RS60642B1 - Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a - Google Patents

Description

Opis

Srodne prijave

[0001] Ova prijava ima prioritet SAD privremene prijave br. 62/064,957, koja je podneta 16.10.2014.

Osnova pronalaska

[0002] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu membranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane, npr., promena potencijala od -70 mV do -50 mV. Ovaj efekat je posredovan preko post-sinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.

[0003] U slučaju GABA receptornog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovan preko GABA, neurotransmitera. GABA ima izraženi uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga zbog toga što do 40% neurona u mozgu koriste GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulacijom provodljivosti jona hlora kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa njegovim mestom prepoznavanja na GRC da bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Intracelularno povećanje u nivoima ovog anjona izaziva hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim ulazima tj., smanjena ekscitabilnost neurona. Drugim rečima, što je viša koncentracija jona hlorida u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga i nivo uzbuđenja.

[0004] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti konvulzija i sedaciji. Na taj način, GABA i lekovi koji deluju kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapeutski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZs), kao što je Valium®) proizvode njihove terapeutski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC. Akumulirani dokazi sada pokazuju da pored mesta vezivanja benzodiazepina i barbiturata, GRC sadrži posebno mesto za neuroaktivne steroide. Videti, npr., Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.

[0005] Neuroaktivni steroidi mogu da se jave endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonalnih steroida progesterona i deoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

[0006] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju izražene efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., dodat je Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivo progesterona i njegovih metabolita varira sa fazama menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menzesa. Mesečna ponovna pojava određenih fizičkih simptoma pre početka menzesa takođe je dobro dokumentovana. Ovi simptomi, koji su povezani sa premenstrualnim sindromom (PMS), obuhvataju stres, anksioznost i migrenozne glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS imaju mesečnu ponovnu pojavu simptoma koji su prisutni pre menzesa i odsutni posle menzesa.

[0007] Na sličan način, redukcija u progesteronu takođe je privremeno u korelaciji sa povećanjem u učestalosti konvulzija kod ženskih epileptičara, tj., katamenijalna epilepsija (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Direktnija korelacija je zabeležena sa redukcijom u metabolitima progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Pored toga, za subjekte sa primarnom generalizovanom petit mal epilepsijom, temporalna incidenca konvulzija je u korelaciji sa incidencom simptoma premenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Nađeno je da je steroidni deoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim napadima u korelaciji sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. S oC.145:715-719 (1951)).

[0008] Sindrom takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Neposredno posle porođaja, nivoi progesterona se dramatično smanjuju što dovodi do početka PND. Simptomi PND su u opsegu od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju.

PND je takođe povezana sa teškom anksioznošću i iritabilnošću. PND-povezana depresija nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje imaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

[0009] Zajedno, ova zapažanja ukazuju na krucijalnu ulogu progesterona i deoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje u aktivnosti konvulzija ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS i PND. Korelacija između redukovanih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS, PND i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom tretmanu (Mattson et al., "Medroksiprogesterone therapy of catamenial epilepsy," u Advances u Epileptology: XV th Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju gore navedenih sindroma. Na primer, ne postoji veza doze-odgovora za progesteron u lečenju PMS-a (Madd oC ks et al., Obstet. Gynecol.154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).

[0010] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao modulirajuća sredstva za ekscitabilnost mozga, kao i sredstva za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka tome.

Kratak opis pronalaska

[0011] Ovde su obezbeđeni C21-supstituisani neuroaktivni steroidi dizajnirani, na primer, za delovanje kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindrom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).

[0012] Obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 priloženih patentnih zahteva. Dodatni primeri izvođenja su definisani u zavisnim patentnim zahtevima.

[0013] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0014] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0015] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I.

[0016] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za primenu efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) na subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva časa od primene.

[0017] U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog časa od primene. U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju odmah.

[0018] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.

[0019] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično.

[0020] U nekim primerima izvođenja, subjekat je sisar. U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.

[0021] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.

[0022] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje napada kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I).

[0023] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje epilepsije ili status epilepticus-a kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I).

[0024] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I).

[0025] U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je poremećaj spavanja, poremećaj raspoloženja kao što je depresija, poremećaj spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj kretanja, poremećaj ličnosti, poremećaj spektra autizma, bol, traumatska povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalni sindrom ili tinitus. U nekim primerima izvođenja, subjekat je subjekat sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom.

[0026] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje oralno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intramuskularno.

[0027] U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je depresija (npr., postpartalna depresija). U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je tremor (npr., esencijalni tremor). U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je poremećaj ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza, poremećaj opsesivnog prejedanja, kaheksija).

[0028] U sledećem aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži čvrstu kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I).

[0029] Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku i postupci za upotrebu i lečenje, npr., kao što je za indukciju sedacije i/ili anestezije, za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om.

[0030] Steroidi formule (I), njihovi sub-rodovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli su zajednički označeni kao "jedinjenja prema predmetnom pronalasku."

[0031] U sledećem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u terapeutski efikasnoj količini. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u profilaktički efikasnoj količini.

[0032] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao što su ovde opisana, deluju, u određenim primerima izvođenja, kao modulatori GABA, npr., utiču na GABAAreceptor na pozitivan ili negativan način. Kao modulatori ekscitabilnosti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je posredovano preko njihove sposobnosti da moduliraju GABAAreceptor, očekuje se da takva jedinjenja imaju CNS-aktivnost.

[0033] Na taj način, u sledećem aspektu, obezbeđena su gore navedena jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrže primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U određenim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je izabran iz grupe koja se sastoji od poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja kao što je depresija, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma i tinitusa. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kontinuirano, npr., preko kontinuirane intravenske infuzije.

[0034] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.

Definicije

Hemijske definicije

[0035] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Lar oC k, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0036] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili diastereomeri. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, ukljućujući racemske smeše i smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjen soli mogu biti pripremljene pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Rerastvors (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereo Chemistry of Carbon Jedinjenjes (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Rerastvors p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, u 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jdinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri značajno bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.

[0037] Kao što je ovde korišćeno čisto enantiomerno jedinjenje je značajno bez drugih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja (tj., u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik jedinjenja je značajno bez "R" oblika jedinjenja i prema tome je u enantiomernom višku "R" oblika. Termin "enantiomerno čist" ili "čist enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75 težinskih %, više od 80 težinskih %, više od 85 težinskih %, više od 90 težinskih %, više od 91 težinskih %, više od 92 težinskih %, više od 93 težinskih %, više od 94 težinskih %, više od 95 težinskih %, više od 96 težinskih %, više od 97 težinskih %, više od 98 težinskih %, više od 98.5 težinskih %, više od 99 težinskih %, više od 99.2 težinskih %, više od 99.5 težinskih %, više od 99.6 težinskih %, više od 99.7 težinskih %, više od 99.8 težinskih % ili više od 99.9 težinskih %, enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini svih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja.

[0038] U kompozicijama obezbeđenim ovde, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % S-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % R-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.

[0039] Jedinjenje koje je ovde opisano takođe može da sadrži jednu ili više izotopskim supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.

[0040] Članovi "a" i "an" (korišćeni na engleskom jeziku) mogu biti ovde korišćeni za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata tog člana. Na primer, "analog" označava analog ili više od jednog analoga.

[0041] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.

[0042] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska.

[0043] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).

[0044] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza, i nema trogube veze ("C2-

20alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika

alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika

alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika

alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika

1

alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika (“C2–3alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika (“C2alkenil”). Jedna ili više ugljenik–ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2–butenilu) ili terminalna (kao što je u 1–butenilu). Primeri C2–4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1– propenil (C3), 2–propenil (C3), 1–butenil (C4), 2–butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2–6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2–4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-

10alkenil.

[0045] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza, i izborno jednu ili više dvogubih veza (“C2–20alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika (“C2–10alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika (“C2–8alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika (“C2–6alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika (“C2–5alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika (“C2–4alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika (“C2–3alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika (“C2alkinil”). Jedna ili više ugljenik–ugljenik trogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2– butinilu) ili terminalna (kao što je u 1–butinilu). Primeri C2–4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1–propinil (C3), 2–propinil (C3), 1–butinil (C4), 2–butinil (C4), i slično. Primeri C2–6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2–4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.

[0046] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.

[0047] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.

[0048] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće

gde jedan od R56 i R57 može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR51SOR59NR58SO2R59, COOalkila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R56 i R57 mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R60 i R61 su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.

[0049] Ostale reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu obuhvataju sledeće:

gde je svaki W izabran od C(R66)2, NR66, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR66, O i S; i R66 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 –člani heteroaril.

[0050] "Halo" ili "halogen," nezavisno ili kao deo drugog supstituenta, označavaju, osim ukoliko je drugačije navedeno, atom fluora (F), hlora (Cl), broma (Br) ili joda (I). Termin "halogenid" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava atom fluorida, hlorida, bromida ili jodida. U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluor ili hlor.

[0051] "Haloalkil" i "haloalkoksi" mogu da obuhvataju alkil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" obuhvataju haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluor.

[0052] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).

[0053] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u

1

prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.

[0054] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.

[0055] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće formule:

gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR65, O i S; i R65 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.

[0056] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije

1

drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.

[0057] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.

[0058] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan

1

("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.

[0059] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.

[0060] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za

1

aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.

[0061] Posebni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:

gde je svaki W izabran od CR67, C(R67) 67

2, NR , O i S; i svaki Y je izabran od NR67, O i S; i R67 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od acila, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila (npr., amido), aminokarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, ariloksi, azido, karboksila, cijano, cikloalkila, halogena, hidroksi, keto, nitro, tiola, -S-alkila, -S-arila, -S(O)-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-alkila i -S(O)2-arila. Supstituišuće grupe obuhvataju karbonil ili tiokarbonil koje obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uR<ee>.

[0062] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R20 grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Pb), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi,

1

nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0063] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaki slučaj R<22>i R<23>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što su ovde definisani, ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR24C(O)-C1-C8alkil, -NR4C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR24C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R24 nezavisno predstavlja vodonik ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R25 je H, C1–C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3–C10cikloalkil, 4–10 -člani heterociklil, C6–C10aril, arilalkil, 5–10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; i R26 je H, C1–C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3–C10cikloalkil, 4–10–člani heterociklil, C6–C10aril, arilalkil, 5–10–člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da je najmanje jedan od R25 i R26 različit od H.

[0064] "Aciloksi" označava radikal - OC (O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su ovde definisani. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0065] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili

1

nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.

