AT12341U1 - Polyethylenglykol- und konservierungsmittel- aufweisende elektrolytlösungen - Google Patents

Description

österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15

Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Lösungen für die Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung. Sie bezieht sich insbesondere auf Konzentrate zur Verwendung bei der Herstellung von Lösungen, die Polyethylenglykol (PEG) und Elektrolyte umfassen.

[0002] Konstipation ist ein weit verbreiteter Zustand, der im Allgemeinen zu Unbehagen führt. Das physikalische Vorliegen von Fäces, die im Kolon und/oder im Rektum zurückgehalten werden, führt zu einem Gefühl der Indisposition und zu Kopfweh. Im Fall einer länger andauernden Konstipation kann eine Dyschezie aus dem Vorliegen von Skybalum oder Fäkalsteinen im Rektum resultieren.

[0003] Es wurden zahlreiche Behandlungen für Konstipation entwickelt, einschließlich Ernährungsmanipulation (zum Beispiel durch Erhöhung des Fasergehalts der Nahrung Entfernung von Nahrungsmitteln, die als eine Konstipation verursachend angesehen werden), Laxativa und Einlaufmittel. Laxativa sind Mittel, die eine Defäkation fördern und unterstützen. Osmotische Laxativa wirken, indem sie Wasser im Kolonlumen zurückhalten, wodurch sie der normalen Dehydratisierungswirkung des Kolons entgegenwirken. Indem die Dehydratisierungswirkung des Kolons unterdrückt wird, produziert das osmotische Laxativum einen Fäcesstrom, der weicher, massiger und leichter auszustoßen ist.

[0004] Derzeit ist eine Reihe osmotischer laxierender Behandlungen in Verwendung, die Polyethylenglykol (PEG) und Elektrolyte umfassen. In vielen Ländern sind verschiedene derartige PEG/Elektrolyt-Produkte auf dem Markt. Ein Beispiel für ein derartiges Produkt ist MOVICOL (eingetragene Marke von Edra AG, mit ausschließlicher Lizenz für die Norgine-Firmengruppe, und in Großbritannien vermarktet von Norgine Limited, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, Großbritannien). MOVICOL wird in einem Beutel bereitgestellt, der 13,8 g Pulver zur Überführung in eine orale Lösung enthält. Jeder Beutel enthält: 13,1250 g Macrogol (Polyethylenglykol (PEG)) 3350, 0,3507 g Natriumchlorid, 0,1785 g Natriumbicarbonat und 0,0466 g Kaliumchlorid. Dies ist die Standarddosis von MOVICOL. Es enthält auch Aromastoff und Süßungsmittel. MOVICOL ist seit 1995 auf dem Markt. MOVICOL PLAIN ist im Wesentlichen dasselbe Produkt wie MOVICOL, enthält aber kein(en) Aromastoff oder Süßungsmittel; um aber auf den Kaliumgehalt des Süßungsmittels einzustellen, enthält es etwas mehr Kaliumchlorid. Jeder Beutel MOVICOL PLAIN enthält: 13,1250 g Macrogol (Polyethylenglykol (PEG)) 3350, 0,3508 g Natriumchlorid, 0,1786 g Natriumbicarbonat und 0,0502 g Kaliumchlorid. Wenn MOVICOL oder MOVICOL PLAIN mit Wasser auf ein Volumen von 125 Milliliter gebracht wird, um ein Getränk herzustellen, ergibt jeder Beutel das Äquivalent von: 65 Millimol/Liter Natrium, 53 Millimol/Liter Chlorid, 17 Millimol/Liter Bicarbonat und 5,4 Millimol/Liter Kalium.

[0005] Eine Standarddosis von MOVICOL wird als Einheitsbehandlung in Pulverform in einem Beutel bereitgestellt. Patienten wird empfohlen, die Pulverinhalte eines Beutels mit Wasser unter Herstellung eines Getränks mit 125 ml zu kombinieren. Es wurde festgestellt, dass in der Praxis die Auflösung eine gewisse Zeit beanspruchen kann. Bei einer Lösung des MOVICOL-Typs ist es wichtig, dass der Patient nicht versucht, die Auflösung durch Erwärmen zu beschleunigen, da dies zu einer Zersetzung der Bicarbonat-Komponente führen wird. Die Zeit, die zur Lösung des Pulvers beansprucht wird, verursacht bei der Einstellung im Pflegeheim oder im Krankenhaus, wo Lösungen durch professionelle Pflegekräfte hergestellt werden, Ineffizienz. Bei der häuslichen Einstellung zur Selbstverabreichung kann dies beim Patienten Frustration verursachen und die Risiken verursachen, dass der Patient ein unvollständig gelöstes Präparat einnimmt, was die Wirksamkeit der Behandlung reduzieren würde. Die Beutel sind aus einem Laminat hergestellt, das aus vier Schichten besteht: Polyethylen geringer Dichte, Aluminium, Polyethylen geringer Dichte und Papier. Einige Patienten haben Schwierigkeit, die Beutel zum Öffnen zu handhaben und aufzureißen. Die Beutel sind nicht wieder verwendbar.

[0006] Für die Behandlung von Konstipation wird den Patienten geraten, einen Beutel gelöst zu 150 ml 1-3 mal am Tag entsprechend der Schwere der Konstipation einzunehmen. Eine Be- 1/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 handlung mit MOVICOL dauert üblicherweise etwa 2 Wochen. Es gibt verschiedene Situationen, bei denen MOVICOL für längere Behandlungen als 2 Wochen empfohlen wird, insbesondere bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine Konstipation verursachen (z. B. Opioide, zum Beispiel Morphin), oder die eine Krankheit haben, die mit Konstipation verbunden ist (zum Beispiel Parkinson'sche Erkrankung oder Multiple Sklerose (MS)). Üblicherweise kann für eine Langzeitbehandlung bei solchen chronischen Behandlungssituationen die Anzahl an Dosen pro Tag auf eine oder zwei nach unten eingestellt werden.

[0007] Für die Behandlung von Fäkalstauung ist die empfohlene Behandlung 8 Beutel am Tag jeweils gelöst zu 125 ml), die innerhalb von 6 Stunden genommen werden. Die Anzahl der Dosen kann bis zu 3 Tage benötigt werden.

[0008] MOVICOL-Beutel können in Schachteln mit 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 oder 100 Beutel bereitgestellt werden. Es werden nicht notwendigerweise alle Packungsgrößen-Schachteln zu einer beliebigen Zeit vermarktet. Beispiele für Schachteln, die auf dem Markt sind, sind solche, die 6, 30 oder 100 Beutel in der Schachtel (d. h. 6, 30 oder 100 Standarddosen) enthalten. Diese Dosen haben die folgenden Abmessungen: [0009] 6er-Packung: [0010] hat die Abmessungen 14,5 cm x 3,7 cm x 13,0 cm, was ein Volumen von 697,45 cm3 pro Packung ergibt, d. h. 116,24 cm3 pro Standarddosis.

[0011] 30er-Packung: [0012] hat die Abmessungen 14,5 cm x 9.0 cm x 13,0 cm, was ein Volumen von 1696,50 cm3 pro Packung ergibt, d. h. 56,55 cm3 pro Standarddosis.

[0013] 100er-Packung: [0014] hat die Abmessungen 29,0 cm x 14,5 cm x 12,5 cm, was ein Volumen von 5256,25 cm3 pro Packung ergibt, d. h. 52,56 cm3 pro Standarddosis.

[0015] Jeder Beutel misst grob 12 cm mal 7 cm und ist flach, wobei er sich auf 1 cm Dicke wölbt, wenn er voll ist.

[0016] Da viele Patienten MOVICOL oder ähnliche Konstipations-Behandlungslösungen chronisch nehmen (d. h. für längere Zeiträume), ist es üblicherweise notwendig, diese großen Mehr-fachpackungs-Schachteln entweder beim Patienten zu Hause oder im Pflegeheim oder im Krankenhaus in einem Arzneimittel-Aufbewahrungsschrank zu lagern. Beim Patienten zu Hause oder in einem Pflegeheim oder einem Krankenhaus müssen medizinische Produkte sorgfältig und sicher gelagert werden und Lagerraum für ein medizinisches Produkt ist im Allgemeinen hoch bewertet. Die große Raummenge, die durch die notwendigen Mehrfachpackungs-Schachteln beansprucht wird, kann teuer sein und Schwierigkeiten verursachen.

[0017] Es sind konzentrierte Lösungen von einigen Pharmazeutika bzw. Arzneimitteln zur Verdünnung bekannt, und eine geringe Menge ist auf dem Markt. Obwohl es Raum für praktische Verbesserungen bei der Verwendung für die Pulver-PEG/Elektrolyt-Zusammensetzungen auf dem Markt gibt, wurden noch keine konzentrierten Lösungen von PEG/ Elektrolyt zur Verdünnung zu PEG enthaltenden Laxativa bis zur Kommerzialisierung entwickelt. Konzentrierte Lösungen von PEG/Natriumsulfat-Spüllösungen wurden vorgeschlagen (siehe WO 2005/ 049049 und JP H1-132527), allerdings wurden keine derartigen Lösungen in den Handel gebracht. In WO 2005/049049 wurde offenbart, dass "konzentrierte Lösungen von Polyethylenglykol chemisch stabil sind und mikrobielles Wachstum nicht unterstützen" und demnach keine Konservierungsmittel benötigen. In JP H1-132527 werden Daten präsentiert, die zeigen, dass es in Lösungen von 118 g/l PEG 4000, 11,4 g/l Natriumsulfat, 1,48 g/l Kaliumsulfat, 2,93 g/l Natriumchlorid und 3,37 g/l Natriumbicarbonat und in Lösungen mit dem 1,5-, 2- und 2,5-fachen dieser Konzentrationen "überhaupt keine Vermehrung der Mikroorganismen gab". Es wurde somit offenbart, dass "keine Sterilisation oder zugesetzte Konservierungsmittel" benötigt wurden. Allerdings und im Gegensatz zu diesen Publikationen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass eine konzentrierte Lösung von PEG, Natriumchlorid, Kaliumchlorid 2/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 und Natriumbicarbonat (und nicht Natriumsulfat) mikrobielles Wachstum zu einem inakzeptablen Ausmaß unterstützt.

[0018] Es wurde von den Erfindern der vorliegenden Erfindung gefunden, dass ein Konservierungsmittel in Lösungen essentiell ist, die umfassen: N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat, (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid, (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid und (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat (und kein Natriumsulfat), worin N im Bereich von 2 bis 8 ist, zum Beispiel in Lösungen, die umfassen: 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat, 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid, 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid und 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat (und kein Natriumsulfat). Der Einschluss einer geeigneten Menge eines geeigneten Konservierungsmittels in einer solchen Lösung ermöglicht, dass mikrobielles Wachstum begrenzt oder eliminiert wird.

[0019] Um die oben genannten Schwierigkeiten zu überwinden, wird dementsprechend eine Lösung in Wasser bereitgestellt, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [0020] (a) N x (70 bis 130) g/l Polyethylenglykol (PEG), das ein durchschnittliches Molekular gewicht von 2500 bis 4500 hat; [0021] (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid; [0022] (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid; [0023] (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat; [0024] (e) N x eine Menge Konservierungsmittel; [0025] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [0026] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [0027] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[0028] Die Lösung ist ein Konzentrat zur N-fachen Verdünnung mit Wasser, um eine Lösung zur Einnahme bereitzustellen, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [0029] (a) 70 bis 130 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [0030] (b) 1,6 bis 4,0 g/l Natriumchlorid; [0031] (c) 0,2 bis 0,6 g/l Kaliumchlorid; [0032] (d) 0,6 bis 2,2 g/l Natriumbicarbonat; [0033] (e) eine Menge Konservierungsmittel; [0034] (f) gegebenenfalls eine Menge Aromastoff und [0035] (g) gegebenenfalls eine Menge Süßungsmittel.

[0036] Die Konzentratlösung ist vorzugsweise von Instruktionen begleitet, die den Verwender instruieren, auf das N-fache mit Wasser zu verdünnen. N muss keine ganze Zahl sein, ist aber für jede Komponente dieselbe Zahl. Eine Verdünnung einer Lösung mit dem Volumen V auf das N-fache erfordert den Zusatz eines Volumens (N-1) x V an Wasser. Vorzugsweise ist N von 3 bis 7, zum Beispiel von 4 bis 6, zum Beispiel 5.

[0037] Vorzugsweise ist die Menge an PEG N x (70 bis 120) g/l, bevorzugter N x (80 bis 120) g/l, bevorzugter N x (95 bis 115) g/l, zum Beispiel N x 105 g/l. Vorzugsweise ist die Menge an Natriumchlorid N x (2,1 bis 3,5) g/l, bevorzugter N x (2,4 bis 3,2) g/l, bevorzugter N x (2,6 bis 3,0) g/l, zum Beispiel etwa N x 2,8 g, zum Beispiel N x 2,8056 g/l. Vorzugsweise ist die Menge an Kaliumchlorid N x (0,28 bis 0,45) g/l, bevorzugter N x (0,32 bis 0,42) g/l, bevorzugter N x 3/35

österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 (0,35 bis 0,40) g/l, zum Beispiel etwa N x 0,37 g/l, zum Beispiel N x 0,3728 g/l. Vorzugsweise ist die Menge an Natriumbicarbonat N x (1,1 bis 1,7) g/l, bevorzugter N x (1,2 bis 1,6) g/l, bevorzugter N x (1,35 bis 1,50) g/l, zum Beispiel etwa N x 1,4 g/l, zum Beispiel N x 1,428 g/l.

[0038] Die Erfindung stellt zum Beispiel eine Konzentratlösung in Wasser bereit, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [0039] (a) 350 bis 600 g/l Polyethylenglykol (PEG), das ein durchschnittliches Molekularge wicht von 2500 bis 4500 hat; [0040] (b) 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid; [0041] (c) 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; [0042] (d) 30 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; [0043] (e) Konservierungsmittel; [0044] (f) optionalen Aromastoff und [0045] (g) optionales Süßungsmittel.

[0046] Lösungen der Erfindung sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von einer Sulfatkomponente. Lösungen der Erfindung sind insbesondere vorzugsweise im Wesentlichen frei von Natriumsulfat. In diesem Kontext soll "im Wesentlichen frei von einer Sulfatkomponente" bedeuten, frei von einer zugesetzten Sulfatkomponente. Vernachlässigbare Mengen an Sulfatsalzen können in anderen zugesetzten Komponenten oder in dem Wasser, das in den Lösungen verwendet wird, vorliegen. Solche Mengen sind in diesem Kontext nicht wesentlich.

[0047] Die Lösung der Erfindung wird bei Verwendung mit zusätzlichem Wasser verdünnt, um ein Medikament zum Trinken durch einen Patienten bereitzustellen. Die Lösung der Erfindung kann somit als ein Konzentrat angesehen werden. Eine Lösung der Erfindung wird bei Verwendung zum Beispiel mit dem etwa 4-fachen ihres Volumens an Wasser verdünnt, um eine etwa 5-fach verdünnte Lösung herzustellen. Beispielsweise kann eine 25 ml-Einheit der Konzentratlösung mit 75 bis 125 ml Wasser unter Erhalt einer Lösung von 100 ml bis 150 ml verdünnt werden.

[0048] Eine "Lösung" im Kontext der vorliegenden Erfindung umfasst ein beliebiges Gemisch, das aus einem Vermischen oder einer Kombination der Komponenten (a) bis (g) mit Wasser, ob vollständig gelöst oder nicht, resultiert. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Komponenten (a) bis (g) vollständig gelöst.

[0049] Es wurde gefunden, dass Lösungen der Erfindung zur Verwendung bei der Bereitstellung eines oder mehrerer der folgenden Vorteile besonders zweckmäßig sind: [0050] 1. Sie können in einer kürzeren Zeit als die trockenen Pulverzusammensetzungen des Stands der Technik zu der Medikamentenlösung zum Trinken verarbeitet werden.

[0051] 2. Sie ermöglichen eine Lagerung des Medikaments in einem kleineren Volumen als bei Beuteln von Trockenpulver des Standes der Technik.

[0052] 3. Sie haben eine Gebrauchsdauer, die ausreichend lange ist, um bei einem pharmazeutischen Produkt akzeptabel zu sein.

[0053] Diese werden nachfolgend erläutert: [0054] 1. Es wurde festgestellt, dass die Lösungen der Erfindung zu der Konzentration, die zur Aufnahme erforderlich ist, schneller verdünnt werden können als die trockenen Pulver des Standes der Technik. Die Lösung mit der Konzentration zur Einnahme wird im Wesentlichen sofort hergestellt, sobald die Konzentratlösung der Erfindung mit dem Verdünnungswasser gemischt wird. Es gibt keine Verzögerung wie für die Lösung von trockenem Pulver. Die schnelle Zubereitung bzw. Herstellung der Lösung zur Einnahme reduziert die Zeit, die zur Herstellung bzw. Zubereitung des Medikaments in Anspruch genommen wird. Diese Zeitverringerung bringt eine verbesserte Effizienz bei der Einstellung im Pflegeheim oder Krankenhaus, wo Lösungen 4/35 österreichisches Patentamt AT12 341 U1 2012-04-15 durch professionelle Pflegekräfte hergestellt werden. Bei der Selbstverabreichung, der häuslichen Einstellung, reduziert sie das Risiko einer Patienten-Frustration und verbessert die Patien-ten-Compliance.

[0055] 2. Eine Einheitsbehandlung kann in einem Einheitsbehälter bereitgestellt werden. Geeignete Behälter umfassen Flaschen, Taschen, Phiolen oder versiegelte Becher. Solche Behälter können geeigneterweise das Volumen haben, das zum Unterbringen der Einheitsbehandlung erforderlich ist. Vorzugsweise umfassen sie keine Lufttaschen oder signifikant verschwendeten Raum. Auf diese Weise wird der Lagerraum minimiert. Vorausgesetzt, die Einheitsbehälter sind in geeigneter Weise zur effizienten Packung geformt (zum Beispiel zylindrisch, quaderförmig oder hexagonal, obgleich viele andere Formen möglich sind), und vorausgesetzt, verschwendetes Volumen wird minimiert, kann eine Einheitsbehandlung in einem Volumen gelagert werden, das nur wenig größer ist als ihr eigenes Volumen. Wenn somit eine Lösung der Erfindung 525 g PEG 3350 pro Liter umfasst und N 5 ist, dann sind 25 ml davon erforderlich, um die 13,125 g PEG in einer Standarddosis bereitzustellen, diese werden (mit ihrem Behälter) nur wenig mehr als 25 cm3, zum Beispiel 30 cm3, besetzen. Dies stellt eine Raumersparnis von etwa 20 cm3 im Vergleich zu über 50 cm3 Lagerraum dar, der für eine Einheitsbehandlung (pro Standarddosis), die oben für Beutel von Trockenpulver, das dieselbe Menge an Ingredienzien umfasst, genannt wurde, erforderlich ist, dar.

[0056] Die Lösung der Erfindung kann in einem Behälter bereitgestellt werden, der ein Volumen hat, das für mehrere Einheitsbehandlungen ist. Die Erfindung stellt somit ferner einen Behälter dar, der ausreichend Lösung für eine zweckmäßige Anzahl von Einheitsbehandlungen enthält. Der Behälter könnte zum Beispiel 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 oder 100 Einheitsbehandlungen bereitstellen. Wenn beispielsweise eine Lösung der Erfindung 525 g PEG 3350 pro Liter umfasst, und 25 ml erforderlich sind, um die 13,125 g PEG in einer Standarddosis bereitzustellen, dann kann der Behälter 25 ml, 50 ml, 100 ml, 125 ml, 150 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 375 ml, 500 ml, 625 ml, 750 ml, 875 ml oder 1 I Lösung bereitstellen. Beispielsweise kann ein Behälter eine oder mehr Einheitsbehandlungen an Lösung bereitstellen, wobei jede Einheitsbehandlung ein Volumen von 20 bis 50 ml, zum Beispiel 25 ml, hat oder jede Einheitsbehandlung ein Volumen von 7,5 bis 25 ml, zum Beispiel 12,5 ml, hat. Ein Behälter (zum Beispiel eine Flasche) der Erfindung stellt zum Beispiel 100 ml, 150 ml, 250 ml oder 500 ml Lösung der Erfindung bereit.

[0057] Geeignete Behälter umfassen Flaschen, zum Beispiel mit einem wieder verschließbaren Verschluss. Ein wieder verschließbarer Verschluss kann kindersicher sein. Ein wieder verschließbarer Verschluss kann ein Originalitätsverschluss sein. Behälter können zum Beispiel aus Kunststoff oder Glas, zum Beispiel aus Polyethylenterephthalat (PET), sein. Sie können im Querschnitt kreisförmig sein, zum Beispiel können sie ein gerader kreisförmiger Zylinder sein. Sie können transparent, durchscheinend oder opak sein; die Behälter können gefärbt sein, zum Beispiel bernsteinfarben.

[0058] Bei erneuter Betrachtung einer 25 ml-Einheitsbehandlung, die die 13,125 g PEG in einer Standarddosis bereitstellt, werden dann 20 Einheitsbehandlungen in einem Behälter mit einem Volumen von 500 ml bereitgestellt. Der Behälter kann mit einer Form gestaltet sein, die minimalen unnötigen Raum aufnimmt, und so können die 20 Einheitsbehandlungen in einem Volumen von nur wenig über 500 cm3 gelagert werden. Das heißt, sie besetzen jeweils nur wenig über 25 cm3. Das stellt eine Raumersparnis von etwa 20 cm3 im Vergleich zu dem Lagerraum von über 50 cm3, der pro Standarddosis erforderlich ist, die oben für Beutel mit Trockenpulver, das dieselbe Menge an Ingredienzien enthält, genannt ist, dar.

[0059] Außerdem hat ein Behälter, der mehrere Einheitsbehandlungen enthält, weitere praktische und umweltbezogene Vorteile, indem er einfacher zu verwenden ist und weniger Abfall als mehrere Beutel erzeugt. Ein derartiger Behälter kann potentiell wieder verwendet oder recycelt werden, etwas, was mit Beuteln nicht möglich ist.

[0060] 3. Wie oben erwähnt wurde, wurde, im Gegensatz zum veröffentlichten Stand der Technik, von den Erfindern der vorliegenden Erfindung gefunden, dass in Lösungen, die N x (70 5/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat, (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid, (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid und (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat (und kein Natriumsulfat) umfassen, wenn N im Bereich von 2 bis 8 ist, zum Beispiel 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat, 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid, 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid und 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat (und kein Natriumsulfat) umfassen, ein Konservierungsmittel essentiell ist. Der Einschluss einer geeigneten Menge eines geeigneten Konservierungsmittels in einer solchen Lösung erlaubt, dass mikrobielles Wachstum begrenzt oder eliminiert ist, und dass so eine akzeptable Gebrauchs- oder Lagerdauer erzielt werden kann.

[0061] Verschiedene nationale und regionale Pharmakopoen stellen Kriterien auf, die orale Zubereitungen erfüllen müssen, die deren Neigung, ein Wachstum von Mikroorganismen zu unterstützen, betreffen. Um zum Beispiel die Kriterien der europäischen Pharmakopoe für eine orale Zubereitung zu erfüllen, muss eine Lösung dem Folgenden entsprechen: eine Verringerung um 3 log-Einheiten bei der Zahl lebensfähiger Mikroorganismen für Bakterien über 14 Tage (typischerweise beurteilt unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli und Staphylococcus aureus, wobei für jeden Mikroorganismus eine Verringerung erforderlich ist) und eine Verringerung um 1 log-Einheit für Hefen und Schimmelpilze über 14 Tage (typischerweise beurteilt unter Verwendung von Candida albicans und Aspergillus niger). Für Bakterien und Hefe/Schimmelpilze darf es auch dann keine Erhöhung von 14 Tage bis 28 Tage geben. Es wurde festgestellt, dass in einer Lösung, die N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat, (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid, (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid und (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat (und kein Natriumsulfat) umfasst, wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist, zum Beispiel in einer Lösung, die 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat, 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid, 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid und 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat (und kein Natriumsulfat) enthält, die Beschränkung des Wachstums von Hefe und Schimmelpilzen diesen Kriterien nicht genügt, wenn kein wirksames Konservierungsmittel enthalten ist.

[0062] Zur Verwendung in flüssigen oralen Zubereitungen sind verschiedene Konservierungsmittel bekannt. Beispiele für solche Konservierungsmittel umfassen Natriumpropylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol und Phenoxyethanol. Weitere Konservierungsmittel, die zur Verwendung in flüssigen oralen Zubereitungen (einschließlich Lebensmitteln) bekannt sind, umfassen Benzoesäure, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure, Brono-pol, Propylenglykol und Glyceryltriacetat. In einigen Zubereitungen werden Alkohole als Konservierungsmittel verwendet.

[0063] Die Konservierungsmittelkomponente kann ein, zwei oder mehr Konservierungsmittel umfassen. Das Konservierungsmittel kann (i) eine von den anderen Komponenten der Lösung getrennte Komponente und damit vermischt sein, (ii) ein Bestandteil einer Aromastoffkomponente (f), einer Süßungsmittelkomponente (g) oder einer anderen Komponente einer Lösung der Erfindung sein, oder (iii) beides, (i) und (ii), sein.

[0064] Besonders bevorzugte Konservierungsmittel sind die, die bei alkalischem pH aktiv sind und/oder sich über die Zeit bei alkalischem pH nicht zersetzen. Bevorzugte Konservierungsmittel umfassen Natriumpropylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Propyl paraben, Benzylalkohol, Phenoxyethanol, Propylenglykol, Glyceryltriacetat und Mischungen von zwei oder mehr dieser. Methylparaben, Ethylparaben, Propyl paraben, Benzylalkohol und Phenoxyethanol und Mischungen von zwei oder mehr von diesen sind besonders bevorzugt. Geeignete Konservierungsmittel können als Salze, zum Beispiel Natriumsalze, bereitgestellt werden. In Lösungen der Erfindung wird ein Konservierungsmittel vorzugsweise nicht als Salz bereitgestellt; wenn ein Konservierungsmittel als Salz bereitgestellt wird, dann können die Elektrolytkomponenten (b) bis (d) so eingestellt werden müssen, dass die Gesamtkonzentration jedes Elektrolyts auf dem geforderten Level bleibt. Wenn beispielsweise ein Konservierungsmittel in der Form eines Natriumsalzes verwendet wird, kann es notwendig sein, die Menge an vorliegendem Natriumchlorid zu verringern. 6/35 österreichisches Patentamt AT12 341 U1 2012-04-15 [0065] Es ist wichtig, dass der Level an Konservierungsmittel in einer oralen Formulierung die empfohlenen sicheren Level zur oralen Verwendung nicht übersteigt. Für eine orale Zubereitung bzw. für ein orales Präparat, die/das einem Patienten mehrmals am Tag gegeben wird, ist es wichtig, dass der kumulative Level an Konservierungsmittel genügend niedrig ist, damit die empfohlenen täglichen Einnahme-Level nicht überschritten werden. Bevorzugte Konservierungsmittel haben ADI (acceptable daily intake = akzeptable tägliche Ein-nahme)-Level, die durch geeignete Regulierungsbehörden, zum Beispiel EFSA, bestätigt wurden. Methylparaben, Ethylparaben, Benzylalkohol und Mischungen aus zwei oder mehr von diesen sind besonders bevorzugt.

[0066] Es wurde gefunden, dass bei den Lösungen der vorliegenden Erfindung das Konservierungsmittel in einer Konzentration bzw. in einem Level von 0,5 bis 10 g pro Liter Lösung (d. h. 0,05 bis 1 GA/-%), zum Beispiel 1,5 bis 7,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,15 bis 0,7 G/V-%) vorliegen kann. Ein Konservierungsmittel kann zum Beispiel in einem Level von 1,0 bis 5,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,1 bis 0,5 GA/-%), zum Beispiel 2,0 bis 4,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,2 bis 0,4 G/V-%) vorliegen. Ein Konservierungsmittel kann zum Beispiel in einem Level von N x (0,1 bis 2,0) g pro Liter Lösung, zum Beispiel N x (0,3 bis 1,4) g pro Liter Lösung, zum Beispiel N x (0,2 bis 1,0) g pro Liter Lösung, zum Beispiel N x (0,4 bis 0,8) g pro Liter Lösung, vorliegen.

