[go: up one dir, main page]

RS59394B1 - Alkoksi pirazoli kao rastvorljivi aktivatori guanilatne ciklaze - Google Patents

Alkoksi pirazoli kao rastvorljivi aktivatori guanilatne ciklaze

Info

Publication number
RS59394B1
RS59394B1 RSP20191306A RS59394B1 RS 59394 B1 RS59394 B1 RS 59394B1 RS P20191306 A RSP20191306 A RS P20191306A RS 59394 B1 RS59394 B1 RS 59394B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
electrospray
mmol
mixture
give
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Jehrod Burnett Brenneman
John David Ginn
Michael D Lowe
Christopher Ronald Sarko
Edward S Tasber
Zhonghua Zhang
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS59394B1 publication Critical patent/RS59394B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja koja su korisna kao aktivatori rastvorljive guanilatne ciklaze i prema tome su korisni za lečenje raznih oboljenja koja su posredovana ili održavana smanjenom ili umanjenom aktivnošću rastvorljive guanilatne ciklaze, uključujući kardiovaskularne bolesti, bolesti bubrega, dijabetes, fibrotičke poremećaje, urološke poremećaje, neurološke poremećaje i upalni poremećaj. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i ona jedinjenja za primenu u postupcima u lečenju raznih oboljenja i poremećaja.
STANJE TEHNIKE
Rastvorna guanilat ciklaza (sGC) je receptor za azotni oksid (NO) koji je pronađen u citoplazmi mnogih ćelijskih tipova. Kod ljudi, funkcionalna sGC je heterodimer sastavljen od ili alfa 1 ili alfa 2 podjedinice kombinovane sa beta 1 podjedinicom koja ima heme prostetičnu grupu. Pod nepatofiziološkim stanjima, NO vezan za heme sGC aktivira enzim kako bi se katalizovala konverzija guanozin-5'-trifosfata (GTP) u ciklični guanozin monofosfat (cGMP). cGMP je drugi mesendžer koji vrši efekte modulovanjem cGMP zavisnih izooblika protein kinaze (PKG), fosfodiesteraza, i cGMP jonske kanale. Radeći to, sGC je dokazao da modulira brojne puteve povezane sa bolestima uključujući arterijsku hipertenziju, pulmonarnu hipertenziju, aterosklerozu, otkazivanje jetre, ciroza jetre, renalna fibroza, i erektilna disfunkcija (O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 and Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406).
Pod normalnim uslovima, gvožđe u sGC postoji u željeznom stanju koje je sposobno da se vezuje za NO i ugljen monoksid (CO). Međutim, u uslovima oksidativnog stresa koji se mogu javiti kod različitih bolesti, objavljeni izveštaji pokazuju da heme gvožđe oksiduje u ferično stanje koje nije u stanju da se aktivira NO ili CO. Nemogućnost NO da se signalizira kroz sGC sa oksidovanim heme gvožđem se pretpostavlja da doprinosi procesima oboljenja. Nedavno su opisane dve nove klase jedinjenja koja potenciraju sGC aktivnost u zavisni heme (sGC stimulatori) i heme nezavisni (sGC aktivatora). Aktivnost sGC stimulatora sinergira sa NO kako bi povećao proizvodnje cGMP, dok sGC aktivatori su aditivni samo sa NO za povećanje nivoa cGMP (O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768). Oba stimulatora i aktivatora sGC su pokazala korisnost kod oboljenja životinjskih modela. Aktivatori sGC obezbeđuju prednosti da su sposobni da preferencijalno ciljaju oboleli, ne funkcionalni oblik enzima. sGC aktivatori uključuju BAY 58-2667 (cinaciguat) (J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783) i HMR-1766 (ataciguat) (U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268). sGC aktivatori su takođe opisani u WO 2009/071504, u WO 2009/032249, i u WO 2010/015653.
NO ima važnu ulogu u održavanju normalne ćelijske i tkivne funkcije. Međutim, adekvatna signalizacija na putu NO može da se prekine u više koraka. NO signalizacija može biti oslabljena smanjenim nivoima enzima azot oksid sintaze (NOS), NOS aktivnostima, NO bioraspoloživost, nivoima sGC i sGC aktivnostima. sGC aktivatori imaju mogućnost da zaobiđu funkcionalnu prepreku nastalu sa svim ovim oštećenjima. Pošto se aktiviranje sGC odvija nizvodno od sinteze NO ili dostupnosti NO, ovi nedostaci neće uticati na aktivnost sGC aktivatora. Kao što je gore opisano, aktivnost sGC u kojoj je funkcija poremećena oksidacijom heme gvožđa biće korigovana sGC aktivatorima. Stoga, sGC aktivatori mogu pružiti korist kod mnogih oboljenja uzrokovanih neispravnom signalizacijom na putu NO.
Aktivacija sGC može da pruži terapijsku korist za aterosklerozu i arteriosklerozu. Dokazano je da lečenje cinaciguatom sprečava neointimalnu hiperplaziju nakon endotelne denudacije povredama karotidne arterije u pacova žicom (K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl.1, S100, Abstract 343). Ataciguat inhibira formiranje aterosklerotskog plaka u ApoE-/-miševima koji su hranjeni dijetom visoke masnoće (M. van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl.1, S4). Smanjena proizvodnja NO kod miševa sa nedostatkom endotelne azot oksid sintaze (eNOS) povećala je vaskularnu upalu i otpornost na inzulin kao odgovor na višak hranljivih sastojaka. U istoj studiji, inhibitor fosfodiesteraze 5 (PDE5) sildenafil smanjio je vaskularnu upalu i otpornost na inzulin kod miševa koji su hranili dijetu sa visokim udjelom masti (N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765). Konačno, nakon povrede karotidnim arterijama pacova in vivo balonom, sGC stimulator (IC-1) inhibira stvaranje neotima (C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260).
Komplikacije dijabetesa mogu se smanjiti aktivacijom sGC. Suzbijanje oslobađanja glukoze izazvano glukagonom gubi se na otočLćima pankreasa kojima nedostaje PKG, što sugeriše ulogu u proizvodnji cGMP posredovanog sGC u regulaciji glukoze (V. Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl.1, P40).
Klinički je utvrđeno da je povećanje cGMP sa lečenjem sa inhibitorima PDE5 efikasno za lečenje erektilne disfunkcije (ED). Međutim, 30% pacijenata sa ED je rezistentno na lečenje inhibitorima PDE5 (S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633). SGC stimulator BAI-41-2272 može opustiti korpus cavernosum mišić na zavisan način sGC, predlagajući tako da povećana sGC aktivnost može imati koristi kod ED pacijenata (C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102). Dalje, sGC stimulatori i sGC aktivatori korišćeni pojedinaćno ili u kombinaciji sa PDE5 inhibitorom je u mogućnosti da leči ED kod životinjskih modela (WO 10/081647).
Postoji dokaz da sGC aktivacija može biti od koristi u sprečavanju fibroze tkiva, uključujući pluća, jetru, i bubrege. Veruje se da procesi prelaska epitela u mezenhijal (EMT) i konverzija fibroblasta u miofibroblast doprinose fibrozi tkiva. Kada se ili cinkaciguat ili BAI 41-2272 kombinuju sa sildenafilom, konverzija plućnog fibroblasta u miofibroblast je inhibirana (T.
Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22). NO je u sposobnosti da inhibira EMT alveolarnih epitelijalnih ćelija (S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221), predlagajući da je sGC akivacija uključena u ovaj proces. NO takođe je pokazao da inhibira glomerularnu TGF beta signalizaciju (E. Dreieicher et al., J. Am. Soc.
Nephrol., 2009, 20, 1963-1974) što ukazuje da sGC aktivacija može biti u stanju da inhibira glomerularnu sklerozu. U modelu svinjskog seruma i modelu tetrahlorida ugljenika fibroza jetre, sGC aktivator (BAI 60-2260) je bio efikasan u inhibiciji fibroze (A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80).
Kliničke studije su pokazale efikasnost upotrebe sGC aktivatora cinaciguata za lečenje akutne dekompenzovane srčane insuficijencije (H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788). Ovo je u skladu sa rezultatima modela psećeg zastoja srca izazvan tahi prolaskom u kojem je akutna intravenska infuzija cinaciguata mogla da proizvede srčano pražnjenje (G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133). U modelu hroničnog srčanog zastoja izazvan infarktom miokarda kod pacova, HMR 1766 je poboljšao funkciju srca i smanjio srčanu fibrozu što je dodatno potencirano ramiprilom (F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl.2, S852-S853).
Aktivatori sGC se mogu koristiti za lečenje hipertenzije. To je jasno pokazano u kliničkim studijama u kojima se doza cinaciguata titruje na osnovu dostignute veličine sniženja krvnog pritiska (H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788). Preklinička ispitivanja koja koriste cinaciguat ranije su pokazala sposobnost aktivacije sGC da smanji krvni pritisak (J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561). Slični nalazi su prijavljeni koristeći i sGC aktivator HMR 1766 takođe (U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268).
Aktivacija sGC ima mogućnost da smanji upalu sa efektima na endotelijumu. BAI 41-2272 i donor NO inhibira valjanje leukocita i adheziju kod miševa sa nedostatkom eNOS-a. Dokazano je da ovo posreduje smanjenom regulacijom ekspresije adhezivnog molekula P-selektina (A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391). Inhibitori NOS i sGC su pokazali da povećavaju endotoksin (LPS) izazvan ICAM ekspresijom na mezenternim mikrocirkulacionim sudovima. Ovo je smanjeno od strane davaoca NO na način zavisan od cGMP. Tretman miševa sa NOS ili sGC inhibitorima povećao je migraciju neutrofila, kotrljanje i adheziju indukovanu LPS ili karageenom (D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86).
Pokazano je da aktiviranje sGC stvara zaštitu od ishemijsko-reperfuzijske povrede BAI 58-2667 u oba i in vivo, i u izolovanom srčanom modelu (T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013). Slični rezultati dobijeni su korišćenjem istog jedinjenja u psećem modelu kardioplegičkog zaustavljanja i ekstrakorporalne cirkulacije (T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010).
Neke studije pokazuju potencijal aktiviranja sGC da ima antinociceptivne efekte. U modelima dijabetesa izazvanih streptozotocinom nocicepcije kod miševa (krvni test) i pacova (hiperalgezija šape), povišenje nivoa cGMP primenom sildenafila blokiralo je odgovor bola, koji je zauzvrat ukinuo NOS ili sGC inhibitor (C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195). sGC inhibitor 1H-1,2,4.-oksadiazolo 4,2-a.hinoksalin-1-on (ODQ) je pokazao da blokira efikasnosti antinociceptiva raznih agenasa uključujući meloksicam i difenil diselenid u formalin indukovanom modelu bola (P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 395, 9-13 i L. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686) i ksilazin u modelu pritiska šape (T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67). Dalje, ataciguat je bio antinociceptivni u modelu karagenana sa upalnom aktiviranom termalnom hiperalgezijom i modelom poštedenog nerva kod neuropatske boli kod mišev (WO 09/043495).
Pokazano je da inhibitor PDE9, fosfodiesteraze specifične za cGMP izraženu u mozgu, poboljšava dugoročno potenciranje (F. van der Staai i dr., Neuropharmacol.2008, 55, 908-918). U centralnom nervnom sistemu sGC je primarni enzim koji katalizuje stvaranje cGMP (K.
Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137). Zbog toga, sGC aktivacija može biti korisna u lečenju Alzheimerove i Parkinsonove bolesti.
U kliničkoj studiji faze II, sGC stimulator riociguat, bio je efikasan u lečenju hronične tromboembolijske plućne hipertenzije i plućne arterijske hipertenzije (H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799). Ovi nalazi proširuju preklinička ispitivanja u kojima su BAI 41-2272 i cinaciguat smanjili plućnu hipertenziju kod modela miš (R. Dumitrascu et al., Circulation, 2006, 113, 286-295) i jagnjeta (O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145). Slični rezultati dobijeni su korišćenjem HMR 1766 u mišjem modelu plućne hipertenzije (N. Weissmann et al., 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 297, L658-665).
Aktivacija sGC ima potencijal lečenja hronične bolesti bubrega. I BAI 58-2667 i HMR 1766 poboljšali su bubrežnu funkciju i strukturu u modelu bubrežne subtotalne nefrektomije pacova (P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859 and K. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233). Poboljšana funkcija bubrega i preživljavanje obezbeđeno je lečenjem BAI 58-2667 kod hipertenzivnih reninskih transgenih pacova (TG (mRen2) 27 pacova) lečenih inhibitorom NOS (J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561). Tretman BAI 41-2272 je očuvao funkciju bubrega i strukturu u hroničnom modelu bolesti bubrega kod pacova izazvanih uninefrektomijom i lečenjem anti-thy1 antitelom (Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61). Oboljenja izazvana prekomernim zgrušavanjem krvi mogu se lečiti sGC aktivatorima. Aktivacija sGC korišćenjem BAI 58-2667 bila je sposobna da inhibira agregaciju trombocita indukovanu različitim podražajima ek vivo. Pored toga, ovo jedinjenje inhibira stvaranje tromba in vivo kod miševa i produžuje vreme krvarenja (J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783). U drugoj studiji koja je koristila HMR 1766, in vivo aktivirana je trombocita inhibirana kod pacova tretiranih streptozotocinom (A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, 26, 2813-2818).
sGC aktivacija takođe može biti korisna u lečenju uroloških poremećaja (VO / 08138483). Ovo je podržano kliničkim studijama koje koriste inhibitor PDE5 vardenafil (C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244). Rastvorljivi stimulator guanilat ciklaze BAI 41-8543 bio je u stanju da inhibira proliferaciju ćelija glatkih mišića prostate, uretre i bešike koristeći uzorke pacijenata (B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69), na taj način pružajući dalje dokaze koji podržavaju korisnost u lečenju uroloških poremećaja sGG aktivatorima.
Gorne navedena istraživanja pružaju dokaz o upotrebi sGC aktivatora za lečenje kardiovaskularnih bolesti uključujući hipertenziju, aterosklerozu, bolest perifernih arterija, restenozu, moždani udar, srčani zastoj, koronarni vazospazam, cerebralnu vazospazmu, ishemiju / reperfuziju, tromboembolijsku plućnu hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju. stabilna i nestabilna angina, tromboembolički poremećaji. Pored toga, sGC aktivatori imaju potencijal lečenja bolesti bubrega, dijabetesa, fibrotičkih poremećaja, uključujući jetre, bubrega i pluća, uroloških poremećaja uključujući hiperaktivni mokraćni bešik, benigne hiperplazije prostate i erektilne disfunkcije i neuroloških poremećaja, uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, kao i neuropatski bol. Lečenje sGC aktivatorima takođe može doneti koristi kod upalnih poremećaja kao što su psorijaza, multiple skleroza, artritis, astma i hronična opstruktivna bolest pluća.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja aktiviraju ili potenciraju sGC i na taj način su korisna za lečenje raznih oboljenja i poremećaja koji se mogu ublažiti sGC aktivacijom ili potenciranjem uključujući kardiovaskularne, upalne i bubrežne bolesti. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na ona jedinjenja za primenu u postupcima lečenja različitih bolesti i poremećaja, i otkriva procese za pripremu ovih jedinjenja i intermedijara koji su korisni u ovim procesima.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje aktivatore rastvorljive guanilatne ciklaze koaj ima osobine rastvaranja koje se sastoje od prihvatljivih farmakokinetičkih osobina. Opšte poznato je u tehnici, slaba rastvorljivost jedinjenja može biti posledica slabog humanog izlaganja. Za jedinjenja predmetnog pronalaska bi se očekivalo da imaju osobine izlaganja konstantne sa time da je pogodan lek.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa svojstvima metaboličke stabilnosti koja su u skladu sa prihvatljivim farmakokinetičkim svojstvima. Kao što je poznato u tehnici, jedinjenja koja imaju lošu metaboličku stabilnost ne mogu lako da postignu poželjne terapijske nivoe. Očekuje se da će jedinjenja ovog pronalaska imati svojstva metaboličke stabilnosti koja su konzistentna sa pogodnim lekom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja formule I
I
gde:
A je 5-7 člana zasićena heterociklična grupa koja sadrži jedan azot i opciono jedan kiseonik, pri čemu jedan ugljenik navedened heterociklične grupe je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između C1-3alkil i okso ;
R<1>je C1-4alkil opciono supstituisan sa metoksi group;
R<2>je odabran između H, F, Cl, C1-3alkil,-CN, -OMe i -CF3;
R<3>je odabran između H i –CH3;
R<4>je odabran između H, F, -CH3i -OMe;
R<5>je odabran između H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F, i -OMe;
R<6>je vezan za azot na A i odabran je između H, C1-6alkil, -(CH2)nC3-6cikloalkil, -C(O)C1- 6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)naril -(CH2)nheteroaril, -SO2aril, SO2C1-6alkil pri čemu navedeni C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)ncikloalkil, -(CH2)naril i -(CH2)nheteroaril su opciono supstituisani sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane između C1-3alkil, halogen, C1-3alkoksi, -CF3, -OH, okso, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH, i –SO2CH3;
R<7>je odabran između H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F, i –CN;
n je 0, 1 ili2
ili njegova sol.
U drugom primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u prethodnom izvođenju, pri čemu:
A je 5-7 člani zasićena heterociklična grupa koja sadrži jedan azot, pri čemu jedan ugljenik navedene heterociklični grupe je opciono supstituisana sa jedanom ili dve C1-3alkil grupe;
R<1>je C1-3alkil;
R<2>je odabran između H, F, Cl, C1-3alkil,-CN, -OMe i -CF3;
R<3>je odabran između H i –CH3;
R<4>je odabran između H i F;
R<5>je odabran između H, Cl i -CH3;
R<6>je vezan za azot na A i odabran je između H, C1-6alkil, -(CH2)nC3-6cikloalkil, -C(O)C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)naril i -(CH2)nheteroaril, pri čemu navedeni C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)ncikloalkil, -(CH2)naril i -(CH2)nheteroaril su opciono supstituisani sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane između C1-3alkil, halogen, C1-3alkoksi, -CF3, -OH i – SO2CH3;
R<7>je H;
n je 0, 1 ili 2;
ili njegova so.
U drugom primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu:
R<1>je metil, etil ili izopropil; i
grupa
ili njegova so.
U drugom primeru izvođenja obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu:
R<2>je odabran između –CH3, F, Cl, i -CF3; i
1
R<6>je odabran između H, C1-6alkil, -(CH2)nC3-6cikloalkil, -C(O)C1-6alkil i -(CH2)nheterociklil, pri čemu navedeni C1-6alkil, -(CH2)ncikloalkil i -(CH2)nheterociklil su opciono supstituisani sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane između C1-3alkil, halogen, C1-3alkoksi, -CF3, -OH i – SO2CH3;
ili njegove soli.
U drugom primeru izvođenja obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu navedeni heterociklil koji se odnosi na R<6>je odabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 2-oksabiciklo[3.2.0]heptanil, [1,4]dioksanil, 8-oksabiciklo[3.2.1]oktanil, 1-oksaspiro[4.5]dekanil i pirolidin-2-on;
navedeni heteroaril koji se odnosi na R<6>je odabran između imidazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, tiazolil i 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolil;
i navedeni aril koji se odnosi na R<6>je fenil;
ili njegova so.
U drugom primeru izvođenja obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu:
R<6>je -(CH2)nheterociklil, pri čemu navedeni heterociklil je odabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 2-oksabiciklo[3.2.0]heptanil, [1,4]dioksanil, 8-oksabiciklo[3.2.1]oktanil i 1-oksaspiro[4.5]dekanil;
ili njegova so.
U drugom primeru izvođenja obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu:
R<2>je –CH3;
R<3>je H;
R<4>je H ili –CH3;
R<5>je H, ili -CH3;
R<7>je u poziciji para do R<5>i je H, -CH3ili –CH2CH3;
ili njegova so.
U drugom primeru izvođenja obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu:
grupa
ili njegova so.
U drugom primeru izvođenja obezbeđena su jedinjenja kao što je opisano u bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, pri čemu:
R<3>je H; i
R<4>je H;
ili njegova so.
Tabela 1 pokazuje jedinjenja pronalaska koja se mogu dobiti opštim šemama sinteze, primerima, i poznatim postupcima u tehnici.
Tabela 1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
1
2
4
4
4
U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na bilo koja jedinjenja prikazana u prethodnoj Tabeli 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na grupu jedinjenja prikazana u Tabeli 1 koja se sastoje od jedinjenja broj 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 15, 16, 18, 21, 27, 28, 30, 31, 35, 36, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 57, 59, 62, 68, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 92, 93, i 94 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na grupu jedinjenja prikazana u Tabeli 1 koja se sastoje od jedinjenja broj 95, 97, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 136, 137, 139, 140, 141, 142, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 157, 158, 159,161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4
Ukoliko nije naročito naznačeno, kroz opis i priložene zahteve, data hemijska formula ili naziv će obuhvatati tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, diastereomere, E/Z izomere, itd.) i njihove racemata kao i smeše u različitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeše dijastereomera, ili smeša bilo kojih prethodno navedenih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate kao što su na primer hidrati uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
Neka od jedinjenja formule (I) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Pronalazak obuhvata postupke za korišćenje takvih tautomera.
Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu matično jedinjenje je modifikovano pravljenjem njegovih kiselinskih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske soli baznih ostataka, kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Na primer, takve soli uključuju acetate, askorbate, benzen sulfonate, benzoate, besilate, bikarbonate, bitartrate, bromide/hidrobromide, edetate, camsilate, karbonate, hloride/hidrohloride, citrate, edisilate, etan disulfonate, estolate esilate, fumarate, glukeptate, glukonate, glutamate, glikolate, glikolilarsnilate, heksilresorcinate, hidrabamine, hidroksimaleate, hidroksinaftoate, jodide, izotionate, laktate, laktobionate, malate, maleate, mandelate, metansulfonate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mucate, napsilate, nitrate, oksalate, pamoate, pantotenate, fenilacetate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, propionate, salicilate, stearate, subacetate, sukcinate, sulfamide, sulfate, tanate, tartrate, teoclate, toluen sulfonate, trietjodide, amonijum, benzatine, hloroprokaine, holine, dietanolamine, etilendiamine, meglumine i prokaine. Dalje farmaceutski prihvatljive soli mogu da se formiraju sa katjonima iz metala poput aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, cinka i slično. (takođe videti Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu uobičajenim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaču poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila, ili njihova smeša.
4
Soli drugih kiselina od onih gore pomenutih, koje su na primer korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja ovog pronalaska (npr. soli trifluoro acetata) takođe sadrže deo pronalaska.
Jedinjenja pronalaska su samo ona za koja se smatra da su „hemijski stabilna“, kao što će to proceniti stručnjak iz ove oblasti. Na primer, jedinjenje koje bi imalo „viseću valenciju“ ili „karbajon“ nisu jedinjenja koja su razmatrana inventivnim postupcima ovde otkrivenim.
Za sva jedinjenja koja su ovde navedena u ovoj prijavi, u slučaju da je nomenklatura u sukobu sa strukturom, razumeće se da je jedinjenje definisano strukturom.
Svi termini koji su korišćeni ovde u ovom opisu, ukoliko nije drugačije naznačeno, će se razumeti na njihov uobičajeni način koji je poznat u tehnici. Na primer, alkil” je zasićeni alifatični ugljovodonični monovalentni radikal koji sadrži 1-4 ugljenika kao što je metil, etil, npropil, 1-metiletil (izopropil), n-butil ili t-butil; “C1-4alkoksi” je C1-4alkil sa krajnjim kiseonikom, kao što je metoksi, etoksi, propoksi, butoksi. Svi alkil, alkenil i alkinil grupe će se svatiti kao razgranati ili nerazgranati, ciklični ili neciklični tamo gde je strukturno moguće i ukoliko nije drugačije naznačeno. Ostale konkretnije definicije su sledeće:
Termin gde n je ceo broj od 2 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava aciklični, zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma. Na primer termin C1-5-alkil označava radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Termin "C1-n-alkilen" gde n je ceo broj 1 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava aciklični, pravi ili razgranati lanac divalentnog alkil radikala koji sadrži od 1 do n atoma ugljenika. Na primer termin C1-4-alkilen obuhvata -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- i –C(CH3)(CH2CH3)-.
4
Termin gde n je ceo broj 4 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava ciklični, zasićeni, nerazgranati ugljovodonični radikal sa 3 do n C atoma. Na primer termin C3-7-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Termin “heteroatom” kao što je korišćeno ovde će se shvatiti da označava druge atome osim ugljenika kao što su O, N, S i P.
U svim alkil grupama ili ugljenikovim lancima jedan ili više atoma ugljenika može se opciono zameniti heteroatomima: O, S ili N, razumeće se da ako N nije supstituisan, onda je to NH, takođe će se razumeti da heteroatomi mogu zameniti bilo terminalne atome ugljenika ili unutrašnje atome ugljenika unutar razgranatog ili nerazgranatog lanca ugljenika. Takve grupe mogu biti supstituisane kao što je ovde gore opisano od strane grupa kao što je okso da bi se dovele do definicija kao što su, ali ne ograničavajući se na: alkoksikarbonil, acil, amido i tiokso.
Termin “aril” kao što je korišćeno ovde, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava karbocikličnu aromatičnu monocikličnu grupu koja sadrži 6 atoma ugljenika koji mogu da budu dalje spojeni za drugu 5- ili 6-članu karbocikličnu grupu koja može biti aromatična, zasićeni ili nezasićeni. Aril obuhvata, ali nije ograničen na, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil i dihidronaftil.
Termin "heteroaril" označava aromatični 5 do 6-člani monociklični heteroaril ili aromatični 7 do 11-člani heteroaril biciklični prsten gde je bar jedan od prstenova aromatičan, gde heteroarilni prsten sadrži 1-4 heteroatoma kao što je N, O i S. Ne ograničavajući primeri 5 do 6-člani monociklični heteroaril prstenovi obuhvataju furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, tienil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, i purinil. Ne ograničavajući primeri 7 do 11-člani heteroaril biciklic heteroaril prstenovi obuhvataju benzimidazolil, hinolinil, dihidro-2H-hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, indazolil, tieno[2,3-d]pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzopiranil, benzodioksolil, benzoksazolil i benzotiazolil.
Termin "heterociklil" označava stabilni nearomatični 4-8 člani monociklični heterociklični radikal ili stabilni nearomatični 6 do 11-člani spojeni biciklični, premošćen biciklični ili spirociklični heterociklični radikal.5 do 11-člani heterocikl se sastoji od atoma ugljenika i jednog ili više, poželjno od jedan do četiri heteroatoma odabrani između azota, kiseonika i sumpora. Heterocikl
4
može biti ili zasićen ili delimično nezasićen. Ne ograničavajući primeri nearomatičnih 4-8 člani monocikličnih heterocikličnih radikala obuhvataju tetrahidrofuranil, azetidinil, pirolidinil, piranil, tetrahidropiranil, dioksanil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, i azepinil. Ne-ograniučavajući primeri nenaromatičnih 6 do 11-člani spojenih bicikličnih radikala obuhvataju oktahidroindolil, oktahidrobenzofuranil, i oktahidro benzotiofenil. Ne-ograničavajući primeri nearomatičnih 6 do 11-člani spojenih bicikličnih radikala obuhvataju 2-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, i 3-azabiciklo[3.2.1]oktanil. Neograničavajući primeri nearomatičnih 6 do 11-člani spirocikličnih heterocikličnih radikala obuhvataju 7-aza-spiro[3,3]heptanil, 7-spiro[3,4]octanil, i 7-aza-spiro[3,4]oktanil. Termin “heterociklil” ili treba da obuhvati sve moguće izomerne oblike.
Termin “halogen” kao što je korišćeno u predmetnom opisu će se shvatiti da označava brom, hlor, fluor ili jod. Definicije “halogenovan”, “delimično ili potpuno halogenovan”; delimično ili potpuno fluorovan; “supstituisan sa jednim ili više halogen atoma”, uključuje na primer, mono, di ili tri halo derivate na jednom ili više atoma ugljenika. Za alkil, ne-ograničeni primer bi bio -CH2CHF2, -CF3.
Svaki alkil, cikloalkil, heterocikle, aril ili heteroaril, ili njihovi analozi, opisani ovde, razumeće se da su opciono delimično ili potpuno halogenovani.
Kao što je korićeno ovde, “azot” ili N i “sumpor” ili S obuhvata bilo koji oksidisani oblik azota i sumpora i kvaternizirani oblik bilo kog baznog azota. Na primer, za -S-C1-6alkil radikal, ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da ovo uključuje -S(O)-C1-6alkil i -S(O)2-C1-6alkil, isto tako, -S-Ramože biti predstavljen kao fenil-S(O)m- kada Raje fenil i gde m je 0, 1 ili 2.
OPŠTI POSTUPCI SINTEZE
Jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti prema opštim postupcima i primerima predstavljenim u daljem tekstu i postupcima poznatim stručnjacima iz date oblasti. Optimalni uslovi reakcije i vremena reakcije mogu varirati u zavisnosti od konkretnih upotrebljenih reaktanata. Ako nije drugačije naznačeno, stručnjak u datoj oblasti može lako izabrati rastvarače, temperature, pritiske i druge reakcione uslove. Specifični postupci su navedeni u odeljku Sintetički Primeri. Intermedijeri koji se koriste u sintezama u nastavku su ili komercijalno dostupni ili se lako pripremaju postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Napredak reakcije može se
4
nadgledati uobičajenim postupcima kao što su tanko slojna hromatografija (TLC) ili tečna hromatografija pod visokim pritiskom - maseni spektar (HPLC-MS). Intermedijeri i proizvodi mogu se prečistiti postupcima poznatim u tehnici, uključujući kolonsku hromatografiju, HPLC, preparativnu TLC ili rekristalizaciju.
Postupci opisani u daljem tekstu i u odeljku Sintetički Primeri mogu se koristiti za proizvodnju jedinjenja formule I.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti kao što je opisano u Šemi 1
Šema 1
Kao što je ilistrovano gore, diestar II (R = Me ili Et) i hidrazin III su refluksovani u pogodnom rastvaraču kao što je etanol sa pogodnom bazom kao što je kalijum karbonat (K2CO3) dajući hidroksi pirazol IV. Jedinjenje IV je alkilovano, na primer korišćenjem trimetilsiildiazometana u nekim slučajevima ili R<1>I i pogodnoj bazio kao što je cezijum karbonat (Cs2CO3). Alternativno, Mitsunobu uslovi su obuhvaćeni sa etanolom kako bi se dobio željeni alkoksi pirazol hloropiridin V (R<1>= Et). Hloropiridin, V, je kuplovan sa boron vrstom, VI, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenil)fosfin (0) i pogodne baze kao što je Na2CO3u vodenom 1,2-DME (1,2-dimetoksietan) pod mikrotalasnim zračenjem na 120<o>C kako bi se dobilo VII. Alkilacija fenol intermedijera, VII sa alkil bromidom VIII, gde X = Cl, I ili Br korišćenjem baze kao što je cezijum karbonat (Cs2CO3) u rastvaraču kao što je aceton na oko 50<o>C. Naknadno uklanjanje zaštite t-Boc grupe sa pogodnom kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) daje jedinjenje IX. Redukciona aminacija amina, IX, sa željenim ketonom ili aldehidom koristeći odgovarajući izvor hidrida kao što je NaBH3CN u rastvaraču kao što je MeOH koji sadrži organsku kiselinu kao što je AcOH na oko 50<o>C, praćena in situ hidrolizom sa bazom kao što je vodeni LiOH daje željeno jedinjenje formule I. Alternativno, alkilacija amina, IX sa akil halidima u prisustvu pogodne baze kao što je cezijum karbonat (Cs2CO3) ili N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) u rastvaraču kao što je MeCN (acetonitril) praćeno sa hidrolizom estra daje željeno jedinjenje formule I.
UPLC/MS Metode
Vremena zadržavanja (RT) prijavljena za jedinjenja u odeljku Sintetski Primeri su dobijeni sa UPLC/MS korišćenjem jedne od sledećih metoda:
Za svaku od metoda, identično je sledeće:
UPLC/MS sistemske komponente - Acquity UPLC sa PDA, SQ i ELS detektorima.
PDA uslovi - Detekcija: 210 do 400 nm. Brzina uzorkovanja: 20pts/sec. Odgovor filtera: brz.
ELSD uslovi- Gain: 1000. Brzina uzorkovanja: 20pts/sec. Temp zakrivljene cevi: 55º C.
Režim raspršivanja: hlađenje. Pritisak gasa: 41 psi.
MS uslovi - Instrument: Acquity SQD sa ESCi izvorom. Jonizirajući režim: ESI+/-. Voltaža kapilara: 3.5 kV. Voltaža difuzora: 5 V. Ekstraktor: 1.3 V. Temp izvora: 150º C. Temp desolvatacije: 350º C. Gas desolvatacije: 800 L/hr. Gas difuzora: 50 L/hr.
1
Uslovi specifični za svaki model su kao što sledi
Metod A1
Kolona - Waters BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 um prečnik čestice.
Opis i Gradijent: Metoda srednjeg polarnog brzog gradijenta. ESI+/- jonski režim 80-1000Da. Gradijent: 90% A do 100% B u 1.19 minutana drži na 100% B do 1.70 minuta. Brzina protoka 0.8 mL/min. A=(95% Voda 5% Acetonitril 0.05% Mravlja Kiselina) B=(Acetonitril 0.05% Mravlja Kiselina).
Zapremina ubrizgavanja uzorka: 1 uL
Metod A2
Kolona- Waters BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 um prečnik čestice.
Opis i Gradijent: Metoda srednjeg polarnog brzog gradijenta. ESI+/- jonski režim 80-1000Da. Gradijent: 90% A do 100% B u 4.45 minuta drži na 100% B do 4.58 minuta. Brzina protoka 0.8 mL/min. A=(95% Voda 5% Acetonitril 0.05% Mravlja Kiselina) B=(Acetonitril 0.05% Mravlja Kiselina).
Zapremina ubrizgavanja uzorka: 2 uL
Metod B1
Kolona- CSH 2.1x50 mm C18, 1.7 um prečnik čestice.
Opis i Gradijent: Metoda srednjeg polarnog brzog gradijenta. ESI+/- jonski režim 80-1000Da. Gradijent: 90% A do 100% B u 1.19 minuta drži na 100% B do 1.70 minuta. Brzina protoka 0.8 mL/min. A=(95% Voda 5% Acetonitrile 0.05% Mravlja Kiselina) B=(Acetonitril 0.05% Mravlja Kiselina).
Zapremina ubrizgavanja uzorka: 1 uL
Metod B2
Kolona- CSH 2.1x50 mm C18, 1.7 um prečnik čestice.
Opis i Gradijent: Metoda srednjeg polarnog brzog gradijenta. ESI+/- jonski režim 80-1000Da. Gradijent: 90% A do 100% B u 4.45 minuta drži na 100% B do 4.58 minuta. Brzina protoka 0.8 mL/min. A=(95% Voda 5% Acetonitril 0.05% Mravlja Kiselina) B=(Acetonitril 0.05% Mravlja Kisleina).
Zapremina ubrizgavanja uzorka: 2 uL
2
Metod A1 je korišćen za sva jedinjenja osim za jedinjenja za koja je naznačeno da se koristi Metod A2, Metod B1, ili Metod B2.
PRIMERI SINTEZA
Finalna jedinjenja su naznačena sa brojevima jedinjenja koja odgovaraju brojevima jedinjenja u Tabeli 1. Intermedijerima su dati brojevi sa crticama koji odgovaraju slikama i brojevima prikazani u šemi za svaki primer.
Primer 1: Dobijanje intermedijera etil estra 1-[6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-piridin-2-il]-5-izopropoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1-6)
Balonu sa ravnim dnom koji sadrži EtOH (200 mL), K2CO3(20.05 g, 55.720 mmol), i 1-1(10.00 g, 69.65 mmol) dodat je 1-2 (13.95 mL, 69.65 mmol). Rezultujuća smeša je refluksovana 3 h. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom. Ova čvrsta supstanca je uklonjena iz levka za prženje i postavljena u pećnicu kome je dodato 250 mL 1.0 N HCl (prekomerno ključanje). Rastvor je potvrđen da je kiseli (pH 2) a potom je dodat dihlorometan (500 mL). Smeša je mešana sve dok se na rastvori čvrsta supstanca. Organski sloj je prikupljen, osušen preko MgSO4, i koncentrovan kako bi se dobilo 1-3 (17.18 g) kao sivo bela čvrsta supstanca.
Reakciona smeša 1-3 (0.50 g, 1.87 mmol), 2-jodopropan (372.92 µL, 3.74 mmol), Cs2CO3(0.91 g, 2.80 mmol) u DMA (9.0 mL) je zagrevana na 150<o>C u mikrotalasnom reaktoru 10 min.
Smeša je dodata vodi i ekstrakovana sa EtOAc (2x). Organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod 1-4 (0.41 g).
U mikrotalasnu posudu je dodat 1-4 (1.00 g, 3.29 mmol), 1-5 (0.69 g, 4.52 mmol), Pd(PPh3)4(0.37 g, 0.32 mmol), DME (15.0 mL), i 2.0 M Na2CO3(4.36 mL, 8.72 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120<o>C 20 min. Reakcija je ekstrakovana sa dihlorometanom (2x), isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana. Rezultujući materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod 1-6 (0.41 g).
Primer 2: Dobijanje intermedijera etil estra 1-[6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-piridin-2-il]-5-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (2-8)
Intermedijer 1-3 (7.00 g, 26.15 mmol) je rastvoren u 1:1 smeši EtOAc/MeOH (50.0 mL).2.0 M TMSCHN2u heksanu (42.70 mL, 85.40 mmol) je potom dodat polako putem šprica. Reakcija je mešana 10 min i potom koncentrovana. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod 2-7 (4.460 g) kao sivo bela čvrsta supstanca.
U mikrotalasnoj posudi je dodat 2-7 (1.50 g, 5.33 mmol), 1-5 (0.890 g, 5.86 mmol), Pd(PPh3)4(0.62 g, 0.532 mmol), DME (12.0 mL), i 2.0 M Na2CO3(6.922 mL, 13.85 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120<o>C 20 min. Reakcija je ekstrakovana sa dihlorometanom (2x), isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, i
4
koncentrovan. Rezultujući materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod 2-8 (1.17 g).
Sledeći intermedijeri su sintetizovani na sličan način iz odgovarajućih reagenasa:
Primer 3: Dobijanje intermedijera etil estra 5-etoksi-1-[6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (3-15)
Etl estar 1-(6-hloro-piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline, 1-3, (3.50 g, 13.08 mmol) je rastvoren u THF (90.0 mL). Trifenilfosfin (3.77 g, 14.383 mmol) i etanol (1.14 mL, 19.614 mmol) su dodati i reakcija je ohlađena do 0 °C. Rezultujuća suspenzija je polako rastvorena na 0 °C dok je diizopropil azodikarboksilat (3.09 mL, 15.691 mmol) dodat u kapima tokom 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u minimalnoj količini dihlorometana i podvrgnuta silika gel hromatografiji koristeči gradijent od 3-50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod 3-14 (3.33 g).
U mikrotalasnoj posudi je dodat 3-14 (250.0 mg, 0.85 mmol), 1-5 (134.9 mg, 0.89 mmol), Pd(PPh3)4(60.05 mg, 0.05 mmol), DME (5.0 mL), i 2.0 M Na2CO3(1.06 mL, 2.11 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120<o>C 20 min. Reakcija je ekstrakovana sa dihlorometanom (2x), isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Rezultujući materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod, 3-15 (227.0 mg).
Sledeći intermedijeri su sintetizovani na sličan način iz odgovarajućih reagenasa:
Primer 4: Dobijanje intermedijera terc-butil estra 6-bromometil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline (4-19)
Jedinjenje 4-17 (12.50 g, 45.08 mmol) je rastvoreno u suvom THF (125.0 mL) pod azotom na 25 qC. Boran THF kompleks (99.17 mL, 99.17 mmol) je dodat putem šprica i smeša je mešana na 25 qC 16 h. Voda (10.0 mL) je polako dodata i potom 2.0 M Na2CO3(15.0 mL). Smeša je mešana 15 min i potom je razblažena sa EtOAc i organski slojevi su prikupljeni. Organske supstance su isprane sa 1.0 M HCl, osušene preko MgSO4, i koncentrovane u vakuumu kako bi se dobilo ulje. Ulje je prečišćeno sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 10-80% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod, 4-18 (11.78 g), kao bela čvrsta supstanca.
Rastvoru alkohola, 4-18, (9.50 g, 36.08 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (9.43 mL, 54.11 mmol) u dihlorometanu (200.0 mL) je dodat trifenilfosfin dibromid (23.79 g, 54.11 mmol) na 0 qC.
Reakcija je mešana 1 h i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 7-60% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod, 4-19 (8.74 g), kao bela čvrsta supstanca.
Sledeći intermedijeri su sintetizovani na sličan način iz odgovarajućih reagenasa:
Primer 5: Dobijanje intermedijera terc-butil estra 6-bromometil-5-metil-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2-karboksilne kiseline (5-34)
Rastvor kiseline 5-23 (350.0 g, 2.10 mol) u THF (1.4 L) je dodat u suspenziju LAH (95.9 g, 1.40 mol) u THF (2.5 L) na 0<o>C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h, potom zagreva do refluksa 1 h. Smeša je potom ohlađena do 0<o>C, i polako zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Veliki višak čvrstog Na2SO4i EtOAc su dodati, potom su čvrste supstance prikupčjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod 5-24 (350.0 g) koji se koristi direktno u sledećem koraku.
Rastvoru jedinjenja 5-24 (294.0 g, 1.90 mol) u dihlorometanu (2.2 L) na -10<o>C je dodat tionil hlorid (SOCl2) (460.0 g, 3.90 mol). Potom je reakciona smeša zagrevana do refluksa 1 h, praćeno sa koncentracijom u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod 5-25 (298.0 g) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Smeša jedinjenja 5-25 (298.0 g, 1.8 mol) i NaCN (154.5 g, 2.1 mol) u DMF (1.2 L) je mešana na sobnoj temperaturi 12 h, potom ekstrakovan sa EtOAc i H2O. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar:EtOAc = 50:1) kako bi se dobio intermedijer 5-26 (230.0 g).
Smeša jedinjenja 5-26 (180.0 g, 1.10 mol), Raney Ni (40.0 g) i vodenog amonijaka (250.0 mL) u MeOH (1.0 L) je mešana pod H2(50 psi) na sobnoj temperaturi 5 h. Smeša je potom filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje 5-27 (165.0 g) koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Rastvor jedinjenja 5-27 (165.0 g, 1.0 mol) i vodenog formaldehida (HCHO) (37 tež.%, 30 g, 1.0 mol) u mravljoj kiselini (HCO2H) (1.5 L) je mešana na 50<o>C preko noći, potom je rastvarač uklonjen u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje 5-28 (150.0 g) koje se koristi direktno u sledećem koraku.
Jedinjenje 5-28 (150.0 g, 847 mmol) je suspendovano u vodenom HBr (48%, 1.0 L), potom zagreva do 100<o>C preko noći. Uklanjanje rastvarača u vakuumu obezbeđuje jedinjenje 5-29 (195.0 g) koje se koristi direktno u sledećem koraku.
Rastvoru jedinjenja 5-29 (195.0 g, 799 mmol) u THF (1.0 L) i H2O (1.0 L) dodat je Et3N (242.0 g, 2.4 mol) i Boc2O (174.0 g, 799 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, potom ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim
1
rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom (koristeći 10:1 petroleum etar:EtOAc) kako bi se dobilo jedinjenje 5-30 (100.0 g).
Rastvoru jedinjenja 5-30 (100.0 g, 380 mmol) i Et3N (76.8 g, 760 mmol) u dihlorometanu (1.5 L) ohlađenom do 0<o>C dodat je triflik anhidrid (Tf2O) (107.0 g, 380 mmol) preko levka za dodavanje. Nakon kompletnog dodavanja Tf2O, rastvor je zagrevan do sobne temperature 5 h. Reakciona smeša je potom tretirana sa H2O i dihlorometanom, a organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtriana, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (koristeći 20:1 petroleum etar:EtOAc) kako bi se dobilo jedinjenje 5-31 (105.0 g).
Jedinjenje 5-31 (50.0 g, 127 mmol) je kombinovano sa paladijum (II) acetatom (Pd(OAc)2) (5.0 g), dppp (5.0 g) i Et3N (25.7 g, 254 mmol) u EtOH (1.0 L), potom mešano na 80<o>C preko noći pod CO na pritisku od 4 MPa. Smeša je ohlađena do sobne temperature, potom su čvrste supstance uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i preostali ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (koristeći 20:1 petroleum etar:EtOAc) kako bi se dobilo jedinjenje 5-32 (25.0 g).
Rastvoru LAH (12.5 g, 330 mmol) u THF (400 mL) ohlađenom do -30<o>C u kapima je dodat rastvor jedinjenja 5-32 (35.0 g, 110 mmol) u THF (400 mL) tokom 30 min. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0<o>C 30 min, potom tretiran sa H2O i dihlorometanom. Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom (koristeći 10:1 petroleum etar:EtOAc) kako bi se dobio željeni intermedijer 5-33 (21.1 g).
Rastvoru alkohola, 5-33, (6.00 g, 21.63 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (5.65 mL, 32.45 mmol) u dihlorometanu (200.0 mL) dodat je trifenilfosfin dibromid (14.27 g, 32.45 mmol) na 0 qC.
Reakcija je mešana 1 h i koncentrovana u vakuumu. Rezultujuči ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom korsiteći gradijent od 7-60% EtOAc u heptanu kako bi se dobio željeni proizvod, 5-34 (6.60 g), kao bela čvrsta supstanca.
2
Primer 6: Dobijanje intermedijera terc-butil estra 6-bromometil-5-hloro-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline (6-39)
Rastvoru N,N,N'-trimetil-etan-1,2-diamina (45.0 g, 442.0 mmol) u THF (500 mL) dodat je rastvor n-BuLi (177.0 mL, 442 mmol) na -40 qC pod N2. Smeša je mešana na -40 qC 30 min. Pošto je smeša ohlađena do -70 qC, jedinjenje 6-35 (50.0 g, 368 mmol) u THF (250 mL) je dodato u reakcionu smešu. Smeša je ostavljena da se zagreje do 0 qC i mešana je 30 min. Potom je reakciona smeša ohlađena do -78 qC i dodat je n-BuLi (177.0 mL, 442 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do 10 qC i potom je ohlađena do -30 qC pre nego što je dodat u rastvor C2Cl6(287.0 g, 1.1 mol) u THF (600 mL). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je sipana u 1000 mL 10% HCl rastvora i ekstrakovana sa EtOAc. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni sa silika gel hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje 6-36 (36.7 g).
Rastvoru jedinjenja 6-36 (105.0 g, 615 mmol) u HOAc (700 mL) dodat je NH4OAc
(47.4 g, 615 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Ovoj reakcionoj smeši je dodat MeNO2(188.0 g, 3.08 mol) i smeša je zagrevana do 40qC 12 h i potom je mešana na 85qC 6 h. TLC pokazuje da je reakcija završena. Smeša je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana je sa dihlorometanom. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni sa silika gel hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje 6-37 (97.5 g).
Rastvor jedinjenja 6-37 (48.0 g, 225 mmol) u THF (900 mL) je dodat LAH (34.1 g, 899 mol) na -20 qC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h i na 50 qC 30 min. Smeša je zaustavljena sa H2O i esktrakovana sa dihlorometanom. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani kako bi se dobilo jedinjenje 6-38 (28.0 g) koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Sledeće jedinjenje je dobijeno iz intermedijera 6-38 prema postupku opisanom u Primeru 5:
Primer 7: Dobijanje 5-izopropoksi-1-(6-{3-metil-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1)
Intermedijer 1-6 (373.0 mg, 0.88 mmol), bromid 4-19 (287.1 mg, 0.88 mmol) i Cs2CO3(573.5 mg, 1.76 mmol) su kombinovani u acetonu (11.0 mL) i zegrevani do 50<o>C 5 h. Reakciona smeša je ekstrakovana sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Rezultujući materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom (koristeći gradijent od 5-100% EtOAc/heptan) kako bi se dobio željeni intermedijer, 7-40 (502.0 mg).
Karbamat, 7-40, (496.0 mg, 0.79 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (4.0 mL) i tretiran sa TFA (1.0 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 1 h smeša je neutralizovana sa zasićenim ratsvorom NaHCO3i slojevi su odvojeni sa hidrofobnim fritom. Organski filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo 7-41 (375.0 mg).
Amin 7-41 (98.0 mg, 0.19 mmol) je kombinovan sa 4Å molekularnim sitima (30 mg), tetrahidropiran 4-on (28 µL, 0.28 mmol), AcOH (20 µL), i Na(CN)BH3(24 mg, 0.38 mmol) u
4
MeOH (4 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i potom zagrevana do 50<o>C 12 h. Smeša je razblažena sa THF (1.0 mL) i vodom (1 mL). Ovome je dodat LiOH (42.8 mg, 1.86 mmol) i reakcija je zagrevana do 50<o>C 2 h. Potom je koncentrovana pod N2, tretirana sa 1:1 MeOH/DMSO, filtrirana kroz 0.45 mikronski filtre u vidu šprica, a filtrat je prečišćen sa gradijentnim eluatom (10-100% MeCN/water 0.1% HCO2H) na Gilson RP-HPLC.
Koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 1 (64.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.71 min.
Primer 7A: Postupak je ekvivalentan Primeru 7, međutim tokom redukcionog koraka aminacije Na(OAc)3BH u dihlorometanu je supstituisan sa NaCNBH3/AcOH/MeOH.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 2: MS, elektrosprej, m/z = 617.3 [M+H], RT 0.79 min;
Jedinjenje 37: MS, elektrosprej, m/z = 541.3 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 38: MS, elektrosprej, m/z = 571.4 [M+H], RT 0.76 min;
Jedinjenje 39: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 40: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 41: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 42: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 109: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.77 min;
Rezolucija: ChiralPak AD-H Prep 40% i-Propanol(1% iPrNH2):CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C Jedinjenje 111: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.77 min;
Rezolucija: ChiralPak AD-H Prep 40% i-Propanol(1% iPrNH2):CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C Jedinjenje 113: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.75 min;
Rezolucija: Lux Celuloza 2 Prep 60% MeOH(1% iPrNH2):CO2@ 55 ml/min., 100 bar, 25<o>C Jedinjenje 115: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.75 min;
Rezolucija: Lux Celuloza 2 Prep 60% MeOH(1% iPrNH2):CO2@ 55 ml/min., 100 bar, 25<o>C Jedinjenje 144: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.77 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 1-6, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja: Jedinjenje 43: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 44: MS, elektrosprej, m/z = 585.4 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 45: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 46: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.76 min;
Jedinjenje 47: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.76 min;
Jedinjenje 48: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 104: MS, elektrosprej, m/z = 597.5 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 116: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.77 min;
Rezolucija: Lux Celuloza 2 Prep 65% MeOH(1% iPrNH2):CO2@ 60 ml/min., 125 bar, 25<o>C Jedinjenje 117: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.77 min;
Rezolucija: Lux Celuloza 2 Prep 65% MeOH(1% iPrNH2):CO2@ 60 ml/min., 125 bar, 25<o>C Jedinjenje 122: MS, elektrosprej, m/z = 581.5 [M+H], RT 0.72 min;
Rezolucija: RegisPack Prep 15% IPA(1% dietilamine): CO2@ 12 ml/min., 120 bar, 40<o>C Jedinjenje 123: MS, elektrosprej, m/z = 581.5 [M+H], RT 0.72 min.
Rezolucija: RegisPack Prep 15% IPA(1% dietilamine): CO2@ 12 ml/min., 120 bar, 40<o>C
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 3: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.64 min;
Jedinjenje 5: MS, elektrosprej, m/z = 587.2 [M-H], RT 0.78 min;
Jedinjenje 8: MS, elektrosprej, m/z = 527.2 [M+H], RT 0.69 min;
Jedinjenje 12: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.68 min;
Jedinjenje 13: MS, elektrosprej, m/z = 513.2 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 14: MS, elektrosprej, m/z = 541.3 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 15: MS, elektrosprej, m/z = 541.2 [M+H], RT 0.68 min;
Jedinjenje 23: MS, elektrosprej, m/z = 543.3 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 24: MS, elektrosprej, m/z = 525.2 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 25: MS, elektrosprej, m/z = 539.3 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 61: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 62: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 73: MS, elektrosprej, m/z = 611.4 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 75: MS, elektrosprej, m/z = 593.4 [M-H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 81: MS, elektrosprej, m/z = 585.1 [M+H], Metod A2, RT 1.42 min; Jedinjenje 86: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.78 min;
Jedinjenje 87: MS, elektrosprej, m/z = 581.4 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 90: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 91: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.83 min;
Jedinjenje 92: MS, elektrosprej, m/z = 571.4 [M+H], RT 0.79 min;
Jedinjenje 102: MS, elektrosprej, m/z = 609.4 [M+H], RT 0.83 min;
Jedinjenje 103: MS, elektrosprej, m/z = 609.4 [M+H], RT 0.89 min;
Jedinjenje 188: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.58 min;
Jedinjenje 192: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.58 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 4-20, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 10: MS, elektrosprej, m/z = 555.2 [M+H], RT 0.82 min;
Jedinjenje 89: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], Metod A2, RT 1.80 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 4-20, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 217: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], 1.45 min (metod B2);
Jedinjenje 218: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], 1.52 min (metod B2);
Jedinjenje 219: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], 1.46 min (metod B2);
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 4-21, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 59: MS, elektrosprej, m/z = 541.3 [M+H], RT 0.66 min;
Jedinjenje 85: MS, elektrosprej, m/z = 513.2 [M+H], RT 0.71 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 4-22, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 100: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.77 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 4-23, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 130: MS, elektrosprej, m/z = 571.4 [M+H], RT 0.69 min (Metod B1);
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 16: MS, elektrosprej, m/z = 541.2 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 27: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 28: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 30: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 31: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.70 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 105: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.72 min
Rezolucija: Chirapak AD-H, 20x250 mm; MeOH do 30 mg/mL, 35% EtOH (1% DEA) u heptanu tokom 18 min, temp. okoline i prikupljanje na 290nm;
Jedinjenje 106: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.72 min
Rezolucija: Chirapak AD-H, 20x250 mm; MeOH do 30 mg/mL, 35% EtOH (1% DEA) u heptanu tokom 18 min, temp. okoline i prikupljanje na 290nm;
Jedinjenje 127: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.76 min;
Jedinjenje 139: MS, elektrosprej, m/z = 585.4 [M+H], RT 0.74 min
Rezolucija: Chiracel OD-H, 20x250mm; 10% MeOH u CO2na 55.5 g/min tokom 28 min, 140 Bar, 40<o>C i prikupljanje na 254 nm;
Jedinjenje 140: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.74 min
Rezolucija: Chiracel OD-H, 20x250 mm; 10% MeOH u CO2na 58 g/min tokom 30 min, 120 Bar, 40<o>C i prikupljanje na 254 nm;
Jedinjenje 141: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.74 min
Rezolucija: Chiracel OD-H, 20x250 mm; 10% MeOH u CO2na 58 g/min tokom 30 min, 120 Bar, 40<o>C i prikupljanje na 254 nm;
Jedinjenje 142: MS, elektrosprej, m/z = 585.4 [M+H], RT 0.74 min
Rezolucija: Chiracel OD-H, 20x250 mm; 10%MeOH u CO2na 55.5 g/min tokom 28 min, 140 Bar, 40<o>C i prikupljanje na 254 nm;
Jedinjenje 191: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.61 min;
Jedinjenje 198: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.66 min (metod B1);
Rezolucija: LUX Amilose-2, 21x250 mm 35% (1:1:1MeOH:EtOH:iPA)+Et2NH:CO2, 80 ml/min, 110 bar, 40<o>C
Jedinjenje 199: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.66 min (metod B1).
Rezolucija: LUX Amilose-2, 21x250 mm 35% (1:1:1MeOH:EtOH:iPA)+Et2NH:CO2, 80 ml/min, 110 bar, 40<o>C
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-8, bromid, 6-39, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 17: MS, elektrosprej, m/z = 561.2 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 18: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 19: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 20: MS, elektrosprej, m/z = 559.3 [M+H], RT 0.76 min;
Jedinjenje 21: MS, elektrosprej, m/z = 575.3 [M+H], RT 0.83 min;
Jedinjenje 22: MS, elektrosprej, m/z = 575.3 [M+H], RT 0.73 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-9, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 7: MS, elektrosprej, m/z = 547.2 [M+H], RT 0.71 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-10, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 9: MS, elektrosprej, m/z = 581.2 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 83: MS, elektrosprej, m/z = 609.4 [M+H], RT 0.79 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-10, bromid, 4-21, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja: Jedinjenje 93: MS, elektrosprej, m/z = 595.3 [M+H], RT 0.80 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-10, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 84: MS, elektrosprej, m/z = 623.4 [M+H], RT 0.83 min;
Jedinjenje 88: MS, elektrosprej, m/z = 595.3 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 107: MS, elektrosprej, m/z = 607.4 [M+H], RT 0.77 min;
Rezolucija: Chirapak AD-H, 30x250 mm; 50% Izopropanol:Heksan sa 1% Izopropilamin @ 88 mL/min, 100 bar CO2, temp. okoline
Jedinjenje 108: MS, elektrosprej, m/z = 607.4 [M+H], RT 0.77 min.
Rezolucija: Chirapak AD-H, 30x250 mm; 50% Izopropanol:Heksan sa 1% Izopropilamin @ 88 mL/min, 100 bar CO2, temp. okoline
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-11, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 52: MS, elektrosprej, m/z = 547.3 [M-H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 53: MS, elektrosprej, m/z = 575.3 [M-H], RT 0.71 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-12, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 63: MS, elektrosprej, m/z = 559.3 [M+H], RT 0.65 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-13, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 98: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.76 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 2-13, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 99: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.79 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-14, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 124: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.71 min
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 3-15, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 6: MS, elektrosprej, m/z = 541.2 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 32: MS, elektrosprej, m/z = 527.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 34: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 35: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 36: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 110: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.75 min;
Rezolucija: ChiralPak AD-H Prep 30% EtOH:CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C Jedinjenje 112: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.75 min.
Rezolucija: ChiralPak AD-H Prep 30% EtOH:CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 3-15, bromid, 4-22, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 245: MS, elektrosprej, m/z = 583.1 [M+H], RT 0.62 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 3-15, bromid, 4-23, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 131: MS, elektrosprej, m/z = 585.4 [M+H], RT 1.21 min (Metod B1);
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 3-15, bromid, 4-24, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 205: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.67 min (Metod B1);
Jedinjenje 213: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.67 min (Metod B1);
1
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7, koristeći fenol, 3-15, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 114: MS, elektrosprej, m/z = 583.5 [M+H], RT 0.62 min;
Jedinjenje 125: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 1.25 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 2 Prep, 23% MeOH (1% Et2NH) u CO2 na 78 ml/min tokom 21 minuta, 160 Bar, 40<o>C.
Jedinjenje 126: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 1.25 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 2 Prep, 23% MeOH (1% Et2NH) u CO2 na 78 ml/min tokom 21 minuta, 160 Bar, 40<o>C.
Jedinjenje 128: MS, elektrosprej, m/z = 583.5 [M+H], RT 1.31 min (Metod B2);
Rezolucija: Chiralcel OD-H, 20x250 mm 5.8% MeOH (~1% Et2NH) u CO2 na 85 g/min, 160 Bar, 40C.
Jedinjenje 129: MS, elektrosprej, m/z = 583.5 [M+H], RT 1.31 min (Metod B2);
Rezolucija: Chiralcel OD-H, 20x250 mm 5.8% MeOH (~1% Et2NH) u CO2 na 85 g/min, 160 Bar, 40C.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 4-23, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 216: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.64 min (Metod B1);
Jedinjenje 247: MS, elektrosprej, m/z = 557.1 [M+H], RT 1.21 min (Metod B2);
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 146: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.65 min (Metod B1);
Jedinjenje 152: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.65 min (Metod B1);
Rezolucija: Chiralcel OD-H, 20x250 mm 5.8% MeOH (~1% Et2NH) u CO2na 85 g/min, 160 Bar, 40<o>C;
Jedinjenje 153: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.65 min (Metod B1);
Rezolucija: Chiralcel OD-H, 20x250 mm 5.8% MeOH (~1% Et2NH) u CO2na 85 g/min, 160 Bar, 40<o>C;
Jedinjenje 155: MS, elektrosprej, m/z = 613.4 [M+H], RT 0.55 min (Metod B1);
2
Jedinjenje 156: MS, elektrosprej, m/z = 573.4 [M+H], RT 0.43 min (Metod B1);
Jedinjenje 163: MS, elektrosprej, m/z = 625.3 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 164: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 172: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 1.31 min (Metod B2);
Jedinjenje 179: MS, elektrosprej, m/z = 613.1 [M+H], RT 0.67 min (Metod B1);
Jedinjenje 189: MS, elektrosprej, m/z = 583.5 [M+H], RT 0.63 min
Jedinjenje 193: MS, elektrosprej, m/z = 583.51 [M+H], RT 0.63 min
Jedinjenje 208: MS, elektrosprej, m/z = 587.3 [M+H], RT 1.48 min (Metod B2);
Jedinjenje 236: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 1.54 min (Metod A2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 1 Prep 7% EtOH:Heptan @ 10ml/min
Jedinjenje 238: MS, elektrosprej, m/z = 569.2 [M+H], RT 0.60 min;
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-17, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 135: MS, elektrosprej, m/z = 611.5 [M+H], RT 0.86 min;
Jedinjenje 136: MS, elektrosprej, m/z = 611.5 [M+H], RT 0.83 min;
Jedinjenje 137: MS, elektrosprej, m/z = 597.5 [M+H], RT 0.84 min;
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-18, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 148: MS, elektrosprej, m/z = 609.4 [M+H], RT 0.81 min;
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-19, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 133: MS, elektrosprej, m/z = 597.5 [M+H], RT 0.81 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-20, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 134: MS, elektrosprej, m/z = 611.5 [M+H], RT 0.85 min;
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-21, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 149: MS, elektrosprej, m/z = 613.3 [M+H], RT 0.74 min;
Jedinjenje 150: MS, elektrosprej, m/z = 599.5 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 151: MS, elektrosprej, m/z = 613.3 [M+H], RT 0.74 min;
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-22, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 183: MS, elektrosprej, m/z = 573.1 [M+H], RT 0.53 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-22, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 182: MS, elektrosprej, m/z = 585.9 [M+H], RT 0.55 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-22, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 181: MS, elektrosprej, m/z = 570.7 [M+H], RT 0.61 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-22, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 180: MS, elektrosprej, m/z = 583.7 [M+H], RT 0.64 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-22, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 209: MS, elektrosprej, m/z = 541.4 [M+H], RT 0.52 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-22, bromid, 5-34, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
4
Jedinjenje 224: MS, elektrosprej, m/z = 556.7 [M+H], RT 0.52 min.
Primer 8: Dobijanje 5-etoksi-1-(6-{2-[2-(2-fluoro-1-metil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-3-metil-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (49)
Amin, 8-42 (2.94 g, 5.74 mmol) je rastvoren u metanolu (20 mL), THF (20 mL) i vodi (10 mL). Ovom rastvoru je dodat LiOH (0.971 g, 40.60 mmol) i smeša je zagrevana na 50 °C 2 h.
Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa reverzno faznom kolonskom hromatografijom na C18 (koristeći rastvarač gradijent od 5- 95% MeCN/H2O 0.1% TFA) kako bi se dobilo 60 (2.94 g). MS, elektrosprej, m/z = 485.1 [M+H], RT 0.68 min).
Amino kiselina 60 (78.0 mg, 0.15 mmol) je kombinovana sa 4Å molekularnims itima (20 mg), 1-fluoro-propan-2-on (100 µL), AcOH (25.0 µL), iNa(CN)BH3(29.2 mg, 0.44 mmol) u MeOH (4 mL). Smeša je mešana do sobne temperature 30 min i potom zagrevana do 50<o>C 12 h. Potom je koncentrovana pod N2, tretirana sa 1:1 MeOH/DMSO, filtrirana kroz 0.45 mikron filte u vidu šprica, i filtrat je prečišćen sa gradijentnom eluacije (10-100% MeCN/voda 0.1% HCO2H) na Gilson RP-HPLC. Koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje 49 (70.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 545.3 [M+H], RT 0.72 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 8, koristeći odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 64: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 65: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 66: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 67: MS, elektrosprej, m/z = 625.5 [M+H], RT 0.78 min;
Jedinjenje 68: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.68 min;
Jedinjenje 69: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.70 min;
Jedinjenje 70: MS, elektrosprej, m/z = 605.4 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 71: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 76: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.79 min;
Jedinjenje 77: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.69 min;
Jedinjenje 78: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 79: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 80: MS, elektrosprej, m/z = 611.4 [M+H], RT 0.74 min;
Jedinjenje 94: MS, elektrosprej, m/z = 587.4 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 95: MS, elektrosprej, m/z = 597.4 [M+H], RT 0.82 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 8, koristeći fenol, 3-16, bromid, 4-19, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 50: MS, elektrosprej, m/z = 505.2 [M+H], RT 0.66 min;
Jedinjenje 51: MS, elektrosprej, m/z = 561.3 [M+H], RT 0.70min;
Jedinjenje 54: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 55: MS, elektrosprej, m/z = 575.2 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 56: MS, elektrosprej, m/z = 563.3 [M+H], RT 0.74 min;
Jedinjenje 57: MS, elektrosprej, m/z = 623.3 [M+H], RT 0.80 min;
Jedinjenje 58: MS, elektrosprej, m/z = 563.2 [M+H], RT 0.76 min.
Primer 9: Dobijanje intermedijera 3,3-difluoro-ciklobutankarbaldehida (9-44)
9-439-44
Dess-Martin perjodinan (2.6 g, 6.1 mmol) je dodat smeši 3,3-difluorociklobutilmetanola, 9-43, (0.5 g, 4.0 mmol) i NaHCO3(1.4 g, 16.0 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je mešana u mraku 15 h i potom je sipana u rastvor zasićenog vodenog NaHCO3. Rezultujuća smeša je filtrirana kroz hidrofobni frit sa viškom dihlorometana. Organski filtrat je ispran sa zasićenim vodenim Na2S2O5, i potom odvojen sa drugim hidrofobnim fritom. Filtrat je osušen preko MgSO4, i potom filtriran kroz podmetač od diatomatizovane zemlje koristeći dihlorometan. Svi ali oko 5 mL dihlorometana je uklonjeno sa destilacijom kratkog puta pri atmosferskom pritisku (50<o>C temperatura kupatila). Preostali rastvor je ohlađen do -78<o>C 15 min kako bi se istaložio ostatak čvrste supstance periodinana. Rastvarač je uklonjen špricom i propušten kroz 0.45 mikronski filter sa Miliporom. Filtrat koji sadrži sirovi aldehid 9-44 (~0.1M u dihlorometanu) je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja ili koncentrovanja.
Primer 10: Dobijanje 1-(6-{2-[2-(3,3-difluoro-ciklobutilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-3-metil-fenil}-piridin-2-il)-5-izopropoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (4)
7-41<4>
Amin 7-41 (56.0 mg, 0.11 mmol) je kombinovan sa 4Å molekularnim sitom (20 mg), 3,3-difluorociklobutan karboksaldehidom, 9-44, (100 µL, 0.21 mmol), AcOH (20 µL), i Na(CN)BH3(20.01 mg, 0.32 mmol) u MeOH (2.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i potom zagrevana do 50<o>C 12 h. Smeša je razblažena sa THF (1.0 mL) i vodom (1.0 mL). Ovome je dodat LiOH (14.68 mg, 0.64 mmol) i reakcija je zagrevana do 50<o>C 2 h. Potom je koncentrovan pod N2, tretiran sa 1:1 MeOH/DMSO, filtriran kroz 0.45 mikrona filterski špric, i filtrat je prečišćen sa gradijentnom elucijom (10-100% MeCN/voda 0.1% HCO2H) na Gilson RP-HPLC.
Koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 4 (40.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 603.4 [M+H], RT 0.78 min.
Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 10, koristeći odgovarajući amin, druge odgovarjuće polazne materijale i uslove prečišćavanja: Jedinjenje 26: MS, elektrosprej, m/z = 575.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 29: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 0.77 min;
Jedinjenje 82: MS, elektrosprej, m/z = 561.3 [M+H], RT 0.82 min;
Jedinjenje 96: MS, elektrosprej, m/z = 589.4 [M+H], RT 0.96 min.
Primer 11: Dobijanje intermedijera 2,2-difluoro-ciklopropankarbaldehid (10-46)
EDCI (1.4g, 7.1 mmol) je dodat smeši N,O-dimetilamin hidrohlorida (600 mg, 6.2 mmol) i 2,2-difluorociklopropan karboksilne kiseline, 11-45, (580 mg, 4.8 mmol) u dihlorometanu (15 mL) na sobnoj temperaturi. N,N-Diizopropiletilamin (3.3 mL, 19.0 mmol) je dodat i smeša je mešana 3 h. Rastvor 1N HCl je dodat, praćeno sa snažnim mešanjem od 10 min. Organska faza je odvojena koristeći hidrofobni frit i primenjivan direktno na 10 g SiO2uzorka. Sirovi materijal je prečišćen na 50 g HP-Sil SNAP punjenje (Biotage) eluiran sa 9:1 dihlorometan/MeOH.
Rastvarač je uklonjen iz proizvoda koji sadrži frakcije preko destilacije kratkog puta na atmosferskom pritisku (temperatura kupatila 70<o>C) kako bi se dobilo 11-46 (605 mg).
Rastvor 11-46, (605 mg, 3.66 mmol) u dihlorometanu na -78<o>C je tretiran u kapima sa DIBAL-H (4.2 mL, 1.0 M u dihlorometanu) i potom mešan 2.5 h na -78<o>C. Reakcija je zaustavljena dodatkom zasićenog vodenog Rochelle slanog rastvora. Jednaka zapremina vode je dodata i smeša je ugrejana do sobne temperature. Smeša je snažno mešana 3 h, praćeno odvajanjem organske faze sa hidrofobnim fritom. Dihlorometan je uklonjen destilacijom kratke putanje na atmosferskom pritisku (temp kupatila = 62<o>C) kako bi se dobilo 11-47 (389 mg).
Primer 12: Dobijanje 1-(6-{2-[2-(2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-3-metil-fenil}-piridin-2-il)-5-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (72)
12-48 72
Amin 12-48 (90.0 mg, 0.18 mmol) je kombinovan sa 4Å molekularni sitima (20 mg), 2,2-difluorociklopropan karboksaldehidom, 11-47, (60.0 mg, 0.54 mmol), AcOH (20 µL), i Na(CN)BH3(34.0 mg, 0.54 mmol) u MeOH (4.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i potom zagrevana do 50<o>C 12 h. Smeša je razblažena sa THF (1.0 mL) i vodom (1.0 mL). Ovome je dodat LiOH (33.00 mg, 1.43 mmol) i reakcija je zagrevana do 50<o>C 2 h. Potom je koncentrovana pod N2, tretirana sa 1:1 MeOH/DMSO, filtrirana kroz 0.45 mikronski filter špric, i filtrat je prečišćen sa gradijentnom elucijom (10-100% MeOH/voda 0.1% HCO2H) na Gilson RP-HPLC. Koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 72 (7.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 561.3 [M+H], Metod A2, RT 1.59 min.
Primer 13: Dobijanje 5-metoksi-1-(6-{3-metil-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-ilmetoksi]-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (11)
2,2,2-Trifluoroetil triflat, 13-49, (36.0 uL, 0.23 mmol) je dodat smeši intermedijera 12-48 (106.0 mg, 0.21 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (190 µL, 1.10 mmol) u MeCN (5.0 mL). Smeša je zagrevana do 45<o>C 4 h i potom koncentrovana u vakuumu. Preostali ostatak je ponovo rastvoren u 5 mL THF/MeOH/voda (2:2:1) i tretiran sa LiOH (25.0 mg, 1.10 mmol). Smeša je potom zagrevana do 50<o>C 2 h pre uklanjanja rastvarača u vakuumu. Preostali sirovi ostatak je prečišćen sa gradijentom elucijom na 30 g KP-C18 SNAP patrona (Biotage) koristeći gradijent od 5-95% MeCN/voda 0.1% TFA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 11 (103 mg). MS, elektrosprej, m/z = 553.2 [M+H], Metod A2, RT 1.13 min.
Primer 14: Dobijanje intermedijera 1-metil-5-okso-pirolidin-3-karbaldehid (14-51)
14-50 14-51
Alkohol 14-50 (0.20 g, 1.55 mmol) je kombinovan sa polistiren-vezanom IBX smolom (5.81 g) u dihlorometanu (20.0 mL) u zatvorenoj 40 mL posudi i onda je rotiran kraj preko kraja 20 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz smolu, i smola je isprana nekoliko puta [prvo sa dihlorometanom (10 mL), potom sa 1:1 dihlorometan/MeOH (20 mL), ponovo sa 1:1 dihlorometan /MeOH (20 mL), i na kraju sa dihlorometanom (10 mL)]. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod tokom N2kako bi se dobila smeša 14-50 i željeni proizvod 14-51.
Primer 15: Dobijanje 5-etoksi-1-(6-{3-metil-2-[2-(1-metil-5-okso-pirolidin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (97)
6097
Amino kiselina 60 (40.0 mg, 0.07 mmol) je kombinovana sa 4Å molekularnim sitima (20 mg), 14-51 (51.0 mg, 0.200 mmol), AcOH (15.0 µL), i Na(CN)BH3(13.2 mg, 0.20 mmol) u MeOH (2.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i potom zagrevana do 50<o>C 12 h. Sirovi proizvod je prečišćen sa reverzno faznom kolonskom hromatografijom na C18 (koristeći rastvarač gradijent od 5-95% MeCN/H2O 0.1% TFA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 97 (27.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 596.4 [M+H], RT 0.80 min.
Primer 16: Dobijanje 5-etoksi-1-(6-{3-metil-2-[2-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (101)
<8-42>16-52101
Smeši amina 8-42 (100.0 mg, 0.20 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.10 mL, 0.59 mmol) u DMF (1.00 mL) je dodat 2-bromometiltetrahidrofuran (8.0 mg, 0.05 mmol) u DMF (0.06 mL). Smeša je ozračena na 100<o>C 10 min i ohlađena do sobne temperature. Višak bromida (76.0 mg) je dodat i reakcija je ozračena nekoliko puta i potom mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen sa HPLC (koristeći rastvarač gradijent od 10-95% MeCN/H2O 0.1% Mravlja Kiselina) kako bi se dobilo 16-52 (6.0 mg).
16-52 (6.0 mg) je razblaženo sa THF (1.0 mL), vodom (1.0 mL) i MeOH (1.0 mL). Ovome je dodat LiOH (5.0 mg) i reakcija je zagrevana do 50<o>C 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zakišeljena sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu, i filtrirana. Filtrat je prečišćen sa HPLC (koristeći rastvarač gradijen od 10-95% MeCN/H2O 0.1% Mravlja Kiselina) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 101 (1.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.88 min.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 16, koristeći odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 138: MS, elektrosprej, m/z = 639.4 [M+H], RT 1.16 min;
Jedinjenje 160: MS, elektrosprej, m/z = 563.3 [M+H], RT 0.96 min.
Primer 17: Dobijanje 1-(6-{2-[2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-3-metil-fenil}-piridin-2-il)-5-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (33)
1
12-48 33
Intermedijer 12-48 (90.0 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u MeCN (5.0 mL) kome je dodat Cs2CO3(117.9 mg, 0.36 mmo) i hlorid 17-53 (29.5 mg , 0.27 mmol). Smeša je zagrevana do 50<o>C 10 h. Reakcija je ohlađena, ekstrakovana sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Rezultujući materijal je prečišćen sa gradijentnom eluacijom na 30 g KP-C18 SNAP patrona (Biotage) koristeći gradijent od 15-65% MeCN/voda 0.1% TFA kako bi se dobio estar intermedijera. Estar je rastvoren u 5 mL of THF/MeOH/voda (2:2:1) i tretiran sa LiOH (25.0 mg, 1.10 mmol). Smeša je potom zagrevana do 50<o>C 2 h pre uklanjanja rastvarača u vakuumu. Preostali sirovi ostatak je prečišćen sa gradijentnom eluacijom na 30 g KP-C18 SNAP patrona (Biotage) koristeći gradijent od 15-65% MeCN/voda 0.1% TFA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 33 (103.0 mg). MS, elektrosprej, m/z = 543.2 [M+H], RT 0.68 min.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 17, koristeći odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 74: MS, elektrosprej, m/z = 577.3 [M+H], RT 0.67 min;
Jedinjenje 168: MS, elektrosprej, m/z = 587.3 [M+H], RT 0.70 min.
Primer 18: Dobijanje terc-butil estra 6-bromometil-8-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline (18-10)
2
18-4 18-5
18-8 18-9 18-10
Komercionalna kiseline 18.1 (5.0 g, 22.7 mmol) je rastvorena u THF (30 mL) na st. 1M rastvor borana u THF (34.0 mL, 34.0 mmol) je dodat u kapima putem šprica. Smeša je potom zagrevana do 55<o>C o/n pre hlađena do st i zaustavljena sa vodom (5 mL). Posle mešanja 5 min, 12 mL 2N HCl je dodato i smeša je mešana 1h. Dihlorometan (50 mL) i voda (50 mL) su potom dodati, i rezultujuće faze su odvojene sa hidrofobnim fritom. Organski sloj je dalje osušen preko Na2SO4, i potom ponovo filtriran. Koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo ulje koje je prečišćeno sa gradijentnom elucijom (5-100% EtOAc/heptan) na 100g KP-Sil SNAP patrona (Biotage). Koncentrovanje frakcija proizvoda daje intermedijer 18.2 (3.2 g)
Tionil hlorid (SOCl2) (2.3 mL, 31.5 mmol) je dodat rastvoru alkohola 18.2 (3.2 g, 15.5 mmol) u dihlorometanu (20 mL) pod N2na -10<o>C. Posle 5 min, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je zagrevana do refluksa 6h. Rezultujući rastvor je ohlađen do st i koncentrovan u vakuumu. Preostali ostatak je potom azeotropiran sa PhMe (2 x 10 mL) i potom rastvoren u DMF (20 mL). ývrsti NaCN (840 mg, 17.1 mmol) je dodat i smeša je zagrevana do 45<o>C o/n. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa vodom (25 mL), slanim rastvorom (25 mL), i EtOAc (50 mL). Slojevi su odvojeni, organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-100% EtOAc/heptan) na 100g KP-Sil SNAP patrona (Biotage). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu kako bi se dobio 18-3 (3.0 g).
1M rastvor borana u THF (35 mL, 35 mmol) je dodat u kapima preko šprica u rastvor 18-3 (3.0 g, 13.9 mmol) u THF (25 mL) na st. Smeša je potom zagrevana do 55<o>C o/n pre hlađenja do st, i zaustavljena sa vodom (5 mL). Posle 5 min mešanja, konc. HCl (8 mL) je dodata i mešanje je nastavljeno još 1h. Smeša je potom razblažena sa vodom (20 mL), i tretirana sa čvrstim NaOH dok ne postane alkalan. Dihlorometan (50 mL) i slani rastvor (25 mL) su dodati, potom su slojevi odvojeni sa hidrofobnim fritom. Sirovi amin je prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-95% MeCN/voda 0.1% TFA) na 120g KP-C18 SNAP patrona (Biotage). Koncentrovanje frakcija u vakuumu daje intermedijer TFA so (2.93 g) koja je rastvorena u HCO2H (30 mL) i tretirana sa 37% aq. HCHO (0.66 mL, 8.8 mmol). Smeša je mešana na 50<o>C o/n, potom koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila sirova čvrsta supstanca koja je odmah rastvorena u 48% aq. HBr (25 mL). Ovaj rastvor je zagrevan do 100<o>C o/n, potom koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je azeotropiran sa PhMe (3 x 15 mL), potom mešan u dihlorometanu (50 mL) i DMF (10 mL). Et3N (1.9 mL, 0.82 mmol) i nekoliko kristala 4-DMAP je dodato. Boc2O (2.0 g, 9.1 mmol) je dodat u jednom porciji, i smeša je mešana na st o/n. Zasićeni NH4Cl rastvor (50 mL) je dodat i slojevi su odvojeni sa hidrofobnim fritom. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-100% EtOAc/heptan) na 100g KP-Sil SNAP patrona (Biotage). Koncentrovanje frakcija proizvoda daje 18-5 (540 mg).
Tf2O (0.27 mL, 1.6 mmol) je dodat putem šprica u smešu 18-5 (540 mg, 1.46 mmol), Et3N (0.31 mL, 2.2 mmol) i 4-DMAP (18 mg, 0.15 mmol) u dihlorometanu (25 ml) ohlađenu do 0<o>C. Smeša je mešana uz zagrevanje do st o/n, i potom zaustavljena sa zasićenim NaHCO3(30 mL).
Rezultujući slojevi su odvojeni sa hidrofobnim fritom, i organski slojevi su koncentrovani pod N2.
4
Sirovi ostatak je prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-30% EtOAc/heptane) na 50g HP-Sil SNAP patrona (Biotage). Koncentrovanje frakcija proizvoda u vakuumu daje 18-6 (460 mg).
Triflate 18-6 (460 mg, 1.02 mmol) je kombinovan sa kompleksom vinilboronske kiseline-piridina (250 mg, 1.04 mmol) i Pd(PPh3)4(60 mg, 0.05 mmol) u smeši DME (9 mL) i 2M aq. Na2CO3rastvor. Smeša je iritirana sa Biotage mikrotalasom na 120<o>C 40 min. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana pod N2, i sirove čvrste supstance i tretirane sa dihlorometanom. Dihlorometan filtrat je potom prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-80% EtOAc/heptane) koristeći 50g HP-Sil SNAP patrona (Biotage). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu kako bi se dobio 18-7 (275 mg).
Stiren 18-7 (275 mg, 0.84 mmol) i NaIO4(630 mg, 2.95 mmol) su kombinovani u smešu THF (12 mL) i vode (3 mL) na st. OsO4(0.13 mL, 0.017 mmol, 4 tež.% u H2O) je dodat putem šprica i rezultujuća emulzija je mešana snažno o/n na st. Emulzija je potom filtrirana kroz frit, i koncentrovana u vakuumu. Preostali ostatak je rastvoren u dihlorometanu (20 mL), i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom tiosulfata (25 mL). Slojevi su potom odvojeni sa hidrofobnim fritom, a organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka sa gradijentnom elucijom (5-60% EtOAc/heptan) na 25g HP-Sil SNAP patrona (Biotage) daje 18-8 (228 mg).
Aldehid 18-8 (225 mg, 0.683 mmol) je ratsvoren u THF (5 mL) i potom MeOH (5 mL). ývrsti NaBH4(40 mg, 1.1 mmol) je dodat, i smeša je mešana na st 20 min. Vodeni zasićeni NH4Cl (ca 50 mL) je dodat i smeša je mešana 15 min. EtOAc (100 ml) i slani rastvor (100 mL) su dodati, potom su slojevi odvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-100% EtOAc/heptan) na 50g HP-Sil SNAP patrona (Biotage). Koncentrovanje frakcija proizvoda u vakuumu daje 18-9 (225 mg).
ývrsti Ph3PBr2(450 mg, 1.02 mmol) je dodat smeši 18-9 (225 mg, 0.68 mmol) i DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol) u dihlorometanu na 0<o>C. Smeša je mešana 1 sat, i potom koncentrovana u vakuumu. Sirovi bromid je prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-40% EtOAc/heptani) na 25g HP-SIl SNAP patrona (Biotage) kako bi se dobio 18-10 (248 mg).
Slično, sledeći bromidi su dobijeni iz odgovarajućih polaznih materijala kao što je opisano u Primeru 18:
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 18-10, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 158: MS, elektrosprej, m/z = 623.3 [M+H], RT 1.34 min (Metod B2).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 18-10, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 157: MS, elektrosprej, m/z = 637.3 [M+H], RT 0.67 min (Metod B2).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 18-11, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 201: MS, elektrosprej, m/z = 573.3 [M+H], RT 1.14 min (Metod B2);
Jedinjenje 202: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 1.14 min (Metod B2);
Jedinjenje 229: MS, elektrosprej, m/z = 587.3 [M+H], RT 1.46 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 3 Prep 14% (1:1:1 MeOH:EtOH:iPA):CO2, 40<o>C, 110 bar, 80ml/min Jedinjenje 230: MS, elektrosprej, m/z = 559.3 [M+H], RT 1.46 min (Metod B2).
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 3 Prep 14% (1:1:1 MeOH:EtOH:iPA):CO2, 40<o>C, 110 bar, 80ml/min Jedinjenje 253: MS, elektrosprej, m/z = 559.4 [M+H], RT 1.20 min (Metod A2) (Med Polar Long).n
Jedinjenje 254: MS, elektrosprej, m/z = 559.3 [M+H], RT 1.20 min (Metod A2) (Med Polar Long).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 18-12, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 177: MS, elektrosprej, m/z = 545.2 [M+H], RT 0.68 min (Metod B1);
Jedinjenje 187: MS, elektrosprej, m/z = 575.3 [M+H], RT 1.13 min (Metod B2);
Jedinjenje 231: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 1.26 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep 20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% Et2NH):CO2@ 75 ml/min., 130 bar, 40<o>C
Jedinjenje 234: MS, elektrosprej, m/z = 589.3 [M+H], RT 1.26 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep 20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% Et2NH):CO2@ 75 ml/min., 130 bar, 40<o>C
Jedinjenje 251: MS, elektrosprej, m/z = 559.4 [M+H], RT 1.18 min (Metod A2) (Med Polar Long).
Rezolucija: ChiralPak AD-H Prep 45% 3:1 hexane:EtOH (1% iPrNH2):CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C
Jedinjenje 252: MS, elektrosprej, m/z = 559.3 [M+H], RT 1.18 min (Metod A2) (Med Polar Long).
Rezolucija: ChiralPak AD-H Prep 45% 3:1 hexane:EtOH (1% iPrNH2):CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 18-13, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 166: MS, elektrosprej, m/z = 623.3 [M+H], RT 1.30 min (Metod B2).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 18-12, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja: Jedinjenje 159: MS, elektrosprej, m/z = 587.3 [M+H], RT 0.61 min (Metod B1).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 18-13, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 165: MS, elektrosprej, m/z = 637.3 [M+H], RT 1.42 min (Metod B2).
Primer 19: Dobijanje intermedijera terc-butil estra 7-hidroksimetil-6-metil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-karboksilne kiseline (19-14)
Rastvor jedinjenja 19-1 (100g, 0.465 mol) u THF (800.000 ml) je dodat smeši LAH (166g, 1.395 mol) u anhidrovanom THF (200 ml) na 0<o>C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h, potom refluksovana 1 h. TLC pokazuje da je reakcija završena. Zasićeni vodeni NH4Cl (200 ml) je polako dodavan smeši. Potom su dodati EtOAc i Na2SO4. Smeša je mešana 1 h, i potom je filtrirana i isprana sa PE kako bi se dobilo jedinjenje 19-2.
Rastvoru jedinjenja 19-2 (360.000 g, 2.365 mol) u dihlorometanu (3000.000 ml) dodat je SOCl2(562.980 g, 4.731 mol) na -10<o>C. Potom je reakciona smeša refluksovana 4 h. Smeša je koncentrovana kako bi se dobilo sirovo jedinjenje 19-3 koje se koristi direktno u sledećem koraku.
Smeša jedinjenja 19-3 (334.000 g , 1.957 mol) i NaCN (168.096 g , 2.290 mol) u DMF (1000.000 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc i H2O. Organski sloj je osušen i koncentrovan, i prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 50:1) kako bi se dobilo jedinjenje 19-4 kao žuto ulje.
Smeša jedinjenja 19-4 (1608.000 g, 9.975 mol), KOH (1117.221 g, 19.950 mol) u EtOH (15000.000 ml) je zagrevana do refluksa 5 h. TLC pokazuje da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podešen do pH = 1. Smeša je filtrirana i filtraciona pogača je osušena kako bi se dobilo jedinjenje 19-5.
Jedinjenje 19-5 (737.000 g, 4.090 mol) je dodato rastvoru (COCl)2(8.180 mol) DMF (70.000 ml) u dihlorometanu (7370.000 ml) koje se meša pod atmosferom N2, praćeno mešanjem još 2 h. TLC pokazuje da je reakcija završena. Potom je smeša uparena. Ostatak je dodat rastvoru 2,2-dimetoksietil-1-amina (429.996 g, 4.090 mol) i Et3N (454.388 g, 4.499 mol) u dihlorometanu (1000 ml) koji se meša na sobnoj temperaturi 2 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Smeša je uparena, a ostatak je prečišćen sa kolonom kako bi se dobilo jedinjenje 19-6.
Rastvor jedinjenja 19-6 (1053 g, 3.939 mol) u AcOH (2 L) i HCl (2 L) je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. TLC pokazuje da je reakcija završena. Smeša je uparena. Ostatak je kristalizovan, ispran sa H2O i EtOH, i potom je čvrsta supstanca filtrirana i osušena kako bi se dobilo jedinjenje 19-7.
Smeša Pd/C (4 g) i jedinjenja 19-7 (40.000 g, 0.197 mol) u AcOH (2 L) je mešana na sobnoj temperaturi pod H216 h. LCMS pokazuje da je rakcija završena. Smeša je filtrirana, uparena i ostatak je kristalizovan sa, EtOH. ývrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobilo jedinjenje 19-8.
Rastvoru jedinjenja 19-8 (130.000 g, 0.633 mol) u THF (1300.000 ml) koji se meša dodat je BMS (127.000 ml, 1.267 mol) polako pod atmosferom N2, u međuvremenu temperatura je održavana ispod -5<o>C, praćeno mešanjem još 16 h. LCMS pokazuje da se reakcija završila. Reakcija je zaustavljena sa konc. HCl i smeša je potom refluksovana 2 h. Rastvarač je uparen i ostatak je odvojen sa dihlorometanom i H2O. Vodena faza je podešena do pH = 9 a čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobilo jedinjenje 19-9.
Rastvor jedinjenja 19-9 (220.000 g, 1.150 mol) u 48% HBr vodenom (1800.000 ml) je mešan na 110<o>C 4 h pod atmosferom N2. LCMS pokazuje da se reakcija završila. Smeša je uparena kako bi se dobilo sirovo jedinjenje 19-10.
Smeša jedinjenja 19-10 (267.000 g, 1.506 mol), Boc2O (492.595 g, 2.260 mol) i TEA (380.368 g, 3.766 mol) u dihlorometanu (2670.000 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je praćena sa TLC. Kada se jedinjenje 19-10 koristi, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje 19-11.
Smeša jedinjenja 19-11 (267.000 g, 0.963 mol) i Tf2O (271.468 g, 0.963 mol) u (2670.000 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h pod atmosferom N2. TLC pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa kolonom kako bi se dobilo jedinjenje 19-12.
Smeša jedinjenja 19-12 (20.000 g, 0.049 mol), dppp (2.000 g), Pd(OAc)2(2.000 g) i TEA (9.868 g, 0.098 mol) u EtOH (400.000 ml) je mešana na 80<o>C 12 h pod atmosferom CO. Reakcija je praćena sa TLC. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje 19-13.
Rastvoru jedinjenja 19-13 (22.000 g, 0.066 mol) u THF (300.000 ml) koji se meša polako je dodavan LAH (2.507 g, 0.066 mol), u međuvremenu temperatura je održavana ispod - 40<o>C. Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. TLC pokazuje da je reakcija završena i reakcija je zaustavljena sa H2O. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je odvojen sa dihlorometanom i H2O, organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, i uparen. Ostatak je prečišćen sa kolonom kako bi se dobilo jedinjenje 19-14.
Brominacija alkohola je izvedena slično onome u Primeru 4 kako bi se dobio intermedijer tercbutil estar 7-Bromometil-6-metil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-karboksilne kiseline 19-15.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 19-15, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 176: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 1.19 min (Metod B2);
Jedinjenje 184: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.24 min (Metod B2);
Jedinjenje 206: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 1.26 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep, 20% MeOH:EtOH:IPA (1:1:1) (0.1% Et2NH) u CO2na 705ml/min, 130 Bar, 40<o>C.
Jedinjenje 207: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 1.26 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep, 20% MeOH:EtOH:IPA (1:1:1) (0.1% Et2NH) u CO2na 705ml/min, 130 Bar, 40<o>C.
Jedinjenje 222: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.40 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 1 Prep, 12% MeOH:IPA (1% Et2NH) u CO2na 70ml/min, 105 Bar, 40<o>C.
Jedinjenje 223: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 1.42 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 1 Prep, 12% MeOH:IPA (1% Et2NH) u CO2na 70ml/min, 105 Bar, 40<o>C.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 19-15, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 162: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 1.34 min (Metod B2);
Jedinjenje 175: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 1.31 min (Metod B2);
Jedinjenje 190: MS, elektrosprej, m/z = 597.2 [M+H], RT 0.63 min (Metod B1);
Jedinjenje 196: MS, elektrosprej, m/z = 585.3 [M+H], RT 0.67 min (Metod B1);
Jedinjenje 203: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], RT 0.67 min (Metod B1) Rezolucija: Chirapak AD-H, 20x250 mm; 20% EtOH:Heptane@ 8 mL/min,, temp. okoline
1
Jedinjenje 204: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], RT 0.67 min (Metod B1) Rezolucija: Chirapak AD-H, 20x250 mm; 20% EtOH:Heptane@ 8 mL/min,, temp. okoline Jedinjenje 211: MS, elektrosprej, m/z = 613.3 [M+H], RT 1.43 min (Metod B2);
Rezolucija : LUX 5u Celuloza 1 Prep 20% iPA+Et2NH:Heptane @ 9ml/min
Jedinjenje 212: MS, elektrosprej, m/z = 613.3 [M+H], RT 1.43 min (Metod B2);
Rezolucija : LUX 5u Celuloza 1 Prep 20% iPA+Et2NH:Heptane @ 9ml/min
Jedinjenje 214: MS, elektrosprej, m/z = 611.3 [M+H], RT 1.61 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 1 Prep 30% iPA:CO2, 110bar, 75ml/min, 40<o>C
Jedinjenje 215: MS, elektrosprej, m/z = 611.3 [M+H], RT 1.61 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 1 Prep 30% iPA:CO2, 110bar, 75ml/min, 40<o>C
Jedinjenje 225: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.41 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep 20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% Et2NH) : CO2@ 75 g/min., 110 bar, 40<o>C
Jedinjenje 226: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.44 min (Metod B2);
Rezolucija: ESI Industries CC4 Prep 55% 1:1 hexane:MeOH (3% iPrOH, 0.1% iPrNH2):CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C
Jedinjenje 227: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.41 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep
20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% Et2NH) : CO2@ 75 g/min., 110 bar, 40<o>C
Jedinjenje 235: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.41 min (Metod B2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep
20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% Et2NH) : CO2@ 75 g/min., 110 bar, 40<o>C
Jedinjenje 228: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.44 min (Metod B2);
Rezolucija: ESI Industries CC4 Prep 55% 1:1 heksan:MeOH (3% iPrOH, 0.1% iPrNH2):CO2@ 80 ml/min., 100 bar, 25<o>C
Jedinjenje 232: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 1.54 min (Metod A2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 1 Prep 7% EtOH:Heptan @ 10ml/min
Jedinjenje 233: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 1.50 min (Metod A2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep 20% EtOH:CO2, 80 ml/min, 110 bar, 40<o>C Jedinjenje 235: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 1.50 min (Metod A2);
Rezolucija: LUX 5u Celuloza 4 Prep 20% EtOH:CO2, 80ml/min, 110bar, 40<o>C
Primer 20. Dobijanje intermedijera terc-butil estra 5-bromometil-4,7-dimetil-1,3-dihidroizoindol-2-karboksilne kiseline (20-4).
2
Balonu sa okruglim dnom od 100 mL dodat je amin 20-1 (0.500 g, 4.13 mmol) koji je rastvoren u dihlorometanu (15.0 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0<o>C i dodat je trietilamin (1.15 mL, 8.25 mmol) i BOC2O (1.35 g, 6.19 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ekstrakovana sa dihlorometanom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100 % EtOAc u heptanima. Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobilo ulje (0.556 g).
Propargil alkohol (0.579 mL, 9.94 mmol) je dodat u kapima na 0<o>C rastvoru diacetilena 20-2 (0.550 g, 2.49 mmol) u anhidrovanom etanoul (15.0 mL). Wilkinson's katalizator (0.229 g, 0.249 mmol) je dodat i smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod reakcije je koncentrovan i podvrgnut silika gel hromatografiji koristeći gradijent od 10-80 % EtOAc u heptanima. Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobila sivo bela čvrsta supstanca (0.125 g).
Rastvoru alkohola 20-3 (125 mg, 0.451 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.118 mL, 0.676 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) je dodat trifenilfosfin dibromid (297 mg, 0.676 mmol) na 0 qC. Reakcija je mešana 2 h i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 7-60 % EtOAc u heptanima kako bi se dobio željeni proizvod 20-4 (35.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 20-4, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 145: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.75 min;
Jedinjenje 246: MS, elektrosprej, m/z = 585.0 [M+H], RT 1.40 min (Metod B2);
Primer 21. Dobijanje intermedijera terc-butil estar 6-bromometil-5,8-dimetil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline (21-8).
Keton 21-1 (14.00 g, 70.27 mmol) i pirolidin (8.71 mL, 106.0 mmol) su rastvoreni u toluenu (60 mL) i smeša je refluksovana pod Dean Stark uslovi na 24 h. Reakcija je potom koncentrovana u vakuumu. Rezutujući ostatak je rastvoren u toluenu (60 mL) i tretiran sa 4-heksen-3-on (8.32 mL, 70.27 mmol) i hidrohinonom (0.080 g, 0.727 mmol). Rastvor je zagrevan do refluksa 24 h i potom razblažen sa EtOAc i ispran sa 1N HCl. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu kako bi se dolbilo viskozno ulje. Materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 20-100% EtOAc u heptanima kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca (11.74 g).
1.0 M LiHMDS rastvor (42.95 mL) je u kapima dodavan rastvoru intermedijera 21-2 (10.00 g, 35.79 mmol) u THF (50.0 mL) na -78 qC. Ova smeša je mešana na -78 qC dodatnih 30 min. TMS-Cl (5.45 mL, 42.95 mmol) je dodat u kapima i mešan na -78 qC 2 h. Reakcija je zagrevana do sobne temperture i razblažena sa dietil etrom (200 mL). Ova smeša je dodata zasićenom rastvoru Na2CO3i faze su odvojene. Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je rastvoren u ACN (50.0 mL) i dodat je Pd(OAc)2(8.04 g, 35.79 mmol). Rezultujuća smeša je ohlađena u vodenom kupatilu kako bi se održala temp ispod 35 qC i mešana preko noći. Reakcija je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u 200 mL EtOAc i potom tretiran sa 1.0 M TBAF rastvorom (50.0 mL). Ova smeša je mešana 30 min i potom isprana sa 1N HCl i 10% rastvorom natrijum tiosulfata. Organski deo je
4
osušen i koncentrovan. Materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 20-80% EtOAc u heptanima kako bi se dobila sivo bela čvrsta supstanca (6.11 g).
Rastvoru polaznog materijala 21-3 (1.50 g, 5.41 mmol) u dihlorometanu (25.0 mL) na sobnoj temperaturi je dodat piridin (0.871 mL, 10.82 mmol). Rastvor je ohlađen do -30 qC i u kapima je dodat Tf2O (1.00 mL, 5.95 mmmol). Reakcija je mešana na -30 qC 1 h i potom je zagrevana so sobne temperature. Koncentrovana je u vakuumu i ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCl, zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen MgSO4, i koncentrovan. Rezultujući materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100 % EtOAc u heptanima kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.61 g).
Triflat 21-4 (1.00 g, 2.44 mmol) je kombinovan sa boronatom (0.647 g, 2.69 mmol) i Pd(PPh3)4(0.144 g, 0.124 mmol) u smeši DME (15.0 mL) i 2.0 M Na2CO3(1.27 mL). Reakcija je ozračena u MW na 120<o>C 40 min. Koncentrovana je pod N2i prečišćena sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100 % EtOAc u heptanima. Željene frakcije su koncentrovane kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.662 g).
Supstrat 21-5 (1.029 g, 3.58 mmol), NaIO4(2.34 g, 10.94 mmol), 2.5 tež % OsO4u t-BuOH (1.0 mL), THF (12.4 mL) i H2O (2.4 mL) su kombinovani na sobnoj temperaturi, potom mešani preko noći u mraku. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i dihlorometanom. Slojevi su odvojeni sa hidrofobnim fritom. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4,filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100 % EtOAc u heptanima kako bi se dobilo ćilibarsko ulje (0.786 g).
Aldehid 21-6 (0.785 g, 2.71 mmol) je rastvoren u THF (5.0 mL) i MeOH (5.0 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je NaBH4(0.156 g, 4.07 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcija je zaustavljena sa vod. NH4Cl i mešana još 10 min. Ekstrakovana je sa EtOAc, isprana sa NH4Cl, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Rezultujući materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 12-100 % EtOAc u heptanima. Željene frakcije su prikupljene kako bi se dobio željeni proizvod 21-7 (0.626 g) kao bela čvrsta supstanca.
Rastvoru alkohola 21-7 (0.300 g, 1.030 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.269 mL, 1.54 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL) dodat je trifenilfosfin dibromid (0.679 g, 1.54 mmol) na 0 qC. Reakcija je mešana 2 h i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 7-60 % EtOAc u heptanima kako bi se dobio željeni proizvod 21-8 (0.338 g) kao bela čvrsta supstanca.
Slično, sledeći bromidi su dobijeni iz odgovarajućih polaznih materijala kao što je opisano u Primeru 21:
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 21-8, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 120: MS, elektrosprej, m/z = 583.5 [M+H], RT 0.74 min;
Jedinjenje 178: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.64 min (Metod B1).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 21-8, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 132: MS, elektrosprej, m/z = 597.5 [M+H], RT 0.83 min.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 21-9, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 154: MS, elektrosprej, m/z = 597.7 [M+H], RT 0.81 min.
Primer 22. Dobijanje intermedijera terc-butil estra 5-bromometil-4-metil-1,3-dihidroizoindol-2-karboksilne kiseline (22-5) i terc-butil estra 6-bromometil-4-metil-1,3-dihidroizoindol-2-karboksilne kiseline (22-6)
Rastvoru Boc-amina 22-1 (2.00 g, 12.89 mmol) u THF (30.0 mL) i tetrabutilamonijum jodida (0.476 g, 1.29 mmol) koji se meša dodat je 0.5 M KHMDS rastvor (25.8 mL) i smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Bromid (1.69 mL, 19.33 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi i potom je refluksovana 2 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4Cl i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene sa MgSO4i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 5-40 % EtOAc u heptanima kako bi se dobio željeni proizvod (2.13 g) kao obojeno ulje.
Propargil alkohol (2.39 mL, 41.11 mmol) je dodat u kapima na 0<o>C rastvoru diacetilena 22-2 (2.13 g, 10.28 mmol) u anhidrovanom etanolu (50.0 mL). Wilkinson's katalizator (0.95 g, 1.028 mmol) je dodat smeši i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod reakcije je koncentrovan u vakuumu i podvrgnut je silika gel hromatografiji koristeći gradijent od 10-80% EtOAc u heptanima. Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobila oba regioizomera 22-3 i 22-4 (1.93 g). Smeša je nastavljena i u sledećem koraku.
Rastvoru smeše alkohola 22-3 i 22-4 (1.93 g, 7.33 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.91 mL, 10.98 mmol) u dihlorometanu (50.0 mL) dodat je trifenilfosfin dibromid (4.73 g, 10.98 mmol) na 0 qC. Reakcija je mešana 2 h i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 7-60 % EtOAc u heptanima kako bi se dobila smeša regioizomera 22-5 i 22-6 (2.12 g) kao bela čvrsta supstanca.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 22-5, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja: Jedinjenje 256: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 1.13 min (Metod A2); Jedinjenje 257: MS, elektrosprej, m/z = 527.3 [M+H], RT 1.12 min (Metod A2).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 22-6, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 255: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 1.15 min (Metod A2);
Jedinjenje 258: MS, elektrosprej, m/z = 527.3 [M+H], RT 1.16 min (Metod A2).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 22-5, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 119: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 1.13 min (Metod A2);
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 22-6, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 118: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 1.11 min (Metod A2);
Primer 23. Dobijanje intermedijera terc-butil estar 5-bromometil-6-metil-1,3-dihidroizoindol-2-karboksilne kiseline (23-3).
Alkohol (0.968 mL,12.94 mmol) je dodat u kapima na 0<o>C rastvoru diacetilena 23-1 (500 mg, 2.59 mmol) u anhidrovanom etanolu (12.0 mL). Wilkinson's katalizator (239.4 mg, 0.259 mmol) je dodat smeši i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod reakcije je koncentrovan u vakuumu i podvrgnut silika gel hromatografiji koristeći gradijent od 10-80 % EtOAc u heptanima. Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobila čvrsta supstanca (105 mg).
Rastvoru alkohola 23-2 (105 mg, 0.399 mmol) i N,N-Diizopropiletilamina (0.104 mL, 0.598 mmol) u dihlorometanu (7.0 mL) dodat je trifenilfosfin dibromid (263 mg, 0.598 mmol) na 0 qC. Reakcija je mešana 2 h i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom koristeći graidjent od 7-60 % EtOAc u heptanima kako bi se dobio 23-3.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 23-3, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 143: MS, elektrosprej, m/z = 555.4 [M+H], RT 0.74 min.
Primer 24: Dobijanje 5-Etoksi-1-(6-{3-metil-2-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (Jedinjenje 147)
Amin 12-48 (122 mg, 0.232 mmol) je kombinovan sa DMAP (2 mg, 0.02 mmol) i DIPEA (60 µL, 0.34 mmol) u dihlorometanu (5 mL) na st. Tetrahidro-2H-piran-4-karbonilhlorid (40 µL, 0.23 mmol) je dodat, i smeša je mešana preko noći na st. Smeša je primenjivana direktno na uzorak, i potom prečišćena sa eluacijom sa 100 % dihlorometane na 50g HP-Sil SNAP patrona (Biotage). Koncentrovanje u vakuumu daje estar intermedijera (31 mg) koji je korišćen odmah u sledećem koraku.
Ester (30 mg) je rastvoren u EtOH/H2O/THF (1, 0.5, 0.5 mL) i tretiran sa LiOH (26 mg, 1.2 mmol). Smeša je mešana na 45<o>C o/n, i potom koncentrovana pod N2. Ostatak je potom prečišćen sa gradijentnom elucijom (5-95 % MeCN/voda 0.1% TFA) na 12g KP-C18 SNAP patrona (Biotage). Proizvod jekoncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 150 (26 mg).
Jedinjenje 147: MS, elektrosprej, m/z = 611.3 [M+H], RT 1.04 min (Metod B1)
Primer 25: Dobijanje intermedijera terc-butil estra 6-bromometil-8-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline (25-14)
Smeši 25-01 (185 g; 0.940 mol), K2CO3(437 g, 3.17 mol) u acetonu (2 L) je dodat MeI (424 g, 2.99 mol). Smeša je mešana na 40<o>C 16 h. Posle filtracije, smeša je prečišćena sa silika gel kolonom (PE: EtOAc = 500: 1) kako bi se dobio 1-Bromo-3-metoksi-5-metil-benzen, 25-02 (189 g) kao bledo žuto ulje.
Smeši 25-02 (200 g, 0.995 mol) u suvom THF (1.70 L) je u kapima dodat n-BuLi (438 ml; 1.09 mol) na -70 °C. Posle mešanja 1 h na -70 °C, suvi DMF (76.3 g, 1.04 mol) je dodat u kapima na -70<o>C i mešan 1 h na -70<°>C. Smeša je sipana u NH4Cl (1.00 L) i ekstrakovana sa EtOAc (500 mL × 3), isprana sa slanim rastvorom (500 mL × 2), osušena preko Na2SO4i koncentrovana kako bi se dobio 3-Metoksi-5-metil-benzaldehid, 25-03 (147 g) kao žuto ulje.
Smeša 25-03 (150 g, 0.999 mol) i NH4OAc (30.8 g, 0.40 mol) u MeNO2(1.5 L) je refluksovana 16 h. Smeša je koncentrovana, i potom razblažena sa EtOAc (1000 mL), isprana sa vodom (1 L), slanim rastvorom (100 mL), organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani.
1
Smeša je tretirana sa PE: EtOAc = 10: 110 minuta, filtrirana kako bi se dobio 1-Metoksi-3-metil-5-((E)-2-nitro-vinil)-benzen, 25-04 (80 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Smeši LiAlH4(78.6 g, 2.00 mol) u suvom THF (1 L) dodat je 25-04 (78 g, 0.404 mol) u porcijama na 0<°>C u THF (200 mL) i mešan 16 h na 70<°>C. Smeša je ohlađena do 0 °C, zaustavljena polako sa vodom (78 mL), 15% NaOH (78 mL) i vodom (235 mL). Posle filtracije, smeša je koncentrovana kako bi se dobio 2-(3-Metoksi-5-metil-fenil)-etilamin, 25-05 (40 g) kao svetlo žuto ulje.
Smeša jedinjenja 25-05 (66 g, 0.40 mol) i mravlje kiseline (73.5 g, 1.60 mol) u dioksanu (600 mL) je mešana 16 h na 90<°>C. Smeša je koncentrovana kako bi se dobio N-[2-(3-Metoksi-5-metil-fenil)-etil]-formamid, 25-06 (77 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Rastvoru 25-06 (76.0 g, 0.354 mol) u dihlorometanu (2.5 L) je dodat POCl3(155 g, 1.01 mol) na 15<°>C i refluksovan 3 h. Rastvor je koncentrovan, ostatku je dodata voda (1.5 L), toluen (1.5 L) i 20% NaOH (500 mL), potom refluksovan 1 h i ohlađen. Smeša je razblažena sa EtOAc (500 mL x 3), isprana sa vodom (1 L x 2), slanim rastvorom (100 mL x 2), kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane. Prečišćen je sa silika gel kolonom (PE: EtOAc = 10: 1) kako bi se dobio 6-Metoksi-8-metil-3,4-dihidro-izohinolin, 25-07 (58.5 g) kao braon ulje.
Rastvoru 25-07 (58.5 g, 0.334 mol) u MeOH (500 mL) je dodat NaBH4(63.3 g, 1.67 mol) na 0<°>C i smeša je održavana na 0<°>C 4 h. Rastvor je zaustavljen sa 1N HCl (100 mL), pH je podešen do 8 dodavanjem NaHCO3,ekstrakovan sa dihlorometanom (300 mL x 2), kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane kako bi se dobio 6-Metoksi-8-metil-3,4-dihidroizohinolin, 25-08 (83 g, crude) kao braon ulje.
Rastvor sirovog 25-08 (83 g, 0.47 mol) u HBr (40% u vodi, 500 mL) je zagrevan do 90<°>C 12 h. Rastvor je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 8-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ol hidrobromid, 25-09. Ovom sirovom ostatku je dodat Boc2O (72 g, 0.33 mol) i trietilamin (63 g, 0.62 mol) i rezultujuća smeša je mešana 12 h na 15<°>C, potom razblažena sa dihlorometanom (1500 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je ispran sa 0.5 N HCl (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušen, koncentrovan, i prečišćen sa silika gel kolonom (PE: EtOAc = 30: 1) kako bi se dobio terc-butil estar 6-hidroksi-8-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline, 25-10 (33.4 g) kao bela čvrsta supstanca.
1 1
Rastvoru 25-10 (33 g; 0.113 mol) i piridina (20.1 g, 0.254 mol) u suvom dihlorometanu (300 mL) dodat je Tf2O (39.4 g, 0.139 mol) u kapima na -30<o>C i mešan 1 h na -30<o>C. Potom je rastvor zagrejan do 15<°>C i mešan 8 h. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (500 mL) i vodom (100 mL), i kombinovani organski slojevi su koncentrovani i potom prečišćeni sa silika gel kolonom (PE: EtOAc =50: 1) kako bi se dobio terc-butil estar 8-metil-6-trifluorometansulfoniloksi-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2-karboksilne kiseline, 25-11 (43 g) kao bela čvrsta supstanca.
Rastvor 25-11 (43 g, 0.109 mol), Et3N (33.0 g, 0.327 mol), DPPP (4.53 g) i Pd(OAc)2(5 g) u MeOH (500 mL) je mešan pod 3 MPa pritiskom CO na 90<o>C 2 dana. Posle filtracije i koncentrovanja ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (PE: EtOAc =50: 1) kako bi se dobio 2-terc-butil estar 6-metil estar 8-metil-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2,6-dikarboksilne kiseline, 25-12 (21 g) kao obojeno ulje.
Rastvoru 25-12 (21 g, 0.693 mol) u suvom THF (500 mL) je dodat LiAlH4(7.4 g, 208 mmol) na -50<°>C. Smeša je mešana na -50<o>C 1 h, i potom 0<o>C 30 min. Reakcija je polako zaustavljena sa H2O (7.4 mL), 15% NaOH (7.4 mL), i H2O (22.2 mL) i potom filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen sa prep-HPLC i koncentrovan. Ostatak je ekstrakovan sa dihlorometanom (1 L x 2), kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani kako bi se dobio 6-tercbutil estar hidroksimetil-8-metil-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2-karboksilne kiseline, 25-13 (14.8 g) kao obojeno ulje.
Rastvoru 25-13 (13.4 g, 0.485 mol) i DIEA (11.8 mL, 0.679 mol) u dihlorometanu (200 mL) na -30 °C dodat je trifenilfosfin dibromid (26.6 g, 0.606 mol). Rezultujuća smeša je mešana 1 h, tokom čega je ledenom kupatilu dopušteno da se zagreje do -10 °C. Ispraljive komponente su izdvojene iz smeše -10 °C, ostatak je suspendovan u dihlorometanu (50 mL), i filtrat je prečišćen sa hromatografijom (silika gel, 5-40% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio željeni intermedijer 25-14 (16.2 g) kao bela čvrsta supstanca.
Slično, sledeći bromidi su dobijeni iz odgovarajućih polaznih materijala kao što je opisano u Primeru 25:
1 2
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 1-6, bromid, 25-14, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 161: MS, elektrosprej, m/z = 597.3 [M+H], RT 0.75 min.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 25-14, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 171: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.68 min;
Jedinjenje 186: MS, elektrosprej, m/z = 541.3 [M+H], RT 0.60 min;
Jedinjenje 237: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.60 min;
Jedinjenje 239: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.60 min;
Jedinjenje 240: MS, elektrosprej, m/z = 585.2 [M+H], RT 0.60 min;
Jedinjenje 242: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.59 min;
Jedinjenje 244: MS, elektrosprej, m/z = 557.3 [M+H], RT 0.62 min.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 25-14, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 169: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.73 min;
Jedinjenje 173: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.74 min;
Jedinjenje 174: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 0.72 min;
Jedinjenje 195: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.71 min;
Rezolucija: IC kolona 15% 1:1:1MeOH:EtOH:iPA dietilamine:CO2, 3 ml/min, 40<o>C, 200bar Jedinjenje 197: MS, elektrosprej, m/z = 583.4 [M+H], RT 0.71 min;
Rezolucija: IC kolona 15% 1:1:1MeOH:EtOH:iPA dietilamine:CO2, 3 ml/min, 40<o>C, 200bar Jedinjenje 200: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 0.63 min (Metod B1);
Jedinjenje 210: MS, elektrosprej, m/z = 571.1 [M+H], RT 0.70 min (Metod B1);
Jedinjenje 241: MS, elektrosprej, m/z = 569.3 [M+H], RT 0.62 min;
Jedinjenje 243: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], RT 0.63 min;
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 25-15, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
1
Jedinjenje 121: MS, elektrosprej, m/z = 569.4 [M+H], RT 0.72 min.
Primer 26: Dobijanje intermedijera terc-butil estra 6-bromometil-8-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline (26-12).
Balon sa ravnim dnom je napunjen sa metil estrom 2-hidroksi-4-jodo-benzoevom kiselinom, 26-01 (12.0 g, 43.2 mmol), 2,4,6-Trivinil-ciklotriboroksan-piridin kompleksom (11.4 g, 47.5 mmol), tetrakis(trifenilphosphine) paladijumom (2.49 g, 2.16 mmol), 2.0 M vodenim rastvorom natrijum karbonata (25.9 mL, 51.7 mmol), i 1,2-dimetoksietana (50 mL), deoksigenovanog naizmenično između vakuuma i argona (3x), i refluksovan pod pritiskom argona 3 h, i potom mešan 18 h na temperaturi okoline. Isparljive komponenete su uklonjene u vakuumu, ostatak je suspendovan u 1N HCl (800 mL) i ekstrakovan sa EtOAc (600 mL, 300 mL, i potom 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko NaSO4,i prečišćeni sa
1 4
hromatografijom (silika gel, 5-30% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 2-Hidroksi-4-vinilbenzoeva kiselina, 26-02 (3.70 g) i metil estar 2-hidroksi-4-vinil-benzoeve kiseline (0.300 g).
Rastvoru 26-02 (3.70 g, 22.0 mmol) i metil estra 2-hidroksi-4-vinil-benzoeve kiseline (0.300 g, 1.69 mmol) u MeOH (50 mL) je dodat H2SO4 (4.0 mL, 75 mmol). Rezultujuća smeša je refluksovana 16 h i potom ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodat je led (100 g) i smeša je mešana. Kada je led kompletno otopljen, MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je ekstrakovan sa DCM (2x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su kombinovani, koncentrovani in vacuo i prečišćeni sa hromatografijom (silika gel, 0-5 % EtOAc u heptanu) kako bi se dobio metil estar 2-hidroksi-4-vinil-benzoeve kiseline, 26-03 (3.75 g) kao bistro ulje.
Polaznoj smeši 26-03 (3.75 g, 21 mmol) i natrijum metaperiodata (13.8 g, 64.3 mmol) u THF (80 mL) i vodi (20 mL) je dodat 4 tež.% rastvor osmijum tetraoksida u vodi (3.69 mL, 0.47 mmol). Reakcioni balon (koji se zagreva nakon dodatka reagensa osmijuma) je umetan u aluminijumsku foliju kako bi se sadržaj zaštitio od svetlosti, i suspenzija je mešana 16 h.
Isparljive komponente su uklonjene pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa zasićenim vodenim NaHCO3 (700 mL) i ekstrakovan sa EtOAc (700 mL, 200 mL, i potom 200 mL).
Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i potom prečišćeni sa hromatografijom (silika gel, 0-50 % EtOAc u heptanu) kako bi se dobio metil estar 4-formil-2-hidroksi-benzoeve kiseline, 26-04 (2.25 g) kao žuta čvrsta supstanca.
U balon sa ravnim dnom sa vezanim Dean Stark trap, 26-04 (2.25g, 12 mmol) i aminoacetaldehid dimetil acetal (1.31 g, 12 mmol) su refluksovani u toluenu 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio sirovi metil estar 4-{[2,2-dimetoksietilimino]-metil}-2-hidroksi-benzoeve kiseline, 26-05 (3.33 g, 12.4 mmol) kao braon ulje. Ovom sirovom ulju je dodata velika šipka za mešanje, polifosforna kiselina (25.0 g), i fosfor pentoksid (33.0 g, 232 mmol). Rezultujući, viskozni katran je mešan na 80 °C 5 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (600 mL), prebačena u 5 L erlermajer, i snažno izmešana smeša je pažljivo tretirana sa malom porcijom čvrstog NaHCO3 dok navedeni dodatak više ne izaziva stvaranje pene u smeši. Bazna vodena smeša je potom ekstrakovana sa DCM (5 x 200 mL).
Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa H2O (2 x 50 mL), osušeni sa Na2SO4, koncentrovani u vakuumu i potom prečišćeni sa hromatografijom (silika gel, 0-100 % EtOAc u
1
heptanu) kako bi se dobio metil estar 5-hidroksi-izohinoline-6-karboksilne kiseline, 26-06 (0.520 g).
26-06 (0.520 g, 2.46 mmol) je rastvoren u MeOH (15 mL) i potom 4N HCl u dioksanu (6.15 mL, 24 mmol) je dodat. Hidrogenovan na H-Cube aparatu uz konstantno propuštanje rastvora kroz PtO2patronu pri brzini od 1mL / minute pod 10 mbar H2-pritiskom 5 h, potom pod 50 mbar H2-pritiska 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi metil estar 5-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-karboksilne kiseline; hidrohlorid, 26-07 (0.90 g) kao crvena čvrsta supstanca. Ova sirova čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (30 mL) i ohlađena do 0 °C pre dodavanja trietilamina (1.65 mL, 11 mmol) i potom di-terc-butil dikarbonata (1.70 mL, 7.39 mmol). Reakciona smeša je uklonjena iz ledenog kupatila, mešana 16 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena sa hromatografijom (silika gel, 0-50% EtOAc u heptanu). Željeni intermedijer 2-terc-butil estar 6-metil estar 5-hidroksi-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2,6-dikarboksilne kiseline 26-08 (0.492 g) istovremeno eluira sa di-terc-butil dikarbonatom (1.61g). Smeša (2.1 g) je rastvorena u MeOH (50 mL), K2CO3(2.21 g, 16 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana 16 h. Supernatant je uklonjen iz reakcionog balona i talog je tretiran sa MeOH (2 x 10 mL). Kombinovani metanolski supernatanti su koncentrovani pod sniženim pritiskom, rastvoreni u EtOAc (50 mL), isprani sa 1N HCl (3 x 30 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio 26-08 (0.422g). Ovaj ostatak je kombinovan sa jodometanom (1.0 mL, 16 mmol), K2CO3(0.20 g, 1.5 mmol), Cs2CO3(0.40 g, 1.5 mmol), i acetonom (4.0 mL) i ozračen u mikrotalasnoj na 70 °C 7 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćen sa hromatografijom (silika gel, 0-100 % EtOAc) kako bi se dobio nečist 2-terc-butil estar 6-metil estar 5-metoksi-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2,6-dikarboksilne kiseline, 26-09 (0.245 g) koji je prenesen napred kao što je.
Nečisti 26-09 (0.240 g, 0.51 mmol) je kombinovan sa litijum hidroksidom (1.22 g, 5.1 mmol) u THF (4.0 mL), MeOH (4.0 mL) i vodi (2.0 mL). Smeša je zagrevana 45 minuta na 55 °C i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL), ispran sa 1N HCl (3 x 50mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen sa Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi 2-terc-butil estar 5-metoksi-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2,6-dikarboksilne kiseline, 26-10 (0.177 g) kao bela čvrsta supstanca.
Rastvoru sirovog 26-10 (0.177 g, 0.58 mmol) u THF (3 mL) dodat je 1M boran u THF rastvoru (1.27 mL, 1.27 mmol) i rezultujuća smeša je mešana 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana
1
u vakuumu i prečišćena sa reverzno-faznom hromatografijom (C18 silika gel, 5-95 % MeCN, u H2O sa 0.1 % TFA) kako bi se dobio terc-butil estar 6-hidroksimetil-5-metoksi-3,4-dihidro-1H-izohinoline-2-karboksilne kiseline, 26-11 (0.125 g) kao bistar, obojen ostatak.
26-11 (0.125 g, 0.43 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.111 mL, 0.64 mmol) su rastvoreni u DCM (4.0 mL), rezultujuća smeša je deoksigenovana naizmenično između argona i vakuuma (3x), i potom ohlađena do -30 °C. Trifenilfosfin dibromid (0.262 g, 0.60 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana 3 h pošto se ledeno kupatilo zagreje do -15 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom (silika gel, 5-50 % EtOAc u heptanu) kako bi se dobio željeni intermedijer terc-butil estar 6-bromometil-5-metoksi-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilne kiseline, 26-12 (0.103 g).
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 3-15, bromid, 26-12, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 220: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], RT 0.71 min;
Jedinjenje 221: MS, elektrosprej, m/z = 571.3 [M+H], RT 0.71 min;
Primer 27: 5-Metoksi-1-(6-{3-metil-2-[5-metil-1-okso-2-(tetrahidro-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-ilmetoksi]-fenil}-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
Suspenziji jedinjenja 27 (0.065 g, 0.11 mmol) u 4:1 smeši 1,1,2,2,-tetrahloroetan:voda (1.2 mL) je dodat natrijum hlorit (0.035 g, 0.39 mmol). Smeša je zagrevana na 55<o>C 2 sata i potom ohlađena do sobne temperature i smeša je prečišćena sa C18 brzom revrzno fazom hromatografijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.009 g).
1
Jedinjenje 167: MS, elektrosprej, m/z = 584.8 [M+H], RT 1.01 min.
Sledeće jedinjenje je dobijeno prema prethodnom postupku koristeći Jedinjenje 114 kao odgovarajući polazni materijali i uslovi prečišćavanja:
Jedinjenje 194: MS, elektrosprej, m/z = 597.22 [M+H], RT 1.02 min.
Primer 28: Dobijanje 1-{6-[2-(2-(S)-1-[1,4]Dioksan-2-ilmetil-5-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-ilmetoksi)-3-metil-fenil]-piridin-2-il}-5-etoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
Amin 8-42 (80.0 mg, 0.152 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (3.0 mL) i hlorid (16.87 mg, 0.182 mmol) i Cs2CO3(51.5 mg, 0.243 mmol) su dodati. Reakcija je zagrevana do 60<o>C i mešana preko noći. LC-MS ukazuje na željenu masu. Reakcija je ekstrakovana sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Rezultujući ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji koristeći gradijent od 12-100 % EtOAc u heptanima. Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobio proizvod (43.0 mg).
Rastvoru epoksida 28-1 (43.0 mg, 0.074 mmol) i DCE (2.0 mL) dodat je 2-hloroetanol (0.005 mL, 0.081 mmol) praćeno sa rastvorom BF3Et2O (0.01 mL) u DCE. Reakcija je mešana na 45<o>C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana.
Rezultujući materijal je prenet u sledeći korak.
Polaznom materijalu 28-2 (40.0 mg) dodat je rastvor 2.0 M NaOH (2.0 mL). Ovaj rastvor je zagrevan do 90<o>C i postaje homogen. Mešan je 3 h i reakcija je ohlađena do sobne temperature. Podvrgnut je C18 koloni (20-80 % ACN u Vodi sa 0.1% TFA). Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobilo željeno jedinjenje 18 (19.1 mg).
1
Jedinjenje 185: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], RT 0.75 min, Metod B1.
Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 28, koristeći odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 170: MS, elektrosprej, m/z = 599.3 [M+H], RT 0.63 min, Metod B1.
Primer 29: terc-Butil 8-etil-6(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (29-13)
29-12 29-13
Smeši jedinjenja 29-1 (300 g, 1.6 mol) i K2CO3(665 g, 4.8 mol) u DMF (2000 mL) dodat je MeI (250 g, 1.8 mol) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći. TLC pokazuje
1
da se reakcija završila. Reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran, filtriran, uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-2 (165 g, 52 % prinos).
Rastvor jedinjenja 29-2 (100 g, 497.4 mmol), NBS (88.5 g, 497.4 mmol) i AIBN (10 g, 10%) u CCl4(700 mL) je zagrevan do refluksa 12 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena sa H2O i esktrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-3 (48 g, 42% prinos).
Rastvor jedinjenja 29-3 (80 g, 285.7 mmol) i TMSCN (28.2 g, 285.7 mmol) u ACN (600 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 0.5 h. TBAF (74.6 g, 285.7 mmol) je dodat u reakcionu smešu ne ledenoj bazi i smeša je mešana 12 h. TLC pokazuje da se reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtrian i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-4 (39 g, 60% prinos).
Rastvor jedinjenja 29-4 (12 g, 53.1 mmol) i Ni (10 g) u MeOH (80 ml) i NH3.H2O (80 ml) je mešan pod H2sa pritiskom od 50 psi na sobnoj temperaturi 5 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan na vakuum pumpi kako bi se dobio sirovi proizvod (8 g) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Rastvor jedinjenja 29-5 (75 g, 326.08 mmol) i HCHO (8.8 g, 293.47 mmol) u HCO2H (500 ml) j emešan na 50<o>C pod N2preko noći. LCMS pokazuje da se reakcija završila. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-6 (54 g, 64 % prinosa za 2 koraka).
Rastvor jedinjenja 29-6 (45 g, 186 mmol) u vodenom HBr rastvoru (400 ml) je mešan na 90<o>C 12 h. LCMS pokazuje da se reakcija završila. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-7 (20.75 g, 53 % prinos).
11
Rastvor jedinjenja 29-7 (20 g, 87.7 mmol), Boc2O (19.1 g, 87.7 mmol) i TEA (17.7 g, 175.4 mmol) u THF/H2O (1:1) (200 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-8 (20 g, 70% prinos).
Rastvor jedinjenja 29-8 (14 g, 42.7 mmol), K2CO3(17.66 g, 128 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.5 g), Pd (PPh3)4(2.5 g), i jedinjenja 29-8B (7.22 g, 46.9 mmol) u DMF (150 ml) je mešan na refluksu preko noći. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-9 (7.2 g, 61 % prinos).
Rastvor jedinjenja 29-9 (7.2 g, 26.2 mmol) i Pd-C (2 g) u MeOH (100 ml) je mešan pod H2sa pritiskom od 50 psi na sobnoj temperaturi 12 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-10 (5.8 g, 80 % prinos).
Rastvor jedinjenja 29-10 (5.8 g, 20.9 mmol), Tf2O (5.9 g, 20.9 mmol) i TEA (6.3 g, 62.7 mmol) u DCM (70 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. TLC pokazuje da se reakcija završila.
Reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silka gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-11 (7 g, 82 % prinos).
Smeša jedinjenja 29-11 (7 g, 17.1 mmol), Pd(OAc)2(1.4 g), dppp (1.4 g) i Et3N (5.2 g, 51.3 mmol) u MeOH (80 mL) je mešana na 80<o>C pod CO sa pritiskom od 3 MPa na 2 d. ývrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 29-12 (4.8 g, 88 % prinos).
Rastvoru LiAlH4(1.1 g, 30.1 mmol) u THF (10 mL) je dodat u kapima rastvor jedinjenja 29-12 (4.8 g, 15.0 mmol) u THF (50 mL) na -50 °C tokom 30 min. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0<o>C 2.5 h. Potom je reakciona smeša tretirana sa H2O i DCM. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 29-13 (4.1 g, 92 % prinos).
Slično, bromid je dobijen iz 29-13 kao što je opisano u Primeru 25 dajući jedinjenje 29-14.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 29-14, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 248: MS, elektrosprej, m/z = 583.3 [M+H], RT 1.29 min (Metod A2);
Jedinjenje 249: MS, elektrosprej, m/z = 555.3 [M+H], RT 1.37 min (Metod A2).
Primer 30: terc-Butil 8-cijano-6-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolie-2(1H)-karboksilat (30-12)
Smeši jedinjenja 30-1 (300 g, 1.6 mol) iK2CO3(665 g, 4.8 mol) u DMF (2000 mL) je dodat MeI(250 g, 1.8 mol) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći. TLC pokazuje da se reakcija završila. Reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran, uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-2 (165 g, 52 % prinos).
Rastvor jedinjenja 30-2 (100 g, 497.4 mmol), NBS (88.5 g, 497.4 mmol) i AIBN (10 g, 10 %) in CCl4(700 mL) je zagrevan do refluksa 12 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-3 (48 g, 42 % prinos).
Rastvor jedinjenja 30-3 (80 g, 285.7 mmol) i TMSCN (28.2 g, 285.7 mmol) u ACN (600 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 0.5 h. TBAF (74.6 g, 285.7 mmol) je dodat u reakcionu smešu na ledenoj bazi i smeša je zagrevana 12 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-4 (39 g, 60 % prinos).
Rastvor jedinjenja 30-4 (12 g, 53.1 mmol) i Ni (10 g) u MeOH (80 ml) i NH3.H2O (80 ml) je mešan pod H2pod pritiskom od 50 psi na sobnoj temperaturi 5 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan na vakuum pumpi kako bi se dobio sirovi proizvod (8 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Rastvor jedinjenja 30-5 (75 g, 326.08 mmol) i HCHO (8.8 g, 293.47 mmol) u HCO2H (500 ml) je mešan na 50<o>C pod N2preko noći. LCMS pokazuje da se reakcija završila. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritsikom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silka gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-6 (54 g, 64 % prinos za 2 koraka).
Rastvor jedinjenja 30-6 (45 g, 186 mmol) u vodenom HBr rastvoru (400 ml) je mešan na 90<o>C 12 h. LCMS pokazuje da se reakcija završila. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silka gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-7 (20.75 g, 53% prinos).
Rastvor jedinjenja 30-7 (20 g, 87.7 mmol), Boc2O (19.1 g, 87.7 mmol) i TEA (17.7 g, 175.4 mmol) u THF/H2O (1:1) (200 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako
11
bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-8 (20 g, 70 % prinos).
Rastvor jedinjenja 30-8 (11 g, 34.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.5 g), Pd (PPh3)4(2.5 g), ZnCN (2.8 g, 31.3 mmol), Zn (1.1 g, 17.4 mmol) u DMF (110 ml) je mešan na refluksu preko noći. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silka gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-9 (6.5 g, 71 % prinos).
Rastvor jedinjenja 30-9 (12 g, 43.7 mmol), Tf2O (12.3 g, 43.7 mmol) i TEA (13.3 g, 131.23mmol) u DCM (120 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. TLC pokazuje da se reakcija završila. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena sa H2O i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-10 (9 g, 51% prinos).
Smeša jedinjenja 30-10 (9.5 g, 23.4 mmol), Pd(OAc)2(1.9 g), dppp (1.9 g) i Et3N (7.1 g, 70.1 mmol) u MeOH (90 mL) je mešana na 80<o>C pod CO sa pritiskom od 3 MPa na 2 d. ývrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje 30-11 (6 g, 80 % prinos).
Rastvor LiAlH4(1.4 g, 37.9 mmol) u THF (10 mL) je dodat u kapima rastvoru jedinjenja 30-11 (6 g, 19.0 mmol) u THF (50 mL) na -50 °C tokom 30 min. Posle dodatka, reakciona smeša je mešana na -20<o>C 4.5 h. Potom je reakciona smeša tretirana sa H2O i DCM. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 30-12 (4.1 g, 74 % prinos).
Slično, bromid je dobijen iz 30-12 kao što je opisano u Primeru 25 dajući jedinjenje 30-13.
Sledeće jedinjenje iz Tabele 1 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 7a, koristeći fenol, 2-8, bromid, 30-13, i druge odgovarajuće polazne materijale i uslove prečišćavanja:
Jedinjenje 250: MS, elektrosprej, m/z = 580.2 [M+H], RT 0.61 min.
PROCENA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
Analiza ûelije
GC test ćelijskog aktivatora izvodi se u prisustvu i odsustvu 50% humanog seruma (HS) upotrebom ćelija jajnika kineskog hrčka koji su stabilno transficirani kako bi izrazile humane rastvorljive guanilat ciklaze alfa 1 i beta 1 podjedinice (sGC). ûelije su predinkubirane sa 40 mikroM 1H-[1,2,4]oksadiazolo[4,3-a]hinoksalin-1-on (ODQ), sGC inhibitor, jedan h u puferu koji sadrži 0.1% goveđi serum albumin i 3-izobutil-1-metilksantin (IBMX). Krive reakcije na koncentraciju pripremljene su za test jedinjenje u DMSO. Razblaživanje jedinjenja intermedijera vrši se bilo u puferu koji sadrži IBMKS ili tipa AB HS koji sadrži IBMKS. Razblažena jedinjenja se dodaju ćelijama i inkubiraju se na sobnoj temperaturi trideset minuta. cGMP se meri korišćenjem CisBio homogenog vremenski razređenog fluorescentnog seta i EC50j eizračunat za svako jedinjenje.
Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska testirani su na aktivnost gornjeg testa. Poželjna jedinjenja imaju EC50<1,000 nM u prethodnom testu, a mnogo poželjnija jedinjenja imaju EC50< 200 nM. Kao primeri, podaci za reprezentativna jedinjenja iz Tabele 1 su prikazana u Tabeli 2.
Tabela 2
11
11
11
11
PROCENA RASTVORLJIVOSTI
Rastvorljivost se meri sledećim metodom.
1. Dobijanje Uzorka:
100 uL, 10 mM DMSO rastvor svakog jedinjenja je dobijeno u vidu formata za ploču sa 96 bunarčLća. Eksperiment je izveden u jednom određivanju na 3 pH vrednosti (2.2, 4.5 i 6.8). Za svaki pH i jednu referencu, 40 uL svakog jedinjenja je potrebna.
Dobijanje pufera:
McIlvaine pH 2.2: 2.076 g limunske kiseline monohidrata i 0.043 g Na2HPO4x 2H2O dodati 100 ml dejonizovane vode
McIlvaine pH 4.5: 1.166 g limunske kiseline monohidrata i 1.585 g Na2HPO4x 2H2O dodati 100 ml dejonizovane vode
McIlvaine pH 6.8: 0.476 g limunske kiseline monohidrata i 2.753 g Na2HPO4x 2H2O dodati 100 ml dejonizovane vode
Sa odgovarajućim uređajem za rukovanje tečnošću (Multipette® ili tečni ubrizgavač) 390 uL svakog pufernog rastvor i 10 uL jedinjenja je dodat u svaku bunarčLć ploče sa 96 bunarčLća. Ploče su prekrivene črvsto i trešene su 24 h na tresilici (na 54 RPM) na sobnoj temperaturi. DMSO sadržaj u finalnom puferu je 2.5% v/v.
Posle 24 h ploče su centrifugirane kako bi se uklonile kapljice na poklopcu pre otvaranja (za ~5 min na 2500 RPM).
Filtracija se vrši pod vakuumom sa filter pločom Millipore sa 96 bunarčLća. Filtrat je prikupljen na ploči sa dubokum bunarčLćima i prebačen u pogodnu ploču za UPLC analizu.
Referentna ploča je pripremljena dodavanjem 10 uL jedinjenja do 390 uL 50:50 acetonitril/voda u ploču sa 96 bunarčLća i prebačena u pogodnu ploču za UPLC analizu. BunarčLći su provereni vizualno posle taloženja, svako prisustvo uočeno u komentarima u prijavljenim rezultatima.
11
2. Merenje uzorka
Uzorci su mereni UPLC-UV korišćenjem hromatografskog postupka opisanog dole.
Waters Empower®2 softver je korišćen za generisanje Seta Uzoraka (prema rasporedu ploče), tode skupa uzoraka i instrumentalne metode.
Jedan set uzoraka sadrži metode za tri ploče sa 96 bunarčLća (edna referentna ploča i dve ploče sa uzorcima, a uključuje jedan Metod set uzoraka i jedan instrument instrument).
3. Obrada Podataka i Analiza
UV hromatogrami prikupljeni na 254 nm su integrisani i obrađeni.
Pretpostavlja se da je jedinjenje potpuno rastvoreno u referentnom rastvoru (50:50 acetonitril / voda)
Podaci rastvorljivosti (µg/mL) za jedinjenja iz Tabele 1 su prikazani u Tabeli 3 u nastavku.
12
Tabela 3
12
12
12
PROCENA METABOLIýKE STABILNOSTI
Predmet
Dizajn metaboličke stabilnosti mikrozoma humane jetre (HLM) sa 5 vremenskih tačaka osmišljen je da utvrdi in vitro metabolizam jedinjenja. Jedinjenja su inkubirana sa HLMs pri koncentraciji od 1 uM, na 37°C, za ukupno 60 min. Procenat jedinjenja preostalog na 5, 15, 30, i 60 min je korišćen kako bi se izračunao t1/2 (min), CLint(mL/min/kg), CLh(mL/min/kg), i % Qh. Analiza je zasnovana na formatu od 96 bunarčLća i može da primi do 92 jedinjenja po ploči (n=1).
Inkubacija
Koristeći glavu sa višestrukim kanalom od 96 bunarčLća, Biomek FX, opremljen sa Peltier zagrevajućim blokom/tresilicom, programiran je da ispuni sledeće korake:
1. Pipeta 175 uL od 1.15 mg/mL mikrosoma u svaki od 96 konusnih umetaka (Analytical Sales and Products, broj kataloga 96PL05) koji odgovara ploči od Peltier zagrevanja bloka/tresilice (inkubaciona ploča)
12
2. Dodati 5 uL jedinjenja iz ploče za anlizu u mikrozome i tresti smešu na600 rpm na 42.1°C 10 min (podešavanje 42.1°C na Peltier je potrebno za uzorke kako bi se inkubiralo na 37°C)
3. Posle 10 min, zatraži od korisnika da doda NADPH ploču na sto i doda 20 uL iz NADPH ploče kako bi se inkubirala ploča i započela reakcija
4. Dodati 215 uL 100%, hladan acetonitril koji sadrži interni(e) standard(e) na 0 minuta, 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, i 60 minuta “ugašene” ploče
5. Na 0 min, 5 min, 15 min, 30 min, i 60 min u inkubaciji, aspirat 12 uL iz inkubacione smeše i dodati u rastvor za gašenje kako bi se zaustavila reakcija and add it to the quench rastvor to stop the reakciona
6. Dodati 185 uL HPLC grade vode u svaki bunarčLć na 0, 5, 15, 30 i 60 minuta zaustavljene ploče kako bi se razblažila jedinjenja do odgovarajuće koncentracije za masenu spektrometriju
Nakon što se saberu sva tačka vremena, ploče za gašenje su zapečDćene se pločom za probijanje sa 96 bunarčLća ili folijom za toplotno zaptivanje i centrifugirane na 3000 obrtaja tokom 15 minuta kako bi se peletizirali mikrozomi.
Analiza
Ploče se analiziraju pomoću LC/MS/MS sa elektro jonizacijskim raspršivanjem (ESI) i prethodno određenim MRM prelazima. LC metoda uključuje sledeće parametre:
Zapremina ubrizgavanja: 5 uL
Mobilne faze: 0.1% Mravlja Kiselina u Vodi (A) i 0.1% Mravlja Kiselina u Acetonitrilu (B) (HPLC stepen)
Leva i Desna Tepmeratura: 35 °C
Vreme Trajanja: 4.0 min
Kolona: Thermo Scientific, Aquasil C18, 50 x 2.1 mm, 5 µ, part number 77505-052130, ili ekvivalentna
LC Pump Gradijent:
12
Ako je oblik vrha loš i ne može se pravilno integrisati, može se koristiti sledeća LC metoda:
Zapremina ubrizgavanja: 5 uL
Mobilne Faze: 2.5 mM Amonijum Bikarbonat (A) i 100% Acetonitril (B) (HPLC stepen) Vodeno Ispiranje: 90% Voda, 10% Acetonitril (HPLC stepen)
Organsko Ispiranje: 90% Acetonitril, 10% Voda (HPLC stepen)
Leva i Desna Temperatura: 35°C
Vreme Trajanja: 4.5 min
Kolona: Fenomex Luna 3u C18(2) 100A, 50 x 2.00 mm
LC Pump Gradijent:
Koristeći Eksel obrazac u bazi podataka, površine vrhova koje odgovaraju 5, 15, 30 i 60 min upoređuju se sa površinom vrha na 0 min da bi se izračunao procenat preostalog jedinjenja koristeći sledeću jednačin:
Procenat preostalog jedinjenja = (AUC u Vremenu t min/AUC u Vremenu 0 min) x 100 gde t = 0, 5, 15, 30 ili 60 min.
Vreme (min) se prikazuje prema prirodnom logaritamu (Ln) procenta jedinjenja preostalog za određivanje nagiba. Nagib se koristi za proračun t1/2 (min) koristeći jednačinu, t1/2 = 0.693/nagib.
12
Klint, unutrašnji klirens
x 0.693/t1/2*Avg tež jetra u g/avg telesna tež u kg * f(u)/koncentracija proteina u inkubaciji u mg/mL* mg mikrozomal protein/g jetre
x 0.693/t1/2 * 26 g/kg * 1/1.0 mg/mL * 45 mg/g
Clh, hepatički klirens
x Hepatički protok * f(u) * Klint/(hepatički protok f(u) * Clint)
Qh, % Hepatički protok krvi
x (Clh/Hepatički protok) * 100
Podatak metaboličke stabilnosti (%Qh) za jedinjenja iz Tabele 1 je prikazan u Tabeli 4 u nastavku. Poželjna jedinjenja imaju %Qh vrednosti manje od 24.
Tabela 4
1
11
12
POSTUPCI TERAPEUTSKE PRIMENE
Jedinjenja koja su ovde otkrivena efikasno aktiviraju rastvorljivu guanilat ciklazu. Aktivacija ili potenciranje rastvorljive guanilat ciklaze je atraktivno sredstvo za sprečavanje i lečenje raznih oboljenja ili stanja povezanih sa nedostatkom sGC aktivacije. Prema tome, u jednoj primeru izvođenja pronalaska, obezbeđeni su postupci lečenja oboljenja koja se mogu ublažiti sa sGC aktivacijom ili potenciranjem. Ovo uključuje:
1
Kardiovaskularna i srodna oboljenja uključujući hipertenziju, aterosklerozu, bolest perifernih arterija, restenozu, moždani udar, srčanu insuficijenciju, koronarni vazospazam, cerebralni vazospazam, ishemiju/reperfuzijsku povredu, tromboembolijsku plućnu hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju, stabilnu i nestabilnu anginu i tromboembolijske poremećaje;
Upalna oboljenja, uključujući psorijazu, multiplu sklerozu, artritis, astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća;
Jetreni fibrotički poremećaji koji uključuju, ali nisu ograničeni na cirozu bilo koje etiologije ili fibroze određenih područja jetre, poput periportalne fibroze koja može biti prouzrokovana imunološkim povredama, hemodinamičkim efektima i/ili drugim uzrocima;
Bubrežni fibrotički poremećaji koji uključuju, ali nisu ograničeni na glomerulosklerozu, žarišnu glomerulosklerozu, mesangialnu fibrozu, intersticijsku fibrozu zbog imunološke povrede, hemodinamičke efekte, dijabetes (tip 1 i 2), dijabetičku nefropatiju, IgA nefropatiju, lupusnu nefropatiju, hemopatiju, membranoznu nefropatiju, membransku nefropatiju, membransku nefropatiju, membransku nefropatiju, membranoznu nefropatiju, membranoznu nefropatiju, membransku nefropatiju, membransku nefropatiju, membrane uremički sindrom, višestruki glomerulonefritidi, intersticijski nefritis, tubulointersticijski nefritis ponovo imunoloških i neimunoloških uzroka;
Plućni fibrotički poremećaji, i difuzni i lokalizovani, zbog imunoloških i neimunoloških uzroka, uključujući, ali ne ograničavajući se na idiopatsku plućnu fibrozu, plućnu fibrozu zbog izloženosti toksinima, hemikalijama, lekovima i cističnoj fibrozi;
Srčani fibrotički poremećaji usled imunoloških i neimunoloških uzroka, uključujući ishemijsku bolest srca (bolest koronarnih arterija) i prolazno i/ili zadržano smanjenje protoka krvi u jednom ili više koronarnih žila, uključujući eventualno povezane sa intervencijama na koronarnim arterijama ili venama, koje su povezane sa srčanom hirurgijom i/ili upotrebu kardiopulmonalnih bajpas procedura i miokarditisa usled virusnih i nevirusnih uzroka, kao i imunološki srodne povrede miokarda potencijalno usled unakrsne reaktivnosti na druge antigene kojima je ljudsko telo izloženo;
1 4
Ostale bolesti posredovane bar delimično smanjenom ili smanjenom rastvorljivom aktivnošću gvanilat ciklaze, kao što su bubrežna bolest, dijabetes, urološki poremećaji uključujući preaktivan mokraćni bešik, benigna hiperplazija prostate i erektilna disfunkcija, kao i neurološki poremećaji, uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i neuropatsku bol.
Ovi poremećaji su dobro okarakterisani kod čoveka, ali takođe postoje sa sličnom etiologijom kod drugih sisara i mogu se lečiti farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska.
Za terapeutsku upotrebu, jedinjenja pronalaska mogu se primeniti preko farmaceutske kompozicije u bilo kojem uobičajenom farmaceutskom doznom obliku na bilo koji uobičajeni način.
Uobičajeni dozni oblici obično uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač pogodan za odabrani dozni oblik doziranja. Načini davanja uključuju, ali nisu ograničeni na, intravenski, intramuskularno, subkutano, intrasinovialno, infuzijom, sublingvalno, transdermalno, oralno, topički ili inhalacijom. Poželjni načini primene su oralni i intravenski.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati sama ili u kombinaciji sa ađuvansima koji povećavaju stabilnost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u određenim rešenjima, obezbeđuju povećano rastvaranje ili disperziju, povećavaju inhibitornu aktivnost, obezbeđuju dodatnu terapiju i slično, uključujući ostale aktivne sastojke. U jednom primeru izvođenja, na primer, može se primeniti više jedinjenja predmetnog pronalaska.
Povoljno je da takve kombinovane terapije koriste niže doze uobičajenih terapeutika, čime se izbegavaju moguća toksičnost i štetni neželjeni efekti koji nastaju kada se ti agensi koriste kao monoterapije. Jedinjenja pronalaska mogu se fizički kombinovati sa uobičajenim terapeuticima ili drugim ađuvansima u jednu farmaceutsku kompoziciju. Povoljno je da se jedinjenja mogu primeniti zajedno u jednom doznom obliku. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takve kombinacije jedinjenja sadrže najmanje oko 5%, ali poželjnije najmanje oko 20%, jedinjenja formule (I) (tež/tež) ili njihove kombinacije. Optimalni procenat (tež/tež) jedinjenja pronalaska može varirati i to je u domenu stručnjaka u ovoj oblasti.
Alternativno, jedinjenja predmetnog pronalaska i uobičajeni terapeutici ili drugi ađuvansi mogu se primeniti odvojeno (serijski ili paralelno). Odvojeno doziranje omogućava veću fleksibilnost u režimu doziranja.
1
Kao što je gore pomenuto, dozni oblici jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive nosače i ađuvanse poznate stručnjacima iz date oblasti i koji su pogodni za oblik doziranja. Ovi nosači i adjuvansi uključuju, na primer, jonske izmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, puferske materije, vodu, soli ili elektrolite i supstance na bazi celuloze. Poželjni oblici doziranja uključuju tabletu, kapsulu, kapsulu, tečnost, rastvor, suspenziju, emulziju, pastile, sirup, prašak za rekonstrukciju, granule, supozitorije i transdermalni flaster. Metode za pripremanje takvih oblika doziranja su poznate (videti, na primer, H.C. Ansel i N.G. Popovish, Farmaceutski oblici doziranja i sistemi za davanje lekova, 5. izd., Lea i Febiger (1990)). Nivoi doziranja i potrebe za jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti odabrani od strane stručnjaka iz dostupnih metoda i tehnika pogodnih za određenog pacijenta. U nekim primerima izvođenja, dozni nivoi se kreću od oko 1-1000 mg/dozi za pacijenta od 70 kg. Iako je jedna doza dnevno možda dovoljna, može se dati do 5 doza dnevno. Za oralne doze može biti potrebno do 2000 mg/dan. Kao što će stručnjak znati, niže ili veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od određenih faktora. Na primer, specifični režimi doziranja i lečenja zavisiće od faktora kao što su pacijentov opšti zdravstveni profil, težina i tok pacijentovog poremećaja ili dispozicije prema njemu i procena lekara.
1

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I
    I gde: A je 5-7 člani zasićeni heterociklična grupa koja sadrži jedan azot i opciono jedan kiseonik, pri čemu jedan zgljenik navedene heterociklične grupe je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između C1-3alkil i okso ; R<1>je C1-4alkil opciono supstituisan sa metoksi grupom; R<2>je odabran između H, F, Cl, C1-3alkil,-CN, -OMe i -CF3; R<3>je odabran između H i –CH3; R<4>je odabran između H F, -CH3i -OMe; R<5>je odabran između H, Cl -CH3, -CH2CH3, -CF3, F, i -OMe; R<6>je vazan za azot na A i odabran je između H, C1-6alkil, -(CH2)nC3-6cikloalkil, -C(O)C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)naril, -(CH2)nheteroaril, -SO2aril, SO2C1-6alkil pri čemu navedeni C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)ncikloalkil, -(CH2)naril i -(CH2)nheteroaril su opciono supstituisani sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane između C1-3alkil, halogen, C1-3alkoksi, -CF3, -OH, okso, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH, i –SO2CH3; R<7>je odabran između H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F, i –CN; n je 0, 1 ili 2 ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde: A je 5-7 člana zasićena heterociklil grupa koja sadrži jedan azot, pri čemu je jedan ugljenik navedene heterociklil grupe opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-3alkil grupe; R<1>je C1-3alkil; R<2>je odabran između H, F, Cl, C1-3alkil,-CN, -OMe i -CF3; R<3>je odabran između H i –CH3; R<4>je odabran između H i F; R<5>je odabran između H, Cl i -CH3; R<6>je vezan za azot na A i odabran je između H, C1-6alkil, -(CH2)nC3-6cikloalkil, -C(O)C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)naril i -(CH2)nheteroaril, pri čemu su C1-6alkil, -(CH2)nheterociklil, -(CH2)ncikloalkil, -(CH2)naril i -(CH2)nheteroaril opciono supstituisani sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane između C1-3alkil, halogen, C1-3alkoksi, -CF3, -OH i –SO2CH3; R<7>je H; i n je 0, 1 ili 2; ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde: R<1>je metil, etil ili izopropil; i grupa je odabrana između: 1
    ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu: R<2>je odabran između –CH3, F, Cl, i -CF3; i R<6>je odabran između H, C1-6alkil, -(CH2)nC3-6cikloalkil, -C(O)C1-6alkil i -(CH2)nheterociklil, pri čemu su navedeni C1-6alkil, -(CH2)ncikloalkil i -(CH2)nheterociklil opciono supsituisani sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane između C1-3alkil, halogen, C1-3alkoksi, -CF3, -OH i – SO2CH3; ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu navedeni heterociklil koji se odnosi na R<6>je odabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 2-oksabiciklo[3.2.0]heptanil, [1,4]dioksanil, 8-oksabiciklo[3.2.1]oktanil, 1-oksaspiro[4.5]dekanil i pirolidin-2-on; navedeni heteroaril koji se odnosi na R<6>je odabran između imidazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, tiazolil i 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolil; i navedeni aril koji se odnosi na R<6>je fenil; ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje odabrano između grupe koja se sastoji od 1
    14
    14
    14
    14
    14
    14
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je: 1 2
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je: 1
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je: 1 4
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je: 1
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je: 1
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosač.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16 za primenu u postupku lečenja oboljenja ili poremećaja koji mogu da se ublaže sa aktivacijom ili potenciranjem sGC, odabrani između kardiovaskularnih i srodnih oboljenja odabrani između hipertenzije, ateroskleroze, perifernog arterijalnog oboljenja, restenoze, moždanog udara, zastoja srca, koronarne vasospazme, cerebralne vasospazme, ishemijske/reperfuzione povrede, tromboembolične pulmonarne hipertenzije, pulmonarne arterijalne hipertenzije, stabilne i nestabilne angine i tromboemboličnih poremećaja; inflamatornih oboljenja izabrani između psoriaze, multipla skleroze, artritisa, astme, i hroničnog obstruktivnog pulmonarnog oboljenja, hepatično fibrotičnog poremećaja odabrani između ciroze, fibroze određenih područja jetre, i periportalne fibroze; renalnih fibrotičnih poremećaja odabrani između glomeruloskleroze, fokalne glomeruloskleroze, mesangial fibroze, intersticijalne fibroze usled imunološke povrede, hemodinamičnih efekata, dijabetes (tip 1 i 2), dijabetične nefropatije, IgA nefropatije, lupus nefropatije, membranske nefropatije, hipertenzije, hemolitičnog uremiskog sindroma, multipla glomerulonefritidisa, intersticijalnog nefritisa, i tubulointersticijalnog nefritisa; 1 pulmonarnih fibrotičnih poremećaja odabranih između idiopatične pulmonarne fibroze, pulmonarne fibroze usled izlaganja tkosinima, hemikalijama, lekovima, i cističnim fibrozama; kardio fibroznih poremećaja odabrani između ishemjskog oboljenja srca i transienta i/ili stalna smanjena protoka krvi u jednom ili više koronarnih sudova, kao i imunološki srodne povrede miokarda; uroloških poremećaja izabrani između prekomerno aktivne bešike, benigne hiperplazije prostate i erektilne disfunkcije; neuroloških poremećaja izabrani između Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti i neuropatskog bola; i bubrežne bolesti i dijabetesa; postupak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja pacijentu kome je to potrebno.
  19. 19. Jedinjenje za primenu u postupku prema zahtevu 18 gde je oboljenje dijabetična nefropatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RSP20191306 2012-09-07 2013-09-03 Alkoksi pirazoli kao rastvorljivi aktivatori guanilatne ciklaze RS59394B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261697899P 2012-09-07 2012-09-07
EP13762666.9A EP2892891B1 (en) 2012-09-07 2013-09-03 Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
PCT/US2013/057826 WO2014039434A1 (en) 2012-09-07 2013-09-03 Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59394B1 true RS59394B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=49170904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191306 RS59394B1 (sr) 2012-09-07 2013-09-03 Alkoksi pirazoli kao rastvorljivi aktivatori guanilatne ciklaze

Country Status (37)

Country Link
US (2) US8906904B2 (sr)
EP (1) EP2892891B1 (sr)
JP (1) JP5970134B2 (sr)
KR (1) KR101692707B1 (sr)
CN (1) CN104619695B (sr)
AP (1) AP2015008231A0 (sr)
AR (1) AR092869A1 (sr)
AU (1) AU2013312931B2 (sr)
BR (1) BR112015004529B1 (sr)
CA (1) CA2880494C (sr)
CL (2) CL2015000255A1 (sr)
CY (1) CY1122610T1 (sr)
DK (1) DK2892891T3 (sr)
EA (1) EA027244B1 (sr)
EC (1) ECSP15012804A (sr)
ES (1) ES2748798T3 (sr)
GE (1) GEP20176631B (sr)
HR (1) HRP20191755T1 (sr)
HU (1) HUE046996T2 (sr)
IL (1) IL236987A (sr)
LT (1) LT2892891T (sr)
MA (1) MA37891B1 (sr)
MD (1) MD4425C1 (sr)
MX (1) MX338887B (sr)
NZ (1) NZ703989A (sr)
PE (1) PE20151001A1 (sr)
PH (1) PH12015500457A1 (sr)
PL (1) PL2892891T3 (sr)
PT (1) PT2892891T (sr)
RS (1) RS59394B1 (sr)
SG (2) SG11201500861QA (sr)
SI (1) SI2892891T1 (sr)
TN (1) TN2015000054A1 (sr)
TW (1) TWI586661B (sr)
UA (1) UA115881C2 (sr)
UY (1) UY35012A (sr)
WO (1) WO2014039434A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2892891T1 (sl) * 2012-09-07 2019-11-29 Boehringer Ingelheim Int Alkoksi pirazoli kot topni aktivatorji gvanilat-ciklaze
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
SG10201806565SA (en) 2014-07-22 2018-08-30 Boehringer Ingelheim Int Heterocyclic carboxylic acids as activators of soluble guanylate cyclase
US10316020B2 (en) 2015-12-18 2019-06-11 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
KR20210008070A (ko) 2018-05-15 2021-01-20 바이엘 악티엔게젤샤프트 신경 섬유 감작과 연관된 질환의 치료를 위한 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
BR112020025670A2 (pt) 2018-07-12 2021-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alcóxi pirazóis como ativadores de guanilato ciclase solúveis
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
US20220396560A1 (en) * 2019-10-18 2022-12-15 Fmc Corporation Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid
CN112079712B (zh) * 2020-09-18 2022-12-13 江苏美迪克化学品有限公司 一种对乙烯基水杨酸的制备方法
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
HUE069255T2 (hu) * 2020-12-10 2025-02-28 Bayer Ag Szubsztituált pirazolo-piperidin-karbonsavak
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
JP2025510685A (ja) 2022-03-21 2025-04-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 門脈圧亢進症を処置するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬
JP2025518350A (ja) 2022-06-09 2025-06-12 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 女性における駆出率が維持された心不全の治療に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーター
CN120225203A (zh) 2022-11-04 2025-06-27 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗系统性硬化症的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂
EP4630113A1 (en) 2022-12-09 2025-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Solid forms of a sgc activator
WO2025036839A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators for treating clinically significant portal hypertension and decompensated cirrhosis

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
US20040067938A1 (en) 2000-09-29 2004-04-08 Penglie Zhang Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
MXPA03004308A (es) 2000-11-22 2003-08-19 Visx Inc Dispositivo de colocacion, accionado por la temperatura, para elementos opticos no lineales.
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1572682A4 (en) * 2002-12-20 2008-01-23 Pharmacia Corp ACYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS
KR20080030669A (ko) 2005-07-18 2008-04-04 바이엘 헬스케어 아게 신장병의 예방 또는 치료를 위한 가용성 구아닐레이트시클라제 활성화제 및 자극제의 신규 용도
US20080045560A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as PR modulators
MX2009011387A (es) 2007-05-12 2009-11-09 Bayer Schering Pharma Ag Estimulantes de la gcs, activadores de la gcs y combinaciones para el tratamiento de trastornos urologicos.
KR20100059952A (ko) * 2007-09-06 2010-06-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제
KR20100063109A (ko) * 2007-10-05 2010-06-10 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 통증 치료에서 설포닐-치환된 2-설포닐아미노벤조산 ｎ-페닐아미드의 용도
WO2009068652A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
UY31507A1 (es) * 2007-12-03 2009-07-17 Derivados de piridina activadores de guanilato ciclasa soluble
US8461348B2 (en) * 2008-04-04 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
WO2010015652A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Thiazole compounds as activators of soluble guanylate cyclase
WO2010015653A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase
WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
BRPI1006869A2 (pt) * 2009-01-17 2016-03-15 Bayer Schering Pharma Ag estimuladores de sgc ou ativadores da sgc em combinação com inibidores da pde5 para o tratamento de disfunção erétil
WO2010099054A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
PH12012501587A1 (en) * 2010-02-05 2020-10-19 Adverio Pharma Gmbh sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
NZ603799A (en) * 2010-05-26 2014-10-31 Bayer Ip Gmbh The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc).
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2683710B1 (en) 2011-03-10 2017-07-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Soluble guanylate cyclase activators
JP5826393B2 (ja) 2011-08-12 2015-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子
EP2594270A3 (en) 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
SI2892891T1 (sl) * 2012-09-07 2019-11-29 Boehringer Ingelheim Int Alkoksi pirazoli kot topni aktivatorji gvanilat-ciklaze

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122610T1 (el) 2021-03-12
CL2015000562A1 (es) 2015-06-12
TN2015000054A1 (en) 2016-06-29
MD4425B1 (ro) 2016-06-30
CA2880494C (en) 2021-09-21
JP5970134B2 (ja) 2016-08-17
USRE46886E1 (en) 2018-06-05
NZ703989A (en) 2017-04-28
MA37891A1 (fr) 2018-01-31
MA37891B1 (fr) 2018-05-31
US8906904B2 (en) 2014-12-09
PH12015500457B1 (en) 2015-04-20
PH12015500457A1 (en) 2015-04-20
SG10201510668UA (en) 2016-01-28
JP2015527394A (ja) 2015-09-17
MX338887B (es) 2016-05-04
CN104619695A (zh) 2015-05-13
KR101692707B1 (ko) 2017-01-04
IL236987A (en) 2017-02-28
MX2015002807A (es) 2015-05-15
SG11201500861QA (en) 2015-04-29
TW201422607A (zh) 2014-06-16
HK1210164A1 (en) 2016-04-15
DK2892891T3 (da) 2019-10-14
KR20150048765A (ko) 2015-05-07
LT2892891T (lt) 2020-01-27
AU2013312931A1 (en) 2015-02-05
BR112015004529B1 (pt) 2022-06-21
CL2015000255A1 (es) 2015-05-29
EA027244B1 (ru) 2017-07-31
US20140073629A1 (en) 2014-03-13
CN104619695B (zh) 2018-04-10
MD20150019A2 (ro) 2015-07-31
ECSP15012804A (es) 2015-12-31
EA201500298A1 (ru) 2015-08-31
AR092869A1 (es) 2015-05-06
PL2892891T3 (pl) 2020-01-31
PT2892891T (pt) 2019-11-05
UY35012A (es) 2014-03-31
BR112015004529A2 (pt) 2017-07-04
EP2892891A1 (en) 2015-07-15
GEP20176631B (en) 2017-02-27
BR112015004529A8 (pt) 2019-08-27
AU2013312931B2 (en) 2017-06-22
WO2014039434A1 (en) 2014-03-13
EP2892891B1 (en) 2019-07-31
MD4425C1 (ro) 2017-01-31
PE20151001A1 (es) 2015-07-15
ES2748798T3 (es) 2020-03-18
AP2015008231A0 (en) 2015-01-31
CA2880494A1 (en) 2014-03-13
UA115881C2 (uk) 2018-01-10
SI2892891T1 (sl) 2019-11-29
TWI586661B (zh) 2017-06-11
HUE046996T2 (hu) 2020-04-28
HRP20191755T1 (hr) 2019-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59394B1 (sr) Alkoksi pirazoli kao rastvorljivi aktivatori guanilatne ciklaze
EP2683710B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
CN112638917B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
JP6602840B2 (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子としてのヘテロ環式カルボン酸
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
TW201313718A (zh) 用於治療肺動脈高血壓之雙環雜環衍生物
CN105189508B (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
RS58651B1 (sr) Inhibitori aldosteron sintaze
CN115427409B (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物
HK40078094B (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物
HK1210164B (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
HK40046602A (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
HK1096385A1 (en) Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
HK1096385B (en) Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
OA17165A (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators