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FR3008977A1 - Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Publication number
FR3008977A1
FR3008977A1 FR1357276A FR1357276A FR3008977A1 FR 3008977 A1 FR3008977 A1 FR 3008977A1 FR 1357276 A FR1357276 A FR 1357276A FR 1357276 A FR1357276 A FR 1357276A FR 3008977 A1 FR3008977 A1 FR 3008977A1
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FR
France
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methyl
branched
group
linear
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
FR1357276A
Other languages
English (en)
Inventor
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Claire Walmsley
Mark Dodsworth
Johannes W G Meissner
Paul Brough
Imre Fejes
Janos Tatai
Miklos Laszlo Nyerges
Andras Kotschy
Zoltan Szlavik
Olivier Geneste
Tiran Arnaud Le
Diguarher Thierry Le
Jean-Michel Henlin
Jerome-Benoit Starck
Anne-Francoise Guillouzic
Nanteuil Guillaume De
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Les Laboratoires Servier SAS
Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
Les Laboratoires Servier SAS
Vernalis R&D Ltd
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Publication date
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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle Het, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q, et q' sont tels que définis dans la description.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'ISOINDOLINE OU D'ISOQUINOLINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT 1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie.
L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs 'voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647656). Des dérégulation de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bel-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome folliculaire, le myélome, le cancer de la prostate... La surexpression des protéines antiapoptotiques de la famille Bel-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostique clinique des patients atteints de cancer. Il existe donc - 2 - un besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bc172. Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro,- apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, comme par exemple dans le traitement du cancer, des maladies immunitaires et auto-immunes. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : R3 dans laquelle : - Het représente un groupe hétéroaryle, - T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué par de un à trois atomes d'halogène, un groupe alkyle (CiC4)-NR1122 ou un groupe alkyle (Ci-C4)-0R6, - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycloalkyle, - 3 - * R3 représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle (C3-C10)-alkyle (Ci-C6) dans lequel le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, R4 représente un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle (C1- C6).linéaire ou ramifié, ou un groupe alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R7 représente un groupe choisi parmi R'7, R'7-00-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-00-, R'7-S02-, R'7-NR"7-S02-, Où R'7 et R"7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou hétéroaryle, - R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe oxo ou un atome d'halogène, - p et p' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, - q et q' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 1, 2 ou 3, étant entendu que lorsque le composé de formule (I) contient un groupe hydroxy, celui-ci peut être eventuellement substitué par l'un des groupes _suivants : -P0(0M)(0M'), -P0(0M)(0-Mi+), -P0(0-Mi+)(0-M2+), -P0(0-)(0-)M32+, -P0(0M)(0[C1-12C1120]'CH3) ou -P0(0-Mi+)(0[CH2C1-120],,CH3), où M et M' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les deux ayant 5 ou- 6 chaînons, tandis que M1+ et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation - 4 - monovalent pharmaceutiquement acceptable, M32+ représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un entier compris entre 1 et 5, étant également entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, ''hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 chaînons, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bicyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, étant entendu que le groupe bicyclique peut être condensé ou de type spiro, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy pouvant être substitués par de 1 à 3 groupes choisis parmi : alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; spiro (Ci-C6) ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, le groupe alkyle pouvant être eventuellement substitué par un groupe NR'R" ; alkyle (C1- C6)-S- ; hydroxyle ; oxo (ou N-oxyde le cas échéant) ; nitro ; cyan ; -COOR' ; NR'R" ; R'CONR"- ; NR'R"CO- ; polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; trifluorométhoxy ; alkylsulfonyle (Ci-C6) ; un halogène ; aryle eventuellement substitué ; hétéroaryle eventuellement substitué ; aryloxy eventuellement substitué.; arylsulfure eventuellement substitué ; cycloalkyle eventuellement substitué ou hétérocycloalkyle eventuellement substitué, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ou un groupe aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, la présente invention concerne des composés de formule (TA): - R3 (A) dans laquelle : - W représente un groupe C-A3 ou un atome d'azote, - X, Y et Z représentent un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu que seul l'un d'entre eux représente un atome d'azote, tandis que les deux autres représentent des atomes de carbone, - A1, A2 et A3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalkyle, Ou A3 représente un atome d'hydrogène tandis que Al et A2 forment ensemble avec les atomes qui les portent un noyau Cy aromatique ou non-aromatique eventuellement substitué, ayant 5, 6 ou 7 chaînons, qui peuvent contenir de 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupe représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe -C(0)-0-Alk, dans lequel Alk est un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué par de un à trois atomes d'halogène, un groupe alkyle (C1- - 6 - C4)-NR R2, ou un groupe alkyle (C1-C4)-0R6, - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, hétérocycioalkyle, - R3 représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alenyle (C2- C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle (C3-Cio)-alkyle (C1-C6) dans lequel le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, - R4 représente un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R7 représente un groupe choisi parmi R'7, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-S02-, R'7-NR"7-S02-, où R'7 et R"7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou hétéroaryle, - R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe oxo ou un atome d'halogène, - p et p' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, - q et q' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 1, 2 ou 3, étant entendu que lorsque le composé de formule (I) contient un groupe hydroxy, celui-ci peut être eventuellement substitué par l'un des groupes suivants : -PO(OM)(OM'), -P0(0M)(0-1\41+), -P0(0-M1+)(0-M2+), -P0(0-)(0-)M32+, -P0(0M)(0[CH2CH2O]'CH3), ou -P0(0-M1+)(0[CH2CH20]'CH3), où M et M' - 7 - représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les deux ayant 5 ou 6 chaînons, tandis que M1+ et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation s monovalent pharmaceutiquement- acceptable, M32+ représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un entier compris entre 1 et 5, étant également entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 chaînons, to ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bicyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou 15 bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, étant entendu que le groupe bicyclique peut être condensé ou de type spiro, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy pouvant être substitués par de 1 à 3 groupes choisis 20 parmi : alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; spiro (C3-C6) ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié dans lequel le groupe alkyle peut être eventuellement substitué par un groupe NR'R" ; alkyle (Ci-C6)-S- ; hydroxyle ; oxo (ou N-oxyde le cas échéant) ; nitro ; cyan ; -COOR' ; 25 NR'R" ; R'CONR"- ; NR'R"CO- ; polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; trifluorométhoxy ; alkylsulfonyle (Ci-C6) ; un halogène ; aryle eventuellement substitué ; hétéroaryle eventuellement substitué ; aryloxy eventuellement substitué ; arylsulfure eventuellement substitué ; cycloalkyle eventuellement substitué ou hétérocycloalkyle eventuellement substitué, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de 30 l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ou un groupe aryle, le groupe fonctionnel Cy défini dans la formule (I) pouvant être substitué par de 1 à 3 groupes choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci -C6) linéaire ou ramifié, NRIIRI" et un halogène, étant entendu que R1' et RI" ont les mêmes définitions que les groupes R` et R" mentionnés ci-dessus, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (IA-1) sont encore davantage préférés : (IA-1) lo où X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, q, q' sont tels que définis pour la formule (IA). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, 15 lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... - 9 - Dans une forme d'exécution pr substitué en position para -0P0(0M)(0-Mi+), -OPO(OM)(O[CH2CH2O]'CH3) éférée de l'invention, R4 représente un groupe phényle par un groupe de formule -0P0(0M)(0M'), -0P0(0-Mi+)(0-M2+), -0P0(0")(0-)M32+, ou -0P0(0-M1+)(0[CH2CH2O]'CH3), où M et M' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les deux ayant 5 ou 6 chaînons, tandis que Mi+ et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, M321- représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un entier compris entre I et 5, étant entendu que le groupe phényle peut être eventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Le groupe Het représente de manière avantageuse l'un des groupes suivants: 5,6,7,8- tétrahydroindolizine, indolizine ou 1,2-diméthy1-1H-pyrrole. Dans les composés préférés de l'invention, q=1 et q'=1. En variante, q=2 et q'=1.
De préférence, T représente un groupe méthyle ou (morpholin-4-yl)méthyle. Dans les composés préférés, R3 représente un groupe choisi parmi phényle, méthyle ou 1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Le groupe R4 préféré est un groupe 4-hydroxyphényle. L'invention concerne également un procédé d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II): - 1 0 - R3 RA N dans laquelle Het, R3, RI, R8, R9, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (I) et Alk représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, la fonction ester de ce composé de formule (II) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxlylique correspondant, lequel est ensuite-soumis a un couplage peptidique avec un composé de formule : dans laquelle R5 etT sont tels que définis pour la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) dans laquelle Het, R3, R41 R5, R8, R9, T, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (I), composé de formule (IV) qui est déprotégé et soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation, et qui peut être éventuellement soumis à l'action d'un dérivé pyrophosphate ou phosphonate dans des conditions basiques, pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (D qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base phannaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une 1 o technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit plus haut, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. -12- Plus particulièrement, l'invention concerne également un procédé d'un composé - de formule (IA-1) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V): Alk o (V) dans laquelle X, Y, W, Al et A2 sont tels que définis pour la formule (IA) et Alk représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la fonction ester de ce composé de formule (V) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou le carboxylate correspondant, qui peut être transformé en un dérivé acide tel qu'un chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant avant d'être couplé avec une amine NHR3R4 dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que pour la formule (IA), pour conduire au composé de formule (VI) : R3 NI (VI) dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3 et R4 sont tels que définis pour la formule (IA), composé de formule (VI) qui est ensuite halogéné, puis transformé en le dérivé borohydrure correspondant.de formule (VII) -13- A2 (VII) tS RB10 ORB2 dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3 et R4 sont tels que définis pour la formule (IA), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec les atomes d'oxygène qui les portent un noyau éventuellement méthylé, composé de formule (VII) qui est ensuite soumis à un couplage avec un composé de formule (VIII) : 0Alk' 0 dans laquelle R8, R9, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (IA), et Alk' représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et L représente un groupe partant choisi parmi halogéno ou sulfonate, pour conduire au composé de formule (IIA-l) : dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, q, et q' sont tels que définis pour la formule (IA) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester de ce composé de formule (IIA-1) est hydràlysée pour conduire à l'acide carboxylique correspondant qui est ensuite soumis à un couplage peptidique avec un composé de formule (HI) : dans laquelle R5 et T sont tels que définis pour la formule (IA pour conduire au composé de formule (IV - 14 - R3 \ R N _R4 0 Ai Y A2 (IIA-1) R8).p AIkO (R9) p, o R3 -15- o (NA-1) dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, q' sont tels que définis pour la formule (IA), composé de formule (IVA-l) qui est déprotégé et soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation, et qui peut être éventuellement soumis à l'action d'un dérivé pyrophosphate ou phosphonate dans des conditions basiques, pour conduire au composé de formule (IA) -16- dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (IA), composé de formule (IA-I) qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit plus haut, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. Plus particulièrement, lorsque l'un des groupes R3 ou R4 de l'amine NHR3R4 est substitué par une fonction hydroxy, celle-ci peut être préalablement soumise à une réaction de protection avant couplage avec l'acide carboxylique formé à partir du composé de formule (V), ou avec un dérivé acide correspondant de celui-ci, la fonction protégée résultante subissant par la suite une réaction de déprotection dans la dernière étape du procédé. Les composés de formules (III), (V), (VIII), ainsi que l'amine NFIRet4, sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. -17- L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules. Parmi les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de Pcesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non-hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. Parmi les lymphomes non-hodgkiniens on peut citer, de manière préférentielle, les lymphomes folliculaires, les lymphomes à cellules du manteau, les lymphomes diffus à grandes cellules B, les lymphome lymphocytaires à petits lymphocytes, et les lymphomes à cellules B de la zone marginale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la -18- nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et I g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Par ailleurs, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase, ou les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du cancer. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Modes Opératoires Généraux Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans autre purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans autre séchage. Une chromatographie éclair a été mise en oeuvre sur une ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gel dé silice (SiliaSepTM F60 (4063 11m, 60À). On a réalisé une chromatographie sur couche mince avec des plaques de 5 x 10 cm enduites de gel de silice Merck Type 60 F254. Un chauffage par micro-ondes a été mis en oeuvre avec un appareil CEM Discover@ SP.