[0067] Bestimmte Konservierungsmittel haben eine begrenzte Löslichkeit in Wasser. Die Wirksamkeit eines Konservierungsmittels kann durch den Einschluss eines Solubilisierungsmittels verbessert werden. Beispiele für Solubilisierungsmittel umfassen Benzylalkohol, Phenoxyetha-nol und Propylenglykol. Ein Solubilisierungsmittel kann sein: (i) eine von den anderen Komponenten der Lösung getrennte Komponente und damit gemischt, (ii) ein Bestandteil einer Konservierungsmittelkomponente (e), einer Aromastoffkomponente (f), einer Süßungsmittelkomponente (g) oder einer anderen Komponente einer Lösung der Erfindung oder (iii) beides, (i) und (ii). Es ist wichtig, dass der Level bzw. die Konzentration eines Solubilisierungsmittels in einer oralen Formulierung den empfohlenen Sicherheits-Level nicht übersteigt.

[0068] In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst ein Konservierungsmittel 20 bis 30 Ge-wichts-% (bezogen auf das Gewicht des Konservierungsmittels) Paraben (welches ein einzelnes Paraben oder ein Gemisch von Parabenen sein kann) und 70 bis 80 Gewichts-% Solubilisierungsmittel. Es ist demnach bevorzugt, dass in einer Ausführungsform eine Lösung der Erfindung eines oder beide von Methylparaben und Ethylparaben, und Benzylalkohol umfasst. Bei einer Ausführungsform umfasst eine Lösung der Erfindung eines oder beide von Methylparaben und Ethylparaben, und Phenoxyethanol.

[0069] Daher sollten geeignete Konservierungsmittel mehrere Kriterien erfüllen: sie sollten bei alkalischem pH aktiv sein und/oder sich nicht im Lauf der Zeit zersetzen und sollten ausreichend wirksam sein, um nationale und regionale Pharmakopöe-Kriterien bezüglich des Wachstums von Mikroorganismus zu erfüllen, wenn sie in einer Menge verwendet werden, die für den menschlichen Verzehr sicher ist.

[0070] Es wurde gefunden, dass eine Mischung von Methylparaben, Ethylparaben und Benzylalkohol in einer Lösung der Erfindung (die kein Natriumsulfat enthält) als Konservierungsmittelkomponente besonders wirksam ist und dass eine effektive antimikrobielle Konservierung mit einem besonders niedrigen Level an Konservierungsmittel erreicht wird. Vorzugsweise umfasst eine Lösung der Erfindung alle drei: Methylparaben, Ethylparaben und Benzylalkohol. Sie können zum Beispiel in einem Gewichtsverhältnis Methylparaben: Ethylparaben : Benzylalkohol von 1 bis 3:1:5 bis 12, zum Beispiel 1,5 bis 2,5 : 1 : 7 bis 9; zum Beispiel im Verhältnis 18 : 9 : 73. Es wurde festgestellt, dass eine Mischung von Methylparaben, Ethylparaben und Benzylalkohol bei der Verhinderung des Wachstums von Aspergillus niger besonders wirksam ist. Dieser Schimmelpilz kann insbesondere in Lösungen hoher Osmolalität, zum Beispiel Konzentratlösungen wie die der Erfindung, besonders angreifend sein.

[0071] Vorzugsweise liegt eine Mischung von Methylparaben, Ethylparaben und Benzylalkohol in einem Level von N x (0,3 bis 1,4) g pro Liter Lösung, vorzugsweise von 1,5 bis 7,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,15 bis 0, 70 G/V-%), vorzugsweise von 2,0 bis 7,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,20 7/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 bis 0,70 G/V-%), zum Beispiel (insbesondere wenn die Lösung einen Orangensaft-Aromastoff umfasst) 2,5 bis 7,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,25 bis 0,7 G/V-%), zum Beispiel 2,5 bis 5,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,25 bis 0,5 G/V-%), vor. Eine bevorzugte Lösung umfasst 2,5 g oder 3,5 g einer Mischung von Methylparaben, Ethylparaben und Benzylalkohol pro Liter, zum Beispiel 2,5 g oder 3,5 g pro Liter einer Mischung von Methylparaben (18 %), Ethylparaben (9 %) und Benzylalkohol (73 %), wobei Gewichts-% auf das Gewicht der Konservierungsmittelkomponente bezogen ist.

[0072] Dementsprechend umfasst eine bevorzugte Konzentratlösung der Erfindung: [0073] (a) N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [0074] (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid; [0075] (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid; [0076] (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat; [0077] (e) N x (0,3 bis 1,4) g/l Konservierungsmittel, das Methylparaben, Ethylparaben oder

Benzylalkohol oder ein Gemisch von zwei oder mehr von diesen umfasst; [0078] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [0079] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [0080] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[0081] Beispielsweise umfasst eine bevorzugte Konzentratlösung der Erfindung die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen: [0082] (a) 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [0083] (b) 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid; [0084] (c) 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; [0085] (d) 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; [0086] (e) 1,5 bis 7,0 g/l Konservierungsmittel, das Methylparaben, Ethylparaben oder Benzy lalkohol oder ein Gemisch von zwei oder mehr von diesen umfasst; [0087] (f) optionalen Aromastoff und [0088] (g) optionales Süßungsmittel.

[0089] Es wurde auch gefunden, dass Mischungen von Methylparaben, Ethylparaben und Phenoxyethanol eine gute Wirksamkeit als Konservierungsmittel in einer Lösung der Erfindung (die kein Natriumsulfat enthält) haben. Beispielsweise umfasst eine Lösung der Erfindung alle drei, Methylparaben, Ethylparaben und Phenoxyethanol. Sie können zum Beispiel in einem Gewichtsverhältnis Methylparaben : Ethylparaben : Phenoxyethanol von 1 bis 3 : 1 : 5 bis 12, zum Beispiel 1,2 bis 2,5 : 1 : 7 bis 9, vorliegen. Das Verhältnis ist zum Beispiel 18 : 9 : 73 oder 15: 10: 75.

[0090] Eine Mischung von Methylparaben, Ethylparaben und Phenoxyethanol kann in einem Level von N x (1,0 bis 2,0 g) pro Liter Lösung, vorzugsweise 5,0 bis 10 g pro Liter Lösung (d. h. 0,5 bis 1,0 G/V-%), zum Beispiel 5,0 bis 8,0 g pro Liter Lösung (d. h. 0,5 bis 0,8 G/V-%), vorliegen. Beispielsweise umfasst eine Lösung 5,0 g einer Mischung von Methylparaben, Ethylparaben und Phenoxyethanol pro Liter, zum Beispiel 5,0 g pro Liter einer Mischung von Methylparaben (18 %), Ethylparaben (9 %) und Phenoxyethanol (73 %), wobei die Gewichts-% auf das Gewicht der Konservierungsmittelkomponente bezogen sind. 8/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [0091] In einerweiteren Ausführungsform umfasst eine Konzentratlösung der Erfindung: [0092] (a) N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [0093] (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid; [0094] (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid; [0095] (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat; [0096] (e) N x (2,0 bis 2,0) g/l Konservierungsmittel, umfassend Methylparaben, Ethylparaben oder Phenoxyethanol oder ein Gemisch von zwei oder mehr von diesen; [0097] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [0098] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [0099] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[00100] Beispielsweise umfasst eine Konzentratlösung in Wasser die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen: [00101] (a) 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00102] (b) 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid; [00103] (c) 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; [00104] (d) 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; [00105] (e) 5,0 bis 10,0 g/l Konservierungsmittel, umfassend Methylparaben, Ethylparaben oder Phenoxyethanol oder ein Gemisch von zwei oder mehr von diesen; [00106] (f) optionalen Aromastoff und [00107] (g) optionales Süßungsmittel.

[00108] Das Polyethylenglykol (PEG), das in Lösungen der Erfindung verwendet wird, hat ein durchschnittliches Molekulargewicht (zum Beispiel ein gewichtsmittleres Molekulargewicht) von 2500 Da bis 4500 Da. Das PEG kann ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3000 bis 4000 haben. Das PEG kann zum Beispiel PEG 3350 oder PEG 4000 sein, wie es in nationalen Pharmakopoen definiert ist. Weitere Beispiele für geeignete PEGs, die in einigen nationalen Pharmakopoen anerkannt sind, umfassen Macrogole, zum Beispiel Macrogol 4000. Gegebenenfalls kann das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendete PEG zwei oder mehr verschiedene PEG-Verbindungen umfassen.

[00109] In Abhängigkeit vom Molekulargewicht des PEG in einer Lösung der Erfindung kann die Obergrenze der Konzentration des PEG durch die Wasserlöslichkeit des PEG limitiert werden. Für bestimmte Werte von N ist es für den (70 bis 130) g-Faktor bei der N x (70 bis 130) g/l-Menge aus Gründen der Löslichkeit erforderlich, dass sie dem unteren Ende des (70 bis 130) g-Bereichs näher ist. Lösungen der Erfindung umfassen daher vorzugsweise PEG in einer Menge von 350 bis 600 g/l, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs, bei dem die Untergrenze 400, 450 oder 500 g/l ist, und die Obergrenze unabhängig 600, 575 oder 550 g/l, zum Beispiel 500 bis 550 g/l, ist. Beispielsweise kann eine Lösung der Erfindung 525 g PEG pro Liter, zum Beispiel 525 g PEG 3350 pro Liter, umfassen.

[00110] Lösungen der Erfindung umfassen vorzugsweise Natriumchlorid in einer Menge von 8,0 bis 20 g pro Liter herzustellender Lösung, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs, bei dem die Untergrenze 10, 11, 12 oder 13 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 18, 17, 16 oder 15 g pro Liter, zum Beispiel 13 bis 15 g pro Liter, ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel etwa 14 g Natriumchlorid pro Liter, zum Beispiel 14,028 g pro Liter, umfassen.

[00111] Lösungen der Erfindung umfassen vorzugsweise Kaliumchlorid in einer Menge von 1,0 9/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 bis 3,0 g pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 1,2, 1,4, 1,6, 1,7 oder 1,8 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 2,7, 2,5, 2,3, 2,1 oder 2,0 g pro Liter, zum Beispiel 1,6 bis 2,1 g pro Liter, zum Beispiel 1,8 bis 1,9 g pro Liter, ist. Beispielsweise kann eine Lösung der Erfindung 1,864 g Kaliumchlorid pro Liter umfassen. Eine alternative Lösung der Erfindung kann 1,268 g oder 2,008 g Kaliumchlorid pro Liter umfassen. In einer Ausführungsform kann der Gehalt an Kalium-Ionen durch ein anderes Salz als Kaliumchlorid bereitgestellt werden.

[00112] Lösungen der Erfindung umfassen vorzugsweise Natriumbicarbonat (auch bekannt als Natriumhydrogencarbonat) in einer Menge von 3,0 bis 11 g pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 5,0, 6,0, 6,5 oder 7,0 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 10, 9,0, 8,0 oder 7,5 g pro Liter, zum Beispiel 6,5 bis 8,0 g pro Liter, ist. Beispielsweise kann eine Lösung der Erfindung etwa 7,1 g pro Liter, zum Beispiel 7,140 g pro Liter, umfassen.

[00113] In einer Lösung der Erfindung ist das Gewichtsverhältnis der Komponenten PEG, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumbicarbonat vorzugsweise etwa 13,125 (PEG): 0,3507 (NaCI): 0,0466 (KCl): 0,1785 (NaHC03), das heißt etwa 282 (PEG) : 7,5 (NaCI) : 1 (KCl) : 3,8 (NaHC03). Es kann zum Beispiel innerhalb der Bereiche 250 bis 450 (PEG): 5 bis 15 (NaCI) : 1 (KCl) : 3 bis 7,5 (NaHC03), zum Beispiel 250 bis 300 (PEG) : 5 bis 10 (NaCI) : 1 (KCl) : 3 bis 6 (NaHC03), zum Beispiel in den Bereichen 275 bis 285 (PEG) : 7 bis 8 (NaCI) : 1 (KCl) : 3,6 bis 4,0 (NaHC03) liegen.

[00114] In einer anderen Ausführungsform einer Lösung der Erfindung ist das Molverhältnis der einzelnen Ionen in den Komponenten Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumbicarbonat vorzugsweise etwa 65 (Na+) : 53 (CI ) : 5,0 (K+) : 17 (HC03 ), das heißt etwa 13 (Na+): 10,6 (CI') : 1 (K+) : 3,4 (HC03 ). Es kann zum Beispiel in den Bereichen 11 bis 15 (Na+) : 8 bis 13 (CI') : 1 (K+) : 2,8 bis 4,0 (HC03), zum Beispiel in den Bereichen 12 bis 14 (Na+): 9 bis 11 (CI"): 1 (K*): 3,2 bis 3,6 (HC03'), sein.

[00115] Die Erfindung stellt eine Lösung in Wasser bereit, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00116] (a) N x (16 bis 52) mmol/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00117] (b1) N x (34 bis 94) mmol/l Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt; [00118] (b2) N x (2,7 bis 8,0) mmol/l Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt; [00119] (c) N x (30 bis 76) mmol/1 Chlorid-Ionen; [00120] (d) N x (7 bis 26) mmol/1 Bicarbonat-Ionen; [00121] (e) N x eine Menge Konservierungsmittel; [00122] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [00123] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [00124] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[00125] Die Lösung ist ein Konzentrat zur N-fachen Verdünnung mit Wasser, um eine Lösung zur Einnahme bereitzustellen, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00126] (a) 16 bis 52 mmol/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00127] (b1) 34 bis 94 mmol/l Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt; [00128] (b2) 2,7 bis 8,0 mmol/l Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt; [00129] (c) 30 bis 76 mmol/l Chlorid-Ionen; 10/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00130] (d) 7 bis 26 mmol/l Bicarbonat-Ionen; [00131] (e) eine Menge Konservierungsmittel; [00132] (f) gegebenenfalls eine Menge Aromastoff und [00133] (g) gegebenenfalls eine Menge Süßungsmittel, [00134] Die Konzentratlösung hat vorzugsweise Instruktionen beigefügt, die den Verwender instruieren, mit Wasser N-fach zu verdünnen. N muss keine ganze Zahl sein, ist aber dieselbe Zahl für jede Komponente. Die Verdünnung einer Lösung mit dem Volumen V auf das N-fache erfordert den Zusatz eines Volumens (N-1) x V an Wasser. Vorzugsweise ist N 3 bis 7, zum Beispiel 4 bis 6, zum Beispiel 5.

