RS59294B1

RS59294B1 - Rastvori koji sadrže polietilenglikol i elektrolite

Info

Publication number: RS59294B1
Authority: RS
Inventors: Chris Seldon; Dawn Padfield; Frances Morrissey
Original assignee: Norgine Bv
Priority date: 2009-07-30
Filing date: 2010-07-30
Publication date: 2019-10-31
Also published as: MX2012001108A; NZ597822A; ES2388095B1; CY1122081T1; ES2388095A8; AR077347A1; CA2769247C; PL2459218T3; AR117718A2; JP5708943B2; TW201109021A; HK1150430A1; AU2010277354A1; CA2769247A1; BR112012001899A2; PT2459218T; KR101868834B1; FR2948569B3; CN103932979B; WO2011012866A1

Description

Opis

[0001] Sadašnji pronalazak se odnosi na rastvore za lečenje konstipacije ili fekalne impakcije. Posebno se odnosi na koncentrate za upotrebu u pripremi rastvora koji sadrže polietilenglikol (PEG) i elektrolite.

[0002] Konstipacija je široko rasprostranjeno stanje koje generalno izaziva nelagodnost. Fizičko prisustvo fecesa zadržanog u debelom crevu i/ili rektumu stvara osećaj slabosti i glavobolje. U ekstremnim slučajevima dugotrajne konstipacije, dishezija može biti posledica prisustva scibale ili fekalita u rektumu.

[0003] Razvijeni su brojni tretmani konstipacije, uključujući dijetetsku manipulaciju (npr. povećanje sadržaja vlakana u ishrani i uklanjanje namirnica za koje se smatra da izazivaju zatvor), laksative i klistire. Laksativi su sredstva koja promovišu i pomažu u defekaciji. Osmotski laksativi deluju zadržavajući vodu u lumenu debelog creva i na taj način sprečavaju normalno dehidratišuće dejstvo debelog creva. Suzbijajući dehidraciju debelog creva, osmotski laksativ stvara fekalni tok koji je mekši, obimniji i lakše se izbacuje.

[0004] Brojni tretmani osmotskih laksativa koji su trenutno u upotrebi uključuju polietilenglikol (PEG) i elektrolite. Različiti takvi proizvodi na bazi PEG/elektrolita se nalaze na tržištu u mnogim zemljama. Primer takvog proizvoda je MOVICOL (registrovani zaštitni znak kompanije Edra AG, ekskluzivno licenciran za grupu kompanija Norgine i koji se u Velikoj Britaniji prodaje na tržištu od strane Norgine Limited, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, Velika Britanija). MOVICOL je obezbeđen u kesici koja sadrži 13,8 g praška za izradu oralnog rastvora. Svaka kesica sadrži: 13,1250 g Makrogola (polietilenglikol (PEG)) 3350, 0,3507 g natrijum hlorida, 0,1785 g natrijum bikarbonata i 0,0466 g kalijum hlorida. Ovo je standardna doza MOVICOL-a. Takođe, sadrži sredstvo za korekciju ukusa i zaslađivač. MOVICOL se nalazi na tržištu od 1995. MOVICOL PLAIN je u osnovi isti kao MOVICOL, ali ne sadrži sredstvo za korekciju ukusa ili zaslađivač, tako da za podešavanje sadržaja kalijuma koji potiče od zaslađivača, on sadrži nešto više kalijum hlorida. Svaka kesica MOVICOL PLAIN sadrži: 13,1250 g Makrogola (polietilenglikol (PEG)) 3350, 0,3508 g natrijum hlorida, 0,1786 g natrijum bikarbonata i 0,0502 g kalijum hlorida. Kada se MOVICOL ili MOVICOL PLAIN pravi za neposrednu upotrebu sa vodom do zapremine od 125 mililitara, svaka kesica daje ekvivalent od: 65 milimola po litru natrijuma, 53 milimola po litru hlorida, 17 milimola po litru bikarbonata i 5,4 milimola po litru kalijuma.

[0005] Jedna standardna doza MOVICOL-a je obezbeđena kao jedinični tretman u praškastom obliku u jednoj kesici. Pacijentima se savetuje da mešaju sadržaj praška kesice sa vodom da bi napravili napitak od 125 ml. Utvrđeno je da rastvaranje u praksi može potrajati neko vreme. Važno je da kod rastvora tipa MOVICOL pacijent ne pokušava da ubrza rastvaranje grejanjem, jer će to dovesti do raspadanja komponente bikarbonata. Vreme potrebno da se prašak rastvori izaziva neefikasnost u domu za negu ili bolnici gde rastvore pripremaju profesionalni negovatelji. U domaćem okruženju za samostalnu primenu to može uzrokovati frustraciju kod pacijenta i rizik da pacijent uzima nepotpuno rastvoren preparat, što bi umanjilo efikasnost lečenja. Kesice su napravljene od laminata koji se sastoji od četiri sloja: polietilena niske gustine, aluminijuma, polietilena niske gustine i papira. Neki pacijenti imaju poteškoća sa manipulacijom i pucanjem kesica. Kesice se ne mogu ponovo koristiti.

[0006] Za lečenje zatvora, pacijentima se savetuje da uzimaju jednu kesicu rastvorenu do 125 ml 1-3 puta dnevno, u skladu sa težinom konstipacije. Lečenje sa MOVICOL-om obično traje oko 2 nedelje. Postoje razne situacije u kojima se MOVICOL preporučuje za duže lečenje od 2 nedelje, posebno kod pacijenata koji uzimaju lekove koji izazivaju zatvor (npr. opioidi, kao što je morfin) ili imaju bolest koja je povezana sa konstipacijom (na primer Parkinsonova bolest ili multipla skleroza (MS)). Obično se za dugotrajno lečenje u takvim hroničnim situacijama lečenja, broj dnevnih doza može podesiti na jednu ili dve.

[0007] Za lečenje fekalne impakcije, preporučeni tretman je 8 kesica dnevno (svaka rastvorena do 125 ml), koje se uzimaju u roku od 6 sati. Taj broj doza može biti potreban do 3 dana.

[0008] MOVICOL kesice mogu biti obezbeđene u kutijama od 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 ili 100 kesica. Nisu sve veličine pakovanja kutija nužno dostupne u bilo kom trenutku. Primeri kutija na tržištu su one koje sadrže 6, 30 ili 100 kesica u kutiji (tj.6, 30 ili 100 standardnih doza). Te kutije imaju sledeće dimenzije:

6 pakovanja:

Ima dimenzije 14,5cm x 3,7cm x 13,0cm, dajući zapreminu od 697,45 cm<3>po pakovanju, odnosno 116,24 cm<3>po standardnoj dozi.

30 pakovanja:

Ima dimenzije 14,5cm x 9,0cm x 13,0cm, što daje zapreminu od 1696,50 cm<3>po pakovanju, odnosno 56,55 cm<3>po standardnoj dozi.

100 pakovanja:

Ima dimenzije 29,0cm x 14,5cm x 12,5cm, što daje zapreminu od 5256,25 cm<3>po pakovanju, tj.52,56 cm<3>po standardnoj dozi.

[0009] Svaka kesica meri grubo 12 cm po 7 cm i ravna je, a kada je puna ispupčena je na od oko 1 cm debljine.

[0010] Budući da mnogi pacijenti hronično uzimaju MOVICOL ili slične rastvore za lečenje zatvora (tj. tokom dužeg perioda), obično je potrebno čuvati ove velike kutije sa više pakovanja bilo u kredencu pacijentove kuće ili staračkog doma ili u ormanu za čuvanje lekova u bolnici. U pacijentovom domu ili domu za negu ili bolnici, medicinski proizvodi se moraju čuvati pažljivo i bezbedno, a prostor za skladištenje medicinskih proizvoda je generalno prve klase. Velika količina prostora zauzeta potrebnim kutijama sa više pakovanja može biti skupa i uzrokovati poteškoće.

[0011] Poznati su koncentrovani rastvori nekih lekova za razblaživanje, a mali je broj na tržištu. Uprkos postojanju delokruga za praktičnim poboljšanjima u upotrebi praškastih preparata PEG/elektrolita na tržištu, za komercijalizaciju nisu razvijeni koncentrovani rastvori PEG/elektrolita, za razblaživanje do laksativa koji sadrže PEG. Predloženi su koncentrovani rastvori rastvora za ispiranje PEG/natrijum sulfata (videti WO 2005/049049 i JP H1-132527), ali nijedan takav rastvor nije komercijalizovan. U WO2005/049049 otkriveno je da su „koncentrovani rastvori polietilenglikola hemijski stabilni i da ne podržavaju rast mikroorganizama“ i stoga im nisu potrebni konzervansi. U JP H1-132527, prikazani su podaci koji pokazuju da u rastvorima od 118 g/L PEG 4000, 11,4 g/L natrijum sulfata, 1,48 g/L kalijum sulfata, 2,93 g/L natrijum hlorida i 3,37 g/L natrijum bikarbonata i rastvorima sa 1,5, 2 i 2,5 puta većim koncentracijama, "uopšte nije bilo razmnožavanja mikroorganizama". Otkriveno je, da nije bila potrebna „sterilizacija ili dodavanje konzervanasa". Međutim, i za razliku od tih publikacija, sadašnji pronalazači su otkrili da koncentrovani rastvor PEG-a, natrijum hlorida, kalijum hlorida i natrijum bikarbonata (i bez natrijum sulfata), podržava rast mikroorganizama u neprihvatljivoj meri.

[0012] WO 2006/122104 opisuje preparate za čišćenje debelog creva na bazi polietilenglikola koji ima prosečnu molekulsku težinu od najmanje 1,000 ili najmanje 4,000, i postupke korišćenja preparata za čišćenje debelog creva. WO 2004/037292 opisuje preparat koji sadrži, po litru vodenog rastvora, od 30 do 350 g polietilenglikola, od 3 do 20 g komponente vitamina C odabrane iz grupe koja se sastoji od askorbinske kiseline, soli askorbinske kiseline, ili njihove mešavine, sulfata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, i opciono jednog ili više elektrolita odabranih od natrijum hlorida, kalijum hlorida i natrijum hidrogen karbonata i opciopno takođe, sadrži korigense ukusa.

[0013] Sadašnji pronalazači su otkrili da je konzervans neophodan u rastvorima koji sadrže N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500, (b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida, (c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida i (d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata (i bez natrijum sulfata), gde je N u opsegu 2 do 8, na primer u rastvorima koji sadrže 350 do 600 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500, 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida, 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida i 3,0 do 11 g/L natrijuma bikarbonata (i bez natrijumsulfata). Uključivanje odgovarajuće količine odgovarajućeg konzervansa u takav rastvor omogućava da se rast mikroorganizama ograniči ili eliminiše.

[0014] Shodno tome, da bi se prevazišli gore pomenuti problemi, obezbeđen je rastvor u vodi koje sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) N x (70 do 130) g/L PEG-a koji ima prosečnu molekulsku težinu od 2500 do 4500;

(b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata;

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

gde je N broj u opsegu od 2 do 8 i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

Rastvor je koncentrat za razblaživanje N-puta sa vodom da bi se dobio rastvor za gutanje koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 70 do 130 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 1,6 do 4,0 g/L natrijum hlorida;

(c) 0,2 do 0,6 g/L kalijum hlorida;

(d) 0,6 do 2,2 g/L natrijum bikarbonata;

(e) količinu konzervansa;

(f) opcionalno količinu korigensa ukusa; i

(g) opcionalno količinu zaslađivača;

i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

Rastvor koncentrata je poželjno praćen uputstvima koja upućuju korisnika da razblažuje sa vodom N-puta. N ne mora da bude ceo broj, ali on je isti broj za svaku komponentu. Razblaživanje rastvora zapremine V od N-puta, zahteva dodavanje zapremine (N-1) x V vode. Poželjno N je od 3 do 7, na primer od 4 do 6, na primer 5. Poželjno, količina PEG-a je N x (70 do 120) g/L, poželjnije N x (80 do 120) g/L, poželjnije N x (95 do 115) g/L, na primer N x 105 g/L. Poželjno, količina natrijum-hlorida je N x (2,1 do 3,5) g/L, poželjnije N x (2,4 do 3,2) g/L, poželjnije N x (2,6 do 3,0) g/L, na primer približno N x 2,8 g, na primer N x 2,8056 g/L. Poželjno, količina kalijum hlorida je N x (0,28 do 0,45) g/L, poželjnije N x (0,32 do 0,42) g/L, poželjnije N x (0,35 do 0,40) g/L, na primer približno N x 0,37 g/L, na primer N x 0,3728 g/ L. Poželjno, količina natrijum bikarbonata je N x (1,1 do 1,7) g/L, poželjnije N x (1,2 do 1,6) g/L, poželjnije N x (1,35 do 1,50) g/L, na primer približno N x 1,4 g/L, na primer N x 1,428 g/L.

[0015] Na primer, pronalazak obezbeđuje rastvor koncentrata u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 350 do 600 g/L PEG-a koji ima prosečnu molekulsku težinu od 2500 do 4500;

(b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionalnu aromu; i

(g) opcionalni zaslađivač.

i pri čemu konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

Rastvori prema pronalasku su poželjno u osnovi bez bilo kakve sulfatne komponente. Posebno, rastvori prema pronalasku su poželjno suštinski bez natrijum sulfata. U ovom kontekstu, "u osnovi bez bilo koje komponente sulfata" podrazumeva se bez bilo koje dodate sulfatne komponente. Zanemarljive količine sulfatnih soli mogu biti prisutne u ostalim dodatim komponentama ili u vodi koja se koristi u rastvorima. Takve količine nisu bitne u ovom kontekstu.

Tokom upotrebe, rastvor prema pronalasku je razblažen sa dodatnom vodom da bi se dobio lek za ispijanje od pacijenta. Rastvor prema pronalasku se stoga može smatrati koncentratom. U upotrebi, rastvor pronalaska je, na primer, razblažen sa približno četiri puta većom zapreminom vode da bi se dobio približno petostruko razblaženi rastvor. Na primer, 25 ml jedinice koncentrovanog rastvora može biti razblaženo sa od 75 do 125 ml vode da bi se dobio rastvor od 100 ml do 150 ml.

[0016] "Rastvor" u kontekstu sadašnjeg pronalaska, uključuje bilo koju smešu koja je rezultat mešanja ili kombinacije komponenata (a) do (g) sa vodom, bilo da je potpuno rastvorena ili ne. U poželjnim realizacijama, komponente (a) do (g) su potpuno rastvorene.

[0017] Otkriveno je da su rastvori prema pronalasku posebno pogodni za korišćenje u obezbeđivanju jedne ili više sledećih prednosti:

1. Mogu se napraviti u rastvor leka za gutanje za kraće vreme nego preparati

suvog praška iz prethodnog stanja tehnike.

2. Omogućavaju skladištenje leka u manjoj zapremini od kesica suvog praška iz prethodnog stanja tehnike.

3. Imaju dovoljno dugačak rok trajanja da budu prihvatljivi u farmaceutskom proizvodu.

[0018] One su proširene na niže:

1. Nađeno je da rastvori prema pronalaska mogu biti razblaženi do koncentracije potrebne za gutanje brže od suvih praškova iz prethodnog stanja tehnike. Rastvor u koncentraciji za gutanje je suštinski pripremljen odmah nakon što se koncentrovani rastvor prema pronalasku pomeša sa vodom za razblaživanje. Nema odlaganja za rastvaranje suvog praška. Brza priprema rastvora za gutanje smanjuje vreme potrebno za pripremu leka. To smanjenje vremena donosi poboljšanu efikasnost u domu za negu ili bolnici, gde rastvore pripremaju profesionalni negovatelji. Kod sopstvene primene, u domaćem okruženju, smanjuje se rizik od frustracije pacijenta i poboljšava se komplijansa pacijenta.

2. Jedinični tretman može biti obezbeđen u jediničnom pakovanju. Odgovarajući kontejneri uključuju boce, kesice, bočice ili zatvorene šolje. Takvi kontejneri pogodno imaju zapreminu potrebnu za prihvat jedinice tretmana. Poželjno, oni ne uključuju vazdušne džepove ili značajan odbačeni prostor. Na taj način se smanjuje prostor za odlaganje. Pod uslovom da su jedinični kontejneri pravilno oblikovani za efikasno pakovanje (npr. cilindrično, kuboidno ili heksagonalno, mada su mogući i mnogi drugi oblici), a obezbeđena odbačena zapremina je smanjena, jedinični tretman može biti skladišten u zapremini koja je samo malo veća od njegove sopstvene zapremine. Prema tome, kada rastvor prema pronalasku sadrži 525 g PEG 3350 po litru, a N je 5, tada je potrebno 25 ml toga da se obezbedi 13,125 g PEG-a u standardnoj dozi i, u skladištu, koje će zauzeti (sa svojom posudom) samo nešto više od 25 cm<3>, na primer 30 cm<3>. To predstavlja uštedu prostora od oko 20 cm<3>u poređenju sa više od 50 cm<3>prostora za skladištenje potrebnog po jediničnom tretmanu (tj. po standardnoj dozi) gore pomenutom, u odnosu na kesice suvog praška koje sadrže istu količinu sastojaka.

[0019] Rastvor prema pronalasku može biti obezbeđen u kontejneru koji ima zapreminu koja je namenjena za višestruke jedinične tretmane. Pronalazak dalje, obezbeđuje kontejner koji sadrži dovoljno rastvora za bilo koji pogodan broj jediničnih tretmana. Na primer, kontejner može da obezbedi 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 ili 100 jediničnih tretmana. Na primer, ako rastvor prema pronalaska sadrži 525 g PEG 3350 po litru, a potrebno je 25 ml da obezbedi 13,125g PEG-a u standardnoj dozi, tada kontejner može da obezbedi 25ml, 50ml, 100ml, 125ml, 150ml, 200ml, 250ml, 300ml, 375ml, 500ml, 625ml, 750ml, 875ml ili 1 l rastvora. Na primer, pakovanje može da sadrži jednu ili više jedinica lečenja rastvora, svaki jedinični tretman ima zapreminu od 20 do 50 ml, na primer 25 ml, ili svaki jedinični tretman ima zapreminu od 7,5 do 25 ml, na primer 12,5 ml. Na primer, posuda (na primer boca) prema pronalasku sadrži 100ml, 150ml, 250ml ili 500ml rastvora prema pronalasku.

[0020] Pogodni kontejneri uključuju boce, na primer sa poklopcem koji se može ponovo zatvoriti. Poklopac koji se može ponovo zatvoriti može biti zaštićen od dece. Poklopac koji se može ponovo zatvoriti može biti očevidan kod falsifikovanja. Kontejneri mogu biti, na primer, napravljeni od plastike ili stakla, na primer polietilen tereftalata (PET). U unakrsnom preseku mogu biti kružni, na primer, mogu biti pravi kružni cilindar. Mogu biti providni, prozirni ili neprozirni; posude mogu biti obojene, na primer ćilibar žuto.

[0021] Ponovno uzimajući u obzir jedinični tretman od 25 ml koji obezbeđuje 13,125 g PEG-a u standardnoj dozi, onda je obezbeđeno 20 jediničnih tretmana u kontejneru zapremine 500 ml. Kontejner može biti dizajniran u obliku koji zauzima minimalno nepotrebnog prostora i na taj način se 20-ak tretmana može čuvati u zapremini od nešto malo više od 500 cm<3>. To znači da zauzimaju samo nešto više od 25 cm<3>svaki. To predstavlja uštedu prostora od oko 20 cm<3>u poređenju sa potrebnim više od 50 cm<3>prostora za skladištenje po standardnoj dozi pomenutoj iznad u odnosu na kesice suvog praška koje sadrže istu količinu sastojaka.

[0022] Pored toga, kontejner sa višestrukim tretmanima ima dodatne praktične i ekološke prednosti u tome što je lakši za upotrebu i stvara manje otpada od više kesica. Takav kontejner se potencijalno može ponovo koristiti ili reciklirati, što nije moguće sa kesicama.

3. Kao što je gore pomenuto, za razliku od objavljene tehnike, sadašnji pronalazači su otkrili da je u rastvorima koji sadrže N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500, (b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida, (c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida i (d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata (i bez natrijum sulfata), kada je N u opsegu 2 do 8, na primer 350 do 600 g/L PEG-a koji ima prosečnu molekulsku masu od 2500 do 4500, 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida, 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida i 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata (i bez natrijum sulfata), neophodan konzervans. Uključivanje odgovarajuće količine odgovarajućeg konzervansa u takav rastvor omogućava da se rast mikroba ograniči ili eliminiše, i na taj način se postigne prihvatljiv rok trajanja ili skladištenja.

[0023] Različite nacionalne i regionalne farmakopeje postavljaju kriterijume koje oralni preparati moraju da ispunjavaju u vezi sa njihovom sklonošću da podrže rast mikroorganizama. Na primer, da bi se ispunili kriterijumi Evropske farmakopeje za oralni preparat, rastvor mora da zadovoljava sledeće: Sniženje 3 log jedinice u broju održivih mikroorganizama za bakterije tokom 14 dana (obično se procenjuju korišćenjem Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i Staphylococcus aureus, smanjenje se zahteva za svaki), a sniženje 1 log jedinice za kvasce i plesni tokom 14 dana (obično se procenjuje upotrebom Candida albicans i Aspergilus niger). Takođe, za bakterije i kvasce/plesni tada ne sme biti povećanja od 14 do 28 dana. Nađeno je da, u rastvoru koji sadrži N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500, (b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida, (c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida i (d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata (i bez natrijum sulfata), gde je N u opsegu 2 do 8, na primer, rastvor koji sadrži 350 do 600 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500, 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida, 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida i 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata (i bez natrijum sulfata ), zadržavanje rasta kvasca i plesni ne zadovoljava ove kriterijume ako nije uključen nijedan efikasan konzervans.

[0024] Poznati su različiti konzervansi koji se koriste u tečnim oralnim preparatima. Primeri takvih konzervansa uključuju, natrijum-propil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzil alkohol i fenoksietanol. Dalji konzervansi koji su poznati za upotrebu u tečnim oralnim preparatima (uključujući hranu), uključuju benzojevu kiselinu, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu, Bronopol, propilenglikol i gliceril triacetat. Alkoholi se koriste kao konzervansi u nekim preparatima.

[0025] Komponenta konzervansa može da sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol. Konzervans može biti (i) odvojena komponenta od ostalih komponenti rastvora i pomešana sa njim, (ii) sastavni deo komponente arome (f), komponente zaslađivača (g) ili druge komponente rastvora prema pronalasku, ili (iii) obe (i) i (ii).

Posebno poželjni konzervansi su oni koji su aktivni i / ili se tokom vremena ne razgrađuju pri alkalnom pH. Poželjni konzervansi uključuju, natrijum-propil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzil alkohol, fenoksietanol, propilenglikol, gliceril triacetat i mešavine dva ili više od njih. Ovde su opisani metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzil alkohol i fenoksietanol i mešavine od dva ili više njih. Odgovarajući konzervansi mogu se obezbediti kao soli, na primer natrijumove soli. U rastvorima prema pronalasku, konzervans nije poželjno obezbeđen kao so; ako je konzervans obezbeđen u obliku soli, možda će biti potrebno podesiti komponente elektrolita (b) do (d) tako da ukupna koncentracija svakog elektrolita ostane na potrebnom nivou. Na primer, ako se konzervans koristi u obliku natrijumove soli, možda će biti potrebno da se smanji količina prisutnog natrijum hlorida.

Važno je da nivo konzervansa u bilo kojoj oralnoj formulaciji ne prelazi preporučene bezbedne nivoe za oralnu upotrebu. Za oralni preparat koji će se primenjivati kod pacijenta nekoliko puta dnevno, važno je da kumulativni nivo konzervansa bude dovoljno nizak da ne bi prekoračio preporučene dnevne nivoe unosa. Poželjni konzervansi imaju nivoe ADI (prihvatljivog dnevnog unosa) koji su potvrđeni od strane odgovarajućih regulatornih tela, na primer EFSA. Mešavine metil parabena, etil parabena i benzil alkohola su naročito pogodne.

[0026] Za rastvore iz predmetnog pronalaska, pronađeno je da konzervans može biti prisutan u nivou od 0,5 do 10 g po litru rastvora (tj.0,05 do 1 m/v%), na primer 1,5 do 7,0 g po litru rastvora (tj. 0,15 do 0,7 m/v%). Na primer, konzervans može da bude prisutan pri nivou od 1,0 do 5,0 g po litru rastvora (tj. 0,1 do 0,5 m/v%), na primer 2,0 do 4,0 g po litru rastvora (tj. 0,2 do 0,4 m/v%). Na primer, konzervans može da bude prisutan pri nivou od N x (0,1 do 2,0) g po litru rastvora, na primer od N x (0,3 do 1,4) g po litru rastvora, na primer, od N x (0,2 do 1,0) g po litru rastvora, na primer N x (0,4 do 0,8) g po litru rastvora.

[0027] Neki konzervansi imaju ograničenu rastvorljivost u vodi. Efikasnost konzervansa može biti poboljšana uključivanjem agensa za solubilizaciju. Primeri solubilizacionih agenasa uključuju benzil alkohol, fenoksietanol i propilenglikol. Sredstvo za rastvaranje može biti (i) odvojena komponenta od ostalih komponenti rastvora i pomešana sa njima, (ii) sastavni deo komponente konzervansa (e), komponente arome (f), komponente zaslađivača (g) ili druge komponenta rastvora iz pronalaska ili (iii) i (i) i (ii). Važno je da nivo solubilizacionog agensa u bilo kojoj oralnoj formulaciji ne prelazi preporučene bezbedne nivoe.

[0028] U poželjnoj realizaciji, konzervans sadrži 20-30 težinskih% (u odnosu na težinu konzervansa) parabena (koji može biti pojedinačni paraben ili smeša parabena) i 70-80 težinskih% solubilizatora. Stoga je poželjnije da, u jednoj realizaciji, rastvor prema pronalasku uključuje jedan ili oba od metil parabena i etil parabena i benzil alkohol. Rastvor prema pronalasku uključuje oba konzervansa od metil parabena i etil parabena.

[0029] Zbog toga, odgovarajući konzervansi treba da ispunjavaju više kriterijuma: treba da budu aktivni i / ili da se tokom vremena ne razgrađuju na alkalnom pH, i da budu dovoljno efikasni da ispune nacionalne i regionalne farmakopejske kriterijume koji se odnose na rast mikroorganizama kada se koriste u količini koja je sigurna za humanu potrošnju.

[0030] Otkriveno je da je mešavina metil parabena, etil parabena i benzil alkohola posebno efikasna kao komponenta konzervansa u rastvoru prema pronalasku (koji ne sadrži natrijum sulfat) i da se postiže efikasna antimikrobna zaštita sa naročito niskim nivoom konzervansa. Rastvor prema pronalasku uključuje sva tri od metil parabena, etil parabena i benzil alkohola.

1

Na primer, oni mogu biti prisutni u težinskom odnosu metil paraben: etil paraben: benzil alkohol od 1 do 3: 1: 5 do 12, na primer 1,5 do 2,5: 1: 7 do 9. Na primer, u odnosu 18: 9: 73. Otkriveno je da je mešavina metil parabena, etil parabena i benzil alkohola posebno efikasna u sprečavanju rasta Aspergilus niger. Taj kalup može biti posebno izazovan u rastvorima visoke osmolalnosti, na primer rastvorima koncentrata, kao što su oni prema pronalasku.

[0031] Poželjno, smeša metil parabena, etil parabena i benzil alkohola je prisutna pri nivou od N x (0,3 do 1,4) g po litru rastvora, poželjno od 1,5 do 7,0 g po litru rastvora (tj. 0,15 do 0,70 m/v%), poželjno od 2,0 do 7,0 g po litru rastvora (tj.0,20 do 0,70 m/v%), na primer (posebno kada rastvor sadrži aromu soka pomorandže) od 2,5 do 7,0 g po litru rastvora (tj. 0,25 do 0,7 m/v%), na primer 2,5 do 5,0 g po litru rastvora (tj. 0,25 do 0,5 m/v%). Poželjni rastvor sadrži 2,5 g ili 3,5 g mešavine metil parabena, etil parabena i benzil alkohola po litru, na primer 2,5 g ili 3,5 g po litru smeše metil parabena (18%), etil parabena (9%) i benzil alkohola (73%), pri čemu se težinski procenat bazira na težini komponente konzervansa.

[0032] Shodno tome, poželjni rastvor koncentrata prema pronalaska sadrži:

(a) N x (70 do 130) g/L PEG-a koji ima prosečnu molekulsku težinu od 2500 do 4500; (b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonatа;

(e) N x (0,3 do 1,4) g/L konzervansa koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol; (f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

gde je N u opsegu od 2 do 8.

[0033] Na primer, poželjni rastvor koncentrata iz pronalaska sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 350 do 600 g/L PEG-a koji ima prosečnu molekulsku težinu od 2500 do 4500;

(b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

(e) 1,5 do 7,0 g/L konzervansa koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol; (f) opcionalnu aromu; i

(g) opcionalni zaslađivač.

[0034] Takođe je otkriveno da smeše metil parabena, etil parabena i fenoksietanola imaju dobru efikasnost kao konzervans u rastvoru iz pronalaska (koji ne sadrži natrijum sulfat). Takođe, ovde je opisan rastvor koji uključuje sva tri od metil parabena, etil parabena i fenoksietanola. Na primer, oni mogu biti prisutni u težinskom odnosu metil paraben: etil paraben: fenoksietanol od 1 do 3: 1: 5 do 12, na primer 1,2 do 2,5: 1: 7 do 9. Na primer, u odnosu 18: 9: 73 ili 15: 10: 75.

[0035] Mešavina metil parabena, etil parabena i fenoksietanola može biti prisutna pri nivou od N x (1,0 do 2 g) po litru rastvora, poželjno od 5,0 do 10 g po litru rastvora (tj.0,5 do 1,0 m/ v%), na primer 5,0 do 8,0 g po litru rastvora (tj. 0,5 do 0,8 m/v%). Na primer, rastvor sadrži 5,0 g mešavine metil parabena, etil parabena i fenoksietanola po litru, na primer 5,0 g po litru mešavine metil parabena (18%), etil parabena (9%) i fenoksietanola (73%), a težinski % je baziran na težini komponente konzervansa.

U daljem opisu, rastvor koncetrata iz pronalaska sadrži:

(a) N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500;

(b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata;

(e) N x (2,0 do 2,0) g/L konzervansa koji sadrži metil paraben, etil paraben ili fenoksietanol, ili smešu dva ili više od njih;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

gde je N u opsegu od 2 do 8.

[0036] Takođe je ovde opisan rastvor koncentrata u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 350 do 600 g/L PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500;

(b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

(e) 5,0 do 10,0 g/L konzervansa koji sadrži metil paraben, etil paraben ili fenoksietanol, ili mešavinu dva ili više njih;

(f) opcionalnu aromu; i

(g) opcionalni zaslađivač.

[0037] Polietilenglikol (PEG) korišćen u rastvorima iz pronalaska ima prosečnu molekulsku masu (na primer, prosečnu molekulsku masu) od 2500Da do 4500Da. PEG može imati prosečnu molekulsku masu od 3000 do 4000. Na primer, PEG može biti PEG 3350 ili PEG 4000, kao što je definisano u nacionalnim farmakopejama. Dalji primeri pogodnih PEG-ova prepoznatih u nekim nacionalnim farmakopejama uključuju makrogole, na primer Makrogol 4000. Po izboru, PEG korišćen u preparatima iz pronalaska može da sadrži dva ili više različitih PEG jedinjenja.

[0038] Zavisno od molekulske težine PEG-a u rastvoru prema pronalasku, gornja granica koncentracije PEG-a može biti ograničena rastvorljivošću PEG-a u vodi. Za određene vrednosti N, potrebno je da faktor (70 do 130) g u količini N x (70 do 130) g/L bude bliži donjem kraju opsega (70 do 130) g iz razloga rastvorljivosti. Rastvori prema pronalasku stoga, poželjno sadrže PEG u količini od 350 do 600 g po litru, poželjno unutar opsega gde je donja granica 400, 450 ili 500 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 600, 575 ili 550 g po litru; na primer 500 do 550 g po litru. Na primer, rastvor prema pronalaska može da sadrži 525 g PEG-a po litru, na primer 525 g PEG 3350 po litru.

[0039] Rastvori prema pronalasku poželjno sadrže natrijum hlorid u količini od 8,0 do 20 g po litru rastvora koji će biti napravljen, poželjno u opsegu gde je donja granica 10, 11, 12 ili 13 g po litru, a gornja granica je nezavisno, 18, 17, 16 ili 15 g po litru; na primer 13 do 15 g po litru. Na primer, rastvor iz pronalaska može da sadrži približno 14 g natrijum hlorida po litru, na primer 14,028 g po litru.

[0040] Rastvori prema pronalaska poželjno sadrže kalijum hlorid u količini od 1,0 do 3,0 g po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 1,2, 1,4, 1,6, 1,7 ili 1,8 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 2,7, 2,5, 2,3, 2,1 ili 2,0 g po litru; na primer 1,6 do 2,1 g po litru, na primer 1,8 do 1,9 g po litru. Na primer, rastvor iz pronalaska može da sadrži 1,864 g kalijum hlorida po litru. Alternativni rastvor prema pronalasku može da sadrži 1,268 g ili 2,008 g kalijum hlorida po litru. U izvesnoj realizaciji, sadržaj kalijumovog jona može biti obezbeđen kalijumovom soli koja nije kalijum hlorid.

[0041] Rastvori prema pronalasku poželjno sadrže natrijum bikarbonat (takođe, poznat i kao natrijum hidrogenkarbonat) u količini od 3,0 do 11 g po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 5,0, 6,0, 6,5 ili 7,0 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 10, 9,0, 8,0 ili 7,5 g po litru; na primer 6,5 do 8,0 g po litru. Na primer, rastvor prema pronalasku može da sadrži približno 7,1 g po litru, na primer 7,140 g po litru.

[0042] U rastvoru prema pronalasku, težinski odnos komponenata PEG-a, natrijum hlorida, kalijum hlorida i natrijum bikarbonata je poželjno približno 13,25 (PEG): 0,3507 (NaCl): 0,0466 (KCl): 0,1785 (NaHCO3), tj. približno 282 (PEG): 7,5 (NaCl): 1 (KCl): 3,8 (NaHCO3). Na primer, može biti u okviru opsega 250 do 450 (PEG): 5 do 15 (NaCl): 1 (KCl): 3 do 7,5

1

(NaHCO3), na primer 250 do 300 (PEG): 5 do 10 (NaCl): 1 (KCl): 3 do 5 (NaHCO3), na primer unutar opsega 275 do 285 (PEG): 7 do 8 (NaCl): 1 (KCl): 3,6 do 4,0 (NaHCO3).

[0043] U drugoj realizaciji rastvora iz pronalaska, molarni odnos pojedinačnih jona u komponentama natrijum hlorida, kalijum hlorida i natrijum bikarbonata je poželjno, približno 65 (Na<+>): 53 (Cl-): 5,0 (K<+>): 17 (HCO3-), tj. približno 13 (Na<+>): 10,6 (Cl-): 1 (K<+>): 3,4 (HCO3). Na primer može biti unutar opsega 11 do 15 (Na<+>): 8 do 13 (Cl-): 1 (K<+>): 2,8 do 4,0 (HCO3-), na primer u okviru opsega 12 do 14 (Na<+>): 9 do 11 (Cl-): 1 (K<+>): 3,2 do 3,6 (HCO3-).

[0044] Pronalazak obezbeđuje rastvor u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) N x (16 do 52) mmol/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b1) N x (34 do 94) mmol/L natrijuma prisutnog kao natrijumovi joni;

(b2) N x (2,7 do 8,0) mmol/L kalijuma prisutnog kao kalijumovi joni;

(c) N x (30 do 76) mmol/L hloridnih jona;

(d) N x (7 do 26) mmol/L bikarbonatnih jona;

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

gde je N u opsegu od 2 do 8; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol. Rastvor je koncentrat za N-puta razblaživanje sa vodom da bi se obezbedio rastvor za gutanje koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 16 do 52 mmol/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b1) 34 do 94 mmol/L natrijuma koji je prisutan kao joni natrijuma;

(b2) 2,7 do 8,0 mmol/L kalijuma koji je prisutan kao joni kalijuma;

(c) 30-76 mmol/L hloridnih jona;

(d) 7 do 26 mmol/L bikarbonatnih jona;

(e) količinu konzervansa;

(f) opcionalno količinu arome; i

(g) opcionalno količinu zaslađivača; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

[0045] Rastvor koncentrata je poželjno praćen uputstvima koja upućuju korisnika da ga razblažuje sa vodom N-puta. N ne mora da bude ceo broj, ali je on isti broj za svaku komponentu. Razblaživanje rastvora zapremine V od N-puta, zahteva dodavanje zapremine (N-1) x V vode.

Poželjno N je od 3 do 7, na primer od 4 do 6, na primer 5. Poželjno, koncentracija PEG-a je N x (28 do 36) mmol/L, na primer N x 31,3 mmol/L. Poželjno, koncentracija natrijumovih jona je N x (49 do 80) mmol/L, poželjnije N x (60 do 70) mmol/L, na primer N x 65 mmol/L. Poželjno, koncentracija kalijumovih jona je N x (3,8 do 6,0) mmol/L, poželjnije N x (5,1 do 5,7) mmol/L, na primer N x 5,4 mmol/L. Poželjno, koncentracija hloridnih jona je N x (40 do 66) mmol/L, poželjnije N x (47 do 59) mmol/L, na primer N x 53 mmol/L. Poželjno, koncentracija bikarbonatnih jona je N x (13 do 20) mmol/L, poželjnije N x (15 do 19) mmol/ L, na primer N x 17 mmol/L.

Na primer, pronalazak obezbeđuje rastvor u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 78 do 240 mmol/L PEG-a koji ima prosečnu molekulsku težinu od 2500 do 4500; (b1) 173 do 473 mmol/L natrijuma koji je prisutan u obliku natrijumovih jona;

(b2) 13 do 40 mmol/L kalijuma koji je prisutan u obliku kalijumovih jona;

(c) 150 do 382 mmol/L hloridnih jona;

(d) 36 do 131 mmol/L bikarbonatnih jona;

(e) konzervans;

(f) opcionalnu aromu; i

(g) opcionalni zaslađivač; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

Rastvori iz pronalaska poželjno sadrže natrijum prisutan u obliku natrijumovih jona, u količini od 173 do 473 mmol po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 231, 259, 282 ili 305 mmol po litru, a gornja granica je, nezavisno, 427, 398, 369 ili 345 mmol po litru; na primer 305 do 345 mmol po litru. Na primer, rastvor prema pronalasku može da sadrži približno 325 mmol natrijuma koji je prisutan u obliku natrijumovih jona po litru.

[0046] U jednoj realizaciji, rastvori iz pronalaska poželjno sadrže kalijum prisutan u obliku kalijumovih jona, u količini od 14 do 43 mmol po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 17, 23 ili 26 mmol po litru, a gornja granica je, nezavisno, 39, 34 ili 29 mmol po litru; na primer od 26 do 29 mmol po litru. Na primer, rastvor prema pronalasku može da sadrži približno 27 mmol kalijuma prisutnog kao kalijumovi joni po litru.

[0047] U drugoj realizaciji, rastvori iz pronalaska poželjno sadrže kalijum prisutan u obliku kalijumovih jona, u količini od 13 do 40 mmol po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 16, 19, 21, 23 ili 24 mmol po litru, a gornja granica je, nezavisno, 36, 34, 31, 28 ili 27 mmol po

1

litru; na primer 21 do 28 mmol po litru, na primer od 24 do 25 mmol po litru. Na primer, rastvor iz pronalaska može da sadrži približno 25 mmol kalijuma prisutnog kao joni kalijuma po litru.

[0048] Rastvori prema pronalasku poželjno sadrže hloridne jone, u količini od 150 do 382 mmol po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 187, 207, 226 ili 245 mmol po litru, a gornja granica je, nezavisno, 344, 325, 305 ili 284 mmol po litru; na primer od 246 do 281 mmol po litru. Na primer, rastvor iz pronalaska može da sadrži oko 265 mmol hloridnih jona po litru.

[0049] Rastvori prema pronalasku poželjno sadrže bikarbonatne jone, u količini od 36 do 131 mmol po litru, poželjno u opsegu gde je donja granica 60, 71, 77 ili 83 mmol po litru, a gornja granica je, nezavisno, 119, 107 , 95 ili 89 mmol po litru; na primer 77 do 95 mmol po litru. Na primer, rastvor prema pronalasku može da sadrži oko 85 mmol po litru.

[0050] Rastvori prema pronalasku opciono, sadrže jednu ili više aroma. Arome pomažu da se rastvori u njihovom razblaženom obliku za gutanje učine prijatnijim za određene pacijente.

[0051] Tačan nivo potrebne arome zavisi od željenog intenziteta arome i prirode i snage arome koja je u pitanju. Obično, aroma može biti prisutna pri nivou N x (0,2 do 2) g po litru, na primer 1 do 10 g po litru, na primer od 1 do 5 g po litru, naročito od 2 do 4 g po litru, na primer 3,2 g po litru. Primeri aroma koje mogu biti korišćene uključuju pomorandžu, limun-limetu, limun, citrus, čokoladu, tropsko voće, aloe veru, čaj, jagode, grejpfrut, crnu ribizlu, ananas i vanilu. Poželjne arome su aroma soka pomorandže i aroma tropskog voća. Takođe se može koristiti aroma citrusa.

[0052] Ove i druge odgovarajuće arome su dostupne od različitih proizvođača i dobavljača aroma, na primer International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, Engleska), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN) ili S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG137YH, Ujedinjeno Kraljevstvo).

[0053] Rastvori iz pronalaska mogu da sadrže jedan ili više zaslađivača. Poželjni zaslađivači uključuju aspartam, acesulfam kalijum (acesulfam K), sukralozu i saharin i njihove kombinacije. Na primer, rastvori iz pronalaska mogu da sadrže jedan ili oba od sukraloze i acesulfama kalijuma (acesulfam K). Tipično, zaslađivač može biti prisutan pri nivou od N x (0,02 do 0,2) g po litru, na primer 0,1 do 1 g po litru.

[0054] U jednoj realizaciji, acesulfam K je prisutan u količini od N x (0,04 do 0,12) g po litru, poželjno 0,20 do 0,60 g po litru, poželjno u opsegu u kome je donja granica 0,20, 0,30 ili 0,35 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 0,60, 0,50 ili 0,45 g po litru. Na primer, rastvor iz pronalaska može da sadrži 0,40 g acesulfama K po litru.

[0055] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje rastvor u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

1

(a) N x (16 do 52) mmol/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b1) N x (34 do 94) mmol/L natrijuma prisutan kao natrijumovi joni;

(c1) N x (2,7 do 8,0) mmol/L kalijuma prisutan kao kalijumovi joni;

(b2) N x (30 do 76) mmol/L hloridnih jona;

(d) N x (7 do 26) mmol/L bikarbonatnih jona;

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g1) N x (0,29 do 0,45) mmol/L jona acesulfama;

(g2) opciono N x količina dodatnog zaslađivača

gde je N u opsegu od 2 do 8; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

[0056] Rastvor je koncentrat za N-puta razblaženje sa vodom da bi se dobio rastvor za gutanje koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 16 do 52 mmol/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b1) 34 do 94 mmol/L natrijuma prisutan kao natrijumovi joni;

(c1) 2,7 do 8,0 mmol/L kalijuma prisutan kao kalijumovi joni;

(b2) 30 do 76 mmol/L hloridnih jona;

(d) 7 do 26 mmol/L bikarbonatnih jona;

(e) količinu konzervansa;

(f) opcionalno količinu arome; i

(g1) 0,29 do 0,45 mmol/L jona acesulfama;

(g2) opciono količinu dodatnog zaslađivača; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

[0057] Rastvor koncentrata je poželjno praćen uputstvima koja upućuju korisnika da razblažuje vodom N-puta. N ne mora da bude ceo broj, ali je on isti broj za svaku komponentu. Razblaživanje rastvora zapremine V od N-puta zahteva dodavanje zapremine (N-1) x V vode. Poželjno N je od 3 do 7, na primer od 4 do 6, na primer 5.

[0058] Na primer, u jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje rastvor u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

1

(a) 78 do 240 mmol/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b1) 173 do 473 mmol/L natrijuma prisutan kao natrijumovi joni;

(c) 14 do 43 mmol/L kalijuma prisutan kao kalijumovi joni;

(b2) 150 do 382 mmol/L hloridnih jona;

(d) 36 do 131 mmol/L bikarbonatnih jona;

(e) konzervans;

(f) opcionu aromu; i

(g1) 1,0 do 3,0 mmol/L jona acesulfama;

(g2) opcionalno dodatni zaslađivač; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

U jednoj realizaciji rastvora iz pronalaska, molarni odnos pojedinačnih jona u komponentama natrijum hlorida, kalijum hlorida, natrijum bikarbonata i acesulfama K je poželjno oko 65 (Na<+>): 53 (Cl-): 5,4 (K<+>): 17 (HCO3-), tj. približno 12 (Na<+>): 10 (Cl-): 1 (K<+>): 3 (HCO3-). Na primer, on može biti u okviru opsega 10 do 14 (Na<+>): 8 do 12 (Cl-): 1 (K<+>): 2,5 do 3,7 (HCO3-), na primer unutar opsega 11 do 13 (Na<+>): 9 do 11 (Cl-): 1 (K<+>): 2,9 do 3,3 (HCO3-).

[0059] U izvesnoj realizaciji, sukraloza je prisutna u količini od N x (0,012 do 0,04) g po litru, poželjno 0,06 do 0,20 g po litri, poželjno unutar opsega u kome je donja granica 0,06, 0,08 ili 0,10 g po litru i gornja granica je, nezavisno, 0,20, 0,18, 0,16 ili 0,14 g po litru. Na primer, rastvor iz pronalaska može da sadrži 0,12 g sukraloze po litru.

[0060] U izvesnoj realizaciji, rastvor sadrži i sukralozu i acesulfam kalijum (acesulfam K). Poželjno, acesulfam K je prisutan u količini od 0,20 do 0,60 g po litru, a sukraloza je prisutna u količini od 0,06 do 0,20 g po litru. Poželjno, acesulfam K je prisutan u količini unutar opsega gde je donja granica 0,20, 0,30 ili 0,35 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 0,60, 0,50 ili 0,45 g po litru, a sukraloza je prisutna u količina unutar opsega gde je donja granica 0,06, 0,08 ili 0,10 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 0,20, 0,18, 0,16 ili 0,14 g po litru. Na primer, rastvor prema pronalasku može da sadrži 0,40 g acesulfama K po litru i 0,12 g sukraloze po litru.

[0061] Rastvori prema pronalasku su poželjno u osnovi bez dodatih citratnih jona. Citratni joni su obezbeđeni, na primer, limunskom kiselinom i natrijum citratom. Neke voćne arome mogu svojstveno sadržati malu količinu limunske kiseline. Te količine se ne smatraju značajnim u ovom kontekstu. Rastvori iz pronalaska su poželjno u osnovi bez dodate kiseline. Joni vodonika se dobijaju, na primer, organskim kiselinama (na primer limunskom kiselinom ili askorbinskom kiselinom) ili neorganskim kiselinama (na primer hlorovodoničnom kiselinom). Neke voćne arome mogu svojstveno da sadrže male količine organskih kiselina. Te količine se ne smatraju značajnim u ovom kontekstu. Rastvori iz pronalaska poželjno imaju pH vrednost od 8,0 do 11,0,

1

poželjno 8,0 do 10,5, na primer 8,4 do 9,0. Merenja pH vrednosti mogu, na primer, biti izvedena sa pH metrom za kompenzaciju temperature „pH ep“ Hanna Instruments.

[0062] Pronalazak dalje, obezbeđuje postupak pripreme koncentrovanog rastvora prema pronalasku koji uključuje kombinovanje sledećih komponenata sa vodom do sledećih koncentracija:

(a) N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonat;

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

[0063] Na primer, metoda uključuje kombinovanje sledećih komponenata sa vodom do sledećih koncentracija:

(a) 350 do 600 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionalnu aromu; i

[0064] U zavisnosti od vrste konzervansa, opcione arome ili opcionalnog zaslađivača i količine komponenata, može biti korisno zagrevanje tečne smeše tokom postupka pripreme koncentrata. Na primer, može biti korisno zagrevanje vode (ili njenog dela) za rastvaranje konzervansa pre kombinovanja konzervansa s jednom ili više drugih komponenti koncentrata. Nađeno je da za pripremu jednog litra koncentrovanog rastvora koji sadrži (a) 525 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500; (b) 14,028 g/L natrijum hlorida; (c) 1,864 g/L kalijum hlorida; (d) 7,140 g/L natrijum bikarbonata; (e) 2,5 ili 3,5 g/L konzervansa; (f) 3,2 g/L arome i

1

(g) 0,52 g/L zaslađivača (na primer, on može da sadrži 0,40 g/L acesulfama K i 0,12 g/L sukraloze), potrebno približno 549 ml vode.

[0065] U određenim postavkama, gde je potrebno da se rastvor koncentrata koristi ubrzo nakon što je pripremljen, za rastvor koncentrata možda neće biti potrebna dodatna komponenta konzervansa. Shodno tome, ovde je takođe, opisan rastvor u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

gde je N u opsegu od 2 do 8.

[0066] Rastvor je koncentrat za razblaživanje sa vodom od N-puta da bi se dobio rastvor za gutanje koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 70 do 130 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 1,6 do 4,0 g/L natrijum hlorida;

(c) 0,2 do 0,6 g/L kalijum hlorida;

(d) 0,6 do 2,2 g/L natrijum bikarbonata;

(f) opciono količinu arome; i

(g) opciono količinu zaslađivača

[0067] Rastvor koncentrata može biti praćen uputstvima koja upućuju korisnika da ga razblažuje sa vodom od N-puta. N ne mora da bude ceo broj, ali on je isti broj za svaku komponentu. Razblaživanje rastvora zapremine V od N-puta zahteva dodavanje zapremine (N-1) x V vode. Poželjno N je od 3 do 7, na primer od 4 do 6, na primer 5.

[0068] Ovde je opisan rastvor koji ima sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 350 do 600 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

2

(f) opcionalnu aromu; i

(g) opcionalni zaslađivač.

[0069] U svim aspektima, osim u odnosu na dodatnu komponentu konzervansa, rastvor ima poželjne karakteristike koje su ovde opisane na drugom mestu. Takođe su opisani, kontejneri i kompleti koji sadrže takve rastvore, postupci za pripremu takvih rastvora.

[0070] Poželjna realizacija rastvora prema pronalasku je rastvor u vodi, koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 525 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 14,028 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,864 g/L kalijum hlorida;

(d) 7,140 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionu aromu; i

Na primer, konzervans može biti prisutan u koncentraciji od 2,5 ili 3,5 g/L. Na primer, aroma može biti prisutna u koncentraciji od 3,2 g/L. Na primer, zaslađivač može biti prisutan u koncentraciji od 0,52 g/L (na primer, on može da sadrži 0,40 g acesulfama K i 0,12 g sukraloze). Takav rastvor je obično razblažen pet puta za upotrebu. Poželjna realizacija rastvora prema pronalasku je vodeni rastvor, koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 420 g/L PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500;

(b) 11,2224 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,4912 g/L kalijum hlorida;

(d) 5,712 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionu aromu; i

[0071] Na primer, konzervans može biti prisutan u koncentraciji od 2,0 ili 2,8 g/L. Na primer, aroma može biti prisutna u koncentraciji od 2,56 g/L. Na primer, zaslađivač može biti prisutan u koncentraciji od 0,416 g/L (na primer, on može da sadrži 0,32 g acesulfama K i 0,096 g sukraloze). Ovakav rastvor je obično razblažen četvorostruko za upotrebu.

[0072] Kao što je gore razmatrano, tokom upotrebe, rastvor pronalaska je kombinovan sa dodatnom vodom da bi se obezbedio lek za gutanje od strane pacijenta. Rastvor prema pronalasku je, na primer, razblažen sa približno četiri puta njegove zapremine vodom da bi se dobio približno petostruko razblaženi rastvor (za slučaj kada je N = 5). Na primer, jedinica od 25 ml rastvora može biti razblažena sa od 75 do 125 ml vode da bi se dobio rastvor od 100 ml do 150 ml. Naročito u domaćoj režiji, veoma tačno razblaživanje nije generalno moguće ili pogodno. U uputstvima za pacijenta, korak razblaživanja se može nazvati razblaživanjem 25 ml jedinice rastvora (koja se može nazvati kao "5 kašičica") sa vodom da bi se napravio rastvor od 125 ml (koji se može nazvati kao „približno pola čaše rastvora“). Na primer, jedinica od 25 ml rastvora je razblažena u 100 ml vode da bi se dobilo 125 ml konačnog rastvora za piće.

Tipična doza je 125 ml razblaženog rastvora, a takva doza poželjno sadrži aktivne sastojke u količinama prikazanim u tabeli ispod (pored konzervansa, bilo koje arome i zaslađivača). Kao odsustvo zaslađivača Acesulfama K u MOVICOL PLAIN rastvoru čini potrebnim da se poveća količina kalijum hlorida, za „čist“ rastvor je prikazan poseban skup količina. U alternativnoj režiji (na primer za pedijatrijsku upotrebu ili kod pacijenata sa blagom konstipacijom), tipična doza je 62,5 ml razblaženog rastvora, a takva doza poželjno sadrži alternativne količine aktivnih sastojaka prikazanih u tabeli ispod:

[0073] Za pripremu doze od 125 ml, odgovarajuća zapremina koncentrovanog rastvora prema pronalasku je razblažena vodom da se dobije 125 ml.

[0074] Shodno tome, pronalazak dalje obezbeđuje tretmansku jedinicu rastvora prema pronalasku, pri čemu jedinica tretmana ima zapreminu potrebnu da se obezbedi 11 do 15 g PEG-a kada je razblažen sa vodom do 125 ml. Alternativni jedinični tretman rastvora iz pronalaska ima zapreminu potrebnu da se obezbedi 5,5 do 7,5 g PEG-a kada je razblažen do 62,5 ml. Na primer, jedinični tretman ima zapreminu potrebnu za obezbeđivanje komponenata u količinama prikazanim u tabeli neposredno iznad.

[0075] Na primer, jedinični tretman može biti od 10 do 50 ml koncentrovanog rastvora prema pronalasku. Na primer, ako rastvor prema pronalasku sadrži 525 g PEG 3350 po litru, tada je potrebno 25 ml da se obezbedi količina PEG-a koja je prikazana u gornjoj tabeli. Stoga, poželjan je jedinični tretman od 20 do 40 ml, na primer 25 do 30 ml, posebno 25 ml. Shodno tome, pronalazak dalje obezbeđuje jedinični tretman od 10 do 50 ml rastvora prema pronalasku. Poželjno, jedinični tretman je od 20 do 40 ml, na primer 25 do 30 ml, posebno 25 ml. Za upotrebu u alternativnom okruženju (na primer za pedijatrijsku upotrebu ili kod pacijenata sa blagom konstipacijom) gore pomenutom, sve količine u jediničnom tretmanu su prepolovljene.

[0076] Pronalazak obezbeđuje jedinični tretman koji sadrži 7,8 do 62,5 ml vode koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) N x (70 do 130) g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonat;

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

gde je N u opsegu od 2 do 8; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol. Na primer, jedinični tretman može da sadrži 10 do 50 ml rastvora u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 350 do 600 g/L PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionu aromu; i

(g) opcioni zaslađivač; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

2

[0077] U poželjnim aspektima, rastvor u jediničnom tretmanu ima prethodno pomenute karakteristike u odnosu na rastvore iz pronalaska.

Jedinični tretman može da sadrži 7,8 do 62,5 ml, na primer 10 do 50 ml rastvora u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim težinama:

(a) 3,50 do 30 g PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500;

(b) 0,08 do 1,0 g natrijum hlorida;

(c) 0,01 do 0,15 g kalijum hlorida;

(d) 0,03 do 0,55 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opciona aroma; i

[0078] Poželjni jedinični tretman sadrži 10 do 50 ml rastvora u vodi, koji sadrži sledeće komponente u sledećim težinama:

(a) 11 do 15 g PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) 0,3 do 0,4 g natrijum hlorida;

(c) 0,035 do 0,055 g kalijum hlorida;

(d) 0,15 do 0,25 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionalnu aromu; i

[0079] Poželjni jedinični tretman sadrži 20 do 50 ml rastvora u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim težinama:

(a) 13,125 g PEG-a prosečne molekulske težine od 3350;

(b) 0,3507 g natrijum hlorida;

(c) 0,0466 g kalijum hlorida;

(d) 0,1785 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionu aromu; i

(g) opcionalni zaslađivač i pri čemu konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

[0080] Takav jedinični tretman je, na primer, za razblaživanje sa vodom u zapremini koja zavisi od koncentracije sastojaka. Tretman od 20 ml jedinice će obično biti kombinovan sa 105 ml vode; jedinični tretman od 25 ml će obično biti kombinovan sa 100 ml vode; jedinični tretman od 30 ml će obično biti kombinovan sa 95 ml vode; tretman od 40 ml jedinice će obično biti kombinovan sa 85 ml vode, a tretman od 50 ml jedinice će obično biti kombinovan sa 75 ml vode.

Za upotrebu u alternativnoj postavci (na primer za pedijatrijsku upotrebu ili kod pacijenata sa blagom konstipacijom) gore pomenutim, sve količine u jediničnom tretmanu su prepolovljene. Stoga, alternativni poželjni jedinični tretman sadrži 10 do 25 ml rastvora u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim težinama:

(a) 6,563 g PEG-a prosečne molekulske težine od 3350;

(b) 0,01754 g natrijum-hlorida;

(c) 0,0233 g kalijum hlorida;

(d) 0,0893 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) opcionu aromu; i

[0081] Takav jedinični tretman je, na primer, za razblaživanje sa vodom u zapremini koja zavisi od koncentracije sastojaka. Jedinični tretman od 10 ml će obično biti kombinovan sa 52,5 ml vode; jedinični tretman od 15 ml će obično biti kombinovan sa 47,5 ml vode; jedinični tretman od 20 ml će obično biti kombinovan sa 42,5 ml vode; jedinični tretman od 25 ml će obično biti kombinovan sa 37,5 ml vode.

Kao što je gore pomenuto, pronalazak obezbeđuje kontejner koji sadrži rastvor prema pronalasku. Takav kontejner može, na primer, da sadrži:

(a) N x (10 do 16) g PEG-a prosečne molekulske težine od 2500 do 4500;

(b) N x (0,26 do 0,44) g natrijum hlorida;

(c) N x (0,035 do 0,056) g kalijum hlorida;

(d) N x (0,14 do 0,22) g natrijum bikarbonata;

2

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

(h) vodu do zapremine V

gde je N 1 do 80, V je 20 ml do 1000 ml, a V (u ml) je takav da je V/N ≦ 67,5; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

[0082] Na primer, kontejner može da sadrži:

(a) x x 262,50 g polietilenglikola (PEG) 3350;

(b) x x 7,014 g natrijum hlorida;

(c) x x 0,932 g kalijum hlorida;

(d) x x 3,570 g natrijum bikarbonata;

(e) x x količina konzervansa;

(f) opciono x x količina arome;

(g) opcionalno x x količina zaslađivača; i

(h) vode do x x 500 ml; i

Gde x je 0,5 do 2, na primer x je 0,5 ili 1; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

[0083] Takav kontejner može, na primer, da sadrži:

(a) 262,50 g PEG 3350;

(b) 7,014 g natrijum-hlorida;

(c) 0,932 g kalijum hlorida;

(d) 3,570 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol;

(f) opcionu aromu;

(g) opcionalni zaslađivač; i

(h) vodu do 500 ml

Alternativni kontejner može da sadrži:

(a) 131,25 g PEG 3350;

(b) 3,507 g natrijum hlorida;

2

(c) 0,466 g kalijum hlorida;

(d) 1,785 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol;

(f) opcionu aromu;

(g) opcionalni zaslađivač; i

(h) vodu do 250 ml

Alternativni kontejner može da sadrži:

(a) 78,75 g PEG 3350;

(b) 2,1042 g natrijum hlorida;

(c) 0,2796 g kalijum hlorida;

(d) 1,071 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol;

(f) opcionu aromu;

(g) opcionalni zaslađivač; i

(h) vodu do 150ml

[0084] Alternativni kontejner može da sadrži:

(a) 52,5 g PEG 3350;

(b) 1,4028 g natrijum hlorida;

(c) 0,1864 g kalijum hlorida;

(d) 0,714 g natrijum bikarbonata;

(e) konzervans koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol;

(f) opcionu aromu;

(g) opcionalni zaslađivač; i

(h) vodu do 100 ml

[0085] U takvim posudama, poželjne količine i vrste konzervansa, arome i zaslađivača su kao što je gore opisano u odnosu na rastvore iz pronalaska, podešeni tamo gde je to potrebno za količinu vode u kontejnerima.

[0086] Rastvori prema sadašnjem pronalasku, opciono predstavljeni u kontejneru koji sadrži višestruke tretmanske jedinice, poželjno su obezbeđeni sa uputstvima za upotrebu. Uputstva mogu uputiti korisnika da razblaži navedenu zapreminu rastvora iz pronalaska sa navedenom

2

zapreminom vode. Na primer, uputstva mogu uputiti korisnika da razblaži rastvor do zapremine od 125ml za upotrebu. Ako rastvor pronalaska sadrži 525 g PEG 3350 po litru, tada je potrebno 25 ml da obezbedi količinu PEG-a prikazanu u gornjoj tabeli, a uputstva mogu uputiti korisnika da razblaži 25 ml rastvora sa 100 ml vode.25 ml odgovara 5 uobičajenih čajnih kašičica.100 ml je jednako uobičajenoj "polovini pune čaše vode". Za nivo tačnosti koji se obično zahteva za ovaj oblik lekova, približne jedinice zapremine, kao što su „čajne kašičice“ i „čaše“ su generalno adekvatne, a informacija pacijentu može biti odgovarajuće formulisana. Za upotrebu u alternativnoj postavci (na primer za pedijatrijsku upotrebu ili kod pacijenata sa blagom konstipacijom) gore pomenutoj, uputstva mogu uputiti korisnika da razblaži 12,5 ml rastvora sa 50 ml vode. 12,5ml odgovara 2,5 uobičajenih kašičica. 50ml odgovara uobičajenoj "četvrtini pune čaše vode".

[0087] Pronalazak dalje obezbeđuje komplet koji sadrži posudu koja sadrži rastvor pronalaska zajedno sa uputstvima kako je gore izloženo, na primer upućujući korisnika da razblaži navedenu zazpreminu rastvora iz pronalaska sa određenom zapreminom vode. Pronalazak dalje obezbeđuje komplet koji sadrži posudu koja sadrži rastvor ovog pronalaska zajedno sa mernim priborom za merenje definisane zapremina rastvora. Primeri mernog pribora uključuju merne čaše, merne kašike, merne epruvete i špriceve. Ako rastvor pronalaska sadrži 525 g PEG 3350 po litru, tada je potrebno 25 ml da se obezbedi količina PEG-a prikazana u gornjoj tabeli. Na taj način, merni dodatak poželjno omogućava merenje tretmana od 25 ml jedinice iz boce. [0088] Merni pribor može biti prilagođen za pričvršćivanje na kontejner, na primer, može biti u obliku poklopca koji pristaje preko i drži se za zatvarač kontejnera u skladištu, a može se držati odvojeno od kontejnera za odmeravanje potrebne zapremine rastvora. Merni pribor može imati mernu zapreminu tako da nekoliko mernih dodataka u potpunosti obezbeđuje potrebnu zapreminu jedinice tretmana. Na primer, za obezbeđivanje zapremine od 25 ml jedinice tretmana, merni dodatak može obezbediti merenje zapremine od 25 ml, 12,5 ml (potrebna dva), 8,333 ml (potrebna tri), 6,25 ml (potrebna 4) ili 5 ml (potrebna 5) . Pogodni merni pribor može imati potrebnu zapreminu kao njegov ukupni kapacitet, ili može biti obezbeđen sa jednom ili više linija za gradaciju kako bi pokazao potrebnu zapreminu. U jednoj realizaciji, merni pribor je poklopac koji omogućava merenje zapremine jedinice od 25 ml. Za upotrebu u alternativnoj postavci (na primer za pedijatrijsku upotrebu ili kod pacijenata sa blagom konstipacijom) gore pomenutoj, količine koje su ovde pomenute su prepolovljene. Za distribuciju i prodaju, kontejner se može isporučiti u spoljašnjoj ambalaži, kao što je kutija. Uputstva se mogu naći na medijumu, na primer papiru, unutar spoljašnjeg pakovanja. Uputstva se mogu štampati na spoljašnjoj ambalaži ili na samoj ambalaži. Kartonska kutija može sadržati kontejner, merni pribor i uputstva.

2

[0089] Pronalazak obezbeđuje postupak pripreme rastvora za lečenje konstipacije ili fekalne impakcije, postupak koji sadrži kombinovanje zapremine (na primer, zapremine jedinice za lečenje) rastvora pronalaska sa vodom. Takođe je ovde opisan postupak pripreme laksativnog rastvora koji sadrži kombinovanje zapremine (na primer zapremine jedinice za lečenje) rastvora pronalaska sa vodom. Takođe je ovde opisan laksativni rastvor ili rastvor za lečenje fekalne impakcije koji je pripremljen kombinovanjem rastvora iz pronalaska sa vodom.

[0090] Nakon što je rastvor pronalaska razblažen kombinovanjem sa vodom, dobijeni laksativni rastvor je pogodan za upotrebu u lečenju konstipacije ili fekalne impakcije. Takođe je ovde opisan postupak lečenja konstipacije ili fekalne impakcije koji obuhvata oralnu primenu kod subjekta laksativnog rastvora pripremljenog kombinovanjem rastvora iz pronalaska sa vodom. Pronalazak takođe, obezbeđuje rastvor pripremljen kombinovanjem rastvora iz pronalaska sa vodom za upotrebu kao lek; na primer, lek može biti za upotrebu u lečenju konstipacije ili fekalne impakcije. Rastvor za upotrebu u ovde opisanom postupku ima poželjne karakteristike, gore opisane u odnosu na rastvore pronalaska.

[0091] U poželjnom režimu, pacijentu je upućen da uzima 25 ml rastvora prema pronalasku razblažen u 100 ml vode 1-3 puta dnevno u podeljenim dozama, u skladu sa individualnim odgovorom ili težinom konstipacije. Za lečenje fekalne impakcije, pacijent je upućen da uzima 25 ml rastvora ovog pronalaska razblažen u 100 ml vode 1-8 puta dnevno, u skladu sa individualnim odgovorom ili težinom fekalne impakcije.

[0092] Pronalazak dalje obezbeđuje vodeni rastvor sledećih komponenata, u sledećim koncentracijama:

(a) 70 do 130 g/L PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500;

(b) 1,6 do 4,0 g/L natrijum hlorida;

(c) 0,2 do 0,6 g/L kalijum hlorida;

(d) 0,6 do 2,2 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervansa;

(f) opcione arome; i

(g1) sukraloze

(g2) opcionalno dodatnog zaslađivača; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

Otkriveno je da rastvor ima naročito prihvatljiv ukus. Sukraloza može, na primer, biti prisutna u količini od 0,012 do 0,04 g po litru, poželjno u okviru opsega u kome je donja granica 0,012, 0,016 ili 0,020 g po litru, a gornja granica je, nezavisno, 0,004, 0,036, 0,032 ili 0,028 g po litru.

2

Na primer, takav rastvor može da sadrži 0,024 g sukraloze po litru. Rastvor može da sadrži opcionalni konzervans (e), opcionalnu aromu (f) i opcionalno dodatni zaslađivač (g2) vrste koji su ovde opisani na drugom mestu. Koncentracije komponenata (a) do (g2) u takvom rastvoru su poželjno količine do kojih se dolazi nakon razblaživanja koncentrovanog rastvora ovog pronalaska, gore opisanog, na primer koncentracija komponente može biti jedna petina gore opisane koncentracije za tu komponentu u odnosu na koncentrovani rastvor ovog pronalaska. Rastvor je pogodan za upotrebu kao lek, na primer za lečenje konstipacije ili fekalne impakcije, a ovde je opisana je metoda lečenja takvih stanja. Navedene komponente mogu biti obezbeđene u obliku za kombinaciju sa vodom da bi se dobio takav rastvor. Na primer, komponente mogu biti obezbeđene kao koncentrovani rastvor u vodi ili kao suvi prašak. Suvi prašak može biti dostupan u kresici, na primer koji sadrži jediničnu dozu. Na primer, kesica može da sadrži 13,1250 g Makrogola (polietilenglikola) 3350, 0,3507 g natrijum hlorida, 0,1785 g natrijum bikarbonata, 0,0466 ili 0,0502 g kalijum hlorida i sukraloze.

Pronalazak dalje obezbeđuje rastvor sledećih komponenata u vodi u sledećim koncentracijama:

(a) 70 do 130 g/L PEG-a prosečne molekulske mase od 2500 do 4500;

(b) 1,6 do 4,0 g/L natrijum hlorida;

(c) 0,2 do 0,6 g/L kalijum hlorida;

(d) 0,6 do 2,2 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervansa koji sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol;

(f) arome izabrane od soka od pomorandže i tropskog voća; i

(g) opcionalnog zaslađivača.

[0093] Nađeno je da rastvor ima naročito prihvatljiv ukus. Aroma odabrana između soka od pomorandže i arome tropskog voća može biti prisutna pri nivou od 0,2 do 2,0 g po litru, na primer od 0,2 do 1 g po litru, naročito od 0,4 do 0,8 g po litru, na primer 0,64 g po litru. Rastvor može da sadrži opcionalni zaslađivač (g) od vrsta opisanih ovde na drugom mestu. Koncentracije komponenata (a) do (g) u takvom rastvoru su poželjno količine dobijene nakon razblaživanja koncentrovanog rastvora ovog pronalaska, gore opisanog, na primer koncentracija komponente može biti jedna petina gore opisane koncentracije za tu komponentu u odnosu na koncentrovani rastvor ovog pronalaska. Rastvor je pogodan za upotrebu kao lek, na primer za lečenje konstipacije ili fekalne impakcije, a obezbeđena je i metoda lečenja takvih stanja. Navedene komponente mogu biti obezbeđene u obliku za kombinaciju sa vodom da bi se dobio takav rastvor. Na primer, komponente mogu biti obezbeđene u obliku koncentrovanog rastvora u vodi ili kao suvi prašak. Suvi prašak može biti dostupan u kesici, na primer koji sadrži jediničnu dozu.

Na primer, kesica može da sadrži 13,1250 g Makrogola (Polietilen glikol) 3350, 0,3507 g natrijum hlorida, 0,1785g natrijum bikarbonata, 0,0466 ili 0,0502 g kalijum hlorida i arome izabrane od soka od pomorandže i tropskog voća.

Primeri

[0094] Sledeći neograničavajući primeri ilustruju pronalazak. Svi rastvori u primerima sadrže komponente tabele 1.

Tabela 1: Zajedničke komponente rastvora iz primera

Primeri 1, 2 i 3: Mikrobiološko ispitivanje rastvora

[0095] U svakom od primera 1, 2 i 3 koji slede, mikrobiološko ispitivanje je izvedeno na sledeći način:

Mikrobiološko stanje uzoraka je određeno prema Evropskoj farmakopeji (EP) 5.6, Odeljak 2.6 12 "Mikrobiološko ispitivanje nesterilnih proizvoda (ukupan održivi aerobni broj)". U svakom slučaju u Primerima 1, 2 i 3, u uzorcima se ne mogu detektovati mikrobni kontaminanti i za njih je utvrđeno da su u dobrom vidljivom i mikrobiološkom stanju sadržeći manje od 10 jedinica koje formiraju koloniju po g (CFU/g). U nekim, ali ne svim slučajevima, meren je pH uzorka. pH merenja se mogu izvršiti pomoću pH metra za kompenzaciju temperature „pH ep“ Hanna

1

Instruments. U nekim slučajevima, pH uzorka je podešen pre nego što je započeto testiranje (kao što je naznačeno).

Protokol ispitivanja mikrobiološkog izazova:

[0096] Pet delova od 20 g od svakog uzorka je prebačeno u sterilne staklene boce i odvojeno inokulisano sa 0,2 ml kulture ispitivanih vrsta, kao što je niže detaljno opisano. Korišćene ispitivane vrste uključuju sledeće prikazane u Tabeli 2, koje su navedene u Tabeli sa skraćenicama koje se koriste u nastavku.

Tabela 2:

[0097] Inokulisani delovi uzorka su mešani pomoću sterilnih instrumenata i čuvani na sobnoj temperaturi. Zatim je usledio protokol izazovnog testa EP 1999. U donjim tabelama sa rezultatima, u prvoj koloni je dat nivo početnog inokuluma (u CFU/g), a brojevi CFU/g prisutni nakon 14 i 28 dana su dati u narednim kolonama. Za Candida albicans i Aspergilus niger, u Tabelama je dat „faktor“. Taj faktor je višestruk za koji broj je CFU/g smanjen od nivoa početnog inokuluma za 14 dana. EP kriterijumi za prolaznost su prikazani u Tabeli 3, kao što je navedeno u tabeli 5.1.3-.3 Oralni preparati u Evropskoj farmakopeji (EP) 6.0, Odeljak 5.1.3 „Efikasnost antimikrobne zaštite“.

Tabela 3:

2

Poredbeni primer 1: Mikrobiološko ispitivanje rastvora kojima nedostaje konzervans

[0098] Pripremljeni su rastvori 1A i 1B, koji sadrže komponente u količinama prikazanim u Tabeli 1 gore (osim što za rastvor 1B nije bilo Acesulfama K, a količina kalijum hlorida je bila 0,0502 g) zajedno sa komponentama u Tabeli 4 za 32,5 ml. (Pripremljen je 1 litar rastvora u svakom slučaju, koji sadrži ukupnu masu od 424,95 g čvrste supstance u slučaju 1A i 421,68 g čvrste supstance u slučaju 1B).

Tabela 4:

[0099] Aroma limuna i limete je korigens ukusa u MOVICOL prašku koji se u Velikoj Britaniji prodaje od strane Norgine Limited (Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, Ujedinjeno Kraljevstvo). Rastvori 1A i 1B se najlakše pripremaju rastvaranjem komercijalno dostupnog praška arome MOVICOL Lemon-Lime i MOVICOL PLAIN (tj. nearomatizovanog) praška. Ovakvi rastvori se mogu pripremiti rastvaranjem 20 komercijalno dostupnih kesica u vodi do 650 ml.

Rezultati ispitivanja Tabela 5:

[0100] Rastvor 1B nije postigao potrebnu redukciju log-a za kvasce. Rastvor 1A nije postigao potrebnu redukciju log-a bilo za kvasce ili za plesni. Shodno tome, nađeno je da rastvori bez bilo kakvog konzervansa nisu pogodni za upotrebu kao koncentrati za pripremu oralnih lekova.

Primer 2: Mikrobiološko ispitivanje rastvora koji uključuju konzervans

[0101] Pripremljeni su rastvori 2A do 2Q. Svaki rastvor je sadržao komponente prikazane u Tabeli 1, zajedno sa pojedinačnim komponentama prikazanim u Tabelama 6a i 6b.

[0102] Natrijum propil paraben (natrijum propil 4-hidroksbenzoat) je dostupan pod trgovačkim imenom Iscaguard PS. Mešavina metil parabena (18%), etil parabena (9%) i benzil alkohola (73%) je dostupna pod trgovačkim imenom Iscaguard MEB. Fenoksietanol je dostupan pod trgovačkim imenom Iscaguard PE. Metil paraben je dostupan pod trgovačkim imenom Iscaguard M. Etil paraben je dostupan pod trgovačkim nazivom Iscaguard E. Propil paraben je dostupan pod trgovačkim nazivom Iscaguard P. Mešavina metil parabena (18%), etil parabena (9%) i fenoksietanola (73 %) je dostupna pod trgovačkim nazivom Iscaguard MEP. Svi ovi Iscaguard proizvodi su dostupni od kompanije ISCA UK Ltd (Nine Mile Point Industrial Estate, Crosskeys, Newport, NP117HZ, UK). Mešavina metil parabena (15%), etil parabena (10%) i fenoksietanola (75%) je dostupna od kompanije S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG137YH, Ujedinjeno Kraljevstvo) pod trgovačkim nazivom Paratexin BSB.

[0103] U tabelama 6a i 6b, aroma "TF" je tropsko voće, a aroma "OJ" je sok pomorandže. Dostupne su od kompanije Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN). Rezime rezultata ispitivanja efikasnosti konzervansa (samo C. Albicans i A.Niger) je prikazan u tabelama 6a i 6b. Detalji su prikazani u tabelama 7 do 11b.

4

Test Run II - Rezultati ispitivanja Tabela 7:

Test Run III - Rezultati ispitivanja Tabela 8:

Test Run IV - Rezultati ispitivanja Tabela 9:

Test Run V - Rezultati ispitivanja Tabela 10:

Test Run VI - Rezultati ispitivanja Tabele 11a i 11b:

[0104] Iz rezultata u tabelama 7 do 11 (sažeto u tabeli 6) vidi se da je većina konzervanasa postigla smanjenje broja održivih mikroorganizama u ispitivanjima. Videlo se da je kombinacija mešavine metil parabena, etil parabena i benzil alkohola posebno efikasna protiv plesni (A. niger).

[0105] Rastvori 2A, 2B, 2M, 2N, 2P i 2Q nisu postigli potrebnu log redukciju plesni (A. niger) da bi zadovoljili kriterijum Evropske farmakopeje, iako je uočeno smanjenje broja održivih mikroorganizama. Rastvor 2F nije postigao potrebnu redukciju log-a za bakterije (S. aureus) ili plesan (A. niger) u vremenskoj tački od 14 dana. Slično tome, rastvor 2G nije postigao potrebnu redukciju log-a za bakterije (S. aureus) ili plesni (A. niger) u vremenskoj tački od 14 dana. Rastvor 2I takođe nije uspeo da postigne traženo smanjenje log-a za bakteriju S. aureus. U rastvoru 2L primećen je ponovni rast A. niger.

[0106] Shodno tome, iako su rastvori 2A, 2B, 2F, 2G, 2I, 2L, 2M, 2N, 2P i 2Q pokazali smanjenje broja održivih mikroorganizama za svaki organizam, otkriveno je da nisu dovoljno sačuvani za oralnu farmaceutsku upotrebu sa testiranim nivoom konzervansa.

[0107] Rastvori 2C, 2D, 2E, 2H, 2J i 2K su postigli neophodno smanjenje log-a za bakterije, kvasce i plesan. Shodno tome, nađeno je da su rastvori pogodni za oralnu farmaceutsku upotrebu.

Primer 3: Mikrobiološka ispitivanja rastvora koji uključuju mešavinu konzervansa metil parabena, etil parabena i benzil alkohola

[0108] Pripremljeni su rastvori 3A do 3D. Svaki rastvor je sadržao komponente prikazane u Tabeli 1, zajedno sa pojedinačnim komponentama prikazanim u Tabeli 12.

Tabela 12:

[0109] U Tabeli 12, aroma "OJ" je aroma soka pomorandže, dostupna od Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN). Rastvori 3A do 3D su pripremljeni svaki kao šarže od 200 ml.

Test Run VII - Tabele rezultata ispitivanja 13a i 13b:

4

[0110] Pripremljeni su rastvori 3E do 3G. Svaki rastvor je sadržao komponente prikazane u Tabeli 1, zajedno sa pojedinačnim komponentama prikazanim u Tabeli 14.

Tabela 14:

[0111] U Tabeli 14, aroma "TF" je tropsko voće, dostupna od kompanije Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN).

[0112] Svaki od rastvora 3E do 3G je pripremljen kao šarža od 500 ml dodavanjem konzervansa u 500 ml osnovnog rastvora ostalih komponenata, osnovni rastvor je pripremljen u zapremini od 2l.

Test Run VIII - Rezultati ispitivanja tabela 15:

[0113] Rastvori 3A, 3B i 3C nisu postigli potrebnu log redukciju za plesni (A. niger) pri nivoima konzervansa 0,1, 0,15 i 0,2%. Rastvor 3D, sa nivoom konzervansa od 0,25%, postigao je potrebnu log redukciju prema svim ispitivanim vrstama. Prema tome, otkriveno je da je rastvor 3D pogodan za farmaceutsku upotrebu.

Primer 4: Rastvori iz pronalaska

[0114] Pripremljeni su rastvori 4A do 4B. Rastvori su sadržali komponente prikazane u Tabeli 16.

Tabela 16: Sastav rastvora

[0115] Rastvori sa komponentama 4A i 4B prikazani u Tabeli 16 postigli su potrebnu log redukciju prema svim ispitivanim vrstama (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans i Aspergilus niger) kao što zahteva Evropska farmakopeja, kao što je gore opisano. Shodno tome, nađeno je da su rastvori 4A i 4B pogodni za oralnu farmaceutsku upotrebu.

Primer 5: Kontejner koji sadrži rastvor prema pronalasku

[0116] Boca 5a: Polietilen tereftalatna (PET) boca od 500 ml sadrži 500 ml rastvora 4A, gore opisanog u Primeru 4. Boca je obezbeđena sa poklopcem koji se može ponovo zatvoriti i kapislom koja se podešava preko i steže na poklopac. Kapisla je pogodna za merenje zapremine jedinice tretmana od 25 ml. Boca je obezbeđena u kutiji sa uputstvima za upotrebu. Uputstva uključuju instrukciju da treba da se odmeri 25 ml rastvora i razblaži sa 100 ml vode da bi se postigla doza od 125 ml za lečenje.

[0117] U analognim bocama, Boca 5b, sadrži 500 ml rastvora 4B, opisanog gore u Primeru 4; Boca 5c je polietilen tereftalatna (PET) boca od 250 ml koja sadrži 250ml rastvora 4A; i boca 5d je boca polietilen tereftalata (PET) od 250 ml koja sadrži 250 ml rastvora 4B, opisanog gore u Primeru 4.

[0118] Boce 5e, 5f, 5g i 5h su iste kao boce 5a, 5b, 5c i 5d respektivno, ali sa kapislom koja je pogodna za merenje zapremine jedinice tretmana od 12,5 ml i uputstvima koja sadrže uputstva da 12,5 ml rastvora treba izmeriti i razblažiti sa 50 ml vode da bi se postigla doza lečenja od 62,5 ml.

4

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Rastvor u vodi koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) N x (70 do 130) g/L polietilenglikola (PEG) koji ima prosečnu molekulsku težinu od 2500 do 4500;

(b) N x (1,6 do 4,0) g/L natrijum hlorida;

(c) N x (0,2 do 0,6) g/L kalijum hlorida;

(d) N x (0,6 do 2,2) g/L natrijum bikarbonata;

(e) N x količina konzervansa;

(f) opciono N x količina arome; i

(g) opciono N x količina zaslađivača

2. Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da rastvor sadrži N x (0,3 do 1,4) g/L konzervansa.

3. Rastvor prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koji sadrži N x (0,02 do 0,2) g/L zaslađivača, na primer koji sadrži jedan ili oba acesulfam K i sukralozu, i / ili rastvor sadrži N x (0,2 do 2) g/L arome, na primer, aromu soka pomorandže ili tropskog voća.

4. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time da je N u opsegu od 3 do 7, na primer u opsegu od 4 do 6, na primer 5.

5. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, da su komponente (a) do (g) potpuno rastvorene.

6. Rastvor prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži sledeće komponente pri sledećim koncentracijama:

(a) 350 do 600 g/L polietilenglikola (PEG) prosečne molekulske težine od 2500 do 4500; (b) 8,0 do 20 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,0 do 3,0 g/L kalijum hlorida;

(d) 3,0 do 11 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) po izboru aromu; i

(g) po izboru zaslađivač;

i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

7. Rastvor prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, da rastvor sadrži 1,5 do 7,0 g/L konzervansa.

8. Rastvor prema patentnom zahtevu 6 ili 7, koji sadrži 0,1 do 1,0 g/L zaslađivača, na primer koji sadrži jedan ili oba acesulfam K i sukralozu, i / ili rastvor sadrži 1,0 do 10 g/L arome, na primer aromu soka od pomorandže ili tropskog voća.

9. Rastvor prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži sledeće komponente u sledećim koncentracijama:

(a) 525 g/L polietilenglikola (PEG) prosečne molekulske težine od 2500 do 4500; (b) 14,028 g/L natrijum hlorida;

(c) 1,864 g/L kalijum hlorida;

(d) 7,140 g/L natrijum bikarbonata;

(e) konzervans;

(f) po izboru aromu; i

(g) po izboru zaslađivač;

i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

10. Rastvor prema patentnom zahtevu 9, koji sadrži:

(e) 2,5 ili 3,5 g/L konzervansa;

(f) 3,2 g/L arome; i

(g) 0,52 g/L zaslađivača.

11. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koji je u osnovi bez bilo koje sulfatne komponente.

4

12. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde je konzervans aktivan i/ili se ne degradira tokom vremena pri alkalnom pH.

13. Rastvor u vodi prema patentnom zahtevu 1, karakterisan time što sadrži sledeće komponente:

13,1250 g PEG 3350

0,3507 g Natrijum hlorida

0,0466 g Kalijum hlorida

0,1785 g Natrijum bikarbonata

0,0100 g Acesulfama K

0,0625 g mešavine metil parabena (18%), etil parabena (9%) i benzil alkohola (73%)

0,0800 g arome soka pomorandže

0,0030 g Sukraloze

do 25ml Vode

14. Kontejner koji sadrži rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13.

15. Kontejner koji sadrži rastvor prema patentnom zahtevu 14, naznačen time da kontejner sadrži 25 ml, 100ml, 150ml, 250ml ili 500 ml rastvora.

16. Kontejner prema patentnom zahtevu 14, koji sadrži:

(a) x x 262,50 g polietilenglikola (PEG) 3350;

(b) x x 7,014 g natrijum hlorida;

(c) x x 0,932 g kalijum hlorida;

(d) x x 3,570 g natrijum bikarbonata;

(e) x x količina konzervansa;

(f) opciono x x količina arome;

(g) opciono x x količina zaslađivača; i

(h) vode do x x 500 ml;

4

gde je x 0,5 do 2, na primer x je 0,5 ili 1; i gde konzervans sadrži metil paraben, etil paraben i benzil alkohol.

17. Komplet koji sadrži kontejner prema patentnom zahtevu 14, 15 ili 16, zajedno sa uputstvima za upotrebu, na primer upućujući korisnika da razblaži navedenu zapreminu rastvora sa navedenom zapreminom vode.

18. Komplet koji sadrži kontejner prema patentnom zahtevu 14, 15 ili 16, ili komplet prema patentnom zahtevu 17, zajedno sa mernim priborom za merenje definisane zapremine rastvora.

19. Postupak za pripremu rastvora koncentrata prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, koji obuhvata kombinovanje komponenata (a) do (g) sa vodom.

20. Postupak za pripremu rastvora za lečenje konstipacije ili fekalne impakcije, postupak koji obuhvata kombinovanje rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 sa vodom.

21. Rastvor koji je pripremljen kombinovanjem rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 sa vodom, za upotrebu kao lek.

22. Rastvor prema patentnom zahtevu 21, za upotrebu u lečenju konstipacije ili fekalne impakcije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5