CL-SM Analytique Les composés de la présente invention ont été mis en évidence par une chromatographie liquide haute performance-spectroscopie 'de masse (CLHP-SM), soit par un détecteur de masse à résolution rapide Agilent HP1200 6140 avec source multi-mode et une gamme de mlz s'étendant de 150 à 1000 uma, soit par un détecteur de masse Agilent HP1100 1946D à -19- source ESI avec une gamme de m/z s'étendant de 150 à 1000 uma. Les conditions et procédés énumérés ci-dessous sont identiques pour les deux machines. Détection : détection UV à 230, 254 et 270 mn. Volume d'Injection : 2 Ill Phases Mobiles : A - Eau + 10 mmol / formiate d'ammonium + 0,08 % (v/v) acide formique à pH environ 3,5. B - 95 % Acétonitrile + 5 % A + 0,08 % (v/v) acide formique Procédé A (3,75 min ; ionisation soit positive (pos) ou positive et négative (pos / nég)) Colonne: Gemini 5 1.1m, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex). 10 Température: 35C. Gradient: Temps (min) Solvant A (%) Solvant 13 (%) Débit (mUmin) 0 95 5 2 0,25 95 5 2 2,50 95 5 2 2,55 5 95 3 3,60 5 95 3 3,65 5 95 2 3,70 95 5 2 3,75 95 5 2 -20- Procédé B (1,9 min ; ionisation soit positive (pos) ou positive et négative (pos / nég)) Colonne: Gemini 5 um, C18, 30 mm x 4,6nun (Phenomenex). Température: 35C. Gradient: Temps (min) Solvant A (%) Solvant B (%) Débit (ml/min) 0 95 5 1,1 0,12 95 5 1,1 1,30 5 95 1,1 1,35 5 95 1,7 1,85 5 95 1,7 1,90 5 95 1,1 1,95 95 5 1,1 CLHP Préparative Certains composés de l'invention ont été purifiés par CLHP préparative. Cela a été mis en oeuvre sur un système d'autopurification Waters FractionLynx MS, avec une colonne Gemini® de 5 j_im C18(2), de 100 mm x 20 mm de d.i. de Phenomenex, fonctionnant à un débit d'élution de 20 cm3min«1 avec une détection UV à barrette de diodes (210-400 nm) et une collecte en fonction de la masse. Les gradients utilisés pour chaque composé sont présentés dans le Tableau 1. A pH 4: solvant A = 10 mM acétate d'ammonium dans de l'eau pour CLHP + 0,08 % v/v acide formique. Solvant B = 95 % v/v acétonitrile pour CLIIP + 5 % v/v solvant A + 0,08 % v/v acide formique. -21- A pH 9: solvant A = 10 mM acétate d'ammonium dans de l'eau pour CLHP + 0,08 % v/v solution d'ammoniaque. Solvant B = 95 % v/v acétonitrile pour CLHP + 5 % v/v solvant A + 0,08 % v/v solution d'ammoniaque. Le spectromètre de masse était un spectromètre Waters Micromass ZQ2000, fonctionnant en modes d'ionisation électrospray à ions positifs ou négatifs, avec un balayage de poids moléculaires allant de 150 à 1000. Préparation la: 6-[(nonafluorobutanesulfonyl)oxy]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2,7-diearboxylate de 2-tent-butyle et de 7-méthyle Etape A : 7-fortny1-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tert-butyle On dissout du 6-hydroxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate de tert-butyle (15,0 g, 0,06 mol) dans 96 ml de solution à 7 % de diméthoxymagnésium dans du méthanol (0,06 mol) et l'on agite le tout pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite concentré et co-évaporé avec du toluène pour livrer une poudre, qui est ensuite mise en suspension dans du toluène (300 m1). On ajoute du paraformaldéhyde (6,32 g, 0,21 mol) et on chauffe la suspension à reflux. On ajoute 6,32 g supplémentaires de paraformaldéhyde (0,21 mol) et on laisse sous agitation pendant 48 h. Le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante, dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé au HC1 1 N. La phase organique est séparée et la phase aqueuse lavée à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, filtrées au travers d'un tampon de Célite et le filtrat est lavé à la saumure, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et purifié sur CombiFlash (220 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (3 %)/dichlorométhane) pour livrer de manière propre le régioisomère indésirable sous forme d'une huile. Les fractions restantes sont combinées, concentrées jusqu'à donner un solide et purifiées de nouveau sur CombiFlash (220 g de silice, iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle (30 %)/ iso-hexane). On obtient le produit selon un rapport 2:1 en faveur du régioisomère souhaité. - 22 - CL/SM (C15F119N04) 177 [M-Bocr ; T.R. 1,29 (Procédé B) Etape B : 6-hydroxy-1,2,3,4-tétraltydroisequinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-méthyle On ajoute du cyanure de sodium (0,75 g, 0,02 mol) à une solution agitée de 6,4 g d'un mélange de régioisomères de l'aldéhyde obtenu à l'Etape A (approx. 4,22 g, 15,23 mmol) dans du méthanol (250 ml). Après 1 minute, on ajoute du dioxyde de manganèse activé (10,03 g, 115,4 mmol) et l'on agite le mélange réactionnel à température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel est filtré au travers d'un tampon de Célite et concentré. Le matériau brut est purifié sur CombiFlash (220 g de silice, iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle (20 %)/ iso-hexane) et séché sous vide pour livrer un solide. CL/SM (C16H211\105) 208 [M-Bocr ; T.R. 1,4 (Procédé B) Etape C : 6-1(nonafluorobutanesulfony0oxyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2,7- dicarboxylate de 2-tent-butyle et de 7-méthyle On ajoute de la triéthylamine (8,1 ml, 58,23 mmol), puis du fluorure de nonafluorobutane sulfonyle (10,46 ml, 58,23 mmol) à une solution du phénol obtenu à l'Etape B (5,97 g, 19,41 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) refroidie jusqu'à 0 °C. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 1 jour, après quoi on ajoute 10,46 ml supplémentaires du réactif de sulfonylation et l'on continue d'agiter pendant un jour supplémentaire. On ajoute ensuite 20,92 ml et on agite le mélange réactionnel pendant 4-5 jours supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0°C et l'on ajoute de l'eau (100 ml). Le mélange est extrait avec du dichlorométhane et les phases organiques séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et purifié sur CombiFlash (120 g de silice, iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle (10 %)/ iso-hexane), et séché sous vide pour livrer une huile qui cristallise lentement jusqu'à donner un solide. CL/SM (C201-120N07F9S) pas d'ionisation ; T.R. 1,62 (Procédé B) - 23 - Préparation lb : 6-(trifluorométhanesulfonyloxy)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline- 2,7-diearboxylate de 2-tert-butyle et de ;-méthyle On ajoute de l'anhydride triflique (1,69 ml, 10,05 mmol) à -10 - 0°C en 30 min à une solution du phénol issu de l'Etape B de la Préparation la (2,06 g, 6,70 mmol) et de pyridine (1,27 ml, 20,1 mmol) dans du dichlorométhane (75 ml). On agite le mélange à 0°C pendant 2 h, puis l'on ajoute de l'eau glacée (50 ml) et l'on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué pour obtenir pH 2-3. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont lavés successivement à la saumure et avec une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour livrer le produit. Préparation le : 7-formy1-6-(trifluorométhanesullonyloxy)4,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de tert-butyle On ajoute de la pyridine (4,52 ml, 56 mmol), puis lentement de l'anhydride triflique (2,75 ml, 16,8 mmol), à une solution du produit issu de l'Etape A de la Préparation 1 a (3,1 g, 11,2 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (50 ml), refroidie dans un bain de glace. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on le laisse sous agitation pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée, acidifié avec du HC1 dilué jusqu'à pH 3, puis extrait dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le matériau brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un gradient de iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle (25 %)/iso-hexane pour livrer le produit désiré sous forme d'un mélange avec le régioisomère correspondant (5-formy1-6- (trifluorométhariesulfonyloxy)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de tert- butyle). -24- Préparation ld : de 2-tert-butyie 5-méthyle 6-bromo-2,3-dihydro-1H-isoindole-2,5-dicarboxylate Etape A : Acide 5-bromobenzène-1,2,4-tricarboxylique On a ajouté du bromotriméthyl benzène (40,7 g, 205 mmol) à un mélange d'eau. (3,25 1), de permanganate de potassium (232 g, 1,468 mol) et de carbonate de sodium (28,5 g, 206 mmol). On a agité le mélange à reflux pendant 60 h. On a ajouté goutte à goutte de l'éthanol (820 ml) et filtré le mélange résultant à chaud au travers de Célite, puis on l'a laissé refroidir jusqu'à la température ambiante. Le filtrat a été acidifié avec du HC1 aqueux concentré, et le solvant organique a été éliminé sous vide. Le produit solide a été isolé par 10 filtration. Etape B : Acide 6-bromo-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-lsoindole-5-carboxylique Le produit issu de l'Etape A (42,8 g, 148 mmol) et du bromure d'ammonium (43,5 g, 444 mmol) ont été finement réduits en poudre et homogénéisés. On a chauffé le mélange solide résultant à 230 - 240°C pendant 2 h, tout en mélangeant avec précaution toutes les 15 15 min. On a laissé le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on l'a ajouté à de l'eau (230 ml), acidifié jusqu'à pH 1-2 avec du HC1 aqueux concentré, et extrait avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été évaporés et le solide résultant a été trituré avec une quantité minimale d'acétate d'éthyle, puis avec de l'éthanol pour livrer le produit désiré sous forme d'un solide. 20 Etape C : 6-bromo-2-[(4-méthoxyphényOtnéthyll-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-5- carboxylate de (4-méthoxyphényOméthyle On a ajouté le produit issu de l'Etape B (40 g, 148 mmol), dit 1-(chlorométhyl)-4- méthoxybenzène (48,7 g, 311 mmol) et du carbonate de potassium (61,3 g, 444 mmol) à du DMF (760 ml) et chauffé le mélange à 45°C pendant environ 16 h. On a ajouté de l'eau 25 (1140 ml) et le précipité résultant a été isolé par filtration, dissous dans du chloroforme (1100 ml) et séché (sulfate de sodium). Une évaporation a livré le produit désiré sous forme d'un solide. -25- Etape D : {6-bromo-21(4-méthoxyphényOrnéthy1J-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- yllméthanol On a mis en suspension le produit issu de l'Etape C (55,4 g, 108,5 mmol) dans du THF sec (165 ml) et l'on a ajouté goutte à goutte du borane-THF (1M dans du THF ; 542 ml, 542 mmol) sous argon. Après 30 min, on a chauffé le mélange jusqu'à 60°C pendant 6 h. On a ajouté du méthanol (244,5 ml) goutte à goutte (libération de gaz) et évaporé la solution résultante sous pression réduite jusqu'à un volume de 300 ml. On a ajouté du méthanol (170 ml) et une solution aqueuse à 10 % de HC1 (220 ml) et chauffé le mélange résultant à 70°C pendant 3,5 h. La solution a été évaporée sous pression réduite et le résidu a été réparti selon sa solubilité entre une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et du dichlorométhane. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane et les extraits organiques combinés ont été concentrés sous vide et purifiés par chromatographie éclair sur colonne, en éluant avec un gradient de 5 - 60 % d'acétate d'éthyle / hexane pour livrer le produit désiré.
Etape E : 5-bromo-6-(hydroxyrnéthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate de tert- buele On a chauffé aussi rapidement que possible une solution du composé issu de l'Etape D (11,3 g, 32,5 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (145 ml) à 200°C sous irradiation micro-onde pendant 7 min. L'acide trifluoroacétique a été éliminé sous vide, on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % (185 ml) et trituré / homogénéisé avec précaution le mélange résultant, avant de l'extraire avec plusieurs portions de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été évaporés, puis dissous dans un mélange 1:1 méthanol/dichlorométhane (210 ml) et l'on a ajouté du dicarbonate de di-tertbutyle (1,2 éq). Après 40 min, le solvant a été éliminé sous vide et le matériau brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice, en éluant avec un mélange 1:1 hexane/acétate d'éthyle pour livrer le produit. Etape F : 5-bromo-6-fortnyi-2,3-diltydro-1H-lsoindole-2-earboxylate de tell-butyle Le produit issu de l'Etape E (5 g, 15,2 mmol) a été dissous dans du dichlorométhane (63,5), et l'on a ajouté par portions du periodinane de Dess-Martin (8,4 g, 19,8 mmol). Après 1 h, le mélange a été concentré sous vide et le matériau brut a été purifié par chromatographie -26- éclair sur colonne de silice, en éluant avec un gradient de 2,%-15 % d'acétate d'éthyle /hexane pour livrer le produit désiré. Etape G : 6-bromo-2,3-dihydro-1H-isoindole-2,5-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 5-méthyle Le composé issu de l'Etape F (1,63 g, 5,0 mmol), du dioxyde de manganèse (8,69 g, 100 mmol), du cyanure de sodium (1,47 g, 30 mmol) et de l'acide acétique (601 mg, 10,0 mmol) ont été mis en suspension dans du méthanol (50 ml) et l'on a agité le mélange pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel a été filtré au travers de Célite, concentré sous vide, et le résidu réparti selon sa solubilité entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase organique a été concentrée sous vide et purifiée par chromatographie éclair sur colonne de silice, en éluant avec un gradient de 0 % - 10 % d'acétate d'éthyle/hexane pour livrer le produit désiré. Préparation le : 5-bromo-64(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate de tert- butyle Etape A : Acide 6-bronza-2-iftert-butoxy)carbony11-2,3-dihydro-1H-isoindole-5- carboxylique On ajoute une solution d'hydroxyde de lithium monohydraté (236 mg, 5,62 mmol) dans de l'eau (5 ml) à une solution du produit de la Préparation 1 d (1 g, 2,81 mmol) dans du dioxane (5 ml) et l'on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à 90°C. Après 40 min, on laisse refroidir le mélange réactionnel, puis on le dilue avec de l'eau et on l'acidifie jusqu'à pH 2 avec du HC1 aqueux 2N. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont séchés et évaporés sous pression réduite pour livrer le produit sous forme d'un solide.
CL/SM (Ci4Fi16BrN04) 342 [M4-if ; T.R. 2,3 (Procédé A) -27- Etape B : 5-bronio-6-[(3S)-3-(tnorilholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earborly1]-2,3-dihydro-JH-isoindole-2-earboxylate de tert-butyle On ajoute de la triéthylamine (1,33 ml, 9,55 mmol), du FIBTU (1,04 g, 2,73 minol), puis le produit de la Préparation 2a (832 mg, 2,73 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape A (933 mg, 2,73 mmol) dans du DMF (10 ml) et l'on agite le mélange à température ambiante pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et le précipité résultant est filtré et lavé à l'eau. Le solide est repris dans de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le matériau brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient allant de iso- hexane à un mélange 1:1 acétate d'éthyle/iso-hexane pour livrer le produit sous forme d'une mousse. CL/SM (C281-134BrN304) 556 [M+Hr ; T.R. 2,35 (Procédé A) Préparation 1f : 5-bromo-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-carboxylate de tert-butyle Le mode opératoire est tel que dans la Préparation le, en remplaçant le produit de la Préparation 2a utilisé à I'Etape C par du chlorhydrate de (3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline issu de la Préparation 2b. CL/SM (C24H27BrN2O3) 471 [M+Hj ; T.R. 2,76 (Procédé A) Préparation 2a : Dichlorhydrate de (3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline Etape A : (3S)-3-(4-morpholinylcarbony1)-3,4-dihydro-2(111)-isoquingline carboxylate de benzyle On ajoute 1,5 ml de morpholine (17,6 minol), puis 9 ml de N,N, N-triéthylamine (64 mmol), 3,3 g de 1-éthy1-3-(3'-diméthylaminopropy1)-carbodiimide (EDC) (19,2 mmol) et 2,6 g de hydroxybenzotriazole (HOBT) (19,2 mmol) à une Solution de 5 g d'acide (3S)-2- -28- [(benzyl ox y)carbonyl] -1,2,3 ,4-tétrahydro -3-i so quinol ine-carboxylique (16 mmol) dans 160 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante toute une nuit, puis versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée jusqu'à siccité. Le produit brut ainsi obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de dichlorométhane/méthanol). On obtient le produit sous la forme d'une mousse. RMN IH 400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7,30 (in, 5H benzyle) ; 7,15 (m, 4H aromatique) ; 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzyle, 1H dihydroisoquinoline) ; 4,75-4,5 (2d, 2H dihydroisoquinoline) ; 3,55-3,3 (m, 8H morpholine) ; 3,15-2,9 (2dd, 2H dihydroisoquinoline) IR : >C=O: 1694 ;1650 cm-1 Etape B : (3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline earboxylate de benzyle On ajoute 14 ml de BH3Me2S (27,8 mmol) à température ambiante à une solution de 5,3 g du produit obtenu à l'Etape A (13,9 mmol) dans 278 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le tout pendant 4 heures à 80°C. On le laisse revenir jusqu'à la température ambiante, puis l'on ajoute 7 ml (14 mmol) de BH3Me2S. Le mélange réactionnel est de nouveau chauffé à .80°C pendant 2 heures. Le tétrahydrofurane est ensuite éliminé par évaporation, puis l'on ajoute alors lentement du méthanol, suivi de 5,6 ml d'acide chlorhydrique 5N (27,8 mmol). On agite le mélange à température ambiante toute une nuit, puis à 80°C pendant une heure. On ajoute ensuite une solution saturée de NaHCO3 au mélange réactionnel à 0°C jusqu'à ce que l'on atteigne un pH de 8, puis l'on procède à une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée jusqu'à siccité. Le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'une huile. R1VINIII : 8 (400 MHz; dmso-d6 ; 353°K): 7,43-7,30 (pic non résolu, 5H benzyle) ; 7,19 (m, 4H aromatique) ; 5,16 (m, 2H, 2H benzyle) ; 4,79-4,29 (d, 21-1 dihydroisoquinoline) ; 4,58 (m, 1H dihydroisoquinoline) ; 3,50 (m, 4H morpholine) 3,02-2,80 (dd, 2H dihydroisoquinoline) ; 2,42-2,28 (pic non résolu, 5H, 4H morpholine, 1H morpholine) ; 2,15 (dd, 1H morpholine) -29- IR : y: >CH: 2810 cm-I ; v: >C=O: 1694 cm -I ; v: >C-0-C<: 1114 en-' ; v: >CH-Ar: 751 ; 697 cm4 Etape C : (3S)-3-(4-morpholinyln éthy0-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline On ajoute 0,980 g de dihydroxyde de palladium (20 % par masse) à température ambiante à une solution de 4,9 g du composé de l'Etape B (13,4 mmol) dans 67 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est placé sous 1,2 bar d'hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. On le passe ensuite sur un filtre Whatman, puis l'on rince le palladium plusieurs fois avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN : 5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K): 7,12-7,0 (pic non résolu, 4H aromatique) ; 3,92 (s, 2H tétrahydroisoquinoline) ; 3,60 (t, 4H morpholine) ; 2,98 (m, 1H tétrahydroisoquinoline) ; 2,68 (dd, 1H tétrahydroisoquinoline) ; 2,5-2,3 (pic non résolu, 8H, 1H tétrahydroisoquinoline, 6H motpholine, 1H NH) IR : y: >NH: 3322 cm-' y: >C-0-C<: 1115 cm' y: >CH-Ar: 742 cari I Préparation 2b : (3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline Etape A : 3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline On ajoute du borohydrure de sodium (12 éq) par portions en 1 h à une solution de 3- méthylisoquinoline et de NiC12*6H20 (1,2 éq) dans du méthanol (3 ml /mmol), refroidie jusqu'à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis inactivé par addition d'eau. Le solvant est éliminé sous pression réduite, et le résidu est réparti selon sa solubilité entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour livrer le produit brut. Etape B : (3R)-3-méthy1-1,2,3,4-1étrahydroisoquinothie On dissout le produit issu de l'Etape A (4,5 g) dans un mélange 1:9 isopropanol/heptane (55 ml), et la solution résultante est injectée à plusieurs reprises sur une colonne IC (50x500mm, taille de particules de 20 um), en éluant avec un mélange 5:95 de 2- -30- propanol/heptane contenant 0,05 % de diéthylamine, avec un débit d'élution de 50 ml/min à température ambiante. L'isomère (R) a été ailé dans ces conditions en tant que seconde fraction. Préparation 2c : [(3S)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-ylméthyl]carbainate de tert-butyle Etape A : (3S)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dillydro-lH-isoquinoline-2-carboxylate de benzyle Ce composé est obtenu en utilisant un protocole issu de la littérature (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) en partant de 15 g de (35)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-3-ylméthanol (91,9 mmol) en présence de chloroformiate de benzyle et de triéthylamine dissous dans du dichlorométhane. Après purification sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt), on obtient le produit indiqué en titre sous la forme d'une huile. RMN 111 : 8 (300 MHz ; DMSO-d6 ; 300K): 7,33 (m, 5H, H aromatiques, 0-benzyle) ; 7,15 (s, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5,13 (s, 2H, C112-Ph) ; 4,73 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4,47 (m, H, CH2OH) ; 4,36 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4,28 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3,39 (dd, 1H, CH2OH) ; 3,23 (dd, 1H, CH2OH) ; 2,93 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2,86 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline). IR : y OH: 3416 cm-1 ; v <C=0 1694 cm -1 ; y aromatique >C-H: 754 cm-1 Etape B : (3S)-3-(azidornéthy0-3,4-diltydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de benzyle Ce composé est obtenu en utilisant un protocole issu de la littérature (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) en partant de 23 g du composé obtenu à l'Etape A (77,3 mmol) en présence d'azoture de diphénylphosphoryle et de triphénylphosphine dissous dans du THF. Après purification sur gel de silice (gradient éther de pétrole / AcOEt), le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'une huile, RMN rH: 8 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K): 7,36 (m, 5H, H aromatiques, 0-benzyle) ; 7,19 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5,16 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4,76 (d, -31- 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4,53 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4,30 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3,28 (m, 2H, CH2N3) ; 3,06 (dd, 1H, 14 tétrahydroisoquinoline) ; 2,78-(dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) IR : V N3: 2095 cm-1 ; y <C=0:1694 cm-1 ; v aromatique >C-H: 754 cm-1 Etape C : (3S)-3-(aminotnéthy0-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de benzyle On ajoute successivement 25,5 g (97,2 mmol) de triphénylphosphine et 157 ml d'eau à une solution de 20,9 g (64,5 mmol) du composé azido obtenu à l'Etape B dans 650 ml de THF. On chauffe le tout à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite concentré jusqu'à siccité, puis l'huile résiduelle est reprise dans de l'éther 10 isopropylique. Il se forme un précipité blanc, qui est recueilli par filtration et lavé à l'éther isopropylique. Le filtrat est ensuite concentré jusqu'à siccité, puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient CH2C12/MeOH). Le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'une huile. RMN 1H : 8 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K): 7,40 (m, 51-1, H aromatiques, 0-benzyle) ; 15 7,20 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5,15 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4,75-4,3 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4,30 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2,90 (m, 2H, CH2NH2) ; 2,45 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 1,40 (m, 2H, NH2) IR : y NH2: 3400-3300 cm-1 ; v <C=O: 1688 cm-1 Etape D : (3S)-3-{iftert-butoxyearbonyl)amittolméthyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) - 20 earboxylate de benzyle On ajoute successivement 17,5 ml (124 mmol) de triéthylamine et, par portions, 14,9 g (68,3 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle à une solution de 18,4 g (62,1 mmol) du composé obtenu à l'Etape C dans 630 ml de dichlorométhane. On agite le tout à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré, puis 25 l'on ajoute de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution de 1-1C1 1M, une solution saturée de NaC1, une solution saturée de NaHCO3, puis une solution saturée de NaCl. Après séchage, concentration jusqu'à siccité et purification par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole / AcOEt), le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'une huile. -32- RMN 111 : 8 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K): 7,35 (m, 5H, H aromatiques, 0-benzyle) ; 7,15 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 6,51 (m, 1H, NHBoc) ; 5,12 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4,76 (d, 1 H , H tétrahydroisoquinoline) ; 4,51 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4,36 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2,95 (m, 3H, H tétrahydroisoquinoline + CH2NHBoc) ; 2,71 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 1,34 (s, 911, NHBoc) IR : y NH: 3351 cm-1 ; v <C=O: 1686 cm-1 Etape E : [(3S)-1,2,3,4-tétrahydrolsoquinolin-3-ylméthylkarbarnate de tent-butyle On ajoute 2,1 g de palladium à 10 % sur carbone à une solution de 21 g (53 mmol) du composé obtenu à l'Etape D dans 600 ml d'acétate d'éthyle. On agite le tout à température ambiante sous une pression de 1,3 bar de dihydrogène pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, puis concentré jusqu'à siccité. Le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'un solide. RMN : 8 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K): 7,15 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydro- isoquinoline) ; 6,85 (t, 1H, NHBoc) ; 3,90 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc) ; 2,80 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2,65 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2,40 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 1,40 (s, 9H, NHBoc) IR : v NH: 3386-3205 cm-1 (NH amide) ; v <C=O: 1688 cm-1 ; v NH: 1526 cm-1 (NH amine) Préparation 2d : Chlorhydrate de (3S)-342-(morpholin-4-yl)éthy11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline Etape A : (35)-3-(2-marpholino-2-oxo-éthyl)-3, 4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate (le tell-butyle On ajoute, goutte à goutte, 1,10 mi (11,32 mmol) de morpholine et, goutte à goutte, en même temps, 4,3 ml (30,9 mmol) de triéthylamine, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2- dichlorométhane et 1,70 g (1,68 mmol) d'hydroxybenzotriazole à une solution de 3 g (10,30 mmol) d'acide [(3S)-2-(tent-butoxycarbonyI)-1,2,3,4-tétrahydro-i soquinolin-3- - 33 - yl]acétique dans 100 ml de dichiorométhane. On agite le tout à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane et lavé successivement avec une solution de HC1 1M, une solution saturée de NaHCO3, puis une solution saturée de NaC1 jusqu'à neutralité. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée jusqu'à siccité. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichiorométhane /Me01-1), on obtient le produit indiqué en titre sous la forme d'une huile. RMN 111 : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline) ; 4,70 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline) ; 4,75- 4,20 (2m, 2H, H aliphatiques, CH2 alpha à tétrahydroisoquinoline N) ; 3,60 (m, 8H, H aliphatiques, morpholine) ; 3,00 et 2,70 (2 dd, 2H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline) ; 2,50-2,20 (2d, 2H, H aliphatiques, CH2C0) ; 1,40 (s, 9H, `Bu) IR : v C=O: 1687 ; 1625 cm-1 Etape B : Chlorhydrate de 1-(morpholin-4-y1)-21(3S)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3- ylgthanone On ajoute, goutte à goutte, 80 ml (80 mrnol) de solution éthérée de HC1 1M à une solution de 2,88 g (7,18 mmol) du composé obtenu à l'Etape A dans 16 ml de dichlorométhane. On agite le tout à température ambiante pendant 15 heures, puis on filtre la suspension et on lave le précipité à l'éther. Après séchage, le produit indiqué en titre est obtenu sous la forme d'un solide. RMN 111 : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, N1-121) ; 7,30-7,10 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline) ; 4,30 (m, 2H, H aliphatiques, CH2 alpha à tétrahydroisoquinoline N) ; 3,80 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline) ; 3,70-3,40 (2m, 8H, H aliphatiques, morpholine) ; 3,15 et 2,8 (m, 4H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline et CH2C0) IR : v -NH2+: 2800-1900 cm-1 ; y C=0: 1620 cm-1 -34- Etape C : Chlorhydrate de (3S)-3-12-(morpholin-4-y1)éthylf-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline On prépare une solution de 2,2 g (7,44 mmol) du composé obtenu à l'Etape B dans 22 ml de MTBE et 5 ml de dichlorométhane. Après refroidissement dans un bain de glace à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 15 ml (15 mmol) d'une solution 1M de LiA1H4 dans du tétrahydrofurane. On agite ensuite le tout à température ambiante pendant 6 heures. On le place à 0°C, puis l'on ajoute, goutte à goutte, 1 ml de solution de NaOH 5M. On agite le tout à température ambiante pendant 45 minutes. Le solide est ensuite recueilli par filtration et lavé au MTBE, puis au dichlorométhane, et le filtrat est concentré jusqu'à 113 siccité. L'huile ainsi obtenue est diluée avec du dichlorométhane et l'on ajoute, goutte à goutte, 6,3 ml de solution éthérée de HC1 1M. On agite le tout à température ambiante pendant I heure, avant filtration. Les cristaux ainsi obtenus sont lavés à l'éther diéthylique. Après séchage, on obtient le produit indiqué en titre sous la forme d'un solide. RMN 11I : ib (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2h) ; 10,00 (m, H, 15 NH+) ; 7,20 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline) ; 4,30 (s, 211, H aliphatiques, CH2 alpha à tétrahydroisoquinoline N) ; 4,00 + 3,85 (2m, 4H, H aliphatiques, CH2 alpha à morpholine N) ; 3,70 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline) ; 3,55-3,30 (ni, 4H, H aliphatiques, CH alpha à morpholine O et CH2-morpholine ) ; 3,15 (dd, 1H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline) ; 3,10 (ni, 2H, H aliphatique, CH alpha à 20 morpholine 0) ; 2,90 (dd, 1H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline) ; 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H aliphatique, CH2-tétrahydroisoquinoline) IR : v NH+ / -NH2+ : entre 3500 et 2250 cm I ; v C=C : faible 1593 cm- 4; y aromatique C-H: 765 crril 25 Préparation 2e : {2-[(3S)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-yl]éthyllearbamate de tent-butyle Etape A : (3S)-3-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carbexylate de benzyle On obtient le composé indiqué en titre en partant d'acide (3S)-2-Rbenzyloxy)carbony11- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3-carboxylique et en se basant sur un protocole issu de la 30 littérature (Jinlong Jiang et al Bioorganic c Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004). -35- Etape B (3S)-3-12-ffinéthylsulfonyl)oxygthe3,4-diltydroisoquinoline=2(111)- earboxylate de benzyle On ajoute successivement de la triéthylamine 10,1 ml (71,2 mmol), puis, goutte à goutte, du chlorure de méthanesulfonyle 3,1 ml (39 mmol) à une solution de 10,6 g du composé de l'Etape A (35,6 mmol) dans 350 ml de CH2C12 anhydre, placée à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Une hydrolyse est alors réalisée en ajoutant lentement de l'eau. Le produit est extrait plusieurs fois avec du CH2Cl2. Les phases organiques sont ensuite combinées et lavées successivement avec une solution de HC1 1N, une solution saturée de NaC1, une solution saturée de NaHCO3 et une solution saturée de NaC1 jusqu'à neutralité. Elles sont ensuite séchées sur MgSO4 et concentrées jusqu'à siccité. Après purification par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt), le produit attendu est obtenu sous la forme d'une mousse. CL/SM: rn/z = (M + H)+ = 375 Etape C : (3S)-3-fryanométhyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de benzyle On ajoute 22 g (449 mmol) de cyanure de sodium à une solution de 15,4 g du composé obtenu à l'Etape B (41,02 mmol) dans 250 ml de DMSO anhydre. On chauffe ensuite le tout à 60°C pendant 12 heures. On le laisse refroidir, puis le mélange réactionnel est dilué par ajout d'acétate d'éthyle. On réalise ensuite une hydrolyse en utilisant une solution -- saturée de NaHCO3. On extrait de nouveau deux fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont combinées, lavées avec H2O, séchées sur MgSO4 et concentrées jusqu'à siccité. Après purification par chromatographie sur gel de silice (hexane/ AcOEt 7/3), le produit attendu est obtenu sous la forme d'une huile. CL/SM: rn/z = [M+FI]+ = 307,1 Etape D : (3S)-3-(2-aminoéthy0-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de benzyle On ajoute, goutte à goutte, une solution de BH3-THF 1N à une solution de 15,4 g du composé obtenu à l'Etape C (50,3 mmol) dans 300 ml de THF anhydre, placée à 0°C. On - 36 - laisse le mélange réactionnel revenir progressivement jusqu'à la température ambiante, puis l'on agite le tout pendant 14 heures. Le mélange réactioimel est ensuite hydrolysé en ajoutant lentement une solution satinée de NH4C1. On extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont combinées et séchées sur MgSO4. Après concentration jusqu'à siccité, le produit attendu est obtenu sous la forme d'une mousse qui est utilisée directement, sans purification, à l'étape de protection suivante. Etape E : (3S)-3-121(tert-butoxyearbony0aminaléthyl}-3,4-dihydroisoquinollne-2(1H)- earboxylate de benzyle On ajoute successivement 13,2 g (60,36 mmol) de Boc2O par portions, 14 ml (100,6 mmol) de triéthylamine et de la DMAP en quantité catalytique à une solution de 15,6 g du composé obtenu à l'Etape D (50,3 mmol) dans 670 ml de CH2C12. On agite le tout à température ambiante pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé avec de l'eau et extrait deux fois avec CH2C12. Les phases organiques sont combinées, lavées à l'eau et séchées sur MgSO4. Après concentration jusqu'à siccité et purification par chromatographie sur gel de silice (gradient heptane/AcOEt), on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile. CL/SM: m/z = (M + H)+ = 411 Etape F: (2-1(35)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-ylléthyliearbtunate de tent-butyle On ajoute 2,71 g (2,55 mmol) de Pd/C à 10 % à une solution de 10,4 g du composé obtenu à l'Etape E (25,5 mmol) dans 210 ml de Me0H anhydre. Le tout est dégazé pendant 30 minutes, puis agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et concentré jusqu'à siccité. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide qui est repris dans un mélange de pentane/Et20 (90/10), trituré et filtré. Après séchage, on obtient le produit sous la forme d'un solide.