[00135] Vorzugsweise ist die Konzentration an PEG N x (28 bis 36) mmol/l, zum Beispiel N x 31,3 mmol/l. Vorzugsweise ist die Konzentration an Natrium-Ionen N x (49 bis 80) mmol/l, bevorzugter N x (60 bis 70) mmol/l, zum Beispiel N x 65 mmol/l. Vorzugsweise ist die Konzentration an Kalium-Ionen N x (3,8 bis 6,0) mmol/l, bevorzugter N x (5,1 bis 5,7) mmol/l, zum Beispiel N x 5,4 mmol/l. Vorzugsweise ist die Konzentration an Chlorid-Ionen N x (40 bis 66) mmol/l, bevorzugter N x (47 bis 59) mmol/l, zum Beispiel N x 53 mmol/l. Vorzugsweise ist die Konzentration an Bicarbonat-Ionen N x (13 bis 20) mmol/l, bevorzugter N x (15 bis 19) mmol/l, zum Beispiel N x 17 mmol/l.

[00136] Die Erfindung stellt zum Beispiel eine Lösung in Wasser bereit, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00137] (a) 78 bis 240 mmol/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00138] (b1) 173 bis 473 mmol/l Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt; [00139] (b2) 13 bis 40 mmol/l Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt; [00140] (c) 150 bis 382 mmol/l Chlorid-Ionen; [00141] (d) 36 bis 131 mmol/l Bicarbonat-Ionen; [00142] (e) Konservierungsmittel; [00143] (f) gegebenenfalls Aromastoff und [00144] (g) gegebenenfalls Süßungsmittel, [00145] Lösungen der Erfindung umfassen vorzugsweise Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt, in einer Menge von 173 bis 473 mmol/l, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 231, 259, 282 oder 305 mmol/l ist und die Obergrenze unabhängig 427, 398, 369 oder 345 mmol pro Liter, zum Beispiel 305 bis 345 mmol pro Liter, ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel etwa 325 mmol Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt, pro Liter umfassen.

[00146] In einer Ausführungsform umfassen Lösungen der Erfindung vorzugsweise Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt, in einer Menge von 14 bis 43 mmol pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 17, 23 oder 26 mmol pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 39, 34 oder 29 mmol pro Liter, zum Beispiel 26 bis 29 mmol pro Liter, ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel etwa 27 mmol Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt, pro Liter umfassen.

[00147] In einer anderen Ausführungsform umfassen Lösungen der Erfindung vorzugsweise Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt, in einer Menge von 13 bis 40 mmol pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 16, 19, 21, 23 oder 24 mmol pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 36, 34, 31, 28 oder 27 mmol pro Liter, zum Beispiel 21 bis 28 mmol pro Liter, zum Beispiel 24 bis 25 mmol pro Liter, ist. Beispielsweise kann eine Lösung der Erfindung etwa 25 mmol Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt, pro Liter umfassen. 11/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00148] Lösungen der Erfindung umfassen vorzugsweise Chlorid-Ionen in einer Menge von 150 bis 382 mmol pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 187, 207, 226 oder 245 mmol pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 344, 325, 305 oder 284 mmol pro Liter, zum Beispiel 246 bis 281 mmol pro Liter, ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel etwa 265 mmol Chlorid-Ionen pro Liter umfassen.

[00149] Lösungen der Erfindung umfassen vorzugsweise Bicarbonat-Ionen in einer Menge von 36 bis 131 mmol pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 60, 71, 77 oder 83 mmol pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 119, 107, 95 oder 89 mmol pro Liter, zum Beispiel 77 bis 95 mmol pro Liter, ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel etwa 85 mmol pro Liter umfassen.

[00150] Lösungen der Erfindung umfassen gegebenenfalls einen Aromastoff oder mehrere Aromastoffe. Aromastoffe helfen, die Lösungen in ihrer verdünnten Form zur Einnahme für bestimmte Patienten schmackhafter zu machen.

[00151] Der exakte Level an Aromastoff, der erforderlich ist, hängt von der Intensität des gewünschten Aromas und der Natur und der Stärke des fraglichen Aromastoffs ab. Typischerweise kann ein Aromastoff in einem Level von N x (0,2 bis 2) g pro Liter, zum Beispiel 1 bis 10 g pro Liter, zum Beispiel 1 bis 5 g pro Liter, speziell 2 bis 4 g pro Liter, zum Beispiel 3,2 g pro Liter, vorliegen. Beispiele für Aromastoffe bzw. Aromen, die verwendet werden können, umfassen Orange, Limone-Limette, Limone, Zitrone, Schokolade, tropische Früchte, Aloe vera, Tee, Erdbeere, Grapefruit, schwarze Johannisbeere, Ananas und Vanille. Bevorzugte Aromastoffe bzw. Aromen sind Orangensaft-Aroma und Südfrüchte-Aroma. Zitronen-Aroma kann ebenfalls verwendet werden.

[00152] Solche und weitere geeignete Aromastoffe sind von verschiedenen Aromastoff-Herstellern und -Lieferanten erhältlich, zum Beispiel von International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN) oder S. Black Ltd. (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, Großbritannien).

[00153] Lösungen der Erfindung können ein Süßungsmittel oder mehrere Süßungsmittel umfassen. Bevorzugte Süßungsmittel umfassen Aspartam, Acesulfam-Kalium (Acesulfam K), Sucralose und Saccharin und Kombinationen davon. Lösungen der Erfindung können zum Beispiel eines oder beide von Sucralose und Acesulfam-Kalium (Acesulfam K) umfassen. Typischerweise kann ein Süßungsmittel in einem Level von N x (0,02 bis 0,2) g pro Liter, zum Beispiel 0,1 bis 1 g pro Liter, vorliegen.

[00154] In einer Ausführungsform liegt Acesulfam K in einer Menge von N x (0,04 bis 0,12) g pro Liter, vorzugsweise 0,20 bis 0,60 g pro Liter, vor, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 0,20, 0,30 oder 0,35 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 0,60, 0,50 oder 0,45 g pro Liter ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel 0,40 g Acesulfam K pro Liter umfassen.

[00155] In einer Ausführungsform umfassen Lösungen der Erfindung vorzugsweise Acesulfam-lonen in einer Menge von 1,0 bis 3,0 mmol pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 1,0, 1,5 oder 1,7 mmol pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 3,0, 2,5 oder 2,2 mmol pro Liter ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel etwa 2,0 mmol Ace-sulfam-lonen pro Liter umfassen.

[00156] In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Lösung in Wasser bereit, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00157] (a) N x (16 bis 52) mmol/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00158] (b1) N x (34 bis 94) mmol/l Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt; [00159] (b2) N x (2,7 bis 8,0) mmol/l Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt; 12/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00160] (c) N x (30 bis 76) mmol/l Chlorid-Ionen; [00161] (d) N x (7 bis 26) mmol/l Bicarbonat-Ionen; [00162] (e) N x eine Menge Konservierungsmittel; [00163] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [00164] (g1) N x (0,29 bis 0,45) mmol/l Acesulfam-Ionen; [00165] (g2) gegebenenfalls N x eine Menge an zusätzlichem Süßungsmittel, [00166] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[00167] Die Lösung ist ein Konzentrat zur N-fachen Verdünnung mit Wasser, um eine Lösung zur Einnahme bereitzustellen, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00168] (a) [00169] (b1) [00170] (b2) [00171] (c) [00172] (d) [00173] (e) [00174] (f) [00175] (g1) [00176] (g2) 16 bis 52 mmol/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; 34 bis 94 mmol/l Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt; 2,7 bis 8,0 mmol/l Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt; 30 bis 76 mmol/l Chlorid-Ionen; 7 bis 26 mmol/l Bicarbonat-Ionen; eine Menge Konservierungsmittel; gegebenenfalls eine Menge Aromastoff und 0,29 bis 0,45 mmol/l Acesulfam-Ionen; gegebenenfalls eine Menge zusätzliches Süßungsmittel [00177] Vorzugsweise sind der Konzentratlösung Instruktionen beigefügt, die den Verwender instruieren, die Konzentratlösung auf das N-fache mit Wasser zu verdünnen. N muss keine ganze Zahl sein, ist aber für jede Komponente dieselbe Zahl. Eine Verdünnung einer Lösung mit dem Volumen V auf das N-fache erfordert den Zusatz eines Volumens (N-1) x V an Wasser. Vorzugsweise ist N 3 bis 7, zum Beispiel 4 bis 6, zum Beispiel 5.

[00178] In einer Ausführungsform stellt die Erfindung zum Beispiel eine Lösung in Wasser bereit, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00179] (a) 78 bis 240 mmol/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00180] (b1) 173 bis 473 mmol/l Natrium, das als Natrium-Ionen vorliegt; [00181] (c) 14 bis 43 mmol/l Kalium, das als Kalium-Ionen vorliegt; [00182] (b2) 150 bis 382 mmol/l Chlorid-Ionen; [00183] (d) 36 bis 131 mmol/l Bicarbonat-Ionen; [00184] (e) Konservierungsmittel; [00185] (f) gegebenenfalls Aromastoff und [00186] (g1) 1,0 bis 3,0 mmol/l Acesulfam-Ionen; [00187] (g2) gegebenenfalls zusätzliches Süßungsmittel, [00188] In einer Ausführungsform einer Lösung der Erfindung ist das Molverhältnis der einzelnen Ionen in den Komponenten Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbicarbonat und Acesul-fam K vorzugsweise etwa 65 (Na+): 53 (CI ): 5,4 (K*): 17 (HC03 ). das heißt etwa 12 (Na+): 10 (CI ) : 1 (K+): 3 (HC03). Es kann zum Beispiel in den Bereichen 10 bis 14 (Na+): 8 bis 12 (CI ) : 13/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 1 (K+): 2,5 bis 3,7 (HC03'), zum Beispiel in den Bereichen 11 bis 13 (Na+): 9 bis 11 (CI') : 1 (K+) : 2,9 bis 3,3 (HC03'), sein.

[00189] In einer Ausführungsform liegt Sucralose in einer Menge von N x (0,012 bis 0,04) g pro Liter, vorzugsweise 0,06 bis 0,20 g pro Liter, vor, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 0,06, 0,08 oder 0,10 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 0,20, 0,18, 0,16 oder 0,14 g pro Liter ist. Beispielsweise kann eine Lösung der Erfindung 0,12 g Sucralose pro Liter umfassen.

[00190] In einer Ausführungsform umfasst die Lösung beide, Sucralose und Acesulfam-Kalium (Acesulfam K). Acesulfam K ist vorzugsweise in einer Menge von 0,20 bis 0,60 g pro Liter vorhanden und Sucralose liegt in einer Menge von 0,06 bis 0,20 g pro Liter vor. Vorzugsweise ist Acesulfam K in einer Menge in einem Bereich vorhanden, bei dem die Untergrenze 0,20, 0,30 oder 0,35 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 0,60, 0,50 oder 0,45 g pro Liter ist, und Sucralose liegt in einer Menge in einem Bereich vor, bei dem die Untergrenze 0,06, 0,08 oder 0,10 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 0,20, 0,18, 0,16 oder 0,14 g pro Liter ist. Eine Lösung der Erfindung kann zum Beispiel 0,40 g Acesulfam K pro Liter und 0,12 g Sucralose pro Liter umfassen.

[00191] Lösungen der Erfindung sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von zugesetzten Citrat-Ionen. Citrat-Ionen werden zum Beispiel durch Citronensäure und Natriumcitrat bereitgestellt. Einige Frucht-Aromastoffe können per se eine geringe Menge an Citronensäure enthalten. Solche Mengen werden in diesem Kontext nicht als wesentlich angesehen. Lösungen der Erfindung sind im Wesentlichen frei von zugesetzter Säure. Wasserstoff-Ionen werden zum Beispiel durch organische Säuren (zum Beispiel Citronensäure oder Ascorbinsäure) oder anorganische Säuren (zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure) bereitgestellt. Einige Frucht-Aromastoffe können per se kleine Mengen an organischen Säuren enthalten. Solche Mengen werden in diesem Kontext nicht als wesentlich angesehen. Lösungen der Erfindung haben vorzugsweise einen pH von 8,0 bis 11,0, vorzugsweise von 8,0 bis 10,5, zum Beispiel 8,4 bis 9,0. Messungen des pH können zum Beispiel mit einem "pH ep"-pH-Meter mit Temperaturkompensation von Hanna Instruments durchgeführt werden.

[00192] Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Konzentratlösung der Erfindung bereit, das Kombinieren der folgenden Komponenten mit Wasser zu den folgenden Konzentrationen umfasst: [00193] (a) N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00194] (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid; [00195] (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid; [00196] (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat; [00197] (e) N x Menge Konservierungsmittel; [00198] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [00199] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [00200] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[00201] Beispielsweise umfasst das Verfahren Kombinieren der folgenden Komponenten mit Wasser zu den folgenden Konzentrationen: [00202] (a) 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00203] (b) 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid; [00204] (c) 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; [00205] (d) 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; 14/35 österreichisches Patentamt AT12 341 U1 2012-04-15 [00206] (e) Konservierungsmittel; [00207] (f) optionaler Aromastoff und [00208] (g) optionales Süßungsmittel.

[00209] In Abhängigkeit von den Identitäten des Konservierungsmittels, des optionalen Aromastoffs oder des optionalen Süßungsmittels und den Mengen der Komponenten kann es günstig sein, das flüssige Gemisch während des Verfahrens der Herstellung des Konzentrats zu erwärmen. Es kann zum Beispiel günstig sein, das Wasser (oder einen Teil davon) zu erwärmen, um das Konservierungsmittel zu lösen, bevor das Konservierungsmittel mit einer anderen Komponente oder mehreren anderen Komponenten des Konzentrats kombiniert wird. Es wurde gefunden, dass zur Herstellung eines Liters einer Konzentratlösung, umfassend (a) 525 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; (b) 14,028 g/l Natriumchlorid; (c) 1,864 g/l Kaliumchlorid; (d) 7,140 g/l Natriumcarbonat; (e) 2,5 oder 3,5 g/l Konservierungsmittel; (f) 3,2 g/l Aromastoff und (g) 0,52 g/l Süßungsmittel (es kann zum Beispiel 0,40 g/l Acesulfam K und 0,12 g/l Sucralose umfassen), etwa 549 ml Wasser benötigt werden.

