[go: up one dir, main page]

RS60648B1 - Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala - Google Patents

Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala

Info

Publication number
RS60648B1
RS60648B1 RS20200895A RSP20200895A RS60648B1 RS 60648 B1 RS60648 B1 RS 60648B1 RS 20200895 A RS20200895 A RS 20200895A RS P20200895 A RSP20200895 A RS P20200895A RS 60648 B1 RS60648 B1 RS 60648B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzyl
carboxamide
compounds
pentafluorosulfanyl
bicyclo
Prior art date
Application number
RS20200895A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bös
Original Assignee
Acousia Therapeutics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acousia Therapeutics Gmbh filed Critical Acousia Therapeutics Gmbh
Publication of RS60648B1 publication Critical patent/RS60648B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su korisna kao otvarači kalijumovih kanala, posebno kao otvarači kalijumovog kanala Kv7.4. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lekove i farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja i na njihovu upotrebu u humanoj medicini i veterini.
[0002] Procenjuje se da je oko 10% stanovništva industrijalizovanih nacija pogođeno nagluvošću. Ogromna većina ovih slučajeva može se pripisati takozvanom senzorineuralnom gubitku sluha koji se u početku karakteriše gubitkom sluha na visokim frekvencijama a koji utiče na sposobnost slušanja i razumevanja govora. Ovaj senzorineuralni gubitak sluha ili senzorineuralna gluvoća posledica su uglavnom oštećenja ćelija u unutrašnjem uvu poznatih kao ćelije „sa dlačicama“. Ove veoma složene senzorne ćelije detektuju zvučne vibracije koje se spolja, preko bubne opne i kostiju srednjeg uva, prenose na kohleu. Te senzorne ćelije sa dlačicama se nalaze u tzv. Kortijevom organu.
[0003] Sisari imaju dva sasvim različita tipa dlakavih ćelija, a to su unutrašnje ćelije sa dlačicama (IHCS) i spoljašnje ćelije sa dlačicama (OHCS). IHCs su stvarne receptorske ćelije sluha, povezane s dovodnim nervima, dok OHCs služe za mehaničko pred-pojačavanje zvučnih vibracija koje stižu u unutrašnje uvo. Ovaj proces, "kohlearna amplifikacija", presudan je za osetljivost i visoku frekvencijsku rezoluciju sluha u sisara. Kao rezultat toga, mnogi slučajevi gubitka sluha potiču od disfunkcije ili gubitka OHCs.
[0004] U tom kontekstu je poznato da, kao i u drugim delovima tela sisara, kalijumovi kanali igraju važnu ulogu za normalno funkcionisanje ćelija, ovde OHCS. Glavni put za izlaz K<+>iz spoljašnjih ćelija sa dlačicama je kalijumovi kanal Kv7.4. Ovaj kanal je u ovom konkretnom slučaju izražen u senzornim spoljašnjim ćelijama sa dlačicama (OHCS) u Kortijevom organu. Ova činjenica, zajedno sa drugim rezultatima istraživanja, sugeriše da su kalijumovi kanali, a u ovom konkretnom slučaju Kv7.4, obećavajući cilj za profilaksu i lečenje gubitka sluha.
[0005] U ovom trenutku, gubitak sluha obično se mora lečiti slušnim aparatima, koji pojačavaju zvuk na unapred podešenim frekvencijama da bi se prevazišao gubitak sluha u tom opsegu. U drugom pristupu, gubitak sluha mora biti tretiran kohlearnim implantima koji direktno stimulišu kohlearne nerve.
[0006] Kao što je gore već rečeno, kalijumovi kanali se nalaze u većini tipova ćelija i kontrolišu širok dijapazon ćelijskih funkcija. Stoga, jedinjenja koja su otvarači kalijumovih kanala mogu biti značajni za profilaksu odnosno lečenje širokog dijapazona poremećaja. U ovom kontekstu, smatra se da kalijumovi kanal Kv7.4, kao što je gore rečeno, igra presudnu ulogu u regulaciji ekscitabilnosti neurona.
[0007] Poremećaji povezani s aktivnošću aberantnih kalijumovih kanala smatraju se neurodegenerativnim poremećajima različitog porekla, npr. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i drugi. Dalji poremećaji su neurološka stanja poput epilepsije ili kognitivnih i psihijatrijskih poremećaja kao što su depresija, manija i shizofrenija.
[0008] Ostali značajni poremećaji su razne vrste bolova, kao što su neuropatski bol, hronični bol, akutni bol i glavobolja poput migrene i slično.
[0009] Takođe postoje indikacije da i drugi poremećaji mogu biti meta jedinjenja koja imaju funkciju otvarača kalijumovih kanala. Tako se, na primer, pretpostavlja da aktiviranje kalijumovog kanala Kv7.4 može biti korisno u kardio-protekciji.
