[go: up one dir, main page]

RS59800B1 - Kompozicija i postupak za potpomaganje sna - Google Patents

Kompozicija i postupak za potpomaganje sna

Info

Publication number
RS59800B1
RS59800B1 RS20191536A RSP20191536A RS59800B1 RS 59800 B1 RS59800 B1 RS 59800B1 RS 20191536 A RS20191536 A RS 20191536A RS P20191536 A RSP20191536 A RS P20191536A RS 59800 B1 RS59800 B1 RS 59800B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
substituted
amino
Prior art date
Application number
RS20191536A
Other languages
English (en)
Inventor
Lan Bo Chen
Original Assignee
Lan Bo Chen
Sequential Medicine Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lan Bo Chen, Sequential Medicine Ltd filed Critical Lan Bo Chen
Publication of RS59800B1 publication Critical patent/RS59800B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

su<p>srrruiSANiindolinoni sa iniiibitorsktm dejstvom na
KINAZK I CIKLIN/CDK KOMPLEKSE
Ovaj pronalazak se odnosi na nove supstituisane indolinone, opšte formule
na njihove izomere, njihove soli, naročito njihove fiziološki podnošljive soli, koji imaju dragocena svojstva.
Gornja jedinjenja, opšte formule I, u kojoj Rioznačava atom vodonika ili ostatak proleka, ispoljavaju dragocena farmakološka svojstva, naročito inhibitorsko dejstvo na različite kinaze, pre svega na komplekse CDK-a (CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9) sa njihovim specifičnim ciklinima (A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I i K) i na virusni ciklin (vidi L. Mengtao u J. Virologv 71(3), 1984- 1991 (1997)), a druga jedinjenja gornje opšte formule I, u kojoj Rjne označava atom vodonika niti ostatak proleka, predstavljaju dragocene međupro-izvode za pripremanje prethodno pomenutih jedinjenja.
Predmet ovog pronalaska su prema tome gornja jedinjenja, opšte formule I, pri čemu jedinjenja u kojima Rjpredstavlja atom vodonika ili ostatak proleka, ispoljavaju dragocena farmakološka svojstva, lekovi koji sadrže farmakološki delotvorna jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo pripremanje.
U gornjoj, opštoj formuli I, označavaju
X, atom kiseonika ili sumpora,
R], atom vodonika, Ci^alkoksi-karbonil- ili C2_4-alkanoil-grupu,
R2, karboksi-, Ci^-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R3, fenil- ili naftil-grupu, koje mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa C^-alkil-, Ci.3-alkoksi-, cijano-, trifluormetil-, nitro-, amino-, Ci.3-alkilamino-, di-(C!_3-alkil)-amino-, C2_4-alkanoil-amino, N-(Ci.3-allđl)-C24-alkanoilamino-, N-(C).;->-alkil)-C2-4-alkanoilamino-, Ci.3-alkilsulfonilamino-, amino-Ci.3-alkil-, C^-alkilamino-C 1.3-alkil, di- (C 1.3-alkil) -amino-C 1.3-alkil-, N- (C24-alkanoil) -amino-C 1.3-alkil ili N-(C2.4-alkanoil)-Ci.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R4, atom vodonika ili C^-alkil-grupu, i
R5, atom vodonika,
C^-alkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa fenil-, karboksi- ili Ci.3-alkoksi-karbonil-grupom,
C3.7-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom,
indanil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom,
5-članu heteroaril-grupu, koja sadrži imino-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci_3-alkil-grupom, jedan atom kiseonika ili sumpora, ili, imino-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, i jedan atom kiseonika, sumpora ili azota ili dva atoma azota, ili 6-članu heteroaril-grupu, koja sadrži 1 do 3 atoma azota, pri čemu preko dva susedna atoma ugljenika ili preko jednog atoma ugljenika i jedne susedne imino grupe, u prethodno pomenute 5- i 6-člane heteroaril-grupe dodatno može da bude uveden 1,3-butadienilen-most, a ugljenični kostur prethodno pomenutih mono- ili bicikličnih prstenova može biti mono- ili di-supstituisan sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.s-alkii- ili cijano-grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
pirolidinil- ili piperidinil-grupu, vezanu preko atoma ugljenika, koja uvek na atomu azota može biti supstituisana sa Ci.3-alkil-grupom,
fenil grupu, u datom slučaju, disupstituisanu sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa C^-alkil-, C^-alkoksi-, karboksi-, C^-alkoksikarbonil-, aminosulfonil-, nitro- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
fenil-, piridil-, pirimidil- ili tienil-grupu, koje su uvek supstituisane
sa trifluormetoksi-grupom, sa atomom fluora, hlora, broma ili joda,
sa C^^-alkoksi-grupom, koja u 2- ili 3-položaju može biti supstituisana sa amino-, C^3-alkilamino-, di-(Ci_3-alkil)-amino-,
fenil-C^-alkilamino-, N-tC^-aMMenil-Ci.s-aMamino-, pirolidino- ili piperidino--grupom,
sa fenil-Ci_3-aMarmno-Ci.3-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti mono- ili di-supstituisana sa trifluormeitl-grupom, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa C^-alkil- ili C^-alkoksi-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a dodatno na aminskom atomu azota sa Ci_3-alkil-grupom, u kojoj atomi vodonika počevši od položaja 2, potpuno ili delimično, mogu biti zamenjeni atomima fluora,
sa C1.5-alkil-, fenil-, imidazolil-, C^T-ciklo alkil-, Ci_3-alkoksi-Ci.3-alkoksi-, fenil-C,.3-alkoksi-, karboksi-Ci_3-alkil-, Ci^-alkoksikarbonil-C^-alkil-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(C 1.3-alkil)-aminokarbonil-, fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, N-(Ci.3-alkil)-fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, piperazinokarbonil-, N-(Ci.3-alkil)-piperazinokarbonil-, nitro-, amino-, Ci.3-alkilamino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, pirolidino-, piperidino-, morfolino-, C^-alkanoilamino-, N-(C 1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, benzoilamino- ili N-(C 1.3-alkil) --benzoilamino-grupom,
sa N-(C 1.3-alkil)-C2-4-alkanoilamino-grupom, koja je u alkil delu dodatno supstituisana sa karboksi ili C^-alkoksikarbonil-grupom,
sa Ci_3-alkilaminokarbonil- ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-grupom, u kojima je alkil deo dodatno supstituisan sa di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili
sa N-(C 1.3-alkil)-C^-alkilsulfonilamino- ili N-(C 1.3-alkil)-fenilsulfonilamino-grupom, u kojima alkil deo dodatno može biti supstituisan sa cijano-, karboksi-, C1.3--alkoksikarbonil-, Ci.3-alkilamino-, di-CC^-aM^amino-, aminokarbonil-, CK-ral-kilaminokarbonil-, di-CC^-aM^aminokarbonil-,
piperidinokarbonil- ili 2-[di- (Ci.3-alkilamino) ]-etilaminokarbonil-grupom,
fenil- ili tienil-grupu, supstituisanu sa Ci_3-alkil-grupom, u kojoj je alkil deo supstituisan sa hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksi-karbonil-, amino-, Ci.5-alkilamino-, di-CC^-alkil)-amino-, C24-alkanoilamino-, N-(C1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 3-hidroksipiperidino-, 4-hiđroksipiperiđino-, heksametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C^-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C24-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoil-piperazino- ili imidazolil-grupom,
pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi, Ci.5-alkilamino- ili di-CC^-alkiO-amino-grupe, dodatno mogu biti supstituisani sa jednom ili sa dve C^-alkil-grupe, sa C3.7-cikloalkil-, hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, Ci_3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil- ili di--(C!.3-alkil)-aminokarbonil-grupom, sa fenil-Ci.3-alkil- ili fenil-grupom, mono- ili disupstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.3-alkil- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupsittuisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci.3-alkilamino- ili di-(Ci_3-alkil) -amino-grupom, ili
na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prsten ova, preko dva susedna atoma ugljenika,
u datom slučaju, može biti dokondenzovan fenil prsten, supstituisan sa jednom ili sa dve C^-alkoksi-grupe.
Karboksi-grupe, koje su pomenute u definicijama prethodno pomenutih ostataka, mogu pored toga da budu zamenjene grupom koja se, in-vivo, može prevesti u karboksi-grupu, a takođe i
amino- i imino-grupe, koje su pomenute u definicijama prethodno pomenutih ostataka, mogu pored toga da budu supstituisane ostatkom koji se, in-vivo, može odcepiti.
Dalje, po definicijama prethodno pomenuti, zasićeni alkil- i alkoksi-delovi, koji sadrže više od 2 atoma ugljenika, obuhvataju takođe i svoje račvaste izomere, kao na primer izopropil-, terc.-butil-, izobutil-grupe itd..
Jedinjenja opšte formule I, koja imaju prednost, jesu ona u kojima označavaju
X, atom kiseonika ili sumpora,
Ri, atom vodonika, Cw-alkoksi-karbonil- ili C2^-alkanoil-grupu,
R2, karboksi-, Ci^-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R3, fenil- ili naftil-grupu, koje mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa C^-alkil-, Ci_3-alkoksi-, cijano-, trifluormetil-, nitro-, amino-, C^-alkilamino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, C^-alkanoil-amino, N-(C 1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, Ci.3-alkilsulfonilamino-, amino-Ci.3-alkil-, Ci.3-alkilamino-Ci_3-alkil, di-(Ci.3-aM)-amino-C1.3-alkil-, N-(C24-alkanoil)-amino-C 1.3-alkil ili
N-(C24-alkanoil)-C1.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R4, atom vodonika ili C^-alkil-grupu, i
R5, atom vodonika,
C1.5-alkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa fenil-, karboksi- ili C^-alkoksi-karbonil-grupom,
C3.7-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa C^-alkil-grupom,
indanil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom,
5-članu heteroaril-grupu, koja sadrži imino-grupu u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, atom kiseonika ili sumpora, ili imino-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, i jedan atom kiseonika, sumpora ili azota ili dva atoma azota, ili 6-članu heteroaril-grupu, koja sadrži 1 do 3 atoma azota, pri čemu preko dva susedna atoma ugljenika ili preko jednog atoma ugljenika i jedne susedne imino grupe, u prethodno pomenute 5- i 6-člane heteroaril-grupe dodatno može da bude uveden 1,3-butadienilen most, a ugljenični kostur prethodno pomenutih mono- ili bicikličnih prstenova može biti mono- ili di-supstituisan sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.5-alkil- ili cijano-grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
pirolidinil- ili piperidinil-grupu, vezanu preko atoma ugljenika, koja uvek na atomu azota može biti supstituisana sa Ct^-alkil-grupom,
fenil grupu, u datom slučaju, mono- ili di-supstituisanu sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa C^-alkil- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
fenil-, piridil-, pirimidil- ili tienil-grupu, koje su uvek supstituisane sa C^-cikloal-kil-, Cj.a-alkoksi-, fenil-Ci.3-alkoksi-, karboksi-C 1.3-alkil-, C^-alkoksi-karbonil-CK-i--alkil-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di--(Ci_3-alkil)-aminokarbonil-, nitro-, amino-, Ci.3-alkilamino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, C2-4-alkanoil-amino-, N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino-grupom, sa Ci_3-alkilaminokarbonil-grupom u kojoj alkil deo dodatno može biti supstituisan sa di-(Ci.3-alkilamino)-grupom, ili sa N-(Ci.3-alkil)-Ci.3-alkilsulfonil-amino-grupom, u kojoj alkil deo dodatno može da bude supstituisan sa sa cijano-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, Ci.3-alkilamino ili di-(Ci.3-alkil)-amino-grupom,
fenil- ili tienil-grupu, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj je alkil deo supstituisan sa hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, Ci_3-alkoksi-karbonil-, amino-, Ci-5-alkilamino-, di-(Ci.5-alkil)-amino-, C24-alkanoilamino-, N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, pirolidino-, piperidino-, heksametilenimino-, morfolino-, piperazino-, 4-(Ci_3-alkil)-piperazino-, 4-(C24-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoil-piperazino- ili imidazolil-grupom, pri čemu, prethodno pomenuti cikloalkilenimino prstenovi, Ci.5-alkilamino- ili di-(C^s-alkiO-amino-grupe, dodatno mogu biti supstituisani sa C^-aUal-, C3.7-ciklo-alkil-, hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil- ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-grupom, sa fenil-Ci_3-alkil-ili fenil-grupom, mono- ili disupstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.3-alkil- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili
ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupstituisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma ili sa metil-grupom,
posebno ona jedinjenja, opšte formule I, u kojima označava
X, atom kiseonika,
Ri, atom vodonika ili Ci4-alkoksi-karbonil-grupu,
R2>karboksi-, Ci^-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve C^-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R3, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, cijano- ili aminometil-grupom,
R4, atom vodonika ili metil-grupu, i
R5, atom vodonika,
Ct.s-alkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa karboksi- ili Ci.3-alkoksi-karbonil-grupom, ili benzil-grupu,
C3.7-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom,
indanil-, piridil-, oksazolil-, tiazolil- ili imidazolil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom,
na koje uvek dodatno, preko dva susedna atoma ugljenika, može da bude dokondenzovan fenil prsten
metilfenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metoksi-, karboksi-, C^-alkiloksikarbonil-, nitro- ili aminosulfonil-grupom, ili dimetoksifenil-grupu.
preko atoma ugljenika vezanu pirolidinil- ili piperidinil-grupu, koje su uvek na atomu azota supstituisane sa C^-alkil-grupom,
fenil-grupu, koja je supstituisana
sa trifluormetoksi-grupom, sa atomom fluora, hlora, broma ili joda,
sa C^-alkoksi-grupom, koja u 2- ili 3-položaju može biti supstituisana sa amino-, Ci.3-alkilamino-, di-(Ci_3-alkil)-amino-, fenil-C^-alMlamino-, N-(C 1.3-alkil)-fenil-C^-alkilamino-, pirolidino- ili piperidino-grupom,
sa fenil-C^-alkilamino-Ci^-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti mono- ili di-supstituisana sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa C1.5-alkil- ili Cj.3-alkoksi- ili trifluormeitl-grupom, a dodatno na aminskom atomu azota sa C^-alkil-grupom, u kojoj atomi vodonika počevši od položaja 2, potpuno ili deli-mično, mogu biti zamenjeni atomima fluora,
sa Ci.5-alkil-, fenil-, imidazolil-, C3.7-cikloalkil-, Ci_3-alkoksi-Ci.3-alkoksi-, fenil-Ci.3-alkoksi-, karboksi-C 1.3-alkil-, Ci^-alkoksikarbonil-C^-alkil-, karboksi-, C^-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-aManiinokarbonil-, di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-, fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, N-(Ci.3-alkil)-fenil-Ci.3-alkilarninokarbonil-, piperazinokarbonil-, N-(C 1.3-alkil)-piperazinokarbonil-, nitro-, amino-,
Ci.3-alkil-amino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, pirolidino-, piperidino-, morfolino-, C2.4. alkanoilamino-, N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, benzoilamino- ili N-(C 1.3-alkil) - benzoilamino-grupom,
sa N-(C 1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-grupom, koja je u alkil delu dodatno supstituisana sa karboksi ili Ci.3-alkoksikarbonil-grupom,
sa Ci.3-alkilaminokarbonil- ib' di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-grupom, u kojima je alkil deo dodatno supstituisan sa di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili sa N-CC^s-alkiO-Ci^-alkilsulfonilamino- ili N-CC^-alkilHenilsulfonilaniino-grupom, u kojima alkil deo dodatno može biti supstituisan sa cijano-, karboksi-, Ci.3- alkoksikarbonil-, Ci.3-alkilamino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, aminokarbonil-, C^-alkilaminokarbonil-, di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-, piperidinokarbonil- ili 2-[di- (Ci.3-alkilamino) ]-etilaminokarbonil-grupom,
fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj je alkil deo supstituisan sa hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksi-karbonil-, amino-, C^-allđl-arnino-, di-(Cj.^-alkil)-amino-, C24-alkanoilamino-, N-(Ci.3-alkil)--C24-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 3-hidroksipiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfo-lino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C!.3-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C2.4-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoilpiperazino- ili imidazolil-grupom,
pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi, Ci.5-alkilamino- ili di-CC^-alMO-amino-grupe, dodatno mogu biti supstituisani sa jednom ili sa dve Ci.5-alkil-grupe, sa C3.7-cikloalkil-, hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-,
aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil- ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-grupe, sa fenil-Ci.3-alkil- ili fenil-grupom, mono- ili disupstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.3-alkil- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupsittuisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci.3-alkilamino- ili di-(C1.3-alkil)-amino-grupom, ili
na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, u datom slučaju, može biti dokondenzovan fenil prsten, supstituisan sa jednom ili sa dve Ci_3-alkoksi-grupe,
njihovi izomeri i njihove soli.
