JP4015365B2 - 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】
の新規な置換インドリノン、これらの異性体、これらの塩、特にこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
R1が水素原子又はプロドラッグ基を表す一般式Ｉの上記化合物は有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ、特にそれらの特異的サイクリン（Ａ、B1、B2、Ｃ、D1、D2、D3、Ｅ、Ｆ、G1、G2、Ｈ、Ｉ及びＫ）とのCDK（CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9）の複合体並びにウイルスサイクリンに対する抑制効果を有し（L. Mengtao著J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)を参照のこと）、またR1が水素原子又はプロドラッグ基を表さない上記一般式Ｉのその他の化合物は上記化合物を調製するのに有益な中間体生成物である。
こうして、本発明は一般式Ｉの上記化合物（R1が水素原子又はプロドラッグ基を表す化合物は有益な薬理学的性質を有する）、薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
【０００４】
上記一般式Ｉにおいて、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1は水素原子、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表し、
R2はカルボキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3はフェニル基又はナフチル基を表し、これらはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、N-(C2-4-アルカノイル)-アミノ-C1-3-アルキル基又はN-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
【０００５】
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5は水素原子、
必要によりフェニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいインダニル基、
５員ヘテロアリール基（これは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子又は２個の窒素原子を含む）又は６員ヘテロアリール基（これは１〜３個の窒素原子を含む）（更に1,3-ブタジエニレンブリッジが上記５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基の２個の隣接炭素原子又は１個の炭素原子と隣接イミノ基を介して結合されていてもよく、また上記単環式環及び２環式環の炭素骨格がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【０００６】
必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により二置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基（これらの夫々が
トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルコキシ基（これは２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
【０００７】
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でトリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２位から水素原子がフッ素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、
C1-5-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
【０００８】
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
【０００９】
C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はチエニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されている）
（上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は
【００１０】
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
上記の基の定義に記載されたカルボキシ基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されてもよく、また上記の基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されてもよい。
更に、２個より多い炭素原子を含む上記定義に記載された飽和アルキル部分及びアルコキシ部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
一般式Ｉの好ましい化合物は
Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1が水素原子、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
【００１２】
R3がフェニル基又はナフチル基を表し、これらはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、N-(C2-4-アルカノイル)-アミノ-C1-3-アルキル基又はN-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R4が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5が水素原子、
必要によりフェニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいインダニル基、
【００１３】
５員ヘテロアリール基（これは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子又は２個の窒素原子を含む）又は６員ヘテロアリール基（これは１〜３個の窒素原子を含む）（更に1,3-ブタジエニレンブリッジが上記５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基の２個の隣接炭素原子又は１個の炭素原子と隣接イミノ基を介して結合されていてもよく、また上記単環式環及び２環式環の炭素骨格がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
【００１４】
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基（これらの夫々がC3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基（そのアルキル部分は更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）により置換されている）、
【００１５】
C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はチエニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更にC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基により置換されていてもよい）
を表す化合物、
【００１６】
特に、
Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子又はC1-4-アルコキシカルボニル基を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、シアノ基又はアミノメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
【００１７】
R5が水素原子、
必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、又はベンジル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいインダニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して更に縮合されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメトキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノスルホニル基により置換されていてもよいメチルフェニル基、又はジメトキシフェニル基、
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００１８】
フェニル基（これは
トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、
C1-3-アルコキシ基（これは２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２位から水素原子がフッ素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、
【００１９】
C1-5-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
【００２０】
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、
【００２１】
上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す一般式Ｉの化合物、これらの異性体及び塩である。
【００２２】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
R5が水素原子、
C1-3-アルキル基、ベンジル基又はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたメチル基もしくはエチル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
【００２３】
必要によりメチル基により置換されていてもよいインダニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して更に縮合されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメトキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノスルホニル基により置換されていてもよいメチルフェニル基、又はジメトキシフェニル基、
3-ピロリジニル基又は4-ピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００２４】
フェニル基（これは
トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基又はニトロ基、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
C1-3-アルコキシ基（そのエトキシ基及びn-プロポキシ基は夫々末端でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-メチルアミノ基、N-ベンジル-メチルアミノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-5-アルキル基又は2,2,2-トリフルオロエチル基により置換されていてもよい）、
【００２５】
C1-4-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
【００２６】
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、
【００２７】
上記飽和シクロアルキレンイミノ環は更にフェニル基又は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、
上記C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す化合物、これらの異性体及び塩である。
【００２８】
上記一般式Ｉの特に最も好ましい化合物は
Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子を表し、
R2がカルボキシ基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子を表し、かつ
R5が水素原子、
3-ピロリジニル基又は4-ピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００２９】
フェニル基（これは
C1-3-アルコキシ基（そのエトキシ基及びn-プロポキシ基は夫々末端でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-メチルアミノ基、N-ベンジル-メチルアミノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-5-アルキル基又は2,2,2-トリフルオロエチル基により置換されていてもよい）、
により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、
【００３０】
上記飽和シクロアルキレンイミノ環は更にフェニル基又は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、上記C1-5-アルキルアミノ基及びジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す化合物、これらの異性体及び塩である。
【００３１】
基R2が５位にある上記化合物、特に下記の化合物：
(a) 3-Z-〔1-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(b) 3-Z-(1-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン、
(c) 3-Z-〔1-(4-ブロモフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(d) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ）-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(e) 3-Z-〔1-(4-ピロリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(f) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
【００３２】
(g) 3-Z-〔1-(4-ヘキサメチレンイミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(h) 3-Z-〔1-(4-(4-ベンジル-ピペリジノ)-メチル)-フェニルアミノ）-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(i) 3-Z-〔1-(4-(N-ブチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(j) 3-Z-〔1-(4-(N-(フェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(k) 3-Z-〔1-(4-(N-メチル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(l) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン、
(m) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン、
(n) 3-Z-〔1-(4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン
及びこれらの塩が特に好ましい。
【００３３】
本発明によれば、新規化合物は、例えば、主として文献により知られている下記の方法を使用して得られる。
a.一般式
【００３４】
【化６】
【００３５】
（式中、
Ｘ、R2及びR3は先に定義されたとおりであり、
R6は水素原子、ラクタム基の窒素原子の保護基又は固相への結合を表し、かつ
Z1はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアラルコキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基を表す）
の化合物を一般式
【００３６】
【化７】
【００３７】
（式中、
R4及びR5は先に定義されたとおりである）
のアミンと反応させ、続いて、必要により、ラクタム基の窒素原子に使用した保護基を開裂し、又は固相から開裂する。
ラクタム基の窒素原子に適した保護基は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であってもよく、また好適な固相はリンク樹脂又はシーベル樹脂であってもよい。
その反応は溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン又はこれらの混合物中で、必要により不活性塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は炭酸水素ナトリウムの存在下で20〜175℃の温度で都合よく行われ、使用した保護基が同時にアミド交換により開裂し得る。
一般式IIの化合物中のZ1がハロゲン原子を表す場合、反応は不活性塩基の存在下で20〜120℃の温度で行われることが好ましい。
一般式IIの化合物中のZ1がヒドロキシ基、アルコキシ基又はアラルコキシ基を表す場合、反応は20〜200℃の温度で行われることが好ましい。
使用した保護基が続いて開裂される必要がある場合、これは加水分解により水性溶媒又はアルコール性溶媒、例えば、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水、メタノール又はエタノール中でアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われ、又は有利には一級もしくは二級有機塩基、例えば、アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン又はピペリジンとのアミド交換により溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物中で、又は過剰の使用したアミン中で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われる。
【００３８】
使用した固相はトリフルオロ酢酸及び水を使用してジアルキルスルフィド、例えば、ジメチルスルフィドの存在下で０〜35℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されることが好ましい。
b.一般式Ｉの化合物（これはアミノメチル基を含み、かつＸが酸素原子を表す）を調製するために、一般式
【００３９】
【化８】
【００４０】
（式中、
R1〜R4は先に定義されたとおりであり、かつ
R7は先にR5について示された意味を有し、但し、R5がシアノ基を含むことを条件とする）
の化合物の還元。
その還元は触媒、例えば、パラジウム／木炭又は白金の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素による接触水素化により行われることが好ましい。
【００４１】
本発明に従って、アルコキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを加水分解により相当するカルボキシ化合物に変換でき、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキル化又は還元アルキル化により相当するアルキルアミノ化合物又はジアルキルアミノ化合物に変換してもよく、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアシル化により相当するアシル化合物に変換してもよく、又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをエステル化又はアミド化により相当するエステル化合物又はアミノカルボニル化合物に変換し得る。
その後の加水分解は水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われることが好ましい。
【００４２】
その後の還元アルキル化は好適な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で必要により塩酸の如き酸を添加して触媒により活性化された水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラジウム／木炭の存在下の水素の存在下で、又は金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムもしくは水素化リチウムアルミニウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。
その後のアルキル化はアルキル化剤、例えば、アルキルハライド又はジアルキル硫酸、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸又は臭化プロピルを用いて好ましくは溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で必要により無機塩基又は三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はジメチルアミノピリジンの存在下で、好ましくは20℃〜使用した溶媒の沸騰温度の温度で行われる。
【００４３】
その後のアシル化は溶媒、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で、必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用した溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。相当する酸によるアシル化は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノ-ピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンを添加して、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行われることが好ましく、また相当する反応性化合物、例えば、酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハライドによるアシル化は必要により三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルホリンの存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行われる。
【００４４】
その後のエステル化又はアミド化は相当する反応性カルボン酸誘導体を前記のように相当するアルコール又はアミンと反応させることにより都合よく行われる。
前記反応において、存在する反応性基、例えば、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００４５】
使用した保護基は必要により続いて、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸又は氷酢酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂し得る。
【００４６】
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
更に、得られた一般式Ｉのキラル化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００４７】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、N-アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、N-アセチルアスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニル基であってもよい。
【００４８】
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００４９】
原料として使用した一般式Ｉ〜VIIIの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよく、又は実施例に記載される。
既に記載したように、R1が水素原子又はプロドラッグ基を表す一般式Ｉの新規化合物は有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ及びサイクリン／CDK-複合体、培養されたヒト腫瘍細胞の増殖並びに経口投与された場合にはヒト腫瘍細胞で冒されたヌードマウスの腫瘍の増殖に対する抑制効果を有する。
例えば、表１にリストされた化合物を以下のようにしてそれらの生物学的性質について試験した。
【００５０】
試験１
サイクリン／ CDK 酵素の抑制、 in vitro 活性
高力価の組換えバキュロウイルスで感染されたHigh FiveTM昆虫細胞(BTI-TN-5B1-4)を使用して活性なヒトサイクリン/CDKホロ酵素を生成した。２種のプロモーター（ポリヘドリンエンハンサープロモーター、P10エンハンサープロモーター）を含むバキュロウイルスベクターを使用することにより、GST標識サイクリン（例えば、サイクリンD1又はサイクリンD3）を相当するHis6標識CDKサブユニット（例えば、CDK4又はCDK6の）とともに同細胞中で発現した。活性ホロ酵素をグルタチオンセファロースによるアフィニティークロマトグラフィーにより単離した。組換えGST標識pRB (aa 379-928)をE. coli中で生成し、グルタチオンセファロースによるアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
そのキナーゼアッセイに使用した基質はその特異性キナーゼに依存した。ヒストンH1（シグマ）をサイクリンE/CDK2、サイクリンA/CDK2、サイクリンB/CDK1及びv-サイクリン/CDK6の基質として使用した。GST標識pRB (aa 379-928)をサイクリンD1/CDK4、サイクリンD3/CDK4、サイクリンD1/CDK6及びサイクリンD3/CDK6の基質として使用した。
【００５１】
組換えバキュロウイルス又は組換えキナーゼで感染された昆虫細胞の溶解産物（精製により溶解産物から得られた）を放射能標識ATPと一緒に好適な基質の存在下で１％のDMSO溶液（ジメチルスルホキシド）中で種々の濃度のインヒビターとともに45分間にわたって30℃でインキュベートした。関連放射能を有する基質タンパク質を撥水性PVDFマルチウェル・ミクロタイタ・プレート（ミリポア）中で５％のTCA（トリクロロ酢酸）で、又はワットマンP81フィルターで0.5％のリン酸溶液で沈殿させた。シンチレーション液の添加後に、放射能をワラス1450ミクロベータ・リキッド・シンチレーション・カウンター中で測定した。夫々の濃度の物質について、２回測定を行った。IC50値を酵素抑制について計算した。
【００５２】
試験２
培養ヒト腫瘍細胞の増殖の抑制
平滑筋肉腫腫瘍細胞系SK-UT-1B（ATCCから得られた）の細胞を、ピルビン酸ナトリウム（１ミリモル）、グルタミン（２ミリモル）及び10％のウシ胎児血清（ギブコ）を補給した、非必須アミノ酸（ギブコ）を含む最小必須培地中で培養し、対数増殖期中に回収した。次いでSK-UT-1B細胞をウェル当り4000細胞の密度でサイトスター（登録商標）マルチウェル・プレート（アメーシャム）に添加し、インキュベーター中で一夜インキュベートした。種々の濃度の化合物（DMSOに溶解した；最終濃度：＜１％）を細胞に添加した。48時間のインキュベーション後に、14C-チミジン（アメーシャム）を夫々のウェルに添加し、インキュベーションを更に24時間続けた。インヒビターの存在下で腫瘍細胞にとり込まれ、Ｓ期の細胞の数に相当する14C-チミジンの量をワラス1450ミクロベータ・リキッド・シンチレーション・カウンター中で測定した。増殖の抑制（＝とり込まれた14C-チミジンの抑制）に関するIC50値を計算し、バックグラウンド放射線について修正した。全ての測定を２回行った。
【００５３】
試験３
腫瘍を有するヌードマウスに関する in vivo 効果
0.1mlの容積の106細胞〔SK-UT-1B、又はノンスモール細胞肺腫瘍NCI-H460（ATCCから得られた）〕を雄及び／又は雌のヌードマウス(NMRI nu/nu; 25-35g; N = 10-20)に皮下注射した。また、SK-UT-1B又はNCI-H460細胞塊の小断片を皮下に移植した。注射又は移植の１週〜３週後に、キナーゼインヒビターを２〜４週の期間にわたって経口経路により毎日投与した（食道管による）。デジタル・スライディング・ゲージを使用して、腫瘍のサイズを週に３回測定した。腫瘍増殖に関するキナーゼインヒビターの効果を偽薬で処理した対照グループと比較して抑制％として測定した。
下記の表２はin vitro試験２で得られた結果を含む。
【００５４】
【表１】
【００５５】
一般式Ｉの新規化合物、それらの異性体及び生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
このような疾患として（完全を主張するものではない）、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び栄養過度）が挙げられる。それらはまた放射線、UV処理及び／又は細胞増殖抑制処理により生じられるDNA損傷に対し増殖細胞（例えば、毛髪、腸、血液及び始原細胞）を保護するのに有益である。
新規化合物は、必要によりその他の細胞増殖抑制剤の如きその他の技術水準の化合物と一緒に、上記疾患の短期又は長期の治療に使用されてもよい。
【００５６】
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は静脈内経路によると約0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、また経口経路によると0.1〜100mg/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの適当な混合物とともに製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００５７】
（実施例）
例Ｉ
メチル 1- アセチル -2- インドリノン -5- カルボキシレート
メチル2-インドリノン-5-カルボキシレート（Ogawaら, Chem.Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)と同様にして調製した）10.5gを４時間にわたって140℃で無水酢酸30ml中で撹拌する。次いでそれを冷却し、氷水に注ぎ、沈殿を吸引濾過する。生成物を再度水洗し、次いで塩化メチレンに吸収させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。
例 II
メチル 1- アセチル -3-(1- エトキシ -1- フェニル - メチレン )-2- インドリノン -5- カルボキシレート
メチル1-アセチル-2-インドリノン-5-カルボキシレート11gを無水酢酸110ml及びトリエチルオルトベンゾエート30ml中で２時間にわたって100℃で撹拌する。次いでその混合物を回転蒸発により濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、吸引濾過する。
【００５８】
例 III
リンク樹脂（MBHA樹脂、ノボバイオケム社）28.0gをジメチルホルムアミド330ml中で膨潤させる。次いでジメチルホルムアミド中30％のピペリジン330mlを添加し、FMOC保護基を開裂するためにその混合物を７分間振とうする。次いでその樹脂をジメチルホルムアミドで数回洗浄する。最後に、ジメチルホルムアミド300ml中の2-インドリノン-5-カルボン酸7.3g、ヒドロキシベンゾトリアゾール5.6g、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボレート13.3g及びN-エチル-ジイソプロピルアミン5.7mlを添加し、その混合物を１時間振とうする。次いでその溶液を吸引濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド300mlで５回そして塩化メチレン300mlで３回洗浄する。樹脂を乾燥させるために、窒素をその中に吹き込む。
収量：チャージされた樹脂28g
【００５９】
例 IV
例IIIに従って調製したチャージされた樹脂5gを80℃で１時間にわたって無水酢酸15mlとともに撹拌する。次いでトリエチルオルトベンゾエート15mlを添加し、得られる混合物を更に３時間にわたって110℃で振とうする。次いで樹脂を吸引濾過し、ジメチルホルムアミド、メタノール、最後に塩化メチレンで洗浄する。
収量：湿った樹脂7g
例Ｖ
4-( エチルアミノ - メチル )- ニトロベンゼン
4-ニトロベンジルブロミド6gをエタノール25mlに溶解し、10％のエタノール性エチルアミン溶液25mlと混合し、２時間還流させる。次いでその溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに吸収させ、希薄な水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。最後に、有機相を蒸発させる。
【００６０】
同様にして、下記の化合物を調製する。
【００６１】
【００６２】
【００６３】
例 VI
4-(N- エチル -N-tert. ブトキシカルボニル - アミノ - メチル )- ニトロベンゼン
4-(エチルアミノ-メチル)-ニトロベンゼン2.2gを酢酸エチル50mlに溶解し、30分間にわたって周囲温度でジ-tert-ブチル-ジカーボネート2.6gとともに撹拌する。次いでその溶液を水で洗浄し、蒸発により濃縮する。
【００６４】
同様にして、下記の化合物を調製する。
4-[N-(4-クロロフェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-シクロヘキシル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-イソプロピル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-ブチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-メトキシカルボニル-メチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-(フェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
【００６５】
例 VII4-(N- エチル -N-tert. ブトキシカルボニル - アミノ - メチル )- アニリン
4-(N-エチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン6.4gをメタノール60mlに溶解し、周囲温度でラネーニッケル1.5gで水素化し、３バールの圧力で水素化する。次いで触媒を濾別し、その溶液を蒸発させる。
同様にして、下記の化合物を調製する。
4-[N-(4-クロロフェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル]-アニリン
4-(N-シクロヘキシル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-イソプロピル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
【００６６】
4-(N-ブチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-メトキシカルボニル-メチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-(フェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(ピロリジノ-メチル)-アニリン
4-(モルホリノ-メチル)-アニリン
4-(ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(ヘキサメチレンイミノ-メチル)-アニリン
4-(4-ヒドロキシ-ピペリジノ-メチル)-アニリン
【００６７】
4-(4-メチル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-エチル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-イソプロピル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-フェニル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-ベンジル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-エトキシカルボニル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(ジメチルアミノ-メチル)-アニリン
4-(ジプロピルアミノ-メチル)-アニリン
4-(4-tert.ブトキシカルボニル-ピペラジニル-メチル)-アニリン
3-(ジメチルアミノ-メチル)-アニリン
4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-アニリン
4-(2-モルホリニル-エチル)-アニリン
4-(2-ピロリジニル-エチル)-アニリン
4-(2-ピペリジニル-エチル)-アニリン
4-(N-エチル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-プロピル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-アニリン
4-[N-メチル-N-(4-クロロフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
【００６８】
4-[N-メチル-N-(4-ブロモフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-メチル-N-(3-クロロフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-メチル-N-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-メチル-N-(4-メトキシフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-2,2,2-トリフルオロエチル-N-(フェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-2,2,2-トリフルオロエチル-N-(4-クロロフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
【００６９】
最終生成物の調製：
実施例１
メチル 3-Z- 〔 1-(1- メチル - ピペリジン -4- イル - アミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -2- インドリノン -5- カルボキシレート
メチル1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボキシレート11.5gを塩化メチレン115mlに溶解し、周囲温度で５時間にわたって4-アミノ-N-メチルピペリジン10.8gとともに撹拌する。次いでメタノール性アンモニア20mlを添加し、その混合物を一夜放置する。その溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄する。
【００７０】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)メチル3-Z-[1-(4-(ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C29H29N3O3
質量スペクトル: m/z = 467 (M+)
(2) メチル 3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート C32H29N3O3質量スペクトル: m/z = 503 (M+)
(3)メチル3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
C26H25N3O3
質量スペクトル: m/z = 427 (M+)
(4)メチル 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
C26H25N3O3
質量スペクトル: m/z = 427 (M+)
(5)メチル3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
(6)メチル3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボキシレート
【００７１】
実施例２
3-Z- 〔 1-(1- メチル - ピペリジン -4- イル - アミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -2- インドリノン -5- カルボン酸
メチル3-Z-〔1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボキシレート11.9gを４時間にわたってメタノール300ml及び1Nの水酸化ナトリウム溶液中で還流させる。次いでその混合物を1Nの塩酸で中和し、蒸発、乾燥させる。残渣を数回水洗し、乾燥させる。
【００７２】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)3-Z-[1-(4-(ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸Rf 値: 0.15 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C28H27N3O3
質量スペクトル: m/z = 453 (M+)
(2)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボン酸
C31H27N3O3
質量スペクトル: m/z = 489 (M+)
(3)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸C25H23N3O3
質量スペクトル: m/z = 413 (M+)
(4)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボン酸C25H23N3O3
質量スペクトル: m/z = 413 (M+)
(5)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸
(6)3-Z-[1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボン酸
【００７３】
実施例３
3-Z- 〔 1-(1- メチル - ピペリジン -4- イル - アミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- ジメチルカルバモイル -2- インドリノン
3-Z-〔1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボン酸2gを２時間にわたって塩化チオニル5mlとともに還流させる。次いでその混合物を回転蒸発により濃縮し、残渣をエーテルで洗浄する。この酸塩化物0.5gを更に精製しないで塩化メチレン5mlに吸収させ、塩化メチレン5ml中のジメチルアミン0.5mlと混合し、周囲温度で一夜撹拌する。生成物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア(4:1:0.1)でシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。
収率：理論値の50％、
Rf 値: 0.14 (シリカゲル: 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C24H28N4O2
質量スペクトル: m/z = 404 (M+)
【００７４】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)3-Z-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5メチルカルバモイル-2-インドリノン
収率: 理論値の49 %,
Rf 値: 0.19 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C23H26N4O2
質量スペクトル: m/z = 390 (M+)
(2)3-Z-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5カルバモイル-2-インドリノン
収率: 理論値の58 %,
Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C22H24N4O2
質量スペクトル: m/z = 376 (M+)
(3)3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボン酸及びジメチルアミンから調製し、即ち3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボン酸0.64g、ジメチルアミン塩酸塩0.34g、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート0.9g、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール0.4g及びジイソプロピルエチルアミン2.9gを周囲温度でジメチルホルムアミド20ml中で20時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させる。沈殿を吸引濾過する。
【００７５】
(4)3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びメチルアミンから調製した。
(5)3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルエチルカルバモイル-2-インドリノン
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びメチル-エチルアミンから調製した。
(6)3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びプロピルアミンから調製した。
【００７６】
(7)3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びジエチルアミンから調製した。
(8)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(9)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(10)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
【００７７】
(11)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(12)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(13)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(14)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(15)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
【００７８】
(16)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(17)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(18)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(19)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(20)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
(21)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(22)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(23)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(24)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(25)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
【００７９】
(26)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(27)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(28)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-メチルカルバモイル-2インドリノン
(29)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(30)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
(31)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-プロピルカルバモイル-2インドリノン
(32)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
【００８０】
実施例４
3-Z- 〔 1-(4- アミノ - フェニルアミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- アミド -2- インドリノン
例IVに従って調製した樹脂800mgを塩化メチレン4ml中で懸濁させ、周囲温度で16時間にわたって1,4-フェニレンジアミン0.8gとともに振とうする。その混合物を濾過し、その樹脂を塩化メチレン、メタノール及びジメチルホルムアミドで数回洗浄する。次いでアセチル基を除くためにメタノール性アンモニア3mlを２時間にわたって添加する。最後に、更に洗浄した後に、塩化メチレン中10％のトリフルオロ酢酸4mlを90分間の期間にわたって添加し、その樹脂を分離して除き、その溶液を蒸発させる。残渣を少量の1Nの水酸化ナトリウム溶液に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮する。
【００８１】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)3-Z-[1-(3-アミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(2) 3-Z-(1-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(3) 3-Z-[1-(4-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
【００８２】
(4) 3-Z-[1-(4-アセチル -N-メチル-アミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(5) 3-Z-[1-(4-(2-アミノ-エチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(6) 3-Z-[1-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
【００８３】
(7) 3-Z-[1-(4-ビフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(8) 3-Z-[1-(3-ピリジルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(9) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
【００８４】
(10) 3-Z-[1-(4-モルホリノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(11) 3-Z-[1-(4-tert.ブチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(12) 3-Z-[1-(2-アミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
【００８５】
(13) 3-Z-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(14) 3-Z-[1-(4-ブロモフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(15) 3-Z-[1-(4-メトキシカルボニル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【００８６】
(16) 3-Z-[1-(3-アミド-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(17) 3-Z-[1-(3-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(18) 3-Z-[1-(2-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
【００８７】
(19) 3-Z-[1-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(20) 3-Z-[1-(3-エトキシカルボニル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(21) 3-Z-[1-(3-ニトロ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
【００８８】
(22) 3-Z-[1-(4-アミド-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(23) 3-Z-[1-(4-ピリジルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【００８９】
(24) 3-Z-[1-(4-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(25) 3-Z-[1-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(26) 3-Z-[1-(3-ブロモフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(27) 3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
【００９０】
(28) 3-Z-[1-(4-イソプロピル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(29) 3-Z-[1-(2-フルオレニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(30) 3-Z-[1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【００９１】
(31) 3-Z-[1-(4-(4-イミダゾリル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(32) 3-Z-[1-(4-エトキシカルボニルメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(33) 3-Z-[1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
【００９２】
(34) 3-Z-[1-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(35) 3-Z-[1-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(36) 3-Z-(1-アミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
【００９３】
(37) 3-Z-(1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(38) 3-Z-(1-シクロペンチルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(39) 3-Z-(1-メチルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
Rf 値: 0.5 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００９４】
(40) 3-Z-(1-エチルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(41) 3-Z-(1-イソプロピルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
【００９５】
(43) 3-Z-(1-シクロプロピルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(44) 3-Z-(1-シクロヘプチルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(45) 3-Z-(1-シクロブチルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
【００９６】
(46) 3-Z-[1-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(47) 3-Z-[1-(1-(R,S)-インダニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(48) 3-Z-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
【００９７】
(49) 3-Z-[1-((2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(50) 3-Z-[1-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(51) 3-Z-[1-(4-ピロリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
【００９８】
(52) 3-Z-[1-(4-モルホリノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(53) 3-Z-[1-(4-ピペリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(54) 3-Z-[1-(4-ヘキサメチレンイミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
【００９９】
(55) 3-Z-[1-(4-(4-ヒドロキシ-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル -メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(56) 3-Z-[1-(4-(4-メチル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(57) 3-Z-[1-(4-(4-エチル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１００】
(58) 3-Z-[1-(4-(4-イソプロピル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(59) 3-Z-[1-(4-(4-フェニル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(60) 3-Z-[1-(4-(4-ベンジル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１０１】
(61) 3-Z-[1-(4-(4-エトキシカルボニル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(62) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(63) 3-Z-[1-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(64) 3-Z-[1-(4-ピペラジニルメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(65) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１０２】
(66) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(67) 3-Z-[1-(4-(2-モルホリノ-エチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(68) 3-Z-[1-(4-(2-ピロリジニル -エチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(69) 3-Z-[1-(4-(2-ピペリジニル -エチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(70) 3-Z-[1-(2-チアゾリルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１０３】
(71) 3-Z-[1-(2-ベンゾイミダゾリルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(72) 3-Z-[1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(73) 3-Z-(1-ベンジルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(74) 3-Z-[1-(4-(1-イミダゾリル -メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(75) 3-Z-[1-(4-((2-ジエチルアミノ-エチル)-アミノカルボニル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
【０１０４】
(76) 3-Z-[1-(4-アセチルアミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(77) 3-Z-[1-(4-((2-ジメチルアミノエチル)-N-メタンスルホニル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(78) 3-Z-[1-(4-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メタンスルホニル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(79) 3-Z-[1-(4-(N-(シアノメチル)-N-メタンスルホニル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(80) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メタンスルホニル-アミノ)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１０５】
(81) 3-Z-[1-(4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(82) 3-Z-[1-(4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(83) 3-Z-[1-(4-(4-シクロヘキシル-ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(84) 3-Z-[1-(4-(2,6-ジメチル-ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(85) 3-Z-[1-(4-(4-フェニル-4-ヒドロキシ-ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
【０１０６】
(86) 3-Z-[1-(4-(2-メトキシカルボニル-ピロリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(87) 3-Z-[1-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(88) 3-Z-[1-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(89) 3-Z-[1-(4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(90) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート C27H26N4O2S
【０１０７】
(91) 3-Z-[1-(4-(6,7-ジメトキシ-テトラヒドロイソキノリン-2-イルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(92) 3-Z-[1-(4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル))-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(93) 3-Z-[1-(4-(3,5-ジメチル-ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(94) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(95) 3-Z-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
【０１０８】
(96) 3-Z-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(97) 3-Z-[1-(3-エトキシカルボニル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(98) 3-Z-[1-(3-カルボキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(99) 3-Z-[1-(3-ジエチルカルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(100) 3-Z-[1-(3-エチルカルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１０９】
(101) 3-Z-[1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(102) 3-Z-[1-(3-エトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(103) 3-Z-[1-(4-メトキシメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(104) 3-Z-[1-(4-エチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(105) 3-Z-[1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１０】
(106) 3-Z-[1-(4-メチル-3-メトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(107) 3-Z-[1-(4-(4-アミノフェニル-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(108) 3-Z-[1-(4-メトキシカルボニル-3-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(109) 3-Z-[1-(4-シアノフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(110) 3-Z-[1-(5-メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１１】
(111) 3-Z-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(112) 3-Z-[1-(2-クロロピリジン-5-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(113) 3-Z-[1-(3-シアノフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(114) 3-Z-[1-(4-(N-フェニル-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(115) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-フェニル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１２】
(116) 3-Z-[1-(4-(N-エチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(117) 3-Z-[1-(4-(N-(4-クロロフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(118) 3-Z-[1-(4-(N-シクロヘキシル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(119) 3-Z-[1-(4-(N-イソプロピル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(120) 3-Z-[1-(4-(N-ブチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
【０１１３】
(121) 3-Z-[1-(4-(N-メトキシカルボニル-メチルアミノ-メチル)-フェニル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(122) 3-Z-[1-(4-(N-(フェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(123) 3-Z-[1-(4-(N-アセチル-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ)-フェニル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(124) 3-Z-[1-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(125) 3-Z-[1-(4-(N-メタンスルホニル -N-(メチルカルバモイルメチル)-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１４】
(126) 3-Z-[1-(4-(N-メタンスルホニル-N-(ピペリジン-カルボニル-メチル)アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(127) 3-Z-[1-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(128) 3-Z-[1-(4-カルボキシ-3-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(129) 3-Z-[1-(4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート C29H32N4O3
(130) 3-Z-[1-(4-(2-ピペリジノ-エトキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート C29H30N4O3
【０１１５】
(131) 3-Z-[1-(4-(3-ピペリジノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート C30H32N4O3
(132) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(133) 3-Z-[1-(4-(3-N-メチル-N-ベンジルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(134) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート C26H26N4O3
(135) 3-Z-[1-(4-(N-エチル-N-ベンジル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１６】
(136) 3-Z-[1-(4-(N-プロピル-N-ベンジル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(137) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(4-クロロフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(138) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(4-ブロモフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(139) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(3-クロロフェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(140) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(3,4-ジメトキシフェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１７】
(141) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(4-メトキシフェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(142) 3-Z-[1-(4-(N-トリフルオロエチル-N-(フェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(143) 3-Z-[1-(4-(N-トリフルオロエチル-N-(4-クロロフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１８】
実施例５
3-Z- 〔 1-(4-(4- アセチル - ピペラジニルメチル )- フェニルアミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- アミド -2- インドリノン
3-Z-〔1-(4-(4-ピペラジニルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン25mg及びトリエチルアミン0.02gを塩化メチレン10mlに溶解し、塩化アセチル5mgと混合し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを水洗し、次いで有機相を蒸発させる。
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 3-Z-[1-(4-(4-ベンゾイル -ピペラジニルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
3-Z-[1-(4-(4-ピペラジニル-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン及び塩化ベンゾイルから調製した。
【０１１９】
実施例６
3-Z- 〔 1-(4- ジエチルカルバモイル - フェニルアミノ -1- フェニル - メチレン )-5- アミド -2- インドリノン
工程IVからの樹脂7gを実施例４と同様にしてエチル4-アミノベンゾエートと反応させる。湿ったチャージされた樹脂をジオキサン30ml及びメタノール30ml中で懸濁させ、40時間にわたって1Nの水酸化ナトリウム溶液25mlとともに撹拌する。次いでそれを希塩酸で中和し、塩化メチレン、メタノール及びジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで樹脂300mgをジメチルホルムアミド3ml中で懸濁させ、60時間にわたって周囲温度でジエチルアミン0.2ml、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボレート0.5g及びエチルジイソプロピルアミン0.8mlとともに放置する。最後に、生成物を実施例４に記載したようにして樹脂から開裂する。
【０１２０】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 3-Z-[1-(4-(ピペリジノカルボニル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(2) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジノカルボニル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(3) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセ
(4) 3-Z-[1-(4-(N-メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.4 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(5) 3-Z-[1-(4-ベンジルカルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.48 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【０１２１】
実施例７
3-Z- 〔 1-(4-(N- メチル - ベンゾイルアミノ )- フェニルアミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- アミド -2- インドリノン
工程IVからの樹脂4.5gを実施例４と同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-メチル-アミノ)-アニリン3.4gと反応させる。次いで9H-フルオレン保護基をジメチルホルムアミド中30％のピペリジン4mlで開裂し、樹脂を数回洗浄する。次いで樹脂400mgをジメチルホルムアミド4ml及びトリエチルアミン0.3ml中で懸濁させ、周囲温度で１時間にわたって塩化ベンゾイル0.3mlと反応させる。最後に、生成物を実施例４に記載したようにして樹脂から開裂する。
【０１２２】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.42 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-ブチリルアミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.44 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(3) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-エチルスルホニルアミノ)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.42 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-プロピルスルホニルアミノ)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.44 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(5) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【０１２３】
実施例８
10ml 当り活性物質 75mg を含む乾燥アンプル
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
実施例９
２ ml 当り活性物質 35mg を含む乾燥アンプル
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。 使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
【０１２４】
実施例 10
活性物質 50mg を含む錠剤
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【０１２５】
実施例 11
活性物質 350mg を含む錠剤
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
【０１２６】
実施例 12
活性物質 50mg を含むカプセル
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１２７】
実施例 13
活性物質 350mg を含むカプセル
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１２８】
実施例 14
活性物質 100mg を含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化５】
の新規な置換インドリノン、これらの異性体、これらの塩、特にこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
R1が水素原子又はプロドラッグ基を表す一般式Ｉの上記化合物は有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ、特にそれらの特異的サイクリン（Ａ、B1、B2、Ｃ、D1、D2、D3、Ｅ、Ｆ、G1、G2、Ｈ、Ｉ及びＫ）とのCDK（CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9）の複合体並びにウイルスサイクリンに対する抑制効果を有し（L. Mengtao著J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)を参照のこと）、またR1が水素原子又はプロドラッグ基を表さない上記一般式Ｉのその他の化合物は上記化合物を調製するのに有益な中間体生成物である。
こうして、本発明は一般式Ｉの上記化合物（R1が水素原子又はプロドラッグ基を表す化合物は有益な薬理学的性質を有する）、薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
【０００４】
上記一般式Ｉにおいて、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1は水素原子、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表し、
R2はカルボキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3はフェニル基又はナフチル基を表し、これらはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、N-(C2-4-アルカノイル)-アミノ-C1-3-アルキル基又はN-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
【０００５】
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5は水素原子、
必要によりフェニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいインダニル基、
５員ヘテロアリール基（これは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子又は２個の窒素原子を含む）又は６員ヘテロアリール基（これは１〜３個の窒素原子を含む）（更に1,3-ブタジエニレンブリッジが上記５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基の２個の隣接炭素原子又は１個の炭素原子と隣接イミノ基を介して結合されていてもよく、また上記単環式環及び２環式環の炭素骨格がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【０００６】
必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により二置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基（これらの夫々が
トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルコキシ基（これは２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
【０００７】
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でトリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２位から水素原子がフッ素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、
C1-5-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
【０００８】
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
【０００９】
C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はチエニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されている）
（上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は
【００１０】
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
上記の基の定義に記載されたカルボキシ基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されてもよく、また上記の基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されてもよい。
更に、２個より多い炭素原子を含む上記定義に記載された飽和アルキル部分及びアルコキシ部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
一般式Ｉの好ましい化合物は
Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1が水素原子、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
【００１２】
R3がフェニル基又はナフチル基を表し、これらはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、N-(C2-4-アルカノイル)-アミノ-C1-3-アルキル基又はN-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R4が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5が水素原子、
必要によりフェニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいインダニル基、
【００１３】
５員ヘテロアリール基（これは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子又は２個の窒素原子を含む）又は６員ヘテロアリール基（これは１〜３個の窒素原子を含む）（更に1,3-ブタジエニレンブリッジが上記５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基の２個の隣接炭素原子又は１個の炭素原子と隣接イミノ基を介して結合されていてもよく、また上記単環式環及び２環式環の炭素骨格がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
【００１４】
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基（これらの夫々がC3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基（そのアルキル部分は更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）により置換されている）、
【００１５】
C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はチエニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更にC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基により置換されていてもよい）
を表す化合物、
【００１６】
特に、
Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子又はC1-4-アルコキシカルボニル基を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、シアノ基又はアミノメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
【００１７】
R5が水素原子、
必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、又はベンジル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいインダニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して更に縮合されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメトキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノスルホニル基により置換されていてもよいメチルフェニル基、又はジメトキシフェニル基、
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００１８】
フェニル基（これは
トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、
C1-3-アルコキシ基（これは２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２位から水素原子がフッ素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、
【００１９】
C1-5-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
【００２０】
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、
【００２１】
上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す一般式Ｉの化合物、これらの異性体及び塩である。
【００２２】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
R5が水素原子、
C1-3-アルキル基、ベンジル基又はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたメチル基もしくはエチル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
【００２３】
必要によりメチル基により置換されていてもよいインダニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して更に縮合されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメトキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノスルホニル基により置換されていてもよいメチルフェニル基、又はジメトキシフェニル基、
3-ピロリジニル基又は4-ピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００２４】
フェニル基（これは
トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基又はニトロ基、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
C1-3-アルコキシ基（そのエトキシ基及びn-プロポキシ基は夫々末端でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-メチルアミノ基、N-ベンジル-メチルアミノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-5-アルキル基又は2,2,2-トリフルオロエチル基により置換されていてもよい）、
【００２５】
C1-4-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
【００２６】
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、
【００２７】
上記飽和シクロアルキレンイミノ環は更にフェニル基又は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、
上記C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す化合物、これらの異性体及び塩である。
【００２８】
上記一般式Ｉの特に最も好ましい化合物は
Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子を表し、
R2がカルボキシ基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子を表し、かつ
R5が水素原子、
3-ピロリジニル基又は4-ピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００２９】
フェニル基（これは
C1-3-アルコキシ基（そのエトキシ基及びn-プロポキシ基は夫々末端でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-メチルアミノ基、N-ベンジル-メチルアミノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-5-アルキル基又は2,2,2-トリフルオロエチル基により置換されていてもよい）、
により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されており、
【００３０】
上記飽和シクロアルキレンイミノ環は更にフェニル基又は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、上記C1-5-アルキルアミノ基及びジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す化合物、これらの異性体及び塩である。
【００３１】
基R2が５位にある上記化合物、特に下記の化合物：
(a) 3-Z-〔1-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(b) 3-Z-(1-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン、
(c) 3-Z-〔1-(4-ブロモフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(d) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ）-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(e) 3-Z-〔1-(4-ピロリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(f) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
【００３２】
(g) 3-Z-〔1-(4-ヘキサメチレンイミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(h) 3-Z-〔1-(4-(4-ベンジル-ピペリジノ)-メチル)-フェニルアミノ）-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(i) 3-Z-〔1-(4-(N-ブチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(j) 3-Z-〔1-(4-(N-(フェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(k) 3-Z-〔1-(4-(N-メチル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(l) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン、
(m) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン、
(n) 3-Z-〔1-(4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン
及びこれらの塩が特に好ましい。
【００３３】
本発明によれば、新規化合物は、例えば、主として文献により知られている下記の方法を使用して得られる。
a.一般式
【００３４】
【化６】
（式中、
Ｘ、R2及びR3は先に定義されたとおりであり、
R6は水素原子、ラクタム基の窒素原子の保護基又は固相への結合を表し、かつ
Z1はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアラルコキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基を表す）
の化合物を一般式
【００３６】
【化７】
（式中、
R4及びR5は先に定義されたとおりである）
のアミンと反応させ、続いて、必要により、ラクタム基の窒素原子に使用した保護基を開裂し、又は固相から開裂する。
ラクタム基の窒素原子に適した保護基は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であってもよく、また好適な固相はリンク樹脂又はシーベル樹脂であってもよい。
その反応は溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン又はこれらの混合物中で、必要により不活性塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は炭酸水素ナトリウムの存在下で20〜175℃の温度で都合よく行われ、使用した保護基が同時にアミド交換により開裂し得る。
一般式IIの化合物中のZ1がハロゲン原子を表す場合、反応は不活性塩基の存在下で20〜120℃の温度で行われることが好ましい。
一般式IIの化合物中のZ1がヒドロキシ基、アルコキシ基又はアラルコキシ基を表す場合、反応は20〜200℃の温度で行われることが好ましい。
使用した保護基が続いて開裂される必要がある場合、これは加水分解により水性溶媒又はアルコール性溶媒、例えば、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水、メタノール又はエタノール中でアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われ、又は有利には一級もしくは二級有機塩基、例えば、アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン又はピペリジンとのアミド交換により溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物中で、又は過剰の使用したアミン中で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われる。
【００３８】
使用した固相はトリフルオロ酢酸及び水を使用してジアルキルスルフィド、例えば、ジメチルスルフィドの存在下で０〜35℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されることが好ましい。
b.一般式Ｉの化合物（これはアミノメチル基を含み、かつＸが酸素原子を表す）を調製するために、一般式
【００３９】
【化８】
（式中、
R1〜R4は先に定義されたとおりであり、かつ
R7は先にR5について示された意味を有し、但し、R5がシアノ基を含むことを条件とする）
の化合物の還元。
その還元は触媒、例えば、パラジウム／木炭又は白金の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素による接触水素化により行われることが好ましい。
【００４１】
本発明に従って、アルコキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを加水分解により相当するカルボキシ化合物に変換でき、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキル化又は還元アルキル化により相当するアルキルアミノ化合物又はジアルキルアミノ化合物に変換してもよく、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアシル化により相当するアシル化合物に変換してもよく、又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをエステル化又はアミド化により相当するエステル化合物又はアミノカルボニル化合物に変換し得る。
その後の加水分解は水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われることが好ましい。
【００４２】
その後の還元アルキル化は好適な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で必要により塩酸の如き酸を添加して触媒により活性化された水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラジウム／木炭の存在下の水素の存在下で、又は金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムもしくは水素化リチウムアルミニウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。
その後のアルキル化はアルキル化剤、例えば、アルキルハライド又はジアルキル硫酸、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸又は臭化プロピルを用いて好ましくは溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で必要により無機塩基又は三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はジメチルアミノピリジンの存在下で、好ましくは20℃〜使用した溶媒の沸騰温度の温度で行われる。
【００４３】
その後のアシル化は溶媒、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で、必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用した溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。相当する酸によるアシル化は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノ-ピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンを添加して、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行われることが好ましく、また相当する反応性化合物、例えば、酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハライドによるアシル化は必要により三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルホリンの存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行われる。
【００４４】
その後のエステル化又はアミド化は相当する反応性カルボン酸誘導体を前記のように相当するアルコール又はアミンと反応させることにより都合よく行われる。
前記反応において、存在する反応性基、例えば、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００４５】
使用した保護基は必要により続いて、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸又は氷酢酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂し得る。
【００４６】
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
更に、得られた一般式Ｉのキラル化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００４７】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、N-アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、N-アセチルアスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニル基であってもよい。
【００４８】
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００４９】
原料として使用した一般式Ｉ〜VIIIの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよく、又は実施例に記載される。
既に記載したように、R1が水素原子又はプロドラッグ基を表す一般式Ｉの新規化合物は有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ及びサイクリン／CDK-複合体、培養されたヒト腫瘍細胞の増殖並びに経口投与された場合にはヒト腫瘍細胞で冒されたヌードマウスの腫瘍の増殖に対する抑制効果を有する。
例えば、表１にリストされた化合物を以下のようにしてそれらの生物学的性質について試験した。
【００５０】
試験１
サイクリン／ CDK 酵素の抑制、 in vitro 活性
高力価の組換えバキュロウイルスで感染されたHigh FiveTM昆虫細胞(BTI-TN-5B1-4)を使用して活性なヒトサイクリン/CDKホロ酵素を生成した。２種のプロモーター（ポリヘドリンエンハンサープロモーター、P10エンハンサープロモーター）を含むバキュロウイルスベクターを使用することにより、GST標識サイクリン（例えば、サイクリンD1又はサイクリンD3）を相当するHis6標識CDKサブユニット（例えば、CDK4又はCDK6の）とともに同細胞中で発現した。活性ホロ酵素をグルタチオンセファロースによるアフィニティークロマトグラフィーにより単離した。組換えGST標識pRB (aa 379-928)をE. coli中で生成し、グルタチオンセファロースによるアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
そのキナーゼアッセイに使用した基質はその特異性キナーゼに依存した。ヒストンH1（シグマ）をサイクリンE/CDK2、サイクリンA/CDK2、サイクリンB/CDK1及びv-サイクリン/CDK6の基質として使用した。GST標識pRB (aa 379-928)をサイクリンD1/CDK4、サイクリンD3/CDK4、サイクリンD1/CDK6及びサイクリンD3/CDK6の基質として使用した。
【００５１】
組換えバキュロウイルス又は組換えキナーゼで感染された昆虫細胞の溶解産物（精製により溶解産物から得られた）を放射能標識ATPと一緒に好適な基質の存在下で１％のDMSO溶液（ジメチルスルホキシド）中で種々の濃度のインヒビターとともに45分間にわたって30℃でインキュベートした。関連放射能を有する基質タンパク質を撥水性PVDFマルチウェル・ミクロタイタ・プレート（ミリポア）中で５％のTCA（トリクロロ酢酸）で、又はワットマンP81フィルターで0.5％のリン酸溶液で沈殿させた。シンチレーション液の添加後に、放射能をワラス1450ミクロベータ・リキッド・シンチレーション・カウンター中で測定した。夫々の濃度の物質について、２回測定を行った。IC50値を酵素抑制について計算した。
【００５２】
試験２
培養ヒト腫瘍細胞の増殖の抑制
平滑筋肉腫腫瘍細胞系SK-UT-1B（ATCCから得られた）の細胞を、ピルビン酸ナトリウム（１ミリモル）、グルタミン（２ミリモル）及び10％のウシ胎児血清（ギブコ）を補給した、非必須アミノ酸（ギブコ）を含む最小必須培地中で培養し、対数増殖期中に回収した。次いでSK-UT-1B細胞をウェル当り4000細胞の密度でサイトスター（登録商標）マルチウェル・プレート（アメーシャム）に添加し、インキュベーター中で一夜インキュベートした。種々の濃度の化合物（DMSOに溶解した；最終濃度：＜１％）を細胞に添加した。48時間のインキュベーション後に、14C-チミジン（アメーシャム）を夫々のウェルに添加し、インキュベーションを更に24時間続けた。インヒビターの存在下で腫瘍細胞にとり込まれ、Ｓ期の細胞の数に相当する14C-チミジンの量をワラス1450ミクロベータ・リキッド・シンチレーション・カウンター中で測定した。増殖の抑制（＝とり込まれた14C-チミジンの抑制）に関するIC50値を計算し、バックグラウンド放射線について修正した。全ての測定を２回行った。
【００５３】
試験３
腫瘍を有するヌードマウスに関する in vivo 効果
0.1mlの容積の106細胞〔SK-UT-1B、又はノンスモール細胞肺腫瘍NCI-H460（ATCCから得られた）〕を雄及び／又は雌のヌードマウス(NMRI nu/nu; 25-35g; N = 10-20)に皮下注射した。また、SK-UT-1B又はNCI-H460細胞塊の小断片を皮下に移植した。注射又は移植の１週〜３週後に、キナーゼインヒビターを２〜４週の期間にわたって経口経路により毎日投与した（食道管による）。デジタル・スライディング・ゲージを使用して、腫瘍のサイズを週に３回測定した。腫瘍増殖に関するキナーゼインヒビターの効果を偽薬で処理した対照グループと比較して抑制％として測定した。
下記の表２はin vitro試験２で得られた結果を含む。
【００５４】
【表１】
一般式Ｉの新規化合物、それらの異性体及び生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
このような疾患として（完全を主張するものではない）、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び栄養過度）が挙げられる。それらはまた放射線、UV処理及び／又は細胞増殖抑制処理により生じられるDNA損傷に対し増殖細胞（例えば、毛髪、腸、血液及び始原細胞）を保護するのに有益である。
新規化合物は、必要によりその他の細胞増殖抑制剤の如きその他の技術水準の化合物と一緒に、上記疾患の短期又は長期の治療に使用されてもよい。
【００５６】
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は静脈内経路によると約0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、また経口経路によると0.1〜100mg/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの適当な混合物とともに製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００５７】
（実施例）
例Ｉ
メチル 1- アセチル -2- インドリノン -5- カルボキシレート
メチル2-インドリノン-5-カルボキシレート（Ogawaら, Chem.Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)と同様にして調製した）10.5gを４時間にわたって140℃で無水酢酸30ml中で撹拌する。次いでそれを冷却し、氷水に注ぎ、沈殿を吸引濾過する。生成物を再度水洗し、次いで塩化メチレンに吸収させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。
メチル 1- アセチル -3-(1- エトキシ -1- フェニル - メチレン )-2- インドリノン -5- カルボキシレート
メチル1-アセチル-2-インドリノン-5-カルボキシレート11gを無水酢酸110ml及びトリエチルオルトベンゾエート30ml中で２時間にわたって100℃で撹拌する。次いでその混合物を回転蒸発により濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、吸引濾過する。
例 III
リンク樹脂（MBHA樹脂、ノボバイオケム社）28.0gをジメチルホルムアミド330ml中で膨潤させる。次いでジメチルホルムアミド中30％のピペリジン330mlを添加し、FMOC保護基を開裂するためにその混合物を７分間振とうする。次いでその樹脂をジメチルホルムアミドで数回洗浄する。最後に、ジメチルホルムアミド300ml中の2-インドリノン-5-カルボン酸7.3g、ヒドロキシベンゾトリアゾール5.6g、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボレート13.3g及びN-エチル-ジイソプロピルアミン5.7mlを添加し、その混合物を１時間振とうする。次いでその溶液を吸引濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド300mlで５回そして塩化メチレン300mlで３回洗浄する。樹脂を乾燥させるために、窒素をその中に吹き込む。
収量：チャージされた樹脂28g
【００５９】
例 IV
例IIIに従って調製したチャージされた樹脂5gを80℃で１時間にわたって無水酢酸15mlとともに撹拌する。次いでトリエチルオルトベンゾエート15mlを添加し、得られる混合物を更に３時間にわたって110℃で振とうする。次いで樹脂を吸引濾過し、ジメチルホルムアミド、メタノール、最後に塩化メチレンで洗浄する。
収量：湿った樹脂7g
例Ｖ
4-( エチルアミノ - メチル )- ニトロベンゼン
4-ニトロベンジルブロミド6gをエタノール25mlに溶解し、10％のエタノール性エチルアミン溶液25mlと混合し、２時間還流させる。次いでその溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに吸収させ、希薄な水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。最後に、有機相を蒸発させる。
同様にして、下記の化合物を調製する。
例 VI
4-(N- エチル -N-tert. ブトキシカルボニル - アミノ - メチル )- ニトロベンゼン
4-(エチルアミノ-メチル)-ニトロベンゼン2.2gを酢酸エチル50mlに溶解し、30分間にわたって周囲温度でジ-tert-ブチル-ジカーボネート2.6gとともに撹拌する。次いでその溶液を水で洗浄し、蒸発により濃縮する。
同様にして、下記の化合物を調製する。
4-[N-(4-クロロフェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-シクロヘキシル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-イソプロピル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-ブチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-メトキシカルボニル-メチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
4-(N-(フェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン
【００６５】
例 VII4-(N- エチル -N-tert. ブトキシカルボニル - アミノ - メチル )- アニリン
4-(N-エチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ニトロベンゼン6.4gをメタノール60mlに溶解し、周囲温度でラネーニッケル1.5gで水素化し、３バールの圧力で水素化する。次いで触媒を濾別し、その溶液を蒸発させる。
4-[N-(4-クロロフェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル]-アニリン
4-(N-シクロヘキシル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-イソプロピル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
【００６６】
4-(N-ブチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-メトキシカルボニル-メチル-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-(フェニル-メチル)-N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(ピロリジノ-メチル)-アニリン
4-(モルホリノ-メチル)-アニリン
4-(ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(ヘキサメチレンイミノ-メチル)-アニリン
4-(4-ヒドロキシ-ピペリジノ-メチル)-アニリン
【００６７】
4-(4-メチル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-エチル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-イソプロピル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-フェニル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-ベンジル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(4-エトキシカルボニル-ピペリジノ-メチル)-アニリン
4-(ジメチルアミノ-メチル)-アニリン
4-(ジプロピルアミノ-メチル)-アニリン
4-(4-tert.ブトキシカルボニル-ピペラジニル-メチル)-アニリン
3-(ジメチルアミノ-メチル)-アニリン
4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-アニリン
4-(2-モルホリニル-エチル)-アニリン
4-(2-ピロリジニル-エチル)-アニリン
4-(2-ピペリジニル-エチル)-アニリン
4-(N-エチル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-アニリン
4-(N-プロピル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-アニリン
4-[N-メチル-N-(4-クロロフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
【００６８】
4-[N-メチル-N-(4-ブロモフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-メチル-N-(3-クロロフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-メチル-N-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-メチル-N-(4-メトキシフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-2,2,2-トリフルオロエチル-N-(フェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