[0066] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksi, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri „supstituisanih alkoksi“ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su - OC F3, - OC H2CF3, - OC H2Ph, - OC H2-ciklopropil,- OC H2CH2OH i - OC H2CH2NMe2.

[0067] "Amino" označava radikal -NH2.

[0068] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>) 8

2, gde R3 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C 8

1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R3 grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.

[0069] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR39-(CH2)t(C6-C10aril), -NR39-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR39-(CH2)t(C3-C10

2

cikloalkil) i -NR39-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R39 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.

[0070] "Azido" označava radikal -N3.

[0071] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.

[0072] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2gde je svaki R62 nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila i 5-10 -članog heteroarila; ili C1–C8alkil supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3–C10cikloalkil, 4–10-člani heterociklil, C6–C10aril, ili 5– 10-člani heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa nesuptituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil, ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da je najmanje jedan R62 različit od H.

[0073] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.

[0074] "Cijano" označava radikal -CN.

[0075] "Hidroksi" označava radikal -OH.

[0076] "Nitro" označava radikal -NO2.

[0077] "Etenil" označava supstituisan ili nesupstituisan -(C=C)-. "Etilen" označava supstituisan ili nesupstituisan -(CC)-. "Etinil" označava -(C=C)-.

[0078] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.

[0079] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.

[0080] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen, –

(=O)SRaa, –SC(=O)OR<aa>, –SC(=O)R<aa>, –P(=O)2Raa, –OP(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –OP(=O)(Raa)2, –OP(=O)(ORCC)2, –P(=O)2N(Rbb)2, –OP(=O)2N(Rbb)2, –P(=O)(NRbb)2, –OP(=O)(NRbb)2, – NRbbP(=O)(ORCC)2, –NRbbP(=O)(NRbb)2, –P(RCC)2, –P(RCC)3, –OP(RCC)2, –OP(RCC)3, – B(Raa)2, –B(ORCC)2, –BRaa(ORCC), C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14-člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;

svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od sledećih: C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril ili dve Raa grupe su spojene tako da formira 3–14 -člani heterociklil ili 5–14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;

svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, –OH, –OR<aa>, –N(RCC)2, –CN, – C(=O)Raa, –C(=O)N(RCC)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NRCC)OR<aa>, –C(=NRCC)N(RCC)2, – SO2N(RCC)2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SORaa, –C(=S)N(RCC)2, –C(=O)SRCC, –C(=S)SRCC, –P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)2N(RCC)2, –P(=O)(NRCC)2, C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril ili dve Rbb grupe su spojene tako da formiraju 3–14 -člani heterociklil ili 5–14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;

svaki slučaj RCC je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–

10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14-člani heteroaril, ili dve RCC grupe su spojene tako da formiraju 3–14-člani heterociklil ili 5–14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;

svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od sledećih: halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, – OH, –OR<ee>, –ON(R<ff>)

2, –N(Rff)2, –N(Rff)3X– , –N(OR<ee>)R<ff>, –SH, –SR<ee>, –SSR<ee>, –C(=O)R<ee>, – CO2H, –CO2Ree, – OC (=O)R<ee>, – OC O2Ree, –C(=O)N(R<ff>)2, – OC (=O)N(Rff) f

2, –NRf C(=O)Ree, –NR<ff>CO2Ree, –NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, –C(=NRff)ORee, – OC (=NR<ff>)R<ee>, – OC (=NR<ff>)OR<ee>, – C(=NRff)N(Rff)2, – OC (=NRff)N(Rff)2, –NRffC(=NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree, –SO2N(Rff)2, – SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S(=O)R<ee>, –Si(R<ee>)3, –OSi(Ree)3, –C(=S)N(Rff)2, –C(=O)SRee, – C(=S)SRee, –SC(=S)SR<ee>, –P(=O)2Ree, –P(=O)(R<ee>)2, –OP(=O)(Ree)2, –OP(=O)(ORee)2, C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, C2–6alkinil, C3–10karbociklil, 3–10-člani heterociklil, C6–10aril, 5–10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa;

svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od sledećih: C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, C2–6alkinil, C3–10karbociklil, C6–10aril, 3–10-člani heterociklil i 3–10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa;

2

svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, alkinil, C3–10karbociklil, 3–10-člani heterociklil, C6–10aril i 5–10-člani heteroaril, ili dve Rff grupe su spojene tako da formiraju 3–14-člani heterociklil ili 5–14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa; i

svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, – OC1–6alkil, – ON(C1–6alkil)2, –N(C1–6alkil)2, –N(C

1–6alkil)3X– , –NH(C1–6alkil)

2X– , –NH2(C1–6alkil) X– , – NH

3X– , –N(OC1–6alkil)(C1–6alkil), –N(OH)(C1–6alkil), –NH(OH), –SH, –SC1–6alkil, –SS(C1–

6alkil), –C(=O)(C1–6alkil), –CO2H, –CO2(C1–6alkil), – OC (=O)(C1–6alkil), – OC O2(C1–6alkil), –C(=O)NH2, –C(=O)N(C1–6alkil)2, – OC (=O)NH(C1–6alkil), –NHC(=O)( C1–6alkil), –N(C1–6alkil)C(=O)( C1–6alkil), –NHCO2(C1–6alkil), –NHC(=O)N(C1–6alkil)2, –NHC(=O)NH(C1–6alkil), –NHC(=O)NH2, –C(=NH)O(C1–6alkil),– OC (=NH)(C1–6alkil), – OC (=NH) OC1–6alkil, –C(=NH)N(C1–6alkil)2, –C(=NH)NH(C1–6alkil), –C(=NH)NH2, – OC (=NH)N(C1–6alkil)2, – OC (NH)NH(C1–6alkil), – OC (NH)NH2, –NHC(NH)N(C1–6alkil)2, –NHC(=NH)NH2, – NHSO2(C1–6alkil), –SO2N(C1–6alkil)2, –SO2NH(C1–6alkil), –SO2NH2,–SO2C1–6alkil, –SO2OC

1–6alkil, –OSO2C1–6alkil, –S OC1–6alkil, –Si(C1–6alkil)3, –OSi(C1–6alkil)3–C(=S)N(C1–6alkil)2, C(=S)NH(C1–6alkil), C(=S)NH2, –C(=O)S(C1–6alkil), –C(=S)SC1–6alkil, –SC(=S)SC1–6alkil, –P(=O)2(C1–6alkil), –P(=O)(C1–6alkil)2, –OP(=O)(C1–6alkil)2, –OP(=O)(OC1–6alkil)2, C1–

6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, C2–6alkinil, C3–10karbociklil, C6–10aril, 3–10-člani heterociklil, 5–10-člani heteroaril; gde je X<–>protiv-jon.

[0081] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F- , Cl- , Br- , I-), NO -3, ClO -4, OH- , H2PO -4, HSO -4, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).

[0082] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, –OR<aa>,

C(=O)Raa, –C(=O)N(RCC) –CO aa

2,2Raa, –SO2R , –C(=NR<bb>)R<aa>, –C(=NRCC)OR<aa>, – C(=NRCC)N(RCC)2, –SO2N(RCC)2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SORaa, –C(=S)N(RCC)2, – C(=O)SRCC, –C(=S)SRCC, –P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)2N(RCC)2, –P(=O)(NRCC)2, C1–

10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14-člani heterociklil, C6–14aril i 5–14–člani heteroaril, ili dve RCC grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3–14–člani heterociklil ili 5–14–člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, RCC i R<dd>kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0083] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino zaštitna grupa (ovde takođe označena kao zaštitna grupa azota). Amino zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, – S(=O)2Raa, –C(= – SO2RCC, –SO2ORCC, –SORaa, –C(=S)N(RCC)2, –C(=O)SRCC, –C(=S)SRCC, C1–10alkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14–člani heterociklil, C6–14aril i 5–14–člane heteroaril grupe, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, RCC i R<dd>kao što su definisani ovde. Amino zaštitne grupe su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, obuhvaćen ovde referencom.

[0084] Primeri amino zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na amidne grupe (npr., – C(=O)R<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, formamid i acetamid; karbamatne grupe (npr., –C(=O)OR<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, 9–fluorenilmetil karbamat (Fmoc ), t–butil karbamat (B OC) i benzil karbamat (Cbz); sulfonamidne grupe (npr., –S(=O)2Raa), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, p–toluensulfonamid (Ts), metansulfonamid (Ms) i N–[2– (trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM).

[0085] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa kiseonika (takođe označena kao hidroksil zaštitna grupa). Zaštitne grupe kiseonika

P(=O)(NRbb)2, pri čemu su Raa, Rbb i RCC kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe kiseonika su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, obuhvaćen ovde referencom.

[0086] Primeri zaštitnih grupa kiseonika obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, metoksilmetil (MOM), 2-metoksietoksimetil (MEM), benzil (Bn), triizopropilsilil (TIPS), t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), metansulfonat (mezilat) i tozilat (Ts).

[0087] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa sumpora (takođe označena kao tiol zaštitna grupa). Zaštitne grupe sumpora obuhvataju, ali bez ograničenja na, –R<aa>, –N(R<bb>)2, –C(=O)SRaa, –C(=O)R<aa>, –CO2Raa, –C(=O)N(R<bb>)2, –

2

C(=NRbb)Raa, –C(=NR<bb>)OR<aa>, –C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, –S(=O)Raa, –SO2Raa, –Si(R<aa>)3,–P(RCC)2, – P(RCC)3, –P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)(ORCC)2, –P(=O)2N(Rbb)2i –P(=O)(NRbb)2, pri čemu su R<aa>, R<bb>i RCC kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe sumpora su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one opisane detaljno u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, obuhvaćen ovde referencom.

[0088] Ovi i drugi primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima, i Patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim ilustrativnim spiskom supstituenata.

Ostale definicije

[0089] Kao što je ovde korišćen, termin "modulacija" označava inhibiciju ili potencijaciju funkcije GABA receptora. "Modulator" (npr., modulatorno jedinjenje) može biti, na primer, agonist, delimični agonist, antagonist ili delimični antagonist GABA receptora.

[0090] "Farmaceutski prihvatljiv" označava odobren ili koji se može odobriti od strane regulatorne agencije Federalne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama osim SAD-a, ili koja je navedena u SAD farmakopeji ili drugoj opšte poznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a naročito, kod ljudi.

[0091] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja prema pronalasku koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost ishodnog jedinjenja. Naročito, takve soli su netoksične i mogu biti neorganske ili organske kisele adicione soli i bazne adicione soli. Specifično, takve soli obuhvataju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanoinska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli formirane kada je kiseli proton prisutan u ishodnom jedinjenju zamenjen jonom metala, npr., jon alkalnog metala, jon zemnoalkalnog

2

metala, ili jon aluminijuma; ili je spojen sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dalje obuhvataju, na primer samo, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiv katjon" označava prihvatljiv katjonski protiv-jon kisele funkcionalne grupe. Takvi katjoni su ilustrovani katjonima natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično. Videti, npr., Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.

[0092] "Solvat" označava oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem ili vodom (takođe označen kao "hidrat"), obično pomoću reakcije solvolize. Ova fizička veza obuhvata vodoničnu vezu. Uobičajeni rastvarači obuhvataju vodu, etanol, sirćetnu kiselinu i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena npr. u kristalnom obliku i mogu biti solvatirana ili hidratisana. Pogodni solvati obuhvataju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dalje obuhvataju kako stehiometrijske solvate tako i nestehiometrijske solvate. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu rastvora tako i solvate koji se mogu izolovati. Reprezentativni solvati obuhvataju hidrate, etanolate i metanolate.

[0093] Kao što je ovde korišćen, termin "izotopska varijanta" označava jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili više atoma koji grade takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što su na primer, deuterijum (2H ili D), ugljenik-13 (13C), azot-15 (<15>N) ili slično. Biće jasno da, u jedinjenju gde je napravljena takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, gde su prisutni, mogu da variraju, tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da prisustvo i postavljanje takvih atoma može biti određeno unutar znanja u datoj oblasti tehnike. Slično, pronalazak može da obuhvata pripremu izotopskih varijanti sa radioizotopima, u slučaju na primer, gde rezultujuća jedinjenja mogu biti korišćena za studije raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj., 3H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lakoće ugradnje i spremnih sredstava za detekciju. Pored toga, jedinjenja mogu biti pripremljena tako da su supstituisana sa pozitron emitujućim izotopima, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, i bila bi korisna u studijama pozitron emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora na supstratu. Sve izotopske varijante jedinjenja obezbeđenih ovde, radioaktivne ili ne, su određene tako da budu obuhvaćene unutar obima pronalaska.

2

[0094] "Stereoizomeri": Takođe se razume da jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju u prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru su označeni terminom "izomeri." Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru su označeni terminom "stereoizomeri." Stereoizomeri koji nisu međusobni odraz u ogledalu su označeni terminom "diastereomeri" i oni koji su međusobni ne-superimpozabilni odrazi u ogledalu označeni su terminom "enantiomeri." Kada jedinjenja ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je u „Rand S-sequencing rules“ od Cahn and Prelog, ili na način u kome molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao dekstrorotatorni ili levorotatorni (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može da postoji kao pojedinačni enantiomer ili kao njegova smeša. Smeša koja sadrži iste proporcije enantiomera je označena kao "racemska smeša".

[0095] "Tautomeri" označavaju jedinjenja koja su oblici koji su mogu međusobno izmenjivati određene strukture jedinjenja, i koji variraju u izmeštanju atoma i elektrona vodonika. Na taj način, dve strukture mogu biti u ravnoteži preko kretanja π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri zbog toga što se oni brzo prevode jedan u drugi preko tretmana kiselinom ili bazom. Sledeći primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana, koji su slično formirani tretmanom kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.

[0096] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednjih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i /ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.

[0097] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.

[0098] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").

2

[0099] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor, npr., za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om, koja je dovoljna za indukciju anestezije ili sedacije. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, telesna težina, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.

[0100] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.

[0101] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.

Detaljan opis određenih primera izvođenja pronalaska

[0102] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak daje C21-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, tako da deluju kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za indukciju anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena tako da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om.

[0103] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja povezanih sa funkcijom GABA kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije jednog jedinjenja kao što je ovde opisano, npr., jedinjenja formule (I).

2

[0104] U jednom aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži čvrstu kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano, npr., jedinjenje formule (I) i sterilni razblaživač.

Farmaceutske kompozicije

[0105] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku (takođe označeno kao "aktivni sastojak") i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži profilaktički efikasnu količinu aktivnog sastojka.

[0106] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjivane preko različitih puteva uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu (enteralnu) primenu, parenteralnu (putem injekcije) primenu, rektalnu primenu, transdermalnu primenu, intradermalnu primenu, intratekalnu primenu, subkutanu (SC) primenu, intravensku (IV) primenu, intramuskularnu (IM) primenu i intranazalnu primenu.

[0107] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.

[0108] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su ovde obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku za razvoj stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, na nivoima doze koji su opisani u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni razvoju stanja.

[0109] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene takođe mogu biti primenjivane hronično ("hronična primena"). Hronična primena označava primenu jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije tokom dužeg vremenskog perioda, npr., na primer, tokom 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 5 godina, itd, ili se može nastaviti neograničeno, na primer, tokom preostalog vremena do kraja života subjekta. U određenim primerima izvođenja, hronična primena je namenjena za obezbeđivanje konstantnog nivoa jedinjenja u krvi, npr., unutar terapeutskog prozora tokom dužeg vremenskog perioda.

[0110] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti dalje isporučene upotrebom različitih postupaka doziranja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti data kao bolus, npr., u cilju povećanja koncentracije jedinjenja u krvi do efikasnog nivoa. Postavljanje bolus doze zavisi od sistemskih nivoa aktivnog sastojka koji su željeni u telu, npr., intramuskularna ili subkutana bolus doza omogućava sporo oslobađanje aktivnog sastojka, dok bolus isporučen direktno do vena (npr., preko intravenske infuzije) omogućava mnogo bržu isporuku koja brzo podiže koncentraciju aktivnog sastojka u krvi do efikasnog nivoa. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana kao kontinuirana infuzija, npr., putem intravenske infuzije, da bi se obezbedilo održavanje koncentracije aktivnog sastojka u telu subjekta u stabilnom stanju. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana prvo kao bolus doza, a zatim preko kontinuirane infuzije.

[0111] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimnih praškova. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili ekcipijensi i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.

[0112] Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.

[0113] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što su postignuti upotrebom injekcionih doza, generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %.

[0114] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 20 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Bolus pre punjenja od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe se može primenjivati da bi se postigli adekvatni nivoi u stabilnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta do 40 do 80 kg.

[0115] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i

1

slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.

[0116] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.

[0117] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke). Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.

[0118] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.

[0119] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, koji je obuhvaćen ovde referencom.

[0120] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0121] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, paratoluensulfonat i slično.

2

[0122] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, npr., kompoziciju pogodnu za injekciju, kao što je za intravensku (IV) primenu.

[0123] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju bilo koji i sve razblaživače ili druge tečne vehikulume, disperziona ili suspenziona pomoćna sredstva, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, konzervanse, lubrikante i slično, kao što odgovara za određeni željeni oblik doze, npr., injekciju. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[0124] Na primer, injektabilni preparati, kao što su sterilne injektabilne vodene suspenzije, mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike upotrebom disperzionih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Primeri ekscipijenasa koji se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, sterilni fiziološki rastvor ili fosfatno-puferisani fiziološki rastvor ili Prstener-ov rastvor.

[0125] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukoznih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim grupama, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisanu ili nesupstituisanu metilovanu, hidroksialkilovani, acilovani i sulfoalkiletar supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., SAD 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U naročitom primeru izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).

[0126] Injektabilna kompozicija može biti sterilizovana, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sterilizujućih agenasa u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.

[0127] Generalno, jedinjenja koja su ovde data su primenjivana u efikasnoj količini. Količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje tipično će odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, starost, telesnu težinu, odgovor individualnog pacijenta, težinu pacijentovih simptoma i slično.

[0128] Kompozicije su predstavljene u jediničnim oblicima doze za olakšavanje tačnog doziranja. Termin "jedinični oblici doze" označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični jedinični oblici doze obuhvataju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 težinskih % do oko 50 težinskih % ili poželjno od oko 1 težinskih % do oko 40 težinskih %) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili nosači i pomoćna sredstva za obradu koristan za formiranje željenog oblika doze.

[0129] Jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo, ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima. U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Primena u kombinaciji može da se izvodi bilo kojom tehnikom očiglednom stručnjacima iz date oblasti tehnike uključujući, na primer, odvojenu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.

[0130] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija obezbeđeni ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljude, stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude u cilju pretvaranja kompozicija pogodnim za primenu na različite životinje je dobro shvaćena, i veterinarski farmakolog sa uobičajenim znanjem može da dizajnira i/ili izvodi takvu modifikaciju sa uobičajenim eksperimentisanjem. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Postupci za upotrebu i lečenje

[0131] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak je usmeren na C21-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, da deluju kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna klao terapeutska sredstva za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja kao što je depresija, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).

4

[0132] Na taj način, u jednom aspektu, predmetni pronalazak daje postupak za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove kompozicije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno intravenskom primenom.

[0133] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi reda veličine potentniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GRC) nego što je objavljeno za druge (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther.

241:346-353 (1987)). Majewska et al. and Harrison et al. navode da su 3α-hidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. u vitro i u vivo eksperimentalni podaci sada su pokazali da im visoka potencija ovih steroida omogućava da budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).

[0134] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, SAD patent 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anksioznosti, insomnije, konvulzivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja kao što je depresija, koji su podložne delovanju GRC-aktivnih sredstava, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, prethodno je pokazano da ovi steroidi interaguju na jednistvenom mestu na GRC koji se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvulzivne poremećaje prethodno izazvani (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," u Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," u Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, potencije i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).

[0135] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što su ovde opisana, su generalno dizajnirana za modulaciju funkcije GABA, i prema tome da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili stimulaciju funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde obezbeđeni nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS-a kod sisara uključujući ljude i nehumane sisare. Na taj način, i kao što je navedeno ranije, predmetni pronalazak obuhvata unutar svog opisa, i proteže se na navedene postupke za lečenje, kao i na upotrebu takvih jedinjenja za pripremu lekova korisnih za takve postupke.

[0136] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom GABA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje spavanja [npr., insomniju], poremećaje raspoloženja [npr., depresiju, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), poremećaje anksioznosti (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), poremećaj socijalne anksioznosti), stres, posttraumatski stresni poremećaj (PTSD), kompulzivne poremećaje (npr., opsesivno kompulzivni poremećaj (OC D))], poremećaje spektra šizofrenije [npr., šizofreniju, šizoafektivni poremećaj], konvulzivne poremećaje [npr., epilepsiju (npr., status epilepticus (SE)), konvulzije], poremećaje pamćenja i/ili kognicije [npr., poremećaje pažnje (npr., poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD)), demenciju (npr., demenciju Alzheimer-ovog tipa, demenciju tipa Lewis-ovih tela, demenciju vaskularnog tipa], poremećaje kretanja [npr., Huntington-ovu bolest, Parkinsonovu bolest], poremećaje ličnosti [npr., anti-socijalni poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj ličnosti], poremećaje spektra autizma (ASD) [npr., autizam, monogenetički uzroci autizma kao što su sinaptopatije, npr., Rett-ov sindrom, sindrom fragilnog X, dodat je Angelman-ov sindrom], bol [npr., neuropatski bol, sindromi bola povezani sa povredom, akutni bol, hronični bol], traumatsku povredu mozga (TBI), vaskularne bolesti [npr., šlog, ishemiju, vaskularne malformacije], poremećaje zloupotrebe supstanci i/ili apstinencijalne sindrome [npr., zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola] i tinitus.

[0137] U sledećem aspektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.

[0138] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta podložnog ili pogođenog stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku na subjekta.

[0139] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju stresa ili anksioznosti kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove kompozicije..

[0140] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za ublažavanje ili prevenciju aktivnosti napada kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0141] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za ublažavanje ili prevenciju nesanice kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove kompozicije.

[0142] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak indukcije spavanja i održavanja značajno nivoa REM spavanja koji se nalazi kod normalnog spavanja, pri čemu značajna povratna nesanica nije indukovana, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0143] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak ublažavanja ili prevencije PMS ili PND kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0144] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju poremećaja raspoloženja kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je depresija.

[0145] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za indukciju anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0146] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak povećanje kognicije ili lečenje poremećaja pamćenja primenom na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Alzheimer-ova bolest. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Rett-ov sindrom.

[0147] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja pažnje primenom na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U određenim primerima izvođenja, poremećaj pažnje je ADHD.

[0148] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta oralno, subkutano, intramuskularno ili intravenski.

Anestezija / sedacija

[0149] Anestezija je farmakološki indukovano i reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitka responsivnosti, gubitka refleksa skeletnih mišića, smanjenog odgovora na stres ili svih njih istovremeno. Ovi efekti mogu biti dobijeni od jednog leka koji sam daje ispravnu kombinaciju efekata ili povremeno sa kombinacijom lekova (npr., hipnotika, sedativa, paralitika, analgetika) da bi se postigle veoma specifične kombinacije rezultata. Anestezija omogućava da pacijenti budu podvrgnuti operaciji i drugim procedurama bez distresa i bola koji bi inače osetili.

[0150] Sedacija je redukcija iritabilnosti ili agitacije primenom farmakološkog sredstva, generalno za olakšanje medicinske procedure ili dijagnostičke procedure.

[0151] Sedacija i analgezija obuhvataju kontinuum stanja svesti u opsegu od minimalne sedacije (anksiolize) do opšte anestezije.

[0152] Minimalna sedacija je takođe poznata kao anksioliza. Minimalna sedacija je lekom indukovano stanje u toku koga pacijent ima normalan odgovor na verbalne komande. Kognitivna funkcija i koordinacija mogu biti oštećeni. Ventilatorne i kardiovaskularne funkcije tipično nisu pogođene.

[0153] Umerena sedacija/analgezija (svesna sedacija) je lekom indukovana depresija svesti u toku koje pacijent svrsishodno odgovara na verbalnu komandu, bilo pojedinačno ili praćena sa slabom taktilnom stimulacijom. Obično nisu potrebne nikakve intervencije za održavanje disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija je tipično adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.

[0154] Duboka sedacija/analgezija je lekom indukovana depresija svesti u toku koje pacijent ne može biti lako pobuđen, ali odgovara svrsishodno (nema refleksnog povlačenja od bolnog stimulusa) posle ponovljene ili bolne stimulacije. Nezavisna ventilatorna funkcija može biti oštećena u pacijent može da zahteva pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija može biti adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.

[0155] Opšta anestezija je lekom indukovani gubitak svesti u toku koga pacijent ne može biti pobuđen, čak na bolne stimuluse. Sposobnost održavanja nezavisne ventilatorne funkcije je često oštećena i često je potrebna pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Ventilacija pozitivnim pritiskom može biti potrebna zbog smanjene spontane ventilacije ili lekom indukovane depresije neuromuskularne funkcije. Kardiovaskularna funkcija može biti oštećena.

[0156] Sedacija u jedinici intenzivne nege (ICU) omogućava depresiju pacijentove svesnosti o životnoj sredini i redukciju njihovog odgovora na spoljašnju stimulaciju. Ona može da ima ulogu u nezi kritično bolesnog pacijenta i obuhvata široki spektar kontrole simptoma koja će da varira između pacijenata, i među individuama tokom njihovih bolesti. Teška sedacija u kritičnoj nezi je korišćena za olakšavanje tolerancije endotrahealne tube i sinhronizacije ventilatora, često sa neuromuskularnim blokirajućim sredstvima.

[0157] U nekim primerima izvođenja, sedacija (npr., dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) je indukovana i održavana u ICU tokom dužeg vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Sredstva za dugotrajnu sedaciju mogu imati dugotrajno dejstvo. Sredstva za sedaciju u ICU mogu imati kratak polu-život eliminacije.

[0158] Proceduralna sedacija i analgezija, takođe označena kao svesna sedacija, je tehnika primene sedativa ili disocijativnih sredstava sa ili bez analgetika za indukciju stanja koje omogućava subjektu da toleriše neprijatne procedure uz održavanje kardiorespiratorne funkcije.

Anksiozni poremećaji

[0159] Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.

[0160] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.

[0161] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani pomoću APA kao strah ili nelagodnost koje se javlja naglo i ima maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, normalne promene u srčanom ritmu su zabeležene od strane osobe koja pati od panike, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) funkcionisanja tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).

[0162] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetitivnim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OC D mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OC D mogu samo da imaju opsesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OC D imaju samo kompulzije.

[0163] Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje preko lokacije do telesne tečnosti.

[0164] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.

Neurodegenerativne bolesti i poremećaji

[0165] Termin "neurodegenerativna bolest" obuhvata bolesti i poremećaje koji su povezani sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrti neurona. Neurodegenerativne bolesti i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, dodat je Alzheimer-ovu bolest (uključujući povezane simptome blagog, umerenog ili teškog kognitivnog oštećenja); amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksične i ishemične povrede; ataksiju i konvulziju (uključujući za lečenje i prevenciju konvuzlija koje su uzrokovane šizoafektivnim poremećajem ili lekovima korišćenim za lečenje šizofrenije); benigno zaboravljanje; edem mozga; cerebelarnu ataksiju uključujući sindrom McLeod-ove neuroakantocitoze (MLS); povredu zatvorene glave; komu; kontuzivne povrede (npr., povredu kičmene moždine i povredu glave); demencije uključujući multi-infarktnu demenciju i senilnu demenciju; poremećaje svesti; Down-ov sindrom; drogomindukovan ili lekom indukovan parkinsonizam (kao što je neuroleptikom indukovana akutna akatizija, akutna distonija, parkinsonizam ili tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom ili lekom indukovani posturalni tremor); epilepsiju; sindrom fragilnog X; Gilles de la Touretteov sindrom; traumu glave; oštećenje i gubitak sluha; Huntington-ovu bolest; Lennox-ov sindrom; levodopom-indukovanu diskineziju; mentalnu retardaciju; poremećaje kretanja uključujući akinezije i akinetičke (rigidne) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalne ganglije, kortikobazalnu degeneraciju, atrofiju višestrukih sistema, kompleks parkinsonizma-ALS demencije, Parkinson-ovu bolest, postencefalitički parkinsonizam i progresivnu supranuklearnu paralizu); mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući horeu (kao što je benigna nasledna horea, lekom-indukovana horea, hemibalizam,

4

Huntington-ova bolest, neuroakantocitoza, Sydenham-ova horea i simptomatska horea), diskineziju (uključujući tikove kao što su složeni tikovi, prosti tikovi i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni cikloklonus), tremor (kao što je tremor kod odmaranja, posturalni tremor i intencioni tremor) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grafospazam, hemiplegičnu distoniju, paroksimalnu distoniju i fokalnu distoniju kao što je blefarospazam, oromandibularnu distoniju i spazmodičnu disfoniju i tortikolis); neuronsko oštećenje uključujući okularno oštećenje, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinson-ovu bolest; konvulziju; status epilecticus; šlog; tinitus; tubularnu sklerozu i virusnom infekcijom indukovanu neurodegeneraciju (npr., uzrokovanu sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA) i encefalopatijama). Neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Postupci za lečenje ili prevenciju neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije karakteristične za neurodegenerativni poremećaj.

Epilepsija

[0166] Epilepsija je poremećaj mozga okarakterisan ponovljenim konvulzijama tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na generalizovanu epilepsiju, npr., epilepsiju koja izostaje u detinjstvu, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima prilikom buđenja, West-ov sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, dečiju benignu fokalnu epilepsiju.

Status epilepticus (SE)

[0167] Status epilepticus (SE) može da obuhvata, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epilepticus je okarakterisan prisustvom konvulzivnih status epilepticus napada i može da obuhvata rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus. Rani status epilepticus je lečen prvom linijom terapije. Ustanovljeni status epilepticus je okarakterisan status epileptičnim napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, i primenjena je druga linija terapije. Refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom i drugom linijom terapije i opšti anestetik je generalno primenjen. Super refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, drugom linijom terapije i opštim anestetikom u trajanju od 24 časa ili više.

[0168] Nekovulzivni status epilepticus može da obuhvata, npr., fokalni nekonvulzivni status epilepticus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, prosti parcijalni nekovulzivni status epilepticus, subtilni nekonvulzivni status epilepticus; generalizovani nekonvulzivni status epilepticus, npr., apsans nekonvulzivni status epilepticus sa kasnim početkom, atipični apsans nekonvulzivni status epilepticus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epilepticus.

[0169] Kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane kao profilaktik na subjekta koji ima poremećaj CNS-a npr., traumatsku povredu mozga, status epilepticus, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre početka napada.

Napad

[0170] Napad (konvulzija) je fizički nalaz ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" se često koristi naizmenično sa "konvulzija." Konvulzije su stanje kada se telo osobe brzo i nekontrolisano trese. U toku konvulzija, mišići osobe se ponavljajuće kontrahuju i relaksiraju.

[0171] Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti mozga, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe označeni kao lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima u postavljaju dijagnoze da li pacijent ima ili nema epilepsiju.

[0172] Generalizovane konvulzije su proizvedene električnim impulsima iz celog mozga, dok su parcijalne konvulzije proizvedene (u najmanjem slučaju na početku) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade je nekada označen kao fokus.

[0173] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i najdramatičniji, i prema tome najbolje poznat, je generalizovana konvulzija, takođe označena kao grand-mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanom ukočenošću tela (označena kao "tonična" faza napada) u trajanju od 30 do 60 sekundi, zatim nasilnim trzajima ("klonična" faza) u trajanju od 30 do 60 sekundi, nakon kojih pacijent ulazi u duboki san ("postiktalna" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu da se jave povrede i nesreće, kao što je griženje jezika i urinarna inkotinencija.

[0174] Apsans napadi izazivaju kratak gubitak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekoliko ili bez simptoma. Pacijent, često dete, tipično prekida aktivnost i gleda u prazno. Ovi napadi naglo počinju i završavaju se i mogu da se jave nekoliko puta na dan. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena."

[0175] Mioklonski napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično na obe strane tela. Pacijenti nekada opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su nasilni, ovi napadi mogu da imaju za rezultat ispadanje ili nenamerno bacanje objekata.

[0176] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji obuhvataju obe strane tela u isto vreme.

[0177] Tonični napadi su okarakterisani ukočenošću mišića.

[0178] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što često rezultuje u padu.

[0179] Napadi (konvulzije) koji su opisani ovde mogu da obuhvataju epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; neremitijuće napade; produžene napade; rekurentne napade; status epilepticus napade, npr., refraktorni konvulzivni status epilepticus, nekovulzivne status epilepticus napade; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; tonično-klonične napade; proste parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarne generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne Rolandic napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade sa generalizovanim početkom; infantilne spazme; Jacksonian napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade sa neonatalnim početkom; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; post-traumatske napade; suptilne napade; Sylvan napade; napade vizuelnog refleksa; ili apstinencijalne napade.

Ekvivalenti i obim

[0180] U patentnim zahtevima članovi kao što su "a," "an," i "the" mogu da označavaju jedan ili više od jednog, osim ukoliko je naznačeno suprotno ili ako je na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji obuhvataju "ili" između jednog ili više članova grupe smatra se da su zadovoljeni ako su jedan, više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan u, korišćen u, ili na drugi način relevantan za dati

4

proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog ili svi članova grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.

[0181] Pored toga, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima su jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i deskriptivnih termina iz jednog ili više od navedenih patentnih zahteva uvedeni u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji je zavisan od drugog zahteva može biti modifikovan tako da obuhvata jedno ili više ograničenja koji se nalaze u bilo kom drugom zahtevu koji je zavisan od istog osnovnog zahteva. Tamo gde su elementi predstavljeni kao spiskovi, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i bilo koji element(i) može biti uklonjen iz grupe. Trebalo bi razumeti da, generalno, tamo gde su pronalazak ili aspekti pronalaska označeni tako da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja prema pronalasku ili aspekti pronalaska se sastoje, ili se esencijalno sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Za svrhe jednostavnosti, ti primeri izvođenja nisu posebno navedeni in haec verba ovde. Takođe je navedeno da su termini "sadrži" i "koji sadrži" određeni tako da budu otvoreni i dozvoljavaju ukljućivanje dodatnih elemenata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su krajnje tačke. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz date oblasti tehnike, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu da pretpostavljaju bilo koju posebnu vrednost ili pod-opseg unutar navdenih opsega u različitim primerima izvođenja prema pronalasku, do desetine jedinice donje granice osega, osim ukoliko kontekst ne jasno ne nalaže drugačije.

[0182] Ova prijava se poziva na različite objavljene patente, objavljene patentne prijave, članke iz časopisa i druge publikacije, od kojih su svi obuhvaćeni ovde referencom. Ukoliko postoji sukob između bilo koje od obuhvaćenih referenci i ove specifikacije, spcifikacije će biti presudna. Pored toga, bilo koji određeni primer izvođenja predmetnog pronalaska koji spada unutar stanja tehnike može biti ekscplicitno izostavljen iz bilo kog ili više patentnih zahteva. Kako se takvi primeri izvođenja smatraju poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike, oni mogu biti izostavljeni čak ako izostavljanje ovde nije eksplicitno navedeno. Bilo koji poseban primer izvođenja prema pronalasku može biti izostavljen iz bilo kog patentnog zahteva, iz bilo kog razloga, bez obzira na to da li je ili nije vezan za postojanje stanja tehnike.

[0183] Stručnjacima iz date oblasti tehnike će biti jasno ili će biti sposobni da ustanove upotrebom ne više od rutinskih eksperimenata mnoge ekvivalente specifičnih primera izvođenja koji su ovde opisani. Obim predmetnih primera izvođenja opisanih ovde nije određen tako da bude ograničen na gore navedeni opis, već pre je naveden u priloženim patentnim zahtevima. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da se različite promene i modifikacije ovog opisa mogu napraviti bez udaljavanja od obima predmetnog pronalaska, kao što je definisano u sledećim patentnim zahtevima.

Primeri

[0184] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.

Materijal i metode

[0185] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.

[0186] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups u Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.

[0187] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih heteroarila i heterociklila koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL®

4

OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.

[0188] Stereohemija koja je ovde dodeljena (npr., dodeljivanje "R" ili "S" položaju C21 steroida) može biti preliminarno (npr., slučajno) dodeljeno. Na primer, položaj C21 može biti nacrtan u "R" konfiguraciji kada je položaj C21 u "S" konfiguraciji.

[0189] 1H-NMR prikazani ovde (npr., za intermedijere) mogu biti parcijalni prikaz punog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, objavljeni 1H NMR može da isključuje region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2.5 ppm.

[0190] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min ;[0191] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 C.

Sintetički postupci

Primer 1. Sinteza 1 i 2.

[0192]

[0193] U rastvor A1 (500 mg, 1.29 mmol) u THF (4 mL) dodat je KOH (144 mg, 2.58 mmol) i MeI (200 mg, 1.41 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je tretirana vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLX2). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio (R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-1-on (79.5 mg, 15,4%) i (S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-1-on (93.1 mg, 18%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (1) (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 9H), 1.41-1.02 (m, 19H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 0.945 min za 1.5 min

4

hromatografije, 5-95AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H38N3O2[M+H]+ 400, zabeleženo 382 [M+H-18].

1H NMR (2) (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 2H), 5.42-5.37 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 10H), 1.41-1.07 (m, 17H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 0.922 min za 1.5 min hromatografije, 5-95AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H38N3O2[M+H]+ 400, zabeleženo 382 [M+H-18].

Primer 2. Sinteza 3 i 4.

[0194]

[0195] U rastvor A2 (400 mg, 0,976 mmol) u THF (3 mL) dodat je KOH (109 mg, 1.95 mmol) i MeI (1.58 g, 11.1 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je tretirana vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2). Organaksa faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EtOAc = 5/1 do EtOAc) da bi se dodao 1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-1-oksopropan-2-il)-1H-pirazol-4-karbonitril (100 mg, 24.2%) i 1-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-1-oksopropan-2-il)-1H-pirazol-4-karbonitril (139 mg, 33.6 %) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (3) (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 10H), 1.48-1.07 (m, 17H), 0.56 (s, 3H). LCMS Rt = 0.934 min za 1.5 min hromatografije, 5-95AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C26H38N3O2[M+H]+ 424, zabeleženo 406 [M+H-18].

1H NMR (4) (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 2.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 12H), 1.50-1.07 (m, 16H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.946 min za 1.5 min hromatografije, 5-95AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C26H38N3O2[M+H]+ 424, zabeleženo 406 [M+H-18].

Primer 3. Sinteza 5.

4

[0197] Korak 1. Sinteza A4. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (A3, 24 g, 109 mmol) u toluenu (100 mL) dodavan je ukapavanjem AlMe3(2 M u toluenu, 27.3 mL, 54.6 mmol) na 10°C. Smeša je zatim mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. U smešu je ukapavanjem dodavan rastvor jedinjenja (5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-metildodekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3,17(2H,4H)-diona (5 g, 18.2 mmol) u toluenu (50 mL) na -70°C pod N2. Smeša je mešana na -70°C u trajanju od 1 časa. MeMgBr (3 M u etru, 18.2 mL, 54.6 mmol) je dodavan ukapavanjem na -70°C. Smeša je mešana na -70°C još 3 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je sipana u limunsku kiselinu (150 mL, 20 % vodeni rastvor). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL ∗ 2). kombinovani organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (petrol etar:EtOAc = 50:1 do 1:1) da bi se dobio (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-hidroksi-3,13-dimetiltetradekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17(2H)-on (4.8 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (A4) (400 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.35 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.96-1.00 (m, 25H), 0.85 (s, 3H).

[0198] Korak 2. Sinteza A5. U suspenziju PPh3PrBr (19 g, 49.5 mmol) u THF (100 mL) je dodat t-BuOK (5.5 g, 49.5 mmol) na 25°C. Boja suspenzija je prešla u tamno crvenu. Posle mešanja na 60°C u trajanju od 1 h, dodat je (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-hidroksi-3,13-dimetiltetradekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17(2H)-on (4.8 g, 16.5 mmol) na 60°C. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 h. TLC je pokazala da je reakcija završena.

4

U reakcionu smešu je dodata voda (50 mL) i EtOAc (100 mL). Boje smeše je prešla u svetlo žutu. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EtOAc =100:1 do 20:1) da bi se dobio (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,Z)-3,13-dimetil-17-propilidenheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-ol (1.6 g, 30%) kao bezbojno ulje.

1H NMR (A5) (400 MHz, CDCl3) δ 5.06-4.95 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 4H), 1.90-1.05 (m, 21H), 1.00-0.85 (m, 9H).

[0199] Korak 3. Sinteza A6. U rastvor (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-dimetil-17-propilidenheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-ola (1.6 g, 5.05 mmol) u THF (5 mL) ukapavanjem je dodat BH3-Me2S (2.5 mL, 25 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan na 25°C u trajanju od 16 h. TLC (PE/EtOAc = 5/1) je pokazala da je reakcija završena. Posle hlađenja do 0°C, veoma sporo je dodavan NaOH (10 %, 10 mL, vodeni rastvor). Pošto je dodavanje završeno, lagano je dodavan H2O2(30%, 10 mL, vodeni rastvor) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10°C. Dobijeni rastvor je mešan na 25°C u trajanju od 1h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 ∗ 2 mL). Kombinovani organski sloj je odvojen, ispran sa Na2S2O3(500 mL, 20%, vodeni rastvor), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-hidroksipropil)-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-ol (1.6 g, 95%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.

1H NMR (A6) (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.45 (m, 1H), 1.95-0.60 (m, 37H).

[0200] Korak 4. Sinteza A7. U rastvor (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-hidroksipropil)-3,13- dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-ola (1.6 g, 4.8 mmol) u DCM (20 mL), dodat je silika gel (4 g) i PCC (2 g, 9.6 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 3h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa DCM (20 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranoj sa PE/EtOAc = 10/1 do 8/1 da bi se dobio 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-on (0.5 g, 31%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.

1H NMR (A7) (400 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.50 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.88-1.57 (m, 8H), 1.50-0.99 (m, 20H), 0.59 (s, 3H). LCMS (A7) Rt = 1.315 min u 2 min hromatografije, 10-80AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C22H37O2[M+H]+ 333, zabeleženo 315([M+H-18]<+>).

[0201] Korak 5. Sinteza A8. U rastvor 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (0.5 g, 1.5 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je HBr (0.01 mL, 48% u vodi). Dodat je Br2(149 uL, 3 mmol) na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16h. LCMS je pokazala da je reakcija

4

završena. U smešu je dodat Na2SO3(10%, 10 mL, vodeni rastvor) i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL ∗ 2). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-bromo-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13- dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-on (0.6 g, 97%) kao bezbojno ulje.

1H NMR (A8) (400 MHz, CDCl3) δ 4.48-4.35 (m, 1H), 3.12-2.70 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 30H), 0.75-0.60 (m, 3H).

[0202] Korak 6. Sinteza 5. U rastvor 2-bromo-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13- dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (200 mg, 0.49 mmol) u acetonu (2 mL) dodat je morfolin (200 mg, 2.29 mmol). Posle mešanja na 25°C u trajanju od 16 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je bila pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-2-morfolinopropan-1-on, HCl so (8.7 mg, 4.3%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.

1H NMR (5) (400 MHz, metanol-d4) δ 4.45-4.20 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.02-2.65 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H), 1.75-1.25 (m, 17H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.90-0.70 (m, 3H). LCMS (5) Rt = 1.972 min u 3 min hromatografiji, 10-80CD, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C26H44NO3[M+H]+ 418, zabeleženo 418.

Primer 4. Sinteza 6 i 7.

[0203]

[0204] Korak 1. U rastvor A9 (500 mg, 1.25 mmol) u acetonu (3 mL) dodat je 2H-benzo[d][1,2,3]triazol (222 mg, 1.87 mmol) na 25°C i mešan na ovoj temperaturi u trajanju od 12 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EtOAc=3/1 do 1/1) da bi se dobilo A10 (200 mg, čistoća=60%) i A11 (400 mg, čistoća=70%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (A10): (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 6.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 6.4 Hz, 2H), 5.56-5.51 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.87-1.60 (m, 11H), 1.45-1.01 (m, 66H), 0.87-075 (m, 25H)

1H NMR (A11): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 1.82-1.63 (m, 7H), 1.45-1.11 (m, 33H), 0.87-0.82 (m, 6H), 0.72 (s, 3H)

[0205] Korak 2. U rastvor A10 (200 mg, 0.459 mmol) u THF (3 mL) dodat je KOH (51.3 mg, 0.918 mmol) i MeI (1.14 g, 8.03 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je tretirana vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLX2). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio (S)-2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-on (9.3 mg, 4.51%) i (R)-2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-on (6.1 mg, 2.96%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (6): (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 6.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 6.4 Hz, 2H), 5.52-5.50 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 10H), 1.40-1.21 (m, 15H), 1.03-0.86 (m, 3H), 0.68(s, 3H). LCMS Rt = 1.014 min u 1.5 min hromatografije, 5-95AB, čistoća 95%, MS ESI izrač. za C

28H40N3O2[M+H] 450, zabeleženo 432 [M+H-18].

1H NMR (7): (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 6.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 6.4 Hz, 2H), 5.69-5.68 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.20-1.63 (m, 13H), 1.44-1.08 (m, 16H), 072 (s, 3H). LCMS Rt = 0.991 min u 1.5 min hromatografije, 5-95AB, čistoća 95%, MS ESI izrač. za C28H40N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 432 [M+H-18].

Primer 5. Sinteza 8 i 9.

[0206]

1

[0207] Korak 1. Sinteza A12-A. U rastvor jedinjenja A3 (274mg. 1 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je jod (25.4 mg, 0.1 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 12h, TLC je pokazala da nije bilo preostalog jedinjenja 2 i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i ispran zasićenim NaHCO3(15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na baznoj alumini (petrol etar/EtOAc = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje A12-A (280 mg, 88%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (A11): (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.19 (s, 3H),3.13 (s, 3H), 3.18-3.13 (dd, 1H, J=19.2, 8.8 Hz), 0.83 (s, 3H).

[0208] Korak 2. Sinteza A12. Rastvor CH3CH2CH2PPh3I (20.2 g, 47 mmol) i KOtBu (4.9 g, 43.6 mmol) u THF (40 mL) je zagrevan do refluksa u trajanju od 1h. Zatim je dodato jedinjenje A11 (5 g, 15.6 mmol). Dobijeni rastvor je refluksovan preko noći, zatim je TLC pokazala da je reakcija završena. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena sa NaHCO3(60 mL), dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 3). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje A12 (30 g, sirovo) koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

2

[0209] Korak 3. Sinteza A13. U rastvor jedinjenja A12 (30 g, sirovo) u THF (40 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (12 M, 5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, zatim je TLC pokazala da je reakcija završena. Rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, EtOAc/PE=1:10) da bi se dobilo jedinjenje A13 (3.7 g, 80%, prinos iz dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.06 (t, 1H, J=7.5 Hz), 2.63 (t, 1H, J=14 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.93 (s, 3H).

[0210] Korak 4. Sinteza A14. U rastvor jedinjenja A13 (1.5 g, 5 mmol) u THF (15 mL) dodat je TMSCF3(850 mg, 6mmol) i TBAF (130 mg, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4h. Zatim je dodat TBAF (1M u THF, 10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je razblažen sa EtOAc (40 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL x 2), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/PE=1:10) da bi se dobio A14 (1.3 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (A14): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.05-5.02 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.90 (s, 3H).

[0211] Korak 5. Sinteza A15. U rastvor jedinjenja A14 (200 mg, 0.54 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1.0 M rastvor u THF, 2 mL, 2mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim ugašena lagano sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), a nakon toga 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 7 (260 mg, sirovo) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

[0212] Korak 6. Sinteza A16. U rastvor jedinjenja A15 (300 mg, sirovo) rastvorenog u 10 mL DCM dodat je Dess-Martin perjodinat (980 mg, 2.31 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je TLC pokazao da je reakcija završena. Reakcija je zatim filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/PE=1:6) da bi se dobilo jedinjenje A16 (210 mg, 70%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.56 (t, 3H, J=9 Hz), 1.06 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.63 (s, 3H).

[0213] Korak 7. Sinteza A17 i A18. U rastvor jedinjenja A16 (500 mg, 1.29 mmol) u MeOH (10 mL) dodato je 5 kapi HBr (48%), zatim brom (1029 mg, 6.45 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h, reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu (20 mL), zatim je dobijena smeša ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/PE=1:8) da bi se dobio A17 (210 mg, 35%) i A18 (250 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR: (A17): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm) 4.46-4.42 (q, 1H, J=7 Hz), 2.79 (t, 1H, J=9.5 Hz), 1.73 (d, 3H, J=7 Hz), 0.76 (s, 3H).

1H NMR: (A18): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.42-4.38 (q, 1H, J=6.5 Hz), 3.11 (t, 1H, J=9 Hz), 1.72 (d, 3H, J=6.5 Hz), 0.63 (s, 3H).

[0214] Korak 8. Sinteza 8. U rastvor jedinjenja A17 (50 mg, 0.11 mmol) i Cs2CO3(720 mg, 2.20 mmol) u THF (3 mL) dodat je 1H-pirazol (150 mg, 2.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 30°C i mešana preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena i reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 8 kao bela čvrsta supstanca.

1H NMR (8): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.58 (d, 1H, J=2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.35 (t, 1H, J=4.5 Hz), 5.23 (q, 1HJ=7.5 Hz), 2.69 (t, 1H, J=9 Hz), 1.67 (d, 3H, J=7 Hz), 0.63 (s, 3H).

Primer 6. Sinteza 10 i 11.

[0215]

[0216] U rastvor A11 (400 mg, 0.918 mmol) u THF (5 mL) dodat je KOH (102 mg, 1.83 mmol) i MeI (156 mg, 1.10 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je tretirana vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 10 (63.3 mg, 15%) i jedinjenje 11 (33.4 mg, 8%) kao prljavo bele čvrste supstance.

1H NMR (10): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 5.62-5.60 (m, 1H), 2.34 (t, J = 9.2 Hz 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 11H), 1.39-1.21 (m, 14H), 1.02-0.99 (m, 3H), 0.67 (s, 3H).

4

LCMS Rt = 0.972 min u 1.5 min hromatografije, MS ESI izrač. za C28H40N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 450.

1H NMR (11): (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 9H), 1.39-1.20 (m, 15H), 1.07-0.99 (m, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 0.954 min u 1.5 min hromatografije, MS ESI izrač. za C28H40N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 450.

Primer 7. Sinteza 12 i 13.

[0217]

[0218] Korak 1. Sinteza A20. U suspenziju EtPPh3Br (17.8 g, 48.2 mmol) u THF (60 mL) dodat je t-BuOK (5.40 g, 48.2 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 1 h, A19 (2.8 g, 9.64 mmol) je dodavan u delovima na 60°C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 8 h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je reakcija završena i nađen je glavni proizvod sa nižim polaritetom. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLX3) tri puta. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA=10:1-6:1) da bi se dobio A20 (2.6 g, 89%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.10(m, 1H), 2.42-2.12(m, 3H), 1.75-0.95 (m, 26H), 0.90 (s, 3H), 0.79-0.62 (m, 2H).

[0219] Korak 2. Sinteza A21. U rastvor A20 (2.6 g, 8.59 mmol) u THF (20 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor BH3-Me2S (8.59 mL, 10 M) na 0°C. Rastvor je mešan na 25°C u trajanju od 8h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je reakcija skoro završena i nađen je glavni proizvod sa višim polaritetom. Posle hlađenja do 0°C, veoma sporo je dodavan rastvor NaOH (34.3 mL, 3M). Posle dodavanja, lagano je dodavan H2O2(15.5 mL, 33%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10°C. Dobijeni rastvor je mešan na 25°C u trajanju od 2h. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x3). Kombinovani organski rastvor je ispiran zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(20 mL x 2), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod A21 (3 g, sirov) kao čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

[0220] Korak 3. Sinteza A22. Smeša A21 (3 g, 9.36 mmol), PCC (3.01 g, 14.0 mmol) i silika gela (3.31 g, tež./tež. = 1/1.1) u DCM (50 mL) je mešana na 25°C u trajanju od 2h, boja reakcione smeše je postala braon. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je reakcija završena i nađen je glavni proizvod sa nižim polaritetom. Rastvor je filtriran i filter kolač je ispiran sa DCM (20 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 15/1 do 6/1 da bi se dobio A22 (2.3 g, 77 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.51(m, 1H), 2.22-2.12(m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.88-0.95 (m, 23H), 0.80-0.62 (m, 5H).

[0221] Korak 4. Sinteza A23. U rastvor A22 (2.3 g, 7.22 mmol) i katalitičke količine koncentrovanog HBr (28.9 mg, 40% u vodi) u MeOH (20 mL) ukapavanjem je dodavan dibrom (1.27 g, 7.94 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i pH je podešena do 7∼8. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (20 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod A23 (2.6 g, 91 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.90(m, 2H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.98-0.95 (m, 24H), 0.81-0.62 (m, 5H).

[0222] Korak 5. Sinteza A24. U rastvor A23 (300 mg, 754 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je K2CO3(155 mg, 1.13 mmol) i 1H-pirazol-4-karbonitril (84.1 mg, 904 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 4 časa. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog isparivača. U smešu je dodata voda (10 mL) i etil acetat (10 mL). Organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod A24 (350 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.06-4.90(m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 1H), 1.92-1.01 (m, 24H), 0.82-0.65 (m, 5H).

[0223] Korak 5. Sinteza 12 i 13. U rastvor A24 (400 mg, 976 mmol) u THF (10 mL) dodat je KOH (81.7 mg, 1.46 mmol) i MeI (207 mg, 1.46 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je tretirana vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobila oba, jedinjenje 12 (61 mg, 14.7 %) i jedinjenje 13 (43 mg, 10.4 %) kao prljavo bele čvsrte supstance.

1H NMR (12): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.32-5.27(m, 1H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H),1.92-0.98 (m, 26H), 0.79-0.65 (m, 2H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 0.960 min u 1.5 min hromatografije, MS ESI izrač. za C26H37N3O2[M+H]+ 424, zabeleženo 424.

1H NMR (13) (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.09-5.04(m, 1H), 2.55-2.49(m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H),1.91-0.95 (m, 26H), 0.78-0.60 (m, 5H). LCMS Rt = 0.968 min u 1.5 min hromatografije, MS ESI izrač. za C26H37N3O2[M+H]+ 424, zabeleženo 406 [M+H-18]<+>.

Primer 8. Sinteza 14 i 15.

[0224]

[0225] Korak 1. Sinteza A24 i A25. U rastvor A23 (400 mg, 1 mmol, 1.00 ekv.) u acetonu (5.00 mL) dodat je K2CO3(276 mg, 2 mmol, 2 ekv.) i 2H-1,2,3-triazol (103 mg, 1.5 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 časova, sve dok TLC nije pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i zatim ekstrahovana sa EA (30 mL∗2). kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (petrol etar/etil acetat=3/1 do EA) da bi se dobilo jedinjenje A24 (125 mg, 31% prinos) i jedinjenje A25 (185 mg, 45% prinos) kao čvrste supstance.

1H NMR (A24): (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (s, 2 H), 5.26 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 2.66 - 2.56 (m, 1 H), 2.30 - 2.05 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 1 H), 1.83 - 1.64 (m, 6 H), 1.50-0.96 (m, 25 H), 0.94-0.82 (m, 3 H), 0.80-0.67(m, 6 H).

1H NMR (A25): (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 5.34-5.09 (m, 2 H), 2.76 - 2.63 (m, 1 H), 2.32 - 2.06 (m, 2 H), 1.96-1.65 (m, 7 H), 1.57-1.47 (m, 2 H), 1.23 (m, 17 H), 0.90-0.74 (m, 3H), 0.70 (s, 3 H).

[0226] Korak 2. Sinteza 14 i 15. U rastvor o A24 (125 mg, 324umol, 1.00 ekv.) i KOH (36.3 mg, 648 umol, 2 ekv.) u THF (3.00 mL) dodat je CH3I (55 mg, 388 umol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 časova dok TLC analiza nije pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EA (2∗30 mL), kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.05%HCl) da bi se dobilo jedinjenje 14 (27.4 mg, 21% prinos) i jedinjenje 15 (24.9mg, 19% prinos) kao prljavo bele čvrste supstance.

1H NMR (14) (CDCl3400MHz) δ 7.67 (s, 2H), 5.30-5.21 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3 H), 1.70-1.49 (m, 11H), 1.39-1.22 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.12-0.89 (m, 7H), 0.67 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 2H). LCMS Rt = 1.168 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C24H37N3O2[M+H]+ 400, zabeleženo 382 [M+H-18].

1H NMR (15) (CDCl3, 400MHz) δ 7.67 (s, 2 H), 5.47-5.36 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 1 H), 2.18 -2.06 (m, 2 H), 1.86 -1.83 (m, 4 H), 1.79- 1.72 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.60-1.51 (m, 2 H), 1.42- 1.28 (m, 4 H), 1.25 -1.19 (m, 6 H), 1.17-0.9 (m, 6 H), 0.75-0.66 (m, 5 H). LCMS Rt = 1.134 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C

24H37N3O2[M+H] 400, zabeleženo 382 [M+H-18].

Primer 9. Sinteza 16 i 17.

[0227]

[0228] U rastvor of A25 (185 mg, 479umol, 1.00 ekv.) i KOH (53.7 mg, 958 umol, 2 ekv.) u THF (3.00 mL) dodat je CH3I (81.4 mg, 574 umol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 5 časova sve dok TLC nije pokazala da je reakcija završena. Zatim, reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EA (2∗30 mL), kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.05%HCl) da bi se dobilo jedinjenje 16 (18.5mg, 10% prinos) i jedinjenje 17 (31.4mg, 16% prinos,) kao prljavo bele čvrste supstance.<1>H NMR (16) (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 5.52 - 5.42 (m, 1 H), 2.60 - 2.52 (m, 1 H), 2.13-2.00 (m, 1 H), 1.941.81 (m, 2 H), 1.77-1.53 (m, 12 H), 1.48-1.39 (m, 1 H), 1.38 - 1.23 (m, 3 H), 1.21-1.19 (m, 3 H), 1.18 -1.03 (m, 5 H), 1.02 - 0.89 (m, 2 H), 0.73-0.65 (m, 5 H). LCMS Rt = 1.054 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C24H37N3O2[M+H]+ 400, zabeleženo 422 [M+23].

1H NMR (17) (CDCl3, 400MHz) δ 7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.70-5.62 (m, 1 H), 2.83- 2.76 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.78-1.65 (m, 8 H), 1.59-1.45 (m, 5 H), 1.40-1.30 (m, 2 H), 1.28-1.23 (m, 2 H), 1.21 (s, 3 H), 1.16 -0.94 (m, 6 H), 0.80-0.61 (m, 2 H), 0.54 (s, 3 H). LCMS Rt = 1.020 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C24H37N3O

2[M+H] 400, zabeleženo 422 [M+23]<+>.

Primer 10. Sinteza 18 i 19.

[0229]

[0230] Korak 1. Sinteza A26 and A27. U rastvor A23 (600 mg, 1.5mmol, 1.00 ekv.) u acetonu (10 mL) dodat je K2CO3(414 mg, 3 mmol, 2 ekv.) i 2H-benzo[d][1,2,3] triazol (268 mg, 2.25 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 časova. Reakcija je ugašena vodom (50 mL) i zatim ekstrahovana sa EA (50 mL∗2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gela (100-200 mreža silika gela, petrol etar/etil acetat= 5/1) da bi se dobio A26 (170mg, 292 umol, 19.4% prinos, 75% čistoća) i A27 (405 mg, 883 umol, 58.8% prinos, 95% čistoća) kao prljavo bele čvrste supstance.

1H NMR (A26): (CDCl3, 400MHz) δ 7.89-7.88 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 5.60-5.50 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 0.77 (s, 3H).

1H NMR (A27): (CDCl3, 400MHz) δ 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 5.49-5.39 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 0.76 (s, 3H).

[0231] Korak 2. Sinteza 18 i 19. U rastvor A26 (170 mg, 390 umol, 1.00 ekv.) i KOH (43.7 mg, 780 umol, 2 ekv.) u THF (3.00 mL) dodat je CH3I (66.4 mg, 468 umol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 časova. Zatim, reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EA (2∗30 mL), kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (0.5%HCl) da bi se dobilo jedinjenje 18 (28mg, 16% prinos) i jedinjenje 19 (18.5mg, 10.5% prinos,) kao prljavo bele čvrste supstance.

1H NMR (18) (CDCl3, 400MHz) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.57-5.52 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 5H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 3H), 1.39-0.87 (m, 16H), 0.71 (s, 3H), 0.61-0.69 (m, 2H). LCMS Rt = 1.285 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C28H39N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 432 [M+H-18].

1H NMR (19) (CDCl3, 400MHz) δ 7.95-7.86 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.76-5.67 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00 (d, J=7.28 Hz, 3H), 1.91-1.53 (m, 9H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.27-0.96 (m, 10H), 0.75 (s, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H). LCMS Rt = 1.248 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C28H39N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 432 [M+H-18]<+>

Primer 11. Sinteza 20 i 21.

