisani, gde C4-8prsten je zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten sa 4, 5, 6, 7, ili 8 atoma ugljenika ili zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten sa 4, 5, 6, 7, ili 8 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma.
[0120] Ukoliko je moguće učiniti tako hemijski, ciklični supstituent može biti supstituisan na grupi tako da se formira spiro-ciklus.
[0121] Supstituenti su prisutni samo na položajima gde je to hemijski moguće, pri čemu će stručnjak moći da odluči (ili eksperimentalno ili teorijski) bez neodgovarajućeg truda koje supstitucije su hemijski moguće i koje nisu.
[0122] Orto, meta i para supstitucije su dobro poznati termini u tehnici. Da bi se otklonila sumnja, "orto" supstitucija je obrazac supstitucije gde susedni atomi ugljenika poseduju supstituent, bilo da je prosta grupa, na primer fluoro grupa u primeru u nastavku, ili drugi delovi molekula, kao što je naznačeno sa vezom koja se završava sa " ".
[0123] "Meta" supstitucija je obrazac supstitucije gde su dva supstituenta na ugljenicima gde je po jedan ugljenik međusobno uklonjen, tj. sa jednim atomom ugljenika između supstituisanih ugljenika. Drugim rečima postoji supstituent na drugom atomu udaljenom od atoma sa drugim supstituentom. Na primer grupe u nastavku su meta supstituisane.
[0124] "Para" supstitucija je obrazac supstitucije gde su dva supstituenta na ugljenicima gde su dva ugljenika međusobno uklonjena, tj sa two atoma ugljenika između supstituisanih ugljenika.
Drugim rečima postoji supstituent na trećem atomu udaljenom od atoma sa drugim supstituentom. Na primer grupe u nastavku su para supstituisaneg.
[0125] Pod "acil" podrazumeva se organski radikal izveden iz, na primer, organske kiseline uklanjanjem hidroksil grupe, npr. radikal koji ima formulu R-C(O)-, gde R može biti izabran od H, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, fenil, benzil ili fentil grupa, npr. R je H ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja acil je alkil-karbonil. Primeri acil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, formil, acetil, propionil i butiril. Naročita acil grupa je acetil.
[0126] U primerima izvođenja gde postoji jedan enantiomer jedinjenja prema pronalasku, jedinjenja prema pronalasku mogu imati enatiomernu čistoću od najmanje oko 90% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 95% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 98% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 99% enatiomernog viška (ee), ili 100% enatiomernog viška (ee). U primerima izvođenja gde postoji smeša enantiomera jedinjenja prema pronalasku, jedinjenja prema pronalasku mogu biti racemska smeša ili bilo koja druga smeša enantiomera, na primer jedinjenja prema pronalasku mogu imati enantiomernu čistoću od najmanje oko 50% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 60% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 70% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 80% enatiomernog viška (ee), najmanje oko 90% enatiomernog viška (ee), ili najmanje oko 95% enatiomernog viška (ee).
[0127] U opisu otkriće jedinjenja takođe obuhvata njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i stereoizomere. Gde jedinjenje ima stereocentar, oba (R) i (S) stereoizomera su predviđena pronalaskom, smeše stereoizomera ili racemske smeše su podjednako predstavljene predmetnom prijavom. Gde jedinjenje prema pronalasku ima dva ili više stereocentara predviđena je bilo koja kombinacija (R) i (S) stereoizomera. Kombinacija (R) i (S) stereoizomera može rezultovati u diastereomernoj smeši ili jednom diastereoizomeru. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti prisutna kao jedan stereoizomer ili mogu biti smeše stereoizomera, na primer racemske smeše i druge enatiomerne smeše, i diastereomerne smeše. Gde smeša je smeša enantiomera enatiomerni višak može biti od bilo kog od onih opisanih prethodno. Gde jedinjenje je jedan stereoizomer jedinjenja mogu još uvek sadržati druge diastereoizomere ili enantiomere kao nečistoće. Stoga jedan stereoizomer nema obavezno enatiomerni višak (e.e.) ili diastereomerni višak (d.e.) od 100% ali može imati e.e. ili d.e. od oko najmanje 85%
[0128] Pronalazak predviđa farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (II). One mogu uključiti kisele adicione i bazne soli jedinjenja. One mogu biti kisele adicione i bazne soli jedinjenja. Dodatno pronalazak predviđa solvate jedinjenja. Oni mogu biti hidrati ili drugi solvatirani oblici jedinjenja.
[0129] POgodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 1,5-naftalendisulfonat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, saharat, stearat, sukcinat, tartrat, tozilat i trifluoroacetat soli.
[0130] Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju ne-toksične soli. Primeri uključuju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka. Hemisoli kiselina i baza se takođe mogu formirati, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli. Za pregled pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0131] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (II) mogu se pripremiti sa jednim ili više od tri postupka:
(i) reakcijom jedinjenja formule (II) sa željenom kiselinom ili bazom;
(ii) uklanjanjem zaštitne grupa labilne u odnosu na kiselinu ili bazu sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (II) ili sa otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, korišćenjem željene kiseline ili baze; ili
(iii) konverzijom jedne soli jedinjenja formule (II) u drugo sa reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili putem pogodne jono-izmenjivačke kolone.
[0132] Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Rezultujuća so se može istaložiti i sakupiti filtracijom ili se može rekuperovati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u rezultujućoj soli može varirati od kompletno jonizovanog do skoro nejonizovanog.
[0133] Jedijnenja prema pronalasku mogu postojati i u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Termin ’solvat’ je ovde korišćen da se opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Termin ’hidrat’ je korišćen kada je pomenuti rastvarač voda.
[0134] Unutar obima pronalaska su uključeni kompleksi kao što su klatrati, inkluzioni kompleksi lek-domaćin gde, za razliku od prethodno pomenutih solvata, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Rezultujući kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani, ili nejonizovani. Za pregled takvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 od Haleblian (August 1975).
[0135] Sve reference na jedinjenja bilo koje formule ovde uključuju reference na njihove soli, solvate i komplekse i na solvate i komplekse njihovih soli.
[0136] Jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenja brojnih formula kao što je ovde definisano, uključujući sve njihove polimorfne i krstalne oblike, i izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku.
[0137] Pre prečišćavanja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu postojati kao smeša enantiomera u zavisnosti od korišćene sintetičke procedure. Enantiomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama poznatimu tehnici. Stoga pronalazak pokriva pojedinačne enantiomere kao i njihove smeše.
[0138] Za neke od koraka procesa pripreme jedinjenja formule (II), može biti neophodno zaštititi potencijalno reaktivne funkcionalne grupe za koje se ne želi da reaguju, i da se iseku pomenute zaštitne grupe kao posledica toga. U takvom slučaju, bilo koji kompatibilni radikal se može koristiti. U specifičnim postupcima može se koristiti protekcija i deprotekcija kao što su oni opisani od strane T.W. GREENE (Protective Groups u Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981) ili od strane P. J. Kocienski (Protecting grupas, Georg Thieme Verlag, 1994). Sve prethodne reakcije i pripreme novih početnih materijala korišćenih u prethodnim postupcima su konvencionalni i odgovarajući reagensi i reakcioni uslovi za njihovu performansu ili pripremu kao i procedure za izolovanje željenih proizvoda biće pozanti stručnjacima uz referencu na prethodnu literaturu i njihove primere i pripreme.
[0139] Takođe, jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao i intermedijeri za njihovu pripremu mogu se prečistiti u skladu sa različitim dobro poznatim postupcima, kao što je na primer kristalizacija ili hromatografija.
[0140] Jedinjenje za upotrebu u tretmanu kancera, limfoma, leukemije ili imunološke bolesti kao što je ovde prethodno definisano može se primeniti kao jedina terapija ili može biti kombinovan terapija sa dodatnim aktivnim sredstvom.
[0141] Jedinjenje za upotrebu u tretmanu kancera, limfoma, leukemije može uključivati, dodatno jedinjenju prema pronalasku, konvencionalni hiruški zahvat ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može uključivati jednu ili više od sledećih kategorija anti-tumorskih sredstava:
(i) antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kao što su alkilujuća sredstva (na primer cis-platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azot iperit, bendamustin, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolati kao što fluoropirimidin kao što su 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, pemetreksed, citozin arabinozid, i hidroksiurea); antibiotici (na primer antraciklini kao što su adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotička sredstva (na primer vinka alkaloidi kao što su vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin i taksoidi kao što su taksol i taksotere i inhibitori polokinaze); inhibitori proteazoma, na primer karfilzomib i bortezomib; interferon terapija; i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao što su etoposid i teniposid, amsakrin, topotekan, mitoksantron i kamptotecin);
(ii) citostatička sredstva kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao što su anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5α-reduktaze kao što je finasterid; (iii) anti-invaziona sredstva, na primer dasatinib i bosutinib (SKI-606), i inhibitori metaloproteinaze, inhibitori urokinaze plazminogen aktivator receptorne funkcije ili antitela na heparinazu;
(iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori uključuju antitela na faktor rasta i antitela na receptore faktora rasta, na primer anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti-erbB1 antitelo cetuksimab, inhibitori tirozin kinaze, na primer inhibitori familije epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitori tirozin kinaze EGFR familije kao što su gefitinib, erlotinib i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amin (Cl 1033), inhibitori tirozin kinaze erbB2 kao što je lapatinib); inhibitori familije faktora rasta hepatocita; inhibitori familije insulin faktora rasta; modulatori proteinskih regulatora ćelijske apoptoze (na primer Bcl-2 inhibitori); inhibitori familije faktora rasta izvedenog iz trombocita kao što je imatinib i/ili nilotinib (AMN107); inhibitori serin/treonin kinaza (na primer inhibitori Ras/Raf signalizacije kao što su inhibitori farnezil transferaze, na primer sorafenib , tipifarnib i lonafarnib), inhibitori ćelijske signalizacije preko MEK i/ili AKT kinaza, c-kit inhibitori, inhibitori abl kinaze, inhibitori Pl3 kinaze, inhibitori Plt3 kinaze, inhibitori CSF-1 R kinaze, inhibitori IGF receptor kinaze; inhibitori aurora kinaze i ciklin zavisni inhibitori kinaze kao što su CDK2 i/ili CDK4 inhibitori;
(v) antiangiogena sredstva kao što su ona koja inhibiraju efekte faktora vaskularnog endotelnog rasta, [na primer anti-faktor vaskularnog endotelnog rasta antitelo bevacizumab (Avastin™); talidomid; lenalidomid; i na primer, inhibitor VEGF receptor tirozin kinaze inhibitor kao što je vandetanib, vatalanib, sunitinib, aksitinib i pazopanib;
(vi) pristupi genskom terapijom, uključujući, na primer prisupe da se zamene aberantni geni kao što je aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2;
(vii) imunoterapijski pristupi, uključujući na primer terapiju antitelom kao što alemtuzumab, rituksimab, ibritumomab tiuksetan (Zevalin®) i ofatumumab; interferoni kao što je interferon α; interleukini kao što je IL-2 (aldesleukin); interleukin inhibitori na primer IRAK4 inhibitori; kancer vakcine uključujući profilaktičke i vakcine za tretman kao što su HPV vakcine, na primer Gardasil, Cervarix, Oncophage i Sipuleucel-T (Provenge); i modulatori toll-sličnog receptora na primer TLR-7 ili TLR-9 agonisti; i
(viii) citotksična sredstva na primer fludaribin (fludara), kladribin, pentostatin (Nipent™);
(ix) steroidi kao što su koritkosteroidi, uključujući glukokortikoide i mineralokortikoide, na primer acklometazon, acklometazon dipropionat, aldosteron, amcinonid, beklometazon, beklometazone dipropionat, betametazon, betametazon dipropionat, betametazon natrijum fosfat, betametazon valerat, budesonid, klobetason, klobetason butirat, klobetasol propionat, kloprednol, kortizon, kortizon acetat, kortivazol, deoksikorton, desonid, dezoksimetazon, deksametazon, deksametazon natrijum fosfat, deksametazon izonikotinat, difluorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunizolid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, fluocinonid, fluokortin butil, fluorokortizon, fluorokortolon, fluokortolon kaproat, fluokortolon pivalat, fluorometolon, fluprednidn, fluprednidn acetat, flurandrenolon, flutikason, flutikason propionat, halcinonid, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon aceponat, hidrokortizon buteprat, hidrokortizon valerat, ikometazon, ikometazon enbutat, meprednizon, metilprednizolon, mometazon parametazon, mometazon furoat monohidrat, prednikarbat, prednizolon, prednizon, tiksokortol, tiksokortol pivalat, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triamcinolon alkohol i njihovi respektivni farmaceutski prihvatljivi derivati. Može se koristiti kombinacija steroida, na primer kombinacija dva ili više steroida pomenutih u ovom pasusu;
(x) ciljane terapije, na primer PI3Kd inhibitori, na primer idlalisib i perifozin.
[0142] Jedinjenje za upotrebu u tretmanu imunoloških bolesti može ukljčivati, dodatno jedinjenju prema pronalasku, dodatna aktivna sredstva. Dodatna aktivna sredstva mogu biti jedno ili više aktivnih sredstava korišćenih za tretiranje stanja koje se tretira sa jedinjenjem formule (II) i dodatnim aktivnim sredstvom. Dodatna aktivna sredstva mogu uključivati jedno ili više od sledećih aktivnih sredstava:
(i) steroidi kao što su kortikosteroidi, uključujući glukokortikoide i mineralokortikoide, na primer aklometazon, aklometazon dipropionat, aldosteron, amcinonid, beklometazon, beklometazon dipropionat, betametazon, betametazon dipropionat, betametazon natrijum fosfat, betametazon valerat, budesonid, klobetason, klobetason butirat, klobetasol propionat, kloprednol, kortizon, kortizon acetat, kortivazol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, deksametazon natrijum fosfat, deksametazon izonikotinat, difluorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunizolid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, fluocinonid, fluokortin butil, fluorokortizon, fluorokortolon, fluokortolon kaproat, fluokortolon pivalat, fluorometolon, fluprednidin, fluprednidin acetat, flurandrenolon, flutikason, flutikason propionat, halcinonid, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon aceponat, hidrokortizon buteprat, hidrokortizon valerat, ikometazon, ikometazon enbutat, meprednizon, metilprednizolon, mometazon parametazon, mometazon furoat monohidrat, prednikarbat, prednizolon, prednizon, tiksokortol, tiksokortol pivalat, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triamcinolon alkohol i njihovi respektivni farmaceutski prihvatljivi derivati. Može se koristiti kombinacija steroida, na primer kombinacija dva ili više steroida pomenutih u ovom pasusu;
(ii) TNF inhibitori na primer etanercept; monoklonska antitela (npr. infliksimab (Remikade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); fuzioni proteini (npr. etanercept (Enbrel)); i 5-HT2A agonisti (npr. 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamin, TCB-2, dietilamid lizerginske kiseline (LSD), dimetilazetidid lizerginske kiseline);
(iii) anti-inflamatorni lekovi, na primer ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi;
(iv) dihidrofolat reduktaza inhibitori/antifolati, na primer metotreksat, trimetoprim, brodimoprim, tetroksoprim, iklaprim, pemetreksed, ralitreksed i pralatreksat; i
(v) imunosupresanti na primer ciklosporini, takrolimus, sirolimus pimekrolimus, inhibitori angiotenzina II (npr. Valsartan, Telmisartan, Losartan, Irbesatan, Azilsartan, Olmesartan, Kandesartan, Eprosartan) i ACE inhibitori npr. srdstva koja sadrže sulfhidril (npr. Kaptopril, Zofenopril), sredstva koja sadrže dikarboksilat (npr. Enalapril, Ramipril, Hinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril, Imidapril, Zofenopril, Trandolapril), sredstva koja sadrže fosfat (npr. Fosinopril), kasokinini, laktokinini i laktotripeptidi.
[0143] Takav kombinovani tretman može se postići putem istovremenog, sekvencijalnog ili zasebnog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana. Takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja prema predmetnom pronalasku unutar terapeutski efikasnog doznog opsega opisanog ovde i drugo farmaceutski aktivno sredstvo unutar njegovog odobrenog doznog opsega.
[0144] Prema sledećem aspektu pronalaska obezbeđen je farmaceutski proizvod koji sadrži jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kao što je prethodno definisano i dodatno aktivno sredstvo. Dodatno aktivno sredstvo može biti anti-tumorsko sredstvo kao što je prethodno definisano za kombinovani tretman stanja moduliranog sa BTK.
[0145] Prema sledećem aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu istovremeno, sekvencijalno ili zasebno sa dodatnim anti-tumorskim sredstvom kao što je prethodno definisano, u tretmanu stanja moduliranog sa BTK.
[0146] Prema sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (II) u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom kao što je prethodno opisano. Jedinjenje formule (II) može biti korišćeno istovremeno, sekvencijalno ili zasebno sa dodatnim anti-tumorskim sredstvom. Upotreba može biti u jednom kombinovanom proizvodu koji sadrži jedinjenje formule (II) i anti-tumorsko sredstvo.
[0147] Stanje modulirano sa BTK prethodno opisano može biti kancer, leukemija ili kancer. Specifičnije stanje modulirano sa BTK može biti izabrano od: maligniteta B-ćelija, limfoma B-ćelija, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, hronične limfocitne leukemije, ne-Hodgkinovog limfoma, ABC-DLBCL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, vlasaste leukemije B-ćelija non-Hodgkin-ovog limfoma, Waldenstrom-ove makroglobulinemije i multiplog mijeloma.
[0148] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati u pojedinačnom kristalnom obliku ili u smeši kristalnih oblika ili mogu biti amorfna. Stoga, jedinjenja prema pronalasku namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primeniti kao kristalni ili amorfni proizvodi. Ona se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti komadi, praškovi, ili filmovi postupcima kao što je taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, ili sušenje sprejem, ili sušenje uparavanjem. U ovu svrhu se može koristiti sušenje mikotalasima ili radio frekvencijama.
[0149] Za prethodno pomenuta jedinjenja prema pronalasku primenjena doza će, naravno, varirati sa upotrebljenim jedinjenjem, načinom primene, željenog tretmana i indikovanog poremećaja. Na primer, ukoliko se jedinjenje prema pronalasku primenjuje oralno, onda dnevna doza jedinjenja prema pronalasku može biti u opsegu od 0.01 mikrograma po kilogramu telesne težine (mg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).
[0150] Jedinjenje prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti korišćena samostalno ali će se generalno primenjivati u obliku farmaceutske kompozicije u kojoj su jedinjenja prema pronalasku, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, u asocijaciji sa farmaceutski prhvatljivim ađuvantom, razblaživačem ili nosačem. Konvencionalne procedure za selekciju i pripremu pogodnih farmaceutskih formulacija su opisane, na primer, u "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0151] U zavisnosti od načina primene jedinjenja prema pronalasku, farmaceutska kompozicija koja se koristi za primenu jedinjenja prema pronalasku će poželjno sadržati od 0.05 do 99 %tež (težinskih procenata) jedinjenja prema pronalasku, more poželjno od 0.05 do 80 %tež jedinjenja prema pronalasku, poželjnije od 0.10 do 70 %tež jedinjenja prema pronalasku, i još poželjnije od 0.10 do 50 %tež jedinjenja prema pronalasku, pri čemu su svi težinski procenti na osnovu ukupne kompozicije.
[0152] Farmaceutske kompozicije mogu se primeniti topikalno (npr. na kožu) u obliku, npr., krema, gelova, losiona, rastvora, suspenzija, ili sistemski, npr. oralnom primenom u obliku tableta, kapsula, sirupa, praškova ili granula; ili parenteralnom primenom u obliku sterilnog rastvora, suspenzije ili emulzije za injekciju (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju); rektalnom primenom u obliku supozitorija; ili inhalacijom u obliku aerosola.
[0153] Za oralnu primenu jedinjenja prema pronalasku mogu biti pomešana sa ađuvantom ili nosačem, na primer, laktoza, saharoza, sorbitol, manitol; skrob, na primer, skrob krompira, skrob kukuruza ili amilopektin; derivat celuloze; vezujućim sredstvom, na primer, želatin ili polivinilpirolidon; i/ili lubrikantom, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, polietilen glikol, vosak, parafin, i slično, i zatim kompresovano u tablete. Ukoliko su neophodne obložene tablete, jezgra, pripremljena kao što je prethodno opisano, mogu se obložiti sa koncentrovanim rastvorom šećera koji može sadržati, na primer, gumu arabiku, želatin, talk i titanijum dioksid. Alternativno, tableta može biti obložena sa pogodnim polimerom rastvorenim u lako ispraljivom organskom rastvaraču.
[0154] Za pripremu kapsula od mekog želatina, jedinjenja prema pronalasku mogu se pomešati sa, na primer, biljnim uljem ili polietilen glikolom. Kapsule od čvrstog želatina mogu sadržati granule jedinjenja korišćenjem ili prethodno pomenutih ekscipijenata za tablete. Takođe tečne ili polučvrste formulacije jedinjenja prema pronalasku mogu se napuniti u kapsule od čvrstog želatina. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku sirupa ili suspenzija, na primer, rastvori koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, ravnotežu predstavlja šećer i smeša etanola, vode, glicerola i propilen glikola. Izborno takvi tečni preparati mogu sadržati boje, aromatizere, zaslađivače (kao što je saharin), konzervanse i/ili karboksimetilcelulozu kao sredstvo za zgušnjavanje ili druge ekscipijente poznate stručnjacima.
[0155] Za intravensku (parenteralnu) primenu jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti kao sterilni vodeni ili uljani rastvor.
[0156] Veličina doze jedinjenja prema pronalasku za terapeutske svrhe će naravno varirati u skladu sa prirodnom i težinom stanja, starosti i pola životinje ili pacijenta i puta primene, u skladu sa dobro poznatim principima medicine.
[0157] Očekuje se da se nivoi doze, učestalost doze, i trajanje tretmana sa jedinjenjima prema pronalasku razlikuju u zavisnosti od formulacije i kliničke indikacije, starosti, i ko-morbiditeta medicinskih stanja pacijenta. Očekuje se da standardno trajanje tretmana sa jedinjenjima prema pronalasku varira između jednog i sedam dana za većinu kliničkih indikacija. Može biti neophodno produženje trajanja tretmana preko sedam dana u slučajevima rekurentnih infekcija ili infekcija povezanih sa tkivima ili implantiranim materijalima za koje postoji slaba snabdevenost krvlju uključujući kosti/zglobove, respiratorni trakt, endokardijum, i zubna tkiva.
PRIMERI I SINTEZA
[0158] Kao što je ovde korišćeno sledeći termini imaju dato značenje: "Boc" se odnosi na tercbutoksikarbonil; "DCM" se odnosi na dihlorometan; "DIPEA" se odnosi na N,N-Diizopropiletilamin; "EtOAc" se odnosi na etil acetat; "LCMS" se odnosi na tečnu hromatografiju/masenu spektrometriju; "MIM" se odnosi na monoizotopsku masu; "min" se odnosi na minute; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "Pet. Etar" se odnosi na petroleum etar; "TLC" se odnosi na tankoslojnu hromatografiju; "Rf" se odnosi na retencioni faktor; "RT" se odnosi na RT; "SCX" se odnosi na snažnu razmenu katjona; "TEA" se odnosi na trietilamin; "TFA" se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran; i "TBME" se odnosi na terc-butil metil etar.
[0159] Rastvarači, reagensii početni materijali su kupljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni kao što su primljeni ukoliko nije drugačije opisano. Svereakcije su izvedene na RT ukoliko nije drugačije navedeno.
[0160] Identitet jedinjenja i potvrda čistoće izvedeni su sa LCMS UV korišćenjem Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA<0>81). Talasna dužina detektora sa nizom dioda bila je 254 nM i MS je u pozitivnom i negativnom elektrosprej modu (m/z: 150-800). 2 µL alikvot je injektiran na guard kolonu (0.2 µm 32 mm filteri) i UPLC kolonu (C18, 503 2.1 mm, < 2 µm) sekvencijalno održavano na 40 °C. Uzorci su eluirani na stopi protoka od 0.6 mL/min sa sistemom pokretne faze sastavljenim od A (0.1 % (zapr/zapr) mravlja kiselina u vodi) i B (0.1 % (zapr/zapr) mravlja kiselina u acetonitrilu) prema gradijentima datim u Tabeli 1 u nastavku. Retenciona vremena su zabeležena u minutima.
Tabela 1
[0161] Potvrda identiteta jedinjenja tako]e je izvedena sa LCMS UV korišćenjem Waters Alliance 2695 micromass ZQ (K98SM4512M-LAA434). Talasna dužina detektora sa diodnim nizom bila je 254 nM i MS bila je u pozitivnom i negativnom elektrosprej modu (m/z: 150-650).
10 µL alikvot je injektiran na HPLC kolonu (C18, 75 3 4.6 mm, 2.5 µm) na RT što je kontrolisano na 19 °C. Uzorci su eluirani na stopi protoka od 0.9 mL/min sa sistemom pokretne faze sastavljene od A (0.1 % (zapr/zapr) mravlje kiseline u 95:5 (zapr/zapr) voda: acetonitril) i B (0.1% (zapr/zapr) mravlje kiseline u 95:5 (zapr/zapr) acetonitril: voda) prema gradijentima datim u Tabeli 2 u nastavku. Retenciona vremena RT su zabeležena u minutima.
Tabela 2
[0162] Potvrde identiteta jedinjenja su takođe izvedene analitičkom superkritičnom fluidnom hromatografijom (SFC) korišćenjem Agilent 1260 analitičke SFC (SFC-A). 10 µL alikvot je injektiran u HPLC kolonu (C18, 75 3 4.6 mm, 2.5 µm) na RT što je kontrolisano na 19 °C. Uzorci su eluirani na stopi protoka od 3 mL/min sa sistemom pokretne faze sastavljene od A za CO2i B za metanol (0.05%DEA, ZAPR/ZAPR) eluiranjem sa gradijentom Faze B od 5% do 40% za 3.6 min.
[0163] NMR je takođe koriščena da se karakterišu finalna jedinjenja. NMR spektri su dobijeni na Bruker AVIII 400 Nanobay sa 5mm BBFO sondom. Izborno, merene su Rf vrednosti jedinjenja na tankoslojnoj hromatografiji na silika gel pločama (TLC).
[0164] Prečišćavanje jedinjenja je izvedeno flash hromatografijom na koloni na silika gelu ili sa preparativnom LCMS. LCMS prečišćavanje je izvedeno korišćenjem Waters 3100 masenog detektora u pozitivnom i negativom elektrosprej modu (m/z: 150-800) sa vodoms 2489 UV/Vis detektorom. Uzorci su eluirani na stopi protoka od 20 mL/min na XBridge™ prep C18 5 mM OBD 19 3 100 mm koloni sa sistemom pokretne faze sastavljenim od A (0.1% (zapr/zapr) mravlja kiselina u vodi) i B (0.1% (zapr/zapr) mravlja kiselina u acetonitrilu) prema gradijentu datom u Tabli 3 u nastavku.
Tabela 3
[0165] Prečišćavanje jedinjenja je takođe izvedeno preparativnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (SFC). SFC prečišćavanje je izvedeno korišćenjem Waters 80Q preparativne SFC (SFC-B). Uzorci su eluirani na stopi protoka od 50 g/min na ChiralPak OJ-H koloni, 250330 mm I.D. sa veličinom čestca od 5 µm sa sistemom pokretne faze sastavljenim od A za CO2i B za metanol (0.1 %NH3H2O) pod izokratskim eluiranjem (25% faza B).
[0166] Hemijski nazivi u ovom dokumentu su generisani korišćenjem mol2nam – konverzije strukture u naziv od OpenEye Scientific Software. Početni materijali su kupljeni od komercijalnih izvora ili sintetisani prema procedurama iz literature.
Opšte šeme
[0167] Jedinjenja prema pronalasku mogu se proizvesti prateći bilo koju od opštih šema prikazanih u nastavku, ili Opšte šeme 1 ili Opšte šeme 2.
[0168] U aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule (A):
gde R<6>je kao što je definisano ovde na drugim mestima, izborno gde R<6>je supstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani 5 ili 6 člani heteroaril prsten, gde, kada je supstituisan, R<6>sadrži od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih u svakom pojavljivanju od: halo, -OR<I>, -NR<I>R<J>, -CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<I>; Y je a halo grupa, na primer fluoro; i Z je jon metala, na primer metal grupe 1 kao što je kalijum ili natrijum.
[0169] U prethodnom aspektu pronalaska R<6>je poželjno supstituisan sa metoksi grupom i 0 do 4 dodatna supstituenata nezavisno izabrana u svakom pojavljivanju od: halo, -OR<I>, -NR<I>R<J>, -CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6alkil supstituisan sa -OR’.
[0170] U poželjnom primeru jedinjenje prema formuli (A) je jedinjenje prema formuli (B) ili (C):
Opšte procedure
Opšta procedura A
[0171] Suspenziji hidrohlorida 4-(aminometil)fenil]borne kiseline (1.1 ekv.) i odgovarajuće benzojeve kiseline (1.0 ekv.) u anhidrovanom THF (0.49 M), pod atmosferom azota, sukcesivno je dodat, N,N-diizopropiletilamin (5.0 ekv.) i rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc) (1.5 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom na 70 °C 14 h sa mešanjem. Smeša je razblažena sa vodom i DCM, zatim podeljena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (32). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željena borna kiselina. Nije pokušavano dodatno prečišćavanje i proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Opšta procedura B
[0172] Supsenziji hidrohlorida 4-(aminometil)fenil]borne kiseline (1.0 ekv.) i DIPEA (3.0 ekv.) u anhidrovanom THF (0.2 M) pod atmosferom azota dodat je rastvor odgovarajućeg derivata benzoil hlorida (1.1 ekv.) u anhidrovanom THF (0.2 M). Reakciona smeša je mešana 16 h na RT, ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zatim ekstrahovana u etil acetatu (33). Kombinovani organski delovi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni derivat borne kiseline. Nije pokušavano dodatno prečišćavanje i proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Opšta procedura C
[0173] Smeša halida (1.0 ekv.), borne kiseline ili pinakol estra (1.5 ekv.) i kalijum karbonata (2.0 ekv.) u 1,4- dioksanu i vodi (3:1, 0.1 M) je degazirana barbotiranjem azota kroz nju 25 min. 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen- paladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleks (0.05 ekv.) je dodat i smeša je degazirana ponovo barbotiranjem azota kroz nju 30 min. Smeša je zatim zagrejana na 120 °C 14 h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celite®. Kolač je ispran sa DCM. Voda je dodata filtratu i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (32). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom do bi se dobila tamna čvrsta supstanca. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografiji na koloni silika gela dali su željeno jedinjenje.
Opšta procedura D
[0174] Smeša halida (1.0 ekv.), borne kiseline ili pinakol estra (1.5 ekv.) i kalijum karbonata (2.0 ekv.) u 1,4- dioksanu i vodi (3:1, 0.1 M) je degazirana barbotiranjem azota kroz nju 15 min. 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleks (0.05 ekv.) je dodat i smeša je degazirana ponovo barbotiranjem azota kroz nju 15 min. Smeša je zatim zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 120-140 °C 60-90 min. Reakciona smeša je ili prečišćena sa SCX SPE kertridžom i korišćena kao takva ili je prečišćena korišćenjem sledeće procedure, ukoliko nije navedeno da se koristi sirova. Smeša je filtrirana preko jastučića Celite®. Kolač je ispran sa DCM. Voda je dodata filtratu i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (32).
Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila tamna čvrsta supstanca. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni dali su željeno jedinjenje.
Opšta procedura E
[0175] Rastvoru ketona (1.0 ekv.) u MeOH (0.2 M) dati su odgovarajući hidrazin (1.05 ekv.) i reakcija je mešana 15 h na RT. Isparljive supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio sirovi Boc-hidrazon derivat.
Opšta procedura F
[0176] Rastvor metanola Boc-hidrazon derivata (1.00 ekv.) tretiran je sa 10% paladijum na ugljeniku (0.02 ekv.), sirćetnom kiselinom (0.01 ekv.) i pročišćen sa H2. Rastvor je mešan pod H2(1 atm) preko noći pre filtriranja kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan pod snićenim pritiskom da bi se obezbedio odgovarajući Boc-zaštićeni hidrazin.
Opšta procedura G
[0177] Rastvoru Boc-zaštićenog hidrazina (1.0 ekv.) u MeOH (0.5 M) dodata je 4 N HCI u 1,4-dioksanu (8.0 ekv.) i reakcija je mešana na RT 5 h. Dietil etar je dodat i formirao se talog koji je sakupljen filtracijom da bi se obezbedio željeni hidrazin intermedijer. Alternativno, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena kao takva.
Opšta procedura H
[0178] Rastvoru 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitrila (1.0 ekv.) i TEA (3.0 ekv.) u EtOH (0.6 M) dodat je odgovarajući hudrazin derivat (1.2 ekv.) i reakcija je zatim mešana 2-14 h na 100 °C. Ispraljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetata, organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela dali su željeno jedinjenje.
Opšta procedura I
[0179] Mešanom rastvoru alkohola (1.0 ekv.) u DCM (0.9 M), ohlađenom na 0 °C pod atmosferom azota, dodat je trietilamin (1.1 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan 10 min pre dodavanja metansulfonil hlorida u kapima (1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 h, ugašena sa vodom, i ekstrahovana sa DCM (32). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni mezilovani proizvod.
Opšta procedura J
[0180] Hlorovodonična kiselina (1 M, 3.0 ekv.) dodat aje suspenziji 1,3-dioksolan derivata (1.0 ekv.) u THF (1 M), ohlađena na 0 °C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša vrati do RT i mešana 14 h. Smeša je zatim pažljivo bazifikovana sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x 3). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi karbonil.
Opšta procedura K
[0181] Smeša halid derivata (1.0 ekv.), Molander soli (1.0 ekv.), cezijum karbonata (3.0 ekv.) i XPhos (0.1 ekv.) u THF i vode (10:1, 0.06 M) degazirana je barbotiranjem azotom kroz nju 15 min. Paladijum acetat (0.05 ekv.) je zatim dodat i smeša je ponovo degazirana barbotiranjem azota kroz nju 5 min. Smeša je zatim zagrejana do 85 °C 16 h, filtrirana preko Celite®. Kolač je ispran sa DCM. Filtratu je dodata voda i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (32). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela dali su željeno jedinjenje.
Opšta procedura L
[0182] Rastvoru nitril derivata (1.0 ekv.) u EtOH/voda (2:1, 0.8 M) dodat je hidrido(dimetilfosfinska kiselina kP) [vodonik bis(dimetilfosfinito-kP)]platina (II) (0.07 g, 0.163 mmol). Smeša je zagrejana na 80° C preko noći zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim podeljen između DCM i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni sirovi amid.
Opšta procedura M
[0183] Rastvor sumporne ksieline (10 ekv.) i trifluorosirćetne kiseline (40 ekv.) dodat je nitril derivatu (1 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana do 55 °C 5 h. Po hlađenju, smeša je sipana u smešu voda-led, pažljivo neuralisana sa natrijum bikarbonatom i zatim ekstrahovana sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela dali su željeni amid.
Opšta procedura N
[0184] Cezijum karbonat (1.5 ekv.) je dodat smeši 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]- 1H-pirazol-4-karboksamida (1 ekv.) i halid derivata (1.2 ekv.) u DMF (0.1 M). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 1.5 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje ili sa flash hromatografijom na koloni silika gela ili sa maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC dali su željeni proizvod.
Opšta procedura O
[0185] Rastvoru hidrazona (1 ekv.) u THF (0.5 M) pod atmosferom azota dodat je rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (BH3-THF, 1.0 M u THF, 2 ekv.) na 0 °C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša vrati do RT, mešano je 14 h., i zatim ugašeno sa metanolom (1 mL) i vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hlorovodonik u dioksanuu (4 M, 10 ekv.) dodat je ostatku i smeša je mešana 14 h na RT. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prenet u etanol (0.2 M). 2-[(4-Bromofenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.5-1.0 ekv.) i TEA (5 ekv.) su dodati i reakcija je zatim mešana na RT 14 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Voda i DCM su dodati ostatku i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (32). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela dali su željeni proizvod.
Opšta procedura P
[0186] 1 M boran THF kompleksa (5.0 ekv.) je dodat u kapima pod azotom mešanom rastvoru nitril derivata (1.0 ekv.) u anhidrovanom THF (0.10 M). Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu 4 h pre hlađenja do RT. Metanol je pažljivo dodat u kapima do prestanka razvijanja gasa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u metanolu i tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom HCI. Rezultujuća smeša je zagrevana na refluksu 10 min i zatim ohlađena do RT. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je pažljivo tretiran sa viškom vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Rezultujuća suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom i organski sloj je osušen, filtriran i uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio odgovarajući amin.