4-[N-2,2,2-トリフルオロエチル-N-(4-クロロフェニルメチル)-アミノ-メチル]-アニリン
【００６９】
最終生成物の調製：
実施例１
メチル 3-Z- 〔 1-(1- メチル - ピペリジン -4- イル - アミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -2- インドリノン -5- カルボキシレート
メチル1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボキシレート11.5gを塩化メチレン115mlに溶解し、周囲温度で５時間にわたって4-アミノ-N-メチルピペリジン10.8gとともに撹拌する。次いでメタノール性アンモニア20mlを添加し、その混合物を一夜放置する。その溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄する。
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)メチル3-Z-[1-(4-(ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C29H29N3O3
質量スペクトル: m/z = 467 (M+)
(2) メチル 3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート C32H29N3O3質量スペクトル: m/z = 503 (M+)
(3)メチル3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
C26H25N3O3
質量スペクトル: m/z = 427 (M+)
(4)メチル 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
C26H25N3O3
質量スペクトル: m/z = 427 (M+)
(5)メチル3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボキシレート
(6)メチル3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボキシレート
【００７１】
実施例２
3-Z- 〔 1-(1- メチル - ピペリジン -4- イル - アミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -2- インドリノン -5- カルボン酸
メチル3-Z-〔1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボキシレート11.9gを４時間にわたってメタノール300ml及び1Nの水酸化ナトリウム溶液中で還流させる。次いでその混合物を1Nの塩酸で中和し、蒸発、乾燥させる。残渣を数回水洗し、乾燥させる。
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)3-Z-[1-(4-(ピペリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸Rf 値: 0.15 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C28H27N3O3
質量スペクトル: m/z = 453 (M+)
(2)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボン酸
C31H27N3O3
質量スペクトル: m/z = 489 (M+)
(3)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸C25H23N3O3
質量スペクトル: m/z = 413 (M+)
(4)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボン酸C25H23N3O3
質量スペクトル: m/z = 413 (M+)
(5)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸
(6)3-Z-[1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-2-インドリノン-5-カルボン酸
【００７３】
実施例３
3-Z- 〔 1-(1- メチル - ピペリジン -4- イル - アミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- ジメチルカルバモイル -2- インドリノン
3-Z-〔1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボン酸2gを２時間にわたって塩化チオニル5mlとともに還流させる。次いでその混合物を回転蒸発により濃縮し、残渣をエーテルで洗浄する。この酸塩化物0.5gを更に精製しないで塩化メチレン5mlに吸収させ、塩化メチレン5ml中のジメチルアミン0.5mlと混合し、周囲温度で一夜撹拌する。生成物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア(4:1:0.1)でシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。
収率：理論値の50％、
Rf 値: 0.14 (シリカゲル: 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C24H28N4O2
質量スペクトル: m/z = 404 (M+)
【００７４】
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)3-Z-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5メチルカルバモイル-2-インドリノン
収率: 理論値の49 %,
Rf 値: 0.19 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C23H26N4O2
質量スペクトル: m/z = 390 (M+)
(2)3-Z-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5カルバモイル-2-インドリノン
収率: 理論値の58 %,
Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C22H24N4O2
質量スペクトル: m/z = 376 (M+)
(3)3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボン酸及びジメチルアミンから調製し、即ち3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-2-インドリノン-5-カルボン酸0.64g、ジメチルアミン塩酸塩0.34g、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート0.9g、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール0.4g及びジイソプロピルエチルアミン2.9gを周囲温度でジメチルホルムアミド20ml中で20時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させる。沈殿を吸引濾過する。
(4)3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びメチルアミンから調製した。
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びメチル-エチルアミンから調製した。
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びプロピルアミンから調製した。
(7)3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
実施例3(3)と同様にして、3-Z-[1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-2-インドリノン-5-カルボン酸及びジエチルアミンから調製した。
(9)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(10)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
【００７７】
(11)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(12)3-Z-[1-(4-(N-フェニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(13)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(14)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(15)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
【００７８】
(16)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(17)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(18)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(19)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(20)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
(21)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(22)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(23)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-メチルカルバモイル-2-インドリノン
(24)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(25)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ-1-フェニル-メチレン]-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
【００７９】
(26)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-プロピルカルバモイル-2-インドリノン
(27)3-Z-[1-(4-クロロフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
(28)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-メチルカルバモイル-2インドリノン
(29)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン
(30)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
(31)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-プロピルカルバモイル-2インドリノン
(32)3-Z-(1-フェニルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-ジプロピルカルバモイル-2-インドリノン
【００８０】
実施例４
3-Z- 〔 1-(4- アミノ - フェニルアミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- アミド -2- インドリノン
例IVに従って調製した樹脂800mgを塩化メチレン4ml中で懸濁させ、周囲温度で16時間にわたって1,4-フェニレンジアミン0.8gとともに振とうする。その混合物を濾過し、その樹脂を塩化メチレン、メタノール及びジメチルホルムアミドで数回洗浄する。次いでアセチル基を除くためにメタノール性アンモニア3mlを２時間にわたって添加する。最後に、更に洗浄した後に、塩化メチレン中10％のトリフルオロ酢酸4mlを90分間の期間にわたって添加し、その樹脂を分離して除き、その溶液を蒸発させる。残渣を少量の1Nの水酸化ナトリウム溶液に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮する。
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1)3-Z-[1-(3-アミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(4) 3-Z-[1-(4-アセチル -N-メチル-アミノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(7) 3-Z-[1-(4-ビフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(10) 3-Z-[1-(4-モルホリノ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(13) 3-Z-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(16) 3-Z-[1-(3-アミド-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(19) 3-Z-[1-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(22) 3-Z-[1-(4-アミド-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(24) 3-Z-[1-(4-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2インドリノン
(28) 3-Z-[1-(4-イソプロピル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(31) 3-Z-[1-(4-(4-イミダゾリル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(34) 3-Z-[1-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(37) 3-Z-(1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
Rf 値: 0.5 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(40) 3-Z-(1-エチルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(43) 3-Z-(1-シクロプロピルアミノ-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン
(46) 3-Z-[1-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(49) 3-Z-[1-((2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(52) 3-Z-[1-(4-モルホリノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(55) 3-Z-[1-(4-(4-ヒドロキシ-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル -メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(58) 3-Z-[1-(4-(4-イソプロピル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(61) 3-Z-[1-(4-(4-エトキシカルボニル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(66) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(71) 3-Z-[1-(2-ベンゾイミダゾリルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(76) 3-Z-[1-(4-アセチルアミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(81) 3-Z-[1-(4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(86) 3-Z-[1-(4-(2-メトキシカルボニル-ピロリジノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(91) 3-Z-[1-(4-(6,7-ジメトキシ-テトラヒドロイソキノリン-2-イルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(96) 3-Z-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(101) 3-Z-[1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(106) 3-Z-[1-(4-メチル-3-メトキシ-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(111) 3-Z-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5アミド-2-インドリノン
(116) 3-Z-[1-(4-(N-エチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(121) 3-Z-[1-(4-(N-メトキシカルボニル-メチルアミノ-メチル)-フェニル-アミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート
(126) 3-Z-[1-(4-(N-メタンスルホニル-N-(ピペリジン-カルボニル-メチル)アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(131) 3-Z-[1-(4-(3-ピペリジノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン-トリフルオロアセテート C30H32N4O3
【０１１６】
(136) 3-Z-[1-(4-(N-プロピル-N-ベンジル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(137) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(4-クロロフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(138) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(4-ブロモフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(139) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(3-クロロフェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(140) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(3,4-ジメトキシフェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１７】
(141) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-(4-メトキシフェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(142) 3-Z-[1-(4-(N-トリフルオロエチル-N-(フェニル-メチル)-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
