RS59609B1

RS59609B1 - Ciklizovani derivati sulfamolarilamida i njihova upotreba kao lekova za lečenje hepatitisa b

Info

Publication number: RS59609B1
Application number: RS20191509A
Authority: RS
Inventors: Sandrine Marie Helene Vendeville; Stefaan Julien Last; Samuël Dominique Demin; Sandrine Céline Grosse; Geerwin Yvonne Paul Haché; Lili Hu; Serge Maria Aloysius Pieters; Geert Rombouts; Koen Vandyck; Wim Gaston Verschueren; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date: 2015-07-02
Filing date: 2016-07-01
Publication date: 2020-01-31
Also published as: JP2018524333A; JP6914201B2; KR20180022818A; CY1122688T1; SMT201900672T1; AU2016287472B2; MX376433B; TN2017000535A1; BR112017028504A2; PE20180410A1; CN107735400A; EA201890200A1; UY36766A; CR20180069A; PH12017502316A1; PL3317286T3; US10875876B2; TW201713635A; UA124054C2; ES2759775T3

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore replikacije HBV. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje navedenih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu, samostalno ili u kombinaciji sa drugim HBV inhibitorima, u terapiji HBV.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Virus hepatitisa B (HBV) je zamotan, virus delimično dvolančane DNK (dsDNK) iz porodice Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Njegov genom sadrži 4 preklapajuća okvira: prejedarni/jedarni gen; polimerazni gen; L, M, i S geni, koji kodiraju za 3 proteina ovojnice; i X gen.

Posle infekcije, delimično dvolančani genom DNK (opuštena kružna DNK; rcDNK) se pretvara u kovalentno zatvorenu kružnu DNK (cccDNK) u jedru ćelije domaćina i virusne mRNK se prepisuju. Jednom kapsidirana, pregenomska RNK (pgRNK), koja takođe kodira za jedreni protein i Pol, služi kao obrazac za reverznu transkripciju, ja obnavlja delimičan genom dsDNK (rcDNK) u nukleokapsidu.

HBV je izazvao epidemije u delovima Azije i Afrike, a u Kini je endemičan. HBV je zarazio oko 2 milijarde ljudi širom sveta, od čega je oko 350 miliona ljudi razvilo hronične infekcije. Virus izaziva bolest hepatitis B, a hronična infekcija je u korelaciji sa snažno povećanim rizikom za razvoj ciroze i hepatocelularnog karcinoma. Pored toga, HBV deluje kao pomoćni virus hepatitis delta virusu (HDV), a procenjuje se da više od 15 miliona ljudi širom sveta može biti zajednički inficirano sa HBV/HDV, uz povećan rizik od brzog napredovanja u cirozu i povećanu dekompenzaciju jetre, nego pacijenti koji pate samo od HBV-a (Hughes, S.A. i dr. Lancet 2011, 378, 73-85).

Prenos virusa hepatitisa B rezultat je izlaganja infektivnoj krvi ili telesnim tečnostima, dok je virusna DNK otkrivena u slini, suzama i urinu hroničnih prenosilaca sa visokim titrom DNK u serumu.

[0003] Postoji efikasna i dobro podnošena vakcina, ali direktne mogućnosti lečenja su trenutno ograničene na interferon i sledeća antivirusna sredstva: tenofovir, lamivudin, adefovir, entekavir i telbivudin.

[0004] Pored toga, heteroarildihidropirimidini (HAP) su identifikovani kao klasa inhibitora HBV u modelima životinjskih i tkivnih kultura (Weber i dr., Antiviral Res.54: 69-78).

[0005] WO2013/006394, objavljena 10. januara 2013. odnosi se na podklasu sulfamoilarilamida aktivnih protiv HBV.

[0006] WO2013/096744, objavljena 26. juna, 2013 odnosi se na jedinjenja aktivna protiv HBV.

[0007] Među problemima koje mogu izazvati antivirusni preparati protiv HBV su toksičnost, mutagenost, nedostatak selektivnosti, loša efikasnost, slaba biodostupnost, niska rastvorljivost i problemi sinteze.

[0008] Postoji potreba za dodatnim inhibitorima HBV koji mogu prevladati najmanje jedan od ovih nedostataka ili koji imaju dodatne prednosti poput povećane potencije ili povećane sigurnosti.

SUŠTINA PRONALASKA

[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, naročito metil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen;

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil, svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, fluoro, i -OH;

Z predstavlja heteroatom, poželjno NH ili kiseonik i još poželjnije kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<a>, R, R<c>i R<d>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil;

R<1>je vodonik ili C1-C10alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso;

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik; C1-C10alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, i -C(=O)OC1-C4alkil; C1-C3alkil-R<7>; C2-C4alkinil; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; pri čemu su C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više R<8>supstituenata;

R<3>je vodonik ili C1-6alkil opciono supstituisan sa -OH; naročito, vodonik ili metil; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil, benzil, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH;

R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, i opciono je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo i C1-3alkil; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; ili -NR<9>R<10>;

pri čemu su R<9>i R<10>svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro supstituenata;

svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil, C1-C4alkiloksiC1-C4alkiloksi, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0010] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I-A), i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0011] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I-A) za upotrebu kao lek, poželjno za upotrebu u prevenciji ili lečenju HBV infekcije kod sisara.

[0012] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja Formule (I-A), i drugog inhibitora HBV.

DETALJNI OPIS IZUMA

[0013] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A) kako je ranije definisano.

[0014] Još određenije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C4alkil i -OH; Z predstavlja heteroatom, poželjno kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<1>je vodonik ili C1-C6alkil, takav C1-C6alkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, okso, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH;

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>;

R<3>je vodonik ili C1-6alkil; naročito, vodonik ili metil;

ili R<2>i R<3>uzeti zajedno grade zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7 člani zasićeni prsten opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>;

R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; ili -NR<9>R<10>;

pri čemu su R<9>i R<10>svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0015] U određenoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu:

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, naročito metil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen;

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C4alkil i -OH;

Z predstavlja heteroatom, poželjno kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<3>je vodonik;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0016] U još jednoj konkretnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A) kako je ovde definisano, ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu:

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C4alkil ili -OH;

Z predstavlja heteroatom, poželjno kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<a>, R, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil;

R<3>je vodonik;

R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0017] U sledećoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A) kako je ovde definisano, ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu:

pri čemu

R<4>je vodonik, -C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil; naročito metil;

R<5>je vodonik ili halogen; naročito fluoro;

i pri čemu je R<6>izabran iz niza koji čine vodonik, metil, -CN i halogen; naročito, vodonik ili metil; naročito, vodonik ili fluoro, naročito vodonik;

i sve ostale promenljive su kao što je definisano u Formuli (I-A);

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0018] Predmetni pronalazak se dalje odnosi naročito na jedinjenje Formule (A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu:

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono je supstituisan sa jednim ili više metilom, -CN ili halogenom;

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C4alkilom ili -OH;

Z predstavlja heteroatom, poželjno kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<3>je vodonik;

R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma;

Svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

1

[0019] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (A), i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0020] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (A) za upotrebu kao lek, poželjno za upotrebu u prevenciji ili lečenju HBV infekcije kod sisara.

[0021] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja Formule (A), i drugog inhibitora HBV.

[0022] Kada god se ovde koristi, termin "jedinjenja Formule (I-A)" ili "jedinjenja Formule (A)",

ili "predmetna jedinjenja" ili sličan termin podrazumeva se da uključuje sva jedinjenja opšte Formule (I-A), (A), (A*), (B), ili (C), soli, stereoizomerne oblike i racemske smeše ili bilo koje njihove podgrupe.

[0023] Ovaj pronalazak se naročito odnosi na jedinjenja Formule (A)

ili njihov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu:

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Z predstavlja heteroatom, poželjno kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<3>je vodonik;

R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0024] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu:

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril je opciono supstituisan sa jednim ili više metilom, -CN ili halogenom;

predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više C1-C4alkil;

Z predstavlja heteroatom, poželjno kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>;

R<3>je vodonik;

ili R<2>i R<3>uzeti zajedno grade zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7 člani zasićeni prsten opciono je supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH, ili C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH;

R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0025] U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (B)

1

ili Formule (C)

pri čemu su R<a>, R, R<c>i R<d>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil;

R<3>je vodonik;

R<4>je vodonik, -C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil, poželjno metil;

R<5>je vodonik ili halogen, poželjno fluoro;

R<6>je izabran iz niza koji čine vodonik, metil, -CN i halogen;

i svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0026] U dodatnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I-A), (A), (A*), (B) ili (C) kako je ovde opisano, pri čemu R<1>je vodonik ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, naročito 1-3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, i fluoro.

[0027] Dodatna realizacija ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I-A) koja imaju, naročito, Formulu (I-AA1) ili Formulu (I-AA2)

pri čemu

Prsten B predstavlja fenil ili 4-piridil;

pri čemu u Formuli (I-AA2) predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;

R<3>je vodonik ili C1-C6alkil, naročito vodonik ili metil;

R<4>je C1-C3alkil, naročito metil;

R<6>je vodonik ili metil;

R<7>je izabran iz grupe koja sadrži monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; ili -NR<9>R<10>;

pri čemu R<9>i R<10>su svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH;

R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik;

Rje odsutan kada je Prsten B piridil ili je vodonik ili halogen, naročito halogen, kada je Prsten B fenil;

R<c>je izabran od halogena, CH3, CHF2, CF3, i -CN;

R<d>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

1

[0028] Sledeća realizacija ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I-A) koja imaju, naročito, Formulu (I-A1) ili Formulu (I-A2)

pri čemu

Prsten B predstavlja fenil ili 4-piridil;

pri čemu u Formuli (I-A2) predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;

R<4>je C1-C3alkil, naročito metil;

R<6>je vodonik ili metil;

R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik;

R<c>je izabran od halogena, CH3, CHF2, CF3, i -CN;

R<d>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0029] U sledećoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I-A) koja imaju, naročito, Formulu (I-A1') ili Formulu (I-A2')

1

pri čemu

Prsten B predstavlja fenil ili 4-piridil;

pri čemu u Formuli (I-A2) predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>;

R<4>je C1-C3alkil, naročito metil;

R<6>je vodonik ili metil;

R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik;

R<c>je izabran od halogena, CH3, CHF2, CF3, i -CN;

R<d>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0030] U sledećoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I-A) koja imaju, naročito, Formulu (I-A1') ili Formulu (I-A2'), kako je ovde definisano pri čemu R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-4 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz

1

grupe koju čine -OH, fluoro, i metoksi, naročito -OH i fluoro; Prsten B predstavlja fenil; R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen;

Rje vodonik ili halogen, naročito halogen; i R<c>je izabran od halogena, CH3, CHF2, CF3, i -CN; i ostale promenljive su kako je ovde definisano.

[0031] Sledeća realizacija prema ovom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja Formule (I-A), Formule (I-AA1), Formule (I-AA2), Formule (I-A1), Formule (I-A2), Formule (I-A1'), Formule (I-A2'), Formule (A), Formule (B), ili Formule (C) ili bilo koja njihovu podgrupu kao što je pomenuto u bilo kojoj od drugih realizacija pri čemu se primenjuje jedno ili više od sledećih ograničenja:

(a) Prsten C sastoji se od 6 do 8 atoma, poželjno 7 atoma.

(b) Y predstavlja linearan C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil, svaki opciono supstituisan sa 1-3 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine fluoro i -OH.

(c) Y predstavlja linearan C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil, svaki opciono supstituisan sa -OH.

(d) R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH supstituenata, svaki nezavisno odabran, poželjno, R<2>je razgranati C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro supstituenata.

(e) R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više -OH supstituenata, naročito, R<2>je C1-6alkil supstituisan sa jednim -OH.

(f) R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro supstituenata.

(g) R<2>je C3-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro supstituenata.

(h) R<3>je C1-C4alkil, naročito metil.

(i) R<3>je C1-C4alkil, naročito metil; i R<2>je izabran iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C6alkil ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>, pri čemu R<8>je kako je ovde definisano.

(j) R<4>je C1-C3alkil, poželjno metil.

(k) Rje vodonik ili fluoro.

(l) Ri R<c>su nezavisno izabrani od vodonika, fluoro i -CN.

(m) Ri R<c>su nezavisno izabrani od vodonika ili fluoro.

(n) Ri R<c>su nezavisno izabrani od fluoro i -CN.

(o) R<a>i/ili R<d>je vodonik.

1

(p) R<a>i R<d>su oba vodonik.

(q) Ri/ili R<c>su fluoro.

(r) R<1>je vodonik ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, naročito 1-4 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i fluoro.

(s) R<1>je vodonik.

predstavlja fenil.

predstavlja fenil supstituisan sa jednim ili više halogenih supstituenata.

predstavlja fenil supstituisan sa najmanje jednim halogenom, još poželjnije najmanje jednim fluoro, čak još poželjnije sa 2 fluoro.

(w) R<7>je 3-7 člani zasićeni prsten, naročito ciklopropil.

(x) R<2>je izabran iz grupe koja sadrži metil, etil, izopropil,

(y) R<2>je izabran iz grupe koja sadrži metil, etil, izopropil,

1

predstavlja fenil, i R<a>, R, R<c>i R<d>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil.

predstavlja fenil, i R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen; Rje vodonik ili halogen, naročito halogen; R<c>je izabran od halogena, CH3, CHF2, CF3, i -CN; i R<d>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik.

predstavlja fenil, i R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen; Rje vodonik ili halogen, naročito halogen; R<c>je izabran od halogena, CH3, CF3, i -CN; i R<d>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen, naročito vodonik.

[0032] Dalje kombinacije bilo koje od realizacija takođe su predviđene da budu u okviru ovog pronalaska.

[0033] U dodatnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A) kako je ovde definisano, ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu

2

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril ili heteroaril izabran iz grupe koju čine pirolil, tiofenil, pirazolil, fenil, i piridil, svaki opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, naročito metil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen;

predstavlja fenil ili piridil;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja linearan C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil, svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine fluoro i -OH; Z predstavlja kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<1>je vodonik ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i fluoro;

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik; C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-4 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, i -C(=O)OC1-C4alkil; C1-C3alkil-R<7>C2-C4alkinil; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; pri čemu su C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više R<8>supstituenata;

R<3>je vodonik ili C1-6alkil opciono supstituisan sa -OH; naročito, vodonik ili metil;

ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, benzil, i C1-C4alkil;

pri čemu R<9>i R<10>su svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro supstituenata;

svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil, C1-C4alkiloksiC1-C4alkiloksi, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0034] U dodatnoj realizaciji, Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I-A) kako je ovde definisano, ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, pri čemu

predstavlja monociklični 5 člani heteroaril izabran iz grupe koju čine pirolil, tiofenil i pirazolil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, naročito metil;

predstavlja fenil ili piridil;

X predstavlja -CR<2>R<3>-;

Y predstavlja linearan C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine fluoro i -OH;

Z predstavlja kiseonik, ili jednostruku vezu;

R<1>je vodonik ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i fluoro; još određenije, vodonik;

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine

-OH, fluoro, i metoksi; C1-C3alkil-R<7>; C2-C4alkinil; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N izabran iz grupe koju čine ciklopropil, tetrahidropiranil i piperidinil; i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma izabran iz grupe koju čine fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, i oksazolil; pri čemu su C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više R<8>supstituenata;

R<3>je vodonik ili C1-3alkil opciono supstituisan sa -OH; naročito, vodonik ili metil;

ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade ciklopropil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil ili piperidinil prsten, svaki je opciono supstituisan sa benzilom;

R<7>je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil, pirazolil, imidazolil, i oksazolil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo i C1-3alkil; ciklopropil; i -NR<9>R<10>;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0035] U sledećoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I-A), (A) ili (A*), kako je ovde definisano, pri čemu

je izabran iz grupe koja sadrži pirolil, tienil i pirazolil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, naročito metil, -CN i halo.

[0036] U dodatnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenja iz pronalaska, kako je ovde definisano, pri čemu

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-4 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro i metoksi; C1-C3alkil-R<7>opciono supstituisan sa -OH; heterociklil izabran od piperidinila i tetrahidropiranila, svaki opciono supstituisan sa C1-C4alkil, koji može da bude opciono supstituisan sa 1-3 fluoro supstituenata; i aril ili heteroaril izabran iz grupe koju čine fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, i oksazolil, svaki opciono supstituisan sa metilom; pri čemu je R<7>izabran iz grupe koja sadrži ciklopropil, fenil, piridil, oksazolil, pirazolil i imidazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-3 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od halo i metila; i -NR<9>R<10>, pri čemu su R<9>i R<10>

2

svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik, C1-C3alkil i C1-C3alkil supstituisan sa 1-3 fluoro supstituenata;

R<3>je vodonik ili C1-6alkil opciono supstituisan sa -OH; naročito, vodonik ili metil; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade ciklopropil, oksetanil, tetrahidrofuranil ili pirolidinil prsten opciono supstituisan sa benzilom, naročito oksetanil ili tetrahidrofuranil prsten.

[0037] U dodatnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenja iz pronalaska, kako je ovde definisano, pri čemu

R<2>je izabran iz grupe koja sadrži C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-4 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i fluoro; C1-C3alkil-R<7>; opciono supstituisan sa -OH;

piperidinil ili tetrahidropiranil, svaki od kojih može da bude opciono supstituisan sa C1-C4alkilom, koji može da bude opciono supstituisan sa 1-3 fluoro supstituenata; fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, oksazolil, svaki od kojih opciono je supstituisan sa metilom;

pri čemu je R<7>izabran iz niza koji čine ciklopropil, fenil, piridil, oksazolil, pirazolil i imidazolil, svaki od kojih je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od halo i metila; i -NR<9>R<10>, pri čemu su R<9>i R<10>svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil;

R<3>je vodonik ili C1-6alkil; naročito, vodonik ili metil;

ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade ciklopropil, oksetanil ili tetrahidrofuranil, naročito oksetanil ili tetrahidrofuranil prsten.

[0038] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja ili njihov stereoizomerni ili tautomerni oblik sa Formulom kao što je predstavljeno u odeljku sinteze jedinjenja i čija je aktivnost prikazana u Tabeli 1.

DEFINICIJE

[0039] Termin "aril" označava monociklični aromatični prsten koji sadrži atome ugljenika, i atome vodonika. Ako je naznačeno, takav aromatični prsten može da sadrži jedan ili više heteroatoma (koji se takođe nazivaju heteroaril), nezavisno izabranih između azota, kiseonika, i sumpora, po mogućnosti azota. Kao što je dobro poznato iskusnim stručnjacima, heteroarilni prstenovi imaju manje aromatičan karakter nego njihovi duplikati sa ugljenikom. Prema tome, u svrhu ovog pronalaska, heteroarilna grupa mora imati samo određeni stepen aromatičnog karaktera. Ilustrativni primeri heteroarilnih grupa u skladu sa pronalaskom uključuju opciono supstituisani pirol, piridin, i imidazol. Prema tome, termin monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer jedan ili dva heteroatoma, odnosi se, na primer, na 5- ili 6 članu arilnu ili heteroarilnu grupu kao što je, ali nije ograničeno na, fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil i oksazolil.

[0040] Termini "C1-xalkil" i C1-Cxalkil mogu se koristiti naizmenično.

Termin "C1-10alkil", "C1-6alkil", "C1-3alkil" kao grupa ili deo grupe odnosi se na hidrokarbil radikal Formule CnH2n+1pri čemu n je broj u opsegu od 1 do 10, od 1 do 6, ili od 1 do 3. Na primer, u slučaju da je C1-3alkil povezan sa dodatnim radikalom, odnosi se na Formulu CnH2n. C1-3alkil grupe sadrže od 1 do 3 atoma ugljenika, još poželjnije 1 do 2 atoma ugljenika. C1-

3alkil obuhvata sve linearne ili razgranate alkilne grupe sa od 1 do 3 atoma ugljenika, te prema tome obuhvata na primer metil, etil, n-propil, i i-propil.

C1-4alkil kao grupa ili deo grupe definiše ravan ili razgranat lanac zasićenog radikala ugljovodonika koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika kao što je grupa definisana za C1-3alkil i butil i slično.

C1-6alkil i C2-6alkil kao grupa ili deo grupe definiše ravan ili razgranat lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, ili od 2 do 6 atoma ugljenika kao što su grupe definisane za C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slično.

[0041] Termin "C1-7alkandiil" kao grupa ili deo grupe definiše dvovalentne ravne ili razgranate zasićene radikale ugljovodonika koji imaju od 1 do 7 atoma ugljenika kao što je, na primer, metandiil, etandiil, propandiil, butandiil, pentandiil, heksandiil i heptandiil.

[0042] Termin "C2-7alkendiil" kao grupa ili deo grupe definiše ravan ili razgranat lanac dvovalentnih radikala ugljovodonika koji imaju od 2 do 7 atoma ugljenika i imaju najmanje jednu dvostruku vezu, poželjno jednu dvostruku vezu, kao što je etendiil, propendiil, butendiil, pentendiil, heksendiil i heptendiil i slično.

[0043] Termin "C3-C4cikloalkil" je generički za ciklopropil i ciklobutil.

2

[0044] Kao što je ovde korišćen, termin "3-7 člani zasićeni prsten" označava zasićeni ciklični ugljovodonik (cikloalkil) sa 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika i generičan je za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Takav zasićeni prsten opciono sadrži jedan ili više heteroatoma (koji se takođe nazivaju heterociklil), tako da je najmanje jedan atom ugljenika zamenjen sa heteroatomom se odabranim između N, O i S, naročito između N i O. Primeri obuhvataju oksetanil, tetrahidro-2H-piranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiolan 1,1-dioksid i pirolidinil. Poželjni su zasićeni ciklični ugljovodonici sa 3 ili 4 atoma ugljenika i 1 atomom kiseonika. Primeri uključuju oksetanil i tetrahidrofuranil.

[0045] Treba napomenuti da različiti izomeri različitih heterocikla mogu postojati unutar definicija koje se koriste u ovom opisu. Na primer, pirolil može da bude 1H-pirolil ili 2H-pirolil.

[0046] Termin halo i halogen su opšti za fluor, hlor, brom ili jod. Poželjni halogeni su brom, fluor i hlor.

[0047] Termin "heteroatom" označava atom koji nije ugljenik ili vodonik u strukturi prstena ili zasićenoj okosnici kako je ovde definisano. Tipični heteroatomi obuhvataju N(H), O, S.

[0048] Termin *R i *S prikazan u strukturnoj formuli označava da se racemska smeša jedinjenja odvaja u njezina 2 enantiomera. Prvi eluirajući enantiomer je označen sa *R i drugi eluirajući enantiomer je označen sa *S. Oba *R i *S stoga označavaju određeni razdvojeni enantiomer, ali konformacija sterocentra nije utvrđena.

[0049] Takođe treba napomenuti da pozicije radikala na bilo kojem molekularnom ostatku koji se koristi u definicijama mogu da budu bilo gde u takvom ostatku sve dok je isti hemijski stabilan. Na primer, piridil uključuje 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil; pentil uključuje 1-pentil, 2-pentil i 3-pentil.

[0050] Termin

2

ili prsten B predstavlja 6 člani aril koji opciono sadrži jedan atom azota. Prsten B se prema tome može nazvati fenil ili piridil.

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, naročito metil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen. Takve monociklične 5 ili 6 člane arilne ili heteroarilne grupe, kako je ovde definisano, obuhvataju, ali nisu ograničene na fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil i oksazolil. Prsten A može alternativno biti prikazan da nosi opcione supstituente C1-C3alkil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen na određenim pozicijama, kako je ovde definisano, pozivajući se takve supstituente kao R<4>, R<5>i R<6>, po potrebi.

[0051] Linije povučene od supstituenata u sistemima prstena označavaju da veza može da bude spojena na bilo koje prikladne atome prstena.

[0052] Pozicije naznačene na prstenu B (npr. orto, meta i/ili para) su prikazane u odnosu na vezu koja povezuje aril B na glavnu strukturu. Primer u pogledu položaja meta R<a>, prikazana je lokacija u odnosu na azot (*)povezan sa glavnom strukturom, kao što je prikazano u Formuli (A*).

[0053] Kada se bilo koja promenljiva (npr. halogen ili C1-4alkil) javlja više od jednom u bilo kom sastavnom delu, svaka definicija je nezavisna.

[0054] Izraz "jedan ili više supstituenata" se odnosi na naročito na 1, 2, 3, 4, ili više supstituenata, naročito na 1, 2, 3, ili 4 supstituenta, još određenije, na 1, 2, ili 3 supstituenta.

2

[0055] Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju hemijski stabilnim jedinjenjima. "Stabilno jedinjenje" označava jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u terapeutsko sredstvo.

[0056] Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), (C), su one gde je suprotni jon farmaceutski ili fiziološki prihvatljiv. Međutim, soli koje imaju farmaceutski neprihvatljiv suprotni jon takođe mogu da nađu upotrebu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja formule (I-A), (A), (B), (C). Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u okvir ovog pronalaska.

[0057] Farmaceutski prihvatljive ili fiziološki podnošljive forme adicionih soli koje su u stanju da grade jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu pogodno da se dobiju korišćenjem odgovarajućih kiselina, kao što su, na primer, anorganske kiseline poput hidrohaličnih kiselina, npr. hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, hemisulfurna, azotna, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, asparaginska, dodecilsumporna, heptanska, heksanska, nikotinska, propanoična, hidroksisirćetna, mlečna, piruvična, oksalna, malonska, jantarna, jabučna, fumarna, maleinska, vinska, limunska, metan-sulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamična, salicilna, p-aminosalicilna, pamoična i slične kiseline.

[0058] Obrnuto pomenute forme kiselih adicionih soli se mogu konvertovati tretmanom sa odgovarajućom bazom u formu slobodne baze.

[0059] Termin "solvat" obuhvata od adicione oblike rastvarača kao i njihove soli, koje mogu da grade jedinjenja iz ovog pronalaska. Primeri takvih oblika adicionih rastvarača su, npr. hidrati, alkoholati i slično.

[0060] Ova jedinjenja mogu da postoje u njihovim tautomernim oblicima. Na primer, tautomerni oblici amidnih grupa (-C(=O)-NH-) su iminoalkoholi (-C(OH)=N-). Tautomerni oblici, mada nisu izričito naznačeni u ovde predstavljenim strukturnim formulama, trebaju se uključiti u obim ovog pronalaska.

2

[0061] Termin stereohemijski izomerni oblici jedinjenja prema ovom pronalasku, koji se ovde koristi, definiše sva moguća jedinjenja sastavljena od istih atoma vezanih istom sekvencom veza, ali koji imaju različite tri-dimenzionalne strukture koje nisu međusobno izmenjive, koje mogu da imaju jedinjenja prema ovom pronalasku. Ako nije drugačije navedeno ili naznačeno, hemijsko označavanje jedinjenja obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika koje može da ima navedeno jedinjenje. Spomenuta smeša može da sadrži sve dijastereomere i/ili enantiomere osnovne molekularne strukture pomenutog jedinjenja. Svi stereohemijski izomerni oblici jedinjenja prema ovom pronalasku kako u čistom obliku i u smeši jedni sa drugima treba da budu obuhvaćeni u obimu ovog pronalaska.

[0062] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i intermedijeri kako je ovde pomenuto su definisani kao izomeri koji su značajno očišćeni od drugih enantiomernih ili dijastereomernih oblika iste osnovne molekularne strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Naročito, termin „stereoizomerno čist“ se odnosi na jedinjenja ili intermedijere koji imaju stereoizomerni višak od najmanje 80% (tj. minimalno 90% jednog izomera i maksimalno 10% ostalih mogućih izomera) sve do stereoizomernog viška od100% (tj.100% jednog izomera i nijednog drugog), još određenije, jedinjenja ili intermedijeri imaju stereoizomerni višak od 90% sve do 100%, čak još određenije imaju stereoizomerni višak od 94% sve do 100% i naročito posebno imaju stereoizomerni višak od 97% do 100%. Termini 'enantiomerno čist' i 'dijastereomerno čist ' treba razumeti na sličan način, treba razumeti na sličan način, ali tada imajući u vidu odgovarajući enantiomerni višak ili dijastereomerni višak, dotične smeše.

[0063] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i intermedijeri iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju uz pomoć primene procedura koje su poznate u stanju tehnike. Na primer, enantiomeri se mogu odvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom njihovih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri za njih su vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri se mogu razdvojiti hromatografskim tehnikama koristeći hiralne stacionarne faze. Navedeni čisti stereohemijski izomerni oblici mogu se takođe izvesti iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereo specifično. Poželjno, ako je poželjan određeni stereoizomer, pomenuto jedinjenje će se sintetizovati stereo specifičnim metodama pripreme. Ove metode će poželjno koristiti enantiomerno čiste polazne materijale.

2

[0064] Stereomerni oblici jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), mogu da se dobiju zasebno konvencionalnim metodama. Odgovarajuće fizičke metode razdvajanja koje se mogu poželjno koristiti su, na primer, selektivna kristalizacija i hromatografija, npr. kolonska hromatografija.

[0065] Predmetni pronalazak je takođe namenjen da obuhvata sve izotope atoma koji se pojavljuju u sadašnjim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različit maseni broj. Kao opšti primer i bez ograničenja, vodonik obuhvata izotope tritijuma i deuterijuma. Ugljenik obuhvata izotope C-13 i C-14.

[0066] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski ili profilaktički efikasnu količinu jedinjenja Formule (I-A), ili jedinjenja Formule (A), (B) ili (C) kako je ovde specifikovano, te farmaceutski prihvatljiv nosač. Profilaktički efikasna količina u ovom kontekstu je količina dovoljna za sprečavanje infekcije HBV-om kod subjekata koji imaju rizik da budu zaraženi. Terapeutski efikasna količina u ovom kontekstu je količina dovoljna za stabilizaciju HBV infekcije, smanjenje HBV infekcije ili za iskoreniti HBV infekciju, kod inficiranih subjekata. U još jednom daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripreme farmaceutske kompozicije kao što je ovde navedeno, koji obuhvata mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapeutski ili profilaktički efikasnom količinom jedinjenja Formule (I-A), (A) (B) ili (C), kako je ovde specifikovano.

[0067] Prema tome, jedinjenja prema ovom pronalasku ili bilo koja njihova podgrupa mogu da se formulišu u različite farmaceutske oblike sa ciljem davanja. Kao odgovarajuće kompozicije mogu se navesti sve kompozicije koje se obično koriste za sistemsko davanje lekova. Da bi se pripremile farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku adicione soli ili obliku solvata, ako aktivni sastojak se kombinuju u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može imati širok izbor oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi davati. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u jedinstvenom doznom obliku koji je pogodan, naročito za oralnu primenu, rektalnu primenu, perkutanu primenu, ili parenteralnu injekciju. Na primer, za pravljenje kompozicija u obliku oralne doze, može se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medij, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrob, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, agensi za raspadanje i slično u slučaju praha, pilule, kapsule i tablete. Zbog svoje jednostavnosti u primeni, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oralne jedinične oblike doziranja, u kom slučaju se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač obično sadrži sterilnu vodu, bar u većem delu, iako mogu biti uključeni i drugi sastojci, na primer, koji pomažu rastvorljivosti. Na primer, mogu se pripremiti rastvori za ubrizgavanje u kojima nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smešu fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Suspenzije za ubrizgavanje mogu se takođe pripremiti u tom slučaju mogu da se koriste odgovarajući tečni nosači, agensi za suspendiranje i slično. Takođe su obuhvaćeni preparati u čvrstom obliku namenjeni da budu pretvoreni, neposredno pre upotrebe, u tečne oblike preparata. U kompozicijama pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za pojačavanje penetracije i/ili pogodan agens za vlaženje, opciono kombinovan sa pogodnim aditivima bilo koje prirode u manjim razmerama, koji aditivi ne stvaraju značajan štetan uticaj na kožu. Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu primeniti putem oralne inhalacije ili insuflacijom u obliku rastvora, suspenzije ili suvog praha korišćenjem bilo kojeg poznatog sistema za isporuku.

[0068] Posebno je korisno formulisati gore pomenute farmaceutske kompozicije u jediničnom doznom obliku, radi lakšeg ordiniranja i uniformnosti doziranja. Jedinični oblik doziranja kao što se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao unitarne doze, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa traženim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih oblika doziranja su tablete (uključujući razrezane ili obložene tablete), kapsule, tablete, supozitorije, pakovanja praška, pločice, rastvori za injekciju ili suspenzije i slično, i njihovi odvojeni višekratnici.

[0069] Jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C) su aktivna kao inhibitori HBV ciklusa replikacije i mogu se koristiti u lečenju i profilaksi HBV infekcije ili bolesti povezane sa HBV. Poslednje obuhvata progresivnu fibrozu jetre, upalu i nekrozu koja dovodi do ciroze, bolest jetre u krajnjem stadijumu, i hepatocelularnog karcinoma. HBV deluje kao pomoć virusu HDV, koji inficira samo subjekte koji pate od HBV infekcije. prema tome, U određenoj realizaciji, pomenuta jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C) mogu da se koriste u lečenju i/ili profilaksi zajedničke infekcije HBV/HDV, ili bolesti povezanih sa zajedničkom infekcijom HBV/HDV.

[0070] Zbog njihovih antivirusnih karakteristika, posebno njihovih anti-HBV karakteristika, jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bilo koje njihove podgrupe, su korisna u inhibiciji

1

ciklusa replikacije HBV, naročito u lečenju toplokrvnih životinja, naročito ljudi, zaraženih sa HBV-om, i za profilaksu HBV infekcija. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja toplokrvne životinje, čoveka, zaraženog sa HBV-om, ili ima rizik od infekcije sa HBV-om, pri čemu navedeni metod uključuje terapijsku primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C). U određenoj realizaciji, toplokrvna životinja, naročito čovek, može da bude ko-inficirana sa HBV/HDV, ili može da ima rizik ko-infekcije sa HBV/HDV.

[0071] Jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), kako je ovde specifikovano, mogu da se koriste kao lek, naročito kao lek za tretman ili sprečavanje infekcije sa HBV-om. Sa Navedena upotreba kao lek ili metoda lečenja obuhvata sistemsko davanje subjektima inficiranim sa HBV ili subjektima podložnim infekciji sa HBV količine efikasne za borbu protiv stanja povezanih sa HBV infekcijom ili količine efikasne za sprečavanje HBV infekcije. U određenoj realizaciji, pomenuta HBV infekcija je naročito zajednička infekcija HBV/HDV.

[0072] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu pomenutih jedinjenja u proizvodnji leka. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu ovih jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje infekcije sa HBV-om. U određenoj realizaciji, pronalazak se odnosi na upotrebu ovih jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje ko-infekcije HBV/HDV.

[0073] Uopšteno, smatra se da bi antivirusno efikasna dnevna količina trebala da bude od oko 0.01 do oko 50 mg/kg, ili oko 0.01 do oko 30 mg/kg telesne težine. Može biti prikladno davati potrebnu dozu kao dve, tri, četiri ili više pod-doza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Navedene pod-doze mogu biti formulisane kao jedinični oblici doziranja, na primer, koji sadrže oko 1 do oko 500 mg, ili oko 1 do oko 300 mg, ili oko 1 do oko 100 mg, ili oko 2 do oko 50 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku.

[0074] Predmetni pronalazak takođe razmatra kombinacije jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bilo koje njihove podgrupe, kako je ovde specifikovano sa drugim anti-HBV agensima. Termin "kombinacija" može da se odnosi na proizvod ili komplet koji obuhvata (a) jedinjenje Formule (I-A), (A), (B), ili (C), kao što je gore navedeno, i (b) najmanje jedno drugo jedinjenje/agens sposoban za lečenje HBV infekcije (ovde označeno kao anti-HBV agens), kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u lečenju HBV infekcija. U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja Formule (I-A),

2

(A), (B), ili (C), ili bilo koje njihove podgrupe sa najmanje jednim anti-HBV agensom. U određenoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bilo koje njihove podgrupe sa najmanje dva anti-HBV agensa. U određenoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bilo koje njihove podgrupe sa najmanje tri anti-HBV agensa. U određenoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bilo koje njihove podgrupe sa najmanje četiri anti-HBV agensa.

[0075] Termin anti-HBV agens takođe obuhvata jedinjenja koja su terapijske nukleinske kiseline, antitela ili proteini bilo u svom prirodnom obliku ili hemijski modifikovana i/ili stabilizovana. Termin terapeutska nukleinska kiselina obuhvata ali nije ograničen na nukleotide i nukleozide, oligonukleotide, polinukleotide, čiji su ne ograničavajući primeri antisens oligonukleotidi, miRNK, siRNK, shRNK, terapeutski vektori i komponente za uređivanje DNK/RNK.

Termin anti-HBV agens takođe obuhvata jedinjenja koja su u stanju da leče HBV infekciju putem imunomodulacije. Primeri imunomodulatora su interferon-a (IFN-α), pegilovani interferon-α ili stimulansi urođenog imunog sistema kao što su agonisti Toll-like receptora 7 i/ili 8 i terapeutske ili profilaktične vakcine. Jedna realizacija ovog pronalaska odnosi se na kombinacije jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bilo koje njegove podgrupe, kako je ovde specifikovano, sa imunomodulatornim jedinjenjem, tačnije sa agonistom Toll-like receptora 7 i/ili 8.

[0076] Dodatni HBV antivirusni agens(i) mogu da se izaberu na primer, od terapijskih vakcina; RNA interferentnih terapeutskih/antisens oligonukleotida (siRNK, ddRNK, shRNK); imunomodulatora (TLR agonista (TLR7, TLR8 ili TLR9 agonista); STING agonista; RIG-I modulatora; NKT modulatora; IL agonista; interleukina ili drugih imunoaktivnih proteina, terapeutskih i profilaktičnih vakcina i modulatora imune kontrolne tačke); inhibitora ulaska HBV; modulatora cccDNK; inhibitora/modulatora sklapanja kapsida; agensa koji ciljaju jezgro ili X protein; nukleotidnih analoga; nukleozidnih analoga; interferona ili modifikovanih interferona; HBV antivirusnih agensa različitog ili nepoznatog mehanizma; inhibitora ciklofilina; i inhibitora oslobađanja sAg.