RIVIN 1H 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 7,1-6,98 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline) ; 6,83 (m, 1H, CH2NHBoc) ; 3,85 (s, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline) ; 3,09 (q, 2H, CH2NHBoc) ; 2,73 (m, 1H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline) ; 2,70 et 2,39 (2m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline) ; -37- 1,63 (m, 2H, H aliphatiques) ; 1,38 (s, 9H, NHCOOtBu) IR : v: >NH: 3378, -3201 cm"' (amine, amide) ; v: >C-0: 1683 cm-1(amide) ; >NH: 1524 cm' (amide) ; y: >C---0: 1168 cm-1 CL/SM: m/z = [M+Hr = 277 Préparation 3a : 4-[(tent-butyldiméthylsilyl)oxyl-N-méthylaniline On ajoute 5,88 g de chlorure de tert-butyl-diméthylsilyle (39 mmol) en agitant rapidement à température ambiante à une solution de 3,69 g de 4-méthylamino-phénol (30 mmol) et de 3,20 g d'imidazole (47 mmol) dans 65 ml de dichlorométhane contenant 1 % d'éthanol. Après 30 minutes, le mélange est versé dans 160 ml d'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et évaporées jusqu'à siccité. Le produit brut ainsi obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle 100:1) pour donner le produit (6,2 g, 87 %) sous forme d'une huile.
Préparation 3b : 4-(benzyloxy)-N-phénylaniline On a ajouté du bromure de benzyle (1,79 ml, 15,08 mmol) à un mélange de 4- hydroxydiphénylarnine (2,54 g, 13,71 mmol), de carbonate de césium (5,58g, 1,25 équiv) et d'iodure de potassium (283 mg, 0,1 équiv) dans de l'acétone (20 ml). On a agité le mélange et l'a chauffé jusqu'à 50°C pendant 1,25 h. Après cela, on a ajouté une portion supplémentaire de bromure de benzyle (0,2 éq) et de carbonate de césium (0,2 éq) et l'on a chauffé le mélange pendant 45 min. On a laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, filtré et éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair (Combiflash ; colonne de silice de 120g SilaSep) en éluant avec un gradient de 0-20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour livrer le produit désiré sous forme d'un solide. CL/SM (C19H17N0) 276 [M+H]* ; T.R. 1,48 (Procédé B) -38- Préparation 4a : N-14-(henzyloxy)pliényll-N-méthy1-3-(tétrainéthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-A-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Etape A : Acide 1-formylpipéridine-2-carboxylique On ajoute de l'anhydride acétique (171 ml, 1,81 mol) goutte à goutte pendant environ 60 minutes à un mélange d'acide DL-pipécolinique (33,45 g, 259 mmol) dans de l'acide formique (250 ml) refroidi jusqu'à 0°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on l'agite pendant environ 16 heures, puis on le refroidit dans un bain d'eau glacée. On ajoute de l'eau (250 ml), on agite le mélange pendant 10 minutes, puis on le concentre sous vide. On ajoute du toluène et l'on évapore sous vide (3 x 50 ml) pour éliminer de manière azéotropique l'eau et l'acide acétique, puis l'on dissout le résidu dans du dichlorométhane (60 ml), on le filtre au travers d'un filtre fritté hydrophobe et l'on évapore le filtrat sous vide pour obtenir le produit sous forme d'une huile.
Etape B : 5,6,7,8-tétra1iydroindolizine-1-carboxylate de méthyle On ajoute du chlorure de tosyle (17,69 g, 92,8 mmol), puis du méthyl-alpha-chloroacrylate (15,4 ml, 151,86 mmol) à une solution agitée d'acide pipécolinique formylé obtenu à l'Etape A (13,26g 84,48 mmol) dans du dichlométhane (100 ml). On ajoute ensuite goutte à goutte de la triéthylamine (23,52 ml, 168,74 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes, avant chauffage à reflux. Trois heures après, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et l'on ajoute une portion supplémentaire de méthyl-alpha-chloroacrylate (6,0 ml, 59,1 mmol), puis l'on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (11 ml, 78,9 mmol) et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant environ 16 h. On laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante, on le répartit selon sa solubilité entre le dichlorométhane et du HO 1M, on le filtre au travers d'un tampon de Célite et l'on sépare les phases. La phase organique est lavée successivement au HC1 1N, avec une solution saturée de NaHCO3, puis à la saumure. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide, puis adsorbé sur gel de silice et purifié par chromatographie (CombiFlash Rf, cartouche de silice -39- de 220g RediSepTM) en allant selon un gradient d'iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle (30 %) dans de l'iso-hexane pour obtenir une huile. CL/SM (C10H13NO2) 180 [M+I-11+ ; T.R: 1,13 (Procédé B) Etape C : Acide 5,6,7,8-tétrakydroindofizine-1-carboxylique On ajoute une solution de LiOH (936 mg, 22,3 mmol) dans de l'eau (15 ml) à une solution de l'ester obtenu à l'Etape B (2 g, 11,2 mmol) dans du dioxane (15 ml) et l'on agite le mélange réactionnel à 100°C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué avec de l'eau, acidifié jusqu'à - pH 2 avec du HC1 2M et le précipité résultant est filtré et lavé à l'eau, puis séché sous vide pour livrer le produit sous forme d'une poudre. lo CL/SM (C9H11NO2) 166 [M+H]} ; T.R. 1,72 (Procédé A) Etape D : N-14-(benzyloxy)phényll-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide L'acide obtenu à l'Etape C (1 g, 6,05 mmol) est séparé par distillation azéotropique avec un volume minimal de toluène, puis dissous dans du dichlorométhane anhydre (50 ml). On le 15 refroidit jusqu'à -10°C sous azote et l'on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (2M dans du dichlorométhane, 3 ml, 6,05 mmol), puis l'on agite pendant une heure en maintenant la température à -10°C. On ajoute goutte à goutte une solution de pyridine (0,73 ml, 9,08 mmol) et de 4-(benzyloxy)-N-méthylaniline (1,42 g, 6,7 mmol) dans du dichlorométhane (3 ml) au mélange réactionnel à -10°C, puis on le laisse se réchauffer 20 jusqu'à la température ambiante. On ajoute davantage de pyridine (0,24 ml, 3 mmol) au bout de 4 heures et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel est chargé sur une colonne pré-enduite de silice et purifié selon un gradient allant d'iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle (40 %)/iso-hexane pour livrer le produit désiré sous forme d'une poudre. 25 CL/SM (C23H24N202) 361 [M+Hf ; T.R. 2,68 (Procédé A) -40- Etape E : N-[4-(benzyloxy)phényl]-3-bromo-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide On ajoute du N-bromosuccinimide (1 éq) par portions à une solution du composé obtenu à l'Etape D (3,49 g, 9,68 mmol) dans du tétrahydrofurane (35 ml), refroidie jusqu'à -78°C sous azote, puis l'on agite le mélange résultant pendant 1 heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution à 10 % de thiosulfate de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice selon un gradient allant d'iso-hexane à un mélange 1:1 acétate d'éthyle/iso-hexane, puis on le triture avec de l'éther et on le filtre pour obtenir une poudre. CL/SM (C23H23N2O2Br) 439 [M+H]* ; T.R. 2,74 (Procédé A) Etape F : N-14-(benzyloxy)phényll-N-méthy1-3-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide On ajoute une solution de n-butyl lithium dans un mélange d'hexanes (2,17 M, 7,47 ml, 16,20 mmol) goutte à goutte, pendant environ 20 min, à une solution du bromure obtenu à l'Etape E (6,47g, 14,73 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (83 ml), refroidie jusqu'à -78°C. Après 15 autres minutes, on ajoute goutte à goutte du 2-isoproy1-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (3,61 ml, 17,67 mmol) et l'on continue d'agiter pendant 15 min. Le mélange réactionnel est inactivé à -78°C par addition de 20 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Le mélange réactionnel est réparti selon sa solubilité entre l'eau et l'acétate d'éthyle et les phases sont séparées. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution saturée de NaCI, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré sous vide jusqu'à donner un solide. Le solide est ensuite trituré avec de l'éther diéthylique, filtré, lavé avec de l'éther froid et séché sous vide pour livrer le produit sous forme d'une poudre. CL/SM (C29H35BN204) 487 [M+Hr ; T.R. 1,59 (Procédé B) - 41 - Préparation 4b N-[4-(benzyloxy)phénylj-N,1,2-tritnéthyl-5-(tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Etape A : 1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle On ajoute du NaH à 60 % dans de l'huile minérale (2,61 g, 65,28 mmol) à une solution refroidie de 2-méthyl-/H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle (5 g, 32,64 minol) dans du THF (50 ml) et l'on agite le mélange résultant à 0°C pendant 40 minutes. On ajoute ensuite de l'iodure de méthyle (4,07 ml, 65,28 mmol) et on laisse le tout sous agitation pendant 1 heure, Le mélange réactionnel est inactivé par addition goutte à goutte d'eau (20 ml), puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (20 ml x 2). Les extraits organiques sont lavés successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate à 10 % et à la saumure, puis séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés. Le produit brut est repris dans du dichlorométhane et chargé sur Isolute en vue d'une purification sur CombiFlash (120 g de silice, Hex jusqu'à EtOAc (20 %)/Hex) pour livrer le produit désiré sous forme d'une huile. CL/SM (C91113NO2) 168 [M+Hr ; T.R. 1,11 (Procédé B) Etape B Acide 1,2-diméthy1-111-pyrrole-3-carboxylique On ajoute du LiOH 1M (2,66 g, 63,4 mmol) dans de l'eau (60 ml) à une solution du produit issu de l'Etape A (5,3 g, 31,7 mtnol) dans du 1,4-dioxane (60 ml) et l'on agite le mélange réactionnel à 100°C pendant environ 16 h. On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on l'acidifie avec du HC1 2M.