[00210] Bei bestimmten Fällen, in denen eine Konzentratlösung bald nach ihrer Herstellung zu verwenden ist, muss eine Konzentratlösung keine zugesetzte Konservierungsmittel-Komponente erfordern. Dementsprechend wird eine Lösung in Wasser bereitgestellt, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00211] (a) N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00212] (b) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid; [00213] (c) N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid; [00214] (d) N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat; [00215] (e) N x Menge Konservierungsmittel; [00216] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [00217] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [00218] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[00219] Die Lösung ist ein Konzentrat zur N-fachen Verdünnung mit Wasser, um eine Lösung zur Einnahme bereitzustellen, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00220] (a) 70 bis 130 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00221] (b) 1,6 bis 4,0 g/l Natriumchlorid; [00222] (c) 0,2 bis 0,6 g/l Kaliumchlorid; [00223] (d) 0,6 bis 2,2 g/l Natriumbicarbonat; [00224] (f) gegebenenfalls eine Menge Aromastoff und [00225] (g) gegebenenfalls eine Menge Süßungsmittel, [00226] Der Konzentratlösung sind vorzugsweise Instruktionen beigefügt, die den Verwender instruieren, auf das N-fache mit Wasser zu verdünnen. N muss keine ganze Zahl sein, ist aber für jede Komponente dieselbe Zahl. Die Verdünnung einer Lösung mit dem Volumen V auf das N-fache erfordert den Zusatz eines Volumens (N-1) x V an Wasser. Vorzugsweise ist N 3 bis 7, zum Beispiel 4 bis 6, zum Beispiel 5. 15/35 . österreichisches 1 pstentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00227] Eine derartige Lösung hat zum Beispiel die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen: [00228] (a) 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00229] (b) 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid; [00230] (c) 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; [00231] (d) 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; [00232] (f) optionalen Aromastoff und [00233] (g) optionales Süßungsmittel.

[00234] In allen anderen Aspekten als in Bezug auf die zugesetzte Konservierungsmittelkomponente hat die Lösung die bevorzugten Merkmale, die an anderer Stelle hierin beschrieben sind. Es werden auch Behälter und Kits, die solche Lösungen umfassen, Verfahren zur Herstellung solcher Lösungen bereitgestellt.

[00235] Eine bevorzugte Ausführungsform einer Lösung der Erfindung ist eine Lösung in Wasser, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00236] (a) 525 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00237] (b) 14,028 g/l Natriumchlorid; [00238] (c) 1,864 g/l Kaliumchlorid; [00239] (d) 7,140 g/l Natriumbicarbonat; [00240] (e) Konservierungsmittel; [00241] (f) optionalen Aromastoff und [00242] (g) optionales Süßungsmittel.

[00243] Es kann zum Beispiel das Konservierungsmittel in einer Konzentration von 2,5 oder 3,5 g/l vorliegen. Der Aromastoff kann zum Beispiel in einer Konzentration von 3,2 g/l vorliegen. Das Süßungsmittel kann zum Beispiel in einer Konzentration von 0,52 g/l (es kann zum Beispiel 0,40 g Acesulfam K und 0,12 g Sucralose umfassen) vorliegen. Eine solche Lösung wird typischerweise vor Verwendung fünffach verdünnt.

[00244] Eine bevorzugte Ausführungsform einer Lösung der Erfindung ist eine Lösung in Wasser, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00245] (a) 420 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00246] (b) 11,2224 g/l Natriumchlorid; [00247] (c) 1,4912 g/l Kaliumchlorid; [00248] (d) 5,712 g/l Natriumbicarbonat; [00249] (e) Konservierungsmittel; [00250] (f) optionalen Aromastoff und [00251] (g) optionales Süßungsmittel.

[00252] Das Konservierungsmittel kann zum Beispiel in einer Konzentration von 2,0 oder 2,8 g/l vorhanden sein. Der Aromastoff kann zum Beispiel in einer Konzentration von 2,56 g/l vorliegen. Das Süßungsmittel kann zum Beispiel in einer Konzentration von 0,416 g/l (es kann zum Beispiel 0,32 g Acesulfam K und 0,096 g Sucralose umfassen) vorliegen. Eine solche Lösung wird typischerweise zur Verwendung vierfach verdünnt.

[00253] Wie oben diskutiert wurde, wird die Lösung der Erfindung bei Verwendung mit zusätzli- 16/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 chem Wasser kombiniert, um ein Medikament zum Trinken durch einen Patienten bereitzustellen. Eine Lösung der Erfindung wird zum Beispiel mit dem etwa vierfachen seines Volumens an Wasser verdünnt, um eine etwa fünffach verdünnte Lösung (für den Fall, wenn N = 5) zu erzeugen. Beispielsweise kann eine 25 ml-Einheit der Lösung mit 75 bis 125 ml Wasser verdünnt werden, um eine Lösung mit 100 ml bis 150 ml herzustellen. Insbesondere bei der häuslichen Einstellung ist eine sehr genaue Verdünnung im Allgemeinen nicht möglich oder zweckmäßig. Bei Patienten-Instruktionen könnte der Verdünnungsschritt als ein Verdünnen einer 25 ml-Einheit Lösung (die als "5 Teelöffel" bezeichnet werden könnte) mit Wasser unter Herstellung einer 125 ml-Lösung beschrieben werden (welche als "etwa ein halbes Glas Lösung" beschrieben werden könnte). Eine 25 ml-Einheit Lösung wird zum Beispiel in 100 ml Wasser unter Erhalt von 125 ml Endlösung zum Trinken verdünnt.

[00254] Eine typische Dosis ist 125 ml verdünnte Lösung und eine solche Dosis enthält vorzugsweise die aktiven Ingredienzien in den Mengen, die in der Tabelle unten gezeigt sind (zusätzlich Konservierungsmittel, Aromastoff und Süßungsmittel). Da die Abwesenheit des Acesul-fam K-Süßungsmittels in einer MOVICOL PLAIN-Lösung es notwendig macht, die Menge an Kaliumchlorid zu erhöhen, ist ein getrennter Satz von Mengen für eine "Plain"-Lösung gezeigt. Bei einem alternativen Fall (zum Beispiel für pädiatrische Verwendung oder bei Patienten mit milder Konstipation) ist eine typische Dosis 62,5 ml verdünnte Lösung und eine solche Dosis enthält vorzugsweise die alternativen Mengen an aktiven Ingredienzien, die in der Tabelle unten gezeigt sind:

Komponente Menge/g per 125 ml Menge/g per 62,5 ml mit Süßungsmit-tel/Aromastoff "Piain" mit Süßungsmit-tel/Aromastoff "Piain" PEG 3350 13,1250 13,1250 6,563 6,563 Natriumchlorid 0,3507 0,3507 0,1754 0,1754 Kaliumchlorid 0,0466 0,0502 0,0233 0,0251 Natriumbicarbonat 0,1785 0,1786 0,0893 0,0893 [00255] Für die Herstellung einer 125 ml-Dosis wird ein geeignetes Volumen der Konzentratlösung der Erfindung mit Wasser unter Auffüllung auf 125 ml verdünnt.

[00256] Dementsprechend stellt die Erfindung außerdem eine Einheitsbehandlung einer Lösung der Erfindung bereit, wobei die Einheitsbehandlung das Volumen hat, das notwendig ist, um 11 bis 15 g PEG bereitzustellen, wenn mit Wasser auf 125 ml verdünnt wird. Eine alternative Einheitsbehandlung einer Lösung der Erfindung hat das Volumen, das notwendig ist, um 5,5 bis 7,5 g PEG bereitzustellen, wenn auf 62,5 ml verdünnt wird. Eine Einheitsbehandlung hat zum Beispiel das Volumen, das notwendig ist, um die Komponenten in den Mengen bereitzustellen, die in der Tabelle unmittelbar oben gezeigt sind.

[00257] Eine Einheitsbehandlung kann zum Beispiel 10 bis 50 ml der Konzentratlösung der Erfindung sein. Wenn zum Beispiel eine Lösung der Erfindung 525 g PEG 3350 pro Liter umfasst, dann sind 25 ml erforderlich, um die in der Tabelle oben gezeigte Menge an PEG bereitzustellen. Eine Einheitsbehandlung ist demnach vorzugsweise 20 bis 40 ml, zum Beispiel 25 bis 30 ml, speziell 25 ml. Dementsprechend stellt die Erfindung ferner eine Einheitsbehandlung mit 10 bis 50 ml der Lösung der Erfindung bereit. Vorzugsweise hat eine Einheitsbehandlung 20 bis 40 ml, zum Beispiel 25 bis 30 ml, speziell 25 ml. Zur Verwendung bei einer alternativen Einstellung bzw. in einem alternativen Fall (zum Beispiel für eine pädiatrische Verwendung oder bei Patienten mit milder Konstipation), die oben genannt wurden, werden alle Mengen in einer Einheitsbehandlung halbiert.

[00258] Die Erfindung stellt eine Einheitsbehandlung bereit, die 7,8 bis 62,5 ml Wasser umfasst, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00259] (a) N x (70 bis 130) g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; 17/35 AT12 341 U1 2012-04-15 österreichisches

Patentamt [00260] (b) [00261] (c) [00262] (d) [00263] (e) [00264] (f) N x (1,6 bis 4,0) g/l Natriumchlorid; N x (0,2 bis 0,6) g/l Kaliumchlorid; N x (0,6 bis 2,2) g/l Natriumbicarbonat; N x Menge Konservierungsmittel; gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und [00265] (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, [00266] wobei N im Bereich von 2 bis 8 ist.

[00267] Eine Einheitsbehandlung kann zum Beispiel 10 bis 50 ml einer Lösung in Wasser umfassen, die die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: [00268] (a) 350 bis 600 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis [00269] (b) [00270] (c) [00271] (d) [00272] (e) [00273] (f) 4500 hat; 8.0 bis 20 g/l Natriumchlorid; 1.0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; 3.0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; Konservierungsmittel; optionalen Aromastoff und [00274] (g) optionales Süßungsmittel.

[00275] Nach bevorzugten Aspekten hat die Lösung in einer Einheitsbehandlung die Merkmale, die oben bezüglich der Lösungen der Erfindung genannt wurden.

[00276] Eine Einheitsbehandlung kann 7,8 bis 62,5 ml, zum Beispiel 10 bis 50 ml, einer Lösung in Wasser umfassen, welche die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichten umfasst: [00277] (a) [00278] (b) [00279] (c) [00280] (d) [00281] (e) [00282] (f) 3,50 bis 30 g PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; 0,08 bis 1,0 g Natriumchlorid; 0,01 bis 0,15 g Kaliumchlorid; 0,03 bis 0,55 g Natriumbicarbonat; Konservierungsmittel; optionalen Aromastoff und [00283] (g) optionales Süßungsmittel.

[00284] Eine bevorzugte Einheitsbehandlung umfasst 10 bis 50 ml einer Lösung in Wasser, die die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichten umfasst: [00285] (a) 11 bis 15 g PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 [00286] (b) [00287] (c) [00288] (d) [00289] (e) [00290] (f) [00291] (g) hat; 0,3 bis 0,4 g Natriumchlorid; 0,035 bis 0,055 g Kaliumchlorid; 0,15 bis 0,25 g Natriumbicarbonat; Konservierungsmittel; optionalen Aromastoff und optionales Süßungsmittel. 18/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00292] Eine bevorzugte Einheitsbehandlung umfasst 20 bis 50 ml einer Lösung in Wasser, die die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichten umfasst: [00293] (a) 13,125 g PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3350 hat; [00294] (b) 0,3507 g Natriumchlorid; [00295] (c) 0,0466 g Kaliumchlorid; [00296] (d) 0,1785 g Natriumbicarbonat; [00297] (e) Konservierungsmittel; [00298] (f) optionalen Aromastoff und [00299] (g) optionales Süßungsmittel.

[00300] Eine derartige Einheitsbehandlung ist zum Beispiel für eine Verdünnung mit Wasser in einem Volumen, das von der Konzentration der Ingredienzien abhängt, bestimmt. Eine 20 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 105 ml Wasser kombiniert werden; eine 25 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 100 ml Wasser kombiniert werden; eine 30 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 95 ml Wasser kombiniert werden; eine 40 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 85 ml Wasser kombiniert werden und eine 50 ml-Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 75 ml Wasser kombiniert werden.

[00301] Zur Verwendung bei einer alternativen Einstellung (zum Beispiel für pädiatrische Verwendung oder bei Patienten mit milder Konstipation), die oben genannt wurde, werden alle Mengen in einer Einheitsbehandlung halbiert. Demnach umfasst eine alternative bevorzugte Einheitsbehandlung 10 bis 25 ml einer Lösung in Wasser, die die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichten umfasst: [00302] (a) 6,563 g PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3350 hat; [00303] (b) 0,01754 g Natriumchlorid; [00304] (c) 0,0233 g Kaliumchlorid; [00305] (d) 0,0893 g Natriumbicarbonat; [00306] (e) Konservierungsmittel; [00307] (f) optionalen Aromastoff und [00308] (g) optionales Süßungsmittel.