[0232]

[0233] U rastvor A27 (405mg, 929 umol, 1.00 ekv.) i KOH (103 mg, 1.85 mmol, 2 ekv.) u THF (6.00 mL) dodat je CH3I (157 mg, 1.11 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 5 časova. Zatim, reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EA (2∗50mL), kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (0.5%HCl) da bi se dobilo jedinjenje 20 (107 mg, 26% prinos) i jedinjenje 21(64 mg, 15% prinos) kao prljavo bele čvrste supstance.

1H NMR (20): (CDCl3, 400MHz) δ 8.12 (d, J=8Hz , 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.70-5.61 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 3 H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 6H), 1.44-1.23 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.16-0.85 (m, 6H), 0.71 (s, 3 H), 0.68-0.60 (m, 2H). LCMS SAGEWZF-010-P2B Rt = 1.195 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C28H39N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 450.

1H NMR (21): (CDCl3, 400MHz) δ 8.09 (d, J=12Hz, 1H), 7.58 (d, J=8Hz , 1H), 7.49 (m, t, J=8Hz , 1H), 7.39 (t, J=8Hz, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.28 Hz, 3H), 1.88-1.52 (m, 9H), 1.41-1.29 (m, 4H), 1.26-0.49 (m, 10H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.178 min u 2 min hromatografije, MS ESI izrač. za C28H39N3O2[M+H]+ 450, zabeleženo 450

Postupci analize

[0234] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti procenjivana upotrebom različitih analiza; čiji primeri su opisani u daljem tekstu.

Inhibicija TBPS vezivanja steroidom

[0235] Opisane su analize vezivanja TBPS upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 µM GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, dodat je A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

[0236] Ukratko, korteksi su brzo uklonjeni posle dekapitacije Sprague-Dawley pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledeno-hladne 0.32 M saharoze upotrebom staklenog/teflonskog homogenizatora i centrifugirani na 1500 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 20 min na 4°C da bi se dobili P2 talozi. P2 talozi su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnom pH 7.4 puferu i centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Ovaj postupak ispiranja je ponovljen dva puta i talozi su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvote (100 µL) suspenzija membrane su inkubirane sa 3 nM [35S]-TBPS i 5 µL alikvote test leka rastvorene su u dimetil sulfoksidu (DMSO) (krajnja 0.5%) u prisustvu 5 µM GABA. Inkubacija je dovela do krajnje zapremine od 1.0 mL sa puferom. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 2 µM neobeleženog TBPS i bilo je u opsegu od 15 do 25 %. Posle 90 min inkubacije na sobnoj temp., analize su završene filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher i Schuell br. 32) upotrebom uređaja za sakupljanje ćelija (Brandel) i isprane tri puta ledeno-hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je merena pomoću tečne scintilacione spektrometrije. Srednja vrednost aproksimacije nelinearne krive ukupnih podataka za svaki lek izvedena je za svaku koncentraciju upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su aproksimirani prema modelu parcijalne umesto pune inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Slično, podaci su aproksimirani prema dvokomponentnom modelu umesto jednokomponentnom modelu inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Koncentracija test jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalan stepen inhibicije (Imax) određene su za pojedinačne eksperimente sa istim modelom korišćenim za ukupne podatke i zatim su izračunate srednje vrednosti ± SEM pojedinačnih eksperimenata.

1

Pikrotoksin služi kao pozitivna kontrola za ove studije jer je pokazano da snažno inhibira vezivanje TBPS.

[0237] Različita jedinjenja su ili mogu biti ispitivana za određivanje njihovog potencijala kao modulatora [35S]-TBPS vezivanja u vitro. Ove analize su ili mogu biti izvedene u skladu sa gore razmatranim postupcima.

[0238] Za Tabelu 1, "A" označava IC50< 50 nM, "B" označava IC50od 50 nM do 100 nM, "C" označava IC50100 nM do 250 nM, "D" označava IC50od 250 nM do 500 nM i „E“ označava IC50> 500 nM.

Tabela 1

2

Claims (19)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome: A je 3-10 -člani heterociklil ili monociklični ili biciklični heteroaril; R1 je nesupstituisanC1-6alkil ili -haloalkil; R2a je nesupstituisanC1-6alkil; R2b je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil; ili R2a i R2b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; ili R2a i R2b zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6-člani karbociklil ili heterociklil prsten; R3 je otsutan ili je vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu, kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R3 je otsutan; gde je heterociklil ili heteroaril nesupstituisan; ili susptituisan sa najmanje jednim RA , gde je RA jednako C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, C1-6haloalkil, halogen, cijano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ili S(=O) B6 2R , gde je RA6 jednako vodonik ili C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, ili C1-6haloalkil, i RB6 je C1-6alkil ili C3-6karbociklil.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, i) pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II) ili formule (III):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ii) pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II-a) ili formule (II-b):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili iii) pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (III-a) ili formule (III-b):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu A, R<1>, R<2a>, i R<2b>su definisani kao za formulu (I).
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule (IV): 4

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kome: A je 3-10 člani heterociklil ili monocikličan ili bicikličan heteroaril; R1 je nesupstituisanC1-6alkil ili -haloalkil; R2a je nesupstituisanC1-6alkil; R2b je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil; ili R2a i R2b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; R3 je otsutan ili je vodonik; RA je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, C1-6haloalkil, halogen, cijano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ili S(=O)2RB6, gde RA6 je vodonik ili C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, ili C 6 1-6haloalkil, i RB je C1-6alkil ili C3-6karbociklil; n je 0, 1, 2 ili 3; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu, kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R3 je otsutan; pri čemu heterociklil, heteroaril, C1-6alkil, karbociklil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C1-6haloalkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, i) pri čemu, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (V) ili formule (VI):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili ii) pri čemu, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (V-a) ili formule (V-b):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili iii) pri čemu, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (VI-a) ili formule (VI-b):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu A, R<1>, R<2a>, R<2b>, R<A>i n su definisani kao za formulu (IV).
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačen time što R<1>je metil ili CF3.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačen time što R<2a>je metil.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačen time što R<2a>je metil i R<2b>je vodonik.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačen time što A je supstituisan sa 1-3 slučaja R<A>.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što i) A je izabran od:

   ili ii) pri čemu je A izabran od:
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačen time što je jedinjenje izabrano od:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
12. 12. Jedinjenje formule (I), za upotrebu u postupku za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):

    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kome: A je 3-10 člani heterociklil ili monocikličan ili bicikličan heteroaril; R1 je nesupstituisan C1-6alkil ili -haloalkil; R2a je nesupstituisan C1-6alkil; R2b je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil; ili R2a i R2b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; ili R2a i R2b zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6-člani karbociklil ili heterociklil prsten; R3 je otsutan ili je vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu, kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R3 je otsutan, pri čemu heterociklil ili heteroaril je nesupstituisan; ili supstituisan sa najmanje jednim R<A>, pri čemu R<A>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, C1-6haloalkil, halogen, cijano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ili S(=O)2RB6, pri čemu R<A6>je vodonik ili C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil ili C1-6haloalkil, i RB6 je C1-6alkil ili C3-6karbociklil; i izborno pri čemu se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju; pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva časa od primene; ili pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog časa od primene; ili pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju odmah.
13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje intravenskom primenom, ili pri čemu se jedinjenje primenjuje hronično.
14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što je subjekat sisar npr. čovek.
15. 15. Jedinjenje formule (I), za upotrebu u postupku za lečenje napada kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):

    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kome: A je 3-10 -člani heterociklil ili monociklični ili biciklični heteroaril; R1 je nesupstituisanC1-6alkil ili haloalkil; R2a je nesupstituisanC1-6alkil; R2b je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil; ili R2a i R2b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; ili R2a i R2b zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6-člani karbociklil ili heterociklil prsten; R3 je otsutan ili je vodonik; predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu, kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R3 je otsutan; i pri čemu heterociklil ili heteroaril je nesupstituisan; ili supstituisan sa najmanje jednim R<A>, pri čemu, R<A>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, C1-6haloalkil, halogen, cijano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6, ili S(=O)2RB6, pri čemu, R<A6>je vodonik ili C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil ili C1-6haloalkil, i RB6 je C1-6alkil ili C3-6karbociklil.
16. 16. Jedinjenje formule (I), za upotrebu u postupku za lečenje epilepsije ili status epilepticus-a kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):

    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kome: A je 3-10 -člani heterociklil ili monociklični ili biciklični heteroaril; R1 je nesupstituisanC1-6alkil ili -haloalkil; R2a je nesupstituisan C1-6alkil; R2b je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil; ili R2a i R2b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; ili R2a i R2b zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6-člani karbociklil ili heterociklil prsten; R3 je otsutan ili je vodonik; predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu, kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R3 je otsutan; i pri čemu, heterociklil ili heteroaril je nesupstituisan; ili supstituisan sa najmanje jednim R<A>, pri čemu, R<A>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, C1-6haloalkil, halogen, cijano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ili S(=O)2RB6, pri čemu, R<A6>je vodonik ili C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil ili C1-6haloalkil, i RB6 je C1-6alkil ili C3-6karbociklil.
17. 17. Jedinjenje formule (I), za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):

    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kome: A je 3-10 -člani heterociklil ili monociklični ili biciklični heteroaril; R1 je nesupstituisan C1-6alkil ili -haloalkil; R2a je nesupstituisanC1-6alkil; 1 R2b je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil; ili R2a i R2b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; ili R2a i R2b zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6-člani karbociklil ili heterociklil prsten; R3 je otsutan ili je vodonik; predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu, kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R3 je otsutan; pri čemu, heterociklil ili heteroaril je nesupstituisan; ili supstituisan sa najmanje jednim R<A>, pri čemu, R<A>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, C1-6haloalkil, halogen, cijano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6, ili S(=O)2RB6, pri čemu, R<A6>je vodonik ili C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6karbociklil, ili C1-6haloalkil, i RB6 je C1-6alkil ili C3-6karbociklil; i pri čemu, poremećaj je poremećaj povezan sa CNS-om izabran od poremećaja spavanja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, poremećaj spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj kretanja, poremećaj ličnosti, poremećaj spektra autizma, bol, traumatska povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalni sindrom, ili tinitus; ili pri čemu, poremećaj je depresija ili postpartalna depresija; ili pri čemu, poremećaj povezan sa CNS-om je tremor ili esencijalni tremor; ili pri čemu, poremećaj povezan sa CNS-om je anoreksija nervoza, bulimija nervoza, poremećaj opsesivnog prejedanja ili kaheksija.
18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje oralno ili intramuskularno.
19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što, subjekat je subjekat sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2