Le précipité résultant est recueilli par filtration sous vide pour livrer le produit désiré. Le filtrat est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentré pour livrer une récolte supplémentaire de produit désiré. CL/SM (C7H9NO2) pas d'ionisation ; T.R. 0,71 (Procédé B) Etape C N-14-(henzyloxy)phény1J-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-carboxarnide On dissout l'acide obtenu à l'Etape B (1 g, 7,19 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) et l'on y ajoute de la 1-chloro-N,N,2-triméthyl-l-propénylamine (1,15 g, 8,62 mmol), avant d'agiter à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est concentré jusqu'à donner - 42 - une huile qui est de nouveau dissoute dans du toluène (50 ml). On ajoute une solution de 4- (benzyloxy)-N-méthylaniline (1,84 g, 8,62 mmol) dans du toluène (10 ml) et l'on agite le mélange résultant à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le laisse au repos pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel est réparti selon sa solubilité entre l'acétate d'éthyle et l'eau, séparé, et les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le produit brut est purifié sur CombiFlash (80 g de silice, Hex jusqu'à 60 % d'EtOAc) pour livrer le produit désiré sous forme d'un solide. CL/SM (C21H22N202) 335 [M+Hf ; T.R. 1,33 (Procédé B) Etape D : N-[4-(benzyloxy)phény11-5-bromo-N,1,2-trimétity1-1H-pyrrole-3-earboxamide On dissout le produit issu de l'Etape C (1,74 g, 5,19 mmol) dans du THF (20 ml) et on le refroidit jusqu'à -78°C. On ajoute ensuite du N-bromosuccinimide (924 mg, 5,19 mmol) par portions jusqu'à la fin de l'addition, puis l'on agite pendant 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec une solution à 10 % de thiosulfate de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure. Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et purifié sur CombiFlash (80 g de silice, Hex jusqu'à EtOAc (70 %)/Hex) pour livrer le produit sous forme d'un solide. CL/SM (C211-12iN202Br) 413 [M+H]+ ; T.R. 1,42 (Procédé B) »ripe E : N-14-(benzyloxy)phényll-N,1,2-tritnéthyl-5-(tétranzéthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2- y0-1H-pyrrole-3-carboxamide Le bromure issu de l'Etape D (1,74 g, 4,21 mmol) et du 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolane (0,94 g, 5,05 mmol) sont combinés et dissous dans du THF anhydre (20 m1). Le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à -78°C sous azote, puis l'on ajoute goutte à goutte du n-BuLi 2M (2,13 ml, 4,25 mmol) en 50 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite inactivé par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante, avant de le diluer dans de - 43 - l'acétate d'éthyle, puis de le laver à l'eau, puis à la saumure. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées jusqu'à donner un huile, qui solidifie par addition d'éther. Une nouvelle évaporation et un séchage sous Vide livrent le produit désiré.
CL/SM (C27H33BN204) 461 [M+H] ; T.R. 1,51 (Procédé B) Préparation 4c : N,1,2-triméthyl1Vphényl-5-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborxlan-2- yl)-1 H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 4b, en remplaçant la 4-(benzyloxy)-Nméthylaniline utilisée à l'Etape C par de la N-méthylaniline.
CL/SM (C201-12713N203) 355 [M+H]+ ; T.R. 1,39 (Procédé B) Préparation 4d : N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-(tétrantéthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 4b, en remplaçant la 4-(benzyloxy)-Nméthylaniline utilisée à l'Etape C par de la dibutylamine CL/SM (C21H37BN203) 377 [M+H]+ ; T.R. 1,55 (Procédé B) Préparation 4e : N-{4-Wert-butyldiméthylsilyl)oxylphényll-N-méthy1-3- (tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 4a, en remplaçant la 4-(benzyloxy)-Nméthylaniline à l'Etape D par de la 4-[(tert-butyldiméthylsilypoxy]-N-méthylaniline issue de la Préparation 3a. -44- Préparation 4f : N44-(benzyloxy)phényll-N-phény1-3-(tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 4a, en remplaçant la 4-(benzyloxy)-Nméthylaniline à l'Etape D par de la 4-(benzyloxy)-N-phénylaniline issue de la Préparation 3b. Préparation 5a : Acide 6-(1-1[4-(benzyloxy)phényl](méthyl)carbamoy1}-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-2-Ktert-butoxy)carbonylj-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-7- carboxylique Etape A : 6-(1(j4-(benzyloxy)phényiffméthyl)carbamoyq-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- y0-1,2,3,4-tétraltydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-méthyle L'ester boronique obtenu dans la Préparation 4a (1,22 g, 2,50 mmol) et le triflate obtenu dans la Préparation lb (1,1 g, 2,50 mmol) sont mis en suspension dans 15 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre et le mélange est dégazé (en faisant barboter du N2) pendant 45 minutes. On ajoute du Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) et du bis(di-tert-buty1(4- diméthylaminophény1)-phosphine)dichloroplladium(II) (88,5 mg, 0,13 mmol), puis l'on enferme le mélange résultant hermétiquement et on le chauffe immédiatement dans le micro-onde à 130°C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré et dissous une nouvelle fois dans de l'acétate d'éthyle, lavé à la saumure, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur CombiFlash (120 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (20 %)/dichlorométhane) pour livrer le produit désiré. CL/SM (C391-143N306) 650 [M+I-I]{ ; T.R. 1,54 (Procédé B) Etape B : Acide 6-(1{f4-(benzyloxy)phényll(méthylkarhantoy1}-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y0-2-i(tert-butoxy)carbonyil-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-7- carboxylique On ajoute une solution de LiOH (94 mg, 2,24 mmol) dans de l'eau (5 ml) à une solution de l'ester obtenu à l'Etape A (730 mg, 1,12 mmol) dans du dioxane (10 ml). Le mélange - 45 - réactionnel est ensuite chauffé à 90°C pendant environ 16 h. On ajoute 94 mg '.eupplémentaires de LiOH (2,24 mmol) dans de l'eau (5 ml) et l'on agite pendant 1 heure jusqu'à la fin de la réaction. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et acidifié jusqu'à - pH 4 avec du HCl aqueux dilué. Le précipité qui se forme est agité pendant 30 minutes, puis recueilli par filtration, lavé avec de l'eau froide et séché sous vide pour livrer le produit désiré. CL/SM (C38H41N306) 636 [M+H]{ ; T.R. 1,46 (Procédé B) Préparation 5b : 6-(4-([4-(benzyloxy)phényl](méthyl)earbamoy11-1,5-diméthyl- 1H-pyrrol-2-y1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio Etape A : 6-(4{[4-(benzylaxy)phénylkméthyl)carbamoy1}-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y0- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-méthyle L'ester boronique issu de la Préparation 4b (1 g, 1,7 mmol) et le nonaflate issu de la Préparation la (0,94 g, 2,04 mmol) sont dissous dans du DMF (20 ml) et dégazés (en faisant barboter de l'azote) pendant 20 minutes. On ajoute du carbonate de césium (1,3 g, 4,04 rnmol) et du bis(di-tert-buty1(4-diméthylaminophényl)phosphine)dichloro- palladium(H) (60 mg, 0,085 mmol) et l'on chauffe immédiatement le mélange dans le micro-onde à 130 oC pendant 30 minutes. Le DMF est évaporé et le résidu dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé à la saumure, puis séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et purifié sur CombiFlash (120 g de silice, Hex jusqu'à EtOAc (70 %)/Hex pour livrer le produit sous forme d'une mousse. CL/SM (C3711411^1306) 624 [M+H]+ ; T.R. 1,55 (Procédé B) Etape B : 6-(4{[4-(benzyloxy)phényil(méthyl)carbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)- 1,2,3,4-tétra/rydroisogairro1irie-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio On ajoute une solution aqueuse de LiOH (2 M ; 3,48 ml, 6,96 mmol) à une solution de l'ester obtenu à l'Etape A (2,17 g, 3,48 mmol) dans du dioxane (20 ml) et l'on chauffe le -46- mélange résultant à reflux pendant environ 16 h. On laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante et l'on élimine les solides par filtration. La, solution est concentrée pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide. CL/SM (C361-138LiN306) 610 [M+HY ; T.R. 1,47 (Procédé B) Préparation 5c : Acide 2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-6-{1,5-diméthyl-4- [méthyl(phény»carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-1,.2,3, 4-tétrahydroisaquinaline-7- carboxylique Etape A : 6-{1,5-dhnéthyl-4-(méthyl(phényOcarbamoy11-1H-pyrral-2-y0-1,2,3,41- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-méthyle 10 Le mode opératoire est tel qu'à l'Etape A du Mode opératoire 5b, en remplaçant le N44- (benzyloxy)phény1J-N,1,2-triméthy1-5-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1) -1H-pyrrole-3- carboxamide par le produit issu du Mode opératoire 4c. Etape B : Acide 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-641,5-diméthyl-44méthyl(phényi) carbamoy1J1H-pyrrol-2-y11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinothse-7-carboxylique 15 Le mode opératoire est tel qu'à l'Etape B du Mode opératoire 5a, en remplaçant le 6-(1-{ [4- (benzyl oxy)phényl] (méthyl)carbamoy1}-5,6,7,8 -tétrahydroi ndol i zin-3-y1)-1,2,3 ,4- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-méthyle par le produit issu de l'Etape A. Préparation 5d : 644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-1,2,3,4- 20 tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 5b, en remplaçant le N44- (benzyloxy)phényll-N,1,2-triméthy1-5-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1) -1H-pyrrole-3- carboxamide par le produit issu du Mode opératoire 4c1.. -47- Préparation 5e : Acide 2-1(tert-Butoxy)carbony11-641-1(4- hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1}-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinoline-7-carboxylique Etape A : 6-11-({4-Ktert-butyldiméthylsily0oxylphényll(méthyl)carbamoy1)-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1J-7-formy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tert- butyle Le triflate issu de la Préparation 1c (610 mg, 1,49 mmol), l'ester boronique issu de la Préparation 4e (910 mg, 1,79 mmol) et du carbonate de potassium (412 mg, 2,98 mmol) sont dissous dans un mélange THF/eau et dégazés (en faisant barboter de l'azote) pendant 15 min. On y ajoute du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (5 % mol.) et l'on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 45 min. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, puis à la saumure, et les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié sur CombiFlash (40 g de silice ; isohexane jusqu'à acétate d'éthyle) et livre le produit désiré. CL/SM (C37110N305Si) 644 [M+H]+ ; T.R. 1,71 (Procédé B) Etape B : 6-11-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamayg-5,6,7, 8-tétrahydroindofizin-3-y1/- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-test-butyle et de 7-méthyle Le mode opératoire est_tel qu'à l'Etape B de la Préparation la, en remplaçant le mélange d'isomères 2:1 de 7-formy1-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tert-butyle et de 5-formy1-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tertbutyle par du 6-[1-({4-Rtert-butyldiméthylsilypoxyjphényl}(méthyl)carbarnoy1)-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1]-7-formy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de lertbutyle. On a chauffé le mélange réactionnel à 45°C de température externe pendant 24 h pour faciliter l'achèvement de la désilylation partielle observée. Etape C : Acide 2-gtert-butoxy)carbanylk6-{11(4-hydroxyphényl)(méthylkarbarnoy11- 5,6,7,8-tétrahydroMdolizin-3-yll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-7-carboxylique Le mode opératoire est tel qu'à l'Etape B de la Préparation 5a, en remplaçant le 6-(1-{[4- (benzyloxy)phényl](méthyl)carbamoyl} -5 ,6,7,8-tétrahydro ind ol zi n-3-yl)-1,2,3,4- - 48 - tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-méthyle par du 6- {14(4- hydroxyphényl)(méthecarbamoyli -5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3:y1} -1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tent-butyle et de 7-méthyle. Préparation 6aa : Sel d'acide bis-trifluoroacétique et de N+1-(benzyloxy)phényll- N-méthyl-3-{7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7, 8-tétrallydroindolizine-1- carboxamide Etape A : 6-(1{[4-(benzyloxy)phényigméthylkarbarnoye-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- yi)-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthy0-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tert-butyle On ajoute de la triéthylamine (0,13 ml, 0,96 mmol), du HBTU (91 mg, 0,24 mmol) et le dichlorhydrate de (3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline obtenu dans la Préparation 2a (72 mg, 0,24 mmol) à une solution de l'acide obtenu dans la Préparation 5a (150 mg, 0,24 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (2 ml). On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 15 minutes, puis on le dilue avec de l'eau et l'on agite la suspension résultante. Le produit est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le matériau brut est purifié sur CombiFlash (12 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (4 %)/dichlorométhane), puis séché sous vide pour livrer le produit sous forme d'un solide vitreux. CL/SM (C52H59N506) 850 [IVI-Filr ; T.R. 1,49 (Procédé B) Etape B Sei d'acide bis-trifluoroacétique et de N-14-(benzylaxy)phényll-N-méthyl-3-(7- 1(3S)-3-(morpholin-4-yiniéthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-611}-5,6,7,8-tétrairydroindolizine-1-carboxamide On dissout le matériau Boc-protégé obtenu à l'Etape A (173 mg, 0,2 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) et l'on y ajoute de l'acide trifluoroacétique (1 ml). On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure à température ambiante, puis on le -49- concentre sous vide. Le résidu est trituré dans de l'éther diéthylique pour livrer un précipité qui est recueilli par filtration et séché sous vide. CL/SM (C47H511\1504) 750 [M+14]+ ; T.R. 1,1 (Procédé B) Préparation 6ab Sel d'acide trifluoroacétique et de N44-(benzyloxy)phénylj-N- méthy1-3-17-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Etape A : 6-(1-g4-(benzyloxy)phényigméthyOcarbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- y1)-7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyIJ-1,2,3,4- tétrahydrolsoquinoline-2-carboxylate de tert-butyle On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,47 ml, 2,72 mmol) et de la (3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline issue de la Préparation 2b (210 mg, 1,43 mmol), puis du HBTU (516 mg, 1,36 mmol) à une solution agitée de l'acide obtenu à la Préparation 5a (0,87 g, 1,36 mmol) dans du DMF (10 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h, puis dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été successivement lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à la saumure, puis séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous vide. Le produit brut a été repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et purifié sur CombiFlash (40 g de silice, gradient drisohexane jusqu'à acétate d'éthyle) pour livrer le produit désiré sous forme d'une mousse.
CL/SM (C48H52N405) 765 [M+H]+ ; T.R. 1,62 (Procédé B) Etape B : Sel d'acide treuoroacétique et de N-14-(benzyloxy)phényll-N-méthy1-3-{7- 1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétraltydroisoquinoline-2-carbonyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide On a dissous le produit Boc-protégé issu de l'Etape A (0,90 g, 1,18 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) et l'on y a ajouté du TFA (1 ml). On a agité le mélange réactionnel pendant 1 h, puis éliminé le solvant sous pression réduite et éliminé le solvant résiduel sous vide poussé. L'ajout d'éther à l'huile résultante a provoqué la solidification de -50- - l'huile. On a agité le mélange pendant 45 min, puis on l'a refroidi, filtré et lavé à l'éther froid pour obtenir le produit désiré. La concentration du filtrat a livré davantage de produit solide. Les solides combinés ont été séchés sous vide pour livrer le produit. CL/SM (C43H44N403) 665 [M-1-H]} ; T.R. 1,24 (Procédé B) Préparation 6ba : Sel d'acide bis trifluoroacétique et de N-14-(benzyloxy)pbény111- N,1,2-triméthy1-5-{7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-/H-pyrrole-3-carboxamide EtripeA : 6-(4{{4-(benzyloxy)phényll(méthyOcarbamoyil-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1)- 7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyil-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tert-butyle Le sel de lithium issu de la Préparation 5b (1,07 g, 1,74 mmol) est repris dans du DMF (10 ml) et l'on y ajoute de la triéthylamine (0,97 ml, 6,96 mmol), du 11BTU (660 mg, 1,74 mmol) et le dichlorhydrate de (3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline obtenu dans la Préparation 2a (0,58 g, 1,91 mmol), puis l'on agite le mélange résultant pendant 15 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur lsolute et purifié sur CombiFlash (40 g de silice, dichlorométhane jusqu'à Me0H (5 %)/dichlorométhane) pour livrer le produit désiré.
CL/SM (C591-157N506) 824 [M+H]+ ; T.R. 1,44 (Procédé B) Etape B : Sel d'acide bis trifluoroacétique et de N-14-(benzyloxy)phényli-N,1,2- triméthy1-547-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthy0-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yq-1H-pyrrole-3-carboxarnide On dissout le produit Boc-protégé issu de l'Etape A (705 mg, 0,86 rnmol) dans du dichlorométhane et l'on y ajoute de l'acide trifluoroacétique (1,33 ml).. On laisse ensuite le mélange résultant sous agitation à température ambiante pendant environ 16 h. Le mélange -51- réactionnel est concentré sous vide et le résidu trituré avec de l'éther pour livrer un précipité qui est filtré et séché sous vide pour donner le produit désiré. CL/SM (C451-1491\404) 724 [M+H]+ ; T.R. 1,07 (Procédé B) Préparation 6bb : Sel d'acide trifluoroacétique et de N44-(benzyloxy)phény1]- N,1,2-triméthy1-5-(7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-1H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 6ba, en remplaçant le dichlorhydrate de (3S)-3-(molpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline à l'Etape A par de la (3R)-3- méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline issue de la Préparation 2b. Préparation 6ca : Sel d'acide bis trifluoroacétique et de N,1,2-triméthy1-5-(7-1(33)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 6ba, en remplaçant le 6-(4-{[4- (benzyloxy)phényll(méthyl)carbamoy1}-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio à l'Etape A par de l'acide 2-[(tert-butoxy)carbony1]-6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)carbamoy11-1H- pyrrol-2-y11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-7-carboxylique issu de la Préparation 5c. Préparation 6cb : Sel d'acide trifluoroacétique et de N,1,2-triméthy1-5-{71(3R)-3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony1]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y1)-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 6ba, en remplaçant le dichlorhydrate de (35)-3-(morpholin-4-ylméthy1)1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline à l'Etape A par de la (3R)-3- méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline issue de la Préparation 2b ; et en remplaçant le 6-(4- [4-(benzyloxy)phényl](méthypcarbamoyll - 1,5 -diméthy1-11-/-pyrrol-2-y1)- I ,2,3,4- -52- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio à l'Etape A par de l'acide 2-[(tert-butoxy)earbony1]-6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbarnoy1]-1 H- pyrol-2-Y1}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinedine-7-earboxylique issu de la Préparation 5e.