Opšta procedura Q
[0187] Rastvor kiseline (1.1 ekv.) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1.1 ekv.) i N-(3-dimetilaminopropil)- N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (1.1 ekv.) u DMF (0.5 M) mešan je na RT 30 min i zatim tretiran sa odgovarajućim aminom (1.0 ekv.), paćeno sa trietilaminom (5.0 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana na RT 18 h, sipana u fiziološki rastvor i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCI i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen, filtriran i rastvarač je uparavan pod snićenim pritiskom da bi se dobio željeni sirovi amid.
Opšta procedura R
[0188] Rastvoru kalijum acetata (3.0 ekv.), bis(pinakolato)dibora (1.5 ekv.) i halid derivatu (1.0 ekv.) u 1,4-dioksanu (0.12 M) degaziranom sa azotom dodat je 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleks (0.05 ekv.). Reakciona smeša je zatim degazirana sa azotom dodatnih 5 min i zatim je dozvoljeno da se reakciona smeša meša na 90 °C do završetka reakcije. Po hlađenju, smeša je filtrirana preko Celite®. Dodata je voda filtratu i smeša je podeljena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (33). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i sve isparljive supstance su uklonjenje pod sniženim prtiskom. Rezultujući ostatak je ili korišćen sirov ili dodatno prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio željeni pinakol estar.
Opšta procedura S
[0189] Rastvoru benzhidrazida (1 ekv.) u toluenu (0.5 M) dodat je keton (1.5 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana do 110 °C 10-18 h, zatim ohlađena do RT. Reakciona smeša je sipana u vodu i zatim filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa vodom i dodatno osušene da bi se dobio željeni sirovi hidrazon.
Opšta procedura T
[0190] Rastvoru hidrazona (1 ekv.) u THF (0.2-0.4 M), ohlađenom na 0 °C, dodat je boran -THF (1 M, 2 ekv.). Dozvoljeno je da se reakcija vrati do RT i mešana 3-14 h. Smeša je zatim ohlađena do 0 °C, ugašena sa MeOH i dozvoljeno je da se vrati do RT. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatk je ili triturisan sa pogodnim rastvaračem (Pet.Etar, Et2O ili EtOAc) da bi se dobilo željeni hidrazin ili prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela.
Opšta procedura U
[0191] Rastvoru benzohidrazida (1 ekv.) u MeOH (0.7 M) doat je hlorovodonik 37% u vodi (16 ekv.). Smeša je zagrevana na 80 °C 16 h, ohlađena do RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je EtOAc i talog je filtriran i ispran dva puta sa EtOAc da bi se obezbedila sirova hidrazin so.
Opšta procedura W
[0192] Rastvoru malononitrila (1 ekv.) u toluenu (0.5 M) i THF (0.5 M) dodat je odgovarajući benzoil hlorid (1 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena do -10 °C i zatim je u kapima dodat N,N-diizopropiletilamin (2 ekv.) uz održavanje interne temperature ispod -10 °C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je mešana na RT 14 h, razblažena sa EtOAc. Slojevi su podeljeni. Organski sloj je ispran sa 1 M HCI zatim fiziološkim rastvorom, osušen sa natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjejne.
Opšta procedura X
[0193] Rastvoru dinitrila (1 ekv.) u 1,4-dioksanu (0.5 M) dodat je natrijum karbonat (2 ekv.) na RT. Reakcija je mešana 10 min zatim je u kapima dodat dimetil sulfat (1.25 ekv.). Kada je završeno dodavanje, reakcija je zagrevana do refluksa 14 h, ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Voda je dodata sirovom ostatku i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Opšta procedura Y
[0194] Aliltrimetilsilan (1.5 ekv.) i bor trifluorid dietil etarat (1.5 ekv.) dodati su mešanom rastvoru alkena (1.0 ekv.) u DCE (0.5 M). Rezultujući rastvor je zagrevan do refluksa 5 min. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, i smeša je preneta u DMF (0.5 M). Trimetil(trifluorometil)silan (2.0 ekv.) i natrijum acetat (4.0 ekv.) su zatim sukcesivno dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT 2 h, ugašena sa zasićenim rastvorom Na2CO3i razblažena sa vodom. Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan sa dietil etrom (32), osušen preko hidrofobne frite, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni derivat.
[4-[[(2-Metoksibenzoil)amino]metil]fenil]borna kiselina
[0195] Prateći Opštu proceduru A, 2-metoksibenzojeva kiselina (13.32 mL, 89.45 mmol) i hidrohlorid [4-(aminometil)fenil] borne kiseline (15.24 g, 81.32 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (20.70 g, 72.61 mmol, 89% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.31 min, m/z 286.1 [M+H]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0196] Pateći Opštu proceduru C, smeša 5-amino-3-bromo-1H-pirazol-4-karbonitril (6.04 g, 32.32 mmol) i [4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]borna kiselina (12.90 g, 45.25 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni eluiranjem 0-10% sa MeOH u DCM, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (6.45 g, 18.57 mmol, 57% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 348.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirazol-4-karboksamid
[0197] Degazirani rastvor N-[[4-(5-amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamida (6.25 g, 17.99 mmol) je dodat rastvoru sumporne kiseline (9.59 mL, 179.92 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (55.3 mL, 719.68 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 55 °C 5 h. Reakciona smeša je sipana u smešu led-voda, pažljivo neutralisana sa natrijum bikarbonatom i zatim ekstrahovani sa EtOAc (x3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem 0-10% MeOH u DCM dali su 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (5.00 g, 13.68 mmol, 76% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca i 5-amino-3-[4-[[(2metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirazol-4-karboksamid (0.37 g, 0.80 mmol, 4% prinos) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.26 min, m/z 366.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 462.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.31 min, m/z 462.2 [M+H]+
Kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid
[0198] Kalijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (0.5 M, 23.8 mL, 11.9 mmol) dodat je u kapima rastvoru 2-(bromometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.5 g, 11.3 mmol) u suvom THF (25 mL) na -78 °C pod azotom. Nakon mešanja 25 min na -78 °C, smeši je dozvoljeno da se ugreje do RT i dodat je anhidrovani metanol (1.3 mL, 32.1 mmol). 2-Metoksibenzoil hlorid (3.4 mL, 22.6 mmol) je polako dodat nakon 1 h i smeša je mešana preko noći. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (25 mL) nakon čega je dodat zasićeni vodeni rastvor kalijum hidrogen fluorida (3.5 g, 45.3 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je ispran sa vrelim acetonom (3 4). Acetonske faze su filtrirane i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dok skoro sav aceton nije uklonjen. Naknadnim dodavanjem Et2O, proizvod se istaložio i sakupljen je. Kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.50 g, 5.53 mmol, 49% prinos) je dobijen kao kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.03 min, m/z 232.1 [M-K]+
2-[(4-Bromofenil)-hidroksi-metilen]propandinitril
[0199] Rastvoru 4-bromobenzoil hlorida (7.00 g, 31.9 mmol) i malononitrila (2.32 g, 35.1 mmol) u toluenu (40 mL) i THF (8. 6 mL), ohlađenom do -10 °C pod atmosferom azota, dodat je u kapima rastvor N,N-diizopropiletilamina (11.11 mL, 63.8 mmol) u toluenu (30 mL) uz održavanje unutrašnje temperature od -10 °C. PO završetku dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 h, zatim na RT 18 h. Hlorovodonična kiselina (1 M) je dodata i reakciona smeša je podeljena sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa HCI (1 M), fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-[(4-bromofenil)-hidroksimetilen]propandinitril (7.72 g, 31.0 mmol, 97% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.58 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H).
2-[(4-Bromofenil)-hidroksi-metilen]propandinitril
[0200] U 2 L reaktor opremljen sa termometrom i pod azotom dodat je 4-bromobenzoil hlorid (200 g, 911 mmol), toluen (1000 mL) i THF (200 mL) i malononitril (63 mL, 1003 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do -10 °C i zatim je reakcionoj smeši u kapima dodat N,N-diizopropiletilamin (318 mL, 1823 mmol) održavajući internu temperaturu ispod -10 °C (sa rashladnom tečnošću na -20 °C) tokom 45 min. PO završetku dodavanja obloga je podešena na 0 °C 2 h zatim 25 °C 2 h. Reakciona smeša je preneta u 7 L levak za razdvajanje i reaktor je ispran sa 1 M vodenim rastvorom HCI (1.5 L) i EtOAc (1.5 L) uzastopno pri čemu je svaki prenet u levak za razdvajanje. Slojevi su podeljeni i organski sloj je ispran sa 1 M vodenim rastvorom HCI (250 mL) zatim fiziološkim rastvorom (250 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom do guste suspenzije. Ovo je zatim suspendovano sa Pet. Etrom (500 mL) i filtrirano. Čvrsta supstanca je isprana sa hladnim Pet. Etrom (100 mL) da bi se dobio proizvod nakon sušenja sirovog 2-[(4-bromofenil)-hidroksimetilen]propandinitrila (232 g). Ovaj materijal je suspendovan sa minimumom hladnom EtOAc i filtriran, ispran sa minimalnim EtOAc i dietil etrom da bi se dobio 2-[(4-bromofenil)-hidroksimetilen]propandinitril (210 g, 843 mmol, 93% prinos) bledo žuta čvrsta supstanca.
2-[(4-Bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0201] Rastvor2-[(4-bromofenil)-hidroksi-metilen]propandinitrila (7.00 g, 28.11 mmol) u THF (17 mL) dodat je u kapima suspenziji natrijum hidrida (1.24 g, 30.92 mmol) u THF (20 mL), ohlađen do 0 °C. Nakon 30 min mešanja na 0 °C, dodat je dimetil sulfat (7.98 mL, 84.32 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i mešana 14 h. Smeša je ohlađena do RT, ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% DCM u heptanu dali su 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (3.58 g, 13.61 mmol, 48% prinos) kao belu kristalnu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, m/z 263.4 [M]+
2-[(4-Bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0202] Rastvoru 2-[(4-bromofenil)-hidroksi-metilen]propandinitrila (210 g, 843 mmol) u 1,4-dioksanu (1500 mL) dodat je natrijum karbonat (179 g, 1686 mmol) na RT. Smeša je mešana 10 min zatim je dodat u kapima dimetil sulfat (100 mL, 1054 mmol) tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa 2 h, ohlađena i podeljena između vode (1.5 L) i DCM (1.5 L). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa DCM (1 L) i kombinovani organski ekstrakti su zatim isprani sa vodom (500 mL) i fiziološkim rastvorom (500 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% DCM u pet. etrom zatim 25% EtOAc u DCM, dali su bledo narandžastu čvrstu supstancu, koja je zatim suspendovana sa pet. etromom (500 mL) i filtrirana da bi se dobio 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (153 g, 582 mmol, 69% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
5-Fluoro-2-metoksi-benzoil hlorid
[0203] Oksalil hlorid (124 mL, 1469 mmol) je dodat mešanoj suspenziji 5-fluoro-2-metoksibenzojeve kiseline (125 g, 735 mmol) i DMF (2.7 g, 37 mmol) u DCM (1750 mL) na RT. Zatim je dozvoljeno da se reakciona smeša meša na RT 16 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 5-fluoro-2-metoksi-benzoil hlorid (138 g, 732 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žuto ulje koje je brzo kristalizovalo. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z: 1.46 min [M+H]+ (metil estar adukt)
Kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid
[0204] Kalijum bis(trimetilsilil)amid 0.7 M u toluenu (174 mL, 770 mmol) dodat j eu kapima rastvoru 2-(bromometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (170 g, 770 mmol) u dry THF (1200 mL) na -78 °C pod atmosferom azota. Nakon mešanja 25 min na -78 °C, smeša je mešana dodatnih 10 min na 0 °C zatim 30 min na RT. Anhidrovani metanol (99 g, 3078 mmol) je dodat na RT i formiran je talog. Smeša je mešana dodatni čas na RT zatim reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom uz održavanje vodenog kupatila na 30 °C. Smeša je kouparavana sa THF (23 250 mL). Ostatak je prenet u anhidrovani THF (750 mL) i 5-fluoro-2-metoksi-benzoil hlorid (138 g, 731 mol) u THF (250 mL) je zatim polako dodat. Reakciona smeša je zatim mešana na RT 14 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prenet u ledeno hladni MeOH (1000 mL), smeša je zatim ohlađena do 0 °C pre dodavanja zasićenog rastvora kalijum hidrogen fluorida (264 g, 3386 mmol u vodi (600 mL). Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana 15 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropovan dva puta sa toluenom (33500 mL) da bi se uklonila voda. Ostatak je zatim ispran sa hladnim TBME i filtriran. Bela čvrsta supstanca je isprana sa hladnim acetonom (750 mL) zatim vrelim 25% MeOH u acetonu (33 2000 mL). Filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Po uklanjanju većine rastvarača dodat je TBME (500 mL) i rezultujuća bela čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana sa hladnim TBME da bi se dobio kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (198 g , 411 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, h): 7.80-7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H).
4-Bromo-2,6-difluoro-benzoil hlorid
[0205] Suspenziji 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline (2 g, 8.44 mmol) u DCM (30 mL) dodat je oksalil hlorid (0.80 mL, 9.28 mmol) i DMF (0.1 mL, 1.30 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT 4 h, ohlađena do 0 °C. Dodato je još oksalil hlorida (0.79 mL, 9.28 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT 16 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-bromo-2,6-difluoro-benzoil hlorid (1.58 g, 6.19 mmol, 73% prinos). UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 250.9 [M]+ (metil estar adukt)
2-[(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril
[
0206] Prateći Opštu proceduru W, malononitril (450 mg, 6.80 mmol) i 4-bromo-2,6-difluorobenzoil hlorid (1.58 g, 6.19 mmol) dali su 2-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-hidroksimetilen]propandinitril (2 g, 7.05 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao gusto žuto ulje. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.13 min, m/z 286.7 [M+2]+
2-[(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0207] Prateći Opštu proceduru X, 2-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-hidroksimetilen]propandinitril (2.01 g, 7.05 mmol) dao je, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% DCM u heptanu, 2-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.48 g, 4.95 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 300.9 [M+2]+
2-[(4-Hloro-3,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril
[0208] Prateći Opštu proceduru W, 4-hloro-3,5-difluorobenzoil hlorid (2.00 g, 9.48 mmol) dao je 2-[(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril (2.48 g, 10.31 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao braon gusto ulje. UPLC-MS: (ES-, kratki kiseli): 1.34 min, m/z 238.8 [M-H]-
2-[(4-Hloro-3,5-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0209] Prateći Opštu proceduru X, 2-[(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril (2.48 g, 10.31 mmol) dao je, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% DCM u heptanu, 2-[(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitril (1.68 g, 6.60 mmol, 64% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 254.9 [M+H]+
2-[(4-Hloro-2,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril
[0210] Prateći Opštu proceduru W, 4-hloro-2,5-difluorobenzoil hlorid (2.00 g, 9.48 mmol) dao je 2-[(4-hloro- 2,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril (2.66 g, 11.06 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES-, kratki kiseli): 1.11 min, m/z 238.8 [M-H]- 2-[(4-Hloro-2,5-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril [0211] Prateći Opštu proceduru X, 2-[(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril (2.66 g, 11.06 mmol) dao je, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% DCM u heptanu, 2-[(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitril (1.64 g, 6.44 mmol, 58% prinos) kao bledo žuto ulje. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 254.9 [M+H]+
4-Hloro-2,3-difluoro-benzoil hlorid
[0212] Suspenziji 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline (2.00 g, 8.44 mmol) u DCM (30 mL) dodat je oksalil hlorid (0.80 mL, 9.28 mmol) i DMF (0.1 mL, 1.30 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT 4 h, ponovo ohlađena do 0 °C. Dodato je još oksalil hlorida (0.80 mL, 9.28 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT 16 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-hloro-2,3-difluoro-benzoil hlorid (2.19 g, 10.38 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos). UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 206.8 [M]+ (metil estar adukt)
2-[(4-Hloro-2,3-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0213] Prateći Opštu proceduru W, malononitril (750 mg, 11.42 mmol) i 4-hloro-2,3-difluorobenzoil hlorid (2.19 g, 10.38 mmol) dali su sirovi 2-[(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-hidroksimetilen]propandinitril (2.61 g, 10.85 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao braon čvrstu supstancu. Prateći Opštu proceduru X, 2-[(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)- metoksimetilen]propandinitril (1.6 g, 6.40 mmol, 59% prinos) dobijen je kao prljavo bela čvrsta supstanca nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% DCM u heptanu, UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 254.9 [M+H]+
Primer 1: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0214]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0215] Opšta procedura H, reakcija 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitrila (0.76mmol) i ciklopentilhidrazin hidrohlorida (0.91 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.83mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.17 min, m/z 333.2 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0216] Opšta procedura K, reakcija 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitrila (0.45 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrida (0.45 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.36 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.87 min, m/z 416.2 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]pirazol-4-karboksamid
[0217] Opšta procedura M, reakcija N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamida (0.36 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 434.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.59 min, m/z 434.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.177.13 (m, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.60 (quint, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H).
[0218] Jedinjenje iz Primera 1 takođe se može napraviti postupkom opisanom u nastavku.
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0219] Rastvor 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (72.2 mmol), ciklopentilhidrazin dihidrohlorida (72.2 mmol) i trimetilamina (288.9 mmol) u EtOH (400 mL) refluksovan je 1.5 h. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 1.5 h, ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Obrada i prečišćavanje proizveli su jedinjenje iz naslova (51.9 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu.
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0220] Kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (36.2 mmol), paladijum (II) acetat (1.27 mmol), cezijum karbonat (108.7 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (36.2 mmol) suspendovani su u THF (250 mL) i vodi (75 mL). Narandžasta reakciona smeša je degazirana pod vakuumom i isprana sa azotom tri puta. Dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (2.54 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa 4 h. Filtracija kroz Celite®, obrada i koncentrovanje dali su jedinjenje iz naslova (32.01 mmol) kao bledo žutu narandžastu čvrstu supstancu.
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]pirazol-4-karboksamid
[0221] Nakon zagrevanja do 55 °C 3 h, rastvor N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamida (32.0 mmol), sumporne kiseline (320.1 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (800.3 mmol) je ohlađen i zatim pažljivo dodat u ledeno hladni rastvor natrijum bikarbonata (1921 mmol) u vodi (750 mL) uz snažno mešanje. Dodata je smeša heptan/EtOAc (100 mL, 1:1) i smeša je filtrirana. Čvrsta supstanca je suspendovana u 10% MeOH/DCM (750 mL) i vodi (100 mL). Nakon obrade i kristalizacije EtOAc i MeOH (200 mL) dobijen je proizvod iz naslova (13.15 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Primer 2: 5-Amino-1-[(1R*,2R*)-2-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0222]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(1R*,2R*)-2-hidroksiciklopentil]pirazol-4-karbonitril
[0223] Opšta procedura H, reakcijom 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) i (1R*,2R*)-2-hidrazinociklopentanola (0.38 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.38 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 349.1 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[(1R*,2R*)-2-hidroksiciklopentil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0224] Prateći Opštu proceduru C, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(1R*,2R*)-2-hidroksiciklopentil]pirazol-4- karbonitril (0.12 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.13 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.11 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 432.2 [M+H]+
5-Amino-1-[(1R*,2R*)-2-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)aminolmetil] fenil] pirazol-4-karboksamid
[0225] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(1R*,2R*)-2-hidroksiciklopentil]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.10 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.05 mmol, 49% prinos) kao beli prašak. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 450.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.16 min, m/z 450.3 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H).
Primer 3: 5-amino-1-terc-butil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0226]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-terc-butil-pirazol-4-karbonitril
[0227] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.57 mmol) i tercbutilhidrazin hidrohlorid (0.86 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.52 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.21 min, m/z 321.0 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-1-terc-butil-4-cijano-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0228] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-terc-butil-pirazol-4-karbonitril (0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.24 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol, 98% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.90 min, m/z 404.2 [M+H]+
5-Amino-1-terc-butil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0229] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-(5-amino-1-terc-butil-4-cijano-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.74 mmol) dao je, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 422.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.57 min, m/z 422.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
Primer 4: 5-Amino-1-(3-biciklo[3.1.0]heksanil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4- karboksamid
[0230]
Biciklo[3.1.0]heksan-3-on
[0231] Rastvoru piridina (1.68 mmol) i piridinijum hlorohromata (7.64 mmol) u DCM (6 mL), ohlađenog do 0 °C, dodat je u kapima cis-biciklo[3.1.0]heksan-3-ol (5.09 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do RT i ostavljena da se meša preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom i crni ostatak je ispran sa još dietil etra (33). Kombinovane organske supstance su zatim propuštene kroz jastučić florisila i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.64-2.54 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 1H), -0.03- -0.08 (m, 1H).
terc-Butil N-(3-biciklo[3.1.0]heksanilidenamino)karbamat
[0232] Smeša biciklo[3.1.0]heksan-3-on (5.58 mmol) i terc-butil karbazat (5.58 mmol) u metanolu (20 mL) mešana je na RT 4 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 mL), ekstrahovana sa DCM (33 20mL). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.84 mmol) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.85-2.77 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 12H), 0.74-0.66 (m, 1H), -0.13- - 0.18 (m, 1H). 3-Biciklo[3.1.0]heksanilhidrazin; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina
[0233] Natrijum cijanoborohidrid (4.71 mmol) dodat je u delovima mešanom rastvoru terc-butil N-(3-biciklo[ 3.1.0]heksanilidenamino)karbamata (4.76 mmol) u sirćetnoj kiselini (7 mL) i vodi(7 mL). Rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na RT 2 h, neutralisana dodavanjem 1 M NaOH (vod.), i zatim ekstrahovana sa DCM (32). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do sušenja, da bi se dobio sirovi terc-butil N-(3-biciklo[3.1.0]heksanilamino)karbamat (4.71 mmol) kao bistro ulje. Sirovi proizvod je prenet u DCM (4.5 mL). Trifluorosirćetna kiselina (58.77 mmol) je dodata u kapima mešanom rastvoru terc-butil N-(3-biciklo[3.1.0]heksanilamino)karbamata (4.71 mmol) u DCM (4.5 mL). Rezultujući rastvor je mešan 2 h i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (4.42 mmol) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 3.88-3.78 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 2H), 1.40-1.24 (m, 2H), 0.83-0.75 (m, 1H), 0.17-0.11 (m, 1H).
5-Amino-1-(3-biciklo[3.1.0]heksanil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-karbonitril
[0234] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.78 mmol) i 3-biciklo[3.1.0]heksanilhidrazin; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.15 min, m/z 345.1 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-1-(3-biciklo[3.1.0]heksanil)-4-cijano-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0235] Opšta procedura K, 5-amino-1-(3-biciklo[3.1.0]heksanil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-karbonitril (0.21 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.21 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.23 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.86 min, m/z 428.2 [M+H]+
5-Amino-1-(3-biciklo[3.1.0]heksanil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid karboksamid
[0236] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-1-(3-biciklo[3.1.0]heksanil)-4-cijano-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi- benzamid (0.21 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) nakon prečišćavanja sa maseno usmerenom semi-preparativnom HPLC. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 446.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.72 min, m/z 446.3 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.01-4.83 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 0.81 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 0.66-0.54 (m, 1H).
Primer 5: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metilciklopentil)pirazol-4-karboksamid
[0237]
terc-Butil N-[(3-metilciklopent-2-en-1-iliden)amino]karbamat
[0238] Rastvoru 3-metil-2-ciklopenten-1-on (10.40 mmol) u metanolu (59.4 mL) dodat je tercbutil karbazat (10.92 mmol) i reakcija je mešana na RT 16 h. Isparljive supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.18 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.98-5.93 (m, 1H), 3.26-3.05 (br s, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
(3-Metilciklopentil)hidrazin
[0239] Rastvoru terc-butil N-[-(3-metilciklopent-2-en-1-iliden)amino]karbamata (10.40 mmol) u THF/MeOH (21 mL, 1:1) dodat je natrijum cijanoborohidrid (12.50 mmol) u delovima. Reakcija je zagrevana pod refluksom pod atmosferom azota 10 min i zatim ohlađena do RT. Hlorovodonik (30.00 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 3 h, ohlađena do RT i mešana 16 h. Reakcija je filtrirana da bi se uklonio nerastvorljivi neorganski materijal i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i azeotropovan (3 3) sa toluenom. Ostatak je rastvoren u vrelom izopropanolu, ohlađena do RT, razblažen sa etrom i zatim ohlađen do 0 °C. Talog j efiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.50 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, smeša diastereoizomera): 3.83-3.62 i 3.56-3.38 (m, 1H), 3.10-2.99 i 2.78-2.68 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 2H), 2.00-1.57 (m, 5H), 1.40-1.02 (m, 1H), 0.99 i 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metilciklopentil)pirazol-4-karbonitril
[0240] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) i (3-metilciklopentil) hidrazin (0.38 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-2% MeOH u DCM. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.26 min, m/z 345.1 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-metilciklopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0241] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metilciklopentil)pirazol-4-karbonitril (0.08 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.08 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.03 min, m/z 430.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metilciklopentil)pirazol-4-karboksamid
[0242] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-metilciklopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.08 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.01 mmol) nakon prečišćavanja sa maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, m/z 448.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.86 min, m/z 448.3 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) (smeša of diasteroizomers): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.79-4.58 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 0.5H), 2.17-2.05 (m, 1.5H), 2.01-1.92 (m, 2.5H), 1.85-1.75 (m, 0.5H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 0.5H), 1.21-1.11 (m, 0.5H), 1.02 (dd, J = 21.0, 6.6 Hz, 3H).
Primer 6: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol- 4-karboksamid
[0243]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-karbonitril
[0244] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (80 mg, 0.30 mmol) i 5-(trifluorometil)pirid-2-ilhidrazin (0.30 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.30 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 2.27 min, m/z 408.1 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0245] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-karbonitril (0.10 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.12 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):2.03 min, m/z 493.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-karboksamid
[0246] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.06 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 511.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.19 min, m/z 511.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.90-8.86 (m, 1H), 8.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
Primer 7: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(metoksimetoksi)etil] pirazol-4- karboksamid
[0247]
[0248] Opšta procedura N, smeša 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamida (0.26 mmol) i 1-bromo-2-(metoksimetoksi)etana (0.39 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC (srednji postupak), jedinjenje iz naslova (0.03 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 454.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.10 min, m/z 454.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 4H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H).
Primer 8: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]pirazol- 4-karboksamid
[0249]
[0250] Opšta procedura N, smeša 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamida (0.25 mmol) i 3-(hlorometil)-3-metiloksetana (0.38 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 450.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.11 min, m/z 450.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
Primer 9: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-karboksamid
[0251]
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-karboksamid
[0252] Opšta procedura N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (0.27 mmol) i N-hloroetilmorfolin hidrohlorid (0.41 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.20 min, m/z 479.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.51 min, m/z 479.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 4H).
Primer 10: 5-Amino-1-(3,3-dimetil-2-okso-butil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0253]
5-Amino-1-(3,3-dimetil-2-okso-butil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0254] Opšta procedura N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (0.24 mmol) i 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-on (0.36 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 464.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.49 min, m/z 464.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
Referentni Primer 11: 5-Amino-1-(2-cijanoetil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0255]
5-Amino-1-(2-cijanoetil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0256] Opšta procedura N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (0.25 mmol) i 3-bromopropionitril (0.37 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 419.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.02 min, m/z 419.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
Primer 12: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-oksocikloheksil)pirazol-4-karboksamid
[0257]
[0258] Rastvor1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (0.82 mmol) u MeCN (0.5 mL) polako je dodat rastvoru 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamida (0.27 mmol) u MeCN (2 mL). Reakcija je mešana na RT for 15 min pre dodavanja cikloheks-2-enona (0.55 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen in vacuo. Prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM dali su jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao bledo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 462.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.00 min, m/z 462.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 2H) 1.29-1.06 (m, 1H).
Primer 13: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-oksociklopentil)pirazol-4-karboksamid
[0259]
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil-1-(3-oksociklopentil)pirazol-4-karboksamid
[0260] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.14 mmol) dodat je smeši 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil) amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamida (0.27 mmol) i 2-ciklopentenona (0.33 mmol) u MeCN (0.54 mL). Reakciona smeša je mešana na RT 2 dana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-3.5% MeOH u DCM, praćeno sa reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 20-40% MeCN u vodi koji sadrži 0.1 % mravlju kiselinu kao aditiv, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 mmol, 14% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 448.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.09 min, m/z 448.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76-8.69 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 3H), 2.27-2.11 (m, 2H).
Primer 14: 5-Amino-1-(2-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0261]
5-Amino-1-(2-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-3-[4-[[(2 metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0262] Rastvor 5-amino-1-(3,3-dimetil-2-okso-butil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamida (0.07 mmol) u MeOH (1 mL) dodat je u kapima rastvoru natrijum borohidrida (0.07 mmol) u MeOH (1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min zatim razblažena sa DCM. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor Na2CO3i smeša je ekstrahovana sa DCM (33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. SIrovi materijal je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.03 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 466.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.49 min, m/z 466.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 14.3, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
Primer 15: 5-Amino-1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0263]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0264] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.30 mmol) i 2,4-difluorofenilhidrazin hidrohlorid (0.30 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.22 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 375.1 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0265] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.11 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.19 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, m/z 460.2 [M+H]+
5-Amino-1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0266] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.10 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kaon prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 478.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.58 min, m/z 478.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 16: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4- karboksamid
[0267]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-karbonitril
[0268] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) i [3-(trifluorometil) fenil]hidrazin hidrohlorid (0.38 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.31 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.18 min, m/z 407.1 [M]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-karboksamid
[0269] Opšta procedura nitril hidrolize, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-karbonitril (0.12 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (0.12 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.93 min, m/z 425.0 [M]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-karboksamid
[0270] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-karboksamid (0.12 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.18 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.79 min, m/z 510.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.06 min, m/z 510.6 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.837.73 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
Primer 17: 5-amino-1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0271]
[0272] Opšta procedura N, smeša 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (0.26 mmol) i (bromometil)cikloheksan (0.39 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa masno-usmerenom semipreparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 462.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.88 min, m/z 462.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.73-1.53 (m, 5H), 1.27-1.09 (m, 3H), 1.06-0.91 (m, 2H).
Primer 18: 5-amino-1-cikloheksil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0273]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-cikloheksil-pirazol-4-karbonitril
[0274] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) i cikloheksilhidrazinhidrohlorid (0.91 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.65 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.11 min, m/z 347.1 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-cikloheksil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid [0275] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-cikloheksil-pirazol-4-karbonitril (0.64 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.70 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.59 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.81 min, m/z 430.3 [M+H]+
5-Amino-1-cikloheksil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0276] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-cikloheksil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.58 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.32 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, m/z 448.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.63 min, m/z 448.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.76-1.60 (m, 8H), 1.45-1.29 (m, 2H).
Primer 19: 5-amino-1-izopropil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0277]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-izopropil-pirazol-4-karbonitril
[0278] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) i izopropilhidrazin (0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-2% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.27 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.96 min, m/z 307.1 [M+2]+ N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-izopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0279] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-izopropil-pirazol-4-karbonitril (0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, m/z 390.2 [M+H]+
5-Amino-1-izopropil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0280] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-izopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.19 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z 408.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.23 min, m/z 408.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Primer 20: 5-Amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0281]
5-Amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol -4-karboksamid
[0282] Natrijum borohidrid (0.20 mmol) dodat je rastvoru 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]-1-(3-oksociklopentil)pirazol-4-karboksamida (0.18 mmol) u metanolu (1 mL), ohlađena do 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na rt 30 min, ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i podeljena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 20-40% MeCN u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline kao aditiv dali su jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.38 min, m/z 450.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.04 min, m/z 450.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (quint, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 2H)
Primer 21: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0283]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril
[0284] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil hidrazin (70% tež u vodi, 0.46 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.27 mmol) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, Postupak 1): 5.80 min, m/z 345.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0285] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril (0.29 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.38 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.17 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, Postupak 1): 5.01 min, m/z 430.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0286] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.16 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao bela čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 448.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.22 min, m/z 448.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.95 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
Primer 22: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-fenil-pirazol-4-karboksamid
[0287]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-fenil-pirazol-4-karbonitril
[0288] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.35 mmol) i fenilhidrazin (0.42 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-fenilpirazol-4-karbonitril (0.28 mmol) kao bela čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.04 min, m/z 339.1 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-fenil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0289] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-fenil-pirazol-4-karbonitril (0.12 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.19 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 424.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil-1-fenil-pirazol-4-karboksamid
[0290] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-fenil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.07 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao bela čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, Postupak 1): 4.53 min, m/z 442.2 [M+H]+. UPLCMS (ES+, dugački kiseli): 3.39 min, m/z 442.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.59-7.38 (m, 8H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
Primer 23: 5-Amino-1-[(1R)-indan-1-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0291]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[(1R)-indan-1-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0292] Suspenzija N-[[4-(5-amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (100 mg, 0.29 mmol), (S)-(+)-1-indanol (0.49 mmol) i trifenilfosfina (0.49 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) je ohlađena do 0 °C. Diizopropil azodikarboksilat (0.49 mmol) je dodat u kapima tokom 5 min i dozvoljeno je da se reakciona smeša vrati do RT tokom 30 min i zatim mešana 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dodatno prečišćavanje sa SPE SCX kolonom eluiranjem sa MeOH dali su jedinjenje iz naslova (0.17 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.90 min, m/z 464.3 [M+H]+
5-Amino-1-[(1R)-indan-1-il]-3[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0293] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(1R)-indan-1-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.27 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 482.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.77 min, m/z 482.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H).
Primer 24: 1-Ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metilpirazol-4-karboksamid
[0294]
Metil 2-(4-bromobenzoil)-3-okso-butanoat
[0295] Pod N2, rastvor metilmagnezijum bromida (2.2 M u THF, 9.27 mmol) dodat je rastvoru metil acetoacetata (9.27 mmol) u THF (44 mL) na 0°C i zatim je dozvoljeno da se meša na 0°C 30 min. Zatim je dodat 4-bromobenzoil hlorid (9.27 mmol) i zatim je dozvoljeno da se meša na RT 16 h. Nakon toga, ugašeno je sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (33), organske supstance su kombinovane, filtrirane preko hidrofobmne frite i sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-15% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (4.99 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.88 min, m/z 299.0 [M]+
Metil 3-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
[0296] rastvor hidrazin hidrata (55-60% u vodi, 3.99 mmol) dodat je rastvoru metil 2-(4-bromobenzoil)- 3-okso-butanoata (4.99 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL). Nakon toga, omogućeno je da se meša na RT 72 h i zatim su sve isparljive supstance uklonjenje pod sniženim pritiskom. Nakon toga, ostatk je bazifikovan sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata. Zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (33), ekstrakti su kombinovani combined i filtrirani preko hidrofobne frite. Nakon toga, prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM dali su jedinjenje iz naslova (4.21 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 296.9 [M+2]+
Metil 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-metil-pirazol-4-karboksilat
[0297] Cezijum karbonat (3.00 mmol) dodat je rastvoru bromociklopentana (2.40 mmol) i metil 3-(4- bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (1.20 mmol) u DMF (2.5 mL). Nakon toga, dozvoljeno je da se meša na 75°C 45 min i zatim su sve isparljive supstance uklonjene pod sniženim pritiskom. Zatim je ostatak suspendovan u EtOAc (50 mL). Nakon toga, organski sloj je ispran sa vodom (32) i zasićenim fiziološkim rastvorom (31). Zatim je organski sloj osušen preko natrijum sulfata, filtriran i sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.87 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.27 min, m/z 365.1
[M+2]+ 3-(4-Bromofenil)-1-ciklopentil-5-metil-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0298] Litijum hidroksid (2.75mmol) dodat je rastvoru metil 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-metilpirazol- 4-karboksilata (0.28 mmol) u 1,4-dioksanu (0.75 mL) i vodi (0.75 mL). Nakon toga, dozvoljeno je da se meša na 80°C 16 h praćeno sa na 100°C 16 h. Nakon dozvoljavanja da se reakciona smeša ohladi do RT, reakciona smeša je acidifikovana do pH3 sa hlorovodoničnom kiselinom (1 M). Zatim je esktrahovana sa DCM (33), filtrirana preko hidrofobne frite i sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.28 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.00 min, m/z 351.1 [M+2]+
3-(4-Bromofenil)-1-ciklopentil-N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-5-metil-pirazol-4-karboksamid
[0299] Pod N2, 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-metil-pirazol-4-karboksilna kiselina (0.28 mmol), 2,4-dimetoksibenzilamin (0.33 mmol) i trietilamin (0.41 mmol) suspendovani su u THF (1.4 mL). Nakon dozvoljavanja da se reakciona smeša meša na RT 5 min, rastvor dodat je rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 0.41 mmol) i reakcija je mešana na RT 72 h. Zatim su dodati 2,4-dimetoksibenzilamin (0.33 mmol), trietilamin (0.41 mmol) i rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 0.41 mmol). Zatim je dozvoljeno da se reakcija meša na RT 16 h. Zatim su dodati zasićeni rastvor amonijum hlorida (10mL) i voda (10mL). Nakon toga, DCM (33) je korišćen da se ekstrahuje vodeni sloj. Organski ekstrakti su kombinovani, filtrirani preko hidrofoben frite, i sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heptanu praćeno sa prečišćavanjem reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 30-70% MeCN u vodi koji sadrži 0.1 % marvlju kiselinu dali su jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.18 min, m/z 500.2 [M+2]+ 1-Ciklopentil-N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metilpirazol-4- karboksamid
[0300] Prateći Opštu proceduru K, 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-5-metilpirazol- 4-karboksamid (0.07 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-2.5% MeOH u DCM praćeno sa prečišćavanjem reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 20-70% MeCN u vodi koji sadrži 0.1 % mravlju kiselinu, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.04 min, m/z 583.4 [M+H]+
1-Ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metil-pirazol-4-karboksamid
[0301] Na 0 °C, trifluorosirćetna kiselina (0.04 mmol) dodata je rastvoru 1-ciklopentil-N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metil-pirazol-4-karboksamida (0.04 mmol) u DCM (0.4 mL) i reakciona smeša je mešana 48 h na rt. Dodatni delovi trifluorosirćetne kiseline (0.04 mmol) su zatim dodati svaka 24 h tokom 3 dana uz dozvoljavanje da se reakciona smeša meša na rt. Reakciona smeša je zatim bazifikovana sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata. Slojevi su podeljeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33), kombinovan, filtriran preko hidrofobne frite i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM, praćeno sa reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 20-70% MeCN u vodi koji sadrži 0.1 % mravlju kiselinu kao aditiv, dali su jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 433.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.70 min, m/z 433.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.71 (quint, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.11-1.91 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H)
Primer 25: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pirazol-4- karboksamid
[0302]
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pirazol-4-karboksamid
[0303] Rastvoru 5-amino-1-(2-cijanoetil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (0.27 mmol) u DMF (2 mL) dodat je natrijum azid (0.28 mmol) i amonijum hlorid (0.30 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 110 °C 16 h. Dodatni natrijum azid (0.28 mmol) i amonijum hlorid (0.30 mmol) je dodat i smeša je zagrevana do 110 °C 16 h, ohlađena do RT i koncentrovan pod vakuumom. Rezultujući ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-20% MeOH u DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.22 min, m/z 462.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.70 min, m/z 462.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Primer 26: 5-Amino-1-(4,4-dimetilcikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0304]
terc-Butil N-[(4,4-dimetilcikloheksiliden)amino]karbamat
[0305] Prateći Opštu proceduru E, 4,4-dimetilcikloheksanon (0.79 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.78 mmol) kao prljavo bela prašak.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 7.49 (br s, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 13H), 1.02 (s, 6H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-dimetilcikloheksil)pirazol-4-karbonitril
[0306] Opšta procedura O, terc-butil N-[(4,4-dimetilcikloheksiliden)amino]karbamat (0.78 mmol) i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.36 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.33 min, m/z 375.1 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4,4-dimetilcikloheksil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0307] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-dimetilcikloheksil)pirazol-4-karbonitril (0.13 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.15 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 458.3 [M+H]+
5-Amino-1-(4,4-dimetilcikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0308] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(4,4-dimetilcikloheksil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi- benzamid (0.07 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 20-60% MeCN u vodi koji sadrži 0.1% mravlje kiseline kao aditiv, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 476.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.04 min, m/z 476.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.55 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.95 (s, 6H)
Primer 27: 5-Amino-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0309]
8-Metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
[0310] Rastvor metilmagnezijum bromida (2.2 M u dietil etar, 2.82 mmol) dodat je rastvoru 1,4-cikloheksandion monoetilen acetala (2.56 mmol) u THF (5 mL), ohlađena do 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT 2 h, i zatim ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorid. Slojevi su razdvojeni između DCM (20 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko faznog separatora i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.50 mmol,) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.02-3.91 (m, 4H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (s, 1H)
4-Hidroksi-4-metil-cikloheksanon
[0311] Prateći Opštu proceduru J, 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (2.50 mmol) u THF (2.5 mL) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (2.50 mmol) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.71-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)
terc-Butil N-[(4-hidroksi-4-metil-cikloheksiliden)amino]karbamat
[0312] Prateći Opštu proceduru E, 4-hidroksi-4-metil-cikloheksanon (2.50 mmol) dao je jedinjenje iz naslova (1.36 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.21 min, m/z 243.1 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)pirazol-4-karbonitril
[0313] Prateći Opštu proceduru O, terc-butil N-[(4-hidroksi-4-metilcikloheksiliden)amino]karbamat (0.83 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.68 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni eluiranjem sa 55% EtOAc u heptanu praćeno sa 0-8% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.43 mmol) kao prljavo beli prašak i jedinjenje iz naslova (izomer 2, 0.09 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli; izomer 1): 1.65 min, m/z 375.0 [M]+. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli; izomer 2): 1.72 min, m/z 375.1 [M]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)pirazol-4-karboksamid
[0314] Prateći Opštu proceduru L, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)pirazol-4-karbonitril (izomer 1) (50 mg, 0.13 mmol) dao je 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)pirazol-4- karboksamid (44 mg, 0.11 mmol, 84%) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.35 min, m/z 394.9 [M+2]+
5-Amino-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0315] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)pirazol-4-karboksamid (0.11 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.12 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.33 min, m/z 478.5 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.98 min, m/z 478.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)
Primer 28: 5-Amino-1-(4-benziloksicikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0316]
8-Benziloksi-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0317] Pod N2, natrijum hidrid, (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.90 mmol) dodat je rastvoru 1,4-dioksaspiro[ 4.5]dekan-8-ola (1.26 mmol) u THF (2.4 mL), ohlađen na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C 30 min, zatim, dodat je benzil bromid (1.90 mmol). Dozvoljeno je da se smeša meša na RT preko noći, ugašena je sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i podeljena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 30% etil acetat u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.81 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, m/z 249.0 [M+H]+
4-Benziloksicikloheksanon
[0318] Opšta procedura J, 8-benziloksi-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (0.81 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (0.81 mmol) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.44-7.29 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H)
terc-Butil N-[(4-benziloksicikloheksiliden)amino]karbamat
[0319] Prateći Opštu proceduru E, 4-benziloksicikloheksanon (0.81 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.81 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 319.2 [M+H]+
5-Amino-1-(4-benziloksicikloheksil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-karbonitril
[0320] Prateći Opštu proceduru O, terc-butil N-[(4-benziloksicikloheksiliden)amino]karbamat (0.81 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.68 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.68 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, cis/trans smeša): 2.18 min i 2.20 min, m/z 453.1 [M+2]+
5-Amino-1-(4-benziloksicikloheksil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-karboksamid
[0321] Opšta procedura L, 5-amino-1-(4-benziloksicikloheksil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-karbonitril (0.13 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, cis/trans smeša): 1.91 min, m/z 471.0 [M+2]+
5-Amino-1-(4-benziloksicikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0322] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-1-(4-benziloksicikloheksil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-karboksamid (0.13 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.15 mmol) dali su jedinjenje iz naslova kao smešu diastereoizomera (0.12 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, m/z 554.5 [M+H]+, 1.77 min, m/z 554.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.02 min, m/z 554.3 [M+H]+, 4.11 min, m/z 554.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.31 (m, 9H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.59-4.46 (m, 4H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 0.5), 3.46-3.35 (m, 0.5H), 2.20-1.94 (m, 3H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 1H)
Primer 29: 5-Amino-1-ciklopropil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[0323]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopropil-pirazol-4-karbonitril
[0324] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.46 mmol) i ciklopropilhidrazin hidrohlorid (0.55 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.34 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, m/z 303.0 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0325] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopropil-pirazol-4-karbonitril (0.32 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.45 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.34 mmol) kao sirovu braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.51 min, m/z 388.2 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopropil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0326] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.32 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 406.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.95 min, m/z 406.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 1.04-0.92 (m, 4H)
Primer 30: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-metilpirazol-4-karboksamid
[0327]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol-4-karbonitril
[0328] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.14 mmol) i metilhidrazin (1.37 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, nerazdvojivu smešu regioizomera jedinjenja iz naslova (0.47 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min i 1.67 min, m/z 277.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-metil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0329] Opšta procedura K, smeša 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol-4-karbonitril i 3-amino- 5-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol-4-karbonitril (0.43 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino] metil]borohidrid (1.37 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.11 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 362.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-metil-pirazol-4-karboksamid
[0330] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-metil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.09 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.24 min, m/z 380.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.76 min, m/z 380.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)
Primer 31: 5-Amino-1-(2-hidroksietil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0331]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-hidroksietil)pirazol-4-karbonitril
[0332] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.14 mmol) i 2-hidroksietilhidrazin (1.37 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.40 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 307.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-hidroksietil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0333] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-hidroksietil)pirazol-4-karbonitril (0.35 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.49 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.22 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 392.1 [M+H]+
5-Amino-1-(2-hidroksietil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0334] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-hidroksietil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (0.21 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.20 min, m/z 410.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.66 min, m/z 410.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (q, J = 5.71 Hz, 2H).
Primer 32: 5-amino-1-(3-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0335]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0336] Opšta procedura H, (3-fluorofenil)hidrazinium hlorid (0.68 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.22 mmol, 38% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.97 min, m/z 357.1 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0337] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.30 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 442.2 [M+H]+
5-Amino-1-(3-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0338] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (0.05 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 460.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.52 min, m/z 460.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
Primer 33: 5-Amino-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0339]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)pirazol-4-karboksamid
[0340] Prateći Opštu proceduru L, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)pirazol-4-karbonitril (izomer 2) (0.09 mmol) dao je sirovo jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.38 min, m/z 395.1 [M+2]+
5-Amino-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0341] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)pirazol-4-karboksamid (0.09 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.09 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.30 min, m/z 478.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.94 min, m/z 478.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
Primer 34a : (izomer 1) i 34b (izomer 2): 5-Amino-1-(4-hidroksicikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
5-Amino-1-(4-hidroksicikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0343] Paladijum (10 tež. % na ugljeničnom prašku, suv) (0.33 mmol) dodat je rastvoru 5-amino-1-(4-benziloksicikloheksil)- 3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamida (0.13 mmol) u MeOH (1.3 mL) i amonijum formata (0.40 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C 2 h zatim je dodat amonijum format (1.34 mmol) i smeša je mešana na 60 °C 1 h. Dodata je sirćetna kiselina (0.5 mL) dodat je i dozvoljeno je da se reakciona smeša meša na 60 °C dodatnih 14 h, ohlađena do RT i filtrirana preko čepa od Celite®. Čep j eispran sa DCM i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je bazifikovan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM dali su jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.02 mmol) kao bela čvrsta supstanca i jedinjenje iz naslova (izomer 2, 0.09 mmol) kao braon čvrstu supstancu.
[0344] UPLC-MS (ES+, kratki kiseli; izomer 1): 1.27 min, m/z 464.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli; izomer 1): 2.84 min, m/z 464.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) (izomer 1): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli; izomer 2): 1.26 min, m/z 464.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli; izomer 2): 2.82 min, m/z 464.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) (izomer 2): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 2H).
Primer 35: 5-Amino-1-ciklobutil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0345]
terc-Butil N-(ciklobutilidenamino)karbamat
[0346] Rastvoru ciklobutanona (2.0 mmol) u heptanu (2 mL) dodat je terc-butil karbazat (2.2 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa i mešana 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 mmol, 100% prinos) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 185.0 [M+H]+
Ciklobutilhidrazin hidrohlorid
[0347] terc-Butil N-(ciklobutilidenamino)karbamat (0.27 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i dodat je dimetilsulfid boran (0.46 mmol). Reakcija je mešana na RT 1 h. Kako je TLC pokazao potrošnju početnog materijala, rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u hlorovodonik-metanol rastvoru (7.6 mL), reakcija je zagrevana do refluksa i mešana preko noći. Uparavanje rastvarača dali su jedinjenje iz naslova (0.27 mmol) kao žućkastu gumu koja je korišćena bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.66-3.54 (m, 1H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 2H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklobutil-pirazol-4-karbonitril
[0348] Opšta procedura H, ciklobutilhidrazin hidrohlorid (0.25 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen] propandinitril (0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.14 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.95 min, m/z 317.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklobutil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0349] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklobutil-pirazol-4-karbonitril (0.14 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.19mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 402.2 [M+H]+
5-Amino-1-ciklobutil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0350] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklobutil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.05 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z 420.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.29 min, m/z 420.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H).
Primer 36: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0351]
terc-Butil N-tetrahidrofuran-3-ilidenamino]karbamat
[0352] Rastvoru dihidro(3(2H)-furanona (1.95 mmol) u etanolu (2 mL) dodat je terc-butil karbazat (2.35 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa i mešana preko noći. Isparljive supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.95 mmol) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, smeša of izomers): 7.25 (s, 0.75H), 7.12 (s, 0.25 H), 4.34 (t, J = 1.2 Hz, 1.5H), 4.24 (t, J = 1.2 Hz, 0.5H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1.5H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 0.5H), 2.78 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 0.5H), 2.48 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1.5H), 1.54 (s, 7.5H), 1.53 (s, 1.5H).
Tetrahidrofuran-3-ilhidrazin hidrohlorid
[0353] terc-Butil N-[tetrahidrofuran-3-ilidenamino]karbamat (0.25 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i dodat je dimetilsulfid boran (0.42 mmol). Reakcija je mešana na RT 1 h do pokazivanja kompletne potrošnje početnog materijala sa TLC. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren sa rastvorom hlorovodonika u MeOH (1.25 M, 6.99 mL), i reakcija je zagrevana do refluksa i mešana preko noći. Uparavanje rastvarača dali su jedinjenje iz naslova (0.25 mmol) kao žućkastu gumu koja je korišćena bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.86-3.59 (m, 6H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0354] Opšta procedura H, tetrahidrofuran-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.23 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi- metilen]propandinitril (0.19 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 333.1 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0355] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.10 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.14 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.51 min, 418.2 m/z [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0356] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.06 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 458.2 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.95 min, m/z 436.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.55 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H)
Primer 37: 5-amino-1-[(1S*,3S*)-3-hlorociklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0357]
5-Amino-1-[(1S*,3S*)-3-hlorociklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0358] Tionil hlorid (0.67 mmol) dodat je rastvoru 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2- metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (0.22 mmol) u DCM (3 mL), ohlađena do 0 °C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do RT i mešana je 48 h na ovoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovana i rezultujući ostatak je zatim prečišćen reverznofaznom hromatografijom eluiranjem sa 30-80% MeCN u vodi koji sadrži 0.1% mravlje kiseline kao aditiv da bi se dobio jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58min, m/z 468.1 [M]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.62 min, m/z 468.1 [M]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.29-8.20 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (br.s, 2H), 5.15 (br.s, 2H) 4.80-4.70 (m, 3H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H)
Primer 38: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3R)-3-piperidil]metil]pirazol-4- karboksamid
[0359]
terc-Butil (3R)-3-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0360] Mešanom rastvoru (3R)-1-(terc-Butoksikarbonil)piperidin-3-karboksilne kiseline (0.87 mmol) u suvom THF (10 mL) na RT dodat je u kapima boran - tetrahidrofuran (1:1, 2.62 mmol). Reakcija je mešana 4 h, ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (2 mL) i podeljena. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.84 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):4.52-4.46 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.21 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 1H).
terc-Butil (3R)-3-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0361] Opšta procedura I, terc-butil (3R)-3-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (0.84 mmol) i metansulfonil hlorid (0.88 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.58 mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 316.1 [M+Na]+
terc-Butil (3R)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-methox(benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]metil]piperidin- 1-karboksilat
[0362] Opšta procedura N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (0.29 mmol) i terc-butil (3R)-3-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat (0.58 mmol) dali su, nakon prečišćavanja flash hromatografijom na koloni silika gela, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) i terc-butil (3R)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-2-il]metil]piperidin-1-karboksilat kao smešu regioizomera. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 i 1.60 min, m/z 563.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3R)-3-piperidil]metil]pirazol-4-karboksamid
[0363] Smeša regioizomera terc-butil (3R)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-1-il]metil]piperidin-1-karboksilata (0.19 mmol) i tercbutil (3R)-3-[[5-amino-4-karbamoil- 3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-2-il]metil]piperidin-1-karboksilata je rastvorena u DCM (5 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (4.7 mmol). Reakcija je mešana na RT preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatk je prenet u MeOH i propušten kroz SPE SCX kertridž, eluiranjem sa 0-100% 1 N amonijakom u MeOH. Dodatno prečišćavanje maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC dali su jedinjenje iz naslova (0.02 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.10 min, m/z 463.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.41 min, m/z 463.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H).
Primer 39: 5-amino-1-(2-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0364]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-fluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0365] Opšta procedura H, (2-fluorofenil)hidrazin hidrohlorid (0.68 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.29 mmol) kao baron čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.88 min, m/z 357.1 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0366] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-fluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.29 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.40 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.23 mmol) kao crvenu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 442.1 [M+H]+
5-Amino-1-(2-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0367] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.23 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z 460.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.32 min, m/z 460.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
Primer 40: Etil 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat
[0368]
Etil 4-(terc-butoksikarboilhidrazono)cikloheksankarboksilat
[0369] Opšta procedura E, etil 4-oksocikloheksankarboksilat (3.14 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (2.96 mmol) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.52 min, m/z 285.1 [M+H]+
Etil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]cloheksankarboksilat
[0370] Opšta procedura O, etil 4-(terc-butoksikarbonilhidrazono)cikloheksankarboksilat (1.93 mmol) i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.63 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (1.56 mmol, smeša cis/trans izomera) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.00 min, m/z 419.1 [M+2]+, 2.06 min, m/z 419.1 [M+2]+
Etil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-karbamoil-pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat
[0371] Opšta procedura L, etil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (0.91 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.91 mmol, smeša cis/trans izomera) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 437.1 [M+2]+, 1.72 min, m/z 437.1 [M+2]+
Etil 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat
[0372] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.00 mmol) i etil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-karbamoil-pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (0.91 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.68 mmol, smeša cis/trans izomera) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 520.3 [M+H]+, 1.59 min, m/z 520.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.63 min, m/z 520.3 [M+H]+, 3.67 min, m/z 520.3 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.73-2.29 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.92-1.42 (m, 6H), 1.23-1.15 (m, 3H)
Primer 41: 5-amino-1-[(1S*,3S*)-3-fluorociklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0373]
5-Amino-1-[(1S*,3S*)-3-fluorociklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0374] (Dietilamino)sumpor trifluorid (0.96 mmol) dodat je u kapima rastvoru 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]- 3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (0.24 mmol) u DCM (2 mL), ohlađena do - 20 °C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša vrati do RT i zatim mešana dodatno 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i zatim ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM. Dodatnim prečišćavanjem reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 30-80% MeCN u vodi koji sadrži 0.1% mravlje kiseline kao aditiv dali su jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.49 min, m/z 452.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.39 min, m/z 452.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.8, 7.7, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.32 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.31-1.79 (m, 6H)
Primer 42: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4- karboksamid
[0375]
terc-Butil (3S)-3-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0376] Opšta procedura I, terc-butil (3S)-3-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (0.82 mmol) i metansulfonil hlorid (0.86 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.72 mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 316.1 [M+Na]+
terc-Butil (3S)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]metil]piperidin- 1-karboksilat
[0377] Opšta procedura N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-karboksamid (0.23 mmol) i terc-butil (3S)-3-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat (0.47 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela, jedinjenje iz naslova i terc-butil (3S)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-2-il]metil]piperidin-1-karboksilat (0.13 mmol) kao beige čvrsta smeša regioizomera. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.59 i 1.60 min, m/z 563.3 [M+H]+
3-Amino-5-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4-karboksamid i 5- amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4-karboksamid
[0378] terc-Butil (3S)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]metil] piperidin-1-karboksilat i terc-butil (3S)-3-[[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-2-il]metil]piperidin-1-karboksilat (0.13 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (3.3 mmol). Reakcija je mešana na RT preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u MeOH i propuštena kroz SPE SCX kertridž, eluiranjem sa 0-100% 1 M amonijaku u MeOH. Smeša regioizomera je zatim prečišćena sa maseno-usmerenom semipreparativnom HPLC da bi se dobio 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil) amino]metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4-karboksamid (0.01 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.09 min, m/z 463.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.41 min, m/z 463.3 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.55 (d, J =5.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H).
Primer 43: 5-amino-1-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0380] Opšta procedura H, 4-fluorofenil)hidrazin hidrohlorid (0.68 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.41 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.94 min, m/z 359.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0381] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.41 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.38 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.69 min, m/z 442.2 [M+H]+
5-Amino-1-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0382] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.33 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanje maseno-usmerenom semipreparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) dobijena je kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.52 min, m/z 460.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.45 min, m/z 460.3 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
Primer 44: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(p-tolil)pirazol-4-karboksamid
[0383]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(p-tolil)pirazol-4-karbonitril
[0384] Opšta procedura H, p-tolilhidrazin hidrohlorid (0.34 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.29 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.29 mmol) kao narandžasta čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.00 min, m/z 353.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(p-tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0385] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.30 mmol) i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(p-tolil)pirazol-4-karbonitril (0.21 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.75 min, m/z 438.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil-1-(p-tolil)pirazol-4-karboksamid
[0386] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(p-tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.09 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja preparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.01 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 456.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.59 min, m/z 456.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 5H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Primer 45: Metil 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoat
[0387]
Metil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijanopirazol-1-il]benzoat
[0388] Prateći Opštu proceduru H, metil 4-hidrazinilbenzoat hidrohlorid (0.55 mmol) i 2-[(4-bromofenil)- metoksi-metilen] propand initril (0.46 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.27 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.96 min, m/z 397.1 [M]+
Metil 4-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoat
[0389] Opšta procedura K, metil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]benzoat (0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.38 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.20 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.70 min, 482.3 m/z [M+H]+
Metil 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoat
[0390] Opšta procedura M, metil 4-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]benzoat (0.20 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja maseno-usmerenom preparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.01 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 500.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.52 min, m/z 500.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.7 (s, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Primer 46: 5-amino-1-[(1S*,3S*)-3-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0391]
[(1S*)-3-[(1S*)-5-Amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciklopentil]2,2- dimetilpropanoat
[0392] Rastvoru 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid (160 mg, 0.36 mmol) u THF (1.8 mL) dodat je trifenilfosfin (0.71 mmol) i trimetilsirćetna kiselina (0.53 mmol) i ohlađena do 0 °C. Diizopropil azodikarboksilat (0.71 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na ovoj temperaturi 15 min pre dozvoljavanja da se podigne do RT i mešana na ovoj temperaturi 48 h. Reakcija je kocentrovana i zatim prečišćena flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, 534.3 m/z [M+H]+
5-Amino-1-[(1S*,3S*)-3-hidroksiciklopentil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol -4-karboksamid
[0393] Rastvoru [(1S*,3S*)-3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]ciklopentil] 2,2-dimetilpropanoata (0.22 mmol) u THF (1 mL) dodat je litijum hidroksid (1.79 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 80 °C 4 dana, ohlađena i razblažena sa DCM i podeljena sa vodom. Smeša je propuštena kroz fazni separator i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM nekoliko puta. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Rezultujući ostatk je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 mmol, 23% prinos) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.28 min, m/z 450.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.86 min, m/z 450.3 [M+H]+.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.33 (br.s, 2H), 4.82 (quint, J = 8.1, 15.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H)
Primer 47: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(o-tolil)pirazol-4-karboksamid
[0394]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(o-tolil)pirazol-4-karbonitril
[0395] Prateći Opštu proceduru H, o-tolilhidrazin hidrohlorid (0.68 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.57 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.53 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.94 min, m/z 355.0 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(o-tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0396] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.30 mmol) i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(o-tolil)pirazol-4-karbonitril (0.21 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 438.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoilamino]metil]fenil]-1-(o-tolil)pirazol-4-karboksamid
[0397] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(o-tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.19 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 456.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.42 min, m/z 456.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Primer 48: 5-amino-1-(3-hidroksicikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0398]
[0399] Natrijum borohidrid (836 mg, 22.10 mmol) dodat je rastvoru 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino] metil]fenil]-1-(3-oksocikloheksil)pirazol-4-karboksamid (0.44 mmol) u MeOH (15 mL), ohlađena do 0 °C. Dozvoljeno je da se reakcija vrati do RT i zatim zgrevana do 60 °C 14 h kada je prestalo razvijanje gasa. Reakcija je ohlađena nazad do 0 °C i dodato je još natrijum borohidrid (22.1 mmol) i reakcija je ponovo zagrevana do 60 °C. Smeša je zatim ohlađena i ugašena sa amonijum hloridom, i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.30 min, m/z 464.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.90 min, m/z 464.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.15-1.01 (m, 1H).
Primer 49: 5-amino-1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0400]
[0401] Rastvoru 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzojeva kiselina (0.05 mmol) u THF (3 mL) dodat je borandimetilsulfid (0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 5 h, ugašena sa dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (1 mL) i podeljena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc.
[0402] Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen sa maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.01 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.31 min, m/z 472.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.95 min, m/z 472.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 4H), 3.90 (s, 3H).
Primer 50: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(m-tolil)pirazol-4-karboksamid
[0403]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(m-tolil)pirazol-4-karbonitril
[0404] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.29 mmol) i mtolilhidrazin (0.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.02 min, m/z 353.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(m-tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0405] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.39 mmol) i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(m-tolil)pirazol-4-karbonitril (0.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, m/z 438.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(m-tolil)pirazol-4-karboksamid
[0406] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(m-tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.19 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 456.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.59 min, m/z 456.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 6H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Primer 51: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-piridil)pirazol-4-karboksamid
[0407]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-piridil)pirazol-4-karbonitril
[0408] Opšta procedura H bez trietilamina, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.42 mmol) i 3-piridilhidrazin (0.46 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.42 mmol) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 5.21 min, m/z 339.9 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0409] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-piridil)pirazol-4-karbonitril (0.42 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.30 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. LCMS (ES+, kratki kiseli): 4.44 min, m/z 425.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-piridil)pirazol-4-karboksamid
[0410] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.29 min, m/z 443.4 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.86 min, m/z 443.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H) 7.03 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.63 (br s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)
Primer 52: 5-amino-1-indan-2-il-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0411]
terc-Butil N-(indan-2-ilidenamino)karbamat
[0412] Opšta procedura E, 2-indanon (1.14 mmol) i terc-butil karbazat (1.36 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.89 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.54 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
Indan-2-ilhidrazin hidrohlorid
[0413] terc-Butil N-(indan-2-ilidenamino)karbamat (0.89 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i dodat je rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 1.52 mmol). Reakcija je mešana na RT 2 h do pokazivanja potpune potrošnje početnog materijala sa TLC. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren sa rastvorom hlorovodonika (1.25 M u MeOH, 9.04 mmol), i reakcija je mešana na RT 16 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi indan-2-ilhidrazin hidrohlorid (0.89 mmol). UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 0.83 min, m/z 149.0 [M-HCl+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-indan-2-il-pirazol-4-karbonitril
[0414] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.68 mmol) i indan-2-ilhidrazin hidrohlorid (0.82 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.45 mol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.09 min, m/z 381.1 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-indan-2-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0415] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-indan-2-il-pirazol-4-karbonitril (0.45 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.63 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, benzamid jedinjenje iz naslova (0.34 mol) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 16.1, 7.1 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 16.4, 8.7 Hz, 2H).
5-Amino-1-indan-2-il-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0416] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-indan-2-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.65 min, m/z 482.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.85 min, m/z 482.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.28 (m, 4H).
Primer 53: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-piridil)pirazol-4-karboksamid
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-piridil)pirazol-4-karbonitril
[0418] Opšta procedura H bez trietilamina, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.24 mmol) i 2-hidrazinopiridin (1.36 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (1.24 mmol, preptpostavljeno kvantitativno) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.03 min, m/z 340.1 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0419] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-piridil)pirazol-4-karbonitril (0.44 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.48 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.31 mmol, 70% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 425.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-piridil)pirazol-4-karboksamid
[0420] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 443.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.67 min, m/z 443.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
Primer 54: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-piridil)pirazol-4-karboksamid
[0421]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-piridil)pirazol-4-karbonitril
[0422] Prateći Opštu proceduru H bez trietilamina, 4-piridilhidrazin (1.44 mmol) i 2-[(4-bromofenil)- metoksi-metilen]propandinitril (1.31 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (1.31 mmol) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (ES+, kratki kiseli): 4.66 min, m/z 341.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0423] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-piridil)pirazol-4-karbonitril (0.44 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.48 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.36 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 425.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-piridil)pirazol-4-karboksamid
[0424] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.36 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.19 min, m/z 443.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.67 min, m/z 443.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (br s, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 55: etil 3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (izomer 1)
[0425]
Etil 3-(terc-butoksikarbonilhidrazono)cikloheksankarboksilat
[0426] Opšta procedura E, etil 3-oksocikloheksankarboksilat (5.04 mmol) i terc-butil karbazat (5.30 mmol) mešana je 3 h na RT. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Organski sloj je propušten kroz fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sirovo (3.77 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 285.1 [M+H]+
Etil 3-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat
[0427] Opšta procedura O, etil 3-(terc-butoksikarbonilhidrazono)cikloheksankarboksilat (3.77 mmol) i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (3.04 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 1.47 mmol) i jedinjenje iz naslova (izomer 2, 1.21 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, Izomer 1):2.05 min, m/z 419.1 [M+2]+. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, Izomer 2):2.11 min, m/z 419.1 [M+2]+ Etil 3-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (Izomer 1)
[0428] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.11 mmol) i etil 3-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (izomer 1, 0.72 mmol) mešani su na 80 °C 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić od Celite® i isprani sa DCM. Rastvor je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski slojevi su propušteni kroz fazni separator i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sirovo (izomer 1, 0.72 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.83 min, m/z 502.3 [M+H]+
Etil 3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (Izomer 1)
[0429] Opšta procedura L, etil 3-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]cikloheksankarboksilat (izomer 1, 0.30 mmol), dali su nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.03 mmol, 10%). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 520.4 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.76 min, m/z 520.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.04 (td, J =7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.93-1.43 (m, 6H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
Referentni Primer 56: 5-anilino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0430]
5-Anilino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0431] Suspenziji 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitrila (0.15 mmol), fenilborne kiseline (0.30 mmol) i bakar(II) acetata (0.15 mmol) u DCM (1 mL) dodat je trietilamin (0.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-60% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.30 min, m/z 407.0 [M]+
N-[[4-(5-Anilino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0432] Opšta procedura K, 5-anilino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.04 min, m/z 492.1 [M+H]+
5-Anilino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0433] Opšta procedura L, N-[[4-(5-anilino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.09 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.88 min, m/z 510.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.47 min, m/z 510.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.09 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.01-1.76 (m, 6H), 1.63-1.48 (m, 2H).
Primer 57:5-amino-1-[4-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid (Izomers 1, Primer 57a, i 2, Primer 57b)
[0434]
5-Amino-1-[4-dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3-[4-[[(2 metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0435] Rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 0.14 mmol) dodat je rastvoru dimetilamina (2 M u THF, 0.92 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.27 mmol) i 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilne kiseline (0.09 mmol) u THF (0.50 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 40 °C i mešana 16 h. Sekvencijalno su dodati dodatni dimetilamin (2 M u THF, 0.92 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.27 mmol) i rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 0.14 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40 °C 48 h, i zatim ohlađena do RT. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-8% MeOH u DCM dali su jedinjenje iz naslova (izomer 1: 0.04 mmol, 42% prinos) i jedinjenje iz naslova (izomer 2: 0.02 mmol) su dobijeni kao bele čvrste susptance. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli; izomer 1): 1.40 min, m/z 519.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli; izomer 1): 3.71 min, m/z 519.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, izomer 1): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli; izomer 2): 1.37 min, m/z 519.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli; izomer 2): 3.67 min, m/z 519.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, izomer 2): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H).
Primer 58: etil 3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (Izomer 2)
[0436]
Etil 3-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2 metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (Izomer 2)
[0437] Opšta procedura K, etil 3-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (izomer 2, 0.72 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.11 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (izomer 2, 0.72 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 502.3 [M+H]+
Etil 3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (Izomer 2)
[0438] Opšta procedura L, etil 3-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]cikloheksankarboksilat (izomer 2, 0.30 mmol) dali su nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (izomer 2, 0.02 mmol, 6% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 520.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.23 min, m/z 520.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 5H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 59: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-oksoindan-1-il)pirazol-4-karboksamid
[0439]
terc-Butil N-[(3-oksoindan-1-iliden)aminolkarbamat
[0440] Opšta procedura E, 1,3-indandion (1.37 mmol) i terc-butil karbazat (1.44 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-50% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.86 mmol, 62% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.19 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
terc-Butil N-[(3-oksoindan-1-il)aminolkarbamat
[0441] Opšta procedura F, terc-butil N-[(3-oksoindan-1-iliden)amino]karbamat (0.75 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (0.57 mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 285.1 [M+Na]+
[(3-Oksoindan-1-il)amino]amonijum; 2,2,2-trifluoroacetat
[0442] Rastvoru terc-butil N-[(3-oksoindan-1-il)amino]karbamata (0.57 mmol) u DCM (5 mL) dodat je TFA (60 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio jedinjenje iz naslova sirovo (0.57 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.89-7.35 (m, 4H), 5.21-5.10 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-oksoindan-1-il)pirazol-4-karbonitril
[0443] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.46 mmol) i [(3- oksoindan-1-il)amino]amonijum; 2,2,2-trifluoroacetat (0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC MS (ES+, kratki kiseli): 1.84 min, m/z 394.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-oksoindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0444] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-oksoindan-1-il)pirazol-4-karbonitril (0.1 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.63 min, m/z 478.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-oksoindan-1-il)pirazol-4-karboksamid
[0445] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-oksoindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (0.03 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa maseno-usmerenom semipreparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-CMS (ES+, kratki kiseli): 1.47 min, m/z 496.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.74 min, m/z 496.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.20 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 18.5, 7.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 18.6, 3.4 Hz, 1H).
Referentni Primer 60: 1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)pirazol- 4-karboksamid
[0446]
3-(4-Bromofenil)-1-ciklopentil-5-(metilenamino)pirazol-4-karbonitril
[0447] Rastvoru 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitrila (0.30 mmol) rastvorenom u Me-OH (3 mL) dodat je paraformaldehid (0.91 mmol) i natrijum metoksid (25tež% u MeOH, 1.81 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na refluksu 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim podeljena između DCM i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33), i kombinovani organski slojevi su propušteni kroz hidrofobnu fritu i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio jedinjenje iz naslova sirovo (0.30 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.09 min, m/z 377.0 [M+MeOH+2]+
3-(4-Bromofenil)-1-ciklopentil-5-(metilamino)pirazol-4-karbonitril
[0448] Rastvoru 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-(metilenamino)pirazol-4-karbonitrila (0.30 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je na 0 °C natrijum borohidrid (3.02 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 72 h. Zatim je pažljivo ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa DCM (33), i kombinovani organski slojevi su propušteni kroz hidrofobnu fritu i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-60% EtOAc u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (0.20 mmol,) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.14 min, m/z 347.0 [M+2]+
N-[[4-[4-Cijano-1-ciklopentil-5-(metilamino)pirazol-3-il]fenil]meti]1-2-metoksi-benzamid
[0449] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-(metilamino)pirazol-4-karbonitril (0.20 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-60% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.11 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 430.1 [M+H]+
1-Ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)pirazol-4-karboksamid
[0450] Opšta procedura L, N-[[4-[4-cijano-1-ciklopentil-5-(metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-4% MeOH u DCM i reverzno-faznom hromatografijom na koloni eluiranjem sa 20-70% MeCN u vodi koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 448.1 [M+H]+. UPLCMS (ES+, dugački kiseli): 4.30 min, m/z 448.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.85-5.81 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.83 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).
Primer 61: 5-amino-1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,5-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0452] Prateći Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) i (2,5-difluorofenil)hidrazin (0.76 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.92 min, m/z 375.0 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,5-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0453] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,5-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.24 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.26 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao tamno žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 460.2 [M+H]+
5-Amino-1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0454] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amin-4-cijano-1-(2,5-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.26 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 478.2 [M+H]+. UPLCMS (ES+, dugački kiseli): 3.42 min, m/z 478.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 8H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 62: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-3-metilfenil]pirazol-4-karboksamid
[0455]
N-[(4-bromo-2-metil-fenil)metil]-2-metoksi-benzamid
[0456] Rastvoru 4-bromo-2-metil-benzonitrila (5.10 mmol) rastvorenog u THF (30 mL) dodat je, na 0 °C, rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (1 M u THF, 15.30 mmol). Rastvor je mešan na 0 °C 30 min pre zagrevanja do RT i mešan 18 h. Reakcija je ugašena u kapima sa MeOH. Isparljive supstance su koncentrovane pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen sa vodenim rastvorom NaOH (1 M) i EtOAc. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 4-bromo-2-metil-fenil) metanamin, koji je zatim rastvoren u THF (20 mL) i dodat je N,N-diizopropiletilamin (15.29 mmol). Rastvor je ohlađen do 0 °C pre dodavanja 2-metoksibenzoil hlorida (5.61 mmol). Zatim je mešan na 0 °C 20 min pre nego što je reakcija zagrejana do RT i mešana 16 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, obrađena, i prečišćena (hromatografija na koloni, 0-30 % EtOAc u heptanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.49 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 336.1 [M+2]+
2-Metoksi-N-[[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]benzamid
[0457] Opšta procedura R, N-[(4-bromo-2-metil-fenil)metil]-2-metoksi-benzamid (2.49 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (2.49 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.95 min, m/z 382.2 [M+H]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)-2-metil-fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0458] Opšta procedura D, 2-metoksi-N-[[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil] benzamid (2.04 mmol) dali su, nakon prečišćavanja (flash hromatografijom na koloni, 0-100% EtOAc u heptanu) jedinjenje iz naslova (0.48 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 362.3 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-metil-fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0459] Cezijum karbonat (0.63 mmol) dodat je smeši N-[[4-(5-amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)-2-metilfenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.48 mmol) i bromociklopentana (0.53 mmol) u DMF (5 mL). Reakcija je zagrevana do 80 °C 16 h. Nakon obrade i prečišćavanja flash hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-1% MeOH u DCM, dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.15 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.81 min, m/z 430.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-3-metil-fenil]pirazol-4-karboksamid
[0460] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-metilfenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.15 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 25-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 448.1 [M+H]+. UPLCMS (ES+, dugački kiseli): 4.04 min, m/z 448.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H).
Primer 63: 5-amino-1-(3-hidroksiindan-1-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0461]
terc-Butil N-[(3-hidroksiindan-1-il)amino]karbamat
[0462] terc-Butil N-[(3-oksoindan-1-iliden)amino]karbamat (0.58 mmol) rastvoren je u THF (5 mL) i dodat je rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 3.45 mmol). Reakcija je mešana na RT 14 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i nakon obrade i koncentrovanja dobijeno je jedinjenje iz naslova sirovo (0.57 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 287.0 [M+Na]+
[(3-Hidroksiindan-1-il)amino]amonijum; 2,2,2-trifluoroacetat
[0463] Rastvoru terc-butil N-[(3-hidroksiindan-1-il)amino]karbamata (0.57 mmol) u DCM (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (57 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT 1 h. Isparljive supstance su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi [(3-hidroksiindan-1-il)amino]amonijum; 2,2,2-trifluoroacetat (0.57 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.57-7.31 (m, 4H), 5.04-4.99 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidroksiindan-1-il)pirazol-4-karbonitril
[0464] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.46 mmol) i [(3-hidroksiindan- 1-il)amino]amonijum; 2,2,2-trifluoroacetat (0.55 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.28 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.87 min, 396.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-hidroksiindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0465] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidroksiindan-1-il)pirazol-4-karbonitril (0.28 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.39 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.25 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.75 min, m/z 480.1 [M+H]+
5-Amino-1-(3-hidroksiindan-1-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0466] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-hidroksiindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa masenousmerenom semi-preparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPL-CMS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 498.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.68 min, m/z 498.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 6H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H)
Primer 64: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karboksamid
[0467]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0468] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.30 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol, 72% prinos) kao tamno žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.51 min, m/z 432.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0469] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.33 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM praćeno sa prečišćavanjem SPE SCX kertridž eluiranjem sa MeOH, jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 450.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.57 min, m/z 450.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H).
Primer 65: 5-amino-1-[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0470]
8-(Trifluorometil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
[0471] Rastvoru 1,4-cikloheksandion monoetilen acetala (6.40 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je, pod atmosferom azota na 0 °C, trimetil(trifluorometil)silan (12.8 mmol) praćeno sa tetrabutilamonijum fluoridom (1.0 M u THF, 13.4 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 25 °C i mešana 2 h. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 mL). Reakciona smeša je mešana 10 min i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Obrada i prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (5.83 mmol) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.00-3.92 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H).
4-Hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksanon
[0472] Rastvoru 8-(trifluorometil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (5.84 mmol) u acetonu (29 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4 M, 8.75 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 h na RT i, nakon obrade i prečišćavanja, dala je jedinjenje iz naslova (5.12 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6.26 (br s, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H).
terc-Butil N-[[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksiliden]amino]karbamat
[0473] Opšta procedura E, 4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksanon (5.12 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (2.29 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.60 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksil]pirazol-4-karbonitril
[0474] Opšta procedura O, terc-butil N-[[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksiliden]amino]karbamat (2.29 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.89 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.94 min, m/z 430.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0475] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksil]pirazol-4-karbonitril (0.42 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.46 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 514.1 [M+H]+
5-Amino-1-[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[0476] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksil]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.24 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.095 mmol) kaon bledo žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 532.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.91 min, m/z 532.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.86 (br s,1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H).
Primer 66: 5-amino-1-[1-(hlorometil)-2-hidroksi-etil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0477]
terc-Butil N-(oksetan-3-ilidenamino)karbamat
[0478] Prateći Opštu proceduru E, 3-oksetanon (6.94 mmol) i terc-butil karbazat (7.29 mmol) dali su, nakon ispiranja sirove supstance sa heptanom, jedinjenje iz naslova (4.51 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.25 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
terc-Butil N-(oksetan-3-ilamino)karbamat
[0479] Prateći Opštu proceduru F, terc-butil N-(oksetan-3-ilidenamino)karbamat (4.40 mmol) dao je nakon 2 dana jedinjenje iz naslova (3.84 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.38 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
Oksetan-3-ilhidrazin hidrohlorid
[0480] Prateći Opštu proceduru G, terc-butil N-(oksetan-3-ilamino)karbamat (3.84 mmol) dao je jedinjenje iz naslova (2.88 mmol) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.81-3.71 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(hlorometil)-2-hidroksi-etil]pirazol-4-karbonitril
[0481] Prateći Opštu proceduru H na 85 °C 2 h, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.38 mmol) i oksetan-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.46 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, m/z 357.1 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-1-[1-(hlorometil)-2-hidroksi-etil]-4-cijano-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0482] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(hlorometil)-2-hidroksi-etil]pirazol-4-karbonitril (0.20 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.28 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 440.2 [M]+
5-Amino-1-[1-(hlorometil)-2-hidroksi-etil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0483] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-1-[1-(hlorometil)-2-hidroksi-etil]-4-cijano-pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (0.11 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.33 min, m/z 458.2 [M]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.98 min, m/z 458.2 [M]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 2H).
Primer 67: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-4-karboksamid
[0484]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-4-karbonitril
[0485] Prateći Opštu proceduru H na 85 °C 2 h, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.76 mmol) i (4-metiltiazol-2-il)hidrazin (0.91 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.32 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 362.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0486] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-4-karbonitril (86 mg, 0.24 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (100 mg, 0.37 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.64 min, m/z 445.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-4 karboksamid
[0487] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.05 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.34 min, m/z 463.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.01 min, m/z 463.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.80-8.72 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
Primer 68: 5-amino-1-(4,4-difluorocikloheksil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0488]
(4,4-Difluorocikloheksil)hidrazin hidrohlorid
[0489] Rastvoru 4,4-difluorocikloheksanol (5.40 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je trifenilfosfin (8.10 mmol) i di-terc-butilazodikarboksilat (6.48 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 h na RT pod azotom. Reakciona smeša je koncentrovana. Dodati su MeOH (30 mL) i zatim rastvor hlorovodonika (4 M u 1,4-dioksanu, 10.8 mL, 43.19 mmol) i smeša je mešana 14 h na RT. Nakon filtracije filtrat je koncentrovan i dodavanje EtOAc dali su jedinjenje iz naslova (3.52 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.11-3.05 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 6H), 1.63-1.53 (m, 2H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazol-4-karbonitril
[0490] Prateći Opštu proceduru H na 85 °C 2 h, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (133 mg, 0.51 mmol) i (4,4-difluorocikloheksil)hidrazin hidrohlorid (113 mg, 0.61 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (114 mg, 0.30 mmol, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.01 min, m/z 383.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0491] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazol-4-karbonitril (0.30 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.45 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.26 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.79 min, m/z 466.1 [M+H]+
5-Amino-1-(4,4-difluorocikloheksil)-3-[4-[[(2-methoabenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0492] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (160 mg, 0.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.11 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 484.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.09 min, m/z 484.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.20-1.89 (m, 8H).
Referentni Primer 69: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-N-metil-pirazol- 4-karboksamid
[0493]
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksilna kiselina
[0494] Smeša etil 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksilat (0.22 mmol), natrijum hidroksida (5 M u vodi, 1 mL, 5.00 mmol) i MeOH (3 mL) u THF (5 mL) je mešana na 80 °C 48 h. Smeša je zatim ohlađena i MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralisan sa hlorovodoničnom kiselinom (6 M) na 0 °C do uočavanja taloga. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan i, nakon koncentrovanja, dao je jedinjenje iz naslova (0.20 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 4.87 min, m/z 435.2 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-N-metil-pirazol-4-karboksamid
[0495] 5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksilna kiselina (30 mg, 0.07 mmol) rastvorena je u DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HATU (34 mg, 0.09 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (36 mL, 0.21 mmol) na RT. Smeša je mešana 45 min. Zatim je dodat metilamin (2 M u THF, 104 mL, 0.21 mmol) i smeša je mešana 48 h. Nakon obrade i prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.80 min, m/z 448.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.21 min, m/z 448.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.03-1.76 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H).
Primer 70: 5-amino-1-[3-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid (Izomer 1)
[0496]
Litijum-3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (Izomer 1)
[0497] Suspenzija litijum hidroksid (9 mg, 0.39 mmol) u rastvoru etil 3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2- metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilata (izomer 1, 0.19 mmol) u THF (1.5 mL) i vodi (0.4 mL) je zagrevana do 60 °C 16 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.19 mmol,) koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 492.1 [M+H]+ 5-Amino-1-[3-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3-[4-[[(2 metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid (Izomer 1)
[0498] Litijum-3-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilat (izomer 1, 95 mg, 0.19 mmol), u THF (2 mL), sa dimetilamin rastvorom (2 M u THF, 0.05 mL, 0.96 mmol) i rastvorom propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 0.34 mL, 0.57 mmol) mešan je na RT 48 h. Nakon obrade i prečišćavanja dobijeno je jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.03 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 519.
2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.87 min, m/z 519.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 7H).
Primer 71: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-4- karboksamid
[0499]
terc-Butil N-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilidenamino)karbamat
[0500] Prateći Opštu proceduru E, 2-oksaspiro[3.5]nonan-7-on (120 mg, 0.86 mmol) i terc-butil karbazat (136 mg, 1.03 mmol) dali su sirov, terc-butil N-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilidenamino)karbamat (0.86 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.58 (s, 1H), 4.33 (s, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-4-karbonitril
[0501] terc-Butil N-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilidenamino)karbamat (0.85 mmol) rastvoren je u THF (10 mL) i dodat je rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 0.73 mL, 1.45 mmol). Reakcija je mešana na RT 2 h. Isparljive supstance su koncentrovane i ostatak je rastvoren u DCM (5 mL), što je praćeno dodavanjem TFA (0.88 mL, 4.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 h i zatim na RT 1 h. Isparljvie supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL). Zatim su dodati 2-[(4-Bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.65 mmol) i trietilamin (3.23 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C 3 h, zatim ohlađena do RT i koncentrovana. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.30 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.96 min, m/z 386.9 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0502] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-4-karbonitril (0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, 472.2 m/z [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-4-karboksamid
[0503] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.24 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.65 min, m/z 490.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.89 min, m/z 490.2 [M+H]+·<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.61-1.49 (m, 2H).
Referentni Primer 72: 1-ciklopentil-5-(izopropilamino)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0504]
3-(4-Bromofenil)-1-ciklopentil-5-(izopropilamino)pirazol-4-karbonitril
[0505] Smeša 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitrila (0.30 mmol), cezijum karbonata (0.91 mmol) i 2-bromopropana (0.72 mmol) u DMF (10 mL) zagrevana je do 50 °C 16 h. Nakon obrade i prečišćavanja dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao braon čvrsta supstanca. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.45 min, m/z 375.0 [M+2]+
N-[[4-[4-Cijano-1-ciklopentil-5-(izopropilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0506] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-(izopropilamino)pirazol-4-karbonitril (0.13 mol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.18 min, m/z 458.2 [M+H]+
1-Ciklopentil-5-(izopropilamino)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0507] Opšta procedura L, N-[[4-[4-cijano-1-ciklopentil-5-(izopropilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 4.99 min, m/z 476.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 6H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Referentni Primer 73: 1-ciklopentil-5-(etilamino)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0508]
3-(4-Bromofenil)-1-ciklopentil-5-(etilamino)pirazol-4-karbonitril
[0509] Smeša 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitrila (0.30 mmol) i cezijum karbonata (295 mg, 0.91 mmol) i jodoetana (0.36 mmol) u DMF (5 mL) mešana je na RT 14 h. Nakon obrade i prečišćavanja dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.33 min, m/z 361.0 [M+2]+
N-[[4-[4-Cijano-1-ciklopentil-5-(etilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0510] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-5-(etilamino)pirazol-4-karbonitril (0.15 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.14 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.11 min, m/z 444.2 [M+H]+
1-Ciklopentil-5-(etilamino)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0511] Opšta procedura L, N-[[4-[4-cijano-1-ciklopentil-5-(etilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.84 min, m/z 462.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.04-1.78 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 74: 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilna kiselina
[0512]
4-[5-Amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2 metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilna kiselina
[0513] Litijum hidroksid (6.16 mmol) dodat je rastvoru etil 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilata (0.62 mmol) u THF (3 mL) i vode (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 50 °C 16 h i zatim ohlađena do RT. Reakciona smeša je acidifikovana do ∼pH 2 sa hlorovodoničnom kiselinom (1 M). Obrada i prečišćavanje dalo je nerazdvojivu smešu cis i trans jedinjenje iz naslova (0.39 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 492.3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.67 min, m/z 492.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, cis/trans smeša): 12.1 (br s, 1H), 8.73 (t, J =5.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.40-6.25 (m, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.64-2.10 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.93-1.39 (m, 6H).
Primer 75: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[4-(metoksikarbamoil)cikloheksil] pirazol-4-karboksamid
[0514]
5-Amino-3-[4-[[(2 metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[4 (metoksikarbamoil)cikloheksil]pirazol-4-karboksamid
[0515] Rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 0.27 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.92 mmol), metoksiamin hidrohlorid (0.22 mmol) i 4-[5-amino-4-karbamoil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-1-il]cikloheksankarboksilna kiselina (0.18 mmol) u THF (1 mL) mešan je na 80 °C 16 h, ohlađen do RT. Obrada i prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 521.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.58 min, m/z 521.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, cis/trans smeša): 11.02 (s, 0.45H), 10.95 (s, 0.55H), 8.78-8.70 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.36 (s, 0.90H), 6.30 (s, 1.10H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 0.45H), 2.12-1.92 (s, 2.55H), 1.92-1.49 (m, 6H).
Primer 76: 5-amino-1-ciklopentil-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
(4-Bromo-2-fluoro-fenil)metanamin
[0517] 4-Bromo-2-fluorobenzonitril (5.00 mmol) u THF (30 mL) je ohlađen do 0 °C. Rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (1 M u THF, 15.0 mL) dodat je u kapima. Rastvor je mešan na 0 °C 20 min pre dovođenja na RT i mešan je 16 h. MeOH je dodat u kapima (30 mL) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vodenog rastvora NaOH (1 M) i EtOAc. Organski sloj je obrađen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.00 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.42-7.27 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
N-[(4-Bromo-2-fluoro-fenil)metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0518] Rastvor (4-bromo-2-fluoro-fenil)metanamin (5.00 mmol) u THF (8 mL) dodat je u kapima smeši 5-fluoro-2-metoksibenzojeve kiseline (1.03 g, 6.04 mmol), N,N-diizopropiletilamina (5.22 mL, 30.0 mmol) i rastvoru propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 4.46 mL, 7.50 mmol) u THF (17 mL). Reakcija je zagrevana na 80 °C 4 h. Obrada i koncentrovanje dali su jedinjenje iz naslova (3.18 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.98 min, m/z 357.9 [M+2]+
5-Fluoro-N-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0519] Opšta procedura R, N-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (3.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (3.30 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.14 min, m/z 404.0 [M+H]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0520] Opšta procedura D, 5-fluoro-N-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (1.65 mmol) i 5-amino-3-bromo-1H-pirazol-4-karbonitril (1.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.78 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 384.0 [M+H]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0521] Cezijum karbonat (1.64 mmol), N-[[4-(5-amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-5-fluoro-2- metoksi-benzamid (1.27 mmol) i bromociklopentan (1.39 mmol) u DMF (10 mL) zagrevani su do 80 °C 18 h. Obrada i prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.21 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.04 min, m/z 452.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0522] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-5-fluoro-2- metoksi-benzamid (0.11 mmol) dao je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.93 min, m/z 470.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 5.12 min, m/z 470.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H).
Primer 77: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol- 4-karboksamid (Izomer 1)
[0523]
terc-Butil N-[(2-metiltetrahidrofuran-3-iliden)amino]karbamat
[0524] terc-Butil karbazat (11.99 mmol) i 2-metiltetrahidro-3-furanon (9.99 mmol) u EtOH (25 mL) zagrevan je do refluksa 16 h, ohlađen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u DCM, sukcesivno ispran sa vodom i zasićenim rastvorom NaHCO3, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.99 mmol) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.22 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(2-Metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin
[0525] Opšta procedure T i U, terc-butil N-[(2-metiltetrahidrofuran-3-iliden)amino]karbamat (9.99 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa SPE SCX kertridž eluiranjem sa 1 M rastvorom NH3u MeOH, (2-metiltetrahidrofuran-3- il)hidrazin (9.33 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.03-3.66 (m, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril
[0526] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.90 mmol) i (2-metiltetrahidrofuran- 3-il)hidrazin (2.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova kao smešu nerazdvojivih diastereoizomera (600 mg, 1.73 mmol, 91% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, smeša of disastereoizomers): 2.02 min, m/z 349.0 [M+2]+ i 2.07 min, m/z 349.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0527] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril (0.86 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.17 mmol) i (izomer 2, 0.32 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, izomer 1): 1.98 min, m/z 432.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, izomer 2): 1.96 min, m/z 432.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid (Izomer 1)
[0528] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (izomer 1, 0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.09 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.03 min, m/z 450.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.49 min, m/z 450.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.43 (br s, 2H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.38-2.18 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Referentni Primer 78: 5-hloro-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0529]
3-(4-Bromofenil)-1H-pirazol-5-ol
[0530] Rastvor etil 3-(4-bromofenil)-3-oksopropanoate (12.2 mmol) u EtOH (20 mL) i rastvor hidrazin hidrata (55-60% u vodi, 12.2 mmol) mešan je 40 min na RT. Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu 1 h, zatim ohlađena do RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sirovo (12.2 mmol) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 240.6 [M+2]+
3-(4-Bromofenil)-5-hloro-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0531] Fosfor oksihloridu (29.3 mmol) dodat je polako pod azotom na 0 °C anhidrovani DMF (1.0 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana do RT i mešana 5 min zatim 3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-5-ol (4.18 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrejana na 85 °C 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do RT i ugašena sa zasićenim rastvorom kalijum karbonata (20 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (3320 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (2.31 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 286.8 [M+H]+
3-(4-Bromofenil)-5-hloro-1-ciklopentil-pirazol-4-karbaldehid
[0532] Opšta procedura N, 3-(4-bromofenil)-5-hloro-1H-pirazol-4-karbaldehid (2.31 mmol), cezijum karbonat (4.62 mmol) i bromociklopentan (3.47 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.35 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.49 min, m/z 354.9 [M+H]+
3-(4-Bromofenil)-5-hloro-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0533] Suspenziji 3-(4-bromofenil)-5-hloro-1-ciklopentil-pirazol-4-karbaldehid (0.46 mmol) u vodi (5 mL) dodat je kalijum permanganat (0.91 mmol) na RT. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C 18 h i zatim ohlađena do RT, filtrirana preko Celite® i isprana sa vodom i EtOAc. Dva sloja su razdvojena i vodeni rastvor je acidifikovan do pH 1 sa 1 M rastvorom HCl. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc (3320 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i 3-(4-bromofenil)-5-hloro-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1:2 ratio) (0.86 mmol) koja je kao takva korišćena u sledećem koraku. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.31 min, m/z 370.9 [M+H]+
3-(4-Bromofenil)-5-hloro-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamid
[0534] Smeša 3-(4-bromofenil)-5-hloro-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksilne kiseline i 3-(4-bromofenil)-5-hloro- 1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1:2 ratio) (0.86 mmol) u tionil hloridu (4.30 mmol) zagrejana je na 80 °C 1 h. Višak tionil hlorida je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon ulje koje je rastvoreno u anhidrovanom DCM (1.9 mL) pod azotom na 0 °C sa ledenim kupatilom. Amonijum hidroksid (30 tež% u vodi, 8.58 mmol) dodat je u kapima ohlađenoj reakcionoj smeši i zatim je mešana do RT 16 h. Reakciona smeša je zatim razblažena u DCM i isprana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, otfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.24 min, m/z 369.9 [M+H]+
5-Hloro-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0535] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-5-hloro-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamid (0.10 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (29 mg, 0.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.23 min, m/z 453.0 [M]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 6.07 min, m/z 453.1 [M]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H),7.67 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H).
Primer 79: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[1-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0536]
N-[1-(4-Bromofenil)etil]-2-metoksi-benzamid
[0537] Dozvoljeno je da se rastvor 4-bromo-α-metilbenzilamina (6.57 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (9.85 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) i 2-metoksibenzoil hloridu (7.22 mmol) na 0 °C vrati do RT i mešan je 15 h. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (40 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3320 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (2330 mL), zasićenim fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (6.19 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.96 min, m/z 336.1 [M+2]+
2-Metoksi-N-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil]benzamid
[0538] Opšta procedura J, N-[1-(4-bromofenil)etil]-2-metoksi-benzamid (0.90 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.87 mmol) kao narandžasto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.12 min, m/z 382.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[1-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0539] Opšta procedura D, 5-amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamid (0.26 mmol) i 2-metoksi- N-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil]benzamid (0.26 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.47 min, m/z 448.2 [M+H]+. UPLCMS (ES+, dugački kiseli): 5.82 min, m/z 448.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
Primer 80: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0540]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0541] Modifikovana Opšta procedura H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.49 mmol) i tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.49 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.17 min, m/z 346.9 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0542] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.24 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 432.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0543] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 450.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 5.07 min, m/z 450.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 5H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H).
Primer 81: 5-amino-1-(2,3-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0544]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,3-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0545] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.38 mmol) i (2,3- difluorofenil)hidrazin (0.46 mmol) dobijeno je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.29 mmol) kao narandžasta čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.08 min, m/z 376.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,3-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0546] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,3-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.29 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.41 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.14 mmol) kao sivu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.89 min, m/z 460.1 [M+H]+
5-Amino-1-(2,3-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0547] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,3-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 478.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.21 min, m/z 478.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.34 (m, 8H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
[00308] Primer 82: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran- 3-il)pirazol-4-karboksamid
[0548]
terc-Butil N-[(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-iliden)amino]karbamat
[0549] Opšta procedura E, dihidro-2,2,5,5-tetrametil-3(2H)-furanone (1.63 mmol) i terc-butil karbazat (258 mg, 1.95 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (1.62 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.11 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahdrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril
[0550] terc-Butil N-[(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-iliden)amino]karbamat (1.62 mmol) rastvoren je u THF (10 mL) i dodat je rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 2.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 2 h do pokazivanja da je kompletno potrošen početni materijal sa TLC. Isarljive supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u DCM (5 mL) i dodata je TFA (8.10 mmol) i smeša je mešana na RT 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL) i dodati su 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.65 mmol) i trietilamin (3.23 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 24 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23 mmol) kao čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.33 min, m/z 389.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2 metoksi-benzamid
[0551] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril (0.23 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.32 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.09 min, m/z 474.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karboksamid
[0552] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.19 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.02 min, m/z 492.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.79 min, m/z 492.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
Primer 83a: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4- karboksamid
[0553]
[(3S)-Tetrahidrofuran-3-il]hidrazin hidrohlorid
[0554] Rastvor (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (11.35 mmol) u toluenu (20 mL), trifenilfosfina (17.0 mmol), i di-terc-butilazodikarboksilata (13.6 mmol) mešan je pod azotom na RT 48 h, zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (50 mL). Rastvor hloroodonika (4 M u dioksanuu, 90.79 mmol) dodat je i reakciona smeša mešana na RT 16 h. Reakciona smeša je filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalisan u EtOAc i MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.32 mmol) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.81-3.72 (m,3H), 3.69-3.62 (m,2H), 2.07-1.98 (m,1H), 1.96-1.88 (m,1H).
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0555] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril (0.39 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.59 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.35 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.94 min, m/z 418.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[0556] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 436.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.96 min, m/z 436.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H).
Primer 83b: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol- 4-karboksamid
[0557]
[(3R)-Tetrahidrofuran-3-il]hidrazin hidrohlorid
[0558] Rastvor (S)-(-)-3-hidroksitetrahidrofurana (11.4 mmol) u toluenu (20 mL), trifenilfosfina (17.0 mmol) i di-terc-butilazodikarboksilata (13.6 mmol) na 0 °C je mešan 48 h na RT pod azotom. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Zatim su dodati MeOH (50 mL) i rastvor hlorovodonika (4 M u dioksanuu, 90.8 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na RT, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.4 mmol) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.82-3.62 (m, 5H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H)
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0559] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril (0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.41 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.27 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 418.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[0560] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.30 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.11 mmol) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 3.94 min, m/z 436.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.96 min, m/z 436.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H).
Primer 84: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol- 4-karboksamid (Izomer 2)
[0561]
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid (Izomer 2)
[0562] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (izomer 2, 0.32 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 2, 0.07 mmol). UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 450.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.02 min, m/z 450.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.39 (br s, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
Primer 85: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol- 4-karboksamid
[0563]
terc-Butil N-[(2-metiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat
[0564] Opšta procedura E, 2-metildihidro-2H-piran-4(3H)-on (2.03 mmol) i terc-butil karbazat (2.23 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (2.04 mmol) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril
[0565] terc-Butil N-[(2-metiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat (2.03 mmol) u THF (10 mL) i rastvor boran dimetil sulfid kompleks (2 M u THF, 3.45 mmol) mešan je na RT 2 h do poazivanja da je potpuno potrošen početni materijal sa TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (10 mL) i dodat je TFA (10.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 1 h i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL). Dodati su 2-[(4-Bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.95 mmol) i trietilamin (4.75 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 24 h, ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.25 mmol smeša diastereoizomera) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 362.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0566] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (0.23 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.33 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.22 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 446.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karboksamid
[0567] Procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (100 mg, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.40 i 1.43 min, m/z 464.1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.12 i 3.20 min, m/z 464.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, smeša diastereoizomera): 8.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 3H).
Primer 86: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol- 4-karboksamid
[0568]
terc-Butil N-[(3-metiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat
[0569] Opšta procedura E, 3-metildihidro-2H-piran-4(3H)-on (1.75 mmol) i terc-butil karbazat (1.93 mmol) dali su jedinjenje iz naslova sirovo (1.69 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.52-2.46 (m 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril
[0570] terc-Butil N-[(3-metiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat (1.69 mmol) rastvoren u THF (10 mL) i rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 2.86 mmol) mešan je na RT 2 h do pokazivanja potpune potrošnje početnog materijala sa TLC. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (7 mL) i dodat je TFA (8.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 2 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL) i dodati su 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.37 mmol) i trietilamin (6.84 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 24 h, ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (1.15 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.83 min i 1.86 min, m/z 362.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0571] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (0.48 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.71 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.48 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.59 min i 1.61 min, m/z 446.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karboksamid
[0572] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-metiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao solid. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, 1.38 min, m/z 464.1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 3.06 min, 3.13 min, m/z 464.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, smeša diastereoizomera): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 0.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Referentni Primer 87: 1-ciklobutil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)pirazol- 4-karboksamid
[0573]
3-(4-Bromofenil)-1-ciklobutil-5-(metilamino)pirazol-4-karbonitril
[0574] 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklobutil-pirazol-4-karbonitril (0.28 mmol) rastvoren u MeOH (2.8 mL), paraformaldehid (0.85 mmol) i natrijum metoksid (25 tež% u MeOH, 1.70 mmol) zagrejani su na 70 °C 1 h i zatim ohlađeni do RT. Dodat je natrijum borohidrid (2.84 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT dodatnih 16 h. Reakciona smeša je zatim pažljivo ugašena sa vodom. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski slojevi su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.23 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.25 min, m/z 331.0 [M]+
N-[[4-[4-Cijano-1-ciklobutil-5-(metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0575] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-1-ciklobutil-5-(metilamino)pirazol-4-karbonitril (0.23 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.25 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.11 min, m/z 416.1 [M+H]+
1-Ciklobutil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)pirazol-4-karboksamid
[0576] Opšta procedura L, N-[[4-[4-cijano-1-ciklobutil-5-(metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 434.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+,dugački kiseli): 3.56 min, m/z 434.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.92 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.64-2.44 (m,2H), 2.38-2.24 (m,2H), 1.83-1.70 (m,2H).
Primer 88: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0577]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0578] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.23 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4karbonitril (0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.17 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 434.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0579] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid (0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 452.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.62 min, m/z 452.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.65-4.66 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H)
Primer 89: 5-amino-1-(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0580]
terc-Butil N-[(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat
[0581] Opšta procedura E, 3,3-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-on (1.72 mmol) i terc-butil karbazat (1.89 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (1.70 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.46 (s, 1H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (s, 6H).
[(3,3-Dimetiltetrahidropiran-4-il)aminolamonijum; 2,2,2-trifluoroacetat
[0582] terc-Butil N-[(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat (1.69 mol) rastvoren u THF (10 mL) i rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 2.88 mmol) mešan je na RT 2 h do pokazivanja potpune potrošnje početnog materijala sa TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (7 mL) i dodat je TFA (8.46 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 2 h. Isparljive supstance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sirovo (1.70 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6, δ): 3.93-3.89 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 0.88 (d, J = 11.2 Hz, 6H).
(5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril
[0583] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) i [(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)amino]amonijum; 2,2,2-trifluoroacetat (0.91 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.72 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 376.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0584] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.40 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.64 min, m/z 460.1 [M+H]+
5-Amino-1-(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0585] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3,3-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao solid. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 478.1 [M+H]+.
UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.30 min, m/z 478.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 4.04-3.90 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
Primer 90: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4- il)pirazol-4-karboksamid
[0586]
terc-Butil N-[(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-iliden)aminolkarbamat
[0587] Opšta procedura E, 2,2,6,6-tetrametiloksan-4-on (1.60 mmol) i terc-butil karbazat (2.44 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.44 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.47 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril
[0588] terc-Butil N-[(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat (1.47 mmol) rastvoren je u THF (15 mL) i rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 4.40 mmol) dodat je na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT 16 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i dodat je TFA (36.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 1 h i zatim koncentrovana i pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL) i dodati su 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) i trietilamin (3.80 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C for 16 h, ohlađena i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao brown solid. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 2.09 min, m/z 405.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2 metoksi-benzamid
[0589] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (0.19 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 488.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karboksamid
[0590] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 506.2 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.63 min, m/z 506.2 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.15 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.54 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s,3H), 1.74 (d, J= 7.8 Hz, 4H), 1.34 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
Referentni Primer 91: 3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4- il-pirazol-4-karboksamid
[0591]
3-(4-Bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0592] 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.86 mmol) rastvoren u MeOH (8 mL), paraformaldehid (2.57 mmol) i natrijum metoksid (25 tež% u MeOH , 5.15 mmol) zagrejani su na 70 °C for 1 h, zatim je dozvoljeno da se ponovo ohlade do RT. Natrijum borohidrid (8.58 mmol) je dodat i reakcija je mešana na RT 16h, zatim je pažljivo ugašena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3320 mL), i kombinovani organski slojevi su filtrirani preko hidrofobne frite, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.65 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.80 min, m/z 362.9 [M+2]+
N-[[4-[4-Cijano-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0593] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.65 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.71 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.44 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 446.1 [M+H]+
3-[4-[[(2-Metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0594] Opšta procedura L, N-[[4-[4-cijano-5-(metilamino)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.44 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 464.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.08 min, m/z 464.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (td, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.7 (br s, 1H), 5.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.84 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H).
Primer 92: 5-amino-1-ciklopentil-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksi-5-metilbenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0595]
N-[(4-Bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-metoksi-5-metil-benzamid
[0596] Rastvor (4-bromo-2-fluoro-fenil)metanamin (5.00 mmol) u THF (4 mL), rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 7.50 mmol) u THF (6 mL), 2-metoksi-5-metilbenzojeva kiselina (6.04 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (8.88 mmol) mešan je na 80 °C 18 h. Reakcija je ohlađena do RT i podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.51 mmol). UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 2.05 min, m/z 353.9 [M+2]+
N-[[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metoksi-5-metilbenzamid
[0597] Opšta procedura R, N-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-metoksi-5-metil-benzamid (3.51 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (3.51 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.18 min, m/z 400.1 [M+H]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksi-5-metil-benzamid
[0598] Opšta procedura D, N-[[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metoksi-5- metil-benzamid (3.51 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.03 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.86 min, m/z 380.0 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksi-5-metil-benzamid
[0599] Cezijum karbonat (1.34 mmol), N-[[4-(5-amino-4-cijano-1H-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-2-metoksi- 5-metil-benzamid (1.03 mmol) i bromociklopentan (1.13 mmol) u DMF (10 mL) su mešani na 80 °C 3.5 h, zatim ohlađeni do RT i podeljeni između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.07 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.21 min, m/z 448.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksi-5-metil-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0600] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-2-metoksi- 5-metil-benzamid (0.07 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol, 24% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.10 min, m/z 466.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.88 min, m/z 466.1 [M+H]+.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.30 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.85 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).
Primer 93: 5-amino-1-ciklopentil-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0601]
2-[(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-hidroksimetilen]propandinitril
[0602] Opšta procedura W, 4-bromo-3-fluorobenzoil hlorid (5.29 mmol) i malononitril (0.37 mL, 5.81 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (5.15 mmol) kao bledo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 266.9 [M]+
2-[(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0603] Opšta procedura X, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril (5.11 mmol) i dimetil sulfat (15.3 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.62 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.06-8.02 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0604] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (200 mg, 0.71 mmol) i ciklopentilhidrazin hidrohlorid (117 mg, 0.85 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.48 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.06 min, m/z 348.9 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0605] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.46 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.69 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao bledo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.80 min, m/z 434.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0606] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 452.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.66 min, m/z 452.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H).
Primer 94: 5-amino-1-[trans-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0607]
trans-4-Hidrazinotetrahidrofuran-3-ol
[0608] Rastvoru 3,6-dioksabiciklo[3.1.0]heksan (11.62 mmol) u EtOH (39 mL), ohlađenom do 0 °C, dodat je u kapima hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 29.04 mmol). Reakcija je mešana na RT 10 min i zatim zagrejana na 60 °C 16 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (11.61 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.06-4.02 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril
[0609] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (5.7 mmol) i trans-4-hidrazinotetrahidrofuran- 3-ol (6.97 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (5.09 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6, δ): 7.77-7.64 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 5.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksitetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril
[0610] rastvoru5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitrila (1.43 mmol) u DMF (7.2 mL) dodat je imidazol (3.44 mmol), i terc-butilhlorodimetilsilan (3.15 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C 16 h, ohlađena i zatim podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.54 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.27 min, m/z 465.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksitetrahidrofuran-3-il]-4-cijano-pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid
[0611] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.76 mmol) i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksitetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril (0.54 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.39 mmol, 72% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.00 min, m/z 548.2 [M]+ 5-Amino-1-[trans-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0612] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-1-[trans-4-[tercbutil(dimetil)silil]oksitetrahidrofuran-3-il]-4-cijanopirazol- 3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (0.23 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol). UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.74 min, m/z 452.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.15 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H).
Primer 95: 5-amino-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid (Izomer 1)
[0613]
terc-Butil N-[(3-fluorotetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat
[0614] Opšta procedura E, 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-on (1.48 mmol) i terc-butil karbazat (2.22 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (1.48 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.79 (s, 1H), 5.00 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril
[0615] Opšta procedura O, terc-butil N-[(3-fluorotetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat (1.48 mmol) u THF (4.9 mL) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.99 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.50 mmol) i jedinjenje iz naslova (izomer 2, 0.22 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, izomer 1): 1.66 min, m/z 366.9 [M+2]+. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, izomer 2): 1.77 min, m/z 366.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (Izomer 1)
[0616] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.70 mmol) i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (izomer 1, 0.50 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.40 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.47 min, m/z 450.1 [M+H]+
5-Amino-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-il-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (Izomer 1)
[0617] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (izomer 1, 0.40 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 1, 0.13 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.92 min, m/z 468.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.45 (br s, 2H), 4.94-4.74 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 3H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.44 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H).
Primer 96: 5-amino-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid (Izomer 2)
[0618]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (Izomer 2)
[0619] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.31 mmol) i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (izomer 2, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (izomer 2, 0.16 mmol, 72% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 450.1 [M+H]+
5-Amino-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (Izomer 2)
[0620] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3-fluorotetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (izomer 2, 0.16 mmol) dali su nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM i dodatna rekristalizacija iz DCM, 5-amino-1-[3-fluorotetrahidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (izomer 2, 0.02 mmol). UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.09 min, m/z 468.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 5.03-4.82 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.18 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H).
Referentni Primer 97: 3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3- il-pirazol-4-karboksamid
[0621]
3-(4-Bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0622] Prateći Opštu proceduru W, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (100 mg, 0.30 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (64 mg, 0.18 mmol, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLCMS: (ES+, kratki kiseli): 1.80 min, m/z 348.9 [M+2]+
N-[[4-[4-Cijano-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0623] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.18 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 432.1 [M+H]+
3-[4-[[(2-Metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0624] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-[4-cijano-5-(metilamino)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (0.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLCMS: (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 450.1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.08 min, m/z 450.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.92 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 2.85 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H).
Primer 98: 5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0625]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril
[0626] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.57 mmol) i (3,4-difluorofenil) hidrazinium hlorid (0.68 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.30 mmol, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.96 min, m/z 376.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0627] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-4-karbonitril (0.30 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 460.1 [M+H]+
5-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0628] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 478.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.60 min, m/z 478.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.66-7.44 (m, 7H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
Primer 99: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol- 4-karboksamid
[0629]
2-[(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-hidroksimetilen]propandinitril
[0630] Opšta procedura W, 4-bromo-2-fluoro benzoil hlorid (14.1 mmol) i malononitril (15.5 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (14.1 mmol). UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.21 min, m/z 266.7 [M]-
2-[(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril
[0631] Opšta procedura X, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-hidroksi-metilen]propandinitril (14.6 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (10.52 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 280.8 [M]+
5-Amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0632] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.92 mmol) i tetrahidropiran- 4-ilhidrazin hidrohlorid (1.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.82 mmol) kao colourless film. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.65 min, m/z 366.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0633] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.74 mmol) i 5- amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.49 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.28 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.48 min, m/z 450.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0634] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-fluorofenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.31 min, m/z 468.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.96 min, m/z 468.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H).
Primer 100: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol- 4-karboksamid
[0635]
5-Amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0636] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.77 mmol) i tetrahidrofuran- 3-ilhidrazin hidrohlorid (0.92 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.69 mmol) kao bezbojni film. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 352.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0637] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.48 mmol) i 5- amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.37 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.23 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.47 min, m/z 436.0 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0638] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluorofenil] metil]-2-metoksi-benzamid (98 mg, 0.23 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (42 mg, 0.09 mmol, 41% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.31 min, m/z 454.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.96 min, m/z 454.1 M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H)
Primer 101: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-2-metilfenil] pirazol-4-karboksamid
[0639]
(4-Bromo-3-metil-fenil)metanamin
[0640] Rastvor 4-bromo-3-metilbenzonitril (5.10 mmol) u THF (30 mL) i rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 15.30 mmol) mešan je na 0 °C 30 min pre zagrevanja do RT i mešan 18 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (30 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i 1 M vodenog rastvora NaOH. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (5.10 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.43-7.50 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
N-[(4-Bromo-3-metil-fenil)metil]-2-metoksi-benzamid
[0641] (4-Bromo-3-metil-fenil)metanamin (5.10 mmol) rastvoren u THF (20 mL) i N,N-diizopropiletilamin (15.29 mmol) je ohlađen do 0 °C pre dodavanja 2-metoksibenzoil hlorida (5.61 mmol) i zatim mešan na 0 °C 20 min. Reakcija je zagrejana do RT i mešana 66 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc i ispran sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (5.10 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.01 min, m/z 335.9 [M+2]+
2-Metoksi-N-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]benzamid
[0642] Opšta procedura R, N-[(4-bromo-3-metil-fenil)metil]-2-metoksi-benzamid (5.1 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (3.82 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.15 min, m/z 382.1 [M+H]+
3-Amino-5-bromo-1H-pirazol-4-karbonitril
[0643] Rastvor 3-amino-4-cijanopirazola (46.25 mmol) u MeCN (180 mL) i N-bromosukcinimid (60.1 mmol) na 0 °C zagrejan je do RT i mešan 16 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.4 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 0.98 min, m/z 188.8 [M+2]+
5-Amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0644] Cezijum karbonat (33.6 mmol), 3-amino-5-bromo-1H-pirazol-4-karbonitril (22.4 mmol) i bromociklopentan (2.64 mL, 24.6 mmol) u MeCN (170 mL) mešan je na 80 °C 19 h, zatim ohlađen do RT i podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (1.00 g, 3.92 mmol, 18% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 256.9 [M+2]+
5-Amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamid
[0645] Opšta procedura M, 5-amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (3.92 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (2.87 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 274.8 [M+2]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-2-metil-fenil]pirazol-4-karboksamid
[0646] Smeša kalijum karbonata (2.40 mmol), 2-metoksi-N-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)fenil]metil]benzamida (0.60 mmol) i 5-amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamida (0.57 mmol) u EtOH (3 mL) i vode (0.6 mL) pročišćena je i degazirana sa azotom. Dodat je [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) (0.12 mmol). Rastvor je zapečaćen i zagrejan do 120 °C 1 h u mikrotalasnoj. Reakcija je zatim filtrirana preko jastučića od Celite® i isprana sa DCM, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.06 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 448.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.59 min, m/z 448.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5,1.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H).
Primer 102: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol- 4-karboksamid
[0647]
5-Amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0648] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.82 mmol) i tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.99 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.42 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 366.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0649] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.63 mmol) i 5- amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.42 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.16 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 450.0 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0650] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 468.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.12 min, m/z 468.1 M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.5 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H)
Primer 103: 5-amino-1-(2-fluorociklopentil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0651]
terc-Butil N-[(2-fluorociklopentiliden)amino]karbamat
[0652] Rastvor N-fluorobenzensulfonimida (1.85 mmol) i 1-(trimetilsiloksi)ciklopentena (1.69 mmol) u THF (8 mL) na RT mešan je na RT 5 h, zatim je dodat terc-butil karbazat (1.69 mmol). Reakcija je mešana na RT dodatnih 16 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (1.20 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 217 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-fluorociklopentil)pirazol-4-karbonitril
[0653] Opšta procedura O na RT, terc-butil N-[(2-fluorociklopentiliden)amino]karbamat (1.20 mmol) i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.80 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.89 min, m/z 350.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-fluorociklopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0654] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-fluorociklopentil)pirazol-4-karbonitril (0.24 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.65 min, m/z 434.0 [M+H]+
5-Amino-1-(2-fluorociklopentil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0655] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-fluorociklopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.24 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 452.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.38 min, m/z 452.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.27-5.07 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.65-2.41 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 4H), 1.76-1.55 (m, 1H).
Primer 104: 5-amino-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0656]
terc-Butil N-[(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat
[0657] Prateći Opštu proceduru E, 2,6-dimetiloksan-4-on (200 mg, 1.56 mmol) i terc-butil karbazat (217 mg, 1.64 mmol) dobijeno je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.88 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (s, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril
[0658] Opšta procedura O, terc-Butil N-[(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-iliden)amino]karbamat (0.88 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.29 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 376.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0659] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-4-karbonitril (0.29 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.61 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.25 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 460.1 [M+H]+
5-Amino-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0660] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (0.25 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) ka prljavo belu čvrstu suspstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 478.2 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 3.26 min, m/z 478.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
Primer 105: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3- il-pirazol-4-karboksamid
[0661]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0662] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.31 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.33 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.52 min, m/z 454.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0663] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.33 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 472.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.08 min, m/z 472.0 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.37 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H).
Primer 106: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4- il-pirazol-4-karboksamid
[0664]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2 metoksi-benzamid
[0665] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.30 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (0.33 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.31 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karboksamid
[0666] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 486.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.08 min, m/z 486.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.35 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3..48-3.36 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
Primer 107: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3- il-pirazol-4-karboksamid
[0667]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0668] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.19 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0669] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 486.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.24 min, m/z 486.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.38 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
Referentni Primer 108: 5-(difluorometil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 4-il-pirazol-4-karboksamid
[0670]
Etil-4,4-difluoro-2-(metoksimetilen)-3-okso-butanoat
[0671] Rastvor anhidrovanog trimetil ortoformata (15.3 mmol) i etil 4,4-difluoro-3-oksobutanoata (7.64 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (3 mL) zagrejan je na 90 °C 16 h pod Dean-Stark uslovi, ohlađen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (7.30 mmol) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, smeša of izomers): 7.81 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 6.58-6.22 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 1.5H), 4.12 (s, 1.5H), 1.38-1.31 (m, 3H).
Etil 5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0672] Rastvor etil-4,4-difluoro-2-(metoksimetilen)-3-okso-butanoata (2.40 mmol) u MeOH (8 mL) i hidrazin hidrata (55-60% u vodi, 2.40 mmol) mešan je na RT 16 h. Zatim su sve isparljive supstance uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatk je razblažen u EtOAc. Slojevi su podeljeni i organski sloj je ispran sukcesivno sa vodom (x2) zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovo jedinjenje iz naslova (1.81 mmol, 75% prinos) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.25 min, m/z 190.9 [M+H]+
Etil 3-bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0673] N-Bromosukcinimid (2.36 mmol) je dodat u delovima rastvoru etil 5-(difluorometil)-1H-pirazol- 4-karboksilata (1.81 mmol) u MeCN (6 mL). Rezultujuća smeša je zatim mešana na 80 °C 72 h. Zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.38 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.43 min, m/z 268.8 [M]+
Etil 3-bromo-5-(difluorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksilat
[0674] 4-Bromotetrahidro-2H-piran (0.17 mL, 1.51 mmol) dodat je suspenziji kalijum karbonata (1.51 mmol) i etil 3-bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (1.38 mmol) u MeCN (2.7 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C 16 h zatim podeljena između vode i DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33), i kombinovane organske faze su filtrirane preko hidrofobne frite i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.50 mmol), koje je sadržalo tragove drugog regioizomera, kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 354.9 [M+2]+ i 1.78 min, m/z 352.9 [M]+
3-Bromo-5-(difluorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0675] Vodeni rastvor NaOH (1 M, 0.85 mmol) dodat je rastvoru etil 3-bromo-5-(difluorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksilata (0.28 mmol) u THF (1.3 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C 16 h, ohlađena do RT, acidifikovana do ∼pH 1 sa hlorovodoničnom kiselinom (1 M), i zatim ekstrahovana sa DCM (33). Kombinovani organski slojevi su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 326.9 [M+2]+
3-Bromo-5-(difluorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0676] Kap DMF dodata je rastvoru oksalil hlorida (0.02 mL, 0.25 mmol) i 3-bromo-5-(difluorometil)- 1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksilne kiseline (0.10 mmol) u DCM (1 mL) na RT. Reakciona smeša je mešana na RT 1 h zatim ohlađena do 0 °C, i pažljivo je dodat amonijum hidroksid (28 tež% u vodi, 1.01 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 20 min, zatim podeljena između vode i DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33) i kombinovani organski slojevi su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.25 min, m/z 325.9 [M+2]+
5-(Difluorometil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0677] Opšta procedura C, [4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]borna kiselina (0.12 mmol) i 3-bromo- 5-(difluorometil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid (0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.49 min, m/z 485.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.42 min, m/z 485.1 [M+H]+.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 52.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H).
Primer 109: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol- 4-karboksamid
[0678]
terc-Butil N-[tetrahidrofuran-3-ilidenamino]karbamat
[0679] Opšta procedura E, dihidro(3(2H)-furanon (0.15 mL, 1.95 mmol) i terc-butil karbazat (2.35 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (2.02 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.23 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0680] Rastvor terc-butil N-[tetrahidrofuran-3-ilidenamino]karbamata (0.25 mmol) u THF (5 mL) dodat je rastvoru boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 0.42 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 1 h zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rastvor hlorovodonika u MeOH (1.25 M, 8.74 mmol) dodat je ostatku i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 16 h. Smeša je ohlađena do RT, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatk je prenet u EtOH (10 mL) i dodati su 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoksimetilen] propandinitril (0.71 mmol) i trietilamin (0.50 mL, 3.56 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na refluksu 3 h, ohlađena, i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOH i EtOAc. Filtrat je uparavan do sušenja i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc. Kombinovane čvrste susptance dale su jedinjenje iz naslova (0.71 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.72 min, m/z 352.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0681] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.68 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.96 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.47 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 436.1 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0682] Modifikovana Opšta procedura L tokom 96 h, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.23 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (80 mg, 0.18 mmol, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.35 min, m/z 454.1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.07 min, m/z 454.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H).
Referentni Primer 110: 3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol- 4-karboksamid
[0683]
3-(4-Bromofenil)-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-karbonitril
[0684] Rastvor 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-piridil)pirazol-4-karbonitril (0.53 mmol) u MeOH (8 mL), paraformaldehid (1.59 mmol) i natrijum metoksid (3.17 mmol) zagrejan je na 70 °C 1 h. Zatim, ohlađen je ponovo do RT. Natrijum borohidrid (5.29 mmol) dodat je i reakciona smeša je mešana na RT 16 h. Zatim je pažljivo ugašen sa vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa hloroformom (3320 mL). Kombinovani organski slojevi su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.56 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 355.9 [M+2]+
N-[[4-[4-Cijano-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0685] Opšta procedura K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-karbonitril (0.56 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.62 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 4.71 min, m/z 439.2 [M+H]+
3-[4-[[(2-Metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-karboksamid
[0686] Opšta procedura L, N-[[4-[4-cijano-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]meti]-2-metoksi-benzamid (0.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 455.0 [M-H]-. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.98 min, m/z 457.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84-8.83 (m, 1H), 8.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Primer 111: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran- 4-il]pirazol-4-karboksamid
[0687]
terc-Butil N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-iliden]amino]karbamat
[0688] Rastvor 2-(trifluorometil)oksan-4-ona (1.51 mmol) u MeOH (15 mL) i terc-butil karbazata (1.59 mmol) je mešan 14 h na RT. Reakciona smeša je zatim ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa DCM (33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (1.29 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 283.0 [M+H]+
terc-Butil N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]amino]karbamat
[0689] Rastvoru terc-butil N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-iliden]amino]karbamata (1.25 mmol) u THF (6 mL) dodat je rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (1.0 M u THF, 2.5 mmol) na 0 °C. Nakon toga, reakciona smeša je mešana 14 h na RT. Nakon toga, reakciona smeša je ugašena sa MeOH (2 mL). Zatim je dodata voda i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x3). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.17 mmol) kao žuto ulje. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 301.0 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-4-karbonitril
[0690] Rastvor hlorovodonika (4 M u dioksanu, 14.5 mmol) dodat je terc-butil N-[[2-(trifluorometil)tetrahidropiran- 4-il]amino]karbamatu (1.45 mmol). Nakon toga, smeša je mešana 15 h na RT. Formiran je talog i sakupljen je. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi [2-(trifluorometil)tetrahidropiran- 4-il]hidrazin hidrohlorid (250 mg, 1.13 mmol, 79%) kao tamno narandžasta guma. Zatim prateći Opštu proceduru H na 85 °C, [2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]hidrazin hidrohlorid (1.13 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi- metilen]propandinitril (0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.19 mmol) kao narandžastu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 416.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0691] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao narandžastu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.72 min, m/z 500.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-4-karboksamid
[0692] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[2-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (58 mg, 0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 518.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.60 min, m/z 518.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 4H)
Referentni Primer 112: 5-(difluorometil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-il]pirazol-4-karboksamid
[0693]
Etil 3-bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksilat
[0694] Diizopropil azodikarboksilat (1.12 mmol) dodat je rastvoru(R)-(-)-3-hidroksitetrahidrofurana (1.12 mmol), trifenilfosfina (1.12 mmol) i etil 3-bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0.74 mmol) u THF (3.5 mL). Smeša je mešana 1 h na RT i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je (izomer 2). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli: izomer 1): 1.73 min, m/z 340.9 [M+2]+. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli: izomer 2): 1.63 min, m/z 340.9 [M+2]+
3-Bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksilna kiselina
[0695] Natrijum hidroksid (1 M u vodi, 0.95 mmol) dodat je rastvoru etil 3-bromo-5-(difluorometil)- 1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksilata (0.32 mmol) u THF (1.3 mL). Smeša je zatim zagrevana do 50 °C 16 h, ohlađena do RT, acidifikovana do ∼pH 1 sa HCI (1 M u vodi). Slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovo jedinjenje iz naslova (0.32 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.31 min, m/z 312.8 [M+2]+
3-Bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[0696] Kap DMF dodat je rastvoru oksalil hlorida (0.48 mmol) i 3-bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-il]pirazol-4-karboksilne kiseline (0.32 mmol) u DCM (3 mL) na RT. Dozvoljeno je da se smeša meša na RT 1 h, ohlađena do 0 °C i zatim je pažljivo dodat amonijum hidroksid (28 tež% u vodi, 1.90 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša na RT 10 min. Smeša je razblažena sa vodom i DCM i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (33) i kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (0.27 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.18 min, m/z 311.8 [M+2]+
5-(Difluorometil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[0697] Opšta procedura C, [4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]borna kiselina (0.15 mmol) i 3-bromo- 5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid (0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.47 min, m/z 471.0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.36 min, m/z 471.1 [M+H]+.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.60 (br s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.53 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 5H), 2.48-2.31 (m, 2H).
Primer 113: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol- 4-karboksamid
[0698]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0699] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.19 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-karbonitril (0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 450 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0700] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2- metoksi-benzamid (0.06 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 468.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.22 min, m/z 468.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.54 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 2H).
Primer 114: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol- 4-karboksamid
[0701]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0702] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.57 mmol), i tetrahidrofuran- 3-ilhidrazin hidrohlorid (0.68 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.40 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 334.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0703] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.23 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 436 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0704] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2- metoksi-benzamid (0.09 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.35 min, m/z 454.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.06 min, m/z 454.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H).
Primer 115: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol- 4-karboksamid
[0705]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0706] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.39 g, 5.29 mmol) i tetrahidropiran-4-ilhidrazin hidrohlorid (1.00 g, 6.35 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (4.78 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 5.64 min, m/z 347.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid.
[0707] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (4.78 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (9.56 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.98 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 450.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0708] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2- metoksi-benzamid (1.98 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova karboksamid (1.46 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 468.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.14 min, m/z 468.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H).
Primer 116: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol- 4-karboksamid
[0709]
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0710] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.88 mmol), i tetrahidropiran- 4-ilhidrazin hidrohlorid (1.05 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.60 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, m/z 366.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0711] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.60 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.49 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 450.1 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0712] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.26 mol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.35 min, m/z 468.0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.08 min, m/z 468.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H).
Primer 117: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol- 4-karboksamid
[0713]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0714] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.20 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.43 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.16 mmol) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 450.0 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0715] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.16 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 468.0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.24 min, m/z 468.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.54 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
Referentni Primer 118: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-fluoro-3-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0716]
N-[(5-Bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-metoksi-benzamid
[0717] Rastvoru 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (2.50 mmol) u THF (15 mL), ohlađenom na 0 °C, dodat je u kapima rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (1 M u THF, 7.5 mL, 7.50 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C 20 min i zatim na RT 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH u kapima (15 mL) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ulje je zatim podeljeno između vodenog rastvora NaOH (1 M) i EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi (5-bromo-2-fluoro-fenil)metanamin (629 mg) kao bezbojno ulje. Ulje je preneto u THF (10 mL) i ohlađeno do 0 °C. 2-Metoksibenzoil hlorid (2.75 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (7.50 mmol) su zatim dodati sekvencijalno. Reakciona smeša je mešana 20 min na 0 °C i zatim je dozvoljeno da se meša na RT 16 h. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i organske supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.30 mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.75 min, m/z 339.9 [M+2]+
N-[[2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0718] Opšta procedura R, N-[(5-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-metoksi-benzamid (1.30 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.26 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.92 min, m/z 386.0 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-fluoro-3-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0719] Opšta procedura D, N-[[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.65 mmol) i 5-amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamid (0.62 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 452.1.0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.59 min, m/z 452.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H).
Primer 119: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3- il-pirazol-4-karboksamid
[0720]
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0721] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (150 mg, 0.53 mmol), i tetrahidrofuran-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.64 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.53 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.72 min, m/z 352.8 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0722] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.23 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (0.32 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.20 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, m/z 454.0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-fiuoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid [0723] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.16 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 494.0 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.20 min, m/z 472.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H).
Primer 120 : 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil) pirazol-4-karboksamid
N-[(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etiliden)amino]benzamid
[0725] Opšta procedura S, benzhidrazid (49.9 mmol) i 1,1,1-trifluoroaceton (74.9 mmol) dali su, nakon ispiranja, jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.45 min, m/z 230.9 [M+H]+
N’-(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)benzohidrazid
[0726] Rastvoru N-[(2,2,2-trifluoro-1-metil-etiliden)amino]benzamida (21.7 mmol) u THF (50 mL), ohlađenom na 0 °C, dodat je u kapima rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (1 M u THF, 43.44 mmol). Doyvoljeno je da se reakcija vrati na RT i mešana 14 h. Reakcija je ohlađena do 0 °C, ugašena sa MeOH (20 mL) i zatim je dozvoljeno da se vrati do RT. Smeša je uparavana i dodat je DCM (75 mL). Gusta suspenzija je filtrirana da bi se uklonio nearastvorljivi materijal. Organski sloj je ispran sa zasićenim amonijum hloridom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodat je pet. Eta (50 mL) u žuto ulje što je rezultovalo u izdvajanju čvrste supstance. Rastvarač je smanjen za 50% i gusta suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa pet. Etrom (25 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 232.9 [M+H]+
(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)hidrazin hidrohlorid
[0727] Prateći Opštu proceduru U, N’-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)benzohidrazid (4.0 g, 17.2 mmol), dali su (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazin hidrohlorid (1.7 g, 10.3 mmol, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.65 (br s, 2H), 5.97 (br s, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0728] Rastvoru 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitrila (7.98 mmol) u EtOH (50 mL) dodat je trietilamin (31.9 mmol). Nakon 10 min mešanja, dodat je (2,2,2-trifluoro-1-metiletil)hidrazin hidrohlorid (12.0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 14 h, ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (7.24 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 360.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0729] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (4.26 mmol), i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril (2.51 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (2.17 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, 462.0 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-karboksamid
[0730] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.83 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.42 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 480.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.57 min, m/z 480.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.487.41 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.35-5.24 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Primer 121: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol- 4-karboksamid
[0731]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0732] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril (0.92 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.39 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.41 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, m/z 444.0 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karboksamid
[0733] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.40 mmol) dao je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.182 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.48 min, m/z 462.0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.42 min, m/z 461.9 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 122: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol- 4-karboksamid
[0734]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril
[0735] Rastvor trietilamina (380.13 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (25.0 g, 95.03 mmol) u EtOH (600 mL) ostavljen je da se meša 10 min pre dodavanja 2,2,2-trifluoroetil hidrazina (70 tež% u vodi, 142.54 mmol) u jednom alikvotu da bi se skoro momentalno dobio bistri narandžasti rastvor i egzoterma od 22-29°C tokom 2-3 min. Rezultujuća smeša was je zatim zagrejana do refluksa 5 h. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (25.3 g, 73.31 mmol, 77% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 346.8 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0736] Smeša 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitrila (29.0 mmol), kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrida (58.03 mmol), cezijum karbonata (86.92 mmol), 2-dicikloheksilfosfino- 2’,4’,6’-triizopropilbifenila (2.03 mmol), THF (120 mL) i vode (60 mL) na RT degazirana je pod vakuumom i isprana sa azotom tri puta. Zatim je dodat paladijum (II) acetat (1.01 mmol) i smeša je ponovo degazirana.
Reakciona smeša je zagrejana do refluksa 2 h, ohlađena i razblažena sa vodom (100 mL) i EtOAc (200 mL), filtrirana preko Celite® i razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom pre sušenja preko magnezijum sulfata. Dodatno prečišćavanje dalo je čvrstu supstancu koja je dodatno prečišćena korišćenjem formiranja guste suspenzije u vrelom THF i EtOAc (100 mL, 1:1) i istaložena sa pet. Etrom i mešana do hlađenja. Proizvod je otfiltriran i ispran sa pet. etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24.7 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 448.0 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0737] N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid (30.40 mmol) dodat je rastvoru sumporne kiseline (304 mmol) i TFA (912 mmol) da bi se dobio svetlo braon rastvor. Reakciona smeša je zagrejana do 58 °C 5 h, ohlađena i polako sipana na ledom-ohlađeni rastvor natrijum bikarbonata (153.2 g, 1824 mmol) u vodi (750 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (33250ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (28.4 mmol). UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 463.7 [M-H]-. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.31 min, m/z 465.9 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.94 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 123: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4- il-pirazol-4-karboksamid
[0738]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0739] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.22 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 468.0 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karboksamid
[0740] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 507.9 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.20 min, m/z 486.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H).
Primer 124: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol- 4-karboksamid
5-Amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril
[0742] Opšta procedura H, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.73 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil hidrazin (70 tež% u vodi, 0.87 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.47 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.72 min, m/z 362.8 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0743] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril (0.23 mmol), i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 448.0 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0744] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 488.0 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.22 min, m/z 466.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.99-4.93 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
Primer 125:5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazol-4-karboksamid
[0745]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0746] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril (0.23 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.33 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.20 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 466.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0747] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z 506.0 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.34 min, m/z 484.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.99-4.93 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 126: 5-amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0748]
terc-Butil N-[(2,2-difluoro-1-metil-etiliden)amino]karbamat
[0749] Modifikovana Opšta procedura E na 60 °C, terc-butil karbazat (1.51 mmol) i 1,1-difluoro-propan-2-on (1.82 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (1.51 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.45 min, m/z 206.8 [M-H]-
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0750] Opšta procedura O na RT, terc-butil N-[(2,2-difluoro-1-metil-etiliden)amino]karbamat (0.58 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.43 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):1.83 min, m/z 340.6 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0751] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril (0.15 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 426.0 [M+H]+
5-Amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0752] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.43 min, m/z 444.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.25 min, m/z 444.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.21 (dt, J = 55.7, 5.3 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 127: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3- il-pirazol-4-karboksamid
[0753]
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0754] Opšta procedura H, tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.77 mmol) i 2-[(4-bromo-3-fluorofenil)- metoksi-metilen]propandinitril (0.64 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.20 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 366.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0755] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (106 mg, 0.37 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (54 mg, 0.12 mmol, 66% prinos) kao brown solid. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 468.0 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0756] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-fluorofenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (54 mg, 0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.04 mmol, 36% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.47 min, m/z 485.9 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.37 min, m/z 486.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
Primer 128: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazol-4-karboksamid
[0757]
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril
[0758] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromo-3-fluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (500 mg, 1.78 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil hidrazin (70 tež% u vodi, 31 mL, 2.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazol-4-karbonitril (132 mg, 0.36 mmol, 20% prinos) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 362.7 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0759] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao bledo narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 465.9 [M+H]+.
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0760] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.05 mmol, 39% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 484.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.44 min, m/z 484.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.95 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 129: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol- 4-karboksamid
[0761]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-fluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0762] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao bledo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 448.0 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karboksamid
[0763] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-fluorofenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (27 mg, 0.06 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol, 54% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.45 min, m/z 466.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.32 min, m/z 466.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
Primer 130: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0764]
5-Amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0765] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.71 mmol) i ciklopentilhidrazin hidrohlorid (0.85 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.37 mmol) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.95 min, m/z 350.8 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0766] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.37 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.41 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.32 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 434.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0767] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.32 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 452.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.52 min, m/z 452.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.04 (td, J = 11.2, 0.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.02-1.73 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H).
Primer 131: 5-amino-1-(1-ciklopropiletil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0768]
terc-Butil N-[1-ciklopropiletilidenamino]karbamat
[0769] Prateći Opštu proceduru E, ciklopropil metil keton (0.60 mL, 6.06 mmol), i terc-butil karbazat (880 mg, 6.66 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (6.06 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.35 (br s, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.77 (s, 2H), 0.75 (s, 2H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciklopropiletil)pirazol-4-karbonitril
[0770] Rastvoru terc-butil N-[1-ciklopropiletilidenamino]karbamata (6.05 mmol) u THF (20 mL) dodat je rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 10.3 mmol). Reakcija je mešana na RT 2 h i zatim su isparljive supstance uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u MeOH (20 mL) i dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (30.3 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na RT 16 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u EtOH (10 mL) praćeno sa dodavanjem 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen] propandinitrila (100 mg, 0.38 mmol) i trietilamina (1.9 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa i mešana 16 h. Sve isparljive susptance su zatim uklonjenje pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.33 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.95 min, m/z 332.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-ciklopropiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0771] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciklopropiletil)pirazol-4-karbonitril (0.33 mmol), i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.48 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 416.1 [M+H]+
5-Amino-1-(1-ciklopropiletil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0772] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-ciklopropiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao solid. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.47 min, m/z 434.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.35 min, m/z 434.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 1H).
Primer 132: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol- 4-karboksamid
[0773]
5-Amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0774] Prateći modifikovanu Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.98 mmol) i tetrahidropiran-4-ilhidrazin hidrohlorid (1.18 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (0.98 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0775] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1.09 mmol) i 5- amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.49 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.13 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karboksamid
[0776] Prateći opšti postupak L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil] metil]-2-metoksi-benzamid (0.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.01 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 486.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.18 min, m/z 486.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.27 (br s, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H).
Primer 133: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 4-il-pirazol-4-karboksamid
[0777]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0778] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.99 mmol) i 5-amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.49 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (0.49 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 486.0 [M+H]+
5-Amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0779] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (0.49 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.45 min, m/z 504.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.31 min, m/z 504.1 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.27 (br s, 2H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).
Primer 134: 5-amino-1-ciklopentil-3-[6-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-3-piridil]pirazol-4-karboksamid
[0780]
N-[(5-Bromo-2-piridil)metil]-2-metoksi-benzamid
[0781] Rastvoru (5-bromo-2-piridil)metanamina (1.60 mmol) u DMF (4 mL), na 0 °C, dodat je N,N-diizopropiletilamin (4.81 mmol). Nakon 10 min mešanja, polako je dodat 2-metoksibenzoil hlorid (3.21 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do RT i mešana pod azotom 18 h. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razblažena sa EtOAc. Slojevi su podeljeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (0.92 mmol) kao bledo žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 322.8 [M+2]+
[6-[[(2-Metoksibenzoil)amino]metil]-3-piridil]borna kiselina
[0782] Rastvoru N-[(5-bromo-2-piridil)metil]-2-metoksi-benzamida (240 mg, 0.75 mmol) u THF (10 mL), na -78 °C, polako je dodat triizopropilborat (0.35 mL, 1.50 mmol). Rastvor nbutillitijuma (2.5 M u heksanu, 0.90 mL, 2.24 mmol) dodat je u kapima i smeša je mešana na -78 °C 1 h, i zatim je dozvoljeno da se vrati na -20 °C 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena sa hlorovodoničnom kiselinom (2 M), neutralisana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonat i podeljena sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.86 mmol), koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 0.99 min, m/z 287.0 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[6-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-3-piridil]pirazol-4-karboksamid
[0783] Prateći Opštu proceduru D, [6-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]-3-piridil]borna kiselina (0.86 mmol) i 5-amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamid (0.43 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.09 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 435.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.07 min, m/z 435.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H).
Primer 135: 5-amino-1-(2-hidroksi-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0784]
terc-Butil N-[(2-hidroksi-1-metil-etiliden)amino]karbamat
[0785] Opšta procedura E, terc-butil karbazat (7.57 mmol) i hidroksiaceton (9.08 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (7.57 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.07 min, m/z 188.9 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-hidroksi-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0786] Opšta procedura O, terc-butil N-[(2-hidroksi-1-metil-etiliden)amino]karbamat (7.39 mmol) i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol), dali su nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.28 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, 322.9 m/z [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-hidroksi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0787] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.72 mmol), i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-hidroksi-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril (0.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.22 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, 406.1 m/z [M+H]+
5-Amino-1-(2-hidroksi-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0788] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2-hidroksi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.07 mmol) kao bledo braon čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.25 min, 424.1 m/z [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.78 min, 424.1 m/z [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.24 (s,2H), 4.89 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Primer 136: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0789]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0790] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.28 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (89 mg, 0.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (126 mg, 0.28 mmol, 99%) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.75 min, m/z 452.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0791] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-3-fluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (133 mg, 0.29 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (66 mg, 0.14 mmol, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 470.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.63 min, m/z 470.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.28 (s, 2H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.03-1.73 (m, 6H), 1.63 -1.53 (m, 2H).
Primer 137: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0792]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0793] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluorofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.39 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.58 mmol) dali su, nakon rekristalizacije iz MeOH, jedinjenje iz naslova (0.23 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.83 min, m/z 470.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0794] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao bledo braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, m/z 488.2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.80 min, m/z 488.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.23 (s, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H).
Primer 138: 5-amino-1-ciklopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0795]
5-Amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-ciklorentil pirazol-4-karbonitril
[0796] Modifikovana Opšta procedura H na RT, ciklopentilhidrazin hidrohlorid (0.47 mmol) i 2-[(4-hloro-3,5- difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.39 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.31 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli):2.13 min, m/z 323.0[M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0797] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.16 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.11 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.86 min, m/z 452.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0798] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]-2-metoksi- benzamid (0.11 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.08 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.64 min, m/z 470.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.80 min, m/z 470.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.68-4.54 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 6H), 1.65-1.51 (m, 2H).
Primer 139: 5-amino-1-ciklopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0799]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0800] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.16 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.39 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.04 mmol, 27% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 470.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0801] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (0.04 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 488.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.92 min, m/z 488.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 4.67-4.52 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 6H), 1.65-1.52 (m, 2H).
Primer 140: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2,6-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0802]
5-Amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril
[0803] Opšta procedura H u odsustvu trietilamina, hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 1.43 mmol) i 2-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.19 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (1.17 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 300.8 [M+2]+
5-Amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril
[0804] Prateći Opštu proceduru N, 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril (350 mg, 1.17 mmol) i bromociklopentan (1.76 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, smeša 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)- 1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril i jedinjenje iz naslova (3:2 ratio) (0.80 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.86 i 1.92 min, m/z 368.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-3,5-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0805] Opšta procedura K, smeša 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril i 3-amino-5-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (0.33 mmol) i kalijum trifluoro-[[( 2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.36 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.72 min, m/z 452.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2,6-difluoro-4-[[(2-methoabenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0806] Opšta procedura L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-3,5-difluorofenil]metil]-2-metoksi- benzamid (0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 470.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.60 min, m/z 470.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.28 (br s, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H).
Primer 141: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol- 4-karboksamid
[0807]
5-Amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0808] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-hloro-2,3-difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (200 mg, 0.79 mmol) i tetrahidropiran-4-ilhidrazin hidrohlorid (144 mg, 0.94 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.65 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0809] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (0.32 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.65 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.24 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karboksamid
[0810] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-2-metoksi-benzamid (112 mg, 0.24 mmol) dao je, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (78 mg, 0.16 mmol, 67% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 486.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.12 min, m/z 486.2 [M+H]+.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H).
Primer 142: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 4-il-pirazol-4-karboksamid
[0811]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0812] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4- karbonitril (106 mg, 0.31 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (181 mg, 0.63 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (124 mg, 0.26 mmol, 82% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 486.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0813] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (0.25 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 504.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.24 min, m/z 504.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.31 (s, 2H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H).
Primer 143: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metoksi-1-metiletil)pirazol- 4-karboksamid
[0814]
terc-Butil N-[(2-metoksi-1-metil-etiliden)amino]karbamat
[0815] Opšta procedura E, terc-butil karbazat (3.78 mmol) i metoksiaceton (2.27 mmol) dali su, jedinjenje iz naslova (2.27 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 202.9 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metoksi-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0816] Prateći Opštu proceduru O, terc-butil N-[(2-metoksi-1-metil-etiliden)amino]karbamat (830 mg, 4.11 mmol), i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.18 mmol). UPLC-MS (kratki kiseli): 1.82 min, 337 m/z [M+2]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2-metoksi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0817] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.31 mmol), i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metoksi-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril (0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.13 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, 420.1 m/z [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)aminolmetil]fenil]-1-(2-metoksi-1-metil-etil)pirazol-4-karboksamid
[0818] Opšta procedura M, N-[[4-[5-aminc-4-cijano-1-(2-metoksi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoksi-benzamid (0.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.03 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.38 min, 438.1 m/z [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.10 min, 438.1 m/z [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Primer 144: 5-amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[0819]
2,2-Difluorovinil 4-metilbenzensulfonat
[0820] Rastvor 2,2,2-trifluoroetil tozilata (33.4 mmol) u anhidrovanom THF (111 mL), na -78 °C, i rastvor n-butillitijuma (11 M u heksanu, 66.9 mmol) mešan je na -78 °C 20 min, zatim ugašen sa smešom vode (20 mL) i THF (20 mL) uz održavanje interne temperature na -60 °C, zatim zagrejan do RT i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (26.9 mmol) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 15.6, 3.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
(1-Benzil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)4-metilbenzensulfonat
[0821] Smeša 2,2-difluorovinil 4-metilbenzensulfonata (26.6 mmol), i N-(metoksimetil)-N-(trimetilsililmetil) benzilamina (106 mmol), pod azotom, zgarejana je do 130 °C 5 min. Trifluorosirćetna kiselina (2.66 mmol) dodata je u kapima i mešana 30 min na 130 °C, ohlađena do RT, koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je trietilamin (2.66 mmol). Ostatk je zatim prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.0 mmol) kao svetlo žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.98 min, m/z 368.0 [M+H]+
1-Benzil-4,4-difluoro-pirolidin-3-ol
[0822] Opiljci magnezijuma (1.7 g, 64.6 mmol) dodati su rastvoru (1-benzil-4,4-difluoropirolidin-3-il) 4- metilbenzensulfonata (12.9 mmol) u MeOH (40 mL), pod azotom, na 0 °C. Reakcija je mešana na RT 1 h, polako je dodata voda (4 mL) praćeno sa hlorovodoničnom kiselinom (5 M, 20 mL). Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, bazifikovano sa KOH do pH 8 i ekstrahovano sa DCM (33). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko hidrofobne frite, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i mešan na RT 16 h, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.15 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.39-7.23 (m, 5H), 5.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H).
terc-Butil 3,3-difluoro-4-hidroksi-pirolidin-1-karboksilat
[0823] Pod atmosferom azota, rastvoru 1-benzil-4,4-difluoro-pirolidin-3-ola (6.78 mmol) u EtOH (60 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (8.14 mmol) praćeno sa paladijum hidroksidom (20 tež% na ugljeniku, 1.14 mmol). Reakcija je isprana sa vodonikom nekoliko puta, i mešana na RT 16 h. Reakcija je zatim filtrirana preko jastučića od Celite® i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (4.95 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
terc-Butil 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat
[0824] Rastvoru terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksi-pirolidin-1-karboksilata (3.04 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL), na -20 °C i pod azotom, dodat je u kapima trifluorometansulfonski anhidrid (1 M u DCM, 7.57 mmol). Reakcija je mešana na -20 do -10 °C 40 min, ugašena sa vodenim rastvorom limunske kiseline (0.5 M), bazifikovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata da bi se postigle pH od približno 4.5 i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (2.51 mmol) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.98-5.93 (m, 1H), 3.97-3.68 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril
[0825] Opšta procedura H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) i hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 1.9 mmol) bez trietilamina dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.69 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 265.9 [M+2]+
terc-Butil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirolidin-1-karboksilat
[0826] Rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilata (578 mg, 1.59 mmol), 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila (300 mg, 1.14 mmol) i cezijum karbonata (743 mg, 2.28 mmol) u DMF (12 mL) tretiran je na 90 °C 2.5 h. Reakcija je ohlađena do RT, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (105 mg, 0.22 mmol) kao narandžastu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.06 min, m/z 468.0 [M]+
terc-Butil 4-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]-3,3-difiuoro-pirolidin-1- karboksilat
[0827] Opšta procedura K, terc-butil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirolidin- 1-karboksilat (0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.37 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 553.2 [M+H]+
5-Amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)aminolmetil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0828] Opšta procedura M, terc-butil 4-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]-3,3-difluoro-pirolidin-1-karboksilat (80 mg, 0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.04 mmol, 29% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.14 min, m/z 471.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.42 min, m/z 471.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.54 (br s, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H).
Primer 145: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-4-karboksamid
[0829]
1-(3-Piridi)etanol
[0830] Pod atmosferom azota, bromo(metil)magnezijum (2.7 M u dietil etru, 0.31 mmol) i rastvor 3-piridinkarboksaldehida (1.60 mmol) u THF (3.2 mL) na -78 °C mešan je na RT 1 h, ugašen sa MeOH i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (1.47 mmol) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.65-8.58 (m, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
3-Acetilpiridin
[0831] Piridin (0.04 mL, 0.49 mmol) je dodat rastvoru piridinium hlorohromata (2.20 mmol) i 1-(3- piridil)etanol (1.47 mmol) u DCM (3 mL) na 0 °C. Reakcija je ostavljena da se meša na RT 2 h, sa DCM i dobijeni crni ostatak je ispran sa još DCM (33). Kombinovane organske supstance su zatim propuštene kroz jastučić od Celite® i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 3-acetilpiridin (0.66 mmol) kao tamno ulje koje je korišćeno direktno usledećm koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.27-9.15 (m, 1H), 8.88-8.76 (m, 1H), 8.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 2.68 (s, 3H)
terc-Butil N-[1-(3-piridil)etilidenamino]karbamat
[0832] Prateći Opštu proceduru E, 3-acetilpiridin (0.66 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (97 mg, 0.41 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.05 min, m/z 236.0 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-4-karbonitril
[0833] Modifikovana Opšta procedura O na RT, terc-butil N-[1-(3-piridil)etilidenamino]karbamat (97 mg, 0.41 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.33 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 369.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0834] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-4-karbonitril (0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.54 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.16 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 453.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-4-karboksamid
[0835] Opšta procedura M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[1-(3-piridil)etil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.16 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (47 mg, 0.10 mmol, 62% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.20 min, m/z 471.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.62 min, m/z 471.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.47 (br s, 2H), 5.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
Primer 146: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 4-il-pirazol-4-karboksamid
[0836]
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karboksamid
[0837] Opšte procedure K i M, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karbonitril (0.38 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.77 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (43 mg, 0.09 mmol, 24% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 504.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.24 min, m/z 504.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
Primer 147: 5-amino-1-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0838]
2-Metilpent-4-en-2-ol
[0839] Anhidrovani aceton (136.19 mmol) dodat je u kapima rastvoru alilmagnezijum bromida (1 M u dietil etru, 272.4 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C 15 min, reakciona smeša je mešana na RT 2 h. Zasićeni rastvor NH4Cl dodat je da bi se razdvojili slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom, ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i sve isparljive supstance su pažljivo uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-metilpent-4-en-2-ol (49.64 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 5.98-5.83 (m, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 2.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29-1.26 (m, 1H), 1.25 (s, 6H)
4-Metilpentan-1,2,4-triol
[0840] 2-Metilpent-4-en-2-ol (20.0 mmol) rastvoren je u terc-butanol (88 mL) i vodi (88 mL) i dodat je ADmix-beta (16 g). Reakciona smeša je mešana na RT 72 h. EtOAc (25 mL) i natrijum sulfit (12 g) su dodati, reakcija je mešana 1 h do jasnog razdvajanja dve faze. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko natrijum sulfata i sve isparljvie supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 4-metilpentan-1,2,4-triol (8.34 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.19-4.07 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.41 (br s, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 14.5, 2.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
5,5-Dimetiltetrahidrofuran-3-ol
[0841] 4-Metilpentan-1,2,4-triol (8.35 mmol) rastvoren je u DCM (40 mL), reakciona smeša je pročišćena sa azotom, zatim su dodati p-toluenusulfonil hlorid (12.52 mmol) i trietilamin (25.04 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa i mešana 48 h. Zasićeni rastvor NH4Cl dodat je da bi se razdvojili slojevi, organski sloj je ekstrahovan sa DCM, ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu daje 5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-ol (3.56 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.57-4.46 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 9.9, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.5, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)
5,5-Dimetiltetrahidrofuran-3-on
[0842] Rastvoru 5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-ola (1.93 mmol) u DCM (10 mL) dodat je Dess Martin perjodinan (2.12 mmol) na RT pod atmosferom azota i je dozvoljeno da se meša 72 h. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata i zatim zasićenim rastvorom NaHCO3. Faze su razdvojene i organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (1.93 mmol) koje je neposredno korišćeno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.06 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
terc-Butil N-[(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-iliden)amino]karbamat
[0843] Opšta procedura E, terc-butil karbazat (1.97 mmol) i 5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-on (1.93 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (smeša izomera, 1.93 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, izomer 1 i izomer 2): izomer 1: 5.94 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 6H) i izomer 2: 5.94 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (s, 6H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril
[0844] Rastvoru terc-Butil N-[(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-iliden)amino]karbamata (1.93 mmol) u THF (10 mL) dodat je rastvor boran dimetil sulfid kompleksa (2 M u THF, 3.43 mmol). Reakcija je mešana na RT 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u MeOH (10 mL) i hlorovodoničnu kiselinu (12 M, 20.15 mmol) zatim zagrejan do refluksa 14 h, ohlađen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u EtOH (10 mL), praćeno dodavanjem 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitrila (0.38 mmol) i trietilamina (1.9 mmol), i zagrejan do refluksa 16 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.86 min, m/z 360.9 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0845] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril (0.14 mmol), i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.19 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.1 mmol) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 446.0 [M+H]+
5-Amino-1-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0846] Opšta procedura L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.03 mmol)kao bež čvrstu supstancu. UPL-CMS (ES+, kratki kiseli): 1.44 min, m/z 464.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.32 min, m/z 464.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 3.5, 2.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
Primer 148: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol- 4-karboksamid
[0847]
5-Amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril
[0848] Opšta procedura H, 2-[(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (1.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 15-75% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.77 mmol) kao čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0849] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-karbonitril (130 mg, 0.38 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (208 mg, 0.77 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (136 mg, 0.29 mmol, 76% prinos) kao čvrstu supstancu, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-karboksamid
[0850] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (136 mg, 0.29 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 486.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.12 min, m/z 486.2 [M+H]+.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7-47 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H).
Primer 149: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 3-il-pirazol-4-karboksamid
[0851]
5-Amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0852] Opšta procedura H, 2-[(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.79 mmol) i tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid (240 mg, 1.57 mmol) dali su nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.34 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0853] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril (0.16 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.32 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (0.16 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 486.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0854] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (0.16 mmol) dali su nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.05 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 504.1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.43 min, m/z 504.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.31 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 5H), 3.52 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 2H).
Primer 150: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-sek-butilpirazol-4-karboksamid
[0855]
terc-Butil N-[1-metilpropilidenamino]karbamat
[0856] Prateći Opštu proceduru E, terc-butil karbazat (7.57 mmol), i 2-butanon (9.08 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (7.57 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.36 min, m/z 186.9 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-sek-butil-pirazol-4-karbonitril
[0857] Opšta procedura O, terc-butil N-[1-metilpropilidenamino]karbamat (7.39 mmol), i 2-[(4-bromofenil)- metoksi-metilen]propandinitril (0.76 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.38 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC (ES+, kratki kiseli): 1.95 min, 321.0 m/z [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-sek-butil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0858] Opšta procedura K, kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.69 mmol), i 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-sek-butil-pirazol-4-karbonitril (0.40 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.26 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, 404.1 m/z [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-sek-butil-pirazol-4-karboksamid
[0859] Opšta procedura M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-sek-butil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoksibenzamid (0.06 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.04 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.49 min, 422.2 m/z [M+H]+. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.34 min, 422.2 m/z [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 151: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol- 4-karboksamid
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0861] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4- karbonitril (0.16 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.32 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.15 mmol, 93% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0862] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (65 mg, 0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.02 mmol, 15% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.49 min, m/z 486.1 [M+H]+ UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.32 min, m/z 468.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H).
Primer 152: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol- 4-karboksamid
5-Amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0864] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-hloro-2,5-difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (250 mg, 0.98 mmol) i tetrahidrofuran-3-ilhidrazin hidrohlorid (163 mg, 1.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (70 mg, 0.22 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, m/z 325.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0865] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4- karbonitril (70 mg, 0.22 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (117 mg, 0.43 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.14 mmol, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 454.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0866] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (60 mg, 0.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.04 mmol, 29% prinos) kao čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z 472.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.16 min, m/z 472.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H).
Primer 153: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran- 3-il-pirazol-4-karboksamid
[0867]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0868] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4- karbonitril (60 mg, 0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (134 mg, 0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.08 mmol, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 472.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0869] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (39 mg, 0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.04 mmol, 43% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.51 min, m/z 490.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.29 min, m/z 490.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 3H), 6.30 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H).
Primer 154: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0870]
5-Amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-ciklopentilpirazol-4-karbonitril
[0871] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-hloro-2,3-difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (250 mg, 0.98 mmol) i ciklopentilhidrazin hidrohlorid (174 mg, 1.28 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (173 mg, 0.54 mmol, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.97 min, m/z 322.9 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0872] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (79 mg, 0.25 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (120 mg, 0.42 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (91 mg, 0.19 mmol, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.81 min, m/z 470.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0873] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (90 mg, 0.19 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (65 mg, 0.13 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, m/z 488.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.86 min, m/z 488.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.26 (br s, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H).
Primer 155: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0874]
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0875] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (86 mg, 0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (123 mg, 0.45 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (111 mg, 0.25 mmol, 92% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 450.1 [M-H]-
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0876] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (110 mg, 0.24 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (74 mg, 0.16 mmol, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.65 min, m/z 470.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.75 min, m/z 470.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.26 (br s, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H).
Primer 156: 5-amino-1-ciklopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0877]
5-Amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-ciklopentilpirazol-4-karbonitril
[0878] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-hloro-2,5-difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (250 mg, 0.98 mmol) i ciklopentilhidrazin hidrohlorid (161 mg, 1.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (250 mg, 0.77 mmol, 79% prinos) UPLC-MS (ES+, kratki kiseli) 1.98 min, m/z 323.0 [M]+
N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-2-metoksi-benzamid
[0879] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril (125 mg, 0.39 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (158 mg, 0.58 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (75 mg, 0.17 mmol, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli) 1.78 min, m/z 452.1 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[0880] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-ciklopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (135 mg, 0.30 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u heptanu i zatim sa SCX-SPE kertridžom, 5-amino-1-ciklopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (63 mg, 0.13 mmol, 45% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.65 min, m/z 470.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.78 min, m/z 470.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H) 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
Primer 157: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol- 4-karboksamid
[0881]
Tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid
[0882] Rastvoru 3-hidroksitetrahidropirana (1.8 mL, 19.58 mmol) u toluenu (30 mL), pod azotom, dodat je trifenilfosfin (7.7 g, 29.37 mmol) i di-terc-butilazodikarboksilat (5.4 g, 23.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 60 h. Reakciona smeša je koncentrovana zatim suspendovana u MeOH (55 mL), praćeno dodavanjem rastvora hlorovodonika (4 M u dioksanuu, 39.17 mL, 156.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h, filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. EtOAc je zatim dodat rezultujućem ostatku praćeno sa filtracijom. Sakupljena čvrsta susptanca je isprana sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.99 g, 19.58 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.91-3.82 (m, 1H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.62-1.37 (m, 2H).
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0883] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4- karbonitril (50 mg, 0.15 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (81 mg, 0.30 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (0.15 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 468.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4-karboksamid
[0884] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (98 mg, 0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (13 mg, 0.02 mmol, 12% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 486.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.41 min, m/z 486.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 5H), 3.52 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
Primer 158: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 3-il-pirazol-4-karboksamid
[0885]
5-Amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0886] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-hloro-3,5-difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (166 mg, 0.65 mmol), i tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid (150 mg, 0.98 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (32 mg, 0.09 mmol, 14% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.94 min, m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0887] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4- karbonitril (0.09 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.23 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 486.1 [M+H]+
5-Amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0888] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (47 mg, 0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.04 mmol, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 504.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.63 min, m/z 504.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.30 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 5H), 3.54 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H).
Primer 159: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran- 3-il-pirazol-4-karboksamid
[0889]
5-Amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0890] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-hloro-2,3-difluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (150 mg, 0.59 mmol) i tetrahidropiran-3-ilhidrazin hidrohlorid (225 mg, 1.47 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.18 mmol, 30% prinos) kao braon čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.79 min, m/z 339.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0891] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-3-ilpirazol-4- karbonitril (0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.53 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.22 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 486.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0892] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (108 mg, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.04 mmol, 20% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 504.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.54 min, m/z 504.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.35 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 5H), 3.52 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H).
Primer 160: 5-amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0893]
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril
[0894] Rastvoru 2-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitrila (2.23 g, 7.94 mmol) u EtOH (90 mL) dodat je hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 2.71 mL, 27.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C 1 h. Reakcija je ohlađena do RT i, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (1.88 g, 6.70 mmol, 84% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.57 min, m/z 282.9 [M+2]+
terc-Butil 4-[5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-cijano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirolidin-1-karboksilat
[0895] terc-Butil 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat (626 mg, 1.73 mmol), 5-amino- 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril (370 mg, 1.32 mmol) i cezijum karbonat (858 mg, 2.63 mmol) suspendovani su u DMF (8 mL) i zagrevani na 90 °C 2.5 h. Reakcija je ohlađena do RT i razblažena sa vodom. Obradom i prečišćavanjem dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.22 mmol, 16% prinos) kao bež čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.11 min, m/z 488.0 [M+2]+
terc-Butil 4-[5-amino-4-cijano-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirolidin- 1-karboksilat
[0896] Prateći Opštu proceduru K, terc-butil 4-[5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-cijanopirazol-1-il]-3,3- difluoro-pirolidin-1-karboksilat (120 mg, 0.25 mmol), i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (114 mg, 0.42 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (102 mg, 0.17 mmol) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 571.2 [M+H]+
5-Amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0897] Prateći Opštu proceduru M, terc-butil 4-[5-amino-4-cijano-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirolidin-1-karboksilat (96 mg, 0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (57 mg, 0.12 mmol, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.24 min, m/z 489.1 [M+H]+ UPLCMS (ES+, dugački kiseli): 2.56 min, m/z 489.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H).
Primer 161: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil) pirazol-4-karboksamid
[0898]
1-Tetrahidropiran-4-iletanon hidrazon
[0899] Rastvoru 1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanona (166 mg, 1.30 mmol) u MeOH (7.5 mL) dodat je hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 0.90 mL, 17.61 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa 16 h, ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 1-tetrahidropiran-4-iletanon hidrazon (171 mg, 1.20 mmol, 93% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.92 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-4-karbonitril
[0900] Rastvor boran tetrahidrofuran kompleksa (1 M u THF, 3.00 mL, 3.00 mmol) dodat je rastvoru 1- tetrahidropiran-4-iletanon hidrazona (171 mg, 1.20 mmol) u THF (7 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT 16 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u EtOH (10 mL) i dodat je 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (200 mg, 0.76 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 16 h da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.16 mmol, 21% prinos) kao braon ulje. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.90 min, m/z 377.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0901] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-4-karbonitril (0.16 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (0.80 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.16 mmol,) kao žuto ulje. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 478.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-4-karboksamid
[0902] Prateći Opštu proceduru L, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-tetrahidropiran-4-iletil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (76 mg, 0.16 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.02 mmol, 13% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS: (ES+, kratki kiseli): 1.51 min, m/z 496.2 [M+H]+ UPLC-MS: (ES+, dugački kiseli): 3.28 min, m/z 496.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28-1.16 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 1H).
Primer 162: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3- il]pirazol-4-karboksamid
[0903]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril
[0904] Prateći modifikovanu Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (2 mmol) i [(3S)-tetrahidrofuran-3-il]hidrazin hidrohlorid (3.65 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (2 mmol). UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.75 min, m/z 335.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0905] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (1229 mg, 4.25 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril (644 mg, 1.93 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (840 mg, 1.93 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos). LC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, m/z 436.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[0906] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (840 mg, 1.93 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (293 mg, 0.65 mmol, 34% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.09 min, m/z 454.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.37.7.31 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.39 (br s, 2H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H).
Primer 163a: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil) pirazol-4-karboksamid - izomer 1 i Primer 163b - izomer 2
[0908] 5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4- karboksamid (150 mg, 0.31 mmol) prečišćen je preparativnom SFC (SFC-B) da bi se dobio, nakon uparavanja i liofilizacije, 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karboksamid (izomer 1, 44 mg, 0.09 mmol, 29% prinos) i 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-4-karboksamid (izomer 2, 48 mg, 0.10 mmol, 32% prinos) kao bele čvrste supstance. UPLCMS (ES+, kratki kiseli, Izomer 1): 1.53 min, m/z 480.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli, Izomer 1): 3.55 min, m/z 480.1 [M+H]+ SFC (SFC-A, Izomer 1): 1.95 min<1>H NMR (DMSO-d6, δ, Izomer 1): 8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.33 (ddd, J = 9.0, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H) UPLC-MS (ES+, kratki kiseli, Izomer 2): 1.53 min, m/z 480.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli, Izomer 2): 3.55 min, m/z 480.1 [M+H]+ SFC (SFC-A, Izomer 2): 2.26 min<1>H NMR (DMSO-d6, δ, Izomer 2): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.34-5.24 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
Primer 164: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3- il]pirazol-4-karboksamid
[0909]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il1]pirazol-4-karbonitril
[0910] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (300 mg, 1.14 mmol), i [(3R)-tetrahidrofuran-3-il]hidrazin hidrohlorid (190 mg, 1.37 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (210 mg, 0.63 mmol, 55% prinos). UPLC (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 335.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0911] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (334 mg, 1.15 mmol), i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karbonitril (150 mg, 0.45 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (48 mg, 0.11 mmol, 25% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 436.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[0912] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (48 mg, 0.11 mmol) dao je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.05 mmol, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.45 min, 454.1 m/z [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.08 min, 454.1 m/z [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H).
Primer 165: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro- 1-metil-etil)pirazol-4-karboksamid
[0913]
5-Amino-3-(4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0914] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromo-2,3-difluorofenil)-metoksimetilen]propandinitril (140 mg, 0.47 mmol), i (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazin hidrohlorid (100 mg, 0.61 mmol) dali su nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (129 mg, 0.33 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.86 min, m/z 397.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,3-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0915] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol- 4-karbonitril (124 mg, 0.31 mmol), i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (154 mg, 0.53 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,3-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (120 mg, 0.24 mmol, 77% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.75 min, m/z 498.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol- 4-karboksamid
[0916] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]-2,3-difluoro- fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (110 mg, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karboksamid (73 mg, 0.14 mmol, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 516.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.80 min, m/z 516.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.61 (s, 2H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
Primer 166: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[0917]
5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[0918] 5-Amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[3-fluoro-4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid (11 mg, 0.02 mmol) i cezijum karbonat (15 mg, 0.05 mmol) suspendovani su u DMF (2 mL). Smeša je ohlađena do -10 °C, pročišćena sa azotom, i zatim je dodat 0.2 M rastvor jodometana u DMF (0.1 mL, 0.02 mmol). Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do RT i mešana je 16 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (4 mg, 0.01 mmol, 35% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.25 min, m/z 503.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.73 min, m/z 503.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.91-2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
Primer 167: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0919]
5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0920] 5-Amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (40 mg, 0.09 mmol) i cezijum karbonat (55 mg, 0.17 mmol) suspendovani su u DMF (3 mL). Smeša je ohlađena do -15 °C pročišćena sa azotom, i zatim je dodat rastvor jodometana u kapima (0.9 M u THF, 0.2 mL, 0.18 mmol). Dozovoljeno je da se reakcija zagreje do RT i mešana je 16 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (5 mg, 0.01 mmol, 12% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.19 min, m/z 485.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.62 min, m/z 485.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
Primer 168: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro- 1-metil-etil)pirazol-4-karboksamid
[0921]
5-Amino-3-(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0922] Prateći Opštu proceduru H, (2,2,2-trifluoro-1-metiletil)hidrazin hidrohlorid (96 mg, 0.58 mmol) i 2-[(4-hloro-2,5-difluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitril (114 mg, 0.45 mmol) dali su sirovo 5 jedinjenje iz naslova (156 mg, 0.44 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 351.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,5-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0923] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (257 mg, 0.89 mmol) i 5-amino-3-(4-hloro-2,5-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril (156 mg, 0.44 mmol) dali su, jedinjenje iz naslova (221 mg, 0.44 mmol, 98% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, m/z 498.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol- 4-karboksamid
[0924] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]-2,5-difluoro- fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (221 mg, 0.44 mmol) dali su, nakon prečišćavanja jedinjenje iz naslova (0.10 mmol). UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.77 min, m/z 516.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.57 (br s, 2H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 169: 5-amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0925]
terc-Butil 4-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]-3,3-difluoropirolidin- 1-karboksilat
[0926] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (128 mg, 0.44 mmol) i terc-butil 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-cijano-pirazol-1-il]-3,3-difluoropirolidin-1-karboksilat (81 mg, 0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (50 mg, 0.09 mmol, 51% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.86 min, 569.2 m/z [M-H]-
5-Amino-1-(4,4-difluoropirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0927] Prateći Opštu proceduru M, terc-butil 4-[5-amino-4-cijano-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirolidin-1-karboksilat (50 mg, 0.09 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (13 mg, 0.05 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.20 min, 489.1 m/z [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.61 min, 489.2 m/z [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 -7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.08-4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H).
Primer 170: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4- karboksamid
[0928]
N[1-(Trifluorometil)propilidenamino]benzamid
[0929] Prateći Opštu proceduru S, 1,1,1-trifluoro-2-butanon (0.45 mL, 3.30 mmol) i benzhidrazid (2.20 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (487 mg, 2.0 mmol, 91% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 245.0 [M+H]+ N’-[1-(Trifluorometil)propil]benzohidrazid
[0930] Prateći Opštu proceduru T, N-[1-(trifluorometil)propilidenamino]benzamid (487 mg, 2.0 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (487 mg, 1.98 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 247.0 [M+H]+
1-(Trifluorometil)propilhidrazin hidrohlorid
[0931] Prateći Opštu proceduru U, N’-[1-(trifluorometil)propil]benzohidrazid (487 mg, 1.98 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (1.98 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.64-3.59 (m, 1H), 1.76-1.53 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karbonitril
[0932] Prateći modifikovanu Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (100 mg, 0.38 mmol) i 1-(trifluorometil)propilhidrazin hidrohlorid (102 mg, 0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (135 mg, 0.36 mmol, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.03 min, m/z 373.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0933] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karbonitril (135 mg, 0.36 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (196 mg, 0.72 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (219 mg, 0.48 mmol) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.78 min, m/z 458.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karboksamid
[0934] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metoksi-benzamid (219 mg, 0.48 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (77 mg, 0.16 mmol, 34% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 476.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.69 min, m/z 476.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 171: 5-amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil] pirazol-4-karboksamid
[0935]
N-[[2-Metil-1-(trifluorometil)propiliden]amino]benzamid
[0936] Prateći Opštu proceduru S, 1,1,1-trifluoro-3-metil-2-butanon (3.31 mmol) i benzhidrazid (2.20 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (1.30 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 259.0 [M+H]+
N’-[2-Metil-1-(trifluorometil)propil]benzohidrazid
[0937] Prateći Opštu proceduru T, N-[[2-metil-1-(trifluorometil)propiliden]amino]benzamid (335 mg, 1.30 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (341 mg, 1.31 mmol, kvantitativni prinos) kao sirovu belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, m/z 261.0 [M+H]+
[2-Metil-1-(trifluorometil)propil]hidrazin hidrohlorid
[0938] Prateći Opštu proceduru U, N’-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]benzohidrazid (341 mg, 1.31 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (243 mg, 1.26 mmol) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.63-3.52 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karbonitril
[0939] Prateći modifikovanu Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (100 mg, 0.38 mmol) i [2-metil-1-(trifluorometil)propil]hidrazin hidrohlorid (110 mg, 0.57 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (99 mg, 0.26 mmol, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.10 min, m/z 387.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoksibenzamid
[0940] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4- karbonitril (99 mg, 0.26 mmol) i kalijum trifluoro-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (139 mg, 0.51 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (179 mg, 0.38 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 472.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol -4-karboksamid
[0941] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metoksi-benzamid (179 mg, 0.38 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (66 mg, 0.12 mmol, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 490.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.89 min, m/z 490.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Primer 172: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil) pirazol-4-karboksamid
[0942]
N-Metoksi-N-metil-tetrahidrofuran-3-karboksamid
[0943] Rastvor tetrahidro-3-furoinske kiseline (0.25 mL, 2.61 mmol), trietilamina (0.7 mL, 5.23 mmol), rastvor propilfosfonskog anhidrida (50 tež% u EtOAc, 2.3 mL, 3.92 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (382 mg, 3.92 mmol) u DCM (10 mL) je mešana 16 h na RT da bi se dobilo (nakon obrade) jedinjenja iz naslova (416 mg, 2.61 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.10-4.03 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.22 (s, 3H) 2.30-2.19 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H)
1-Tetrahidrofuran-3-iletanon
[0944] Rastvoru N-metoksi-N-metil-tetrahidrofuran-3-karboksamida (276 mg, 1.73 mmol) u THF (8 mL), na 0 °C, dodat je bromo(metil)magnezijum (3.4 M u 2-MeTHF, 0.7 mL, 2.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa HCl (1 M u vodi), ostatak je razblažen sa dietil etrom, ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovo 1-tetrahidrofuran- 3-iletanon (127 mg, 1.11 mmol, 64% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.00-3.70 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H).
terc-Butil N-[1-tetrahidrofuran-3-iletilidenamino]karbamat
[0945] Prateći Opštu proceduru E, 1-tetrahidrofuran-3-iletanon (127 mg, 1.11 mmol) dao je, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (0.60 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.26 min, m/z 229.0 [M+H]+
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-karbonitril
[0946] Prateći modifikovanu Opštu proceduru O na RT, terc-butil N-[1-tetrahidrofuran-3-iletilidenamino]karbamat (0.38 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (95 mg, 0.36 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa reverzno faznom hromatografijom eluiranjem sa izokratskim 30% MeCN u vodi koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu, jedinjenje iz naslova (33 mg, 0.09 mmol, 26% prinos) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.81 min, m/z 361.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0947] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-karbonitril (33 mg, 0.09 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (59 mg, 0.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (37 mg, 0.08 mmol, 87% prinos) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 464.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-karboksamid
[0948] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (37 mg, 0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2-5% MeOH u DCM, nerazdvojivu diastereoizomernu smešu 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi- benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetrahidrofuran-3-iletil)pirazol-4-karboksamida (12 mg, 0.02 mmol, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.43 min, m/z 482.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.24 min, m/z 482.2 [M+H]+, 3.28 min, m/z 482.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, smeša diastereoizomera): 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1.34H), 6.36 (s, 0.66H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.40 (m, 3.67H), 3.28-3.30 (m, 0.33H), 2.82-2.63 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 0.33H), 1.76-1.54 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 0.67H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
Primer 173: 5-amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0949]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2-difluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0950] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2-difluoro-1-metiletil)pirazol-4-karbonitril (91 mg, 0.27 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (170 mg, 0.59 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (119 mg, 0.27 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.70 min, m/z 444.1 [M+H]+
5-Amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[0951] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (119 mg, 0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (85 mg, 0.18 mmol, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 462.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.49 min, m/z 462.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.21 (dt, J = 55.8, 5.4 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 174: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol- 4-karboksamid
[0952]
N-[3,3,3-Trifluoropropilidenamino]benzamid
[0953] Prateći Opštu proceduru S, 3,3,3-trifluoropropanal (0.15 mL, 1.78 mmol) dali su a cistrans smešu N-[3,3,3- trifluoropropilidenamino]benzamida (290 mg, 1.26 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.32 min, m/z 230.9 [M+H]+ N’-(3,3,3-Trifluoropropil)benzohidrazid
[0954] Prateći Opštu proceduru T, N-[3,3,3-trifluoropropilidenamino]benzamid (290 mg, 1.26 mmol) dali su sirovo N’-(3,3,3-trifluoropropil)benzohidrazid (201 mg, 0.87 mmol, 69% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.37 min, m/z 233.1 [M+H]+
3,3,3-Trifluoropropilhidrazin hidrohlorid
[0955] Prateći Opštu proceduru U, N’-(3,3,3-trifluoropropil)benzohidrazid (201 mg, 0.87 mmol) dali su sirovi 3,3,3- trifluoropropilhidrazin hidrohlorid (140 mg, 0.85 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.07 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-karbonitril
[0956] Prateći Opštu proceduru H, 3,3,3-trifluoropropilhidrazin hidrohlorid (140 mg, 0.85 mmol), i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (224 mg, 0.85 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (227 mg, 0.63 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 361.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-il]pheny]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0957] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-karbonitril (227 mg, 0.63 mmol), i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (909 mg, 3.15 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (270 mg, 0.59 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 462.1 [M+H]+
5-Amino-3-[[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-karboksamid
[0958] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5- fluoro-2-metoksi-benzamid (270 mg, 0.59 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, jedinjenje iz naslova (66 mg, 0.14 mmol, 24% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.48 min, m/z 480.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.42 min, m/z 480.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.83-2.69 (m, 2H).
Primer 175: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran- 3-il-etil)pirazol-4-karboksamid
[0959]
Benzil tetrahidrofuran-3-karboksilat
[0960] Rastvor tetrahidro-3-furoinske kiseline (0.25 mL, 2.61 mmol), kalijum karbonata (433 mg, 3.14 mmol) i benzil bromida (0.3 mL, 2.74 mmol) u MeCN (5.5 mL) mešan je na RT 16 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (398 mg, 1.93 mmol, 74% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.43-7.32 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H)
terc-Butil N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etiliden)amino]karbamat
[0961] Rastvoru benzil tetrahidrofuran-3-karboksilata (398 mg, 1.93 mmol) u THF (3.8 mL), na 0 °C, dodat je trimetil(trifluorometil)silan (0.34 mL, 2.32 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid (1 M u THF, 0.48 mL, 0.48 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h, zatim su dodati tercbutil karbazat (255 mg, 1.93 mmol) i sirćetna kiselina (3.8 mL). Smeša je zagrevana do 90 °C 3 h i ohlađena do RT. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (409 mg, 1.45 mmol, 75% prinos) kao bistro ulje. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.79 min, m/z 281.0 [M-H]-
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-4-karbonitril
[0962] Prateći Opštu proceduru O, terc-butil N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-iletiliden)amino]karbamat (409 mg, 1.45 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (120 mg, 0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-55% EtOAc u heptanu, 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-4-karbonitril (98 mg, 0.24 mmol, 52% prinos) kao beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.89 min, m/z 414.9 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0963] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-iletil) pirazol-4-karbonitril (98 mg, 0.24 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (149 mg, 0.52 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (115 mg, 0.22 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.68 min, m/z 518.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol- 4-karboksamid
[0964] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-etil)pirazol- 3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (115 mg, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.03 mmol, 13% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.51 min, m/z 536.2 [M+H]+, 1.53 min, m/z 536.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.51 min, m/z 536.1 [M+H]+, 3.56 min, m/z 536.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, smeša diastereoizomera): 8.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 0.66H), 6.71 (s, 1.34), 5.26-5.12 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 0.33H), 3.25-3.03 (m, 1.67H), 2.18-2.04 (m, 0.67 H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 0.33H)
Primer 176: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil) pirazol-4-karboksamid
[0965]
N-[(3,3,3-Trifluoro-2-metil-propiliden)amino]benzamid
[0966] Prateći Opštu proceduru S, 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanal (200 mg, 1.59 mmol), dali su nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu N-[(3,3,3-trifluoro-2-metil-propiliden) amino]benzamid (164 mg, 0.67 mmol, 42% prinos) kao smešu diasterioizomera. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.45 min, m/z 245.0 [M+H]+
N’-(3,3,3-Trifluoro-2-metil-propil)benzohidrazid
[0967] Prateći Opštu proceduru T, N-[(3,3,3-trifluoro-2-metil-propiliden)amino]benzamid (164 mg, 0.67 mmol) dali su sirovi N’-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)benzohidrazid (160 mg, 0.65 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.51 min, m/z 247.1 [M+H]+ (3,3,3-Trifluoro-2-metil-propil)hidrazin hidrohlorid
[0968] Prateći Opštu proceduru U, N’-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)benzohidrazid (160 mg, 0.65 mmol) dali su (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)hidrazin hidrohlorid (0.65 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.17-3.14 (m, 1H),2.82-2.76 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-4-karbonitril
[0969] Opšta procedura H, (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)hidrazin hidrohlorid (0.65mmol), i 2-[(4- bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.65 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.34 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.01 min, m/z 375.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0970] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)pirazol-4-karbonitril (130 mg, 0.34 mmol), i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (490 mg, 1.71 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.26 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.81 min, m/z 476.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)pirazol-4-karboksamid
[0971] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (127 mg, 0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (31 mg, 0.06 mmol, 23% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 494.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.61 min, m/z 494.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 177: 5-amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1- metil-etil)pirazol-4-karboksamid
[0972]
5-Amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-ethvl)pirazol-4-karbonitril
[0973] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromo-3-fluorofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (130 mg, 0.46 mmol) i (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazin hidrohlorid (100 mg, 0.61 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (153 mg, 0.41 mmol, 88% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.01 min, m/z 378.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]2-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0974] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol- 4-karbonitril (147 mg, 0.39 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (225 mg, 0.78 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (0.39 mmol) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.86 min, m/z 480.0 [M+H]+
5-Amino-3-[3-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol- 4-karboksamid
[0975] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]-2-fluorofenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (230 mg, 0.48 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (73 mg, 0.15 mmol, 31% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.58 min, m/z 498.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.69 min, m/z 498.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.34-5.23 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Primer 178: 5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil) pirazol-4-karboksamid
[0976]
N-[(2,2,2-Trifluoro-1-fenil-etiliden)amino]benzamid
[0977] Prateći Opštu proceduru S, 2,2,2-trifluoroacetofenon (33.0 mmol) i benzhidrazid (22.0 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (3.44 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.82 min, m/z 293.0 [M+H]+
N’-(2,2,2-Trifluoro-1-fenil-etil)benzohidrazid
[0978] Prateći Opštu proceduru T, N-[(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etiliden)amino]benzamid (997 mg, 3.41 mmol) u THF (15 mL) dali su N’-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)benzohidrazid (1.01 g, 3.43 mmol) kao žutu čvrstu supstancu.UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 295.0 [M+H]+
(2,2,2-Trifluoro-1-fenil-etil)hidrazin hidrohlorid
[0979] Prateći Opštu proceduru U, N’-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)benzohidrazid (996 mg, 3.38 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (628 mg, 2.77 mmol) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.67 (s, 3H), 7.53-7.46 (m, 5H), 6.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0980] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (200 mg, 0.76 mmol) i (2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)hidrazin hidrohlorid (621 mg, 0.96 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (266 mg, 0.63 mmol, 83% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.06 min, m/z 422.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0981] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)pirazol-4-karbonitril (261 mg, 0.62 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (358 mg, 1.24 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (73 mg, 0.14 mmol, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.85 min, m/z 524.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)pirazol-4-karboksamid
[0982] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (71 mg, 0.14 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (62 mg, 0.12 mmol, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 542.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.06 min, m/z 542.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 8H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.51-6.45 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
Primer 179: 5-amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1- metil-etil)pirazol-4-karboksamid
[0983]
5-Amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-karbonitril
[0984] Prateći Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitril (100 mg, 0.38 mmol) i (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazin hidrohlorid (88 mg, 0.53 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (120 mg, 0.32 mmol, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.84 min, m/z 378.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0985] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol 4-karbonitril (120 mg, 0.32 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (184 mg, 0.64 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (126 mg, 0.26 mmol, 83% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 480.0 [M+H]+
5-Amino-3-[2-fluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol- 4-karboksamid
[0986] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (126 mg, 0.26 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (97 mg, 0.17 mmol, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 498.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.56 min, m/z 498.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 180: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metil-1-(trifluorometil) propil]pirazol-4-karboksamid
[0987]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0988] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4- karbonitril (102 mg, 0.26 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (152 mg, 0.53 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (69 mg, 0.14 mmol, 54% prinos) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.89 min, m/z 490.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metil-1-(trifluorometil) propil]pirazol-4- karboksamid
[0989] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (69 mg, 0.14 mmol) dao je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.04 mmol, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.66 min, m/z 508.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.91 min, m/z 508.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Primer 181: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil] pirazol-4-karboksamid
[0990]
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[0991] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karbonitril (123 mg, 0.33 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (190 mg, 0.66 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (101 mg, 0.21 mmol, 65% prinos) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.83 min, m/z 476.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karboksamid
[0992] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (101 mg, 0.21 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (32 mg, 0.06 mmol, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, m/z 494.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.71 min, m/z 494.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 182: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran- 3-il-pirazol-4-karboksamid
[0993]
Tetrahidrofuran-3-ilhidrazin hidrohlorid
[0994] Rastvoru 3-hidroksitetrahidrofurana (2.8 mL, 34.0 mmol) u toluenu (40 mL), pod azotom, dodat je trifenilfosfin (13.4 g, 51.1 mmol) i di-terc-butilazodikarboksilat (9.4 g, 40.9 mmol).
Reakciona smeša je mešana na RT for 60 h. Reakciona smeša je koncentrovana zatim suspendovana u MeOH (100 mL), praćeno dodavanjem rastvora hlorovodonika (4 M u dioksanuu, 68.1 mL, 272.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h, filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. EtOAc je zatim dodat ostatku, filtriran i ispran sa EtOAc da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (6.7 g, 48.1 mmol) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6, δ): 3.91-3.61 (m, 5H), 2.12-1.86 (m, 2H).
5-Amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karbonitril
[0995] Modifikovana Opšta procedura H na RT, 2-[(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.59 mmol) i tetrahidrofuran-3-ilhidrazin hidrohlorid (0.88 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.18 mmol) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.73 min, m/z 325.0 [M]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[0996] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-hloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol-4- karbonitril (60 mg, 0.18 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (159 mg, 0.55 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.18 mmol) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 472.1 [M+H]+
5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-karboksamid
[0997] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (94 mg, 0.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (26 mg, 0.05 mmol, 24% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 490.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.23 min, m/z 490.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.517.47 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.32 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00-3.86 (m, 5H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H).
Primer 183: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3- il]pirazol-4-karboksamid
[0998]
[(3R)-Tetrahidropiran-3-il]hidrazin
[0999] Rastvoru(S)-tetrahidro-2H-piran-3-ola (0.46 mL, 4.9 mmol) u toluenu (9 mL) dodat je trifenilfosfin (1.93 g, 7.34 mmol) i di-terc-butilazodikarboksilat (1.35 g, 5.87 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT pod azotom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i MeOH (21 mL) je dodat a zatim i rastvor hlorovodonika (4 M u dioksanuu, 9.8 mL, 39.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je zatim rekristalisan iz EtOAc, prečišćen sa SCX kolonom eluiranjem sa NH3(7 M rastvor u MeOH), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao sirovi [(3R)-tetrahidropiran-3-il]hidrazin (0.09 g, 0.77 mmol, 16% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.90-3.82 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)- 1-(3R)-tetrahidropiran-3-il]pirazol-4-karbonitril
[1000] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (166 mg, 0.63 mmol), i [(3R)-tetrahidropiran-3-il]hidrazin (88 mg, 0.76 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (110 mg, 0.32 mmol, 42% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.76 min, 347.0 m/z [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1001] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (210 mg, 0.73 mmol), i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]pirazol-4-karbonitril (150 mg, 0.43 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.25 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, 450.1 m/z [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]pirazol-4-karboksamid
[1002] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (112 mg, 0.25 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (29 mg, 0.06 mmol, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.39 min, 468.1 m/z [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.19 min, 468.1 m/z [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H).
Primer 184: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran- 4-il-etil)pirazol-4-karboksamid
[1003]
N-[(2,2,2-Trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etiliden)amino)benzamid
[1004] Smeša magnezijuma (1.2 g, 45.4 mmol) i joda (23 mg, 0.09 mmol) u THF (7 mL) zagrevana je do 60 °C. Nakon aktivacije, smeša je ohlađena do RT i dodat je u kapima rastvor 4-bromotetrahidro-2H-pirana (1.02 mL, 9.09 mmol) u THF (2 mL). Smeša je zagrevana do refluksa 1 h, i zatim ohlađena do RT. Prethodno formirani reagens je zatim dodat rastvoru N-metoksi-N-metiltrifluoroacetamida (0.82 mL, 6.82 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 h, ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i podeljena sa dietil etrom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i Et2O je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio THF rastvor 2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran- 4-il-etanona (pretpostavljeni kvantitativni prinos). Prateći Opštu proceduru S, prethodno pripremljeni rastvor benzhidrazida i 2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etanona (0.15 mL, 9.09 mmol) dali su, nakon 48 h i dodatnog prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran- 4-il-etiliden)amino]benzamid (300 mg, 1.00 mmol, 11% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.60 min, m/z 301.0 [M+H]+
N’-(2,2,2-Trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)benzohidrazid
[1005] Prateći Opštu proceduru T, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-iletiliden)amino]benzamid (403 mg, 1.34 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (168 mg, 0.56 mmol, 41% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.56 min, m/z 303.0 [M+H]+
(2,2,2-Trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)hidrazin hidrohlorid
[1006] Prateći proceduru U, N’-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)benzohidrazid (168 mg, 0.56 mmol) dali su, nakon 48 h, (jedinjenje iz naslova (85 mg, 0.36 mmol, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.91-3.83 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.50-1.36 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol-4-karbonitril
[1007] Prateći modifikovanu Opštu proceduru H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (80 mg, 0.30 mmol) i (2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)hidrazin hidrohlorid (85 mg, 0.36 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (146 mg, 0.34 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli) 1.93 min, m/z 428.9 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[1008] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-iletil) pirazol-4-karbonitril (130 mg, 0.30 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] borohidrid (193 mg, 0.67 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (160 mg, 0.30 mmol, quantitative prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 532.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol- 4-karboksamid
[1009] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetrahidropiran-4-il-etil)pirazol- 3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (160 mg, 0.30 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM i dodatno prečišćavanje maseno usmerenom semi-preparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova (0.02 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.55 min, m/z 550.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.61 min, m/z 550.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.71 (br s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89--3.77 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.68-2.42 (m, 1H), 1.81-1.17 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.34-1.21 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H).
Referentni Primer 185: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[2-hidroksi-1-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metilfenil] pirazol-4-karboksamid
[1010]
2-Bromo-1-(4-bromo-2-metil-fenil)etanon
[1011] Rastvoru 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona (2.0 g, 9.39 mmol) u MeCN (40 mL) dodat je N-bromosuukcinimid (1.7 g, 9.57 mmol) i monhidrat p-toluenusulfonske kiseline (1.8 g, 9.39 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C 18 h, koncentrovana i nakon obrade dali su jedinjenje iz naslova (9.39 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.91 min, m/z 292.8 [M+H]+
1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-hidroksi-etanon
[1012] Rastvoru 2-bromo-1-(4-bromo-2-metil-fenil)etanone (9.4 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je cezijum format hidrat (28.2 mmol) i rastvor je mešan na 80 °C 4 h. Nakon obrade jedinjenje iz naslova je dobijeno (10.3 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 230.8 [M+2]+
1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etanon
[1013] Rastvoru 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-hidroksi-etanona (2.15 g, 9.39 mmol) u DCM (30 mL) dodat je imidazol (959 mg, 14.1 mmol). Rastvor je ohlađena do 0 °C praćeno sa dodavanjem u kapima terc-butilhlorodimetilsilan (2.00 mL, 14.1 mmol) u DCM (10 mL). Rastvor je zatim mešan na 0 °C 30 min zatim mešan na RT 18 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (2.22 g, 6.47 mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.43 min, m/z 345.0 [M+2]+
1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etanol
[1014] Natrijum borohidrid (32.3 mmol) dodat je rastvoru 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[tercbutil(dimetil) silil]oksi-etanona (6.47 mmol) u MeOH (20 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C 1 h zatim mešana na RT 3.5 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (6.26 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
2-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin-1.3-dion
[1015] Ftalimid (1.06 g, 7.20 mmol) i trifenilfosfin (1.89 g, 7.20 mmol) dodati su 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etanolu (2.16 g, 6.26 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C. Rastvor diizopropil azodikarboksilata (1.4 mL, 7.20 mmol) u THF (10 mL) dodat je reakciji u kapima. Reakcija je mešana na 0 °C 30 min zatim mešana na RT 66 h. Obrada i prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heptanu dali su 2-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin- 1,3-dion (1.55 g, 3.26 mmol, 52% prinos) kao žuto ulje, i 2-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil] oksietil]izoindolin-1,3-dion (901 mg, 1.90 mmol, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu. 2-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin-1,3-dion UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 2.50 min, m/z 476.0 [M+2]+ 2-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[tercbutil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin-1,3-dion UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.48 min, m/z 476.1 [M+2]+
2-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin-1,3-dion
[1016] Hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 0.26 mL, 5.27 mmol) dodat je u kapima rastvoru 2-[1-(4-bromo- 2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin-1,3-diona (500 mg, 1.05 mmol) u EtOH (5 mL). Reakcija je zagrevana do 80 °C 1.5 h, ohlađena do RT i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćavanje SCX eluiranjem sa 1 M NH3u MeOH dalo je jedinjenje iz naslova (243 mg, 0.70 mmol, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.05 (s, 3H), -0.06 (s, 3H),
N-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]-2-metoksi-benzamid
[1017] Rastvoru 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etanamin (0.710 mmol) u THF (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (2.12 mmol). 2-Metoksibenzoil hlorid (0.78 mmol) dodat je reakciji na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C 20 min zatim mešana na RT 66 h i ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (0.38 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.44 min, m/z 480.1 [M+2]+
N-[2-[terc-Butil(dimetil)silil]oksi-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil]-2-metoksibenzamid
[1018] Prateći Opštu proceduru R, N-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietil]-2-metoksi- benzamid (183 mg, 0.38 mmol) dao je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (146 mg, 0.28 mmol, 73% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.51 min, m/z 526.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metil-fenil]-1-ciklopentil-pirazol- 4-karboksamid
[1019] Prateći Opštu proceduru D, N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)fenil]etil]-2-metoksi-benzamid (150 mg, 0.29 mmol) i 5-amino-3-bromo-1-ciklopentil-pirazol- 4-karboksamid (74 mg, 0.27 mmol) dali su, nakon dodatnog prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.27 mmol). UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 2.25 min, m/z 592.3 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[2-hidroksi-1-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metil-fenil]pirazol-4-karboksamid
[1020] Rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1 M u THF, 84 mL, 0.291 mmol) dodat je u kapima rastvoru 5-amino-3-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metilfenil]-1-ciklopentil-pirazol-4-karboksamida (0.27mmol) u THF (1.5 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C for 3 h zatim podeljena između DCM i vode. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodatno prečišćavanje sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM praćeno sa maseno-usmerenom semi-preparativnom HPLC dali su jedinjenje iz naslova (0.06 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 478.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.29 min, m/z 478.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.32-5.23 (m, 1H), 5.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H).
Primer 186: 5-amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[1021]
terc-Butil 3,3-difluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilat
[1022] Di-terc-butil dikarbonat (1.19 g, 5.44 mmol) dodat je rastvoru 1-benzil-3,3-difluoropiperidin-4-ona (995 mg, 4.42 mmol) u EtOH (60 mL) pod azotom. Paladijum hidroksid (Pd 20% na ugljeniku, 148 mg, 1.05 mmol) dodat je i sistem je evakuisan i ispran sa vodonikom nekoliko puta. Smeša je mešana na RT 20 h pod vodonikom. Rezidualni vodonik je uklonjen i smeša je filtrirana preko Celite®, i isprana sa EtOH. Prečišćavanjem je dobijeno jedinjenje iz naslova (810 mg, 3.44 mmol, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3.66-3.52 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
terc-Butil 4-(benzoilhidrazono)-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat
[1023] Prateći Opštu proceduru S, terc-butil 3,3-difluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilat (650 mg, 2.76 mmol) u toluenu (2 mL) i benzhidrazid (300 mg, 2.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (2.00 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.63 min, m/z 354.1 [M+H]+
terc-Butil 4-(2-benzoilhidrazino)-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat
[1024] Prateći Opštu proceduru T, terc-butil 4-(benzoilhidrazono)-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat (250 mg, 0.71 mmol) dali su sirovo b jedinjenje iz naslova (265 mg, 0.75 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.62 min, m/z 356.1 [M+H]+
(3,3-Difluoro-4-piperidil)hidrazin dihidrohlorid
[1025] Prateći Opštu proceduru U, terc-butil 4-(2-benzoilhidrazino)-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat (0.73 mmol) dali su, nakon ispiranja sa vrelim EtOAc, jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.97 (m, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-4-karbonitril
[1026] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (160 mg, 0.61 mmol) i (3,3-difluoro-4-piperidil)hidrazin dihidrohlorid (170 mg, 0.76 mmol) mešani su 2 h na 85 °C. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (126 mg, 0.33 mmol, 54% prinos) kao crvenu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.29 min, m/z 383.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksibenzamid
[1027] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-4-karbonitril (121 mg, 0.32 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (158 mg, 0.55 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (99 mg, 0.20 mmol, 65% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.29 min, m/z 485.1 [M+H]+
5-Amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-karboksamid
[1028] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-fluoro-2-metoksi-benzamid (89 mg, 0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (64 mg, 0.13 mmol, 69% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.16 min, m/z 503.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.54 min, m/z 503.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H).
Referentni Primer 187: 5-amino-1-ciklopentil-3-[4-[1-hidroksi-2-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metilfenil] pirazol-4-karboksamid
[1029]
2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etanamin
[1030] Hidrazin hidrat (55-60% u vodi, 0.26 mL, 5.27 mmol) dodat je u kapima rastvoru 2-[2-(4-bromo- 2-metilfenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]izoindolin-1,3-diona (500 mg, 1.05 mmol) u EtOH (5 mL). Reakcija je zagrevana do 80 °C 1.5 h, ohlađena do RT, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom do sirovog jedinjenja iz naslova (324 mg, 0.94 mmol, 89% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.39-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).
N-[2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]-2-metoksi-benzamid
[1031] Rastvoru 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etanamina (324 mg, 0.94 mmol) u THF (5 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.82 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C praćeno sa dodavanjem 2-metoksibenzoil hlorida (0.15 mL, 1.04 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C 20 min zatim mešana na RT 66 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (0.61 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.47 min, m/z 480.1 [M+2]+
N-[2-[terc-Butil(dimetil)sililloksi-2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)phenileti]-2-metoksibenzamid
[1032] Prateći Opštu proceduru R, N-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietil]-2-metoksi- benzamid (293 mg, 0.61 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (286 mg, 0.54 mmol, 89% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.51 min, m/z 526.3 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[1-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metil-fenil-1-ciklopentil-pirazol- 4-karboksamid
[1033] Prateći Opštu proceduru D, N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)fenil]etil]-2-metoksi-benzamid (0.54 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.43 mmol, 77% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.24 min, m/z 592.3 [M+H]+
5-Amino-1-ciklopentil-3-[4-[1-hidroksi-2-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metil]-fenil]pirazol-4-karboksamid
[1034] Rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1 M u THF, 0.14 mL, 0.480 mmol) dodat je u kapima rastvoru 5-amino-3-[4-[1-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-[(2-metoksibenzoil)amino]etil]-3-metil-fenil]-1-ciklopentilpirazol- 4-karboksamida (256 mg, 0.43 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana 3 h pre nego što j edozvoljeno da se zagreje do RT i podeljena između DCM i vode. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (103 mg, 0.22 mmol, 50% prinos). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.46 min, m/z 478.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.39 min, m/z 478.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H).
Primer 188: 5-amino-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1035]
N-[2,2,2-Trifluoroetilidenamino]benzamid
[1036] Rastvoru 2,2,2-trifluoro-1-metoksi-etanol (0.74 mL, 7.69 mmol) u EtOH (26 mL) dodat je benzhidrazid (1.26 g, 9.23 mmol) i molekulsko sito. Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 16 h. Filtracija kroz jastučić od Celite® i prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (1.16 g, 5.35 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.39 min, m/z 216.9 [M+H]+
N-(1-Ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)benzohidrazid
[1037] rastvoruN-[2,2,2-trifluoroetilidenamino]benzamid (2.31 mmol) u THF (15 mL) na 0 °C dodat je rastvor ciklopropilmagnezijum bromida (0.5 M u THF, 10 mL). Reakcija je mešana na RT 16 h. Dodat je dodatni rastvor ciklopropilmagnezijum bromida (0.5 M u THF, 10 mL) i reakcija je mešana dodatnih 5 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (508 mg, 1.97 mmol, 85% prinos) kao žuto ulje. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 5.17 min, m/z 259.2 [M+H]+
(1-Ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid
[1038] Rastvoru hlorovodonične kiseline (12 M u vodi, 5.0 mL, 60 mmol) dodat je N’-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetil) benzohidrazid (507 mg, 1.96 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C 16 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prenet u EtOAc. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc da bi se dobio sirovi (1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid (149 mg, 0.78 mmol, 40% prinos) kao braon čvrsta susptanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 3.09-3.02 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0.71-0.59 (m, 3H), 0.47-0.40 (m, 1H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4-karbonitril
[1039] Modifikovana Opšta procedura H na RT, 2-[(4-bromofenil)-metoksimetilen]propandinitril (0.57 mmol) i (1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid (0.78 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.21 mmol) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 386.9 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1040] Opšta procedura K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-karbonitril (50 mg, 0.13 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (83 mg, 0.29 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.08 mmol, 63% prinos) kao bež čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 5.79 min, m/z 488.1 [M+H]+
5-Amino-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4- karboksamid
[1041] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (40 mg, 0.08 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% MeOH u DCM, 5-amino-1-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (31 mg, 0.06 mmol, 76 %prinos) kao bež čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 528.2 [M+Na]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.76 min, m/z 506.1 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.367.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.86-0.76 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 1H).
Primer 189: 5-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil) pirazol-4-karboksamid
[1042]
N-(Izopropilidenamino)benzamid
[1043] Prateći Opštu proceduru S, anhidrous acetone (0.19 mL, 2.58 mmol) dali su, bez dodatnog prečišćavanjq, N-(izopropilidenamino)benzamid (450 mg, 2.55 mmol, 99% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.06 min, m/z 177.0 [M+H]+
N’-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzohidrazid
[1044] Prateći Opštu proceduru Y, N-(izopropilidenamino)benzamid (450 mg, 2.55 mmol) dao je, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, N’-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil) benzohidrazid (277 mg, 1.12 mmol, 44% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 247.0 [M+H]+
(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil)hidrazin hidrohlorid
[1045] Prateći Opštu proceduru U, N’-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzohidrazid (1.12 mmol) dali su, bez Dodatno prečišćavanje, (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)hidrazin hidrohlorid (1.43 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4, δ): 1.42 (s, 6H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-4-karbonitril
[1046] Prateći Opštu proceduru H, (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)hidrazin hidrohlorid (200 mg, 1.12 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (295 mg, 1.12 mmol) dali su, sirovi 5-amino-3-(4-bromofenil)- 1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-4-karbonitril (316 mg, 0.85 mmol, 76% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.02 min, m/z 375.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1047] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)pirazol-4- karbonitril (216 mg, 0.58 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (833 mg, 2.88 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (250 mg, 0.52 mmol, 91% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.80 min, m/z 476.1 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)pirazol-4-karboksamid
[1048] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (250 mg, 0.53 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, praćeno sa SPE SCX kertridž eluiranjem sa MeOH, jedinjenje iz naslova (0.28 mmol, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.64 min, m/z 494.1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.85 min, m/z 494.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.85 (t, J = 6.0 Hz,1H), 7.52 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz,1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.387.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).
Primer 190: 5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran- 4-il]pirazol-4-karboksamid
[1049]
N-(Tetrahidropiran-4-ilidenamino)benzamid
[1050] Benzhidrazid (633 mg, 4.65 mmol) dodat je rastvor tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.4 mL, 4.65 mmol) u MeOH (9 mL). Reakciona smeša je mešana na RT 16 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo N jedinjenje iz naslova (920 mg, 4.22 mmol, 91% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.05 min, m/z 218.9 [M+H]+
N’-[4-(Trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]benzohidrazid
[1051] Prateći Opštu proceduru Y u DCM (9 mL), N-(tetrahidropiran-4-ilidenamino)benzamid (250 mg, 1.15 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (329 mg, 1.14 mmol, quantitative) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 289.0 [M+H]+
[4-(Trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]hidrazin hidrohlorid
[1052] Prateći Opštu proceduru U, N’-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]benzohidrazid (329 mg, 1.14 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (252 mg, 1.14 mmol, pretpostavljeno kvantitativno) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6, δ): 3.77-3.68 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-4-karbonitril
[1053] Prateći Opštu proceduru H na 80 °C, [4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]hidrazin hidrohlorid (252 mg, 1.14 mmol) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (250 mg, 0.95 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (122 mg, 0.29 mmol, 31% prinos) as prljavo bela solid. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.95 min, m/z 415.0 [M]+
N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1054] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol- 4-karbonitril (50 mg, 0.12 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (52 mg, 0.18 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (62 mg, 0.12 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 518.2 [M+H]+
5-Amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[4-(trifluorometil) tetrahidropiran-4-il]pirazol- 4-karboksamid
[1055] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[4-(trifluorometil)tetrahidropiran-4-il]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (62 mg, 0.12 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa reverzno faznom hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-45% MeCN u vodi sa 0.1% mravljom kiselinom kao aditivom i flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-7% MeOH u DCM, jedinjenje iz naslova (5 mg, 0.01 mmol, 8% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLCMS (ES+, kratki kiseli): 1.59 min, m/z 536.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.72 min, m/z 536.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 5H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H)
Primer 191: 5-amino-1-(3,3-difluoro-1-metil-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1056]
5-Amino-1-(3,3-difluoro-1-metil-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1057] 5-Amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid (36 mg, 0.07 mmol) i cezijum karbonat (47 mg, 0.14 mmol) suspendovani su u DMF (2mL). Smeša je ohlađena do 0 °C i u kapima je dodat rastvor jodometana (0.9 M u DMF, 0.1 mL, 0.09 mmol). Smeša je mešana na RT 16 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.04 mmol, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.18 min, m/z 517.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.56 min, m/z 517.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H).
Primer 192: 5-amino-1-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
N-[(1-Cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etiliden)amino]benzamid
[1059] Prateći Opštu proceduru S, 1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etanone (5.55 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (1.11 mmol,). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.92 min, m/z 299.0 [M+H]+
N’-(1-Cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)benzohidrazid
[1060] Opšta procedura T N-[(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etiliden)amino]benzamid (1.11 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.64mmol) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.89 min, m/z 301.0 [M+H]+
(1-Cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid
[1061] Prateći Opštu proceduru U, N’-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)benzohidrazid (0.64 mmol) dali su, bez dodatnog prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.42 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.97 (s, 1H), 1.79-1.66 (m, 5H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.37-1.04 (m, 5H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4-karbonitril
[1062] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.42 mmol) i (1- cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid (0.42 mmol) dali sucjedinjenje iz naslova (0.42 mmol) kao narandžasto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.25 min, m/z 429.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1063] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil] borohidrid (365 mg, 1.26 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil) pirazol-4-karbonitril (180 mg, 0.42 mmol) dobijeno je jedinjenje iz naslova (223 mg, 0.42 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.99 min, m/z 530.2 [M+H]+
5-Amino-1-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1064] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-cikloheksil-2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (223 mg, 0.42 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (72 mg, 0.13 mmol, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.83 min, m/z 548.3 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.33 min, m/z 548.3 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (t, J = 6.1 Hz,1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz,1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.39-2.25 (m, 1H),, 1.93-1.85 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.36-1.11 (m, 5H), 1.04-0.93 (m, 1H).
Primer 193: 5-Amino-1-[1-(difluorometil)-3-hidroksi-propil]-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1065]
Etil 3-(terc-butoksikarbonilhidrazono)-4,4-difluoro-butanoat
[1066] Prateći Opštu proceduru E na 60 °C, terc-butil karbazat (505 mg, 3.82 mmol) i etil 4,4-difluoro-3- oksobutanoat (0.5 mL, 3.82 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (983 mg, 3.51 mmol, 92% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 279.0 [M-H]-
terc-Butil N-[[1-(difluorometil)-3-hidroksi-propil]amino]karbamat
[1067] Rastvoru etil 3-(terc-butoksikarbonilhidrazono)-4,4-difluoro-butanoata (200 mg, 0.71 mmol) u THF (1.4 mL) dodat je boran tetrahidrofuran kompleks (1 M u THF, 3.6 mL, 3.60 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 2 h na RT. MeOH (3.6 mL) je zatim dodat pažljivo i smeša je zatim koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (171 mg, 0.71 mmol) kao braon ulje. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.24 min, m/z 239.1 [M-H]-
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(difluorometil)-3-hidroksi-propil]pirazol-4-karbonotril
[1068] Rastvor hlorovodonika (4 M u dioksanu, 1.78 mL, 7.14 mmol) dodat je do terc-butil N-[[1-(difluorometil)- 3-hidroksi-propil]amino]karbamat (171 mg, 0.71 mmol). Nakon 1 h mešanja na RT, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u EtOH (2.2 mL) i 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (150 mg, 0.57 mmol) je zatim dodat, praćeno sa trietilaminom (0.2 mL, 1.43 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 30 min, ohlađena do RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova (143 mg, 0.39 mmol, 68% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 373.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[1-(difluorometil)-3-hidroksi-propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1069] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(difluorometil)-3-hidroksipropil]pirazol-4- karbonitril (50 mg, 0.13 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (58 mg, 0.20 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.10 mmol) kao prljavo beli prašak. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.54 min, m/z 474.2 [M+H]+
5-Amino-1-[1-(difluorometil)-3-hidroksi-propil]-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- karboksamid
[1070] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[1-(difluorometil)-3-hidroksipropil]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (46 mg, 0.10 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.05 mmol, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.38 min, m/z 492.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.14 min, m/z 492.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.25 (dt, J = 55.5, 4.9 Hz, 1H), 4.84-4.66 (m, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 1H)
Primer 194: 5-amino-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1071]
N-(2,2-Dimetilpropilidenamino)benzamid
[1072] Prateći Opštu proceduru S, benzhidrazid (300 mg, 2.20 mmol) i pivalaldehid (0.40 mL, 3.31 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (407 mg, 1.99 mmol, 90% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.40 min, m/z 205.0 [M+H]+
N’-[2,2-Dimetil-1-(trifluorometil)propil]benzohidrazid
[1073] Prateći Opštu proceduru Y, N-(2,2-dimetilpropilidenamino)benzamid (407 mg, 1.99 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (492 mg, 1.79 mmol, 90% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.74 min, m/z 275.0 [M+H]+
[2,2-Dimetil-1-(trifluorometil)propi]hidrazin hidrohlorid
[1074] Prateći Opštu proceduru U, N’-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]benzohidrazid (492 mg, 1.79 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (371 mg, 1.79 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6.09-5.98 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-karbonitril
[1075] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (100 mg, 0.38 mmol) i [2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]hidrazin hidrohlorid (118 mg, 0.57 mmol) dali su sirovo jedinjenje iz naslova (152 mg, 0.38 mmol, pretpostavljeni kvantitativni prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 2.16 min, m/z 403.0 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1076] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil] pirazol- 4-karbonitril (168 mg, 0.42 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil) amino]metil]borohidrid (243 mg, 0.84 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (208 mg, 0.41 mmol, 98% prinos) kao žutu gumu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.90 min, m/z 504.1 [M+H]+
5-Amino-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino] metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[1077] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (208 mg, 0.41 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, (54 mg, 0.09 mmol, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.77 min, m/z 522.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.19 min, m/z 522.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).
Primer 195: 5-amino-1-etil-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[1078]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-etil-pirazol-4-karbonitril
[1079] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (263 mg, 1.0 mmol) i etilhidrazin oksalat (150 mg, 1.0 mmol) dali su jedinjenje iz naslova (210 mg, 0.7 mmol, 72% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.69 min, m/z 292.9 [M+2]+
N-[[4-(5-Amino-4-cijano-1-etil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1080] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino--(4-bromofenil)-1-etil-pirazol-4-karbonitril (0.21 g, 0.72 mmol), i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]borohidrid (1.04 g, 3.59 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.28 g, 0.71 mmol, 99% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.53 min, m/z 394.2 [M+H]+
5-Amino-1-etil-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[1081] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-(5-amino-4-cijano-1-etil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi- benzamid (207 mg, 0.53 mmol) dali su, nakon prečišćavanja sa flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu, praćeno sa dodatnim prečišćavanjem SPE SCX kertridž eluiranjem sa MeOH, jedinjenje iz naslova (96 mg, 0.23 mmol, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.34 min, m/z 412.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.04 min, m/z 412.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 6.32 (br s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 196: 5-Amino-1-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1082]
N-[Ciklopentilmetilenamino]benzamid
[1083] Rastvoru benzhidrazida (300 mg, 2.20 mmol) u toluenu (4.40 mL) dodat je ciklopentan karbaldehid (0.25 mL, 3.31 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 110 °C 16 h, ohlađena do RT i sipana u vodu (20 mL). Obrada je dala sirovo jedinjenje iz naslova (420 mg, 1.94 mmol, 88% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.42 min, m/z 217.0 [M+H]+
N’-(1-Ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)benzohidrazid
[1084] Prateći Opštu proceduru Y, N-[ciklopentilmetilenamino]benzamid (420 mg, 1.94 mmol) i trimetil(trifluorometil)silan (0.57 mL, 3.88 mmol) dali su N’-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoroetil)benzohidrazid (556 mg, 1.94 mmol). UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.81 min, m/z 287.0 [M+H]+
(1-Ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid
[1085] Prateći Opštu proceduru U, N’-(1-Ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)benzohidrazid (1.94 mmol) dali su (1- ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid (1.83 mmol) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 3.81-3.69 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 4H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4-karbonitril
[1086] Prateći Opštu proceduru H, 2-[(4-bromofenil)-metoksi-metilen]propandinitril (0.70 mmol) i (1- ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin hidrohlorid (0.84 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.12 mmol) kao žuto ulje. UPLC (ES+, kratki kiseli): 2.91 min, m/z 415.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1087] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (108 mg, 0.37 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4-karbonitril (91 mg, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (112 mg, 0.22 mmol, 98% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES+, kratki kiseli): 5.58 min, m/z 516.1 [M+H]+
5-Amino-1-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4- karboksamid
[1088] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (112 mg, 0.22 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.03 mmol, 15%) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.71 min, m/z 534.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 4.17 min, m/z 534.2 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.05-4.93 (m, 1H),4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.80-1.32 (m, 6H), 1.22-1.08 (m, 1H)
Primer 197: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-karboksamid
[1089]
4,4-Difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-ol
[1090] Smeša 4,4-difluoropirolidin-3-ola (300 mg, 2.44 mmol), acetona (0.27 mL, 3.66 mmol) i glacijalne sirćetne kiseline (0.21 mL, 3.66 mmol) u THF (9.8 mL) je mešana 30 min na RT. Natrijum diacetoksi(acetil)borohidrid (716 mg, 3.66 mmol) je zatim dodat i reakcija je mešana 3 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i nakon obrade i prečišćavanja dobijeno je jedinjenje iz naslova (178 mg, 1.08 mmol, 44% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):4.25-4.18 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-il)pirazol-4-karbonitril
[1091] Rastvor 4,4-difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-ol (178 mg, 1.08 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL) ohlađen je do -20 °C i pročišćen sa azotom. Trifluorometansulfonski anhidrid (1 M u DCM, 2.69 mL, 2.69 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana 40 min, pre nego što je ugašena sa vodom. Obrada je dala sirovo (4,4-difluoro- 1-izopropil-pirolidin-3-il) trifluorometansulfonat (31.08 mmol) kao crveno ulje. Prateći Opštu proceduru N, sirovo jedinjenje i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril (1.06 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.31 mmol) kao bledo žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.61 min, m/z 412.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4,4-difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1092] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (155 mg, 0.54 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-il)pirazol-4-karbonitril (129 mg, 0.32 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (88 mg, 0.17 mmol, 54% prinos) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.48 min, m/z 511.2 [M-H]-
5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-izopropil-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino] metil]fenil]pirazol- 4-karboksamid
[1093] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(4,4-difluoro-1-izopropilpirolidin-3-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (88 mg, 0.17 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (35 mg, 0.07 mmol, 38%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.30 min, m/z 531.3 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.83 min, m/z 531.4 [M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 6H)
Primer 198: -amino-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1094]
1-Etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-ol
[1095] Smeša 4,4-difluoropirolidin-3-ol dihidrohlorida (1.02 mmol), acetaldehida (1.53 mmol), glacijalne sirćetne kiseline (1.53 mmol) u THF (6.5 mL) je mešana 1h na RT. Natrijum diacetoksi(acetil)borohidrid (1.53 mmol) je zatim dodat i reakcija je mešana 3 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (94 mg, 0.62 mmol, 61% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.25-4.18 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
(1-Etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il) trifluorometansulfonat
[1096] Rastvor1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-ol (94 mg, 0.62 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL), ohlađen je do -20 °C i pročišćen sa azotom. Trifluorometansulfonski anhidrid (1 M u DCM, 1.55 mL, 1.55 mmol) je zatim dodat. Reakciona smeša je mešana 40 min na istoj temperaturi. Obrada je dala sirovo jedinjenje iz naslova (94 mg, 0.33 mmol, 53% prinos) kao crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 5.08-5.03 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-etili-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)pirazol-4-karbonitril
[1097] Prateći Opštu proceduru N, (1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il) trifluorometansulfonat (93 mg, 0.33 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril (72 mg, 0.27 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.15 mmol, 55% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.52 min, m/z 398.0 [M+2]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1098] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksi-benzoil)amino]metil] borohidrid (74 mg, 0.26 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)pirazol-4-karbonitril (60 mg, 0.15 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.06 mmol, 39% prinos) kao bezbojno ulje. UPLC-MS (ES-, kratki kiseli): 1.42 min, 497.2 m/z [M-H]
5-Amino-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1099] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (29 mg, 0.06 mmol) dao je, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (5 mg, 0.01 mmol, 16% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.26 min, m/z 517.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.74 min, m/z 517.2 [M+H]+<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ): 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.19 (dd, 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.69-2.36 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 199: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1100]
4,4-Difluoro-1-metil-pirolidin-3-ol
[1101] Paraformaldehid (64 mg, 1.33 mmol) i natrijum hidroksid (53 mg, 1.33 mmol) suspendovani su u THF (12 mL) i mešani 20 min. 4,4-Difluoropirolidin-3-ol dihidrohlorid (520 mg, 2.65 mmol) i mravlja kiselina (0.25 mL, 6.63 mmol) su zatim dodati i reakcija je zagrevana do refluksa 2 h. Smeša je ohlađena do 0 °C, razblažena sa NaOH (10 N, 1 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (32). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko hidrofobne frite i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4,4-difluoro-1-metilpirolidin-3-ol (269 mg, 1.96 mmol, 74% prinos) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.27-4.17 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 3.00 -2.91 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
(4,4-Difluoro-1-metil-pirolidin-3-il) trifluorometansulfonat
[1102] 4,4-Difluoro-1-metil-pirolidin-3-ol (268 mg, 1.95 mmol) rastvoren je u anhidrovanom DCM (20 mL) u boci sa 3- vrata. Rastvor je ohlađen do -20 °C i ispran sa azotom (33). Trifluorometansulfonski anhidrid (1 M u DCM, 4.87 mL, 4.87 mmol) je dodat polako. Smeša je mešana na -20- -10 °C for 40 min. Obrada je dalo jedinjenje iz naslova (429 mg, 1.60 mmol, 81% prinos) kao crveno ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 5.07-5.02 (m, 1H), 3.19-3.15 (m,1H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)pirazol-4-karbonitril
[1103] Prateći Opštu proceduru N, (4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il) trifluorometansulfonat (235 mg, 0.87 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril (276 mg, 1.05 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (177 mg, 0.46 mmol, 53% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.49 min, m/z 383.8 [M+H]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1104] Prateći Opštu proceduru K, kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (228mg, 0.79 mmol) i 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)pirazol-4-karbonitril (177 mg, 0.46 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (0.06 mmol) kao žuto ulje. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.41 min, m/z 485.2 [M+H]+
5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino] metilfenil]pirazol-4- karboksamid
[1105] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirolidin-3-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (31 mg, 0.06 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (6 mg, 0.01 mmol, 19% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.23 min, m/z 503.3 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 2.70 min, m/z 503.2 [M+H]+<1>H NMR (500 MHz, DMSO, d6, δ): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34-3.15 (m, 2H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
Primer 200: 5-amino-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1106]
5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-karbonitril
[1107] Rastvoru 4,4-difluorotetrahidrofuran-3-ola (215 mg, 1.73 mmol) i piridina (0.70 mL, 8.66 mmol) u suvom DCM (1 mL), na -15 °C pod azotom, dodat je u kapima rastvor trifluorometansulfonskog anhidrida u DCM (1 M, 4.30 mL, 4.30 mmol). Reakcija je mešana između -15 i -5 °C 60 min, ugašena sa vodom. Obrada je dala 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril. Sirovi materijal (90 mg, 0.34 mmol) i cezijum karbonat (223 mg, 0.68 mmol) u DMF (3 mL) zagrejani su do 90 °C 16 h. Obrada i prečišćavanje dali su jedinjenje iz naslova (63 mg, 0.14 mmol, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.83 min, m/z 369.0 [M]+
N-[[4-[5-Amino-4-cijano-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid
[1108] Prateći Opštu proceduru K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)pirazol-4- karbonitril (63 mg, 0.17 mmol) i kalijum trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)amino]metil]borohidrid (94 mg, 0.33 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (66 mg, 0.12 mmol, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.67 min, m/z 471.1 [M+H]+
5-Amino-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoksibenzoil)aminolmetil] fenil]pirazol-4-karboksamid
[1109] Prateći Opštu proceduru M, N-[[4-[5-amino-4-cijano-1-(4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-fluoro-2-metoksi-benzamid (62 mg, 0.13 mmol) dali su, nakon prečišćavanja, jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.05 mmol, 39% prinos) kao svelo žutu čvrstu supstancu. UPLC-MS (ES+, kratki kiseli): 1.50 min, m/z 490.2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, dugački kiseli): 3.39 min, m/z 490.2 [M+H]+<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ): 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.60 (brs, 2H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
Primer 201: BTK<WT>afinitet vezivanja
[1110] BTK<WT>afinitet vezivanja za svako testirano jedinjenje određen je metodologije korišćenjem vremenski razdojenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET). 2.5 nM rekombinantne BTK<WT>kinaze, variranjem koncentracija inhibitora, 2 nM LanthaScreen™ Eu anti-His antitela i 15 nM Kinaze Tracer 236 je inkubiran u 1X LanthaScreen™ kinaznom puferu A 5 h. Rekombinantna BTK kinaza i sve LanthaScreen™ komponente su kupljene od Invitrogen. Merenja su izvedena u reakcionoj zapremini od 30 µL korišćenjem half-area analitičkih ploča sa 96-bunarčića. TR-FRET signal je očitan na čitaču ploča sa talasnom dužinom ekscitacije od 340 nm i talasnom dužinom detekcije od 615 i 665 nm. Afinitet vezivanja je određen za svako jedinjenje merenjem TR-FRET signala na različitim koncentracijama jedinjenja i plotovanjem jedinica relativne fluorescencije nasuprot koncentracije inhibitora da bi se procenila IC50log[lnhibitor] vs odgovor korišćenjem Variable Slope modela u Graphpad prism od Graphpad software (SanDiego, Calif).
[1111] Rezutlati BTK<WT>afiniteta vezivanja su prikazani u nastavku u Tabeli 4. Tabela 4 pokazuje BTK<WT>afinitet vezivanja, kao što je određen pretohodno opisanom analizom, za jedinjenja formule (II), kategorizovan na osnovu BTK IC50vrednosti jedinjenja kao "A", "B", "C", "D" i "E". IC50: A≤10 nM; 10 nM<B≤100 nM; 100 nM<C≤1 µM; 1 µM<D≤10 µM; E>10 µM
Primer 202: BTK<c481s>afinitet vezivanja
[1112] BTK<C481s>afinitet vezivanja za svako testirano jedinjenje određen je metodologije korišćenjem vremenski razdojenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET).5 nM Rekombinantna BTK<WT>kinaza, različite koncentracije inhibitora, 2 nM LanthaScreen™ Eu anti-His antitela i 30 nM Kinaze Tracer 236 je inkubirano u 1X LanthaScreen™ kinaznog pufera A 5 h. Rekombinantna BTK<C481S>kinaza je kupljena od SignalChem i sve LanthaScreen™ komponente su kupljene od Invitrogen. Merenja su izvedena u reakcionoj zapremini od 30 µL korišćenjem half-area analitičkih ploča sa 96-bunarčića. TR-FRET signal je očitan na čitaču ploča sa talasnom dužinom ekscitacije od 340 nm i talasnom dužinom detekcije od 615 i 665 nm. Afinitet vezivanja je određen za svako jedinjenje merenjem TR-FRET signala na različitim koncentracijama jedinjenja i plotovanjem jedinica relativne fluorescencije nasuprot koncentracije inhibitora da bi se procenila IC50log[lnhibitor] vs odgovor korišćenjem Variable Slope modela u Graphpad prism od Graphpad software (SanDiego, Calif).
[1113] Tabela 4 prikazuje BTK<C481S>afinitet vezivanja, kao što je određeno analizom opisanom prethodno, za jedinjenja formule (II), kategorizovano na osnovu BTK IC50vrednosti jedinjenja kao "A", "B", "C", "D" i "E". IC50: A≤10 nM; 10 nM<B≤100 nM; 100 nM<C≤1 µM; 1 µM<D≤10 µM; E>10 µM
Primer 203: EGFR afinitet vezivanja
[1114] EGFR afinitet vezivanja za svako testirano jedinjenje određen je metodologije korišćenjem vremenski razdojenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET). 2.5 nM Rekombinantna EGFR kinaza, različite koncentracije inhibitora, 2 nM LanthaScreen™ Eu anti-His antitela i 30 nM Kinaze Tracer 236 je inkubirano u 1X LanthaScreen™ kinaznog pufera A 5 h. Rekombinantna EGFR kinaza i sve LanthaScreen™ komponente su kupljene od Invitrogen. Merenja su izvedena u reakcionoj zapremini od 30 µL korišćenjem half-area analitičkih ploča sa 96-bunarčića. TR-FRET signal je očitan na čitaču ploča sa talasnom dužinom ekscitacije od 340 nm i talasnom dužinom detekcije od 615 i 665 nm. Afinitet vezivanja je određen za svako jedinjenje merenjem TR-FRET signala na različitim koncentracijama jedinjenja i plotovanjem jedinica relativne fluorescencije nasuprot koncentracije inhibitora da bi se procenila IC50log[lnhibitor] vs odgovor korišćenjem Variable Slope modela u Graphpad prism od Graphpad software (SanDiego, Calif).
[1115] Tabela 4 prikazuje EGFR afinitet vezivanja, kao što je određeno analizom opisanom prethodno, za jedinjenja formule (II), kategorizovano na osnovu EGFR IC50vrednosti jedinjenja kao "A", "B", "C", "D" i "E". IC50: A≤10 nM; 10 nM<B≤100 nM; 100 nM<C≤1 µM; 1 µM<D≤10 µM; E>10 µM
Primer 204: OCI-Ly10 Anti-proliferativna aktivnost
[1116] Jedinjenja su analizirana u odnosu na efekte na rast OCI-Ly10 humanih DLBCL ćelija koje su zavisne od NFκB signalizacije. OCI-Ly10 ćelije su uzgajane u suspenziji u T225 bocama, centrifugirane i re-suspendovane u 2.5% medijumu koji sadrži FBS. Ćelije su zatim postavljne na 7.5x10<3>ćelija po bunarčiću u ploče sa 96-bunarčića u različitim koncentracijama jedinjenja i inkubirane 72 h na 37 °C. Dodatna ploča sa ćelijama koje će se koristiti kao Dan 0 očitavanja zasejane bez dodavanja jedinjenja, resazurin je dodat svakom bunarčiću, inkubirano je 5 h i fluorescencija je merena na 590 nm. Nakon 72 h tretmana jedinjenjem, resazurin je dodat svakom bunarčiću ploča tretiranih jedinjenjem, inkubirano 5 h i fluorescencija je merena na 590 nm. IC50je zatim izračunata oduzimanjem prosečne vrednosti za Dan 0 vrednosti za svaki bunarčić tretiranih ploča, svaki tretman je zatim izračunat kao procenat DMSO kontrole i procenti su plotovani nasuprot koncentracije inhibitorada bi se procenila IC50log [Inhibitor] vs odgovor korišćenjem Variable Slope modela u Graphpad prism od Graphpad software (SanDiego, Calif).
[1117] Tabela 4 prikazuje OCI-Ly10 anti-proliferativnu aktivnost, kao što je određena analizom opisanom prethodno, za jedinjenja formule (II), kategorizovano na osnovu OCI-Ly10 IC50vrednosti jedinjenja kao "A", "B", "C", "D" i "E". IC50: A≤10 nM; 10 nM<B≤100 nM; 100 nM<C≤1 µM; 1 µM<D≤10 µM; E>10 µM
Table 4

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da 0, 1 ili 2 od A<1>, A<2>, A<4>i A<5>su nezavisno izabrani od N i ostatak su CR<7>; R<1>predstavlja grupu izabranu od: C1-8alkil, C1-8haloalkil, C1-8alkoksi, C2-8alkil etar, -C(O)R<A>, C3-10karbociklična grupa, 3 do 10 člana heterociklična grupa, C1-8alkil supstituisan sa C3-10karbociklična grupa, i C1-8alkil supstituisan sa 3 do 10 člana heterociklična grupa, gde je svaka od prethodno pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, -NR<A>R<B>, =O, -OC(O)R<A>, -C(O)R<A>, -C(O)OR<A>, -NR<A>C(O)R<B>, - C(O)NR<A>R<B>, -NR<A>S(O)2R<B>, -S(O)2NR<A>R<B>, benzoil, 5 ili 6 člani heterocikloaril, 3 do 6 člani heterocikloalkil prsten, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>i C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>, ili jedan atom od R<1>je supstituisan dva puta da bi se formirao 3 do 6 člani heterocikloalkil ili cikloalkil prsten; R<2>je NH2; R<3>je -C(O)NH2; R<4a>i R<4b>su H; R<5>je H ili C1-4alkil; R<6>je grupa izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: fenil ili 5 ili 6 člani heteroaril prsten, gde, kada je supstituisan, R<6>sadrži od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih u svakom pojavljivanju od: halo, -OR<I>, -NR<I>R<J>, - CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<I>; R<7>je izabran od: H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, i C1-6alkil supstituisan sa -OR<H>; m je 1; R<A>i R<B>su, u svakom pojavljivanju, nezavisno izabrani od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, fenil, benzil, ili C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>; R<I>, i R<J>su nezavisno u svakom pojavljivanju izabran od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi i C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>; i R<H>je izabran od H ili C1-4alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da A<2>, A<4>i A<5>su CH i A<1>je CR<7>i R<7>je izabran od H, fluoro, metil, metoksi, ili -CH2OH.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R<6>je grupa izabrana od supstituisanog: fenil ili 6 člani heteroaril prsten, izborno gde R<6>je supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od: metil, fluoro ili metoksi.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačeno time da R<6>je 2-metoksifen-1-il ili 5-fluoro-2-metoksifen-1-il.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačeno time da R<5>je H.’
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačeno time da R<1>predstavlja grupu izabranu od: C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkil etar, -C(O)R<A>, C3-10cikloalkil, C6-10aril, 3 do 10 člani heterocikloalkil, 3 do 10 člani heteroaril, C1-6alkil supstituisan sa C3-10cikloalkil, C1- 6alkil supstituisan sa C6-10aril, C1-6alkil supstituisan sa 3 do 10 člani heterocikloalkil, i C1-6alkil supstituisan sa 3 do 10 člani heteroaril, gde je svaka od prethodno pomenutih graupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 supstituenata izabranih od: halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C2-4alkil etar, -OR<A>, =O, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, 5 ili 6 člani heteroaril, 3 do 6 člani heterocikloalkil prsten, C1-4alkil supstituisan sa -OR<A>, C1-4alkoksi supstituisan sa -OR<A>ili jedan atom od R<1>je supstituisan dva puta da bi se formirao 3 do 6 člani heterocikloalkil ili cikloalkil prsten.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačeno time da R<A>je izabran od: H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, benzil ili C1-4alkil supstituisan sa -OR<H>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: metil, etil, izopropil, terc-heksil, terc-butil, trifluoroetil, propil etar, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, indanil, biciklo[3.1.0]heksil, oksetan, tetrahidropiranil, fenil, piridil, C1-8alkil supstituisan sa oksetan, C1-8alkil supstituisan sa morfolin, C1-8alkil supstituisan sa tetrazol, C1-8alkil supstituisan sa piperidin, i C1-8alkil supstituisan sa cikloheksil, gde R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata izabran od: -OH, =O, -OMe, metil, CF3, Cl, F, -OBn, ili -CO2Et.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: metil, etil, izopropil, terc-heksil, terc-butil, trifluoroetil, gde R<1>je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata izabran od: -OH, =O, -OMe, metil, CF3, Cl, F, -OBn, ili - CO2Et.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog: cikloheksil, fenil, ciklobutil, ciklopentil, biciklo[3.1.0]heksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, difluoroizopropil, trifluoroizopropil, (ciklopropil)etil, ili (tetrahidropiranil)etil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time da je jedinjenje:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time da je jedinjenje:
    ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu za upotrebu kao medikament.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u tretmanu stanja koje je modulisano sa BTK, naznačeno time da stanje modulisano sa BTK je izabrano iz grupe koja se sastoji od: kancera, limfoma, leukemije, autoimunih bolesti, inflamatornih poremećaja, heteroimunih stanja, ili fibroze.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time da je stanje modulisano sa BTK izabrano od: maligniteta B-ćelija, limfoma B-ćelija, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, hronične limfocitne leukemije, ne-Hodgkin-ovog limfoma, ABC-DLBCL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, vlasaste leukemije, ne-Hodgkin-ovog limfoma B-ćelija, Waldenstrom-ove makroglobulinemije, multiplog mijeloma, kancera kosti, metastaze kosti, artritisa, multiple skleroze, osteoporoze, sindroma iritabilnog creva, inflmatorne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, Sjorgen-ovog sindroma i i lupusa.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u tretmanu: kancera, limfoma, leukemije, autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti, heteroimunih stanja, ili fibroze.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u tretmanu stanja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: maligniteta B-ćelija, limfoma B-ćelija, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, hronične limfocitne leukemije, ne-Hodgkin-ovog limfoma, ABC-DLBCL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, vlasaste leukemije, ne-Hodgkinovog limfoma B-ćelija, Waldenstrom-ove makroglobulinemije, multiplog mijeloma, kancera kosti, metastaze kosti, folikularnog limfoma, hroničnog limfocitnog limfoma, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma, limfoma marginalne zone slezine, mijeloma plazma ćelije, plazmacitoma, B-ćelijskog limfoma ekstranodalne marginalne zone, B-ćelijskog limfoma nodalne marginalne zone, mediastinalnog (timusnog) krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma, intravaskularnog krupnoćelijskog limfoma B-ćelija, primarnog efuzionog limfoma, Burkitt-ovog limfoma/leukemije, limfomatoidne granulomatoze, inflamatorne bolesti creva, artritisa, lupusa, reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, osteoartritisa, Still-ove bolesti, juvenilnog artritisa, dijabetesa, miastenije gravis, Hashimoto-ovog tiroiditisa, Ord-ovog tiroiditisa, Graves-ove bolesti, Sjogren-ovog sindroma, multiple skleroze, Guillain-Barre sindroma, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa, Addison-ove bolesti, opsoklonus-mioklonus sindroma, ankiloznog spondilitisa, sindroma antifosfolipid antitela, aplastične anemije, autoimunog hepatitisa, celijačne bolesti, Goodpasture-ovog sindroma, idiopatske trombocitopenične purpure, optičkog neuritisa, skleroderme, primarne bilijarne ciroze, Reiterovog sindroma, Takayasu-ovog arteritisa, temporalnog arteritisa, tople autoimune hemolitičke anemije, Wegener-ove granulomatoze, psorijaze, alopecia universalis, Behcet-ove bolesti, hroničnog umora, disautonomije, endometrioze, intersticijalnog cistitisa, neuromiotonije, skleroderme, vulvodinija, bolest graft protiv domaćina, transpantacije, transfuzije, anafilakse, alergije, hipersenzitivnosti tipa I, alergijskog konjuktivitisa, alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, astme, apendicitisa, blefaritisa, bronhiolitisa, bronhitisa, burzitisa, cervicitisa, holangitisa, holecistitisa, kolitisa, konjuktivitisa, cistitisa, dakrioadenitisa, dermatitisa, dermatomiozitisa, encefalitisa, endokarditisa, endometritisa, enteritisa, enterokolitisa, epikondilitisa, epididimitisa, fasciitisa, fibrozitisa, gastritisa, gastroenteritisa, hepatitisa, hidradenitis supurativa, laringitisa, mastitisa, meningitisa, mijelitisa, miokarditisa, miozitisa, nefritisa, ooforitisa, orhitisa, osteitisa, otitisa, pankreatitisa, parotitisa, perikarditisa, peritonitisa, faringitisa, pleuritisa, flebitisa, pneumonitisa, upale pluća, proktitisa, prostatitisa, pijelonefritisa, rinitisa, salpingitisa, sinuzitisa, stomatitisa, sinobitisa, tendonitisa, tonzillitisa, uveitisa, vaginitisa, vaskulitisa, vulvitisa, plućne fibroze, idiopatske plućne fibroze (IPF), običnog intersticijalnog pneumonitisa (UIP), intersticijalne bolesti pluća, kriptogenog fibotičkog alveolitisa (CFA), bronchiolitis obliterans, bronhiektazije, bolesti masne jetre, steatozisa, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), holestatičke bolesti jetre, primarne bilijarne ciroze (PBC), ciroze, alkoholom-indukovane fibroze jetre, povrede bilijarnog kanala, bilijarne fibroze, holestazisa, holangiopatija, fibroze jetre, fibroze jetre povezane sa alkoholizmom, virusne infekcije, hepatitisa C, B ili D, autoimunog hepatitisa, bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD), progresivne masivne fibroze, izlaganja toksinima ili iritansima, renalne fibroze, hronične fibroze bubrega, nefropatije povezane sa povredom/fibrozom, hroničnih nefropatija povezanih sa dijabetesom, dijabetičke nefropatije, lupusa, skleroderme bubrega, glomerularnog nefritisa, fokalne segmentalne glomerularne skleroze, IgA nefropatije, renalne fibroze povezane sa humanom hroničnom bolešću bubrega (CKD), hronične progresivne nefropatije (CPN), tubulointersticijalne fibroze, ureteralne opstrukcije, hronične uremije, hroničnog intersticijalnog nefritisa, radijacione nefropatije, glomeruloskleroze, progresivne glomerulonefroze (PGN), endotelne/trombotičke mikroangiopatske povrede, HIV-povezane nefropatije, ili fibroze povezane sa izlaganjem toksinu, iritansu, ili hemoterapeutskom sredstvu, fibroze povezane sa sklerodermom; radijacijom indukovane fibroze creva; fibroze povezane sa inflamatornim poremećajem prednjeg creva kao što je Barrett-ov ezofagus i hronični gastritis, i/ili fibroza povezana sa inflamatornim poremećajem zadnjeg creva, kao što je inflamatorna bolest creva (IBD), ulcerativni kolitis i Crohn-ova bolest, makularna degeneracija povezana sa starenjem, dijabetička retinopatija, retinopatija kod prevremeno rođenih i neovaskularni glaukom.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu istovremeno, sekvencijalno ili zasebno sa dodatnim anti-tumorskim sredstvom, u tretmanu kancera, limfoma, leukemije, autoimunih bolesti, inflamatornih poremećaja, heteroimunih stanja, ili fibroze.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija, naznačena time da farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 do 13 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 20 naznačeno time da je kompozicija kombinovani proizvod i sadrži dodatno farmaceutski aktivno sredstvo. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201291A 2015-12-16 2016-12-16 Jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze RS60982B9 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1522245.8A GB201522245D0 (en) 2015-12-16 2015-12-16 Compounds useful as kinase inhibitors
GBGB1613945.3A GB201613945D0 (en) 2016-08-15 2016-08-15 Compounds useful as kinase inhibitors
PCT/GB2016/053968 WO2017103611A1 (en) 2015-12-16 2016-12-16 Compounds useful as kinase inhibitors
EP16816363.2A EP3390395B1 (en) 2015-12-16 2016-12-16 Compounds useful as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS60982B1 RS60982B1 (sr) 2020-11-30
RS60982B9 true RS60982B9 (sr) 2025-07-31

Family

ID=57590725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201291A RS60982B9 (sr) 2015-12-16 2016-12-16 Jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze

Country Status (37)

Country Link
US (8) US10695323B2 (sr)
EP (2) EP3390395B1 (sr)
JP (3) JP6731483B2 (sr)
KR (2) KR20210018530A (sr)
CN (9) CN114621146A (sr)
AU (4) AU2016373530B2 (sr)
CA (1) CA3008488C (sr)
CL (1) CL2018001591A1 (sr)
CO (1) CO2018006164A2 (sr)
CR (1) CR20180367A (sr)
CY (2) CY1123561T1 (sr)
DK (1) DK3390395T3 (sr)
EA (1) EA035132B1 (sr)
ES (2) ES2828431T3 (sr)
FI (1) FIC20240004I1 (sr)
FR (1) FR24C1009I2 (sr)
HR (1) HRP20201835T1 (sr)
HU (2) HUE051921T2 (sr)
IL (4) IL285976B2 (sr)
LT (2) LT3390395T (sr)
MA (2) MA55064A (sr)
MD (1) MD3390395T2 (sr)
MX (2) MX394193B (sr)
MY (2) MY202026A (sr)
NL (1) NL301262I2 (sr)
NO (1) NO2024008I1 (sr)
NZ (1) NZ743553A (sr)
PE (3) PE20181449A1 (sr)
PH (1) PH12018501268A1 (sr)
PT (1) PT3390395T (sr)
RS (1) RS60982B9 (sr)
SG (2) SG11201805044WA (sr)
SI (1) SI3390395T1 (sr)
TN (1) TN2018000213A1 (sr)
UA (2) UA122258C2 (sr)
WO (1) WO2017103611A1 (sr)
ZA (4) ZA201804137B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2017046604A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Redx Pharma Plc Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer
HUE051921T2 (hu) 2015-12-16 2021-03-29 Loxo Oncology Inc Kináz inhibitorként alkalmas vegyületek
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
JP7476167B2 (ja) * 2018-04-06 2024-04-30 アルトス ラブス，インコーポレーテッド Ａｔｆ６阻害剤およびその使用
CN112119063B (zh) * 2018-05-18 2023-10-17 富士胶片株式会社 3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法以及吡唑烷化合物
US12109193B2 (en) * 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021053234A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Compounds and compositions for treating kidney disease
CN110724135B (zh) * 2019-11-18 2023-04-28 上海医药工业研究院有限公司 一种艾拉普林中间体及其制备方法
MX2022006631A (es) * 2019-12-06 2022-09-07 Loxo Oncology Inc Dosificacion de un inhibidor de la tirosina cinasa de bruton.
JP7649311B2 (ja) 2020-01-02 2025-03-19 ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｂｔｋ阻害薬
JP2023518006A (ja) * 2020-03-12 2023-04-27 フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド キナーゼ阻害剤としての化合物
TWI809489B (zh) 2020-09-10 2023-07-21 美商絡速藥業公司 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN116348453B (zh) * 2021-04-25 2025-07-04 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途
US20240207229A1 (en) 2021-05-14 2024-06-27 Loxo Oncology, Inc. Cocrystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA3223769A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Xinglu ZHOU Bruton's tyrosine kinase and mutant degrader, composition and application thereof
CN115611810B (zh) * 2021-07-16 2025-03-04 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
AU2022409472A1 (en) 2021-12-14 2024-06-27 Crossfire Oncology Holding B.V. Macrocyclic btk inhibitors
WO2023143355A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Hansoh Bio Llc Azacycle amide derivative, preparation methods and medicinal uses thereof
US20250179027A1 (en) * 2022-03-03 2025-06-05 Shenzhen Targetrx, Inc. Cycloalkyl or heterocyclyl substituted heteroaryl compound, and composition and use thereof
US20250188094A1 (en) * 2022-03-18 2025-06-12 Insilico Medicine Ip Limited Pyrazole membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
CN115894376B (zh) * 2022-12-15 2025-05-16 南京雷正医药科技有限公司 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途
WO2024176164A1 (en) 2023-02-22 2024-08-29 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state form of pirtobrutinib
WO2024246287A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Crossfire Oncology Holding B.V. Medical use of a macrocyclic reversible btk inhibitor
WO2024245578A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a macrocyclic reversible btk inhibitor
WO2024245577A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a reversible btk inhibitor
WO2024256574A1 (en) 2023-06-13 2024-12-19 Crossfire Oncology Holding B.V. Process for preparing macrocyclic btk inhibitors
WO2024256568A1 (en) 2023-06-13 2024-12-19 Crossfire Oncology Holding B.V. Salt and crystal forms of a macrocyclic btk inhibitor
KR20250046558A (ko) 2023-09-27 2025-04-03 임창섭 5g 사물인터넷 기반 하드월렛 간의 디지털자산 안심이체 시스템
WO2025124496A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡唑环和双环杂芳基的化合物、其药物组合物及用途
WO2025137329A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Neupharma, Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
CN119059973A (zh) * 2024-08-12 2024-12-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种吡托布鲁替尼的合成工艺
CN119059974B (zh) * 2024-08-12 2025-10-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种吡托布鲁替尼的制备方法
CN120504661B (zh) * 2025-07-14 2025-11-07 复旦大学 Alkbh8小分子抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6291504B1 (en) * 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
MX2009003650A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
BRPI0810086B1 (pt) 2007-03-28 2021-11-09 Pharmacyclics Llc Composto inibidor de tirosina quinase de bruton, uso do referido composto e composição farmacêutica
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
BRPI0916356B1 (pt) 2008-07-24 2022-08-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L 3,4-diaril pirazois como inibidores da proteína quinase
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EP3173407A1 (en) 2010-06-30 2017-05-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
MX368112B (es) 2012-06-18 2019-09-18 Principia Biopharma Inc Pirrolo- o pirazolopirimidinas covalentes reversibles utiles para el tratamiento del cancer y de enfermedades autoinmunitarias.
WO2014022569A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
EP2882741B1 (en) * 2012-08-10 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
GB201214750D0 (en) * 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
CA2888960C (en) * 2012-11-02 2017-08-15 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
RS60934B1 (sr) * 2013-09-30 2020-11-30 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti
WO2015075051A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Universitaet Des Saarlandes Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
KR20160117614A (ko) 2014-02-21 2016-10-10 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Btk 억제제의 염 및 고체 형태
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105085474B (zh) * 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
UA122221C2 (uk) 2015-01-28 2020-10-12 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт 4Н-ПІРОЛО[3,2-c]ПІРИДИН-4-ОНОВІ ПОХІДНІ
GB2548542A (en) * 2015-06-16 2017-09-27 Redx Pharma Plc Compounds
WO2017046604A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Redx Pharma Plc Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
PL3390390T3 (pl) 2015-12-16 2022-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pochodne bipirazolilu przydatne w leczeniu chorób autoimmunologicznych
JP6728382B2 (ja) 2015-12-16 2020-07-22 エコラブ ユーエスエイ インク 膜濾過浄化のためのペルオキシギ酸組成物
US10669261B2 (en) 2015-12-16 2020-06-02 Bristl-Myers Squibb Company Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the APJ receptor
KR20180095871A (ko) 2015-12-16 2018-08-28 프리오스타 피티와이 엘티디 덴드리머 및 그의 배합물
HUE051921T2 (hu) 2015-12-16 2021-03-29 Loxo Oncology Inc Kináz inhibitorként alkalmas vegyületek

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202107472B (en) 2023-03-29
US20200276162A1 (en) 2020-09-03
CR20180367A (es) 2018-11-12
IL281067A (en) 2021-04-29
PE20181449A1 (es) 2018-09-12
CN114573510B (zh) 2025-02-25
CN113636978B (zh) 2024-10-29
SI3390395T1 (sl) 2020-11-30
UA127863C2 (uk) 2024-01-31
US12220401B2 (en) 2025-02-11
SG11201805044WA (en) 2018-07-30
US20250090500A1 (en) 2025-03-20
CN113603645A (zh) 2021-11-05
ZA202107471B (en) 2023-03-29
EP3782994A1 (en) 2021-02-24
WO2017103611A1 (en) 2017-06-22
CY2024003I2 (el) 2024-09-20
ES3041897T3 (en) 2025-11-17
JP7419437B2 (ja) 2024-01-22
MY202026A (en) 2024-03-29
PH12018501268A1 (en) 2019-02-18
US20220062239A1 (en) 2022-03-03
US20230372298A1 (en) 2023-11-23
EA035132B1 (ru) 2020-04-30
IL276283B (en) 2021-03-25
FR24C1009I2 (fr) 2025-02-07
CY2024003I1 (el) 2024-09-20
SG10202012498TA (en) 2021-01-28
EP3782994B1 (en) 2025-07-16
IL259923B (en) 2020-08-31
PE20220507A1 (es) 2022-04-07
CL2018001591A1 (es) 2018-09-28
US10342780B2 (en) 2019-07-09
EA201891268A1 (ru) 2018-11-30
IL259923A (en) 2018-07-31
CN108473481A (zh) 2018-08-31
US11471441B2 (en) 2022-10-18
EP3390395A1 (en) 2018-10-24
CN114605327A (zh) 2022-06-10
DK3390395T3 (da) 2020-09-28
MX2021003478A (es) 2022-07-25
US10918622B2 (en) 2021-02-16
AU2021225161A1 (en) 2021-09-30
IL281067B (en) 2022-04-01
CA3008488A1 (en) 2017-06-22
MX2018007267A (es) 2018-11-09
HK1263254A1 (en) 2020-02-21
US20190135762A1 (en) 2019-05-09
CN114591242A (zh) 2022-06-07
CN113603645B (zh) 2024-10-29
US20190000806A1 (en) 2019-01-03
ES2828431T3 (es) 2021-05-26
CN114573510A (zh) 2022-06-03
IL285976B1 (en) 2023-06-01
EP3390395B1 (en) 2020-09-09
HUE051921T2 (hu) 2021-03-29
CN113636978A (zh) 2021-11-12
KR102215792B1 (ko) 2021-02-16
CA3008488C (en) 2023-10-10
IL276283A (en) 2020-09-30
PT3390395T (pt) 2020-11-03
US10695323B2 (en) 2020-06-30
NO2024008I1 (no) 2024-02-29
MD3390395T2 (ro) 2021-02-28
ZA201804137B (en) 2022-08-31
PE20220502A1 (es) 2022-04-07
AU2021225162A1 (en) 2021-09-30
ZA202100544B (en) 2023-06-28
CN114621146A (zh) 2022-06-14
HRP20201835T1 (hr) 2021-01-08
AU2021225161B2 (en) 2023-08-03
UA122258C2 (uk) 2020-10-12
US20210093611A1 (en) 2021-04-01
JP2022120013A (ja) 2022-08-17
AU2021201811B2 (en) 2022-01-27
CN114591242B (zh) 2025-01-07
KR20180115261A (ko) 2018-10-22
MX380907B (es) 2025-03-12
FIC20240004I1 (fi) 2024-03-01
NZ743553A (en) 2022-08-26
RS60982B1 (sr) 2020-11-30
JP6731483B2 (ja) 2020-07-29
CN114716381A (zh) 2022-07-08
CO2018006164A2 (es) 2018-09-20
AU2021201811A1 (en) 2021-04-22
KR20210018530A (ko) 2021-02-17
BR112018012341A2 (pt) 2018-12-04
MX394193B (es) 2025-03-21
LTPA2024506I1 (sr) 2024-03-25
MA49809A1 (fr) 2021-08-31
LT3390395T (lt) 2020-11-25
US11826351B2 (en) 2023-11-28
US10464905B2 (en) 2019-11-05
FR24C1009I1 (fr) 2024-05-24
IL285976B2 (en) 2023-10-01
NL301262I2 (nl) 2024-04-24
HUS2400003I1 (hu) 2024-03-28
MA55064A (fr) 2021-09-29
MY200590A (en) 2024-01-04
CN108473481B (zh) 2022-04-19
JP7086140B2 (ja) 2022-06-17
CN114716381B (zh) 2025-03-11
CY1123561T1 (el) 2022-03-24
CN114605327B (zh) 2025-03-11
JP2018538307A (ja) 2018-12-27
TN2018000213A1 (en) 2019-10-04
US20180362512A1 (en) 2018-12-20
CN114634447B (zh) 2024-11-15
AU2021225162B2 (en) 2023-08-03
CN114634447A (zh) 2022-06-17
IL285976A (en) 2021-10-31
JP2020172535A (ja) 2020-10-22
AU2016373530A1 (en) 2018-07-05
AU2016373530B2 (en) 2021-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12220401B2 (en) Compounds useful as kinase inhibitors
HK40059212A (en) Compounds useful as kinase inhibitors
HK40059756A (en) Compounds useful as kinase inhibitors
BR112018012341B1 (pt) Compostos inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica