[go: up one dir, main page]

RS58651B1 - Inhibitori aldosteron sintaze - Google Patents

Inhibitori aldosteron sintaze

Info

Publication number
RS58651B1
RS58651B1 RS20190501A RSP20190501A RS58651B1 RS 58651 B1 RS58651 B1 RS 58651B1 RS 20190501 A RS20190501 A RS 20190501A RS P20190501 A RSP20190501 A RS P20190501A RS 58651 B1 RS58651 B1 RS 58651B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
3alkyl
optionally substituted
mmol
heterocyclyl
compound
Prior art date
Application number
RS20190501A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith R Hornberger
Kenneth Michael Meyers
Peter Allen Nemoto
Simon Surprenant
Hui Yu
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54352516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58651(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS58651B1 publication Critical patent/RS58651B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja heteroarila koja su korisna kao inhibitori aldosteron sintaze (CYP11B2) i stoga su korisni za leþenje raznih oboljenja koja su posredovana ili održana aktivnošüu aldosterona, ukljuþujuüi oboljenja bubrega, dijabetesnu nefropatiju, kardiovaskularna oboljenja i fibrozne poremeüaje. Ovaj pronalazak se takoÿe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke korišüenja ovih jedinjenja u leþenju raznih oboljenja i poremeüaja, postupke dobijanja ovih jedinjenja i pomoþnih supstanci korisni u ovim postupcima.
STANJE TEHNIKE
[0002] Aldosteron je steroidni hormon koji ima mineralkortikoidnu aktivnost. Najviše ga proizvodi glomeruloza nadbubrežne žlezde kao odgovor na angiotenzin II, adrenokortikotropni hormon i poveüani nivo kalijuma u serumu. Primarna fiziološka uloga aldosterona u bubrezima je održavanje ravnoteže natrijuma i kalijuma regulacijom katjonske razmene (Na<+>reapsorpcija i K<+>sekrecija) u distalnom nefronu. Meÿutim, aldosteron se pokazao kao proinflamatorni i profibrotiþni hormon u krvnim sudovima, srcu i bubrezima. Efekti aldosterona na ekspresiju gena posredovani su preko vezivanja za mineralokortikoidni receptor (MR) i kanonskog putanja receptora nuklearnog hormona. Meÿutim, hormon takoÿe izaziva brze, ne-genomske odgovore, ukljuþujuüi akutnu regulaciju aktivnosti tubularnih transportera jona, na primer Na<+>/H<+>izmenjivaþa (NHEs), H<+>-ATPase, ENaC, i Na<+>/K<+>ATPase (D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739). Verovatno je da su neki od ovih efekata posredovani MR-nezavisnim putevima.
Nasuprot tome, MR može vezati alternativne ligande, ukljuþujuüi deoksikortikosteron, kortikosteron, kortizol i progesteron. Prema tome, predviÿa se da inhibicija sinteze aldosterona ima farmakodinamiþki profil koji se razlikuje od onoga što se primeüuje kod MR antagonista.
[0003] Aldosteron se sintetiše u zona glomerulozi nadbubrežnih žlezda, gde jedan enzim, CIP11B2 (aldosteron sintaza), katalizira 3-stepenu konverziju 11-deoksikortikosterona (11-DOC) u aldosteron, preko kortikosterona i 18-hidroksikortikosterona. Aktivnost adrenalinske aldosteron sintaze je regulisana sa Angiotenzin II i K<+>nivoima i neidentifikovanim medijatorima izvedeni iz adipocita. Niski nivoi aldosteron sintaze su takoÿe otkriveni u srcu i CNS, iako je fiziološka relevantnost neizvesna, možda se odnosi na efekte parakrina. Veruje se da sistemski aldosteron u suštini potiþe od adrenalnih žlezda.
[0004] Pored uloge u regulisanju ravnoteže natrijuma i kalijuma, pokazalo se da aldosteron ima proinflamatorna i pro-fibrotiþna dejstva u više tkiva, ukljuþujuüi bubreg, krvne sudove i srce. Štetni efekti neadekvatnih nivoa aldosterona na krvni pritisak i srþanu, bubrežnu, cerebralnu i vaskularnu funkciju i strukturu su široko prijavljeni u literaturi, ukljuþujuüi: i) poveüanje zadržavanja natrijuma kroz Na<+>/K<+>ATPaze indukciju pumpe u distalnim tubulama rezultirajuüi u širenju zapremine i visokom krvnom pritisku, ii) endotelnu disfunkciju, iii) oksidativni stres, iv) bubrežnu i srþanu hipertrofiju, v) proliferaciju fibroblasta, i, vi) prekomernu sintezu ekstracelularnog matriksa koji rezultira u bubrežnoj, srþanoj i vaskularnoj fibrozi.
[0005] Prednosti blokade/inhibicije aldosterona ukljuþuju smanjenje fibroze bubrega i poboljšanje brzine glomerularne filtracije i albuminurije u modelima hroniþne bolesti bubrega (CKD) i dijabetesne nefropatije. Ovo je podržano pred-kliniþkim podacima (na primer, Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945). Druge koristi koje se navode u literaturi ukljuþuju smanjenje krvnog pritiska i ošteüenje krajnjeg organa (srce, bubreg, krvne sudove) u oba sluþaja - bubtežno-zavisna i osetljiva na so hipertenzija.
[0006] Iako su mnogi poznati efekti aldosterona posredovani aktivacijom mineralkortikoidnog receptora (MR), a veliki broj dokaza koji favorizuju ciljanje ovog puta dolazi iz eksperimenata sa MR antagonistima, javljaju se efekti koji nisu posredovani MR i nokautni miševi za MR i aldosteron sintazu pokazuju razliþite fenotipove (Makhanova et al.2006, Berger et al.1998, Funder 2007). Ova opažanja dalje ukazuju da inhibitori aldosteron sintaze mogu imati razliþit profil i pružiti prednosti u poreÿenju sa MR antagonistima.
[0007] Na primer, nekoliko aktivnosti aldosterona nije inhibirano sa MR antagonistima, ukljuþujuüi potencijalno štetne efekte na vaskulaturu (poveüana periferna vaskularna rezistencija), srce (efekti na re-polarizaciju miokarda) i endokrini sistem (smanjena sekrecija insulina). Štaviše, MR antagonizam dovodi do poveüanja u cirkulišuüem aldosteronu, predviÿenog da poveüa aldosteron signalizirajuüi preko ne-MR puteva i, potencijalno, delimiþno prevazilaženje same MR blokad.
[0008] Trenutne terapijske strategije usredsreÿuju se na usporavanje napredovanja i leþenje stanja u dijabetskoj nefropatiji: kontrola glukoze u krvi i kontrola visokog krvnog pritiska.
Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) su pokazali dobrobit bubrega kod dijabetiþara. Do danas su odobreni predstavnici klase ACE inhibitora i iz klase ARB za leþenje dijabetske nefropatije. Ove terapije predstavljaju ograniþenu korist za pacijente sa dijabetskom nefropatijom.
[0009] Iako primena ACE inhibitora i ARBs predstavlja trenutni standard za leþenje pacijenata sa dijabetskom nefropatijom, pacijenti progresivno gube funkciju bubrega dok su na ovim lekovima, kao što se vidi u IDNT (E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) i RENAAL (B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869) studijama, koje su prijavile smanjenje tokom vremena u procenjenoj brzini glomerularne filtracije, što je taþna mera progresije hroniþne bolesti bubrega kod pacijenata tretiranih ovim uobiþajenim metodama. U fazi 5 hroniþne bolesti bubrega potrebna je terapija za zamenu bubrega, u obliku dijalize ili transplantacije.
[0010] Inhibicija aldosteron sintaze inhibition takoÿe se može predvideti da üe ponuditi prednosti kao dodatnu terapiju ACE inhibitorima i ARBs. Znaþajno je da 25 - 50% pacijenata koji primaju ove agense doživljava "proboj aldosterona" u kome se nivoi aldosterona inicijalno spuštaju ovim leþenjem i na kraju se vraüaju na nivoe pre leþenja. Ovaj fenomen ne bi se pojavio sa direktnom inhibicijom aldosteron sintaze i mogao bi poveüati efikasnost u kombinovanoj terapiji.
[0011] Ostaje velika neispunjena medicinska potreba za leþenjem dijabetske nefropatije, za zaustavljanje ili smanjivanje progresije oboljenja tako što se specifiþno cilja na osnovne patofiziološke mehanizme povezane sa hroniþnom inflamacijom i fibrozom, bez obzira na prvobitni uzrok oboljenja i kada se primenjuje sa trenutnim terapijama. Gore opisane studije i literatura pružaju dokaze da üe inhibitori aldosteron sintaze biti korisni za leþenje dijabetskog oboljenja bubrega, ukljuþujuüi dijabetsku nefropatiju; ne dijabetsko oboljenje bubrega ukljuþuje glomerulosklerozu, glomerulonefritis, IGA nefropatiju, nefritiþki sindrom i fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS); kardiovaskularna oboljenja ukljuþuju hipertenziju, pluünu arterijalnu hipertenziju, Konov sindrom, zastoj srca u sistoli, zastoj srca u dijastoli, disfunkciju leve komore, krutost leve komore i fibrozu, abnormalnosti punjenja leve komore, aretrijsku krutost, aterosklerozu i kardiovaskularni mortalitet koji je povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom; adrenalnu hiperplaziju i primarni i sekundarni hiperaldosteronizam.
[0012] US 2010/0292225 opisuje inhibitore aldosteron sintaze koji su strukturno okarakterisani sa piridinom povezanim na benzofuran ili benzodioksol. WO 2014/055595 opisuje inhibitore aldosteron sintaze koji su strukturno okarakterisani sa piridinom povezanim na razne aromatiþne sisteme prstena. In J. Med. Chem., 51, 8077-8087 (2008), S. Lucas et al. opisuje i.a. 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)piridin kao inhibitor aldosteron sintaze. WO 2010/042477 opisuje analoge benzodioksana gde 1,3-diaza prsten je vezan direktno za 1,4-dioksan prsten kao alfa-2C adrenergiþni receptor modulatora.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0013] Predmetni pronalazak obezbeÿuje nova jedinjenja koja inhibiraju aldosteron sintazu i prema tome su korisna za leþenje raznih oboljenja i poremeüaja koja se mogu ublažiti sa snižavanjem nivoa aldosterona ukljuþujuüi oboljenja bubrega, dijabetsku nefropatiju, kardiovaskularna oboljenja i fibrozne poremeüaje. Ovaj pronalazak se takoÿe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke korišüenja ovih jedinjenja u leþenju raznih oboljenja i poremeüaja, postupke dobijanje ovih jedinjenja i intermedijera u ovim postupcima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] U rešenju pronalaska, obezbeÿena su jedinjenja formule I
gde:
R<1>je odabran izmeÿu -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) i -CN;
R<2>je -(X)-R<4>, gde
-(X)- je veza, -CH2-, ili -O-; i
R<4>je odabran izmeÿu
-H;
C1-3alkil, opciono supstituisan sa jednom do þetiri grupe odabrane izmeÿu -F, -OH, i -SO2C1-3alkil;
halogen;
-CN;
-SO2C1-3alkil;
-C(O)N(C1-3alkil)2;
-NHC(O)R<5>ili -N(CH3)C(O)R<5>, obezbeÿujuüi da -(X)- je -CH2- i gde R<5>je odabran izmeÿu C3-6cikloalkil i C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom do tri -F grupe;
-NHSO2C1-3alkil;
-CH(ciklopropil)NHSO2C1-3alkil;
-OCH2C(O)N(C1-3alkil)2, obezbeÿujuüi da -(X)- je -CH2-;
-S(=O)(=NH)CH3, obezbeÿujuüi da -(X)- je -CH2-;
heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, 1,1-diokso[1,2]-tiazin, morfolinil, oksazolidinil, piperidinil, azetidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu -C(O)C1-3alkil, halogen, -OH, okso i C1-3alkil;
-C(O)-heterociklil, obezbeÿujuüi da -(X)- je -CH2, gde navedeni heterociklil je odabran izmeÿu morfolin-4-il, pirolidin-1-il i piperidin-1-il, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane izmeÿu -F i -OH ;
C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa -CN ili -OH; i
fenil, opciono supstituisan sa -SO2NH2; i
R<3>je H, iliC1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; ili
R<2>i R<3>zajedno obrazuju anelisani petoþlani cikliþni prsten opciono supstituisan sa -OH; ili njihove soli ili stereoizomere.
[0015] U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano na osnovu prethodnog rešenja i gde
R<1>je -C(O)NH2ili -CN;
R<2>je -(X)-R<4>, gde
-(X)- je veza, i
R<4>je odabran izmeÿu
-CH3;
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F;
-CN;
heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranila i pirolidinila, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu C1-3alkil, halogen, -OH i okso;
C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa -CN ili -OH; i
fenil, opciono supstituisan sa -SO2NH2; ili
-(X)- je O, i
R<4>je odabran izmeÿu
C1-3alkil;
-CH2SO2C1-3alkil ; i
heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, i azetidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu -C(O)C1-3alkil, halogen, -OH, okso i C1-3alkil; ili
X je (-CH2-), i
R<4>je odabran izmeÿu
-SO2C1-3alkil;
-C(O)N(C1-3alkil)2;
-NHC(O)R<5>ili -N(CH3)C(O)R<5>, gde R<5>je odabran izmeÿu ciklopropila i C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom do tri -F grupe;
-OCH2C(O)N(C1-3alkil)2;
-NHSO2C1-3alkil;
-S(=O)(=NH)CH3;
heterociklil odabran izmeÿu pirolidinil, 1,1-diokso[1,2]-tiazin, morfolinil i oksazolidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu - C(O)C1-3alkil, halogen, -OH, okso i C1-3alkil; i -C(O)-heterociklil, gde heterociklil je odabran izmeÿu morfolin-4-il, pirolidin-1-il i piperidin-1-il, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane izmeÿu -F i -OH; i
R<3>je H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH;
ili njihove soli ili stereoizomeri.
[0016] U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom prethodnom rešenju i gde
R<2>je -(X)-R<4>, gde
-(X)- je veza, i
R<4>je odabran izmeÿu
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F;
-CN;
heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranila i pirolidinila, gde navedeni heterociklil je supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu C1-3alkil, -F, -OH i okso;
C3-6cikloalkil, supstituisan sa -CN ili -OH; i
fenil, opciono supstituisan sa-SO2NH2; i
R<3>je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH;
ili njihove soli ili stereoizomeri.
[0017] U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i gde
R<2>je -(X)-R<4>, gde
-(X)- je O, i
R<4>je odabran izmeÿu
C1-3alkil;
-CH2SO2C1-3alkil; i
heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, i azetidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa -C(O)C1-3alkil; i
R<3>je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH;
ili njihove soli ili stereoizomeri.
[0018] U dugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom prethodnom rešenju i gde
R<2>je -(X)-R<4>, gde
X je (-CH2-), i
R<4>je odabran izmeÿu
-SO2C1-3alkil ;
-C(O)N(C1-3alkil)2;
-NHC(O)R<5>ili-N(CH3)C(O)R<5>, gde R<5>je odabran izmeÿu ciklopropil i C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom do tri -F grupe;
-OCH2C(O)N(C1-3alkil)2;
-NHSO2C1-3alkil;
-S(=O)(=NH)CH3;
heterociklil odabran izmeÿu pirolidinil, 1,1-diokso[1,2]-tiazin, morfolinil i oksazolidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe odabrane izmeÿu okso i C1-3alkil; i -C(O)-heterociklil, gde heterociklil je odabran izmeÿu morfolin-4-il, pirolidin-1-il i piperidin-1-il, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane izmeÿu -F i -OH; i R<3>je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH;
ili njihove soli ili stereoizomeri.
[0019] U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i gde
R<1>je -C(O)NH2;
ili njihove soli ili stereoizomeri.
[0020] U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i gde
R<1>is -CN;
ili njihove soli ili stereoizomeri.
[0021] U drugom aspektu pronalaska, obezbeÿeno je jedinjenje opšte formule I ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu u terapeutskom postupku kao što je ranije i kasnije opisano ovde.
[0022] Tabela 1 pokazuje reprezativna jedinjenja pronalaska koja se mogu dobiti postupcima opisanim u opštim šemama sinteze, primerima, poznatim postupcima u tehnici.
Tabela 1
[0023] U jednom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od jedinjenja 1-62 prikazanih u pretodnoj Tabeli 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera.
[0024] U drugom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja 1, 5,12, 29, 37, 43, 56, 61, i 62 prikazana u pretodnoj Tabeli 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera.
[0025] Osim ako nije posebno naznaþeno, u celom opisu i priloženim patentnim zahtevima, data hemijska formula ili naziv üe obuhvatiti tautomere i sve stereo, optiþke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, dijastereomere, E/Z izomere, itd.) i njihove racemate kao i smeše u razliþitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeša diastereomera ili smeša bilo kog od pretodnih oblika, gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, ukljuþujuüi njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate kao što su na primer hidrati ukljuþujuüi solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
[0026] Neka od jedinjenja formule (I) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Pronalazak obuhvata postupke za upotrebu svih takvih tautomera.
[0027] Jedinjenja pronalaska takoÿe obuhvataju njihove izotopno obeležene oblike. Izotopno obeleženi oblik aktivnog agensa kombinacije predmetnog pronalaska je identiþan navedenom aktivnom agensu, ali za þinjenicu da je jedan ili više atoma pomenutog aktivnog agensa zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj razliþit od atomske mase ili masenog broja pomenutog atoma koji se obiþno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su lako dostupni komercijalno i koji se mogu ugraditi u aktivni agens kombinacije predmetnog pronalaska u skladu sa dobro ustanovljenim procedurama, ukljuþuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, npr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl. Kombinacija aktivnog agensa predmetnog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koje sadrži jedan ili više gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma, smatra se da je u okviru predmetnog pronalaska.
[0028] Pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule (I).
"Farmaceutski prihvatljiv derivat" se odnosi na bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili estar, ili bilo koje drugo jedinjenje koje je, nakon davanja pacijentu, sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje korisno za pronalazak, ili farmakološki aktivni metabolit ili njegov farmakološki aktivni ostatak. Pod farmakološki aktivnim metabolitom se podrazumeva da svako jedinjenje pronalaska može da se metaboliše enzimski ili hemijski. Ovo ukljuþuje, na primer, hidroksilovane ili oksidovane derivate jedinjenja formule (I).
[0029] Kao što je ovde korišüeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate opisanih jedinjenja, pri þemu je matiþno jedinjenje modifikovano uz pomoü dobijanja njihovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ukljuþuju soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline. Na primer, takve soli ukljuþuju acetate, askorbate, benzensulfonate, benzoate, besilate, bikarbonate, bitartrate, bromide / hidrobromide, edetate, camsilate, karbonate, hloride/hidrohloride, citrate, edisilate, etan disulfonate, estolate, esilate, fumarate, glukate, glutamati, glikolati, glikolilarnilate, heksilresorcinate, hidrabamine, hidroksimaleate, hidroksinaftoate, jodide, izotionate, laktate, laktobionate, malate, maleate, mandelate, metansulfonate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mukate, napsilate, nitrate, oksalate, pamoate, pantotenat fosfate / difosfate, poligalakturone, propionate, salicilate, stearate, subacetate, sukcinate, sulfamide, sulfate, tanate, tartrate, teoklate, toluensulfonate, trietjodide, amonijum, benzatine, hloroprokaine, holine, dietanolamine, etilendiamine, megluminove i dietanoline, etilendiamine, meglumine i prokane. Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formirane sa katjonima iz metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink (takoÿe videti Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[0030] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati iz matiþnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski ostatak uobiþajenim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom koliþinom odgovarajuüe baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraþu kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, ili njihove smeše.
[0031] Soli drugih kiselina u odnosu na one koje su pretodno navedene koje na primer su korisne za preþišüavanje ili izolaciju jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. trifluoro acetatne soli) takloÿe su deo pronalaska.
[0032] Jedinjenja pronalaska su samo ona koja se smatraju da su ’hemijski stabilna’ kao što üe biti razumljivo od strane struþnjaka u ovoj oblasti. Na primer, peroksidi ili jedinjenje koje bi imalo ’apsolutnu valencu’, ili ’anjon ugljenika’ nisu jedinjenja koja su razmatrana postupcima pronalaska koja su ovde opisana.
[0033] Za sva jedinjenja koja su pretodno opisana u ovoj prijavi, u sluþaju da je nomenklatura u sukobu sa strukturom, podrazumeva se da je jedinjenje definisano strukturom.
[0034] Svi izrazi kao što su ovde korišüeni u ovom opisu, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, biüe shvaüeni u njihovom uobiþajenom znaþenju kao što je poznato u tehnici. Na primer, "C1-4alkil" je zasiüeni alifatiþni ugljovodoniþni monovalentni radikal koji sadrži 1-4 ugljenika kao što je metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil ili t-butil; "C1-4alkoksi" je C1-4alkil sa krajnjim kiseonikom, kao što je metoksi, etoksi, propoksi, butoksi. Svi alkil, alkenil i alkinil grupe biüe shvaüene kao da su razgranate ili ne razgranate, cikliþne ili ne cikliþne tamo gde je strukturno moguüe i ukoliko nije drugaþije naznaþeno.
Druge još odreÿenije definicije su kao što sledi:
Izraz C1-n-alkil , gde n je ceo broj od 2 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima oznaþava acikliþni, zasiüeni, razgranat ili linearan ugljovodoniþni radikal sa 1 do n C atoma. Na primer izraz C1-5-alkil obuhvata radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3CCH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3CCH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0035] Izraz "C1-n-alkilen" gde n je ceo broj 1 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, oznaþava acikliþni, pravog lanca ili razgranat divalentni alkil radikal koji sadrži od 1 do n atoma ugljenika. Na primer izraz C1-4-alkilen obuhvata -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, - (CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- i - C(CH3)(CH2CH3)-.
[0036] Izraz "C3-n-cikloalkil", gde n je ceo broj 4 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava cikliþni, zasiüeni, ne razgranati ugljovodoniþni radikal sa 3 do n C atoma. Na primer izraz C3-7-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0037] Izraz "heteroatom" kao što se koristi ovde üe se shvatiti da oznaþava atome osim ugljenika kao što je O, N, S i P.
[0038] U svim alkil grupama ili ugljeniþnim lancima jedan ili više atoma ugljenika može opciono da bude zamenjen sa heteroatomima: O, S ili N, podrazumeva se da ako N nije supstituisan onda je NH, takoÿe treba razumeti da heteroatomi mogu da zamene ili krajnje atome ugljenika ili unutrašnje atome ugljenika unutar razgranatog ili nerazgranatog ugljeniþnog lanca. Takve grupe mogu biti supstituisane, kao što je pretodno ovde opisano, sa grupama kao što je okso da bi se dobile definicije kao što su, ali nisu ograniþene na: alkoksikarbonil, acil, amido i tiokso.
[0039] Izraz "aril" kao što se koristi ovde, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, oznaþava karbocikliþnu aromatiþnu monocikliþnu grupu koja sadrži 6 atoma ugljenika koji mogu dalje da budu spojeni za drugu 5- ili 6-þlanu karbosikliþnu grupu koja može biti aromatiþna, zasiüena ili nezasiüena. Aril ukljuþuje, ali nije ograniþen na, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil i dihidronaftil.
[0040] Izraz "heteroaril" oznaþava aromatiþni 5 do 6-þlani monocikliþni heteroaril ili aromatiþni 7 do 11- þlani heteroaril bicikliþnog prstena gde bar jedan od prstenova je aromatiþni, gde hetreoarilni prsten sadrži 1-4 heteroatome kao što je N, O i S. Ne-ograniþeni primeri 5 do 6-þlanih monocikliþnih heteroaril prstenova ukljuþuju furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, tienil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, i purinil. Ne-ograniþeni primeri 7 do 11-þlanih heteroaril bicikliþnih heteroaril prstenova ukljuþuju benzimidazolil, hinolinil, dihidro-2H-hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinazolinil, indazolil, tieno[2,3-d]pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzopiranil, benzodioksolil, benzoksazolil i benzotiazolil.
[0041] Izraz "heterociklil" oznaþava stabilni nearomatiþni 4-8 þlani monocikliþni heterocikliþni radikal ili stabilni nearomatiþni 6 do 11-þlani spojeni bicikliþni, premošüeni bicikliþni ili spirocikliþni heterocikliþni radikal.5 do 11-þlani heterocikl se sastoji od atoma ugljenika i jednog ili više, poželjno od jedan do þetiri heteroatoma izabrani izmeÿu azota, kiseonika i sumpora. Heterocikl može biti ili zasiüen ili delimiþno nezasiüen. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 4-8 þlanih monocikliþnih heterocikliþnih radikala obuhvataju tetrahidrofuranil, azetidinil, pirolidinil, piranil, tetrahidropiranil, dioksanil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-1Ȝ<6>-tiomorfolinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, i azepinil. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 6 do 11-þlanih spojenih bicikliþnih radikala obuhvataju oktahidroindolil, oktahidrobenzofuranil, i oktahidrobenzotiofenil. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 6 do 11-þlanih premoštenih bicikliþnih radikala obuhavatju 2-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, i 3-azabiciklo[3.2.1]oktanil. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 6 do 11-þlanih spirocikliþnih heterocikliþnih radikala obuhvataju 7-azaspiro[3,3]heptanil, 7-spiro[3,4]oktanil, i 7-azaspiro[3,4]oktanil. Izraz "heterociklil" ili je predviÿeno da obuhvati sve moguüe izomerne oblike.
[0042] Izraz “halogen” kao što je korišüeno u predmetnom opisu üe se razumeti tako da oznaþi brom, hlor, fluor ili jod. Definicije “halogenovan”, “delimiþno ili potpuno halogenovan”; delimiþno ili potpuno fluorisan; “supstituisan sa jednim ili više atoma halogena”, ukljuþujuüi na primer, mono, di ili tri halo derivate na jednom ili više atoma ugljenika. Za alkil, neograniþavajuüi primer bi bio -CH2CHF2, -CF3itd.
[0043] Svaki alkil, cikloalkil, heterocikl, aril ili heteroaril, ili njihovi analozi, opisani ovde üe se razumeti da su delimiþno ili potpuno halogenovani.
[0044] Kao što je korišüeno ovde, “azot” ili N i “sumpor” ili S ukljuþuju bilo koji oksidisani oblik azota i sumpora i kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota. Na primer, za -S-C1-6alkil radikal, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, üe se podrazumevati da -S(O)-C1-6alkil i -S(O)2-C1-6alkil, isto tako, -S-Ramože biti predstavljen kao fenil-S(O)m- gde Raje fenil i gde m je 0, 1 ili 2.
OPŠTI POSTUPCI SINTEZE
[0045] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena postupcima i primerima koji su predstavljeni u nastavku i postupcima koji su poznati proseþnom struþnjaku. Postupci koji su ovde opisani namenjeni su kao ilustracija i za omoguüavanje trenutnog pronalaska bez ograniþavanja obima njegovog predmeta, traženih jedinjenja i primera. Optimalni uslovi reakcije i vremena reakcije mogu varirati u zavisnosti od konkretnih reaktanata koji se koriste. Ukoliko nije drugaþije naznaþeno, rastvaraþi, temperature, pritisci i drugi reakcioni uslovi mogu biti lako izabrani od strane proseþnog struþnjaka. Posebne procedure su date u nastavku. Intermedijeri koji se koriste u sintezama u nastavku su ili komercijalno dostupni ili se lako mogu dobiti postupcima koji su poznati struþnjacima. Napredovanje reakcije može se pratiti uobiþajenim postupcima kao što je tanko slojna hromatografija (TLC) ili visokopritisna teþna hromatografijamasena spektrometrija (HPLC-MS). Intermedijeri i proizvodi se mogu preþistiti postupcima poznati u tehnici, ukljuþujuüi kolonsku hromatografiju, HPLC, preparativnu TLC, superkritiþnu teþnu hromatografiju (SFC), i rekristalizaciju.
[0046] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena kao što je ilustrovano u Šemi 1.
Šema 1
[0047] Kao što je ilustrovano u Šemi 1, pogodni heteroaromatiþni bromid može biti konvertovan u bronatni estar II putem reakcijom kuplovanja katalizovanog paladijuma sa diboronilnim estrom kao što je bis(pinakolato)diboron. Suzuki reakcija sa vinil bromidom III (Intermedijer 1) daje IV. Aminolaza estra IV daje amid V. Hidrogenacija preko paladijuma na ugljeniku daje željeno jedinjenje formule I (R<1>=CONH2).
[0048] Jedinjenja formule (I) mogu takoÿe biti pripremljena kao što je ilustrovano u Šemi 2.
Šema 2
[0049] Kao što je ilustrovano u Šemi 2, jedinjenja formule I mogu takoÿe da budu pripremljena hidrogenovanjem jedinjenja IV praüeno sa aminolizom kako bi se dobilo I.
[0050] Jedinjenja formule (I) mogu takoÿe biti pripremljena kao što je ilustrovano u Šemi 3.
Šema 3
[0051] Kao što je ilustrovano u Šemi 3, pogodni heteroaromatiþni bromid može biti konvertovan u boronatni estar II preko reakcije kuplovanja katalizovanog paladijuma sa diboronil estrom kao što je bis(pinakolato)diboron. Suzuki reakcija sa vinil bromidom VII (Intermedijer 2) daje VIII. Hidrogenacija prekopaladijuma na ugljeniku daje željeno jedinjenje formule I (R<1>=CONH2).
[0052] Jedinjenje formule I R<1>= -CN mogu se dobiti iz jedinjenja formule 1 R<1>= -CONH2reakcijom sa pogodnim dehidratacionim reagensom kao što je trifluoroactetatni anhidrid u prisustvu baze kao što je prikazan u Šemi 4.
Šema 4
SINTETIýKI PRIMERI
Sinteza Intermedijera
Intermedijer 1: metil estar 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline
[0053]
[0054] Korak A: Suspenziji 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (49.7 g, 275.6 mmol) u 1000 mL MeOH, je dodat acetil hlorid (40.0 ml, 560.5 mmol) kap po kap. Nakon kompletnog dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je potom koncentrovana in vacuo a ostatak je rastvoren u EtOAc i sipan sa zasiüenim NaHCO3. Vodeni sloj je odvojen, i ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni pod Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 50.7 g metil estar 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilne kiseline.
[0055] Korak B: Smeši metil estra 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (50.7 g, 261.1 mmol) u karbon tetrahloridu (300 ml) je dodat 2,2’-azobis(izobutrionitril) (125 mg, 0.7 mmol) i N-bromosukcinimid (90.0 g, 505.7 mmol). Reakciona smeša je refluksovana korišüenjem 60W lampe (pokrivena sa aluminijumskom folijom) 24 sata. Posle ovog vremena dodato je drugih 100.0 g (561.8 mmol) N-bromosukcinimid, 175 mg (1.1 mmol) of 2,2’-azobis (izobutrionitril) i 100 mL karbon tetrahlorid. Reakciona smeša je mešana pod istim uslovima još dodatna 24 sata. Posle ovog vremena, dodato je drugih 40.0 g (224.7 mmol) N-bromo sukcinimid i 100 mg (0.6 mmol) 2,2’-azobis (izobutrionitril). Reakciona smeša je mešana pod istim uslovima još dodatna 72 sata posle þega je reakcija izgledala završeno. Reakcionoj smeši je dodato 1L etra. Rezultujuüa þvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa etrom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i sirova þvrsta supstanca je rastvorena u 20 % EtOAc/ heptanu, i preþišüena sa prikaþenim silika gelom (500 g), eluirana sa 20 % EtOAc/heptan. Proizvodne frakcije su prikupljene i koncentrovane kako bi se dobilo 86.5 g metil estra 2,3-dibromo -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0056] Korak C: Suspenzija metil estra 2,3- dibromo -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline (22.7 g, 64.5 mmol) u 200 mL MeOH je zagrejana do 50<o>C i tretirana sa 500 mL natrijum metoksida (0.5M u metanolu, 250 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 65<°>C i mešana 2 sata. Reakciona smeša je tretirana sa silika gelom i koncentrovana. Osušeni ostatak je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 0-15 % EtOAc/ heptan kako bi se dobilo 2.6 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 2: amid 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline
[0057]
[0058] 20 mL reakcione posude je napunjeno sa metil estrom 2- bromo -benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline (1.2 g, 4.4 mmol) i 7N rastvora amonijuma u metanolu (13.0 mL, 88.5 mmol). Posuda je zatvorena i zagrevana na 75 C 18 sati. Nakon hlaÿenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana do suvog ostatka. Preostala þvrsta supstanca je rastvorena sa MeOH (10 mL) i sonirana. Filtracijom se dobija 1.00 g amid 2- bromo-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
Intermedijer 3: metilamid 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline
[0059]
[0060] Naslovno jedinjenje je dobijeno na sliþan naþin kao Intermedijer 2 zamenom amonijaka sa metilaminom.
Intermedijer 4: 3- bromo -5- fluoro -4- metil- piridin
[0061]
[0062] Rastvor diizopropilamin (1.9 mL, 13.7 mmol) u 20 mL THF je ohlaÿen do 0°C i tretiran sa n-butillitijumom (6.7 mL, 13.6 mmol). Smeša je mešana na 0°C 15 minuta, a potom ohlaÿena do -78°C. Dodat je 3-bromo -5- fluoropiridin (2.0 g, 11.4 mmol) u kapima kao rastvor u 20 mL THF. Ova smeša je mešana na -78°C 45 minuta. Odvojeni rastvor jodometana (2.1 mL, 34.1 mmol) u 20 mL THF je ohlaÿen do -78°C. Rastvor anjona je potom kanuliran u rastvor jodometana. Jednom kada je transfer završen, smeša je mešana na -78°C 30 minuta. Kupatilo za hlaÿenje je uklonjeno i smeša je mešana 30 minuta i potom zaustavljena sa zasiüenim rastvorom NH4Cl. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 0-10 % EtOAc/heptan kako bi se dobilo 1.4 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 5: 3- bromo -5- difluorometil -piridin
[0063]
[0064] Rastvor 5- bromo -3- formilpiridina (1.5 g, 8.1 mmol) u 15.00 mL DCM je ohlaÿen do -78°C i potom tretiran sa dietilaminosulfur trifluoridom (5.3 mL, 40.3 mmol) u kapima. Rastvor je osatvljen da se zagreje do sobne temparature preko noüi. Reakciona smeša je dodata u kapima izmešanom ohlaÿenom rastvoru razblaženog NH4OH i razblažena sa više DCM. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ponovo ekstrakovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-30 % EtOAc/heptan kako bi se dobilo 1.1 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 6 : 3- [(5- bromo -3- piridil) metil] oksazolidin -2- on
[0065]
[0066] Korak A: Rastvor (5- bromo -3- piridil) metanola (7.0g, 37.2 mmol) u 10 mL DCM je ohlaÿen do 0<°>C. Trifenilfosfin (9.8 g, 37.2 mmol) je dodat praüeno sa sporim dodavanjem karbon tetrabromida (18.5 g, 55.8 mmol) pošto je reakcija egzotermiþka. Smeša je mešana na 0<°>C 3 sata. Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je absorbovana sa silika gelom i preþišüena sa silika brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 7.5 g 3- bromo -5-(bromometil) pridina.
[0067] Korak B: 2-Oksazolidon (0.6 g, 7.2 mmol) je rastvoren u 20 mL DMF i ohlaÿen do 0°C. Dodat je 60% natrijum hidrid (0.29 g, 7.2 mmol). Zabeleženo je stvaranje mehuriüa. Smeša je mešana 5 minuta.3- Bromo -5- (bromometil) piridin (1.2g, 4.8 mmol) kao rastvor u 15 mL DMF je dodavan polako. Rekaciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa 10 mL vode. Smeša je filtrirana kroz diatomizovanu zemlju i isprana sa EtOAc (50 mL). Sloj EtOAc je koncentrovan. Sirovi proizvod je sa silika gel brzom hromatografijom eluiran sa 0-10 % MeOH u DCM kako bi se dobilo 0.9 g naslovnog jedinjenja.
[0068] Sledeüi intermedijeri su sintetizovani prema proceduri za Intermedijer 6, zamenom odgovarajuüih komercionalno dostupnih reagenasa.
Intermedijer 10: 4- (5- bromo -piridin -3-il) -benzensulfonamid
[0069]
[0070] 3,5-Dibromopiridin (1.0g, 4.2 mmol), (4-aminosulfonil) benzenboronska kiselina (0.8 g, 4.2 mmol), 1,1’-bis (difenilfosfino) ferocenedihloropaladijum (II) DCM kompleks (172 mg, 0.211 mmol), 20 mL of 1,4-dioksan, i 2.0M rastvor natrijum karbonata (4.2 mL, 8.4 mmol) su spojeni u posudi pod pritiskom. Posuda je isprana sa argonom, zatvorena i mešana na 120°C 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc/vodom. Smeša je filtrirana kroz diatomiziranu zemlju, i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 50-100% EtOAc/Heptana kako bi se dobilo 0.6 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 11: 1- [(S) -3- (5- bromo- piridin -3- iloksi) -pirolidin -1-il] -etanon
[0071]
[0072] Rastvoru trifenilfosfina koji se meša (28.9 g, 110 mmol) u 100 mL THF ohlaÿenog do 0°C dodat je diizopropil azodikarboksilat (20.9 g, 103 mmol) i 5- bromo -piridin -3-ol (12.0 g, 69 mmol) kao rastvor u 50 mL THF.1 -((R) -3- Hidroksi- ciklopentil) -etanon (8.8 g, 69 mmol) kao rastvor u 50 mL THF je dodat polako. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata.
Reakcija je zaustavljena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom hromatografijom i ispran sa dietil etrom kako bi se dobilo 6.5 g naslovnog jedinjenja.
[0073] Sledeüi intermedijeri su sintetizovani prema prostupku za Intermedijer 10, menjajuüi odgovarajuüe komercijalno dostupne reagense.
Intermedijer 15: 3- bromo -5- metansulfonilmetil -piridin
[0074]
[0075] Korak A: Ohlaÿenom (0 °C) rastvoru (5- bromo -piridin -3-il) -metanol (5.0 g, 26.6 mmol) i trifenilfosfin (8.4 g, 31.9 mmol) u 130 mL DCM dodat je karbon tetrabromid (13.2 g, 39.9 mmol). Rezultujuüa smeša je mešana na 0°C 10 minuta. Smeša je koncentrovana i preþišüena sa silika gel brzom hromatografijom eluiran sa 0-40 % EtOAc u heptanu kako bi se dobilo 6.1 g 3- bromo -5- bromometil -piridin.
[0076] Korak B: 3- Bromo -5- bromometil-piridin (100 mg, 0.4 mmol), natrijum metansulfinat (122 mg, 1.2 mmol), i 1 mL DMF su spojeni u reakcionu posudu. Posuda je zatvorena i reakcija je mešana na 65°C u zagrejanom bloku 1 sat. Smeša je ohlaÿena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana sa vodom (3 x 15 mL), i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom hromatografijom eluiran sa 0-100 % EtOAc u heptanu kako bi se dobilo 70 mg naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 16: 1- [(R) -3- (5- bromo- piridin -3-iloksi) -piperidin -1-il] -etanon
[0077]
[0078] Korak A: Ohlaÿenom (0 °C) rastvoru PPh3(1.2 g, 4.5 mmol) u 50 mL THF dodat je diizopropil azodikarboksilat (0.81 mL, 4.1 mmol), u kapima. Posle mešanja na 0°C 15 minuta, 5- bromo -piridin-3-ol (441 mg, 2.5 mmol) i terc-butil estar (S) -3- hidroksi -piperidin -1-karboksilne kiseline (500 mg, 2.5 mmol) su dodati i smeša je zagrejana i mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je koncentrovana i preþišüena sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 596 mg terc-butil estra (R) -3- (5- bromo -piridin -3- iloksi)-piperidin -1- karboksilne kiseline.
[0079] Korak B: Rastvor terc-butil estra (R) -3- (5- bromo -piridin -3- iloksi) -piperidin -1-karboksilne kiseline (596 mg, 1.7 mmol) u 5 mL MeOH i 4 N HCl rastvora u 1,4- dioksanu (1.5 mL) je mešan na sobnoj tempera 16 sati. Smeša je koncentrovana kako bi se dobilo 25 mg 3-bromo -5- ((R) -piperidin -3-iloksi) -piridin kao hidrohloridna so.
[0080] Korak C: Rastvoru 3- bromo -5- ((R)- piperidin -3-iloksi) -piridin hidrohloridne soli (525 mg, 1.8 mmol) u 10 mL of DMF dodat je acetil hlorid (0.19 mL, 2.7 mmol) i N,N-diizo propiletilamin (1.4 mL, 8.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je podeljena izmeÿu H2O i EtOAc, a slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 271 mg naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 17: 5- (tetrahidro -piran -4-il) -piridin -3-il estar metansulfonske kiseline
[0081]
[0082] Korak A: 5-Bromo-piridin-3-ol (15g, 86.2 mmol), 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan -2-il) -3,6- dihidro -2H- piran (27 g, 129.3 mmol), kalijum acetat (12.7 g, 129.3 mmol), i Bis (difenilfosfino) feroken] dihloropaladijum (II) (1.3 g, 1.7 mmol) su kombinovani u 150 mL dioksana i 30 mL vode. Reakcija je refluksovana 16 sati. Reakcija je koncentrovana do suvog ostatka. Ostatak je podeljen izmeÿu H2O i EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 10.5 grama 5- (3,6- dihidro -2H- piran- 4-il) -piridin -3- ola.
[0083] Korak B: Rastvoru 5- (3,6- dihidro -2H- piran -4-il) -piridin -3- ola (9.0 g, 50.8 mmol) u jednom litru MeOH je dodat 10% Pd-C. Suspenzija je degasirana pod vakumom i oþišüena sa vodonikom. Smeša je mešana pod 50 psi vodonika na 50°C 5 sati. Na kraju reakcije, smeša je filtrirana i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan i preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 9 grama 5- (tetrahidro- piran -4-il) -piridin -3- ola.
[0084] Korak C: Rastvoru 5- (tetrahidro -piran -4-il) -piridin -3- ola (500 mg, 2.8 mmol), DMAP (13 mg, 0.1 mmol), i trietilamina (0.78 mL, 5.6 mmol) u 20 mL DCM dodat je anhidrovani triflik (0.47 mL, 2.8 mmol) u kapima. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noüi. Reakcija je razblažena sa 1N NaOH. Slojevi su odvojeni i DCM sloj je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 5-50% EtOAc u heptanu kako bi se dobilo 415 mg naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 18: 1- (5- bromo- piridin -3-il) -cikloheksanol
[0085]
[0086] 3,5-dibromopiridinu (1.5 g, 6.3 mmol) u 6 mL THF na -20°C dodat je 1.3M i-PrMgCl_LiCl rastvor (4.7 mL, 6.1mmol) u jednoj porciji. Smeša je ostavljena da se meša 30 minuta, zagrejana do -10<°>C. Smeša je ohlaÿena do -20°C i dodat je cikloheksanon (0.79 mL, 7.6 mmol). Reakcija je zaustavljena sa 50 mL zasiüenog vodenog NH4Cl i razblažena sa 200 mL EtOAc. Organska faza je isprana sa 2 x 100 mL H2O i 1 x 100 mL slanim rastvorom. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-10 % MeOH/CH2Cl2kako bi se dobilo 560 mg naslovnog jedinjenja.
[0087] Sledeüi intermedijeri su sintetizovani prema postupku za Intermedijer 18, menjajuüi ili komercionalno dostupne reagense ili odgovarajuüe intermedijere pretodno opisane.
Intermedijer 21: 5- (5- bromo -piridin -3-il) -1- metil -pirolidin -2- on
[0088]
[0089] Korak A: 3- Bromo -5- (pirolidin -2-il) piridin (400 mg, 1.8 mmol), 4 mL glacijalne sirüetne kiseline i 1 mL vode je dodato u reakcionu posudu. Brom (0.8 mL) je dodat u kapima.
Posuda je zatvorena i reakcija je zagrevana do 90 C u uljanom kupatilu i nastavljeno sa mešanjem na toj temperaturi 3 sata. Smeša je ohlaÿena do sobne temperature. Dodata je voda (15 mL) ohlaÿenoj reakcionoj smeši i smeša je zasiüena sa þvrstim kalijum karbonatom. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski delovi su osušeni preko natrijum sulfate, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-6 % MeOH u DCM kako bi se dobilo 0.65 g 3,3 -dibromo -5- (5-bromo- piridin -3-il) -pirolidin -2- on.
[0090] Korak B: Natrijum borohidrid (0.74 g, 19.6 mmol) je suspendovan u 17 mL etanola i u porcijama je dodat telurijum metal prah (1.25 g, 9.8 mmol). Smeša je zagrevana pod refluksom 15 minuta i smeša je postala bledo ljubiþaste boje. Smeša je ohlaÿena do sobne temperature.
3,3- Dibromo -5- (5- bromo -piridin -3-il) -pirolidin -2- on (0.65 g, 1.6 mmol) rastvoren u 5 mL etanola je dodavan polako. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Smeša je filtrirana kroz dijazomizovanu zemlju i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan. Rezultujuüi sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-6% MeOH u DCM kako bi se dobilo 290 mg 5- (5- bromo- piridin -3-il) -pirolidin -2- ona.
[0091] Korak C: Rastvoru 5- (5- bromo- piridin -3-il) -pirolidin -2- ona (202 mg, 0.84 mmol) u 5 mL THF je dodat 60% NaH (50 mg, 1.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i potom je dodat u kapima metil jodid (0.078 mL, 1.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je potom koncentrovana i preþišüena sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 157 mg naslovnog jedinjenja. Enantiomeri su odvojeni koristeüi Hiralni SFC (Hiralpak AD-H, 30% (1:1 Izopropanol 0.5%TFA:Heksan):CO2, 70 mL/min, 140 bar, 25°C).
Intermedijer 22: 1- (5- Bromo -4- metil -piridin -3-il) -etanol
[0092]
[0093] Rastvoru 3,5 -dibromo -4- metil -piridina (2.0 g, 8.0 mmol) u 100 mL THF ohlaÿenom u N2/etanol kupatilu ispod -100°C je dodat 2.5 M n-butillitijm u rastvoru heksana (3.2 mL, 8.0 mmol). Ovo je mešano 5 minuta, potom je dodat prikladan acetaldehid (4.5 mL, 8.0 mmol) sve od jednom. Reakcija je ostavljena da se zagreje do -78°C tokom 30 minuta. Temperatura je držana na -78°C dodavanjem suvog leda u kupatilo. Reakcija je þuvana na -78°C 1 sat.
Reakcija je zaustavljena sa zasiüenim NH4Cl na -78°C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 20-100% EtOAc u heptanima kako bi se dobilo 0.88 g naslovnog jedinjenja. Hiral SFC (LUX Celuloza-4, 12 %(1:1:1 MeOH:EtOH:IPA):CO2, 70 mL/min, 120 bar, 40°C) 2.5 g 1- (5- bromo -4- metil- piridin -3-il) -etanol daje 0.98 g enantiomera A i 0.98 g enantiomera B.
Intermedijer 23: 3- bromo -5- metansulfonilmetoksi-piridin
[0094]
[0095] Korak A: Rastvoru 5- bromo -piridin -3- ola (500 mg, 2.9 mmol) u 5 mL DMF je dodat natrijum hidrid 60% disperzija u mineralnom ulju (230 mg, 5.8 mmol). Reakcija je mešana 15 minuta kada je dodat hlorometil metil sulfid (0.24 mL, 2.9 mmol). Reakcija je mešana 1 sat, potom je razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je koncentrovan do suvog ostatka kako bi se dobilo 330 mg 3- bromo -5- metilsulfanilmetoksi -piridina.
[0096] Korak B: Rastvoru 3- bromo -5- metilsulfanilmetoksi -piridina (330 mg, 1.4 mmol) u 10 mL DCM je dodat 3- hloroperbenzoeva kiselina 77% (608 mg, 3.5 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša tokom noüi. Smeša je zaustavljena sa 1N NaOH. Slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan do suvog ostatka. Silika gel brza kolonska hromatografija eluirana sa EtOAc u heptanima daje 175 mg naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 24: 2- [(5- bromo -3- piridil) metoksi] -N,N- dimetil -acetamid
[0097]
[0098] (5- Bromo -piridin -3-il) -metanol (2.0g, 11 mmol) je dodat na 0°C rastvoru 60% NaH (0.51 g, 12.8 mmol) u 150 mL of THF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a potom ohlaÿena do 0<°>C. Smeši je dodat 2- hloro -N,N- dimetil -acetamid (1.42g, 12 mmol). Kupatilo za hlaÿenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa slanim rastvorom (0.5 mL) i filtrirana kroz sloj dijatomizirane zemlje. Filtrat je koncentrovan, osušen sa DCM, tretiran sa MgSO4i filtriran kroz dijatomiziranu zemlju ponovo.
Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-6% MeOH/DCM do 1.95 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 25: 2- (5- bromo -3- piridil) -1- morfolino -etanon
[0099]
[0100] Rastvoru 5- bromo -3- piridinsirüetne kiseline (500 mg, 2.3 mmol) u 3 mL DMF je dodat TBTU (1.1 g, 3.4 mmol). Morfolin (0.61 mL, 6.9 mmol) je dodat u kapima. Rezultujuüa reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena sa 50 mL EtOAc, isprana sa vodom (3 x 5 mL), i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Rezultujuüi sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-4.5 % MeOH/DCM kako bi se dobilo 381 mg naslovnog jedinjenja.
[0101] Sledeüi intermedijeri su sintetizovani prema postupku za Intermedijer 25, menjajuüi ili komercionalno dostupne reagense ili odgovarajuüe intermedijere pretodno opisane.
Intermedijer 29: 1- (5- bromo -piridin -3-il) -ciklopropankarbonitril
[0102]
[0103] Suspenziji (5- bromo- piridin -3-il)- acetonitrila (1.0 g, 5.1 mmol) u 50% NaOH (20 mL) je dodat 1- bromo -2- hloro- etan (764 mg, 5.3 mmol) i benzil trietilamonijum hlorid (15 mg, 0.1 mmol). Rezultujuüa smeša je zagrevana do 60 °C 2 sata. Posle hlaÿenja do sobne temperature, dodat je EtOAc. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrakovan sa svežim EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 626 mg naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 30: (5- bromo -piridin -3- ilmetil) -amid ciklopropankarboksilne kiseline
[0104]
[0105] Rastvoru ciklopropankarboksilne kiseline koji se meša (0.58 g, 6.7 mmol) u 50 mL DMF je dodat HATU (3.1 g, 8.0 mmol) praüeno sa (5- bromo -piridin -3-il) -metilaminom (1.3 g, 6.7 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (7.5 mL, 42.8 mmol). Rezultujuüa smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati posle þega je koncentrovana do niske zapremine, sipana u 150 mL vode i ekstrakovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski delovi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Preostali ostatak je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 0-8 % MeOH/DCM kako bi se dobilo 1.10 g naslovnog jedinjenja.
[0106] Sledeüi intermedijer je sintetizovan prema postupku za Intermedijer 30, menjajuüi odgovarajuüi komercionalno dostupan reagens.
Intermedijer 32: 3- bromo -5- (4- fluoro -tetrahidro -piran -4-il) -piridin
[0107]
Rastvor (dietilamino) sulfur trifluoridu (0.63 g, 3.9 mmol) u 6.0 mL DCM je ohlaÿen do -78 °C i tretiran sa rastvorom 4- (5- bromo -piridin -3-il) -tetrahidro -piran -4- ola (1.0 g, 3.9 mmol) u 15 mL DCM. Reakciona smeša je mešana na -78 °C 2 sata kada je zagrejana do sobne temperature i sipana preko leda. Smeša je mešana dok se sav led nije otopio pri þemu su slojevi odvojeni. Vodena faza je ekstrakovana još jednom sa DCM, a kombinovani organski delovi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i potom osušeni (MgSO4). Organska supstanca je filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo 0.90 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 33: 1- (5- bromo -piridin -3-il) -2, 2, 2 -trifluoro -etanol
[0108]
[0109] Ohlaÿenom (0<o>C) rastvoru 5- bromo -piridin -3- karboksaldehidu (2.0 g, 10.8 mmol) u 25 mL THF je dodat trimetil (trifluorometil) silan (2.8 mL, 18.8 mmol) i 1.0 M TBAF u THF rastvoru (10.8 mL, 10.8 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature 3 sata. Rastvaraþ je uparen kako bi se dobio sirovi proizvod. Preþišüavanjem sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom daje 1.9 g naslovnog jedinjenja.
Intermedijer 34: 4- Bromo -6,7- dihidro -5H- [2] pirindin -7- ol
[0110]
[0111] Korak A: Rastvor diizopropilamina (3.37 mL, 23.9 mmol) u 100 mL THF je ohlaÿen do 0°C i potom tretiran sa n-butillitijumom (11.95 mL, 23.9 mmol). Smeša je mešana na 0°C 15 minuta, a potom ohlaÿena do -78°C. Dodat je metil 5-bromonikotinat (4.70 g, 21.7 mmol) kao rastvor u 20 mL THF kap po kap. Smeša je mešana na -78°C 30 minuta, a potom tretirana sa metil akrilatom (4.89 mL, 54.3 mmol) u 20 mL THF kap po kap. Smeša je mešana na -78°C 1.5 sat, a potom zaustavljena sa 50 mL 10% sirüetne kiseline. Reakciona smeša je uparena do suvog ostatka. Sirova þvrsta supstanca je tretirana sa 54 mL 6N HCl i mešana na 100°C 1 sat. Reakciona smeša je ohlaÿena na ledu, bazirana do pH 7-8 sa 5N NaOH i ekstrakovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Preþišüavanjem sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 20-50% EtOAc/heptan dobija se 817 mg 4- bromo -5,6- dihidro -[2] pirindin -7- ona.
[0112] Korak B: Smeša 4- bromo -5,6- dihidro -[2] pirindin -7- ona (1.96 g, 9.2 mmol) u 100 mL etanola je ohlaÿena do 0°C i potom tretirana sa natrijum borohidridom (454.58 mg, 12.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i rastvaraþ je uparen. Sirova þvrsta supstanca je sipana u EtOAc/voda i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Preþišüavanje sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 50-100 % EtOAc/heptan dobija se 1.5 g naslovnog jedinjenja.
SINTEZA FINALNIH JEDINJENJA
[0113] Hiralna SFC stanja za enantiomernu rezoluciju su prikazani u Tabeli 2. Kada apsolutna stereohemija nije uspostavljena, sa definicijom, prvi eluirani enantiomer se odnosi na enantiomer A, a drugi eluirani enentiomer se odnosi na enentiomer B. Tamo gde jedinjenje sadrži dva stereocentra, diastereomeri su oznaþeni sa AA, AB, BA, i BB, sa prvim slovom koje se odnosi na prvi rastvoreni stereocentar, a drugo slovo na drugi rastvoreni stereocentar u datoj sintetiþkoj sekvenci, sa A i B oznakama za redosled eluacije kao što je gore. LCMS podaci su izmereni korišüenjem postupaka prikazanih u Tabeli 3. LCMS podaci za jedinjenja u Tabeli 1 su prikazani u Tabeli 4. Jedinjenja koja su odvojena u njihove enentiomere su prikazani odvojenim entitetima u Tabeli 4 i 5 za enantiomer A i enantiomer B. Takoÿe, jedinjenja koja su odvojena u njihove dijastereomere su prikazani odvojenim unosima za diastereomere AA, AB, BA, i BB.
Primer 1: Amid 2- [5- (4- hidroksi- tetrahidro- piran- 4-il) -piridin -3-il] -2,3 -dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline. (Jed 1, Tabela 1)
[0114]
[0115] Korak A: 4- (5- Bromo -piridin -3-il) -tetrahidro -piran -4-ol (516 mg, 2.0 mmol), bis (pinakolato) diboron (760 mg, 3.0 mmol), kalijum acetat (785 mg, 8.0 mmol), i Bis (difenil fosfino) feroken] dihloropaladijum (II) (146 mg, 0.2 mmol) su spojeni u posudu. Dioksan (5 mL) je dodat i Ar je propuštan kroz smešu na 5 minuta. Posuda je zatvorena i zagrevana na 80°C 4 sata kako bi se dobio 4- [5- (4, 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioksaborolan -2-il) -piridin -3-il]-tetrahidro -piran -4-ol. Ovo je korišüeno in situ za sledeüu Suzuki reakciju kuplovanja.
[0116] Korak B: Prethodnoj smeši 4- [5- (4, 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioksaborolan -2-il) -piridin-3-il] -tetrahidro -piran -4- ola je dodat metil estar 2- bromo -benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline (540 mg, 2.0 mmol), [1,1ƍ-bis (difenilfosfino) feroken] dihloropaladijum (II) (146 mg, 0.2 mmol), i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.0 mL, 4.0 mmol). Ar je propušten kroz smešu 5 minuta. Posuda je zatvorena i zagrevana na 80°C 16 sati. Reakcija je ohlaÿena do sobne temperature i sipana u vodu. Ovo je ekstrakovano tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan do suvog ostatka. Sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom hromatografijom eluiran sa 1-5 % MeOH u DCM kako bi se dobilo 290 mg metil estra 2- [5- (4- hidroksi- tetrahidro -piran -4-il)-piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0117] Korak C: Smeša metil estra 2- [5- (4- hidroksi- tetrahidro -piran -4-il) -piridin -3-il]-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (100 mg, 0.3 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku, Degussa tip (50 mg) u 1 mL acetata je degaziran i postavljen ispod balona vodonika. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Katalizator je filtriran i ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa 1N NaOH i slanim rastvorom. EtOAc sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan do suvog ostatka. Sirovi proizvod je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 1-5% MeOH u DCM kako bi se dobilo 60 mg metil estra 2- [5- (4- hidroksi- tetrahidro- piran -4-il) -piridin -3-il]-2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0118] Korak D: Smeša metil estra 2- [5- (4- hidroksi- tetrahidro- piran-4-il) -piridin -3-il] -2,3-dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (400 mg, 1.1 mmol) i 7 N amonijaka u rastvoru metanola (3 mL, 20 mmolje zagrevana u zatvorenoj cevi na 70°C 7 dana. Reakcija je koncentrovana do suvog ostatka. Ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom na Biotage KP-NH koloni (1-5 % MeOH u DCM) kako bi se dobilo 300 mg naslovnog jedinjenja.
Stereoizomeri su odvojeni korišüenjem hiralnog SFC.
[0119] Jedinjenje 2 u Tabeli 1 je sintetizovan prema postupku koji je naznaþen u Primeru 1, menjajuüi ili komercionalno dostupne reagense ili odgovarajuüe intermedijere pretodno opisane.
Primer 2: Amid 2- [5- (1,1- diokso -1l<6>,- [1,2] tiazinan -2- ilmetil) -piridin -3-il] -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 3, Tabela 1)
[0121] Korak A: 2- (5- Bromo- piridin -3- ilmetil)- [1,2] tiazinan 1,1-dioksid (1.5 g, 5.0 mmol), bis (pinakolato) diboron (1.90 g, 7.5 mmol), kalijum acetat (1.96 g, 20.0 mmol), [1,1'- bis (difenil fosfino) feroken) dihloropaladijum (II) (365.86 mg, 0.5 mmol) i 16 mL 1,4-dioksan su kombinovani u reakcionoj posudi. Posuda je isprana i zatvorena. Smeša je mešana na 120°C 2 sata i ohlaÿena do sobne temperature.
[0122] Korak B: Metil estar 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (1.00 g, 3.7 mmol) je dodat reakcionoj smeši iz koraka A, praüeno sa 5.0 mL 1,4-dioksana i 2M vodenog natrijum karbonata (3.7 mL, 7.4 mmol). Posuda je isprana sa argonom i zatvorena. Smeša je mešana na 100°C 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i filtrirana kroz diatomiziranu zemlju. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa EtOAc kako bi se dobio 1.1 g metil estar diokso-1l<6>,-[1,2] tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo [1,4] dioksin-5-karboksilne kiseline.
[0123] Korak C: Metil estar 2-[5-(1,1-diokso-1l<6>,-[1,2] tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo [1,4] dioksin-5-karboksilne kiseline (1.1 g, 2.6 mmol) i 7N amonijak u rastvoru MeOH (18.6 ml, 130.3 mmol) su kombinovani u posudu pod pritiskom. Posuda j zatvorena i mešana na 85°C 16 sati. Rezultujuüa siva þvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 656 mg amid 2-[5-(1,1-diokso-1l<6>,-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilne kiseline.
[0124] Korak D: Amid 2-[5-(1,1-diokso-1l<6>,-[1,2] tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo [1,4] dioksin-5-karboksilne kiseline (630 mg, 1.6 mmol), 50 mL sirüetne kiseline i 10% paladijuma na ugljeniku (167 mg, 0.16 mmol) su kombinovani. Smeša je mešana pod atmosferom vodonika 3 sata na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je filtrirana kroz diatomiziranu zemlju. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 50-100% EtOAc/10% MeOH/EtOAc kako bi se dobilo 375 mg naslovnog jedinjenja. Stereoizomeri su odvojeni sa hiralnim SFC.
[0125] Jedinjenja 4 do 27 i jedinjenja 51 i 59 uTabeli 1 su sintetizovana prema postupku u Primeru 2, menjajuüi ili komercionalno dostupne reagense ili odgovarajuüe pretodno opisane intermedijere.
[0126] Jedinjenje 28 u Tabeli 1 je sintetizovano prema postupku za Primer 2, menjajuüi odgovarajuüi komercionalno dostupan reagens i 33% metilamin u etanolu sa amonijakom u metanolu u Koraku C.
Primer 3: 2- [ 5-[ 2-(Dimetilamino) -2- okso- etil] -3- piridil] -2,3- dihidro -1,4- benzodioksin-5-karboksamid (Jed 29, Tabela 1)
[0127]
[0128] Korak A: 2- (5- Bromo -3- piridil) -N,N- dimetil-acetamid (0.8 g, 3.3 mmol), bis (pinakolato) diboron (1.0 g, 4.1 mmol), kalijum acetat (1.3g, 13.2 mmol), [1,1'-bis (difenil fosfino) feroken) dihloropaladijum (II) (0.24g, 0.3 mmol) i 37 mL 1,4-dioksan su kombinovani u posudu pod pritiskom. Posuda je isprana sa argonom i zatvorena. Smeša je mešana na 120°C 45 minuta i ohlaÿena do sobne temperature.
[0129] Korak B: 2- Bromo -1,4- benzodioksin -5- karboksamid (0.9 g, 3.6 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) feroken) dihloropaladijum (II) (0.12 g, 0.17 mmol), i 2M vodeni natrijum karbonat (3.3 mL, 6.6 mmol) su dodati u reakcionu smešu iz koraka A. Posuda je filtrirana sa argonom i zatvorena. Smeša je isprana sa argonom i zatvorena. Smeša je mešana na 100°C 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz diatomiziranu zemlju i isprana sa 10% MeOH u DCM (150 mL). Filtrat je koncentrovan. Rezultujuüi sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-6 % MeOH u DCM kao gradijent kako bi se dobilo 0.39 g 2- [5- [2- (dimetilamino) -2- okso -etil] -3- piridil] -1,4- benzodioksin -5- karboksamida.
[0130] Korak C: Pretodno degasiranom rastvoru 2- [5- [2- (dimetilamino) -2- okso- etil] -3-piridil] -1,4- benzodioksin -5- karboksamida (0.62g, 1.8 mmol) u 49 mL sirüetne kiseline je dodato 124 mg 10 tež% paladijuma na ugljeniku. Rezultujuüa smeša je ispražnjena i ponovo sipana sa H2(ponovljeno dva puta). Smeša je potom hidrogenovana 2 sata. Smeša je filtrirana kroz diatomiziranu zemlju i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan. Rezultujuüi ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc. Zasiüeni rastvor NaHCO3(20 mL) i voda (10 mL) su dodati. Dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Rezultujuüi sirovi proizvod je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 0-10 % MeOH u DCM kako bi se dobilo 0.43 g 2- [5- [2- (dimetilamino) -2- okso- etil] -3- piridil] -2,3- dihidro -1,4-benzo dioksin -5- karboksamida. Stereoizomeri su odvojeni hiralnim SFC.
[0131] Jedinjenja 30 do 32 u Tabeli 1 su sintetizovana prema postupku za Primer 3, menjajuüi ili komercionalno dostupne reagense ili odgovarajuüe pretodno opisane intermedijere.
[0132] Jedinjenje 33 u Tabeli 1 je sintetizovano prema postupku za Primer 3, menjajuüi metilamid 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline sa 2- bromo -1,4- benzodioksin-5- karboksamidom u Koraku B.
Primer 4: 2- [5- (2- Okso- oksazolidin -3- ilmetil) -piridin -3-il] -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin-5- karbonitril (Jed 34, Tabela 1)
[0133]
[0134] Rastvoru amida 2- [5- (2- okso- oksazolidin -3- ilmetil) -piridin -3-il] -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, jedinjenja 31, enantiomera A (35 mg, 0.10mmol) u 2.0 mL 1,4-dioksanu je dodat piridin (0.16 mL, 1.97 mmol) praüeno sa trifluoroacetatnim anhidridom (0.14 mL, 0.98 mmol). Posle 5 minuta, reakcijona smeša je sipana u 7.5 mL vode i 7.5 mL zasiüenog rastvora NaHCO3. Proizvod je ekstrakovan u EtOAc (2x) i kombinovani organski delovi su isprani jednom sa vodom, a potom osušeni (MgSO4). Organski deo je filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je preþišüen preko brze kolonske hromatografije na Biotage KP-NH koloni eluiran sa metanolom u DCM kako bi se dobilo 25 mg naslovnog jedinjenja.
[0135] Jedinjenja 35 do 43 u Tabeli 1 su sintetizovani prema postupku za Primer 4, menjajuüi odgovarajuüa pretodno opisana jedinjenja. Hiralni SFC je korišüen za enantiomernu rezoluciju za primere sintetizovane iz racemskih polaznih materijala, a stanja se mogu pronaüi u Tabeli 2. Svi drugi primeri su pripremljeni iz enantiomernih þistih polaznih materijala. Jedinjenje 44 u Tabeli 1 je sintetizovano prema postupku u Primeru 2 i Primeru 4, menjajuüi odgovarajuüi pretodno opisan intermedijer.
Primer 5: Amid 2- (5- etoksi -piridin -3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 45, Tabela 1)
[0136]
[0137] Korak A : Metil estar 2- (5- benziloksi -piridin -3-il) -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline je sintetizovano iz 3- benziloksi -5- bromo- piridina i metil estra 2- bromo-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline prema postupku Primera 2, Koraci A i B.
[0138] Korak B: Metil estar 2- (5- benziloksi -piridin -3-il) -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (500 mg, 1.3 mmol) je rastvoren u 10 mL DCM i 10 mL metanolu. Potom je dodat 5 % Pd na ugljeniku (280 mg, 0.13 mmol). Balon za hidrogenovanje je povezan za reakcioni elenmajer i smeša je mešana pod atmosferom vodonika 1.5 sat. Potom je smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo 375 mg metil estra 2- (5- hidroksi -piridin -3-il) -2,3-dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0139] Korak C: Metil estar etanol (0.041 mL, 0.70 mmol), 2- (5- hidroksi- piridin -3-il) -2,3-dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (100 mg, 0.35 mmol) i trifenilfosfin (180 mg, 0.70 mmol) su rastvoreni u 3.0 mL THF i diizopropil azodikarboksilat (0.14 mL, 0.70 mmol) je dodat. Smeša je mešana 5 sati i rastvaraþ je uklonjen. Ostatak je preþišüen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 79 mg metil estra 2- (5- etoksipiridin -3-il) -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0140] Korak D: Litijum hidroksid monohidrat (21 mg, 0.50 mmol) je rastvoren u 1.0 mL vode i ovaj rastvor je dodat u rastvor metil estra 2-(5-etoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilne kiseline (79 mg, 0.25 mmol) u 2.0 mL 1,4-dioksana. Smeša je mešana 64 sata i dodato je 0.3 mL sirüetne kiseline. Potom je sav rastvaraþ uklonjen i dodato je 25 mL vode. ývrsta supstanca je obrazovana i filtrirana, isprana sa vodom i osušena kako bi se dobilo 71 mg 2- (5- etoksi- piridin -3-il) -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0141] Korak E: 2- (5- Etoksi- piridin -3-il) -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilna kiselina (71 mg, 0.24 mmol) je rastvorena u 2.0 mL DMF i dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (77 mg, 0.48 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C 1 sat i potom je ohlaÿena do sobne temperature. Potom je dodat 28 % vodeni rastvor amonijum hidroksida (0.33 mL, 2.4 mmol) i smeša je mešana još jedan sat. Potom je dodato 25 mL vode i obrazovana je þvrsta supstanca. ývrsta supstanca je filtrirana, isprana sa više vode i osušena kako bi se dobilo 53 mg naslovnog proizvoda. Enantiomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni koristeüi hiralni SFC.
[0142] Jedinjenja 46 i 47 u Tabeli 1 su sintetizovana prema proceduri za Primer 5, menjajuüi etanol u Koraku C sa odgovarajuüim komercionalno dostupnim akoholima.
Primer 6: Amid 2- [5- (1- izobutiril- piperidin -4- iloksi) -piridin -3-il] -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 48, Tabela 1)
[0143]
[0144] Korak A: Terc-butil estar 4- [5- (5- metoksikarbonil- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il) -piridin -3-iloksi] -piperidin -1- karboksilne kiseline je sintetizovano prema Primeru 5, Korak A do Korak C, menjajuüi etanol u Koraku C sa komercionalno dostupnim terc-butil estrom 4-hidroksi- piperidin -1- karboksilne kiseline.
[0145] Korak B: Terc-butil estar 4- [5- (5- metoksikarbonil -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -2-il) -piridin -3-iloksi] -piperidin -1- karboksilne kiseline (380 mg, 0.80 mmol) je rastvoreno u 5.0 mL DCM i dodato je 1.0 mL trifluorosirüetne kiseline. Smeša je mešana 2 sata i sav rastvaraþ je uklonjen. EtOAc (30 mL) je dodat zajedno sa 10 mL zasiüenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je mešana 10 min i vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani kako bi se dobilo 300 mg metil estra 2- [5- (piperidin -4- iloksi)-piridin -3-il] -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0146] Korak C: Metil estar 2- [5- (piperidin -4- iloksi) -piridin -3-il] -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (300 mg, 0.80 mmol) je rastvoreno u 5.0 mL DCM. Potom su dodati izobutiril hlorid (0.16 mL, 1.52 mmol) i trietil amin (0.28 mL, 2.04 mmol). Posle je smeša mešana 16 sati, dodato je 5 mL zasiüenog vodenog rastvora NaHCO3(5 mL) zajedno sa 15 mL vode i 15 mL DCM. Smeša je mešana 10 minuta, a vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod.
Preþišüavanje sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu daje 160 mg metil estra 2-[5- (1- izobutiril- piperidin -4- iloksi) -piridin -3-il] -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0147] Korak D: Litijum hidroksid monohidrat (30 mg, 0.73 mmol) je rastvoren u 1.0 mL vode i ovaj rastvor je dodat u rastvor metil estra 2- [5- (1- izobutiril -piperidin -4-iloksi) -piridin -3-il] -2,3-dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (160 mg, 0.36 mmol) u 2.0 mL 1,4-dioksana. Smeša je mešana 64 sarta i 3 mL sirüetne kiseline je dodato zajedno sa 20 mL EtOAc i 20 mL vode. Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan sa EtOAc. Svi organski slojevi su kombinovani i koncentrovani kako bi se dobilo 110 mg 2- [5- (1- izobutiril -piperidin -4-iloksi) -piridin -3-il] -2,3-dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0148] Korak E: 2- [5- (1 -Izobutiril- piperidin -4- iloksi) -piridin -3-il] -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (110 mg, 0.26 mmol) je rastvoreno u 2.0 mL DMF i dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (84 mg, 0.52 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C 1 sat i potom je ohlaÿena do sobne temperature. Potom je dodat 28 % vodeni rastvor amonijum hidroksida (0.36 mL, 2.6 mmol) i smeša je mešana još jedan sat. Potom je dodato 25 mL vode i obrazovana je þvrsta supstanca. ývrsta supstanca je filtrirana, isprana sa više vode i osušena kako bi se dobilo 75 mg naslovnog proizvoda. Enantiomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni koristeüi hiralni SFC.
Primer 7: Amid 2- [5- (2,2,2- trifluoro- 1- hidroksi -etil) -piridin -3-il] -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 49, Tabela 1)
[0149]
[0150] Korak A: Amid 2- [5- (2, 2, 2- trifluoro -1- hidroksi -etil) -piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline je dobijen iz 1- (5- bromo- piridin -3-il)- 2, 2, 2 -trifluoro -etanola i metil estra 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline prema Primeru 2, Korak A do Korak C. Enantiomeri su odvojeni koristeüi Hiralni SFC (LUX Celuloza-2, 30 % (1:1:1 MeOH:EtOH:i-PrOH+0.1%DEA):CO2, 70 mL/min, 120 bar, 35°C).
[0151] Korak B: Amid 2- [5- (2, 2, 2- trifluoro- 1- hidroksi -etil)- piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin-5- karboksilne kiseline, enantiomer A (125 mg, 0.36 mmol) je hidrogenovan prema Primeru 2, Koraku D kako bi se dobilo 90 mg proizvoda. Hiralni SFC ovog materijala daje 14 mg 49AA i 14 mg 49AB.
[0152] Korak C: Amid 2- [5- (2, 2, 2- trifluoro -1- hidroksi -etil) -piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin-5- karboksilne kiseline, enantiomer B (120 mg, 0.34 mmol) je hidrogenovan prema Primeru 2, Koraku D kako bi se dobilo 90 mg proizvoda. Hiralni SFC ovog materijala daje 13 mg 49BA i 15 mg 49BB.
Primer 8: 2- [5- (4- Hidroksi- tetrahidro- piran -4-il) -piridin -3-il] -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karbonitril, (Jed 50, Tabela 1)
[0153]
[0154] Smeša amid 2- [5- (4- hidroksi- tetrahidro- piran- 4-il) -piridin -3-il] -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomera B (40 mg, 0.1 mmol) i Paladijum (II) hlorida (20 mg, 0.1 mmol) u 1 mL 1:1 ACN:Voda je zagrejana u zatvorenoj posudi na 50°C 16 sati. Smeša je ostavljena da se ohladi i dodata je voda. Rezultujuüi talog je filtriran i osušen. ývrsta supstanca je rastvorena u 10 % vodi u DMSO i preþišüena je sa prep HPLC. Frakcije su koncentrovane do suvog ostatka kako bi se dobilo 8 mg naslovnog jedinjenja.
Primer 9: Amid 2- (7- hidroksi -6,7- dihidro -5H- [2] pirindin -4-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 52, Tabela 1)
[0155]
[0156] Korak A: Metil estar 2- (7- hidroksi- 6,7- dihidro- 5H- [2] pirindin- 4-il)- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline je sintetizovano iz 4- bromo- 6,7- dihidro- 5H- [2] pirindin -7- ola i metil estra 2- bromo -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline prema Primeru 2, Koracima A i B. Enantiomeri su odvojeni koristeüi SFC (LUX Celuloza-1, 45 % (MeOH)CO2, 125 mL/min, 120 bar, 40°C).
[0157] Korak B: Metil estar 2- (7- hidroksi -6,7- dihidro- 5H- [2] pirindin- 4-il)- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomer A je konvertovan u naslovno jedinjenje, prema Primeru 2, Koracima C i D. Hiral SFC daje 52AA i 52AB.
[0158] Korak C: Metil estar 2- (7- hidroksi -6,7- dihidro- 5H- [2] pirindin -4-il) -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomer B je konvertovan u naslovno jedinjenje, prema Primeru 2, Koracima C i D. Hiralna separacija koristeüi SFC daje 52BA i 52BB.
Primer 10: N- [5- (5- Cijano- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il) -piridin -3- ilmetil] -2, 2, 2-trifluoro- acetamid (Jed 53, Tabela 1) i [5- (5- cijano- 2, 3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -2-il)-piridin -3- ilmetil] -amid etansulfonske kiseline (54, Tabela 1)
[0159]
[0160] Step A: Metil estar 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline i terc-butil estar (5- bromo- piridin- 3- ilmetil) -karbaminske kiseline su konvertovani do terc-butil estra [5- (5-karbamoil- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il)- piridin -3- ilmetil] -karbaminske kiseline prema Primeru 2, Koraku A do Koraku D.
[0161] Korak B: Terc-butil estar [5- (5- karbamoil- 2,3 -dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il)- piridin-3- ilmetil] -karbaminske kiseline je konvertovan do terc-butil estra [5- (5- cijano- 2,3- dihidrobenzo [1,4] dioksin- 2-il)- piridin -3- ilmetil]- karbaminske kiseline prema Primeru 4.
[0162] Korak C: Terc-butil estar [5- (5- cijano- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il) -piridin -3-ilmetil] -karbaminske kiseline (140 mg, 0.4 mmol) je rastvoren u 5 mL DCM. Trifluorosirüetna kiselina (0.5 mL) je dodata i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata.
Rastvaraþ je uklonjen kako bi se dobilo 100 mg 2- (5- aminometil- piridin -3-il) -2,3- dihidrobenzo [1,4] dioksin -5- karbonitrila. Sirovi 2- (5- aminometil -piridin- 3-il) -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin- 5- karbonitril (100 mg, 0.4 mmol) koji sadrži rezidualnu trifluorosirüetnu kiselinu je rastvoren u 5 mL THF. N,N-Diizopropiletilamin (0.12 mL, 0.8 mmol) i etansulfonil hlorid (75 ȝL, 0.8 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva sata. Potom je koncentrovana do suvog ostatka i preþišüena sa brzom hromatografijom na Biotage KP-NH koloni eluiran sa EtAOc u heptanima kako bi se dobilo 26 mg 53 i 40 mg [5- (5- cijano- 2,3 -dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il) -piridin -3-ilmetil] -amid etansulfonske kiseline (54).
Enantiomeri 54 su razdvojeni koristeüi hiralni SFC.
Primer 11: 2- {5- [2- ((R)- 3- Hidroksi- pirolidin -1-il) -2- okso- etil]- piridin- 3-il} -2,3- dihidrobenzo [1,4] dioksin -5- karbonitril (Jed 55, Tabela 1)
[0163]
[0164] Korak A: (R)- 3- {2- [5- (5- cijano- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -2-il) -piridin -3-il]-acetil} -ciklopentil estar trifluoro-metansulfonske kiseline je dobijen iz metil estra 2- (5- bromopiridin -3-il) -1- ((R)- 3- hidroksi- pirolidin- 1-il)- etanona i metil esta 2- bromo -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline prema Primeru 2, Koraku A do Koraka D i Primeru 4.
[0165] Korak B: (R) -3- {2- [5- (5- cijano- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin- 2-il) -piridin -3-il]-acetil} -ciklopentil estar trifluoro-metansulfonske kiseline (140 mg, 0.30 mmol) u 5 mL 1:1 THF:voda je dodat litijum hidroksid (72 mg, 3.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog ostatka, a ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i vode. EtOAc sloj je koncentrovan do suvog ostatka, a ostatak je preþišüen sa silika gel hromatografijom kako bi se dobilo 90 mg racemskog naslovnog jedinjenja.
Enantiomeri 55 su odvojeni korišüenjem hiralnog SFC.
Primer 12: Amid 2- [5- fluoro- 4- ((S)- 1- hidroksi -etil) -piridin -3-il] -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 56, Tabela 1)
[0166]
[0167] Korak A: 3- Bromo -5- fluoro -piridin (13 g, 74 mmol) je rastvoren u 140 mL suvog THF i ohlaÿen do -78°C. Dodat je rastvor LDA (44 mL, 2.0 M u THF, 88 mmol) i smeša je mešana 2 sata na -78°C. Potom je dodat rastvor acetaldehida (30 mL, 5.0 M u THF, 150 mmol) na -78°C i rekacija je nastavljena za još 30 minuta. Potom je dodat zasiüeni vodeni rastvor NH4Cl (200 mL) i smeša je zagrevana do sobne temperature. EtOAc (100 mL) je dodat zajedno sa 75 mL vode. Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan sa EtOAc (2 x 75 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod. Preþišüavanje sa brzom kolonskom hromatografijom daje 14 g racemskog proizvoda. Hiralno odvajanje racemskog proizvoda korišüenjem hiralnog SFC daje 6.5 g (R) -1- (3- bromo -5- fluoro- piridin -4-il) -etanola i 6.4 g (S) -1- (3- bromo -5- fluoro -piridin -4-il) -etanola.
[0168] Korak B: Rastvor (S) -1- (3- bromo -5- fluoro- piridin -4-il) -etanola (1.62 g, 7.4 mmol) u 25 mL THF je ohlaÿen do 0°C i potom je dodat 60 % natrijum hidrid (736.23 mg, 18.4 mmol). Smeša je mešana na 0°C 1 sat i potom ohlaÿena do -78°C. Dodat je n-butilitijum 1.08 M u heksanu (10.23 mL,11.0 mmol), praüeno sa triizopropil boratom (2.55 mL, 11.0 mmol). Kupatilo za hlaÿenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i potom zaustavljena sa 5.0 mL 1:1 rastvora konc. H2SO4:voda. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Organski rastvaraþ je uparen, a vodeni sloj je potom neutralisan do pH 6-7. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (3x), a kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirovi (S) -4- fluoro -3- metil -2- oksa -6- aza -1- bora -indan -1- ol.
[0169] Korak C: Metil estar 2- bromo -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (1.0 g, 3.7 mmol), sirovi (S) -4- fluoro -3- metil -2- oksa -6- aza -1- bora -indan -1- ol (924 mg, 5.5 mmol), [1,1'- bis (difenil fosfino) feroken) dihloropaladijum (II) DCM kompleks (150.63 mg, 0.18 mmol), 1,4-dioksan (15.00 ml) i 2.0 M Na2CO3vodeni rastvor (3.69 mL, 7.4 mmol) su dodati u posudu pod pritiskom. Posuda je isprana sa argonom, zatvorena i mešana na 100°C 2 sata. Reakciona smeša je ohlaÿena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i 25 mL vodom i smeša je filtrirana na diatomiziranoj zemlji. Slojevi filtrata su odvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Preþišüavanjem sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 50-100% EtOAc/heptan) dobija se 659 mg metil estar 2- [5- fluoro -4- ((S) -1- hidroksi- etil) -piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0170] Korak D: Metil estar 2- [5- fluoro -4- ((S) -1- hidroksi -etil) -piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline je konvertovan do naslovnog jedinjenja prema Primeru 2, Koracima C i D. Enantiomeri benzodiozana su odvojeni sa hiralnim SFC.
[0171] Jedinjenje 57 u Tabeli 1 je sintetizovano prema postupku za Primer 12, menjajuüi (R)-1-(3- bromo -5- fluoro -piridin -4-il) -etanol u Koraku B.
Primer 13: Amid 2- [5- fluoro -4- (1- hidroksi -1- metil- etil) -piridin -3-il] -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (Jed 58, Tabela 1)
[0172]
[0173] Korak A: Rastvoru amid 2- [5- fluoro -4- (1- hidroksi -etil) -piridin -3-il] -2,3- dihidrobenzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (jed 57) (632.00 mg, 2.0 mmol), i Dess-Martin periodinan (1.01 g, 2.4 mmol) u 35 mL acetonitrila je dodata trifluorosirüetna kiselina (0.15 mL, 2.0 mmol). Heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša je razblažena sa 150 mL 15% MeOH/DCM.1N NaOH i 2M Na2S2O3su dodati i smeša je filtrirana. Slojevi su odvojeni, a organski sloj je koncentrovan. Preþišüavanjem sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 50-100% EtOAc/heptan daje 550 mg amid 2- (4- acetil -5- fluoro- piridin- 3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0174] Korak B: Rastvor amid 2- (4- acetil -5- fluoro- piridin- 3-il)- 2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (440.00 mg, 1.4 mmol) u 44 mL je ohlaÿen do 0°C i potom tretiran sa 2.0 M rastvorom metilmagnezjium bromida u THF(2.3 mL, 6.6 mmol). Smeša je mešana na 0°C 30 minuta. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasiüenim vodenim rastvorom NH4Cl i razblažena sa EtOAc/voda. Vodeni sloj je odvojen, i ponovo ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Preþišüavanjem sa kolonskom hromatografijom na Biotage KP-NH koloni eluiran sa 50-100 % EtOAc dobija se 125 mg naslovno jedinjenje. Enantiomeri su odvojeni korišüenjem hiralnog SFC.
Primer 14: Amid 2- [5- (ciklopropil- etansulfonilamino- metil) -piridin -3-il] -benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline (Jed 60, Tabela 1)
[0176] Korak A: Smeši 5-bromonikotinaldehida (0.50 g, 2.69 mmol) i etansulfonamida (0.37 g, 3.36 mmol) u 9.0 mL toluenu je dodat titanijum (IV) izopropoksid (1.59 mL, 5.4 mmol).
Reakciona smeša je mešana na 120°C 3 sata posle þega je koncentrovana do suvog ostatka. Preostali ostatak je rastvoren u 10 mL THF i ohlaÿen do -40°C. Ciklopropilmagnezijum bromid (16.13 mL, 8.1 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasiüenim vodenim rastvorom NH4Cl a potom sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Preostali ostatak je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 0-5 % MeOH/DCM kako bi se dobilo 0.59 g [(5- bromo- piridin -3-il)-ciklopropil-metil]-amid etansulfonske kiseline.
[0177] Korak B: [(5-Bromo-piridin-3-il)-ciklopropil-metil]-amid etansulfonske kiseline i metil estar 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline su konvertovani do 2- [5- (ciklo propil- etansulfonilamino- metil)- piridin- 3-il]- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline prema Primeru 2, Koracima A-C. Enantiomeri su odvojeni korišüenjem SFC (Regis (S,S) Whelk-O 1, 40% (EtOH+1% Izopropilamin):CO2, 80 mL/min, 100 bar, 25°C).
[0178] Korak C: Amid 2- [5- (ciklopropil- etansulfonilamino- metil)- piridin- 3-il]- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilna kiselina, enantiomer A je hidrogenovan prema Primeru 2, Koraku D. Hiralni SFC daje 60AA i 60AB.
[0179] Korak D: Amid 2- [5- (ciklopropil- etansulfonilamino- metil)- piridin -3-il]- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomer B je hidrogenovan prema Primeru 2, Koraku D. Hiralni SFC daje 60BA i 60BB.
Primer 15: Amid 2- (5- cijano- 4- metil- piridin -3-il)- 2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline (Jed 61, Tabela 1)
[0180]
[0181] Korak A: Suspenziji 5- bromo -4- metil- nikotinske kiseline (1.75 g, 8.10 mmol) u 20 mL DMF koja se meša je dodat CDI (1.97 g, 12.2 mmol). Smeša je zagrevana na 65<o>C 0.75 sati posle þega je ohlaÿena do sobne temperature i tretirana sa amonijum hidroksidom (10.1 ml, 81.0 mmol). Posle mešanja 2 sata reakcija je sipana u vodu (150 ml) i proizvod je ekstrakovan u EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 0-6 % MeOH/DCM kako bi se dobilo 1.4 g 5- bromo -4- metil- nikotinamida.
[0182] Korak B: 5- Bromo -4- metil- nikotinamid i metil estar 2- bromo- benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline su konvertovani u metil estar 2- (5- karbamoil -4- metil- piridin -3-il) -2,3-dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline prema Primeru 1, Koracima A-C.
[0183] Korak C: Rastvoru metil estra 2- (5- karbamoil -4- metil- piridin- 3-il)- 2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (180 mg, 0.55 mmol) u 10.0 mL 1,4-dioksana i piridina (0.89 ml, 10.9 mmol) koji se meša dodat je trifluoroacetatni anhidrid (0.77 ml, 5.5 mmol) u kapima tokom 10 minuta. Nakon kompletnog dodavanja reakcija je mešana 5 minuta posle þega je sipana u vodu i NaHCO3(zas., 1:1, 150 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran jednom sa vodom i potom osušen preko (MgSO4). Filtracija i koncentrovanje daje 160 mg metil estra 2- (5- cijano -4- metil- piridin-3-il) -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline.
[0184] Korak D: Suspenzija metil estra 2- (5- cijano -4- metil- piridin- 3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline (160 mg, 0.52 mmol) u 7 N amonijaku u metanolu (5.0 ml, 35.0 mmol) je zagrevana do 85<o>C. Posle 24 sata reakcija je ohlaÿena do sobne temperature i koncentrovana. Preostali sirovi proizvod je preþišüena preko brze kolonske hromatografije na Biotage KP-NH koloni eluiran sa DCM kako bi se dobilo 70 mg naslovnog jedinjenja.
Enantiomeri su odvojeni korišüenjem SFC.
Primer 16: 2 -(5- {[Imino (metil) okso -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4- benzo dioksin -5- karbonitril (Jed 62, Tabela 1)
[0185]
[0186] Korak A: Metil estar (2- (5- hidroksimetil- piridin -3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline je sintetizovan iz (5-bromo-piridin-3-il)-metanola i metil estra 2-bromobenzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline preka Primeru 1, Koracima A do C. Enantiomeri su odvojeni sa hiralnim SFC (Chiracel-OJ-H, 0.5 % DEA u metanolu, 100 mL/min, 100 bar, 25°C).
[0187] Korak B: Ohlaÿenom (0°C) rastvoru metil estra (2- (5- hidroksimetil- piridin- 3-il) -2,3-dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomeru B (1.80 g, 6.0 mmol) i trifenilfosfinu (1.88 g, 7.2 mmol) u 50 mL DCM je dodat ugljenik tetrabromid (2.38 g, 7.2 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta posle þega je smeša koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je preþišüen sa silika gel brzom kolonskom hromatografijom eluiran sa 10-100% EtOAc/heptan kako bi se dobilo 1.3 g metil estra 2- (5- bromometil- piridin- 3-il) -2,3- dihidro -benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomer B.
[0188] Korak C: Rastvor metil estra 2- (5- bromometil- piridin- 3-il)- 2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomera B (1.3 g, 3.6 mmol) u 35 mL DMF je tretiran sa natrijum tiometoksidom (325 mg, 4.6 mmol) i kalijum karbonatom (987 mg, 7.1 mmol) i mešan na sobnoj teperaturi preko noüi. Posle tog vremena reakcija je filtrirana, a þvrste supstance su isprane sa DCM. Kombinovani filtri su koncentrovani, a preostali ostatak je preþišüen putem silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 0-8 % MeOH u DCM kako bi se dobilo 1 g metil estra 2- (5- metilsulfanilmetil- piridin -3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomer B.
[0189] Korak D: Rastvoru metil estra 2- (5- metilsulfanilmetil- piridin -3-il) -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, enantiomer B (1.00 g, 3.0 mmol) u 45 mL hloroforma koji se meša na 0°C je dodat 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (593 mg, 2.4 mmol) u 4 adicije tokom 20 minuta. Reakcija je mešana 15 minuta na 0°C i tretirana sa trietilaminom (1.5 ml) i koncentrovana. Preostali ostatak je preþišüen preko brze hromatografije na Biotage KP-NH koloni eluiran sa 10-100% EtOAc/heptan kako bi se dobilo 600 mg metil estra 2- (5- metan sulfinilmetil- piridin -3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, smeše diastereomera BA i BB.
[0190] Korak E: Rastvoru metil estra 2- (5- metansulfinilmetil- piridin -3-il) -2,3- dihidro-benzo [1,4] dioksin -5- karboksilne kiseline, diastereomera BA i BB (600 mg, 1.7 mmol) u 30 mL DCM postepeno je dodavan 2, 2, 2- trifluro-acetamid (390 mg, 3.5 mmol), magnezijum oksid (278 mg, 6.9 mmol), rodijum (II) actatni dimer (53 mg, 0.1 mmol), i jodobenzen diacetat (835 mg, 2.6 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 17 sati. Posle ovog vremena, reakcija nje ponovo napunjena sa reaktantima koristeüi originalne ekvivalente. Posle mešanja preko noüi na sobnoj temperaturi reakcija je filtrirana i þvrste supstance su isprane sa DCM. Kombinovani filteri su koncentrovani i preostali sirovi ostatak je preþišüen preko silika gel brze kolonske hromatografije eluiran sa 5-100 % EtOAc/heptan kako bi se dobilo 160 mg metil 2- (5-{[metil (okso) [(trifluoroacetil) imino] -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4-benzo dioksin -5- karboksilata, smeše diastereomera BA i BB.
[0191] Korak F: 20 mL mikrotalasna reakciona posuda je napunjenja sa metil 2- (5-{[metil (okso) [(trifluoroacetil) imino] -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4- benzodioksin -5-karboksilatom, diasteromerima BA i BB (160 mg, 0.4 mmol) i 7N amonijakom u metanolu (8 mL). Posuda je zatvorena i zagrevana na 85°C 2 dana. Posle ovog vremena reakcija je ohlaÿena i koncentrovana. Sirovi proizvod je preþišüen preko HPLC (5-60 % ACN/H2O, 20 minuta, TFA modifikovani rastvaraþi), a proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan kako bi se dobio 2- (5- {[imino (metil) okso -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4- benzodioksin-5-karboksamid, smeša diastereomera BA i BB.
[0192] Korak G: Smeši 2- (5- {[imino (metil) okso -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4- benzodioksin -5- karboksamida, diasteromera BA i BB (220 mg, 0.5 mmol) u 25 mL dioksana dodat je piridin (0.77 mL, 9.5 mmol) i trifluoroacetatni anhidrid (0.67 mL, 4.8 mmol) u kapima. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta posle þega je reakcija koncentrovana do suvog ostatka. Preostali ostatak je tretiran sa 7N MeOH u amonijaku (50 mL) i smeša je koncentrovana. Preostali ostatak je preþišüen preko HPLC (10-100 % CH3CN/H2O tokom 20 minuta, 0.1%TFA) kako bi se dobilo 70 mg 2- (5- {[imino (metil) okso -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4- benzodioksin -5- karbonitrila. Diastereomeri BA i BB su rastvoreni sa hiralnim SFC kako bi se dobili 62BA i 62BB.
[0193] Korak H: Metil estar (2- (5- hidroksimetil- piridin -3-il) -2,3- dihidro- benzo [1,4] dioksin -5-karboksilne kiseline, enantiomer A je konvertovan u 2- (5- {[imino (metil) okso -l<6>- sulfanil] metil} piridin -3-il) -2,3- dihidro -1,4- benzodioksin -5- karbonitril, smešu diasteromera AA i AB prema pretodnom postupku, Primer 16, Koraci B do G. Diasteromeri AA i AB su rastvoreni sa hiralnim SFC kako bi se dobili 62AA i 62BB.
Tabela 2: Hiralni SFC Uslovi Odvajanja
Tabela 3: LC/MS Metode
Tabela 4: LC/MS Podaci
PROCENA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
Dobijanje adrenalne mitohondrije iz cinomolgusa
[0194] Aldosteron sintaza i kortizol sintaza inhibicione analize angažuju mitohondriju nadbubrežne žlezde iz cinomolgusa kao izvor aldosteron sintaze (CYP11B2) i kortizol sintaze (CYP11B1). Mitohondrije su dobijene iz zamrznutih nadbubrežnih žlezda iz cinomolgus majmuna prema postupku A opisanom u J.D. McGarry et al. (Biochem. J., 1983, 214, 21-28), sa finalnom resuspenzijom u AT puferu opisanom u R. Yamaguchi et al. (Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624), zamrznuti alikvoti u teþnom azotu i þuvani na -80 C do korišüenja. Aktivnost CYP11B2 i CYP11B1 u ovim preparatima je definisana kao koliþina enzima koja generiše 1 pmol proizvoda za jedan sat pod opisanim uslovima.
Inhibicija Aldosteron Sintaze
[0195] Jedinjenja pronalaska mogu biti procenjena za inhbiciju aldosteron sledeüom analizom: Analize su izvedene u formatu sa 96 bunarþLüa u finalnoj zapremini od 60 µL/bunaru, koji sadrži 100 mM kalijum fosfata, pH 7.4, 1 % (v/v) DMSO, i dodatno, 2 µM kortikosterona i 50 jedinica CYP11B2 aktivnosti. Reakcije su zapoþete dodatkom NADPH u 1 mM i ostavljene da deluju 90 minuta na 37 ÛC. Reakcije su prekinute dodatkom 60 µL MeCN koje sadrže meÿunarodni standard za masenu spektrometriju. Jedna hiljada mikrolitara je potom prebaþena u staklenu filtracionu ploþu i centrifugirana na 570 x g na 5 minuta i filtrat je prikupljen. Proizvod reakcije aldosterone je kvantifikovan sa masenom spektrometrijom. Kako bi se odredila analiza nulte vrednosti (0% aktivnosti), NADPH je izostavljen iz nekih reakcija.
[0196] Dozno zavisna inhibicija je kvantifikovana inkluzijom jedinjenja pri razliþitim koncentracijama. Maksimalna aktivacija (100%) je definisana reakcijama koje sadrže NADPH, ali bez jedinjenja. Aktivnosti pri svakoj koncentraciji su iskazane kao procenat maksimalne aktivnosti (y-osa) i planirane protiv koncentracije jedinjenja (x-osa) i koncentracije koje odgovaraju do 50% aktivnosti (IC50) odreÿene korišüenjem XLFit kriva-pogodnog programa koristeüi logistiþki metod 4-parametra.
Inhibicija Kortizol Sinteze
[0197] Analize su izvedene kao i za aldosteron sintazu osim za korišüenje 150 jedinica CYP11B1, 11-deoksikortizol kao supstrat i kortizol izmeren kao proizvod.
[0198] Predstavljena jedinjenja predmetnog pronalaska su testirana na aktivnost u pretodno navedenim analizama. Poželjna jedinjenja imaju IC50< 1,000 nM, a naroþito poželjna jedinjenja imaju IC50< 100 nM u ovoj analizi. Na primer, podaci za predstavljena jedinjenja iz Tabele 1 su prikazana u Tabeli 5. Podaci za pojedinaþne enantiomere su prikazani odvojenim unosima za enentiomere A i B.
Tabela 5: Biološki Podaci
Postupci Terapeutske Primene
[0199] U skladu sa pronalaskom, obezbeÿeni su novi postupci za korišüenje jedinjenja formule (I). Ovde opisana jedinjenja efikasno inhibiraju aldosteronsku sintazu. Inhibicija aldosteron sintaze je atraktivno sredstvo za prevenciju i leþenje raznih oboljenja ili stanja koja se mogu ublažiti snižavanjem nivoa aldosterona. Prema tome, jedinjenja su korisna za leþenje oboljenja i stanja kao što je opisano u delu Stanje tehnike, ukljuþujuüi sledeüa stanja i bolesti:
Dijabetiþko oboljenje bubrega ukljuþujuüi dijabetsku nefropatiju;
Ne-dijabetiþko oboljenje bubrega, ukljuþujuüi glomerulosklerozu, glomerulonefritis, IGA nefropatiju, nefritski sindrom i fokalnu segmentnu glomerulosklerozu (FSGS); Kardiovaskularna oboljenja ukljuþujuüi hipertenziju, pulmonarnu arterijsku hipertenziju, Konov sindrom, zastoj srca u sistoli, zastoj srca u dijastoli, disfunkciju leve komore, krutost i fibrozu leve komore, abnormalnosti punjenja leve komore, arterijsku krutost, aterosklerozu i kardiovaskularni morbiditet povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronijom;
Adrenalna hiperplazija i primarni i sekundarni hiperaldosteronizam.
[0200] Ovi poremeüaji su dobro okarakterisani kod þoveka, ali takoÿe postoje sa sliþnom etiologijom kod drugih sisara, i mogu se leþiti farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska.
[0201] Shodno tome, jedinjenje formule I prema bilo kom rešenju koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za dobijanje leka za leþenje oboljenja ili poremeüaja posredovanih aldosteron sintetazom, ukljuþujuüi dijabetsku nefropatiju, glomerulosklerozu, glomerulonefritis, IGA nefropatija, nefritski sindrom, fokalnu segmentnu glomerulosklerozu (FSGS), hipertenziju, pluünu arterijsku hipertenziju, Konov sindrom, zastoj srca u sistoli, zastoj srca u dijastoli, disfunkciju leve komore, krutost i fibrozu leve komore, arterijsku krutost, aterosklerozu povezanu sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom, adrenalnu hiperplaziju i primarni i sekundarni hiperaldosteronizam.
[0202] Za terapeutsku upotrebu, jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati preko farmaceutske kompozicije u bilo kom uobiþajenom farmaceutskom doznom obliku na bilo koji uobiþajeni naþin. Uobiþajeni dozni oblici obiþno ukljuþuju farmaceutski prihvatljiv nosaþ koji je pogodan za odreÿeni odabrani dozni oblik. Naþini primene ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intrasinovijalno, infuzijom, sublingvalno, transdermalno, oralno, lokalno ili inhalacijom. Poželjni naþini primene su oralni i intravenski.
[0203] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati sama ili u kombinaciji sa pomoünim supstancama koja poboljšavaju stabilnost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u odreÿenim aspektima, obezbeÿuju poveüano rastvaranje ili disperziju, poveüavaju inhibitornu aktivnost, obezbeÿuju dodatnu terapiju i sliþno, ukljuþujuüi i druge aktivne sastojke. U jednom aspektu, na primer, može se primeniti više jedinjenja iz ovog pronalaska. Pogodno, takve kombinovane terapije koriste niže doze uobiþajenih terapeutika, þime se izbegava moguüa toksiþnost i štetni neželjeni efekti nastali kada se ti agensi koriste kao monoterapije. Jedinjenja pronalaska se mogu fiziþki kombinovati sa uobiþajenim terapeuticima ili drugim pomoünim supstancama u jednu farmaceutsku kompoziciju. Pogodno je da se jedinjenja zatim mogu primenjivati zajedno u jednom obliku za doziranje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije koje sadrže takve kombinacije jedinjenja sadrže najmanje oko 5 %, ali poželjnije najmanje oko 20 %, jedinjenja formule (I) (tež/tež) ili njihove kombinacije.
Optimalni procenat (tež/tež) jedinjenja pronalaska može varirati i spada u delokrug struþnjaka. Alternativno, jedinjenja predmetnog pronalaska i uobiþajeni terapeutici ili druge pomoüne supstance mogu biti davani odvojeno (bilo serijski ili paralelno). Odvojeno doziranje omoguüava veüu fleksibilnost u režimu doziranja.
[0204] Kao što je gore navedeno, dozni oblici jedinjenja predmetnog pronalaska mogu ukljuþivati farmaceutski prihvatljive nosaþe i pomoüne supstance koji su poznati struþnjacima i koji su pogodni za dozni oblik. Ovi nosaþi i pomoüni agensi ukljuþuju, na primer, jonoizmenjivaþe, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, puferske supstance, vodu, soli ili elektrolite i supstance na bazi celuloze. Poželjni oblici doziranja ukljuþuju tablete, kapsule, kaplete, teþnost, rastvor, suspenziju, emulziju, pastile, sirup, prah za rekonstituciju, granule, supozitorije i transdermalne flastere. Poznati su postupci za pripremu takvih doznih oblika (videti, na primer, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Nivoi doziranja i potrebe za jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti izabrani od strane struþnjaka iz oblasti iz dostupnih postupaka i tehnika pogodnih za odreÿenog pacijenta. U nekim realizacijama, nivoi doza se kreüu od oko 1-1000 mg/dozi za pacijenta od 70 kg. Iako jedna doza dnevno može biti dovoljna, može se dati do 5 doza dnevno. Za oralne doze može biti potrebno do 2000 mg/dan. Kao što üe struþnjak proceniti, niže ili više doze mogu biti potrebne u zavisnosti od odreÿenih faktora. Na primer, specifiþni režimi doziranja i leþenja üe zavisiti od faktora kao što su generalni zdravstveni profil pacijenta, težina i tok pacijentovog poremeüaja ili dispozicije, i procena lekara koji leþi.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I
    gde: R<1>je odabran izmeÿu -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) i -CN; R<2>je -(X)-R<4>, gde -(X)- je veza, -CH2-, ili -O-; i R<4>je odabran izmeÿu -H; C1-3alkil, opciono supstituisan sa jednom do þetiri grupe odabrane izmeÿu -F, -OH, i -SO2C1-3alkil; halogen; -CN; -SO2C1-3alkil; -C(O)N(C1-3alkil)2, obezbeÿen -(X)- nije -O-; -NHC(O)R<5>ili -N(CH3)C(O)R<5>, obzbeÿuje da -(X)- je -CH2- i gde R<5>je odabran izmeÿu C3-6cikloalkil i C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom do tri -F grupe; -NHSO2C1-3alkil; -CH(ciklopropil)NHSO2C1-3alkil; -OCH2C(O)N(C1-3alkil)2, obezbeÿen da -(X)- je -CH2-; -S(=O)(=NH)CH3, obezbeÿen da -(X)- je -CH2-; heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, 1,1-diokso[1,2]-tiazin, morfolinil, oksazolidinil, piperidinil, azetidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu -C(O)C1-3alkil, halogen, -OH, okso i C1-3alkil; -C(O)-heterociklil, obezbeÿen da -(X)- je -CH2, gde navedeni heterociklil je odabran izmeÿu morfolin-4-il, pirolidin-1-il i piperidin-1-il, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane izmeÿu -F i -OH ; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa -CN ili -OH; i fenil, opciono supstituisan sa -SO2NH2; i R<3>je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; ili R i R zajedno obrazuju anelirani petoþlani cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa -OH; ili njegova so ili stereoizomer.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde: R<1>je -C(O)NH2ili -CN; R<2>je -(X)-R<4>, gde -(X)- je veza, i R<4>je odabran izmeÿu -CH3; -CF3; -CHF2; -CH2OH; -CH(OH)CH3; -CH(OH)CF3; -F; -CN; heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil i pirolidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu C1-3alkil, halogen, -OH i okso; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa -CN ili -OH; i fenil, opciono supstituisan sa -SO2NH2; ili -(X)- je O, i R<4>je odabran izmeÿu C1-3alkil; -CH2SO2C1-3alkil; i heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, i azetidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu -C(O)C1-3alkil, halogen, -OH, okso i C1-3alkil; ili X je (-CH2-), i R<4>je odabran izmeÿu -SO2C1-3alkil ; -C(O)N(C1-3alkil)2; -NHC(O)R<5>ili -N(CH3)C(O)R<5>, gde R<5>je odabran izmeÿu ciklopropil i C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom do tri -F grupe; -OCH2C(O)N(C1-3alkil)2; -NHSO2C1-3alkil; -S(=O)(=NH)CH3; heterociklil odabran izmeÿu pirolidinil, 1,1-diokso[1,2]-tiazin, morfolinil i oksazolidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu -C(O)C1-3alkil, halogen, -OH, okso i C1-3alkil; i -C(O)-heterociklil, gde heterociklil je odabran izmeÿu morfolin-4-il, pirolidin-1-il i piperidin-1-il, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane izmeÿu -F i -OH; i R<3>je H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; ili njegova so ili stereoizomer.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde: R<2>je -(X)-R<4>, gde -(X)- je veza, i R<4>je odabran izmeÿu -CF3; -CHF2; -CH2OH; -CH(OH)CH3; -CH(OH)CF3; -F; -CN; heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil i pirolidinil, gde navedeni heterociklil je supstituisan sa jednom do tri grupe odabrane izmeÿu C1-3alkil, -F, -OH i okso; C3-6cikloalkil, supstituisan sa -CN ili -OH; i fenil, opciono supstituisan sa -SO2NH2; i R<3>je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; ili njegova so ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 3 gde: R<2>je -(X)-R<4>, gde -(X)- je O, i R<4>je odabran izmeÿu C1-3alkil; -CH2SO2C1-3alkil; i heterociklil odabran izmeÿu tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, i azetidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa -C(O)C1-3alkil; i R je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; ili njegova so ili stereoizomer.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde: R<2>je -(X)-R<4>, gde X je (-CH2-), i R<4>je odabran izmeÿu -SO2C1-3alkil ; -C(O)N(C1-3alkil)2; -NHC(O)R<5>ili -N(CH3)C(O)R<5>, gde R<5>je odabran izmeÿu ciklopropil i C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom do tri -F grupe ; -OCH2C(O)N(C1-3alkil)2; -NHSO2C1-3alkil; -S(=O)(=NH)CH3; heterociklil odabran izmeÿu pirolidinil, 1,1-diokso[1,2]-tiazin, morfolinil i oksazolidinil, gde navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe odabrane izmeÿu okso i C1-3alkil; i -C(O)-heterociklil, gde heterociklil je odabran izmeÿu morfolin-4-il, pirolidin-1-il i piperidin-1-il, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane izmeÿu -F i -OH; i R<3>je H, ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; ili njegova so ili stereoizomer.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde: R<1>je -C(O)NH2; ili njegova so ili stereoizomer.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde: R<1>je -CN; ili njegova so ili stereoizomer.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8 odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od jedinjenja brojeva 1, 5,12, 29, 37, 43, 56, 61, i 62 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  16. 16. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 15.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosaþ.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-15 za primenu kao medikament.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-15 za primenu u postupku leþenja oboljenja ili poremeüaja koje može biti ublaženo inhibicijom aldosteron sintaze odabran izmeÿu dijabetesne nefropatije, glomeruloskleroze, glomerulonefritisa, IGA nefropatije, nefrotskog sindroma, fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), hipertenzije, pluüne arterijske hipertenzije, Konov-og sindroma, zastoja srca u sistoli, zastoja srca u dijastoli, disfunkcije leve komore, krutosti leve komore i fibroza, abnormalnosti punjenja leve komore, krutosti arterije, ateroskleroze i kardiovaskularnog mortaliteta povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom, adrenalne hiperplazije i primarnog i sekundarnog hiperaldosteronizma.
  20. 20. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 19, gde oboljenje ili poremeüaj je odabran izmeÿu dijabetesne nefropatije, glomeruloskleroze, glomerulonefritisa, IGA nefropatije, nefrotskog sindroma i fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS).
  21. 21. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 19, gde oboljenje je dijabetesna nefropatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190501A 2014-10-15 2015-10-14 Inhibitori aldosteron sintaze RS58651B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462064234P 2014-10-15 2014-10-15
PCT/US2015/055421 WO2016061161A1 (en) 2014-10-15 2015-10-14 Aldosterone synthase inhibitors
EP15785014.0A EP3207039B1 (en) 2014-10-15 2015-10-14 Aldosterone synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58651B1 true RS58651B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=54352516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190501A RS58651B1 (sr) 2014-10-15 2015-10-14 Inhibitori aldosteron sintaze

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9745289B2 (sr)
EP (1) EP3207039B1 (sr)
JP (1) JP6279812B2 (sr)
KR (1) KR102441634B1 (sr)
CN (1) CN107108587B (sr)
AP (1) AP2017009829A0 (sr)
AR (1) AR102266A1 (sr)
AU (1) AU2015333611B2 (sr)
CA (1) CA2964754C (sr)
CL (1) CL2017000827A1 (sr)
CO (1) CO2017003305A2 (sr)
CY (1) CY1121650T1 (sr)
DK (1) DK3207039T3 (sr)
EA (1) EA031766B1 (sr)
ES (1) ES2724555T3 (sr)
HR (1) HRP20190896T1 (sr)
HU (1) HUE043783T2 (sr)
IL (1) IL251200B (sr)
LT (1) LT3207039T (sr)
ME (1) ME03381B (sr)
MX (1) MX369025B (sr)
NZ (1) NZ729688A (sr)
PE (1) PE20170696A1 (sr)
PH (1) PH12017500595B1 (sr)
PL (1) PL3207039T3 (sr)
PT (1) PT3207039T (sr)
RS (1) RS58651B1 (sr)
SG (1) SG11201701850UA (sr)
SI (1) SI3207039T1 (sr)
TR (1) TR201907755T4 (sr)
TW (1) TWI731842B (sr)
UA (1) UA118717C2 (sr)
WO (1) WO2016061161A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016089800A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
WO2018125800A2 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Viamet Pharmaceuticals (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP7530384B2 (ja) 2019-05-01 2024-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル ４－ブロモベンゼンスルホネート
IL301285A (en) 2020-09-10 2023-05-01 Precirix N V A portion of an antibody against FAP
AR127948A1 (es) 2021-12-14 2024-03-13 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de aldosterona sintasa para tratar la enfermedad renal crónica
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2025261526A1 (zh) * 2024-06-21 2025-12-26 上海翰森生物医药科技有限公司 双稠环类化合物、及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR073629A1 (es) 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de benzodioxano moduladores de receptores adrenergicos alfa 2c, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar enfermedades respiratorias, alergicas, cardiacas, parkinson y/o alzheimer, entre otras
CN102803217B (zh) * 2009-05-15 2015-06-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
DK2785695T3 (da) * 2011-11-30 2020-08-24 Fhoffmann-La Roche Ag Nye bicykliske dihydroisoquinolin-1-on-derivater
CA2886117C (en) * 2012-10-05 2022-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
MX2015010935A (es) * 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
US9181272B2 (en) * 2013-04-30 2015-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
AR101290A1 (es) * 2014-07-24 2016-12-07 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de aldosterona sintasa

Also Published As

Publication number Publication date
KR102441634B1 (ko) 2022-09-13
TW201629048A (zh) 2016-08-16
PH12017500595B1 (en) 2020-11-25
US9745289B2 (en) 2017-08-29
UA118717C2 (uk) 2019-02-25
AU2015333611A1 (en) 2017-03-23
CL2017000827A1 (es) 2017-11-03
AR102266A1 (es) 2017-02-15
IL251200A0 (en) 2017-05-29
ME03381B (me) 2020-01-20
PL3207039T3 (pl) 2019-08-30
TWI731842B (zh) 2021-07-01
NZ729688A (en) 2020-05-29
ES2724555T3 (es) 2019-09-12
CA2964754C (en) 2023-01-24
JP2017531016A (ja) 2017-10-19
AU2015333611B2 (en) 2020-02-06
US20160108026A1 (en) 2016-04-21
HUE043783T2 (hu) 2019-09-30
EP3207039B1 (en) 2019-03-06
SI3207039T1 (sl) 2019-05-31
DK3207039T3 (en) 2019-04-23
MX369025B (es) 2019-10-25
EA031766B1 (ru) 2019-02-28
EP3207039A1 (en) 2017-08-23
KR20170066651A (ko) 2017-06-14
SG11201701850UA (en) 2017-04-27
WO2016061161A1 (en) 2016-04-21
PE20170696A1 (es) 2017-06-07
PT3207039T (pt) 2019-06-04
IL251200B (en) 2019-05-30
CN107108587A (zh) 2017-08-29
CY1121650T1 (el) 2020-07-31
PH12017500595A1 (en) 2017-08-30
BR112017005859A2 (pt) 2017-12-26
LT3207039T (lt) 2019-05-10
EA201790830A1 (ru) 2017-09-29
MX2017004852A (es) 2017-06-22
TR201907755T4 (tr) 2019-06-21
AP2017009829A0 (en) 2017-03-31
HRP20190896T1 (hr) 2019-07-12
CN107108587B (zh) 2020-05-22
JP6279812B2 (ja) 2018-02-14
CA2964754A1 (en) 2016-04-21
CO2017003305A2 (es) 2017-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58651B1 (sr) Inhibitori aldosteron sintaze
EP2683710B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
AU2013312931B2 (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
US9181272B2 (en) Aldosterone synthase inhibitors
AU2015292833A1 (en) Heterocyclic carboxylic acids as activators of soluble guanylate cyclase
EP3172212B1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
EP3250569B1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
EP3475262A1 (en) Bicyclic imidazole derivaties useful for the treatment of renal disease, cardiovascular diseases and fibrotic disorders
HK1243068A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
HK1243068B (en) Aldosterone synthase inhibitors
BR112017005859B1 (pt) Inibidores de aldosterona sintase, seus usos e sais farmaceuticamente aceitáveis e composição farmacêutica
WO2025133915A1 (en) Compounds which bind to pnpla3i148m and their use to treat liver diseases