Naročitu prednost imaju jedinjenja, gornje opšte formule, u kojima označavaju
X, atom kiseonika,
Ri, atom vodonika,
R2, karboksi-, C^-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R3, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom,
Pv4, atom vodonika ili metil-grupu, a
R5, atom vodonika,
CK3-alkil-grupu, benzil-grupu ili metil- ili etil-grupu supstituisanu sa karboksi- ili Ci^-alkoksi-karbonil-grupom,
C3.7-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom,
indanil-, piridil-, oksazolil-, tiazolil- ili imidazolil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, na koje uvek dodatno, preko dva susedna atoma ugljenika, može da bude dokondenzovan fenil prsten
metilfenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metoksi-, karboksi-, Ci.3-alkiloksikarbonil-, nitro- ili aminosulfonil-grupom, ili dimetoksifenil-grupu,
3-pirolidinil- ili 4-piperidinil-grupu, koje su uvek na atomu azota supstituisane sa C i .3-alkil-grupom,
fenil-grupu, koja je supstituisana
sa trifluormetoksi-, benziloksi-, cijano- ili nitro-grupom, sa atomom fluora, hlora ili broma,
sa C^-alkoksi-grupom, pri čemu etoksi- i n-propoksi-grupe mogu na kraju uvek da budu supstituisane sa dimetilamino-, dietilamino, N-etil-meitlamino-, N-benzil-metilamino- ili piperidino-grupom,
sa fenil-Ci.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti supstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda,
sa metil-, metoksi- ili trifluormeitl-grupom, a dodatno na aminskom atomu azota sa C^-alkil- ili 2,2,2-trifluoretil-grupom,
sa C14-alkil-, fenil-, imidazolil-, cikloheksil-, metoksimetil-, karboksimetil-, Cj.3-alkoksikarbonil-metil-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(Ci.3-aM)-aminokarbonil-, fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, N-(C].3-alkil)-fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, piperazinokarbonil-, N-(C1.3-alkil)-piperazinokarbonil-, amino-, Ct_3-alkil-amino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, pirolidino-, piperidino-, morfolino-, C24-alkanoilamino-, N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, benzoilamino- ili N-CC^- alkil) -benzoilamino-grupom,
sa N-(Ci.3-alkil)-C2_4-alkanoilamino-grupom, koja je u alkil delu dodatno supstituisana sa karboksi ili Ci.3-alkoksikarbonil-grupom,
sa C^-alkilaminokarbonil- ili di-(Ci_3-alkil)-aminokarbonil-grupom, u kojima je alkil deo dodatno supstituisan sa di-(Ci.3-alkil)-amino-grupom, ili sa N-(C 1.3-alkil)-C^-alkilsulfonilamino- ili N-CCj^-alkiO-fenilsulfonilamino-grupom, u kojima alkil deo dodatno može biti supstituisan sa cijano-, karboksi-, C|_3--alkoksikarbonil-, Ci.3-alkilamino-, di-(C 1.3-alkil)-amino-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(C 1.3-alkil)-aminokarbonil-, piperidinokarbonil- ili 2-[di-(C1.3-alkilamino) ]-etilaminokarbonil-grupom,
fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj je alkil-grupa supstituisana sa hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, C^-alkoksikarbonil-, amino-, Ci.5-alkil-amino-, di-(Ci.5-alkil)-amino-, C24-alkanoilamino-, N- (C 1.3-alkil) - C2.4-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidro-
pirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C1.3-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C24-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoil-piperazino- ili imidazolil-grupom,
pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi dodatno mogu biti supstituisani sa fenil-grupom ili sa jednom ili sa dve metil-grupe, a
prethodno pomenute Ci_5-alkilamino- ili di-CC^s-alkiO-amino-grupe, mogu biti supstituisane sa jednom ili dve Ci.3-alkil-grupe, sa cikloheksil-, hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, Cj^-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, C^-alkilaminokarbonil-, ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil grupom, sa fenil-Ci.3-alkil- ili fenil-grupom, supstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa metil- ili cijano-grupom,
ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupstituisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci_3-alkilamino- ili di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili
na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, može biti dokondenzovan fenil prsten, u datom slučaju, supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkoksi-grupe,
njihovi izomeri i njihove soli.
Izuzetnu prednost imaju jedinjenja, gornje opšte formule I, u kojima označava
X, atom kiseonika,
Ri, atom vodonika,
R2, karboksi- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R3, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom,
R4, atom vodonika, a
R5, atom vodonika,
3-pirolidinil- ili 4-piperidinil-grupu, koje su uvek na atomu azota supstituisane sa Ci.3-alkil-grupom,
fenil-grupu, koja je supstituisana
sa C^-alkoksi-grupom, pri čemu etoksi- i n-propoksi-grupe mogu na kraju uvek da budu supstituisane sa dimetilamino-, dietilamino, N-etil-meitlamino-, N-benzil-, metilamino- ili piperidino-grupom,
sa fenil-Ci.s-alkilamino-Ci.s-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti supstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa metil-, metoksi- ili trifluormeitl-grupom, a dodatno na aminskom atomu azota sa Ci.5-alkil- ili 2,2,2-trifluoreitl-grupom,
fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa C].3-alkil-grupom, u kojoj je alkil grupa supstituisana sa hidroksi-, Ci_3-alkoksi-, karboksi-, C^-alkoksikarbonil-, amino-, C^-alkil-amino-, di-(Ci_5-alkil)-amino-, C24-alkanoilamino-,
N-(C1.3-alMl)-C24-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C1.3-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C24-alkanoil)--piperazino-, 4-benzoil-piperazino- ili imidazolil-grupom,
pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi dodatno mogu biti supstituisani sa fenil-grupom ili sa jednom ili sa dve metil-grupe, a prethodno pomenute C^-alkilamino- ili di-(Ci.5-alkil)-amino-grupe, mogu biti supstituisane sa jednom ili dve Ci.3-alkil-, sa cikloheksil-, hidroksi-, Ci_3-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, ili di-(C!_3-alkil)-aminokarbonil grupom, sa fenil-Ci_3-alkil- ili fenil-grupom, supstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa metil-ili cijano-grupom,
ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute mono supsittuisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci.3-alkilamino- ili di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili
na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, može biti dokondenzovan fenil prsten, u datom slučaju, supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkoksi-grupe,
njihovi izomeri i njihove soli.
Naročitu prednost imaju prethodno pomenuta jedinjenja u kojima se ostatak R5nalazi u 5-položaju, posebno sledeća jedinjenja:
(a) 3-Z-[l-(4-aminomeul-fenilamino)4-fenil-memen]-5-amido-2-indounon,
(b) 3-Z-[l-(fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(c) 3-Z-[l-(4-brom-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(d) 3-Z-[l-(4-dimemardno-mem)-fenilamino)4-fenil-meulen]-5-aniido-2-indolinon,
(e) 3-Z-[l-(4-piroUdinometil-fenilamino)4-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(f) 3-Z-[l- (4-piperidinometil-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(g) 3-Z-[l-(4-heksameuleniniinomem-fenilardno)4-fenil-menlen]-5-amido-2--indolinon, (h) 3-Z-[l- (4- (4-benzil-piperidino) -metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon, (i) 3-Z-[l-(4-(N-buul-aminometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(j) 3-Z- [ 1- (4- (N- (fenil-metil) -aminometil) -fenilaimno) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon,
(k) 3-Z-[l-(4-(N-mem-N-benzil-aminomem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-aiTiido-2--indolinon,
(1) 3-Z-[l-(4-piperidino-mem-fenilamino)4-fenil-metilen]-5-dim
-2-indolinon,
(m) 3-Z-[l-(4-piperidino-mem-fenilamino)-l-fenil-memen]-5-dietilkar^
-indolinon,
(n) 3-Z-[l-(4-(3-dietilamino-propoksi)-fenilarmno)-l-fenil-menlen]-5-airiido-2--indolinon,
i njihove soli.
Na osnovu pronalaska, nova jedinjenja se dobijaju, na primer, prema sledećim postupcima, koji su u principu poznati iz literature:
a. Reakcijom jedinjenja, opšte formule
u kojoj
X, R2i R3jesu definisani kao što je na početku pomenuto,
R6označava atom vodonika, zaštitnu grupu za atom azota laktam-grupe, ili vezu sa čvrstom fazom, a
Zioznačava atom halogena, hidroksi-, alkoksi- ili aralkoksi-grupu, npr. atom hlora ili broma, metoksi-, etoksi- ili benziloksi-grupu,
sa aminom , opšte formule
u kojoj
R4i R5jesu definisani kao što je na početku pomenuto,
pa se, u slučaju potrebe, zatim odcepljuje, zaštitna grupa upotrebljena za atom azota laktam-grupe, ili od čvrste faze.
Kao zaštitna grupa za atom azota, laktam-grupe, u obzir dolai npr. acetil-, benzoil-, etoksikarbonil-, terc.-butiloksikarbonil- ili benzoiloksikarbonil-grupa, a kao čvrsta faza, vezujuća- ili sito-smola.
Pogodno je da se reakcija izvodi u rastvaraču, kao dimetilformamid, toluol, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, metilenhlorid ili njihovim smešama, u datom slučaju, u prisustvu inertne baze kao trietilamin, N-etildiizopropilamin ili natrij um-hidrogenkarbonat, na temperaturama između 20 i 175 °C, pri čemu upotrebljena zaštitna grupa može jednovremeno da bude odcepljena usled transamidovanja.
AkoZhu jedinjenju opšte formule II označava atom halogena, tada se reakcija prvenstveno izvodi u inertne prisustvu baze, na temperaturi između 20 i 120 °C.
Ako Z\, u jedinjenju opšte formule II označava hidroksi-, alkoksi- ili aralkoksi-grupu, tada se reakcija prvenstveno izvodi, na temperaturi između 20 i 200 °C.
U datom slučaju, neophodno odcepljivanje upotrebljene zaštitne grupe, koje se zatim vrši, pogodno se izvodi, ili, hidrolitički u rastvaraču sa vodom ili alkoholom, kao što su npr. u metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda, dioksan/voda, dimetilformamid/voda, metanol ili etanol, u prisustvu alkalne baze, kao litijum-, natrijum- ili kalijum-hidroksid, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno između 10 i 50 °C,
ili, što ima prednost, putem transamidovanja sa primarnom ili sekundarnom organskom bazom, kao amonijak, metilamin, butilamin, dimetilamin ili piperidin, u rastvaraču, kao metanol, etanol, dimetilformamid i njihovim smešama, ili u višku upotrebljenog amina, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno između 10 1 50 °C.
Odcepljivanje od upotrebljene čvrste faze vrši se prvenstveno pomoću trifluorsirćetne kiseline i vode, u prisustvu dialkilsulfida, kao dimetilsulfid, na temperaturama između 0 i 35 °C, prvenstveno na sobnoj temperaturi.
b. Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, koja sadrži aminometil-grupu a X označava atom kiseonika:
Redukcija jedinjenja opšte formule
u kojoj
R!do R4jesu definisani kao što je na početku pomenuto, a
R7ima značenje pomenuto za R5, uz uslov da R5sadrži cijano-grupu.
Redukcija se izvodi prvenstveno putem katalitičkog hidrogenovanja sa vodonikom, u prisustvu katalizatora, kao paladijum/ugalj ili platina, u rastvaraču kao metanol, etanol, etilestar sirćetne kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, u datom slučaju, uz dodatak kiseline, kao sona kiselina, na temperaturama između 0 i 50 °C, prvenstveno ipak na sobnoj temperaturi, pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bar, prvenstveno ipak od 3 do 5 bar.
Ako se, prema postupku dobija, jedinjenje opšte formule I, koje sadrži alkoksi-karbonil-grupu, onda ono može putem hidrolize da se prevede u odgovarajuće karboksi jedinjenje, ili
jedinjenje opšte formule I, koje sadrži amino- ili alkilamino-grupu, onda ono može putem acilovanja da se prevede u odgovarajuće acil jedinjenje, ili
jedinjenje, opšte formule I, koje sadrži amino- ili alkilamino-grupu, onda ono može putem alkilovanja ili redukcionog alkilovanja da se prevede u odgovarajuće alkilamino- ili dialkilamino-jedinjenje, ili
jedinjenje, opšte formule I, koje sadrži karboksi-grupu, onda ono može putem esterifikovanja ili amidovanja da se prevede u odgovarajuće estar- ili aminokarbonil-jedinjenja.
Hidroliza, koja sledi, izvodi se prvenstveno u rastvaraču sa vodom, npr. kao voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline, kao trifluorsirćetna kiselina, sona ili sumporna kiseline, ili u prisustvu alkalne baze, kao litijum-, natrijum- ili kalijum-hidroksid, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno između 10 i 50 °C.
Reduktivno alkilovanje, koje sledi, vrši se prvenstveno u pogodnom rastvaraču, kao metanol, metanol/voda, metanol/voda/amonijak, etanol, etar, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetilformamid, u datom slučaju uz dodatak kiseline, kao sona kiselina, u prisustvu katalitički aktiviranog vodonika, npr. vodonika u prisustvu Ranay nikla, platine ili paladijum/ugalj, ili u prisustvu hidrida metala, kao natrijum-borhidrida, litijum-borhidrida ili litijum-aluminijumhidrida, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno između 20 i 80 °C.
Alkilovanje, koje sledi, vrši se pomoću sredstva za alkilovanje, kao alkilhalogenid ili dialkilsulfat, kao metiljodid, dimetilsulfat ili propilbromid, prvenstveno u rastvaraču, kao metanol, etanol, metilenhlorid, tetrahidrofuran, toluol, dioksan, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, u datom slučaju, u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, kao trietilamin, N-etil-diizopropilamin ili dimetilamino-piridin, prvenstveno na temperaturama između 20 °C i tačke ključanja upotrebljenog rastvarača.
Acilovanje, koje sledi, vrši se prvenstveno u rastvaraču, kao metilenhlorid, dietiletar, tetrahidrofuran, toluol, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, u datom slučaju, u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, prvenstveno na temperaturama između 20 °C i tačke ključanja upotrebljenog rastvarača. Pritom se acilovanje izvodi sa odgovarajućom kiselinom, prvenstveno u prisustvu sredstva koje privlači vodi, npr. u prisustvu izobutilestra hlormravlje kiseline, tetraetilestra ortougljene kiseline, trimetilestra ortosirćetne kiseline, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionilhlorida, tri-metilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida, N,N'-dicikloheksilkarbodi-imid/l-hidroksi-benztriazola, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetraraetiluronijum-tet-rafluoroborata, 2-(lH-benzotriazol4-il)4,l,3,3-tetramemuronijum-tetrafluoroboat/ -1-hidroksi-benztriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/tetrahlor-ugljenika, a u datom slučaju, uz dodatak baze, kao piridin, 4-dimetilamino-piridin, N-metil-morfolin ili trietilamin, povoljno je na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 100 °C, a acilovanje sa odgovarajućim reaktivnim jedinjenjem, kao njegov anhidrid, estar, imidazolid ili halogenid, u datom slučaju, u prisustvu tercijarne organske baze, kao trietilamin, N-etil-diizopropilamin ili N-metil-morfolin, na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 50 i 100 °C.
Esterifikovanje ili amidovanje, koje sledi, pogodno je da se izvodi reakcijom odgo-varajućeg reaktivnog derivata karbonske kiseune sa odgovarajućim alkoholom ili aminom, kao što je prethodno opisano.
U prethodno opisanim reakcijama mogu, u datom slučaju, prisutne reaktivne grupe, kao karboksi-, amino-, alkilamino- ili imino-grupe, za vreme reakcije da budu zaštićene sa uobičajenim zaštitnim grupama, koje se posle reakcije ponovo odcepljuju.
Primera radi, kao zaštitni ostatak za karboksil-grupu u obzir dolazi trimetilsilil-, metil-, etil-, terc.-butil-, benzil- ili tetrahidropiranil-grupa, a kao zaštitni ostatak za amino-, alkilamino- ili imino-grupu, u obzir dolazi acetil-, trifluoracetil-, benzoil-, etoksikarbonil-, terc.-butoksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzil-, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil-grupa, a za amino-grupu još i ftalil-grupa.
U datom slučaju, naredno odcepljivanje upotrebljenog zaštitnog ostatka vrši se na primer hidrolitički, u rastvaraču sa vodom, npr. kao voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline, kao trifluorsirćetna kiselina, sona ili sumporna kiselina, ili u prisustvu alkalne baze, kao litijum-, natrijum- ili kalijum-hidroksid, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno na temperaturama između 10 i 50 °C.
Odcepljivanje benzil-, metoksibenzil- ili benziloksikarbonil-ostatka vrši se ipak, primera radi, hidrogenolitički, npr. sa vodonikom, u prisustvu katalizatora kao paladijum/ugalj, u rastvaraču, kao metanol, etanol, etilestar sirćetne kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, u datom slučaju, uz dodatak kiseline kao sona ili glacijalna sirćetna kiselina, na temperaturama između 0 i 50 °C, prvenstveno ipak na sobnoj temperaturi, a pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bar, prvenstveno ipak od 3 do 5 bar.
Odcepljivanje metoksibenzil-grupe može takođe da se izvodi u prisustvu oksidacionog sredstva, kao cerijum(IV)-amonijum-nitrat, u rastvaraču kao metilenhlorid, acetonitril ili acetonitril/voda, na tempearturama između 0 i 50 °C, prvenstveno ipak na sobnoj temperaturi.
Odcepljivanje 2,4-dimetoksibenzil-ostatka izvodi se ipak prvenstveno u trifluor-sirćetnoj kiselini, u prisustvu anizola.
Odcepljivanje terc.-butil- ili terc.-butiloksikarbonil-ostatka izvodi se prvenstveno tretiranjem sa kiselinom kao trifluorsirćetna ili sona kiselina, u datom slučaju, uz upotrebu rastvarača, kao metilenhlorid, dioksan, etilacetat ili etar.
Odcepljivanje ftalil ostatka izvodi se prvenstveno u prisustvu hidrazina ili primar-nog amina, kao metilamin, etilamin ili n-butilamin, u rastvaraču kao metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda ili dioksan, na temperaturama između 20 i 50 °C.
Dalje, dobijena hiralna jedinjenja, opšte formule I, mogu da se razdvoje na svoje enantiomere i/ili dijastereomere.
Tako se, primera radi, dobijena jedinjenja opšte formule I, koja se javljaju kao racemati, mogu razdvojiti, prema već poznatim postupcima (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), na svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I, sa najmanje 2 asimetrična ugljeni-kova atoma, na osnovu svojih fizičko-hemijskih razlika, a prema već poznatim postupcima, npr. hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, na svoje diaste-reomere, koji, ako postoje u svom racematnom obliku, mogu zatim, kao što je gore pomenuto, da se razdvoje na enantiomere.
Razdvajanje enantiomera prvenstveno se izvodi razdvajanjem na koloni sa hiral-nom fazom ili prekristalisavanjem iz optički aktivnog rastvarača, ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom koja sa racematnim jedinjenjem stvara soli ili derivate, kao npr. estre ili amide, naročito sa kiselinama i njihovim aktivnim derivatima ili alkoholima, pa razdvajanjem na takav način dobijene smeše dijastereomernih soli ili derivata, npr. na osnovu različitih rastvorljivosti, pri čemu iz čisto dijastereomernih soli ili derivata, mogu da se izdvoje slobodni antipodi, delovanjem pogodnog sredstva. Naročito upotrebljive, optički aktivne kiseline su npr. D- i L-oblici vinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, jabučne kiseline, bademske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline N-acetil-glutaminske kiseline, asparaginske kiseline, N-acetil-asparaginske kiseline ili kininske kiseline. Kao optički aktivni alkohol u obzir dolazi, na primer, (+)- ili (-)-mentol, a kao optički aktivna acil ostatak u amidima, na primer, (+)- ili
(-)-mentiloksikarbonil ostatak.
Dalje, dobijena jedinjenja formule I mogu da se prevedu u svoje soli, naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki podnošljive soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline, za to u obzir dolaze npr. sona kiselina, bromo-vodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, ćilibar-na kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina ili metansulfonska kiselina.
Osim toga, tako dobijena nova jedinjenja opšte formule I, ako sadrže karboksi--grupu, mogu se zatim ako se želi, prevesti u svoje soli sa neorganskim ili organskim bazama, naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki podnošljive soli. Pritom, kao baze u obzir dolaze, npr. natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, ciklo-heksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Jedinjenja, opštih formula I do VIII, koja se koriste kao polazni materijali, delimično su poznata iz literature, ili se dobijaju prema postupcima poznatim iz literature, ili su opisana u primerima.
Kao što je već na početku pomenuto, nova jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rtoznačava atom vodonika ili ostatak proleka, pokazuju dragocena farmakološka svojstva, naročito inhibitorsko dejstvo na različite kinaze i komplekse ciklin/CDK, na proliferaciju kultivisanih humanih ćelija tumora, kao i posle oralnog davanja, na rast tumora kod miševa golaća, koji su bili inficirani humanim ćelijama tumora.
Primera radi, biološka svojstva jedinjenja navedenih u tabeli I, ispitana su na sledeći način:
Testl
Inhibiranie, in vitro. aktivnosti ciklin/ CDK- enzima
High Five™ ćelije insekata (BTI- TN- 5B1- 4), koje su sa velikim titrom inficirane rekombinantnim bakulo-virusom, upotrebljene su za stvaranje aktivnog humanog ciklin/CDK holo-enzima. Upotrebom bakulo-virus-vektora, koji je sadržavao dva promotora (polihedrinski enhenserski promotor, PlO-enhenserski promotor), u istoj ćeliji je eksprimiran ciklin markiran sa GST (npr. ciklin Dl ili ciklin D3) sa odgovarajućom CDK-podjedinicom markiranom sa Hise(npr. za CDK4 ili CDK6). Aktivni holo-enzim je izolovan pomoću afinitetske hromatografije, na glutation-sefarozi. Rekombinantni pKB markiran sa GST (aa 379- 928) proizveden je u E. koli, a prečišćen je pomoću afinitetske hromatografije na glutation-sefarozi.
Supstrati, koji su za oglede sa kinazom upotrebljavani, zavisili su od specifičnih kinaza. Histon Hl (Sigma) upotrebljen je kao supstrat za ciklin E/CDK2, ciklin A/CDK2, ciklin B/CDK1 i za v-ciklin/CDK6. pRB markiran sa GST (aa 379- 928) upotrebljen je kao supstrat za ciklin D1/CDK4, ciklin D3/CDK4, ciklin D1/CDK6 i za ciklin D3/CDK6.
Lizati ćelija insekata, inficiranih sa rekombinantnim bakulo-virusom ili takođe i rekombinantne kinaze (dobijeno iz lizata putem prečišćavanja), zajedno sa radioaktivno markiranim ATP, u prisustvu pogodnog supstrata, sa različitim koncentracijama inhibitora u 1%-nom DMSO-rastvoru (dimetilsulfoksid), inkubira-ni su 45 min na 30 °C.
Proteini, iz supstrata, sa asociranom radioaktivnošću, istaloženi su, ili pomoću 5%-ne TCA (trihlorsirćetna kiselina) u hidrofobne PVDF mikrotitar ploče (Millipore), sa više udubljenja (bazenčića), ili pomoću 5%-nog rastvora fosforne kiseline na filtre Whatman P81. Posle dodavanja scintilacione tečnosti merena je radioaktivnost u Wallace 1450 Microbeta, scintilacionom brojaču, za tečnost. Za svaku koncentraciju supstance vršena su dupla merenja; za inhibiciju enzima izračunavane su IC50-vrednosti.
Test 2
Inhibiranje proliferaciie kultivisanih humanih ćelija tumora
Ćelije Leiomvo-sarkoma tumorske ćelijske linije SK-UT-1B (dobijene od American Type Culture Collection (ATCC)) odgajene su u Minimum Essential Medium-u sa neesencijalnim amino kiselinama (Gibco), dopunjenom sa natrijum-piruvatom (1 mmol), glutaminom (2 mmol) i 10% fetusnog seruma govečeta (Gibco), pa su u log-fazi rasta sakupljene. Zatim su SK-UT-lB-ćelije prenete u Cvtostar<®>ploče sa više udubljenja (Amersham), u gustini od 4000 ćelija po udubljenju pa su preko noći inkubirane u inkubatoru. U ćelije su dodate različite koncentracije jedinjenja (rastvoreno u DMSO; krajnja koncentracija: < 1%). Posle inkubacije od 48 sati u svako od udubljenja dodat je<14>C-timidin (Amersham) pa je inkubirano još 24 sata. Količina<14>C-timidina, koji je u prisustvu inhibitora ugrađen u tumorske ćelije, a koja predstavlja broj ćelija u S-fazi, određivana je u Wallace 1450 Microbeta scintilacionom brojaču za tečnost. IC50-vrednosti za inhibiranje proliferacije (= inhibiranje ugrađenog<14>C-timidina), određivane su uz korekciju koja potiče od osnovnog zračenja. Sva merenja su izvođena dvaput.
Test 3
Deistvo, in vivo. na gole miševe sa tumorom
Mužjacima i/ili ženkama golih miševa (NMPJ nu/nu; 25 - 35 g; N = 10 - 20) supkutano je injicirano po IO<6>ćelija [SK-UT-1B, ili "non-small cell" ćelija plućnog tumora NCI-H460 (dobijeno od ATCC)], u zapremini od 0,1 ml; alternativno, supkutano su implantirani mali komadići SK-UT-1B- ili NCI-H460-grudvica ćelija. Jednu, do tri nedelje, posle injekcije, odn. implantiranja, oralno je davan (kroz sondu u grlu) svakog dana inhibitor kinaze, u toku 2 do 4 nedelje. Veličina tumora je merena triput nedeljno pomoću digitalnog noniusa ("šublera"). Efekat inhibitora kinaze, na rast tumora, određivan je kao procentualno inhibiranje u poređenju sa kontrolnom grupom kojoj je davan placebo.
Sledeća tabela sadrži dobijene podatke za, in vitro, test 2:
Na osnovu svojih bioloških svojstava, nova jedinjenja opšte formule I, njihovi izomeri1njihove fiziološki podnošljive soli, pogodni su za lečenje oboljenja za koja je karakteristična preterana ili nenormalna proliferacija ćelija.
U te bolesti spadaju (bez namere da se sva navedu): virusne infekcije (npr. HIV i Kaposi sarkom); zapaljenja i autoimuna oboljenja (npr. kolitis, artritis, Alchaj-merova bolest, glomerulonefritis i lečenje rana); bakterijske, gljivične i/ili parazit-ske infekcije; leukemije, limfomi i čvrsti tumori; kožna oboljenja (npr. psorijaza); oboljenja kostiju; kardiovaskularna oboljenja (npr. restenoze i hipertrofija). Osim toga ona su korisna za zaštitu od proliferacionih ćelija (npr. ćelija dlake, intestinal-nih, krvnih i progenitorskih ćelija), od DNK-oštećenja usled zračenja, UV-trermana i/ili lečenja citostaticima.
Nova jedinjenja mogu da se primene za kratkotrajno ili dugotrajno lečenje prethodno pomenutih oboljenja, takođe, u datom slučaju, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja se primenjuju na osnovu stanja nauke ("state-of-art"), kao i drugim citostaticima.
Radi postizanja odgovarajućeg dejstva neophodno doziranje korisno je da iznosi pri intravenskom davanju 0,1 do 30 mg/kg, prvenstveno 0,3 do 10 mg/kg, a pri oral-nom davanju 0,1 do 100 mg/kg, prvenstveno 0,3 do 30 mg/kg, uvek 1 do 4 x dnev-no. Uz to je moguće da se jedinjenja, formule I, pripremljena prema pronalasku, u datom slučaju, pripreme u kombinaciji sa drugim delotvornim supstancama, zajedno sa jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili sredstava za razblaživanje, kao što su npr. kukuruzni škrob, mlečni šećer, trščani šećer, mikrokristalna celuloza, magnezijum-stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerin, voda/sorbit, voda/polietilenglikol, propilenglikol, cetilstearil alkohol, karboksimeitlceluloza ili supstance koje sadrže masnoću, kao čvrsta masnoća ili njene pogodne smeše, kao uobičajeni galenski preparati, kao tablete, dražea, kapsule, prahovi, suspenzije, čepčići ili rastvori za injekcije ili infuzije.
Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak:
Primer I
Metilestar l- acetil- 2- indolinon- 5- karbonske kiseline
10,5 g metilestra 2-indolinon-5-karbonske kiseline (pripremljeno prema Ogawa et al. Chem. Pharm. Buli. 36, 2253- 2258 (1988)), u 30 ml acetanhidrida, mesa se 4 sata na 140 °C. Zatim se ohladi, izlije u ledenu vodu pa se talog odsisa. Proizvod se još jednom opere vodom, onda se prebaci u metilenhlorid, osuši preko natrijum-sulfata pa upari.
Prinos: 11 g (86 teor.%),
Rf -vrednost: 0,63 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 50 :1)
Primer II
Metilestar l- acetil- 3- Q- etoksi- l- fenil- metilen)- 2- indolinon- 5- karbonske kiseline
11 g metilestra l-acetil-2-indolinon-5-karbonske kiseline, u 110 ml acetanhidrida i 30 ml trietilestra ortobenzoeve kiseline, meša se 2 sata na 100 °C. Zatim se upari u rotacionom uparivaču, ostatak se opere etrom pa odsisa.
Prinos: 11,5g (67 teor.%),
Rf-vrednost: 0,55 (silikagel; metilenhlorid/petroletar/etilacetat = 4:5:1)
Primer III
U 330 ml dimetilformamida ostavi se da nabubri 28,0 g vezujuće-smole (MBHA--Harz, Firma Novobiochem). Zatim se doda 330 ml 30% piperidina u dimetilformamidu i mućka se 7 min da bi se odcepile FMOC zaštitne grupe. Onda se smola više puta opere sa dimetilformamidom. Na kraju se doda 7,3 g 2-indolin-5-karbonske kiseline, 5,6 g hidroksibenzotriazola, 13,3 g 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'--tetrameitl-uronium-tetrafluoroborata i 5,7 ml N-etil-diizopropilamina, u 300 ml dimetilformamida, pa se mućka 1 sat. Rastvor se odsisa a smola se opere pet puta sa 300 ml dimetilformamida i triput sa 300 ml metilenhlorida. Sušenje se vrši produvavanjem azota kroz smolu.
Prinos: 28 g obložene smole.
Primer W
5 g obložene smole, pripremljene prema primeru III, meša se sa 15 ml acetanhidrida, 1 sat na 80 °C. Onda se doda 15 ml trietilestra ortobenzoeve kiseline pa se još 3 sata mućka na 110 °C. Zatim se smola odsisa pa opere sa dimetilformamidom, metanolom i na kraju sa metilenhloridom.
Prinos: 7 g vlažne smole.
Primer V
4- ( etilamino- metil) - nitrobenzol
U 25 ml etanola rastvori se 6 g 4-nitrobenzilbromida, doda se 25 ml 10%-nog alko-holnog rastvora etilenamina pa se 2 sata zagreva uz refluks. Onda se rastvor upari u rotacionom uparivaču, ostatak se prebaci u metilenhlorid pa se opere sa razblaže-nim rastvorom natrijum-hidroksida. Na kraju se organska faza upari.
Prinos: 2,3 g (46 teor.%),
Rf-vrednost: 0,2 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
Analogno su pripremljeni:
4-[N- (4-hlorfenil-metil) -amino-metil]-nitrobenzol
4-(N-cikloheksil-amino-metil)-nitrobenzol
4- (N-izopropil-amino-metil) -nitrobenzol
4- (N-buitl-amino-metil) -nitrobenzol
4- (N-metoksikarbonil-mem-amino-metil) -nitrobenzol 4- (N- (fenil-metil) -amino-metil) -nitrobenzol 4- (pirolidino-metil) -nitrobenzol 4- (morfolino-metil) -nitrobenzol 4- (piperidino-meitl) -nitrobenzol 4- (heksametilenimino) -nitrobenzol 4- (4-hidroksi-piperidino-metil) -nitrobenzol 4- (4-metil-piperidino-metil) -nitrobenzol 4-(4-etil-piperidino-metil)-nitrobenzol 4- (4-izopropil-piperidino-metil) -nitrobenzol 4- (4-fenil-piperidino-metil) -nitrobenzol 4- (4-benzil-piperidino-metil) -nitrobenzol 4- (4-etoksikarbonil-piperidino-metil) -nitrobenzol 4- (dimeitlamino-metil) -nitrobenzol 4- (dipropilamino-metil) -nitrobenzol 4- (4-terc.-butiloksikarbonil-piperazino-metil) -nitrobenzol 3- (dimetilamino-metil) -nitrobenzol 4- (2-dietilamino-etn) -nitrobenzol
4- (2-morfolinil-etil) -nitrobenzol
4- (2-pirolidinil-etil) -nitrobenzol
4- (2-piperidinil-etil) -nitrobenzol
4- (N-etil-N-benzil-amino-metil) -nitrobenzol
4- (N-propil-N-benzil-amino-metil) -nitrobenzol
4-[N-metil-N- (4-hlorfenilmeitl) -armno-memj-nitrobenzol
4- [N-metil-N- (4-bromfenilmetil) -amino-metil]-nitrobenzol
4- [N-metil-N- (3-hlorfenilmeitl) -amino-metil]-nitrobenzol
4-[N-metil-N-(3,4-dimetoksifenilmetil)-amino-metil]-nitrobenzol 4-[N-metil-N- (4-metoksifenilmetil) -amino-metil]-nitrobenzol 4-[N-2,2,2-trifluoretil-N- (fenilmetil) -amino-metil]-nitrobenzol 4-[N-2,2,2-trifluoretil-N-(4-hlorfenilmetil)-amino-metil]-nitrobenzol
Primer VI
4- ( N- em- N- terc.- butoksikarbonil- amino- metil) - nitrobenzol
U 50 ml erilacetata rastvoreno je 2,2 g 4-(etilamino-meitl)-nitrobenzola pa je sa 2,6 g di-terc.-butil-dikarbonata mešano 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor opran vodom pa je uparen.
Prinos: 3,4 g,
Rf -vrednost: 0,9 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
Analogno su pripremljeni: 4-[N-(4-hlorfenil-mem)-N-terc.-butoksikarbonil-armno-metii]-nitrobenzol 4-(N-cikloheksil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil)-nitrobenzol 4- (N-izopropil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-meitl) -nitrobenzol 4- (N-butil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil) -nitrobenzol
4-(N-metoksikarbonil-metil-N-terc.-butoksikarbonil-arnino-metil)-nitrobenzol 4- (N- (fenil-metil) -N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil) -nitrobenzol
Primer VII
4-( N- etil- N- terc.- butoksikarbonil- amino- metil)- anilin
U 60 ml metanola rastvoreno je 6,4 g 4-(N-etil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil)--nitrobenzola, pa je uz dodatak 1,5 g Ranay nikla hidrogenovano pod pritiskom od 3 bar, na sobnoj temperaturi. Zatim je katalizator odfiltriran a rastvor je uparen. Prinos: 4,78 g,
Rfvrednost: 0,7 (silikagel, metilenhlorid/metanol 50 :1)
Analogno su pripremljeni: 4-[N-(4-hlorfenil-metil)-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil]-anilin 4- (N-cikloheksil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil) -anilin 4- (N-izopropil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil) -anilin 4- (N-butil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil) -anilin 4-(N-metoksikarbonil-metil-N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil)-anilin 4- (N- (fenil-metil) -N-terc.-butoksikarbonil-amino-metil) -anilin 4- (pirolidino-metil) -anilin
4- (morfolino-metil) -anilin
4- (piperidino-metil) -anilin
4- (heksametilenirnino-metil) -anilin
4- (4-hidroksi-pipeirdino-metil) -anilin
4- (4-metil-piperidino-metil) -anilin
4- (4-etil-piperidino-metil) -anilin
4- (4-izopropil-pipeirdino-metil) -anilin
4- (4-fenil-piperidino-metil) -anilin
4- (4-benzil-piperidino-metil) -anilin
4- (4-etoksikarbonil-piperidino-metil) -anilin 4- (2-morfolinil-etil) -anilin
4- (2-pirolidinil-etil) -anilin
4- (2-piperidinil-etil) -anilin
4- (N-etil-N-benzil-amino-meitl) -anilin
4-(N-propil-N-benzil-amino-metil)-anilin 4- [N-metil-N- (4-hlorfenilmetil) -amino-metil]-anilin 4-[N-metil-N- (4-bromfenilmetil) -amino-metil]-anilin 4-[N-metil-N-(3-hlorfenilmetil)-amino-metil]-anilin 4-[N-metil-N- (3,4-dimetoksifenilmetil) -amino-metil]-anilin 4- [N-metil-N- (4-metoksifenilmetil) -amino-metil]-anilin 4-[N-2,2,2-trilfuoretil-N-(fenilmetil)-amino-metil]-anilin 4-[N-2,2,2- trifluoretil-N- (4-hlorfenilmetil) -amino-metil]-anilin
Pripremanje finalnih proizvoda:
Primer 1
Metilestar 3- Z41-( l- metil- piperidin4- il- amino)- l- fenil- metilen]- 2- indolinon- 5- karbonske kiseline
U 115 ml metilenhlorida rastvoreno je 11,5 g metilestra l-acetil-3-(l-etoksi-l-fenil-metilen)-2-indolinon-5-karbonske kiseline, pa je sa 10,8 g 4-amino-N-metilpiperi-dina mešano 5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 20 ml metanolskog rastvora amonijaka pa je ostavljeno preko noći. Rastvor je uparen a ostatak je opran etrom.
Prinos: 11,9 g (97 teor.%),
Rf-vrednost: 0,20 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>25N3<0>3
maseni spektar: m/z = 391 (M<+>)
Analogno su pripremljeni:
(1) metilestar 3-Z-[l-(4-(piperidino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline
Rf -vrednost: 0,4 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>29<H>29N303
maseni spektar: m/z = 467 (M<+>)
(2) metilestar 3-Z-[ 1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenilamino)- 1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline
<C>32<H>29N303
maseni spektar: m/z = 503 (M<+>)
(3) metilestar 3-Z-[l- (4- (dimeitlamino-metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline
<C>26<H>25N3<O>3
maseni spektar: m/z = 427 (M<+>)
(4) metilestar 3-Z-[l- (3- (dimetilamino-metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline
<C>26<H>25N3<O>3
maseni spektar: m/z = 427 (M<+>)
(5) metilestar 3-Z-[ 1- (4-hlor-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline (6) metilestar 3-Z- (1-fenilamino) -1-fenil-meitlen) -2-indolinon-5-karbonske kiseline
Primer 2
3- Z-[ l-( l- mem- piperidin- 4- il- arnino)- l- fenil- metilen]- 2- indolinon- 5- karbonska kiselina
U 300 ml metanola i 150 ml IM natrijum-hidroksida, uz refluks je 4 sata zagrevano 11,9 g metilastra 3-Z-[l-(l-mem-piperidin-4-il-amino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5--karbonske kiseline. Zatim je neutralisano sa 150 ml IM sone kiseline pa je upareno do suva. Ostatak je više puta opran vodom i osušen.
Prinos: 86 teor.%,
Rf-vrednost: 0,17 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
<C>22<H>23N3<O>3
maseni spektar: m/z = 377 (M<+>)
Analogno su pripremljeni:
(1) 3-Z-[l- (4- (piperidino-metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonska kiselina
Rf-vrednost: 0,15 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>28<H>27N3<O>3
maseni spektar: m/z = 453 (M<+>)
(2) 3-Z-[l-(4-(N-fenilmetil-N-meitlarriino-mem)-fenilarnino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonska kiselina
<C>31<H>27N3<0>3
maseni spektar: m/z = 489 (M<+>)
(3) 3-Z-[l-(4-(dimemardno-mem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonska kiselina
C25H23N303
maseni spektar: m/z = 413 (M<+>)
(4) 3-Z-[l- (3- (dimetilamino-metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonska kiselina
<C>25<H>23N3<O>3
maseni spektar: m/z = 413 (M<+>)
(5) 3-Z-[l-(4-hlor-fenilamino)-l-fenil-meitlen]-2-indolinon-5-karbonska kiselina
(6) 3-Z-(l-fenilamino-l-fenil-metilen)-2-indolinon-5-karbonska kiselina
Primer 3
3- Z-[ l-( l- metil- pipeirdin- 4- il- amino)- l- fenil- metilen]- 5- dimetilkarbamoil- 2- indolinon 2 g 3-Z-[l-(l-metil-piperidin-4-il-amino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline zagrevano je 2 sata uz refluks sa 5 ml tionilhlorida. Zatim je upareno u rotacionom uparivaču pa je ostatak opran etrom. 0,5 g tog hlorida kiseline bez daljeg prečišćavanja je prebačeno u 5 ml metilenhlorida, dodato je 0,5 ml dimetilamina u 5 ml metilenhlorida, pa je preko noći mešano, na sobnoj temperaturi. Proizvod je hromatogtafisan na koloni sa silikagelom, eluiran sa metilenhlor-id/metanol/amonijakom (4:1: 0,1).
Prinos: 50 teor.%,
Rf-vrednost: 0,14 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>24<H>28N4<O>2
maseni spektar: m/z = 404 (M<+>).
Analogno su pripremljena sledeća jedinjenja:
(1) 3-Z-[l- (l-metil-piperidin-4-il-amino) -l-fenil-metilen]-5-metilkarbamoil-2-indolinon
Prinos: 49 teor.%,
Rf-vrednost: 0,19 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
<C>23<H>26N4<0>2
maseni spektar: m/z = 390 (M<+>)
(2) 3-Z-[l- (l-metil-piperidin-4-il-amino) -l-fenil-metilen]-5-karbamoil-2-indolinon Prinos: 58 teor.%,
Rf-vrednost: 0,15 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
<C>22<H>24N4<O>2
maseni spektar: m/z = 376 (M<+>)
(3) 3-Z-[l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon
Pripremljen od 3-Z-J1- (4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5--karbonske kiseline i dimetilamina, ili se 0,64 g Z-[l-(4-piperidino-metil-fenil-amino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline, 0,34 g dimetilamin-hidrohlorida, 0,9 g 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronium-tetrafluorobo-rata, 0,4 g 1-hidroksi-lH-benztriazola i 2,9 g diizopropiletilamina, u 20 ml dimetilformamida, meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se upari a ostatak se suspenduje u vodi. Talog se odsisa.
Prinos: 600 mg (88 teor.%),
Rf -vrednost: 0,2 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
C3oHa2N402
maseni spektar: m/z = 481 (M + H)<+>
(4) 3-Z-J1- (4-piperidino-metil-fenilamino) -l-fenil-meitlen]-5-metilkarbamoil-2-indolinon
Pripremljeno od 3-Z-[l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5--karbonske kiseline i metilamina, analogno primeru 3(3).
Rf-vrednost: 0,2 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
<C>29<H>30N4<O>2
maseni spektar: m/z = 467 (M + H) +
(5) 3-Z-J1- (4-piperidino-metil-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-metiletilkarbamoil-2-indolinon
Pripremljeno od 3-Z-{l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5--karbonske kiseline i metiletiamina, analogno primeru 3(3).
Rf-vrednost: 0,55 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
<C>31<H>34<N>4O2
maseni spektar: m/z = 495 (M + H)<+>
(6) 3-Z-[l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-propilkarbamoil-2--indolinon.
Pripremljeno od 3-Z-£l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5--karbonske kiseline i propilamina, analogno primeru 3(3).
Rf-vrednost: 0,31 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
<C>31<H>34N4<O>2
maseni spektar: m/z = 495 (M + H)<+>
(7) 3-Z-£l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon
Pripremljeno od 3-Z-[l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-2-indolinon-5-karbonske kiseline i dietilamina, analogno primeru 3(3).
Rf-vrednost: 0,55 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
<C>32<H>36N4<O>2
maseni spektar: m/z = 509 (M + H) +
(8) 3-Z-[l-(4-(N-fenilmetil-N-meitl-aminomeul)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-me-tilkarbamoil-2-indolinon (9) 3-Z-[l- (4- (N-fenilmem-N-mem-aminometil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon (10) 3-Z-[l-(4-(N-fenilmem-N-mem-aminometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon (11) 3-Z-[l- (4- (N-fenilmetil-N-metil-aminometil) -fenilamino) - l-fenil-metilen]-5-pro-pilkarbamoil-2-indolinon (12) 3-Z-[l-(4-(N-fenibnetil-N-metil-aminomeitl) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-di-propilkarbamoil-2-indolinon (13) 3-Z-[l-(4-(dimemamino-mem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-metilkarbainoil-2--indolinon (14) 3-Z-[l- (4- (dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dimeitlkarbamo-il-2-indolinon (15) 3-Z-[l-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2--indolinon (16) 3-Z-[l- (4- (dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-propilkarbamo-il-2-indolinon (17) 3-Z-[l-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dipropilkarbam-oil-2-indolinon (18) 3-Z-[l- (3- (dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-metilkarbamoil-2--indolinon (19) 3-Z-[l-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon (20) 3-Z-[l-(3-(dimemamino-mem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2--indolinon (21) 3-Z-[l-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-propilkarbamoil-2--indolinon (22) 3-Z-[l- (3- (dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dipropilkarbam-oil-2-indolinon
(23) 3-Z-[l-(4-hlor-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-metilkarbamoil-2-indolinon
(24) 3-Z-[l-(4-hlor-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon
(25) 3-Z-[l-(4-hlor-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon
(26) 3-Z-[l-(4-hlor-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-propilkarbamoil-2-indolinon
(27) 3-Z-[l- (4-hlor-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-dipropilkarbamoil-2-indolinon
(28) 3-Z-(l-fenilamino-l-fenil-metilen)-5-metilkarbamoil-2-indolinon
(29) 3-Z-(l-fenilamino-l-fenil-metilen)-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon
(30) 3-Z-(l-fenilamino-l-fenil-metilen)-5-dietilkarbamoil-2-indolinon
(31) 3-Z-(l-fenilamino-l-fenil-metilen)-5-propilkarbamoil-2-indolinon
(32) 3-Z-(l-fenilamino-l-fenil-metilen)-5-dipropilkarbamoil-2-indolinon
Primer 4
3- Z-[ l-( 4- amino- fenilamino)- l- fenil- metilenl- 5- amido- 2- indolinon
U 4 ml metilenhlorida suspendovano je 800 mg smole, pripremljene prema primeru IV, pa je sa 0,8 g 1,4-fenilendiamina 16 sati mućkano na sobnoj temperaturi. Smola je odvojena ceđenjem pa je više puta oprana metilenhloridom, metanolom i dimetilformarnidom. Zatim je 2 sata držana u 3 ml metanolskog rastvora amonijaka da bi se uklonile acetil-grupe. Na kraju je, posle daljeg pranja, u toku 90 min, dodavano 4 ml 10%-ne trifluorsirćetne kiseline, u metilenhloridu, pa je smola odvojena a rastvor je uparen. Ostatak je prebačen u malo IM rastvora natrijum-hidroksida pa je ekstrahovano sa metilenhloridom. Organska faza je osušena preko natrijum-sulfata pa je uparena u rotacionom isparivaču.
Prinos: 45 mg (30 teor.%, iz svih stupnjeva),
Rf-vrednost: 0,26 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>18N4<0>2
maseni spektar: m/z = 370 (M<+>)
Analogno su pripremljena sledeća jedinjenja:
(1) 3-Z-[l-(3- amino-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 24 teor.%,
Rf-vrednost: 0,44 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>18N4<O>2
maseni spektar: m/z = 370 (M<+>)
(2) 3-Z-(l- fenilamino-l-fenil-metilen)-5-amido-2-indolinon
Prinos: 27 teor.%,
Rf-vrednost: 0,53 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>17N3<0>2
maseni spektar: m/z = 355 (M<+>)
(3) 3-Z-[l-(4-acemairtino-fenilamn Prinos: 28 teor.%,
Rf -vrednost: 0,35 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>24<H>20N4<O>3
maseni spektar: m/z = 412 (M<+>)
(4) 3-Z-[l- (4-acetil-N-metil-amino-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 15 teor.%,
Rf-vrednost: 0,36 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>22N4<O>3
maseni spektar: m/z = 426 (M<+>)
(5) 3-Z-[l-(4-(2-amino-etil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 30 teor.%,
Rf-vrednost: 0,04 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>24<H>22N402
maseni spektar: m/z = 398 (M<+>)
(6) 3-Z-[l-(4-metoksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 32 teor.%,
Rf-vrednost: 0,48 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>19N303
maseni spektar: m/z = 385 (M<+>)
(7) 3-Z-[l-(4-bifenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 22 teor.%,
Rf-vrednost: 0,51 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>28<H>2]N3<0>2
maseni spektar: m/z = 431 (M<+>)
(8) 3-Z-[l-(3-piridilarnino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
Prinos: 35 teor.%,
Rf-vrednost: 0,41 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C21H16N402
maseni spektar: m/z = 356 (M<+>)
(9) 3-Z-{l-(4-dimetilamino-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 19 teor.%,
Rf-vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>24<H>22N4<0>2
maseni spektar: m/z = 398 (M<+>)
(10) 3-Z-[l-(4-morfolino-fenilamino)-l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 42 teor.%,
Rf-vrednost: 0,48 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>26<H>24N4<0>3
maseni spektar: m/z = 440 (M<+>)
(11) 3-Z-[l- (4-terc.-butil-fenilamino) - l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 32 teor.%,
Rf-vrednost: 0,48 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>26<H>25<N>3<0>2
maseni spektar: m/z = 411 (M<+>)
(12) 3-Z-[l-(2-amino-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 28 teor.%,
Rf -vrednost: 0,52 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>]8N402
maseni spektar: m/z = 370 (M<+>)
(13) 3-Z-[l- (4-benziloksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 40 teor.%,
Rf-vrednost: 0,4 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>29<H>23N3<O>3
maseni spektar: m/z = 461 (M<+>)
(14) 3-Z-[l- (4-brom-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 35 teor.%,
Rf-vrednost: 0,46 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C22H16BrN302
maseni spektar: m/z = 433/435 (M<+>)
(15) 3-Z-[l-(4-metoksikarbonil-fenilarrnno)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 34 teor.%,
Rf-vrednost: 0,36 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C24H19N304
maseni spektar: m/z = 413 (M<+>)
(16) 3-Z-[l-(3-anudo-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 32 teor.%,
Rf-vrednost: 0,32 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C23H18N403
maseni spektar: m/z = 398 (M<+>)
(17) 3-Z-[l-(3-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 12 teor.%,
Rf -vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhloird/metanol = 9:1)
<C>23<H>19N302
maseni spektar: m/z = 369 (M<+>)
(18) 3-Z-[l-(2-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 21 teor.%,
Rf-vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>igN3<0>2
maseni spektar: m/z = 369 (M<+>)
(19) 3-Z-J1- (3-metoksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>19N3<O>3
maseni spektar: m/z = 385 (M<+>)
(20) 3-Z-{l-(3-etoksikarbonil-fenilarmno)-l-fenil-mehlen]-5-arnido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,48 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>21N3<O>4
maseni spektar: m/z = 427 (M<+>)
(21) 3-Z-[l-(3-nitro-fenilaniino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 32 teor.%,
Rf-vrednost: 0,56 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>16N4<0>4
maseni spektar: m/z = 400 (M<+>)
(22) 3-Z-(l-(4-amido-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 26 teor.%,
Rf -vrednost: 0,47 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>18N4O3
maseni spektar: m/z = 398 (M<+>)
(23) 3-Z-[l-(4-piridilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 15 teor.%,
Rf-vrednost: 0,42 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>21<H>16N4<0>2
maseni spektar: m/z = 356 (M<+>)
(24) 3-Z-[l- (4-metil-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 45 teor.%,
Rt-vrednost: 0,54 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)<C>23<H>19N3<O>2
maseni spektar: m/z = 369 (M<+>)
(25) 3-Z-[l- (4-etoksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 40 teor.%,
Rf-vrednost: 0,51 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)<C>24<H>2iN3<0>3
maseni spektar: m/z = 399 (M<+>)
(26) 3-Z-[l-(3-brom-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 41 teor.%,
Rf-vrednost: 0,53 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1) C22H16BrN302
maseni spektar: m/z = 433/435 (M<+>)
(27) 3-Z-[l- (4-hlor-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 50 teor.%,
Rf -vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhloird/metanol = 9:1) C22H16C1N302
maseni spektar: m/z = 389/391 (M<+>)
(28) 3-Z-[l-(4-izopropil-fenilarnino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 48 teor.%,
Rf-vrednost: 0,65 (silikagel; metilenhloird/metanol = 9:1)<C>25<H>23<N>302
maseni spektar: m/z = 397 (M<+>)
(29) 3-Z-{l-(2-fluorenilarmno)4^
Prinos: 43 teor.%,
Rf-vrednost: 0,58 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C29H2iN302
maseni spektar: m/z = 443 (M<+>)
(30) 3-Z-[l-(4-(2hidroksietil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 22 teor.%,
Rf-vrednost: 0,37 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>24<H>2iN3<0>3
maseni spektar: m/z = 398 (M- H)
(31) 3-Z-(l-(4-(4-imidazolil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 23 teor.%,
Rf -vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>i9N5<0>2
maseni spektar: m/z = 421 (M<+>)
(32) 3-Z-[l-(4-etoksikarbonilmetil-fenilaimno)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>26<H>23N3<0>4
maseni spektar: m/z = 442 (M + H) +
(33) 3-Z-{l-(4-brom-3-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon C23H18BrN302
maseni spektar:m/ z= 447/449 (M<+>)
(34) 3-Z-{l-(4-cikloheksil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>28<H>27N3<0>2
maseni spektar:m/ z= 437 (M<+>)
(35) 3-Z-[l-(4-brom-2-metil-feriilarnino) -l-fenil-memen]-5-armdo-2-indolinon C23H18BrN302
maseni spektar: m/z = 447/449 (M<+>)
(36) 3-Z-[l- amino- l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,3 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>i6<H>13N3<0>2
maseni spektar: m/z = 279 (M<+>)
(37) 3-Z-[l- cikloheksilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf -vrednost: 0,55 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>23N3<0>2
maseni spektar: m/z = 361 (M<+>)
(38) 3-Z-[l- ciklopentilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,53 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>2l<H>2lN302
maseni spektar: m/z = 347 (M<+>)
(39) 3-Z-[l- metilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf -vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>17<H>15N3<0>2
maseni spektar: m/z = 293 (M<+>)
(40) 3-Z-[l- etilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,52 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>18<H>i7N3<0>2
maseni spektar: m/z = 307 (M<+>)
(41) 3-Z-{l- izopropilarnino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,44 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>19<H>19N302
maseni spektar: m/z = 321 (M<+>)
(42) 3-Z-[l- dimetilamino-l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,39 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>18<H>17N3<0>2
maseni spektar: m/z = 307 (M<+>)
(43) 3-Z-{l- ciklopropilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf -vrednost: 0,47 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>i9<H>17N3<0>2
maseni spektar: m/z = 319 (M<+>)
(44) 3-Z-[l-cikloheptilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,58 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>25<N>3<0>2
maseni spektar: m/z = 375 (M<+>)
(45) 3-Z-[l- ciklobumamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>2o<H>i9N302
maseni spektar: m/z = 333 (M<+>)
(46) 3-Z-[l- (4-metilcikloheksilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,67 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>25<N>302
maseni spektar: m/z = 375 (M<+>)
(47) 3-Z-[l-(1-(R,S)-indanilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,59 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>21<N>3O2
maseni spektar: m/z = 395 (M<+>)
(48) 3-Z-[l- (metoksikarbonilmemamino)-l-fenil-memen]-5-arrrido-2-mdolinon Rf-vrednost: 0,46 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C19H17N304
maseni spektar: m/z = 351 (M<+>)
(49) 3-Z-[l-((2-metoksikarbonil-eitl)-armno)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf -vrednost: 0,45 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>2o<H>[9N3<0>4
maseni spektar: m/z = 365 (M<+>)
(50) 3-Z-[l-(4-aminomem-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 32 teor.%,
Rf-vrednost: 0,46 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>20N4<O>2
maseni spektar: m/z = 384 (M<+>)
(51) 3-Z-£l-(4-pirolidinometil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-tri-fluoroacetat
Prinos: 60 teor.%,
Rf-vrednost: 0,07 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>27<H>26N4<0>2
maseni spektar: m/z = 438 (M<+>)
(52) 3-Z-[l- (4-morfolinometil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 65 teor.%,
Rf-vrednost: 0,46 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>27<H>26<N>4<0>3
maseni spektar: m/z = 454 (M<+>)
(53) 3-Z-[l- (4-piperidinometil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-tri-fluoroacetat
Prinos: 60 teor.%,
Rf -vrednost: 0,08 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>28<H>28N4<0>2
maseni spektar: m/z = 452 (M<+>)
(54) 3-Z-{l-(4-heksametileniminometil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-in-d olin o n-triflu or o acetat
CgH3oN402
maseni spektar: m/z = 466 (M<+>)
(55) 3-Z-[l-(4-(4-hidroksi-piperidinometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
<C>28<H>2sN403
maseni spektar: m/z = 468 (M<+>)
(56) 3-Z-[l-(4-(4-metil-piperidinometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
C29H30N4O2
maseni spektar: m/z = 466 (M<+>)
(57) 3-Z-[l- (4-(4-etil-piperidinometil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
<C>30<H>32N4<O>2
maseni spektar: m/z = 480 (M<+>)
(58) 3-Z-[l- (4- (4-izopropil-piperidinometil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
C3lH34N402
maseni spektar: m/z = 494 (M<+>)
(59) 3-Z-£l- (4- (4-fenil-piperidinometil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
<C>34<H>32<N>402
maseni spektar: m/z = 528 (M<+>)
(60) 3-Z-[l-(4-(4-benzil-piperidinometil)-fenilamino)-l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon
C35<H>34N4<0>2
maseni spektar: m/z = 542 (M<+>)
(61) 3-Z-[l-(4- (4-etoksikarbonil-piperidinometil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5--amido-2-indolinon
<C>31<H>32<N>4O4
maseni spektar: m/z = 524 (M<+>)
(62) 3-Z-[l- (4-dimetilaminometil-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>25<H>24N4<0>2
maseni spektar: m/z = 412 (M<+>)
(63) 3-Z-[l-(4-di<p>ro<p>ilaminomebl-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>29<H>32N4<0>2
maseni spektar: m/z = 468 (M<+>)
(64) 3-Z-[l-(4-piperazinilmetil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>27<H>27N5<0>2
maseni spektar: m/z = 453 (M<+>)
(65) 3-Z-Il-(3-dimemaminomem-fenilamino)-l-fenil-memen]-5-amido-2-indolinon<C>25<H>24N4<0>2
maseni spektar: m/z = 412 (M<+>)
(66) 3-Z-[l-(4-(2-dietilamino-em)-fenilaniino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>28<H>3o<N>4<0>2
maseni spektar: m/z = 454 (M<+>)
(67) 3-Z-[l- (4- (2-morfolino-etil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>28<H>28N403
maseni spektar: m/z = 468 (M<+>)
(68) 3-Z-[l-(4-(2-pirolidinil-etil)-fenilamino)-l-fenil-memen]-5-amido-2-indolinon<C>28<H>28N4<O>2
maseni spektar: m/ z = 452 (M<+>)
(69) 3-Z-[l- (4-(2-piperidinil-etil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon C29H30N4O2
maseni spektar: m/z = 466 (M<+>)
(70) 3-Z-[l-(2- tiazolilamino)-l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon
Prinos: 30 teor.%,
Rf -vrednost: 0,48 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>19<H>14<N>402S
maseni spektar: m/z = 362 (M<+>)
(71) 3-Z-(l-(benzimidazol-2-il-amino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 29 teor.%,
Rf-vrednost: 0,44 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>17N5<0>2
maseni spektar: m/z = 395 (M<+>)
(72) 3-Z-£l-(5-metil-izoksazil-3-il-amino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Prinos: 39 teor.%,
Rf-vrednost: 0,43 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>21<H>18N4<0>3
maseni spektar: m/z = 374 (M<+>)
(73) 3-Z-[l-benzilamino-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf -vrednost: 0,63 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>23<H>19N3<O>2
maseni spektar: m/z = 369 (M<+>)
(74) 3-Z-[l-(4-(l-iniidazoul-metil)-fenilam^^ Rf -vrednost: 0,45 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>26<H>21N5<0>2
maseni spektar: m/z = 436 (M + H)<+>
(75) 3-Z-[l- (4- ((2-dietilamino-etil)-aminokarbonil) -fenilamino)-l-fenil-metilen]-5--amido-2-indolinon -trifluoracetat
Prinos: 27 teor.%,
Rf-vrednost: 0,05 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>29<H>31N5<0>3
maseni spektar: m/z = 497 (M<+>)
(76) 3-Z-[l-(4-acetilaminometil-fenilarruno)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,4 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>22N4<0>3
maseni spektar: m/z = 426 (M<+>)
(77) 3-Z-[l-(4- ((2-dieitlaminoeitl)-N-metansulfonil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
Rf-vrednost: 0,1 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>27<H>29N5<0>4<S>
maseni spektar: m/z = 519 (M<+>)
(78) 3-Z-[l-(4-N- (etoksikarbonilmetil)-N-metansulfonil-amino)-fenilamino) -1-fenil--metilen]-5-amido-2-indolinon
Rf -vrednost: 0,57 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>27<H>26N4<0>6
maseni spektar: m/z = 534 (M<+>)
(79) 3-Z-[l- (4- (N-(cijanometil)-N-metansulfonil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]--5-amido-2-indolinon
Rf-vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25H21<N>504S
maseni spektar: m/z = 487 (M<+>)
(80) 3-Z-[l- (4- (N-metil-N-metansulfonil-amino)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
Rf -vrednost: 0,46 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>24<H>22<N>404S
maseni spektar: m/z = 462 (M<+>)
(81) 3-Z-J1-(4- (2-okso-pirolidin-l-il-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon
<C>27<H>24N4<O>3
maseni spektar: m/z = 452 (M<+>)
(82) 3-Z-{l-(4-(2-okso-piperidin-l-il-metil)-fenilarmno)-l-fenil-memen]-5-amido-2--indolinon
<C>28<H>26N4O3
maseni spektar: m/z = 466 (M<+>)
(83) 3-Z-[l-(4-(4-cikloheksil-piperidino-metil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>34<H>38<N>4O2
maseni spektar: m/z = 534 (M<+>)
(84) 3-Z-{l-(4-(2,6-dimeitl-piperidino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon-trifluoracetat
<C>30<H>32N4<O>2
maseni spektar: m/z = 480 (M<+>)
(85) 3-Z-[l- (4-(4-fenil-4-hidroksi-piperidino-metil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5--ami d o-2-ind olin on-triflu oracetat
C34H32N4O3
maseni spektar: m/z = 545 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,66 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(86) 3-Z-£l- (4- (2-metoksikarbonil-pirolidino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5--amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>29<H>28N404
maseni spektar: m/z = 497 (M + H)<+>
Rf-vrednost: 0,65 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(87) 3-Z-[l- (4- (l-okso-tiomorfolin-4-il-metil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon-trifluoracetat
<C>27<H>26N4<0>3<S>
maseni spektar: m/z = 487 (M + H)<+>
Rf-vrednost: 0,68 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(88) 3-Z-[l-(4-(3,6-dihidro-2H-piridin-l-il-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>28<H>26N4<0>2
maseni spektar: m/z = 451 (M + H)<+>
(89) 3-Z-{l-(4-(2,5-dihidro-pirol-l-il-meul)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--ind olin on-triflu oracetat
<C>27<H>24N4<0>2
maseni spektar: m/z = 437 (M + H)<+>
Rf-vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(90) 3-Z-J1- (4- (tiomorfolin-4-il-metil)-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>27<H>26<N>402S
maseni spektar: m/z = 471 (M + H)<+>
Rf -vrednost: 0,78 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(91) 3-Z-{l-(4-(6,7-dimetoksi-tetrahidroizohinoUn-2-il-metil)-fenilamino)-l-fenil--metilen]-5-amido-2-indoUnon-trifluoracetat
<C>34<H>32N4<0>4
maseni spektar: m/z = 561 (M + H)<+>
Rf -vrednost: 0,8 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(92) 3-Z-[l-(4-(4-fenil-piperazin-l-il-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon-trifluoracetat
<C>33<H>3iN5<0>2
maseni spektar: m/z = 530 (M + H)<+>
Rf -vrednost: 0,78 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(93) 3-Z-[l- (4- (3,5-dimeitl-piperidino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon-trifluoracetat
C30H32N4O2
maseni spektar: m/z = 480 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,54 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(94) 3-Z-[l-(4- (N-metil-N-benzil-amino-metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>31<H>29N4<O>4
maseni spektar: m/z = 488 (M<+>)
(95) 3-Z-[l- (3,4-dimetoksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>24<H>2i<N>3<0>4
maseni spektar: m/z = 415 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(96) 3-Z-[l- (4-trifluormetoksi-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>23<H>16F3<N>3<O>3
maseni spektar: m/z = 439 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(97) 3-Z-[l-(3-etoksikarbonil-fenilarmno)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>25<H>21N3<O>4
maseni spektar: m/z = 427 (M<+>)
Rf -vrednost: 0,52 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(98) 3-Z-[l-(3-kai-boksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>23<H>17<N>3<0>4
maseni spektar: m/z = 399 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,14 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(99) 3-Z-[l- (3-dietilkarbamoil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>27<H>26N403
maseni spektar: m/ z = 454 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,48 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(100) 3-Z-[ 1- (3-etilkarbamoil-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>25<H>22N4<0>3
maseni spektar: m/z = 426 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,42 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(101) 3-Z-[l-(3-trifluormetoksi-fenilamino)-l-fenil-menlen]-5-amido-2-indolinon<C>23<H>16F3<N>3O3
maseni spektar: m/z = 439 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,5 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(102) 3-Z-[l-(3-etoksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon C24 H21N303
maseni spektar: m/z = 399 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(103) 3-Z-[l-(4-metoksimetil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>24<H>21N3<0>3
maseni spektar: m/z = 399 (M<+>)
Rf -vrednost: 0,4 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(104) 3-Z-[l-(4-etil-fenilamino)-l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon<C>24<H>21N302
maseni spektar: m/z = 383 (M<+>)
Rf -vrednost: 0,52 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(105) 3-Z-[l-(4-metil-3-nitro-fenilardno)4-fenil-m<C>23<H>18<N>4<0>4
maseni spektar: m/z = 414 (M<+>)
(106) 3-Z-[l-(4-mem-3-metoksi-fenilaminoH^^ C24 H21N3O3
maseni spektar: m/z = 399 (M<+>)
(107) 3-Z-[l-(4-(4-aminofenil-metil)-fenilamino)--l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-triflu or acetat
<C>29<H>24N4<0>2
maseni spektar: m/z = 460 (M<+>)
(108) 3-Z-[l-(4-metoksikarbonil-3-metil-fenilarmno)4-fenil-menlen]-5-amido-2-indolinon
<C>25<H>21<N>3O3
maseni spektar: m/z = 427 (M<+>)
Rf -vrednost: 0,56 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 4:1)
(109) 3-Z- [ 1- (4-cijanofenilamino) - l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon C23H16N402
maseni spektar: m/z = 380 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,65 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(110) 3-Z-[l-(5-metil-piridin-2-il-amino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,6 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>22<H>!8<N>4<0>2
maseni spektar: m/z = 370 (M<+>)
(111) 3-Z-[l-(5-brom-piridin-2-il-amino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf -vrednost: 0,65 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C2iH15BrN402
maseni spektar: m/z = 434/436 (M<+>)
(112) 3-Z-[l-(2-hlor-piriđin-5-il-armno)4-fenil-metilen]-^ Rf -vrednost: 0,49 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
C21H15C1N402
maseni spektar: m/z = 390/392 (M<+>)
(113) 3-Z-[l-(3-cijanofenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
<C>23<H>16N4<0>2
maseni spektar: m/z = 380 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,57 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(114) 3-Z-[l- (4- (N-fenil-amino-metil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>2<g><H>24N402
maseni spektar: m/z = 460 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,74 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(115) 3-Z-[l-(4-(N-mem-N-fenil-aminomem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon
Q-i0<H>26N402
maseni spektar: m/z = 474 (M<+>)
Rf-vrednost: 0,75 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
(116) 3-Z-[l-(4-(N-eitl-aminomeitl)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluoracetat
C25 H24N402
maseni spektar: m/z = 412 (M<+>)
(117) 3-Z-[l- (4- (N- (4-hlorfenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon -trifluoracetat
C30H25ClN4O2
maseni spektar: m/z = 508/510 (M<+>)
(118) 3-Z-[ 1-(4- (>J-cikloheksil-arninometil) -fenilanuno)4-fenil-memen]-5-amido-2--indolinon -trifluoracetat
C29 H30N4O2
maseni spektar: m/z = 466 (M<+>)
(119) 3-Z-[l-(4-(N-izopropil-aminometil)-fenilamino)-l-fenil-memen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>26<H>26N4<0>2
maseni spektar: m/z = 426 (M<+>)
(120) 3-Z-[l- (4- (N-butil-aminomeitl) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon--trifluoracetat
C27 H28N402
maseni spektar: m/z = 440 (M<+>)
(121) 3-Z-[l- (4- (N-metoksikarbonil-metilamino-meul)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5--amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>26<H>24<N>4<0>4
maseni spektar: m/z = 456 (M<+>)
(122) 3-Z-[ 1- (4- (N- (fenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon-trifluoracetat
<C>30<H>26N4<O>2
maseni spektar: m/z = 464 (M<+>)
(123) 3-Z-[l-(4-(N-aceitl-N-etoksikarbonikneul-amino)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5--amido-2-indolinon
<C>28<H>26N4<0>5
maseni spektar: m/z = 498 (M<+>)
(124) 3-Z-[l-(4-mem-3-sulfamoil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon C23H20N4O4S
maseni spektar: m/z = 448 (M<+>)
(125) 3-Z-[ 1- (4- (N-metansulfonil-N- (metilkarbamoilmetil)-amino) -fenilamino) -1-fenil--metilen]-5-amido-2-indolinon
C26H25N505S
maseni spektar: m/z = 519 (M<+>)
(126) 3-Z- [ 1- (4- (N-metansulfonil-N- (piperidin-karbonil-metil) -amino) -fenilamino) -1--fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
C30H31N5O5S
maseni spektar: m/z = 573 (M<+>)
(127) 3-Z-[l-(4-karboksi-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>23<H>17N3<O>4
maseni spektar: m/z = 398 (M - H<+>)
(128) 3-Z-[l-(4-karboksi-3-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon<C>24<H>18N3<0>4
maseni spektar: m/z = 412 (M - H<+>)
(129) 3-Z-[l-(4-(3-dietilamino-propoksi)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>29<H>32N4O3
maseni spektar: m/z = 484 (M<+>)
(130) 3-Z-[l-(4- (2-piperidino-etoksi) -fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon--trifluoracetat
<C>29<H>3oN403
maseni spektar: m/z = 483 (M + H)<+>
(131) 3-Z-[l-(4-(3-piperidino-propoksi)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon -trifluoracetat
C3(>H32N403
maseni spektar: m/z = 496 (M<+>)
(132) 3-Z-[ 1- (4- (3-dimetilamino-propoksi) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon-trifluoracetat
<C>27<H>28<N>403
maseni spektar: m/z = 457 (M + H)<+>
(133) 3-Z-[ 1- (4- (3-N-metil-N-benzilamino-propoksi) -fenilamino) - l-fenil-metilen]-5--amido-2-indolinon -trifluoracetat
<C>33<H>28N4<O>3
maseni spektar: m/z = 533 (M + H)<+>
(134) 3-Z-[l-(4-(2-dimemardno-etoksi)-fenilardno)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
<C>26<H>26N403
maseni spektar: m/z = 443 (M + H)<+>
(135) 3-Z-[l-(4-(N-eitl-N-beri2dl-aminomeitl)-fenilaniino)-l-fenil-memen]-5-amido-2-indolinon
(136) 3-Z-[l-(4-(N-propil-N-berizil-aminomem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(137) 3-Z- [ 1- (4- (N-metil-N- (4-hlorfenil-metil) -aminomeitl) -fenilamino) - 1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(138) 3-Z-[l- (4- (N-metil-N- (4-bromfenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(139) 3-Z-[ 1- (4- (N-metil-N- (3-hlorfenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(140) 3-Z-[l- (4- (N-metil-N- (3,4-dimetoksifenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(141) 3-Z-[ 1- (4- (N-metil-N- (4-metoksifenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(142) 3-Z-[ 1- (4- (N-trifluoretil-N- (fenil-metil) -aminomeitl) -fenilamino) -1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
(143) 3-Z-[ 1- (4- (N-triflu oretil-N- (4-hlorfenil-metil) -aminometil) -fenilamino) - 1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
Primer 5
3- Z- [ 1- ( 4- ( 4- acetil- piperazinilmetil) - fenilamino) - l- fenil- metilen]- 5- amido- 2- indolinon
U 10 ml metilenhlorida rastvoreno je 25 mg 3-Z-[l-(4-(piperazinilmetil)-fenilamino)--l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona i 0,02 g trietilamina, dodato je 5 mg acet-ilhlorida, pa je 16 sati mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je oprano vodom pa je organska faza uparena u rotacionom uparivaču.
Prinos: 15 mg (68 teor.%),
<C>29<H>29N5<O>3
maseni spektar: m/z = 495 (M<+>)
Analogno je pripremljeno sledeće jedinjenje:
(1) 3-Z-[l- (4- (4-benzoil-piperazinilmetil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon
Pripremljeno od 3-Z-[l-(4-(piperazinil-meitl-fenilamino)-l-fenil-meitlen]-5-amido-2--indolinona i benzoilhlorida
Prinos: 91 teor.%,
<C>34<H>31N5<O>3
maseni spektar: m/z = 557 (M<+>)
Primer 6
3- Z-[ l-( 4- dietilkarbamoil- fenilamino)- l- fenil- metilen]- 5- amido- 2- indolinon
Na 7 g smole iz stupnja rV, analogno primeru 4, delovano je sa etilestrom 4-amino-benzoeve kiseline. Vlažna obložena smola suspendovana je u 30 ml dioksana i 30 ml metanola, pa je sa 25 ml IM natrijum-hidroksida mešana 40 sati. Zatim je neutralisano sa razblaženom sonom kiselinom i oprano sa metilenhloridom, metanolom i dimetilformamidom. Onda je 300 mg smole suspendovano u 3 ml dimetilformamida, pa je 60 sati ostavljeno na sobnoj temperaturi sa 0,2 ml dietilamina, 0,5 g 0-(henzotriazol4-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium-tetrafluorborata i 0,8 ml etildiizopropilamian. Na kraju je proizvod odcepljen od smole kao što je opisano u primeru 4.
Prinos: 29 mg,
Rf-vrednost: 0,46 (silikagel, metilenhloird/metanol = 9:1)
C27H26N403
maseni spektar: m/z = 454 (M<+>)
Analogno su pripremljeni:
(1) 3-Z-[l-(4-(piperidinokarbonil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon Rf-vrednost: 0,43 (silikagel, metilenhloird/metanol = 9:1)
<C>28<H>26N4<O>3
maseni spektar: m/z = 466 (M<+>)
(2) 3-Z-[ 1- (4- (4-metilpiperazinokarbonil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon -trifluoracetat
Rf-vrednost: 0,84 (silikagel, metilenhloird/metanol = 4:1)
<C>28<H>27N5<O>3
maseni spektar: m/z = 481 (M<+>)
(3) 3-Z-[ 1- (4- (N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil) -karbamoil) -fenilamino) -1-fenil-metilen]-5-amido-2- indolion -trifluoracetat
Rf-vrednost: 0,25 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>28<H>29N5O3
maseni spektar: m/z = 484 (M + H)<+>
(4) 3-Z-[ 1- (4- (N-metoksikarbonilmetil-karbamoil) -fenilamino) - l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon
Rf -vrednost: 0,4 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>26<H>22N4<0>5
maseni spektar: m/z = 470 (M<+>)
(5) 3-Z41-(4-benzilkarbamoil-fenilamino)4-fenil-memen]-5-anndo-2-indolinon Rf-vrednost: 0,48 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>30<H>24N4<O>3
maseni spektar: m/z = 488 (M<+>)
Primer 7
3- Z-[ l-( 4-( N- metil- benzoilamino)- fenilaniino)- l- fenil- metilen]- 5- amido- 2- indolinon
Na 4,5gsmole iz stupnja JV, analogno primeru 4, delovano je sa 3,4g4-(9H--fluoren-9-il-metoksikarbonil)-metil-amino)-anilina, u dimetilformamidu. Zatim je zaštitna 9H-fluoeren grupa odcepljena sa 4 ml 30%-nog pipeidina, u dimetilformamidu, pa je smola više puta oprana. Onda je 400 mg smole suspendovano u 4 ml dimetilformamida i 0,3 ml trietilamina, pa je jedan sat tretirano sa 0,3 ml benzoilhlorida, na sobnoj temperaturi. Na kraju je proizvod odcepljen sa smole kao što je opisano u primeru 4.
Prinos: 33 mg,
Rf -vrednost: 0,45 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>30<H>24N4<O>3
maseni spektar: m/z = 488 (M<+>)
Analogno su pripremljeni:
(1) 3-Z- [ 1- (4- (N-metil-propionilamino) -fenilamino) - l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon
Rf-vrednost: 0,42 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>26<H>24N4<0>3
maseni spektar: m/z = 440 (M<+>)
(2) 3-Z-[H4-(N-metil-butirilarrino)-fenilamin^^ Rf-vrednost: 0,44 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>27<H>26N4<O>3
maseni spektar: m/z = 453 (M - H)<+>
(3) 3-Z-[l-(4-(N-metil-etilsulfonilamino)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon
Rf -vrednost: 0,42 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>24N4<O>4<S>
maseni spektar: m/z = 475 (M - H<+>)
(4) 3-Z-[l- (4- (N-metil-propilsulfonilarriino)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2--indolinon
Rf-vrednost: 0,44 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>25<H>26N4<O>4S
maseni spektar: m/z = 491 (M + H<+>)
(5) 3-Z-[l-(4-(N-metil-fenilsulfonilamino)-fenilairnno)-l-fenil-metilen]-5-ainido-2--indolinon
Rf -vrednost: 0,53 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>29<H>24<N>4O4S
maseni spektar: m/z = 424 (M<+>)
Primer 8
Ampule sa 75 mg suve delotvorne supstance pro 10 ml
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca i manitol rastvore se u vodi. Posle punjenja ampula vrši se sušenje putem zamrzavanja. Rastvaranje radi pripremanja gotovog rastvora vrši se sa vodom za injekcije.
Primer 9
Ampule sa 35 mg suve delotvorne supstance pro 2 ml
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca i manitol rastvore se u vodi. Posle punjenja ampula vrši se sušenje putem zamrzavanja.
Rastvaranje radi pripremanja gotovog rastvora vrši se sa vodom za injekcije.
Primer 10
Tablete sa 50 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Pomeša se (1), (2) i (3) pa se granuliše sa vodenim rastvorom (4). U osušeni granulat se umeša (5). Od te smeše presuju se tablete, glatke sa obe strane a sa jednostranim zasekom.
Prečnik tablete: 9 mm.
Primer 11
Tablete sa 350 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Pomeša se (1), (2) i (3) pa se granuliše sa vodenim rastvorom (4). U osušeni granulat se umeša (5). Od te smeše presuju se tablete, glatke sa obe strane a sa jednostranim zasekom.
Prečnik tablete: 12 mm.
Primer 12
Kapsule sa 50 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Međusobno se utrljaju (1) i (3). Ova utrljana smeša se uz intenzivno mešanje doda smeši (2) i (4).
Ovom smešom prahova se, pomoću mašine za punjenje kapsula, pune kapsule na uvlačenje, od tvrdog želatina, veličine 3
Primer 13
Kapsule sa 350 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Međusobno se utrljaju (1) i (3). Ova utrljana smeša se uz intenzivno mešanje doda smeši (2) i (4).
Ovom smešom prahova se, pomoću mašine za punjenje kapsula, pune kapsule na uvlačenje, od tvrdog želatina, veličine 0.
Primer 14
Supozitoriie sa 100 mg delotvorne supstance
1 čepčić sadrži:
Pripremanje:
Polietilenglikol se istopi zajedno sa polietilensorbitan monostearatom. Na 40 °C se izmlevena delotvorna supstanca homogeno disperguje u rastopu. Ohladi se na 38 °C, pa se izlije u prethodno malo ohlađene kalupe za supozitorije.

Claims (11)

1. Supstituisani indolinoni, opšte formule u kojoj označavaju X, atom kiseonika ili sumpora, Rltatom vodonika, C^alkoksi-karbonil- ili C2.4-alkanoil-grupu, R2, karboksi-, Ci^-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R3, fenil- ili naftil-grupu, koje mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa C 1.3-alkil-, C^-alkoksi-, cijano-, trifluormetil-, nitro-, amino-, C^-alkilamino-, di-(C 1.3-alkil)-amino-, C24-alkanoil-amino, N-(C 1.3-alkil) -C24-alkanoilamino-, N-(C 1.3-alkil)-C2_4-alkanoilamino-, Ci.3-alkilsulfonilamino-, amino-C 1.3-alkil-, Ci.3-alkilamino-C 1.3-alkil, di- (C 1.3-alkil) -amino-C^-alkil-, N- (C24-alkanoil) -amino-C 1.3-alkil ili N-(C2.4-alkanoil)-Ci.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R4, atom vodonika ili Ci.3-alkil-grupu, i Rs, atom vodonika, Ci_5-alkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa fenil-, karboksi- ili C^-alkoksi-karbonil-grupom, C^-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci_3-alkil-grupom, indanil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci_3-alkil-grupom, 5-članu heteroaril-grupu, koja sadrži imino-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa C1.3-alkil-grupom, atom kiseonika ili sumpora, ili, imino-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, i jedan atom kiseonika, sumpora ili azota, ili dva atoma azota, ili 6-članu heteroaril-grupu, koja sadrži 1 do 3 atoma azota, pri čemu preko dva susedna atoma ugljenika ili preko jednog atoma ugljenika i jedne susedne imino grupe, u prethodno pomenute 5- i 6-člane heteroaril-grupe dodatno može da bude uveden 1,3-butadienilen-most, a ugljenični kostur prethodno pomenutih mono- ili bicikličnih prstenova može biti mono- ili di-supstituisan sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.5-alkil- ili cijano-grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, pirolidinil- ili piperidinil-grupu, vezanu preko atoma ugljenika, koja uvek na atomu azota može biti supstituisana sa Ci.3-alkil-grupom, fenil grupu, u datom slučaju, disupstituisanu sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa C^-alkil-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminosulfonil-, nitro- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, fenil-, piridil-, pirimidil- ili tienil-grupu, koje su uvek supstituisane sa trifluormetoksi-grupom, sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa C^-alkoksi-grupom, koja u 2- ili 3-položaju može biti supstituisana sa amino-, Ci.3-alkilamino-, di-(C 1.3-alkil)-amino-, fenil-Ci.3-alkilamino-, N-CC^-alkilHenil-Ci.3-alkilamino-, pirolidino- ili piperidino-grupom, sa fenil-Ci.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti mono- ili di-supstituisana sa trifluormetil-grupom, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.5-alkil- ili Ci.3-alkoksi-gruparna, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a dodatno na aminskom atomu azota sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj atomi vodonika počevši od položaja 2, potpuno ili delimično, mogu biti zamenjeni atomima fluora, sa C^-alkil-, fenil-, imidazolil-, C3.7-cikloalkil-, Ci_3-alkoksi-Ci.3-alkoksi-, fenil-Ci.3-alkoksi-, karboksi-C^-alkil-, Ci^-alkoksikarbonil-C^-alkil-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(C!.3-alkil)-aminokarbonil-, fenil-Ci_3-alWlaminokarbonil-, N- (C 1.3-alkil) -fenil-C 1.3-alkilaminokarbonil-, piperazinokarbonil-, N-(Ci.3-alkil)-piperazinokarbonil-, nitro-, amino-, Q.3-alkilamino-, di-(C 1.3-alkil)-amino-, pirolidino-, piperidino-, morfolino-, C24-alkanoilamino-, N-(C].3-alkil)-C2-4-alkanoilamino-, benzoilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-benzoilamino-grupom, sa N-(C 1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-grupom, koja je u alkil delu dodatno supstituisana sa karboksi ili Ci.3-alkoksikarbonil-grupom, sa Ci.3-alkilaminokarbonil- ili di-(Ci.3-aM)-aminokarbonil-grupom, u kojima je alkil deo dodatno supstituisan sa di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili sa N-(C1.3-aM)-C1.3-alkilsulfonilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-fenilsulfonilamino-grupom, u kojima alkil deo dodatno može biti supstituisan sa cijano-, karboksi-, C1.3- -alkoksikarbonil-, Ci.3-alkilamino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(C 1.3-alkil)-aminokarbonil-, piperidinokarbonil- ili 2-[di-(C^3-alkilamino) ]-etilaminokarbonil-grupom, fenil- ili tienil-grupu, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj je alkil deo supstituisan sa hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksi-karbonil-, amino-, Ci.5-alkilamino-, di-(Ci_5-alkil)-amino-, C^-alkanoilamino-, N-(C1.3-alkil)-C94- -alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 3-hidroksipiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C 1.3-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C2^- -alkanoil)-piperazino-, 4-benzoilpiperazino- ili imidazolil-grupom, pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi, Ci.r,-alkilamino- ili di-CC^-alkil) -amino-grupe, dodatno mogu biti supstituisani sa jednom ili sa dve Ci.s-alkil-grupe, sa C^-cikloalkil-, hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil- ili di- -(C 1.3-alkil)-aminokarbonil-grupom, sa fenil-C 1.3-alkil- ili fenil-grupom, mono- ili disupstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.3-alkil- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupstituisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ct-3-alkilamino- ili di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, može biti dokondenzovan fenil prsten, u datom slučaju, supstituisan sa jednom ili sa dve C^-alkoksi-grupe, pri čemu karboksi-grupe, koje su pomenute u definicijama prethodno pomenutih ostataka, mogu dodatno da budu zamenjene grupom koja se, in-vivo, može prevesti u karboksi-grupu, i amino- i imino-grupe, koje su pomenute u definicijama prethodno pomenutih ostataka, mogu dodatno da budu supstituisane ostatkom koji se, in-vivo, može odcepiti, njihovi izomeri i njihove soli.
2. Supstituisani indolinoni, opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojima označavaju X, atom kiseonika, Ri, atom vodonika ili Ci^-alkoksi-karbonil-grupu, R2, karboksi-, CM-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R3, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, cijano- ili aminometil-grupom, R4, atom vodonika ili metil-grupu, i R5, atom vodonika, Ci.5-alkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa karboksi- ili Ci-3-alkoksi-karbonil-grupom, ili benzil-grupu, Qv7-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, indanil-, piridil-, oksazolil-, tiazolil- ili imidazolil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, na koje uvek dodatno, preko dva susedna atoma ugljenika, može da bude dokondenzovan fenil prsten metilfenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metoksi-, karboksi-, Ci.3-alkiloksikarbonil-, nitro- ili aminosulfonil-grupom, ili dimetoksifenil-grupu,^^ preko atoma ugljenika vezanu pirolidinil- ili piperidinil-grupu, koje su uvek na atomu azota supstituisane sa C^-aUtil-grupom, fenil-grupu, koja je supstituisana sa trifluormetoksi-grupom, sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci.3-alkoksi-grupom, koja u 2- ili 3-položaju može biti supstituisana sa amino-, Cj^-alkilamino-, di-CC^-alki!)-amino-, fenil-Ci_3-alkilamino-, N-CC^-alkilMenil-C^-alkilamino-, pirolidino- ili piperidino-grupom, sa fenil-C^s-aMlarrnno-Ci.s-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti supstituisana sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci-5-alkil- ili Ci.3-alkoksi- ili trifluormetil-grupom, a dodatno na aminskom atomu azota sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj atomi vodonika počevši od položaja 2, potpuno ili delimično, mogu biti zamenjeni atomima fluora, sa C^-alkil-, fenil-, imidazolil-, C3.7-cikloalkil-, Ci.3-alkoksi-C].3-alkoksi-, fenil-C].3-alkoksi-, karboksi-Ci.3-alkil-, Ci^-alkoksikarbonil-C^-alkil-, karboksi-, Cj.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-, fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, N-CCi.s-alkiO-fenil-Ci.s-alkilarninokarbonil-, piperazinokarbonil-, N-(Ci.3-alkil)-piperazinokarbonil-, nitro-, amino-, Ci.3-alkil-amino-, di-(C[.3-alkil)-amino-, pirolidino-, piperidino-, morfolino-, C2-4.alkanoilamino-, N-(Ci.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, benzoilamino- ili N-(Ci_3-alkil)-benzoilamino-grupom, sa N-(C1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-grupom, koja je u alkil delu dodatno supstituisana sa karboksi ili C^-alkoksikarbonil-grupom, sa C^-alMlaminokarbonil- ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-grupom, u kojima je alkil deo dodatno supstituisan sa di-(Ci.3-alkil)-amino-grupom, ili sa N-CCi^-alkiO-C^-alkilsulfonilamino- ili N-CC^s-alki^-fenilsulfonilamino-grupom, u kojima alkil deo dodatno može biti supstituisan sa cijano-, karboksi-, Ci.3- -alkoksikarbonil-, C^-aMainino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, aminokarbonil-, C).3-alkilaminokarbonil-, di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-, piperidinokarbonil- ili 2-[di-(C1.3-alkilamino)]-etilaminokarbonil-grupom, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj je alkil deo supstituisan sa hidroksi-, Ci_3-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksi-karbonil-, amino-, C^-alkil-amino-, di-(Ci.5-alkil)-amino-, C24-alkanoilamino-, N-(C1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 3-hidroksipiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfo-lino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C 1.3-alkil)-piperazino-, 4-fenilpiper-azino-, 4-(C24-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoilpiperazino- ili imidazolil-grupom, pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi, Ci.s-alkilamino- ili di-(Ci.5-alkil)-amino-grupe, dodatno mogu biti supstituisani sa jednom ili sa dve Ci.s-alkil-grupe, sa C3.7-cikloalkil-, hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, C^-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil- ili di-(Ci.3-alkil)-amino-karbonil-grupe, sa fenil-C 1.3-alkil- ili fenil-grupom, mono- ili disupstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa Ci_3-alkil- ili cijano-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupstituisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci_3-alkilamino- ili di-(C!.3-alkil)-amino-grupom, ili na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, u datom slučaju, može biti dokondenzovan fenil prsten, supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkoksi-grupe, njihovi izomeri i njihove soli.
3. Supstituisani indolinoni, opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojima označavaju X, atom kiseonika, R1;atom vodonika, R2, karboksi-, Ci^-alkoksi-karbonil- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R3, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, R4, atom vodonika ili metil-grupu, a R5, atom vodonika, C^-alkU-grupu, benzil-grupu ili metil- ili etil-grupu supstituisanu sa karboksi- ili C ^3-alkoksi-karbonil-grupom, C3.7-cikloalkil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, indanil-, piridil-, oksazolil-, tiazolil- ili imidazolil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, na koje uvek dodatno, preko dva susedna atoma ugljenika, može da bude dokondenzovan fenil prsten metilfenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metoksi-, karboksi-, Ci.3-alkiloksikarbonil-, nitro- ili aminosulfonil-grupom, ili dimetoksifenil-grupu, 3-pirolidinil- ili 4-piperidinil-grupu, koje su uvek na atomu azota supstituisane sa C K-s-alkil-grupom, fenil-grupu, koja je supstituisana sa trifluormetoksi-, benziloksi-, cijano- ili nitro-grupom, sa atomom fluora, hlora ili broma, sa Ci.s-alkoksi-grupom, pri čemu etoksi- i n-propoksi-grupe mogu na kraju uvek da budu supstituisane sa dimetilamino-, dietilamino, N-etil-meitlamino-, N-benzil-metilamino- ili piperidino-grupom, sa fenil-C[.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti supstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa metil-, metoksi- ili trifluormetil-grupom, a dodatno na aminskom atomu azota sa Ci_5-alkil- ili 2,2,2-trifluoretil-grupom, sa Ci_4-alkil-, fenil-, imidazolil-, cikloheksil-, metoksimetil-, karboksimetil-, C1.3-alkoksikarbonil-metil-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, C^-alkilaminokarbonil-, di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-, fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, N-(Ci.3-alkil)-fenil-Ci.3-alkilaminokarbonil-, piperazinokarbonil-, N-(C 1.3-alkil) - piperazinokarbonil-, amino-, Ci.3-alkil-amino-, di-(C 1.3-alkil)-amino-, pirolidino-, piperidino-, morfolino-, C24-alkanoilamino-, N-(C 1.3-alkil)-C2-4-alkanoilamino-, benzoilamino- ili N-(C 1.3-alkil) -benzoilamino-grupom, sa N-(C1.3-alkil)-C24-alkanoilamino-grupom, koja je u alkil delu dodatno supstituisana sa karboksi ili Ci.3-alkoksikarbonil-grupom, sa Ci_3-aMaminokarbonil- ili di-(Ci.3-aM)-armnokarbonil-grupom, u kojima je alkil deo dodatno supstituisan sa di- (Cj^-alkil)-amino-grupom, ili sa N-(C 1.3-alkil)-Ci.3-alkilsulfonilamino- ili N-CC^-alaflHenilsulfonilarmno-grupom, u kojima alkil deo dodatno može biti supstituisan sa cijano-, karboksi-, C1.3- -alkoksikarbonil-, C^-aMamino-, di-(Ci.3-alkil)-amino-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-, di-(C 1.3-alkil)-aminokarbonil-, piperidinokarbonil- ili 2-[di-(Ci.3-alkilamino)]-etilaminokarbonil-grupom, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, u kojoj je alkil-grupa supstituisana sa hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, Ci.3-alkoksikarbonil-, amino-, Ci.5-alkil-amino-, di-(Ci_5-alkil) -amino-, C^-alkanoilamino-, N-(C 1.3-alkil)-C2.4-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(C 1.3-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C24-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoil-piperazino- ili imidazolil-grupom, pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi dodatno mogu biti supstituisani sa fenil-grupom ili sa jednom ili sa dve metil-grupe, a prethodno pomenute Ci.s-alkilamino- ili di-(Ci.5-alkil)-amino-grupe, mogu dodatno biti supstituisane sa jednom ili dve Ci.3-alkil-grupe, sa cikloheksil-, hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, C1.3-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, C 1.3-alkil-aminokarbonil-, ili di-(C 1.3-alkil)-aminokarbonil grupom, sa fenil-C^- -alkil- ili fenil-grupom, supstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa metil- ili cijano-grupom, ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupstituisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci.3-alkilamino- ili di-(C 1.3-alkil) -amino-grupom, ili na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, može biti dokondenzovan fenil prsten, u datom slučaju, supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkoksi-grupe, njihovi izomeri i njihove soli.
4. Supstituisani indolinoni, opšte formule I, prema zahtevu I, u kojima označavaju X, atom kiseonika, R), atom vodonika, R2, karboksi- ili aminokarbonil-grupu, u kojoj amino deo može biti supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R3, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metil-grupom, R4, atom vodonika, a R5, atom vodonika, 3-pirolidinil- ili 4-piperidinil-grupu, koje su uvek na atomu azota supstituisane sa C1.3-alkil-grupom, fenil-grupu, koja je supstituisana sa Ci.3-alkoksi-grupom, pri čemu etoksi- i n-propoksi-grupe mogu na kraju uvek da budu supstituisane sa dimetilamino-, dietilamino, N-etil-metilamino-, N-benzil-metilamino- ili piperidino-grupom, sa fenil-Ci.3-alkilamino-Ci.3-alkil-grupom, koja u fenil-jezgru može biti supstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa metil-, metoksi- ili trifluormetil-grupom, a dodamo na aminskom atomu azota sa Ci.s-alkii- ili 2,2,2-trifluoretil-grupom, fenil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci_3-alkil-grupom, u kojoj je alkil grupa supstituisana sa hidroksi-, C^-alkoksi-, karboksi-, Ci_3-alkoksikarbonil-, amino-, Ci.5-alkil-amino-, di-(Ci.5-alkil)-amino-, C^-alkanoilamino-, N-(C 1.3-alkil)- -C2-4-alkanoilamino-, pirolidino-, dehidropirolidino-, piperidino-, dehidropiperidino-, 4-hidroksipiperidino-, heksametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-(Ci.3-alkil)-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(C24-alkanoil)-piperazino-, 4-benzoil-piperazino- ili imidazolil-grupom, pri čemu, prethodno pomenuti zasićeni cikloalkilenimino prstenovi dodatno mogu biti supstituisani sa fenil-grupom ili sa jednom ili sa dve metil-grupe, a prethodno pomenute Ci.5-alkilamino- ili di-(Ci.5-alkil)-amino-grupe, mogu dodatno biti supstituisane sa jednom ili dve Ci.3-alkil-, sa cikloheksil-, hidroksi-, Ci.3-alkoksi-, karboksi-, C^-alkoksikarbonil-, aminokarbonil-, Ci.3-alkilaminokarbonil-ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil grupom, sa fenil-Ci.3-alkil- ili fenil-grupom, supstituisanom u fenil jezgru, u datom slučaju, sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa metil- ili cijano-grupom, ili, metilen-grupa u susedstvu atoma azota, u prethodno pomenutim cikloalkilenimino prstenovima može biti zamenjena sa karbonil- ili sulfonil-grupom, a prethodno pomenute monosupsittuisane fenil-grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil-, amino-, Ci.3-alkilamino- ili di-(C 1.3-alkil)-amino-grupom, ili na jedan od prethodno pomenutih nesupstituisanih cikloalkilenimino prstenova, preko dva susedna atoma ugljenika, može biti dokondenzovan fenil prsten, u datom slučaju, supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkoksi-grupe, njihovi izomeri i njihove soli.
5. Supstituisani indolinoni, opšte formule I, prema bar jednom od zahteva 1 do 4, u kojima se ostatak R2nalazi u 5-položaju.
6. Sledeći supstituisani indolinoni, opšte formule I, prema zahtevu 1: (a) 3-Z-[l-(4-aminomeitl-fenilamino)-l-fenil-meitlen]-5-amido-2-indolinon, (b) 3-Z-[l-(fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (c) 3-Z-[l- (4-brom-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (d) 3-Z-[l-(4-dimetilamino-metil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (e) 3-Z-[l-(4-pirolidinometil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (f) 3-Z-[l-(4-piperidinomeitl-fenilamino)-l-fenil-^ (g) 3-Z-[l- (4-heksameitleniminometil-fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2- -indolinon, (h) 3-Z-[l- (4- (4-benzil-piperidino)-metil) -fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amiđo-2- -indolinon, (i) 3-Z-[l-(4-(N-butil-aniinomem)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, G) 3-Z- [ 1- (4- (N- (fenil-metil) -aminometil) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2- -indolinon, (k) 3-Z-[l-(4-(N-metil-N-ben2dl-arninometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-amido-2- -indolinon,
(1) 3-Z-[l-(4-piperidino-metil-fenilamino)-l-fenil-metilen]-5-dimetilkarbamoil- -2-indolinon, (m) 3-Z-[l-(4-piperidino-metil-fenilainino)-l-fenil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2- -indolinon, (n) 3-Z-[l- (4- (3-dietilamino-propoksi) -fenilamino) -l-fenil-metilen]-5-amido-2- -indolinon, i njihove soli.
7. Fiziološki podnošljive soli jedinjenja, prema zahtevima 1 do 6.
8. Lek, koji sadrži jedinjenje prema bar jednom od zahteva 1 do 6, ili so prema zahtevu 7, pored, u datom slučaju, jedne ili više inertnih nosećih supstanci i/ili sredstava za razblaživanje.
9. Upotreba jedinjenja prema bar jednom od zahteva 1 do 6, ili soli prema zahtevu 7, za pripremanje leka koji je pogodan za lečenje preteranih ili anomalnih proliferacija ćelija.
10. Postupak za pripremanje leka, prema zahtevu 8, naznačen time što se, nehemijskim putem, jedinjenje prema bar jednom od postupaka 1 do 6, ili so prema zahtevu 7, unosi u jednu ili više inertnih nosećih supstanci i/ili razblaživača.
11. Postupak za pripremanje jedinjenja, prema zahtevima 1 do 7, naznačen time a. što jedinjenje, opšte formule u kojoj X, R2i Rj, jesu definisani kao što je pomenuto u zahtevima 1 do 6, Reoznačava atom vodonika, zaštitnu grupu za atom azota laktam-grupe, ili vezu sa čvrstom fazom, a Zioznačava atom halogena, hidroksi-, alkoksi- ili aralkoksi-grupu, reaguje sa aminom , opšte formule u kojoj R4i R5jesu definisani kao što je pomenuto u zahtevima 1 do 6, pa se, u slučaju potrebe, zatim odcepljuje zaštitna grupa upotrebljena za atom azota laktam-grupe, ili se tako dobijeno jedinjenje odcepljuje od čvrste faze, ili b. što se, za pripremanje jedinjenja opšte formule I, koja sadrži aminometil- -grupu, a X predstavlja atom kiseonika, redukuje jedinjenje opšte formule u kojoj R4i R5jesu definisani kao što je već pomenuto u zahtevima 1 do 6, a R7ima značenje kao što je za R5pomenuto u zahtevima 1 do 6, pod uslovom da R5sadrži cijano-grupu, a što se zatim, u slučaju da se želi, tako dobijeno jedinjenje opšte formule I, koje sadrži alkoksikarbonil-grupu, putem hidrolize prevodi u odgovarajuće karboksi jedinjenje, ili što se tako dobijeno jedinjenje opšte formule I, koje sadrži amino- ili alkilamino-grupu, putem alkilovanja ili reduktivnog alkilovanja prevodi u odgovarajuće alkilamino- ili dialkilamino jedinjenje, ili što se tako dobijeno jedinjenje, opšte formule I, koje sadrži amino- ili alkilamino-grupu, putem acilovanja prevodi u odgovarajuće acil jedinjenje, ili što se tako dobijeno jedinjenje, opšte formule I, koje sadrži karboksi-grupu, putem esterifikovanja ili amidovanja prevodi u odgovarajuće estar- ili aminokarbonil- -jedinjenje, ili što se, ukoliko je potrebno, odcepljuje zaštitni ostatak, upotrebljen za vreme reakcija radi zaštite rektivnih grupa, ili što se zatim, ako se želi, tako dobijeno jedinjenje opšte formule I razdvaja na svoje stereoizomere, ili što se tako dobijeno jedinjenje opšte formule I, prevodi sa neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom, u svoje soli, naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki podnošljive soli.
RS20191536A 2014-02-06 2015-02-04 Kompozicija i postupak za potpomaganje sna RS59800B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461936566P 2014-02-06 2014-02-06
EP15746152.6A EP3102189B1 (en) 2014-02-06 2015-02-04 Composition and method for aiding sleep
PCT/US2015/014393 WO2015120006A1 (en) 2014-02-06 2015-02-04 Composition and method for aiding sleep

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59800B1 true RS59800B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=53753899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191536A RS59800B1 (sr) 2014-02-06 2015-02-04 Kompozicija i postupak za potpomaganje sna

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9427409B2 (sr)
EP (2) EP3632416A1 (sr)
JP (1) JP6338683B2 (sr)
KR (1) KR101774721B1 (sr)
CN (2) CN105899194B (sr)
AU (1) AU2015214285B2 (sr)
BR (1) BR112016017742A2 (sr)
CA (1) CA2934595C (sr)
DK (1) DK3102189T3 (sr)
ES (1) ES2759452T3 (sr)
HR (1) HRP20192119T8 (sr)
HU (1) HUE047654T2 (sr)
MX (2) MX373821B (sr)
MY (1) MY177906A (sr)
NZ (1) NZ720813A (sr)
PL (1) PL3102189T3 (sr)
PT (1) PT3102189T (sr)
RS (1) RS59800B1 (sr)
SG (1) SG10202004858TA (sr)
TW (1) TWI730939B (sr)
WO (1) WO2015120006A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011232408B2 (en) 2010-03-24 2015-07-30 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
AU2015214285B2 (en) * 2014-02-06 2020-07-23 Lan Bo Chen Composition and method for aiding sleep
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
EP3452020A4 (en) * 2016-05-06 2020-02-19 Physician's Seal, LLC BALDRIAN COMPOSITION AND RELATED PROCEDURES
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12186296B1 (en) 2016-07-22 2025-01-07 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US12478604B1 (en) 2016-07-22 2025-11-25 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
AU2018448857A1 (en) * 2018-11-06 2021-06-03 Lan Bo Chen Composition and method for aiding sleep
BR112021006027A2 (pt) 2018-11-19 2021-06-29 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited formulações de fármaco resistente a álcool
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
CN110075302A (zh) * 2019-04-19 2019-08-02 陶燃 一种治疗抑郁和失眠的组合物及其用途
TW202139986A (zh) 2020-02-21 2021-11-01 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 治療原發性嗜睡症之方法
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN121038779A (zh) 2023-02-03 2025-11-28 特瑞斯制药公司 每晚一次的低钠羟丁酸盐组合物
WO2025111679A1 (pt) * 2023-11-30 2025-06-05 Prati, Donaduzzi & Cia Ltda Forma farmacêutica oral para liberação bifásica, composta por um sistema multiparticulado, processo para preparação da mesma e uso terapêutico da forma oral

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016231A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-23 Medichemie Ag Lorazepam und diphenhydramin enthaltendes schlafmittel
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
EP1191924A4 (en) * 1999-04-06 2005-02-09 Pharmaquest Ltd PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR INTERMITTENT ADMINISTRATION OF (D-THREO) -METHYLPHENIDATE AND A SECOND STIMULANT OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
EP1064937A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6485746B1 (en) * 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
PT1206248E (pt) * 1999-08-26 2003-11-28 Neurocrine Biosciences Inc Composicoes sedativo-hipnoticas de libertacao controlada e metodos relacionados com os mesmos
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
US20050038042A1 (en) * 2002-11-15 2005-02-17 Jenet Codd Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
JP2007510733A (ja) * 2003-11-05 2007-04-26 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤および睡眠剤の併用
US20060084659A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-20 Michael Davis Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
AU2005319367B2 (en) * 2004-12-20 2012-05-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
US20070082048A1 (en) * 2005-06-08 2007-04-12 Ronald Warner Sleep aid formulations
US20070020333A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Chin-Chih Chiang Controlled release of hypnotic agents
FR2889811B1 (fr) * 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
US20070190130A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Mark William A Protein hydrolysate excipients
WO2008075372A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Lupin Limited Controlled release dosage forms of zolpidem
US20080248106A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Marvin Heuer Melatonin-based composition for improved sleep
US20080254121A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Iomedix Sleep International Srl Multi-layer melatonin composition
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2011006012A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
GB201003731D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
IT1401142B1 (it) * 2010-07-26 2013-07-12 Ambros Pharma S R L Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato comprendenti melatonina
US20130078304A1 (en) * 2011-09-28 2013-03-28 Taiwan Biotech Co., Ltd. Controlled release formulation for treating sleep disorders
CN103550775B (zh) * 2013-10-18 2017-08-25 广州共禾医药科技有限公司 一种抗失眠组合物及其应用及利用该组合物制备的多相脉冲顿释制剂及其制备方法
AU2015214285B2 (en) * 2014-02-06 2020-07-23 Lan Bo Chen Composition and method for aiding sleep

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016010051A (es) 2017-05-04
CN105899194A (zh) 2016-08-24
EP3632416A1 (en) 2020-04-08
CN110604727A (zh) 2019-12-24
ES2759452T3 (es) 2020-05-11
JP2016536371A (ja) 2016-11-24
KR101774721B1 (ko) 2017-09-04
HUE047654T2 (hu) 2020-05-28
US20150216811A1 (en) 2015-08-06
US9427409B2 (en) 2016-08-30
NZ720813A (en) 2021-12-24
HRP20192119T8 (hr) 2020-08-21
MX2020003139A (es) 2020-07-28
JP6338683B2 (ja) 2018-06-06
WO2015120006A1 (en) 2015-08-13
EP3102189A4 (en) 2017-07-12
PT3102189T (pt) 2019-12-11
KR20160057479A (ko) 2016-05-23
DK3102189T3 (da) 2019-12-02
CA2934595A1 (en) 2015-08-13
CA2934595C (en) 2022-06-21
PL3102189T3 (pl) 2020-05-18
MX373821B (es) 2020-03-24
TW201538160A (zh) 2015-10-16
AU2015214285B2 (en) 2020-07-23
SG10202004858TA (en) 2020-06-29
BR112016017742A2 (pt) 2018-06-26
EP3102189A1 (en) 2016-12-14
CN105899194B (zh) 2019-10-25
US20160346216A1 (en) 2016-12-01
MY177906A (en) 2020-09-25
TWI730939B (zh) 2021-06-21
AU2015214285A1 (en) 2016-06-23
EP3102189B1 (en) 2019-09-04
HK1222580A1 (zh) 2017-07-07
HRP20192119T1 (hr) 2020-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59800B1 (sr) Kompozicija i postupak za potpomaganje sna
JP4015365B2 (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
HRP20000831A2 (en) New substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2429237C2 (ru) N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3
AU2013245812B2 (en) Methods and compositions for treating Ewing&#39;s sarcoma family of tumors
US6169106B1 (en) Indolinones having kinase inhibitory activity
PL207445B1 (pl) Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku
BRPI0720059A2 (pt) Compostos e composições como inibidores de cinase
CA2559139A1 (en) Novel alkyl-containing 5-acylindolinones, their preparation and their use as pharmaceutical products
US7160901B2 (en) Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2001027080A2 (de) In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin-cdk-komplexe inhibitoren
US20030092756A1 (en) Substituted indolinones
US6545035B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
DE19844003A1 (de) Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CZ20003788A3 (cs) Substituované indolinony
CZ20004520A3 (cs) Substituované indolinony, způsob jejich výroby a jejich použití