[0010] Dokument Calderone V. et al., „Heterocyclic analogs of benzanilide derivatives as kalijumovi kanal activators. IX“, Eur. J. Med. Chem. 2006, 41,6, 761-767, otkriva amide poput anilida i benzamida kao jedinjenja koja otvaraju BK kalijumove kanale, koji igraju ulogu u regulaciji tonusa ćelija glatkih mišića.
[0011] Dokument Haibu Yu et al., „Discovery, Synthesis, and Structure Activity Relationship of a Series of N-Aryl-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamides: Characterization of ML213 as a Novel KCNQ2 and KCNQ4 Potassium Channel Opener“, ACS Chem. Neurosci. 2011, 2, 572-577, odnosi se na N-fenil karboksamide kao otvarače kalijumovih kanala Kv7.4 (KCNQ4) i Kv7.2 (KCNQ2).
[0012] WO 02/48131 A1 otkriva amide tiofenkarbonske kiseline koji pokazuju efekte blokiranja kalijumovi kanala. Izneto je da se tiofenkarbonske kiseline koriste kao lekovi za lečenje ili profilaksu atrijalne aritmije.
[0013] Stoga, cilj ovog pronalaska je obezbeđivanje nove grupe jedinjenja koja su u stanju izađu na kraj s poremećajima povezanim s aktivnošću aberantnih kalijumovih kanala u sisara, i to u profilaksi ili lečenju. Poželjno je, ali ne i nužno, da navedeni poremećaj bude tretiran kao gubitak sluha unutrašnjeg uva nakon oštećenja ili gubitka senzornih ćelija sa dlačicama u Kortijevom organu.
[0014] Ovaj pronalazak čini dostupnom prvu grupu novih jedinjenja, i to
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)bicyc-lo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
gde su poželjna sledeća jedinjenja:
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
- (1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
[0015] Ovaj pronalazak čini dostupnom i drugu grupu novih jedinjenja, i to 5-Chloro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Fluoro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Fluoro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Chloro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
gde su poželjna sledeća jedinjenja:
- 5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
- 5-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
[0016] Moguća je upotreba inventivnih jedinjenja u lečenju ili profilaksi poremećaja povezanog s aktivnošću aberantnih kalijumovih kanala u sisara. Prema ovom pronalasku, pomenuti poremećaj treba tretirati kao gubitak sluha unutrašnjeg uva nakon oštećenja ili gubitka senzornih ćelija sa dlačicama u Kortijevom organu.
[0017] Kao posledica toga, pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski preparat odnosno medikament koji sadrži:
- najmanje jedno inventivno jedinjenje kao što je prethodno navedeno i definisano, i
- farmaceutski prihvatljiv nosač odnosno razređivač.
[0018] Konačno, inventivna jedinjenja su korisna u postupku lečenja poremećaja kod sisara kome je potrebno takvo lečenje, gde
- taj poremećaj obuhvata neki poremećaj povezan s aktivnošću aberantnih kalijumovih kanala, u ovom konkretnom slučaju gubitak sluha unutrašnjeg uva nakon oštećenja ili gubitka senzornih ćelija sa dlačicama u Kortijevom organu, i
- postupak obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je gore navedeno i definisano.
[0019] U ovom slučaju, gore navedeni sisar je ljudsko biće.
[0020] Dalje je poželjno, prema pronalasku, ako gore pomenuti inventivni sastav odnosno medikament sadrži ne samo jednu od inventivnih jedinjenja, već takođe i bar jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak. Takvi kombinovani sastavi odnosno kombinovani medikamenti mogu se koristiti u gore pomenutom postupku za lečenje najmanje jednog poremećaja istovremeno odnosno najmanje dva poremećaja uporedo. Navedeni dodatni aktivni farmaceutski sastojci mogu biti npr. jedinjenja koja se koriste u standardnom lečenju medikamentima određenog poremećaja. Što se tiče poremećaja unutrašnjeg uva, u inventivnom sastavu odnosno inventivna jedinjenja se po mogućnosti mogu kombinovati sa standardnim lekom za tretiranje iznenadne gluvoće (nemački: Hörsturz), npr. Deksametazonom.
[0021] Definicija jedinjenja prema pronalasku uključuje sve moguće "stereoizomere" i njihove smeše. U ovom konkretnom slučaju, uključeni su racemični oblici i izolovani optički izomeri koji imaju specifičnu aktivnost. Racemični oblici se mogu razdvojiti fizičkim metodama, kao što su, na primer, frakciona kristalizacija, odvajanje ili kristalizacija dijastereomerskih derivata ili razdvajanje hromatografijom hiralne kolone. Pojedinačni optički izomeri se mogu dobiti od racemata konvencionalnim metodama, kao što je, na primer, formiranje soli pomoću optički aktivne kiseline praćene kristalizacijom.
[0022] Izraz "tautomeri" odnosi se na konstitucione izomere inventivnih jedinjenja koji se lako međusobno pretvaraju hemijskom reakcijom zvanom tautomerizacija. Ova reakcija obično rezultira formalnom migracijom atoma ili protona vodonika, praćenom zamenom jednostruke veze i susedne dvogube veze.
[0023] Inventivna jedinjenja formule (I) mogu da imaju i "prolek" oblike. Pošto je poznato da prolekovi poboljšavaju kvalitete farmaceutskih preparata (npr. rastvorljivost, proizvodnja itd.), jedinjenja ovog pronalaska mogu se isporučiti u obliku proleka. "Prolekovi" su predviđeni da uključuju bilo koje kovalentno vezane nosače koji otpuštaju aktivni matični lek ovog pronalaska in vivo kada se takav prolek daje nekoj jedinki sisara. Prolekovi uključuju jedinjenja ovog pronalaska pri čemu se npr. neka hidroksilna, amino ili neka druga grupa vezuje za neku grupu koja se, kada se prolek daje, cepa da bi formirala neku slobodnu hidroksilnu, slobodnu amino, odnosno drugu. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate acetata, formata i benzoat alkoholnih i aminskih funkcionalnih grupa u jedinjenjima ovog pronalaska. Različiti oblici prolekova su dobro poznati u stručnoj praksi. U ovom kontekstu, prema pronalasku, prolek estri ili prolek peptidi se mogu koristiti kao prolek jedinjenja. U izvesnim slučajevima, spajanjem molekula za povećanje penetracije u ćelije, kao što su, na primer, biotin ili maleimidopropjonska kiselina, opciono preko odgovarajućih odstojnih molekula, u primarnu amino grupu ili aciliranjem ove amino grupe, moguće je poboljšati bioraspoloživost, a na taj način i efikasnost jedinjenja prema pronalasku.
[0024] Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja, pri čemu se matično jedinjenje modifikuje tako što se od njih dobijaju kiselina ili bazne soli. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina osnovnih grupa kao što su amini; i alkalne i organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju uobičajene netoksične soli ili kvarternarne amonijum soli nastale, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve uobičajene netoksične soli uključuju one koje su izvedene od anorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna i azotna; i soli dobijene iz organskih kiselina kao što su sirćetna, propjonska i druge.
[0025] Izraz "farmaceutski prihvatljivi nosač" i izraz "farmaceutski prihvatljivi razređivač" odnose se na sredstva koja su opšteprihvaćena u stručnoj praksi za isporučivanje biološki aktivnih agenasa u životinje, u ovom konkretnom slučaju sisare. Takva sredstva su dobro poznata u stručnoj praksi.
[0026] Izraz "terapijski efikasna količina" treba da obuhvati količinu jedinjenja prema ovom pronalasku koja je efikasna kada se daje sama ili u kombinaciji. Namera je da se ovim izrazom obuhvati i količinu kombinacije jedinjenja koja su predmet patentnog zahteva koja je efikasna za podsticanje endogene regeneracije terminalno diferenciranih ćelija u sisara. Poželjno, navedena kombinacija jedinjenja je sinergijska kombinacija. Takva sinergija se dešava kada je dejstvo jedinjenja kada se daju u kombinaciji veći od aditivnog dejstva jedinjenja kada se daje sam kao pojedinačan agens.
[0027] Izrazi "tretiranje" ili "lečenje", kako su ovde korišćeni, pokrivaju lečenje stanja poremećaja kod sisara, a naročito kod ljudi, i uključuju
- Preveniranje pojave stanja poremećaja u sisara, npr. konkretni sisar je sklon tom poremećaju, ali mu taj poremećaj nije dijagnostikovan,
- Inhibiranje stanja poremećaja, tj. zaustavljanje daljeg razvoja, i/ili
- Ublažavanje stanja poremećaja, tj. poboljšanje simptoma poremećaja.
[0028] Prema ovom pronalasku, jedinjenja koja su predmet ove patentne prijave i farmaceutski sastav/medikament koji je predmet ove patentne prijave mogu se administrirati sisaru u različitim oblicima doziranja. Preferira se oblik doziranja koji omogućava direktno administriranje jedinjenja u oštećene ćelije ili tkiva, npr. u kohleu sisara. Stoga, prema jednoj realizaciji ovog pronalaska, ne-oralni oblici doziranja su poželjni, u ovom konkretnom slučaju u vidu injekcija. U tim slučajevima, administriranje na ili u unutrašnje uvo vrši se, na primer, transtimpanalno ubrizgavanjem u srednje uvo, primenom na okrugli ili ovalni prozor unutrašnjeg uva ili (direktnim) ubrizgavanjem u unutrašnje uvo. U ovom kontekstu, npr. mogu se koristiti pumpe ili slična sredstva. Kao poželjni oblik doziranja moraju se pomenuti i gelovi ili slični materijali. Npr. navedeni gelovi se mogu primeniti u srednjem uvu i oslobađati aktivno(a) sredstvo(a) tokom dužeg perioda zbog njihove želatinske konzistencije.
[0029] Jedinjenja (farmaceutski sastav, lek) se mogu primeniti i sistemski, npr. u obliku oralne doze. Ovi oblici doziranja uključuju granule, praškove, tablete ili kapsule, sirupe, emulzije, suspenzije itd.
[0030] Svi oblici doziranja mogu se proizvesti po poznatim tehnikama koje se uobičajeno koriste u farmaceutskim postupcima, na primer, mešanjem, granulacijom ili slojevitim postupcima. Farmaceutski sastavi ili lekovi mogu se dodatno sterilizovati.
[0031] Tačna doza (terapijski efikasna količina) jedinjenja odnosno farmaceutskog sastava/leka prema pronalasku može se izabrati na odgovarajući način prema primaocu, njegovoj starosti i telesnoj težini, trenutnom kliničkom statusu, trenutku administriranja, obliku doziranja, načinu administriranja, jedinjenju koje se stvarno koristi i, po potrebi, drugim korišćenim farmaceutskim preparatima.
[0032] Raspon doza, poželjno opseg oralne doze, za odraslog primaoca može biti izabran između 0,01 do 10 mg/kg telesne težine, poželjno 0,05 do 10 mg/kg telesne težine, poželjnije 0,05 do 5 mg/kg telesne težine. Prilikom lečenja od gubitka sluha unutrašnjeg uva nakon oštećenja ili gubitka senzornih ćelija sa dlačicama u Kortijevom organu, doziranje se može povezati sa "brojem tretiranih unutrašnjih uva" i/ili sa "brojem administriranja". Razlog je taj što je potrebno da se administriranje jedinjenja/farmaceutskog sastava ponavlja tokom izvesnog vremenskog perioda, npr. između nekoliko dana i nekoliko sedmica/meseci, poželjno u intervalima od nekoliko dana (1 do 7 dana). U tim slučajevima, količina aktivnog jedinjenja koja se koristi, poželjno direktno na kohleu kako je ranije opisano, npr. putem infuzije, treba da bude u opsegu od 0,5 mg do 1,0 mg po unutrašnjem uvu i davanju.
[0033] Inventivna jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti postupcima prema prethodnom stanju tehnike. Kao primer, sledeći opšti postupci su prikazani za dobijanje inventivnih jedinjenja koja su "... amid".
Opšti postupak sinteze amida
[0034] Odgovarajuća karbociklična kiselina (0,5 mmol) je rastvorena u 3 ml suvog dimetilformamida (DMF), a onda su joj dodati diizopropiletilamin (1.5 mmol) i spojni reagens HATU [O-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluor-ophosphat] (0.55 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 15 min i dodat je odgovarajući amin (0.55 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom dodatnog vremena od 4-16 h, dok je završetak reakcije kontrolisan pomoću TLC (Tankoslojna hromatografija) ili LC-MS (Tečna hromatografija - masena spektrometrija). Smeša je razblažena sa 25 ml etil acetata (EtOAc), isprana jednokratno sa 20 ml slanog rastvora, isprana jednokratno sa 20 ml zasićenog rastvora NaHCO3, isprana 3 puta sa 20 ml 5% rastvora limunske kiseline i ponovo jednokratno isprana sa 20 ml zasićenog rastvora NaHCO3, osušena preko bezvodnog Na2SO4, i koncentrisana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (obično pomoću sistema petrolej eter-EtOAc) i/ili kristalizacijom i/ili preparativnom HPLC reverzne faze, ako je potrebno.
Farmakološki rezultati
[0035] Aktivacija Kv7.4 je merena korišćenjem funkcionalne Kv7.4 ćelijske linije i fluorescentne boje osetljive na talijum, na FLIPRTetra (High-Throughput Cellular Sceening System of Molecular Devices, LLC, USA). Princip ispitivanja zasnovan je na propusnosti kalijumovih kanala za talijum. Meren je unos talijuma u CHO ćelije (ćelije jajnika kineskog hrčka) stabilno transficiran sa Kv7.4 genom za enkodiranje. U ćelije je ubačena Thallos™ boja (TEFLABS, cat.#0913), koja je u ovoj fazi profluorescentna boja. Posle aktivacije kanala, s ekstracelularnim rastvorom koji sadrži talijum, joni talijuma spuštaju gradijent koncentracije kroz otvorene kalijumove kanale preko ćelijske membrane. Kada se jon talijuma veže za Thallos™ boju, emituje sjajnu fluorescentnu emisiju pri 515 nm uz pobudu na 490 nm. Ono što je važno, fluorogeni signal meren kvantitativno odražava aktivnost jonskih kanala koji propuštaju talijum.
[0036] Eksperimenti su vršeni u pločama sa 384 bunarčića po sledećoj proceduri:
1. Ćelije za zasejavanje na 10.000 c/w u pločama sa 384 bunarčića, crnih zidova i prozirnog dna.
2. Dvadeset i četiri sata nakon zasejavanja, ručno ispraznite sredstvo i dodajte 20 mL/w boje osetljive na 0.5X Thallos™ pripremljenu u skladu s uputstvima proizvođača.
3. Inkubirajte ćelije 1h na sobnoj temperaturi.
4. Ubrizgajte van linije 5 mL/bunarčić ispitivanih jedinjenja 5X-koncentrovanih u Tyrodeovom puferu bez talijuma, bez hlorida (5 mM Kalijum D-glukonat, 130 mM Natrijum D-glukonat, 2 mM Kalcijum D-glukonat, 5 mM NaHCO3, 1 mM Magnezijum D-glukonat, 20 mM HEPES, pH7.4) sa 2.5% DMSO (krajnji DMSO je 0.5%).
5. Nakon 10 minuta inkubacije, ubrizgajte 25 mL/bunarčić of 2X-koncentrovanog talijuma EC20 (5 mM) na FLIPRTetra i tokom 120 sekundi pratite kinetičku reakciju.
[0037] Učinak inventivnih ispitivanih jedinjenja je meren u vidu procenta aktivnosti u odnosu na referentni otvarač ML213 pri EC100 (100 μM), a vrednosti EC50 su obračunate shodno tome. Jedinjenja pronalaska su bila aktivna kao Kv7.4 otvarači sa EC50 u opsegu između 10 μM i 5 μM.
Eksperimenti in vivo
[0038] Inventivna jedinjenja su takođe testirana in vivo. U ovom kontekstu, radi evidentiranja ponovljenog evidentiranja Potencijala delovanja jedinjenja (CAP) slušnog nerva, zamorcima je bilateralno implantirana trajna zlatna elektroda u niši okruglog prozora. Okrugli prozor je otvor iz srednjeg uva u unutrašnje uvo. Zlatne elektrode bile su povezane na minijaturni utikač na lobanji. Tokom eksperimenata, određeni su audiogrami između 0,5 i 45,6 kHz, rezolucije 8 koraka po oktavi. Primenjen je algoritam za automatsko pretraživanje pragova.
[0039] Nakon merenja osnovnog audiograma, životinje su prethodno tretirane inventivnim jedinjenjem, kao aktivatorom jonskih kanala, lokalnom primenom u srednje uvo. Odgovarajući rastvor inventivnog jedinjenja je uklonjen nakon izvesnog perioda izlaganja, npr. g. posle 2 sata. Zatim je srednje uvo isprano i osušeno pre nego što su urađeni CAP snimci za procenu pomeranja praga.
[0040] Zamorcima je zatim gluvoća indukovana lokalnim nanošenjem u srednje uvo smeše bar jednog ototoksičnog agensa i bar jednog inventivnog jedinjenja. Na primer kanamicin, furosemid ili smeše ovih jedinjenje mogu se koristiti kao ototoksični agensi.
[0041] Dobijeni CAP pragovi reakcije su upoređeni s ušima koja su bila izložena samo ototoksičnim agensima.
[0042] Pomoću ovih eksperimenata može se pokazati da je izloženost samo ototoksičnim agensima, npr. izloženost kanamicinu ili furosemidu ili smešama ovih jedinjenja, otkrila težak kohlearni gubitak sluha. Nasuprot tome, ako se ovi ototoksični agensi primene zajedno sa bar jednim od inventivnih jedinjenja, dolazi do značajnog smanjenja gubitak sluha, u poređenju sa gubitkom sluha samo s ototoksičnim agensima.
[0043] Bliže pojedinosti o eksperimentima in vivo su sledeći.
[0044] U ovom kontekstu, crteži prikazuju
Slika 1: Shematska ilustracija eksperimentalnog dizajna za ispitivanje otoprotektivnih jedinjenja u modelu gubitka sluha indukovanog ototoksičnim lekovima in vivo.
Slika 2: Kvantitativna analiza CAP reakcija na dan 0. (A) CAP-gubitak praga nakon prethodnog tretmana sa ACOU001. (B) Otoprotektivne mere posle lokalne primene ACOU001 i kanamcina/furosemida u poređenju s tretmanom samo ototoksičnim lekom.
Slika 3: Kvantitativna analiza CAP reakcija u različitim vremenskim tačkama posmatranja. Otoprotektivne mere 7 dana (A) i 21 dan (B) posle tretmana sa ACOU001 i kanamicinom/furosemidom u poređenju s tretmanom samo ototoksičnim lekom.
[0045] Tipičan tok in vivo eksperimenata je prikazan na Slici 1. Sve životinje su imale negu u skladu sa standardima opisanim u nemačkom „Zakonu o zaštiti životinja“ (Tierschutzgesetz) i s Evropskom direktivom 2010/63/EU za zaštitu životinje koje se koriste u eksperimentalne svrhe. Eksperimenti su odobreni od strane lokalnih vlasti (Zahtev HN03/15).
[0046] Svi postupci su izvedeni pod anestezijom primenom smeše Fentanila, Midazolama i Medetomidina. Tokom hirurških intervencija i merenja, životinje su držane na podlozi za grejanje na 37°C. Za ponovljeno evidentiranje Potencijala delovanja jedinjenja (CAP) slušnog nerva, zamorcima su bilateralno implantirane trajne zlatne elektrode u niši okruglog prozora (RW) povezanoj s minijaturnim utikačem na lobanji. Audiogrami su bili utvrđeni između 0.5 i 45.6 kHz, pri rezoluciji od 8 koraka po oktavi. Primenjen je algoritam za automatsko pretraživanje praga.
[0047] Nakon merenja osnovnog audiograma, životinje su prethodno tretirane aktivatorom jonskih kanala, u ovom slučaju sa ACOU001, lokalnom aplikacijom u srednje uvo. ACOU001 (interna oznaka podnosioca prijave) je 5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide.
[0048] Hemijska struktura ovog jedinjenja ACOU001 je kako sledi:
[0049] Rastvor koji sadrži ACOU001 uklonjen je posle 2 sata, a srednje uvo je isprano i osušeno pre nego što su urađeni CAP snimci za procenu pomaka praga. Zamorci su zatim zaglušeni putem lokalne primene na srednje uho korišćenjem smeše od 200 mg/ml kanamicina, 50 mg/ml furosemida i 100 μM ACOU001. CAP pragovi reakcije su upoređeni s ušima koje su bile izložene samo ototoksičnom agensu. CAP snimanja su obavljena 7, 14 i 21 dana nakon ovog lečenja. Posle završnog merenja 21, dana, životinje su žrtvovane, kohlee fiksirane perfuzijom sa 4% paraformaldehidom i pripremljene za imunohistološku analizu u cilju kvantifikacije zaštite ćelija sa dlačicama (HC) protection.
[0050] Rezultati dobijeni iz ovog seta eksperimenata prikazani su na Slikama 2 i 3. U poređenju s osnovnim CAP pragovima kod netretiranih ušiju (Sl. 2A, (srednja) isprekidana linija), prethodni tretman jedinjenjem ACOU001 ((gornja) puna linija) dovodi do malog, najverovatnije konduktivnog, gubitka sluha ((donja) crta-tačka-crta linija: razlika između gornje i srednje linije). Ovaj konduktivni gubitak sluha se može objasniti tečnošću zaostalom u srednjem uvu posle lokalne primene. Zaostala tečnost narušava prenos do srednjeg uva na niskim frekvencijama (Sl.
2A, crni trouglovi).
[0051] Izloženost kanamicinu i furosemidu (Sl. 2B, (gornja) prekinuta linija) otkrila je težak pankohlearni gubitak sluha. Suprotno tome, primena ACOU001 zajedno s ototoksičnim lekom ((srednja) puna linija) uzrokovala je značajno smanjenje gubitka sluha od ~ 25 dB SPL (SPL: Nivo zvučnog pritiska) na srednjim do visokim frekvencijama (5 - 11 kHz) u poređenju sa primenom samo ototoksičnog leka (donja crta-tačka-crta linija).
[0052] Sedam dana nakon primene kanamicina i furosemida, zabeležen je dubok gubitak sluha koji je ostao trajan u celom frekvencijskom opsegu (PTS: Trajno pomeranje praga) u trajanju od 21 dana (Sl. 3A/B, gornja isprekidana linija). CAP krivulje nakon lečenja kanamicinom/furosemidom plus ACOU001 takođe su se pomerile na više nivoe praga nakon sedam dana, ali su poboljšane posle 21 dan (Sl.3A/B, srednja puna linija). U poređenju s jednom zaglušenom životinjom, zabeleženo je značajno smanjenje gubitaka sluha (~ 25 - 40 dB SPL) na svim frekvencijama posle 21 dana ko-tretmana aminoglikozid kanamicinom plus ACOU001 (Sl.
3B, donja crta-tačka-crta linija).
[0053] Slični značajni rezultati (uz zaštitu sluha (smanjenje gubitka sluha) od najmanje 20 - 30 dB SPL) dobijeni su tokom in vivo eksperimenata s jedinjenjima
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
- (1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide.
  2. 2. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 1 odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)ben-zyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide.
  3. 3. Jedinjenje odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: 5-Chloro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)thiophene-2-carboxamide 5-Fluoro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)thiophene-2-carboxamide 5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide 5-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide 5-Fluoro-N-( 4-(trifluoromethyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide 5-Chloro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide.
  4. 4. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 3 odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: 5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide 5-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide.
  5. 5. Farmaceutski sastav odnosno medikament, koji sadrži: - najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, i - farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4 za primenu kao farmaceutski sastav odnosno medikament za profilaksu ili terapiju gubitka sluha unutrašnjeg uva nakon oštećenja ili gubitka senzornih ćelija sa dlačicama u Kortijevom organu.
RS20200895A 2017-02-28 2018-02-27 Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala RS60648B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17158326.3A EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2017-02-28 Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
EP18707374.7A EP3484863B1 (en) 2017-02-28 2018-02-27 Cyclic amides as potassium channel openers
PCT/EP2018/054820 WO2018158256A2 (en) 2017-02-28 2018-02-27 Novel compounds useful as potassium channel openers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60648B1 true RS60648B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=58192162

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200895A RS60648B1 (sr) 2017-02-28 2018-02-27 Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala
RS20201546A RS61254B1 (sr) 2017-02-28 2018-02-27 Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201546A RS61254B1 (sr) 2017-02-28 2018-02-27 Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11034665B2 (sr)
EP (3) EP3366683A1 (sr)
JP (3) JP6795713B2 (sr)
KR (2) KR102443685B1 (sr)
CN (2) CN114105942B (sr)
AU (2) AU2018227005B2 (sr)
BR (2) BR112019017184B1 (sr)
CA (2) CA3052359C (sr)
CL (2) CL2019002445A1 (sr)
CY (2) CY1123114T1 (sr)
DK (2) DK3484863T3 (sr)
ES (2) ES2813064T3 (sr)
HR (2) HRP20201159T1 (sr)
HU (2) HUE052703T2 (sr)
IL (1) IL268931B (sr)
LT (2) LT3567034T (sr)
MX (2) MX378574B (sr)
PH (1) PH12019550146A1 (sr)
PL (2) PL3484863T3 (sr)
PT (2) PT3567034T (sr)
RS (2) RS60648B1 (sr)
SI (2) SI3567034T1 (sr)
SM (2) SMT202000471T1 (sr)
WO (1) WO2018158256A2 (sr)
ZA (1) ZA201905198B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
KR20220079863A (ko) 2019-09-17 2022-06-14 놉 바이오사이언시스 엘엘씨 Kv7 채널 활성제의 사용 방법
CN115461327A (zh) 2020-04-29 2022-12-09 爱杜西亚药品有限公司 螺脲衍生物
EP4172140A1 (en) 2020-06-25 2023-05-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Cyclobutyl-urea derivatives
EP4247332A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Acousia Therapeutics GmbH Non-aqueous gel composition
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用
EP4279061A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-22 Acousia Therapeutics GmbH Aqueous gel composition

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594034A (ja) 1990-06-29 1993-04-16 Xerox Corp クラツクのない電子写真画像形成デバイス
ATE228119T1 (de) * 1998-04-15 2002-12-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclische carboxamide
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU2002338333A1 (en) 2001-04-04 2002-10-21 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
MXPA05010000A (es) 2003-03-21 2005-11-17 Lundbeck & Co As H Derivados de p-diaminobenceno substituidos.
TWI349666B (en) * 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
UA89503C2 (uk) 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US20060188445A1 (en) 2005-02-22 2006-08-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for compounds that protect against sensory hair cell death and compounds identified by same
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007087424A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 The Johns Hopkins University Method of treating kcnq related disorders using organozinc compounds
WO2007138112A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
US20090118274A1 (en) * 2007-02-15 2009-05-07 Darin Allen Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
DE102007032436B4 (de) 2007-07-10 2009-07-16 Heraeus Electro-Nite International N.V. Vorrichtung zum Sammeln von Gasen in Metallschmelzen
AU2008281112A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 H. Lundbeck A/S Use of KCNQ potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted
CN101903340B (zh) 2007-10-17 2013-03-27 赛诺菲-安万特 取代的n-苯基联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途
CN101896461A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 安姆根有限公司 γ分泌酶调节剂
US7786171B2 (en) * 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
AR078126A1 (es) * 2009-06-04 2011-10-19 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Antagonistas de glicina b, composiciones farmaceuticas, usos y proceso de preparacion de los mismos
WO2011085351A2 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 The Johns Hopkins University Method of treating kcnq related disorders
DE102010007281A1 (de) * 2010-02-08 2011-08-11 EMC microcollections GmbH, 72070 Neue Aminoalkyl-oxazol- und Aminoalkyl-thiazolcarbonsäureamide und ihre Anwendung zur Stimulation der endogenen situ Regeneration von Haarsinneszellen im Corti'schen Organ des Innenohres beim Säuger
US8586604B2 (en) * 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
TW201217312A (en) 2010-09-22 2012-05-01 Gruenenthal Gmbh Substituted benzamide compounds
US9493481B2 (en) * 2012-02-23 2016-11-15 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2014052914A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
WO2014079850A1 (en) * 2012-11-23 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heterocyclic derivatives
WO2014145205A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of p27kip1 transcription modulators
PL404138A1 (pl) * 2013-05-31 2014-12-08 Warszawski Uniwersytet Medyczny Pochodne kwasu benzoesowego jako inhibitory receptora IL-15Rα
US20150126507A1 (en) * 2013-09-05 2015-05-07 Fate Therapeutics, Inc. Compounds to treat hearing loss
KR20160070162A (ko) * 2013-11-05 2016-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역 질병의 치료를 위한 RORc 조절인자로서 5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 유도체
EP2871181B1 (en) * 2013-11-12 2016-10-05 Acousia Therapeutics GmbH Novel Compounds for Regeneration of Terminally-Differentiated Cells and tissues
CN105017085B (zh) 2014-04-28 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
EP3253766B1 (en) * 2015-02-06 2019-09-04 University of Washington Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019127116A3 (sr) 2021-03-31
SI3567034T1 (sl) 2021-03-31
BR122020025103B1 (pt) 2021-06-01
IL268931A (en) 2019-10-31
KR102382795B1 (ko) 2022-04-05
US20210261518A1 (en) 2021-08-26
WO2018158256A3 (en) 2018-12-13
ZA201905198B (en) 2020-03-25
HUE051854T2 (hu) 2021-03-29
JP7474289B2 (ja) 2024-04-24
DK3567034T3 (da) 2021-01-11
ES2846772T3 (es) 2021-07-29
MX2019010169A (es) 2019-10-21
JP2022166055A (ja) 2022-11-01
IL268931B (en) 2021-10-31
PT3567034T (pt) 2020-12-04
CN110312710A (zh) 2019-10-08
EP3567034B1 (en) 2020-10-28
US11884642B2 (en) 2024-01-30
CA3238405A1 (en) 2018-09-07
KR102443685B1 (ko) 2022-09-15
US20200157072A1 (en) 2020-05-21
EP3366683A1 (en) 2018-08-29
SMT202100053T1 (it) 2021-03-15
CL2019002445A1 (es) 2020-03-13
ES2813064T3 (es) 2021-03-22
PT3484863T (pt) 2020-08-27
AU2018227005A1 (en) 2019-08-22
CN114105942B (zh) 2024-07-12
CN110312710B (zh) 2022-02-15
PL3484863T3 (pl) 2020-12-14
RU2020140167A (ru) 2020-12-16
LT3567034T (lt) 2020-12-10
EP3484863A2 (en) 2019-05-22
AU2021254653A1 (en) 2021-11-18
AU2018227005B2 (en) 2021-11-11
CA3052359C (en) 2025-10-21
EP3567034A1 (en) 2019-11-13
CY1123114T1 (el) 2021-10-29
RU2020140167A3 (sr) 2021-04-23
MX378574B (es) 2025-03-10
HRP20201159T1 (hr) 2020-11-13
MX390303B (es) 2025-03-20
KR20210134826A (ko) 2021-11-10
HUE052703T2 (hu) 2021-05-28
PL3567034T3 (pl) 2021-05-17
RS61254B1 (sr) 2021-01-29
HRP20201961T1 (hr) 2021-02-05
JP6795713B2 (ja) 2020-12-02
JP2021008479A (ja) 2021-01-28
AU2021254653B2 (en) 2022-12-08
SMT202000471T1 (it) 2020-11-10
KR20190105058A (ko) 2019-09-11
RU2019127116A (ru) 2021-03-30
MX2020010866A (es) 2022-02-28
LT3484863T (lt) 2020-07-27
EP3484863B1 (en) 2020-06-17
SI3484863T1 (sl) 2020-10-30
CA3052359A1 (en) 2018-09-07
BR112019017184B1 (pt) 2021-06-01
US11034665B2 (en) 2021-06-15
WO2018158256A2 (en) 2018-09-07
PH12019550146A1 (en) 2020-06-08
DK3484863T3 (da) 2020-09-07
CY1123488T1 (el) 2022-03-24
BR112019017184A2 (pt) 2020-04-28
CN114105942A (zh) 2022-03-01
JP2020510694A (ja) 2020-04-09
CL2021001243A1 (es) 2021-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60648B1 (sr) Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala
US20190365671A1 (en) Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders
US20190105341A1 (en) Compositions and Methods for Treating Alzheimer&#39;s Disease and Other Tauopathies
RU2779111C2 (ru) Новые соединения, используемые в качестве открывателей калиевых каналов
RU2779131C2 (ru) Новые соединения, используемые в качестве открывателей калиевых каналов
HK40017426A (en) Pentacyclothienyl and indanyl urea derivatives as potassium channel openers
HK40017426B (en) Pentacyclothienyl and indanyl urea derivatives as potassium channel openers
NZ792296A (en) Novel compounds useful as potassium channel openers