[00309] Eine derartige Einheitsbehandlung ist zum Beispiel zur Verdünnung mit Wasser in einem Volumen, das von der Konzentration der Ingredienzien abhängt, bestimmt. Eine 10 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 52,5 ml Wasser kombiniert werden; eine 15 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 47,5 ml Wasser kombiniert werden; eine 20 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 42,5 ml Wasser kombiniert werden; eine 25 ml-

Einheitsbehandlung würde typischerweise mit 37,5 ml Wasser kombiniert werden. der bis [00310] Wie oben erwähnt wurde, stellt die Erfindung einen Behälter bereit, der eine Lösung Erfindung enthält. Ein solcher Behälter kann zum Beispiel enthalten: [00311] (a) N x (10 bis 16) g PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 4500 hat; [00312] (b) N x (0,26 bis 0,44) g Natriumchlorid; [00313] (c) N x (0,035 bis 0,056) g Kaliumchlorid; [00314] (d) N x (0,14 bis 0,22) g Natriumbicarbonat; [00315] (e) N x eine Menge Konservierungsmittel; [00316] (f) gegebenenfalls N x eine Menge Aromastoff und 19/35 österreichisches Patentamt [00317] [00318] [00319] [00320] [00321] [00322] [00323] [00324] [00325] [00326] [00327] [00328] [00329] [00330] [00331] [00332] [00333] [00334] [00335] [00336] [00337] [00338] [00339] [00340] [00341] [00342] [00343] [00344] [00345] [00346] [00347] [00348] [00349] [00350] [00351] [00352] [00353] AT 12 341 U1 2012-04-15 (g) gegebenenfalls N x eine Menge Süßungsmittel, (h) Wasser zu einem Volumen V, wobei N 1 bis 80 ist, V 20 ml bis 1000 ml ist und V (in ml) so ist, dass V/N < 67,5. Ein Behälter kann zum Beispiel enthalten: (a) χ x 262,50 g Polyethylenglykol (PEG) 3350; (b) χ x 7,014 g Natriumchlorid; (c) χ x 0,932 g Kaliumchlorid; (d) χ x 3,570 g Natriumbicarbonat; (e) χ x eine Menge Konservierungsmittel; (f) gegebenenfalls χ x eine Menge Aromastoff; (g) gegebenenfalls χ x eine Menge Süßungsmittel und (h) Wasser zu χ x 500 ml; wobei χ 0,5 bis 2 ist, beispielsweise ist χ 0,5 oder 1.

Ein solcher Behälter kann zum Beispiel enthalten: (a) 262,50 g PEG 3350; (b) 7,014 g Natriumchlorid; (c) 0,932 g Kaliumchlorid; (d) 3,570 g Natriumbicarbonat; (e) Konservierungsmittel; (f) optionalen Aromastoff; (g) optionales Süßungsmittel und (h) Wasser zu 500 ml

Ein alternativer Behälter kann enthalten: (a) 131.25g PEG 3350; (b) 3,507 g Natriumchlorid; (c) 0,466 g Kaliumchlorid; (d) 1,785 g Natriumbicarbonat; (e) Konservierungsmittel; (f) optionalen Aromastoff; (g) optionales Süßungsmittel und (h) Wasser zu 250 ml

Ein alternativer Behälter kann enthalten: (a) 78,75 g PEG 3350; (b) 2,1042 g Natriumchlorid; (c) 0,2796 g Kaliumchlorid; (d) 1,071 g Natriumbicarbonat; (e) Konservierungsmittel; 20/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00354] (f) optionalen Aromastoff; [00355] (g) optionales Süßungsmittel und [00356] (h) Wasser zu 150 ml [00357] Ein alternativer Behälter kann enthalten: [00358] (a) 52,5 g PEG 3350; [00359] (b) 1,4028 g Natriumchlorid; [00360] (c) 0,1864 g Kaliumchlorid; [00361] (d) 0,714 g Natriumbicarbonat; [00362] (e) Konservierungsmittel; [00363] (f) optionalen Aromastoff; [00364] (g) optionales Süßungsmittel und [00365] (h) Wasser zu 100 ml [00366] In solchen Behältern sind bevorzugte Mengen und Identitäten von Konservierungsmittel, Aromastoff und Süßungsmittel wie oben für Lösungen der Erfindung beschrieben eingestellt, wo dies für die Menge an Wasser in den Behältern notwendig ist.

[00367] Die Lösungen der vorliegenden Erfindung, die gegebenenfalls in einem Behälter präsentiert werden, der mehrere Behandlungseinheiten umfasst, werden vorzugsweise mit Instruktionen zur Verwendung bereitgestellt. Die Instruktionen können den Verwender instruieren, ein festgesetztes Volumen der Lösung der Erfindung mit einem angegebenen Volumen an Wasser zu verdünnen. Beispielsweise können die Instruktionen den Verwender instruieren, die Lösung zur Verwendung auf ein Volumen von 125 ml zu verdünnen. Wenn die Lösung der Erfindung 525 g PEG 3350 pro Liter umfasst, dann sind 25 ml erforderlich, um die in der Tabelle oben angegebene Menge an PEG bereitzustellen, und die Instruktionen können den Verwender instruieren, 25 ml der Lösung mit 100 ml Wasser zu verdünnen. 25 ml entsprechen 5 herkömmlichen Teelöffeln. 100 ml entsprechen herkömmlich einem "halben Glas voll Wasser". Für den Genauigkeitsgrad, der typischerweise für diese Form der Medikation erforderlich ist, sind ungefähre Volumen-Einheiten, zum Beispiel "Teelöffel" und "Gläser" im Allgemeinen zweckmäßig, und eine Patienten-Information kann geeigneterweise formuliert sein. Zur Verwendung in einer alternativen Einstellung (zum Beispiel für eine pädiatrische Verwendung oder bei Patienten mit milder Konstipation), die oben genannt ist, können die Instruktionen den Verwender instruieren, 12,5 ml der Lösung mit 50 ml Wasser zu verdünnen. 12,5 ml entsprechen 2,5 herkömmlichen Teelöffeln. 50 ml entsprechen herkömmlich einem "viertel Glas voll Wasser".

[00368] Die Erfindung stellt ferner einen Kit bereit, der einen Behälter, welcher eine Lösung der Erfindung enthält, zusammen mit Instruktionen, wie sie oben ausgeführt sind, die zum Beispiel den Verwender instruieren, ein angegebenes Volumen der Lösung der Erfindung mit einem bestimmten Volumen Wasser zu verdünnen, umfasst. Die Erfindung stellt ferner einen Kit bereit, der einen Behälter, welcher eine Lösung der Erfindung enthält, zusammen mit einem Messhilfsmittel zum Abmessen eines definierten Volumens der Lösung umfasst. Beispiele für Messhilfsmittel umfassen Messbecher, Messlöffel, Messröhrchen und Spritzen. Wenn die Lösung der Erfindung 525 g PEG 3350 pro Liter umfasst, dann sind 25 ml notwendig, um die in der Tabelle oben gezeigte Menge an PEG bereitzustellen. Demnach ermöglicht das Messhilfsmittel vorzugsweise die Abmessung einer 25 ml-Einheitsbehandlung aus der Flasche.

[00369] Das Messhilfsmittel kann so angepasst sein, dass es an dem Behälter befestigt ist, es kann zum Beispiel in der Form einer Kappe sein, die auf dem Verschluss des Behälters bei Lagerung angebracht ist und diesen greift und getrennt vom Behälter zum Abmessen eines verlangten Volumens Lösung gehalten werden kann. Das Messhilfsmittel kann ein solches Messvolumen haben, dass mehrere Messhilfsmittel voll das erforderliche Einheitsbehandlungsvolumen bereitstellen. Für die Bereitstellung eines 25 ml-Einheitsbehandlungsvolumens könnte 21/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 zum Beispiel ein Messhilfsmittel zur Abmessung eines Volumens von 25 ml, 12,5 ml (zwei benötigt), 8,333 ml (drei benötigt), 6,25 ml (vier benötigt) oder 5 ml (fünf benötigt) dienen. Ein geeignetes Messhilfsmittel kann das verlangte Volumen als seine gesamte Kapazität haben oder es kann mit einer oder mehreren Graduierungslinien versehen sein, um das erforderliche Volumen anzuzeigen. In einer Ausführungsform ist das Messhilfsmittel eine Kappe, die für die Abmessung eines 25 ml-Einheitsvolumens sorgt. Zur Verwendung in einer alternativen Einstellung (zum Beispiel zur pädiatrischen Verwendung oder bei Patienten mit milder Konstipation), die oben genannt wurden, werden die hierin genannten Volumina alle halbiert. Zum Vertrieb und zum Verkauf kann ein Behälter in einer äußeren Verpackung, zum Beispiel einem Karton, bereitgestellt werden. Instruktionen können auf einem Medium, zum Beispiel Papier, im Inneren der äußeren Verpackung bereitgestellt werden. Instruktionen können auf die äußere Verpackung oder auf den Behälter selbst gedruckt sein. Ein Karton kann den Behälter, ein Messhilfsmittel und Instruktionen enthalten.

[00370] Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung für die Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung bereit, wobei das Verfahren ein Kombinieren eines Volumens (zum Beispiel eines Behandlungseinheitsvolumens) einer Lösung der Erfindung mit Wasser umfasst. Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer laxierenden Lösung bereit, das Kombinieren eines Volumens (zum Beispiel eines Behandlungseinheitsvolumens) einer Lösung der Erfindung mit Wasser umfasst. Die Erfindung stellt ferner eine laxierende Lösung oder eine Fäkalstauungsbehandlungslösung bereit, die durch Kombinieren einer Lösung der Erfindung mit Wasser hergestellt wurde.

[00371] Nachdem eine Lösung der Erfindung durch Kombinieren mit Wasser verdünnt worden ist, ist die resultierende laxierende Lösung zur Verwendung bei der Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung geeignet. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung bereit, das Verabreichen einer laxierenden Lösung, die durch Kombinieren einer Lösung der Erfindung mit Wasser hergestellt wurde, oral an ein Subjekt umfasst. Die Erfindung stellt auch eine Lösung, die durch Kombinieren einer Lösung der Erfindung mit Wasser hergestellt wurde, zur Verwendung als Medikament bereit; das Medikament kann zum Beispiel zur Verwendung bei der Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung sein. Eine Lösung zur Verwendung in einem Verfahren der Erfindung hat die bevorzugten Merkmale, die oben in Bezug auf die Lösungen der Erfindung beschrieben wurden.

[00372] In einem bevorzugten Schema wird ein Patient instruiert, 25 ml einer Lösung der Erfindung, verdünnt in 100 ml Wasser, 1-3 mal täglich in aufgeteilten Dosen entsprechend der individuellen Reaktion oder der Schwere der Konstipation einzunehmen. Für die Behandlung von Fäkalstauung wird ein Patient instruiert, 25 ml einer Lösung der Erfindung, verdünnt in 100 ml Wasser, 1-8 mal täglich entsprechend der individuellen Reaktion oder der Schwere der Fäkalstauung einzunehmen.

[00373] Die Erfindung stellt ferner eine Lösung der folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen in Wasser bereit: [00374] (a) 70 bis 130 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00375] (b) 1,6 bis 4,0 g/l Natriumchlorid; [00376] (c) 0,2 bis 0,6 g/l Kaliumchlorid; [00377] (d) 0,6 bis 2,2 g/l Natriumbicarbonat; [00378] (e) optionales Konservierungsmittel; [00379] (f) optionalen Aromastoff und [00380] (g1) Sucralose, [00381] (g2) optionales zusätzliches Süßungsmittel, 22/35 österreichisches Patentamt AT12 341 U1 2012-04-15 [00382] Es wurde festgestellt, dass die Lösung einen besonders akzeptablen Geschmack hat. Sucralose kann zum Beispiel in einer Menge von 0,012 bis 0,04 g pro Liter, vorzugsweise in einem Bereich, bei dem die Untergrenze 0,012, 0,016 oder 0,020 g pro Liter ist und die Obergrenze unabhängig 0,004, 0,036, 0,032 oder 0,028 g pro Liter ist, vorliegen. Beispielsweise kann eine solche Lösung 0,024 g Sucralose pro Liter umfassen. Die Lösung kann optionales Konservierungsmittel (e), optionalen Aromastoff (f) und optionale zusätzliche Süßungsmittel (g2) der an anderer Stelle hierin beschriebenen Typen umfassen. Die Konzentrationen der Komponenten (a) bis (g2) in einer solchen Lösung sind vorzugsweise die Mengen, die nach Verdünnung einer Konzentratlösung der Erfindung, die oben beschrieben wurde, erreicht werden, beispielsweise kann die Konzentration einer Komponente ein Fünftel der Konzentration sein, die oben für jene Komponente in Bezug auf eine Konzentratlösung der Erfindung beschrieben wurde. Die Lösung ist zur Verwendung als ein Medikament geeignet, zum Beispiel für die Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung, und es wird auch ein Behandlungsverfahren für solche Zustände bereitgestellt. Die angegebenen Komponenten können in einer Form zur Kombination mit Wasser unter Bereitstellung einer solchen Lösung bereitgestellt werden. Die Komponenten können zum Beispiel als eine konzentrierte Lösung in Wasser oder als ein trockenes Pulver bereitgestellt werden. Ein trockenes Pulver kann in einem Beutel, der zum Beispiel eine Einheitsdosis enthält, bereitgestellt werden. Ein Beutel kann zum Beispiel 13,1250 g Macrogol (Polyethylenglykol) 3350, 0,3507 g Natriumchlorid, 0,1785 g Natriumbicarbonat, 0,0466 oder 0,0502 g Kaliumchlorid und Sucralose enthalten.

[00383] Die Erfindung stellt ferner eine Lösung der folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen in Wasser bereit: [00384] (a) 70 bis 130 g/l PEG, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; [00385] (b) 1,6 bis 4,0 g/l Natriumchlorid; [00386] (c) 0,2 bis 0,6 g/l Kaliumchlorid; [00387] (d) 0,6 bis 2,2 g/l Natriumbicarbonat; [00388] (e) optionales Konservierungsmittel; [00389] (f) Aromastoff, ausgewählt aus Orangensaft- und Südfrüchte-Aromastoff und [00390] (g) optionales Süßungsmittel.

[00391] Es wurde festgestellt, dass die Lösung einen besonders akzeptablen Geschmack hat. Der Aromastoff, der aus Orangensaft- und Südfrüchte-Aromastoff ausgewählt ist, kann in einem Level von 0,2 bis 2,0 g pro Liter, zum Beispiel von 0,2 bis 1 g pro Liter, speziell von 0,4 bis 0,8 g pro Liter, zum Beispiel 0,64 g pro Liter, vorliegen. Die Lösung kann optionales Konservierungsmittel (e) und optionales Süßungsmittel (g) der Typen, die an anderer Stelle hierin beschrieben sind, umfassen. Die Konzentrationen der Komponenten (a) bis (g) in einer solchen Lösung sind vorzugsweise die Mengen, die nach Verdünnung einer Konzentratlösung der Erfindung, die oben beschrieben wurde, erreicht werden, zum Beispiel kann die Konzentration einer Komponente ein Fünftel der Konzentration sein, die oben für jene Komponente in Bezug auf eine Konzentratlösung der Erfindung beschrieben wurde. Die Lösung ist zur Verwendung als Medikament geeignet, zum Beispiel für die Behandlung von Konstipation oder Fäkalstauung, und es wird auch ein Verfahren zur Behandlung solcher Zustände bereitgestellt. Die angegebenen Komponenten können in einer Form zur Kombination mit Wasser bereitgestellt werden, um eine derartige Lösung bereitzustellen. Die Komponenten können zum Beispiel als eine konzentrierte Lösung in Wasser oder als trockenes Pulver bereitgestellt werden. Ein trockenes Pulver kann in einem Beutel bereitgestellt werden, der zum Beispiel einer Einheitsdosis bzw. eine Unit-Dose enthält. Ein Beutel kann zum Beispiel 13,1250 g Macrogol (Polyethylenglykol) 3350, 0,3507 g Natriumchlorid, 0,1785 g Natriumbicarbonat, 0,0466 oder 0,0502 g Kaliumchlorid und Aromastoff, der aus Orangensaft- und Südfrüchte-Aromastoff ausgewählt ist, enthalten. 23/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15

BEISPIELE

[00392] Die folgenden nicht-limitierenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Lösungen in den Beispielen umfassen die Komponenten von Tabelle 1.

[00393] Tabelle 1: Übliche Komponenten der Lösungen der Beispiele Komponente Menge/g PEG 3350 13,1250 Natriumchlorid 0,3507 Kaliumchlorid 0,0466* Natriumbicarbonat 0,1785 Acesulfam K 0,0100** optionales Konservierungsmittel wie angegeben optionaler Aromastoff wie angegeben optionales zusätzliches Süßungsmittel wie angegeben Wasser wie angegeben * eine andere Menge wurde in Lösung 1B verwendet; ** in Lösung 1B nicht vorhanden

BEISPIELE 1, 2 UND 3: MIKROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER LÖSUNGEN

[00394] In jedem der Beispiele 1, 2 und 3, die folgen, wurde die mikrobiologische Untersuchung wie folgt durchgeführt: [00395] Der mikrobiologische Zustand der Proben wurde nach der europäischen Pharmakopoe (EP) 5.6, Abschnitt 2.6 12 "Biologische Untersuchung von nicht-sterilen Produkten (gesamte lebensfähige aerobe Zählung)" bestimmt. Bei den Beispielen 1, 2 und 3 konnten in keinem Fall mikrobielle Kontaminanten in den Proben detektiert werden und es wurde der Schluss gezogen, dass sie in einem guten visuellen und mikrobiologischen Zustand waren, weniger als 10 Kolonien bildender Einheiten pro g (KbE/g) enthielten. In einigen, aber nicht in allen, Fällen wurde der pH der Probe gemessen. pH-Messungen können mit einem pH-Meter mit Temperaturkompensation "pH ep" von Hanna Instruments durchgeführt werden. In einigen Fällen wurde der pH einer Probe eingestellt, bevor die Untersuchung begonnen wurde (wenn angegeben). TESTPROTOKOLL EINER MIKROBIELLEN STIMULATION: [00396] Fünf 20 g-Portionen jeder Probe wurden in sterile Glasflaschen transferiert und getrennt mit 0,2 ml Kultur der Testspezies, wie sie unten detailliert beschrieben ist, inokuliert. Die verwendete Testspezies umfassen die folgenden, die in Tabelle 2 gezeigt sind, die in der Tabelle mit den später benutzten Abkürzungen bezeichnet sind.

[00397] Tabelle 2:

Spezies Abkürzung Pseudomonas aeruginosa P Escherichia coli E Staphylococcus aureus S Candida albicans C Aspergillus niger A

[00398] Die inokulierten Probenportionen wurden unter Verwendung steriler Geräte gemischt und bei Raumtemperatur gelagert. Das Challenge-Testprotokoll der EP 1999 wurde danach verwendet. In den Resultaten in den folgenden Tabellen ist der Inokulum-Anfangslevel (in KbE/g) in der ersten Spalte angegeben und die Anzahl an KbE/g, die nach 14 und 28 Tagen vorhanden waren, sind in den folgenden Spalten angegeben. Für Candida albicans und Aspergillus niger ist ein "Faktor" in den Tabellen angegeben. Der Faktor ist das Vielfache, um das sich die Zahl an KbE/g ab dem Inokulum-Anfangslevel in 14 Tagen verringert hatte. Die Kriterien, um der EP zu genügen, sind wie in Tabelle 3 gezeigt, wie sie in Tabelle 5.13-3 Orale 24/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15

Präparationen in der europäischen Pharmakopoe (EP) 6.0, Abschnitt 5.1.3 "Wirksamkeit antimikrobieller Konservierung" aufgeführt sind.

[00399] Tabelle 3:

Testspezies Log-Verringerung vom Basislinienwert 14 Tage 28 Tage Bakterien 3 NI Hefen/Schimmelpilze 1 NI NI = keine Erhöhung

VERGLEICHSBEISPIEL 1: MIKROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG VON LÖSUNGEN, DIE KEIN KONSERVIERUNGSMITTEL ENTHALTEN

[00400] Es wurden Lösungen 1A und 1B hergestellt, die die Komponenten in den in Tabelle 1 oben gezeigten Mengen enthalten (außer dass für Lösung 1B kein Acesulfam K vorhanden war und die Menge an Kaliumchlorid 0,0502 g war), und zwar zusammen mit den Komponenten in Tabelle 4 pro 32,5 ml (1 Liter Lösung wurde in jedem Fall hergestellt, die ein Gesamtgewicht von 424,95 g Feststoff im Fall von 1B und 421,68 g Feststoff im Fall von 1B enthielt).

[00401] Tabelle 4:

Zusätzliche Komponente Lösung 1A (g/32,5 ml) Lösung 1B (g/32,5 ml) Zitrone-Limette-Aroma 0,1000 - Wasser zu 32,5 ml zu 32,5 ml gemessener pH 8,8 8,8 [00402] Der Zitrone-Limette-Aromastoff ist der Aromastoff im MOVICOL-Pulver, das in UK von Norgine Limited (Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middle-sex UB9 6NS, Großbritannien) vertrieben wird. Die Lösungen 1A und 1B werden am einfachsten durch Auflösen des im Handel erhältlichen MOVICOL Lemon-Lime-Pulvers bzw. MOVICOL PLAIN (das heißt, nicht aromatisiertes)-Pulver hergestellt. Solche Lösungen können hergestellt werden, indem 20 im Handel erhältliche Beutel in Wasser auf 650 ml gelöst werden.

[00403] Testresultate Tabelle 5:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung1A KbE/g nach: Lösung 1B KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 3,3 x107 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 1,1 x 106 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 1,6 x106 <10 <10 <10 <10 C: NCPF 3179 1,0 x106 6,1 x 104 7,3 x 103 3,8 x 10b 2,9 x 10s A: NCPF 2275 1,4 x105 4,0 x 104 9,0 x 103 8,0 x 104 1,3 x 104 C. Albicans-Faktor 14d 16 2,6 A. Niger-Faktor 14d 3,5 1,75 [00404] Die 1B-Lösung erreichte die erforderliche log-Verringerung für Hefe nicht. Die 1A-Lösung erreichte die erforderliche log-Verringerung für Hefe oder Schimmelpilze nicht. Dementsprechend wurde festgestellt, dass die Lösungen ohne Konservierungsmittel zur Verwendung 25/35 österreichisches Patentamt AT12 341 U1 2012-04-15 als Konzentrate für die Herstellung von oralen Medikamenten nicht geeignet sind.

BEISPIEL 2: MIKROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG VON LÖSUNGEN, DIE KONSERVIERUNGSMITTEL UMFASSEN

[00405] Es wurden Lösungen 2A bis 2Q hergestellt. Jede Lösung enthielt die in Tabelle 1 gezeigten Komponenten zusammen mit den individuellen Komponenten, die in den Tabellen 5a und 6b gezeigt sind.

[00406] Natriumpropylparaben (Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat) ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard PS erhältlich. Eine Mischung von Methylparaben (18 %), Ethylparaben (9 %) und Benzylalkohol (73 %) ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard MEB verfügbar. Pheno-xyethanol ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard PE erhältlich. Methylparaben ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard M verfügbar. Ethylparaben ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard E verfügbar. Propylparaben ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard P erhältlich. Eine Mischung von Methylparaben (18 %), Ethylparaben (9 %) und Phenoxyethanol (73 %) ist unter der Handelsbezeichnung Iscaguard MEP verfügbar. Alle diese Iscaguard-Produkte sind von ISCA UK Ltd. (Nine Mile Point Industrial Estate, Crosskeys, Newport, NP11 7HZ, GB) erhältlich. Eine Mischung von Methylparaben (15 %), Ethylparaben (10 %) und Phenoxyethanol (75 %) ist von S. Black Ltd. (Foxholes Business Park, John Täte Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, Großbritannien) unter der Handelsbezeichnung Paratexin BSB erhältlich.

[00407] In den Tabellen 6a und 6b ist der Aromastoff "TF" Südfrüchte und der Aromastoff "OJ" ist Orangensaft. Sie sind von Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex, UB2 5NN) erhältlich. Eine Zusammenfassung der Konservierungsmittel-Wirksamkeits-Testresultate (nur C. Albicans und A. Niger) ist in den Tabellen 6a und 6b gezeigt. Details sind in den Tabellen 7 bis 11b gezeigt.

[00408] Tabelle 6a:

Komponente 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G 2H Aromastoff keiner keiner 0,0375 g tf 0,0375 9 TF 0,0375 g tf 0,0375 g tf 0,0375 g tf 0,0375 9 TF Sucralose keine keine 0,0150g 0,0150g 0,0150g 0,0150g 0,0150g 0,0150g Natrium propyl paraben (Natrium- propyl-4- hydroxy- benzoat) 0,05 % [0,01625 g] 0,1 % [0,0325 g] Mischung von Methylparaben (18%), Ethylparaben (9 %) und Benzylalkohol (73 %) 0,3 % [0,075 g] 0,5 % [0,125 g] 0,7 % [0,175 g] Phenoxy ethanol 0,7 % [0,175 g] Methylparaben (als Natriumsalz) 0,15% [0,0375 g] Ethylparaben (als Natriumsalz) 0,10% [0,025 g] 26/35 AT 12 341 U1 2012-04-15 österreichisches

Patentamt

Mischung von Methylpara-ben (18%), Ethylparaben (9 %) und Phenoxy-ethanol (73 %) 0,5 % [0,125 g] Wasser zu 32,5 ml zu 32,5 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml PH 8,8* 8,8* 8,8 8.8 8,7 7,0** 7,0** 8,7 C. Albicans-Faktor 14d 10 39 1800 1500 2200 33000 26000 >10ö A. Niger-Faktor 14d 1.4 2,0 330 100 440 2,0 9,2 91 EP-Protokoll- Test - - ent spricht ent spricht ent spricht - - ent spricht Tabelle Nr. 7 7 8 8 8 9 9 10 * mit HCl auf 8,8 eingestellt ** = mit Citronensäure auf 7,0 eingestellt [00409] Lösungen 2A und 2B wurden in 11 Chargen hergestellt, Lösungen 2C, 2D, 2E und 2H wurden in Chargen mit 500 ml hergestellt, und Lösungen 2F und 2G wurden in Chargen mit 200 ml hergestellt.

[00410] Tabelle 6b:

Kompo nente 2I 2J 2K 2L 2M 2N 2P 2Q Aromastoff 0,0375 QTF 0,0375 9 TF 0,0800 9 TF 0,0800 g OJ 0,0800 g OJ 0,0800 g oj 0,0800 g OJ 0,0800 g OJ Sucralose 0,0150 g 0,0150 g 0,003 g 0,003 g 0,003 g 0,003 g 0,003 g 0,003 g Methyl- paraben 0,18% [0,045 g] 0,225% [0,05625 g] 0,0675% [0,0169 g] 0,0675% [0,0169 g] Propylpara- ben 0,02% [0,005 g] 0,025% [0,00625 g] Ethylparaben 0,0338% [0,0084 g] 0,0338% [0,0084 g] Benzylalko hol 0,1825% [0,0456 g] 0,2163% [0,05406 g] Propylengly kol 3,75 g 3,75 g Mischung von Methyl-paraben (15 %), Ethylparaben (10%) und Pheno-xyethanol (75 %) 0,5 % [0,125 g] 0,8 % [0,200 g] 27/35 AT 12 341 U1 2012-04-15 österreichisches

Patentamt

Wasser zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml pH 8,3 8,5 C. Albicans-Faktor 14d MÖ3 >105 MÖ3 MÖ3 MÖ3 MÖ3 MÖ3 MÖ3 A. Niger-Faktor 14d 14 25 MÖ3 MÖ3 erneutes Wachstum am 28. Tag 3,0 3,8 2,6 5,3 EP-Protokoll- Test “ ent spricht ent spricht - - - - - Tabelle Nr. 10 10 11a 11a 11a 11b 11b 11b [00411] Lösungen 2I und 2J wurden in Chargen von 500 ml hergestellt. Lösungen 2K, 2L, 2M, 2N, 2P und 2Q wurden in Chargen mit 250 ml hergestellt.

[00412] Testlauf II - Testresultate Tabelle 7:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 2A KbE/g nach: Lösung 2B KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 4,7 x106 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 2,7 x 106 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 3,3 x106 <10 <10 <10 <10 C: NCPF 3179 1,4 x106 1,4 x 10b 1,3 x 10s 3,6 x 104 3,5 x 104 A: NCPF 2275 4,0 x105 2,8 x 10b 3,0 x 10b 2,0 x 10b 2,0 x 10s [00413] Testlauf III - Testresultate Tabelle 8:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 2C KbE/g nach: Lösung 2D KbE/g nach: Lösung 2E KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 3,8 x106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 6,0 x106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 4,2 x106 50 <10 1,1 x10* <10 <10 <10 C: NCPF 3179 3,5 x 105 1,9 x 10* <10 2,4x10* <10 1,6x10* <10 A: NCPF 2275 4,0 x 105 1,2 x 103 10 4,0 x103 30 9,0x10* <10 28/35 [00414] österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00415] Testlauf IV - Testresultate Tabeile 9:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 2F <bE/g nach: Lösung 2G KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: ATCC 9027 1,9 x106 <10 <10 <10 <10 S: ATCC 6538 1,5 x 106 2,5 x103 <10 6,8x10® 5,0 x 102 C: NCTC NCPF 1,3x10® 40 <10 50 <10 A: ATCC 16404 3,5 x105 1,8x10® 4,1 x 104 3,8 x104 3,0 x 102 [00416] T estlauf V - T estresultate T abeile 10:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 2H KbE/g nach: Lösung 2I KbE/g nach: Lösung 2J KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 7,3 x107 <10 <10 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 4,3x10® <10 <10 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 4,3x10® <10 <10 1,3 x 104 <10 3,9 x102 <10 C: NCPF 3179 6,6 x 10® <10 <10 20 <10 <10 <10 A: NCPF 2275 1,0 x 10® 1,1 x 103 <10 7,0 x 103 4,1 x 103 4,0 x 103 2,2 x102 [00417] Testlauf VI - Testresultate Tabeile 11a und 11b:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 2K KbE/g nach: Lösung 2L KbE/g nach: Lösung 2M KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 3,2x10® <10 <10 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 4,0x10® <10 <10 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 1,4x10® <10 <10 <10 <10 <10 <10 C: NCPF 3179 3,2x10® <10 <10 <10 <10 <10 <10 A: NCPF 2275 1,0x10® <10 <10 <10 40 3,3 x 10® 2,1 x104 29/35 AT 12 341 U1 2012-04-15 österreichisches

Patentamt

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 2N KbE/g nach: Lösung 2P KbE/g nach: Lösung 2Q KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 3,2 x106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 4,0 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 1,4 x106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 C: NCPF3179 3,2 x106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 A: NCPF 2275 1,0 x106 2,6 x 10b 2,2 x104 3,8 x 10ö 4,0 x104 1,9 x 10b 20 [00418] In den Tabellen 7 bis 11 (zusammengefasst in Tabelle 6) ist zu sehen, dass die Mehrheit der Konservierungsmittel eine Verringerung bei der Zahl an lebensfähigen Mikroorganismen in den Assays erreichte. Es ist zu sehen, dass die Kombination der Mischung von Methyl-paraben, Ethylparaben und Benzylalkohol gegen den Schimmelpilz (A. niger) besonders wirksam war.

[00419] Die Lösungen 2A, 2B, 2M, 2N, 2P und 2Q erreichten nicht die verlangte log-Verringerung für den Schimmelpilz (A niger), um die Kriterien der europäischen Pharmakopoe zu erfüllen, obgleich eine Verringerung bei der Zahl an lebensfähigen Mikroorganismen beobachtetwurde. Die Lösung 2F erreichte die verlangte log-Verringerung für Bakterien (S. aureus) oder Schimmelpilz (A niger) zum Zeitpunkt 14. Tag nicht. In ähnlicher Weise erreichte die Lösung 2G die erforderliche log-Verringerung für Bakterien (S. aureus) oder Schimmelpilz (A niger) zum Zeitpunkt 14. Tag nicht. Lösung 2I versagte ebenfalls bei der Erreichung der verlangten log-Verringerung für das Bakterium S. aureus. In Lösung 2L wurde ein erneutes Wachstum von A. niger beobachtet.

[00420] Obgleich die Lösungen 2A, 2B, 2F, 2G, 2I, 2L, 2M, 2N, 2P und 2Q eine Verringerung bei der Zahl an lebensfähigen Mikroorganismen für jeden Organismus zeigten, wurde entsprechend dem obigen gefunden, dass sie für eine orale pharmazeutische Verwendung mit dem untersuchten Level an Konservierungsmittel nicht ausreichend konserviert waren, [00421] Die Lösungen 2C, 2D, 2E, 2H, 2J und 2K erreichten die erforderliche log-Verringerung für Bakterien, Hefe und Schimmelpilz. Dementsprechend wurde festgestellt, dass die Lösungen für eine orale pharmazeutische Verwendung geeignet sind.

BEISPIEL 3: MIKROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG VON LÖSUNGEN, DIE EINE KONSERVIERUNGSMITTELMISCHUNG AUS METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN UND BENZYLALKOHOL ENTHALTEN

[00422] Es wurden die Lösungen 3A bis 3D hergestellt. Jede Lösung enthielt die in Tabelle 1 gezeigten Komponenten zusammen mit den in Tabelle 12 gezeigten individuellen Komponenten. 30/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00423] Tabelle 12:

Komponente 3A 3B 3C 3D Aromastoff 0,0800 g OJ 0,0800 g OJ 0,0800 g OJ 0,0800 g OJ Sucralose 0,0030 g 0,0030 g 0,0030 g 0,0030 g Mischung von Methylparaben 0,1 % [0,025 0,15% 0,2 % [0,050 0,25 % (18 %), Ethylparaben (9 %) und Benzylalkohol (73 %) g] [0,0375 g] g] [0,0625 g] Wasser zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml C. Albicans-Faktor 14d 2000 4100 2200 2700 A. Niger-Faktor 14d 8,5 5,7 8,5 11 Anforderungen des EP-Protokolls - - - entspricht Tabelle Nr. 13a 13a 13b 13b [00424] In Tabelle 12 ist der Aromastoff "OJ" Orangensaft-Aromastoff, erhältlich von Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN).

[00425] Die Lösungen 3A bis 3D wurden jeweils als 200 ml-Chargen hergestellt.

[00426] Testlauf VII - Testresultate Tabeile 13a und 13b:

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 3A KbE/g nach: Lösung 3B KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 7,9 x106 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 9,2 x106 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 1,1 x 107 1,4 x 103 <10 1,6 x 103 <10 C: NCPF 3179 1,9 x106 9,7 x 102 <10 4,6 x 102 <10 A: NCPF 2275 3,4 x105 4,0 x 104 1,0 x 104 6,0 x 104 4,0 x104

Testspezies und Inokulum-Anfangslevel (KbE/g) Lösung 3C KbE/g nach: Lösung 3D KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 7,9 x106 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 9,2 x106 <10 <10 <10 <10 S: NCTC 10788 1,1 x 107 7,0 x 102 <10 1,4 x 103 <10 C: NCPF 3179 1,9 x 106 8,5 x 102 <10 7,0 x 102 <10 A: NCPF 2275 3,4 x 105 4,0 x 104 1,1 x104 3,0 x 104 4,0 x104 [00427] Es wurden die Lösungen 3E bis 3G hergestellt. Jede Lösung enthält die in Tabelle 1 gezeigten Komponenten zusammen mit den individuellen Komponenten, die in Tabelle 14 gezeigt sind. 31 /35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 [00428] Tabelle 14:

Komponente 3E (Vergleichsbei spiel) 3F 3G Aromastoff 0,0800 g TF 0,0800 g TF 0,0800 g TF Sucralose 0,0030 g 0,0030 g 0,0030 g Mischung von Methylparaben (18 %), Ethylparaben (9 %) und Benzylalkohol (73 %) keine 0,30 % [0,075 g] 0,35 % [0,0875 g] Wasser zu 25 ml zu 25 ml zu 25 ml C. Albicans-Faktor 14d 2500 1900 700 A. Niger-Faktor 14d 7 25 29 Anforderungen des EP-Protokolls - entspricht entspricht Tabelle Nr. 15 15 15 [00429] In Tabelle 14 ist der Aromastoff "TF" Südfrüchte (tropical fruit), erhältlich von Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesec UB2 5NN).

[00430] Die Lösungen 3E bis 3G wurden jeweils als 500 ml-Chargen hergestellt, indem Konservierungsmittel zu 500 ml einer Stammlösung der anderen Komponenten gegeben wurde, wobei die Stammlösung in einem Volumen von 2 I hergestellt wurde.

[00431] Testlauf VIII - Testresultat Tabelle 15:

Testspezies und Inoku-lum-Anfangs-level (KbE/g) Lösung 3E KbE/g nach: Lösung 3F KbE/g nach: Lösung 3G KbE/g nach: 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen 14 Tagen 28 Tagen P: NCTC 12924 2,2 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10 E: NCTC 12923 <10 <10 <10 <10 <10 <10 2,0 x 10e S: NCTC 10788 1,0 x106 1,0 x102 <10 <10 <10 <10 <10 C: NCPF 3179 2,8 x106 1,1 x10J 30 1,5 x103 30 4,0 x103 10 A: NCPF 2275 3,5 x106 5,0 x 10s 9,0 x104 1,4x10° 6,0 x104 1,2 x 10s 8,0 x104 [00432] Die Lösungen 3A, 3B und 3C erreichten bei den Leveln 0,1, 0,15 und 0,2 % an Konservierungsmittel, die verlangte log-Verringerung für Schimmelpilz (A. niger) nicht. Lösung 3D, mit dem 0,25 %-Level an Konservierungsmittel, erreichte die verlangte log-Verringerung gegen alle Testspezies. Dementsprechend wurde gefunden, dass Lösung 3D für eine pharmazeutische Verwendung geeignet ist. 32/35 österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15

BEISPIEL 4: LÖSUNGEN DER ERFINDUNG

[00433] Es wurden die Lösungen 4A bis 4B hergestellt. Die Lösungen enthielten die in Tabelle 16 gezeigten Komponenten.

[00434] Tabelle 16: Zusammensetzung von Lösungen

Komponente 4A Menge/g 4B Menge/g PEG 3350 262,500 262,500 Natriumchlorid 7,014 7,014 Kaliumchlorid 0,932 0,932 Natriumbicarbonat 3,570 3,570 Acesulfam K 0,200 0,200 Sucralose 0,060 0,060 Mischung von Methylparaben (18 %), Ethylparaben (9 %) und 1,250 1,750 Benzylalkohol (73 %) Orangensaft-Aromastoff 1,600 keiner Südfrüchte-Aromastoff keiner 1,600 Wasser zu 500 ml zu 500 ml [00435] Lösungen mit den Komponenten von 4A und 4B, die in Tabelle 16 gezeigt sind, erreichten die verlangte log-Verringerung gegen alle Testspezies (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans und Aspergillus niger), wie es von der europäischen Pharmakopoe verlangt wird, wie es oben beschrieben wurde. Dementsprechend wird festgestellt, dass die Lösungen 4A und 4B für eine orale pharmazeutische Verwendung geeignet sind.

BEISPIEL 5: BEHÄLTER, DER EINE LÖSUNG DER ERFINDUNG ENTHÄLT

[00436] Flasche 5a: Eine 500 ml-Polyethylenterephthalat (PET)-Flasche enthält 500 ml Lösung A, die in Beispiel 4 oben beschrieben wurde. Die Flasche ist mit einem wieder verschließbaren Verschluss und einer Kappe ausgestattet, welche über den Verschluss passt und an dem Verschluss greift. Die Kappe ist zum Abmessen eines 25 ml-Einheitsbehandlungsvolumens geeignet. Die Flasche wird in einem Karton mit Instruktionen zur Verwendung bereitgestellt. Die Instruktionen umfassen die Instruktion, dass 25 ml der Lösung abgemessen werden sollten und mit 100 ml Wasser verdünnt werden sollten, um eine 125 ml-Behandlungsdosis herzustellen.

[00437] In analogen Flaschen enthält Flasche 5b 500 ml Lösung 4B, die in Beispiel 4 oben beschrieben wurde; Flasche 5c ist eine 250 ml-Polyethylenterephthalat (PEG)-Flasche, die 250 ml Lösung 4A enthält; und Flasche 5d ist eine 250 ml-Polyethylenterephthalat (PET)-Flasche, die 250 ml Lösung 4B, die in Beispiel 4 oben beschrieben wurde, enthält.

[00438] Flaschen 5e, 5f, 5g und 5h sind dieselben wie Flaschen 5a, 5b, 5c bzw. 5d, allerdings mit einer Kappe, die zum Abmessen eines 12,5 ml-Einheitsbehandlungsvolumens geeignet ist, und mit Instruktionen, welche die Instruktion enthalten, dass 12,5 ml der Lösung abgemessen werden sollten und mit 50 ml Wasser verdünnt werden sollten, um eine 62,5 ml Behandlungsdosis herzustellen. 33/35

Claims (9)

1. österreichisches Patentamt AT 12 341 U1 2012-04-15 Ansprüche 1. Lösung in Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: (a) 350 bis 600 g/l Polyethylenglykol (PEG), das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; (b) 8,0 bis 20 g/l Natriumchlorid; (c) 1,0 bis 3,0 g/l Kaliumchlorid; (d) 3,0 bis 11 g/l Natriumbicarbonat; (e) Konservierungsmittel; (f) optionalen Aromastoff und (g) optionales Süßungsmittel.
2. 2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 1,5 bis 7,0 g/l Konservierungsmittel umfasst.
3. 3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Konservierungsmittel Methylparaben, Ethylparaben oder Benzylalkohol oder ein Gemisch von zwei oder mehreren von diesen umfasst.
4. 4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 0,1 bis 1,0 g/l Süßungsmittel, insbesondere Acesulfam K und/oder Sucralose, umfasst und/oder wobei die Lösung 1,0 bis 10 g/l Aromastoff, insbesondere Orangensaft- oder Süd-früchte-Aromastoff, umfasst.
5. 5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: (a) 525 g/l Polyethylenglykol (PEG), das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2500 bis 4500 hat; (b) 14,028 g/l Natriumchlorid; (c) 1,864 g/l Kaliumchlorid; (d) 7,140 g/l Natriumbicarbonat; (e) Konservierungsmittel; (f) optionalen Aromastoff und (g) optionales Süßungsmittel.
6. 6. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung umfasst: (e) 2,5 oder 3,5 g/l Konservierungsmittel; (f) 3,2 g/l Aromastoff und (g) 0,52 g/l Süßungsmittel.
7. 7. Lösung nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den Komponenten (a) bis (g) und Wasser besteht.
8. 8. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Konservierungsmittel Methylparaben, Ethylparaben und Benzylalkohol enthält.
9. 9. Lösung in Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgenden Komponenten in den folgenden Konzentrationen umfasst: 13,1250 g PEG 3350, 0,3507 g Natriumchlorid, 0,0466 g Kaliumchlorid, 0,1785 g Natriumbicarbonat, 0,0100 g Acesulfam-K 0,0625 g Mischung aus 18% Methylparaben, 9% Ethylparaben,73% Benzylalkohol, 0,0800 g Orangensaftaroma, 0,0030 g Sucralose, Wasser zu einem Gesamtvolumen von 25ml. 34/35