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CN1152864C - 具有pde-iv抑制活性的苯基菲啶类化合物 - Google Patents

具有pde-iv抑制活性的苯基菲啶类化合物 Download PDF

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CN1152864C CNB008027951A CN00802795A CN1152864C CN 1152864 C CN1152864 C CN 1152864C CN B008027951 A CNB008027951 A CN B008027951A CN 00802795 A CN00802795 A CN 00802795A CN 1152864 C CN1152864 C CN 1152864C
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Abstract

式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51、R6、R13和R20具有说明书所述的含义，该化合物是新的有效的支气管治疗剂。

Description

具有PDE-IV抑制活性的苯基菲啶类化合物
发明领域
本发明涉及新的6-苯基菲啶类化合物，该化合物可用于生产药物的制药工业。
背景技术
Chem.Ber.1939，72，675-677、《化学会志)》(J.Chem.Soc.)，1956，4280-4283和《化学会志)》(J.Chem.Soc.(C))，1971，1805描述了6-苯基菲啶类化合物的合成。国际申请WO 97/28131和WO 97/35854描述了用作PDE4抑制剂的6-苯基-和6-吡啶基菲啶类化合物。
本发明描述
现已发现，在下文中详细描述的新的6-苯基菲啶类化合物与已知的6-苯基菲啶类化合物的不同之处在于在6-苯基环上的取代方式不同并且具有令人惊奇的和特别有利的性质。
因此，本发明涉及式I的化合物，
其中
R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
或者
R1和R2合在一起是1-2C-亚烷二氧基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R31是氢或1-4C-烷基，
或者
R3和R31合在一起是1-4C-亚烷基，
R4是氢或1-4C-烷基，
R5是氢，
R51是氢，
或者
R5和R51合在一起表示另外一个键，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-芳基、O-S(O)2-R11、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-2-酮、吡咯烷-1-基-2，5-二酮、哌啶-1-基、哌啶-1-基-2-酮或哌啶-1-基-2，6-二酮，其中
R7是3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基或苯基-1-4C-烷基，
R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、芳基羰基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基或苯基，
R9是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啉基或芳基，
R10是羟基、卤素、氰基、羧基、1-4C-烷氧基、苯氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基、N(R15)R16或1-4C-烷基羰基氨基，
R11是1-4C-烷基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基或芳基，芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基或氨基羰基，
R13是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、苯基、苯基-1-4C-烷基、C(O)-OR14、C(O)-N(R15)R16、N(R17)R18、S(O)2-R19、S(O)2-N(R15)R16或具有R6的含义之一，其中
R14是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，
R15是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，
R16是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基或芳基，
或者R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-六氢吖庚因基或4-吗啉基，
R17是氢、1-4C-烷基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，
R18是1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、3-7C-环烷基羰基、3-7C-环烷基甲基羰基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，和
R19是1-4C-烷基，
R20是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、CH2-R10、羧基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基或氨基羰基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
1-4C-烷基表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以提到的例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基以及优选的乙基和甲基。
1-4C-烷氧基表示含有氧原子和含1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可以提到的例子是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基以及优选的乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷氧基表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中，优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中，优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
可以提到的完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和优选的二氟甲氧基。其中的“大部分”是指有一半以上的氢原子被氟原子代替。
1-2C-亚烷二氧基表示，例如，亚甲二氧基[-O-CH2-O-]和亚乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
如果R3和R31合在一起表示1-4C-亚烷基，则式I化合物的1位和4位通过1-4C-亚烷基桥彼此连接在一起，1-4C-亚烷基表示含有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基基团。可以提到的例子是亚甲基[-CH2-]、亚乙基[-CH2-CH2-]、1，3-亚丙基[-CH2-CH2-CH2-]、1，2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]和亚异丙基[-C(CH3)2-]。
如果R5和R51合在一起表示另外一个键，则式I化合物的2位和3位通过双键彼此连接在一起。
本发明范围内的卤素是指溴、氯或氟。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中，优选环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基甲基表示被上述的3-7C-环烷基之一取代的甲基。优选3-5C-环烷基甲基，包括环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可以提到的例子是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基。
苯基-1-4C-烷基表示苯基取代的上述1-4C-烷基之一。可以提到的例子是苯乙基和苄基。
1-4C-烷基羰基表示含有羰基和上述1-4C-烷基之一的基团。可以提到的例子是乙酰基。
3-7C-环烷基羰基表示含有羰基和上述3-7C-环烷基之一的基团。可以提到例子是环戊基羰基。
3-7C-环烷基甲基羰基表示含有羰基和上述3-7C-环烷基甲基之一的基团。可以提到的例子是环丙基甲基羰基。
1-4C-烷氧羰基表示与上述1-4C-烷氧基之一连接的羰基。可以提到的例子是甲氧羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧羰基[CH3CH2O-C(O)-]。
1-4C-烷基羰基氧基表示与上述1-4C-烷基之一连接的羰基氧基。可以提到的例子是乙酰氧基[CH3C(O)-O-]。
单-或二-1-4C-烷基氨基羰基含有羰基和上述的单-或二-1-4C-烷基氨基基团之一。可以提到的例子是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基。
单-或二-1-4C-烷基氨基含有氮原子和一个或两个上述的1-4C-烷基。优选二-1-4C-烷基氨基，特别是二甲基-、二乙基-或二异丙基氨基。
可以提到的1-4C-烷基羰基氨基是，例如丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基[CH3C(O)NH-]。
被R6、R13和R20取代的苯基的例子是3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苯乙氧基苯基、4-苯乙氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-环丙基甲氧基苯基、3-环戊氧基苯基、4-环戊氧基苯基、4-环己氧基苯基、3-环己氧基苯基、3-环丙基甲氧基苯基、4-环丙基甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-乙氧基苯基、4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-5-甲氧基苯基、二-3，4-环丙基甲氧基苯基、二-3，5-环丙基甲氧基苯基、3，4-二环戊氧基苯基、3-环戊氧基-4-甲氧基苯基、4-环戊氧基-3-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-环戊氧基苯基、3-环戊氧基-5-甲氧基苯基、4-环丙基甲氧基-3-环戊氧基苯基、3-环丁基氧基-4-甲氧基苯基、4-(3-羟基苯氧基)苯基、4-(4-羟基苯氧基)苯基、3-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-乙酰基氨基苯基、4-巯基苯基、4-乙硫基苯基、2-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基、4-甲硫基-3-硝基苯基、4-苯硫基苯基、3-苯硫基苯基、2-甲氧基-4-甲硫基苯基、4-[(4-氯苯基)硫代]-3-硝基苯基、3-甲基磺酰氧基苯基、4-甲基磺酰氧基苯基、3-(对甲苯磺酰氧基)苯基、4-(对甲苯磺酰氧基)苯基、4-[(4-氟苯基)磺酰氧基]苯基、3-[(4-氟苯基)磺酰氧基]-4-硝基苯基、3-[(4-氯苯基)磺酰氧基]-4-硝基苯基、4-[(4-氯苯基)磺酰氧基]苯基、4-[(4-溴苯基)磺酰氧基]苯基、4-(吡啶-4-基羰基)苯基、4-(4-羧基苯甲酰基)苯基、4-(2-羧基苯甲酰基)苯基、4-(2-溴苯甲酰基)苯基、4-(3-溴苯甲酰基)苯基、4-(3-甲氧基苯甲酰基)苯基、4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基、2-苯甲酰基苯基、3-苯甲酰基苯基、4-苯甲酰基苯基、4-(4-氯苯甲酰基)苯基、4-(3-氯苯甲酰基)苯基、4-(4-氰基苯甲酰基)苯基、4-(4-硝基苯甲酰基)苯基、4-(4-甲基苯甲酰基)苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-乙基羰基苯基、4-异丁基羰基苯基、4-环丙基甲基羰基苯基、3，4-二乙酰基苯基、3，5-二乙酰基苯基、5-乙酰基-2-羟基苯基、3-(哌啶-1-基羰基)-苯基、4-(哌啶-1-基-羰基)苯基、4-甲氧羰基甲基苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、3-二甲基氨磺酰氧基苯基、4-二甲基氨磺酰氧基苯基、3-氯-4-二甲基氨磺酰氧基苯基、3-甲基磺酰氧基-4-硝基苯基、4-氯甲基苯基、3-氯甲基苯基、3-(苯基磺酰基)-苯基、4-(苯基磺酰基)苯基、3-(4-甲氧基苯氧基)苯基、3-(吡啶-4-基氧基)苯基、4-(吡啶-4-基-氧基)苯基、3-吡咯烷基-4-甲氧基苯基、3-(吡咯烷-2-酮-1-基)苯基和3-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)苯基。
根据取代的不同，式I化合物的可能的盐是各种酸加成盐或与碱形成的盐。可以具体提到的是常用于制药业的无机和有机酸和碱的可药用盐。一方面，适宜的盐是与酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐，所述的酸是，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，根据所用的是一元酸还是多元酸并且根据所需的是何种盐，可以在盐的制备中使用等摩尔比或不同摩尔比的酸。
另一方面，与碱形成的盐也是适宜的。与碱形成的盐的例子是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐，同样，在盐的制备中可以使用等摩尔比或不同摩尔比的碱。
最初制得的不可药用的盐，例如在工业规模制备本发明化合物时所得到的产物，可以通过本领域技术人员已知的方法转变成可药用盐。
本领域技术人员可以理解，当本发明的化合物及其盐以例如结晶的形式分离时，可以含有不同量的溶剂。因此，本发明包括式I化合物的所有溶剂化物、特别是水合物，以及式I化合物的盐的所有溶剂化物、特别是水合物。
本发明的一个实施方案(实施方案a)是式I化合物，其中
R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3是氢，
R31是氢，
R4是氢或1-2C-烷基，
R5是氢，
R51是氢，
或者其中
R5和R51合在一起表示另外一个键，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、SO2-芳基、O-S(O)2-R11、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-2-酮或吡咯烷-1-基-2，5-二酮，其中
R7是3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基或苯基-1-4C-烷基，
R8是氢、1-4C-烷基、乙酰基、苯基羰基、三氟甲基或苯基，
R9是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啉基或芳基，
R10是卤素、羧基、1-4C-烷氧基、苯氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基、N(R15)R16或1-4C-烷基羰基氨基，和
R11是1-4C-烷基、单-或二-1-4C-烷基氨基或芳基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是卤素、羧基、硝基、氨基、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，
R13是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、苯基、苯基-1-4C-烷基、C(O)-OR14、C(O)-N(R15)R16、N(R17)R18、S(O)2-R19、S(O)2-N(R15)R16或具有R6的含义之一，其中
R14是氢或1-4C-烷基，
R15是氢或1-4C-烷基，
R16是氢、1-4C-烷基或芳基，
或者R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起是1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基哌嗪-4-基或4-吗啉基，
R17是氢、1-4C-烷基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，
R18是1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、3-7C-环烷基羰基、3-7C-环烷基甲基羰基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，
R19是1-4C-烷基，
R20是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-甲氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基或1-4C-烷基羰基氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
需要强调的实施方案a的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-苯基、O-S(O)2-R11、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-2-酮或吡咯烷-1-基-2，5-二酮，其中
R7是3-5C-环烷基、3-5C-环烷基甲基、1-2C-烷氧基-1-2C-烷基、芳基或苯基-1-2C-烷基，
R8是苯基，
R9是1-4C-烷基、3-5C-环烷基甲基、1-哌啶基或芳基，
R10是卤素、1-4C-烷氧羰基或N(R15)R16，和
R11是甲基或4-甲基苯基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基或氰基，
R15是1-4C-烷基，
R16是1-4C-烷基，或者其中
R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起是1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基哌嗪-4-基或4-吗啉基，和
其中，或者
R13是氢、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟-取代的1-2C-烷氧基或1-4C烷基羰基氨基，并且
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
特别需要强调的实施方案a的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-苯基、O-S(O)2-R11、吡咯烷-1-基或吡咯烷-1-基2-酮，其中
R7是环丁基、环戊基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基或吡啶基，
R8是苯基，
R9是甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基、1-哌啶基或芳基，
R10是甲氧羰基、吗啉-4-基或1-甲基哌嗪-4-基，和
R11是甲基或4-甲基苯基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是甲氧基、卤素、硝基或氰基，其中
或者
R13是氢、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或乙酰基氨基并且
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是环丙基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)是式I化合物，其中
R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
或者其中
R1和R2合在一起是1-2C-亚烷二氧基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R31是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R3和R31合在一起是1-4C-亚烷基，
R4是氢或1-4C-烷基，
R5是氢，
R51是氢，
或者其中
R5和R51合在一起是另外一个键，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10或O-S(O)2-R11，其中
R7是3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、芳基或苯基-1-4C-烷基，
R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基或苯基，
R9是1-4C-烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啉基或芳基，
R10是羟基、卤素、氰基、羧基、1-4C-烷氧基、苯氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基、N(R15)R16或1-4C-烷基羰基氨基，
R11是1-4C-烷基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基或芳基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基或氨基羰基，
R13是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟-取代的1-4C-烷氧基、苯基、苯基-1-4C-烷基、C(O)-OR14、C(O)-N(R15)R16、N(R17)R18、S(O)2-R19、S(O)2-N(R15)R16或具有R6的含义之一，其中
R14是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，
R15是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，
R16是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基或芳基，
或者其中R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-六氢吖庚因基或4-吗啉基，
R17是氢、1-4C-烷基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，
R18是1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或S(O)2-R19或S(O)2-芳基，和
R19是1-4C-烷基，
R20是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、CH2-R10、羧基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基或氨基羰基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
需要强调的实施方案b的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3是氢，
R31是氢，
R4是氢或1-2C-烷基，
R5是氢，
R51是氢，
或者其中
R5和R51合在一起表示另外一个键，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10或O-S(O)2-R11，其中
R7是3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、芳基或苯基-1-4C-烷基，
R8是氢、1-4C-烷基、乙酰基、三氟甲基或苯基，
R9是1-4C-烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啉基或芳基，
R10是卤素、羧基、1-4C-烷氧基、苯氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基、N(R15)R16或1-4C-烷基羰基氨基，和
R11是1-4C-烷基、单-或二-1-4C-烷基氨基或芳基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是卤素、羧基、硝基、氨基、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，
R13是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟-取代的1-4C-烷氧基、苯基、苯基-1-4C-烷基、C(O)-OR14、C(O)-N(R15)R16、N(R17)R18、S(O)2-R19、S(O)2-N(R15)R16或具有R6的含义之一，其中
R14是氢或1-4C-烷基，
R15是氢或1-4C-烷基，
R16是氢、1-4C-烷基或芳基，
或者其中R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起是1-哌啶基、
1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基或4-吗啉基，
R17是氢、1-4C-烷基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，
R18是1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，和
R19是1-4C-烷基，
R20是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基或1-4C-烷基羰基氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
特别需要强调的实施方案b的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10或O-S(O)2-R11，其中
R7是3-5C-环烷基、3-5C-环烷基甲基、苯基或苯基-1-2C-烷基，
R8是苯基，
R9是甲基、1-哌啶基或苯基，
R10是卤素、1-4C-烷氧羰基或N(R15)R16，
R11是甲基或4-甲基苯基，
R15是1-4C-烷基，和
R16是1-4C-烷基，
或者其中R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起是1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基哌嗪-4-基或4-吗啉基，
其中，
R13是氢、甲氧基或乙氧基并且
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
优选的实施方案b的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10或O-S(O)2-R11，其中
R7是环戊基、环丙基甲基、苯基、苄基或苯乙基，
R8是苯基，
R9是甲基、1-哌啶基或苯基，
R10是卤素、甲氧羰基、吗啉-4-基或1-甲基哌嗪-4-基，和
R11是甲基或4-甲基苯基，
其中，或者
R13是氢或甲氧基和
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是环丙基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案c)是式I化合物，其中
R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3是氢，
R31是氢，
R4是氢或1-2C-烷基，
R5是氢，
R51是氢，
或者其中
R5和R51合在一起表示另外一个键，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-苯基或O-S(O)2-R11，其中
R7是3-5C-环烷基、3-5C-环烷基甲基、1-2C-烷氧基-1-2C-烷基、芳基或苯基-1-2C-烷基，
R8是苯基，
R9是1-4C-烷基、3-5C-环烷基甲基、1-哌啶基或芳基，
R10是卤素，和
R11是1-4C-烷基或芳基，
芳基是苯基或R12-取代的苯基，其中
R12是卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R13是氢、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R20是氢、3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
需要强调的实施方案c的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-苯基或O-S(O)2-R11，其中
R7是3-5C-环烷基、3-5C-环烷基甲基、1-2C-烷氧基-1-2C-烷基、芳基或苯基-1-2C-烷基，
R8是苯基，
R9是1-4C-烷基、3-5C-环烷基甲基、1-哌啶基或芳基，
R10是卤素，
R11是1-4C-烷基或芳基，
芳基是苯基或R12-取代的苯基，其中
R12是卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R13是氢、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R20是氢、3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
优选的实施方案c的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是乙酰基、乙基羰基、异丁基羰基、环丙基甲基羰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯基羰基、4-氯苯基羰基、3-氯-苯基羰基、4-硝基苯基羰基、噻吩氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苄氧基、苯乙基氧基、甲基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、苯基磺酰基、4-氯甲基或哌啶-1-基羰基，
R13是氢，和
R20是氢，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
其它优选的实施方案c的式I化合物是，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是苄氧基、甲氧基乙氧基、环丙基甲氧基或环丁氧基，
其中，或者
R13是甲氧基、乙氧基或乙酰基氨基并且
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是环丙基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
特别优选的实施方案c的式I化合物是，其中
R1是甲氧基，
R2是甲氧基或乙氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是乙酰基、苯甲酰基、苯氧基或哌啶-1-基羰基，
R13是氢和
R20是氢，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
其它特别优选的实施方案c的式I化合物是，其中
R1是甲氧基，
R2是甲氧基或乙氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是环丙基甲氧基或环丁氧基，
其中，或者
R13是甲氧基或乙氧基和
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是环丙基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
式I化合物是手性化合物，在4a和10b的位置具有手性中心，并且根据取代基R3、R31、R4、R5和R51的含义，在1、2、3和4位具有另外的手性中心。
编号方式：
Figure C0080279500231
因此，本发明还包括所有可能的纯净非对映体和纯净对映体以及它们的各种混合比例的混合物，包括外消旋体。优选其中4a和10b位的氢原子彼此处于顺式的式I化合物。特别优选纯净的顺式对映体。
就此而言，特别优选的式I化合物是其中4a和10b位具有与用作原料化合物并且旋光度[α]20 D＝-58.5°(c＝1，乙醇)的(-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-氨基环己基)苯相同的绝对构型的化合物。
对映体可以通过已知的方式分离(例如，通过制备和分离适宜的非对映体化合物)。优选在式IV的原料化合物的阶段进行对映体的分离
例如，通过将式IV的外消旋化合物与光学活性的羧酸成盐进行分离。就此而言，可以提到的例子是苦杏仁酸、酒石酸、O，O′-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸和2-苯基丙酸的对映体形式。或者，可以通过不对称合成制备对映体纯的式IV原料化合物。
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51、R6、R13和R20具有上述含义的式I化合物及其盐可以通过例如以下详细描述的方法进行制备。
该方法包括式II化合物的环缩合
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51、R6、R13和R20具有上述含义，然后，选择性地将得到的式I化合物转变成它的盐，或者，选择性地将得到的式I化合物的盐转变成游离化合物。
得到的式I化合物可以选择性地通过衍生化转变成其它的式I化合物。
例如，
a)从其中R12和/或R13和/或R20是酯基的式I化合物，可以通过酸水解或碱水解得到相应的酸，或通过与适宜取代的胺反应制得相应的酰胺；
b)从其中R12和/或R20是1-4C-烷基羰基氧基的式I化合物，可以通过酸水解或碱水解得到相应的羟基化合物；
c)从R10、R12、R13和R20基团其中有一个或多个是硝基的式I化合物，可以通过选择性催化氢化得到相应的氨基化合物，该氨基部分又可以进一步衍生化。
a)、b)和c)中所述的方法可以按照与本领域技术人员已知的方法类似的方式进行。
此外，可以选择性地用过氧化氢在甲醇中或用间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中将式I化合物转变成其N-氧化物。本领域技术人员根据其专业知识对于进行N-氧化所需的特定反应条件是熟知的。
环缩合以本领域技术人员已知的方式，按照Bischler-Napieralski的描述(参见，例如《化学会志》(J.Chem.Soc.)，1956，4280-4282)在适宜的缩合剂例如多磷酸、五氯化磷、五氧化二磷或优选的三氯氧磷的存在下、在适宜的惰性溶剂例如氯代烃如氯仿或环状的烃例如甲苯或二甲苯或其它惰性溶剂例如乙腈中进行，或者不含另外的溶剂而使用过量的缩合剂来进行，反应优选在升高的温度、特别是所用溶剂或缩合剂的沸点温度下进行。
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51、R6、R13和R20具有上述含义的式II化合物可以从其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R51具有上述含义的相应的式IV化合物通过与式III化合物反应进行制备，
其中R6、R13和R20具有上述含义，X表示适宜的离去基，优选氯原子。例如，酰化或苯甲酰化反应按照如下实施例中或《化学会志》(J.Chem.Soc.(C))，1971，1805-1808中的描述进行。
式III化合物和式IV化合物是已知的，或者可以通过已知的方法制得。
例如，式IV化合物可以从式V化合物通过还原硝基进行制备，
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R51具有上述含义。
还原反应以本领域技术人员已知的方式进行，例如，按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1962，27，4426中的描述或者按照如下实施例中的描述进行。
例如，还原可以通过催化氢化来进行，例如，在阮内镍的存在下、在低级醇例如甲醇或乙醇中、在室温和常压或升高的压力下进行。可以选择性地向溶剂中加入催化量的酸，例如盐酸。但是，还原反应优选用金属例如锌或铁和有机酸如乙酸或无机酸如盐酸来进行。
其中R1、R2、R3、R31和R4具有上述含义并且R5和R51合在一起表示另外一个键的式IV化合物可以从相应的式V化合物通过用本领域技术人员已知的方式，例如，在阮内镍的存在下、在低级醇作为溶剂并用水合肼作为氢供体的条件下选择性地将硝基还原进行制备。
其中R1、R2、R3、R31和R4具有上述含义并且R5和R51是氢的式V化合物是已知的，或者可以从其中R5和R51合在一起表示另外一个键的相应的式V化合物制得。反应可以按照本领域技术人员已知的方式进行，优选在催化剂例如钯碳的存在下进行氢化，参见例如《化学会志》(J.Chem.Soc.(C))，1971，1805-1808中的描述。
其中R5和R51合在一起表示另外一个键的式V化合物是已知的，或者可以通过将式VI化合物，
其中R1和R2具有上述含义，与式VII化合物反应进行制备，
            R3-CH＝C(R4)-C(R4)＝CH-R31(VII)
其中R3、R31和R4具有上述含义。
其中R5和R51合在一起表示另外一个键并且R3和R31合在一起是1-4C-亚烷基的式V化合物可以通过，例如将其中R4具有上述含义并且R3和R31合在一起是1-4C-亚烷基的环状式VII化合物[例如环己-1，3-二烯、2，3-二甲基环己-1，3-二烯、环庚-1，3-二烯、2，3-二甲基环庚-1，3-二烯或环辛-1，3-二烯]与其中R1和R2具有上述含义的式VI化合物反应制得。
在该情况下，环加成反应通过本领域技术人员已知的方式按照Diels-Alder的方法，例如，按照《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)1957，79，6559或《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1952，17，581或以下实施例中的描述进行。
在环加成中得到的其中苯环和硝基彼此处于反式的式V化合物可以通过本领域技术人员已知的方式，按照例如《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)1957，79，6559或以下实施例中的描述转变成相应的顺式化合物。
式VI和VII的化合物是已知的，或者可以通过已知的方式制得。例如，式VI化合物可以通过本领域技术人员已知的方式从相应的式VIII化合物按照例如《化学会志》(J.Chem.Soc.)1951，2524或《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1944，9，170或以下实施例中的描述制得。
式VIII化合物，
其中R1和R2具有上述含义，是已知的或者可以通过本领域技术人员已知的方式按照例如Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中的描述制得。
本领域技术人员还可以理解，如果在原料或中间体化合物中有多个活泼中心，可能需要通过保护基暂时性地封闭一个或多个活泼中心以使反应特异性地在所需的反应中心进行。关于大量可靠的保护基的应用的详细描述可以参见，例如T.W.Greene，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，1991。
本发明物质的分离和纯化通过已知的方式进行，例如，真空蒸除溶剂并将得到的残余物用适宜的溶剂重结晶，或者将其用常规的纯化方法例如在适宜载体上的柱色谱进行纯化。
盐通过将游离化合物溶于含有所需酸或碱的适宜溶剂(例如酮，如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；醚，例如乙醚、四氢呋喃或二氧六环；氯代烃，例如二氯甲烷或氯仿；或低分子量的脂肪醇如乙醇或异丙醇)中制得，或者通过将游离化合物溶于所述溶剂然后加入所需的酸或碱制得。可以通过过滤、再沉淀、用加成盐的不良溶剂沉淀或蒸除溶剂得到盐。所得到的盐可以通过碱化或酸化转变成游离化合物，所述游离化合物又可以转变成盐。通过该方式，可以将不可药用的盐转变成可药用盐。
以下实施例是用来进一步说明本发明的，并不对本发明构成限定。同样，没有明确描述其制备方法的其它式I化合物可以通过类似的方式或本领域技术人员熟知的方式用常规的方法制得。
在实施例中，m.p表示熔点，h表示小时，RT表示室温，EF表示实验式，MW表示分子量，calc.表示计算值，fnd表示实测值。实施例中所提到的化合物及其盐是本发明的优选化合物。
                      实施例
最终产物
1. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(4-苯甲酰基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
将7.1g(-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-苯甲酰基苯甲酰胺(化合物A1)溶于100ml乙腈和5.0ml磷酰氯并于80℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将残余物用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取。用石油醚(低)/乙酸乙酯/三乙胺(比例为6/3/1)进行硅胶色谱并将产物馏份浓缩后得到5.3g标题化合物。
EF：C28H27NO3；MW：425.53
元素分析x 0.08 H2O：      计算值：C 78.77 H 6.41 N 3.28
                             实测值：C 78.55 H 6.64 N 3.50
旋光度：                      [α]20 D＝-70.6°(c＝0.2，乙醇)
从下述起始化合物开始，按照实施例1的方法制得如下化合物：
2. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(4-乙酰基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C23H25NO3；MW：363.46
元素分析：                计算值：C 76.01 H 6.93 N 3.85
                          实测值：C 75.77 H 6.98 N 3.82
旋光度：                  [α]20 D＝-97.4°(c＝0.2，乙醇)
3. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-苯甲酰基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C28H27NO3；MW：425.53
元素分析x 0.15 H2O：               计算值：C 78.54 H 6.43 N 3.27
                                      实测值：C 78.39 H 6.58 N 3.40
旋光度：                             [α]20 D＝-96.8°(c＝0.2，乙醇)
4. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(4-苯氧基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C27H27NO3；MW：413.52；m.p.110-115℃
元素分析：                         计算值：C 78.42 H 6.58 N 3.39
                                   实测值：C 78.44 H 6.61 N 3.29
旋光度：                           [α]20 D＝-63°(c＝0.2，乙醇)
5. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-苯氧基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C27H27NO3；MW：413.52
元素分析x 0.23 H2O：               计算值：C 77.64 H 6.63 N 3.35
                                      实测值：C 77.77 H 6.71 N 3.22
旋光度：                             [α]20 D＝-46.4°(c＝0.2，乙醇)
6. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-(苯硫基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C27H27NO2S；MW：429.59
元素分析x 0.32 H2O：              计算值：C 74.48 H 6.40 N 3.22 S 7.36
                                     实测值：C 74.82 H 6.44 N 3.22 S 7.02
旋光度：                             [α]20 D＝-66°(c＝0.2，乙醇)
7. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-苄氧基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C28H29NO3；MW：427.55；m.p.118-120℃
元素分析：                         计算值：C 78.66 H 6.83 N 3.28
                                   实测值：C 78.62 H 6.90 N 3.26
旋光度：                           [α]20 D＝-79.2°(c＝0.2，乙醇)
8. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-苯乙氧基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C29H31NO3；MW：441.58
元素分析x 0.2 H2O：              计算值：C 78.24 H 7.11 N 3.15
                                    实测值：C 78.29 H 7.26 N 3.03
旋光度：                           [α]20 D＝-73.6°(c＝0.2，乙醇)
9. (-)-顺-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C27H33NO4；MW：435.57
元素分析x 0.2 H2O：             计算值：C 73.84 H 7.67 N 3.19
                                   实测值：C 73.59 H 7.86 N 3.48
旋光度：                           [α]20 D＝-78.5°(c＝0.2，乙醇)
10. (-)-顺-6-(4-苄氧基-3-环丙基甲氧基苯基)-8，9-二甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C32H35NO4；MW：497.64
元素分析x 0.27 H2O：             计算值：C 76.50 H 7.13 N 2.79
                                    实测值：C 76.44 H 7.12 N 2.85
旋光度：                           [α]20 D＝-72.2°(c＝0.2，乙醇)
11. (+)-顺-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C29H31NO4；MW：457.57
元素分析x 0.22 H2O：             计算值：C 75.46 H 6.87 N 3.03
                                    实测值：C 75.57 H 6.96 N 2.92
旋光度：                           [α]20 D＝+83.8°(c＝0.2，乙醇)
12. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C26H31NO4；MW：421.54
元素分析：                       计算值：C 74.08 H 7.41 N 3.32
                                 实测值：C 73.84 H 7.54 N 3.44
旋光度：                         [α]20 D＝-92.2°(c＝0.2，乙醇)
13. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-甲磺酰氧基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲 啶
EF：C22H25NO5S；MW：415.51
元素分析x 0.35 H2O：           计算值：C 62.63 H 6.14 N 3.32
                                  实测值：C 62.97 H 6.26 N 3.14
旋光度：                           [α]20 D＝-82.6°(c＝0.2，乙醇)
14. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-(对甲苯磺酰氧基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C28H29NO5S；MW：491.61
元素分析x 0.45 H2O：           计算值：C 67.30 H 6.03 N 2.80 S 6.42
                                  实测值：C 67.52 H 6.03 N 2.58 S 6.20
旋光度：                           [α]20 D＝-52.2°(c＝0.2，乙醇)
15. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3，4-二-(环丙基甲氧基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C29H35NO4；MW：461.61
元素分析x 0.13 H2O：             计算值：C 75.08 H 7.66 N 3.02
                                    实测值：C 74.90 H 7.64 N 3.21
旋光度：                           [α]20 D＝-80°(c＝0.2，乙醇)
16. (-)-顺-8，9-二甲氧基-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
EF：C27H32N2O3；MW：432.57
元素分析：                       计算值：C 75.95 H 7.53 N 6.09
                                 实测值：C 75.80 H 7.55 N 5.79
旋光度：                         [α]20 D＝-57.6°(c＝0.2，乙醇)
17. (-)-顺-8，9-二甲氧基-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
EF：C27H32N2O3；MW：432.57，m.p.182-185℃
元素分析：                          计算值：C 75.95 H 7.53 N 6.09
                                    实测值：C 75.19 H 7.49 N 6.28
旋光度：                            [α]20 D＝-83.6°(c＝0.2，乙醇)
18. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(4-甲氧羰基甲基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
EF：C24H27NO4；MW：393.49；m.p.124-125℃
元素分析：                          计算值：C 73.26 H 6.92 N 3.56
                                    实测值：C 73.34 H 6.94 N 3.55
旋光度：                            [α]20 D＝-91°(c＝0.2，乙醇)
19. 顺-6-(4-氯甲基苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C23H26ClNO2；MW：383.92；m.p.151-153℃
元素分析x 0.25 H2O：              计算值：C 71.09 H 6.88 N 3.60 Cl 9.12
                                     实测值：C 71.63 H 6.87 N 3.50 Cl 8.57
20. (-)-顺-6-(4-氯甲基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C22H24ClNO2；MW：369.9
Rf＝0.6(中性硅胶，甲苯∶二氧六环＝2∶1)
旋光度：                            [α]20 D＝-247.3°(c＝0.2，乙醇)
21. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
将3.0g(-)-顺-6-(4-氯甲基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶(化合物20)和2.2g碳酸钾悬浮在150ml二甲基甲酰胺中，用1.1g吗啉处理并于50℃搅拌3小时。将悬浮液用水处理并用乙醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用石油醚(低)/乙酸乙酯/三乙胺(比例为6/3/1)进行硅胶色谱。
EF：C26H32N2O3；MW：420.56
元素分析x 0.4 H2O：          计算值：C 73.00 H 7.73 N 6.55
                                实测值：C 73.25 H 7.69 N 6.22
旋光度：                       [α]20 D＝-73.5°(c＝0.2，乙醇)
22. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
按照与实施例21类似的制备方法，同样用(+)-顺-6-(4-氯甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶(化合物20)作为原料。
EF：C27H35N3O2；MW：433.60
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.1-1.95ppm(m，7H)，2.02-2.2ppm(m，1H)，2.15ppm(s，3H)，2.2-2.55ppm(m，8H)，2.57-2.78ppm(m，1H)，3.45-3.59ppm(m，1H)，3.52ppm(s，2H)，3.6ppm(s，3H)，3.84ppm(s，3H)，6.72ppm(s，1H)，6.98ppm(s，1H)，7.35-7.54ppm(m，4H)
旋光度：                            [α]20 D＝-66°(c＝0.2，乙醇)
23. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(3-甲基丁酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
M.p.114-117℃
EF：C26H31NO3；MW：405.54
元素分析：                          计算值：C 77.01 H 7.71 N 3.45
                                    实测值：C 76.90 H 7.81 N 3.41
旋光度：                            [α]20 D＝-84.8°(c＝0.2，乙醇)
24. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-环丙基甲基羰基苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
M.p.93-98℃
EF：C26H29NO3；MW：403.53
元素分析：                          计算值：C 77.39 H 7.24 N 3.47
                                    实测值：C 76.99 H 7.22 N 3.34
旋光度：                            [α]20 D＝-76.3°(c＝0.2，乙醇)
25. (-)-顺-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-苯甲酰基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
EF：C29H29NO3；MW：439.56
元素分析：                           计算值：C 79.24 H 6.65 N 3.19
                                     实测值：C 78.94 H 6.62 N 3.19
旋光度：                             [α]20 D＝-50°(c＝0.2，乙醇)
26. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b- 六氢菲啶
EF：C29H29NO4；MW：455.56
元素分析：                           计算值：C 76.46 H 6.42 N 3.07
                                     实测值：C 76.33 H 6.55 N 2.97
旋光度：                             [α]20 D＝-61.7°(c＝0.2，乙醇)
27. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
EF：C28H26ClNO3；MW：459.98
元素分析x 0.18甲苯：                  计算值：C 73.82 H 5.82 N 2.93 Cl 7.41
                                      实测值：C 73.91 H 5.89 N 2.80 Cl 7.17
旋光度：                              [α]20 D＝-67.6°(c＝0.2，乙醇)
28. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
M.p.180-183.5℃
EF：C28H26ClNO3；MW：459.98
元素分析：                            计算值：C 73.11 H 5.70 N 3.04 Cl 7.71
                                      实测值：C 72.93 H 5.76 N 2.91 Cl 7.84
旋光度：                              [α]20 D＝-14.3°(c＝0.2，乙醇)
29. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-硝基苯甲酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C28H26N2O5；MW：470.53
元素分析x 0.28 H2O：              计算值：C 70.68 H 5.63 N 5.89
                                     实测值：C 70.79 H 5.85 N 5.77
旋光度：                             [α]20 D＝-65.1°(c＝0.2，乙醇)
30. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(3-甲氧基苯甲酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b- 六氢菲啶
M.p.146-148℃
EF：C29H29NO4；MW：455.56
元素分析：                           计算值：C 76.46 H 6.42 N 3.07
                                     实测值：C 76.53 H 6.42 N 3.00
旋光度：                             [α]20 D＝-2.4°(c＝0.1，乙醇)
31. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-氰基苯甲酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C29H26N2O3；MW：450.54
旋光度：                             [α]20 D＝-56°(c＝0.2，乙醇)
32. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(吡啶-4-羰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
EF：C27H26N2O3；MW：426.52
元素分析x 0.3 H2O：                计算值：C 75.08 H 6.21 N 6.49
                                       实测值：C 75.25 H 6.32 N 6.42
旋光度：                               [α]20 D＝-72.9°(c＝0.2，乙醇)
33. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-(苯磺酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
M.p.164-166℃
EF：C27H27NO4S；MW：461.58
元素分析x 0.15 H2O：          计算值：C 69.89 H 5.92 N 3.02 S 6.91
                                  实测值：C 69.75 H 5.90 N 3.22 S 6.68
旋光度：                          [α]20 D＝-106.3°(c＝0.2，乙醇)
34. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-(苯磺酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
M.p.177-182℃
EF：C27H27NO4S；MW：461.58
元素分析：                      计算值：C 70.26 H 5.89 N 3.03 S 6.96
                                实测值：C 70.23 H 5.95 N 2.89 S 6.79
旋光度：                        [α]20 D＝-91.5°(c＝0.2，乙醇)
35. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-环丙基甲氧基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢 菲啶
M.p.54-61℃
EF：C25H29NO3；MW：391.51
元素分析：                      计算值：C 76.70 H 7.47 N 3.58
                                实测值：C 76.67 H 7.61 N 3.56
旋光度：                        [α]20 D＝-80°(c＝0.2，乙醇)
36. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C28H29NO4；MW：443.55
元素分析：                      计算值：C 75.82 H 6.59 N 3.16
                                实测值：C 75.76 H 6.79 N 3.25
旋光度：                        [α]20 D＝-41.3°(c＝0.2，乙醇)
37. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-(吡啶-4-基氧基)苯基]-]1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
EF：C26H26N2O3；MW：414.51
元素分析x 0.4 H2O：         计算值：C 74.05 H 6.41 N 6.64
                                实测值：C 74.25 H 6.36 N 6.42
旋光度：                        [α]20 D＝-35.2°(c＝0.2，乙醇)
38. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-环丙基甲氧基-4-乙氧基苯 基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C27H33NO4；MW：435.57
元素分析：                    计算值：C 74.45 H 7.64 N 3.22
                              实测值：C 74.29 H 7.67 N 3.14
旋光度：                      [α]20 D＝-87.8°(c＝0.2，乙醇)
39. (-)-顺-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[(3-环丙基甲氧基-4-乙氧基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
M.p.102-105℃
EF：C28H35NO4；MW：449.60
元素分析：                    计算值：C 74.80 H 7.85 N 3.12
                              实测值：C 74.82 H 7.87 N 3.05
旋光度：                      [α]20 D＝-58.7°(c＝0.2，乙醇)
40. (-)-顺-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3，4-二(环丙基甲氧基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C30H37NO4；MW：475.63
元素分析：                    计算值：C 75.76 H 7.84 N 2.94
                              实测值：C 75.66 H 7.90 N 3.01
旋光度：                      [α]20 D＝-54.9°(c＝0.2，乙醇)
41. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3，5-二(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b- 六氢菲啶
EF：C29H35NO4；MW：461.61
元素分析x 0.17 H2O：          计算值：C 74.96 H 7.67 N 3.01
                                 实测值：C 74.99 H 7.63 N 2.97
旋光度：                         [α]20 D＝-65.9°(c＝0.2，乙醇)
42. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯 基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C26H29F2NO4；MW：457.52
元素分析：                      计算值：C 68.26 H 6.39 N 3.06 F 8.30
                                实测值：C 68.27 H 6.45 N 3.11 F 8.25
旋光度：                        [α]20 D＝-91.3°(c＝0.2，乙醇)
43. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C25H31NO5；MW：425.53
元素分析：                      计算值：C 70.57 H 7.34 N 3.29
                                实测值：C 70.35 H 7.44 N 3.25
旋光度：                        [α]20 D＝-82.9°(c＝0.2，乙醇)
44. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[(3-环丁氧基-4-甲氧基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C26H31NO4；MW：421.54
元素分析x 0.17 H2O：          计算值：C 73.55 H 7.44 N 3.30
                                 实测值：C 73.36 H 7.65 N 3.40
旋光度：                         [α]20 D＝-77.6°(c＝0.2，乙醇)
45. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[(3-环丙基甲氧基-4-乙酰氨基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C27H32N2O4；MW：448.57
元素分析：                      计算值：C 70.60 H 7.29 N 6.10
                                实测值：C 70.80 H 7.35 N 5.88
旋光度：                        [α]20 D＝-80°(c＝0.2，乙醇)
46. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[(4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C26H32N2O3；MW：420.56
元素分析x 0.23 H2O：         计算值：C 73.51 H 7.71 N 6.59
                                实测值：C 73.75 H 7.71 N 6.35
旋光度：                       [α]20 D＝-89.5°(c＝0.2，乙醇)
47. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
M.p.147-152℃
EF：C26H30N2O4；MW：434.54
元素分析x 0.39 H2O：         计算值：C 70.71 H 7.03 N 6.34
                                实测值：C 70.82 H 7.00 N 6.23
旋光度：                       [α]20 D＝-61.6°(c＝0.2，乙醇)
48. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-{[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-4-甲氧基]苯 基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
将2.5g(-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶和680mg琥珀酸酐在水收集器中加热14小时。减压蒸除溶剂并将残余物用甲苯/二氧六环/三乙胺(比例为10/1/1)进行硅胶色谱。将含有产物的馏份蒸发后得到0.28g标题化合物，m.p.168-177℃。
EF：C26H28N2O5；MW：448.52
元素分析：                     计算值：C 69.63 H 6.29 N 6.25
                               实测值：C 69.29 H 6.28 N 6.17
旋光度：                       [α]20 D＝-58.5°(c＝0.2，乙醇)
49. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-(3-乙酰基苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
M.p.112.5-114℃
EF：C23H25NO3；MW：363.46
元素分析：                           计算值：C 76.01 H 6.93 N 3.85
                                     实测值：C 75.62 H 6.90 N 3.83
旋光度：                             [c]20 D＝-168.7°(c＝0.2，乙醇)
50. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[4-丙酰基苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
EF：C24H27NO3；MW：377.49
元素分析x 0.24 H2O：               计算值：C 75.50 H 7.25 N 3.67
                                      实测值：C 75.52 H 7.34 N 3.55
旋光度：                             [α]20 D＝-71.3°(c＝0.2，乙醇)
起始化合物：
A1. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-苯甲酰基苯甲酰胺
将4.0g(-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-氨基环己基)-苯(化合物B4)溶于40ml二氯甲烷和10.0ml三乙胺。于室温下滴加4.9g二苯酮-4-羰基氯的100ml二氯甲烷溶液，搅拌过夜后，将混合物用水、2N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水各50ml萃取。将有机相用硫酸钠干燥然后浓缩。得到7.78g结晶油状的标题化合物。M.p.119-122.5℃。
旋光度：                             [α]20 D＝-151.7°(c＝0.2，乙醇)
从下述起始化合物开始，按照实施例A1所述的方法制得如下化合物：
A2. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-乙酰苯甲酰胺
m.p.129-137℃
旋光度：                             [α]20 D＝-180.4°(c＝0.2，乙醇)
A3. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-苯甲酰基苯甲酰胺
油
旋光度：                             [α]20 D＝-162.9°(c＝0.2，乙醇)
A4. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-苯氧基苯甲酰胺
m.p.116-119.5℃
旋光度：                             [α]20 D＝-151.7°(c＝0.2，乙醇)
A5. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-苯氧基苯甲酰胺
油
旋光度：                             [α]20 D＝-97.1°(c＝0.2，乙醇)
A6. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-苯硫基苯甲酰胺
m.p.157.5-159.5℃
旋光度：                             [α]20 D＝-120.5°(c＝0.2，乙醇)
A7. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-苄氧基苯甲酰胺
m.p.131-133℃
旋光度：                             [α]20 D＝-108.8°(c＝0.2，乙醇)
A8. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-(2-苯基乙基氧基)苯甲 酰胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-100.9°(c＝0.2，乙醇)
A9. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯 甲酰胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-117.3°(c＝0.2，乙醇)
A10. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-(3-环丙基甲氧基-4-苄氧 基)苯甲酰胺
m.p.72.5-75.5℃
旋光度：                             [α]20 D＝-118°(c＝0.2，乙醇)
A11. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-(3-苄氧基-4-甲氧基)苯 甲酰胺
m.p.129.5-132℃
旋光度：                           [α]20 D＝-108°(c＝0.2，乙醇)
A12. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧 基)苯甲酰胺
油
旋光度：                           [α]20 D＝-133.2°(c＝0.2，乙醇)
A13. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-甲磺酰氧基苯甲酰胺
m.p.155-158℃
旋光度：                           [α]20 D＝-97.7°(c＝0.2，乙醇)
A14. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-(对甲苯磺酰氧基)苯甲 酰胺
可固化的油
旋光度：                           [α]20 D＝-60°(c＝0.2，乙醇)
A15. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-(3，4-二-环丙基甲氧基) 苯甲酰胺
m.p.90-98℃
旋光度：                           [α]20 D＝-119.1°(c＝0.2，乙醇)
A16. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-(4-哌啶基羰基)苯甲酰 胺
可固化的油
旋光度：                           [α]20 D＝-128.3°(c＝0.2，乙醇)
A17. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-(3-哌啶基羰基)苯甲酰 胺
油
旋光度：                            [α]20 D＝-88.6°(c＝0.2，乙醇)
A18. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-甲氧羰基甲基苯甲酰 胺
m.p.：88-98℃
旋光度：                            [α]20 D＝-116.2°(c＝0.2，乙醇)
A19. 顺-N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基]-4-氯甲基苯甲酰胺
m.p.220-228℃
A20. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-氯甲基苯甲酰胺
m.p.94-97℃
旋光度：                            [α]20 D＝-150.2°(c＝0.2，乙醇)
A21. (-)-顺-6-(4-氯甲基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
比较实施例20。
A22. (-)-顺-6-(4-氯甲基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶
比较实施例20。
A23. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-(3-甲基丁酰基)苯甲酰 胺
m.p.118-120℃
旋光度：                            [α]20 D＝-168.2°(c＝0.2，乙醇)
A24. (-)-顺-4-(2-环丙基甲基羰基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯 甲酰胺
可固化的油
旋光度：                            [α]20 D＝-151.4°(c＝0.2，乙醇)
A25. (-)-顺-N-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-环己基]-4-苯甲酰基苯甲酰 胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-151°(c＝0.2，乙醇)
A26. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯 甲酰胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-152.2°(c＝0.2，乙醇)
A27. (-)-顺-4-[4-氯苯甲酰基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯甲酰 胺
m.p.143-147.5℃
旋光度：                             [α]20 D＝-173.3°(c＝0.2，乙醇)
A28. (-)-顺-4-[3-氯苯甲酰基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯甲酰 胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-146.8°(c＝0.2，乙醇)
A29. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-[4-硝基苯甲酰基]苯甲 酰胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-147.6°(c＝0.2，乙醇)
A30. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-[3-甲氧基苯甲酰基]苯 甲酰胺
可固化的油
旋光度：                             [α]20 D＝-140.9°(c＝0.2，乙醇)
A31. (-)-顺-4-[4-氰基苯甲酰基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯甲 酰胺
可固化的油
旋光度：                            [α]20 D＝-143.3°(c＝0.2，乙醇)
A32. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-(吡啶-4-基羰基)苯甲 酰胺
m.p.109-117℃
旋光度：                            [α]20 D＝-193.7°(c＝0.2，乙醇)
A33. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-苯基磺酰基苯甲酰胺
可固化的油
旋光度：                            [α]20 D＝-48.8°(c＝0.2，乙醇)
A34. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-苯基磺酰基苯甲酰胺
旋光度：                            [α]20 D＝-134.1°(c＝0.2，乙醇)
A35. (-)-顺-3-环丙基甲氧基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯甲酰 胺
m.p.84.5-96℃
旋光度：                            [α]20 D＝-95.5°(c＝0.2，乙醇)
A36. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲 酰胺
可固化的油
旋光度：                            [α]20 D＝-110.9°(c＝0.2，乙醇)
A37. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-3-(吡啶-4-基氧基)苯甲 酰胺
m.p.173-176℃
旋光度：                            [α]20 D＝-110.7°(c＝0.2，乙醇)
A38. (-)-顺-3-环丙基甲氧基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-乙氧 基苯甲酰胺
m.p.99-101℃
旋光度：                          [α]20 D＝-140.5°(c＝0.2，乙醇)
A39. (-)-顺-3-环丙基甲氧基-4-乙氧基-N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) 环己基]苯甲酰胺
m.p.98-100℃
旋光度：                          [α]20 D＝-119.5°(c＝0.2，乙醇)
A40. (-)-顺-3，4-二(环丙基甲氧基)-N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己 基]苯甲酰胺
m.p.91-98℃
旋光度：                          [α]20 D＝-107.1°(c＝0.2，乙醇)
A41. (-)-顺-3，5-二(环丙基甲氧基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯 甲酰胺
可固化的油
旋光度：                          [α]20 D＝-71.6°(c＝0.2，乙醇)
A42. (-)-顺-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基) 环己基]苯甲酰胺
m.p.90-91℃
旋光度：                          [α]20 D＝-92.5°(c＝0.2，乙醇)
A43. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙 氧基)苯甲酰胺
旋光度：                          [α]20 D＝-130.2°(c＝0.2，乙醇)
A44. (-)-顺-3-环丁氧基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-甲氧基苯 甲酰胺
可固化的油
旋光度：                         [α]20 D＝-135.3°(c＝0.2，乙醇)
A45. (-)-顺-4-乙酰氨基-3-环丙基甲氧基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环 己基]苯甲酰胺
可固化的油
旋光度：                         [α]20 D＝-153.3°(c＝0.2，乙醇)
A46. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基 苯甲酰胺
可固化的油
旋光度：                         [α]20 D＝-125.1°(c＝0.2，乙醇)
A47. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-甲氧基-3-(2-氧代吡咯 烷-1-基)-苯甲酰胺
旋光度：                         [α]20 D＝-113.5°(c＝0.2，乙醇)
A48. (-)-顺-8，9-二甲氧基-6-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶
按照化合物1的描述从(-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-甲氧基-3-硝基-苯甲酰胺[旋光度[α]20 D＝-119.1°(c＝0.2，乙醇)]制备。
EF：C22H24N2O5；MW：396.45
元素分析：               计算值：C 66.65 H 6.10 N 7.07
                         实测值：C 67.06 H 6.21 N 6.77
旋光度：                 [α]20 D＝-137.5°(c＝0.2，乙醇)
A49. (-)-顺-3-乙酰基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]苯甲酰胺
可固化的油
旋光度：                 [α]20 D＝-127.1°(c＝0.2，乙醇)
A50. (-)-顺-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)环己基]-4-丙酰基苯甲酰胺
可固化的油
旋光度：                  [α]20 D＝-160°(c＝0.2，乙醇)
B1. (+/-)-顺-2-乙氧基-1-甲氧基-4-(2-氨基环己基)苯
将40.0g(+/-)-顺-2-乙氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物C1)溶于1000ml乙醇和500ml四氢呋喃，用10g阮内镍处理然后在高压釜中在100巴的氢气压力下氢化4天。过滤并真空除去溶剂后，得到35.9g可固化的油状的标题化合物。
B2. (-)-顺-1-甲氧基-2-乙氧基-4-(2-氨基环己基)苯
将65.0g(+/-)-顺-1-甲氧基-2-乙氧基-4-(2-氨基环己基)苯和100.0g(+)-O，O′-二苯甲酰基酒石酸溶于900ml二氧六环和900ml甲基异丁基酮，然后将溶液室温搅拌过夜。抽滤出固体，与500ml丙酮和1000ml乙酸乙酯一起搅拌进行洗涤，再次抽滤然后干燥。将产物用600ml 2N氢氧化钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩。得到15.3g浅黄色油状的标题化合物。
旋光度：[α]20 D＝-47.5°(c＝0.2，乙醇)。
B3. (+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-氨基环己基)苯
将125g(+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己基)苯和120g锌粉或锌粒悬浮在1300ml乙醇中。在加热沸腾下滴加220ml乙酸。抽滤出沉淀并用乙醇洗涤，将滤液减压浓缩。将残余物加入盐酸中并用甲苯萃取。将水相用50％氢氧化钠溶液调至碱性，抽滤出沉淀并将滤液用甲苯萃取。将有机相用硫酸钠干燥然后浓缩。得到98g可结晶油状的标题化合物。
或者：
将8.5g(+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己基)苯溶于400ml甲醇并在室温下用7ml水合肼和2.5g阮内镍在8小时的时间内分批处理。室温搅拌过夜后，将反应混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物用甲苯/乙酸乙酯/三乙胺＝4/2/0.5的混合物进行硅胶色谱。得到油状的标题化合物。
B4. (-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-氨基环己基)苯
将12.0g(+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-氨基环己基)苯和6.2g(-)-苦杏仁酸溶于420ml二氧六环和60ml四氢呋喃并将溶液室温搅拌过夜。抽滤出固体，干燥，用100ml饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。得到4.8g标题化合物，
m.p.：80-81.5℃。
旋光度：[α]20 D＝-58.5°(c＝1，乙醇)。
C1. (+/-)-顺-2-乙氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯
将89.25g(+/-)-反-2-乙氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物D1)和37g氢氧化钾溶于500ml无水乙醇。然后滴加23.5ml浓硫酸的120ml无水乙醇溶液，使内部的温度不超过-2℃。搅拌1小时后，将混合物加入4升冰水中，抽滤出沉淀，用水洗涤然后干燥。M.p.66-67℃。
C2. (+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯
将10.0g(+/-)-反-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯和20.0g氢氧化钾溶于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺。滴加17.5ml浓硫酸的60ml乙醇溶液，使内部的温度不超过4℃。搅拌1小时后，将混合物加入1升冰水中，抽滤出沉淀，用水洗涤然后干燥，将粗产物用乙醇重结晶。得到8.6g标题化合物，m.p.82.5-84℃。
C3. (+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己基)苯
将8.4g(+/-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯溶于450ml甲醇，用2ml浓盐酸处理并在加入500mg 10％Pd/C后进行氢化。将反应混合物过滤然后将滤液浓缩。M.p.：84-86.5℃。
D1. (+/-)-反-2-乙氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯
将110g 3-乙氧基-2-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物E1)和360mg对苯二酚悬浮在360ml无水甲苯中并用180ml 1，3-丁二烯液体在-70℃下处理。将混合物于160-180℃在高压釜中搅拌6天然后冷却。将产物与乙醇一起搅拌进行洗涤，抽滤然后干燥。M.p.：130-131℃。
D2. (+/-)-反-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯
将50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯和1.0g(9.1mmol)对苯二酚悬浮在200ml无水甲苯中并在-70℃下用55.0g(1.02mol)1，3-丁二烯处理。将混合物于160℃下在高压釜中搅拌6天然后冷却。在旋转蒸发仪上蒸除部分溶剂，抽滤出形成的沉淀并用乙醇重结晶。M.p.：113.5-115.5℃。
E1. 3-乙氧基-2-甲氧基-ω-硝基苯乙烯
将236g 3-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛、101g乙酸铵和320ml硝基甲烷于100℃下在655ml冰醋酸中加热4小时。将溶液加入到5升冰水中，抽滤出沉淀，用水洗涤然后干燥。M.p.132-133℃。
E2. 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯
将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲烷在1.0升冰乙酸中加热至沸3-4小时。在冰浴中冷却后，抽滤出沉淀，用冰乙酸和石油醚冲洗然后干燥。M.p.：140-141℃。收率：179.0g。
                      商业应用性
本发明的化合物具有有价值的药理学特性，因此可用于商业应用。作为选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(4型)，它们一方面适于用作支气管的治疗剂(用于治疗气管阻塞，这是基于它们的扩张作用以及它们增加呼吸速率或呼吸动力的作用)，并且由于它们的血管扩张作用，可用于消除勃起功能障碍；另一方面，它们可用于治疗特别是免疫性的气管疾病(预防哮喘)、皮肤疾病、中枢神经系统疾病、肠疾病、眼和关节的疾病，这些疾病是由组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧游离基及蛋白酶等介质引起的。本发明化合物的特点在于毒性低、肠吸收好(生物利用度高)、治疗范围宽并且没有明显的副作用。
基于它的PDE抑制特性，本发明的化合物可用于人和兽用的药物和治疗剂，例如，它们可用于治疗和预防如下疾病：急性和慢性(特别是炎症和过敏引起的)的各种起因的气管疾病(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(特别是增殖性、炎性和过敏性的)，例如牛皮癣(寻常牛皮癣)、中毒或过敏性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯苔癣、晒斑、肛门生殖器区域的瘙痒、斑形脱发、增殖性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和大面积的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增殖性、炎性及过敏性皮肤病；基于TNF和白三烯过度释放的疾病，例如关节炎类型的疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎性病症)、免疫系统疾病(AIDS、多发性硬化)、移植物对抗宿主的反应、移植物排斥反应、休克症状[脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征)]、胃肠区域内广泛的炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于过敏和/或慢性、不良的免疫学反应的上呼吸道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻侧窦、眼)内的疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、过敏性结膜炎和鼻息肉；以及可以通过PDE抑制剂进行治疗的心脏疾病例如心功能不足，或可以基于PDE抑制剂的组织松弛作用进行治疗的疾病例如勃起功能障碍或与肾结石有关的肾和输尿管绞痛。此外，本发明的化合物还可用于治疗糖尿病尿崩症以及与脑代谢紊乱有关的疾病，例如脑衰老、老年性痴呆(早老性痴呆)、多梗塞性痴呆或CNS的其它疾病，例如抑郁或动脉硬化性痴呆。
本发明的另一个目的是对患有上述疾病之一的哺乳动物、包括人中进行治疗的方法。该方法包括，向患病的哺乳动物施用治疗有效量和药理学可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物用于对患有上述疾病之一的哺乳动物、包括人进行治疗。该方法包括，向患病的哺乳动物施用治疗有效量和药理学可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述的疾病。
本发明还涉及本发明的化合物用于生产可用于治疗和/或预防上述疾病的药物。
本发明的另一个目的是用于治疗和/或预防上述疾病的药物，该药物含有一种或多种本发明的化合物。
本发明的另一个目的是商业产品，该产品由常规的辅助包装、含有药物的主要包装(例如安瓿或凸泡包装)以及选择性的包装插件组成，所述药物显示对4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的拮抗作用并可导致与4型环核苷酸磷酸二酯酶有关的疾病症状的缓解，在商业产品的辅助包装和/或包装插件上指明了药物对于预防或治疗与4型环核苷酸磷酸二酯酶有关之疾病的适应性，并且所述药物含有一种或多种本发明的化合物。或者，辅助包装、含有药物的主要包装以及包装插件符合本领域技术人员认为的关于该类型药物的标准。
药物通过本领域技术人员熟知的方法进行生产。作为药物，可将本发明的化合物(＝活性化合物)直接使用，或者，优选将其与适宜的药物赋形剂混合以例如片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴剂、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液剂的形式使用，活性化合物的含量优选在0.1和95％之间。
基于其专业知识，本领域技术人员对于适用于所需药物制剂的赋形剂是熟知的。除溶剂、胶凝剂、软膏基质和其它活性化合物载体外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或渗透促进剂。
为了治疗呼吸道疾病，优选将本发明的化合物通过吸入给药。为此，可将其直接以粉末的形式(优选微粉化的形式)给药，或者通过雾化含有所述化合物的溶液或混悬液进行给药。关于制剂和给药形式，可以参见例如欧洲专利163 965中的详细描述。
为了治疗皮肤病，可将本发明的化合物以适于局部应用的药物形式使用。为了生产药物，优选将本发明的化合物(＝活性化合物)与适宜的药物赋形剂混合然后进一步加工得到适宜的药物制剂。可以提到的适宜的药物制剂是，例如，散剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明的药物可以通过已知的方法进行制备。活性化合物的剂量与PDE抑制剂的常用剂量相当。因此，用于治疗皮肤病的局部应用形式(例如软膏)含有浓度为例如0.1-99％的活性化合物。用于通过吸入给药的剂量通常为每天0.1至3mg。全身性治疗(口服或静脉内)的常用剂量为每天0.03至3mg/kg。
                      生物学研究
在细胞水平的PDE4抑制研究中，炎性细胞的激活是非常重要的。例如，可以提到的是FMLP(N-甲酰基-甲硫氨酰-亮氨酰-苯基丙氨酸)-诱导的嗜中性粒细胞生产超氧化物，这可以通过鲁米诺增强的化学发光来测量[McPhail LC，Strum SL，Leone PA和Sozzani S，嗜中性白细胞呼吸爆发机制。“免疫学系列(Immunology Series)”1992，57，47-76；Coffey RG编(Marcel Decker，Inc.New York-Basle-Hong Kong)]。
可以抑制炎性细胞、特别是嗜中性和嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞化学发光和分泌细胞因子以及炎症介质的物质是那些可以抑制PDE4的物质。该磷酸二酯酶家族的同工酶存在于粒细胞中。对它的抑制可以导致细胞内环AMP浓度的增加，由此导致对细胞激活的抑制。因此，本发明物质对PDE4的抑制作用是抑制炎症过程的重要指标(Glembycz MA，“同工酶选择性的磷酸二酯酶抑制剂会使支气管扩张疗法在支气管哮喘的治疗中多余吗？”《(生化药理学》(Biochem Pharmacol)1992，43，2041-2051；Torphy TJ等，“磷酸二酯酶抑制剂：治疗哮喘的新机会”《胸》(Thorax)1991，46，512-523；Schudt C等，“扎达维林：环AMP PDE 3/4抑制剂”《哮喘治疗的新药物》(New Drugs for Asthma Therapy)，379-402，Birkhauser VerlagBasle 1991；Schudt C等，“选择性磷酸二酯酶抑制剂对人嗜中性白细胞的功能和cAMP和Ca水平的影响”；Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol 1991，344，682-690；Tenor H和Schudt C，通过药理学方法在细胞和组织中分析PDE同工酶分布型，“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“免疫药理学手册”，Academic Press，1996；Hatzelmann A等，双重选择性PDE3/4抑制剂的酶和功能性特征，“磷酸二酯酶抑制剂”，147-160，“免疫药理学手册”，Academic Press，1996)。
                   对PDE4活性的抑制
方法
活性试验按照Bauer和Schwabe的方法进行，对该方法进行改变以适于微滴定板(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1980，311，193-198)。PDE反应在第一步进行。在第二步中，将形成的5′-核苷酸通过大响尾蛇的蛇毒液5′-核苷酸酶裂解成无电荷的核苷。在第三步中，在离子交换柱上将核苷与剩余的带电荷的底物分离。将柱子直接洗脱到小瓶中，向其中另外加入2ml闪烁液体，用2ml 30mM甲酸铵(pH6.0)计数。
在下表A中列出了测得的本发明化合物的抑制值[抑制浓度为-log IC50(mol/l)]，其中，化合物的编号对应于实施例的编号。
表A
对PDE4活性的抑制
  化合物   -log IC50
    1     7.82
    2     7.27
    3     8.64
    4     7.52
    5     8.54
    7     8.40
    8     8.41
    9     7.79
    10     8.09
    11     8.03
    12     7.80
    13     8.33
    14     8.44
    15     7.89
    16     8.02
    17     8.13
    18     7.49
    19     8.59
    21     7.35
    22     7.27
    23     7.5
    24     7.48
    25     8.87
    26     7.46
    27     7.3
    28     7.61
    29     7.28
    30     7.94
    31     7.8
    32     7.45
    33     8.23
    34     7.89
    35     7.43
    36     8.78
    37     7.92
    38     7.47
    39     8.87
    40     8.65
    41     8.03
    42     7.43
    44     7.58
    45     8.04
    46     7.16
    47     7.33
    48     7.67
    49     7.17
    50     7.98

Claims (11)

1.式I化合物，
其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-苯基或O-S(O)2-R11，其中
R7是3-5C-环烷基、3-5C-环烷基甲基、1-2C-烷氧基-1-2C-烷基、芳基或苯基-1-2C-烷基，
R8是苯基，
R9是1-4C-烷基、3-5C-环烷基甲基、1-哌啶基或芳基，
R10是卤素、1-4C-烷氧羰基或N(R15)R16，
R11是甲基或4-甲基苯基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基或氰基，
R15是1-4C-烷基，
R16是1-4C-烷基，或者其中
R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起是1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基哌嗪-4-基或4-吗啉基，
其中，或者
R13是氢、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟-取代的1-2C-烷氧基或1-4C烷基羰基氨基，并且
R20是氢，
或者
R13是氢并且
R20是3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-苯基或O-S(O)2-R11，其中
R7是环丁基、环戊基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基或吡啶基，
R8是苯基，
R9是甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基、1-哌啶基或芳基，
R10是甲氧羰基、吗啉-4-基或1-甲基哌嗪-4-基，
R11是甲基或4-甲基苯基，
芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中
R12是甲氧基、卤素、硝基或氰基，其中
或者
R13是氢、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或乙酰基氨基并且
R20是氢，
或者
R13是氢并且
R20是环丙基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
3.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10或O-S(O)2-R11，其中
R7是环戊基、环丙基甲基、苯基、苄基或苯乙基，
R8是苯基，
R9是甲基、1-哌啶基或苯基，
R10是卤素、甲氧羰基、吗淋-4-基或1-甲基哌嗪-4-基，
R11是甲基或4-甲基苯基，
其中，或者
R13是氢或甲氧基并且
R20是氢，
或者
R13是氢并且
R20是环丙基甲氧基，
这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
4.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是乙酰基、乙基羰基、异丁基羰基、环丙基甲基羰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯基羰基、4-氯苯基羰基、3-氯苯基羰基、4-硝基苯基羰基、硫代苯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苄氧基、苯基乙氧基、甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-氯甲基或哌啶-1-基羰基，
R13是氢，和
R20是氢，
和这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
5.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是1-2C-烷氧基，
R2是1-2C-烷氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是苄氧基、甲氧乙氧基、环丙基甲氧基或环丁氧基，和其中，
或者
R13是甲氧基、乙氧基或乙酰胺基和
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是环丙基甲氧基，
和这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
6.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是甲氧基，
R2是甲氧基或乙氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是乙酰基、苯甲酰基、苯氧基或哌啶-1-基羰基，
R13是氢和
R20是氢，
和这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
7.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是甲氧基，
R2是甲氧基或乙氧基，
R3、R31、R4、R5和R51是氢，
R6是环丙基甲氧基或环丁氧基，
和其中
或者
R13是甲氧基或乙氧基和
R20是氢，
或者
R13是氢和
R20是环丙基甲氧基，
和这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项所述的式I化合物，其中4a和10b位的氢原子彼此是顺式的。
9.权利要求1、2、3、4、5或6所述的式I化合物，其中，所述化合物在4a和10b位具有与可用作起始化合物并且旋光度[α]20 D＝-58.5°(c＝1，乙醇)的(-)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-氨基环己基)苯相同的绝对构型。
10.含有至少一种权利要求1所述的式I化合物和可药用赋形剂和/或载体的药物。
11.权利要求1所述的式I化合物在生产用于治疗气管疾病的药物中的用途。
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