[0077] Naročito, kombinacija prethodno poznatih anti-HBV sredstava, kao što je interferon-α (IFN-α), pegilovani interferon-α, 3TC, tenofovir, lamivudin, entekavir, telbivudin, i adefovir ili njihova kombinacija, i jedinjenja Formule (I-A), (A), (B), ili (C), ili bila koja njegova podgrupa, može se koristiti kao lek u kombinovanoj terapiji.

[0078] Posebni primeri takvih HBV antivirusnih sredstava obuhvataju, ali nisu ograničeni na:

- terapeutike RNK interferencije (RNKi): TKM-HBV (takođe poznat kao ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836, , i GS3389404;

- inhibitore ulaska HBV: Myrcludex B, IVIG-Tonrol, GC-1102;

- kapsidni inhibitor/modulatore HBV, jedarni ili X ciljni agensi, direktni inhibitori cccDNK, inhibitori formiranja cccDNK ili epigenetički modifikatori cccDNK: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (takođe poznat kao W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, JNJ-56136379, ASMB-101 (takođe poznat kao AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326; AT-130

- inhibitore HBV polimeraze: entekavir (Baraclude, Entavir), lamivudin (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir, i Epivir-HBV), telbivudin (Tyzeka, Sebivo), klevudin, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir (naročito tenofovir dizoproksil fumarat (Viread), tenofovir alafenamid fumarat (TAF)), tenofovir dizoproksil orotat (takođe poznat kao DA-2802), tenofovir dizopropksil aspartat (takođe poznat kao CKD-390), AGX-1009, i CMX157);

- Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, i Abakavir;

- inhibitore ciklofilina: OCB-030 (takođe poznat kao NVP-018), SCY-635, SCY-575, i CPI-431-32;

- dinukleotide: SB9200;

- jedinjenja različitog ili nepoznatog mehanizma, kao što su, ali nisu ograničena na AT-61 ((E)-N-(1-hloro-3-okso-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamid), ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoksifenil)-3-okso-3-(piperidin-1-il)prop-1-3n-2-il)-4-nitrobenzamid), i slični analozi; REP-9AC (takođe poznat kao REP-2055), REP-9AC' (takođe poznat kao REP-2139), REP-2165 i HBV-0259;

- TLR agoniste (TLR7, 8 i/ili 9): RG7795 (takođe poznat kao RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroksi-2-(2-metoksi-etoksi)adenin) i AZD 8848 (metil [3-({[3-(6-amino-2-butoksi-8-okso-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetat); ARB-1598;

- modulatore RIG-I: SB-9200;

- SMAC inhibitor: Birinapant

4

- inhibitore kontrolne tačke: BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)), KEYTRUDA® (pembrolizumab);

- terapijske vakcine: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (takođe poznat kao HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (takođe poznat kao INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsin-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557 HBV MVA, PepTcell; - IL agoniste i imunološki delujuće proteine: INO-9112; rekombinantni IL12;

- interferoni: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa-2a, rekombinantni interferon alfa-2a, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), rekombinantni interferon alfa-2b, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, glikozilirani interferon alfa-2b, interferon alfa-2c, rekombinantni interferon alfa-2c, interferon beta, interferon beta-1a, peginterferon beta-1a, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon omega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, P1101 (takođe poznat kao AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, albumin/interferon alfa 2a fuzioni protein, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA, interferon alfa biobetter; naročito, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, glikozilirani interferon alfa-2b, peginterferon beta-1a, i peginterferon lambda-1; još određenije, peginterferon alfa-2a;

- agens za ciljanje HDV: Lonafarnib.

[0079] U sledećoj realizaciji, dodatno HBV antivirusno jedinjenje je izabrano iz niza koji čine jedinjenja opisana u WO2013102655, WO2013174962, WO2014033167, WO2014033170, WO2014033176, WO2014131847, WO2014161888, WO2014184350, WO2014184365, WO2015011281, WO2015059212, WO2015118057, WO2013/096744, WO2014/165128, WO2015/073774, WO2015/109130.

[0080] U sledećoj realizaciji, dodatno HBV antivirusno jedinjenje je izabrano iz niza koji čine jedinjenja bazirana na HAP skeletu, naročito ona otkrivena u dokumentu Roche US20160083383, naročito jedinjenja 19, 21, 22, 25, 27, 30, 34, 36; 38, 42, 43, 54, 55, 59, 62, 73, 76, 82B, 86B, 87B, 88B i 91B WO2014184328, WO2014037480, US20150252057, WO2015132276(A1), WO 2013144129.

Medshine Discovery Inc

Sunshine lake pharma Co

WO 2015144093

OPŠTA SINTEZA

[0081] Supstituenti predstavljeni sa R<a,b,c,d>ili R<1>u ovom odeljku opšte sinteze su namenjeni da obuhvataju bilo koji supstituent ili reaktivne vrste koji je pogodan za transformaciju u bilo koji supstituent R<a,b,c,d>ili R<1>prema prikazanom pronalasku bez nepotrebnog opterećenja za osobu stručnu na ovom polju.

[0082] Moguća sinteza jedinjenja opšte formule (I) je opisana u šemama 1, 2, 3 i 4.

[0083] Jedinjenje opšte formule (II) može reagovati sa aminom opšte formule (III), pri čemu X ima značenje kako je definisano u zahtevima, na primer C1-C6alkandiil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso, na primer u organskom rastvaraču kao što je acetonitril ili DCM moguće u prisustvu organske baze kao što je na primer trietilamin ili DIPEA, ili neorganske baze kao što je na primer natrijum bikarbonat. Formirano jedinjenje opšte formule (IV) može da bude prsten zatvoren u Heckovim uslovima sa ligandom kao što je bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) u jedinjenje opšte formule (V). Jedinjenje opšte formule (IV) može da reaguje sa kalijum aliltrifluoroboratom pod Suzukijevim uslovima sa ligandom kao što je bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) u prisustvu neorganske baze kao što je Cs2CO3da bi se dobila smeša jedinjenja opšte formule (VII) i jedinjenja opšte formule (VIII). Jedinjenje opšte formule (VII) ili jedinjenje opšte formule (VIII) može da bude prsten zatvoren pod uslovima metateze sa katalizatorom kao što je Grubsov katalizator druge generacije, što rezultuje sa formiranjem jedinjenja opšte formule (V). Jedinjenje opšte formule (V) može da reaguje sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje sa formiranjem jedinjenja opšte formule (Ia), pri čemu Y* predstavlja alkendiil i Z predstavlja jednostruku vezu. Hidrogenacijom dvostruke veze formira se jedinjenje opšte formule (Ib), pri čemu Y** predstavlja alkandiil i Z predstavlja jednostruku vezu. Alternativno amid može da se formira klasičnim putevima poznatim stručnjaku iz ove oblasti - bez ikakvih ograničenja - preko kiseline i vezivnog reagensa poput HATU ili putem aktivacije na kiseli hlorid i reakcijom sa aminom opšte formule (VI). Jedinjenje opšte formule (IV) takođe može da reaguje sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje sa nastajanjem jedinjenja opšte formule (XXXIV). Formirano jedinjenje opšte formule (XXXIV) može da bude prsten zatvoren u Heckovim uslovima sa ligandom kao što je bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) u jedinjenje opšte formule (Ia), pri čemu Y* predstavlja alkendiil i Z predstavlja jednostruku vezu.

Jedinjenje opšte formule (II) može reagovati sa aminoalkoholom opšte formule (XXXI), pri čemu X ima značenje kako je definisano u zahtevima, na primer C1-C6alkandiil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso, na primer u organskom rastvaraču kao što je acetonitril ili DCM moguće u prisustvu organske baze kao što je na primer trietilamin ili DIPEA, ili neorganske baze kao što je na primer natrijum bikarbonat. Formirano jedinjenje opšte formule (XXXII) može da se oksiduje u rastvaraču poput THF sa oksidansom poput 2-jodoksibenzojeve kiseline što rezultira jedinjenjem opšte formule (XXXIII). Jedinjenje opšte formule (XXXIII) može da reaguje pod Vittigovim uslovima u jedinjenje opšte formule (IV).

Šema 1

[0084] Alternativno, kako je opisano u Šemi 2, jedinjenje Formule (II) može da reaguje sa aminom opšte formule (IX), na primer u organskom rastvaraču kao što je acetonitril ili DCM eventualno u prisustvu organske baze kao što je na primer trietilamin ili DIPEA, ili neorganske baze kao što je na primer natrijum bikarbonat. Formirano jedinjenje opšte formule (X) može da reaguje sa kalijum aliltrifluoroboratom u uslovima Suzuki reakcije sa a ligandom kao što je bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) u prisustvu neorganske baze kao što je Cs2CO3da se dobije smeša jedinjenja opšte formule (XI) i jedinjenja opšte formule (XII). Jedinjenje opšte formule (XI) ili jedinjenje opšte formule (XII) može da reaguje sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje formiranjem jedinjenja opšte formule (XIII) ili opšte formule (XV). Jedinjenje opšte formule (XIII) ili jedinjenje opšte formule (XV) može da reaguje u uslovima Mitsonobu reakcije sa alkoholom opšte formule (XVII), pri čemu X ima značenje kako je definisano u zahtevima, na primer C1-C6alkandiil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso, i rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (XIV) ili jedinjenjem opšte formule (XVI). Jedinjenje opšte formule (XIV) ili jedinjenje opšte formule (XVI) može biti prsten zatvoren pod uslovima metateze sa katalizatorom kao što je Grubsov katalizator druge generacije, rezultuje sa formiranjem jedinjenja opšte Formule (Ia), pri čemu Y* predstavlja alkendiil i Z predstavlja jednostruku vezu. Hidrogenacijom dvostruke veze formira se jedinjenje opšte formule (Ib), pri čemu Y** predstavlja alkandiil i Z predstavlja jednostruku vezu.

ema 2

4

[0085] Alternativno, kako je opisano u Šemi 3, jedinjenje Formule (XVIII) može reagovati sa alkoholom opšte formule (XIX), na primer u organskom rastvaraču kao što je THF ili DCM eventualno u prisustvu organske baze kao što je na primer trietilamin ili DIPEA, ili neorganske baze kao što je na primer natrijum bikarbonat. Formirano jedinjenje opšte formule (XX) može biti povezano sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF. Formirano jedinjenje opšte formule (XXI) može da bude prsten zatvoren u prisustvu baze kao što je CsF, što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (Ic) pri čemu Z je kiseonik.

Jedinjenje Formule (XXII) može reagovati sa alkoholom opšte formule (XIX), na primer u smeši organskog rastvarača kao što je THF ili DCM sa vodom, eventualno u prisustvu organske baze kao što je na primer trietilamin ili DIPEA, ili neorganske baze kao što je na primer natrijum karbonat. Formirano jedinjenje opšte formule (XXIII) može da bude povezano sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu aktivirajućeg reagensa kao što je na primer HATU i organske baze poput trietilamina ili DIPEA, što rezultuje jedinjenjem opšte formule (XXI).

ema 3

[0086] Alternativno, kako je opisano u Šemi 4, jedinjenje Formule (II) može da se tretira sa amonijakom u rastvaraču kao što je dioksan, što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (XXIV). Formirano jedinjenje (XXIV) može biti ili kuplovano sa 1-3-diketoalkanom kao što je pentan-2,4-dion ili heptan-3,5-dion što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (XXV) pri čemu Ry je C1-C4alkil ili pod Stilleovim uslovima sa stananom kao što je (Z)-1-etoksi-2-(tributilstanil)eten što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (XXIX). Jedinjenja opštih formula (XXV) mogu da budu prsten zatvoren pod kiselim uslovima korišćenjem kiseline kao što je TFA u jedinjenje opšte formule (XXVI) gde Rz je C1-C4alkil. Jedinjenja opštih formula (XXIX) mogu da budu prsten zatvoren pod kiselim uslovima korišćenjem kiseline kao što je TFA u jedinjenje opšte formule (XXVI) gde Rz je vodonik. Formirano jedinjenje opšte formule (XXVI) može se ili hidrogenirati da gradi jedinjenje opšte formule (XXVII) ili kuplovati sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (XXX). Jedinjenje opšte formule (XXVII) može se alkilirati na primer sa alkilbromidom, što je praćeno kuplovanjem sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)-amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (Ib), pri čemu Y** predstavlja alkandiil i Z predstavlja jednostruku vezu. Jedinjenje opšte formule (XXX) može da se hidrogeniše u jedinjenje opšte formule (Id), pri čemu Y** predstavlja alkandiil i Z predstavlja jednostruku vezu. Jedinjenje opšte formule (XXVII) može da bude kuplovano sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje sa jedinjenjem opšte formule (Id), pri čemu Y** predstavlja alkandiil i Z predstavlja jednostruku vezu.

Šema 4

4

[0087] Alternativno, kako je opisano u Šemi 5, jedinjenje Formule (XXXV) može reagovati sa jedinjenjem opšte formule (XXXVI), pri čemu X ima značenje kako je definisano u zahtevima, na primer C1-C6alkandiil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso, na primer u rastvaraču kao što je DMF u Suzuki uslovima sa ligandom kao što je bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) u prisustvu organske baze kao što je Hunigova baza. Formirano jedinjenje opšte formule (XXXVII) može se redukovati pod katalitičkim uslovima korišćenjem paladijuma na ugljeniku u atmosferi vodoničnog gasa. Formiranom jedinjenju opšte formule (XXXVIII) može se skinuti zaštita sa reagensom kao što je etilendiamin u rastvaraču kao što je n-butanol da se formira jedinjenje opšte formule (XXXIX). Jedinjenje opšte formule (XXXIX) može da bude hlorosulfonovano u prisustvu hloro-sulfonske kiseline i tionil hlorida i zatim se prsten zatvara putem gašenja zasićenim vodenim rastvorom neorganske baze kao što je NaHCO3ili Na2CO3u jedinjenje opšte formule (XXXX) pri čemu Y** predstavlja alkandiil i Z predstavlja jednostruku vezu. Jedinjenje opšte formule (XXXX) može da reaguje sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultuje sa formiranjem jedinjenja opšte formule (Ib).

Šema 5

[0088] Alternativno, kako je opisano u Šemi 6, jedinjenje Formule (XXXXI) može da reaguje sa jedinjenjem opšte formule (XXXXII), pri čemu X ima značenje kako je definisano u zahtevima, na primer C1-C6alkandiil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso, na primer u rastvaraču poput ACN u prisustvu organske baze poput Hunigove baze. Formirano jedinjenje opšte formule (XXXXIII) može da bude prsten zatvoren putem Mitsunobu uslova. Posle deprotekcije formiranog jedinjenja opšte formule (XXXXIV) i reakcije sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, može da se formira jedinjenje opšte formule (Ic).

Šema 6

[0089] Alternativno, kako je opisano u Šemi 7, jedinjenje Formule (XXXXV) može reagovati sa jedinjenjem opšte formule (XXXXVI), na primer u rastvaraču li u rastvaraču kao što je dioksan u prisustvu srebro karbonata. Terc-butil estar formiranog jedinjenja opšte formule (XXXXVII) može se odcepiti korišćenjem TFA u rastvaraču poput DCM. Uzastopna estrifikacija u rastvaraču kao što je DMF sa metiljodidom u prisustvu neorganske baze lik kao što je Cs2CO3može dovesti do jedinjenja opšte formule (XXXXVIII). Jedinjenje opšte formule (XXXXVIII) može da bude hlorosulfonovano u prisustvu hlor-sulfonske kiseline i tionil hlorida i zatim prsten zatvoren preko gašenja zasićenim vodenim rastvorom neorganske baze kao što je NaHCO3ili Na2CO3. Dobijeno jedinjenje Formule (XXXXIX) može reagovati sa Gringardovim reagensom kao što je metilmagnezijum bromid u rastvaraču kao što je THF da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (XXXXX). Formirano jedinjenje opšte formule (XXXXX) može da reaguje sa aminom opšte formule (VI) u prisustvu baze kao što je na primer litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je na primer THF, što rezultira formiranjem jedinjenja opšte formule (XXXXXI).

4

Šema 7

Opšti postupak LCMS metoda

[0090] Merenje tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) je izvedeno korišćenjem LC pumpe, sa nizom dioda (DAD) ili UV detektorom i kolonom kako je specifikovano u odgovarajućim metodama. Ako je potrebno, uključeni su dodatni detektori (vidi tabelu metoda dole).

Protok iz kolone doveden je do masenog spektrometra (MS) koji je konfigurisan sa izvorom jona atmosferskog pritiska. Iskusna osoba može da podesi parametre (npr. opseg skeniranja, vreme trajanja ...) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopne molekulske mase (MW) od jedinjenja. Sakupljanje podataka je izvršeno odgovarajućim softverom. Jedinjenja su njihovim eksperimentalnim vremenima zadržavanja (Rt) i jonima. Ako nije drugačije određeno u tabeli podataka, prijavljeni molekulski ion odgovara [M+H]<+>(protonirani molekul) i/ili [M-H]<->(deprotonirani molekul). U slučaju da se jedinjenje ne može direktno jonizirati tip adukta je specifikovan (tj. [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd.). Svi rezultati dobijeni su sa eksperimentalnim nesigurnostima koje su obično povezane sa korišćenom metodom.

[0091] U daljem tekstu, "SQD" znači Single Quadrupole Detektor, "MSD" maseni selektivni detektor, "RT" sobna temperatura, "BEH" premošćeni hibrid etilsiloksan/silika, "DAD" detektor niza dioda, "HSS" silicijum dioksid visoke snage, "Q-Tof" Četvorostruki maseni

4

spektrometri vremena leta, "CLND", Hemiluminescentni detektor azota, "ELSD" evaporativni detektor svetlosnog skeniranja.

LCMS Metode

4

Opšti postupak za SFC-MS metode

[0092] Merenje SFC je izvedeno koristeći sistem analitičke superkritične tečne hromatografije (SFC) sastavljen od binarne pumpe za isporuku ugljen dioksida (CO2) i modifikatora, autosamplera, rerne sa kolonom, detektorom sa nizom dioda opremljenim sa protočnom ćelijom visokog pritiska do 400 bara. Ako je konfigurisano sa masenim spektrometrom (MS) protok iz kolone je doveden u (MS). Iskusna osoba može da podesi parametre (npr. opseg skeniranja, vreme trajanja...) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopne molekulske mase (MW) od jedinjenja. Prikupljanje podataka je izvršeno odgovarajućim softverom.

Analitičke SFC-MS Metode (Protok izražen u mL/min; temperatura kolone (T) u °C: Vreme trajanja u minutima, povratni pritisak (BPR) u bar).

4

[0093] Tačke topljenja (MP) prijavljene u °C se odnose na vrh primećen u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji (DSC): Od 30 do 300 °C pri 10°C/min.

SINTEZA JEDINJENJA

Jedinjenje 1: (9E)-N-(3,4-difluorofenil)-4,14-dimetil-2,2-diokso-2λ<6>-tia-3,14-diazabiciklo[10.3.0]pentadeka-1(15),9,12-trien-13-karboksamid.

[0094]

[0095] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg, 1.58 mmol), okt-7-en-2-amin (221 mg, 1.74 mmol) i Hunigova baza (0.82 mL, 0.75 g/mL, 4.74 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL) i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilhept-6-

1

enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (507 mg) kao ulje koje se očvrslo stojeći.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.22 - 1.36 (m, 4 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 2 H), 3.11 - 3.38 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.92 - 3.95 (m, 3 H), 4.53 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.89 - 5.01 (m, 2 H), 5.76 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7, 6.7 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H).

[0096] Metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (100 mg, 0.25 mmol), kalijum aliltrifluoroborat (109 mg, 0.74 mmol), bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (12.6 mg, 0.025 mmol) i Cs2CO3(240 mg, 0.74 mmol) su rastvoreni u smeši DME (5 mL) i vode (1 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj na 120°C tokom 30 minuta. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-alil-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (62 mg) u vidu bistrog ulja.

[0097] Metil 3-alil-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (62 mg, 0.17 mmol) rastvoren je u DCE (50 mL) i zagrevan do 80°C kroz mehuriće N2propuštane kroz reakcionu smešu. Dodat je Grubsov katalizator druge generacije (14.3 mg, 0.017 mmol) i zagrevanje je nastavljeno tokom 2 sata. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil (9Z)-4,14-dimetil-2,2-diokso-2-tia-3,14-diazabiciklo-[10.3.0]pentadeka-1(15),9,12-trien-13-karboksilat (35 mg). Metod B; Rt: 1.19 min. m/z : 341 (M+H)<+>Tačna masa: 340.1.

[0098] Metil (9Z)-4,14-dimetil-2,2-diokso-2-tia-3,14-diazabiciklo[10.3.0]pentadeka-1(15),9,12-trien-13-karboksilat (35 mg, 0.1 mmol) i 3,4-difluoroanilin (12.4 µL, 1.29 g/mL, 0.12 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)-amid (0.31 mL, 1 M u THF, 0.31 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc. Dobijeni proizvod je kristalizovan iz smeše DCM:DIPE dajući jedinjenje 1 u vidu beličastog praha.<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 1 H) 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.23 - 1.30 (m, 1 H) 1.41 - 1.49 (m, 3 H) 1.66 - 1.73 (m, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 2.32 (br d, J=13.5 Hz, 1 H) 3.27 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1 H) 3.64 (br d, J=18.5 Hz, 1 H) 3.85 (br dd, J=18.3, 5.0 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.24 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 5.28 - 5.36 (m, 1 H) 5.93 (br d, J=15.6 Hz, 1 H) 7.01 -

2

7.06 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.58 (ddd, J=12.0, 7.1, 2.6 Hz, 1 H) 7.94 (br s, 1 H). Metod B; Rt: 1.17 min. m/z : 438 (M+H)<+>Tačna masa: 437.2.

Jedinjenja 2a i 2b: 8Z-N-(3,4-difluorofenil)-4,13-dimetil-2,2-diokso-2λ<6>-tia-3,13-diazabiciklo[9.3.0]tetradeka-1(14),8,11-trien-12-karboksamid i 8E-N-(3,4-difluorofenil)-4,13-dimetil-2,2-diokso-2λ<6>-tia-3,13-diazabiciklo[9.3.0]tetradeka-1(14),8,11-trien-12-karboksamid.

[0099]

[0100] Metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (420 mg, 1.03 mmol), kalijum aliltrifluoroborat (458 mg, 3.09 mmol), bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (52.7 mg, 0.1 mmol) i Cs2CO3(1008 mg, 3.09 mmol) su rastvoreni u smeši DME (5 mL) i vode (1 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni na 120°C tokom 30 minuta. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-alil-1-metil-4-[[(E)-1-metilhept-5-enil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (258 mg) u vidu bistrog ulja.

[0101] Metil 3-alil-1-metil-4-[[(E)-1-metilhept-5-enil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (258 mg, 0.7 mmol) rastvoreno je u DCE (50 mL) i N2u mehurićima je propuštan kroz reakcionu smešu. Dodat je Grubsov katalizator druge generacije (38.7 mg, 0.046 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 5 sati. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptan do EtOac dajući metil (8Z)-4,13-dimetil-2,2-diokso-2-tia-3,13-diazabiciklo[9.3.0]tetradeka-1(14),8,11-trien-12-karboksilat u vidu beličastog praha.

[0102] Metil (8Z)-4,13-dimetil-2,2-diokso-2-tia-3,13-diazabiciklo[9.3.0]tetradeka-1(14)-8,11-trien-12-karboksilat (22 mg, 0.067 mmol) i 3,4-difluoroanilin (8.2 µL, 1.29 g/mL, 0.081 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)-amid (1M u THF) (202 µL, 1 M u THF, 0.2 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc. Dobijeni produkt je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 2a (7.2 mg)<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.48 (m, 4 H), 1.84 (br dd, J=13.0, 5.1 Hz, 1 H), 1.93 - 2.10 (m, 1 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.02 - 4.26 (m, 1 H), 5.54 - 5.74 (m, 2 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 8.11 (br s, 1 H). Metod D; Rt: 2.05 min. m/z : 424 (M+H)<+>Tačna masa: 423.1 i jedinjenje 2b (18.2 mg)<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0.05 - 0.05 (m, 1 H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.47 - 1.65 (m, 3 H), 2.00 - 2.27 (m, 2 H), 3.05 (br s, 1 H), 3.48 - 3.69 (m, 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 3 H), 4.34 (br s, 1 H), 5.34 (dt, J=15.6, 7.5 Hz, 1 H), 5.84 (dt, J=15.7, 4.1 Hz, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.63 -7.72 (m, 1 H), 7.91 (br s, 1 H). Metod D; Rt: 2.09 min. m/z : 424 (M+H)<+>Tačna masa: 423.1.

Jedinjenje 3: (5Z)-N-(3,4-difluorofenil)-8-metil-1,1-diokso-2-[1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]-3,4-dihidropirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksamid.

[0103]

[0104] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (5 g, 15.79 mmol), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (2.68 g, 23.7 mmol), NaHCO3(3.98 g, 47.4 mmol) i molekulska sita (10 g) su raspršeni u ACN (75 mL) u posudi pod pritiskom od 150 mL. Ova suspenzija je mešana preko noći na 80°C. Reakciona smeša se filtrira i isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene do suva dajući metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (4.89 g) u vidu belog praha.

[0105] Metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (2 g, 5.09 mmol), kalijum aliltrifluoroborat (2.26 g, 15.3 mmol), bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (260 mg, 0.51 mmol) i Cs2CO3(4.97 g, 15.3 mmol) su rastvoreni u smeši DME (15 mL) i vode (3 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni na 100°C tokom 30 minuta. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum

4

dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1.18 g) kao svetlo smeđi prah.

[0106] Metil 1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]-sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1.18 g, 3.33 mmol) i 3,4-difluoroanilin (404 µL, 1.29 g/mL, 4 mmol) su rastvoreni u THF (25 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (10 mL, 1 M u THF, 10 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 10 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid (1.08 g) kao smeđi prah.

[0107] DIAD (0.12 mL, 1.04 g/mL, 0.6 mmol) je dodat u rastvor N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamida (180 mg, 0.4 mmol), 3-buten-1-ola (31.6 mg, 0.44 mmol) i trifenilfosfina (157 mg, 0.6 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazala 60% konverzije u željeni proizvod. Dodati su 3-buten-1-ol (31.6 mg, 0.44 mmol), trifenilfosfin (157 mg, 0.6 mmol) i DIAD (0.12 mL, 1.04 g/mL, 0.6 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući 4-[but-3-enil-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-karboksamid (120 mg) u vidu bistrog ulja.

[0108] 4-[but-3-enil-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-karboksamid (120 mg, 0.24 mmol) rastvoren je u DCE (150 mL) i N2u mehurićima je propuštan kroz reakcionu smešu. Dodat je Grubsov katalizator druge generacije (20.2 mg, 0.024 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući jedinjenje 3 (92 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (br d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.39 (br s, 2 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.71 (dt, J=14.9, 7.6 Hz, 1 H), 6.24 (dt, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 464 (M+H)<+>Tačna masa: 463.1.

Jedinjenje 4: N-(3,4-difluorofenil)-8-metil-1,1-diokso-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksamid.

[0109]

[0110] Jedinjenje 3 (80 mg, 0.17 mmol) rastvoreno je u MeOH (20 mL), dodat je Pd/C (10%) (18 mg, 0.017 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći u atmosferi vodonika. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOac dajući jedinjenje 4 (63.1 mg) u vidu belog praha posle kristalizacije iz DCM:DIPE.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 3.13 - 3.34 (m, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.76 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 3 H), 7.53 (s, 1 H), 7.67 (ddd, J=12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1 H); Metod B; Rt: 1.18 min. m/z : 466 (M+H)<+>Tačna masa: 465.1; MP: 137.3 °C.

Jedinjenje 5: (4Z)-N-(3,4-difluorofenil)-3,8-dimetil-1,1-diokso-3,6-dihidro-2H-pirolo[3.4-g]tiazocin-7-karboksamid.

[0111]

[0112] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1000 mg, 3.16 mmol) i 3-buten-2-amin, hidrohlorid (374 mg, 3.47 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodata je Hunigova baza (1.63 mL, 0.75 g/mL, 9.48 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (981 mg) u vidu belog praha.

[0113] Metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (200 mg, 0.57 mmol), kalijum aliltrifluoroborat (253 mg, 1.71 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (29 mg, 0.057 mmol) i Cs2CO3(557 mg, 1.71 mmol) su rastvoreni u smeši DME (5 mL) i vode (1 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni na 80°C tokom 30 minuta. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-alil-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (47 mg) i metil 3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (79 mg).

[0114] Metil 3-alil-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (47 mg, 0.15 mmol) rastvoren je u DCE (100 mL) i N2u mehurićima je propuštan kroz reakcionu smešu. Dodat je Grubsov katalizator druge generacije (26 mg, 0.03 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil (4Z)-3,8-dimetil-1,1-diokso-3,6-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksilat (31 mg).

[0115] Metil (4Z)-3,8-dimetil-1,1-diokso-3,6-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksilat (31 mg, 0.11 mmol) i 3,4-difluoroanilin (13.2 µL, 1.29 g/mL, 0.13 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.33 mL, 1 M u THF, 0.33 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc. Dobijeni produkt je prečišćen putem preparativne. HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 5 (9.7 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.58 (dd, J=13.5, 10.2 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 5.30 (dd, J=10.0, 7.6 Hz, 1 H), 5.69 (q, J=9.1 Hz, 1 H), 7.28 (br d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.97 min. m/z : 382 (M+H)<+>Tačna masa: 381.1.

Jedinjenje 6: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletill-3H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0116]

[0117] DIAD (0.16 mL, 1.04 g/mL, 0.8 mmol) je dodat u rastvor N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamida (180 mg, 0.4 mmol), 2-propen-1-ola (25.5 mg, 0.44 mmol) i trifenilfosfina (209 mg, 0.8 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc. Dobijeni ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3 rastvor u vodi, MeOH) dajući 4-[alil-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-karboksamid (81 mg). 4-[alil-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-karboksamid (81 mg, 0.16 mmol) rastvoren je u DCE (100 mL) i N2u mehurićima je propuštan kroz reakcionu smešu. Dodat je Grubsov katalizator druge generacije (28 mg, 0.033 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 6 (50.1 mg) u vidu belog praha posle kristalizacije iz DCM:DIPE.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.10 (dd, J=21.2, 4.8 Hz, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 5.68 - 5.75 (m, 1 H), 6.57 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 10.76 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 450 (M+H)<+>Tačna masa: 449.1.

Jedinjenje 7: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0118]

[0119] Metil 3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (79 mg, 0.29 mmol) i 3,4-difluoroanilin (36 µL, 1.29 g/mL, 0.35 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.88 mL, 1 M u THF, 0.88 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc. Dobijeni proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 7.<1>H NMR (360 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.71 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.40 (br s, 1 H), 5.61 (dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=12.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 7.71 (ddd, J=12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.20 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 1.72 min. m/z : 368 (M+H)<+>Tačna masa: 367.1. Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere 7a (19.5 mg) i 7b (13.4 mg) pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2). Metod E; Rt : 7a: 1.80 min, 7b: 2.33 min.

Jedinjenje 8: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0120]

[0121] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1000 mg, 3.16 mmol), 1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ilamin (612 mg, 3.79 mmol), NaHCO3(1062 mg, 12.64 mmol) i molekulska sita (2 g) su raspršeni u ACN (30 mL) i reakciona smeša je mešana 4 dana na 80°C. Reakciona smeša se filtrira i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-1-metil-4-[1-(trifluorometil)-alilsulfamoil]pirol-2-karboksilat (894 mg) u vidu belog praha.

[0122] Metil 3-bromo-1-metil-4-[1-(trifluorometil)alilsulfamoil]pirol-2-karboksilat (837 mg, 2.07 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (211 mg, 0.41 mmol) i TEA (286 µL, 0.73 g/mL, 2.07 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj rerni tokom 30 minuta na 120°C. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOac dajući metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (470 mg).

[0123] Metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (470 mg, 1.45 mmol) i 3,4-difluoroanilin (176 µL, 1.29 g/mL, 1.74 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (4.35 mL, 1 M u THF, 4.35 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 8 (28.1 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 4.88 (br s, 1 H), 5.80 (dd, J=12.2, 3.0 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 8.64 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.89 min. m/z : 420 (M-H)-Tačna masa: 421.1; MP: 245.6 °C.

Jedinjenje 9: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksamid.

[0124]

[0125] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg, 1.58 mmol) i alilamin (223 mg, 3.79 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodata je Hunigova baza (1.63 mL, 0.75 g/mL, 9.48 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 4-(alilsulfamoil)-3-bromo-1-metilpirol-2-karboksilat (488 mg) u vidu belog praha.

[0126] Metil 4-(alilsulfamoil)-3-bromo-1-metil-pirol-2-karboksilat (430 mg, 1.28 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (130 mg, 0.26 mmol) i TEA (177 µL, 0.73 g/mL, 1.28 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni tokom 30 minuta na 140°C. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući metil 7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (75 mg).

[0127] Metil 7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (75 mg, 0.29 mmol) i 3,4-difluoroanilin (36 µL, 1.29 g/mL, 0.35 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.88 mL, 1 M u THF, 0.88 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOac dajući jedinjenje 9 kao svetlo smeđi prah koji posle kristalizacije formira smešu DCM:DIPE.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 3.89 (ddd, J=6.4, 3.9, 1.8 Hz, 2 H), 5.65 (dt, J=12.5, 4.0 Hz, 1 H), 6.52 (dt, J=12.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.39 -7.48 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.62 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 10.76 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.84 min. m/z : 352 (M-H)<->Tačna masa: 353.1; MP: 221.9 °C.

Jedinjenje 10: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0128]

[0129] Jedinjenje 7a (120 mg, 0.33 mmol) i Pd/C (10%) (35 mg, 0.033 mmol) su raspršeni u MeOH (20 mL). Reakciona smeša je smeštena pod atmosferu vodonika i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i uparuje do suva dajući jedinjenje 10a (111 mg) u vidu belog praha.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.23 - 1.40 (m, 1 H), 1.84 (br dd, J=14.2, 6.5 Hz, 1 H), 2.78 - 3.01 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 6.89 - 7.17 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 10.49 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z : 368 (M-H)<->Tačna masa: 369.1; MP: 231.6 °C. Jedinjenje 10b (35.6 mg) pripremljeno je

1

slično kao što je opisano za jedinjenje 10a, koristeći jedinjenje 7b umesto jedinjenja 7a.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 1.84 (br dd, J=14.2, 6.5 Hz, 1 H), 2.78 - 3.02 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 10.48 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z : 368 (M-H)<->Tačna masa: 369.1; MP: 229.8 °C.

Jedinjenje 11: N-(3,4-difluorofenil)-3,6-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-karboksamid.

[0130]

[0131] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.2 g, 6.95 mmol) rastvoren je u amonijaku (60 mL, 0.5 M u dioksanu, 30 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 dana na sobnoj temperaturi. Hlapljive supstance su uklonjene i ostatak je rastvoren u 2-Me-THF i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, i uparen do suva da se dobije metil 3-bromo-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-karboksilat (2 g) u vidu belog praha. Metod B; Rt: 0.55 min. m/z : 295 (M-H)<->Tačna masa: 296.

[0132] Smeša metil 3-bromo-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-karboksilata (1.20 g, 3.92 mmol), pentan-2,4-diona (1.18 g, 11.8 mmol), bakar (I) jodida (74.6 mg, 0.39 mmol) i tribaznog kalijum fosfata (1.66 g, 7.83 mmol) u DMSO (18 mL) mešana je pod atmosferom N2na 90°C preko noći. Smeša je ugašena sa HCl (vod., 1M, 20 mL), rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i upareni do suva. Smeđi ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 3-acetonil-4-(acetilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.22 g) kao svetlo smeđi prah. Metod B; Rt: 0.41 min. m/z : 315 (M-H)<->Tačna masa: 316.0.

[0133] Metil 3-acetonil-4-(acetilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.22 g, 3.86 mmol) rastvoren je u TFA i zagrevan na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM (20 mL) i ispran sa NaHCO3(vod., zasić., 2 X 5 mL), osušen (Na2SO4), filtriran, filtrat koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je prečišćen koristeći

2

hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 3,6-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (203 mg).<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 (d, J=1.1 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.24 (br s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 10.52 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.59 min. m/z : 255 (M-H)<->Tačna masa: 256.0.

[0134] U rastvor metil 3,6-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilata (203 mg, 0.79 mmol) i 3,4-difluoroanilina (123 mg, 0.95 mmol) u THF (5 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (3.17 mL, 1 M u THF, 3.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta i ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), koncentrovani i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući smeđi prah koji je triturisan u metanolu. Talog je filtriran i čvrste supstance su isprane sa metanolom da se dobije N-(3,4-difluorofenil)-3,6-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-karboksamid (33 mg) u vidu belog praha. Metod B; Rt: 0.80 min. m/z : 354 (M+H)<+>Tačna masa: 353.0.

[0135] N-(3,4-difluorofenil)-3,6-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksamid (33 mg, 0.093 mmol) je rastvoren u THF (40 mL) i u atmosferi azota dodat je Pd/C (10%) (56 mg, 0.053 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita. Filter je ispran sa THF (3 x 50 mL). Filtrat je uparen do suva i ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije jedinjenje 11 (18 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 2.83 (dd, J=16.3, 3.5 Hz, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 3.77 (br s, 3 H), 7.08 (br d, J=10.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 10.15 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.87 min. m/z : 354 (M-H)<->Tačna masa: 355.0.

Jedinjenje 12: N-(3,4-difluorofenil)-7-fluoro-3-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-5,1λ<6>,2-benzoksatiazepin-6-karboksamid.

[0136]

[0137] Na2CO3(2.06 g, 19.5 mmol) rastvoren je u vodi (30 mL). Ovome je dodat DL-alaninol (2.93 g, 39.0 mmol) odjednom praćen sa THF (30 mL). Dobijeni rastvor je mešan i ohlađen u ledenom kupatilu. 3-(hlorosulfonil)-2,6-difluorobenzojeva kiselina (5.00 g, 19.5 mmol) je rastvorena u THF (40 mL) i ovo je kap po kap dodavano u mešani rastvor. Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta dok je nastavljeno hlađenje. Zatim je smeša mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu dok nije ostala samo voda. Zatim je dodato 20 mL vode i smeša je zakiseljena sa tačno 20 mL HCl (vod., 1M). Ovo je ekstrahovano korišćenjem 2-Me-THF (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkom otopinom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 2,6-difluoro-3-[(2-hidroksi-1-metil-etil)sulfamoil]benzojevu kiselinu kao žuti prah (4.9g). Metod D; Rt: 0.75 min. m/z : 294 (M-H)<->Tačna masa: 295.0.

[0138] 2,6-difluoro-3-[(2-hidroksi-1-metil-etil)sulfamoil]benzojeva kiselina (1.00 g, 3.18 mmol), 3,4-difluoroanilin (623 mg, 4.78 mmol), HATU (1.33 mg, 3.5 mmol) i DIPEA (1.65 mL, 0.75 g/mL, 9.55 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Ova smeša je ubrizgana direktno na čep od silike i prečišćena koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući N-(3,4-difluorofenil)-2,6-difluoro-3-[(2-hidroksi-1-metiletil)sulfamoil]benzamid (987 mg) u vidu ulja.

[0139] N-(3,4-difluorofenil)-2,6-difluoro-3-[(2-hidroksi-1-metil-etil)sulfamoil]-benzamid (887 mg, 2.18 mmol) u DMF (8 mL) tretiran je sa NaH (437 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 10.9 mmol) na sobnoj temperaturi i to je mešano tokom 2 minuta. Zatim je zagrevano pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ovo je ekstrahovano korišćenjem EtOAc (3 X 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 30:70) dajući ulje koje je kristalizovano iz uzavrelog diizopropiletra/acetonitrila dajući jedinjenje 12 (191 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.66 (dd, J=12.32, 9.68 Hz, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 4.45 (dd, J=12.43, 2.31 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8.69 Hz, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 2 H) 7.79 -7.91 (m, 3 H) 10.97 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.89 min. m/z : 387 (M+H)<+>Tačna masa: 386.1.

4

Jedinjenje 13: N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-karboksamid.

[0140]

[0141] U rastvor metil 3-bromo-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-karboksilata (300 mg, 0.98 mmol) u DMF (10 mL) dodat je (Z)-1-etoksi-2-(tributilstanil)eten (490 µL, 1.08 g/mL, 1.47 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa azotom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (150 mg, 0.29 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 140°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da se dobije smeđe ulje. Ovo ulje je rastvoreno u acetonitrilu i isprano sa heptanom. Rastvor je koncentrovan do suva da se dobije metil 3-[(E)-2-etoksivinil]-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-karboksilat (707 mg) u vidu smeđeg ulja. Metod B; Rt: 0.63 min. m/z : 289 (M+H)<+>Tačna masa: 288.0.

[0142] Metil 3-[(Z)-2-etoksivinil]-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-karboksilat (707 mg, 1.15 mmol) rastvoren je u TFA (5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i rastvorena u THF (50 mL) i koncentrovana u metil 6-metil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (600 mg) u vidu smeđeg ulja. Metod D; Rt: 1.10 min. m/z : 243 (M+H)<+>Tačna masa: 242.0.

[0143] Metil 6-metil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (70 mg, 0.29 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) i pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (26.4 mg, 0.025 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita. Filter je ispran sa THF (3 x 20 mL). Kombinovani filtrati su upareni do suva. Ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (73 mg) u vidu belog praha. Metod B; Rt: 0.62 min. m/z : 243 (M-H)<->Tačna masa: 244.0.

[0144] U rastvor metil 6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilata (20 mg, 0.078 mmol) i 3,4-difluoroanilina (12.1 mg, 0.093 mmol) u THF (2 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.31 mL, 1 M u THF, 0.31 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 2 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 5 mL) i etil acetatom (15 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen dvaput na silicijum dioksidu (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) i preko preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150 mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 13 (15 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 3.42 -3.50 (m, 2 H), 3.78 (br s, 3 H), 7.18 (br s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 10.21 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.82 min. m/z : 340 (M-H)<->Tačna masa: 341.0.

Jedinjenje 14: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0145]

[0146] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg, 1.85 mmol), DL-alaninol (209 mg, 2.78 mmol) i Hunigova baza (0.96 mL, 0.75 g/mL, 5.56 mmol) su rastvoreni u THF i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Nastali talog je filtriran i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući etil 3-fluoro-4-[(2-hidroksi-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (513 mg) u vidu belog praha.

[0147] Etil 3-fluoro-4-[(2-hidroksi-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (240 mg, 0.78 mmol) i 3,4-difluoroanilin (0.094 mL, 1.29 g/mL, 0.93 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (2.34 mL, 1 M u THF, 2.34 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.5 mL, 1 M u THF, 0.5 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOac dajući N-(3,4-difluorofenil)-3 -fluoro-4- [(2-hidroksi-1 -metiletil)sulfamoil] -1 -metil-pirol-2-karboksamid (225 mg) u vidu belog praha posle kristalizacije formiraju smešu DCM:DIPE.

[0148] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[(2-hidroksi-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (183 mg, 0.47 mmol) i cezijum fluorid (15.5 mg, 0.94 mmol) su raspršeni u DMF (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj rerni tokom 2 sata na 140°C. Reakciona smeša je prečišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 14 (130 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 3 H), 3.78 - 3.86 (m, 5 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.85 (ddd, J=13.1, 7.4, 2.3 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.82 min. m/z : 372 (M+H)<+>Tačna masa: 371.1. Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere 14a (40.6 mg) i 14b (36.9 mg) pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2). Metod F; Rt : 14a:1.52 min, 14b: 2.14 min.

Jedinjenje 15: (5Z)-N-(3,4-difluorofenil)-3,8-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksamid.

[0149]

[0150] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1000 mg, 3.16 mmol) i pent-4-en-2-ilamin hidrohlorid (423 mg, 3.47 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodata je Hunigova baza (1.63 mL, 0.75 g/mL, 9.48 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilbut-3-enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (965 mg) u vidu belog praha.

[0151] Metil 3-bromo-1-metil-4-(1-metilbut-3-enilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (97 mg, 0.28 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (13.6 mg, 0.027 mmol) i TEA (36.8 µL, 0.73 g/mL, 0.27 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni na 150°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je prečišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući metil (5Z)-3,8-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksilat (41 mg).

[0152] Metil (5Z)-3,8-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocin-7-karboksilat (41 mg, 0.14 mmol) i 3,4-difluoroanilin (17.5 µL, 1.29 g/mL, 0.17 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (433 µL, 1 M u THF, 0.43 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 15.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.46 (ddd, J=13.6, 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.51 (quind, J=6.9, 6.9, 6.9, 6.9, 1.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 6.08 (dt, J=11.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.31 (dt, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.89 (ddd, J=13.0, 7.4, 2.6 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 1.78 min. m/z : 382 (M+H)<+>Tačna masa: 381.1. Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere 15a (4.7 mg) i 15b (4.2 mg) pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Kromasil (R,R) Whelk-O 110/100, Mobilna faza: CO2, MeOH 0.4 iPrNH2). Metod G; Rt : 15a: 2.31 min, 15b: 2.75 min.

Jedinjenje 16: N-(3,4-difluorofenil)-2-izopropil-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksamid.

[0153]

[0154] Metil 6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (40 mg, 0.11 mmol) rastvoren je u DMF (1 mL) i dodat je 2-bromopropan (17.2 µL, 2.28 g/mL, 0.32 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 66 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani do suva. Bela čvrsta supstanca je prečišćena koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 2-izopropil-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (20 mg) u vidu belog praha. Metod B; Rt: 0.84 min. m/z : 287 (M+H)<+>Tačna masa: 286.0.

[0155] U rastvor metil 2-izopropil-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo-[3,4-e]tiazin-5-karboksilata (20 mg, 0.07 mmol) i 3,4-difluoroanilina (10.82 mg, 0.084 mmol) u THF (2 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.28 mL, 1 M u THF, 0.28 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.28 mL, 1 M u THF, 0.28 mmol) i reakciona smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi i ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 2 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije smeđi prah. Ovo je triturirano u vrućem metanolu. Bela suspenzija je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje 16 (18 mg) kao beličasta kruta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.83 - 2.90 (m, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 10.08 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.98 min. m/z : 384 (M+H)<+>Tačna masa: 383.0.

Jedinjenje 17: N-(3,4-difluorofenil)-3-etil-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksamid.

[0156]

[0157] Metil 3-etil-6-metil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat pripremljen je slično kao što je opisano za metil 3,6-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]-tiazin-5-karboksilat, koristeći heptan-3,5-dion umesto pentan-2,4-dion. Metil 3-etil-6-metil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (128 mg, 0.18 mmol) rastvoren je u MeOH (10 mL) i pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (20 mg, 0.018 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 18 sati. Dodat je Pd/C (10%) (20 mg, 0.018 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 18 sati na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita. Filterski kolač je ispran sa MeOH (3 x 20 mL). Filtrat je uparen do suva i ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 3-etil-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-karboksilat (20 mg). Metod B; Rt: 0.74 min. m/z : 271 (M-H)<->Tačna masa: 272.0.

[0158] U rastvor metil 3-etil-6-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-karboksilata (20 mg, 0.073 mmol) i 3,4-difluoroanilina (9.5 mg, 0.073 mmol) u THF (2 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.29 mL, 1 M u THF, 0.29 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 2 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 17 (4.5 mg) kao beličasti prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (tt, J=7.3, 1.0 Hz, 3 H), 1.54 - 1.63 (m, 2 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 3.16 -3.44 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 6.92 - 7.05 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.77 -7.84 (m, 1 H), 10.09 - 10.19 (m, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 368 (M-H)<->Tačna masa: 369.1.

Jedinjenje 18: N-(3,4-difluorofenil)-2,3,7-trimetil-1,1-diokso-3H-pirolo-[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0159]

[0160] Trimetilsulfoksonijum jodid (123 mg, 0.56 mmol) i kalijum terc-butoksid (58 mg, 0.52 mmol) su rastvoreni u DMSO (5 mL) na 50°C. Jedinjenje 7 (100 mg, 0.27 mmol) rastvoreno u DMSO (5 mL) dodato u kapima i reakciona smeša je mešana preko noći na 50°C. Trimetilsulfoksonijum jodid (123 mg, 0.56 mmol) i kalijum terc-butoksid (58 mg, 0.52 mmol) su rastvoreni u DMSO (5 mL) i ovo je dodato u reakcionu smešu koja je mešana još jedan sat. Reakciona smeša je prečišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 18 (23.7 mg).<1>H NMR (400 MHz, ACETON-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.5 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.88 (qt, J=7.5, 2.6 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J=12.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.34 (dt, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.94 (ddd, J=12.9, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 9.84 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.99 min. m/z : 382 (M+H)<+>Tačna masa: 381.1.

Jedinjenje 19: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[2,4-dihidropirolo-[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-3,1'-ciklopropan]-6-karboksamid.

[0161]

[0162] Jedinjenje 19 (18.1 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 1-amino-ciklopropanmetanol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.04 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.84 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z : 384 (M+H)<+>Tačna masa: 383.1.

Jedinjenje 20: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-etil-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0163]

[0164] Jedinjenje 20 (36.6 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (R)-(-)-2-amino-1-butanol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.37 - 1.55 (m, 2 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 -3.89 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.54 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.99 min. m/z : 386 (M+H)<+>Tačna masa: 385.1.

Jedinjenje 21: N-(3,4-difluorofenil)-3,8-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazocin-7-karboksamid.

[0165]

1

[0166] Jedinjenje 21 (137.3 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 3-aminobutan-1-ol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=5.9 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 3.78 -3.85 (m, 4 H), 4.21 (ddd, J=11.8, 8.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.3, 7.4, 2.4 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.96 min. m/z : 386 (M+H)<+>Tačna masa: 385.1.

Jedinjenje 22: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0167]

[0168] Jedinjenje 22 (46.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.85 (dq, J=13.4, 6.8 Hz, 1 H), 3.46 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.55 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.1, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.05 min. m/z : 400 (M+H)<+>Tačna masa: 399.1.

Jedinjenje 23: 3S)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-3-[(1S)-1-metilpropil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

2

[0170] Jedinjenje 23 (30.8 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći L-izoleucinol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 3.53 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 (br s, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.10 min. m/z : 414 (M+H)<+>Tačna masa: 413.1.

Jedinjenje 24: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[2,4-dihidropirolo-[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid.

[0171]

[0172] Jedinjenje 24 (51.6 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (3-aminooksetan-3-il)metanol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H), 4.47 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.89 (ddd, J=13.1, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z : 400 (M+H)<+>Tačna masa: 399.1.

Jedinjenje 25: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0173]

[0174] Jedinjenje 25 (5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (D)-beta-aminofenetil alkohol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86 (br s, 3 H), 4.15 - 4.26 (m, 1 H), 4.74 (br d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.92 (br d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.44 (m, 4 H), 7.48 (br s, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 9.43 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 1.07 min. m/z : 432 (M-H)<->Tačna masa: 433.1.

Jedinjenje 26: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0175]

[0176] Jedinjenje 26 (8.8 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (S)-(+)-2-fenilglicinol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86 (s, 3 H), 4.20 (dd, J=12.8, 9.7 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=12.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.92 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 4 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.85 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 9.43 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 1.07 min. m/z : 432 (M-H)<->Tačna masa: 433.1.

Jedinjenje 27: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0177]

[0178] Jedinjenje 27 (22.7 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, D-valinol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (dd, J=12.1, 6.8 Hz, 6 H), 1.85 (dq, J=13.3, 6.7 Hz, 1 H), 3.46 (br d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.69 (dd, J=12.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod D; Rt: 2.00 min. m/z : 400 (M+H)<+>Tačna masa: 399.1.

Jedinjenje 28: N-(3,4-difluorofenil)-3,4,7-trimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0179]

4

[0180] Jedinjenje 28 (18.1 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 3-amino-2-butanol umesto DL-alaninola. Metod B; Rt: 0.94 min. m/z : 384 (M+H)<+>Tačna masa: 383.1.

Jedinjenje 29: (*S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0181]

[0182] 3-hloro-1-buten (88.1 g, 973 mmol) dodat je u gornju mešanu suspenziju kalijum ftalimida (157 g, 848 mmol) i K2CO3(23.5 g, 170 mmol) u DMF (1.3 L). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena u ledeno hladnoj vodi (6 L) i filtrirana. Filterski kolač je ispran sa hladnom vodom (300 mL) i osušen na vazduhu tokom jednog sata i zatim u vakuum peći tokom 3 dana dajući 2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion (148g) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 4.79 - 4.87 (m, 1 H), 5.10 - 5.20 (m, 2 H), 6.11 (ddd, J=17.3, 10.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 4 H). Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere (*R)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion (43.6 g) i (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion (48 g) pomoću preparativne hiralne HPLC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 mikrohma 2000 gr, Mobilna faza: Izokratski 100% MeOH), gde *R predstavlja prvi eluirajući enantiomer i *S predstavlja drugi eluirajući enantiomer.

[0183] U rastvor (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion (5.03 g, 25 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je etanolamin (6.34 mL, 1.01 g/mL, 105 mmol). Smeša je zagrevana na 45°C tokom 20 sati i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i zatim na 90°C tokom 5 sati. Tikvica je opremljena uređajem za destilaciju kratkog puta i etanol i slobodni amin su destilovani kao azeotrop pod atmosferskim pritiskom. Temperatura suda je bila 120°C i tačka ključanja destilata etanol amin je 80 °C. Destilatu (6.8 mol% u etanolu) je dodat rastvor metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-l-metil-pirol-2-karboksilata (5.00 g, 15.8 mmol) u DCM (100 mL) i Hunigova baza (5.44 mL, 0.75 g/mL, 31.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je rastvoren u DCM (100 mL) i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen i osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1*S)-1-metilalil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (4.08 g) u vidu belog praha.

[0184] Jedinjenje 29 (139 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 8, koristeći metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1*S)-1-metilalil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat umesto metil 3-bromo-1-metil-4-[1-(trifluorometil)alilsulfamoil]pirol-2-karboksilata i grejanjem 5 minuta umesto 30 minuta, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 5.59 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=12.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.68 (m, 4 H), 10.86 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.97 min. m/z : 384 (M-H)<->Tačna masa: 385.1.

Jedinjenje 30: (*S)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0185]

[0186] Jedinjenje 30 (126 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilin umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=12.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 10.84 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 1.00 min. m/z : 416 (M-H)<->Tačna masa: 417.1.

Jedinjenje 31: (*S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0187]

[0188] Jedinjenje 31 (106 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 4-fluoro-3-metilanilin umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.19 - 2.26 (m, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 5.55 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=12.6, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.79 (m, 4 H), 10.50 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.92 min. m/z : 362 (M-H)<->Tačna masa: 363.1.

Jedinjenje 32: (*S)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0189]

[0190] Jedinjenje 32 (78 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.5 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.23 - 4.32 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=12.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 10.86 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.84 min. m/z : 373 (M-H)<->Tačna masa: 374.1.

Jedinjenje 33: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1R)-1-hidroksietill-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0191]

[0192] Jedinjenje 33 (44.1 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći L-treoninol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 4.74 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.87 min. m/z : 402 (M+H)<+>Tačna masa: 401.1.

Jedinjenje 34: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0193]

[0194] Jedinjenje 34 (93.6 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći D-alo-treoninol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.8, 2.0 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 -7.49 (m, 2 H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z : 402 (M+H)<+>Tačna masa: 401.1.

Jedinjenje 35: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0195]

[0196] Jedinjenje 35 (68.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći L-alo-treoninol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.60 (dt, J=8.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.7, 1.9 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.1, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z : 402 (M+H)<+>Tačna masa: 401.1.

Jedinjenje 36: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(R)-hidroksi(fenil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0197]

[0198] Jedinjenje 36 (81.4 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-1,3-propandiol umesto DL-alaninola. Metod B; Rt: 1.00 min. m/z : 464 (M+H)<+>Tačna masa: 463.1.

Jedinjenje 37: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0199]

[0200] Jedinjenje 37 (105.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći D-treoninol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.85 - 3.99 (m, 2 H), 4.74 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.87 min. m/z : 402 (M+H)<+>Tačna masa: 401.1.

Jedinjenje 38: 3S)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0201]

[0202] Jedinjenje 38 (7.1 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (2S)-2-amino-3-(3-piridil)propan-1-ol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.86 - 3.10 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.13 (br s, 1 H), 4.36 (dd, J=13.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1 H), 5.35 (br s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 449 (M+H)<+>Tačna masa: 448.1.

Jedinjenje 39: (3*S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0203]

[0204] Jedinjenje 39 (41 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 10, koristeći jedinjenje 29 umesto jedinjenja 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.34 (q, J=12.2 Hz, 1 H), 1.84 (br dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1 H), 2.78 - 2.99 (m, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 10.59 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 386 (M-H)-Tačna masa: 387.1.

Jedinjenje 40: (3*S)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0205]

[0206] Jedinjenje 40 (49 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 10, koristeći jedinjenje 30 umesto jedinjenja 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.27 - 1.41 (m, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.02 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.51 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.01 min. m/z : 418 (M-H)<->Tačna masa: 419.1.

Jedinjenje 41: (3*S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0207]

[0208] Jedinjenje 41 (52 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 10, koristeći jedinjenje 31 umesto jedinjenja 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (q, J=12.3 Hz, 1 H), 1.84 (br dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1 H), 2.20 - 2.24 (m, 3 H), 2.78 - 2.98 (m, 2 H), 3.59 - 3.73 (m, 4 H), 7.00 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.92 min. m/z : 364 (M-H)<->Tačna masa: 365.1.

Jedinjenje 42: (3*S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-N-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0209]

[0210] Jedinjenje 42 (115 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 4-amino-2-trifluorometilpiridin umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.22 - 4.34 (m, 1 H), 5.61 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=12.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 11.21 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z : 401 (M+H)<+>Tačna masa: 400.1.

1

Jedinjenje 43: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0211]

[0212] Jedinjenje 43 (53.6 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 2-amino-2-(1-metil-1h-pirazol-4-il)etan-1-ol umesto DL-alaninola. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja preko noći na 140 °C u DMA i jedinjenje 43 je prečišćeno koristeći gradijent heptana do EtOAc:EtOH 3:1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 - 4.11 (m, 1 H), 4.72 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.86 (td, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.02 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z : 438 (M+H)<+>Tačna masa: 437.1.

Jedinjenje 44: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-7-fluoro-3-izopropil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-5, 1λ<6>,2-benzoksatiazepin-6-karboksamid.

[0213]

[0214] Jedinjenje 44 (11.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 12, koristeći L-valinol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (dd, J=6.71, 1.65 Hz, 6 H) 1.80 (dq, J=13.70, 6.80 Hz, 1 H) 3.43 - 3.56 (m, 1 H) 3.80 (dd, J=12.43, 10.01 Hz, 1 H) 4.55 (dd, J=12.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=8.69 Hz, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 (br d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 2 H) 10.98 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.03 min. m/z : 413 (M-H)<->Tačna masa: 414.1.

2

Jedinjenje 45: (3S)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-3-izopropil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-5, 1λ<6>,2-benzoksatiazepin-6-karboksamid.

[0215]

[0216] Jedinjenje 45 (378.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 44, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (dd, J=6.82, 2.20 Hz, 6 H) 1.80 (dq, J=13.78, 6.78 Hz, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.80 (dd, J=12.54, 10.12 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=12.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=8.69 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 2 H) 8.20 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 11.14 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.98 min. m/z : 420 (M-H)<->Tačna masa: 421.1.

Jedinjenje 46: (3R)-7-fluoro-N-(3-fluoro-4-metil-fenil)-3-izopropil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-5, 1λ<6>,2-benzoksatiazepin-6-karboksamid.

[0217]

[0218] Jedinjenje 46 (155.1 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 44, koristeći 4-fluoro-3-metilanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (dd, J=6.82, 1.98 Hz, 6 H) 1.80 (dq, J=13.78, 6.78 Hz, 1 H) 2.24 (d, J=1.54 Hz, 3 H) 3.41 - 3.60 (m, 1 H) 3.80 (dd, J=12.32, 9.90 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=12.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=9.24 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=8.58 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.63 (dd, J=6.93, 2.53 Hz, 1 H) 7.68 (br d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.80, 6.38 Hz, 1 H) 10.70 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.04 min. m/z : 409 (M-H)<->Tačna masa: 410.1.

Jedinjenje 47: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0219]

[0220] 1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ilamin (306 mg, 1.90 mmol) rastvoreno je u piridinu (5 mL). Dodat je metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg, 1.58 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša se filtrira i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu preko 15 zapremina kolone. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući metil 3-bromo-1-metil-4-[1-(trifluorometil)alilsulfamoil]pirol-2-karboksilat (385 mg) u vidu belog praha. Metod D; Rt: 1.74 min. m/z : 405 (M+H)<+>Tačna masa: 404.0.

[0221] Metil 3-bromo-1-metil-4-[1-(trifluorometil)alilsulfamoil]pirol-2-karboksilat (385 mg), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (211 mg, 0.41 mmol) i trimetilamin (286 µL, 2.07 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj rerni tokom 30 minuta na 120 °C. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu preko 15 zapremina kolone. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (152 mg) kao belu čvrstu supstancu. Metod D; Rt: 1.64 min. m/z : 405 (M+H)<+>Tačna masa: 404.0.

[0222] Metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (152 mg) i Pd/C (10%) (50 mg, 0.047 mmol) su raspršeni u MeOH (50 mL). Reakciona smeša je smeštena pod atmosferu vodonika i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom dajući metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (153 mg) u vidu belog praha.

4

[0223] Metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (153 mg) i 3,4-difluoroanilin (57 µL, 0.56 mmol) su rastvoreni u THF (10 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1.41 mL, 1 M u THF, 1.41 mmol) i reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) jedinjenje 47 (73 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 2.11 (br dd, J=13.8, 6.3 Hz, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 3.12 (br dd, J=15.6, 6.2 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.18 - 4.31 (m, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 8.04 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 10.54 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.82 min. m/z : 422 (M-H)<->Tačna masa: 423.1.

Jedinjenje 48: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-7-fluoro-3-izopropil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-5, 1λ<6>,2-benzoksatiazepin-6-karboksamid.

[0224]

[0225] Jedinjenje 48 (75.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 12, koristeći D-valinol umesto DL-alaninola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (dd, J=6.71, 1.87 Hz, 6 H) 1.66 - 1.94 (m, 1 H) 3.48 (br t, J=7.59 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=12.43, 10.01 Hz, 1 H) 4.55 (dd, J=12.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 2 H) 10.97 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.02 min. m/z : 413 (M-H)<->Tačna masa: 414.1.

Jedinjenje 49: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-3-izopropil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-5, 1λ<6>,2-benzoksatiazepin-6-karboksamid.

[0226]

[0227] Jedinjenje 49 (39.7 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 48, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (dd, J=6.82, 2.20 Hz, 6 H) 1.80 (dq, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.81 (dd, J=12.43, 10.01 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=12.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8.58 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.71 (br s, 1 H) 7.84 - 8.04 (m, 2 H) 8.20 (dd, J=5.61, 2.75 Hz, 1 H) 11.15 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.97 min. m/z : 420 (M-H)<->Tačna masa: 421.1.

Jedinjenje 50: (3<∗>S)-N-(2-bromo-4-piridil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidro-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0228]

[0229] Jedinjenje 50 (42 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 4-amino-2-bromopiridin umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.5 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H), 5.61 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 11.05 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.52 min. m/z : 411 (M+H)<+>Tačna masa: 410.0.

Jedinjenje 51: (3<∗>S)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0230]

[0231] Jedinjenje 51 (46 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.5 Hz, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 5.57 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=12.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (br t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 8.06 (dd, J=6.3, 2.7 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z : 398 (M-H)<->Tačna masa: 399.1.

Jedinjenje 52: (3<∗>S)-N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0232]

[0233] Jedinjenje 52 (40 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 29, koristeći 3-hloro-2,4-difluoroanilin umesto 3,4,5-trifluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.5 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 5.60 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=12.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.57 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 10.45 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.93 min. m/z : 400 (M-H)<->Tačna masa: 401.0.

Jedinjenje 53: (3<∗>S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-N-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0234]

[0235] U rastvor metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1<∗>S)-1-metilalil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (3.5 g, 10 mmol) u DMA (200 mL), u epruveti pod pritiskom, prečišćenu azotom, dodata je Hunigova baza (1.89 mL, 0.75 g/mL, 11.0 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (0.76 g, 1.49 mmol). Reakciona smeša je zagrevana tokom 10 minuta na 140 °C. Reakciona smeša je sipana u HCL (vod., 0.5 M, 150 mL). Rezultujuća suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), koncentrovani i ostatak (8 g) je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 40%). Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ovo je prečišćeno preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući metil (3<∗>S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (640 mg) u vidu belog praha. Metod B; Rt: 0.74 min. m/z : 269 (M-H)<->Tačna masa: 270.1.

[0236] Metil (3<∗>S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (400 mg, 1.48 mmol) rastvoren je u MeOH (40 mL). Pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (157 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita. Filtrat je uparen do suva da se dobije metil (3S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (360 mg) u vidu belog praha.

[0237] U rastvor metil (3S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (72 mg) i 4-amino-2-trifluorometilpiridin (51 mg, 0.32 mmol u THF (5 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1.06 mL, 1 M u THF, 1.06 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 53 (60 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.29 - 1.42 (m, 1 H), 1.79 - 1.89 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 7.04 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.86 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.94 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 1.63 min. m/z : 403 (M+H)<+>Tačna masa: 402.1.

Jedinjenje 54: (3<∗>S)-N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0238]

[0239] Jedinjenje 54 (24 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 53, koristeći 3-hloro-2,4-difluoroanilin umesto 4-amino-2-trifluorometilpiridina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.38 (q, J=12.4 Hz, 1 H), 1.87 (br dd, J=14.1, 6.6 Hz, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 3.12 (br dd, J=15.5, 6.6 Hz, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.02 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.35 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.65 (td, J=8.8, 5.8 Hz, 1 H), 10.18 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z : 402 (M-H)<->Tačna masa: 403.1.

Jedinjenje 55: (3<∗>S)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0240]

[0241] Jedinjenje 55 (55 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 53, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 4-amino-2-trifluorometilpiridina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.36 (q, J=12.3 Hz, 1 H), 1.85 (br dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.57 - 3.74 (m, 4 H), 7.01 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 1 H), 8.06 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 400 (M-H)-Tačna masa: 401.1.

Jedinjenje 56: (3<∗>S)-N-(3--cijano-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0242]

[0243] Jedinjenje 56 (53 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 53, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 4-amino-2-trifluorometilpiridina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (br q, J=12.5 Hz, 1 H), 1.84 (br dd, J=14.1, 6.4 Hz, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.02 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.95 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.84 min. m/z : 375 (M-H)<->Tačna masa: 376.1.

Jedinjenje 57: (3<∗>S)-N-(2-bromo-4-piridil)-3,71,1-diokso-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0244]

[0245] Jedinjenje 57 (25 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 53, koristeći 4-amino-2-bromopiridin umesto 4-amino-2-trifluorometilpiridina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (q, J=12.3 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 7.04 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.84 min. m/z : 411 (M-H)<->Tačna masa: 412.0.

Jedinjenje 58: 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-N-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0246]

[0247] Metil 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (200 mg) i 4-amino-2-trifluorometilpiridin (102 mg, 0.62 mmol) su rastvoreni u THF (4 mL). Litijum bis(trimetilsilil)amid (1.85 mL, 1 M u THF, 1.85 mmol) je dodat kap po kap u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 58 (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 (s, 3 H), 4.89 (br dd, J=11.1, 8.2 Hz, 1 H), 5.82 (dd, J=12.2, 3.0 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=12.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 11.27 - 11.32 (m, 1 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z : 455 (M+H)<+>Tačna masa: 454.1.

Jedinjenje 59: 7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-N-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0248]

[0249] Jedinjenje 59 (118 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 47, koristeći 4-amino-2-trifluorometilpiridin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 (q, J=12.2 Hz, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.13 -3.29 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 3 H), 4.20 - 4.32 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.87 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.07 (br d, J=9.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 11.03 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.75 min. m/z : 457 (M+H)<+>Tačna masa: 456.1. Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere 59a i 59b pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2). Metod H; Rt : 59a:1.65 min, 59b: 2.36 min.

Jedinjenje 60: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0250]

1

[0251] Jedinjenje 60 (139 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 47, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 4.19 - 4.32 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 10.61 - 10.71 (m, 1 H); Metod D; Rt: 1.73 min. m/z : 429 (M-H)<->Tačna masa: 430.1. Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere 60a i 60b pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2). Metod I; Rt : 60a:1.16 min, 60b: 1.61 min.

Jedinjenje 61: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0252]

[0253] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (250 mg) i (2S)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol hidrohlorid (153 mg, 0.93 mmol) su rastvoreni u piridinu (2 mL) i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(hidroksimetil)etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (254 mg).

[0254] Etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(hidroksimetil)etil]sulfamoil]-pirol-2-karboksilat (254 mg) i 3,4-difluoroanilin (0.071 mL, 0.7 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (2.8 mL, 1 M u THF, 2.8 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 50 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptan do EtOAc:EtOH 3:1 dajući N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-

2

(hidroksimetil)etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid (198 mg). Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 446 (M+H)<+>Tačna masa: 445.1.

[0255] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(hidroksimetil)-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid (198 mg) i cezijum fluorid (173 mg, 1.14 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL) i zagrevani preko noći na 100 °C. Reakciona smeša je prečišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 61 u vidu belog praha.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 4.29 (dd, J=12.7, 9.4 Hz, 1 H), 4.49 - 4.62 (m, 1 H), 4.91 (dd, J=13.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.75 (br s, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.99 min. m/z : 426 (M+H)<+>Tačna masa: 425.1.

Jedinjenje 62: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1R)-1-metoksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0257] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (250 mg), O-metil-L-treonin (119 mg, 0.89 mmol) i Hunigova baza (0.46 mL, 2.68 mmol) su rastvoreni u DCM (5 mL) i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je direktno napunjena u patronu silikagela i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc: EtOH: AcOH 3:1:0.1 dajući (2S,3R)-2-[(5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoksi-butanoičnu kiselinu u vidu beličastog praha (310 mg).

[0258] (2S,3R)-2-[(5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoksibutanoična kiselina (310 mg) i 3,4-difluoroanilin (86 µL, 0.85 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (4.23 mL, 1 M u THF, 4.23 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 50 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc: EtOH: AcOH 3:1:0.1 dajući (2S,3R)-2-[[5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-3-metoksi-butanoičnu kiselinu u vidu beličastog praha (324 mg).

[0259] (2S,3R)-2-[[5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il]-sulfonilamino]-3-metoksi-butanoična kiselina je rastvorena u THF (10 mL) i dodat je kap po kap rastvor litijum aluminijum hidrida (1.44 mL, 1 M u THF, 1.44 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat (348 mg, 1.08 mmol) praćen sa Na2SO4. Reakciona smeša se filtrira i uparuje do suva. Ostatak je prečišćen koristeći gradijent heptan do EtOAc:EtOH 3:1 dajući N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[(1R,2R)-1-(hidroksimetil)-2-metoksi-propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (50 mg).

[0260] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[(1R,2R)-1-(hidroksimetil)-2-metoksi-propil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (50 mg) rastvoren je u DMF (5 mL). Dodat je cezijum fluorid (70 mg, 0.46 mmol) i reakciona smeša se zagreva preko noći na 100 °C. Reakciona smeša je direktno napunjena u patronu silikagela i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc dajući jedinjenje 62 (23.9 mg) u vidu beličastog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.77 (br dd, J=7.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=12.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.99 min. m/z : 416 (M+H)<+>Tačna masa: 415.1.

Jedinjenje 63: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(S)-hidroksi(fenil)metill-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0261]

[0262] Jedinjenje 63 (32.7 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći (1S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propandiol umesto DL-alaninola. Zatvaranje prstena

4

dobijeno je posle zagrevanja preko noći na 100°C u DMF i jedinjenje 63 je prečišćeno pomoću preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H), 4.01 (dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1 H), 4.72 (br d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.86 (t, J=4.3 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 8 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.98 min. m/z : 462 (M-H)<->Tačna masa: 463.1.

Jedinjenje 64: (3R)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0263]

[0264] Jedinjenje 64 (124.8 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 35, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina i zagrevano preko noći na 100°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.05 (br s, 1 H), 7.21 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.82 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.41 - 9.51 (m, 1 H); Metod B; Rt: 0.87 min. m/z : 432 (M-H)<->Tačna masa: 433.1.

Jedinjenje 65: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0265]

[0266] Jedinjenje 65 (29.2 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 64, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.41 (br t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.61 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.9, 9.1 Hz, 1 H), 4.88 - 4.96 (m, 1 H), 5.06 (br s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.51 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.81 min. m/z : 407 (M-H)<->Tačna masa: 408.1.

Jedinjenje 66: (3R)-N-(2-bromo-4-piridil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0267]

[0268] Jedinjenje 66 (82.9 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 64, koristeći 4-amino-2-bromopiridin umesto 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J=12.7, 1.9 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.72 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.65 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.75 min. m/z : 443 (M-H)<->Tačna masa: 444.0.

Jedinjenje 67: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-pirolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepin-6-karboksamid.

[0269]

[0270] Karbaminska kiselina, n-(2-aminopropil)-, 1,1-dimetiletil estar (850 mg, 4.64 mmol) je rastvoren u DCM (20 mL), dodata je Hunigova baza (1.92 mL, 11.1 mmol) i zatim je dodat etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je isprana sa vodom i organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu preko 15 zapremina kolone. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući etil 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-1-metiletil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.3 g) u vidu belog praha.

[0271] Etil 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-1-metil-etil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.3 g) rastvoreno je u 1,4-dioksan (15 mL). Dodata je HCl (8 mL, 4 M u dioksanu, 31.9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Istaloženi proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom dajući etil 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat hidrohlorid (1 g) kao belu čvrstu supstancu. Metod B; Rt: 0.50 min. m/z : 208 (M+H)<+>Tačna masa: 307.1.

[0272] Etil 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat hidrohlorid (539 mg) i 3,4-difluoroanilin (0.19 mL, 1.88 mmol) su rastvoreni u THF (20 mL). U reakcionu smešu dodat je kap po kap litijum bis(trimetilsilil)amid (7.8 mL, (1M u THF), 7.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 15 mL). Reakciona smeša je razblažena sa 2-MeTHF i organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je trituriran u DiPE, filtriran i osušen pod vakuumom dajući 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid (500 mg) kao bledo smeđa čvrsta supstanca.

[0273] Mikrotalasna posuda je napunjena sa 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamidom (200 mg), vodom (15 mL) i 1,4-dioksanom (3 mL). Posuda je zatvorena i smeša je ozračena na 150 °C tokom 6 sati. Smeša je neutralizovana sa HCl (vod., 1M). Smeša je ekstrahovana sa DCM i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 67 (16 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.80 (dd, J=14.1, 8.5 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J=13.7, 1.6 Hz, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.45 (br s, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.78 (ddd, J=13.4, 7.4, 2.2 Hz, 1 H), 10.45 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 369 (M-H)<->Tačna masa: 370.1.

Jedinjenje 68: N-(3,4-difluorofenil)-4-hidroksi-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0275] 1-penten-4-in (6.2 g) i etil izocijanoacetat (35.3 g, 297 mmol) rastvoren u dioksanu (100 mL) dodat je kap po kap u suspenziju srebro-karbonata (3.88 g, 14.1 mmol) u dioksanu (200 mL) između 80 i 90°C tokom 45 minuta. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu preko zapremine 10 kolona dajući etil 3-alil-1H-pirol-2-karboksilat (15.7 g) u vidu ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.48 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.93 - 4.98 (m, 1 H), 4.98 - 5.06 (m, 1 H), 5.93 (ddt, J=16.9, 10.1, 6.6, 6.6 Hz, 1 H), 6.01 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 11.51 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 1.83 min. m/z : 180 (M+H)<+>Tačna masa: 179.1.

[0276] Etil 3-alil-1H-pirol-2-karboksilat (15.7 g) i metil jodid (14.3 g, 100 mmol) su rastvoreni u DMF (150 mL) i mešani u ledenom kupatilu. Dodat je NaH (4.37 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 109 mmol) u porcijama tokom 10 minuta i reakciona smeša je mešana 1 sat. Dodata je naredna količina NaH (2.27 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 56.8 mmol) u porcijama praćena sa metil jodidom (7.19 g, 50.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je ugašena sa etanol (10mL) i razblažena sa vodom (500 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu preko zapremine 10 kolona dajući etil 3-alil-1-metilpirol-2-karboksilat (13.2 g) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.45 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.93 - 5.04 (m, 2 H), 5.86 - 5.97 (m, 2 H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 2.07 min. m/z : 194 (M+H)<+>Tačna masa: 193.1.

[0277] Osmijum tetroksid (2.43 g, 2.5 % u t-butanolu, 0.239 mmol) dodat je u etil 3-alil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1156 mg, 5.982 mmol) u ACN (50 mL) i mešan 10 minuta. Dodata je voda (10 mL), a zatim benziloksikarbonilamino 4-hlorobenzoat (1.83 g, 5.98 mmol).

Reakciona smeša je mešana 2 sata i zatim ugašena sa K2S2O5(vod., zasić., 10mL), razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom NaHCO3, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu preko zapremine 10 kolona dajući etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2-hidroksi-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.25 g) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.67 (dd, J=14.0, 7.2 Hz, 1 H), 2.81 - 2.96 (m, 2 H), 3.00 - 3.08 (m, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 6.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.06 (br t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 5 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z : 361 (M+H)<+>Tačna masa: 360.1.

[0278] Etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2-hidroksi-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (920 mg) rastvoren je u EtOH (100 mL). Pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (100 mg, 0.094 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita. Filtrat je uparen do suva da se dobije etil 3-(3-amino-2-hidroksi-propil)-1-metilpirol-2-karboksilat (549 mg) u vidu ulja. Metod D; Rt: 1.00 min. m/z : 227 (M+H)<+>Tačna masa: 226.1.

[0279] Hlorosulfonska kiselina (2.06 g, 17.7 mmol) rastvorena u dihlorometanu (10 mL) dodata je u etil 3-(3-amino-2-hidroksi-propil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg) u DCM (25 mL) u ledenom kupatilu i mešana tokom 1 sata. Dodat je ACN (150 mL) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Dodat je Na2CO3(2.58 g, 24.3 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Dodat je Na2CO3(2.58 g, 24.3 mmol) i reakciona smeša je mešana naredna 2 sata. Dodato je 5g Na2CO3i reakciona smeša je mešana preko vikenda. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMF (5mL), filtriran i podvrgnut kao takav kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu preko zapremine 10 kolona dajući etil 4-hidroksi-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (51 mg) kao bistru smolu.

[0280] Litijum bis(trimetilsilil)amid (1.4 mL, 1 M u THF, 1.4 mmol) je dodat u rastvor etil 4-hidroksi-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-karboksilata (51 mg) i 3,4-difluoroanilina (40 mg, 0.31 mmol) u THF (10 mL) i mešan tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak je rastvoren u metanolu (5mL), dodata je voda dok se proizvod ne kristalizuje. Jedinjenje 68 (15.5 mg) je filtrirano kao bež kristali i osušeno u vakuumu na 50°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 - 3.09 (m, 2 H), 3.21 - 3.27 (m, 2 H), 3.49 - 3.59 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 5.06 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.34 (br t, J=6.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 3 H), 7.82 -7.90 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z : 372 (M+H)<+>Tačna masa: 371.1; MP: 229.0 °C.

Jedinjenje 69: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0281]

[0282] U rastvor metil estra N-(terc-butoksikarbonil)-L-treonina (10 g, 42.9 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je 2-metoksipropen (8.22 mL, 85.7 mmol)) i kamforsulfonska kiselina (100 mg, 0.43 mmol)) na 0 °C pod atmosferom azota. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je zatim ugašena sa Et3N (5 mL) i organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 15% EtOAc u heptanima) dalo je O3-terc-butil O4-metil (4S,5R)-2,2,5-trimetiloksazolidin-3,4-dikarboksilat (10.5 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.54 (m, 18 H), 3.66 - 3.72 (m, 3 H), 3.86 - 3.91 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H) (rotameri).

[0283] U mešani rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (27.4 g, 76.7 mmol) u THF (77 mL) na 0 °C dodat je KOtBu (8.39 g, 74.8 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana tokom dodatnog sata pre upotrebe na istoj temperaturi. U mešani rastvor O3-terc-butil O4-metil (4S,5R)-2,2,5-trimetil-oksazolidin-3,4-dikarboksilata (10.5 g, 38.42 mmol) u CH2Cl2(125 mL) dodat je DIBAL-H (1 M u heksanima, 77 mL) kap po kap tokom 1 sat na -78 °C pod atmosferom azota. Posle dodatna 2 sata na istoj temperaturi, suspenzija THF dodavana je kap po kap tokom 40 minuta. Posle dodatnih 15 minuta, reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, a nakon dodatna 3 sata na istoj temperaturi, reakciona smeša je zagrevana na 50 °C. Posle dodatnih 14 sati na istoj temperaturi, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature,

1

razblažena sa H2O (50 mL), zatim vodenom HCl (vod., 1 M, 150 mL), i slojevi su razdvojeni. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (4 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (1 X 250 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1 do 23% EtOAc u heptanu) na silikagelu dajući terc-butil (4R,5R)-2,2,5-trimetil-4-vinil-oksazolidin-3-karboksilat (4.5 g).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.49 (m, 9 H), 1.49 - 1.53 (m, 3 H), 1.57 - 1.63 (m, 3 H), 3.72 (br s, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 5.08 - 5.29 (m, 2 H), 5.44 - 5.92 (m, 1 H).

[0284] Terc-butil (4R,5R)-2,2,5-trimetil-4-vinil-oksazolidin-3-karboksilat (4.5 g) rastvoren je u dietil etru (150 mL) i dodata je HCl (47 mL, 4 M u dioksanu, 186 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana do suva. Ostatak je trituriran u dietil etru i koncentrovan do suva. U ovaj ostatak je dodat prethodno smešan rastvor 4.7 mL H2O u 47 mL 4 M HCl u dioksanu ohlađen na 0 °C koristeći ledeno/vodeno kupatilo i dobijena smeša je mešana tokom 2 sata omogućavajući zagrevanje do sobne temperature. Smeša je zatim razblažena sa toluenom (50 mL) i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim azeotropovan sa toluenom (3 X 50 mL radi uklanjanja svih tragova vode da se dobije (2R,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol hidrohlorid (3.35 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 3.32 - 3.48 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 5.22 - 5.50 (m, 2 H), 5.80 (ddd, J=17.3, 10.5, 7.9 Hz, 1 H), 8.16 (br s, 3 H).

[0285] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.12 g) je rastvoren u DCM (200 mL) i dodati su (2R,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol (3.35 g, 32.1 mmol) i Hunigova baza (13.9 mL, 80.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 40 mL). Slojevi su razdvojeni i organske materije su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane da se dobije smeđi ostatak koji je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 100 %) da se dobije metil 3-bromo-4[[(1R)-1-[(1R)-1-hidroksietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.60 g) kao beličasti prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 3.55 -3.67 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.57 - 4.77 (m, 1 H), 4.97 - 5.10 (m, 2 H), 5.71 (ddd, J=17.3, 10.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.70 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.70 min. m/z : 379 (M-H)<->Tačna masa: 380.0.

1 1

[0286] U rastvor metil 3-bromo-4-[[(1R)-1-[(1R)-1-hidroksietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (600 mg) u DMA (5 mL) prečišćen sa azotom dodata je Hunigova baza (0.3 mL, 1.73 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (0.16 g, 0.31 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj rerni tokom 5 minuta na 140°C. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom (60 mL) i prečišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući metil (3R)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (160 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.73 -3.87 (m, 6 H) 3.87 - 3.93 (m, 1 H) 4.09 (br s, 1 H) 4.94 (br d, J=4.0 Hz, 1 H) 5.93 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1 H) 7.31 (br s, 1 H) 7.69 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.60 min. m/z : 299 (M-H)<->Tačna masa: 300.1.

[0287] Metil (3R)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (160 mg) i 3,4-difluoroanilin (76 mg, 0.59 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (2.4 mL, 1 M u THF, 2.4 mmol) i reakciona smeša je mešana 60 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 3,4-difluoroanilin (21 mg, 0.16 mmol) što je praćeno da dodavanjem litijum bis(trimetilsilil)amida (1 mL, 1 M u THF, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni dvaput (etil acetat u heptanu od 0 do 100 %) i zatim preparativnu HPLC (Hypersil C18 BDS-3µm,100 x 4.6 mm) Mobilna faza (NH4HCO30.2% u vodi, ACN) dajući jedinjenje 69 (68 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 4.11 (br s, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 5.81 (dd, J=12.7, 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.22 (br s, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 10.74 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.79 min. m/z : 396 (M-H)<->Tačna masa: 397.1.

Jedinjenje 70: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid.

[0288]

1 2

[0289] Jedinjenje 69 (32 mg) rastvoreno je u MeOH (40 mL). Pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (24 mg, 0.022 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i filtrat je uparen do suva da se dobije beli ostatak koji je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 100%) dajući jedinjenje 70 (23 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.44 (q, J=12.1 Hz, 1 H), 1.90 (br dd, J=14.1, 6.6 Hz, 1 H), 2.78 (br t, J=13.2 Hz, 1 H), 3.02 (br dd, J=15.3, 5.4 Hz, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 4 H), 4.61 (br d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.69 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 3 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 10.48 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.79 min. m/z : 398 (M-H)<->Tačna masa: 399.1

Jedinjenje 71: (3S)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0290]

[0291] Jedinjenje 71 (11.2 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 38, koristeći 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.88 (dd, J=14.1, 4.8 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H) 4.67 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1 H) 7.48 -7.55 (m, 2 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.45 -8.50 (m, 2 H) 9.55 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z : 456 (M+H)<+>Tačna masa: 455.1.

Jedinjenje 72: terc-butil 4-[6-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-3-il]piperidin-1-karboksilat.

[0292]

1

[0293] U ohlađeni (-78°C) rastvor terc-butil 4-(1-amino-2-metoksi-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilata (1 g) u THF (50 mL) dodat je kap po kap litijum aluminijum hidrid (3.56 mL, 1 M u THF, 3.562 mmol) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 3 sata i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Pažljivo je dodat natrijum sulfat dekahidrat (1.72 g, 5.34 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Dodat je Na2SO4i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% MeOH/NH3(90/10) u DCM preko zapremine 10 kolona. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući terc-butil 4-(1-amino-2-hidroksi-etil)piperidin-1-karboksilat (513 mg) u vidu ulja.

[0294] Jedinjenje 72 (127 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći terc-butil 4-(1-amino-2-hidroksi-etil)piperidin-1-karboksilat umesto DL-alaninola i zagrevanje 6 sati na 110 °C umesto 2 sata na 140 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.71 (br t, J=12.7 Hz, 3 H), 2.67 (br s, 2 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.71 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 7.35 -7.45 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.62 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.85 (ddd, J=13.2, 7.4, 2.4 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 539 (M-H)<->Tačna masa: 540.2.

Jedinjenje 73: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(4-piperidil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0295]

1 4

[0296] Jedinjenje 72 (119 mg) je suspendovano u DCM (5 mL). Dodata je TFA (0.25 mL, 3.30 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD - 10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN). Frakcije proizvoda su sakupljene dajući jedinjenje 73 (21 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 2 H), 1.51 - 1.71 (m, 3 H), 1.75 (s, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 3 H), 3.95 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J=12.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.57 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.34 - 9.48 (m, 1 H); Metod B; Rt: 0.72 min. m/z : 441 (M+H)<+>Tačna masa: 440.1.

Jedinjenje 74: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0297]

[0298] Jedinjenje 74 (29 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 38, koristeći 4-fluoro-3-metilanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 4.67 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.7, 5.1 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.49 (br d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H), 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z : 445 (M+H)<+>Tačna masa: 444.1.

Jedinjenje 75: (3S)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-7-metil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0299]

1

[0300] Jedinjenje 75 (5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 38, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.87 (br dd, J=14.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (br s, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.65 (dd, J=12.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=48.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 3 H), 8.02 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z : 481 (M+H)<+>Tačna masa: 480.1.

Jedinjenje 76: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-3-(1-metil-4-piperidil)-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0301]

[0302] Jedinjenje 73 (109 mg) rastvoreno je u MeOH (1 mL) i DCE (2 mL). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je formaldehid (22 µL, 1.09 g/mL, 0.297 mmol) praćen sa natrijum cijanoborohidridom (33 mg, 0.50 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvarač je uparen i ostatak je podeljen između NaOH (vod., 1M) i Me-THF. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% DCM/NH3sol. u MeOH (90/10) u DCM preko zapremine 10 kolona. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu. Proizvod je kristalizovan iz smeše voda:MeOH dajući jedinjenje 76 (51 mg) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.47 (m, 3 H), 1.64 - 1.83 (m, 4 H), 2.09 - 2.16 (m, 3 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 3.39 - 3.53 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.95 (dd, J=12.9, 9.1 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J=13.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 3 H), 7.58 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 9.38 - 9.43 (m, 1 H); Metod B; Rt: 0.75 min. m/z : 455 (M+H)<+>Tačna masa: 454.1.

Jedinjenje 77: (3R)-N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0303]

1

[0304] Jedinjenje 77 (72.7 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 64, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.12 (s, 1 H), 3.85 (tdd, J=9.2, 9.2, 4.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.19 (quin, J=6.1 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J=13.0, 8.8 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=13.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.62 (t, J=55.5 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.71 -7.73 (m, 1 H), 7.74 - 7.75 (m, 1 H), 8.53 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.71 min. m/z: 415 (M-H)<->Tačna masa: 416.1.

Jedinjenje 78: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidil]-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0306] Mikrotalasna posuda je napunjena sa jedinjenjem 73 (50 mg, 0.11 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonatom (34 mg, 0.11 mmol), K2CO3(19 mg, 0.14 mmol) u acetonu (1 mL). Posuda je zatvorena i smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu preko zapremine 10 kolona. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu. Proizvod je triturisan u DiPE, filtriran i osušen pod vakuumom dajući jedinjenje 78 (38 mg) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.44 (m, 2 H), 1.44 -1.54 (m, 1 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 2.20 - 2.36 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 3 H), 7.59 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.38 - 9.43 (m, 1 H); Metod D; Rt: 2.06 min. m/z: 521 (M+H)<+>Tačna masa: 522.1.

1

Jedinjenje 79: N-(3,4-difluorofenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0308] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (2 g, 6.32 mmol) je rastvoren u DCM (100 mL). Ovome je dodata Hunigova baza (4.36 mL, 25.3 mmol). Ovome je dodat 4-metil-1-penten-3-amin (1.71 g, 12.6 mmol) u DCM (100 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći i koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući metil 3-bromo-4-(1-izopropilalilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.88 g) kao bež prah koji je korišćen kao takav. Metod B; Rt: 0.98 min. m/z: 379 (M+H)<+>Tačna masa: 378.0.

[0309] Metil 3-bromo-4-(1-izopropilalilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.70 g, 4.48 mmol) i TEA (0.62 mL, 0.73 g/mL, 4.48 mmol) u DMF (10 mL) su mešani i prečišćeni azotom tokom 5 minuta. Zatim je dodat bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (458 mg, 0.90 mmol) i mešanje i prečišćavanje je nastavljeno još 5 minuta. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem do 100°C tokom 75 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz podlogu od dikalita i isprana sa 150 mL EtOAc. Zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu i prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući smešu 2 izomera. Ova smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući metil 3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (203 mg). Metod B; Rt: 0.88 min. m/z: 299 (M+H)<+>Tačna masa: 298.1.

[0310] Smeša metil 3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilata (101 mg, 0.34 mmol) i 3,4-difluoroanilina (49 mg, 0.37 mmol) u THF (5 mL) tretirana je sa LiHMDS (0.64 mL, 1.06 M u THF, 0.68 mmol) i ovo je mešano tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa NH4Cl (vod.zas., 5 mL). Zatim je dodat fiziološki rastvor (5 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan koristeći EtOAc (2 X 10 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i dobijeni sirovi proizvod je

1

prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 79 kao žarko belu čvrstu supstancu (60.3 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.51 (m, 3 H) 1.51 -1.56 (m, 3 H) 3.20 - 3.24 (m, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.53 - 4.63 (m, 1 H) 6.21 (dd, J=12.32, 2.86 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=10.56 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=12.32, 2.64 Hz, 1 H) 7.76 -7.89 (m, 2 H) 7.95 - 8.05 (m, 1 H) 8.43 (ddd, J=12.87, 7.37, 2.64 Hz, 1 H) 10.23 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 1.90 min. m/z: 396 (M+H)<+>Tačna masa: 395.1. Ova racemična smeša je odvojena na njezine enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 79a i 79b. Metod E; Rt :

79a:1.22 min, 79b: 2.09 min.

Jedinjenje 80: N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-metoksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0311]

[0312] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (250 mg, 0.89 mmol), 2-amino-3-metoksi-3-metilbuterna kiselina (131 mg, 0.89 mmol) i Hunigova baza (0.46 mL, 0.75 g/mL, 2.68 mmol) su rastvoreni u DCM (5 mL) i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je direktno napunjena u patronu silike i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc:EtOH:AcOH 3:1:0.02 dajući 2-[(5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoksi-3-metil-buternu kiselinu (143 mg).

[0313] 2-[(5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoksi-3-metilbuterna kiselina (143 mg, 0.38 mmol) i 3,4-difluoroanilin (38 µL, 1.29 g/mL, 0.38 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1.88 mL, 1 M u THF, 1.88 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu

1

koristeći gradijent heptan do EtOAc:EtOH:AcOH 3:1:0.02 dajući 2-[[5-[(3,4-difluorofenil)-karbamoil]-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-3-metoksi-3-metilbuterna kiselina (123 mg).

[0314] 2-[[5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-3-metoksi-3-metil-buterna kiselina (123 mg, 0.27 mmol) je rastvoren u THF (10 mL) i kap po kap je dodat LAH (0.27 mL, 1 M u THF, 0.27 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je LAH (0.27 mL, 1 M u THF, 0.27 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena sa natrijum sulfat dekahidratom (128 mg, 0.4 mmol) praćeno dodavanjem Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja dobijen je uljasti ostatak koji je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptan do EtOAc:EtOH 3:1 dajući N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-metoksi-2-metil-propil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (17 mg).

[0315] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-metoksi-2-metilpropil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (17 mg, 0.038 mmol) i cezijum fluorid (23 mg, 0.15 mmol) su raspršeni u DMF (5 mL) i zagrevani na 100°C tokom 4 sata.

Reakciona smeša je direktno prečišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 80 (6.3 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.43 (m, 6 H), 3.19 (s, 3 H), 3.85 (br s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.82 - 4.93 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.04 min. m/z: 428 (M-H)<->Tačna masa: 429.1.

Jedinjenje 81: N-(3,4-difluorofenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0317] Tikvica za hidrogenaciju je isprana azotom i zatim napunjena sa Pd/C (10%) (10 mg, 0.0094 mmol). Ovome je pod azotom dodato jedinjenje 79 (50 mg, 0.13 mmol) u MeOH (30

11

mL). Dobijena suspenzija je zatim mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Zatim je smeša filtrirana preko podloge od dikalita pod konstantnim protokom azota i ova podloga je isprana sa MeOH (50 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i osušene u vakuum peći na 55°C dajući jedinjenje 81 (36 mg) u vidu svetlo belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=3.74 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 1.31 - 1.48 (m, 1 H) 1.68 (dq, J=12.90, 6.56 Hz, 1 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 1 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 6.90 (d, J=10.12 Hz, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 7.78 - 7.92 (m, 1 H) 10.48 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.03 min. m/z: 396 (M-H)<->Tačna masa: 397.1.

Jedinjenje 82: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0318]

[0319] Jedinjenje 82 (70.9 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 79, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.91 - 3.98 (m, 1 H) 5.70 (dd, J=12.43, 2.75 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=12.43, 2.75 Hz, 1 H) 7.06 - 7.43 (m, 3 H) 7.58 (s, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 8.06 (dd, J=6.27, 2.53 Hz, 1 H) 10.75 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.02 min. m/z: 426 (M-H)<->Tačna masa: 427.1.

Jedinjenje 83: N-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0320]

[0321] Jedinjenje 83 (216 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 2-amino-1,3-propandiol umesto DL-alaninola. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja preko noći na 100°C u DMF i jedinjenje 83 je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc:EtOH 3:1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.56 (dt, J=10.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.94 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=12.7, 1.9 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=6.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.36 -7.50 (m, 3 H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.81 min. m/z: 386 (M-H)<->Tačna masa: 387.1.

Jedinjenje 84: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0322]

[0323] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (10.8 g, 34.1 mmol) rastvoren je u ACN (200 mL) i dodati su (2S,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol hidrohlorid (4.99 g, 36.2 mmol) i Hunigova baza (14.7 mL, 0.75 g/mL, 85.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100 %) da se dobije metil 3-bromo-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-hidroksietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (11.4 g) kao beličasti prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.62 (br d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.91 - 4.95 (m, 1 H), 4.97 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 5.63 - 5.74 (m, 1 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.69 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.68 min. m/z: 379 (M-H)<->Tačna masa: 380.0.

[0324] U rastvor metil 3-bromo-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-hidroksietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (1.10 g, 2.89 mmol) u DMF (5 mL) prečišćen sa azotom dodata je Hunigova baza (0.55 mL, 0.75 g/mL, 3.17 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (147 mg, 0.29 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj rerni tokom 10 minuta na 130°C. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući metil (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (380 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, 7 H), 4.98 (br d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.69 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.59 min. m/z: 299 (M-H)<->Tačna masa: 300.1 i metil 3-acetil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 3.58 (br dd, J=15.7, 7.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.19 (br t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.68 (br d, J=9.3 Hz, 1 H); Metod B; Rt: 0.67 min. m/z: 299 (M-H)<->Tačna masa: 300.1

[0325] Metil (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (95 mg, 0.32 mmol) i 3,4-difluoroanilin (53 mg, 0.41 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (2 mL, 1 M u THF, 2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena posle 1 sata sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 4 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i upareni do suva. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN). Dobijeni proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100 %) da se dobije jedinjenje 84 (62 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.60 - 3.77 (m, 4 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 4.97 (br d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.52 (m, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 10.73 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.78 min. m/z: 396 (M-H)<->Tačna masa: 397.1.

Jedinjenje 85: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0327] Metil 3-bromo-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.44 g, 11.1 mmol), terc-butil N-(1-izopropilalil)karbamat (2.65 g, 13.3 mmol) i TEA (3 mL, 0.73 g/mL, 22.2 mmol) u DMF (5 mL) je mešan i prečišćen sa azotom tokom 5 minuta. Zatim je dodat bis(tri-terc-

11

butilfosfin)paladijum(0) (1.13 g, 2.22 mmol) i mešanje i prečišćavanje je nastavljeno još 5 minuta. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem do 100°C tokom 60 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz sloj dikalita i isprana sa EtOAc (150 mL). Zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu i prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući metil 3-[(E)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pent-1-enil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (3.31 g) u vidu ulja. Metod B; Rt: 1.18 min. m/z: 335 (M-H)<->Tačna masa: 336.2.

[0328] Tikvica za hidrogenaciju je isprana azotom i zatim napunjena sa Pd/C (10%) (733 mg, 0.69 mmol). Ovome je pod azotom dodat metil 3-[(E)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metilpent-1-enil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.20 g, 6.54 mmol) u MeOH (35 mL). Dobijena suspenzija je zatim mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Zatim je smeša filtrirana preko sloja dikalita pod konstantnim protokom azota i ovaj sloj je ispran sa MeOH (150 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu dajući metil 3-[3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pentil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.16 g) u vidu svetlog belog praha.

[0329] Metil 3-[3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pentil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (250 mg, 0.74 mmol) u DCM (10 mL) je tretiran sa hlorosulfonskom kiselinom (246 µL, 1.75 g/mL, 3.69 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C. Zatim je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i mešan je još sat vremena. Smeša je dodavana kap po kap u ledenu vodu (20 mL) i ovo je ekstrahovano sa 2-MeTHF (2 X 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući metil 3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (80 mg).

[0330] Metil 3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (80 mg, 0.27 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (36 mg, 0.27 mmol) u suvom THF (5 mL) su tretirani sa litijum bis(trimetilsilil)amidom (1.3 mL, 1 M u THF, 1.3 mmol) i ovo je mešano tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa NH4Cl (vod.zas., 5 mL). Zatim je dodat fiziološki rastvor (5 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan koristeći EtOAc (2 X 20 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 85 (17 mg) kao žarko belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=3.30 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=3.08 Hz, 3 H) 1.32 - 1.47 (m, 1 H) 1.69 (dq, J=12.96, 6.54 Hz, 1 H) 1.79 - 1.93 (m, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 6.91 (d, J=10.34 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.54 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=9.24, 4.84, 2.64 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.83, 2.75 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.97 min. m/z: 403 (M-H)<->Tačna masa: 404.1.

Jedinjenje 86: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0331]

[0332] Jedinjenje 86 (17 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 81, koristeći jedinjenje 82 umesto jedinjenja 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=3.30 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=3.30 Hz, 3 H) 1.32 - 1.46 (m, 1 H) 1.69 (dq, J=13.04, 6.73 Hz, 1 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.71 - 2.88 (m, 1 H) 2.95 - 3.11 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 6.89 (d, J=10.34 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=54.36 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 10.49 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.02 min. m/z: 428 (M-H)-Tačna masa: 429.1.

Jedinjenje 87: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

11

[0334] Jedinjenje 87 (55 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.60 - 3.77 (m, 4 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 4.97 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.97 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.85 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.74 min. m/z: 403 (M-H)<->Tačna masa: 404.1.

Jedinjenje 88: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0335]

[0336] Metil (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (200 mg, 0.67 mmol) rastvoren je u MeOH (30 mL). Pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (71 mg, 0.067 mmol). Reakciona smeša je smeštena pod atmosferu vodonika tokom 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i čvrste supstance su isprane sa metanolom (4 x 100 mL) i THF (4 x 100 mL). Filtrat je uparen do suva da se dobije metil (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (180 mg) u vidu belog praha. Metod B; Rt: 0.59 min. m/z: 301 (M-H)<->Tačna masa: 302.1.

[0337] Metil (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (90 mg, 0.24 mmol) i 3,4-difluoroanilin (40 mg, 0.31 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)-amid (1.6 mL, 1 M u THF, 1.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 4 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i upareni do suva. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150 mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN). Dobijeni proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 100 %) dajući jedinjenje 88 (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 1 H),

11

2.18 (br dd, J=14.3, 6.8 Hz, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 3.02 (br dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 10.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.78 min. m/z: 398 (M-H)<->Tačna masa: 399.1.

Jedinjenje 89: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-tetrahidropiran-4-il-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0338]

[0339] Jedinjenje 89 (320 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 2-amino-2-(oksan-4-il)etan-1-ol hidrohlorid umesto DL-alaninola. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja 90 minuta na 110°C u DMF i jedinjenje 83 je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.44 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 3 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.81 - 4.04 (m, 6 H), 4.72 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.62 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.80 min. m/z: 440 (M-H)<->Tačna masa: 441.1. Ova racemska smeša je razdvojena na enantiomere 89a (101 mg) i 89b (75 mg) pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2). Metod J; Rt : 89a: 1.39 min, 89b: 2.96 min.

Jedinjenje 90: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0340]

[0341] Jedinjenje 90 (38 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 88, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 1 H), 2.19 (br dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1

11

H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.05 (br dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 3.47 (sxt, J=6.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.73 min. m/z: 405 (M-H)<->Tačna masa: 406.1.

Jedinjenje 91: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0342]

[0343] Etil 3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilat (200 mg, 1.0 mmol) rastvoren je u THF (8 mL) pod azotom i dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju) (64 mg, 1.61 mmol) na sobnoj temperaturi i to je mešano 10 minuta pre dodavanja 2-(terc-butoksikarbonilamino)etil metansulfonata (361 mg, 1.51 mmol). Rastvor je zagrevan preko noći na 80 °C. Rastvor je ugašen sa ledenom vodom razblaženom sa EtOAc, ekstrahovan dva puta sa EtOAc, i kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent eluiranja (heptan/EtOAc od 100/0 do 50/50) dajući etil 3-[2-(terc-butoksikarbonilamino)etoksi]-1-metil-pirol-2-karboksilat (238 mg) u vidu ulja.

[0344] Etil 3-[2-(terc-butoksikarbonilamino)etoksi]-1-metil-pirol-2-karboksilat (235 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u DCM (4 mL) i dodata je hlorosulfonska kiselina (0.090 mL, 1.75 g/mL, 1.354 mmol) u inertnoj atmosferi na 0 °C i sve je mešano tokom 2 sata. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije 4-(2-aminoetoksi)-5-etoksikarbonil-1-metil-pirol-3-sulfonska kiselina (197 mg).

[0345] 4-(2-aminoetoksi)-5-etoksikarbonil-1-metil-pirol-3-sulfonska kiselina (197 mg, 0.6 mmol) je rastvorena u DCM (4 mL) i dodat je SOCl2(0.218 mL, 1.64 g/mL, 2.999 mmol) i rastvor je zagrevan tokom 2 sata na 70 °C. Rastvor je zajedno uparen sa toluenom do suva. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH i ugašen sa NaHCO3(vod. sat.). Višak soli je filtriran, a ostatak koncentrovan u vakuumu. Sirovi produkt je zatim prečišćen na silicijum dioksidu

11

koristeći DCM/MeOH od gradijenta 100/0 do 90/10 dajući etil 7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksilat (85 mg) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.62 - 3.70 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 4 H) 4.87 (br s, 1 H) 7.03 (s, 1 H).

[0346] Etil 7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksilat (67 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u THF (4 mL) i dodat je 5-amino-2-fluoro-benzonitril (33 mg, 0.24 mmol) praćeno sa litijum bis(trimetilsilil)-amidom (0.87 mL, 1 M u THF, 0.87 mmol) na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom i sve je mešano tokom 2 sata. Rastvor je ugašen sa NH4Cl (sat., vod.) i organske materije su uklonjene u vakuumu, razblažen sa DCM, razdvojen, osušen sa Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Sirovi produkt je zatim prečišćen putem preparativne HPLC dajući jedinjenje 91 (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.77 - 3.83 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.43 - 4.47 (m, 2 H), 4.72 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.72 (ddd, J=9.1, 4.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=5.4, 2.8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.82 min. m/z: 363 (M-H)<->Tačna masa: 364.1.

Jedinjenje 92: (3S)-3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0347]

[0348] U ohlađeni rastvor (S)-(-)-3-boc-2,2-dimetiloksazolidin-4-karboksaldehida u suvom THF (20 mL) na -78°C dodat je ciklopropilmagnezijum bromid (4.83 mL, 1M u THF, 4.83 mmol). Reakciona smeša je zagrevana polako do sobne temperature i mešana tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 ml) i zatim je dodat EtOAc (10 ml) da bi se ekstrahovao produkt (dodato je nešto NaCl da bi se sav THF izvukao iz vodenog sloja). Vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni do suva i sirovo ulje je prečišćeno na silicijum dioksidu (od 0% do 40% EtOAc u heptanu). Sve čiste frakcije su sakupljene i uparene da se dobije terc-butil (4S)-4-[ciklopropil(hidroksi)metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilat (679 mg) kao bistro žuto

11

ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.20 - 0.65 (m, 4 H), 0.75 - 0.99 (m, 1 H), 1.38 - 1.78 (m, 15 H), 2.98 - 3.57 (m, 2 H), 3.87 - 4.35 (m, 3 H).

[0349] HCl (2.35 mL, 4 M u dioksanu, 9.41 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (4S)-4-[ciklopropil(hidroksi)metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilata (679 mg, 2.35 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 150 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući (2S)-2-amino-1-ciklopropilpropan-1,3-diol hidrohlorid (308 mg) koji je korišćen kao takav.

[0350] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (667 mg, 2.47 mmol) je dodat u rastvor (2S)-2-amino-1-ciklopropil-propan-1,3-diol hidrohlorida (308.26 mg, 2.35 mmol) i Hunigove baze (2.56 mL, 0.75 g/mL, 14.8 mmol) u DCM (15 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Deo DCM je koncentrovan i reakciona smeša je direktno prečišćena na silicijum dioksidu (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100) da se dobije etil 4-[[(1S)-2-ciklopropil-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (756 mg). Metod B; Rt: 0.66 min. m/z: 363 (M-H)<->Tačna masa: 364.1.

[0351] Litijum bis(trimetilsilil)amid (5.5 mL, 1 M u THF, 5.5 mmol) dodat je u kapima u rastvor etil 4-[[(1S)-2-ciklopropil-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (400 mg, 1.1 mmol) i 3,4-difluoroanilina (0.13 mL, 1.29 g/mL, 1.32 mmol) u THF (15 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i razblažena u etil acetatu. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100) da se dobije 4-[[(1S)-2-ciklopropil-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid (250 mg).

[0352] Cezijum fluorid (272 mg, 1.79 mmol) dodat je u rastvor 4-[[(1S)-2-ciklopropil-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamida (200 mg, 0.45 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silicijum dioksidu (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100). Dobijeni produkt je prečišćen putem preparativne SFC (Stacionarna

12

faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH-iPrOH (50-50) 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 92a (34 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.50 (m, 4 H), 0.98 - 1.10 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.78 min. m/z: 426 (M-H)<->Tačna masa: 427.1, i jedinjenje 92b (11 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 - 0.47 (m, 4 H), 0.95 - 1.08 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 3.82 (s, 4 H), 3.93 - 4.10 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=12.7, 1.4 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.34 - 7.49 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.35 - 9.48 (m, 1 H); Metod D; Rt: 1.77 min. m/z: 426 (M-H)<->Tačna masa: 427.1 koji su 2 epimera od jedinjenja 92. Metod P; Rt : 92a: 1.88 min, 92b: 2.27 min.

Jedinjenje 93: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0353]

[0354] Metilmagnezijum bromid (12.7 mL, 3 M, 38.2 mmol) dodat je u rastvor (R)-3-terc-butil 4-metil 2,2-dimetiloksazolidin-3,4-dikarboksilata (3 g, 1.08 g/mL, 11.6 mmol) u THF (100 mL) na -20°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 4h i zatim je reakciona smeša ugašena sa NH4Cl (sat., vod.) i razblažena u EtOAc. Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (dva puta). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu (heptan/EtOAc 100/0 do 70/30 da se dobije terc-butil (4R)-4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilat (2.11 g) kao svetlo žuto ulje.

[0355] Jedinjenje 93 (188 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 92, koristeći terc-butil (4R)-4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilat umesto terc-butil (4S)-4-[ciklopropil(hidroksi)metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilata.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 1 H), 2.19 (br dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.05 (br dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 3.47 (sxt, J=6.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.73 min. m/z: 405 (M-H)<->Tačna masa: 406.1.

Jedinjenje 94: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0356]

[0357] Jedinjenje 94 (300 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći (S)-(-)-3-terc-butoksikarbonil-4-metoksikarbonil-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin umesto (R)-3-terc-butil 4-metil 2,2-dimetiloksazolidin-3,4-dikarboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.55 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.92 (dd, J=12.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.96 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.54 (m, 4 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1. MP: 234.1 °C.

Jedinjenje 95: N-(3,4-difluorofenil)-3-[hidroksi(3-piridil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0359] U rastvor KOH (2.48 g, 44.2 mmol) u EtOH (100 mL) na 0°C dodat je 3-piridinkarboksaldehid (4.66 mL, 1.14 g/mL, 48.6 mmol) i etil izocijanoacetat (4.85 mL, 1.03 g/mL, 44.2 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata i zatim koncentrovana dajući ulje. Ovo je ponovo rastvoreno u HCl (37% u H2O, 50 mL) i zagrevano na 60°C tokom 2 sata. Nastali talog je filtriran da bi se dobila 2-amino-3-hidroksi-3-(3-piridil)propanska kiselina (8.3 g).

[0360] U tikvici od 250 mL rastvorena je 2-amino-3-hidroksi-3-(3-piridil)propanska kiselina (8.3 g, 32.5 mmol) u suvom MeOH (50 mL) i ohlađena na 5°C. SOCl2(11.8 mL, 1.64 g/mL, 163 mmol) je dodat u kapima i nakon dodavanja reakcija je zagrevana na refluksu 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i podeljena između DCM i NaHCO3(sat., vod.). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen do suva dajući metil 2-amino-3-hidroksi-3-(3-piridil)propanoat (8.76 g) kao svetlo žuto ulje.

[0361] Metil 2-amino-3-hidroksi-3-(3-piridil)propanoat (8.76 g, 32.5 mmol), BOC-anhidrid (7.32 g, 32.5 mmol) i Et3N (22.6 mL, 0.73 g/mL, 163 mmol) su rastvoreni u THF (150 mL) i mešani 3 sata na sobnoj temperaturi. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen na vodu i 2-MeTHF. Organski sloj je uklonjen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptan do EtOAc:EtOH 3:1 dajući metil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-hidroksi-3-(3-piridil)propanoat (3.3 g). Metod B; Rt: 0.65 min. m/z: 295 (M-H)<->Tačna masa: 296.1.

[0362] Metil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-hidroksi-3-(3-piridil)propanoat (3.3 g, 11.1 mmol) je prebačen u dioksan (100 mL). Dodat je LAH (12 mL, 1 M u THF, 12 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa natrijum sulfat dekahidratom (550 mg, 1.7 mmol) i zatim osušena sa MgSO4. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptan do EtOAc:EtOH 3:1 dajući terc-butil N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-2-(3-piridil)etil]-karbamat (763 mg) u vidu belog praha.

[0363] Terc-butil N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-2-(3-piridil)etil]karbamat (350 mg, 1.3 mmol) rastvoren je u DCM (10 mL). Dodata je TFA (300 µL, 1.49 g/mL, 3.91 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Dodata je TFA (300 µL, 1.49 g/mL, 3.91 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 dana na 40 °C. Dodata je Hunigova baza (2.25 mL, 0.75 g/mL, 13.04 mmol) i ova reakciona smeša je kao takva korišćena u daljoj sintezi.

[0364] Jedinjenje 95 (15.2 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 63, koristeći prethodno opisanu reakcionu smešu umesto (1S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propandiola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 -4.06 (m, 1 H), 4.82 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.99 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.91 (br s, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 4 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.78 (dt, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 8.48 (dd, J=4.8,

12

1.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.84 min. m/z: 463 (M-H)-Tačna masa: 464.1.

Jedinjenje 96: (3R)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0365]

[0366] Jedinjenje 96 (177 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.64 - 3.76 (m, 4 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 4.96 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 8.07 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 10.75 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.81 min. m/z: 428 (M-H)<->Tačna masa: 429.1. MP: 182.3 °C.

Jedinjenje 97: (3R)-N-(2-bromo-4-piridil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0367]

[0368] Jedinjenje 97 (134 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 4-amino-2-bromopiridin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.64 - 3.91 (m, 5 H), 4.98 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 11.04 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.69 min. m/z: 439 (M-H)<->Tačna masa: 440.0.

Jedinjenje 98: (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-23-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0369]

[0370] Jedinjenje 98 (146 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.54 - 3.74 (m, 4 H), 3.76 - 3.90 (m, 1 H), 4.98 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 3 H), 10.85 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1. MP: 244.0 °C.

Jedinjenje 99: (3R)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0371]

[0372] Jedinjenje 99 (134 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 4-fluoro-3-metilanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.64 - 3.76 (m, 4 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 4.96 (br d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.37 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.80 min. m/z: 392 (M-H)<->Tačna masa: 393.1.

Jedinjenje 100: (3R)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-(1-hidroksi-1-metiletil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0373]

12

[0374] Jedinjenje 100 (216 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.55 (br t, J=9.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.95 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.06 - 7.37 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.04 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1.

Jedinjenje 101: (3S)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil] -3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0375]

[0376] Jedinjenje 101 (132.8 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.55 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (dd, J=12.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.95 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.04 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.89 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1. MP: 214.4 °C.

Jedinjenje 102: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0377]

12

[0378] Rastvor terc-butil (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)heks-5-inoata (5.03 g, 15.8 mmol) i etil izocijanoacetata (5.10 g, 42.8 mmol) u dioksanu (15 mL) dodat je kap po kap na 90 °C tokom 45 minuta u rastvor etil izocijanoacetata (1.50 g, 12.6 mmol) u dioksanu (20 mL) pri čemu je suspendovan srebro karbonat (947 mg, 3.44 mmol). Reakciona smeša je zagrevana i dalje mešana na ovoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana dok je još vruća i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika koloni koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu što je dovelo do etil 3-[(3R)-3-(benziloksikarbonilamino)-4-tercbutoksi-4-okso-butil]-1H-pirol-2-karboksilata (1.98 g) u vidu bistrog ulja.

[0379] TFA (5.3 mL, 1.49 g/mL, 69 mmol) je dodata u etil 3-[(3R)-3-(benziloksikarbonilamino)-4-terc-butoksi-4-okso-butil]-1H-pirol-2-karboksilat (1.98 g, 4.6 mmol) u DCM (50 mL) i mešan je tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u DMF (50 mL). Dodati su MeI (6.24 mL, 2.28 g/mL, 100 mmol) i Cs2CO3(13 g, 40 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i direktno punjena u uložak sa silikom. Primenjen je gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 3-[(3R)-3-(benziloksikarbonilamino)-4-metoksi-4-okso-butil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.70 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.27 -7.42 (m, 5 H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 2.07 min. m/z: 401 (M-H)<->Tačna masa: 402.2.

[0380] Hlorosulfonska kiselina (112 mg, 0.96 mmol) je dodata u rastvor etil 3-[(3R)-3-(benziloksikarbonilamino)-4-metoksi-4-okso-butil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (193 mg, 0.48 mmol) u DCM (20 mL) i mešana tokom 1 sata. Dodat je tionil hlorid (285 mg, 2.4 mmol) i reakciona smeša je mešana i refluksovana 2 sata i zatim je ohlađena na ledenom kupatilu i ugašena sa metanolom (1mL). Smeša je sipana u NaHCO3(vod.zas., 100mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 X 50mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući O6-etil O3-metil (3R)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-3,6-dikarboksilat (58.8 mg) u vidu belog praha.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.81 (br dd, J=14.1, 12.1 Hz, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.22 - 4.30 (m,

12

3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.74 (d, J=9.9 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 1.60 min. m/z: 329 (M-H)<->Tačna masa: 330.1.

[0381] Metilmagnezijum hlorid (0.12 mL, 3 M, 0.35 mmol) dodat je u O6-etil O3-metil (3R)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-3,6-dikarboksilat (58.8 mg, 0.168 mmol) u THF (10 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je ostavljena da odmah dostigne sobnu temperaturu. Druga jednaka količina metilmagnezijum hlorida (0.12 mL, 3 M, 0.35 mmol) dodata je na -78 °C i reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Dodat je metilmagnezijum hlorid (0.04 mL, 3 M, 0.12 mmol) na 20 °C i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa HCl (vod., 1M, 30 mL) razblažena sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagel koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil (3R)-3 -(1 -hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (26 mg) u vidu bistrog ulja. Metod D; Rt: 1.46 min. m/z: 329 (M-H)<->Tačna masa: 330.1.

[0382] Litijum bis(trimetilsilil)amid (0.32 mL, 1 M u THF, 0.32 mmol) dodat je u rastvor etil (3R)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilata (26 mg, 0.0787 mmol) i 3,4-difluoroanilina (21 mg, 0.16 mmol) u THF (2 mL) i mešan tokom 30 minuta. Dodata je još 3 puta ta količina 3,4-difluoroanilina (21 mg, 0.16 mmol) i litijum bis(trimetilsilil)-amid (0.32 mL, 1 M u THF, 0.32 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom NH4Cl (vod.zas., 10 mL), razblažena sa fiziološkim rastvorom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagel koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, a ostatak podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu koristeći gradijent od 5 do 30% iPrOH u heptanu dajući jedinjenje 102 (12 mg) u vidu bež smole.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.31 (m, 6 H), 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 1.70 (br s, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.17 (td, J=7.7, 5.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.67 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.70 (ddd, J=12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.58 min. m/z: 412 (M-H)<->Tačna masa: 413.1; MP: 218.2 °C.

12

Jedinjenje 103: (3R)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0383]

[0384] Jedinjenje 96 (109 mg, 0.25 mmol) rastvoreno je u MeOH (30 mL). Pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (27 mg, 0.025 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i čvrste supstance su isprane sa THF (4 x 80 mL). Filtrat je uparen do suva i ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije jedinjenje 103 (70 mg) u vidu belog praha.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.19 - 1.37 (m, 1 H), 2.19 (br dd, J=14.3, 6.8 Hz, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.05 (br dd, J=15.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.80 min. m/z: 430 (M-H)<->Tačna masa: 431.1. MP: 274.7 °C.

Jedinjenje 104: (3R)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0385]

[0386] Jedinjenje 98 (75 mg, 0.18 mmol) rastvoreno je u MeOH (30 mL). Pod atmosferom azota dodat je Pd/C (10%) (19 mg, 0.018 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i čvrste supstance su isprane sa THF (4 x 80 mL). Filtrat je uparen do suva i ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije jedinjenje 104 (37 mg) u vidu belog praha.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.19 - 1.36 (m, 1 H), 2.18 (br dd, J=14.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.71 - 2.80 (m, 1 H), 3.02 (br dd, J=15.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.16 - 3.28 (m,

12

1 H), 3.33 - 3.54 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.58 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z: 416 (M-H)<->Tačna masa: 417.1.

Jedinjenje 105: (3R)-3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0387]

[0388] Jedinjenje 105 (310 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 92, koristeći (R)-(-)-3-boc-2,2-dimetiloksazolidin-4-karboksaldehid umesto (S)-(-)-3-boc-2,2-dimetiloksazolidin-4-karboksaldehid. Dobijeni produkt je prečišćen putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 105a (60 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.16 - 0.27 (m, 1 H), 0.27 - 0.36 (m, 1 H), 0.36 - 0.48 (m, 2 H), 0.94 - 1.09 (m, 1 H), 3.13 (dt, J=7.5, 4.0 Hz, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J=12.7, 1.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.52 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.77 min. m/z: 426 (M-H)<->Tačna masa: 427.1; MP: 243.0 °C, i jedinjenje 105b (203 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.22 - 0.41 (m, 3 H), 0.41 - 0.53 (m, 1 H), 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.77 min. m/z: 426 (M-H)<->Tačna masa: 427.1; MP: 244.8 °C, koja su 2 epimera od jedinjenja 105. Metod K; Rt : 105a: 1.98 min, 105b: 1.68 min.

Jedinjenje 106: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0389]

1

[0390] Jedinjenje 106 (134 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.55 (br t, J=9.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.93 (dd, J=12.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.99 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 8.06 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.9 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.83 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1; MP: 260.1 °C.

Jedinjenje 107: (3S)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0392] Jedinjenje 107 (111.4 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.55 (br t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.93 (dd, J=12.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.99 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 8.06 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.9 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1. MP: 259.8 °C.

Jedinjenje 108: N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0393]

1 1

[0394] Jedinjenje 108 (10.8 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 85, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.89 (m, 3 H) 0.89 - 0.92 (m, 3 H) 1.32 - 1.47 (m, 1 H) 1.62 -1.74 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 6.73 - 7.08 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 1 H) 8.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z: 411 (M-H)<->Tačna masa: 412.1.

Jedinjenje 109: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0395]

[0396] Jedinjenje 109 (16.1 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 85, koristeći 4-fluoro-3-metilanilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (dd, J=6.82, 3.52 Hz, 6 H) 1.38 (q, J=11.88 Hz, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.86 (br dd, J=13.97, 6.71 Hz, 1 H) 2.22 (d, J=1.32 Hz, 3 H) 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 6.87 (br d, J=10.12 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 10.23 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.03 min. m/z: 392 (M-H)<->Tačna masa: 393.1.

Jedinjenje 110: N-(3,4-difluorofenil)-3-(dimetilaminometil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0397]

[0398] Jedinjenje 83 (105 mg, 0.27 mmol), MsCl (31 µL, 1.48 g/mL, 0.41 mmol) i TEA (150 µL, 0.73 g/mL, 1.08 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL) i mešani su tokom 2 sata. Dodata je voda i pojavio se talog. Ovo je odfiltrirano, triturisano sa DIPE i osušeno dajući [6-[(3,4-

1 2

difluorofenil)karbamoil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-3-il]metil metansulfonat (64 mg) u vidu belog praha.

[0399] [6-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b]-[1,4,5]oksatiazepin-3-il]metil metansulfonat (10 mg, 0.021 mmol) rastvoren je u dimetilaminu (3 mL, 2M u THF) i mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući jedinjenje 110 (2 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 6 H), 2.42 (dd, J=12.2, 5.8 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=12.2, 9.6 Hz, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 1 H), 3.86 - 3.97 (m, 4 H), 4.14 (dd, J=13.0, 5.7 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J=13.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.07 -7.15 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z: 413 (M-H)-Tačna masa: 414.1.

Jedinjenje 111: (3R)-N-(2-bromo-4-piridil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0400]

[0401] Jedinjenje 111 (20.5 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 90, koristeći 4-amino-2-bromopiridin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.22 - 1.34 (m, 1 H), 2.18 (br dd, J=14.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.72 - 2.81 (m, 1 H), 3.03 (br dd, J=14.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.47 (sxt, J=6.2 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.68 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.67 min. m/z: 441 (M-H)<->Tačna masa: 442.0.

Jedinjenje 112: (3R)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0402]

1

[0403] Jedinjenje 112 (56 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 90, koristeći 4-fluoro-3-metilanilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.29 (q, J=11.9 Hz, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.02 (br dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.47 (sxt, J=6.2 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.66 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.79 min. m/z: 394 (M-H)<->Tačna masa: 395.1. MP: 287.3 °C.

Jedinjenje 113: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0404]

[0405] U rastvor metil 3-acetil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (1000 mg, 3.33 mmol) u THF (15 mL) u atmosferi azota na -78°C dodat je metilmagnezijum bromid (2.55 mL, 3 M u dietil etru, 7.66 mmol). Reakciona smeša je mešana 90 minuta na -78 °C. U reakcionu smešu dodat je metilmagnezijum bromid (2.55 mL, 3 M u dietil etru, 7.66 mmol) i reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 4 mL) i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakciona smeša se filtrira i čvrste supstance su isprane sa THF (3 x 100 mL). Filtrat je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen (Na2SO4), te koncentrovan da se dobije bela pena. Ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije metil 3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (910 mg) u vidu belog praha.

[0406] Metil 3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (220 mg, 0.63 mmol) i 3,4-difluoroanilin (106 mg, 0.82 mmol) su

1 4

rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis-(trimetilsilil)amid (4.11 mL, 1 M u THF, 4.11 mmol) i reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 2-MeTHF (2 X 4 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen koristeći preparativnu HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN). Dobijeni proizvod (222 mg) je razdvojen na njegove enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 113 (105 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.24 - 1.39 (m, 1 H), 2.16 (br dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.66 - 2.78 (m, 1 H), 3.03 (br dd, J=14.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.22 - 3.35 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.83 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 10.47 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 1.60 min. m/z: 412 (M-H)<->Tačna masa: 413.1; MP: 217.7 °C i jedinjenje 102 (105 mg). Metod F; Rt : 113: 1.15 min, 102: 1.85 min.

Jedinjenje 114: N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksi-2-metil-propil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0407]

[0408] Ohlađenom rastvoru (-78 °C) etil 2-(dibenzilamino)acetata (2.0 g, 7.1 mmol) u suvom THF dodat je kap po kap litijum bis(trimetilsilil)amid (24.7 mL, 1 M u THF, 24.7 mmol) uz održavanje temperature ispod -50°C. Rastvor je mešan tokom 30 min na -78 °C. Polako je dodat izobutiraldehid (2.32 mL, 0.79 g/mL, 24.7 mmol) održavajući temperaturu ispod -50°C i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je zagrejana na 0°C i zatim je ugašena sa NH4Cl (sat., vod.). Zatim je dodat EtOAc radi ekstrahovanja proizvoda. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni. Ostatak je prečišćen i razdvojen u njegova 2 dijastereoizomera hromatografijom na silikagel koloni (0% do 50% EtOAc u heptanu) dajući dijastereoizomer 1 (492 mg);<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.60 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 - 1.02 (m, 3 H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 3.27 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 3.41 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 3.84 (dd, J=9.9, 3.1 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 4.21 - 4.40 (m, 2 H), 7.18 - 7.39 (m, 10 H); Metod D; Rt: 2.54

1

min. m/z: 356 (M+H)<+>Tačna masa: 355.2 i dijastereoizomer 2 (1.45 g);<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.35 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 3.32 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.44 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 3.83 - 3.87 (m, 1 H), 3.90 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 4.23 - 4.45 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 8 H); Metod D; Rt: 2.47 min. m/z: 356 (M+H)<+>Tačna masa: 355.2

[0409] U rastvor dijastereoizomera 2 (1.35 g, 3.81 mmol) u suvom THF (30 mL) dodat je LAH (2.29 mL, 1 M u THF, 4.57 mmol) na -70°C. Reakciona smeša je zagrevana polako do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je LAH (0.20 mL, 1 M u THF, 0.20 mmol) i reakciona smeša je mešana 4.5 sata. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa EtOAc (30 mL) i mešana je tokom 5 minuta. Zatim je dodat Na2SO4.10H2O i ovo je ponovo mešano tokom 15 min. Zatim je dodat bezvodni Na2SO4. Čvrste materije su uklonjene filtiriranjem i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu (0% do 50% EtOAc u DCM) dajući 2-(dibenzilamino)-4-metil-pentan-1,3-diol (1.19 g) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.44 - 1.73 (m, 2 H), 1.99 (dtd, J=13.6, 6.8, 6.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.79 (q, J=5.9 Hz, 1 H), 3.61 - 3.86 (m, 6 H), 3.96 (dd, J=11.1, 6.3 Hz, 1 H), 7.14 - 7.45 (m, 10 H); Metod D; Rt: 2.19 min. m/z: 314 (M+H)<+>Tačna masa: 313.2.

[0410] Pd(OH)2/C (50% m/m u odnosu na A) dodat je u rastvor 2-(dibenzilamino)-4-metilpentan-1,3-diol u degaziranom MeOH i dobijena suspenzija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se filtrira kroz podlogu od dikalita i koncentrovana je u vakuumu dajući 2-amino-4-metilpentan-1,3-diol (485 mg)<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.79 (dq, J=13.5, 6.8 Hz, 1 H), 2.44 (br s, 4 H), 3.00 (q, J=4.7 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1 H), 3.65 - 3.81 (m, 2 H).

[0411] 2-amino-4-metil-pentan-1,3-diol (485 mg, 3.64 mmol) je suspendovan u DCM (20 mL) i dodat je DIPEA (1.26 mL, 0.75 g/mL, 7.28 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta. Dodat je etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (982 mg, 3.64 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je razblažena sa nešto DCM i zatim je ugašena sa NaHCO3(vod. sat.). Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0% do 100% EtOAc u DCM) dajući etil 3-fluoro-4-[[2-

1

hidroksi-1-(hidroksimetil)-3-metil-butil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (870 mg) kao belu lepljivu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.28 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 1.45 min. m/z: 367 (M+H)<+>Tačna masa: 366.1.

[0412] U rastvor etil 3-fluoro-4-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-3-metil-butil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (410 mg, 1.06 mmol) i 3,4-difluoroanilina (0.13 mL, 1.29 g/mL, 1.28 mmol) u suvom THF (10 mL) dodat je u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (5.3 mL, 1 M u THF, 5.3 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod. sat.) i zatim je razblažena sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa dietiletrom tako da gradi N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-3-metil-butil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (253 mg) kao belu čvrstu supstancu.

[0413] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-3-metil-butil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (253 mg, 0.55 mmol) i cezijum fluorid (335 mg, 2.21 mmol) su rastvoreni u suvom DMF i zagrevani preko noći na 110°C. Reakciona smeša je polako dodavana u smešu led/voda. Kad suspenzija dostigne sobnu temperaturu, formirana žuta čvrsta supstanca se odfiltrira. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom. Čvrsta supstanca i sirov etar su ponovo rastvoreni u MeOH i upareni zajedno sa dikalitom da se prečiste hromatografijom na silikagelu (0% do 75% EtOAc u DCM) dajući jedinjenje 114. Ova racemična smeša je razdvojena u enantiomere 114a (69 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.01 (quind, J=6.8, 6.8, 6.8, 6.8, 3.0 Hz, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.7, 1.9 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.68 (m, 4 H), 7.87 (ddd, J=13.1, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.83 min. m/z: 430 (M+H)<+>Tačna masa: 429.1; MP: 245.7 °C i 114b (62 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.01 (quind, J=6.8, 6.8, 6.8, 6.8, 3.1 Hz, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 3 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5,

1

2.4 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.84 min. m/z: 430 (M+H)<+>Tačna masa: 429.1; MP: 247.3 °C, pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2). Metod K; Rt: 114a:1.18 min, 114b: 1.79 min.

Jedinjenje 115: (3R)-3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-N-[3-(difluorometil)-4-fluorofenil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0414]

[0415] Jedinjenje 115 (541 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 105, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemična smeša je odvojena u njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 115a (130 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 - 0.55 (m, 4 H), 0.98 - 1.12 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 3.55 -3.70 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.02 (dd, J=12.9, 9.1 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.01 (br d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.02 - 7.40 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.76 - 7.89 (m, 1 H), 8.05 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z: 458 (M-H)<->Tačna masa: 459.1 i 115b (44 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.16 - 0.27 (m, 1 H), 0.27 - 0.36 (m, 1 H), 0.37 - 0.50 (m, 2 H), 0.95 - 1.09 (m, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1 H), 5.00 (br d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.02 - 7.57 (m, 4 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 8.03 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 9.48 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z: 458 (M-H)<->Tačna masa: 459.1; MP: 240.7 °C. Metod N; Rt: 115a: 1.75 min, 115b: 2.01 min.

Jedinjenje 116: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

1

[0417] Jedinjenje 116 (200 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 113, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemična smeša je odvojena na njezine enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 116a (54 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.28 - 1.39 (m, 1 H), 2.17 (br dd, J=14.0, 6.5 Hz, 1 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 3.06 (br dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.84 (br d, J=10.6 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.49 min. m/z: 419 (M-H)<->Tačna masa: 420.1 i 116b (52 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.34 (q, J=11.5 Hz, 1 H), 2.17 (br dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 3.06 (br dd, J=14.5, 6.2 Hz, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.84 (br d, J=10.6 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.49 min. m/z: 419 (M-H)<->Tačna masa: 420.1. Metod F; Rt : 116a:1.29 min, 116b: 2.03 min.

Jedinjenje 117: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0418]

[0419] Rastvor DMF (5 ml) metil 3-acetil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilata (156 mg, 0.52 mmol), (trifluorometil)-trimetilsilana (220 mg, 1.55 mmol) i TBAF (13.5 mg, 0.052 mmol) mešan je na 100 °C tokom 2 sata. U reakcionu smešu su dodati (trifluorometil)trimetilsilan (220 mg, 1.55 mmol) i CsF (79 mg. 0.52 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 1 sata. Zatim je smeša ohlađena do sobne temperature i dodata je HCl (vod., 1M. 2 ml). Posle 18 sati, smeša je ugašena sa NaHCO3(vod.zas., 20 mL), i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (4 x 6 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, isparavanje i prečišćavanje putem hromatografije na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) dalo je metil 7-metil-1,1-diokso-3-(2,2,2-trifluoro-1-

1

hidroksi-1-metil-etil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (36 mg) kao žuti prah. Metod B; Rt: 0.76 min. m/z: 369 (M-H)<->Tačna masa: 370.1.

[0420] Metil 7-metil-1,1-diokso-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (36 mg, 0.097 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (17 mg, 0.13 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.63 mL, 1 M u THF, 0.63 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 10 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen koristeći preparativnu HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN). Dobijeni proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%) da se dobije jedinjenje 117 (18 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 2.13 (br dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.07 -3.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.78 (br t, J=10.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 7.23 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z: 473 (M-H)<->Tačna masa: 474.1.

Jedinjenje 118: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1,1-difluoroetil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0421]

[0422] Na sobnoj temperaturi u rastvor metil 3-acetil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilata (518 mg, 1.72 mmol) u DCM (7 mL) dodat je DAST (0.69 mL, 1.32 g/mL, 5.7 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati. Dodat je DAST (0.69 mL, 1.32 g/mL, 5.7 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati, ohlađena do 0°C i ugašena dodatkom NaCl (vod.zas., 2 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa DCM (3 X 8 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silikagel koloni (EtOAc u heptanu

14

0-50%) dajući metil 3-(1,1-difluoroetil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (56 mg). Metod B; Rt: 0.84 min. m/z: 321 (M-H)<->Tačna masa: 322.1.

[0423] Metil 3-(1,1-difluoroetil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-karboksilat (56 mg, 0.15 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (26 mg, 0.19 mmol) su rastvoreni u THF (3 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1 mL, 1 M u THF, 1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 10 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc u heptanu od 0 do 100%). Dobijeni proizvod je prečišćen putem HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 118 (21 mg).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.64 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.69 - 3.86 (m, 4 H), 7.50 - 7.70 (m, 3 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.64 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.93 min. m/z: 425 (M-H)<->Tačna masa: 426.1.

Jedinjenje 119: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-2-metil-propil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0424]

[0425] Jedinjenje 119 (165 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 114, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemska smeša je razdvojena u epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 119a (49 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 1 H), 3.23 -3.30 (m, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.87 - 4.99 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.75 min. m/z: 435 (M-H)<->Tačna masa: 436.1; MP: 213.7 °C i 119b (44 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.02 (quind, J=6.8, 6.8, 6.8, 6.8, 3.0 Hz, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.56 (qd, J=9.4, 1.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.86 - 5.01 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.75 min. m/z: 435 (M-H)<->Tačna masa: 436.1; MP: 213.7 °C. Metod N; Rt : 119a:1.50 min, 119b: 2.78 min.

Jedinjenje 120: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0427] Jedinjenje 120 (225 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 105, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemska smeša je razdvojena u epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 120a (84 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.52 (m, 4 H), 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.62 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 8.06 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H) ; Metod D; Rt: 1.69 min. m/z: 433 (M-H)<->Tačna masa: 434.1 i 120b (36 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.15 - 0.28 (m, 1 H), 0.28 - 0.36 (m, 1 H), 0.36 - 0.49 (m, 2 H), 0.95 - 1.08 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J=12.5, 1.3 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.58 (m, 3 H), 8.04 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.69 min. m/z: 433 (M-H)<->Tačna masa: 434.1; MP: 233.9 °C. Metod O; Rt : 120a:1.81 min, 120b: 2.77 min.

Jedinjenje 121: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-fluoro-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0428]

[0429] Dietilaminosumpor trifluorid (90 µL, 1 M, 0.09 mmol) dodat je u kapima u rastvor jedinjenja 94 (25 mg, 0.06 mmol) u DCM (0.46 mL, 1.33 g/mL, 7.2 mmol) na 0 °C pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP Vydac Denali C18 – 10 µm, 200 g, 5 cm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Dobijeni proizvod je prečišćen pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 mikrohma 2000 gr, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 121 (46.9 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (dd, J=39.2, 22.2 Hz, 6 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1 H), 4.88 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.54 (m, 3 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H), 9.43 (s, 1 H);<19>F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm 144.56 (d, J=23.1 Hz, 1 F), -141.28 (s, 1 F), -137.61 (d, J=23.1 Hz, 1 F); Metod D; Rt: 1.96 min. m/z: 416 (M-H)<->Tačna masa: 417.1; MP: 239.8 °C.

Jedinjenje 122: (3R)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksipropil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0430]

[0431] Jedinjenje 122 (262 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 105, koristeći etilmagnezijum bromid umesto ciklopropilmagnezijum bromida i 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Kromasil (R,R) Whelk-O 110/100, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 122a (113 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.44 (dquin, J=14.2, 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H),

14

4.93 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.98 (br d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.61 (br d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.67 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1; MP: 222.3 °C, i 122b (102 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.28 - 1.44 (m, 1 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=12.7, 1.0 Hz, 1 H), 4.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.3, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.69 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1; MP: 252.2 °C. Metod L; Rt :

122a: 2.81 min, 122b: 3.50 min.

Jedinjenje 123: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0432]

[0433] (Trifluorometil)trimetilsilan (0.82 mL, 0.96 g/mL, 5.6 mmol) dodat je u rastvor tercbutil (4S)-4-formil-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilata (1.06 g, 4.62 mmol) i TBAF (0.11 mL, 1 M u THF, 0.11 mmol) u THF (28 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je tetrabutilamonijum fluorid (9.25 mL, 1 M, 9.25 mmol) i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa NaHCO3(vod. sat.), i ekstrahovana sa EtOAc (3 puta). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silikagel koloni (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100) da se dobije terc-butil (4S)-2,2-dimetil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)oksazolidin-3-karboksilat (1.42 g) u vidu ulja.

[0434] HCl (4.6 mL, 4 M u dioksanu, 18 mmol) je dodat u kapima u rastvor terc-butil (4S)-2,2-dimetil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)oksazolidin-3-karboksilata (1.38 g, 4.62 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-butan-1,3-diol (735 mg).

[0435] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.06 g, 3.93 mmol) ) je dodat u porcijama u rastvor (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-butan-1,3-diola (735 mg, 4.62 mmol) i DIPEA (4.78 mL, 0.75 g/mL, 27.7 mmol) u DCM (30 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (sat., vod.) i razblažena u DCM. Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, odfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silikagel koloni (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100) da se dobije etil 3-fluoro-1-metil-4-[[3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (610 mg) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.36 (s, 1 H), 3.43 -3.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.04 (dt, J=7.0, 3.7 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.56 (br t, J=5.2 Hz, 1 H), 6.51 (br d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.73 min. m/z: 391 (M-H)<->Tačna masa: 392.1.

[0436] Litijum bis(trimetilsilil)amid (7.8 mL, 1 M u THF, 7.8 mmol) dodat je u kapima u rastvor etil 3-fluoro-1-metil-4-[[3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-(hidroksilmetil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (610 mg, 1.55 mmol) i 3,4-difluoroanilina (0.19 mL, 1.29 g/mL, 1.9 mmol) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (4.7 mL, 1 M u THF, 4.7 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 30 dodatnih minuta. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (sat., vod.), i razblažena sa EtOAc. Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je istaložen u DCM (mala količina) i dietil etru da se dobije N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)propil] sulfamoil]pirol-2-karboksamid (300 mg) kao bež čvrsta supstanca. Drugi prinos (280 mg) je dobijen posle prečišćavanja filtrata hromatografijom na silikagel koloni (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100).

[0437] Cezijum fluorid (741 mg, 4.88 mmol) je dodat u rastvor N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-(hidroksil-metil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksamida (580 mg, 1.22 mmol) u DMF (13 mL). Reakciona smeša je zagrevana preko noći na 105 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen via hromatografiju na silikagel koloni (heptan/etil acetat 100/0 do 0/100). Dobijeni produkt je

14

prečišćen putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, iPrOH 0.4 iPrNH2) dajući 1 epimer jedinjenja 123 (30.7 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 4.18 (dd, J=13.0, 9.5 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J=12.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.93 (br d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.82 min. m/z: 454 (M-H)<->Tačna masa: 455.1.

Jedinjenje 124: (3R)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-(1-hidroksipropil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0438]

[0439] Jedinjenje 124 (445 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 122, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Kromasil (R,R) Whelk-O 110/100, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 124a (209 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.44 (dquin, J=14.2, 7.3, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 1.72 (dqd, J=14.1, 7.2, 7.2, 7.2, 3.1 Hz, 1 H), 3.26 - 3.44 (m, 1 H), 3.49 (br t, J=7.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.7, 1.9 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.03 - 7.40 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.76 -7.88 (m, 1 H), 8.04 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.74 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1, i 124b (159 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.44 (m, 1 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 4.86 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.41 (m, 3 H), 7.46 (s, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 8.03 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.77 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1; MP: 224.5 °C. Metod M; Rt : 124a: 2.53 min, 124b: 3.56 min.

Jedinjenje 125: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-fenil-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0440]

14

[0441] Jedinjenje 125 (85 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 2-amino-2-fenilpropan-1-ol hidrohlorid umesto DL-alaninola i DCM umesto THF kao rastvarača u prvom koraku. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja 90 minuta na 110°C u DMF i jedinjenje 125 je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.89 - 5.00 (m, 2 H), 7.25 - 7.49 (m, 6 H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 2.05 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1; MP: 256.6 °C.

Jedinjenje 126: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0442]

[0443] Jedinjenje 126 (115 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 125, koristeći (2R)-2-amino-2-(2-piridil)propan-1-ol umesto 2-amino-2-fenilpropan-1-ol hidrohlorida. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja 3 sata i jedinjenje 126 je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc:EtOH 3:1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.99 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.51 (m, 4 H), 7.78 - 7.92 (m, 3 H), 8.46 - 8.54 (m, 2 H), 9.39 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.97 min. m/z: 447 (M-H)<->Tačna masa: 448.1; MP: 270.5 °C.

Jedinjenje 127: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0444]

14

[0445] Jedinjenje 127 (145 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 126, koristeći (2S)-2-amino-2-(2-piridil)propan-1-ol umesto (2R)-2-amino-2-(2-piridil)propan-1-ol hidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.99 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.50 (m, 4 H), 7.79 - 7.92 (m, 3 H), 8.47 - 8.53 (m, 2 H), 9.39 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.98 min. m/z: 447 (M-H)<->Tačna masa: 448.1; MP: 270.8 °C.

Jedinjenje 128: (3S)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0446]

[0447] Jedinjenje 128 (55 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 127, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.99 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.08 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.89 min. m/z: 454 (M-H)<->Tačna masa: 455.1; MP: 235.0 °C

Jedinjenje 129: N-(3,4-difluorofenil)-3-[metoksimetoksi(2-piridil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid.

[0448]

14

[0449] Ohlađenom rastvoru etil 2-(dibenzilamino)acetata (2.0 g, 7.1 mmol) u suvom THF (40 mL) dodat je kap po kap litijum bis(trimetilsilil)amid (24.7 mL, 1 M u THF, 24.7 mmol) na -70°C. Rastvor je lagano zagrevan do -5 °C i mešan je tokom 3 sata. Zatim je reakciona smeša ponovo ohlađena do -70 °C i polako je dodat 2-piridinkarboksaldehid (2.36 mL, 24.7 mmol) i mešan je tokom na -70°C tokom 45 minuta. Reakciona smeša je zagrevana polako do sobne temperature i ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 50 mL). Ovo je ekstrahovano sa EtOAc (3 x 75 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen i razdvojen na svoja 2 dijastereoizomera sa hromatografijom na silikagel koloni (0% do 20% EtOAc u heptanu) dajući dijastereoizomer 1 (827 mg); Metod B; Rt: 1.23 min. m/z: 391 (M+H)<+>Tačna masa: 390.2 i dijastereoizomer 2 (813 mg); Metod B; Rt: 1.19 min. m/z: 391 (M+H)<+>Tačna masa: 390.2.

[0450] U rastvor dijastereoizomer 1 (827 mg, 0.72 mmol) u suvom DCM (5 mL) dodat je DIPEA (1.12 mL, 6.48 mmol) praćeno sa hlorometil metil etrom (0.49 mL, 6.48 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Dodati su DIPEA (1.12 mL, 6.48 mmol) i hlorometil metil etar (0.49 mL, 6.48 mmol) i reakciona smeša je ponovo mešana tokom 3 dana. Reakciona smeša je ugašena sa NaHCO3(vod., zasić., 25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući etil 2-(dibenzilamino)-3-(metoksimetoksi)-3-(2-piridil)propanoat (418 mg) u vidu bistrog ulja. Metod B; Rt: 1.35 min. m/z: 435 (M+H)<+>Tačna masa: 434.2.

[0451] U rastvor etil 2-(dibenzilamino)-3-(metoksimetoksi)-3-(2-piridil)propanoat (418 mg, 0.96 mmol) u suvom THF dodat je LAH (0.72 mL, 2M u THF, 1.44 mmol) na -70°C. Posle dodavanja, reakciona smeša je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana 4.5 sata. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa EtOAc i smeša je mešana tokom 5 min. Zatim je dodat Na2SO4.10H2O i ovo je ponovo mešano tokom 15 min. Zatim je dodat bezvodni Na2SO4. Čvrste materije su uklonjene filtiriranjem i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen na

14

silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc dajući 2-(dibenzilamino)-3-(metoksimetoksi)-3-(2-piridil)-propan-1-ol (316 mg) u vidu bistrog žutog ulja.

[0452] Pd(OH)2/C (150 mg) je dodat u rastvor 2-(dibenzilamino)-3-(metoksi-metoksi)-3-(2-piridil)propan-1-ola (316 mg, 0.81 mmol) u degaziranom MeOH i dobijena suspenzija je mešana pod H2na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se filtrira kroz podlogu od dikalita i koncentrovana je u vakuumu dajući 2-amino-3-(metoksimetoksi)-3-(2-piridil)propan-1-ol (119 mg).

[0453] 2-amino-3-(metoksimetoksi)-3-(2-piridil)propan-1-ol (119 mg, 0.56 mmol) je rastvoren u DCM (4 mL) i dodat je Hunigova baza (0.193 mL, 1.12 mmol) praćena sa etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilatom (151 mg, 0.56 mmol). Posle 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa DCM (5 mL) i zatim ugašena sa NaHCO3(vod., zasić., 5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni da se dobije žuta pena. Sirova supstanca je rekristalizovana/ triturirana u DCM i mešana je tokom 3 dana. Formirana bela čvrsta supstanca je profiltrirana i isprana sa nešto DIPE da se dobije etil 3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(metoksimetoksi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (140 mg).

[0454] U rastvor etil 3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(metoksimetoksi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (98 mg, 0.22 mmol) i 3,4-difluoroanilina (0.027 mL, 0.26 mmol) u suvom THF (3 mL) dodat je u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (0.88 mL, 1 M u THF, 0.88 mmol) u atmosferi azota i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi okom 2.5 sata. Zatim je reakciona smeša ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 3 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 3 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc dajući N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(metoksimetoksi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (128 mg) u vidu smeđe čvrste supstance.

[0455] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(metoksimetoksi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (128 mg, 0.24 mmol) i cezijum fluorid (216 mg, 1.42 mmol) su rastvoreni u suvom DMF (3 mL) i zagrevani na 110°C. Smeša je mešana na 110°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (3 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 3 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni i ostatak je prečišćen na

1

silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc. Sirovi proizvod je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150 mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući sirovo jedinjenje 129 i sirovo jedinjenje 141. Dobijeno sirovo jedinjenje 129 je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc da se dobije jedinjenje 129 (14 mg) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.47 (s, 3 H), 3.85 - 4.03 (m, 4 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=12.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.78 - 4.96 (m, 2 H), 5.10 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.58 - 6.89 (m, 1 H), 6.97 - 7.16 (m, 3 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 7.74 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.42 - 8.53 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.88 min. m/z: 509 (M+H)<+>Tačna masa: 508.1.

Jedinjenje 130: (3R)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksipropil)-7-metil-1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0456]

[0457] Jedinjenje 130 (414 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 122, koristeći 3,4-difluoroanilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Kromasil (R,R) Whelk-O 110/100, Mobilna faza: CO2, EtOH-iPrOH (50-50) 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 130a (130 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.43 (dquin, J=14.2, 7.3, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 1.62 - 1.82 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=12.7, 1.9 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.60 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1; MP: 217.4 °C, i jedinjenje 130b (104 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.44 (m, 1 H), 1.49 - 1.65 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.63 - 4.79 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.55 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.1, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.78 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1; MP: 214.6 °C. Metod S; Rt : 130a: 2.65 min, 130b:

3.46 min.

1 1

Jedinjenje 131: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0458]

[0459] Metil 7-metil-1,1-diokso-spiro[2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksilat (450 mg, 1.51 mmol) rastvoreno je u metanol (200 mL). Pod atmosferom azota dodati su Et3N (420 µL, 0.73 g/mL, 3 mmol) i Pd/C (10%) (161 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 1 sata i zatim filtrirana preko dekalita i čvrste supstance su isprane sa THF (4 x 80 mL). Filtrat je uparen do suva da se dobije metil 7-metil-1,1-diokso-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksilat (430 mg) u vidu belog praha.

[0460] Metil 7-metil-1,1-diokso-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksilat (107 mg, 0.36 mmol) i 3,4-difluoroanilin (51 mg, 0.39 mmol) su rastvoreni u THF (3 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (2.1 mL, 1 M u THF, 2.1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 5 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani do suva. Ostatak je prečišćen koristeći preparativnu HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući posle rekristalizacije iz DCM jedinjenje 131 (80 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.25 (m, 2 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.29 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 10.49 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.81 min. m/z: 396 (M-H)<->Tačna masa: 397.1.

Jedinjenje 132: N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[2H-pirolo[3,4-f]-tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0461]

1 2

[0462] Jedinjenje 132 (84 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 3-viniloksetan-3-amin hidrohlorid umesto (2S,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol hidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 4.50 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.78 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.27 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 10.76 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.82 min. m/z: 394 (M-H)<->Tačna masa: 395.1.

Jedinjenje 133: N-(3,4-difluorofenil)-3,3,7-trimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo-[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0463]

[0464] Jedinjenje 133 (111 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 83, koristeći 2-amino-2-metil-1-propanol umesto 2-amino-1,3-propandiola i ACN umesto THF u prvom koraku. Zatvaranje prstena je dobijeno posle zagrevanja 2 sata na 110°C u DMF i jedinjenje 133 je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 9.38 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.01 min. m/z: 384 (M-H)<->Tačna masa: 385.1.

Jedinjenje 134: N-(3,4-difluorofenil)-3-etil-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidro-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0465]

1

[0466] Jedinjenje 134 (121 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 133, koristeći 2-amino-2-metilbutan-1-ol umesto 2-amino-2-metil-1-propanola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.31 - 4.53 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 9.35 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.07 min. m/z: 398 (M-H)<->Tačna masa: 399.1.

Ova racemična smeša je razdvojena u enantiomere 134a (49 mg) i 134b (52 mg) pomoću preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2). Metod T; Rt : 134a: 2.75 min, 134b: 2.92 min.

Jedinjenje 135: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3,3,7-trimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[34-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0467]

[0468] Jedinjenje 135 (39 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 133, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z: 391 (M-H)<->Tačna masa: 392.1.

Jedinjenje 136: 7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0469]

[0470] Jedinjenje 136 (41 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 131, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.25 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.29 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d,

1 4

J=6.2 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.67 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1.

Jedinjenje 137: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-7-metil-1,1-diokso-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0472] Jedinjenje 137 (64 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 131, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.33 (m, 2 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.29 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.23 (br t, J=54.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 2 H), 8.06 (dd, J=6.2, 2.4 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.59 min. m/z: 428 (M-H)<->Tačna masa: 429.1.

Jedinjenje 138: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0473]

[0474] Jedinjenje 138 (23 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 131, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.29 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.48 min. m/z: 403 (M-H)<->Tačna masa: 404.1.

Jedinjenje 139: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-7-metil-1,1-diokso-spiro[2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

1

[0476] Jedinjenje 139 (108 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 132, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 4.50 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.79 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 6.27 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=54.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 8.06 (dd, J=6.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.83 min. m/z: 426 (M-H)<->Tačna masa: 427.1.

Jedinjenje 140: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[2H-pirolo-[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0477]

[0478] Jedinjenje 140 (23 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 132, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 4.51 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.79 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 6.28 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 10.88 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 1.48 min. m/z: 401 (M-H)<->Tačna masa: 402.1.

Jedinjenje 141: N-(3,4-difluorofenil)-3-[hidroksi(2-piridil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0479]

1

[0480] Sirovo jedinjenje 141 dobijeno u sintezi jedinjenja 129 prečišćeno je na silicijum dioksidu eluiranjem sa gradijentom DCM do EtOAc da se dobije jedinjenje 141a (3 mg) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.87 - 4.04 (m, 3 H), 4.25 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 4.82 - 4.97 (m, 1 H), 5.00 - 5.12 (m, 1 H), 6.96 - 7.21 (m, 3 H), 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 1 H), 8.49 - 8.60 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.91 min. m/z: 465 (M+H)<+>Tačna masa: 464.1.

[0481] Alternativno ovo jedinjenje se može sintetizovati kao što je opisano u jedinjenju 129 koristeći 6-bromopiridin-2-karbaldehid umesto 2-piridinkarboksaldehida. Tokom sinteze dijastereomeri su razdvojeni u finalnom koraku korišćenjem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150 mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 141a (5 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 -4.04 (m, 3 H), 4.25 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 4.82 - 4.97 (m, 1 H), 5.00 -5.12 (m, 1 H), 6.96 - 7.21 (m, 3 H), 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 1 H), 8.49 - 8.60 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.76 min. m/z: 465 (M+H)<+>Tačna masa: 464.1 i jedinjenje 141b (14 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.03 (dd, J=12.6, 9.3 Hz, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 4.82 (dd, J=12.3, 1.1 Hz, 1 H), 4.90 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.91 (br s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 4 H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.77 - 7.96 (m, 2 H), 8.50 - 8.56 (m, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.74 min. m/z: 465 (M+H)<+>Tačna masa: 464.1. Metod AD; Rt : 141a: 5.75 min i 6.63 min, 141b: 5.13 min i 6.00 min.

Jedinjenje 142: N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksipropil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0482]

[0483] Jedinjenje 142 (387 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 92, koristeći etilmagnezijum bromid umesto ciklopropilmagnezijum bromida. Racemična smeša

1

je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 142a (141 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.44 (dquin, J=14.3, 7.3, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=12.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.60 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.75 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1; MP: 218.6 °C, i 142b (136 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.43 (m, 1 H), 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 4.86 (br d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.26 - 7.52 (m, 4 H), 7.86 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.77 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1; MP: 212.6 °C. Metod U; Rt : 142a: 3.06 min, 142b: 3.64 min.

Jedinjenje 143: 7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)spiro[2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oksetan]-6-karboksamid

[0484]

[0485] Jedinjenje 143 (28 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 132, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 4.51 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.78 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.28 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 8.45 (br s, 1 H), 10.88 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z: 412 (M-H)<->Tačna masa: 413.1.

Jedinjenje 144: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-(1-hidroksipropil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0486]

1

[0487] Jedinjenje 144 (420 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 142, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 144a (176 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.44 (dquin, J=14.2, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.03 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.73 - 7.89 (m, 1 H), 8.04 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.75 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1, i 144b (156 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.30 - 1.43 (m, 1 H), 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.42 (m, 3 H), 7.46 (s, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 1 H), 8.03 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.78 min. m/z: 446 (M-H)-Tačna masa: 447.1; MP: 224.6 °C. Metod U; Rt : 144a: 2.92 min, 144b: 3.49 min.

Sinteza 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ola.

[0488] Tikvica od 100 ml napunjena je sa acetilpirazinom (2.00 g, 16.4 mmol), NH3(33 mL, 7 M u MeOH, 229 mmol) i amonijum hloridom (2.63 g, 49.1 mmol). Dodat je trimetilsilil cijanid (6.2 mL, 0.793 g/mL, 49 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prebačen u DCM i talog je profiltriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc-EtOH (3-1) u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući 2-amino-2-pirazin-2-il-propannitril (1.9 g) u vidu svetlo žutog ulja.

[0489] 2-amino-2-pirazin-2-il-propannitril (1.9 g, 12.8 mmol) rastvoren je u sirćetnoj kiselini (6.3 mL). Pažljivo je dodavana bromovodična kiselina u sirćetnoj kiselini (30 mL) i smeša je mešana na 80 °C tokom 1 sata. Smeša je ohlađena i sipana u EtOAc (400 mL). Talog je profiltriran i ispran sa EtOAc i ACN i osušen pod vakuumom dajući 2-amino-2-pirazin-2-ilpropanamid trihidrobromid (5.2 g) u vidu žute čvrste supstance.

[0490] 2-amino-2-pirazin-2-il-propanamid trihidrobromid (5.2 g, 12.7 mmol) rastvoren je u MeOH (50 mL). Pažljivo je dodata H2SO4(5 mL) (egzotermno) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u

1

vodi (50 mL) i ispran sa EtOAc. Vodena frakcija je neutralisana sa Na2CO3, i ekstrahovana sa Me-THF (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc-EtOH(3-1) u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući metil 2-amino-2-pirazin-2-il-propanoat (371 mg) u vidu žutog ulja.

[0491] Metil 2-amino-2-pirazin-2-il-propanoat (371 mg, 2.05 mmol) rastvoren je u MeOH (10 mL) pod atmosferom N2. Dodat je natrijum borohidrid (155 mg, 4.10 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u Me-THF, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ol (285 mg).

Jedinjenje 145: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-pirazin-2-il-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0492]

[0493] Jedinjenje 145 (221 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 125, koristeći 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ol umesto 2-amino-2-fenilpropan-1-ol hidrohlorida. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja 3 sata i jedinjenje 145 je kristalizovano iz ACN.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.98 - 5.14 (m, 2 H), 7.38 -7.52 (m, 3 H), 7.88 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.56 - 8.60 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.03 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.96 min. m/z: 448 (M-H)<->Tačna masa: 449.1. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 145a (89 mg); Metod D; Rt: 1.83 min. m/z: 448 (M-H)<->Tačna masa: 449.1, MP: 199.4 °C, i 145b (156 mg); Metod D; Rt: 1.83 min. m/z: 448 (M-H)<->Tačna masa: 449.1; MP: 199.4 °C. Metod T; Rt: 145a: 3.51 min, 145b: 4.34 min.

1

Jedinjenje 146: (3R)-N-(2-hloro-4-piridil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0494]

[0495] Jedinjenje 146 (214 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 4-amino-2-hloropiridin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.98 (dd, J=12.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 2 H), 7.69 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.69 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.53 min. m/z: 413 (M-H)<->Tačna masa: 414.1, MP: 246.6 °C.

Jedinjenje 147: (3R)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0497] Jedinjenje 147 (259 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.92 (dd, J=12.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 1 H), 7.43 - 7.59 (m, 2 H), 7.65 - 7.79 (m, 2 H), 9.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.84 min. m/z: 432 (M-H)<->Tačna masa: 433.1.

Jedinjenje 148: N-(3,4-difluorofenil)-4,4-difluoro-7-metil-1,1-diokso-3,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0498]

1 1

[0499] 2-jodoksibenzojeva kiselina (3.71 g, 13.3 mmol) dodata je u rastvor etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2-hidroksi-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (2.12 g, 5.89 mmol) u EtOAc (50 mL) i mešana na temperaturi refluksa tokom 5 sati i 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana dok je još vruća. Talog je ispran sa EtOAc (150 mL). Organski sloj je ispran sa NaHCO3(vod., zasić., 200 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2-okso-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.49 g) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.76 - 3.93 (m, 7 H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 6.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.27 - 7.50 (m, 6 H); Metod D; Rt: 1.90 min. m/z: 357 (M-H)<->Tačna masa: 358.2.

[0500] Dietilaminosumpor trifluorid (3.35 g, 20.8 mmol) je dodat u rastvor etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2-okso-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (1.49 g, 4.16 mmol) u DCM (100 mL) i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sipanjem u NaHCO3(vod., zasić., 300 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (371 mg) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.32 - 3.49 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 6.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 5 H), 7.68 (br t, J=6.2 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 2.07 min. m/z: 379 (M-H)<->Tačna masa: 380.2.

[0501] Hlorosulfonska kiselina (7.8 g, 67 mmol) dodata je u rastvor etil 3-[3-(benziloksikarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (365 mg, 0.96 mmol) u DCM (50 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu (300mL) i organski sloj je ispran sa NaHCO3(vod., zasić., 250 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 4,4-difluoro-7-metil-1,1-diokso-3,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (17 mg) u vidu belih kristala.<1>H NMR (400

1 2

MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.66 (td, J=11.6, 7.2 Hz, 2 H), 3.76 - 3.89 (m, 5 H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.18 (t, J=6.8 Hz, 1 H); Metod D; Rt: 1.65 min. m/z: 307 (M-H)<->Tačna masa: 308.1.

[0502] Litijum bis(trimetilsilil)amid (0.33 mL, 1 M u THF, 0.33 mmol) je dodat u rastvor etil 4,4-difluoro-7-metil-1,1-diokso-3,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilata (17 mg, 0.055 mmol) i 3,4-difluoroanilina (22 mg, 0.17 mmol) u THF (3 mL) i mešan tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom NH4Cl (vod., zasić., 10mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu dajući jedinjenje 148 (9.8 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.61 -3.70 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 8.14 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 10.62 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.72 min. m/z: 390 (M-H)<->Tačna masa: 391.1.

Jedinjenje 149: 3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0503]

[0504] Jedinjenje 149 (140 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 113, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 149a (66 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.33 (br q, J=11.5 Hz, 1 H), 2.17 (br dd, J=14.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.85 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.70 min. m/z: 430 (M-H)<->Tačna masa: 431.1, i 149b (63 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 2.17 (br dd, J=14.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.85 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.70 min. m/z: 430 (M-H)<->Tačna masa: 431.1. Metod R; Rt: 149a: 2.83 min, 149b: 3.64 min.

1

Jedinjenje 150: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0505]

[0506] Jedinjenje 150 (45 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 113, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 150a (23 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.34 (q, J=11.6 Hz, 1 H), 2.17 (br dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 3.06 (br dd, J=14.4, 6.5 Hz, 1 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.83 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 8.06 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.61 min. m/z: 444 (M-H)<->Tačna masa: 445.1, i 150b (22 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.34 (br q, J=12.0 Hz, 1 H), 2.17 (br dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.68 - 2.79 (m, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 6.83 (br d, J=10.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 8.06 (dd, J=6.2, 2.4 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.61 min. m/z: 444 (M-H)<->Tačna masa: 445.1. Metod R; Rt : 150a: 2.92 min, 150b: 3.74 min.

Jedinjenje 151: (3R)-N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0507]

1 4

[0508] Jedinjenje 151 (359 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.49 - 3.61 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.97 (dd, J=12.9, 0.5 Hz, 1 H), 6.91 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.73 min. m/z: 429 (M-H)<->Tačna masa: 430.1.

Jedinjenje 152: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3,7,8-trimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0509]

[0510] Metil (3S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (200 mg, 0.73 mmol) rastvoreno je u sirćetnoj kiselini (5 mL) i dodat je brom (0.057 mL, 3.10 g/mL, 1.10 mmol). Rastvor je zatim pod refluksovan 4 sata i mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je zatim ohlađen na 0 °C, ugašen sa NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova supstanca je zatim prečišćena na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc od 100/0 do 50/50 dajući metil (3S)-8-bromo-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (202 mg).

[0511] Metil (3S)-8-bromo-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (202 mg, 0.58 mmol) i 3,4-difluoroanilin (0.069 mL, 1.29 g/mL, 0.69 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL) i dodat je LiHMDS (1.7 mL, 1 M, 1.7 mmol). Posle 2 sata rastvor je ugašen sa NH4Cl (vod., zasić.) i mešan tokom 5 min. Rastvor je zatim razblažen sa EtOAc, ekstrahovan i kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova supstanca je zatim prečišćena na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/0 do 0/100 dajući (3S)-8-bromo-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid (228 mg). Metod B; Rt: 0.97 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.0.

1

[0512] (3S)-8-bromo-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo [3,4-f]tiazepin-6-karboksamid (54 mg, 0.12 mmol) rastvoren je u DMF (2 mL). Dodat je tetrametiltin (0.025 mL, 0.18 mmol) i rastvor je ispran sa azotom tokom 5 minuta pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0). Posuda je zagrevana mikrotalasnim zračenjem na 140 °C tokom 30 minuta. Rastvor je zatim filtriran preko dikalita i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/0 do 80/20 i dalje je trituriran sa dietiletrom dajući jedinjenje 152 (37 mg) kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.15 - 1.39 (m, 1 H) 1.83 (br dd, J=14.0, 7.2 Hz, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.42 (s, 2 H) 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 7.07 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.79 - 7.91 (m, 1 H) 10.46 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.93 min. m/z: 382 (M-H)<->Tačna masa: 383.1.

Jedinjenje 153: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-pirimidin-2-il-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0513]

[0514] Jedinjenje 153 (205 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 125, koristeći 2-amino-2-pirimidin-2-il-propan-1-ol umesto 2-amino-2-fenilpropan-1-ol hidrohlorida. 2-amino-2-pirimidin-2-il-propan-1-ol sintetizovan je kao što je opisano za 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ol koristeći 2-acetilpirimidin umesto acetilpirazina. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja 3 sata i jedinjenje 153 je kristalizovano iz ACN.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 5.07 - 5.20 (m, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 8.30 - 8.36 (m, 1 H), 8.86 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 9.38 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.01 min. m/z: 448 (M-H)<->Tačna masa: 449.1. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 153a (75 mg); Metod D; Rt: 1.93 min. m/z: 448 (M-H)<->Tačna masa: 449.1, MP: 228.3 °C, i 153b (73 mg); Metod D; Rt: 1.94 min. m/z: 448 (M-H)<->Tačna masa: 449.1; MP: 228.6 °C. Metod R; Rt : 153a: 4.67 min, 153b: 5.97 min.

1

Sinteza (2R)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ola.

[0515] Rastvor Z-L-alanina (5 g, 22.4 mmol) i benzaldehid dimetil acetala (5.11 g, 33.6 mmol) u dietiletru (50 mL) je ohlađen do -78 °C. Dodat je borov trifluorid etarat (23.5 mL, 1.15 g/mL, 190 mmol) održavajući temperaturu ispod -70 °C. Posle dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -15 °C i mešanje je na ovoj temperaturi nastavljeno tokom vikenda. Reakciona smeša je ugašena u hladnom NaHCO3(zas., vod., 100 mL) i mešana tokom 30 minuta. Organski sloj je uklonjen i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći heptan do heptan: EtOAc 1:1 dajući benzil (2S,4S)-4-metil-5-okso-2-fenil-oksazolidin-3-karboksilat (6.2 g) u vidu ulja koje je očvrsnulo pri stajanju.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 4.56 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 5.10 (br s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 7.31 (br s, 4 H), 7.40 - 7.50 (m, 6 H).

[0516] Rastvor benzil (2S,4S)-4-metil-5-okso-2-fenil-oksazolidin-3-karboksilata (1.5 g, 4.82 mmol) i benzil bromida (572 µL, 1.44 g/mL, 4.82 mmol) dodat je u kapima u rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (5.78 mL, 1 M u THF, 5.78 mmol) u THF (5 mL) i mešan tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 10 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva, a ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući benzil (2S,4R)-4-benzil-4-metil-5-okso-2-fenil-oksazolidin-3-karboksilat (1.01 g). Metod D; Rt: 2.38 min. m/z: 402 (M+H)<+>Tačna masa: 401.1.

[0517] LiOH (121 mg, 5.03 mmol) rastvoren u vodi (1 mL) dodat je u rastvor benzil (2S,4R)-4-benzil-4-metil-5-okso-2-fenil-oksazolidin-3-karboksilata (1.01 g, 2.52 mmol) u MeOH (10 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Dodata je HCl (vod., 1M, 5 mL) i isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)-2-metil-3-fenil-propanoat (691 mg). Metod B; Rt: 1.13 min. m/z: 328 (M+H)<+>Tačna masa: 327.2.

[0518] Metil (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)-2-metil-3-fenil-propanoat (560 mg, 1.71 mmol) je rastvoren u THF (10 mL). Dodat je litijum aluminijum hidrid (5.13 mL, 1 M u THF, 5.13 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Dodat je THF (100 mL) i zatim je dodat kalijum natrijum tartrat tetrahidrat (2.17 g, 7.7 mmol) rastvoren u vodi (3 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. Dodata je Na2SO4i reakciona smeša je mešana tokom 15

1

minuta. Talog je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući benzil N-[(1R)-1-benzil-2-hidroksi-1-metil-etil]karbamat (186 mg).

[0519] Benzil N-[(1R)-1-benzil-2-hidroksi-1-metil-etil]karbamat (186 mg, 0.62 mmol) i Pd/C (10%) (33 mg, 0.031 mmol) su raspršeni u MeOH (40 mL) i stavljeni pod atmosferu vodonika preko noći. Reakciona smeša se filtrira i uparuje do suva dajući (2R)-2-amino-2-metil-3-fenilpropan-1-ol koji je korišćen kao takav.

Jedinjenje 154: (3R)-3-benzil-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0521] Jedinjenje 154 (111 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 133, koristeći (2R)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol umesto 2-amino-2-metil-1-propanola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 3 H), 2.80 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.40 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.57 - 7.80 (m, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 9.40 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.19 min. m/z: 460 (M-H)<->Tačna masa: 461.1.

Jedinjenje 155: (3S)-3-benzil-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0522]

[0523] Jedinjenje 155 (92 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 133, koristeći (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol umesto 2-amino-2-metil-1-propanola.

1

(2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol sintetizovan je kao što je opisano za (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol koristeći Z-D-alanin umesto Z-L-alanina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 3 H), 2.80 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.40 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.71 - 7.89 (m, 2 H), 9.40 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.19 min. m/z: 460 (M-H)-Tačna masa: 461.1.

Jedinjenje 156: (3S)-3-benzil-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0524]

[0525] Jedinjenje 156 (41 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 155, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 3 H), 2.79 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.40 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 5 H), 7.49 (s, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z: 467 (M-H)<->Tačna masa: 468.1.

Sinteza (S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-diona.

[0526] DIBAL (11 mL, 1 M u heptanu, 11 mmol) je dodat kap po kap anhidrovani rastvor metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)propanoat (2.50 g, 10.5 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C. Nakon dodavanja rastvor je pažljivo ugašen sa NaF (vod., zasić.) na -78°C. Dobijena smeša je mešana uz omogućavanje zagrevanja do sobne temperature. Dodato je još vode i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 X 25 mL). Kombinovani ekstrakti su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući benzil N-[(1S)-1-metil-2-okso-etil]karbamat (1.13 g) u vidu ulja.

[0527] Metiltrifenilfosfonijum bromid (3.11 g, 8.69 mmol) je suspendovan u toluenu (50 mL) i ohlađen na 0 °C. Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (8.2 mL, 1 M u toluenu, 8.2 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, zatim ohlađena na - 78 °C i dodat je rastvor

1

benzil N-[(1S)-1-metil-2-okso-etil]karbamata (1.13 g, 5.43 mmol) u toluenu (5 mL). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature, mešan je tokom 30 min, zatim je ugašen sa zasićenim NH4Cl (vod., zasić.) (20 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući benzil N-[(1S)-1-metilalil]karbamat (230 mg) u vidu ulja koje je očvrsnulo stojeći.

[0528] Benzil N-[(1S)-1-metilalil]karbamat (100 mg, 0.49 mmol) rastvoren je u HCl (37% u H2O, 3 mL) i zagrevan tokom 30 minuta na 100°C. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u THF (5 mL). Dodati su Hunigova baza (0.84 mL, 0.75 g/mL, 4.9 mmol) i 1,3-izobenzofurandion (79 mg, 0.54 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom vikenda. Dodata je Hunigova baza (0.84 mL, 0.75 g/mL, 4.9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 sata. Za (S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion nastao u ovoj reakcionoj smeši nađeno je da je identičan (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionu opisanom u sintezi jedinjenja 29. Metod Q; Rt: (*R)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion : 1.65 min, (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion i (S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dion: 1.89 min.

Jedinjenje 157: (3S)-N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0529]

[0530] U metil 3-bromo-1-metil-pirol-2-karboksilat (10.0 g, 45.9 mmol) i 2-[(1S)-1-metilalil]izoindolin-1,3-dion (10.2 g, 50.5 mmol) u DMF (50 mL) dodat je TEA (12.7 mL, 0.73 g/mL, 91.7 mmol) i ovo je mešano i prečišćeno sa azotom tokom 5 minuta. Zatim je dodat bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (1.17 g, 2.29 mmol) i smeša je mešana i zagrevana u uljanom kupatilu na 110 °C tokom 90 minuta. Dobijena smeša je filtrirana preko sloja dikalita, isprana sa EtOAc (300 mL) i koncentrovana u vakuumu. Sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući metil 3-[(E,3S)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)but-1-enil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (15.1 g) u vidu žutog ulja.

1

[0531] Tikvica za hidrogeniranje je isprana azotom, a zatim napunjena sa Pd/C (10%) (2.37 g, 2.22 mmol). Ovome je dodat pod azotom metil 3-[(E,3S)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)but-1-enil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (15.4 g, 44.5 mmol) u THF (200 mL). Dobijena suspenzija je zatim mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je smeša filtrirana preko sloja dikalita pod stalnim protokom azota i ovaj sloj je ispran sa THF (250 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući metil 3-[(3S)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)butil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (15.0 g).

[0532] Metil 3-[(3S)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)butil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (15.0 g, 44.1 mmol) rastvoreno je u n-butanol (150 mL). Dodat je etilendiamin (118 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta i zatim je smeša zagrevana na 90 °C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 0 do 10% MeOH/NH3u DCM. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući metil 3-[(3S)-3-aminobutil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (9.1 g) u vidu ulja. Metod B; Rt: 0.52 min. m/z : 211 (M+H)<+>Tačna masa: 210.1.

[0533] Hlorosulfonska kiselina (55 mL, 1.75 g/mL, 832 mmol) je mešana i ohlađena je u ledenom acetonskom kupatilu. Održavan je blagi protok azota. U ovoj je dodat u kapima metil 3-[(3S)-3-aminobutil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (3.50 g, 16.6 mmol) u DCM (65 mL). Posle dodavanja dobijena smeša je dodata u kapima u mešani ledom hlađeni rastvor Na2CO3(176 g) u ledeno hladnu vodu (1 L). Posle dodavanja slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 500 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu koristeći gradijent eluiranja (heptan/iPrOH 100:0 do 20:80) dajući metil (3S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (1.95 g) u vidu bistrog ulja. Metod B; Rt: 0.73 min. m/z : 271 (M-H)<->Tačna masa: 272.1.

[0534] Metil (3S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (200 mg, 0.73 mmol) i 3-amino-2,6-difluoro-benzonitril (0.16 g, 0.88 mmol) u suvom THF (5 mL) tretiran je sa litijum bis(trimetilsilil)amidom (2.2 mL, 1 M u THF, 2.2 mmol) i ovo je mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Zatim je dodat fiziološki rastvor 5 mL i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan koristeći EtOAc (2 X 30 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i dobijeni

1 1

sirovi proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN). Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, zajednički uparene sa metanolom (2 X 25 mL) i osušene u vakuumskoj peći na 55°C tokom 18 sati dajući jedinjenje 157 (7.6 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.31 - 1.45 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 7.03 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 8.06 (td, J=8.97, 6.05 Hz, 1 H) 10.31 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z : 393 (M-H)<->Tačna masa: 394.1, MP: 247.5 °C.

[0535] Metil (3S)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (140 mg, 0.51 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (77 mg, 0.57 mmol) u THF (8 mL) su tretirani sa LiHMDS (1 mL, 1 M u THF, 1 mmol) i ovo je mešano tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 5 mL). Zatim je dodat fiziološki rastvor (5 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju na silikagel koloni (EtOAc:heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući (3S)-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid (41 mg) koji je bio identičan jedinjenju 56.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.28 - 1.42 (m, 1 H) 1.77 - 1.92 (m, 1 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 7.02 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.54 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=9.19, 4.90, 2.86 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z : 375 (M-H)<->Tačna masa: 376.1.

Jedinjenje 158: N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3,3,7-trimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0536]

1 2

[0537] Jedinjenje 158 (610 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 133, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.91 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.69 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.82 min. m/z: 399 (M-H)<->Tačna masa: 400.1, MP: 229.9 °C.

Jedinjenje 159: (3R)-N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0538]

[0539] Jedinjenje 159 (7 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 88, koristeći 3-amino-2,6-difluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.25 - 1.37 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.71 -2.79 (m, 1 H), 3.15 - 3.24 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.68 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 8.06 (td, J=8.9, 6.2 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.71 min. m/z: 423 (M-H)<->Tačna masa: 424.1.

Jedinjenje 160: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-oksazol-2-il-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0540]

1

[0541] Jedinjenje 160 (240 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 153, koristeći 1-(oksazol-2-il)etanon umesto 2-acetilpirimidina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.88 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 3 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.93 min. m/z: 439 (M+H)<+>Tačna masa: 438.1. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel OD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 160a (88 mg); MP: 239.5 °C, i 160b (80 mg); MP: 240.2 °C. Metod Y; Rt : 160a: 3.43 min, 160b: 3.73 min.

Sinteza 2-amino-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)butan-1-ol.

[0542] Terc-butil 4-acetil-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (3.0 g, 12 mmol) i 2,2,2-trifluoroetilamin (1.47 mL, 1.24 g/mL, 18.5 mmol) su rastvoreni u DCM (50 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je dodat NaBH(OAc)3(3.40 g, 16.0 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (40 mL) i ugašena sa Na2CO3(vod., zasić., 60 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen do suva. Sirovo ulje je prečišćeno na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući terc-butil 2,2-dimetil-4-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]oksazolidin-3-karboksilat (4.2 g) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.35 - 1.57 (m, 15 H), 3.00 - 4.21 (m, 6 H).

[0543] Terc-butil 2,2-dimetil-4-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]oksazolidin-3-karboksilat (3.73 g, 11.43 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (50 mL) i dodata je HCl (17 mL, 4 M u 1,4-dioksanu, 68.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 5 sati, rastvarači su uklonjeni dajući sirovi 2-amino-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)butan-1-ol hidrohlorid koji je korišćen kao takav u sledećem koraku.

Jedinjenje 161: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0544]

1 4

[0545] Smeša 2-amino-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)butan-1-ol hidrohlorida (2.13 g, 11.4 mmol) i Hunigova baza (12.4 mL, 0.75 g/mL, 72.2 mmol) u suvom DCM (75 mL) mešana je tokom 15 minuta da bi se dobio bistri žuti rastvor. Zatim je dodat etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirol-2-karboksilat (3.08 g, 11.43 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena sa NaHCO3(vod., zasić., 75 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni da se dobije žuto ulje. Sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc da se dobije etil 3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (4.55 g) u vidu žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.85 - 2.10 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 1 H), 2.99 - 3.52 (m, 5 H), 3.82 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.54 - 4.77 (m, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H); Metod D; Rt: 1.64 min. m/z: 418 (M-H)-Tačna masa: 419.1.

[0546] U rastvor etil 3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino) propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilata (1.00 g, 2.38 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitrila (389 mg, 2.86 mmol) u suvom THF (25 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) [4039-32-1] #JNJ-70824# (12 mL, 1 M u THF, 12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Zatim je dodat NH4Cl (vod., zasić., 30 mL) praćeno sa EtOAc (30 mL) i smeša je mešana tokom 15 min. Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije smeđe ulje. Sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc dajući N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino) propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (818 mg).

[0547] N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino) propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (818 mg, 1.61 mmol) i cezijum fluorid (976 mg, 6.42 mmol) su rastvoreni u suvom DMF (12 mL) i zagrevani na 110°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena sa hladnom vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su ispareni i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc da se dobije žuta pena.4 izomera su razdvojena putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AS 20 mikrohma 500 gr, Mobilna faza: CO2, EtOH

1

+ 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 161a (89 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 1 H), 3.12 - 3.41 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J=12.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 8.00 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.92 min. m/z: 488 (M-H)<->Tačna masa: 489.1, jedinjenje 161b (70 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.70 - 2.85 (m, 1 H), 3.13 - 3.41 (m, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.62 (br s, 1 H), 8.00 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.92 min. m/z: 488 (M-H)<->Tačna masa: 489.1, jedinjenje 161c (15 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.35 (q, J=7.4 Hz, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 1 H), 3.12 - 3.44 (m, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.93 min. m/z: 488 (M-H)<->Tačna masa: 489.1 i jedinjenje 161d (18 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.35 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 1 H), 3.13 - 3.45 (m, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (dd, J=12.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J=13.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.93 min. m/z: 488 (M-H)<->Tačna masa: 489.1. Metod AA; Rt : 161a: 3.69 min, 161b: 3.61 min, 161c: 3.75 min, 161d: 4.02 min.

Jedinjenje 162: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoksazol-3-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0548]

[0549] DL-alanin metil estar hidrohlorid (12.8 g, 91.7 mmol) je fino mleven i dodat u DCM (250 mL). Dodan je benzofenon imin (14.4 g, 1.62 g/mL, 79.5 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i filtrat je ispran sa vodom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu dajući metil 2-(benzhidrilidenamino)propanoat (15.7 g) u vidu bistrog ulja.

1

[0550] Kalijum terc-butoksid (3.74 g, 33.3 mmol) je dodat u ohlađeni (-10 °C) rastvor metil 2-(benzhidrilidenamino)propanoata (7.42 g, 27.8 mmol) i 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola (3.77 g, 27.8 mmol) u NMP (20 mL). Reakciona smeša je mešana 1 sat i dodata je HCl (67 mL, 1 M u H2O, 67 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 2-(benzhidrilidenamino)-2-metil-3-(5-metilisoksazol-3-il)propanoat (4.44 g) u vidu ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.37 -2.41 (m, 3 H), 3.22 (s, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 8.78 (br s, 3 H).

[0551] Metil 2-(benzhidrilidenamino)-2-metil-3-(5-metilisoksazol-3-il)propanoat (4.44 g, 18.9 mmol) rastvoren je u MeOH (50 mL) ohlađen u ledenom kupatilu (-10 °C). Dodat je natrijum borohidrid (2.15 g, 56.8 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Primećena je nepotpuna konverzija. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo raspodeljen u THF (100 mL) i dodat je litijum aluminijum hidrid (18.9 mL, 1 M u THF, 18.9 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana preko noći. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat (27.4 g, 85.1 mmol) praćeno sa Na2SO4. Reakciona smeša se filtrira i isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do DCM:MeOH/NH3od 9:1 dajući 2-amino-2-metil-3-(5-metilisoksazol-3-il)propan-1-ol (1.41 g) u vidu bistrog ulja. Filterski kolač je ispran sa MeOH i isparljive supstance su uklonjene iz filtrata. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do DCM:MeOH/NH3od 9:1 dajući drugi prinos 2-amino-2-metil-3-(5-metilisoksazol-3-il)propan-1-ola (455 mg) u vidu svetlo žutog ulja.

[0552] Obe frakcije (1.44 g i 455 mg, 11.1 mmol), etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.74 g, 10.2 mmol) i Hunigova baza (4.37 mL, 0.75 g/mL, 25.4 mmol) su rastvoreni u ACN (25 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući etil 3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-1-metil-2-(5-metilisoksazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (2.42 g) u vidu žutog ulja koje je očvrslo preko noći.

1

[0553] Etil 3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-1-metil-2-(5-metilisoksazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (484 mg, 1.20 mmol) i 3,4-difluoroanilin (0.12 mL, 1.29 g/mL, 1.2 mmol) su raspršeni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (6 mL, 1 M u THF, 6 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 10 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su upareni do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-1-metil-2-(5-metilisoksazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (175 mg).

[0554] N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-[[1-(hidroksimetil)-1-metil-2-(5-metilisoksazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (175 mg, 0.36 mmol) i cezijum fluorid (219 mg, 1.44 mmol) su raspršeni u DMF (3 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj epruveti na 110 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je direktno nanesena na patronu silikagela i primenjen je gradijent heptana do EtOAc dajući jedinjenje 162. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, MeOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 162a (32 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 2.38 - 2.41 (m, 3 H), 2.87 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.41 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.04 min. m/z: 465 (M-H)<->Tačna masa: 466.1 i jedinjenje 162b (33 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 2.37 - 2.41 (m, 3 H), 2.87 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.41 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.80 - 7.93 (m, 2 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.04 min. m/z: 465 (M-H)<->Tačna masa: 466.1, u vidu belih prahova koji posle kristalizacije formiraju smešu EtOAc: DIPE. Metod V; Rt : 162a: 3.82 min, 162b: 4.21 min.

Jedinjenje 163: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksipropil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0555]

1

[0556] Jedinjenje 163 (132 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 142, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 163a (41 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.44 (dquin, J=14.2, 7.3, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.93 (dd, J=12.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.99 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.62 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.69 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1, i 163b (21 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.29 - 1.43 (m, 1 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=13.1, 0.5 Hz, 1 H), 4.88 (br d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.70 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1; MP: 247.0 °C. Metod R; Rt : 163a: 4.44 min, 163b: 4.60 min.

Jedinjenje 164: (3S)-N-[3-(difluorometil)-2,4-difluoro-fenil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0557]

[0558] Jedinjenje 164 (87 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 157, koristeći 3-(difluorometil)-2,4-difluoro-anilin umesto 3-amino-2,6-difluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.29 - 1.52 (m, 1 H) 1.79 - 1.99 (m, 1 H) 2.74 - 2.93 (m, 1 H) 3.12 (br dd, J=15.07, 6.05 Hz, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 7.02 (br d, J=9.02 Hz, 1 H) 7.17 - 7.56 (m, 3 H) 7.77 - 7.99 (m, 1 H) 10.13 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.89 min. m/z : 418 (M-H)<->Tačna masa: 419.1, MP: 227.7 °C.

Jedinjenje 165: (3S)-N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

1

[0560] Jedinjenje 165 (84 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 157, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3-amino-2,6-difluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.29 - 1.44 (m, 1 H) 1.79 - 1.93 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 6.73 - 7.12 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.75 (dd, J=5.50, 1.76 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.74 min. m/z : 385 (M-H)<->Tačna masa: 384.1.

Jedinjenje 166: (3S)-N-(2-hloro-4-piridil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0561]

[0562] Jedinjenje 166 (107 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 157, koristeći 2-hloropiridin-4-amin umesto 3-amino-2,6-difluoro-benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.27 - 1.47 (m, 1 H) 1.79 - 1.91 (m, 1 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 7.04 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.58 (dd, J=5.72, 1.76 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 10.81 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.76 min. m/z : 367 (M-H)<->Tačna masa: 368.1.

Jedinjenje 167: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0563]

1

[0564] Jedinjenje 167 (435 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 3-(hlorometil)-1-metil-1H-pirazol hidrohlorid umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, MeOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 167a (154.1 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 2.83 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.98 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.40 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.99 min. m/z : 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1, i 167b (151.4 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 2.83 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.98 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.40 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.99 min. m/z : 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1. Metod V; Rt : 167a: 3.93 min, 167b: 4.50 min.

Jedinjenje 168: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-(6-metil-2-piridil)-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0565]

[0566] Jedinjenje 168 (118 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 153, koristeći 2-acetil-6-metilpiridin umesto 2-acetilpirimidina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.59 (m, 3 H), 2.44 - 2.47 (m, 3 H), 3.79 - 3.84 (m, 3 H), 4.97 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.51 (m, 3 H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.26 min. m/z: 463 (M+H)<+>Tačna masa: 462.1. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 168a (37 mg); MP: 221.9 °C, i 168b (35 mg); MP: 221.5 °C. Metod T; Rt : 168a: 3.67 min, 168b: 4.66 min.

1 1

Jedinjenje 169: (3S)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0567]

[0568] Jedinjenje 169 (131 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 127, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.99 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 5.20 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.04 - 7.41 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 3 H), 8.05 (dd, J=6.3, 2.6 Hz, 1 H), 8.48 - 8.52 (m, 2 H), 9.44 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.07 min. m/z: 479 (M-H)<->Tačna masa: 480.1; MP: 208.8 °C.

Jedinjenje 170: 3,7-dimetil-3-[(5-metilisoksazol-3-il)metil]-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0569]

[0570] Jedinjenje 170 (102 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Kromasil (R,R) Whelk-O 110/100, Mobilna faza: CO2, iPrOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 170a (18 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.88 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.43 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.62 - 7.75 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 483 (M-H)<->Tačna masa: 484.1 i jedinjenje 170b (29 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.88 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 2 H),

1 2

7.93 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 483 (M-H)<->Tačna masa: 484.1. Metod X; Rt: 170a: 4.81 min, 170b: 5.12 min.

Jedinjenje 171: 3-[(6-bromo-3-piridil)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0571]

[0572] Jedinjenje 171 (102 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 2-bromo-5-(bromometil)piridin umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 2.72 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.41 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.11 min. m/z : 539 (M-H)<->Tačna masa: 540.0, MP: 259.2 °C.

Jedinjenje 172: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-[(6-metil-2-piridil)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0573]

[0574] Jedinjenje 172 (196 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 2-(bromometil)-6-metil-piridin umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.99 - 3.11 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 475 (M-H)<->Tačna masa: 476.1, MP: 206.0 °C. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, iPrOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 172a (65 mg) i jedinjenje 172b (36 mg). Metod W; Rt : 172a: 4.20 min, 172b: 4.40 min.

1

Jedinjenje 173: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-[(1-metilimidazol-2-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0576] Jedinjenje 173 (109 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 2-hlorometil-1-metil-1H-imidazol umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 3 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.75 -3.83 (m, 3 H), 4.51 - 4.66 (m, 2 H), 6.82 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 9.37 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.92 min. m/z : 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1, MP: 297.1 °C.

Jedinjenje 174: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-[(3-metilimidazol-4-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0577]

[0578] Jedinjenje 174 (109 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 5-hlorometil-1-metil-1H-imidazol umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.24 (m, 3 H), 2.83 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 2.97 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.38 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.87 min. m/z : 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1, MP: 265.5 °C.

Jedinjenje 175: N-(3,4-difluorofenil)-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0579]

1 4

[0580] Jedinjenje 175 (182 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 5-(hlorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.85 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.38 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.81 - 7.92 (m, 2 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.98 min. m/z : 478 (M-H)<->Tačna masa: 479.1. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 175a (74 mg) i jedinjenje 175b (63 mg). Metod R; Rt :

172a: 3.88 min, 172b: 5.31 min.

Jedinjenje 176: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0581]

[0582] Jedinjenje 176 pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 175, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.94 (dd, J=55.6, 14.6 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.38 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.23 (t, J=54.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.97 -8.03 (m, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.98 min. m/z : 510 (M-H)<->Tačna masa: 511.2. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 176a (97 mg) i jedinjenje 176b (83 mg). Metod R; Rt : 176a: 3.61 min, 176b: 5.13 min.

Jedinjenje 177: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3,7-dimetil-3-(6-metil-2-piridil)-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0583]

1

[0584] Jedinjenje 177 (273 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 168, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 2.44 - 2.48 (m, 3 H), 3.78 - 3.86 (m, 3 H), 4.97 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 5.20 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 7.04 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (br t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H), 8.05 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.41 - 9.47 (m, 1 H); Metod B; Rt: 1.15 min. m/z: 493 (M-H)<->Tačna masa: 494.1; MP: 210.2 °C. Ovo je razdvojeno u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 177a (66 mg) i jedinjenje 177b (86 mg). Metod T; Rt : 177a: 3.09 min, 177b: 3.88 min.

Jedinjenje 178: (3R)-N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0585]

[0586] Jedinjenje 178 (26 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 3-amino-2,6-difluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.64 - 3.78 (m, 4 H), 3.82 (ddt, J=10.1, 7.4, 2.7, 2.7 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.06 (td, J=8.9, 6.2 Hz, 1 H), 10.59 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.73 min. m/z: 421 (M-H)<->Tačna masa: 422.1.

1

Jedinjenje 179: N-(3-bromo-2,4-difluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0587]

[0588] Jedinjenje 179 (274 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 113, koristeći 3-bromo-2,4-difluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.37 (q, J=11.7 Hz, 1 H), 2.18 (br dd, J=14.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.40 (s, 1 H), 6.85 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.31 (td, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 10.15 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z: 490 (M-H)<->Tačna masa: 491.0, MP: 236.8 °C.

Jedinjenje 180: (3R)-N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0589]

[0590] Jedinjenje 180 (289 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 3-hloro-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.55 (br t, J=8.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (dd, J=12.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.96 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.65 (ddd, J=9.0, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.82 min. m/z: 430 (M-H)<->Tačna masa: 431.1, MP: 234.1 °C.

1

Jedinjenje 181: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3,7-dimetil-3-(5-metilisoksazol-3-il)-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0591]

[0592] Jedinjenje 181 (151 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 153, koristeći 1-(5-metilisoksazol-3-il)etanon umesto 2-acetilpirimidina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 3 H), 2.39 - 2.43 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.83 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.99 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 8.05 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.03 min. m/z: 483 (M+H)<+>Tačna masa: 484.1. Racemična smeša je odvojena na njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel OD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 181a (47 mg) i 181b (48 mg). Metod Y; Rt: 181a: 3.07 min, 181b: 3.53 min.

Jedinjenje 182: (3R)-N-[3-(difluorometil)-2,4-difluoro-fenil]-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0593]

[0594] Jedinjenje 182 (153 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 3-(difluorometil)-2,4-difluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1 H), 4.83 - 5.03 (m, 2 H), 7.15 - 7.78 (m, 4 H), 8.17 - 8.34 (m, 1 H), 9.36 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.79 min. m/z: 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1, MP: 182.1 °C.

1

Jedinjenje 183: N-(3,4-difluorofenil)-3-[hidroksi(4-piridil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0595]

[0596] Ohlađenom rastvoru etil 2-(dibenzilamino)acetata (10 g, 35.3 mmol) u suvom THF (200 mL) dodat je u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid (100 mL, 1 M u THF, 100 mmol) na -70 °C. Rastvor je mešan tokom 1 sata. Zatim je polako dodat 4-piridinkarboksaldehid (6.6 mL, 1.137 g/mL, 70.6 mmol). Posle potpunog dodavanja, reakciona smeša je zagrevana do 0 °C tokom 1 sata. Dodat je rastvor NH4Cl (vod., zasić., 150 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc dajući etil 2-(dibenzilamino)-3-hidroksi-3-(4-piridil)propanoat (8.72 g) u vidu žutog ulja.

[0597] U rastvor etil 2-(dibenzilamino)-3-hidroksi-3-(4-piridil)propanoata (1.30 g, 2.56 mmol) u suvom DCM/piridin dodat je imidazol (524 mg, 7.69 mmol) praćeno sa TBDMS-Cl (1.16 g, 7.69 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodato je još imidazola (524 mg, 7.69 mmol) i TBDMS-Cl (1.16 g, 7.69 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Dodato je još imidazola (524 mg, 7.69 mmol) i TBDMS-Cl (1.16 g, 7.69 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Dodat je piridin (15 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa NaHCO3(vod., zasić.) i proizvod je ekstrahovan sa DCM (3 puta). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni dajući žuto ulje, ovo je prečišćeno i odvojeno u njegova 2 dijastereoizomera pomoću hromatografije na silikagel koloni (0% do 50% EtOAc u heptanu) dajući dijastereoizomer 1 (744 mg);<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0.30 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H), 0.72 (s, 9 H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.31 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 3.53 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 4.20 - 4.43 (m, 2 H), 4.97 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.89 - 7.02 (m, 6 H), 7.15 - 7.24 (m, 6 H), 8.48 - 8.57 (m, 2 H); Metod D; Rt: 3.11 min. m/z: 505 (M+H)<+>Tačna masa: 504.3 i dijastereoizomer 2 (40 mg);<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0.23 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.58 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=14.3 Hz, 2

1

H), 4.07 - 4.37 (m, 4 H), 5.30 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 6 H), 7.14 - 7.25 (m, 6 H), 8.45 - 8.53 (m, 2 H); Metod D; Rt: 3.29 min. m/z: 505 (M+H)<+>Tačna masa: 505.3.

[0598] Ohlađenom rastvoru dijastereoizomera 1 (744 mg, 1.46 mmol) u suvom DCM polako je dodat DIBAL (3.5 mL, 1 M u heptanu, 3.5 mmol) na -78 °C pod atmosferom azota i uz neprestano mešanje na ovoj temperaturi tokom 4 sata. Dodato je još DIBAL (3.5 mL, 1 M u heptanu, 3.5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH (6 mL) praćeno sa dodavanjem kalijum natrijum tartrata (15 mL) na -78 °C. Zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i reakciona smeša je lagano zagrevana do sobne temperature. Produkt je ekstrahovan sa DCM (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni i prečišćeni na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc dajući 3-[tercbutil(dimetil)silil]oksi-2-(dibenzilamino)-3-(4-piridil)propan-1-ol (611 mg) u vidu bistrog ulja. Metod B; Rt: 1.42 min. m/z: 463 (M+H)<+>Tačna masa: 462.3.

[0599] Paladijum hidroksid na ugljeniku (91 mg, 0.65 mmol) dodat je u rastvor 3-[tercbutil(dimetil)silil]oksi-2-(dibenzilamino)-3-(4-piridil)propan-1-ola (300 mg, 0.65 mmol) u degaziranom MeOH (6.5 mL) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Posle 18 sati reakciona smeša se filtrira kroz sloj dikalita (eluent MeOH) i koncentrovana je u vakuumu. Sirova supstanca je kao takva korišćena u sledećem koraku.

[0600] U smešu 2-amino-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-3-(4-piridil)propan-1-ola (162 mg, 0.57 mmol) i Hunigove baze (0.62 mL, 0.75 g/mL, 3.6 mmol) u suvom DCM (3.9 mL) dodat je etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (0.16 g, 0.57 mmol), reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa NaHCO3(vod., zasić., 5 mL). Dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni i sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc da se dobije etil 4-[[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(hidroksimetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (120 mg) kao narančasto ulje.

[0601] U rastvor etil 4-[[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(hidroksimetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (120 mg, 0.23 mmol) i 3,4-difluoroanilina (0.035 mL, 1.29 g/mL, 0.35 mmol) u suvom THF (2.8 mL) polako je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (1.4 mL, 1 M u THF, 1.4 mmol). Smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je ugašena sa rastvorom NH4Cl (vod., zasić., 10 mL) i dodat je

1

EtOAc (5 mL). Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM do EtOAc dajući 4-[[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksi-1-(hidroksimetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid (104 mg) u vidu smeđe čvrste supstance.

[0602] 4-[[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(hidroksimetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid (104 mg, 0.17 mmol) i cezijum fluorid (106 mg, 0.70 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL) i zagrevani na 110°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena sa hladnom vodom (5 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni i sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent DCM prema DCM:MeOH od 9:1 t da bi se dobila smeđa pena. Drugo prečišćavanje je izvedeno putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) da se dobije jedinjenje 183 (8 mg) kao smeša 2 enantiomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.17 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.93 (dd, J=12.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.10 (br s, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 5 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.53 - 8.62 (m, 2 H), 9.42 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.62 min. m/z: 463 (M-H)<->Tačna masa: 464.1.

Jedinjenje 184: (3R)-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-(hidroksimetil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0603]

[0604] Diizobutilaluminijum hidrid (1.5 mL, 1 M u heptanu, 1.5 mmol) dodat je u kapima tokom 5 minuta u rastvor O6-etil O3-metil (3R)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-3,6-dikarboksilata (239 mg, 0.70 mmol) u 2-MeTHF (25 mL, 0.86 g/mL, 250 mmol) na -78 °C i mešan 1 sat. Dodata je dodatna količina diizobutilaluminijum hidrida (3 mL, 1 M, 3 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 minuta na -78 °C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u vodenom kupatilu tokom 10 minuta i ugašena sa metanolom (10 mL).

1 1

[0605] Reakciona smeša je razblažena sa HCl (vod., 1 M, 10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil (3R)-3-(hidroksimetil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (62 mg) u vidu belog praha. Metod D; Rt: 1.31 min. m/z: 301 (M-H)<->Tačna masa: 302.1.

[0606] Litijum bis(trimetilsilil)amid u THF (1 mL, 1 M u THF, 1 mmol) dodat je u rastvor etil (3R)-3-(hidroksimetil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilata (62 mg, 0.205 mmol) i 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin hidrohlorida (51 mg, 0.26 mmol) u THF (3 mL) i mešan 3 sata. Dodato je još 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin hidrohlorida (102 mg, 0.52 mmol) i litijum bis(trimetilsilil)amida u THF (2 mL, 1 M u THF, 2 mmol) i mešano 1 sat. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić.), razblažena sa fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu i dalje putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 184 (11 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 2.02 (br dd, J=14.3, 6.6 Hz, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.26 (dt, J=10.3, 6.8 Hz, 1 H), 3.38 - 3.53 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.76 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.07 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 8.06 (dd, J=6.2, 2.4 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.50 min. m/z: 416 (M-H)<->Tačna masa: 417.1.

Jedinjenje 185: N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0607]

[0608] Mikrotalasna epruveta je napunjena sa jedinjenjem 179 (248 mg, 0.5 mmol), cink cijanidom (41 mg, 0.35 mmol), i DMF (5 mL). Ovaj rastvor je prečišćen sa azotom tokom 10

1 2

minuta i dodat je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloro paladijum(II) (37 mg, 0.05 mmol). Epruveta je zatvorena i mešana i zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena i prečišćena sa azotom tokom 10 minuta i dodat je Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol). Epruveta je zatvorena i mešana i zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 50 minuta. Reakciona smeša se filtrira preko sloja dikalita, ispere sa 10 mL acetonitrila i koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen koristeći preparativnu HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 185 (17 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.31 - 1.42 (m, 1 H), 2.18 (br dd, J=13.5, 6.9 Hz, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.40 (s, 1 H), 6.85 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 8.07 (td, J=8.9, 6.1 Hz, 1 H), 10.32 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.76 min. m/z: 437 (M-H)<->Tačna masa: 438.1.

Jedinjenje 186: (3R)-N-[3-(difluorometil)-2,4-difluoro-fenil]-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0609]

[0610] Jedinjenje 186 (72 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 3-(difluorometil)-2,4-difluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.78 - 3.85 (m, 1 H), 4.98 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=12.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=52.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.48 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 10.41 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.78 min. m/z: 446 (M-H)<->Tačna masa: 447.1.

Jedinjenje 187: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3,7-dimetil-3-[(1-metilimidazol-2-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

1

[0612] Jedinjenje 187 (75 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 173, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 3 H), 3.01 - 3.06 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.54 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.00 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 9.41 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.93 min. m/z : 496 (M-H)<->Tačna masa: 497.1, MP: 282.8 °C.

Jedinjenje 188: (3R)-N-[3-(difluorometil)-2,4-difluoro-fenil]-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0613]

[0614] Jedinjenje 188 (96 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 88, koristeći 3-(difluorometil)-2,4-difluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 2.21 (br dd, J=14.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.90 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.34 (br t, J=52.2 Hz, 1 H), 7.30 (br t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 10.14 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z: 448 (M-H)-Tačna masa: 449.1, MP: 277.1 °C.

Jedinjenje 189: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0615]

1 4

[0616] (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamid (21.2 g, 175 mmol) je pomešan sa 1-etoksi-2,2-difluoroetanolom (20.1 g, 159 mmol). Dodat je titanijum(IV)etoksid (50 mL, 1.09 g/mL, 238 mmol) da bi se stvorio bistri, gusti rastvor koji je 2 dana zagrevan na 80 °C sa refluksnim kondenzorom pod azotom tokom 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena koristeći EtOAc (500 mL). Ovo je sipano u fiziološki rastvor (500 mL) uz intenzivno mešanje. Ova dvofazna smeša je filtrirana preko sloja dikalita koji je ispran sa EtOAc (500 mL). Slojevi filtrata su odvojeni i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent eluiranja (EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući N-(1-etoksi-2,2-difluoro-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamid (18.3 g). Metod B; Rt: 0.69 min. m/z : 230 (M+H)<+>Tačna masa: 229.1.

[0617] N-(1-etoksi-2,2-difluoro-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamid (18.0 g, 78.5 mmol) u DCM (300 mL) je ohlađen pod mlazom azota na -50 °C. Ovome je dodat vinilmagnezijum bromid (118 mL, 1 M, 118 mmol) kap po kap pod azotom i uz mešanje, održavajući temperaturu ispod -47 °C. Posle potpunog dodavanja mešanje je nastavljeno tokom 3 sata, smeša je ostavljen da dostigne 0 °C i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić.) i razblažena sa EtOAc (500 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent od heptana do EtOAc dajući N-[1-(difluorometil)alil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (8.86 g). Metod B; Rt: 0.71 min. m/z : 212 (M+H)<+>Tačna masa: 211.1.

[0618] N-[1-(difluorometil)alil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (8.86 g, 42.0 mmol) rastvoren je u MeOH (100 mL) i ohlađen na 0 °C. Ovo je tretirano sa HCl (21 mL, 4 M u dioksanu, 84 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je trituriran sa dietiletrom, filtriran, ispran sa dietiletrom (100 mL) i osušen u vakuum peći dajući 1,1-difluorobut-3-en-2-amin hidrohlorid (5.4 g) kao belu čvrstu supstancu.

[0619] Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (3.68 g, 11.6 mmol) rastvoren je u piridinu (10 mL). Dodat je 1,1-difluorobut-3-en-2-amin hidrohlorid (2 g, 13.9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući metil 3-bromo-4-[1-(difluorometil)alilsulfamoil]-1-

1

metil-pirol-2-karboksilat (1200 mg). Metod B; Rt: 0.84 min. m/z : 385 (M-H)<->Tačna masa: 386.0.

[0620] Metil 3-bromo-4-[1-(difluorometil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (200 mg, 0.52 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (84 mg, 0.62 mmol) u suvom THF (5 mL) je tretiran sa litijum bis(trimetilsilil)amidom (1.6 mL, 1 M u THF, 1.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 sat na sobnoj temperaturi, dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1 mL, 1 M u THF, 1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić., 10 mL) i brine (10 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova materija je prečišćena na silicijum dioksidu (gradijent eluiranja: EtOAc:heptan 0:100 do 100:0) dajući 3-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[1-(difluorometil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (210 mg).

[0621] 3-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[1-(difluorometil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid (210 mg, 0.43 mmol) u DMF (1 mL) sa TEA (0.12 mL, 0.73 g/mL, 0.85 mmol) prečišćen je sa azotom tokom 5 minuta. Zatim je dodat bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (11 mg, 0.021 mmol) i smeša je zagrevana pod azotom u zatvorenoj epruveti na 90 °C tokom 2 sata. Smeša je kao takva sipana na silika čep i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc dajući jedinjenje 189 (86 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (s, 3 H) 4.38 - 4.59 (m, 1 H) 5.74 (dd, J=12.54, 2.86 Hz, 1 H) 6.07 - 6.49 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=12.54, 2.64 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.19, 4.90, 2.64 Hz, 1 H) 8.03 - 8.34 (m, 2 H) 10.93 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z : 409 (M-H)<->Tačna masa: 410.1.

Jedinjenje 190: 3-[(2-hloro-4-piridil)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0622]

[0623] Jedinjenje 190 (90 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 2-hloro-4-(hlorometil)piridin umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 3 H) 2.65 (d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.35 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.97

1

(s, 3 H) 4.38 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.98 (br d, J=13.4 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.09 -7.18 (m, 2 H) 7.26 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 8.39 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.07 min. m/z : 495 (M-H)<->Tačna masa: 496.1, MP: 225.0 °C.

Jedinjenje 191: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(4-piridilmetil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0624]

[0625] Jedinjenje 190 (70 mg, 0.14 mmol) rastvoreno je u MeOH (25 mL) i dodat je Pd/C (10%) (15 mg, 0.014 mmol) i reakciona smeša je smeštena pod atmosferu vodonika. Posle 2 sata rastvor je filtriran preko dikalita, koncentrovan u vakuumu, ponovo rastvoren u DCM (30 mL), neutralizovan sa NaHCO3(vod., zasić.) i kombinovane organske materije su koncentrovane u vakuumu i prečišćene na silicijum dioksidu koristeći DCM/MeOH 100/0 do 90/10 dajući jedinjenje 191 (23 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 3 H) 2.74 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.07 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.40 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.82 -7.90 (m, 1 H) 8.51 - 8.53 (m, 2 H) 9.41 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.96 min. m/z : 461 (M-H)-Tačna masa: 462.1, MP: 276.0 °C.

Sinteza 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propan-1-ola.

[0626] Epruveta od 30 ml napunjena je sa etil N-(difenilmetilen)glicinatom (2.5 g, 9.35 mmol), 3-bromo-1-metil-1h-pirazolom (1.51 g, 9.35 mmol), kalijum fosfatom tribazičnim (6 g, 27.7 mmol) u toluenu (15 mL) i smeša je prečišćena sa N2tokom 5 minuta. Dodat je bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (526 mg, 1.03 mmol) i epruveta je zatvorena i smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i filtrirana preko dekalita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući etil 2-(benzhidrilidenamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)acetat (1.95 g) kao svetlo žuto ulje.

[0627] Etil 2-(benzhidrilidenamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)acetat (1.95 g, 5.61 mmol) rastvoren je u DMF (30 mL) pod atmosferom N2. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i u

1

porcijama je dodat NaH (60% disperzija u mineralnom ulju) (269 mg, 6.74 mmol). Smeša je mešana na 5 °C tokom 30 minuta. Dodat je MeI (0.42 mL, 2.28 g/mL, 6.74 mmol) u kapima i smeša je mešana na 5°C tokom 15 minuta i a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je ugašena sa vodom i smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući etil 2-(benzhidrilidenamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat (1.1 g) u vidu žutog ulja.

[0628] Etil 2-(benzhidrilidenamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat (1.1 g, 3.04 mmol) rastvoren je u dietiletru (20 mL). Dodata je HCl (3.7 mL, 1 M u H2O, 3.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je neutralizovan sa NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 2-MeTHF i organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% MeOH/NH3 (90/10) u DCM. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući etil 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat (382 mg) u vidu bistrog ulja. Metod B; Rt: 0.52 min. m/z : 198 (M+H)<+>Tačna masa: 197.1.

[0629] Etil 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat (382 mg, 1.94 mmol) rastvoren je u MeOH (10 mL) pod atmosferom N2. Dodat je natrijum borohidrid (147 mg, 3.87 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% MeOH/NH3 (90/10) u DCM. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propan-1-ol (230 mg) u vidu bistrog ulja.

Jedinjenje 192: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-3-(1-metilpirazol-3-il)-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0630]

1

[0631] Jedinjenje 192 (223 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 125, koristeći 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propan-1-ol umesto 2-amino-2-fenilpropan-1-ol hidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.81 - 4.92 (m, 2 H), 6.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.33 - 9.38 (m, 1 H); Metod B; Rt: 1.05 min. m/z: 450 (M-H)<->Tačna masa: 451.1. Racemična smeša je odvojena u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 192a (85 mg); Metod D; Rt: 1.85 min. m/z: 450 (M-H)-Tačna masa: 451.1, MP: 208.7 °C, i 192b (85 mg); Metod D; Rt: 1.86 min. m/z: 450 (M-H)-Tačna masa: 451.1; MP: 209.2 °C. Metod R; Rt: 192a: 4.17 min, 192b: 4.96 min.

Jedinjenje 193: (3R)-N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0632]

[0633] Jedinjenje 193 (101 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 88, koristeći 3-hloro-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.21 - 1.35 (m, 1 H), 2.19 (br dd, J=14.3, 6.8 Hz, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 3.03 (br dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.47 (sxt, J=6.3 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.69 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.61 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.92 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1, MP: 290.8 °C.

Jedinjenje 194: (3R)-N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0634]

1

[0635] Jedinjenje 194 (89 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 84, koristeći 3-hloro-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.62 - 3.74 (m, 4 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 4.96 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J=9.0, 4.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 10.71 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.63 min. m/z: 412 (M-H)<->Tačna masa: 413.1; MP: 211.3 °C.

Jedinjenje 195: (3R)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(1-hidroksi-1-metil-etil-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0636]

[0637] Jedinjenje 195 (274 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 93, koristeći 4-fluoro-3-metil-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.47 - 3.61 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (dd, J=12.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.90 - 5.00 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.57 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.75 min. m/z: 410 (M-H)<->Tačna masa: 411.1.

Sinteza etil 4-hlorosulfonil-3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilata.

[0638] Hlorosulfonska kiselina (2 mL, 1.753 g/mL, 30 mmol) ohlađena je na 0 °C i u ovu tečnost koja se meša dodat je u porcijama etil 3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilat (1 g, 5.9 mmol). Posle dodavanja, smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i zatim mešana još jedan sat. Dobijena smeša je dodata u kapima u mešanu smešu led-voda (100 mL) održavajući temperaturu ispod 5 °C. Smeša je ekstrahovana sa Me-THF, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijena sirova supstanca je triturirana u cikloheksanu, filtrirana i osušena dajući etil 4-hlorosulfonil-3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.1 g).

2

Jedinjenje 196: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-3-(1-hidroksiciklopropil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0639]

[0640] (S)-(-)-3-terc-butoksikarbonil-4-metoksikarbonil-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin (5 g, 19.3 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i ohlađen na 0 °C pre dodavanja titanijum(IV) izopropoksida (2.9 mL, 0.96 g/mL, 9.6 mmol) uz mešanje tokom 10 minuta. Zatim je polako dodat etilmagnezijum bromid (16 mL, 3 M, 48 mmol) tokom 10 minuta da se dobije tamno smeđi rastvor, i rastvor je mešan na 0 °C i ostavljen da dostigne sobnu temperaturu. Posle 16 sati rastvor je ugašen sa NH4Cl (vod., zasić.) i ekstrahovan sa EtOAc, osušen preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijena sirova supstanca je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc: 100/0 do 80/20 dajući terc-butil (4S)-4-(1-hidroksiciklopropil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilat (4.0 g) u vidu svetlog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.73 (m, 4 H) 1.35 - 1.49 (m, 15 H) 3.74 (br d, J=81.0 Hz, 1 H) 3.93 - 4.09 (m, 2 H) 5.30 (br s, 1 H).

[0641] NaH (933 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 23.3 mmol) rastvoren je u DMF (45 mL) i ohlađena na 0 °C pre dodavanja rastvora terc-butil (4S)-4-(1-hidroksiciklopropil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilata (3.0 g, 11.7 mmol) u THF (10 mL). Rastvor je mešan tokom 30 minuta i zatim je dodat benzil bromid (1.5 mL, 1.44 g/mL, 13 mmol). Rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i mešan je tokom 16 sati. Rastvor je ugašen sa NH4Cl (vod., zasić.) i mešan tokom 10 minuta pre ekstrahovanja sa EtOAc i ispran tri puta sa fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijena sirova supstanca je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOac od 100/0 do 50/50 dajući terc-butil (4S)-4-(1-benziloksiciklopropil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilat (2.8 g).

[0642] Terc-butil (4S)-4-(1-benziloksiciklopropil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilat (2.8 g, 8.1 mmol) rastvoren je u smeši MeOH (30 mL) i THF (65 mL). Dodata je u kapima HCl (25 mL, 1 M u H2O, 24.176 mmol) i rastvor je zagrevan na 50 °C i mešan tokom 48 sati.

2 1

Rastvoru je zatim povećana bazičnost sa K2CO3i koncentrovan je u vakuumu. Sirova supstanca je zatim razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni na silicijum dioksidu koristeći gradijent od DCM do DCM/MeOH(NH37N) 9/1 dajući (2S)-2-amino-2-(1-benziloksiciklopropil)etanol (1.2 g). Metod B; Rt: 0.52 min. m/z: 208 (M+H)<+>Tačna masa: 207.1.

[0643] (2S)-2-amino-2-(1-benziloksiciklopropil)etanol (950 mg, 4.6 mmol) rastvoren je u suvom DCM i dodato je 2 g molekularnog sita (4Å) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Zatim je dodat 4-metoksibenzaldehid (0.69 mL, 1.119 g/mL, 5.5 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je brzo filtriran, koncentrovan u vakuumu i ponovo rastvoren u MeOH (18 mL) i ohlađen do 0 °C pre nego što je dodat natrijum borohidrid (433 mg, 11.46 mmol) i rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu. Posle 2 sata, rastvor je ugašen sa vodom, ekstrahovan sa DCM, osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/0 do 10/90 dajući (2S)-2-(1-benziloksiciklopropil)-2-[(4-metoksifenil)metilamino]etanol (1.38 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 - 0.71 (m, 2 H) 0.87 - 1.03 (m, 2 H) 2.68 (dd, J=7.0, 4.6 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=10.8, 7.0 Hz, 1 H) 3.74 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1 H) 3.78 - 3.84 (m, 4 H) 3.91 - 3.98 (m, 1 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 6.86 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 7 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z: 328 (M+H)<+>Tačna masa: 327.2.

[0644] (2S)-2-(1-benziloksiciklopropil)-2-[(4-metoksifenil)metilamino]etanol (1.13 g, 3.451 mmol) rastvoren je u ACN (20 mL) i dodata je Hunigova baza (1.78 mL, 0.75 g/mL, 10.4 mmol) praćeno sa etil 4-hlorosulfonil-3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilatom (924 mg, 3.45 mmol). Posle 16 sati, rastvor je ugašen sa NaHCO3(vod., zasić., 50 mL) i mešan tokom 10 minuta. Rastvor je zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/0 do 20/80 dajući etil 4-[[(1S)-1-(1-benziloksiciklopropil)-2-hidroksi-etil]-[(4-metoksifenil)metil]sulfamoil]-3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilat (800 mg).

[0645] Etil 4-[[(1S)-1-(1-benziloksiciklopropil)-2-hidroksi-etil]-[(4-metoksifenil)metil] sulfamoil]-3-hidroksi-1-metil-pirol-2-karboksilat (800 mg, 1.43 mmol) je rastvoren u THF (15 mL). Dodati su trifenilfosfin (413 mg, 1.58 mmol) i di-terc-butil azodikarboksilat (363 mg, 1.58 mmol). Posle 16 sati, rastvor je ekstrahovan sa EtOAc, ispran sa vodom i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova materija

2 2

je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/ do 0/100 dajući etil (3S)-3-(1-benziloksiciklopropil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksilat (774 mg).

[0646] Etil (3S)-3-(1-benziloksiciklopropil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksilat (774 mg, 1.43 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) i dodati su 3,4-difluoroanilin (0.16 mL, 1.29 g/mL, 1.58 mmol) i LiHMDS (7 mL, 1 M u THF, 7 mmol). Posle 2 sata na sobnoj temperaturi rastvor je ugašen sa NH4Cl (vod., zasić.) i ekstrahovan sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu i sirova supstanca je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći gradijent eluiranja heptan/EtOAc: 100/0 do 0/100. Dobijena sirova supstanca je podeljena između EtOAc (50 ml), 10 mL HCl (vod., 1M) i vode (20 mL) i mešana tokom 10 minuta. Posle ekstrakcije, kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući (3S)-3-(1-benziloksiciklopropil)-N-(3,4-difluorofenil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid (621 mg) Metod B; Rt: 1.41 min. m/z: 624 (M+H)<+>Tačna masa: 623.1.

[0647] (3S)-3-(1-benziloksiciklopropil)-N-(3,4-difluorofenil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid (100 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) i dodata je TFA (1.23 mL, 1.49 g/mL, 16.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakcija je ugašena sa vodom i NaHCO3(vod., zasić.) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu i prečišćeni na silicijum dioksidu dajući (3S)-3-(1-benziloksiciklopropil)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid (70 mg). Metod B; Rt: 1.21 min. m/z: 504 (M+H)<+>Tačna masa: 503.1.

[0648] (3S)-3-(1-benziloksiciklopropil)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid (70 mg, 0.139 mmol) rastvoreno je u MeOH (20 mL) i dodato je HOAc (0.4 mL, 1.049 g/mL, 7.0 mmol) i 5 kapi 0.4% tiofena u THF. Dodat je Pd/C (10%) (15 mg, 0.014 mmol). Rastvor je hidrogeniran na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakciona smeša se filtrira preko dikalita, koncentrovana je u vakuumu, prečišćena na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/0 do 50/50 dajući jedinjenje 196 (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 - 0.80 (m, 4 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.92 (dd, J=12.5, 1.3 Hz, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 7.36 -

2

7.53 (m, 4 H) 7.87 (ddd, J=13.1, 7.5, 2.4 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.89 min. m/z : 412 (M-H)<->Tačna masa: 413.1.

Jedinjenje 197: 3-[(6-hloro-3-piridil)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0650] Jedinjenje 197 (331 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 2-hloro-5-(hlorometil)piridin umesto 3-(hlorometil)-5-metilizoksazola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 2.75 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.41 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 3 H), 8.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.08 min. m/z : 495 (M-H)<->Tačna masa: 496.1.

Jedinjenje 198: N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[(6-hloro-3-piridil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0651]

[0652] Jedinjenje 198 (109 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 197, koristeći 3-hloro-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 2.74 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.07 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.13 min. m/z : 511 (M-H)<->Tačna masa: 512.1.

2 4

Jedinjenje 199: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0653]

[0654] Jedinjenje 197 (389 mg, 0.78 mmol), Pd/C (10%) (42 mg, 0.039 mmol) i TEA (0.22 mL, 0.73 g/mL, 1.57 mmol) su raspršeni u THF (50 mL) i stavljeni pod atmosferu vodonika tokom 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i ostatak je trituriran u DiPE dajući jedinjenje 199 u vidu beličastog praha. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 199a (141 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 2.74 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.7, 5.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z : 461 (M-H)<->Tačna masa: 462.1, MP: 267.1 °C i jedinjenje 199b (136 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 2.74 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.46 - 8.53 (m, 2 H), 9.41 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z : 461 (M-H)-Tačna masa: 462.1, MP: 268.3 °C posle trituracije iz DIPE. Metod R; Rt : 197a: 4.57 min, 197b: 5.09 min.

Jedinjenje 200: (3R)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(1S)-1-hidroksietil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0655]

[0656] Jedinjenje 200 (241 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 35, koristeći 4-fluoro-3-metil-anilin umesto 3,4-difluoroanilina i zagrevanjem 8 sati na 110°C.

2

Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Mobilna faza: 0.1 % TFA rastvor u vodi 5% ACN, ACN) dajući jedinjenje 200 (241 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 9.21 (s, 1 H); Metod Z; Rt: 7.32 min. m/z : 396 (M-H)<->Tačna masa: 397.1.

Jedinjenje 201: N-(3,4-difluorofenil)-3,3-bis(hidroksimetil)-7-metil-1,1-diokso-4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0657]

[0658] Jedinjenje 131 (55 mg, 0.14 mmol), voda (0.200 ml), MeOH (3 mL), PTSA (0.57 mg, 0.003 mmol) i 2,6-diterc-butil-4-metil-fenol (0.5 mg, 0.002 mmol) su stavljeni u zatvorenu epruvetu. Reakcija je izvedena zagrevanjem i mešanjem tokom 132 sata na 80°C. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150 mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 201 (10 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 2 H), 3.40 - 3.55 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.91 (br s, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H); Metod B; Rt: 0.71 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1, i sirovo jedinjenje 202 (18 mg).

Jedinjenje 202: N-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-3-(metoksimetil)-7-metil-1,1-diokso-4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0659]

2

[0660] Sirovo jedinjenje 202 (18 mg) dobijeno u sintezi jedinjenja 201 prečišćeno je na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući jedinjenje 202 (12 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 3 H), 3.35 - 3.53 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.72 (br s, 1 H), 6.94 (br s, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H), 10.36 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.81 min. m/z: 428 (M-H)<->Tačna masa: 429.1.

Jedinjenje 203: N-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0661]

[0662] Jedinjenje 203 (196 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 133, koristeći 2-amino-2-metil-propan-1,3-diol umesto 2-amino-1,3-propandiola. Ova racemska smeša je odvojena u njene enantiomere koristeći preparativnu SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 203a (46.6 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 3 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.47 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.06 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.70 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z: 400 (M-H)<->Tačna masa: 401.1; i jedinjenje 203b (44.7 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.7, 6.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.44 - 4.59 (m, 2 H), 5.06 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z: 400 (M-H)<->Tačna masa: 401.1 u vidu belih prahova koji posle kristalizacije formiraju smešu EtOAc: DIPE. Metod R; Rt : 203a: 3.86 min, 203b: 4.39 min.

Jedinjenje 204: N-(2-hloro-4-piridil)-3-(hidroksimetil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0663]

2

[0664] Jedinjenje 204 (205 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 203, koristeći 2-hloropiridin-4-amin umesto 3,4-difluoroanilina. Sirovi proizvod je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 204. Ova racemska smeša je odvojena u njene enantiomere koristeći preparativnu SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 204a (44.2 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.8, 5.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.48 - 4.61 (m, 2 H), 5.08 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.72 min. m/z: 399 (M-H)<->Tačna masa: 400.1; i jedinjenje 203b (48.7 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.48 - 4.61 (m, 2 H), 5.03 - 5.13 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.58 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z: 399 (M-H)<->Tačna masa: 400.1 kao beli prah posle kristalizacije iz smeše EtOAc: DIPE. Metod R; Rt: 204a: 4.58 min, 204b: 5.15 min.

Jedinjenje 205: 3-but-2-inil-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0665]

[0666] Jedinjenje 205 (243 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 14, koristeći 2-aminoheks-4-in-1-ol umesto DL-alaninola i ACN umesto THF kao rastvarača u prvom koraku. Zatvaranje prstena dobijeno je posle zagrevanja preko noći na 110 °C u DMF.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (t, J=2.4 Hz, 3 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.95 (dd, J=13.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J=12.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 -

2

7.48 (m, 3 H), 7.77 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 9.45 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.03 min. m/z: 408 (M-H)<->Tačna masa: 409.1.

Jedinjenje 206: 3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0667]

[0668] Jedinjenje 206 (361 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 105, koristeći 4-fluoro-3-metil-anilin umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemična smeša je odvojena u njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 206a (163 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.51 (m, 4 H), 1.00 - 1.12 (m, 1 H), 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.09 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (dd, J=12.8, 9.1 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 9.22 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.80 min. m/z: 422 (M-H)<->Tačna masa: 423.1 i 206b (32 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 - 0.48 (m, 4 H), 0.96 - 1.09 (m, 1 H), 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=13.2, 0.7 Hz, 1 H), 4.90 - 5.08 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 (dd, J=6.9, 2.8 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.81 min. m/z: 422 (M-H)<->Tačna masa: 423.1; MP: 234.7 °C. Metod U; Rt: 206a: 4.19 min, 206b: 5.11 min.

Jedinjenje 207: N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-7-metil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0669]

2

[0670] Jedinjenje 207 (260 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 105, koristeći 3-hloro-4-fluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemična smeša je odvojena u njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 207a (148 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 - 0.55 (m, 4 H), 0.96 - 1.12 (m, 1 H), 3.09 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 3.56 -3.69 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J=9.1, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.88 min. m/z: 442 (M-H)<->Tačna masa: 443.1 i 207b (45 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.16 - 0.49 (m, 4 H), 0.95 - 1.09 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J=12.9, 1.1 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.64 (ddd, J=9.0, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.81 min. m/z: 442 (M-H)<->Tačna masa: 443.1; MP: 215.8 °C. Metod U; Rt : 206a: 4.30 min, 206b: 5.41 min.

Jedinjenje 208: 3-[ciklopropil(hidroksi)metil]-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0671]

[0672] Jedinjenje 208 (289 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 105, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemična smeša je odvojena u njezine epimere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući 208a (124 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.53 (m, 4 H), 0.99 - 1.11 (m, 1 H), 3.08 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 3.63 (q, J=8.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=12.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.62 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 9.49 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.91 min. m/z: 444 (M-H)<->Tačna masa: 445.1 i 208b (43 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.16 - 0.50 (m, 4 H), 0.95 - 1.08 (m, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J=12.5, 1.1 Hz, 1 H), 5.02 (d,

21

J=4.9 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 9.51 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.88 min. m/z: 444 (M-H)<->Tačna masa: 445.1. Metod U; Rt : 208a: 3.49 min, 208b: 4.27 min.

Jedinjenje 209: N-[2-(difluorometil)-4-piridil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoksazol-3-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid [0673]

[0674] Jedinjenje 209 (92 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3,4-difluoroanilina. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 209a (23 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.89 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.44 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.91 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.79 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.71 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.88 min. m/z : 480 (M-H)<->Tačna masa: 481.1 i jedinjenje 209b (19 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.91 (s, 1 H), 3.04 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.44 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.91 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.79 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.71 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.86 min. m/z : 480 (M-H)<->Tačna masa: 481.1. Metod X; Rt : 209a: 5.56 min, 209b: 5.91 min.

Jedinjenje 210: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-(hidroksimetil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0675]

[0676] Jedinjenje 210 (354 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 203, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemska smeša je odvojena u njene enantiomere koristeći preparativnu SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 210a (96.6 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.6, 6.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.49 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 5.07 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.79 min. m/z: 407 (M-H)<->Tačna masa: 408.1; i jedinjenje 210b (73.4 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.49 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.07 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.16 - 8.19 (m, 1 H), 9.42 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.80 min. m/z: 407 (M-H)<->Tačna masa: 408.1 u vidu belih prahova koji posle kristalizacije formiraju smešu EtOAc: DIPE. Metod R; Rt : 210a: 4.21 min, 210b: 4.67 min.

Jedinjenje 211: N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0677]

[0678] Jedinjenje 198 (252 mg, 0.49 mmol), Pd/C (10%) (26 mg, 0.025 mmol), TEA (0.14 mL, 0.73 g/mL, 0.98 mmol) i tiofen (2.15 mL, 0.72 g/mL, 0.4% u DiPE, 0.074 mmol) su raspršeni u THF (100 mL) i stavljeni pod atmosferu vodonika tokom 2 sata. Dodato je još Pd/C (5%) (96 mg, 0.025 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći u atmosferi vodonika. Dodat je Pd/C (10%) (52 mg, 0.049 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći u atmosferi vodonika. Dodato je još Pd/C (10%) (52 mg, 0.049 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 dana u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc i ponovo putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 211 (87 mg) u vidu belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 2.74 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.73 (br d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.00 min. m/z : 477 (M-H)<->Tačna masa: 478.1, MP: 211.5 °C.

Jedinjenje 212: N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-3,3'-tetrahidrofuran]-6-karboksamid

[0679]

[0680] Jedinjenje 212 (243 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 205, koristeći (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanol umesto 2-aminoheks-4-in-1-ola. Zatvaranje prstena je dobijeno posle zagrevanja 2 sata na 110 °C u DMF.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.19 (m, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 7 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 7.40 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.66 (ddd, J=9.1, 4.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.96 min. m/z: 428 (M-H)<->Tačna masa: 429.1. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel IC 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 212a (97 mg) i jedinjenje 212b (14 mg). Metod AA; Rt : 212a: 4.78 min, 212b: 5.55 min.

Jedinjenje 213: N-(2-hloro-4-piridil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoksazol-3-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0681]

[0682] Jedinjenje 213 (92 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 4-amino-2-hloropiridin umesto 3,4-difluoroanilina. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 213a (25 mg),<1>H NMR (400 MHz,

21

DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.38 - 2.41 (m, 3 H), 2.88 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.65 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.92 min. m/z : 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1 i jedinjenje 213b (23 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H), 2.37 - 2.43 (m, 3 H), 2.88 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.44 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.93 min. m/z : 464 (M-H)<->Tačna masa: 465.1. Metod R; Rt : 213a: 4.57 min, 213b: 4.87 min.

Jedinjenje 214: 3-(hidroksimetil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0683]

[0684] Jedinjenje 214 (474 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 203, koristeći 3,4,5-trifluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemska smeša je odvojena u njene enantiomere koristeći preparativnu SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, iPrOH sa 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 214a (80 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.49 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.07 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 3 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z: 418 (M-H)<->Tačna masa: 419.1; i jedinjenje 214b (75 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.8, 6.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.47 - 4.60 (m, 2 H), 5.07 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 3 H), 9.39 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.95 min. m/z: 418 (M-H)<->Tačna masa: 419.1 u vidu belih prahova koji posle kristalizacije formiraju smešu EtOAc: DIPE. Metod T; Rt : 214a: 2.90 min, 214b: 3.19 min.

Jedinjenje 215: N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3-(hidroksimetil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0686] Jedinjenje 215 pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 203, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3,4-difluoroanilina. Ova racemska smeša je odvojena u njene enantiomere koristeći preparativnu SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH sa 0.4% iPrNH2) dajući jedinjenje 215a (78.3 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.8, 6.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.46 - 4.62 (m, 2 H), 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.91 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.72 min. m/z: 415 (M-H)<->Tačna masa: 416.1; i jedinjenje 215b (79.3 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=10.7, 6.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.46 - 4.62 (m, 2 H), 5.08 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.72 min. m/z: 415 (M-H)<->Tačna masa: 416.1 u vidu belih prahova koji posle kristalizacije formiraju smešu EtOAc: DIPE. Metod R; Rt : 215a: 3.83 min, 215b: 4.26 min.

Jedinjenje 216: 1'-benzil-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,1-diokso-spiro[2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-3,3'-pirolidine]-6-karboksamid

[0687]

[0688] Jedinjenje 216 (265 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 212, koristeći (3-amino-1-benzil-pirolidin-3-il)metanol umesto (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.45 - 2.48 (m, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.68 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=9.7 Hz, 1 H), 3.61 (q, J=13.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.37 - 4.55 (m, 2 H), 7.25 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=4.2 Hz, 4 H), 7.38 -

21

7.48 (m, 3 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.19 min. m/z: 501 (M-H)<->Tačna masa: 502.2.

Jedinjenje 217: N-[2-(difluorometil)-4-piridil]-3,7-dimetil-3-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0689]

[0690] Jedinjenje 217 (269 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 167, koristeći 2-(difluorometil)piridin-4-amin umesto 3,4-difluoroanilina. Ovo je razdvojeno u enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel IC 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 176a (62.2 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 2.83 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=55.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z : 479 (M-H)<->Tačna masa: 480.1. i jedinjenje 176b (59.4 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.83 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=55.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.78 (br d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.85 min. m/z : 479 (M-H)<->Tačna masa: 480.1. Metod AA; Rt: 217a: 5.76 min, 217b: 6.29 min.

Jedinjenje 218: 7-metil-1,1-diokso-3-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0691]

21

[0692] Metil 3-acetil-7-metil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (550 mg, 1.83 mmol) i 2,2,2-trifluoroetilamin (7.31 mL, 1.24 g/mL, 91.6 mmol) rastvoreni su u metanolu (70 mL) i sukcesivno su dodavani tiofen (1 mL, 4% u DiPE) i Pd/C (10%) (390 mg, 0.37 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana tokom 38 sati. Pd/C (10%) (390 mg, 0.37 mmol) dodat je u reakcionu smešu u atmosferi azota i smeša je hidrogenizovana tokom 20 sati. Pd/C (10%) (390 mg, 0.37 mmol) dodat je u reakcionu smešu u atmosferi azota i smeša je hidrogenizovana tokom još 120 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i čvrste supstance su isprane sa THF (3 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio metil 7-metil-1,1-diokso-3-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (1.50 g). On je razdvojen na njegova 4 izomera putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, EtOH 0.4 iPrNH2). Dobijena 4 izomera su reagovala sa 3,4,5-trifluoroanilinom koristeći LiHMDS kao bazu u THF dajući jedinjenje 218a (33 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.33 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.53 - 2.67 (m, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 3.01 (br dd, J=15.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 6.91 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.60 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.99 min. m/z : 497 (M-H)<->Tačna masa: 498.1, jedinjenje 218b (78 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.92 (br dd, J=14.4, 6.5 Hz, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.67 - 2.82 (m, 2 H), 3.00 (br dd, J=14.4, 6.1 Hz, 1 H), 3.15 - 3.36 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 6.94 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 10.61 (br s, 1 H); Metod D; Rt: 2.00 min. m/z : 497 (M-H)<->Tačna masa: 498.1, jedinjenje 218c (38 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 2.24 (q, J=7.4 Hz, 1 H), 2.67 - 2.82 (m, 2 H), 3.01 (br dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.15 - 3.35 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 6.94 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.61 (s, 1 H); Metod D; Rt: 2.00 min. m/z : 497 (M-H)<->Tačna masa: 498.1; MP: 216.2 °C i jedinjenje 218d (34 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.54 - 2.67 (m, 1 H), 2.73 -2.82 (m, 1 H), 3.01 (br dd, J=15.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 6.91 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.60 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.99 min. m/z : 497 (M-H)<->Tačna masa: 498.1, posle prečišćavanja sa preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metod AB; Rt : 218a: 3.49 min, 218b: 3.15 min, 218c: 2.09 min, 218d: 2.26 min.

21

Jedinjenje 219: 3-[(6-hloro-3-piridil)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0693]

[0694] 2-amino-3-(6-hloro-3-piridil)-2-metil-propan-1-ol (1.00 g, 4.98 mmol), metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.58 mg, 4.98 mmol) i Hunigova baza (2.58 mL, 0.75 g/mL, 15 mmol) su rastvoreni u ACN (20 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-2-hidroksi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (777 mg) u vidu belog praha.

[0695] Metil 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-2-hidroksi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (777 mg, 1.62 mmol) i 3,4-difluoroanilin (162 µL, 1.29 g/mL, 1.62 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (8 mL, 1 M u THF, 8 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 10 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su filtrirani i upareni do suva dajući sirovi 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-2-hidroksi-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (833 mg).

[0696] 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-2-hidroksi-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (833 mg, 1.44 mmol) rastvoren je u ACN (15 mL). Dodata je 2-jodoksibenzojeva kiselina (606 mg, 2.16 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je filtrirana dok je još vruća, uparena do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-1-metil-2-okso-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (721 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 3 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).

21

[0697] KOtBu (73.1 mg, 0.65 mmol) je dodat u mešanu suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (233 mg, 0.65 mmol) u THF (5 mL) na 0 °C. Suspenzija je mešana na 0 °C tokom 10 minuta i zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U ovaj rastvor dodat je 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-1-metil-2-okso-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (150 mg, 0.26 mmol) u THF (5 mL) u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. LCMS pokazuje da je nastao produkt. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (118 mg) u vidu belog praha.

[0698] 3-bromo-4-[[1-[(6-hloro-3-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (118 mg, 0.21 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (5 mg, 0.01 mmol) i Hunigova baza (39 µL, 0.75 g/mL, 0.23 mmol) su rastvoreni u DMF (1 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni na 150 °C tokom 5 minuta. Dodat je bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) (5 mg, 0.01 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj rerni na 150 °C tokom 5 minuta. Reakciona smeša je direktno nanesena na patronu silikagela i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc dajući jedinjenje 219 (54 mg) posle kristalizacije formiraju smešu DCM:DIPE.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 2.83 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.42 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 5.61 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 4 H), 7.61 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 10.70 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.06 min. m/z: 491 (M-H)<->Tačna masa: 492.1.

Jedinjenje 220: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoksazol-3-il)metil]-1,1-diokso-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0699]

[0700] Jedinjenje 220 (124 mg) pripremljeno je slično kao što je opisano za jedinjenje 162, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Ovo je razdvojeno na enantiomere putem preparativne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, iPrOH 0.4 iPrNH2) dajući jedinjenje 220a (28 mg),<1>H NMR (400 MHz,

21

DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.88 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.75 - 3.88 (m, 3 H), 4.42 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.01 min. m/z : 472 (M-H)<->Tačna masa: 473.1 i jedinjenje 2210 (21 mg),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.88 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); Metod B; Rt: 1.00 min. m/z : 472 (M-H)-Tačna masa: 473.1. Metod AC; Rt: 220a: 4.96 min, 220b: 5.40 min.

Jedinjenje 221: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0702] Jedinjenje 219 (48 mg, 0.097 mmol), Pd/C (10%) (5 mg, 0.005 mmol) i TEA (0.027 mL, 0.73 g/mL, 0.19 mmol) su raspršeni u MeOH (25 mL) i stavljeni pod atmosferu vodonika tokom 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i uparuje do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući jedinjenje 221 (25 mg) u vidu belog praha posle kristalizacije iz smeše DCM:DIPE.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 5 H), 2.64 - 2.68 (m, 1 H), 3.00 (br s, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.34 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 3 H), 7.73 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.91 (m, 1 H), 8.44 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H); Metod B; Rt: 0.94 min. m/z : 459 (M-H)<->Tačna masa: 460.1.

Jedinjenje 222: 3-(1-aminoetil)-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0703]

22

[0704] U suspenziju jedinjenja 104 (740 mg, 1.42 mmol) u EtOAc (200 mL) dodata je 2-jodoksibenzojeva kiselina (477 mg, 1.70 mmol). Suspenzija je zagrevana pod refluksom tokom 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i čvrste supstance su isprane sa THF. Filtrat je koncentrovan. U ostatak u EtOAc (200 mL) dodata je 2-jodoksibenzojeva kiselina (1.99 g, 7.09 mmol). Suspenzija je zagrevana pod refluksom tokom 20 sati. Reakciona smeša se filtrira i čvrste supstance su isprane sa THF. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je trituriran u uzavrelom DCM (20 mL) i bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa DCM (3 mL) dajući (3R)-3-acetil-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid (350 mg). Metod B; Rt: 0.93 min. m/z : 414 (M-H)<->Tačna masa: 415.1.

[0705] U mešani rastvor (3R)-3-acetil-7-metil-1,1-diokso-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamida (150 mg, 0.36 mmol) u suvom MeOH (2 mL) i suvom THF (2 mL), pod azotom, dodat je cink hlorid (0.071 mL, 1 M u dietiletru , 0.071 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, ova smeša je tretirana amonijum formatom (274 mg, 4.30 mmol). Posle mešanja još jedan sat na sobnoj temperaturi dodata su molekularna sita (1 g) praćeno sa natrijum cijanoborohidridom (47 mg, 0.71 mmol). Reakcija je zatim mešana na temperaturi okoline preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko dekalita i čvrste supstance su isprane sa 2-MeTHF (3 X 20 mL). Filtrat je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen koristeći preparativnu HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 222a (17 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (q, J=12.0 Hz, 1 H), 2.01 (br dd, J=14.0, 6.7 Hz, 1 H), 2.66 - 2.81 (m, 2 H), 3.02 (br dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.44 (s, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 10.07 - 11.08 (m, 1 H); Metod B; Rt: 0.75 min. m/z : 415 (M-H)<->Tačna masa: 416.1; MP: 227.5 °C i jedinjenje 222b (43 mg);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 1.87 (br s, 1 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 7.45 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.60 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.76 min. m/z : 415 (M-H)<->Tačna masa: 416.1; MP: 281.2 °C.

Jedinjenje 223: 3-[(2-hloro-4-piridil)metil]-N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0706]

[0707] 2-amino-3-(2-hloro-4-piridil)-2-metil-propan-1-ol (intermedijer korišćen u sintezi jedinjenja 190) (1047 mg, 5.22 mmol), metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.65 g, 5.22 mmol) i Hunigova baza (2.7 mL, 0.75 g/mL, 15.7 mmol) su rastvoreni u ACN (20 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-4-[[1-[(2-hloro-4-piridil)metil]-2-hidroksi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (880 mg) u vidu belog praha.

[0708] Metil 3-bromo-4-[[1-[(2-hloro-4-piridil)metil]-2-hidroksi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (150 mg, 0.31 mmol) rastvoren je u ACN (15 mL). Dodata je 2-jodoksibenzojeva kiselina (131 mg, 0.47 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je filtrirana dok je još vruća, uparena do suva i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-4-[[1-[(2-hloro-4-piridil)metil]-1-metil-2-okso-etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (107 mg).

[0709] KOtBu (251 mg, 2.23 mmol) je dodat u mešanu suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (798 mg, 2.23 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C. Suspenzija je mešana na 0 °C tokom 10 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodat je metil 3-bromo-4-[[1-[(2-hloro-4-piridil)metil]-1-metil-2-okso-etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (107 mg, 0.22 mmol) u THF (5 mL) u kapima u ovaj rastvor na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 3-bromo-4-[[1-[(2-hloro-4-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (78 mg).

[0710] Metil 3-bromo-4-[[1-[(2-hloro-4-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksilat (78 mg, 0.16 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (4 mg, 0.008 mmol) i Hunigova baza (0.031 mL, 0.75 g/mL, 0.18 mmol) su rastvoreni u DMF (3 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj rerni na 150 °C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je direktno napunjena na patronu silikagela i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc dajući metil 3-[(2-hloro-4-piridil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (51 mg).

[0711] Metil 3-[(2-hloro-4-piridil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-karboksilat (51 mg, 0.13 mmol) i 3,4-difluoroanilin (0.014 mL, 1.29 g/mL, 0.14 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.64 mL, 1 M u THF, 0.64 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (zas., vod., 10 mL) i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 X 5 mL) i kombinovani organski slojevi su filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 223 (11 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 3 H), 2.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.46 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 5.59 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 6.43 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 7.38 -7.51 (m, 5 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 10.72 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 1.02 min. m/z : 491 (M-H)<->Tačna masa: 492.1

Jedinjenje 224: N-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,1-diokso-2,3-dihidrotieno[3,4-f]tiazepin-6-karboksamid

[0712]

[0713] Metil 3-bromotiofen-2-karboksilat (5 g, 22.6 mmol) je dodat u porcijama u hlorosulfonsku kiselinu (7.6 mL, 1.73 g/mL, 113 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zagrevana je na 120 °C tokom 3 sata. Dobijena smeša je dodavana kap po kap u mešanu smešu led-voda (250 mL) održavajući temperaturu ispod 5 °C. Talog je filtriran i rastvoren u 2-MeTHF, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 3-bromo-4-hlorosulfonil-tiofen-2-karboksilnu kiselinu (6.9 g) u vidu smeđeg ulja.

22

[0714] Oksalil hlorid (10 mL) dodat je u 3-bromo-4-hlorosulfonil-tiofen-2-karboksilnu kiselinu (6.9 g, 22.582 mmol), DMF (87 µL, 0.944 g/mL, 1.13 mmol) u DCM (350 mL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana dajući 3-bromo-4-hlorosulfonil-tiofen-2-karbonil hlorid (7.5 g) u vidu žute smole koja je korišćena kao takva.

[0715] 3-bromo-4-hlorosulfonil-tiofen-2-karbonil hlorid (7.5 g, 23.1 mmol) rastvoreno je u toluenu (180 mL). Smeša je dovedena do refluksa i dodat je 3,4-difluoroanilin (2.34 mL, 1.29 g/mL, 23.1 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu tokom 45 minuta. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući 4-bromo-5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]tiofen-3-sulfonil hlorid (5.7 g).

[0716] 3-buten-2-amin hidrohlorid (762 mg, 7.08 mmol) je dodat u ACN (20 mL) i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Dodat je DIPEA (3.66 mL, 0.75 g/mL, 21.2 mmol) i smeša je mešana dok nije dobijen bistri rastvor. Dodat je 4-bromo-5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]tiofen-3-sulfonil hlorid (2.95 g, 7.08 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između vode i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rekristalizovan iz ACN i talog je profiltriran dajući 3-bromo-N-(3,4-difluorofenil)-4-(1-metilalilsulfamoil)tiofen-2-karboksamid (800 mg). Metod B; Rt: 1.04 min. m/z : 451 (M+H)<+>Tačna masa: 450.0.

[0717] Mikrotalasna epruveta je napunjena sa 3-bromo-N-(3,4-difluorofenil)-4-(1-metilalilsulfamoil)tiofen-2-karboksamidom (200 mg, 0.443 mmol), Hunigovom bazom (0.084 mL, 0.75 g/mL, 0.49 mmol) i DMF (5 mL) i prečišćena sa N2tokom 5 minuta. Dodat je bis(triterc-butilfosfin)paladijum(0) (11 mg, 0.022 mmol) i epruveta je zatvorena. Smeša je zračena tokom 10 minuta na 150 °C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) dajući jedinjenje 224 (65 mg) kao bela čvrsta supstanca posle kristalizacije iz ACN.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.31 (br s, 1 H), 5.79 (dd, J=13.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=13.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.07 - 8.11 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.76 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.96 min. m/z: 369 (M-H)<->Tačna masa: 370.0; MP: 220.8 °C.

Jedinjenje 225: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid

[0718]

[0719] Hlorosulfonska kiselina (1 mL, 1.73 g/mL, 16.109 mmol) dodata je u hloroform (15 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Etil 4-hidroksi-2-metiltiofen-3-karboksilat (1 g, 5.37 mmol) rastvoren u hloroformu (5 mL) dodat je u kapima ohlađenom rastvoru. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu i organski sloj je odvojen. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 5-hlorosulfonil-4-hidroksi-2-metil-tiofen-3-karboksilat (523 mg).

[0720] 2-[(4-metoksifenil)metilamino]propan-1-ol (286 mg, 1.46 mmol) i Hunigova baza (0.757 mL, 0.75 g/mL, 4.39 mmol) rastvoreni su u ACN (7 mL). Dodat je etil 5-hlorosulfonil-4-hidroksi-2-metil-tiofen-3-karboksilat (417 mg, 1.46 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 4-hidroksi-5-[(2-hidroksi-1-metil-etil)-[(4-metoksifenil)metil]sulfamoil]-2-metil-tiofen-3-karboksilat (359 mg). Metod B; Rt: 1.20 min. m/z: 442 (M-H)<->Tačna masa: 443.1.

[0721] Etil 4-hidroksi-5 - [(2-hidroksi-1 -metil-etil)- [(4-metoksifenil)metil] sulfamoil] - 2-metil-tiofen-3-karboksilat (359 mg, 0.81 mmol) je rastvoren u suvom THF (8 mL). Dodati su trifenilfosfin (234 mg, 0.89 mmol) i di-terc-butil azodikarboksilat (205 mg, 0.89 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 30 minuta i zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu dajući etil 2-[(4-metoksifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksilat (275 mg).

22

[0722] Etil 2-[(4-metoksifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksilat (275 mg, 0.65 mmol) i 3,4-difluoroanilin (0.078 mL, 1.29 g/mL, 0.78 mmol) je rastvoren u THF (5 mL). Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1.9 mL, 1 M u THF, 1.9 mmol) kap po kap i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je ugašena sa NH4Cl (vod., zasić.). Smeša je razblažena sa 2-MeTHF i organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu dajući N-(3,4-difluorofenil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid (232 mg).

[0723] N-(3,4-difluorofenil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-diokso-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oksatiazepin-6-karboksamid (116 mg, 0.23 mmol) rastvoren je u suvom DCM (3 mL) i dodata je TFA (3 mL, 1.49 g/mL, 39 mmol) pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 0 do 50% EtOAc u heptanu dajući jedinjenje 225 (63 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.79 (q, J=7.5 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.33 -7.44 (m, 2 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H); Metod D; Rt: 1.90 min. m/z: 387 (M-H)<->Tačna masa: 388.0. MP: 221.5 °C.

Jedinjenje 226: N-(3,4-difluorofenil)-3,7-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidropirazolo[4,3-f]tiazepin-6-karboksamid

[0724]

[0725] Metil 5-amino-2-metil-pirazol-3-karboksilat (2.00 g, 12.9 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i dodat je N-bromosukcinimid (2.52 g, 14.2 mmol) i mešan tokom 2 sata. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, ponovno rastvoren u DCM i ispran sa vodom. Kombinovani organski slojevi su upareni do suva i sirova supstanca je prečišćena na silicijum dioksidu koristeći DCM/MeOH 100/0 do 90/10. Dobijena sirova supstanca je ponovo rastvorena u DiPE, i

22

preostale soli su uklonjene filtracijom. Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu dajući metil 5-amino-4-bromo-2-metil-pirazol-3-karboksilat (2.0 g) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu.

[0726] U ohlađeni (0 °C) rastvor vode (3.5 mL) dodat je SOCl2(0.642 mL, 1.64 g/mL, 8.84 mmol) i ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je tokom 1 h. Zatim je dodat bakar hlorid (19 mg, 0.20 mmol) i rastvor je ohlađen do -5 °C. U drugom rastvoru HCl (1.97 mL, 37 % u H2O, 1.18 g/mL, 23.6 mmol) dodat je metil 5-amino-4-bromo-2-metil-pirazol-3-karboksilat (500 mg, 1.97 mmol) i ohlađen na -5 °C pre nego što je dodat rastvor natrijum nitrita (149 mg, 2.16 mmol) u vodi (1 mL). Ovaj rastvor je zatim dodat u prvi rastvor kap po kap i nastavljeno je hlađenje na -5 °C. Rastvor je zatim ostavljen da se zagreje do 0 °C i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi tokom 2 sata, pre nego što je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Dodat je EtOac (20 mL) i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptana do EtOAc dajući metil 4-bromo-5-hlorosulfonil-2-metil-pirazol-3-karboksilat (544 mg).

[0727] Metil 4-bromo-5-hlorosulfonil-2-metil-pirazol-3-karboksilat (383 mg, 1.04 mmol) rastvoren je u ACN (5 mL, 0.786 g/mL, 104 mmol). Dodati su DIPEA (0.715 mL, 0.75 g/mL, 4.15 mmol) i but-3-en-2-amin hidrohlorid (223 mg, 2.08 mmol) i reakciona smeša je mešana 5 sati. Rastvor je zatim koncentrovan u vakuumu i direktno prečišćen na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100 do 50/50 dajući metil 4-bromo-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-karboksilat (98 mg).

[0728] Metil 4-bromo-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-karboksilat (98 mg, 0.278 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i 3,4-difluoroanilin (0.030 mL, 1.302 g/mL, 0.31 mmol) i LiHMDS (0.835 mL, 1 M u THF, 0.84 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran sa vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni na silicijum dioksidu koristeći heptan/EtOAc 100/0 do 50/50 dajući 4-bromo-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-karboksamid (70 mg).

[0729] U rastvor 4-bromo-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-karboksamida (70 mg, 0.16 mmol) u DMF (2 mL) dodata je Hunigova baza (0.054 mL, 0.75 g/mL, 0.31 mmol) i isprana pod azotom. Smeša je prvo zagrevana do 100 °C pre dodavanja bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma(0) (8 mg, 0.016 mmol) i rastvor je zatim zagrevan do 150 °C

22

tokom 5 minuta u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je direktno prečišćena sa preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, ACN) dajući jedinjenje 226 (26 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.20 - 4.29 (m, 1 H) 5.75 (dd, J=12.2, 2.5 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=12.1, 2.6 Hz, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 8.02 (br s, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 1 H) 11.14 (br s, 1 H); Metod B; Rt: 0.90 min. m/z: 367 (M-H)<->Tačna masa: 368.1.

[0730] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana prema gore opisanim procedurama:

22

2

Biološki primeri - anti-HBV aktivnost jedinjenja sa Formulom (A)

[0731] Anti HBV aktivnost merena je korišćenjem HepG2.117 ćelijske linije, stabilne, inducibilne HBV koja proizvodi ćelijsku liniju, koja replicira HBV u odsustvu doksiciklina (Tet-off sistem). Za antivirusni test, indukovana je replikacija HBV-a, praćena tretmanom sa serijski razblaženim jedinjenjem u pločicama sa 96 bunarića u duplikatu. Posle 3 dana tretmana, antivirusna aktivnost određena je kvantifikacijom intracelularne HBV DNK pomoću PCR u realnom vremenu i kompletom specifičnim za HBV i sondom.

[0732] Citotoksičnost jedinjenja testirana je pomoću HepG2 ćelija, koje se inkubirane 4 dana u prisustvu jedinjenja. Vijabilnost ćelija procenjena je upotrebom Resazurinovog testa. Rezultati su prikazani u tabeli 1.

Tabela 1: anti HBV aktivnost i citotoksičnost

2 1

22

2

24

2

24

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I-A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, naznačeno time što

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen;

predstavlja fenil ili piridil; X predstavlja -CR<2>R<3>-; Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil, svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, fluoro, i -OH; Z predstavlja heteroatom ili jednostruku vezu; R<a>, R, R<c>i R<d>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil; R<1>je vodonik ili C1-C10alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, i okso; R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik; C1-C10alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine-OH, fluoro, metoksi, okso, i -C(=O)OC1-C4alkil; C1-C3alkil-R<7>; C2-C4alkinil; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; pri čemu su C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više R<8>supstituenata; R<3>je vodonik ili C1-6alkil opciono supstituisan sa -OH; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil, benzil, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH; R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, i opciono je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo i C1-3alkil; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; ili -NR<9>R<10>; pri čemu R<9>i R<10>su svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro supstituenata; svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil, C1-C4alkiloksiC1-C4alkiloksi, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil;

predstavlja fenil ili piridil; X predstavlja -CR<2>R<3>-; Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C4alkil i -OH; Z predstavlja heteroatom ili jednostruku vezu; R<a>, R, R<c>i R<d>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil; R<1>je vodonik ili C1-C6alkil, takav C1-C6alkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, okso, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>; R<3>je vodonik ili C1-6alkil; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno grade zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7 člani zasićeni prsten opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>; R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; ili -NR<9>R<10>; pri čemu R<9>i R<10>su svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što

predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C3alkil, C3-C4cikloalkil, -CN i halogen;

predstavlja fenil ili piridil; X predstavlja -CR<2>R<3>-; Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C4alkil i -OH; Z predstavlja heteroatom ili jednostruku vezu; R<a>, R, R<c>i R<d>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil; R<1>je vodonik ili C1-C6alkil, takav C1-C6alkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, okso, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>; R<3>je vodonik; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno grade zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7 člani zasićeni prsten opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>; R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N; ili -NR<9>R<10>; pri čemu R<9>i R<10>su svaki nezavisno izabrani iz niza koji čine vodonik i C1-C3alkil; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od fluoro i/ili -OH.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 3, koje ima Formulu (A)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, naznačeno time što: predstavlja monociklični 5 ili 6 člani aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav aril opciono supstituisan sa jednim ili više metil, -CN ili halogen;

predstavlja fenil ili piridil; X predstavlja -CR<2>R<3>-; Y predstavlja C1-C7alkandiil ili C2-C7alkendiil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više C1-C4alkil ili -OH; Z predstavlja heteroatom ili jednostruku vezu; R<a>, R, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cikloalkil i -C1-C4alkil; R<1>je vodonik ili C1-C6alkil, takav C1-C6alkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH, fluoro, okso, i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, i monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, takav C1-C3alkil-R<7>, 3-7 člani zasićeni prsten ili monociklični aril opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>; R<3>je vodonik; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno grade zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani 3-7 člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7 člani zasićeni prsten opciono je supstituisan sa jednim ili više R<8>; R<7>predstavlja monociklični aril koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; svaki R<8>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -OH, fluoro, metoksi, okso, -C(=O)OC1-C4alkil i C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili -OH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što

predstavlja 24

pri čemu R<4>je vodonik, -C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil; i R<6>je izabran iz niza koji čine vodonik, metil, -CN i halogen.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time što

predstavlja

pri čemu R<5>je vodonik ili halogen; i R<6>je izabran iz niza koji čine vodonik, metil, -CN i halogen.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačeno time što se prsten C sastoji od 6 do 8 atoma.
8. Jedinjenje prema zahtevu 5 ili 7, naznačeno time što R<4>je metil.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 5 do 8 naznačeno time što R<6>je vodonik.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine-OH, fluoro, i metoksi.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačeno time što

predstavlja fenil, i R<a>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen; Rje vodonik ili halogen; R<c>je izabran od halogena, CH3, CHF2, CF3, i -CN; i R<d>je izabran iz niza koji čine vodonik i halogen. 24
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više -OH supstituenata.
14. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što R<1>je vodonik.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži sledeća jedinjenja numerisana 1 do 244 i 246 do 250:

24

��

�

21

22

�

��

�

�

�

�

�

�

21

22

�

��

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
16. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15, za upotrebu kao lek.
17. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15, za upotrebu u prevenciji ili lečenju HBV infekcije kod sisara. 2
18. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Proizvod koji sadrži (a) jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15 ili farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 18, i (b) drugi HBV inhibitor, kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u lečenju HBV infekcija.
20. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15 ili farmaceutska kompozicija kako je definisana u zahtevu 18 za upotrebu u postupku lečenja toplokrvne životinje, naročito čoveka, zaraženog sa HBV-om, ili koji ima rizik od infekcije sa HBV-om, navedeni postupak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15 ili farmaceutske kompozicije kako je definisana u zahtevu 18.
21. Proces za pripremu jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15, naznačen time što sadrži korak: (a) reagovanje jedinjenja Formule (V) sa aminom sa Formulom (VI) u prisustvu baze u rastvaraču da se dobije jedinjenje Formule (Ia) i opciono podvrgavanje jedinjenja Formule (Ia) hidrogenizaciji

ili (b) podvrgavanje jedinjenja Formule (XXXIV) Heckovim uslovima da se dobije jedinjenje Formule (Ia) i opciono podvrgavanje jedinjenja Formule (Ia) hidrogenizaciji

ili 2 (c) reagovanje jedinjenja Formule (XXXX) sa aminom sa Formulom (VI) u prisustvu pogodne baze u pogodnom rastvaraču

pri čemu amin sa Formulom (

Y* je C2-C7alkendiil; u (b) Y* je -CH=CH-; Y** je C1-C7alkandiil; u (a) i (c) Z je kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15; u (b) Z je jednostruka veza; i sve ostale promenljive su kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15.
22. Jedinjenje Formule (V) ili Formule (XXXX)
naznačeno time što Y* je C2-C7alkendiil, Y** je C1-C7alkandiil, i sve ostale promenljive su kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2