[go: up one dir, main page]

RS58344B1 - Nova jedinjenja izoindolina ili izohinolina, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Nova jedinjenja izoindolina ili izohinolina, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS58344B1
RS58344B1 RS20190150A RSP20190150A RS58344B1 RS 58344 B1 RS58344 B1 RS 58344B1 RS 20190150 A RS20190150 A RS 20190150A RS P20190150 A RSP20190150 A RS P20190150A RS 58344 B1 RS58344 B1 RS 58344B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
carbonyl
phenyl
tetrahydroisoquinoline
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20190150A
Other languages
English (en)
Inventor
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Claire Walmsley
Mark Dodsworth
Johannes W G Meissner
Paul Brough
Imre Fejes
Janos Tatai
Miklos Nyerges
Andras Kotschy
Zoltan Szlavik
Olivier Geneste
Tiran Arnaud Le
Diguarher Thierry Le
Jean-Michel Henlin
Jérôme-Benoît Starck
Anne-Françoise Guillouzic
Nanteuil Guillaume De
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS58344B1 publication Critical patent/RS58344B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja izoindolina ili izohinolina, na postupak njihovog dobijanja i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i imaju veoma vredna farmakološka svojstva u oblasti apoptoze i onkologije.
Apoptoza, ili programirana ćelijska smrt, je jedan fiziološki proces ključan za embrionalni razvoj i održavanje homeostaze tkiva.
Ćelijska smrt apoptotskog tipa će prouzrokovati morfološke promene, kao što je kondenzacija jezgra, fragmentacija DNK, kao i biohemijske fenomene, kao što je aktivacija kaspaza koje će degradirati ključne ćelijske strukturne komponente, kako indukuju ćelijsko rasklapanje i njenu smrt. Regulacija procesa apoptoze je složena i obuhvata aktivaciju ili represiju više puteva unutarćelijske signalizacije (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Deregulacije apoptoze su upletene u izvesne patologije. Intenzivnija apoptoza leži u osnovi neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, nedovoljno dešavanje apoptoze igra važnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemorezistencije, auto-imunih bolesti, inflamatornih bolesti i virusnih infekcija. Dakle, odsustvo apoptoze je deo fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Anti-apoptotski proteini familije Bcl-2 su povezani sa brojnim patologijama. Povezanost proteina familije Bcl-2 je opisana kod brojnih vrsta kancera, kao što je kancer kolona, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična limfoidna leukemija, folikularni limfom, mijelom, itd. Prekomerna ekspresija anti-apoptotskih proteina familije Bcl-2 se povezuje sa tumorogenezom, sa rezistencijom na hemoterapiju i kliničkom prognozom za pacijente koji boluju od kancera. Prema tome, postoji terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju antiapoptotsku aktivnost proteina familije Bcl-2. Bcl-2 inhibitori, za koje se već u literaturi zna, obuhvataju derivate 2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-(sulfonilkarbamoil)fenila, opisane u WO2012/162365, derivate 1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-2,3,4-trihidroksifenila, opisane u WO2006/023778, kao i derivate 3-[2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil) fenil]indolizina, opisane u WO2013/110890. All these compounds are intended for the treatment of cancer.
Osim što su nova, jedinjenja ovog pronalaska imaju pro-apoptotska svojstva koja omogućavaju njihovu upotrebu kod patologija koje karakterišu narušena apoptoza, kao š to je, na primer, u lečenju kancera i auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema.
Ovaj pronalazak se odnosi posebno na jedinjenja formule (I) :
gde:
♦Het predstavlja heteroaril grupu,
♦T predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, koja je opciono supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, alkil(C1-C4)-NR1R2grupu ili alkil(C1-C4)-OR6grupu,
♦R1i R2nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil grupu, ♦R3predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil grupu, (C3-C10)cikloalkil-(C1-C6)alkil grupu, pri čemu alkil grupa može biti linearna ili razgranata, heterocikloalkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane, ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦R4predstavlja aril, heteroaril, cikloalkil ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane, ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦R5predstavlja atom vodonika ili halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu,
♦R6predstavlja atom vodonika ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
♦R7predstavlja grupu odabranu od: R’7, R’7-CO-, R’7-O-CO-, NR’7R"7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR"7-SO2- gde R’7i R"7nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil grupu, heterocikloalkil, aril grupu, ili heteroaril,
# R8i R9predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, okso grupu ili atom halogena,
♦p i p’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4,
♦q i q’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 1, 2 ili 3,
razume se da kada jedinjenje formule (I) sadrži hidroksi grupu, ova može opciono biti supstituisana sa jednom od sledećih grupa: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-M1<+>), -PO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -PO(O-)(O-)M3<2+>-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ili -PO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, monovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv, M3<2+>predstavlja dvovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv i n je broj između 1 i 5, takođe se podrazumeva da:
- "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupu,
- "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora i azota (uključujući kvaternerne azote),
- "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja može obuhvatiti fuzionisane, premošćene ili spiro prstenaste sisteme,
- "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja sadrži od jednog do 3 hetero atoma, odabranih od kiseonika, sumpora, SO, SO2i azota, pri čemu se podrazumeva da biciklična grupa može biti fuzionisanog ili spiro tipa,
moguće je za svaku aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupu tako definisanu, kao i alkil, alkenil, alknil, alkoksi, da budu supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila; linearne ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe; linearne ili razgranate (C2C6)alkinil grupe; (C3-C6)spiro; linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi; (C1-C6)alkil-S-; hidroksila; okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće); nitro; cijano; -COOR’; -OCOR’; -NR’R"; R’CONR"-; NR’R"CO-; linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila; trifluorometoksi; (C1-C6)alkilsulfonila; halogena; arila; heteroarila; ariloksi; ariltio; cikloalkila ili heterocikloalkila, uz to da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili aril grupu,
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Poželjnije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IA):
u kojoj:
♦ W predstavlja C-A3grupu ili atom azota,
♦ X, Y i Z predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da samo jedan od njih predstavlja atom azota, dok druga dva predstavljaju atome ugljenika,
♦ A1, A2i A3nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)polihaloalkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili cikloalkil grupu, A3predstavlja atom vodonika (kada W predstavlja C-A3grupu) dok A1i A2formiraju zajedno sa atomima koji ih nose opciono supstituisani aromatični ili nearomatični prsten Cy, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova prstena, koji može sadržavati od jedan do 4 hetero atoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz to da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom koju predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili grupu -C(O)-O-Alk u kojoj je Alk linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, ili W predstavlja atom azota dok A1i A2formiraju zajedno sa atomima koji ih nose opciono supstituisan aromatični ili nearomatični prsten Cy, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova prstena, koji može sadržavati od jedan do 4 hetero atoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz to da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom koju predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili grupu -C(O)-O-Alk u kojoj je Alk linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa,
♦ T predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, koja je opciono supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, alkil(C1-C4)-NR1R2grupu ili alkil(C1-C4)-OR6grupu,
♦ R1i R2nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil,
♦ R3predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil grupu, (C3-C10)cikloalkil-(C1-C6)alkil grupu, pri čemu alkil grupa može biti linearna ili razgranata, heterocikloalkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane, ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦ R4predstavlja aril, heteroaril, cikloalkil ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane, ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu,
♦ R6predstavlja atom vodonika ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
♦ R7predstavlja grupu odabranu od: R’7, R’7-CO-, R’7-O-CO-, NR’7R"7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR"7-SO2- gde R’7i R"7nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil grupu, heterocikloalkil, aril grupu, ili heteroaril,
♦ R8i R9predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, okso grupu ili atom halogena,
♦ p i p’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4,
♦ q i q’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 1, 2 ili 3,
razume se da kada jedinjenje formule (I) sadrži hidroksi grupu, ova može opciono biti supstituisana sa jednom od sledećih grupa: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-M1<+>), -PO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -PO(O-)(O-)M3<2+>-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ili -PO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, monovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv, M3<2+>predstavlja dvovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv i n je broj između 1 i 5, takođe se podrazumeva da:
- "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupu,
- "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora i azota (uključujući kvaternerne azote),
- "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja može obuhvatiti fuzionisane, premošćene ili spiro prstenaste sisteme,
- "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja sadrži od jednog do 3 hetero atoma, odabranih od kiseonika, sumpora, SO, SO2i azota, pri čemu se podrazumeva da biciklična grupa može biti fuzionisanog ili spiro tipa,
moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupu tako definisanu, kao i alkil, alkenil, alknil, alkoksi, da budu supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila; linearna ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe; linearne ili razgranate (C2-C6)alkinil grupe; (C3-C6)spiro; linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi; (C1-C6)alkil-S-; hidroksila; okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće); nitro; cijano; -COOR’; -OCOR’; -NR’R"; R’CONR"-; NR’R"CO-; linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila; trifluorometoksi; (C1-C6)alkilsulfonila; halogena; arila; heteroarila; ariloksi; ariltio; cikloalkila ili heterocikloalkila, uz to da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili aril grupu, moguće je za Cy deo definisan u formuli (IA) da bude supstituisan sa od 1 do 3 grupe odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila, hidroksi, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, COOH, NR1’R1" i halogena, uz to da R’ i R" imaju iste definicije kao i R’ i R" koje su prethodno pomenute,
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Jedinjenja formule (IA-1), njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, su čak poželjnija:
gde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q i q’ su, kao š to su definisani za formulu (IA).
Jedinjenja formule (IA-2), njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, su čak poželjnija:
gde A1, A2, R3, R4, R7i T su, kao što su definisani za formulu (IA).
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez namere ograničavanja sledeće kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvična, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, kamforna, itd.
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti bez namere ograničavanja: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, terc-butilamin, itd.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, R4predstavlja fenil substituisan u para položaju sa grupom formule: -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-M1<+>), -OPO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -OPO(O-)(O-)M3<2+>-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ili -OPO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, monovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv, M3<2+>predstavlja dvovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv i n je broj između 1 i 5, pri čemu se podrazumeva da fenil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
Grupa Het korisno predstavlja jednu od sledećih grupa: tetrahidroindolizin, indolizin ili 1,2-dimetil-1H-pirol. Grupa 1,2-dimetil-1H-pirol je daleko poželjnija. Alternativno, prednost ima grupa 5,6,7,8-tetrahidroindolizin.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, q=1 i q’=1. Alternativno, q=2 i q’=1.
Poželjno, T predstavlja atom vodonika, metil grupu, (morfolin-4-il)alkil grupu, dimetilaminometil grupu, ili (alkilpiperazin-1-il)alkil grupu. Poželjnije, T predstavlja metil grupu, (morfolin-4-il)metil grupu, 3-(morfolin-4-il)propil grupu ili (4-metilpiperazin-1-il)metil grupu. Čak još bolje, T predstavlja metil grupu. Alternativno, T predstavlja poželjnije (morfolin-4-il)metil grupu.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R3predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu. Preciznije, R3je grupa odabrana od: fenila, metila, etila, propila, butila, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina ili 5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirola. Poželjnije, R3predstavlja metil, propil ili butil grupu. Čak još bolje, R3predstavlja metil grupu.
Poželjno, R4predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu (preciznije butil) ili aril grupu. R4korisno predstavlja fenil grupu.
Prednost se daje R4grupi koja je 4-hidroksifenil.
Korisno, R7predstavlja grupu R’7-CO- ili R’7-O-CO-.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R’7predstavlja aril, cikloalkil ili alkil. Poželjnije, R’7predstavlja naftalen, fenil ili indol grupu. Najpoželjnije substitucije za fenil grupu su: alkil, cijano, alkinil, halogen, alkoksi, ili -NR’R". Čak još poželjnije substitucije za fenil grupu su: metil, etil, metoksi, hloro, bromo, cijano, 2-dimetilaminoetilamino, etinil, 2-dimetilaminoetoksi, 2-(dimetilamino) etil(metil)amino, dimetilkarbamoiletil.
U poželjnom ostvarenju, p=p’=0.
Preciznije, pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja:
• N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid;
• fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-2-karboksilat;
• fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid;
• fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid;
• 4-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid;
• 2-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-Hlorofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-etilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-cijanofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 2-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(propil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{4-[butil(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• N-butil-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid;
• 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-etinilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• naftalen-2-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 1H-indol-5-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 3-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-bromofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• 4-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat;
• cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimeti]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja koja imaju formulu (I), naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II):
u kojoj su Het, R3, R4, R8, R9, p, p’, q i q’ kao š to su definisani za formulu (I) i Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu,
estarska funkcija u jedinjenju formule (II) se hidrolizuje da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina, koja se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
gde su R5i T kao što su definisani za formulu (I),
da se dobije jedinjenje formule (IV):
u kojoj su Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenju formule (IV) se uklanja zaštita i ono se podvrgava reakciji acilacije ili sulfonilacije i može opciono da se podvrgne dejstvu pirofosfata ili derivata fosfonata u baznim uslovima, da se dobije jedinjenje formule (I),
pri čemu jedinjenje formule (I) može da se prečisti u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u ma kom momentu koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) u polaznim reagensima ili sintetskim intermedijerima mogu da se zaštite i potom da im se zaštita ukloni, već prema zahtevima sinteze.
Preciznije, pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja koja imaju formulu (IA-1), naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (V):
u kojoj su X, Y, W, A1i A2kao š to su definisani za formulu (IA) i Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, estarska funkcija u jedinjenju formule (V) se hidrolizuje da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina ili karboksilat, koji se može prevesti u kiseli derivat, kao što je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid pre kuplovanja sa aminom NHR3R4u kom R3i R4imaju ista značenja kao u formuli (IA), da se dobije jedinjenje formule (VI):
gde su X, Y, W, A1, A2, R3i R4kao što su definisani za formulu (IA),
jedinjenje formule (VI) se zatim podvrgne halogenaciji i dalje prevodi u odgovarajući derivat borohidrida formule (VII) :
gde su X, Y, W, A1, A2, R3i R4kao što su definisani za formulu (IA), i
RB1i RB2predstavljaju vodonik, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, ili RB1i RB2formiraju sa atomima kiseonika koji ih nose opciono metilovani prsten,
pri čemu se jedinjenje formule (VII) dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (VIII):
gde su R8, R9, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA) i Alk’ predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, i
L predstavlja odlazeću grupu koja je izabrana od halogena ili sulfonata,
da se dobije jedinjenje formule (IIA-1) :
gde su X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA) i Alk’ je prethodno definisano, estarska funkcija u jedinjenju formule (IIA-1) se hidrolizuje da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina, koja se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III) :
gde su R5i T kao što su definisani za formulu (IA),
da se dobije jedinjenje formule (IVA-1):
u kojoj su X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA), jedinjenju formule (IVA-1) se uklanja zaštita i ono se podvrgava reakciji acilacije ili sulfonilacije i može opciono da se podvrgne dejstvu pirofosfata ili derivata fosfonata u baznim uslovima, da se dobije jedinjenje formule (IA-1):
u kojoj su X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA),
pri čemu jedinjenje formule (IA-1) može da se prečisti u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u ma kom momentu koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) u polaznim reagensima ili sintetskim intermedijerima mogu da se zaštite i potom da im se zaštita ukloni, već prema zahtevima sinteze.
Preciznije, kada je jedna od grupa R3ili R4u aminu NHR3R4supstituisana hidroksi funkcionalnom grupom, ova može biti podvrgnuta reakciji zaštite pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom koja se formira od jedinjenja formule (V), ili sa njenim odgovarajućim kiselim derivatom, nastala zaštićena funkcionalna grupa potom podleže reakciji uklanjanja zaštite u poslednjem koraku postupka.
Jedinjenja, koja imaju formule (III), (V), (VIII), kao i amin NHR3R4, se ili kupuju, ili ih mogu napraviti stručna lica iz ove oblasti putem klasičnih hemijskih reakcija, opisanih u literaturi.
Farmakološko ispitivanje jedinjenja pronalaska je pokazalo da ova imaju proapoptotska svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u kanceroznim ćelijama predstavlja glavni terapeutski interes u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema.
Posebno, jedinjenja prema pronalasku će se koristiti za lečenje kancera koji su hemo- ili radio-rezistentni, kao i malignih hemopatija i mikrocelularnog kancera pluća.
Od razmatranih kancera za tretman mogu se navesti, bez ograničavanja na ove, kancer bešike, mozga, dojke, materice, hronična limfoidna leukemija, kancer debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastna leukemija, ne-Hodzkinov limfom, melanom, maligne hemopatije, mijelom, kancer jajnika, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate i mikrocelularni kancer pluća. Od ne-Hodzkinovih limfoma, mogu se navesti, pre svega, folikularni limfomi, limfomi plaštastih ćelija, difuzni limfomi gigantskih B ćelija, limfomi malih limfocita i limfomi B ćelija marginalne zone.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se navesti, posebno one koje su prikladne za primenjivanje oralno, parenteralno, nazalno, per ili transkutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratornim putem, a pre svih, tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, pakovanja, kapsule, glosete, lozenge, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, ampule sa sadržajem za pijenje ili injektabilne ampule.
Doziranje je promenljivo u zavisnosti od pola, starosti i težine pacijenta, načina primene leka, prirode terapeutske indikacije, ili opciono udruženih tretmana i, kreće se između 0,01 mg i 1 g na 24 časa u jednoj ili više doza.
Osim toga, ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na spregu jedinjenja formule (I) sa antikanceroznim sredstvom, koje se bira od: genotoksičnih sredstava, otrova mitoze, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze i antitela, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu sprege i na njihovo korišćenje u proizvodnji lekova koji se koriste za lečenje kancera.
Jedinjenja pronalaska mogu, isto tako, da se koriste uporedo sa radioterapijom u postupku lečenja kancera.
Na kraju, jedinjenja pronalaska mogu se povezati sa monoklonskim antitelima ili sa njihovim fragmentima ili se mogu povezati sa gradivnim proteinima, koji mogu biti srodni, ili ne, sa monoklonskim antitelima.
Pod fragmentima antitela, podrazumevaju se fragmenti tipa Fv, scFv, Fab, F(ab’)2, F(ab’), scFv-Fc, ili diantitela, koja generalno imaju istu specifičnost vezivanja kao i antitela od kojih su nastala. Prema ovom pronalasku, fragmenti antitela pronalaska mogu da se dobiju polazeći od antitela pomoću postupaka kao š to je digestija enzimima, kao š to su pepsin ili papain, i/ili cepanjem disulfidnih mostova hemijskom redukcijom. Na drugi način, fragmenti antitela, obuhvaćeni ovim pronalaskom, mogu da se dobiju genetskim rekombinantnim tehnikama, isto tako dobro poznatim stručnim licima, ili sintezom peptida pomoću automatskih sintezitera peptida na primer, kao što su oni koji se nabavljaju od firme Applied Biosystems itd...
Pod gradivnim proteinima koji mogu biti srodni, ili ne, sa monoklonskim antitelima, podrazumevaju se proteini koji imaju, ili ne, savijenost imunoglobulina i koji ispoljavaju sličan kapacitet vezivanja onom kod monoklonskih antitela. Stručno lice zna kako da odabere gradivni protein. Preciznije, zna da, da bi bio izabran, jedan takav gradivni protein ispoljava nekoliko sledećih karakteristika (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): filogenetsku dobru očuvanost strukture, robustnu građu sa dobro poznatom trodimenzionalnom molekulskom organizacijom (kao š to je kristalografski određena ili NMR, na primer), kratku dužinu, da bude bez ili sa malo post-translacionih modifikacija, da se lako proizvodi, ekspresuje i prečišćava. Takav gradivni protein može imati, bez ograničavanja na ove, strukturu izabranu iz grupe koju čine: fibronektin i, poželjno deseti fibronektinski domen tip III (FNfn10), lipokalin, antikalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), protein Z poreklom od domena B stafilokoknog proteina A, tioredoksin A ili protein u kom je ponavljajući domen takav kao "ponavljanje ankirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), "ponavljanje armadilio", "ponavljanje dela bogatog leucinom" ili "ponavljanje tetratrikopeptida". Može se, takođe, navesti derivat gradivnog proteina poreklom od toksina (kao što su, na primer, otrovi š korpije, insekata, biljaka ili mekušaca) ili inhibitornih proteina neuronske azot oksid sintaze (PIN).
Izrade i Primeri koji slede ilustruju pronalazak i, ni na koji način ga ne ograničavaju.
Opšte procedure
Svi reagensi su komercijalni i, korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su takođe nabavljeni kupovinom i, korišćeni su bez prethodnog sušenja. Flash hromatografija je izvedena na aparatu ISCO CombiFlash Rf 200i sa kartridžima prethodno napunjenim silika gelom (SiliaSep™ F60 (40-63 µm), 60Å). Tankoslojne hromatografije su izvedene na pločama od 5 x 10 cm koje su presvučene silika gelom Merck Type 60 F254<.>Zagrevanje putem mikrotalasa je izvedeno pomoću aparata CEM Discover® SP.
LC-MS analitika
Jedinjenja pronalaska opisana su pomoću tečne hromatografije visoke performance povezane sa masenom spektrometrijom (HPLC-MS) na aparatu Agilent HP 1200 sa brzim razdvajanjem koji je povezan sa masenim detektorom 6140 na multimodalni izvor, interval m/z od 150 do 1000 jedinica atomske mase (amu), ili na aparatu Agilent HP1100 povezanim sa masenim detektorom 1946D na izvor jonizacije pomoću elektroraspršivanja (ESI), interval m/z od 150 do 1000 amu. Uslovi i postupci koji su u nastavku ovde navođeni, identični su za oba aparata.
Detekcija : UV detekcija na 230, 254 i 270 nm.
Injekciona zapremina : 2 µL
Mobilne faze :
A - voda 10 mMol / amonijum formijat 0,08% (v/v) mravlja kiselina sa pH oko 3,5.
B - 95% acetonitril 5% A 0,08% (v/v) mravlja kiselina
Postupak A (3,75 min; ili pozitivna jonizacija (pos) ili pozitivna i negativna jonizacija (pos / neg))
Kolona : Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex).
Temperatura : 35° C.
Gradijent :
Postupak B (1,9 min; ili pozitivna jonizacija (pos) ili pozitivna i negativna jonizacija (pos / neg))
Kolona : Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex).
Temperatura : 35° C.
Gradijent :
Preparativna HPLC
Izvesna jedinjenja pronalaska se prečišćavaju preparativnom HPLC. Ovo se izvodi na aparatu Waters FractionLynx MS sa sistemom autoprečišćavanja, koji je opremljen sa kolonom Gemini® 5 µm C18(2), 100 mm x 20 mm i.d. od Phenomenex-a, funkcionalnom pri protoku od 20 cm<3>.min<-1>sa detekcijom spregnutih UV dioda (210-400 nm) i kolekcijom usmerenom na maseni spektrometar. Korišćeni gradijenti za svako od jedinjenja su prikazani u Tabeli 1.
Pri pH 4 : rastvarač A = 10 mM amonijum acetat u vodi HPLC kvaliteta 0,08% v/v mravlje kiseline. Rastvarač B = 95% v/v acetonitril HPLC kvaliteta 5% v/v rastvarač A 0,08% v/v mravlja kiselina.
Pri pH 9 : rastvarač A = 10 mM amonijum acetat u vodi HPLC kvaliteta 0,08% v/v rastvor amonijaka. Rastvarač B = 95% v/v acetonitril HPLC kvaliteta 5% v/v rastvarač A 0,08% v/v rastvor amonijaka.
Maseni spektrometar je aparat Waters Micromass ZQ2000, koji radi na principu elektrosprej jonizacije u pozitivnom ili negativnom modu, sa skeniranjem molekularnih težina u opsegu od 150 do 1000.
Izrada 1a: 2-terc-butil 7-metil 6-[(nonafluorobutansulfonil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Korak A: terc-butil 7-formil-1-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Rastvori se terc-butil 6-hidroksi-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat (15.0 g, 0.06 mol) u 96 mL 7% rastvora dimetoksimagnezijuma u metanolu (0.06 mol) i meša se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda ukoncentriše i upari zajedno sa toluenom kako se dobija prašak, koji se onda suspenduje u toluenu (300 ml). Doda se paraformaldehid (6.32 g, 0.21 mol) i, suspenzija se zagreva na refluksu. Još 6.32 g paraformaldehida (0.21 mol) se doda i ostavlja se da se meša tokom 48 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa etil acetatom i ispere sa 1N HCl. Organska faza se odvoji i vodena faza ispere sa etil acetatom. Organske faze se spoje, filtriraju kroz sloj celita i filtrat ispere sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečišćava na CombiFlash (220 g silike, dihlorometan do 3% metanol/dihlorometan) kako se dobija neželjeni regioizomer čisto kao ulje. Zaostale frakcije se spoje, ukoncentrišu do čvrstog i, ponovo prečišćavaju na CombiFlash (220 g silike, izo-heksan do 30% etil acetat/ izo-heksan). Proizvod se dobija u vidu 2:1 odnosa u korist željenog regioizomera.
LC/MS (C15H19NO4) 177 [M-Boc+H]<+>; RT 1.29 (Postupak B)
Korak B: 2-terc-butil 7-metil 6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
U rastvor od 6.4 g smeše regioizomera aldehida dobijenog u Koraku A (oko 4.22 g, 15.23 mmol) u metanolu (250 mL), koji se meša, doda se natrijum cijanid (0.75 g, 0.02 mol). Nakon 1 minuta, dodaje se aktivirani mangan dioksid (10.03 g, 115.4 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša se filtrira kroz celitni sloj i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava na CombiFlash (220 g silike, izo-heksan do 20% etil acetat/ izo-heksan) i osuši in vacuo kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C16H21NO5) 208 [M-Boc+H]<+>; RT 1.40 (Postupak B)
Korak C: 2-terc-butil 7-metil 6-[(nonafluorobutansulfonil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
U rastvor fenola dobijenog u Koraku B (5.97 g, 19.41 mmol) u dihlorometanu (10 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se trietilamin (8.1 mL, 58.23 mmol), zatim i nonafluorobutan sulfonil fluorid (10.46 mL, 58.23 mmol). Kada je dodavanje završeno, mešavina se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša se 1 dan, posle čega se doda još 10.46 mL sulfonilirajućeg reagensa i, mešanje se nastavlja i sledećeg dana. Onda se doda 20.92 ml i reakciona smeša se meša sledećih 4-5 dana. Reakciona smeša se ohladi na 0°C i, doda se voda (100 mL). Smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom i, organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečišćava na CombiFlash (120 g silike, izo-heksan do 10% etil acetat/ izoheksan), suši in vacuo kako se dobija ulje koje polako kristališe u čvrstu masu.
LC/MS (C20H20NO7F9S) bez jonizacije; RT 1.62 (Postupak B)
Izrada 1b: 2-terc-butil 7-metil 6-(trifluorometansulfoniloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
U rastvor fenola iz Koraka B Izrade 1a (2.06 g, 6.70 mmol) i piridina (1.27 mL, 20.1 mmol) u dihlorometanu (75 mL) se dodaje triflični anhidrid (1.69 mL, 10.05 mmol) na -10 - 0°C tokom 30 min. Mešavina se meša na 0°C u toku 2 h, zatim se doda ledena voda (50 mL) i, mešavina se zakiseli sa razblaženom vodenom hlorovodoničnom kiselinom da bi pH bio 2-3. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom i organski ekstrakti se sekvenciono isperu sa slanim rastvorom i zasićenim vodenim bakar sulfatom, osuše preko magnezijum sulfata i, ukoncentrišu in vacuo kako se dobija proizvod.
Izrada 1c: terc-butil 7-formil-6-(trifluorometansulfoniloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Koraka A Izrade 1a (3.1 g, 11.2 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (50 mL), koji je ohlađen u ledenom kupatilu, doda se piridin (4.52 mL, 56 mmol) a zatim se polako doda triflični anhidrid (2.75 mL, 16.8 mmol). Smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine i ostavlja da se meša tokom ca 16 h.
Reakciona smeša se razblaži sa ledeno-hladnom vodom, zakiseli sa razblaženom HCl na ∼pH 3 i, onda se izvrši ekstrakcija u etil acetat zatim, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom bakar sulfata. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silike, eluirajući uz gradijent izo-heksan do 25% etil acetat/izo-heksan kako se dobija ž eljeni proizvod u vidu smeše sa odgovarajućim regioizomerom (terc-butil 5-formil-6-(trifluorometansulfoniloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat).
Izrada 1d: 2-terc-butil 5-metil 6-bromo-2,3-dihidro-1H-izoindol-2,5-dikarboksilat
Korak A: 5-bromobenzen-1,2,4-trikarboksilna kiselina
Bromotrimetil benzen (40.7 g, 205 mmol) se doda u mešavinu vode (3.25 L), kalijum permanganata (232 g, 1.468 mol) i natrijum karbonata (28.5 g, 206 mmol). Smeša se meša na refluksu u toku 60 h. Etanol (820 mL) se doda kap po kap, a nastala smeša se filtrira vruća kroz celit, zatim ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine. Filtrat se zakiseli sa koncentrovanom vodenom HCl i, organski rastvarač ukloni in vacuo. Čvrsti proizvod se izoluje filtriranjem.
Korak B: 6-bromo-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karboksilna kiselina
Proizvod iz Koraka A (42.8 g, 148 mmol) i amonijum bromid (43.5 g, 444 mmol) se fino spraše i homogenizuju. Dobijena čvrsta smeša se greje na 230 - 240°C u toku 2 h uz pažljivo mešanje tokom svakih 15 min. Smeša se ostavi da se ohladi na temperaturu sredine, zatim se doda voda (230 mL), zakiseli na pH 1-2 sa koncentrovanom vodenom HCl i, izvrši se ekstrakcija sa više porcija etil acetata. Spojeni organski ekstrakti se upare i, dobijena čvrsta masa se trituriše sa minimalnom količinom etil acetata i zatim etanolom da bi se dobio željeni proizvod u vidu čvrste materije.
Korak C: (4-metoksifenil)metil 6-bromo-2-[(4-metoksifenil)metil]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karboksilat
Proizvod iz Koraka B (40 g, 148 mmol), 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (48.7 g, 311 mmol) i kalijum karbonat (61.3 g, 444 mmol) se stave u DMF (760 mL) i, smeša se greje na 45°C tokom ca 16 h. Doda se voda (1140 mL) i, nastali precipitat se izoluje filtriranjem, rastvori se u hloroformu (1100 mL) i osuši (natrijum sulfat). Uparavanjem se dobija željeni proizvod u vidu čvrste materije.
Korak D: {6-bromo-2-[(4-metoksifenil)metil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}metanol
Proizvod iz Koraka C (55.4 g, 108.5 mmol) se suspenduje u suvom THF-u (165 mL) i, kap po kap, doda se boran-THF (1M u THF-u; 542 mL, 542 mmol) pod argonom. Posle 30 min, mešavina se greje na 60°C u toku 6 h. U vidu kapi, doda se metanol (244.5 mL) (oslobađa se gas) i, nastali rastvor se upari pod sniženim pritiskom do zapremine od 300 mL. Dodaju se metanol (170 mL) i 10% vodena HCl (220 mL) i, nastala smeša se greje na 70°C tokom 3.5 h. Rastvor se upari pod sniženim pritiskom i, ostatak podeli između zasićenog vodenog kalijum karbonata i dihlorometana. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom i, spojeni organski ekstrakti se ukoncentrišu in vacuo i prečiste flash hromatografijom na koloni silike, eluirajući uz gradijent of 5 - 60% etil acetat / heksan da bi se dobio željeni proizvod.
Korak E: terc-butil 5-bromo-6-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Rastvor jedinjenja iz Koraka D (11.3 g, 32.5 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (145 mL) se zagreje š to je brže moguće na 200°C u mikrotalasnom reaktoru u toku 7 min. Ttrifluorosirćetna kiselina se ukloni pod vakuumom, doda se 10% vodeni natrijum hidroksid (185 mL) i, nastala mešavina se pažljivo trituriše / homogenizuje, zatim ekstrahuje nekoliko puta sa dihlorometanom. Spojeni organski ekstrakti se upare zatim, rastvore u 1:1 smeši metanol/dihlorometan (210 mL) i, doda se di-terc-butil dikarbonat (1.2 eq). Posle 40 min, rastvarač se uklanja in vacuo i sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na koloni silike, eluirajući sa 1:1 heksan/etil acetatom da bi se dobio željeni proizvod.
Korak F: terc-butil 5-bromo-6-formil-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Proizvod iz Koraka E (5 g, 15.2 mmol) se rastvori u dihlorometanu (63.5) i, deo po deo, doda se Dess-Martinov perjodinan (8.4 g, 19.8 mmol). Posle 1 h, mešavina se ukoncentriše in vacuo i sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na koloni silike, eluirajući uz 2%-15% etil acetat/heksan da bi se dobio željeni proizvod.
Korak G: 2-terc-butil 5-metil 6-bromo-2,3-dihidro-1H-izoindol-2,5-dikarboksilat
Jedinjenja Koraka F (1.63 g, 5.0 mmol), mangan dioksid (8.69 g, 100 mmol), natrijum cijanid (1.47 g, 30 mmol) i sirćetna kiselina (601 mg, 10.0 mmol) se suspenduju u metanolu (50 mL) i, mešavina se meša tokom ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, ukoncentriše in vacuo, a ostatak podeli između etil acetata i vode. Organska faza se ukoncentriše in vacuo i prečisti flash hromatografijom na koloni silike, eluirajući uz gradijent 0% - 10% etil acetat/heksan da bi se dobio željeni proizvod.
Izrada 1e: terc-butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Korak A: 6-bromo-2-[(terc-butoksi)karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karboksilna kiselina acid
U rastvor proizvoda iz Izrade Id (1 g, 2.81 mmol) u dioksanu (5 mL) se doda rastvor litijum hidroksid monohidrata (236 mg, 5.62 mmol) u vodi (5 mL) i, reakciona smeša se greje na 90°C. Posle 40 min, reakciona smeša se ostavi da se ohladi i, razblaži se sa vodom i zakiseli na ~pH 2 sa 2N vodenom HCl. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i, organski ekstrakti se osuše i upare pod sniženim to pritiskom na koji način se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C14H16BrNO4) 342 [M+H]<+>; RT 2.30 (Postupak A)
Korak B: terc-butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Koraka A (933 mg, 2.73 mmol) u DMF-u (10 mL) se doda trietilamin (1.33 mL, 9.55 mmol), HBTU (1.04 g, 2.73 mmol) i zatim, proizvod iz Izrade 2a (832 mg, 2.73 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i dobijeni precipitat se filtrira i ispere sa vodom. Čvrsta materija se stavi u etil acetat, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući uz gradijent izo-heksan do 1:1 etil acetat/izoheksan kako se dobija proizvod u vidu pene.
LC/MS (C28H34BrN3O4) 556 [M+H]<+>; RT 2.35 (Postupak A)
Izrada 1f: terc-butil 5-bromo-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Procedura je kao u Izradi 1e, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 2a koji se koristi u Koraku C sa (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohloridom, dobijenim u Izradi 2b.
LC/MS (C24H27BrN2O3) 471 [M+H]<+>; RT 2.76 (Postupak A)
Izrada 1g: 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Korak A: 2-(3-bromo-4-metoksifenil)etanamin
U rastvor 2-(4-metoksifenil)etanamina (25.0 g, 0.165 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (300 mL), u vidu kapi, doda se rastvor broma (31.7 g, 0.198 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (200 mL). Odmah se stvara beli talog i, reakciona smeša se meša na rt tokom 48 h. Čvrsta bela materija se odfiltrira i ispere sa heksanom kako se dobija hidrobromidna so. Matična tečnost se upari i ispere sa malom količinom sirćetne kiseline i heksana. Ove soli se rastvore u vodi i pH se podesi na 8. Suspenzija se ekstrahuje sa DCM i osuši, ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak B: N-[2-(3-bromo-4-metoksifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
2-(3-bromo-4-metoksifenil)etanamin (600 mg) se rastvori u 6 mL TFAA i 6 mL DCM i, mešavina se meša u toku 1h. Ohladi se u ledenom kupatilu i, u smešu se doda 24 mL vode. Organska faza se ispere sa vodom nekoliko puta, osuši i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak C: 1-(6-bromo-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon
U rastvor 40% sumporne kiseline u sirćetnoj kiselini (150 mL) se doda N-[2-(3-bromo-4-metoksifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamid (15.5 g, 52.4 mmol) i paraformaldehid (2.4 g, 80 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 18 h, izruči u hladnu vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osuše i ukoncentrišu po sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti flash hromatografijom (eluent: n-heksan:EtOAc gradijent).
Korak D: 1-(6-bromo-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon
U atmosferi argona, rastvor l-(6-bromo-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1 mmol) u 20 mL DCM se polako doda u prethodno ohlađeni rastvor bor tribromida (1 mmol) u 30 mL DCM na -30°C. Nastali rastvor se polako zagreje na -12°C i meša u toku 16 h. Reakcija se ugasi dodavanjem leda i, proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispere sa vodom i zasićenim vodenim NaCl i osuši se, Sirovi proizvod se prečisti flash hromatografijom (eluent: n-heksan:DCM gradijent).
Korak E: 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonat
1-(6-bromo-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon (5.72 g, 17.7 mmol) i 2.2 mL piridina (2.12 g, 26.5 mmol) se rastvori u DCM (130 mL). Na 0°C, kap po kap se doda 21.2 mL (21.2 mmol) trifluorometansulfonskog anhidrida (1M u DCM) i, ostavlja se da se temperatura zagreje na rt. Kada reakcija postigne odgovarajuću konverziju, razblaži se sa slanim rastvorom. Slojevi se razdvoje i organski se osuše sa Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije primenom heptana i etil acetata kao eluenata da bi se dobio 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonat.
Korak F: 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonat (912 mg, 2.0 mmol) i 146 mg (dppf)PdCl2(0.2 mmol) se rastvore u 15 mL DMF-a i 5 mL H2O. Doda se 560 µL TEA (404 mg, 4.0 mmol) i, mešavina se meša na 75°C u CO atmosferi (1 bar). Kada reakcija postigne odgovarajuću konverziju, razblaži se sa DCM, ekstrahuje sa 0.2 M HClaq. Slojevi se razdvoje i organski se osuše sa Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije primenom DCM i metanola kao eluenata da bi se dobila 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina.
Izrada 1ha: 1-{6-bromo-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il}-2,2,2-trifluoroethan-1-on
U rastvor kiseline iz Izrade 1g (2 g, 0.01 mol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodaju se N,N-diizopropiletilamin (1.98 mL, 11.36 mmol), amin iz Izrade 2a (1.39 g, 5.96 mmol) i HBTU (2.15 g, 5.68 mmol) i, i smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo zatim ponovo rastvori u etilacetatu i, ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, ukoncentriše in vacuo, zatim prečisti flash hromatografijom na koloni (40 g silika, dihlorometan do 3% metanola u dihlorometanu).
LC/MS (C26H27BrF3N3O3) 566 [M+H]<+>; RT 1.26 (Postupak B)
Izrada 1hb: 1-{6-bromo-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il}-2,2,2-trifluoroethan-1-on
Procedura je kao u Izradi 1ha, pri čemu se amin iz Izrade 2a zamenjuje sa aminom iz Izrade 2b.
LC/MS (C22H20BrF3N2O2) 481 [M+H]<+>; RT 1.46 (Postupak B)
Izrada 2a: (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid
Korak A: benzil (3S)-3-(4-morfolinilkarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolin karboksilat
U rastvor od 5 g (3S)-2-[(benziloksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksilne kiseline (16 mmol) u 160 mL dihlorometana se doda 1.5 mL morfolina (17.6 mmol) i zatim 9 mL N,N,N-trietilamina (64 mmol), 3.3 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (19.2 mmol) i 2.6 g of hidroksibenzotriazola (HOBT) (19.2 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine preko noći i onda se izruči u rastvor amonijum hlorida i, ekstrahuje se sa etil acetatom. Organska faza se onda osuši preko magnezijum sulfata i zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom preko silika gela (dihlorometan/metanol gradijent). Proizvod se dobija u vidu pene.
<1>H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.30 (m, 5H benzil); 7.15 (m, 4H aromatični); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroizohinolin); 4.75-4.5 (2d, 2H dihidroizohinolin); 3.55-3.3 (m, 8H morfolin); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihidroizohinolin)
IR: α : >C=O: 1694;1650 cm<-1>
Korak B: benzil (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolin karboksilat
U rastvor od 5.3 g proizvoda dobijenog u Koraku A (13.9 mmol) u 278 mL tetrahidrofurana doda se 14 mL BH3Me2S (27.8 mmol) na temperaturi sredine. Sve se greje tokom 4 sata na 80°C. Ostavlja se da se ohladi na temperaturu sredine i, onda se u to doda 7 mL (14 mmol) BH3Me2S. Reakciona smeša se ponovo greje na 80°C u toku 2 časa. Onda se upari tetrahidrofuran i, polako se doda metanol i zatim 5.6 mL 5N hlorovodonične kiseline (27.8 mmol). Mešavina se meša na temperaturi sredine preko noći i onda, na 80°C jedan sat. Onda se ureakcionu smešu doda zasićeni rastvor NaHCO3na 0°C sve dok se ne postigne pH od 8 i, onda se izvodi ekstrakcija sa etil acetatom. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata i onda filtrira i upari do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.43-7.30 (nerazdvojeni pik, 5H benzil); 7.19 (m, 4H aromatični); 5.16 (m, 2H, 2H benzil); 4.79-4.29 (d, 2H dihidroizohinolin); 4.58 (m, 1H dihidroizohinolin); 3.50 (m, 4H morfolin); 3.02-2.80 (dd, 2H dihidroizohinolin); 2.42-2.28 (nerazdvojeni pik, 5H, 4H morfolin, 1H morfolin); 2.15 (dd, 1H morfolin)
IR: ν: >CH: 2810 cm<-1>; ν: >C=O: 1694 cm<-1>; ν: >C-O-C<: 1114 cm<-1>; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm<-1>
Korak C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U rastvor od 4.9 g jedinjenja iz Koraka B (13.4 mmol) u 67 mL etanola doda se 0.980 g paladijum dihidroksida (20% masenih) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se stavi pod 1.2 bar vodonika na temperaturi sredine u toku 4 sata. Zatim se propusti preko Whatman filtera, pa se paladijum ispere nekoliko puta sa etanolom. Filtrat se upari do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.12-7.0 (nerazdvojeni pik, 4H aromatični); 3.92 (s, 2H tetrahidroizohinolin); 3.60 (t, 4H morfolin); 2.98 (m, 1H tetrahidroizohinolin); 2.68 (dd, 1H tetrahidroizohinolin); 2.5-2.3 (nerazdvojeni pik, 8H, 1H tetrahidroizohinolin, 6H morfolin, 1H NH) IR: v: >NH: 3322 cm<-1>; v: >C-O-C<: 1115 cm<-1>; v: >CH-Ar: 742 cm<-1>
Korak D: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid
Slobodna baza dobijena u Koraku C se rastvori u minimalnom volumenu dihlorometana. U rastvor koji se meša na sobnoj temperaturi, doda se 1M rastvor HCl u dietil etru (3 equiv). Reakciona smeša se meša u toku 15 minuta, a nakon tog perioda se doda dietil etar. Proizvedeni precipitat se filtrira, ispere sa dietil etrom, zatim osuši pod vakuumom kako bi se dobio proizvod.
Izrada 2b: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Korak A: 3-metltil-1,2,3,4-letrahidroizohinolin
U rastvor 3-metilizohinolina i NiCl2*6H2O (1.2 eq) u metanolu (3 mL /mmol), koji je ohlađen na 0°C, dodaje se, deo po deo, natrijum borohidrid (12 eq) u toku 1h. Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 1 h, zatim se ugasi dodatkom vode. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i, ostatak podeli između etil acetata i vode. Organska faza se osuši preko natrijum sulfata i upari, kako se dobija sirovi proizvod.
Korak B: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Proizvod iz Koraka A (4.5 g) se rastvori u smeši 1:9 izopropanol/heptan (55 mL) i, dobijeni rastvor se ponovo injektuje na IC kolonu (50x500mm, 20 um veličina čestica), eluirajući sa smešom 5:95 2-propanol/heptan koji sadrži 0.05% dietilamina, sa brzinom protoka od 50 ml/min, na temperaturi sredine. Pod ovim uslovima, (R)-izomer se eluira kao druga frakcija.
Izrada 2c: terc-butil [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetil]karbamat
Korak A: benzil (3S)-3-(ltydroksimetil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
Ovo jedinjenje se dobija primenom protokola iz literature (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009), polazeći od 15 g (3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetanola (91.9 mmol) u prisustvu benzil hloroformijata i trietilamina rastvorenog u dihlorometanu. Posle prečišćavanja na silika gelu (gradijent petroleum etar/ AcOEt), naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, aromatični Hs, O-benzil); 7.15 (s, 4H, aromatični Hs, H tetrahidroizohinolin); 5.13 (s, 2H, CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H tetrahidroizohinolin); 4.28 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolin); 2.86 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolin).
IR: v OH: 3416 cm<-1>; v <C=O 1694 cm<-1>; v aromatični >C-H: 754 cm<-1>
Korak B: benzil (3S)-3-(azidometltil)-3,4-diltydroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Ovo jedinjenje se dobija primenom protokola iz literature (D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) polazeći od 23 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (77.3 mmol) u prisustvu difenilfosforil azida i trifenilfosfina rastvorenog u THF. Posle prečišćavanja na silika gelu (gradijent petroleum etar/ AcOEt), naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, aromatični Hs, O-benzil); 7.19 (m, 4H, aromatični Hs, H tetrahidroizohinolin); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 4.53 (m, 1H, H tetrahidroizohinolin); 4.30 (m, 1H, H tetrahidroizohinolin); 3.28 (m, 2H, CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolin); 2.78 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolin)
IR: v N3: 2095 cm<-1>; v <C=O:1694 cm<-1>; v aromatični >C-H: 754 cm<-1>
Korak C: benzil (3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor 20.9 g (64.5 mmol) azido jedinjenja dobijenog u Koraku B u 650 mL THF-a, sukcesivno se dodaju 25.5 g (97.2 mmol) trifenilfosfina i 157 mL vode. Kompletna mešavina se greje na refluksu u toku 2 sata i 30 minuta. Reakciona smeša se onda ukoncentriše do suvog i, uljani ostatak se stavi u izopropil etar. Pojavljuje se beli talog, koji se odfiltrira i ispere sa izopropil etrom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog i prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, aromatični Hs, O-benzil); 7.20 (m, 4H, aromatični Hs, H tetrahidroizohinolin); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H tetrahidroizohinolin); 4.30 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H tetrahidroizohinolin); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR: v NH2: 3400-3300 cm<-1>; v <C=O: 1688 cm<-1>
Korak D: benzil (3S)-3-{[(terc-hutoksikarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 18.4 g (62.1 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 630 mL dihlorometana, sukcesivno se dodaju 17.5 mL (124 mmol) trietilamina i, deo po deo, 14.9 g (68.3 mmol) di-terc-butil dikarbonata. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 2 časa. Reakciona smeša se onda ukoncentriše i, doda se etil acetat. Organska faza se sukcesivno ispere sa 1M rastvorom HCl, zasićenim NaCl rastvorom, zasićenim NaHCO3rastvorom i, na kraju, zasićenim NaCl rastvorom. Posle sušenja, ukoncentrisavanja do suvog i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent petroleum etar / AcOEt), naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, aromatični Hs, O-benzil); 7.15 (m, 4H, aromatični Hs, H tetrahidroizohinolin); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 4.51 (m, 1H, H tetrahidroizohinolin); 4.36 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 2.95 (m, 3H, H tetrahidroizohinolin CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H tetrahidroizohinolin); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR: v NH: 3351 cm<-1>; v <C=O: 1686 cm<-1>
Korak E: terc-butil[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetil]karbamat
U rastvor od 21 g (53 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 600 mL etil acetata se doda 2.1 g 10 % paladijuma-na-ugljenu. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine pod pritiskom dihidrogena od 1.3 bar u toku 5 sati. Reakciona smeša se potom filtrira, zatim ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, aromatični Hs, H tetrahidroizohinolin); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H tetrahidroizohinolin); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H tetrahidroizohinolin); 2.65 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolin); 2.40 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolin); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR: v NH: 3386-3205 cm<-1>(NH amid); v <C=O: 1688 cm<-1>; v NH: 1526 cm<-1>(NH amin)
Izrada 2d: (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Korak A: terc-butil (3S)-3-(2-morfolino-2-okso-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
U rastvor od 3 g (10.30 mmol) [(3S)-2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]sirćetne kiseline u 100 mL dihlorometana se doda, kap po kap, 1.10 mL (11.32 mmol) morfolina i, takođe u vidu kapi tokom tog dodavanja, 4.3 mL (30.9 mmol) trietilamina, 2.20 g (12.40 mmol) 1,2-dihlorometana i 1.70 g (1.68 mmol) hidroksibenzotriazola. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 15 sati. Reakciona smeša se onda razblaži sa dihlorometanom i sukcesivno ispere sa 1M rastvorom HCl, zasićenim NaHCO3rastvorom i zatim, zasićenim NaCl rastvorom do neutralne reakcije. Organska faza se onda suši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (dihlorometan /MeOH), naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, aromatični Hs, tetrahidroizohinolin); 4.70 (m, 1H, alifatični Hs, CH tetrahidroizohinolin); 4.75-4.20 (2m, 2H, alifatični Hs, CH2alfa prema tetrahidroizohinolinskom N); 3.60 (m, 8H, alifatični Hs, morfolin); 3.00 and 2.70 (2 dd, 2H, alifatični H, tetrahidroizohinolin); 2.50-2.20 (2d, 2H, alifatični Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H,<t>Bu) IR: v C=O: 1687; 1625 cm<-1>
Korak B: -1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-letrahidroizohinolin-3-il]etanon hidrohlorid
U rastvor od 2.88 g (7.18 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A u 16 mL dihlorometana se doda, kap po kap, 80 mL (80 mmol) 1M etarskog rastvora HCl. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine u toku 15 časova, suspenzija se zatim filtrira i precipitat se ispere sa etrom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2<+>); 7.30-7.10 (m, 4H, aromatični Hs, tetrahidroizohinolin); 4.30 (m, 2H, alifatični Hs, CH2alfa prema tetrahidroizohinolinskom N); 3.80 (m, 1H, alifatični Hs, CH tetrahidroizohinolin); 3.70-3.40 (2m, 8H, alifatični Hs, morfolin); 3.15 i 2.8 (m, 4H, alifatični H, CH2tetrahidroizohinolin i CH2CO)
IR: v -NH2<+>: 2800-1900 cm<-1>; v C=O: 1620 cm<-1>
Korak C: (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Pripremi se rastvor od 2.2 g (7.44 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku B u 22 mL MTBE i 5 mL dihlorometana. Nakon hlađenja na 0°C u ledenom kupatilu, u njega se onda doda, kap po kap, 15 mL (15 mmol) 1M rastvora LiAlH4u tetrahidrofuranu. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine u toku 6 sati. Stavi se na 0°C i, u nju se doda, kap po kap, 1 mL 5M rastvora NaOH. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine u toku 45 minuta. Čvrsta materija se odfiltrira i ispere sa MTBE i zatim sa dihlorometanom i, filtrat se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se razblaži sa dihlorometanom i u njega se, kap po kap, doda 6.3 mL 1M etarskog rastvora HCl. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata i onda se izvrši filtracija. Tako dobijeni kristali se isperu sa etil etrom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 9.80 (2m, 2H, NH2<+>); 10.00 (m, H, NH<+>); 7.20 (m, 4H, aromatični Hs, tetrahidroizohinolin); 4.30 (s, 2H, alifatični Hs, CH2alfa prema tetrahidroizohinolinskom N); 4.00 3.85 (2m, 4H, alifatični Hs, CH2alfa prema morfolinskom N); 3.70 (m, 1H, alifatični Hs, CH tetrahidroizohinolin); 3.55-3.30 (m, 4H, alifatični Hs, CH alfa prema morfolinskom O i CH2-morfolin); 3.15 (dd, 1H, alifatični H, CH2tetrahidroizohinolin); 3.10 (m, 2H, alifatični H, CH alfa prema morfolinskom O); 2.90 (dd, 1H, alifatični H, CH2tetrahidroizohinolin); 2.30 2.15 (2m, 2H, alifatični H, CH2-tetrahidroizohinolin)
IR: v NH<+>/ -NH2<+>: između 3500 i 2250 cm<-1>; v C=C: slabi 1593 cm<-1>; v aromatični C-H: 765 cm<-1>
Izrada 2e: terc-butil {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]etil}karbamat
Korak A: benzil (3S)-3-(2-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od (3S)-2-[(benziloksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilne kiseline, prema protokolu iz literature (Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004).
Korak B: benzil (3S)-3-{2-[(metilsulфonil)oksi]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 10.6 g jedinjenja iz Koraka A (35.6 mmol) u 350 mL anhidrovanog CH2Cl2, koji je stavljen na 0°C, sukcesivno se doda trietilamin 10.1 mL (71.2 mmol) i zatim, u vidu kapi, metansulfonil hlorid 3.1 mL (39 mmol). Reakciona smeša se onda meša na temperaturi sredine u toku 2 sata. Potom se izvede hidroliza, polaganim dodavanjem vode. Proizvod se nekoliko puta ekstrahuje sa CH2Cl2. Organske faze se zatim spoje i sukcesivno isperu sa IN rastvorom HCl, zasićenim NaCl rastvorom, zasićenim NaHCO3rastvorom i zasićenim NaCl rastvorom do neutralne reakcije. Osuše se preko MgSO4i ukoncentrišu do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent petroleum etar/ AcOEt), očekivani proizvod se dobija u vidu pene.
LC/MS: m/z = (M H)<+>= 375
Korak C: benzil (3S)-3-(cijanometil)-3,4-dihidroizoquino/in-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 15.4 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (41.02 mmol) u 250 mL anhidrovanog DMSO se doda 22 g (449 mmol) natrijum cijanida. Kompletna mešavina se zatim greje na 60°C u toku 12 časova. Ostavi se da se ohladi i, reakciona smeša se onda razblaži dodavanjem etil acetata. Potom se izvede hidroliza primenom zasićenog rastvora NaHCO3. Posle ponovnog ekstrahovanja dva puta sa etil acetatom, organske faze se spoje, isperu sa H2O, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (heksan/ AcOEt 7/3), očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 307.1
Korak D: benzil (3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 15.4 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (50.3 mmol) u 300 mL anhidrovanog THF-a, stavljenog na 0°C, u vidu kapi se doda IN rastvor BH3-THF. Reakciona smeša se ostavi da se postepeno vrati na temperaturu sredine i zatim se kompletna smeša meša 14 časova. Reakciona smeša se zatim hidrolizuje polaganim dodavanjem zasićenog NH4Cl rastvora. Posle ekstrahovanja dva puta sa etil acetatom, organske faze se spoje i osuše preko MgSO4. Nakon ukoncentrisavanja do suvog, očekivani proizvod se dobija u vidu pene, koja se direktno koristi, bez prečišćavanja, u sledećem koraku, koraku uvođenja zaštite.
Korak E: benzil (3S)-3-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 15.6 g jedinjenja dobijenog u Koraku D (50.3 mmol) u 670 mL CH2Cl2, sukcesivno se dodaju 13.2 g (60.36 mmol) Boc2O, deo po deo, 14 mL (100.6 mmol) trietilamina i DMAP u katalitičkoj količini. Kompletna mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 5 sati. Reakciona smeša se zatim hidrolizuje sa vodom i, dva puta, ekstrahuje sa CH2Cl2. Organske faze se spoje, isperu sa vodom i osuše preko MgSO4. Posle ukoncentrisavanja do suvog i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt), očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
LC/MS: m/z = (M H)<+>= 411
Korak F: terc-butil {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]etil}karbamat
U rastvor od 10.4 g jedinjenja obijenog u Koraku E (25.5 mmol) u 210 mL anhidrovanog MeOH doda se 2.71 g (2.55 mmol) Pd/C 10%. Kompletna smeša se podvrgne degasiranju tokom 30 minuta i zatim, meša se u atmosferi vodonika tokom 16 sati. Reakciona smeša se onda filtrira i ukoncentriše do suvog. Očekivani proizvod se dobija u vidu čvrste mase koja se stavlja u smešu pentan/Et2O (90/10), trituriše i filtrira. Posle sušenja, proizvod se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.1-6.98 (m, 4H, aromatični Hs, tetrahidroizohinolin); 6.83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3.85 (s, 2H, alifatični Hs, tetrahidroizohinolin); 3.09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2.73 (m, 1H, alifatični Hs, tetrahidroizohinolin); 2.70 i 2.39 (2m, 2H, alifatični Hs, tetrahidroizohinolin); 1.63 (m, 2H, alifatični Hs); 1.38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: v: >NH: 3378, -3201 cm<-1>(amin, amid); v: >C=O: 1683 cm<-1>(amid); v: >NH: 1524 cm<-1>(amid); v: >C=O: 1168 cm<-1>
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 277
Izrada 2f: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid
Korak A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil 4-mietilbenzensulfonat
Procedura je ista kao ona u Koraku A Izrade 1’.
Korak B: terc-butil 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oksopropanoat
U suspenziju koja se sastoji od 1 g NaH (60%) (25.08 mmol) u 30 mL MTBE doda se, kap po kap, rastvor od 5 g terc-butil 3-morfolino-3-oksopropanoata (21.81 mmol) u 20 mL anhidrovanog MTBE. Ova suspenzija se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata i, doda se jedinjenje dobijeno u Koraku A u vidu praškaste materije. Mešavina se meša na 60°C tokom 30 sati. Doda se 100 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida. Nastali rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se onda osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/MeOH), očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR<1>H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm<-1>: v : >C=O : 1731 (estar); v : >C=O : 1644 (amid) ; v : -SO2 : 1334-1156; v : >C-O-C< : 1115; γ : >CHAr : 815-746-709
Korak C: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oksopropanska kiselina
U rastvor od 9.5 g (17.97 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku B u 40 mL dioksana, u vidu kapi se doda 20 mL 4M rastvora HCl u dioksanu. Mešavina se meša na temperaturi sredine u toku 48 sati i zatim se rastvor ukoncentriše do suvog. Posle sušenja, očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR<1>H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm<-1>: v : -OH : 3500 do 2000; v : >C=O : 1727 (kiselina) ; v : >C=O : 1634 (amid) ; v : -SO2 : 1330-1155
Korak D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il) propan-1-on
U rastvor od 7.80 g (16.51 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 100 mL DMSO se doda 1.16 g (19.83 mmol) čvrstog natrijum hlorida i zatim, kap po kap, 5 mL vode. Mešavina se meša na 130°C u toku 1 sata i zatim, rastvor se ukoncentriše do 3/4. Reakciona smeša se onda razblaži sa dihlorometanom i sukcesivno ispere sa zasićenim rastvorom litijum hlorida i zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza se onda osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (cikloheksan/etil acetat), očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR<1>H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm<-1>: v : >C=O : 1639 ; v : -SO2 : 1331-1156 ; γ: >CH-Ar : 815-675
Korak E: (3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U rastvor od 6.0 g (14.0 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 60 mL MTBE i 14 mL dihlorometana se doda 1.06 g (28 mmol) LAH, deo po deo u toku 5 minuta. Mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 15 sati. U ovo se doda, kap po kap, 1.5 mL vode i mešanje se nastavlja tokom 15 minuta. Onda se doda, u vidu kapi, 1.5 mL 5M rastvora natrijum hidroksida i, mešanje se nastavlja u toku 15 minuta. Reakciona smeša se onda razblaži sa MTBE i dihlorometanom. Suspenzija se onda filtrira i precipitat se ispere sa MTBE i dihlorometanom. Organska faza se onda osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/EtOH/NH4OH), očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR<1>H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (masivna, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)
IR (ATR) cm<-1>: v : -SO2 : 1333-1158
Korak F: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U rastvor od 1.50 g (3.62 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku E u 20 mL anhidrovanog metanola se doda 2.0 g (82.3 mmol), deo po deo, magnezijum opiljaka. Mešavina se meša uz primenu ultrazvuka tokom 96 sati. Reakciona smeša se zatim filtrira, čvrsta materija se nekoliko puta ispere sa metanolom i, filtrat se ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/EtOH/NH4OH), očekivani proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR<1>H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm<-1>: v : >NH2+/NH+ : 3500-2300; v : >C-O-C< : 1115
Masena spektroskopija visoke rezolucije (ESI+-/FIA/HR) :
Bruto formula : C16H24N2O
[M+H]<+>izračunato: 261.1961
[M+H]<+>izmereno: 261.1959
Korak G: (3-R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid
Slobodna baza dobijena u Koraku F se rastvori u minimumu zapremine dihlorometana. U rastvor koji se meša na sobnoj temperaturi se doda 1M rastvor HCl u dietil etru (3 equiv). Reakciona smeša se meša u toku 15 minuta, nakon čega se doda dietil etar. Nastali precipitat se filtrira, ispere sa dietil etrom, zatim osuši pod vakuumom kako se dobija proizvod.
Izrada 2g: N,N-dimetil[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetil]amin dihidrohlorid
Procedura je kao u postupku Izrade 2a, s tim š to se morfolin korišćen u Koraku A zamenjuje sa N,N-dimetilaminom.
- Izrada 2h: (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin trihidrohlorid
Procedura je kao u postupku Izrade 2a, s tim š to se morfolin korišćen u Koraku A zamenjuje sa 1-metilpiperazinom i koristi se 4.5 ekvivalenata 1M rastvora HCl u dietil etru u Koraku D (salifikacioni korak).
Izrada 3a: 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-N-metilanilin
U rastvor od 3.69 g 4-metilamino-fenola (30 mmol) i 3.20 g imidazola (47 mmol) u 65 mL dihlorometana koji sadrži 1% etanola, doda se 5.88 g terc-butil-dimetilsilil hlorida (39 mmol) uz brzo mešanje na temperaturi sredine. Posle 30 minuta, smeša se izruči u 160 mL vode. Organska faza se odvoji i vodena faza ekstrahuje sa 50 mL dihlorometana. Spojene organske faze se zatim osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju i upare do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda prečisti hromatografijom preko silika gela (heksan/etil acetat 100:1) kako se dobija proizvod (6.2 g, 87%) u vidu ulja.
Izrada 3b: 4-(benziloksi)-N-fenilanilin
Benzil bromid (1.79 mL, 15.08 mmol) se doda u mešavinu koja sadrži 4-hidroksidifenilamin (2.54 g, 13.71 mmol), cezijum karbonat (5.58g, 1.25 equiv) i kalijum jodid (283 mg, 0.1 equiv) u acetonu (20 mL).
Mešavina se meša i greje na 50°C u toku 1.25 h. Posle ovog vremena, dodaju se sledeće porcije benzil bromida (0.2 eq) i cezijum karbonata (0.2 eq) i, mešavina se greje tokom 45 min. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do temperature sredine, onda se razblaži sa etil acetatom, filtrira i, rastvarač se ukloni in vacuo. Ostatak se prečisti flash hromatografijom (Combiflash; 120g SilaSep Silika kolona) eluirajući sa 0-20% etil acetat u heksanu gradijentom da bi se obezbedio željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C19H)7NO) 276 [M+H]<+>; RT 1.48 (Postupak B)
Izrada 3c: 4-(benziloksi)-N-etilanilin
Korak A: terc-butil-N-[4-(benziloksi)fenil]karbamat
U smešu terc-butil-N-(4-hidroksifenil)karbamata (25 g, 0.12 mol) i kalijum karbonata (24.77 g, 0.18 mol) u DMF-u (400 mL) se doda benzil bromid (22.48 g, 0.13 mmol) i, reakciona smeša se greje na 50°C u toku 16 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do temperature sredine i, doda se voda (100 mL), što dovodi do taloženja belog taloga. Doda se još vode (500 mL) i, nastala suspenzija se meša 30 min. Čvrsti materijal se izoluje filtracijom, ispere sa vodom i osuši pod vakuumom. Ovaj čvrsti materijal se onda rastvori u dihlorometanu (250 mL), osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo da bi se dobio željeni materijal (32.05 g, 0.11 mmol) u vidu kristalne čvrste mase bele boje.
LC/MS (C18H21NO3) 200 [M-Boc+H]<+>; RT 1.45 (Postupak B)
Korak B: terc-butil-N-[4-(benziloksi)fenil]-N-etilkarbamat
U ohlađeni rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (5 g, 16.7 mmol) u THF-u (50 mL) doda se, deo po deo, natrijum hidrid (1.34 g, 33.4 mmol) i, dobijena smeša se ostavlja da se meša 40 min. Doda se jodoetan (2.69 mL, 33.4 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se meša na temperaturi sredine tokom 1 h i zatim, na 40°C tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ohladi, ugasi sa vodom i zatim, ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se sukcesivno ispere sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo, a onda adsorbuje na izolut i prečisti hromatografijom (CombiFlash Rf, 80 g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent izo-heksan do 15% etil acetat u izo-heksanu da bi se obezbedio željeni proizvod (5.37 g, 16.4 mmol).
LC/MS (C20H25NO3) 228 [M-Boc+H]<+>; RT 1.52 (Postupak B)
Korak C: 4-(benziloksi)-N-etilanilin
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (5.37 g, 16.4 mmol, 1 eq) u dihlorometanu (50 mL) se doda triflurosirćetna kiselina (5 mL) i, smeša se meša na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i alkalizuje sa vodenim 1M natrijum hidroksidom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira, ukoncentriše in vacuo i zatim, adsorbuje na izolut i prečišćava hromatografijom (CombiFlash Rf, 40 g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent izo-heksan do 25% etil acetat u izo-heksanu kako se obezbeđuje proizvod u vidu ulja žute boje (3.24 g, 14.25 mmol).
LC/MS (C15H17NO) 228 [M+H]<+>; RT 1.03 (Postupak B)
Izrada 3d: 4-(benziloksi)-N-propilanilin
Procedura je kao u Izradi 3c, zamenjujući jodoetan korišćen u Koraku B sa 1-jodopropanom.
LC/MS *(C16H19NO) 242 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Izrada 3e: 4-(benziloksi)-N-butilanilin
Procedura je kao u Izradi 3c, zamenjujući jodoetan korišćen u Koraku B sa 1-jodobutanom.
LC/MS (C17H21NO) 256 [M+H]<+>; RT 1.56 (Postupak B)
Izrada 3f: 4-({4-1(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitril
Korak A: 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitril
Rastvor broma (6.58 mL, 0.13 mol) u sirćetnoj kiselini (60 mL) se u vidu kapi doda uz pomoć levka za kapanje u rastvor 1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitrila (15.0 g, 0.12 mol) u sirćetnoj kiselini (300 mL). Sve se meša na temperaturi sredine tokom 24 sata. Reakciona smeša se onda izruči u sud koji sadrži 300 mL vode. Čvrsta materija koja se formirala se odfiltrira i ispere sa vodom. Onda se rastvori u dihlorometanu (300 mL) i, organska faza se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
Korak B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitril
Kroz rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (1.5 g, 7.53 mmol), 4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]anilina (2.02 g, 9.04 mmol), natrijum terc-butoksida (1.45 g, 15.06 mmol) i 2di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila (0.13 g, 0.30 mmol) u toluenu (20 mL) se propusti azot. Doda se tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (0.28 g, 0.30 mmol) i, onda se reakciona smeša greje na 90°C dok se reakcija ne završi (prati se pomoću TLC). Grejanje se prekida i smeša se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine. Doda se voda (75 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 75 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom i onda ukoncentrišu. Sirovi proizvod se absorbuje na silika gel i prečišćava flash hromatografijom preko silika gela uz smešu etil acetata i heptana (0 do 30%). Tako dobijeni proizvod se dok je vruć rastvori u heptanu i ostavi da se taloži uz mešanje na temperaturi sredine i zatim, na 0°C. Čvrsta materija se odfiltrira i operacija ponovi sa filtratom kako se dobija očekivano jedinjenje u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]<+>izmereno: 342.3
Izrada 4a: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: 1-formilpiperidin-2-karboksilna kiselina
U smešu DL-pipekolinske kiseline (33.45 g, 259 mmol) u mravljoj kiselini (250 mL), koja je ohlađena na 0°C, doda se sirćetni anhidrid (171 mL, 1.81 mol) u vidu kapi tokom ca 60 minuta. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature, meša se tokom ca 16 sati i zatim ohladi u ledenom vodenom kupatilu. Doda se voda (250 mL), mešavina se meša u toku 10 minuta i zatim ukoncentriše in vacuo. Doda se toluen i upari se in vacuo (3 x 50 mL) kako bi se azeotropno uklonila voda i sirćetna kiselina i, onda se ostatak rastvori u dihlorometanu (60 mL), filtrira kroz hidrofobni frit i filtrat se upari in vacuo kako se dobija proizvod u vidu ulja.
Korak B: metil 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U rastvor formilovane pipekolinske kiseline dobijene u Koraku A (13.26g 84.48 mmol) u dihloroetanu (100 mL), koji se meša, doda se tozil hlorid (17.69 g, 92.8 mmol) i zatim metil-alfa-hloroakrilat (15.4 mL, 151.86 mmol). U vidu kapi se onda doda trietilamin (23.52 mL, 168.74 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 10 minuta, pre grejanja na refluksu. Posle 3 sata, reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, doda se još jedna porcija metil-alfahloroakrilata (6.0 mL, 59.1 mmol) i zatim, kap po kap, trietilamin (11 mL, 78.9 mmol) i, reakciona smeša se greje na refluksu u toku ca.16 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, podeli se između dihlorometana i 1M HCl, filtrira kroz sloj celita i, faze se razdvoje. Organska faza se sekvenciono ispere sa IN HCl, zasićenim NaHCO3rastvorom i onda slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo i zatim adsorbuje na silika gel i prečisti hromatografijom (CombiFlash Rf, 220g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent izo-heksan do 30% etil acetat u izo-heksanu kako se dobija ulje.
LC/MS (C10H13NO2) 180 [M+H]<+>; RT 1.13 (Postupak B)
Korak C: 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilna kiselina
U rastvor estra dobijenog u Koraku B (2 g, 11.2 mnol) u dioksanu (15 mL) se doda rastvor LiOH (936 mg, 22.3 mmol) u vodi (15 mL) i, reakciona smeša se meša na 100°C u toku 5 sati. Reakciona smeša se ohladi, razblaži sa vodom, zakiseli na ∼pH 2 sa 2M HCl i nastali precipitat se filtrira i ispere sa vodom i zatim osuši pod vakuumom kako bi se dobio proizvod u vidu praškaste materije.
LC/MS (C9H11NO2) 166 [M+H]<+>; RT 1.72 (Postupak A)
Korak D: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-teirahidroindolizin-1-karboksamid
Kiselina dobijena u Koraku C (1 g, 6.05 mmol) se azeotropiše sa minimalnim volumenom toluena i zatim rastvori u anhidrovanom dihlorometanu (50 mL). Ovo se ohladi na -10°C pod azotom i, kap po kap se doda oksalil hlorid (2M u dihlorometanu, 3 mL, 6.05 mmol) i meša se tokom jednog sata uz održavanje temperature na -10°C. U reakcionu smešu se dodaju, u vidu kapi, piridin (0.73 mL, 9.08 mmol) i 4-(benziloksi)-N-metilanilin (1.42 g, 6.7 mmol) u dihlorometanu (3 mL) na -10°C i, onda se smeša ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine. Još piridina (0.24 mL, 3 mmol) se dodaje nakon 4 sata i, mešanje se nastavlja na temperaturi sredine u toku ca. 16 h. Reakciona smeša se puni na prethodno pripremljenu kolonu silike i vrši se prečišćavanje uz gradijent izo-heksan do 40% etil acetat/izo-heksan kako se dobija željeni proizvod u vidu praškaste materije.
LC/MS (C23H24N2O2) 361 [M+H]<+>; RT 2.68 (Postupak A)
Korak E: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-bromo-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku D (3.49 g, 9.68 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL), koji je ohlađen na -78°C pod azotom, doda se N-bromosukcinimid (1 eq), deo po deo i, onda se dobijena mešavina meša u toku 1 sata. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperature sredine, zatim se razblaži sa etil acetatom i ispere sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organska faza se onda osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom preko silika gela uz gradijent izo-heksan do 1:1 etil acetat/izo-heksan, zatim se izvrši triturisanje sa etrom i filtracija kojom se dobija praškasta masa.
LC/MS (C23H23N2O2Br) 439 [M+H]<+>; RT 2.74 (Postupak A)
Korak F: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor bromida dobijenog u Koraku E (6.47g, 14.73 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (83 mL), koji je ohlađen na -78°C, doda se, kap po kap, rastvor n-butil litijuma u heksanima (2.17 M, 7.47 mL, 16.20 mmol) tokom ca 20 min. Posle još 15 minuta, kap po kap se doda 2-izoproil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (3.61 mL, 17.67 mmol) i, mešanje se nastavlja u toku 15 min. Reakciona smeša se ugasi na -78°C dodavanjem 20 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida i, zatim se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine. Reakciona smeša se podeli između vode i etil acetata i faze se razdvoje. Organska faza se ispere sa vodom, zasićenim NaCl rastvorom, zatim osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i filtrat se ukoncentriše in vacuo do čvrstog stanja. Čvrsta materija se onda podvrgne trituraciji sa dietil etrom, filtrira se i ispere sa hladnim etrom i osuši in vacuo kako se dobija željeni proizvod u vidu praška.
LC/MS (C29H35BN2O4) 487 [M+H]<+>; RT 1.59 (Postupak B)
Izrada 4b: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A: etil 1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksilat
U ohlađeni rastvor 2-metil-1H-pirol-3-karboksilata (5 g, 32.64 mmol) u THF-u (50 ml) se doda 60% NaH u mineralnom ulju (2.61 g, 65.28 mmol) i nastala smeša se meša na 0°C u toku 40 minuta. Onda se doda metil jodid (4.07 ml, 65.28 mmol) i ostavlja se da se meša u toku 1 sata. Reakcija se ugasi dodavanjem, kap po kap, vode (20 mL) i onda se izvrši ekstrakcija sa etil acetatom (20 mL x 2). Organski ekstrakti se sekvenciono isperu sa 10% vodenim rastvorom tiosulfata i slanim rastvorom, zatim se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se stavi u dihlorometan i napuni na izolut zbog prečišćavanja na CombiFlash (120 g silike, heks do 20% EtOAc/heks) kako se dobija željeni proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C9H13NO2) 168 [M+H]<+>; RT 1.11 (Postupak B)
Korak B: 1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksilna kiselina acid
U rastvor proizvoda iz Koraka A (5.3 g, 31.7 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) se doda 1M LiOH (2.66 g, 63.4 mmol) u vodi (60 ml) i, reakciona smeša se meša na 100°C u toku ca 16 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine, razblaži se sa vodom i zakiseli sa 2M HCl. Nastali precipitat se sakupi vakuumskom filtracijom kako se dobija željeni proizvod. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom i organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju se i ukoncentrišu kako se dobija još prinosa željenog proizvoda.
LC/MS (C7H9NO2) bez jonizacije; RT 0.71 (Postupak B)
Korak C: N-[4-(beiiziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Kiselina dobijena u Koraku B (1 g, 7.19 mmol) se rastvori u dihlorometanu (20 ml) i u ovo se doda 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (1.15 g, 8.62 mmol) i meša se na temperaturi sredine tokom 2 sata. Smeša se ukoncentriše do ulja, koje se ponovo rastvara u toluenu (50 mL). Rastvor 4-(benziloksi)-N-metilanilina (1.84 g, 8.62 mmol) u toluenu (10 ml) se doda i nastala mešavina se meša na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do temperature sredine i ostavlja se da stoji tokom ca 16 h. Reakciona smeša se podeli između etil acetata i vode, razdvaja se, organska faza se ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod se prečišćava na CombiFlash (80 g silike, heks do 60% EtOAc) kako se dobija željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C21H22N2O2) 335 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
Korak D: N-[4-(benziloksi)fenil]-5-bromo-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Proizvod iz Koraka C (1.74 g, 5.19 mmol) se rastvori u THF-u (20 ml) i ohladi na -78°C. Deo po deo, doda se N-bromosukcinimid (924 mg, 5.19 mmol) i kada se dodavanje upotpuni, meša se 15 minuta. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine, razblaži se sa etil acetatom i sekvenciono ispere sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organske faze se onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečišćava na CombiFlash (80 g silike, heks doo 70 % EtOAc/heks) kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C21H21N2O2Br) 413 [M+H]<+>; RT 1.42 (Postupak B)
Korak E: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Bromid iz Koraka D (1.74 g, 4.21 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.94 g, 5.05 mmol) se kombinuju i rastvore u anhidrovanom THF-u (20 ml). Reakciona smeša se ohladi na - 78°C pod azotom, zatim se u vidu kapi doda 2M n-BuLi (2.13 ml, 4.25 mmol) u toku 50 minuta. Reakcija se onda ugasi dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i, ostavlja se da se zagreje do temperature sredine, razblaži sa etil acetatom i onda ispere sa vodom zatim, sa slanim rastvorom. Organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu do ulja, koje očvršćava dodatkom etra. Ponovno uparavanje i sušenje in vacuo obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C27H33BN2O4) 461 [M+H]<+>; RT 1.51 (Postupak B)
Izrada 4c: N,1,2-trimetil-N-fenil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4b, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina korišćenog u Koraku C sa N-metilanilinom.
LC/MS (C20H27BN2O3) 355 [M+H]<+>; RT 1.39 (Postupak B)
Izrada 4d: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4b, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina korišćenog u Koraku C sa dibutilaminom.
LC/MS (C21H37BN2O3) 377 [M+H]+; RT 1.55 (Postupak B)
Izrada 4e: N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4a, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina u Koraku D sa 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-N-metilanilinom iz Izrade 3a.
Izrada 4f: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4a, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina u Koraku D sa 4-(benziloksi)-N-fenilanilinom iz Izrade 3b.
Izrada 4g: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-etil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4b, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina korišćenog u Koraku C sa 4-(benziloksi)-N-etilanilinom iz Izrade 3c.
LC/MS (C28H35BN2O4) 475 [M+H]<+>; RT 1.49 (Postupak B)
Izrada 4h: N-[4-(benziloksi)fenil]-1,2-dimetil-N-propil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4b, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina korišćenog u Koraku C sa 4-(benziloksi)-N-propilanilinom iz Izrade 3d.
LC/MS (C29H37BN2O4) 489 [M+H]<+>; RT 1.57 (Postupak B)
Izrada 4i: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 4b, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-metilanilina korišćenog u Koraku C sa 4-(benziloksi)-N-butilanilinom iz Izrade 3e.
LC/MS (C30H39BN2O4) 503 [M+H]<+>; RT 1.55 (Postupak B)
Izrada 5a: 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butoksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Korak A: 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Borni estar, dobijen Izradom 4a (1.22 g, 2.50 mmol) i triflat, dobijen Izradom 1b (1.1 g, 2.50 mmol) se suspenduju u 15 mL anhidrovanog N,N-dimetilformamida i, mešavina se degasira (propuštanje gasa N2) tokom 45 minuta. Dodaju se Cs2CO3(1.63 g, 5 mmol) i bis(diterc-butil(4-dimetilaminofenil)-fosfin)dihloropaladijum(II) (88.5 mg, 0.13 mmol) i, sud sa nastalom mešavinom se zatvori i odmah greje u mikrotalasnom reaktoru na 130°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša se ukoncentriše i ponovo rastvori u etil acetatu, ispere sa slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na CombiFlash (120 g silike, dihlorometan do 20% metanol/dihlorometan) da bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C39H43N3O6) 650 [M+H]<+>; RT 1.54 (Postupak B)
Korak B: 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butoksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
U rastvor estra, dobijenog u Koraku A (730 mg, 1.12 mmol) u dioksanu (10 mL), doda se rastvor LiOH (94 mg, 2.24 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša se onda greje na 90°C u toku ca 16 h. Sledećih 94 mg LiOH (2.24 mmol) u vodi (5 mL) se doda i meša se u toku 1 sata da bi se završila reakcija. Mešavina se ohladi, razblaži sa vodom i zakiseli do ~pH 4 sa razblaženom vodenom HCl. Talog, koji se formira, meša se 30 minuta i, onda se odfiltrira, ispere sa hladnom vodom i osuši pod vakuumom kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C38H41N3O6) 636 [M+H]<+>; RT 1.46 (Postupak B)
Izrada 5b: 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Korak A: 2-terc-butil 7-metil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Borni estar iz Izrade 4b (1 g, 1.7 mmol) i nonaflat iz Izrade la (0.94 g, 2.04 mmol) se rastvore u DMF (20 mL) i izvrši se degasiranje (propuštanjem azota) tokom 20 minuta. Dodaju se cezijum karbonat (1.3 g, 4.04 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijum(II) (60 mg, 0.085 mmol) i dobijena mešavina se odmah greje u mikrotalasnom reaktoru na 130°C tokom 30 minuta. DMF se upari i ostatak rastvori u etil acetatu, ispere sa slanim rastvorom, zatim osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečišćava na CombiFlash (120 g silike, heks do 70 % EtOAc/Heks kako se dobija proizvod u vidu pene.
LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]<+>; RT 1.55 (Postupak B)
Korak B: 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[14-(henziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
U rastvor estra dobijenog u Koraku A (2.17 g, 3.48 mmol) u dioksanu (20 ml) se doda vodeni rastvor LiOH (2 M; 3.48 mL, 6.96 mmol) i, nastala mešavina se greje na refluksu u toku ca 16 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine i, čvrste materije se uklanjaju filtriranjem. Rastvor se ukoncentriše da bi se dobio željeni proizvod, u vidu čvrste materije.
LC/MS (C36H39N3O6) 610 [M+H]<+>; RT 1.47 (Postupak B)
Izrada 5c: 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Korak A: 2-terc-butil 7-metil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-12,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Procedura je kao u Koraku A Procedure 5b, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamida sa proizvodom iz Procedure 4c.
Korak B: 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Procedura je kao u Koraku B Procedure 5a, uz zamenjivanje 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilata sa proizvodom iz Koraka A.
Izrada 5d: 2-terc-butil 7-litio 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Procedura je kao u Izradi 5b, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamida sa proizvodom iz Procedure 4d.
Izrada 5e: 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{11-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Korak A: terc-butil 6-[1-({4-[terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}(metil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-formiil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Triflat iz Izrade 1c (610 mg, 1.49 mmol), borni estar iz Izrade 4e (910 mg, 1.79 mmol) i kalijum karbonat (412 mg, 2.98 mmol) se rastvore u THF/vodi i, izvrši se degasiranje (propuštanjem azota) u toku 15 min. U ovo se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (5mol%) i, nastala mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 45 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata i upare pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečišćava na CombiFlash (40 g silika; izoheksan do etil acetat), obezbeđujući željeni proizvod.
LC/MS (C37H49N3O5Si) 644 [M+H]<+>; RT 1.71 (Postupak B)
Korak B: 2-terc-butil 7-metil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksi/at
Procedura je kao u Koraku B Izrade la, s tim što se smeša 2:1 izomera terc-butil 7-formil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilata i terc-butil 5-formil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilata zamenjuje sa terc-butil 6-[1-({4-[(terc-butildimetilsilil) oksi] fenil}(metil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-formil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilatom. Reakciona smeša se greje na 45°C spoljašnje temperature u toku 24 h da bi se olakšao završetak zapažene delimične desililacije.
Korak C: 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1-[(4-hidroksipheny/)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Procedura je kao u Koraku B Izrade 5a, uz zamenjivanje 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilata sa 2-terc-butil 7-metil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilatom.
Izrada 5f: 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](etil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Procedura je kao u Izradi 5b, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamida sa proizvodom iz Procedure 4g. LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]<+>; RT 1.50 (Postupak B)
Izrada 5g: 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](propil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat
Procedura je kao u Izradi 5b, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-3-karboksamida sa proizvodom iz Procedure 4h. LC/MS (C38H43N3O6) 638 [M+H]<+>; RT 1.54 (Postupak B)
Izrada 6aa: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonill-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, so bis-trifluorosirćetne kiseline
Korak A: terc-butil 6-(1-{[4-(beinziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor kiseline dobijene Izradom 5a (150 mg, 0.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) se doda trietilamin (0.13 mL, 0.96 mmol), HBTU (91 mg, 0.24 mmol) i (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid dobijen Izradom 2a (72 mg, 0.24 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i zatim se razblaži sa vodom i, nastala suspenzija se promeša. Proizvod se onda ekstrahuje sa etil acetatom i organski ekstrakt osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava na CombiFlash (12 g silike, dihlorometan do 4% metanol/dihlorometan) i zatim suši in vacuo kako se dobija proizvod u vidu staklaste čvrste materije.
LC/MS (C52H59N5O6) 850 [M+H]<+>; RT 1.49 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, so bis-trifluorosirćetne kiseline
Boc-zaštićeni materijal, dobijen u Koraku A (173 mg, 0.2 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 mL) i u ovo se doda trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Reakciona smeša se ostavlja da se meša u toku 1 sata na temperaturi sredine i onda se ukoncentriše in vacuo. Ostatak se podvrgne trituraciji u dietil etru kako se dobija precipitat, koji se odfiltrira i osuši pod vakuumom.
LC/MS (C47H51N5O4) 750 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Izrada 6ab: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Korak A: terc-butil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidrolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor, koji se meša, kiseline dobijene Izradom 5a (0.87 g, 1.36 mmol) u DMF (10 mL) se doda diizopropiletilamin (0.47 mL, 2.72 mmol) i (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin iz Izrade 2b (210 mg, 1.43 mmol) i zatim HBTU (516 mg, 1.36 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 h, zatim razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se sekvenciono isperu sa vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, zatim osuše preko magnezijum sulfata i upare in vacuo. Sirovi proizvod se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečišćava na CombiFlash (40 g silike, izoheksan do etil acetat, gradijent) kako se dobija željeni proizvod u vidu pene.
LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]<+>; RT 1.62 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Boc-zaštićeni proizvod iz Koraka A A (0.90 g, 1.18 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 mL) i u ovo se doda TFA (1 mL). Reakciona smeša se meša 1 h, zatim se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, a zaostali rastvarač se uklanja pod visokim vakuumom. Dodavanje etra u dobijeno ulje dovodi do očvršćavanja ulja. Smeša se meša u toku 45 min, zatim ohladi, filtrira i ispere sa hladnim etrom kako bi se dobio ž eljeni proizvod. Ukoncentrisavanjem filtrata obezbeđuje se još čvrstog proizvoda. Spojene čvrste materije se osuše vakuumski da bi se dobio proizvod.
LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Izrada 6ba: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so bis trifluorosirćetne kiseline
Korak A: terc-butil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetile-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Litijumova so iz Izrade 5b (1.07 g, 1.74 mmol) se stavi u DMF (10 mL) i u ovo se doda trietilamin (0.97 ml, 6.96 mmol), HBTU (660 mg, 1.74 mmol) i (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid dobijen Izradom 2a (0.58 g, 1.91 mmol) i, nastala smeša se meša 15 minuta na temperaturi sredine. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečišćava na CombiFlash (40 g silike, dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan) da bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C50H57N5O6) 824 [M+H]<+>; RT 1.44 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so bis trifluorosirćetne kiseline
Boc-zaštićeni proizvod iz Koraka A (705 mg, 0.86 mmol) se rastvori u dihlorometanu i u ovo se doda trifluorosirćetna kiselina (1.33 ml). Dobijena mešavina se ostablja da se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i, izvrši se trituracija ostatka sa etrom kako bi se dobio talog koji se filtrira i suši pod vakuumom u cilju dobijanja željenog proizvoda.
LC/MS (C45H49N5O4) 724 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Izrada 6bb: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinom iz Izrade 2b.
LC/MS (C41H42N4O3) 639 [M+H]<+>; RT 1.18 (Postupak B)
Izrada 6bc: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so bis-trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohloridom dobijenim Izradom 2d.
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Izrada 6bd: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetbil-5-{7-[(3R)-3-[[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohloridom iz Izrade 2f. Intermedijer se izoluje kao slobodna baza. LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]<+>; RT 1.03 (Postupak B)
Izrada 6be: N-[4-(benziloksi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid; so bis-trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa dimetil[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetil]amin dihidrohloridom iz Izrade 2g.
LC/MS (C43H47N5O3) 682 [M+H]<+>; RT 1.02 (Postupak B)
Izrada 6bf: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so tris-trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin trihidrohloridom iz Izrade 2h.
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]<+>; RT 1.04 (Postupak B)
Izrada 6ca: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid; so bistrifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat u Koraku A zamenjuje sa 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilnom kiselinom iz Izrade 5c.
LC/MS (C38H43N5O3) 618 [M+H]<+>; RT 0.93 (Postupak B)
Izrada 6cb: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinom iz Izrade 2b; kao i 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil] (metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat u Koraku A sa 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilnom kiselinom iz Izrade 5c.
Izrada 6cd: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohloridom iz Izrade 2f; kao i 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat u Koraku A sa 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilnom kiselinom iz Izrade 5c. Intermedijer se izoluje kao slobodna baza.
LC/MS (C40H47N5O3) 646 [M+H]<+>; RT 0.91 (Postupak B)
Izrada 6ce: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-1[4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid; so tris-trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin trihidrohloridom iz Izrade 2h, kao i 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat u Koraku A sa 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilnom kiselinom iz Izrade 5c.
LC/MS (C39H46N6O2) 631 [M+H]<+>; RT 0.91 (Postupak B)
Izrada 6da: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so bis-trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi) fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat u Koraku A zamenjuje sa 2-terc-butil 7-litio 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilatom iz Izrade 5d.
LC/MS (C39H53N5O3) 640 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Izrada 6db: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinom iz Izrade 2b; kao i 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil) karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilat u Koraku A sa 2-terc-butil 7-litio 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilatom iz Izrade 5d.
Izrada 6dc: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-[7-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 6ba, s tim š to se (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin dihidrohlorid u Koraku A zamenjuje sa tetrahidroizohinolinom; i izvrši se neutralizacija rastvora proizvoda iz Koraka B sa razblaženim vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
LC/MS (C34H44N4O2) 541 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Izrada 6e: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid dihidrohlorid
Korak A: terc-butil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-1[(3S)-3-(morfolin-4-ilmenthil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Izrade 6aa, s tim š to se 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil] (metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butoksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina u Koraku A zamenjuje sa 2-[(terc-butoksi)karbonil]-6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselinom iz Izrade 5e.
LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid dihidrohlorid
Jedinjenje dobijeno u Koraku A (135 mg, 0.18 mmol) se rastvori u etil acetatu (6.75 mL) i ovo se doda koncentrovana HCl (148 uL, 1.78 mmol) i, ostavlja se da se meša u toku 30 minuta. Onda se, kap po kap, dodaje minimalno IPA da se podstakne taloženje. Čvrsta materija se zatim odfiltrira, ispere sa etil acetatom i osuši pod vakuumom preko noći kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]<+>; RT 0.89 (Postupak B)
Izrada 6f: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-etil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 6ba, uz zamenjivanje 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilata u Koraku A sa 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](etil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilatom iz Izrade 5f; i neutralizacijom rastvora proizvoda iz Koraka B sa razblaženim vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]<+>; RT 1.08 (Postupak B)
Izrada 6g: N-[4-(benziloksi)fenil]-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-propil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Izradi 6ba, uz zamenjivanje 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilata u Koraku A sa 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](propil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2,7-dikarboksilatom iz Izrade 5g; i neutralizacijom rastvora proizvoda iz Koraka B sa razblaženim vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]<+>; RT 1.17 (Postupak B)
Izrada 6h: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A: N-[4-benziloksi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Rastvor tetrahidrofuran / voda (5:1, 7 mL) se degasira tokom 20 min. U smešu bornog estra iz Izrade 4i (246 mg, 0.49 mmol) i bromida iz Izrade 1ha (332.78 mg, 0.59 mmol) i zatim 7mL matičnog rastvora. Ovo se degasira sledećih 5 min i, u ovaj rastvor se doda cezijum karbonat (319.05 mg, 0.98 mmol, 2 eq) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijum(ii) (17.33 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq) i zatim se greje na 95°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sa slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo, zatim adsorbuje na izolut i prečisti na CombiFlash (12 g silike, dihlorometan do 4% metanola u dihlorometanu).
LC/MS (C50H54F3N5O5) 862 [M+H]<+>; RT 1.53 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pyrroole-3-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka A (138 mg, 0.16 mmol) u etanolu (6 mL) se doda rastvor kalijum karbonata (132.75 mg, 0.96 mmol) u vodi (1.2 mL) i, mešavina se ostavlja da se meša na refluksu tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine i, organski rastvarač se ukoncentriše in vacuo. Rastvor koji zaostaje se ispere sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom i zasićenim natrijum hloridom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo. Proizvod se u sledećem koraku direktno koristi računajući kvantitativnu izmenu.
LC/MS (C48H55N5O4) 766 [M+H]<+>; RT 1.23 (Postupak B)
Izrada 7aa: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: terc-butil 5-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Smeša bromida iz Izrade 1e (845 mg, 1.45 mmol), bornog estra iz Izrade 4a (886 mg, 1.82 mmol) i cezijum karbonata (991 mg, 3.04 mmol) u THF-u (9.0 mL) i vodi (3.6 mL) se degasira propuštanjem azota, a zatim propuštanjem mehurova azota tokom 5 min. Mešavina se greje na 60°C, kada se dodaje PdCl2(Ata-Phos)2katalizator (54 mg, 0.08 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se meša u toku 3 h.
Mešavina se ostavlja da se ohladi do temperature sredine, zatim se razblaži sa etil acetatom i, sekvenciono ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo.
Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom na koloni (40 g silike; dihlorometan do 5 % MeOH/dihlorometan) kako se dobija proizvod u vidu staklaste č vrste mase.
LC/MS (C51H57N5O6) 836 [M+H]<+>; RT 1.53 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka A (850 mg, 1.02 mmol) u dihlorometanu (20 mL), koji se meša, dodaje se trifluorosirćetna kiselina (5 mL) i, mešavina se meša u toku 1 h. Doda se voda, zatim 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida sve dok vodena faza ne postane bazna. Organska faza se onda odvoji, osuši preko magnezijum sulfata i, ukoncentriše in vacuo kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]<+>; RT 1.12 (Postupak B)
Izrada 7ab: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Korak A: terc-butil 5-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Smeša THF-a (20 mL) i vode (8 mL) se degasira višestrukim ciklusima evakuacije / propuštanja azota kroz mešavinu. 20 mL ove mešavine se onda, pod azotom, putem šprica doda u smešu bromida iz Izrade If (0.88g, 1.87 mmol), bornog estra iz Izrade 4a (1.09 g, 2.25 mmol) i cezijum karbonata (1.22 g, 3.74 mmol). Onda se doda PdCl2(Ata-Phos)2(66 mg, 0.09 mmol) i reakciona smeša se odmah greje u mikrotalasnom reaktoru na 95°C u toku 20 min.
Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom (100 mL) i sekvenciono ispere sa vodom (2 x 50 mL), zasićenim NaCl (aq) (2 x 50 mL), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi proizvod se prečisti flash hromatografijom (Combiflash, 80g, eluirajući uz gradijent 0 do 80% etil acetat u heksanu) kako se dobija proizvod u vidu pene. LC/MS (C47H50N4O5) 751 [M+H]<+>; RT 1.61 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
U rastvor proizvoda iz Koraka A (152 mg, 0.20 mmol) u dihlorometanu (3 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (0.7 mL) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Rastvarač se ukloni in vacuo i, dobijena čvrsta materija triturisana sa etrom se sakupi filtracijom.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]<+>; RT 2.39 (Postupak A)
Izrada 7ba: N-(4-benziloksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Korak A: terc-butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-2-karboksilat
Rastvore se 6-bromo-2-terc-butoksikarbonil-izoindolin-5-karboksilna kiselina (0.70 g), TBTU (0.823 g) i DMAP (25 mg) u dihlorometanu (35 ml) i, doda se diizopropiletilamin (1.75 ml). Nakon 3 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, doda se 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]metil]morfolin hidrohlorid (0.656 g) i meša se tokom 1h. Kada je reakcija završena, reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom (100 ml) i ispere sa vodom (50 ml), osuši preko natrijum sulfata i upari. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom preko silikagela (dihlorometan / metanol, gradijent 1-10%) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C28<H>34<BrN>3<O>4
[M+H]<+>izračunato: 556.1813
[M+H]<+>izmereno: 556.1790
IR v: C-H: 2930 cm<-1>; >C=O: 1697, 1635 cm<-1>; C-O-C: 1113 cm<-1>
Korak B: terc-butil 5-[4-[(4-benziloksifenil)-metil-karbamoil]-1,5-dimetil-pirol-2-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-2-karboksilat
Proizvod iz Koraka A (284 mg, 0.51 mmol) i N-(4-benziloksiphenit)-N,1,2-trimetilpirol-3-karboksamid (205 mg, 0.61 mmol) iz Koraka C Izrade 4b se rastvore u dimetilacetamidu (5 mL) zatim, kroz rastvor se tokom 5 min propušta azot. U smešu se dodaju kalijum acetat (0.11 g, 1.12 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (20 mg) i greje se na 140°C pa se nakon 20 min mešanja doda voda (20 µL). Mešanje na 140°C u atmosferi azota se nastavlja u toku 16 sati. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se izvrši uparavanje. Ostatak se podeli između dihlorometana (50 mL) i vode (10 mL). Organska faza se ispere sa vodom (10 mL), osuši preko Na2SO4i upari. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom preko silikagela (dihlorometan / metanol, gradijent 1-10%) kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Korak C: N-(4-benziloksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Proizvod iz Koraka B (140 mg) se meša u 4M rastvoru HCl u dioksanu (15 ml) tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, svi rastvarači se uklone da bi se dobilo 170 mg naslovljenog proizvoda.
Izrada 7bb: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A: terc-butil 5-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-1-pirol-2-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Mešavina N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamida iz Koraka C Izrade 4b (150 mg, 0.45 mmol), bromida iz Izrade If (317 mg, 0.67 mmol), kalijum acetata (88 mg, 0.9 mmol) u dimetilacetamidu (2 mL) se degasira proupštanjem gasa azota u toku 20 min. Doda se bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid (31.5 mg, 0.04 mmol) i, reakciona smeša se greje na 144°C. Tokom sledećih 8 h, još 2 porcije od 0.1 eq bis(trifenilfosfinpaladijum dihlorida se dodaju. Reakciona smeša se onda ostavlja da se meša u toku ca 16 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine i ukoncentriše se in vacuo. Ostatak se podeli između etil acetata i vode, razdvoji se, a organska faza se ispere sa vodom, osuši (magnezijum sulfat) i ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na koloni (24 g silike, izoheksan do etil acetat gradijent) kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C45H48N4O5) 725 [M+H]<+>; RT 1.57 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka A (260 mg, 0.36 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (1 mL) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Mešavina se podeli između vode i dihlorometana i, alkalizuje se sa 1M vodenim natrijum hidroksidom. Organska faza se osuši (magnezijum sulfat), upari i prečisti na CombiFlash (12 g silike, dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan) kako se dobija proizvod u vidu staklaste čvrste materije.
LC/MS (C40H40N4O3) 625 [M+H]<+>; RT 1.20 (Postupak B)
Izrada 7fa: N-(4-benziloksifenil)-N-metil-3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Korak A: N-(4-benziloksifenil)-N-metil-indolizin-1-karboksamid
Indolizin-1-karboksilna kiselina (0.4 g, 5.6 mmol) se rastvori u smeši dihlorometan/ THF (40/40 ml) i zatim se doda 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (0.8 mL) i, mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Po kompletiranju formiranja acil hlorida, mešavina se upari i ponovo rastvori u suvom dihlorometanu (50 mL). Dodaju se 4-benziloksi-N-metilanilin hidrohlorid (1.67 g, 6.7 mmol) i trietilamin (2.34 mL, 16.75 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca. 16 h. Rastvor se ispira sa zasićenim vodenimNaHCO3rastvorom i slanim rastvorom, zatim osuši preko Na2SO4i upari. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom preko silikagela (dihlorometan / metanol, gradijent 1-10%) kako bi se dobio željeni materijal.
Korak B: terc-butil 5-[1-[(4-benziloksifenil)-metil-karbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-2-karboksilat
Jedinjenje Izrade 1e (278 mg, 0.5 mmol) i proizvod iz Koraka A (240 mg, 0.70 mmol) se rastvore u dimetilacetamidu (5 mL), zatim se kroz rastvor propušta azot tokom 5 min. U smešu se dodaju kalijum acetat (0.11 g, 1.12 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (20 mg), greje se na 110°C zatim, nakon 20 min mešanja, doda se voda (20 µL). Mešanje na 110°C u atmosferi azota se nastavlja još 5 sati. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do temperature sredine i onda se izvrši uparavanje. Ostatak se rastvori u THF, filtrira kroz sloj celita i, nakon uklanjanja rastvarača uparavanjem, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije). pH spojenih odgovarajućih frakcija se podesi na 10 pomoću Na2CO3i onda se acetonitril ukloni pod sniženim pritiskom. Istaložena čvrsta materija se filtrira i zatim osuši kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Korak C: N-(4-benziloksifenil)-N-metil-3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoidolin-5-il]indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Proizvod iz Koraka B (167 mg) se meša u rastvoru 4M HCl u dioksanu (15 ml) u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, svi rastvarači se uklanjaju kako se dobija željeni proizvod.
Izrada 7fb: N-(4-benziloksifenil)-N-metil-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Korak A: terc-butil 5-[1-[(4-benziloksifenil)-metil-karbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1Hizohinolin-2-karbonil]izoindolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku B Izrade 7fa, uz zamenjivanje terc-butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-2-karboksilata sa jedinjenjem Izrade If . Proizvod se prečišćava preparativnom HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije).
Korak B: N-(4-benziloksifenil)-N-metil-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Koraku C Izrade 7fa, uz zamenjivanje terc-butil 5-[1-[(4-benziloksifenil)-metil-karbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-2-karboksilata sa proizvodom iz Koraka A.
Sledeći Primeri su dobijeni korišćenjem jedinjenja iz odgovarajućih Izrada, koje su prethodno opisane. Kada nije detaljno opisana specifična procedura, odgovarajući Primer se može dobiti ponavljanjem procedure, opisane za analogni Primer (tj. čija struktura je bliska), koja je detaljno opisana na drugom mestu u Opisu, uz izbor odgovarajućih polaznih materijala i primenom osnovnog znanja iz struke.
Primer 1: terc-butil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je opisana u Koraku A Izrade 6e.
LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Primer 2: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid dihidrohlorid
Procedura je opisana u Koraku B Izrade 6e.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]<+>; RT 0.89 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 660.3544
[M+H]<+>izmereno: 660.3522
Primer 3: 3-[2-(benzensulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: 4-{N-metil 3-[2-(benzensulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-amido}fenil benzensulfonat
U rastvor proizvoda iz Izrade 6e (35 mg, 0.05 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se doda trietilamin (52 µL, 0.375 mmol) i mešavina se ohladi na 0°C. Kap po kap, doda se benzensulfonil hlorid (17 µL, 0.13 mmol) i, dobijena mešavina se meša na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa vodenim 1M rastvorom natrijum hidroksida, zatim sa slanim rastvorom i, osuši se preko magnezijum sulfata. Rastvarač se ukloni in vacuo, a sirovi proizvod se prečišćava na CombiFlash (4 g silika; dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan).
LC/MS (C52H53N5O8S2) 798 [M-C6H5SO2]-; RT 1.41 (Postupak B)
Korak B: 3-[2-(benzensulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Proizvod iz Koraka A se rastvori u metanolu (2 mL), doda se kalijum hidroksid (10 eq) i, dobijena smeša se ostavi da se meša na temperaturi sredine u toku 7 h. Koncentrisanjem in vacuo, kao i prečišćavanjem na CombiFlash (4 g silika; dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan) dobija se željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6S
[M+H]<+>izračunato: 800.3476
[M+H]<+>izmereno: 800.3485
Primer 4: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-fenilmetansulfonil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u postupku Primera 3, uz zamenjivanje benzensulfonil hlorida u Koraku A sa fenilmetansulfonil hloridom.
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]<+>; RT 1.23 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N5O6S
[M+H]<+>izračunato: 814.3633
[M+H]<+>izmereno: 814.3602
Primer 5: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-1(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(naftalen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u postupku Primera 3, uz zamenjivanje benzensulfonil hlorida u Koraku A sa naftalen-2-sulfonil hloridom.
LC/MS (C50H51N5O6S) 850 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C50H51N5O6S
[M+H]<+>izračunato: 850.3633
[M+H]<+>izmereno: 850.3624
Primer 6: terc-butil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka A Izrade 7aa (16 mg, 0.02 mmol) u etanolu (10 mL) se doda u 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se mućka u atmosferi vodonika tokom ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, zatim eluira sa metanolom i, izvodi se uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom.
LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 746.3912
[M+H]<+>izmereno: 746.3909
Primer 7: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; dihidrohloridna so
Primer 6 (45 mg, 0.05 mmol) se rastvori u minimalnoj količini metanola i u ovo se doda 4M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (1 mL) i, mešavina se ostavi da se meša na temperaturi sredine tokom ca 1 hr. Reakciona smeša se onda razblaži sa suvim dietil etrom (ca 5 mL) i precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa minimumom hladnog dietil etra da bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C39H43N5O4) 646 [M+H]<+>; RT 0.89 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C39H43N5O4
[M+H]<+>izračunato: 646.3388
[M+H]<+>izmereno: 646.3385
Primer 8: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; hidrohloridna so
Korak A: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda dobijenog Izradom 7aa (50 mg, 0.07 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se doda N,N-diizopropiletilamin (0.1 mmol) i, mešavina se ohladi na 0°C. U nastali rastvor, u vidu kapi, doda se 2-fenilacetil hlorid (0.102 mmol) i, posle 5 min, reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i sekvenciono ispere sa vodenim 1M natrijum hidroksidom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo, adsorbuje na izolut i, prečisti hromatografijom (CombiFlash Rf, 40 g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent izo-heksan do 25 % etil acetat. Ostatak se onda rastvori u etanolu (5 mL) i u ovo se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se meša u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, zatim eluira sa metanolom i, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se adsorbuje na izolut i prečišćava hromatografijom (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu da bi se obezbedio željeni proizvod.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]<+>; RT 1.18 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; hidrohlorid salt
Proizvod iz Koraka A se rastvori u izopropil alkoholu (0.5 mL) i, doda se etarska HCl (1M; 0.13 mL). Mešavina se meša u toku 30 min, zatim ukoncentriše in vacuo. Trituracijom ostatka sa etrom se dobija željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]<+>; RT 1.16 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H49N5O5
[M+H]<+>izračunato: 764.3806
[M+H]<+>izmereno: 764.3807
Primer 9: N-(4-hidroksifenil))-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 3-fenilpropanoil hloridom.
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]<+>; RT 1.19 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O5
[M+H]<+>izračunato: 778.3963
[M+H]<+>izmereno: 778.3973
Primer 10: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-16-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 7, pri čemu se Primer 6 zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab.
LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]<+>; RT 1.04
Primer 11: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroihinolin-2-karbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 7aa (50 mg, 0.068 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se doda DIPEA (17 uL, 0.10 mmol) i, mešavina se ohladi na 0°C. Kap po kap, doda se propionil hlorid (9 uL, 0.10 mmol) i, nakon 30 min, mešavina se razblaži sa dihlorometanom, sekvenciono ispere sa 1M vodenim NaOH i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata i, ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (4 g silika; dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan) obezbeđuje proizvod u vidu staklaste čvrste mase.
LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]<+>; RT 1.30 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoidol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka A (18.7 mg, 0.024 mmol) u etanolu (5 mL) se doda u 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se meša u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, zatim eluira sa metanolom i, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na koloni (4 g silika; dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan) kako bi se dobio željeni proizvod u vidu staklaste čvrste mase. LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]<+>; RT 1.08 (Postupak B)
Korak C: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrosohinolin-2-karbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Proizvod iz Koraka B se rastvori u izopropil alkoholu (0.5 mL) i, doda se etarska HCl (1M; 0.13 mL). Mešavina se meša u toku 30 min, zatim ukoncentriše in vacuo. Trituracijom ostatka sa etrom se dobija željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H47N5O5
[M+H]<+>izračunato: 702.3650
[M+H]<+>izmereno: 702.3684
Primer 12: 3-{2-benzoil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, s tim što se 2-fenilacetil hlorid u Koraku A zamenjuje sa benzoil hloridom.
LC/MS (C46H47N5O5) 750 [M+H]<+>; RT 1.17 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N5O5
[M+H]<+>izračunato: 750.3650
[M+H]<+>izmereno: 750.3648
Primer 13: terc-butil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Procedura je opisana za Primer 6, s tim š to se proizvod dobijen u Koraku A Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom dobijenim u Koraku A Izrade 7ab.
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]<+>; RT 1.42 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H44N4O5
[M+H]<+>izračunato: 661.3384
[M+H]<+>izmereno: 661.3352
Primer 14: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 7ab.
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O4
[M+H]<+>izračunato: 679.3279
[M+H]<+>izmereno: 679.3298
Primer 15: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 3-fenilpropanoil hloridom.
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]<+>; RT 2.57 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H44N4O4
[M+H]<+>izračunato: 693.3435
[M+H]<+>izmereno: 693.3441
Primer 16: fenil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C46H47N5O6) 766 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N5O6
[M+H]<+>izračunato: 766.3599
[M+H]<+>izmereno: 766.3602
Primer 17: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid hidrohlorid
Korak A: 5-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-tercbutil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izondole-2-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 7aa (30 mg, 0.04 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se doda DIPEA (10 uL, 0.06 mmol) i, smeša se ohladi na 0°C. Doda se terc-butil izocijanat (7 uL, 0.06 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 10 min, zatim razblaži sa dihlorometanom i sekvenciono ispere sa 1M vodenim NaOH i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, napuni na izolut i prečisti na CombiFlash (4 g silike, dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan) kako se dobija ž eljeni proizvod u vidu staklaste čvrste materije, koja se direktno koristi u sledećem koraku.
Korak B: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Proizvod iz Koraka A (25 mg) se rastvori u EtOH i u ovo se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se ostavlja da se meša u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, eluirajući sa metanolom i ukoncentriše se in vacuo da bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]<+>; RT 2.20 (Postupak A)
Korak C: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid hidrohlorid
U rastvor proizvoda iz Koraka B u izopropil alkoholu (0.5 mL) se doda etarska HCl (1M; 0.17 mL, 0.17 mmol) i, mešavina se meša u toku 30 min. Rastvarač se uklanja in vacuo i, izvrši se trituracija sa etrom kako se dobija željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H52N6O5
[M+H]<+>izračunato: 745.4072
[M+H]<+>izmereno: 745.4081
Primer 18: 3-[2-(etansulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa etansulfonil hloridom.
LC/MS (C41H47N5O6S) 738 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H47N5O6S
[M+H]<+>izračunato: 738.3320
[M+H]<+>izmereno: 738.3316
Primer 19: 3-[2-(benzensulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa benzensulfonil hloridom.
LC/MS (C45H47N5O6S) 786 [M+H]<+>; RT 1.16 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H47N5O6S
[M+H]<+>izračunato: 786.3320
[M+H]<+>izmereno: 786.3339
Primer 20: 3-{2-ciklopropankarbonil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Korak A i Korak B Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa ciklopropankarbonil hloridom.
LC/MS (C39H40N4O4) 629.7 [M+H]<+>; RT 2.41 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C39H40N4O4
[M+H]<+>izračunato: 629.3122
[M+H]<+>izmereno: 629.3129
Primer 21: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-feniletansulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 2-feniletan-1-sulfonil hloridom.
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Primer 22: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(piridin-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa piridin-3-sulfonil hloridom.
LC/MS (C44H46N6O6S) 787 [M+H]<+>; RT 1.09 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H46N6O6S
[M+H]<+>izračunato: 787.3272
[M+H]<+>izmereno: 787.3243
Primer 23: 3-[2-(2-benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-[2-(2-benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 7ab (52 mg, 0.07 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) se doda N,N-diizopropiletilamin (37 µL, 0.21 mmol) i HBTU (27 mg, 0.07 mmol), a zatim i 2-metil-3-fenilpropanska kiselina (17 mg, 0.10 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h, zatim podeli između etil acetata i vode, osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (silika; izo-heksan do etil acetat, gradijent) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C52H52N4O4) 797 [M+H]<+>; RT 2.91 (Postupak A)
Korak B: 3-[2-(2-benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1Hizoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Proizvod iz Koraka A se rastvori u etanolu (10 mL) i u ovo se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se ostavi da se meša u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, eluirajući sa metanolom i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (silika; izo-heksan do etil actetat, gradijent) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]<+>; RT 2.64 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 707.3592
[M+H]<+>izmereno: 707.3600
Primer 24: 3-(2-{2-[(4-hlorofenil)metil]propanoil}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Primera 10 (20 mg, 0.03 mmol) u dihlorometanu (3 ml) se doda TEA (13 ul, 0.09 mmol), HATU (12 mg, 0.03 mmol) i 3-(4-hlorofenil)-2-metilpropanska kiselina (6 mg, 0.03 mmol) i, meša se na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni uz gradijent dihlorometan do 10% metanol/dihlorometan.
LC/MS (C45H45N4O4Cl) 741 [M+H]<+>; RT 2.71 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H45N4O4Cl
[M+H]<+>izračunato: 741.3202
[M+H]<+>izmereno: 741.3246
Primer 25: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[(4-metilfenil)metil]propanoil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 23, s tim što se 2-metil-3-fenilpropanska kiselina u Koraku A zamenjuje sa 2-metil-3-(4-metilfenil)propanskom kiselinom.
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]<+>; RT 2.70 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H48N4O4
[M+H]<+>izračunato: 721.3748
[M+H]<+>izmereno: 721.3740
Primer 26: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(trifluorometoksi)fenil]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 23, s tim što se 2-metil-3-fenilpropanska kiselina u Koraku A zamenjuje sa 2-[4-(trifluorometoksi)fenil]sirćetnom kiselinom.
LC/MS (C44H41N4O5F3) 763 [M+H]<+>; RT 2.70 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H41N4O5F3
[M+H]<+>izračunato: 763.3102
[M+H]<+>izmereno: 763.3102
Primer 27: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; so trifluorosirćetne kiseline
Korak A: terc-butil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Proizvod iz Izrade 6ab (95 mg, 0.12 mmol) se rastvori u etanolu (5 mL) i u ovo se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se ostavlja da se meša u atmosferi vodonika u toku ca 6 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, eluirajući sa metanolom i ukoncentriše se in vacuo kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]<+>; RT 1.43 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; trifluorosirćetna kiselina acid salt
Proizvod iz Koraka A se rastvori u dihlorometanu (2 mL) i doda se trifluorosirćetna kiselina (0.1 mL). Posle mešanja u toku ca. 16 h na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i, azeotropiše sa toluenom (x3) da bi se dobio željeni proizvod, kao so trifluorosirćetne kiseline.
LC/MS (C36H38N4O3) 575 [M+H]<+>; RT 1.00 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C36H38N4O3
[M+H]<+>izračunato: 575.3017
[M+H]<+>izmereno: 575.2998
Primer 28: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku B Primera 29, s tim š to se jedinjenje iz Koraka A zamenjuje sa onim iz Primera 10, kao i cikloheksilacetaldehid sa piridin-2-karbaldehidom.
LC/MS (C41H41N5O3) 652 [M+H]<+>; RT 1.06 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H41N5O3
[M+H]<+>izračunato: 652.3282
[M+H]<+>izmereno: 652.3269
Primer 29: 3-[2-(2-cikloheksiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Koraka A Izrade 7ab (150 mg, 0.20 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) i, reakciona smeša se meša u toku ca 16 h. Smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa 1N vodenim natrijum hidroksidom, osuši (magnezijum sulfat) i kondenzuje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje na CombiFlash (4 g silike, dihlorometan do 10% metanol/dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod u vidu gume. LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]<+>; RT 1.2 (Postupak B)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-[2-(2-cikloheksiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka A (57.5 mg, 0.088 mmol) u THF-u (2 mL), koji je mešan, dodat je cikloheksilacetaldehid (13.4 mg, 0.11 mmol) i, zatim natrijum triacetoksiborohidrid (22.5 mg, 0.106 mmol) i, reakciona smeša je mešana u toku ca 16 h. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i, prečišćena na CombiFlash (4 g silike, dihlorometan do 3% metanol/dihlorometan) da bi se dobio željeni proizvod u vidu gume.
LC/MS (C50H56N4O3) 761 [M+H]<+>; RT 1.37 (Postupak B)
Korak C: 3-[2-(2-cikloheksiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1Hizoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka B (13 mg, 0.019 mmol) u dihlorometanu (2 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se bor trihlorid (2M rastvor u dihlorometanu; 0.1 mL, 0.2 mmol). Posle 5h, reakcija se ugasi dodatkom metanola i, ukoncentriše se in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C43H50N4O3) 671 [M+H]<+>; RT 1.16 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H50N4O3
[M+H]<+>izračunato: 671.3956
[M+H]<+>izmereno: 671.3955
Primer 30: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku B Primera 29, s tim š to se jedinjenje iz Koraka A zamenjuje sa onim iz Primera 10, kao i cikloheksilacetaldehid sa 3-fenilpropanalom.
LC/MS (C44H46N4O3) 679 [M+H]<+>; RT 1.16 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H46N4O3
[M+H]<+>izračunato: 679.3643
[M+H]<+>izmereno: 679.3612
Primer 31: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 7ab (50 mg, 0.07 mmol) u dihlorometanu (3 ml) se doda trietilamin (29.2 µL, 0.21 mmol) i HATU (27 mg, 0.07 mmol), a zatim 2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]sirćetna kiselina (14.46 mg, 0.07 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (silika; dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu, gradijent) ) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C51H47N7O4S) 854 [M+H]<+>; RT 2.77 (Postupak A)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka A (1 eq, 46 mg) u dihlorometanu (5 ml) se ohladi na 0°C i u ovo se doda bor trihlorid (1M u dihlorometanu, 100 µL). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine tokom ca 16 h i, zatim se ugasi sa metanolom i podeli između dihlorometana i vode. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (silika; dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu, gradijent) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C44H41N7O4S) 764 [M+H]<+>; RT 2.44 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H41N7O4S
[M+H]<+>izračunato: 764.3014
[M+H]<+>izmereno: 764.2994
Primer 32: 3-[2-(3-cikloheksilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-[2-(3-cikloheksilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 7ab (52 mg, 0.066 mmol) u THF-u (3 mL) se doda DIPEA (37 µL, 0.21 mmol) i HBTU (27 mg, 0.07 mmol) zatim, 3-cikloheksilpropionska kiselina (18 µL, 0.10 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h.
Reakciona smeša se podeli između vode i etil acetata, razdvoji i, organska faza se osuši (magnezijum sulfat) i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući uz gradijent izo-heksan do etil acetat obezbeđuje proizvod u vidu gume.
LC/MS (C51H56N4O4) 789 [M+H|<+>; RT 3.00 (Postupak A)
Korak B: 3-[2-(3-cikloheksilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka A (50 mg, 0.06 mmol) u etanolu (10 mL) se doda u Pd/C (katalitička) i, mešavina se mućka u atmosferi vodonika tokom ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, eluirajući sa metanolom i, zatim se ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na koloni silike, eluirajući uz gradijent dihlorometana do 5% metanol/ dihlorometan kako bi se dobio proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C44H50N4O4) 699 [M+H]<+>; RT 2.76 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H50N4O4
[M+H]<+>izračunato: 699.3905
[M+H]<+>izmereno: 699.3926
Primer 33: 3-{2-benzil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku B Primera 29, uz zamenjivanje jedinjenja iz Koraka A sa jedinjenjem iz Primera 10, kao i cikloheksilacetaldehida sa benzaldehidom.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]<+>; RT 1.11 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O3
[M+H]<+>izračunato: 651.3330
[M+H]<+>izmereno: 651.3300
Primer 34: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-propanoil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa propanoil hloridom.
LC/MS (C39H42N4O4) 631 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C39H42N4O4
[M+H]<+>izračunato: 631.3279
[M+H]<+>izmereno: 631.3252
Primer 35: 3-{2-benzoil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa benzoil hloridom.
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O4
[M+H]<+>izračunato: 679.3279
[M+H]<+>izmereno: 679.3331
Primer 36: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab.
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]<+>; RT 1.32 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H44N4O4
[M+H]<+>izračunato: 693.3435
[M+H]<+>izmereno: 693.3447
Primer 37: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa 3-fenilpropanoil hloridom.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]<+>; RT 1.36 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 707.3592
[M+H]<+>izmereno: 707.3557
Primer 38: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-fenilmetansulfonil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se 2-fenilacetil hlorid u Koraku A zamenjuje sa fenilmetansulfonil hloridom.
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]<+>; RT 1.15 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6S
[M+H]<+>izračunato: 800.3476
[M+H]<+>izmereno: 800.3487
Primer 39: 3-[2-(benzensulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa benzensulfonil hloridom.
LC/MS (C42H42N4O5S) 715 [M+H]<+>; RT 1.37 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O5S
[M+H]<+>izračunato: 715.2949
[M+H]<+>izmereno: 715.2937
Primer 40: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-fenilmetansulfonil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenilmetansulfonil hloridom.
LC/MS (C43H44N4O5S) 729 [M+H]<+>; RT 1.37 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H44N4O5S
[M+H]<+>izračunato: 729.3105
[M+H]<+>izmereno: 729.3135
Primer 41: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(naftalen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa naftalen-2-sulfonil hloridom.
LC/MS (C46H44N4O5S) 765 [M+H]<+>; RT 1.44 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H44N4O5S
[M+H]<+>izračunato: 765.3105
[M+H]<+>izmereno: 765.3140
Primer 42: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 7aa (40 mg, 0.05 mmol) u DMF-u (2 mL) se doda trietilamin (28 µL, 0.2 mmol) i HBTU (19 mg, 0.05 mmol) i zatim, hidrohlorid 2-(piridin-3-il)sirćetne kiseline (9.4 mg, 0.05 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine u toku 1 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i koristi se direktno u sledećem koraku.
LC/MS (C53H54N6O5) bez jonizacije; RT 1.20 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Proizvod iz Koraka A (25 mg, 0.03 mmol) se rastvori u dihlorometanu (2 mL) i ohladi se na 0°C. U ovo se doda bor trihlorid (1M; 0.15 mL, 0.15 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 2 h. Reakciona smeša se izruči na led/vodu i ekstrahuje se sa dihlorometanom. Organski ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (4 g silike; dihlorometan do 5% metanol/ dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C46H48N6O5) 765 [M+H]<+>; RT 0.95 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H48N6O5
[M+2H]<2+>izračunato: 383.1916
[M+2H]<2+>izmereno: 383.1952
Primer 43: terc-butil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Procedura je opisana u Koracima A i B Primera 44.
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]<+>; RT 1.47 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N4O5
[M+H]<+>izračunato: 723.3541
[M+H)<+>izmereno: 723.3546
Primer 44: N-(4-hidroksifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: terc-butil 5-(1-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Mešavina THF-a (20 mL) i vode (8 mL) se degasira višestrukim ciklusima evakuacije / puštanja azota i propuštanjem gasa azota.4 mL ove mešavine se, putem šprica doda u smešu bornog estra iz Izrade 4f (117 mg, 0.28 mmol), bromida iz Izrade 1f (169 mg, 0.36 mmol) i cezijum karbonata (182 mg, 0.56 mmol). Tokom sledećih 3 minuta, kroz mešavinu se propušta azot. Dodaje se bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II) (10 mg, 5 mol%) i, reakciona smeša se odmah zatim greje na 95°C u mikrotalasnom reaktoru u toku 30 min.
Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom (30 mL) i sekvenciono ispere sa vodom (2 x 30 mL) i zasićenim NaCl (aq) (1 x 50 mL), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom (Combiflash, 12g silika, eluirajući sa gradijentom 0 do 100% etil acetat u heksanu) kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C52H52N4O5) 813 [M+H]<+>; RT 1.66 (Postupak B)
Korak B: terc-butil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka A (94 mg, 0.12 mmol) u etanolu (5 mL) je hidrogenizovan preko 10% Pd/C katalizatora u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Mešavina je filtrirana kroz celit, eluirajući sa etanolom i, ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu (CombiFlash Rf, 4g SiO2silika kolona) eluirajući with 0 do 100% etil acetata u heksanu obezbeđuje proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]<+>; RT 1.47 (Postupak B)
Korak C: N-(4-hidroksifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka B (40 mg, 0.055 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (4 mL) pod azotom, doda se trifluorosirćetna kiselina (180 uL, 2.33 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku ca 16 h. Mešavina se razblaži sa dihlorometanom (25 mL) i sekvenciono ispere sa 1M rastvorom NaOH (aq) (20 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (aq) (20 mL). Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na silika gelu (CombiFlash Rf, 4g, SilaSep kolona) eluirajući sa 0 do 15% metanola u dihlorometanu kako se dobija staklasta čvrsta masa. Trituracija sa dietil etrom i uparavanje obezbeđuju željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C40H38N4O3) 623 [M+H]<+>; RT 1.08 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H38N4O3
[M+H]<+>izračunato: 623.3017
[M+H]<+>izmereno: 623.3028
Primer 45: fenil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 8, pri čemu se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorid sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C42H40N4O5) 681 [M+H]<+>; RT 1.36 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H40N4OS
[M+H]<+>izračunato: 681.3071
[M+H]<+>izmereno: 681.3057
Primer 46: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 8, pri čemu se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]<+>; RT 1.41 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 695.3228
[M+H]<+>izmereno: 695.3193
Primer 47: terc-butil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: terc-butil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je opisana za Korak A Izrade 6ab.
LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]<+>; RT 1.62 (Postupak B)
Korak B: terc-butil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka A (50 mg, 0.07 mmol) u etanolu (5 mL) se doda u Pd/C (katalitička) i, mešavina se mućka u atmosferi vodonika tokom ca 16 h.
Mešavina se filtrira kroz celit, eluirajući sa metanolom i, zatim se ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na koloni silike, eluirajući uz gradijent dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]<+>; RT 1.42 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H46N4O5
[M+H]<+>izračunato: 675.3541
[M+H]<+>izmereno: 675.3571
Primer 48: N-terc-butil-6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A Primera 8, pri čemu se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid sa 2-izocijanato-2-metilpropanom.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H47N5O4
[M+H]<+>izračunato: 674.3701
[M+H]<+>izmereno: 674.3706
Primer 49: 3-{2-[2-(4-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-Hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-{2-[2-(4-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A Primera 8, pri čemu se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorid sa 2-(4-hlorofenoksi)acetil hloridom.
LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]<+>; RT 1.56 (Postupak B)
Korak B: 3-{2-[2-(4-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Koraku B Primera 42, pri čemu se proizvod iz Koraka A Primera 42 zamenjuje sa proizvodom iz Koraka A Primera 49.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]<+>; RT 1.37 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H41N4O5Cl
[M+H]<+>izračunato: 729.2838
[M+H]<+>izmereno: 729.2809
Primer 50: 3-{2-[2-(3-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 49, uz zamenjivanje 2-(4-hlorofenoksi)acetil hlorida u Koraku A sa 2-(3-hlorofenoksi)acetil hloridom.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]<+>; RT 1.37 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H41N4O5Cl
[M+H]<+>izračunato: 729.2838
[M+H]<+>izmereno: 729.2871
Primer 51: N-(4-hidroksifenil)-3-{2-[2-(4-metoksifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H44N4O5
[M+H]<+>izračunato: 709.3392
[M+H]<+>izmereno: 709.3382
Primer 52: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Postupak je opisan u Koraku A Primera 8, vrši se zamena proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 7ab i, zamena 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 2-fenoksiacetil hloridom.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 695.3228
[M+H]<+>izmereno: 695.3252
Primer 53: 3-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 24, osim što se proizvod iz Primera 10 zamenjuje sa proizvodom iz Primera 27 i, što se 3-(4-hlorofenil)-2-metilpropanska kiselina zamenjuje sa 2-(4-cijanofenil)sirćetnom kiselinom.
LC/MS (C45H43N5O4) 718 [M+H]<+>; RT 1.29
Primer 54: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(4-metilfenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C45H45N4O4) 707 [M+H]<+>; RT 2.65 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 707.3592
[M+H]<+>izmereno: 707.3556
Primer 55: 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Korak A: terc-butil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A Izrade 7ab (400 mg, 0.53 mmol) u etanolu (10 mL) se doda 10% Pd/C (katalitička) i, mešavina se meša u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, prečisti flash hromatografijom na koloni silike kako se dobija proizvod u vidu staklaste čvrste mase.
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]<+>; RT 1.41 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; trifluorosirćetna kiselina acid salt
U rastvor proizvoda iz Koraka A (300 mg) u dihlorometanu (5 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (u višku) i, mešavina se ostavlja da se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i, izvrši se trituracija sa etrom kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]<+>; RT 1.01 (Postupak B)
Korak C: 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karbonil hlorid
U rastvor proizvoda iz Koraka B (100 mg, 0.15 mmol) u dihlorometanu (2 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se DIPEA (61 uL, 0.37 mmol) a zatim, deo po deo, trifozgen (44 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine i, meša se u toku 1 h, zatim podeli između dihlorometana i 1M vodene HCl. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo kako se dobija proizvod u vidu smeše trihlorometil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilata i 5-{1-[(4-hidroksifenil) (metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1Hizoindol-2-karbonil hlorida, koji se u sledećem koraku direktno koristi, bez dodatnog prečišćavanja.
LC/MS (C37H35Cl3N4O5) 721 [M+H]<+>; RT 1.44, (C36H35ClN4O4) 623 [M+H]<+>; RT 1.32 (Postupak B)
Korak D: 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka C (50 mg, 0.07 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se doda metilamin (2M u THF-u; 346 uL, 0.69 mmol) i DIPEA (61 uL, 0.31 mmol) i, mešavina se meša tokom ca 16 h. Rastvarač se ukloni in vacuo i, ostatak podeli između etil acetata i vode, organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i, rastvarač ukloni in vacuo. Ostatak se rastvori u 1,4-dioksanu (2 mL) i, u vidu kapi, doda se 1M vodeni rastvor NaOH (5 mL). Posle 1 h, mešavina se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1M vodenom HCl i, ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje na CombiFlash (4 g silike, dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod u čvrstom obliku.
LC/MS (C37H39N5O4) 618 [M+H]-1; RT 2.27 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H39N5O4
[M+H]<+>izračunato: 618.3075
[M+H]<+>izmereno: 618.3069
Primer 56: 3-[2-(etansulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A i Koraku B Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa etansulfonil hloridom.
LC/MS (C38H42N4O5S) 667 [M+H]<+>; RT 1.27 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H42N4O5S
[M+H]<+>izračunato: 667.2949
[M+H]<+>izmereno: 667.2935
Primer 57: 3-{2-etil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C38H42N4O3) 603 [M+H]<+>; RT 1.05 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H42N4O3
[M+H]<+>izračunato: 603.3330
[M+H]<+>izmereno: 603.3270
Primer 58: 4-aminofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 4-nitrofenil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](meti/)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Izrade 7ab (43 mg, 0.07 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se doda 4-nitrofenil hloroformijat (18 mg, 0.09 mmol) i, ostavlja se da se meša na temperaturi sredine ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa IN HCl, NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo, zatim se dalje koristi računajući kvantitativne izmene.
LC/MS (C50H47N5O7) 830 [M+H]<+>; RT 1.58 (Postupak B)
Korak B: 4-aminofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (54 mg, 0.07 mmol) u etanolu (10 mL) se doda 10% Pd/C (katalitički) i, mešavina se meša u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i ukoncentriše pod sniženim pritiskom.
LC/MS (C43H43N5O5) 708 [M-H]-; RT 1.26 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H43N5O5
[M+H]<+>izračunato: 710.3337
[M+H]<+>izmereno: 710.3302
Primer 59: 4-acetamidofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil] -5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Rastvori se 4-aminofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat [Primer 58] (23 mg, 0.03 mmol) u dihlorometanu (5 mL) i zatim se doda DIPEA (0.17 mL, 1 mmol) i, ohladi se na 0°C. Doda se acetil hlorid (3 µL, 0.04 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku ca 16 h na temperaturi sredine. Doda se amonijum u metanolu (7 N; 1 mL) i, dobijena mešavina se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3i sa slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Proizvod se prečišćava na FlashChrom (24 g silike, dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan).
LC/MS (C45H45N5O6) 752 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H45N5O6
[M+H]<+>izračunato: 752.3443
[M+H]<+>izmereno: 752.3461
Primer 60: 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A i Koraku B Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zameni sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil izocijanatom.
LC/MS (C42H41N5O4) 680 [M+H]<+>; RT 1.29 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 680.3231
[M+H]<+>izmereno: 680.3225
Primer 61: N-benzil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A i Koraku B Primera 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa u Koraku A zameni sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa benzil izocijanatom.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]<+>; RT 1.28 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H43N5O4
[M+H]<+>izračunato: 694.3388
[M+H]<+>izmereno: 694.3392
Primer 62: benzil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 10 (53 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se ohladi na 0°C i u ovo se doda N,N-diizopropiletilamin (0.18 mmol) i benzil hloroformijat (14.7 mg, 0.09 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 15 min, zatim razblaži sa dihlorometanom i sukcesivno ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; gradijent dihlorometan do 5 % metanol u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]<+>; RT 1.40 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 695.3228
[M+H]<+>izmereno: 695.3241
Primer 63: fenil 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7bb, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C40H38N4O5) 655 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H38N4O5
[M+H]<+>izračunato: 655.2915
[M+H]<+>izmereno: 655.2897
Primer 64: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Korak A: 4-nitrofenil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil karbonat
U rastvor 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetanola (148 mg, 1 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (261 µL, 1.5 mmol) u DCM (10 mL) doda se 4-nitrofenil hloroformijat (202 mg, 1 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine. Posle ukoncentrisavanja in vacuo, prečišćavanja flash hromatografijom na koloni (silika; etil acetat) dobija se željeni materijal.
LC/MS (C15H11N3O5) 314 [M+H]<+>; RT 1.19 (Postupak B)
Korak B: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Primera 10 (10 mg, 0.02 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) se doda N,N-diizopropiletilamin (11 µL, 0.06 mmol) a zatim i proizvod iz Koraka A (6 mg, 0.02 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Posle ovog vremena, doda se još N,N-diizopropiletilamina (11 µL, 0.06 mmol) i proizvoda iz Koraka A (6 mg, 0.02 mmol) kako bi se postigla potpuna konverzija. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (silika; gradijent izo-heksan do etil acetat) posle kog sledi uparavanje i trituracija sa dietil etrom obezbeđuju željeni proizvod.
LC/MS (C44H42N6O5) 735 [M+H]<+>; RT 2.48 (Postupak A)
Primer 65: 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa 1-(4-izocijanatofenil)-4-metilpiperazinom.
LC/MS (C47H51N7O4) 776 [M-H]-; RT 2.18 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N7O4
[M+2H]<2+>izračunato: 389.7074
[M+2H]<2+>izmereno: 389.7107
Primer 66: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpirolidin-1-karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: 3-fenilpirolidin-1-karbonil hlorid
Rastvor 3-fenilpirolidin hidrohlorida (50 mg, 0.27 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.14 mL, 0.81 mmol) u dihlorometanu (2 ml) se ohladi na 0°C. U njega se doda trifozgen (81 mg, 0.27 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine. Reakciona smeša se onda razblaži sa vodom i proizvod ekstrahuje u dihlorometan, osuši preko magnezijum sulfata i prečisti flash hromatografijom na koloni (silika; gradijent izo-heksan do 10% etil acetata u izoheksanu) kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C11H12NOCl) 210 [M+H]<+>; RT 2.56 (Postupak A)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpirolidin-1-karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorid sa kiselim hloridom dobijenim u Koraku A Primera 66.
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]<+>; RT 2.68 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N5O4
[M+H]<+>izračunato: 734.3701
[M+H]<+>izmereno: 734.3673
Primer 67: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpirolidin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A Primera 11, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Primera 27, kao i propionil hlorid sa kiselim hloridom dobijenim u Koraku A Primera 66.
LC/MS (C47H49N5O4) 748 [M+H]<+>; RT 2.71 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H49N5O4
[M+H]<+>izračunato: 748.3857
[M+H]<+>izmereno: 748.3815
Primer 68: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 8, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i 2-fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C41H40N4O5) 669 [M+H]<+>; RT 1.35 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H40N4O5
[M+H]<+>izračunato: 669.3071
[M+H]<+>izmereno: 669.3045
Primer 69: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid dihidrohlorid
Proizvod iz Koraka A Izrade 6aa (549 mg, 0.65 mmol) se rastvori u metanolu (5 mL), zatim se doda rastvor HCl u dioksanu (4 M; 10 mL) i, mešavina se ostavlja da se meša u toku ca 16 h. Doda se etar što dovodi do precipitacije čvrste materije, koja se sakupi filtriranjem i ispere sa etrom kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C47H51N5O4) 750[M+H]<+>; RT 1.09 (Postupak B)
Korak B: fenil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Proizvod iz Koraka A (100 mg, 0.12 mmol) se rastvori u dihlorometanu (5 mL) i u to se doda DIPEA (174 uL, 1 mmol) pa se rastvor ohladi na 0°C. Doda se fenil hloroformijat (18 uL, 0.14 mmol) i, mešavina se meša u toku 30 minuta pre nego što se razblaži sa dihlorometanom, ispira se sekvenciono sa 1M NaOH i slanim rastvorom, zatim suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja in vacuo, a ostatak stavi u dihlorometan i prečisti se na CombiFlash (12 g silike; dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan) kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C54H55N5O6) 870[M+H]<+>; RT 1.45 (Postupak B)
Korak C: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
Rastvor proizvoda iz Koraka B (96.6 mg, 0.11 mmol) u etanolu (5 mL) se doda katalitičkoj količini 10% Pd/C i, mešavina se mućka u atmosferi gasa vodonika tokom ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit i upari, dok se ostatak rastvori u minimalnoj količini izopropil alkohola. U dobijeni rastvor se doda etarska HCl (1M, 0.5 mL), zatim etar i, proizvod u čvrstom stanju se sakupi vakuumskom filtracijom.
LC/MS (C47H49N5O6) 780 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H49N5O6
[M+H]<+>izračunato: 780.3756
[M+H]<+>izmereno: 780.3791
Primer 70: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa.
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Primer 71: 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida sa fenil izocijanatom.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H43N5O4
[M+H]<+>izračunato: 694.3388
[M+H]<+>izmereno: 694.3356
Primer 72: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H44N4O3
[M+H]<+>izračunato: 665.3486
[M+H]<+>izmereno: 665.3477
Primer 73: N-benzil-6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida sa benzil izocijanatom.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]<+>; RT 1.3 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 708.3544
[M+H]<+>izmereno: 708.3556
Primer 74: 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Korak A: 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil hlorid
Rastvor proizvoda iz Izrade 6ab (50 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se ohladi na 0°C i u ovo se doda N,N-diizopropiletilamin (0.3 mmol) i potom trifozgen (22.3 mg, 0.08 mmol) i, mešavina se ostavlja da se meša na temperaturi sredine tokom 1 h. Reakciona smeša se podeli između dihlorometana i 1M vodene HCl i, organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata. Nakon ukoncentrisavanja in vacuo, materijal se direktno koristi u sledećem koraku računajući kvantitativnu izmenu.
LC/MS (C44H43N4O4Cl) 727 [M+H]<+>; RT 1.54 (Postupak B)
Korak B: 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A (62 mg, 0.08 mmol) u acetonitrilu (5 mL) se dodaju N,Ndiizopropiletilamin (0.40 mmol) i N-metilanilin (80.4 mg, 0.75 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i sukcesivno ispere sa vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom na koloni (4 g silike; dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu) se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]<+>; RT 1.56 (Postupak B)
Korak C: 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku B (60 mg, 0.08 mmol) u etanolu (5 mL) se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se mućka u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, zatim eluira sa metanolom i, rastvarač se ukloni in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom na koloni (4 g silike; dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu) se dobija željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]<+>, RT 1.35 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 708.3544
[M+H]<+>izmereno: 708.3543
Primer 75: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-cabonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb.
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]<+>; RT 1.27 (Postupak B)
Primer 76: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)carbamoi]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorida sa terc-butil izocijanatom.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]<+>; RT 1.29 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 660.3544
[M+H]<+>izmereno: 660.3529
Primer 77: 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida sa fenil izocijanatom.
LC/MS (C47H50N6O5) 779 [M+H]<+>; RT 1.12
Primer 78: N-benzil-6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida sa benzil izocijanatom.
LC/MS (C48H52N6O5) 793 [M+H]<+>; RT 1.12
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H52N6O5
[M+H]<+>izračunato: 793.4072
[M+H]<+>izmereno: 793.4067
Primer 79: 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje N-metilanilina u Koraku B sa N-benzilmetilaminom.
LC/MS (C38H41N5O4) 632 [M+H]<+>; RT 1.16 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 632.3231
[M+H]<+>izmereno: 632.3232
Primer 80: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3-R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 7bb (50 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (2 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se DIPEA (28 uL, 0.16 mmol) i fenilacetil hlorid (13 uL, 0.10 mmol). Posle mešanja od 10 min, reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, sekvenciono ispere sa 1M vodenim NaOH i slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se prečišćava na CombiFlash (4 g silike, dihlorometan do 3% metanol/dihlorometan) kako se dobija proizvod.
LC/MS (C48H46N4O4) 743 [M+H]<+>; RT 1.47 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksipheitil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka A (59 mg, 0.08 mmol) u etanolu se doda u 10% Pd/C (katalitički) i, mešavina se mućka na temperaturi sredine u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Filtracijom kroz celit, uparavanjem rastvarača pod vakuumom i prečišćavanjem na CombiFlash (4 g silike, dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan) dobija se željeni proizvod.
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H40N4O4
[M+H]<+>izračunato: 653.3122
[M+H]<+>izmereno: 653.3137
Primer 81: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 74, s tim š to se proizvod iz Izrade 6ab u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i N-metil anilin u Koraku B sa N-tercbutilmetilaminom.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]<+>; RT 1.38 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H47N5O4
[M+H]<+>izračunato: 674.3701
[M+H]<+>izmereno: 674.3720
Primer 82: 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 74, s tim š to se proizvod iz Izrade 6ab zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H43N5O4
[M+H]<+>izračunato: 694.3388
[M+H]<+>izmereno: 694.3395
Primer 83: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilazetidin-1-karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 74, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i N-metilanilin sa 3-fenilazetidin hidrohloridom.
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]<+>; RT 2.62 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 720.3544
[M+H]<+>izmereno: 720.3536
Primer 84: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-[7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilazetidin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 74, s tim š to se proizvod iz Izrade 7aa zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i N-metilanilin sa 3-fenilazetidin hidrohloridom.
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]<+>; RT 2.66 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N5O4
[M+H]<+>izračunato: 734.3701
[M+H]<+>izmereno: 734.3668
Primer 85: N-benzil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Korak A: N-benzil-5-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroidolizin-3-il)-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A i Koraku B Primera 74, s tim što se proizvod iz Izrade 6ab u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i N-metilanilin u Koraku B sa N-benzilmetilaminom.
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]<+>; RT 1.55 (Postupak B)
Korak B: N-benzil-5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Proizvod iz Koraka A (46 mg, 0.06 mmol) se rastvori u dihlorometanu (5 mL) i ohladi se na 0°C. U ovo se, kap po kap, doda bor trihlorid (1M u dihlorometanu; 0.18 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 h, zatim se ugasi dodavanjem metanola (5 mL) i ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se podeli između etil acetata i vode, a organski ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom na koloni (4 g silike, dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu) se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]<+>, RT 1.36 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 708.3544
[M+H]<+>izmereno: 708.3542
Primer 86: 3-{2-[2-(2-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-{2-[2-(2-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil-2,3d-dihidro-1H-izoindol-5il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A Primera 11, pri čemu se zamenjuje proizvod iz Izrade 7aa sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i propionil hlorid sa 2-(2-hlorofenoksi)acetil hloridom. LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]<+>; RT 1.53 (Postupak B)
Korak B: 3-{2-[2-(2-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Koraku B Primera 85, pri čemu se zamenjuje proizvod iz Koraka A Primera 85 sa proizvodom iz Koraka A Primera 86.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]<+>; RT 1.35 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H41N4O5Cl
[M+H]<+>izračunato: 729.2838
[M+H]<+>izmereno: 729.2820
Primer 87: N-(4-hidroksiplienil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(fenilamino)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 23, uz zamenjivanje 2-metil-3-fenilpropanske kiseline u Koraku A sa 2-(fenilamino)sirćetnom kiselinom.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]<+>, RT 2.58 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H43N5O4
[M+H]<+>izračunato: 694.3388
[M+H]<+>izmereno: 694.3357
Primer 88: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
Procedura je opisana za Primer 69, pri čemu se jedinjenje iz Izrade 6aa zamenjuje sa jedinjenjem iz Izrade 6ba.
LC/MS (C45H47N5O6) 754 [M+H]<+>; RT 1.17 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H47N5O6
[M+H]<+>izračunato: 754.3599
[M+H]<+>izmereno: 754.3598
Primer 89: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa sa proizvodom iz Izrade 6aa.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O5
[M+H]<+>izračunato: 752.3806
[M+H]<+>izmereno: 752.3797
Primer 90: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[(2S)-2-fenilpropanoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 23, pri čemu se proizvod iz 7ab zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-metil-3-fenilpropanska kiselina u Koraku A sa (2S)-2-fenilpropanskom kiselinom.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]<+>; RT 2.65 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 707.3592
[M+H]<+>izmereno: 707.3589
Primer 91: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-17-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-1(2R)-2-fenilpropanoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 23, pri čemu se proizvod iz 7ab zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-metil-3-fenilpropanska kiselina u Koraku A sa (2R)-2-fenilpropanskom kiselinom.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]<+>; RT 2.66 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 707.3592
[M+H]<+>izmereno: 707.3589
Primer 92: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-16-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[(fenilkarbamoil)metil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrabidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 8, uz zamenu proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 7ab, kao i 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 2-hloro-N-fenilacetamidom.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]<+>, RT 1.18 (Postupak B)
Primer 93: benzil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 62, uz zamenu proizvoda iz Primera 10 sa proizvodom iz Primera 27.
LC/MS (C44H44N4O5) 709 [M+H]<+>; RT 1.41 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H44N4O5
[M+H]<+>izračunato: 709.3384
[M+H]<+>izmereno: 709.3387
Primer 94: benzil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
U rastvor proizvoda iz Koraka A Izrade 6aa (43 mg, 0.065 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (0.4 mL) i, smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h. Rastvarač se uklanja in vacuo kako bi se dobio željeni proizvod, koji se u sledećem koraku direktno koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]<+>; RT 0.87 (Postupak B)
Korak B: benzil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Proizvod iz Koraka A (43 mg, 0.06 mmol) se rastvori u dihlorometanu (2 mL) i ohladi na 0°C. U ovo se doda trietilamin (42 uL, 0.3 mmol) a zatim i benzil hloroformijat (9 uL) i, mešavina se meša u toku 15 minuta. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i sekvenciono ispere sa 1M vodenim NaOH i slanim rastvorom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu i, ostatak stavi u metanol. U metanolni rastvor se doda 1M vodeni NaOH i, smeša se greje u toku 2 sata na 50°C. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo, podeli između etil acetata i slanog rastvora i, organske faze se osuše preko magnezijum sulfata. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na koloni silike (4 g), eluirajući uz gradijent dihlorometan do 5% metanol/ dihlorometan.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 794.3912
[M+H]<+>izmereno: 794.3908
Primer 95: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboni]-2-(2-fenilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je, kao što je opisana za Primer 23, uz zamenjivanje proizvoda iz 7ab sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 2-metil-3-fenilpropanske kiseline u Koraku A sa 1-fenilciklopropan-1-karboksilnom kiselinom.
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]<+>; RT 2.72 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H48N4O4
[M+H]<+>izračunato: 721.3748
[M+H]<+>izmereno: 721.3740
Primer 96: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: etil 2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetat
U ključajući sud se doda etil 2-(4-bromofenil)acetat (317 mg, 1.3 mmol), 2-(morfolin-4-il)etan-1-amin (257 µL, 1.96 mmol), tribazni kalijum fosfat (386 mg, 1.82 mmol) i (2-bifenil)diterc-butilfosfin (0.1 mol%), a zatim toluen (6 mL). Reakciona smeša se pomoću azota degasira pa se doda bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (0.05 mol%). Reakciona smeša se onda greje na 100°C pod azotom u toku ca 6 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i stavi na kolonu radi prečišćavanja na silici uz gradijent izo-heksan do etil acetat.
LC/MS (C16H24N2O3) 293 [M+H]<+>; RT 1.74 (Postupak A)
Korak B: natrijum 2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetat
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A (61 mg, 0.21 mmol) u metanolu (5 ml), doda se 2M NaOH (21 µL, 0.42 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h. Reakciona smeša se onda filtrira kroz sloj pamučne vune i ukoncentriše in vacuo, zatim trituriše sa etrom, filtrira i rastvarači se uklone in vacuo.
LC/MS (C14H20N2O3) 265 [M+H]<+>; RT 0.50 (Postupak A)
Korak C: N-[4-(benziloksi)fenil]N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 6ab (40 mg, 0.05 mmol) u dihlorometanu (3 ml) se doda N,N-diizopropiletilamin (20 µL, 0.15 mmol) i HBTU (20 mg, 0.5 mmol), a zatim i natrijumova so iz Koraka B (23 mg, 0.8 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (silika; dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu) i zatim, trituracija sa etrom obezbeđuje željeni proizvod u vidu kremastog praška.
LC/MS (C57H62N6O5) 911 [M+H]<+>; RT 2.51 (Postupak A)
Korak D: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka C (68 mg, 0.07 mmol) u etanolu (5 mL) se doda u 10% Pd/C (katalitički) i, mešavina se mućka na temperaturi sredine u atmosferi vodonika tokom ca 16 h. Filtracija kroz celit, uparavanje rastvarača pod vakuumom i, prečišćavanje na CombiFlash (4 g silika, dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C50H56N6O5) 819 [M-H]-; RT 2.21 (Postupak A)
Primer 97: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetranidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 96, s tim što se 2-(morfolin-4-il)etan-1-amin u Koraku A zamenjuje sa 1-metilpiperazinom.
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]<+>; RT 2.20 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H54N6O4
[M+H]<+>izračunato: 791.4279
[M+H]<+>izmereno: 791.4268
Primer 98: 4-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
Procedura je opisana za Primer 99, s tim š to se 3-metilfenol u Koraku B zamenjuje sa 4-metilfenolom.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Primer 99: 3-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinalin-2-karboksilat
Korak A: 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahdroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrohohinolin-2-karbonil hlorid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 6aa (150 mg, 0.17 mmol) u dihlorometanu (5 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se DIPEA (89 uL, 0.51 mmol) i zatim, deo po deo, doda se trifozgen (52 mg, 0.17 mmol). Posle mešanja od 1 h, reakciona smeša se podeli između dihlorometana i 1M vodene HCl i, faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše kako se dobija smeša trihlorometil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilata i 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil hlorida, koja se u sledećem koraku upotrebljava direktno, bez dodatnog prečišćavanja i računajući kvantitativne promene.
Korak B: 3-metilfenil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Koraka A (30 mg) u acetonitrilu (5 ml) se doda kalijum karbonat (17 mg, 0.123 mmol) i 3-metilfenol (13 uL, 0.123 mmol) i, mešavina se greje na 65°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži u etil acetatu i ispere sa slanim rastvorom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se stavi u dihlorometan, stavi na izolut i prečisti na CombiFlash (4 g silika, dihlorometan do 5% metanol/dihlorometan).
Korak C: 3-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroidolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolinl-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka B (30 mg, 0.03 mmol) u etanolu se doda u 10% Pd/C (katalitički) i, mešavina se mućka u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Filtracija kroz celit, uparavanje i prečišćavanje na CombiFlash (4 g silika, dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod. Odgovarajuće frakcije se spoje i ukoncentrišu kako bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 794.3912
[M+H]<+>izmereno: 794.3925
Primer 100: 2-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je opisana za Primer 99, pri čemu se 3-metilfenol u Koraku B zamenjuje sa 2-metilfenolom.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 794.3912
[M+H]<+>izmereno: 794.3877
Primer 101: N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[2-(4-metoksifenil)acetil]-6-[(3-R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 683.3235
[M+H]<+>izmereno: 683.3213
Primer 102: 5-{2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksainid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H39FN4O4
[M+H]<+>izračunato: 671,3035
[M+H]<+>izmereno: 671.3039
Primer 103: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-16-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H40N4O5
[M+H]<+>izračunato: 669.3079
[M+H]<+>izmereno: 669.3084
Primer 104: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenoksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 683.3235
[M+H]<+>izmereno: 683.3210
Primer 105: 4-hlorofenil 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H37ClN4O5
[M+H]<+>izračunato: 689.2532
[M+H]<+>izmereno: 689.2539
Primer 106: 4-fluorofenil 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-6-1(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H37FN4O5
[M+H]<+>izračunato: 673.2828
[M+H]<+>izmereno: 673.2832
Primer 107: 4-metilfenil 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H40N4O5
[M+H]<+>izračunato: 669.3079
[M+H]<+>izmereno: 669.3065
Primer 108: 3-{2-[2-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Procedura je kao u Primeru 96, uz zamenjivanje 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina u Koraku A sa (2-aminoetil)dimetilaminom.
LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; RT 2.20 (Postupak A)
Primer 109: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(1-fenilciklopropankarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(1-fenilciklopropankarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 6ab (43 mg, 0.06 mmol) u dihlorometanu (5 ml) se doda Hunigova baza (32 µL, 0.18 mmol) i HBTU (23 mg, 0.06 mmol), a onda i 1-fenilciklopropan-1-karboksilna kiselina (9 mg, 0.06 mmol) i, meša se na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, a zatim sa 1M vodenom HCl i onda sa slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i stavi na kolonu radi prečišćavanja uz etil acetat da bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C53H52N4O4) 809 [M+H]<+>, RT 2.92 (Postupak A)
Korak B: N-(4-hidroksifenil}-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(1-fenilciklopropankarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka A (47.6 mg, 0.06 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 ml) se ohladi na 0°C i u njega se doda bor trihlorid (1M in DCM, 120 µL, 0.12 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakcija se ugasi sa metanolom (5 mL) i, reakciona smeša razblaži sa dihlorometanom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni uz gradijent dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu, a zatim, izvodi se trituracija sa etrom i sušenje in vacuo.
LC/MS (C46H46N4O4) 719 [M+H]<+>; RT 2.65 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 719.3592
[M+H]<+>izmereno: 719.3556
Primer 110: N-etil-5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C36H39N5O4
[M+H]<+>izračunato: 606.3082
[M+H]<+>izmereno: 606.3078
Primer 111: N-benzil-5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 668.3239
[M+H]<+>izmereno: 668.3203
Primer 112: 5-{2-acetil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C35H36N4O4
[M+H]<+>izračunato: 577.2817
[M+H]<+>izmereno: 577.2782
Primer 113: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-(4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: 2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}sirćetna kiselina
U suspenziju 4(bromometil)fenil sirćetne kiseline (100 mg, 0.44 mmol) u acetonitrilu (2 ml) se doda kalijum karbonat (126 mg, 0.88 mmol) i N-metilpiperazin (100 µL, 0.88 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira i ispere sa etil acetatom. Filtrat se prevede na baznu reakciju pomoću metanolnog natrijum hidroksida i onda ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se rastvori u metanolu i postavi na PEAX kolonu koja je prethodno navlažena sa dihlorometanom. Kolona se zatim ispira sa dihlorometanom i metanolom i, proizvod se eluira sa smešom 10% mravlja kiselina/ dihlorometan.
LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]<+>; RT 0.42 (Postupak A)
Korak B: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 6ab (50 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (3 mL) se doda trietilamin (56 µL, 0.4 mmol) i HBTU (30 mg, 0.08 mmol), a zatim kiselina dobijena u Koraku A (30 mg, 0.1 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 2 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Reakciona smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa 10 g silike uz gradijent dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu.
LC/MS (C57H62N6O4) 448 [M+2H]<2+>; RT 2.51 (Postupak A)
Korak C: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolinzin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka B (44 mg, 0.05 mmol) u etanolu (10 mL) se doda u 10% Pd/C (katalitički) i smeša se mućka u atmosferi vodonika tokom ca 16 h. Filtracijom kroz celit, uparavanjem i prečišćavanjem hromatografijom na koloni (4 g silika, dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu) dobija se željeni proizvod. Trituracijom sa dietil etrom se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C50H56N6O4) 803 [M-H]-; RT 2.20 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C50H56N6O4
[M+2H]<2+>izračunato: 403.2254
[M+2H]<2+>izmereno: 403.2252
Primer 114: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Rastvor proizvoda dobijenog Izradom 6cb (50 mg, 0.08 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (70 µL, 0.4 mmol) se rastvore u dihlorometanu (5 mL) i, ohladi se na 0°C. U ovo se doda fenilhloroformijat (11 µL, 0.09 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine 15 min. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom zatim, ispere sa vodenim 1M natrijum hidroksidom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (4 g silike, dihlorometan do 4% metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]<+>; RT 1.48 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H40N4O4
[M+H]<+>izračunato: 653.3122
[M+H]<+>izmereno: 653.3159
Primer 115: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 114, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6cb sa proizvodom iz Izrade 6ca.
LC/MS (C45H47N5O5) 738 [M+H]<+>; RT 1.28 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H47N5O5
[M+H]<+>izračunato: 738.3650
[M+H]<+>izmereno: 738.3655
Primer 116: N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[3-(4-metoksifenil)propil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidiroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H46N4O4
[M+H]<+>izračunato: 683.3599
[M+H]<+>izmereno: 683.3608
Primer 117: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 114, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6cb sa proizvodom iz Izrade 6ca, kao i fenil hloroformijata sa fenilacetil hloridom.
LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]<+>; RT 1.23 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O4
[M+H]<+>izračunato: 736.3857
[M+H]<+>izmereno: 736.3828
Primer 118: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 114, uz zamenjivanje fenil hloroformijata sa fenilacetil hloridom.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]<+>; RT 1.40 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O3
[M+H]<+>izračunato: 651.3330
[M+H]<+>izmereno: 651.3344
Primer 119: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Proizvod iz Izrade 6cb (22 mg, 0.03 mmol) se rastvori u etil acetatu (10 mL) i ispere sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL). Organska faza se odvoji, osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo. Čvrsta materija se onda rastvori u metanolu (2 mL) i u ovo se doda 1M HCl u dietil etru (0.15 mL, 5 eq.), meša se 30 min i, ukoncentriše in vacuo. Zatim se izvede triturisanje čvrste mase sa malom količinom dietil etra i čvrste materije se izoluju filtracijom. Isperu se sa hladnim etrom pre sušenja pod vakuumom u toku 1 h.
LC/MS (C34H36N4O2) 533 [M+H]<+>; RT 1.08 (Postupak B)
Primer 120: 4-fluorofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 4-fluorofenil hloroformijatom.
LC/MS (C47H48N5O6F) 798 [M+H]<+>, RT 1.22 (Postupak B) High-resolution mass (ESI+):
Empirijska formula: C47H48N5O6F
[M+H]<+>izračunato: 798.3661
[M+H]<+>izmereno: 798.3663
Primer 121: 4-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je, kao što je opisana u Koraku A Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida u Koraku A sa 4-metoksifenil hloroformijatom.
LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O7
[M+H]<+>izračunato: 810.3861
[M+H]<+>izmereno: 810.3826
Primer 122: 4-hlorofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 4-hlorofenil 6-(1-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 11, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i propionil hlorida sa 4-hlorofenil hloroformijatom. LC/MS (C54H54ClN5O6) 904 [M+H]<+>; RT 1.51 (Postupak B)
Korak B: 4-holorofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku B Primera 85, uz zamenjivanje proizvoda iz Koraka A u Primeru 85 sa proizvodom iz Koraka A u Primeru 122.
LC/MS (C47H48ClN5O6) 814 [M+H]<+>; RT 1.27 (Postupak B)
Primer 123: 3-{2-[2-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 96, uz zamenjivanje 2-{morfolin-4-il}etan-1-amina u Koraku A sa (2-aminoetil)dimetilaminom, kao i etil 2-(4-bromofenil)acetata u Koraku A sa metil 2-(3-bromofenil)acetatom.
LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; RT 2.23 (Postupak A)
Primer 124: 4-(trifluorometil)fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i N-metilanilina u Koraku B sa 4-(trifluorometil)fenolom.
LC/MS (C48H48N5O6F3) 848 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H48N5O6F3
[M+H]<+>izračunato: 848.3629
[M+H]<+>izmereno: 848.3615
Primer 125: 4-(trifluorometoksi)fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i N-metilanilina u Koraku B sa 4-(trifluorometoksi)fenolom. LC/MS (C48H48N5O7F3) 864 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H48N5O7F3
[M+H]<+>izračunato: 864.3579
[M+H]<+>izmereno: 864.3576
Primer 126: 4-etilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i N-metilanilina u Koraku B sa 4-etilfenolom.
LC/MS (C40H53N5O6) 808 [M+H]<+>; RT 1.32 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H53N5O6
[M+H]<+>izračunato: 808.4069
[M+H]<+>izmereno: 808.4026
Primer 127: 4-cijanofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i N-metilanilina u Koraku B sa 4-hidroksibenzonitrilom.
LC/MS (C48H48N6O6) 805 [M+H]<+>; RT 1.18 (Postupak B)
Primer 128: 2-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 8, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i 2-fenilacetil hlorida sa 2-metoksifenil hloroformijatom.
LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]<+>; RT 1.20 (Postupak B)
Primer 129: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6)7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohnolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Koraku A i B Primera 113, uz zamenjivanje N-metilpiperazina u Koraku A sa morfolinom.
LC/MS (C56H59N5O5) 882 [M+H]<+>; RT 2.51 (Postupak A)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Rastvor proizvoda iz Koraka A (49 mg, 0.06 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 ml) je ohlađen na 0°C i u njega se doda bor trihlorid (1M u DCM, 170 µL, 0.17 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h. Reakcija je ugašena sa metanolom (5 mL) i, reakciona smeša razblažena sa dihlorometanom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni uz gradijent dihlorometan do 7% metanola u dihlorometanu, a zatim sledi trituracija sa etrom i sušenje in vacuo.
LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]<+>; RT 2.20 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H53N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 396.7096
[M+2H]<2+>izmereno: 396.7104
Primer 130: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 23, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i uz zamenjivanje 2-metil-3-fenilpropanske kiseline u Koraku A sa 3-fenilpropanskom kiselinom.
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N5O5
[M+H]<+>izračunato: 766.3963
[M+H]<+>izmereno: 766.3955
Primer 131: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[(2E)-3-plienilprop-2-enoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 109, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i uz zamenjivanje 2-metil-3-fenilpropanske kiseline sa (2E)-3-fenilprop-2-enskom kiselinom.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]<+>; RT 1.15 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H49N5O5
[M+H]<+>izračunato: 764.3806
[M+H]<+>izmereno: 764.3779
Primer 132: 5-[2-(3-cikloheksilpropanoil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 23, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i uz zamenjivanje 2-metil-3-fenilpropanske kiseline u Koraku A sa 3-cikloheksilpropanskom kiselinom.
LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Primer 133: fenil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H43N4O5
[M+H]<+>izračunato: 743.3228
[M+H]<+>izmereno: 743.3234
Primer 134: N-(4-hidroksifenil)-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H47N4O4
[M+H]<+>izračunato: 755.3592
[M+H]<+>izmereno: 755.3595
Primer 135: N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[3-(3-metoksifenil)propanoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 23, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i uz zamenjivanje 2-metil-3-fenilpropanske kiseline u Koraku A sa 3-(2-metoksifenil)propanskom kiselinom.
LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H53N5O6
[M+H]<+>izračunato: 796.4069
[M+H]<+>izmereno: 796.4068
Primer 136: N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[(2E)-3-(3-metoksifenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 109, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i 2-metil-3-fenilpropanske kiseline sa (2E)-3-(2-metoksifenil)prop-2-enskom kiselinom.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]<+>; RT 1.16 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 794.3912
[M+H]<+>izmereno: 794.3908
Primer 137: 5-{2-[(2E)-3-(3,4-dihlorofenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 109, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i 2-metil-3-fenilpropanske kiseline sa (2E)-3-(3,4-dihlorofenil) prop-2-enskom kiselinom.
LC/MS (C47H47N5O5Cl2) 832 [M+H]<+>; RT 1.27 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H47N5O5Cl2
[M+H]<+>izračunato: 832.3027
[M+H]<+>izmereno: 832.3000
Primer 138: 3-{2-[3-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)propanoil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao što je opisana za Primer 96, uz zamenjivanje 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina u Koraku A sa (2-aminoetil)dimetilaminom, kao i etil 2-(4-bromofenil)acetata u Koraku A sa metil 3-(4-bromofenil)propanoatom.
LC/MS (C49H56N6O4) 791 [M-H]-; RT 2.22 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H56N6O4
[M+H]<+>izračunato: 793.4436
[M+H]<+>izmereno: 793.4411
Primer 139: 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 11, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i propionil hlorida sa 4-metilfenil hloroformijatom.
LC/MS (C46H49N3O6) 768 [M+H]<+>; RT 1.22 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6
[M+H]<+>izračunato: 768.3756
[M+H]<+>izmereno: 768.3723
Primer 140: 4-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 4-hlorofenil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 11, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6ba, kao i propionil hlorida sa 4-hlorofenil hloroformijatom. LC/MS (C52H52N5O6Cl) 878[M+H]<+>; RT 1.48 (Postupak B)
Korak B: 4-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku B Primera 85, uz zamenjivanje proizvoda u Koraku A Primera 85 sa proizvodom iz Koraka A Primera 140.
LC/MS (C45H46N5O6Cl) 788 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N5O6Cl
[M+H]<+>izračunato: 788.3209
[M+H]<+>izmereno: 788.3191
Primer 141: 4-karbamoilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i N-metilanilina sa 4-hidroksibenzamidom.
LC/MS (C48H50N6O7) 823 [M+H]<+>; RT 1.06 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H50N6O7
[M+H]<+>izračunato: 823.3814
[M+H]<+>izmereno: 823.3788
Primer 142: 4-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i N-metilanilina sa 4-hidroksi-N,N-dimetilbenzamidom.
LC/MS (C50H54N6O7) 851 [M+H]<+>; RT 1.11 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C50H54N6O7
[M+H]<+>izračunato: 851.4127
[M+H]<+>izmereno: 851.4094
Primer 143: 4-(1H-imidazol-1-il)fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 74, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 7aa u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6aa, kao i zamenjivanjem N-metilanilina sa 4-(1H-imidazol-1-il)fenolom.
LC/MS (C50H51N7O6) 846 [M+H]<+>; RT 1.03 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C50H51N7O6
[M+2H]<2+>izračunato: 423.7023
[M+2H]<2+>izmereno: 423.7023
Primer 144: 3-[2-(2-(4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 113, uz zamenjivanje N-metilpiperazina u Koraku A sa dimetilaminom.
LC/MS (C47H51N5O4) 748 [M-H]-; RT 2.18 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N5O4
[M+H]<+>izračunato: 750.4014
[M+H]<+>izmereno: 750.3984
Primer 145: 5-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 109, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i zamenjivanjem 1-fenilciklopropan-1-karboksilne kiseline u Koraku A sa 2-(4-cijanofenil)sirćetnom kiselinom.
LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 692.3231
[M+H]<+>izmereno: 692.3199
Primer 146: 4-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karhonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 4-hidroksibenzonitrilom.
LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Primer 147: 4-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i zamenjivanjem 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 4-hidroksibenzonitrilom.
LC/MS (C42H39N5O5) 694 [M+H]<+>; RT 1.29 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H39N5O5
[M+H]<+>izračunato: 694.3024
[M+H]<+>izmereno: 694.3044
Primer 148: 4-cijano-2-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba sa proizvodom iz Izrade 7aa, kao i zamenjivanjem 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 4-hidroksibenzonitrilom.
LC/MS (C49H50N6O7) 835 [M+H]<+>; RT 1.19 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H50N6O7
[M+H]<+>izračunato: 835.3814
[M+H]<+>izmereno: 835.3833
Primer 149: 5-{2-[2-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-feni]-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 96, uz zamenjivanje 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina u Koraku A sa (2-aminoetil)dimetilaminom i, zamenjivanjem proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku C sa proizvodom dobijenim u Izradi 6cb.
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]<+>; RT 1.13 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H52N6O3
[M+H]<+>izračunato: 737.4174
[M+H]<+>izmereno: 737.4173
Primer 150: 5-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trim etil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 109, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6cb, kao i zamenjivanjem 1-fenilciklopropan-1-karboksilne kiseline u Koraku A sa 2-(4-cijanofenil)sirćetnom kiselinom.
LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]<+>; RT 1.36 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H41N5O3
[M+H]<+>izračunato: 676.3282
[M+H]<+>izmereno: 676.3249
Primer 151: 5-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 109, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ab u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6ca, kao i zamenjivanjem 1-fenilciklopropan-1-karboksilne kiseline u Koraku A sa 2-(4-cijanofenil)sirćetnom kiselinom.
LC/MS (C47H48N6O4) 761 [M+H]<+>; RT 1.19 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H48N6O4
[M+H]<+>izračunato: 761.3810
[M+H]<+>izmereno: 761.3811
Primer 152: 4-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao i u Koracima A i B Primera 573, uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 4-hidroksibenzonitrilom.
LC/MS (C46H46N6O5) 763 [M+H]<+>; RT 1.26 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H46N6O3
[M+H]<+>izračunato: 763.3602
[M+H]<+>izmereno: 763.3572
Primer 153: 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 489, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6cb sa proizvodom iz Izrade 6ab.
LC/MS (C47H52N6O5) 779 [M-H]-; RT 2.27 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H52N6O5
[M+2H]<2+>izračunato: 391.2072
[M+2H]<2+>izmereno: 391.2081
Primer 154: 3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: metil 2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetat
U rastvor metil 4-hidroksifenilacetata (50 mg, 0.3 mmol) u acetonu (5 mL) se doda cezijum karbonat (196 mg, 0.6 mmol) a zatim, 2-dimetilaminoetil hlorid hidrohlorid (45 mg, 0.31 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine oko ca 16 h. U ovo se doda natrijum jodid (45 mg, 0.3 mmol) i mešavina se greje na 60°C oko ca 48 h. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo i postavi na prethodno pripremljenu kolonu sa 10 g silike i prečisti hromatografijom na koloni uz gradijent dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C13H19NO3) 238 [M+H]<+>; RT 1.49 (Postupak A)
Korak B: natrijum 2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetat
U rastvor metil 2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetata (19 mg, 0.08 mmol) u metanolu (3 mL) se doda natrijum hidroksid (2M, 80 µL, 0.16 mmol) i reakciona smeša se meša na temperaturi sredine oko ca 48 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo kako se dobija željeni proizvod i obezbeđuje pretpostavljena kvantitativna transformacija.
LC/MS (C12H17NO3) 224 [M+H]<+>; RT 0.53 (Postupak A)
Korak C: N-[4-(benziloksi)fenil]-3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U suspenziju proizvoda iz Koraka B (16 mg, 0.06 mmol) u dihlorometanu (5 mL) doda se proizvod iz Izrade 6ab (50 mg, 0.06 mmol) zatim, trietilamin (27 µL, 0.19 mmol) i HBTU (24 mg, 0.06 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine oko ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo i zatim, postavi na prethodno pripremljenu kolonu sa 10 g silike u dihlorometanu i, prečisti hromatografijom na koloni uz gradijent dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu.
LC/MS (C55H59N5O5) 435.5 [M+2H]<2+>; RT 2.54 (Postupak A)
Korak D: 3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku C (51.8 mg, 0.04 mmol, 1 eq) u etanolu (5 mL) doda se 10% Pd/C (katalitički). Reakciona mešavina se meša u atmosferi vodonika oko ca 48. Reakciona smeša se filtrira kroz celitni kartridž i ispira sa metanolom te ukoncentriše in vacuo i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije).
LC/MS (C48H53N5O5) 778 [M-H]-; RT 2.20 (Postupak A)
Primer 155: 4-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, s tim š to se proizvod iz Izrade 6cb u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ab, kao i 4-hidroksibenzonitril u Koraku B sa 3-(4-hidroksifenil)-N,N-dimetilpropanamidom.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]<+>; RT 2.57 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 794.3912
[M+H]<+>izmereno: 794.3950
Primer 156: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H49N5O6
[M+H]<+>izračunato: 780.3763
[M+H]<+>izmereno: 780.3759
Primer 157: 1,1-diokso-1λ<6>-tiolan-3-il 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H40N4O7S
[M+H]<+>izračunato: 697.2698
[M+H]<+>izmereno: 697.2696
Primer 158: N-(4-hidroksifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboni)]-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-{1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Primer 159: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H47N5O6
[M+H]<+>izračunato: 754.3606
[M+H]<+>izmereno: 754.3574
Primer 160: 5-{2-[2-(benziloksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 683.3235
[M+H]<+>izmereno: 683.3238
Primer 161: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Proizvod iz Izrade 6dc (81 mg, 0.15 mmol, 1 eq) u dihlorometanu (5 mL) se ohladi na 0°C. U ovo se doda N,N-diizopropiletilamin (52 µL, 0.3 mmol) a zatim i fenil hloroformijat (21 µL, 0.16 mmol) i, mešavina se ostavlja da se meša tokom 15 min. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i, sekvenciono ispere sa 1M vodenim NaOH i slanim rastvorom. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Prečišćavanje putem flash hromatografije na koloni (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ silika kartridž; gradijent dihlorometan do 5 % metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C41H48N4O4) 661 [M+H]<+>; RT 1.57 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H48N4O4
[M+H]<+>izračunato: 661.3748
[M+H]<+>izmereno: 661.3769
Primer 162: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-[2-(2-fenilacetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 161, uz zamenu fenil hloroformijata sa fenilacetil hloridom.
LC/MS (C42H50N4O3) 659 [M+H]<+>; RT 1.52 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H50N4O3
[M+H]<+>izračunato: 659.3956
[M+H]<+>izmereno: 659.3969
Primer 163: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 161, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6dc sa proizvodom iz Izrade 6db.
LC/MS (C42H50N4O4) 675 [M+H]<+>; RT 1.52 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H50N4O4
[M+H]<+>izračunato: 675.3905
[M+H]<+>izmereno: 675.3900
Primer 164: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 161, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6dc sa proizvodom iz Izrade 6db, kao i fenil hloroformijata sa fenilacetil hloridom.
LC/MS (C43H52N4O3) 673 [M+H]<+>; RT 1.51 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H52N4O3
[M+H]<+>izračunato: 673.4112
[M+H]<+>izmereno: 673.4087
Primer 165: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor proizvoda Izrade 6da (112 mg, 0.13 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se doda N,N-diizopropiletilamin (112 µL, 0.64 mmol) a zatim i fenilacetil hlorid (17 µL, 0.14 mmol) i, mešavina se ostavlja da se meša 15 min. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i sekvenciono ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i slanim rastvorom. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Prečišćavanje putem flash hromatografije na koloni (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent dihlorometan do 5 % metanola u dihlorometanu obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C47H59N5O4) 758 [M+H]<+>; RT 1.40 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H59N5O4
[M+H]<+>izračunato: 758.4640
[M+H]<+>izmereno: 758.4648
Primer 166: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}indolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H45N5O6
[M+H]<+>izračunato: 776.3450
[M+H]<+>izmereno: 776.3430
Primer 167: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-2-(2-fenoksiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}indolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H38N4O5
[M+H]<+>izračunato: 691.2922
[M+H]<+>izmereno: 691.2913
Primer 168: 4-metilfenil 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O5
[M+H]<+>izračunato: 695.3235
[M+H]<+>izmereno: 695.3230
Primer 169: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-1[3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A: metil 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetat
U ključajući sud se stavi metil 2-(3-bromofenil)acetat (250 mg, 1.09 mmol), 1-metilpiperazin (0.18 mL, 1.64 mmol), di-terc-butil(2-fenilfenil)fosfan (32.57 mg, 0.11 mmol) i tribazni kalijum fosfat (463.32 mg, 2.18 mmol) što se onda suspenduje u toluenu (5 mL) i degasira se propuštanjem azota u toku 5 min. U reakcionu smešu se tada doda tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (49.97 mg, 0.05 mmol) i meša se na 90°C pod azotom tokom ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira i čvrste materije isperu sa dihlorometanom i ukoncentriše se in vacuo, a zatim se stavi na kolonu prethodno napunjenu sa 10 g silike u dihlorometanu i, prečisti hromatografijom uz gradijent dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu.
LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]<+>; RT 1.56 (Postupak B)
Korak B: natrijum 2-[3-(4-metilpipeazin-1-il)fenil]acetat
U rastvor proizvoda iz Koraka A (39.3 mg, 0.16 mmol) u metanolu (5 mL) se doda natrijum hidroksid (2M, 0.16 mL, 0.32 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i, izvrši se triturisanje sa dietil etrom da bi se dobio željeni proizvod.
LC/MS (C13H18N2O2) 235 [M+H]<+>; RT 0.69 (Postupak B)
Korak C: N-[4-(benziloksi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Izrade 6ab (50 mg, 0.06 mmol) u dihlorometanu (3 mL) se doda HBTU (24.35 mg, 0.06 mmol) i trietilamin (26.79 µL, 0.19 mmol) i zatim proizvod iz Koraka B (24.68 mg, 0.1 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo, zatim stavi na kolonu prethodno napunjenu sa 5 g silike u dihlorometanu i, prečisti hromatografijom uz gradijent dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu.
LC/MS (C56H60N6O4) 881 [M+H]<+>; RT 2.52 (Postupak B)
Korak D: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka C (45 mg, 0.05 mmol) u etanolu (10 mL) se doda 10% Pd/C (katalitički) i, meša se u atmosferi vodonika i na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celitni kartridž, koji se ispira sa metanolom i filtrat se ukoncentriše in vacuo, zatim stavi na kolonu prethodno napunjenu sa 5 g silike u dihlorometanu i, prečisti hromatografijom uz gradijent dihlorometan do 5% metanol u dihlorometanu.
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]<+>; RT 2.21 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H54N6O4
[M+2H]<2+>izračunato: 396.2176
[M+2H]<2+>izmereno: 396.2176
Primer 170: 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C35H37N5O4
[M+H]<+>izračunato: 592.2926
[M+H]<+>izmereno: 592.2925
Primer 171: N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(fenilsulfanil)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H42N4O4S
[M+H]<+>izračunato: 711.3007
[M+H]<+>izmereno: 711.3001
Primer 172: 5-{2-[2-(2H-1,3-benzodioksol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H40N4O6
[M+H]<+>izračunato: 697.3028
[M+H]<+>izmereno: 697.2994
Primer 173: 5-(2-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 668.3239
[M+H]<+>izmereno: 668.3238
Primer 174: 5-(2-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 668.3239
[M+H]<+>izmereno: 668.3247
Primer 175: N-(4-hidroksifenil)-5-(2-[(2R)-2-hidroksi-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H40N4O5
[M+H]<+>izračunato: 669.3079
[M+H]<+>izmereno: 669.3063
Primer 176: 5-{2-[2-(1-piperidil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H45N5O4
[M+H]<+>izračunato: 660.3552
[M+H]<+>izmereno: 660.3512
Primer 177: 5-[2-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]-N,1,2-trimetil-N-(1-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirol-3-karboksamid
Primer 178: 5-[2-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirol-3-karboksamid
Primer 179: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-2-[(2R)-2-fenilpropanoil]izoindolin-5-il]pirol-3-karboksamid
Primer 180: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-2-[2-(3-thienil)acetil]izoindolin-5-il]pirol-3-karboksamid
Primer 181: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-2-[(2S)-2-fenilpropanoil]izoindolin-5-il]pirol-3-karboksamid
Primer 182: 5-[2-[3-(4-hlorofenoksi)propanoil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-karboksamid
Primer 183: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-2-(2-pirol-1-ilacetil)izoindolin-5-il]pirol-3-karboksamid
Primer 184: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 185: fenil 6-{4-[etil(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, s tim š to se jedinjenje iz Izrade 6be u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6f, kao i fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6
[M+H]<+>izračunato: 768.3756
[M+H]<+>izmereno: 768.3741
Primer 186: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(propil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, s tim š to se proizvod iz Izrade 6be u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6g, kao i fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 782.3912
[M+H]<+>izmereno: 782.3927
Primer 187: fenil 6-{4-[butil(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, s tim š to se proizvod iz Izrade 6be u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6h, kao i fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]<+>; RT 1.29 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H53N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 398.7071
[M+2H]<2+>izmereno: 398.7075
Primer 188: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 189: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3(S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 190: fenil 6-{4-[etil(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 191: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[fenil(propil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 192: fenil 6-{4-[butil(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat Primer 193: fenil 6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 194: fenil 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 195: fenil 6-{4-[butil(etil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 196: fenil 6-{4-[butil(propil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 197: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 165, uz zamenu fenilacetil hlorida sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C46H57N5O5) 760 [M+H]<+>; RT 1.40 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H57N5O5
[M+H]<+>izračunato: 760.4432
[M+H]<+>izmereno: 760.4449
Primer 198: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 199: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 200: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat Primer 201: fenil 6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 202: fenil 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 203: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 204: fenil 7-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 205: fenil 7-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 206: fenil 7-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 207: fenil 7-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 208: fenil 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 209: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 210: fenil 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 211: fenil 7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: fenil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 777, uz zamenu fenilacetil hlorida sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C50H51N5O5) 802 [M+H]<+>; RT 1.34 (Postupak B)
Korak B: fenil 7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku B Primera 777, ali se prečišćavanje izvodi via preparativne HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije).
LC/MS (C43H45N5O5) 712 [M+H]<+>; RT 1.13 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H45N5O5
[M+H]<+>izračunato: 712.3493
[M+H]<+>izmereno: 712.3496
Primer 212: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 213: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 214: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: fenil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku A Primera 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be sa jedinjenjem iz Izrade 6bf, kao i fenilacetil hlorida sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C53H56N6O5) 857 [M+H]<+>; RT 1.34 (Postupak B)
Korak B: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku B Primera 777, ali se prečišćavanje izvodi via preparativne HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije).
LC/MS (C46H50N6O5) 767 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H50N6O5
[M+2H]<2+>izračunato: 384.1994
[M+2H]<2+>izmereno: 384.1995
Primer 215: fenil 7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-(4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 216: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, pri čemu se jedinjenje iz Izrade 6be u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6bc, kao i fenilacetil hlorid u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6
[M+H]<+>izračunato: 768.3756
[M+H]<+>izmereno: 768.3756
Primer 217: fenil 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 218: fenil 7-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 219: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 220: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 221: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 222: fenil 7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 223: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 224: fenil 7-([(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 225: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 226: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 227: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimeti]-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 228: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 229: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 230: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 231: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 232: N-butil-N-(4-hidroksifenil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6be u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6h.
LC/MS (C49H55N5O5) 794 [M+H]<+>; RT 1.23 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H55N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 397.7174
[M+2H]<2+>izmereno: 397.7178
Primer 233: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 234: N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 235: N-butil-1,2-dimetil-5-[7-{(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 236: 1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 237: N-butil-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 238: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-[7-({(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 239: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 240: N,1,2-trimetil-5-[7-([(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H-il]karboni}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 241: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 242: 1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid Primer 243: N-butil-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 244: N-N-dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 245: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba, kao i fenilacetil hlorida sa benzil izocijanatom.
LC/MS (C45H48N6O5) 753 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H48N6O5
[M+H]<+>izračunato: 753.3740
[M+H]<+>izmereno: 753.3759
Primer 246: 6-{4-[butil(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 247: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 248: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 249: 6-{4-[butil(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-([(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 250: 6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 251: 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 252: 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 253: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bb, uz takođe zamenu fenilacetil hlorida sa benzil izocijanatom.
LC/MS (C41H41N5O4) 668 [M+H]<+>; RT 1.31 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 668.3231
[M+H]<+>izmereno: 668.3211
Primer 254: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 255: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 256: 6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid Primer 257: 6-(4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 258: 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 259: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 260: benzil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 261: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenoksiacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 262: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-[2-okso-2-(fenilamino)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 263: 5-(2-benzoil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 264: N-(4-hidroksifenil-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3S)3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 265: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 266: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimeti]-1H-pirol-2-il)-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 267: 6-{4-[butil(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 268: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 269: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 270: 6-{4-[butil(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 271: 6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 272: 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 273: 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 274: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 275: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 276: 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 277: 6-[4-(difenilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 278: 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-pheni1-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 279: 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid
Primer 280: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 281: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 282: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 283: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,N-dibutil-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid Primer 284: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 285: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 286: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 287: 5-[2-(benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,N-dibutil-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 288: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 289: N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 290: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-meti1-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 291: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 292: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 293: N,1,2-trimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 294: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 295: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 296: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 297: N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 298: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 299: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 300: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 301: N,1,2-trimetil-5-[7{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 302: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 303: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsuffonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 304: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 305: N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 306: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 307: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 308: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 309: fenil 6-{1-[metil(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 310: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 311: fenil 6-[1-(difenilkarbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 312: fenil 6-{1-[butil(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 313: fenil 6-[1-(dibutilkarbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 314: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 315: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 316: fenil 6-{1-[metil(fenil)karbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 317: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 318: fenil 6-[1-(difenilkarbamoil)indolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 319: fenil 6-{1-[butil(metil)karbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 320: fenil 6-[1-(dibutilkarbamoil)indolizin-3-il]-7-{1(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 321: fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]indolizin-3-il}-7-([(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 322: fenil 6-{3-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1H-indol-1-il-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizoqquinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 323: fenil 6-{3-[metil(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 324: fenil 6-{3-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 325: fenil 6-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 326: fenil 6-{3-[butil(metil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 327: fenil 6-[3-(dibutilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 328: fenil 6-{3-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 329: fenil 6-{3-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1H-indazol-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 330: fenil 6-{3-[metil(fenil)karbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 331: fenil 6-{3-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 332: fenil 6-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 333: fenil 6-{3-[butil(metil)karbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 334: fenil 6-[3-(dibutilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 335: fenil 6-{3-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 336: fenil 6-{4-hloro-3-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 337: fenil 6-{4-hloro-5-metil-3-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 338: fenil 6-{4-hloro-3-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 339: fenil 6-[4-hloro-3-(difenilkarbamoil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 340: fenil 6-{3-[butil(metil)karbamoil]-4-hloro-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 341: fenil 6-[4-hloro-3-(dibutilkarbamoil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 342: fenil 6-{4-hloro-3-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 343: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 344: fenil 6-{2,3-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 345: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 346: fenil 6-[4-(difenilkarbamoil)-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 347: fenil 6-{4-[butil(metil)karbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 348: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 349: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 350: fenil 6-{2-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 351: fenil 6-{5-metil-2-[metil(fenil)karbamoil]-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 352: fenil 6-{2-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 353: fenil 6-[2-(difenilkarbamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 354: fenil 6-{2-[butil(metil)karbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 355: fenil 6-[2-(dibutilkarbamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 356: fenil 6-{2-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 357: fenil 5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksilat
Primer 358: fenil 7-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-karboksilat
Primer 359: fenil 7-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat
Primer 360: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1-okso-2-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 361: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1-okso-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 362: fenil 1,1-difluoro-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksilat
Primer 363: fenil 1,1,3,3-tetrafluoro-5-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksilat
Primer 364: 5-[3,3-difluoro-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1-okso-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 365: fenil 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](4-hidroksifenil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 366: fenil 6-(4-{(4-hidroksifenil)[2-(morfolin-4-il)etil]karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 367: N[2-(dimetilamino)etil-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 368: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karboni}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 369: fenil 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](fenil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 370: fenil 6-(1,5-dimetil-4-{[2-(morfolin-4-il)etil](fenil)karbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 371: N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 372: 1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 373: fenil 6-(4-{butil[2-(dimetilamino)etil]karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 374: fenil 6-(4-{butil[2-(morfolin-4-il)etil]karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 375: N-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 376: N-butil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 377: fenil 6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 378: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 379: 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroksifenil)-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 380: N-(4-hidroksifenil-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 381: fenil 6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-5-metil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 382: fenil 7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-{5-metil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 383: 1-[2-(dimetilamino)etil]-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 384: N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 385: fenil 6-{4-(dibutilkarbamoil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 386: fenil 6-{4-(dibutilkarbamoil)-5-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}1-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 387: N,N-dibutil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-metil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 388: N,N-dibutil-2-metil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 389: 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 390: 2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 391: 2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 392: 2-[2-(dimetilamino)etoksilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil) (metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i uz zamenu benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenolom.
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; RT 2.27 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H49N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 378.6914
[M+2H]<2+>izmereno: 378.6926
Primer 393: 2-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 394: 2-[(dimetilamino)metil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil) (metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 395: 2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 396: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H[-pirol-3-karboksamid
Primer 397: 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 398: 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 399: 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 400: 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 401: 5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 402: 5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 403: 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 404: 2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 405: 2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 406: 2-[2-(dimetilamino)etoksilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 407: 2-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 408: 2-[(dimetilamino)metil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 409: 2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 410: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 411: 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 412: 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 413: 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 414: 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 415: 5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 416: 5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 417: 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 418: 2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 419: 2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 420: 2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 421: 2-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 422: 2-[(dimetilamino)metil]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 423: 2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 424: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 425: N,N-dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}1-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 426: N,N-dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 427: N,N-dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 428: N,N-dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 429: N,N-dibutil-5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 430: N,N-dibutil-5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 431: 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 432: 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 433: 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 434: 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i uz zamenjivanje benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenolom.
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; RT 2.24 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H49N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 378.6914
[M+2H]<2+>izmereno: 378.6918
Primer 435: 3-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 436: 3-[(dimetilamino)metil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 437: 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 438: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 439: 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 440: 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 441: 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 442: 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 443: 5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 444: 5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 445: 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 446: 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, uz zamenjivanje 4-hidroksibenzonitrila u Koraku B sa 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenolom.
LC/MS (C46H52N6O4) bez jonizacije; RT 2.44 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H52N6O4
[M+2H]<2+>izračunato: 377.2098
[M+2H]<2+>izmereno: 377.2100
Primer 447: 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 448: 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, uz zamenjivanje 4-hidroksibenzonitrila u Koraku B sa 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenolom.
LC/MS (C45H49N5O5) 740 [M+H]<+>; RT 1.20 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H49N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 370.6940
[M+2H]<2+>izmereno: 370.6954
Primer 449: 3-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 450: 3-[(dimetilamino)metil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 451: 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 452: N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 453: 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 454: 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 455: 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 456: 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 457: 5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 458: 5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 459: 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 460: 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 461: 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 462: 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 463: 3-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 464: 3-[(dimetilamino)metil]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 465: 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 466: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 467: N,N-dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 468: N,N-dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 469: N,N-dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 470: N,N-dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 471: N,N-dibutil-5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 472: N,N-dibutil-5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 473: 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 474: 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i uz zamenjivanje benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenolom.
LC/MS (C46H52N6O5) 767 [M-H]-; RT 2.26 (Postupak A)
Primer 475: 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 476: 4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i uz zamenjivanje benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa 4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenolom.
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; RT 2.21 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H49N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 378.6914
[M+2H]<2+>izmereno: 378.6926
Primer 477: 4-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 478: 4-[(dimetilamino)metil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 479: 4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 480: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 481: 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 482: 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 483: 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 484: 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 485: 5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 486: 5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 487: 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 488: 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil hlorid
Procedura je kao u Koraku A Primera 573, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba sa proizvodom iz Izrade 6cb.
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]<+>; RT 2.73 (Postupak A)
Korak B: 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor karbamoil hlorida, dobijenog u Koraku A (55 mg, 0.09 mmol) u acetonitrilu (5 mL) doda se kalijum karbonat (128 mg, 0.92 mmol) i 4-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenol (22 mg, 0.11 mmol) i, reakciona smeša se meša na 60°C oko ca 16 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do temperature sredine, razblaži se sa dihlorometanom i ispere sa vodom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje putem flash hromatografije na koloni (silika; dihlorometan do 10% metanol/ dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod u vidu čvrste materije kremaste boje.
LC/MS (C46H52N6O4) 753 [M+H]<+>; RT 2.42 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H52N6O4
[M+2H]<2+>izračunato: 377.2098
[M+2H]<2+>izmereno: 377.2102
Primer 489: 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil hlorid
Procedura je kao u Koraku A Primera 573, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba sa proizvodom iz Izrade 6cb.
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]<+>; RT 2.73 (Postupak A)
Korak B: 4-{[(terc-butoksi)karbonil][2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil (fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Koraku B Primera 573, uz zamenjivanje proizvoda iz Koraka A u Primeru 573 sa proizvodom iz Koraka A u Primeru 489, kao i uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola sa terc-butil N-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroksifenil)karbamatom.
LC/MS (C50H58N6O6) bez jonizacije; RT 2.54 (Postupak A)
Korak C: 4-{[2-(dimeti/amino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimeti/-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku B (31 mg, 0.04 mmol, 1 eq) u dihlorometanu (5 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) i smeša se meša na temperaturi sredine oko ca 4 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i prevede se na baznu reakciju pomoću 2M natrijum hidroksida. Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Spojene organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Prečišćavanjem pomoću flash hromatografije na koloni (10 g silika; dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu) dobija se željeni proizvod u vidu bele praškaste materije.
LC/MS (C45H50N6O4) bez jonizacije; RT 2.38 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H50N6O4
[M+2H]<2+>izračunato: 370.2020
[M+2H]<2+>izmereno: 370.2038
Primer 490: 4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 491: 4-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 492: 4-[(dimetilamino)metil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 493: 4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 494: N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 495: 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 496: 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dibidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 497: 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 498: 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 499: 5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 500: 5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1N-pirol-3-karboksamid
Primer 501: 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimeti]-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 502: 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 503: 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 504: 4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 505: 4-[2-(dimetilamino)etil]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 506: 4-[(dimetilamino)metil]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 507: 4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 508: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 509: N,N-dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 510: N,N-dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 511: N,N-dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 512: N,N-dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 513: N,N-dibutil-5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 514: N,N-dibutil-5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 515: dinatrijum 4-[({1,2-Dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}karbonil)(metil)amino]fenil fosfat
Primer 516: dinatrijum 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}karbonil)(metil)amino]fenil fosfat
Primer 517: dinatrijum 4-[metil({3-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}karbonil)aminolfenil fosfat
Primer 518: dinatrijum 4-[metil({3-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}karbonil)amino]fenil fosfat
Primer 519: dinatrijum 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}karbonil)(metil)amino]fenil fosfat
Primer 520: dinatrijum 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}karbonil)(metil) amino]fenil fosfat
Primer 521: dinatrijum 4-[metil({3-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}karbonil)amino]fenil fosfat
Primer 522: dinatrijum 4-[metil({3-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}karbonil)amino]fenil fosfat
Primer 523: fenil 6-{1-etil-4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 524: fenil 6-{1-(2-hidroksietil)-4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 525: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 526: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 527: fenil 6-{1-etil-5-metil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 528: fenil 6-{1-(2-hidroksietil)-5-metil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 529: fenil 6-{1-(2-metoksietil)-5-metil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 530: fenil 6-{5-metil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 531: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1-etil-5-metil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 532: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1-(2-hidroksietil)-5-metil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 533: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 534: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 535: 2-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 536: 3-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 537: 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 538: 2-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 539: 3-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 540: 4-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 541: 2-hidroksifenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 542: 3-hidroksifenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 543: 4-hidroksifenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 544: 2-metoksifenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 545: 3-metoksifenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 546: 4-metoksifenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 547: 2-(metilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 548: 3-(metilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 549: 4-(metilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 550: 2-(dimetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 551: 3-(dimetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 552: 4-(dimetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 553: 2-(acetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 554: 3-(acetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 555: 4-(acetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 556: 2-(trifluorometil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 557: 3-(trifluorometil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 558: 4-(trifluorometil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 559: 2-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimeti1-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 560: 3-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)carbamoi|]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrabidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 3-hidroksibenzonitrilom. LC/MS (C46H46N606) 779 [M+H]<+>; RT 1.14 (Postupak B)
Masena visoke rezuolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H46N606
[M+H]<+>izračunato: 779.3552
[M+H]<+>izmereno: 779.3515
Primer 561: 4-cijanofenil 6-14-1(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 562: 2-etinilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 563: 3-etinilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-1{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 564: 4-etinilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 784 (53 mg, 0.06 mmol, 1 eq) i trietilamina (10 µL, 0.1 mmol) u THF-u (1 mL) dodaju se bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (5 mg, 0.01 mmol, 0.12 eq), bakar(I) jodid (0.7 mg, 3.84 µmol) i trimetilsililacetilen (36 µL, 0.26 mmol, 4 eq) i, mešavina se greje na 60°C tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na temperaturu sredine, zatim se upari i prečisti preparativnom HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije) kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C47H47N5O6) 778 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H47N5O6
[M+H]<+>izračunato: 778.3599
[M+H]<+>izmereno: 778.3635
Primer 565: 2,3-dihlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 566: naftalen-1-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 567: 1H-indol-7-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 568: 1-metil-1H-indol-7-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 569: 1H-indol-4-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 570: 1-metil-1H-indol-4-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 571: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 572: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 573: 3,4-dihlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonilhlorid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 6ba (450 mg, 0,47 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.41 mL, 2.36 mmol) u dihlorometanu (45 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se trifozgen (139 mg, 0.47 mmol) i smeša se meša tokom 1 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa 1M vodenom HCl. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo kako se dobija čvrsta materija žute boje koja se u sledećem koraku direktno koristi bez prethodnog prečišćavanja i pretpostavljene kvantitativne izmene.
LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
Korak B: 3,4-dihlorofenil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (41 mg, 0.05 mmol) u acetonitrilu (5 mL) doda se kalijum karbonat (72 mg, 0.52 mmol), DMAP (0.052 mmol) i 3,4-dihlorofenol (0.52 mmol) i mešavina koja se greje na 60°C tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje pomoću flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 5 % metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C52H51Cl2N5O6) 912 [M+H]<+>; RT 1.48 (Postupak B)
Korak C: 3,4-dihlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A u dihlorometanu (5 mL), koji je ohlađen na 0°C, u vidu kapi se doda bor trihlorid (1M u dihlorometanu; 5 eq.). Reakciona smeša se onda ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i nastavi se mešanje u toku ca 16 h. Reakciona smeša se ugasi dodatkom vode (10 mL) i, odvoje se faze. Organska faza se sukcesivno ispere sa vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje pomoću flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 5 % metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C45H45Cl2N5O6) 822 [M+H]<+>; RT 1.28 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H45N5O6Cl2
[M+H]<+>izračunato: 822.2820
[M+H]<+>izmereno: 822.2832
Primer 574: naftalen-2-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, replacing 3,4-dihlorofenol in Korak B with naftalen-2-ol.
LC/MS (C49H49N5O6) 804 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H49N5O6
[M+H]<+>izračunato: 804.3756
[M+H]<+>izmereno: 804.3767
Primer 575: 1H-indol-6-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 3H-indol-6-olom.
LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]<+>; RT 1.15 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H48N6O6
[M+H]<+>izračunato: 793.3708
[M+H]<+>izmereno: 793.3690
Primer 576: 1-metil-1H-indol-6-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 577: 1H-indol-5-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 1H-indol-5-olom.
LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]<+>; RT 1.13 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H48N6O6
[M+2H]<2+>izračunato: 397.1890
[M+2H]<2+>izmereno: 397.1879
Primer 578: 1-metil-1H-indol-5-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 579: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 573, uz zamenjivanje 3,4-dihlorofenola u Koraku B sa 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-olom.
LC/MS (C46H47N7O6) 794 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N7O6
[M+2H]<2+>izračunato: 397.6867
[M+2H]<2+>izmereno: 397.6880
Primer 580: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 581: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 582: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-(4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 583: 2-(metilsulfanil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 584: 3-(metilsulfanil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(meti))karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 585: 4-(metilsulfanil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 586: 2-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 587: 3-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 588: 4-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 589: 2-metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 590: 3-metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 591: 4-metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 785, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6cb sa proizvodom iz Izrade 6ca.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]<+>; RT 1.34 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O5
[M+H]<+>izračunato: 752.3806
[M+H]<+>izmereno: 752.3836
Primer 592: 2-hlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 593: 3-hlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 594: 4-hlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 595: 2-hidroksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 596: 3-hidroksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 597: 4-hidroksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-11(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 598: 2-metoksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 599: 3-metoksifenil 6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoiil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 600: 4-metoksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-2(1H)-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 601: 2-(metilamino)fenil 6-[1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil[-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 602: 3-(metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 603: 4-(metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 604: 2-(dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 605: 3-(dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 606: 4-(dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karboni)}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 607: 2-(acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 608: 3-(acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-1[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 609: 4-(acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 610: 2-(trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 611: 3-(trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 612: 4-(trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 613: 2-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 614: 3-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 615: 4-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 616: 2-etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 617: 3-etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3)4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 618: 4-etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 619: 2,3-dihlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-1{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 620: naftalen-1-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 621: 1H-indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 622: 1-metil-1H-indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 623: 1H-indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 624: 1-metil-1H-indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 625: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetit-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 626: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 627: 3,4-dihlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 628: naftalen-2-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 629: 1H-indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonilhlorid i trihlorometil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Izrade 6ca (200 mg, 0.32 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.17 mL, 0.97 mmol) u dihlorometanu (10 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se trifozgen (96 mg, 0.32 mmol) i, smeša se meša na temperaturi sredine 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa 1M vodenom HCl. Organski ekstrakt se osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše in vacuo kako se obezbeđuju željeni proizvodi u vidu smeše.LC/MS (C39H42CIN5O4) 680 [M+H]<+>; RT 1.27, i (C40H42Cl3N5O5) 778 [M+H]<+>; RT 1.36 (Postupak B)
Korak B: 1H-indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor materijala iz Koraka A (50 mg, 0.06 mmol) u acetonitrilu (5 mL) doda se kalijum karbonat (44 mg, 0.32 mmol) a zatim, 1H-indol-6-ol (1.5 eq) i, mešavina se greje na 60°C oko ca 16 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do temperature sredine i, razblaži se sa etil acetatom (20 mL) i sukcesivno ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i, sa slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje putem flash hromatografije na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 10 % metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod. LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]<+>; RT 1.26 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H48N6O5
[M+H]<+>izračunato: 777.3759
[M+H]<+>izmereno: 777.3795
Primer 630: 1-metil-1H-indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 631: 1H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 629, uz zamenjivanje 1H-indol-6-ola u Koraku B sa 1H-indol-5-olom, kao i uz prečišćavanje via preparativne HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije).
LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]<+>; RT 1.28 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H48N6O5
[M+H]<+>izračunato: 777.3759
[M+H]<+>izmereno: 777.3742
Primer 632: 1-metil-1H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 633: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 629, uz zamenjivanje 1H-indol-6-ola u Koraku B sa 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-olom.
LC/MS (C46H47N7O5) 778 [M+H]<+>; RT 1.18 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N7O5
[M+2H]<2+>izračunato: 389.6892
[M+2H]<2+>izmereno: 389.6874
Primer 634: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil)-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 629, pri čemu se 1H-indol-6-ol u Koraku B zamenjuje sa 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-olom i pri čemu se vrši prečišćavanje via preparativne HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije).
LC/MS (C47H49N7O5) 792 [M+H]<+>; RT 1.25 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H49N7O5
[M+2H]<2+>izračunato: 396.6970
[M+2H]<2+>izmereno: 396.6978
Primer 635: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 636: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, uz zamenjivanje 4-hidroksibenzonitrila u Koraku B sa 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-olom.
LC/MS (C42H40N6O4) 693 [M+H]<+>; RT 1.34 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H40N6O4
[M+2H]<2+>izračunato: 347.1628
[M+2H]<2+>izmereno: 347.1639
Primer 637: 2-(metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 638: 3-(metilsulfanil)fenil 6-[1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 639: 4-(metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 640: 2-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il]-7-1[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 641: 3-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 642: 4-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-meti1-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 643: 2-metilfenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil)-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 644: 3-metilfenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 645: 4-metilfenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 646: 2-hlorofenil 6-14-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 647: 3-hlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 648: 4-hlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 649: 2-hidroksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 650: 3-hidroksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-7-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karboni1}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 651: 4-hidroksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 652: 2-metoksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 653: 3-metoksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 654: 4-metoksifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizoquinotine-2(1H)-karboksilat
Primer 655: 2-(metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 656: 3-(metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 657: 4-(metilamino)fenil 6-(1,5-dimetil-4-[Metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 658: 2-(dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 659: 3-(dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 660: 4-(dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 661: 2-(acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 662: 3-(acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 663: 4-(acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 664: 2-(trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 665: 3-(trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 666: 4-(trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 667: 2-cijanofenil 6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-1[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 668: 3-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karboni1}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 669: 4-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1R)-karboksilat
Primer 670: etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 671: 3-etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 672: 4-etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 673: 2,3-dihlorofenil 6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il[karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 674: naftalen-1-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1(H)-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 675: 1H-indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-{1(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 676: 1-metil-1H-indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 677: 1H-indol-4-il 6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 678: 1-metil-1H-indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 679: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 680: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 681: 3,4-dihlorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 682: naftalen-2-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 683: 1H-indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 684: 1-metil-1H-indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 685: 1H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 686: 1-H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{1(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 687: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 688: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-[1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 689: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-meti1-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 690: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 691: 2-(metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 692: 3-(metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 693: 4-(metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 694: 2-(dimetilearbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 695: 3-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 696: 4-(dimetilkarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 697: fenil 7-{[(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 698: 5-[7-{[(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(phenitacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizoquinol-6-il]-N-(4-hidroksiphenit)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 699: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 700: 5-[7-{[(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 701: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(hidroksimetit)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 702: N,N-dibutil-5-[7-{[(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dibidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 703: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(metoksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 704: N-(4-hidroksifenil)-5-[7-{[(3S)-3-(metboksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(phenitacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 705: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(metoksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 706: 5-[7-{[(3S)-3-(metoksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid Primer 707: fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(metoksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-illkarbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 708: N,N-dibutil-5-[7-{[(3S)-3-(metoksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 709: 3-(6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboniloksi)benzojeva kiselina
Korak A: 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](meti/)karbamoi/}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil hlorid
U rastvor proizvoda iz Izrade 6ba (450 mg, 0.47 mmol, 1 eq) u dihlorometanu (45 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se N,N-diizopropiletilamin (0.41 mL, 2.36 mmol, 5 eq) i trifozgen (139 mg, 0.47 mmol, 0.99 eq) i, smeša se meša tokom 1 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa 1M vodenom HCl. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo kako se dobija čvrsta materija žute boje koja se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja i pretpostavljene kvantitativne izmene.
LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
Korak B: 3-[(benziloksi)karbonil]fenil 6-(4-{[4-(benzi/oksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-i/meti/)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksi/at
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A (41 mg, 0.05 mmol) u acetonitrilu (5 mL) doda se kalijum karbonat (71.87 mg, 0.52 mmol), DMAP (0.052 mmol) i benzil 3-hidroksibenzoat (0.52 mmol) i, smeša se greje na 60°C tokom 16 h.
Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i, sukcesivno ispere sa vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i ukoncentrišu in vacuo. Prečišćavanje pomoću flash hromatografije na koloni (4 g silika; dihlorometan do 5% MeOH/dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C60H59N5O8) bez jonizacije; RT 1.46 (Postupak B)
Korak C: 3-(6-{4-[4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-i/meti/)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboniloksi)benzojeva kiselina
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku B (42 mg, 0.04 mmol, 1 eq) u etanolu (8 mL) doda se 10% Pd/C (50 mg) i, smeša se mućka u atmosferi vodonika tokom ca 4 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, zatim eluira sa metanolom i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje pomoću flash hromatografije na koloni (4 g silika; dihlorometan do 5% metanol/ dihlorometan) obezbeđuje željeni proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N5O8
[M+H]<+>izračunato: 798.3497
[M+H]<+>izmereno: 798.3438
Primer 710: 3-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 711: 3-({[6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} oksi)benzojeva kiselina
Primer 712: 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil} benzojeva kiselina
Primer 713: 3-[({6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil)oksi] benzojeva kiselina
Primer 714: 3-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil) benzojeva kiselina
Primer 715: 3-(6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboniloksi) benzojeva kiselina
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6bb sa proizvodom iz Izrade 6bf, u Koraku A.
LC/MS (C42H40N4O7) 711 [M-H]-; RT 1.27 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H40N4O7
[M+2H]<2+>izračunato: 713.2970
[M+2H]<2+>izmereno: 713.2962
Primer 716: 3-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetit-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetillbenzojeva kiselina
Primer 717: 3-({[6-[1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}oksi)benzojeva kiselina
Primer 718: 3-{2-[6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 719: 3-[({6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil)oksi]benzojeva kiselina
Primer 720: 3-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-oksocthil)benzojeva kiselina
Primer 721: 4-(6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboniloksi)benzojeva kiselina
Procedura je ista kao za Primer 709, pri čemu se benzil 3-hidroksibenzoat iz Koraka B zamenjuje sa benzil 4-hidroksibenzoatom.
LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H47N5O8
[M+H]<+>izračunato: 798.3497
[M+H]<+>izmereno: 798.3475
Primer 722: 4-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 723: 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[meti](fenil)karbamoil}-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}oksi)benzojeva kiselina
Primer 724: 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 725: 4-[({6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil)oksi]benzojeva kiselina
Primer 726: 4-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina
Primer 727: 4-({[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}oksi)benzojeva kiselina
Primer 728: 4-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoktil]benzojeva kiselina
Primer 729: 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1Hpirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}oksi)benzojeva kiselina
Primer 730: 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 731: 4-[({6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil)oksi]benzojeva acid
Primer 732: 4-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-1[(3R)-3-meti1-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina
Primer 733: 3-(6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-1(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboniloksi)benzojeva kiselina
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba sa proizvodom iz Izrade 6bf, u Koraku A.
LC/MS (C47H50N6O7) 811 [M+H]<+>; RT 2.16 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H50N6O7
[M+2H]<2+>izračunato: 406.1943
[M+2H]<2+>izmereno: 406.1944
Primer 734: 3-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 735: 3-(6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3)4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboniloksi)benzojeva kiselina
Procedura je kao u Primeru 709, pri čemu se proizvod iz Izrade 6ba zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6ce, u Koraku A.
LC/MS (C47H50N6O6) 795 [M+H]<+>; RT 1.4 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H50N6O6
[M+2H]<2+>izračunato: 398.1969
[M+2H]<2+>izmereno: 398.1985
Primer 736: 3{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 737: 3-[({6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil)oksi]benzojeva kiselina
Primer 738: 3-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina
Primer 739: 4-({[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}oksi)benzojeva kiselina
Primer 740: 4-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 741: 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil{fenil)karbamoil]-1Hpirol-2-il-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}oksi)benzojeva kiselina
Primer 742: 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina
Primer 743: 4-[({6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil)oksi]benzojeva kiselina
Primer 744: 4-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina
Primer 745: 5-(2-acetil-7-1[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 746: 5-(2-acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 747: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 748: 5-(2-acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 749: 5-(2-acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 750: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirole-3-karboksamid
Primer 751: 5-(2-acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il[karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 752: 5-(2-acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-hidroksifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 753: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid Primer 754: 5-(2-acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 755: 5-(2-acetil-7-{[3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 756: 1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 757: 5-(2-acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-i]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 758: 5-(2-acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 759: 1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 760: 5-(2-acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 761: 5-(2-acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dibidroizohinolin-2(1H)-i]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 762: 1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 763: 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-1[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 764: 4-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 765: 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(piridin-4-il)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 766: 4-metifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(piridin-4-il)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 767: 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 768: 4-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 769: 4-metilfenil 6-(1,5-dimetil-4-{(1-metil-1H-pirazol-4-il)[4-(fosfonooksi)fenil]karbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 770: 4-metilfenil 6-(1-{(1-metil-1H-pirazol-4-il)[4-(fosfonooksi)fenil]karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 771: 4-metilfenil 6-(1,5-dimetil-4-{[4-(fosfonooksi)fenil](piridin-4-il)karbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 772: 4-metilfenil 7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-6-(1-{[4-(fosfonooksi)fenil](piridin-4-il)karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 773: 4-metilfenil 6-(1,5-dimetil-4-{(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)[4-(fosfonooksi)fenil]karbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 774: 4-metilfenil 6-(1-{(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)[4-(fosfonooksi)fenil]karbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Primer 775: 2-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb i, uz zamenjivanje benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa 3-(2-hidroksifenil)-N,N-dimetilpropanamidom.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]<+>; RT 2.51 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 384.6914
[M+2H]<2+>izmereno: 384.6929
Primer 776: 3-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6ba u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bb i, uz zamenjivanje benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa 3-(3-hidroksifenil)-N,N-dimetilpropanamidom.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]<+>; RT 2.50 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 384.6914
[M+2H]<2+>izmereno: 384.6913
Primer 777: 5-{7-1(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)meti]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Rastvor jedinjenja iz Izrade 6be (50 mg, 0.05 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (48 µL, 0.27 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se ohladi na 0°C. U ovo se doda fenilacetil hlorid (8 µL, 0.06 mmol) i reakciona smeša se onda meša na temperaturi sredine u toku 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i, zatim sa slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira se i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu) dobija se željeni proizvod.
LC/MS (C51H53N5O4) 800 [M+H]<+>; RT 1.26 (Postupak B)
Korak B: 5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor materijala iz Koraka A (30 mg, 0.04 mmol) u etanolu (5 mL) se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i mešavina se mućka u atmosferi vodonika oko ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, zatim se ispira sa metanolom i, ukoncentriše se pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 7% metanola u dihlorometanu) dobija se željeni proizvod.
LC/MS (C44H47N5O4) 710 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H47N5O4
[M+H]<+>izračunato: 710.3701
[M+H]<+>izmereno: 710.3702
Primer 778: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bf.
LC/MS (C47H52N6O4) 765 [M+H]<+>; RT 1.08 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H52N6O4
[M+H]<+>izračunato: 765.4123
[M+H]<+>izmereno: 765.4141
Primer 779: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bc.
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]<+>; RT 1.08 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N5O5
[M+H]<+>izračunato: 766.3963
[M+H]<+>izmereno: 766.3982
Primer 780: N-etil-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-17-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, pri čemu se jedinjenje iz Izrade 6be u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6f.
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]<+>; RT 1.15 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H51N5O5
[M+H]<+>izračunato: 766.3963
[M+H]<+>izmereno: 766.3967
Primer 781: N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-propil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, pri čemu se jedinjenje iz Izrade 6be u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6g.
LC/MS (C48H53N5O5) 780 [M+H]<+>; RT 1.19 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H53N5O5
[M+H]<+>izračunato: 780.4119
[M+H]<+>izmereno: 780.4101
Primer 782: 5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
LC/MS (C38H40F3N5O4) 688 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H40N5O4F3
[M+H]<+>izračunato: 688.3105
[M+H]<+>izmereno: 688.3094
Primer 783: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
LC/MS (C41H45N5O4F3) 743 [M+H]<+>; RT 1.09 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H45N6O4F3
[M+2H]<2+>izračunato: 372.1800
[M+2H]<2+>izmereno: 372.1801
Primer 784: 4-bromofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizoqumotine-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 4-bromofenil 6-(4-{[4-(benziloksi)fenil](metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Izrade 6ba (108 mg, 0.11 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol) u dihlorometanu (15 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se trifozgen (34 mg, 0.11 mmol) i smeša se meša tokom 1 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa 1M vodenom HCl. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo kako se dobija čvrsta materija žute boje. U rastvor ove čvrste materije u acetonitrilu (10 mL) se doda kalijum karbonat (152 mg, 1.1 mmol), DMAP (13 mg, 0.11 mmol) i 4-bromofenol (98 mg, 0.57 mmol) i, mešavina se greje na 60°C tokom ca 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf<, 4 g>RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu) obezbeđuje se željeni proizvod (79 mg, 0.09 mmol).
LC/MS (C52H52BrN5O6) 922 [M+H]<+>; RT 1.50 (Postupak B)
Korak B: 4-bromofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetltil)-1,2,3,4-tetraltidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Proizvod iz Koraka A se rastvori u dihlorometanu (10 mL) i ohladi na 0°C. U ovo se, kap po kap, doda bor trihlorid (5 eq.). Reakciona smeša se onda ostavi da se zagreje do temperature sredine u toku 1 h. Reakciona smeša se adsorbuje na izolut i prečisti hromatografijom (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ silika kartridž) eluirajući uz gradijent dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu kako se obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C45H46BrN5O6) 832 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H46N6O6Br
[M+2H]<2+>izračunato: 416.6388
[M+2H]<2+>izmereno: 416.6374
Primer 785: 4-metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Izrade 6cb (50 mg, 0.09 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (38 µL, 0.19 mmol) u dihlorometanu (5 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se 4-metilfenil hloroformijat (15 µL, 0.1 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom zatim, sukcesivno ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]<+>; RT 1.50 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H42N4O4
[M+H]<+>izračunato: 667.3279
[M+H]<+>izmereno: 667.3287
Primer 786: 4-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil hlorid
U rastvor proizvoda iz Izrade 6cb (300 mg, 0.56 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.29 mL, 1.69 mmol) u dihlorometanu (10 mL), koji je ohlađen na 0°C, doda se trifozgen (167 mg, 0.56 mmol) i mešavina se ostavlja da se zagreje do temperature sredine u toku 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa 1M vodenom HCl i osuši preko magnezijum sulfata. Ukoncentrisavanjem in vacuo dobija se čvrsta materija žute boje koja se u sledećem koraku direktno koristi, bez prethodnog prečišćavanja i računajući kvantitativnu izmenu.
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]<+>; RT 1.41 (Postupak B)
Korak B: 4-cijanofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor karbamoil hlorida iz Koraka A (50 mg, 0.072 mmol) u acetonitrilu (5 mL) se doda kalijum karbonat (50 mg, 0.36 mmol) i 4-hidroksibenzonitril (10 mg, 0.086 mmol). Posle grejanja na 60°C tokom ca. 16 h, reakciona smeša se ostavi da se ohladi do temperature sredine, zatim se razblaži sa etil acetatom i sukcesivno ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i slanim rastvorom. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, ukoncentrišu in vacuo, prečiste preparativnom HPLC da bi se obezbedio željeni proizvod.
LC/MS (C42H39N5O4) 678 [M+H]<+>; RT 1.41 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H39N5O4
[M+H]<+>izračunato: 678.3075
[M+H]<+>izmereno: 678.3086
Primer 787: 3-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, pri čemu se 4-hidroksibenzonitril u Koraku B zamenjue sa 3-(3-hidroksifenil)-N,N-dimetilpropanamidom.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]<+>; RT 1.39 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 376.6940
[M+2H]<2+>izmereno: 376.6930
Primer 788: 4-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{1,5-dimetliil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, pri čemu se 4-hidroksibenzonitril u Koraku B zamenjue sa 3-(4-hidroksifenil)-N,N-dimetilpropanamidom.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]<+>; RT 1.38 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 376.6940
[M+2H]<2+>izmereno: 376.6926
Primer 789: 1H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 786, pri čemu se 4-hidroksibenzonitril u Koraku B zamenjue sa 1H-indol-5-olom.
LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]<+>; RT 1.41 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 692.3231
[M+H]<+>izmereno: 692.3210
Primer 790: cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bb i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa cikloheksil hloroformaijtom.
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]<+>; RT 1.45 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H46N4O5
[M+H]<+>izračunato: 675.3541
[M+H]<+>izmereno: 675.3548
Primer 791: cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmeti])-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa cikloheksil hloroformaijtom.
LC/MS (C45H53N5O6) no jonizacije; RT 1.28 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H53N5O6
[M+H]<+>izračunato: 760.4069
[M+H]<+>izmereno: 760.4078
Primer 792: N-cikloheksil-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bb i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa cikloheksil izocijanatom. LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]<+>; RT 1.34 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H47N5O4
[M+H]<+>izračunato: 674.3701
[M+H]<+>izmereno: 674.3696
Primer 793: N-cikloheksil-6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa cikloheksil izocijanatom. LC/MS (C45H54N6O5) bez jonizacije; RT 1.18 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H54N6O5
[M+H]<+>izračunato: 759.4228
[M+H]<+>izmereno: 759.4192
Primer 794: 5-[2-(2-cikloheksilacetil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa 2-cikloheksilacetil hloridom.
LC/MS (C46H55N5O5) bez jonizacije; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H55N5O5
[M+H]<+>izračunato: 758.4276
[M+H]<+>izmereno: 758.4247
Primer 795: 5-[2-(2-cikloheksilacetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bb i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa 2-cikloheksilacetil hloridom.
LC/MS (C42H48N4O4) 673 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H48N4O4
[M+H]<+>izračunato: 673.3748
[M+H]<+>izmereno: 673.3741
Primer 796: ciklopentil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa ciklopentil hloroformijatom.
LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 746.3912
[M+H]<+>izmereno: 746.3891
Primer 797: (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil hloroformijatom.
LC/MS (C49H61N5O6) 816 [M+H]<+>; RT 1.47 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C49H61N5O6
[M+H]<+>izračunato: 816.4695
[M+H]<+>izmereno: 816.4717
Primer 798: 5-{2-[2-(adamantan-1-il)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6ba i, zamenjivanje fenilacetil hlorida sa 2-(adamantan-1-il)acetil hloridom.
LC/MS (C50H59N5O5) 810 [M+H]<+>; RT 1.32 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C50H59N5O5
[M+H]<+>izračunato: 810.4589
[M+H]<+>izmereno: 810.4586
Primer 799: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A: N-[4-(benziloksi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Izrade 6bb (50 mg, 0.08 mmol) u DMF-u (2 mL) se doda 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (30 mg, 0.08 mmol), N,N diizopropiletilamin (41 µL, 0.23 mmol, 3 eq) i 2-(piperidin-1-il)sirćetna kiselina (13 mg, 0.09 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine tokom ca. 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i podeli između etil acetata i vode. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C48H53N5O4) bez jonizacije; RT 1.29 (Postupak B)
Korak B: N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor proizvoda iz Koraka A (30 mg, 0.04 mmol) u etanolu (5 mL) se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i, mešavina se mućka u atmosferi vodonika u toku ca 16 h. Mešavina se filtrira kroz celit, eluira sa metanolom i, filtrat se ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC (H2O-TFA/acetonitril; gradijent eluacije) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]<+>; RT 1.09 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H47N5O4
[M+2H]<2+>izračunato: 337.6887
[M+2H]<2+>izmereno: 337.6887
Primer 800: (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil) (metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Korak A: (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karboni]amino}cikloheksil hloroformijat
Trifozgen (69 mg, 0.23 mmol) se rastvori u dihlorometanu (3 mL) i ohladi na 0°C. U ovo se doda rastvor terc-butil N-(4-hidroksicikloheksil)karbamata (100 mg, 0.46 mmol) i trietilamina (0.06 mL, 0.46 mmol, 2 eq) u dihlorometanu (1 mL), kap po kap. Posle mešanja u toku 2 h na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo zatim, ponovo rastvori / suspenduje u dihlorometanu i filtrira. Filtrat (2 mL) se direktno koristi u sledećem koraku, računajući kvantitativnu izmenu.
Korak B: (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}cikloheksil 6-(4-{[4-(beziloksi)fenil] (metil)karbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboinil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Izrade 6bb (50 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (3 mL) se ohladi na 0°C. U njega se doda trietilamin (54 µL, 0.39 mmol) i rastvor proizvoda iz Koraka A (0.49 mmol) i, mešavina se meša u toku 30 min na temperaturi sredine. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom zatim, sekvenciono ispere sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 3 % metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C53H61N5O7) 780 [M-Boc+H]<+>; RT 1.60 (Postupak B)
Korak C: (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}cikloheksi 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinol-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Koraka B (96 mg, 0.11 mmol) u etanolu (5 mL) se doda 10% Pd/C (katalitička količina) i smeša se mućka u atmosferi vodonika tokom ca. 16 h. Smeša se filtrira kroz celit, eluira sa metanolom i, filtrat ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ silika kartridž; dihlorometan do 5 % metanola u dihlorometanu) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C46H55N5O7) 790 [M+H]<+>; RT 1.43 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H55N5O7
[M+H]<+>izračunato: 790.4174
[M+H]<+>izmereno: 790.4166
Primer 801: (1r,4r)-4-aminocikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
Proizvod iz Primera 800 (48 mg, 0.06 mmol) se rastvori u 4M HCl u 1,4-dioksanu (5 mL) i meša se na temperaturi sredine tokom ca 15 min. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo kako se dobija čvrsta materija koja se suspenduje u etru i, meša se u toku 1 h na 0°C. Čvrsta masa se filtrira, ispere sa etrom i, osuši pod vakuumom kako se dobija željeni proizvod.
LC/MS (C41H47N5O5) 690 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C41H47N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 345.6861
[M+2H]<2+>izmereno: 345.6864
Primer 802: (1r,4r)-4-(dimetilamino)cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
U rastvor proizvoda iz Primera 801 (20 mg, 0.03 mmol, 1 eq) u metanolu (2 mL) doda se paraformaldehid (4 mg, 0.14 mmol), sirćetna kiselina (8 µL, 0.14 mmol, 5 eq) i natrijum cijanoborohidrid (9 mg, 0.14 mmol) i, i smeša se meša na temperaturi sredine tokom ca 16 h. Reakciona smeša se ugasi dodatkom vode (1 mL) i ekstrahuje se sa dihlorometanom. Organski ekstrakt se ispere sa vodom, potom sa slanim rastvorom i zatim osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC (H2OTFA/acetonitril; gradijent eluacije) obezbeđuje željeni proizvod.
LC/MS (C43H51N5O5) 718 [M+H]<+>; RT 1.10 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C43H51N5O5
[M+2H]<2+>izračunato: 359.7018
[M+2H]<2+>izmereno: 359.7017
Primer 803: 4-(N-metilacetamido)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, uz zamenjivanje benzil 3-hidroksibenzoata iz Koraka B sa N-(4-hidroksifenil)-N-metilacetamidom.
LC/MS (C48H52N6O7) 825 [M+H]<+>; RT 1.07 (Postupak B)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C48H52N6O7
[M+2H]<2+>izračunato: 413.2022
[M+2H]<2+>izmereno: 413.2031
Primer 804: 4-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 709, pri čemu se proizvod iz Izrade 6ba u Koraku A zamenjuje sa proizvodom iz Izrade 6bb, kao i benzil 3-hidroksibenzoat iz Koraka B se zamenjuje sa 3-(4-hidroksifenil)-N,N-dimetilpropanamidom.
LC/MS (C46H49N5O6) 384 [M+2H]<2+>; RT 2.49 (Postupak A)
Masena visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H49N5O6
[M+2H]<2+>izračunato: 384.6914
[M+2H]<2+>izmereno: 384.6933
Primer 805: tolil 6-[4-[(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
Korak A: benzil 7-formil-6-(4-etoksikarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
U rastvor od 1.3 g etil 1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksilata (7.97 mmol) u 15 mL N,N-dimetilacetamida sukcesivno se dodaju 2.5 g benzil 6-bromo-7-formil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata (6.64 mmol), 1.3 g kalijum acetata (13.3 mmol) i zatim se mešavina meša pod argonom u toku 20 minuta. U nju se onda dodaju 0.2 g paladijumskog katalizatora PdCl2(PPh3)2(0.33 mmol). Reakciona smeša se onda greje na 85°C u toku 4.5 sati. Mešavina se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine i zatim se razblaži sa etil acetatom. Nakon filtriranja, organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (petroleum etar / etil acetat gradijent). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu pene žute boje.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.78 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.32 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.72 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
Korak B: 2-benziloksikarbonil-6-(4-etoksikarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-7-karboksilna kiselina
Pripremi se rastvor koji sadrži 1.3 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (2.82 mmol) i 2.4 mL (22.6 mmol) 2-metil-2-butena u mešavini sastavljenoj od 2.5 mL acetona i 2.5 mL tetrahidrofurana. Doda se, u vidu kapi na 0°C, 20 mL vodenog rastvora koji sadrži smešu od 0.64 g NaClO2(7.05 mmol) i 1.4 g NaHPO4(9.88 mmol). Mešavina se onda intenzivno meša na temperaturi sredine u toku 16 sati. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše da bi se uklonio aceton i tetrahidrofuran. Doda se etil acetat i organska faza se ispere sa vodom i zatim, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako dobijena pena žute boje potom se koristi a da se prethodno ne prečišćava.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44-7.3 (m, 5 H), 7.14 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
Korak C: benzil 6-(4-etoksikarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
U rastvor od 1.5 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (2.49 mmol) u 13 mL dihlorometana se doda 0.636 g 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]-metil]morfolina (2.74 mmol), 1.1 mL N,N,N-trietilamina (7.47 mmol), 0.51 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (2.99 mmol) i zatim, 0.4 g hidroksibenzotriazola (HOBT) (2.99 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 16 sati i zatim razblaži sa mešavinom dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Nakon odvajanja faza, organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda prečisti hromatografijom na silika gelu (dihlorometan / etil acetat gradijent). Proizvod se dobija u vidu pene bele boje.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.25-7.15 (4*s, 2 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 6.32/6.28/6.1 (3*bs, 1 H), 5.15 (3*s, 2 H), 5.15/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 5-4 (m, 2 H), 4.7 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 3.78/3.6 (2*m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.45/3.39/3.2 (3*s, 3 H), 3-2.45 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5-1.9 (4*m, 4 H), 2.5/2.41/2.05 (4*bs, 3 H), 2.35-1.7 (m, 2 H),
1.2/1.1 (3*t, 3 H)
<13>C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 128, 110, 66.5, 66.5, 59, 57.5, 53.5, 49.5/44.5/43, 45.5, 44.5/41, 41.5, 31.5, 30/29, 28, 15, 11.5
Korak D: 1,2-dimetil-5-[7-1(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksilna kiselina
U rastvor od 1.1 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (1.59 mmol) u 8 ml etanola, doda se 0.9 ml 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.77 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 24 sata na 80°C i ponovo se doda 0.9 ml 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Posle perioda od 24 časa reakcije na istoj temperaturi, ova operacija se izvede i drugi put. Etanol se onda ukoncentriše i reakciona smeša razblaži sa vodom pre dodavanja vodenog 1N rastvora hlorovodonične kiseline sve dok se ne postigne pH od 7. Posle ekstrahovanja vodene faze sa dihlorometanom, organske faze se spoje i ukoncentrišu do suvog kako bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu pene žute boje.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.05/7 (2*s, 2 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.1/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.15/4.1 (m, 2 H), 3.91/3.81 (bs+dd, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.4/3.35/3.15 (3*s, 3 H), 3-2.9 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.5/2.4/1.98 (3*s, 3 H), 2.5-1.9 (m, 6 H)
<13>C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 110.5, 66.5, 57/54, 49.5/44.5/43, 47.5, 44, 43.5, 32, 30, 29, 11.5
Korak E: 1,2-dimetil-5-[2-(4-metilfenoksi)karbonil-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-6-il]-1H-pirol-3-karboksilna kiselina U rastvor od 0.35 g jedinjenja dobijenog u Koraku D (0.66 mmol) u 1 ml dioksana, doda se, na 0°C, 0.33 ml vodenog 2N rastvora natrijum hidroksida (0.66 mmol) i, svaki iz nekoliko delova, 0.106 ml p-tolil hloroformijata (0.73 mmol) i 0.36 ml vodenog 2N rastvora natrijum hidroksida (0.73 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 2 sata na temperaturi sredine i onda se razblaži sa vodom, potom ekstrahuje sa dihlorometanom. Vodena faza se zakiseli i potom ekstrahuje sa dihlorometanom. Organske faze se spoje, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu.
Dobijeni ostatak se stavi u 12 ml metanola i 3.2 ml vodenog 1N rastvora kalijum hidroksida (3.26 mmol) i zatim se reakciona smeša meša na temperaturi sredine u toku 20 minuta. Posle dodavanja vodenog 0.1N rastvora hlorovodonične kiseline do momenta kada pH bude 4, smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se onda stavi u smešu dihlorometana i izo-propil etra. Tako dobijena čvrsta materija se odfiltrira i ispere sa etrom. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije, koja se zatim dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.5 (bs, 1 H), 7.28 (bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.2 (bd, 2 H), 7.02 (bd, 2 H), 6.88 (bs, 1 H), 6.35/6.28/6.12 (3*s, 1 H), 5.11/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-4.65 (m, 2 H), 4.8-4.1 (m, 2 H), 4.2-3.6 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.45/3.4/3.18 (3*s, 3 H), 3-1.8 (m, 2 H), 2.97 (ml, 2 H), 2.5/2.41/1.99 (4*s, 3 H), 2.5-1.9 (4*m, 4 H), 2.35/2.18 (2*m, 2 H), 2.25 (bs, 3 H)
<13>C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130, 129, 129-126, 125, 122, 110.5, 66.5, 58, 54, 49.5/44/43, 45.5, 44.5/41.5, 41.5, 32, 30-29, 28, 20.5, 11
Korak F: tolil 6-[4-[(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-3,4-dihido-1H-izohinolin-2-karboksilat hidrohlorid
U rastvor od 0.232 g jedinjenja dobijenog u Koraku E (0.35 mmol) u 9 mL dihloroetana doda se 0.05 mL 1-hloro-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amina (0.385 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 2 sata i u nju se doda 0.131 g 4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksianilino]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitrila (0.385 mmol, proizvod iz Izrade 3f). Mešavina se meša na 80°C preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa smešom dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Nakon odvajanja faza, organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se zatim upotrebljava bez dodatnog prečišćavanja.
U rastvor tako dobijenog jedinjenja u 1.8 ml tetrahidrofurana, doda se 0.53 ml 1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (13.5 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata i zatim se razblaži sa mešavinom dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom i zatim se organske faze spoje, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se onda prečisti putem hromatografije na silika gelu (dihlorometan / metanol gradijent). Tako dobijena čvrsta materija se prevodi u hidrohloridni oblik, rastvori u smeši acetonitrila i vode, filtrira i onda liofilizuje da bi se izolovao naslovljeni proizvod.
Masena visoke rezolucije (ESI/FIA/HR i MS/MS):
Empirijska formula: C52<H>53<N>7<O>6
[M+H]<+>izračunato: 872.4130
[M+H]<+>izmereno: 872.4130
Mikroanaliza elemenata: (%, teorijski:izmeren)
%C=68.75:68.07; %H=5.99:5.90; %N=10.79:10.68; %Cl-=3.90:3.84
Primer 806: N-(4-hidroksifenil)-5-(2-[(2S)-2-hidroksi-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 807: cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bc i, uz zamenjivanje fenilacetil hlorida sa cikloheksil hloroformijatom.
LC/MS (C46H55N5O6) 774 [M+H]<+>; RT 1.22 (Postupak B)
Primer 808: fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa proizvodom iz Izrade 6bd; i uz zamenjivanje fenilacetil hlorida u Koraku A sa fenil hloroformijatom.
LC/MS (C47H51N5O5) 782 [M+H]<+>; RT 1.15 (Postupak B)
Primer 809: cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 777, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 6be u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6bd i, uz zamenjivanje fenilacetil hlorida sa cikloheksil hloroformijatom.
LC/MS (C47H57N5O6) 788 [M+H]<+>; RT 1.21 (Postupak B)
Primer 810: fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Primer 811: cikloheksil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat
Procedura je kao u Primeru 114, uz zamenjivanje proizvoda iz Izrade 6cb sa proizvodom iz Izrade 6cd i, uz zamenjivanje fenil hloroformijata sa cikloheksil hloroformijatom.
LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]<+>; RT 1.33 (Postupak B)
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE
PRIMER A : Inhibicija Bcl-2 pomoću tehnike polarizacije fluorescencije
Test polarizacije fluorescencije je izveden na mikrotitarskim pločama (384 pozicije). Protein Bcl-2, obeležen (histag-Bcl-2 tako da Bcl-2 odgovara UniProtKB® primarni dodeljeni broj: P10415), u konačnoj koncentraciji od 2,50 x 10<-8>M, se pomeša sa fluorescentnim peptidom (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), u konačnoj koncentraciji od 1,00 x 10<-8>M u rastvoru pufera (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween200.05%, pH 7.4), sa ili bez rastućih koncentracija ispitivanih jedinjenja. Posle inkubacije od 2 časa, izmeri se polarizacija fluorescencije.
Rezultati su izraženi u vidu IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% polarizacije fluorescencije) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati su pokazali da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između proteina Bcl-2 i prethodno pomenutog fluorescentnog peptida.
PRIMER B : Citotoksičnost in vitro.
Ispitivanje citotoksičnosti je izvedeno na leukemijskoj liniji RS4; 11 i na H146 ćelijskoj liniji mikrocelularnog karcinoma pluća. Ćelije su podeljene po mikrotitarskoj ploči i izložene su ispitivanim jedinjenjima tokom 48 časova. Ćelijska vijabilnost je zatim kvantifikovana pomoću kolorimetrijskog testa, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Rezultati su izraženi u vidu IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% ćelijske vijabilnosti) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati su pokazali da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
Tabela 1 : IC50inhibicije Bcl-2 (test polarizacije fluorescencije)
i citotoksičnosti za RS4 ; 11 ćelije
(u tabeli example znači primer, prim. prev.)
ND: nije određeno
Za parcijalne inhibitore, naznačen je procenat inhibicije polarizacije fluorescencije za datu koncentraciju ispitivanog jedinjenja. Prema tome, 72% @3.3 µM označava da se zapaža 72% inhibicije polarizacije fluorescencije za koncentraciju ispitivanog jedinjenja od 3.3 µM.
PRIMER C : Indukcija aktivnosti kaspaze in vivo.
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>ćelija RS4 ;11 se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Šesnaest sati nakon tretmana, tumorske mase se sakupe, liziraju i izmeri se aktivnost kaspaze 3 u lizatima tumora.
Ovo enzimsko merenje se izvodi principom pojave proizvoda fluorogenog otcepljivanja (aktivnost DEVDase, Promega). Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između dve kaspazne aktivnosti : one za lečene miševe prema onima za miševe kontrole.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ;11 in vivo.
PRIMER D : Kvantitativno određivanje otcepljenog oblika kaspaze 3 in vivo.
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima.
Posle lečenja, tumorske mase se sakupe, liziraju i, u lizatima tumora se kvantitativno odredi otcepljeni oblik (activan) kaspaze 3.
Ovo kvantitativno određivanje se izvodi korišćenjem testa « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » koji je specifičan za otcepljeni oblik kaspaze 3. Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između količine otcepljene kaspaze 3 kod lečenih miševa prema količini otcepljene kaspaze 3 kod miševa kontrola.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ;11 in vivo.
PRIMER E : Anti-tumorska aktivnost in vivo.
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne otprilike 150 mm<3>, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima putem dve različite šeme (dnevno lečenje tokom pet dana sedmično u toku dve nedelje, ili dva tretmana sedmično tokom dve nedelje). Masa tumora je merena 2 puta sedmično nakon početka lečenja.
Dobijeni rezultati pokazuju, dakle da su jedinjenja pronalaska sposobna da indukuju značajnu regresiju tumora tokom perioda lečenja.
PRIMER F : Farmaceutska kompozicija: tablete

Claims (34)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) :
    gde: ♦ Het predstavlja heteroaril grupu, ♦ T predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri atoma halogena, alkil(C1-C4)-NR1R2grupu ili alkil(C1-C4)-OR6grupu, ♦ R1i R2nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil grupu, ♦ R3predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil grupu, (C3-C10)cikloalkil-(C1-C6)alkil grupu, pri čemu alkil grupa može biti linearna ili razgranata, heterocikloalkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ R4predstavlja aril, heteroaril, cikloalkil ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane, ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ♦ R6predstavlja atom vodonika ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ R7predstavlja grupu odabranu od: R’7, R’7-CO-, R’7-O-CO-, NR’7R"7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR"7-SO2- gde R’7i R"7nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil, heterocikloalkil, aril grupu ili heteroaril, ♦ R8i R9predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, okso grupu ili atom halogena, ♦ p i p’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4, ♦ q i q’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 1, 2 ili 3, pri čemu se podrazumeva da kada jedinjenje formule (I) sadrži hidroksi grupu, ova može opciono biti supstituisana sa jednom od sledećih grupa: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-M1<+>), -PO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -PO(O-)(O-)M3<2+>-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) ili -PO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova prstena, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj između 1 i 5, takođe se podrazumeva da: - "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupu, - "heteroaril" označava bilo koju mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora i azota (uključujući kvaternerne azote), - "cikloalkil" označava bilo koju mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja može uključivati fuzionisane, premošćene ili spiro prstenaste sisteme, - "heterocikloalkil" označava bilo koju mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja sadrži od jednog do 3 hetero atoma, odabranih od kiseonika, sumpora, SO, SO2i azota, pri čemu se podrazumeva da biciklična grupa može biti fuzionisanog ili spiro tipa, moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupu tako definisanu, kao i alkil, alkenil, alknil, alkoksi, da budu supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila; linearne ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe; linearne ili razgranate (C2-C6)alkinil grupe; (C3-C6)spiro; linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi; (C1-C6)alkil-S-; hidroksila; okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće); nitro; cijano; -COOR’; -OCOR’; -NR’R"; R’CONR"-; NR’R"CO-; linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila; trifluorometoksi; (C1-C6)alkilsulfonila; halogena; arila; heteroarila; ariloksi; ariltio; cikloalkila ili heterocikloalkila, pri čemu se podrazumeva da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili aril grupu, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  2. 2. Jedinjenje formule (IA) prema zahtevu 1:
    gde: ♦ W predstavlja C-A3grupu ili atom azota, ♦ X, Y i Z predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, pri čemu se podrazumeva da samo jedan od njih predstavlja atom azota, dok druga dva predstavljaju atome ugljenika, ♦ A1, A2i A3nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)polihaloalkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili cikloalkil grupu, ili A3predstavlja atom vodonika (kada W predstavlja C-A3grupu) dok A1i A2formiraju zajedno sa atomima koji ih nose opciono supstituisani aromatični ili nearomatični prsten Cy, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova prstena, koji može sadržavati od jedan do 4 hetero atoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom koju predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili grupu -C(O)-O-Alk gde je Alk linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, ili W predstavlja atom azota dok A1i A2formiraju zajedno sa atomima koji ih nose opciono supstituisan aromatični ili nearomatični prsten Cy, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova prstena, koji može sadržavati od jedan do 4 hetero atoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom koju predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili grupu -C(O)-O-Alk gde je Alk linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, ♦ T predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri atoma halogena, alkil(C1-C4)-NR1R2grupu ili alkil(C1-C4)-OR6grupu, ♦ R1i R2nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil, ♦ R3predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil grupu, (C3-C10)cikloalkil-(C1-C6)alkil grupu, pri čemu alkil grupa može biti linearna ili razgranata, heterocikloalkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ R4predstavlja aril, heteroaril, cikloalkil ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika grupa koje su ovde ranije definisane ili atomi ugljenika njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ R5predstavlja atom vodonika ili atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ♦ R6predstavlja atom vodonika ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ R7predstavlja grupu odabranu od: R’7, R’7-CO-, R’7-O-CO-, NR’7R"7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR"7-SO2- gde R’7i R"7nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil, heterocikloalkil, aril grupu ili heteroaril, ♦ R8i R9predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, okso grupu ili atom halogena, ♦ p i p’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4, ♦ q i q’ su, nezavisno jedan od drugog, ceo broj koji iznosi 1, 2 ili 3, pri čemu se podrazumeva da kada jedinjenje formule (I) sadrži hidroksi grupu, ova može opciono biti supstituisana sa jednom od sledećih grupa: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-M1<+>), -PO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -PO(O-)(O-)M3<2+>-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) ili -PO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), gde M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova prstena, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, monovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj između 1 i 5, takođe se podrazumeva da: - "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupu, - "heteroaril" označava bilo koju mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora i azota (uključujući kvaternerne azote), - "cikloalkil" označava bilo koju mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja može obuhvatiti fuzionisane, premošćene ili spiro prstenaste sisteme, - "heterocikloalkil" označava bilo koju mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, koja sadrži od jednog do 3 hetero atoma, odabranih od kiseonika, sumpora, SO, SO2i azota, pri čemu se podrazumeva da biciklična grupa može biti fuzionisanog ili spiro tipa, moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupu tako definisanu, kao i alkil, alkenil, alknil, alkoksi, da budu supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila; linearne ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe; linearne ili razgranate (C2-C6)alkinil grupe; (C3-C6)spiro; linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi; (C1-C6)alkil-S-; hidroksila; okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće); nitro; cijano; -COOR’; -OCOR’; -NR’R"; R’CONR"-; NR’R"CO-; linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila; trifluorometoksi; (C1-C6)alkilsulfonila; halogena; arila; heteroarila; ariloksi; ariltio; cikloalkila ili heterocikloalkila, pri čemu se podrazumeva da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili aril grupu, moguće je za Cy deo definisan u formuli (I) da bude supstituisan sa od 1 do 3 grupe odabrane od: linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila, hidroksi, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, COOH, NR1’R1" i halogena, pri čemu se podrazumeva da R’ i R" imaju iste definicije kao i R’ i R" koje su prethodno pomenute, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  3. 3. Jedinjenje formule (IA-1) prema zahtevu 1 ili 2:
    gde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q i q’ su, kao što su definisani u zahtevu 2, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  4. 4. Jedinjenje formule (IA-2) prema zahtevu 1 do 3:
    gde A1, A2, R3, R4, R7i T su, kao što su definisani u zahtevu 2, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R4predstavlja fenil supstituisan u para položaju grupom formule -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-M1<+>), -OPO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -OPO(O-)(O-)M3<2+>-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) ili -OPO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), gde M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova prstena, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj između 1 i 5, pri čemu se podrazumeva da fenil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5 gde Het predstavlja jednu od sledećih grupa: 5,6,7,8-tetrahidroindolizin, indolizin ili 1,2-dimetil-1H-pirol.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde je q=1 i q’=1.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde je q=2 i q’=1.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde T predstavlja atom vodonika, metil grupu, (morfolin-4-il)metil grupu, 3-(morfolin-4-il)propil grupu, dimetilaminometil grupu ili (4-metilpiperazin-1-il)metil grupu.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde R3predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 do 10, gde R3predstavlja grupu odabranu od fenila, metila, etila, propila, butila, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina ili 5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirola.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gde R4predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili aril grupu.
  13. 13. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 do 12, gde R4predstavlja fenil ili 4-hidroksifenil grupu.
  14. 14. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 13, gde R7predstavlja grupu R’7-CO-ili R’7-O-CO-.
  15. 15. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 14, gde R’7predstavlja aril, cikloalkil ili alkil.
  16. 16. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 15, gde R’7predstavlja naftalen, fenil ili indol grupu.
  17. 17. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 16, gde je fenil grupa supstituisana sa grupom odabranom od: alkila, cijano, alkinila, halogena, alkoksi ili - NR’R".
  18. 18. Jedinjenje formule (I):
    gde su Het, T, R3-R5, R7-R9, p, p’, q, q’, kao što su definisani u zahtevima 1-14, i R’7predstavlja fenil grupu koja je supstituisana grupom odabranom od: metila, etila, metoksi, hloro, bromo, cijano, 2-dimetilaminoetilamino, etinila, 2-dimetilaminoetoksi, 2-(dimetilamino)etil(metil)amino ili dimetilkarbamoiletila.
  19. 19. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 15, gde je p=p’=0.
  20. 20. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 15 i 18, koje je: • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid; • fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid; • fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid; • 4-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat hidrohlorid; • 2-metilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-hlorofenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-etilfenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-cijanofenil 6-{ 1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 2-metoksifenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-metilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-hlorofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-cijanofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4-hidroksifenil)(metil) karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(propil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{4-[butil(4-hidroksifenil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • N-butil-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-1H-pirol-3-karboksamid; • 3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-etinilfenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • naftalen-2-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 1H-indol-5-il 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 3-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-bromofenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; • 4-[2-(dimetilkarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat; ili • cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat.
  21. 21. Jedinjenje koje je odabrano sa sledeće liste: • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 3-[2-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • (1r,4r)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}cikloheksil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilat.
  22. 22. Jedinjenje koje je odabrano sa sledeće liste: • 3-(2-{2-[(4-hlorofenil)metil]propanoil}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[(4-metilfenil)metil]propanoil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[4-(trifluorometoksi)fenil]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 3-{2-[2-(4-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 3-{2-[2-(3-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-3-{2-[2-(4-metoksifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 3-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2-[2-(4-metilfenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 5-{1-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksamid, • 3-{2-[2-(2-hlorofenoksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[2-(4-metoksifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-{2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-{2-[2-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid, • N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[3-(4-metoksifenil)propil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-{2-[2-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[3-(3-metoksifenil)propanoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N-(4-hidroksifenil)-5-{2-[(2E)-3-(3-metoksifenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-{2-[(2E)-3-(3,4-dihlorofenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-{2-[3-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)propanoil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, • 5-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-{2-[2-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-{2-[2-(4-cijanofenil)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-{2-[2-(benziloksi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-[3-(4-hlorofenoksi)propanoil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]izoindolin-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-karboksamid, • 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid, • 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat, • N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • N,N-dibutil-5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, • 3-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 3-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina, • 3-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 3-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina, • 4-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 4-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina, • 4-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 4-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina, • 3-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 3-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina, • 4-{2-[6-{4-[(4-hidroksifenil)(metil)karbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina • 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)karbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2-oksoetil}benzojeva kiselina, • 4-(2-{6-[4-(dibutilkarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-2-oksoetil)benzojeva kiselina.
  23. 23. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II):
    gde su Het, R3, R4, R8, R9, p, p’, q i q’ kao š to su definisani za formulu (I) i Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, estarska funkcija u jedinjenju formule (II) se hidrolizuje da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina, koja se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
    gde su R5i T kao što su definisani za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):
    gde su Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (I), jedinjenju formule (IV) se uklanja zaštita i ono se podvrgava reakciji acilacije ili sulfonilacije i može opciono da se podvrgne dejstvu pirofosfata ili derivata fosfonata u baznim uslovima, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), pri čemu jedinjenje formule (I) može da se prečisti u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u bilo kom trenutku koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili intermedijera sinteze mogu da se zaštite i potom da im se zaštita ukloni, kao što se zahteva sintezom.
  24. 24. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA-1) prema zahtevu 3, naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (V):
    gde su X, Y, W, A1i A2kao š to su definisani za formulu (IA) i Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, estarska funkcija u jedinjenju formule (V) se hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se može prevesti u kiseli derivat, kao š to je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid pre kuplovanja sa aminom NHR3R4gde R3i R4imaju ista značenja kao u formuli (IA), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI):
    gde su X, Y, W, A1, A2, R3i R4kao što su definisani za formulu (IA), jedinjenje formule (VI) se zatim podvrgne halogenaciji i dalje prevodi u odgovarajući derivat borohidrida formule (VII):
    gde su X, Y, W, A1, A2, R3i R4kao što su definisani za formulu (IA) i RB1i RB2predstavljaju vodonik, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu ili RB1i RB2formiraju sa atomima kiseonika koji ih nose opciono metilovani prsten, pri čemu se jedinjenje formule (VII) dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (VIII):
    gde su R8, R9, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA) i Alk’ predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu i L predstavlja odlazeću grupu koja je izabrana od halogena ili sulfonata, da bi se dobilo jedinjenje formule (IIA-1):
    gde su X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA) i Alk’ je kako je prethodno definisano, estarska funkcija u jedinjenju formule (IIA-1) se hidrolizuje da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina, koja se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
    gde su R5i T kao što su definisani za formulu (IA), da bi se dobilo jedinjenje formule (IVA-1):
    gde su X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA), jedinjenju formule (IVA-1) se uklanja zaštita i ono se podvrgava reakciji acilacije ili sulfonilacije i može opciono da se podvrgne dejstvu pirofosfata ili derivata fosfonata u baznim uslovima, da bi se dobilo jedinjenje formule (IA-1):
    gde su X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q i q’ kao što su definisani za formulu (IA), jedinjenje formule (IA-1) se može prečistiti prema klasičnim tehnikama razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema klasičnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u svakom trenutku koji se proceni povoljnim u toku pretodno opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili intermedijera sinteze mogu da se zaštite i zatim, da im se zaštita ukloni, kao što se zahteva sintezom.
  25. 25. Postupak prema zahtevu 23 ili 24, za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je jedna od grupaR3i R4supstituisana sa funkcionalnom hidroksi grupom, naznačen time što se amin NHR3R4prethodno podvrgava reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom formiranom iz jedinjenja formule (V) ili sa njihovim odgovarajućim derivatom kiseline, dok se rezultujuća zaštićena funkcija naknadno podvrgava reakciji uklanjanja zaštite u poslednjoj fazi procesa.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 22 ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 26 za upotrebu kao pro-apoptotička sredstva.
  28. 28. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 26 za upotrebu u lečenju kancera i bolesti autoimunog i imunog sistema.
  29. 29. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 26 za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodgkin limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
  30. 30. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 22 ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera debelog creva, kancera jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodgkin limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
  31. 31. Sprega jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 22 sa antikanceroznim agensom, odabranim od genotoksičnih agenasa, mitotičkih otrova, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze ili antitela.
  32. 32. Farmaceutska kompozicija koja sadrži spregu prema zahtevu 31 u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  33. 33. Sprega prema zahtevu 31 za upotrebu u lečenju kancera.
  34. 34. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 22 za upotrebu zajedno sa radioterapijom u lečenju kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190150A 2013-07-23 2014-07-22 Nova jedinjenja izoindolina ili izohinolina, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS58344B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357276A FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/EP2014/065764 WO2015011164A1 (en) 2013-07-23 2014-07-22 New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP14741648.1A EP3024826B1 (en) 2013-07-23 2014-07-22 New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58344B1 true RS58344B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=49911606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190150A RS58344B1 (sr) 2013-07-23 2014-07-22 Nova jedinjenja izoindolina ili izohinolina, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (49)

Country Link
US (3) US9809574B2 (sr)
EP (1) EP3024826B1 (sr)
JP (1) JP6395829B2 (sr)
KR (1) KR102008431B1 (sr)
CN (2) CN105431422B (sr)
AP (1) AP2016008989A0 (sr)
AR (1) AR097009A1 (sr)
AU (1) AU2014295101B2 (sr)
BR (1) BR112016001080B1 (sr)
CA (1) CA2919572C (sr)
CL (1) CL2016000148A1 (sr)
CR (1) CR20160030A (sr)
CU (1) CU24352B1 (sr)
CY (1) CY1121247T1 (sr)
DK (1) DK3024826T3 (sr)
DO (1) DOP2016000009A (sr)
EA (1) EA032301B1 (sr)
ES (1) ES2711371T3 (sr)
FR (1) FR3008977A1 (sr)
GE (2) GEP20207070B (sr)
HK (1) HK1218754A1 (sr)
HR (1) HRP20190277T1 (sr)
HU (1) HUE041443T2 (sr)
IL (1) IL243449A0 (sr)
JO (1) JO3457B1 (sr)
LT (1) LT3024826T (sr)
MA (1) MA38801B1 (sr)
MD (1) MD4793C1 (sr)
ME (1) ME03346B (sr)
MX (1) MX365373B (sr)
MY (1) MY193619A (sr)
NI (1) NI201600016A (sr)
NZ (1) NZ716155A (sr)
PE (1) PE20160241A1 (sr)
PH (1) PH12016500034A1 (sr)
PL (1) PL3024826T3 (sr)
PT (1) PT3024826T (sr)
RS (1) RS58344B1 (sr)
RU (1) RU2689305C2 (sr)
SA (1) SA516370439B1 (sr)
SG (1) SG11201600205XA (sr)
SI (1) SI3024826T1 (sr)
TN (1) TN2016000003A1 (sr)
TR (1) TR201819155T4 (sr)
TW (1) TWI560184B (sr)
UA (1) UA117490C2 (sr)
UY (1) UY35664A (sr)
WO (1) WO2015011164A1 (sr)
ZA (1) ZA201600198B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA037300B1 (ru) 2016-04-20 2021-03-05 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещенные бициклические гетероциклические соединения
CN112585132B (zh) 2018-06-27 2025-02-28 优曼尼蒂公司 蛋白酶体活性增强化合物
KR20220102622A (ko) * 2019-11-15 2022-07-20 우한 엘엘 사이언스 앤드 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니, 리미티드 Rock 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
CN112010796B (zh) * 2020-09-17 2022-04-22 浙江大学 光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法
WO2022178218A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Mevion Medical Systems, Inc. Gantry for a particle therapy system
AR125205A1 (es) * 2021-03-24 2023-06-21 Servier Lab Nuevo proceso para la síntesis de derivados del ácido 5-{5-cloro-2-[(3s)-3-[(morfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1h)-carbonil]fenil}-1,2-dimetil-1h-pirrol-3-carboxílico y su aplicación para la producción de compuestos farmacéuticos
MX2024010421A (es) 2022-02-24 2024-09-05 Servier Lab Derivados de 5-[7-(3,4-dihidro-1h-isoquinolina-2-carbonil)-1,2,3,4 - tetrahidroisoquinolin-6-il]-1h-pirrol-3-carboxamida, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos como agentes proapoptoticos.
PE20251072A1 (es) 2022-05-20 2025-04-10 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco de compuestos antineoplasicos y metodos de uso de los mismos
JPWO2024204846A1 (sr) * 2023-03-31 2024-10-03
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202540185A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 法商施維雅藥廠 抗cd74抗體藥物結合物及其使用方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2004096774A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
EP1778206A4 (en) * 2004-08-20 2009-08-05 Univ Michigan SMALL MOLECULE INHIBITORS FROM MEMBERS OF THE ANTIOPTOTIC BCL-2 FAMILY AND USES THEREOF
KR20070046180A (ko) * 2004-08-20 2007-05-02 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 항세포사멸 ｂｃｌ-2군 구성원의 소분자 억제제 및 이의용도
CA2596522A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novo Nordisk A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid 5-aminopyridin-2-yl esters
EP3243814B1 (en) 2007-04-16 2018-10-17 AbbVie Inc. 7-substituted indole as mcl-1 inhibitors
AU2008334075A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline PPAT inhibitors as antibacterial agents
NZ587039A (en) 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2009102463A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Connor Reynolds Pet waste vacuum system and apparatus, disposable liners therefor, and a method of collecting pet waste using same
CN103732589B (zh) * 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
JP2015503518A (ja) * 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
WO2013100890A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Intel Corporation Methods and systems to control power gates during an active state of a gated domain based on load conditions of the gated domain
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160033224A (ko) 2016-03-25
MA38801A1 (fr) 2018-05-31
HUE041443T2 (hu) 2019-05-28
CU24352B1 (es) 2018-07-05
NI201600016A (es) 2016-02-11
DK3024826T3 (en) 2019-03-04
MD4793B1 (ro) 2022-02-28
PL3024826T3 (pl) 2019-05-31
CL2016000148A1 (es) 2016-08-12
AU2014295101A1 (en) 2016-02-04
ES2711371T3 (es) 2019-05-03
MD4793C1 (ro) 2022-09-30
US20180002313A1 (en) 2018-01-04
PE20160241A1 (es) 2016-04-30
EA201600122A1 (ru) 2016-07-29
ME03346B (me) 2019-10-20
BR112016001080A2 (sr) 2017-07-25
DOP2016000009A (es) 2016-03-15
IL243449A0 (en) 2016-02-29
HK1222856A1 (en) 2017-07-14
FR3008977A1 (fr) 2015-01-30
CN105431422B (zh) 2019-08-30
MD20160018A2 (ro) 2016-07-31
MX365373B (es) 2019-05-31
EP3024826A1 (en) 2016-06-01
GEAP201914063A (en) 2019-10-25
NZ716155A (en) 2019-05-31
HRP20190277T1 (hr) 2019-04-05
EA032301B1 (ru) 2019-05-31
TN2016000003A1 (en) 2017-07-05
CA2919572C (en) 2017-06-20
UA117490C2 (uk) 2018-08-10
PT3024826T (pt) 2019-01-28
US11028070B2 (en) 2021-06-08
AU2014295101B2 (en) 2018-05-31
AR097009A1 (es) 2016-02-10
SG11201600205XA (en) 2016-02-26
SA516370439B1 (ar) 2019-06-27
PH12016500034B1 (en) 2016-03-28
LT3024826T (lt) 2019-02-25
HK1218754A1 (zh) 2017-03-10
MY193619A (en) 2022-10-20
CR20160030A (es) 2016-03-09
JP6395829B2 (ja) 2018-09-26
RU2016106003A (ru) 2017-08-28
MX2016000904A (es) 2016-04-25
US20160194304A1 (en) 2016-07-07
TW201504228A (zh) 2015-02-01
SI3024826T1 (sl) 2019-03-29
CN109456324A (zh) 2019-03-12
US10689364B2 (en) 2020-06-23
TWI560184B (en) 2016-12-01
BR112016001080B1 (pt) 2022-04-05
CA2919572A1 (en) 2015-01-29
WO2015011164A1 (en) 2015-01-29
CN109456324B (zh) 2022-04-22
AP2016008989A0 (en) 2016-01-31
PH12016500034A1 (en) 2016-03-28
MA38801B1 (fr) 2019-03-29
CY1121247T1 (el) 2020-05-29
JO3457B1 (ar) 2020-07-05
CU20160010A7 (es) 2016-06-29
US20200262816A1 (en) 2020-08-20
ZA201600198B (en) 2019-07-31
GEP20207070B (en) 2020-02-25
UY35664A (es) 2015-01-30
JP2016525529A (ja) 2016-08-25
TR201819155T4 (tr) 2019-01-21
RU2689305C2 (ru) 2019-05-27
CN105431422A (zh) 2016-03-23
US9809574B2 (en) 2017-11-07
KR102008431B1 (ko) 2019-08-07
EP3024826B1 (en) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11028070B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RS55098B1 (sr) Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže
RU2693404C2 (ru) Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
RS56451B1 (sr) Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
BR112017000470B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição
CN104854101A (zh) Alk激酶抑制剂
EP2242757A1 (en) Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
TW202003496A (zh) 一種新穎磷酸肌醇3 - 激酶抑制劑及其製備方法和用途
ES2546816T3 (es) Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa
OA17896A (en) New compounds Isoindoline or Isoquinoline, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
HK1222856B (en) New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them