(143) 3-Z-[1-(4-(N-トリフルオロエチル-N-(4-クロロフェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
【０１１８】
実施例５
3-Z- 〔 1-(4-(4- アセチル - ピペラジニルメチル )- フェニルアミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- アミド -2- インドリノン
3-Z-〔1-(4-(4-ピペラジニルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン25mg及びトリエチルアミン0.02gを塩化メチレン10mlに溶解し、塩化アセチル5mgと混合し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを水洗し、次いで有機相を蒸発させる。
(1) 3-Z-[1-(4-(4-ベンゾイル -ピペラジニルメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノン
3-Z-[1-(4-(4-ピペラジニル-メチル-フェニルアミノ)-1フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン及び塩化ベンゾイルから調製した。
実施例６
3-Z- 〔 1-(4- ジエチルカルバモイル - フェニルアミノ -1- フェニル - メチレン )-5- アミド -2- インドリノン
工程IVからの樹脂7gを実施例４と同様にしてエチル4-アミノベンゾエートと反応させる。湿ったチャージされた樹脂をジオキサン30ml及びメタノール30ml中で懸濁させ、40時間にわたって1Nの水酸化ナトリウム溶液25mlとともに撹拌する。次いでそれを希塩酸で中和し、塩化メチレン、メタノール及びジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで樹脂300mgをジメチルホルムアミド3ml中で懸濁させ、60時間にわたって周囲温度でジエチルアミン0.2ml、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボレート0.5g及びエチルジイソプロピルアミン0.8mlとともに放置する。最後に、生成物を実施例４に記載したようにして樹脂から開裂する。
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 3-Z-[1-(4-(ピペリジノカルボニル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
実施例７
3-Z- 〔 1-(4-(N- メチル - ベンゾイルアミノ )- フェニルアミノ )-1- フェニル - メチレン〕 -5- アミド -2- インドリノン
工程IVからの樹脂4.5gを実施例４と同様にしてジメチルホルムアミド中で4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-メチル-アミノ)-アニリン3.4gと反応させる。次いで9H-フルオレン保護基をジメチルホルムアミド中30％のピペリジン4mlで開裂し、樹脂を数回洗浄する。次いで樹脂400mgをジメチルホルムアミド4ml及びトリエチルアミン0.3ml中で懸濁させ、周囲温度で１時間にわたって塩化ベンゾイル0.3mlと反応させる。最後に、生成物を実施例４に記載したようにして樹脂から開裂する。
同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミド-2-インドリノンRf 値: 0.42 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
実施例８
10ml 当り活性物質 75mg を含む乾燥アンプル
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
実施例９
２ ml 当り活性物質 35mg を含む乾燥アンプル
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。 使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
【０１２４】
実施例 10
活性物質 50mg を含む錠剤
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【０１２５】
実施例 11
活性物質 350mg を含む錠剤
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
【０１２６】
実施例 12
活性物質 50mg を含むカプセル
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１２７】
実施例 13
活性物質 350mg を含むカプセル
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１２８】
実施例 14
活性物質 100mg を含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
Claims (9)
- 一般式
（式中、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1は水素原子、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表し、
R2が５位にあり、R2はカルボキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3はフェニル基又はナフチル基を表し、これらはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、N-(C2-4-アルカノイル)-アミノ-C1-3-アルキル基又はN-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5は水素原子、
必要によりフェニル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいインダニル基、
５員ヘテロアリール基（これは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子又は２個の窒素原子を含む）又は６員ヘテロアリール基（これは１〜３個の窒素原子を含む）（更に1,3-ブタジエニレンブリッジが上記５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基の２個の隣接炭素原子又は１個の炭素原子と隣接イミノ基を介して結合されていてもよく、また上記単環式環及び２環式環の炭素骨格がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により二置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基（これらの夫々が
トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルコキシ基（これは２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でトリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２位から水素原子がフッ素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、
C1-5-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はチエニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されている）
（上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は
上記飽和シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換飽和シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す） - Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子又はC1-4-アルコキシカルボニル基を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、シアノ基又はアミノメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
R5が水素原子、
必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、又はベンジル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいインダニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して更に縮合されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメトキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノスルホニル基により置換されていてもよいメチルフェニル基、又はジメトキシフェニル基、
炭素原子を介して結合されたピロリジニル基又はピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
フェニル基（これは
トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、
C1-3-アルコキシ基（これは２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２位から水素原子がフッ素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、
C1-5-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されている）
（上記飽和シクロアルキレンイミノ環、C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはシアノ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、又は
上記飽和シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換飽和シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換インドリノン、これらの異性体又は塩。 - Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子を表し、
R2がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
R5が水素原子、
C1-3-アルキル基、ベンジル基又はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたメチル基もしくはエチル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいインダニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して更に縮合されていてもよい）、
必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメトキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノスルホニル基により置換されていてもよいメチルフェニル基、又はジメトキシフェニル基、
3-ピロリジニル基又は4-ピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
フェニル基（これは
トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基又はニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、
C1-3-アルコキシ基（そのエトキシ基及びn-プロポキシ基は夫々末端でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-メチルアミノ基、N-ベンジル-メチルアミノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-5-アルキル基又は2,2,2-トリフルオロエチル基により置換されていてもよい）、
C1-4-アルキル基、フェニル基、イミダゾリル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、C2-4-アルカノイル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ベンゾイルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基（アルキル部分が更にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は2-〔ジ-(C1-3-アルキルアミノ)〕-エチルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されている）
（上記飽和シクロアルキレンイミノ環は更にフェニル基又は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、上記C1-5-アルキルアミノ基及びジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記飽和シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換飽和シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換インドリノン、これらの異性体又は塩。 - Ｘが酸素原子を表し、
R1が水素原子を表し、
R2がカルボキシ基又はアミノカルボニル基を表し、そのアミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R3が必要によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
R4が水素原子を表し、かつ
R5が水素原子、
3-ピロリジニル基又は4-ピペリジニル基（これらは窒素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
フェニル基（これは
C1-3-アルコキシ基（そのエトキシ基及びn-プロポキシ基は夫々末端でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-メチルアミノ基、N-ベンジル-メチルアミノ基又はピペリジノ基により置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基（これはフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよく、更にアミン窒素原子の位置でC1-5-アルキル基又は2,2,2-トリフルオロエチル基により置換されていてもよい）、
により置換されている）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基（そのアルキル部分はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基、ピロリジノ基、デヒドロピロリジノ基、ピペリジノ基、デヒドロピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、4-フェニル-ピペラジノ基、4-(C2-4-アルカノイル)-ピペラジノ基、4-ベンゾイル-ピペラジノ基又はイミダゾリル基により置換されている）、
（上記飽和シクロアルキレンイミノ環は更にフェニル基又は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、上記C1-5-アルキルアミノ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりフェニル核中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記飽和シクロアルキレンイミノ環中の窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、また上記一置換フェニル基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は
必要により１個又は２個のC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記未置換飽和シクロアルキレンイミノ環の一つに縮合されていてもよい）
を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換インドリノン、これらの異性体又は塩。 - (a) 3-Z-〔1-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(b) 3-Z-(1-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン)-5-アミド-2-インドリノン、
(c) 3-Z-〔1-(4-ブロモフェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(d) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ）-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(e) 3-Z-〔1-(4-ピロリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(f) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(g) 3-Z-〔1-(4-ヘキサメチレンイミノメチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(h) 3-Z-〔1-(4-(4-ベンジル-ピペリジノメチル)-フェニルアミノ）-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(i) 3-Z-〔1-(4-(N-ブチル-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(j) 3-Z-〔1-(4-(N-(フェニル-メチル)-アミノメチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(k) 3-Z-〔1-(4-(N-メチル-N-ベンジル-アミノ-メチル)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン、
(l) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジメチルカルバモイル-2-インドリノン、
(m) 3-Z-〔1-(4-ピペリジノ-メチル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン、
(n) 3-Z-〔1-(4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン〕-5-アミド-2-インドリノン
又はこれらの塩である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換インドリノン。 - 請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物の生理学上許される塩。
- 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 過度又は異常な細胞増殖を治療するのに適している医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の塩の使用。
- 請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第７項記載の医薬組成物の調製方法。
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