Préparation 6da : Sel d'acide bis trifluoroacétique et de N,N-dibuty1-1,2-diméthy1- 5-{74(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1} -1/1-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 6ba, en remplaçant le 6-(4-{[4- (benzyloxy)phényl](méthypearbamoyl} -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio à l'Etape A par du 644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2,7- dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio issu de la Préparation 5d. Préparation 6db : Sel d'acide trifluoroacétique et de N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5- {7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yl}-1H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 6ba, en remplaçant le dichlorhydrate de (3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline à l'Etape A par de la (3R)-3- méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline issue de la Préparation 2b ; et en remplaçant le 644- {[4-(benzyloxy)phényl](méthypearbamoyl} -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 7-lithio à l'Etape A par du 644-(dibutylearbamoy1)- 1,5 -diméthyl- 11/-pyrrol-2-y1]- 1 ,2,3 ,4-tétrahydroi soquinoline-2,7- dicarboxylate de 2-tent-butyle et de 7-lithio issu de la Préparation 5d. Préparation 6dc : N,N-dibuty1-1,2-ditnéthy1-5-[7-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans la Préparation 6ba, en remplaçant le dichlorhydrate de (38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline à l'Etape A par de la -53- tétrahydroisoquinoline ; et en neutralisant la solution de produit à l'Etape B avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée. Préparation 6e : Dichiorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-17-[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Etape A : 6-{1-get-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3-y1}- 7-1(35)-3-(worpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de tent-butyle Le mode opératoire est tel qu'à l'Etape A de la Préparation 6aa, en remplaçant l'acide 6-(1- { [4- (benzylox y)phényl] (méthypearbamoyl} -5,6,7,8-té trahydroindolizin-3 -yI)-2 - [(tert- butoxy)carbonyl] -1,2,3 ,4 -tétrahydroi soquinol ine-7-carboxylique à l'Etape A par de l'acide 2- [(tert-butoxy)carbonyl] -6- {1- [(4-hydroxyphényl)(méthypcarbamoyl] -5 ,6,7, 8- tétrahydro i ndolizin-3-y1 } -1,2 ,3 ,4-tétrahydroisoquinoline-7-carboxyl igue issu de la Préparation 5e.
CL/SM (C45H53N506) 760 [M+H]+ ; T.R. 1,25 (Procédé B) Etape B : Diehlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-{71(3S)-3-(morpholin-4- ylméthy0-1,2,3,4-tétrahydrolsoquinoline-2-earbonylkl,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- A-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide On dissout le composé obtenu à l'Etape A (135 mg, 0,18 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (6,75 ml) et l'on y ajoute du HCl concentré (148 pl, 1,78 mmol), avant de le laisser sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte de l'IPA minimal pour encourager la précipitation. Le solide est ensuite recueilli par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide toute une nuit pour livrer un solide. CL/SM (C401-145N504) 660 [M+11]+ ; T.R. 0,89 (Procédé B) -54- Préparation 7aa : Etape A : 5-(1-1[4-(benzyloxy)phényenéthytkarbamoy11-5,6,7,8-tétrahydraindolizin-3- y1)-6-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisaquinoline-2-earbonyli-2,3- diltydro-111-isaindole-2-carboxylate de tert-butyle Un mélange de bromure issu de la Préparation le (845 mg, 1,45 mmol), d'ester boronique issu de la Préparation 4a (886 mg, 1,82 mmol) et de carbonate de césium (991 mg, 3,04 mmol) dans du THF (9,0 ml) et de l'eau (3,6 ml) est dégazé en purgeant avec de l'azote, puis en faisant barboter de l'azote au travers de ce mélange pendant 5 min. Le mélange est chauffé jusqu'à 60°C, moment auquel on ajoute le catalyseur PdC12(Ata-Phos)2 (54 mg, 0,08 rnmol) et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 h. On laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement à l'eau et à la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le matériau brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne (40 g de silice ; DCM jusqu'à MeOH (5 %)/DCM) pour livrer le produit sous forme d'un solide vitreux. CL/SM (C511-157N506) 836 [1\4+1-1]+ ; T.R. 1,53 (Procédé B) Etape B : N[4-(benzyloxy)phényll-N-méthyl-3-{6-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinaline-2-earbonyll-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y0-5, 6,7,8- tétrahydroindolizine-1-earboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (5 ml) à une solution agitée du produit issu de l'Etape A (850 mg, 1,02 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) et on agite le mélange pendant 1 h. On ajoute de l'eau, puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à ce que la phase aqueuse soit basique. La phase organique est ensuite séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide, pour livrer le produit sous forme d'un solide. CL/SM (C46H49N504) 736 [M+H]+ ; T.R. 1,12 (Procédé B) -55- Préparation 7ab : Sel d'acide trifluoroacétique et de N-14-(beuzyloxy)phény1}-N-méthyl-3-(6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony1]-2,3-dihydro-11/-isoindol-5-y1}-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Etape A : 5-(144-(benzyloxy)phényenéthyl)carbamoy1/-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- y1)-61(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonylf-2, 3-dihydro-1H- isoindole-2-carboxylate de tert-butyle On dégaze un mélange de THF (20 ml) et d'eau (8 ml) par plusieurs cycles de mise sous vide / purge avec de l'azote et en faisant barboter de l'azote au travers du mélange. On ajoute ensuite 20 ml de ce mélange via une seringue à un mélange de bromure issu de la Préparation 1f (0,88g, 1,87 mmol), d'ester boronique issu de la Préparation 4a (1,09 g, 2,25 mmol) et de carbonate de césium (1,22 g, 3,74 mmol) sous azote. On ajoute alors du PdC12(Ata-Phos)2 (66 mg, 0,09 mmol) et l'on chauffe immédiatement le mélange réactionnel sous irradiation micro-onde à 95°C pendant 20 min. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et lavé successivement à l'eau (2 x 50 ml), puis avec une solution saturée de NaCI (aq) (2 x 50 ml), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (Combiflash, 80g, en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle (de 0 à 80 %) dans de l'hexane) pour livrer le produit sous forme d'une mousse. CL/SM (C471-1501\1405) 751 [M+Hr ; T.R. 1,61 (Procédé B).
Etape B : Sel d'acide trifluoroacétique et de N-14-(benzyloxy)phényll-N-méthyl-346- [(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétmhydroisoquinoline-2-carbonyli-2, 3-dihydro-lH-isoindol-5- yll-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (0,7 ml) à une solution du produit issu de l'Etape A (152 mg, 0,20 mmol) dans du dichlorométhane (3 ml) et l'on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant environ 16 h. Le solvant a été éliminé sous vide et le solide résultant est trituré avec de l'éther recueilli par filtration. CL/SM (C42H42N403) 651 [M+H]{ ; T.R. 2,39 (Procédé A) -56- Préparation 7ha ; Chlorhydrate de N-(4-henzyloxyphény))-N,1,2-triméthy1-5[6- [(3S)-3-(morpholinométhyl)-3, 4-dihydro-1H-isoquitnoline-2-earbonyllisoindolin-5- yl]pyrrole-3-earboxamide Etape A : 5-hrorno-6-[(3S)-3-(niorpholinontét)iyl)-3,4-dihydro-111-isoquinotine-2- earbortyllisoindoline-2-carboxylate de tert-butyle On a dissous de l'acide 6-bromo-2-tert-butoxycarbonyl-isoindoline-5-carboxylique (0,70 g), du TBTU (0,823 g) et de la DMAP (25 mg) dichlorométhane (35 ml) et ajouté de la diisopropyléthylamine (1,75 ml). Après 3 minutes d'agitation à température ambiante, on a ajouté du chlorhydrate de 4-[[(38)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-yl]méthyl]moipholine (0,656 g) et agité pendant 1h. Une fois la réaction terminée, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane (100 ml) et l'a lavé à l'eau (50 ml), séché sur sulfate de sodium et évaporé. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient 1-10 %) pour donner le composé indiqué en titre.
Masse hante résolution (ESI+) : Formule empirique : C28H34BrN304 [M+H] calculé : 556,1813 [M+1-1]+ mesuré : 556,1790 IR D: C-H: 2930 cari 1 ; >C=0: 1697, 1635 cm-1 ; C-O-C: 1113 cm-1 ; Etape B : 5-14-[(4-benzyloxyphény0-méthyl-carbamoyll-1,5-diméthyl-pyrrol-2-y11-6- k3S)-3-(morpholinornéthyl)-3, 4-dihydro-M-isoquinoline-2-earbonylfisoindoline-2- carboxylate de tert-butyle Le produit issu de l'Etape A (284 mg, 0,51 mmol) et du N-(4-benzyloxyphény1)-N,1,2- triméthyl-pyrrole-3-carboxamide (205 mg, 0,61 mmol) issu de l'Etape C de la Préparation 4b ont été dissous dans du diméthylacétamide (5 ml), puis on a fait barboter de l'azote au travers de la solution pendant 5 min. On a ajouté au mélange de l'acétate de -57- potassium (0,11 g, 1,12 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (20 mg), puis on l'a chauffé jusqu'à 140°C et, après 20 min d'agitation, on a ajouté de l'eau (20 id). On a continué d'agiter à 140°C sous atmosphère d'azote pendant 16 heures supplémentaires. On a laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis on l'a évaporé. Le résidu a été réparti selon sa solubilité entre le dichlorométhane (50 ml) et l'eau (10 ml). La phase organique a été lavée à l'eau (10 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient 1-10 %) pour donner le composé indiqué en titre.
Etape C : Chlorhydrate de N-(4-benzyloxyphényl)-N,1,2-triméthy1-5-16-1(3S)-3- (morpholinométhy0-3, 4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonylfisoindolin-5-yllpyrrole-3- carboxamide On a agité le produit issu de l'Etape B (140 mg) dans une solution 4M de HC1 dans du dioxane (15 ml) pendant 30 min à température ambiante. Une fois la réaction terminée, tous les solvants ont été éliminés pour livrer 170 mg du produit indiqué en titre. Préparation 7bb : Etape A : 5-(4-{14-(benzyloxy)phényll(méthyl)earbarnoy1)-1, 5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y0- 6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-2, 3-dihydro-111-isoindole2-earboxylate de teri-butyle On dégaze en faisant barboter de l'azote gazeux pendant 20 min un mélange de Nt4- (benzyloxy)phényll-N,1,2-triméthy1-11/-pyrrole-3-carboxamide issu de l'Etape C de la Préparation 4b (150 mg, 0,45 mmol), de bromure issu de la Préparation lf (317 mg, 0,67 mmol), d'acétate de potassium (88 mg, 0,9 mmol) dans du diméthylacétamide (2 ml). On ajoute du dichlorure de Bis(triphénylphosphine)palladium (31,5 mg, 0,04 mmol) et l'on chauffe le mélange réactionnel à 144°C. Au cours des 8 h suivantes, on ajoute 2 autres portions de 0,1 éq de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium. On laisse ensuite le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 16 h. On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le concentre sous vide. Le résidu est -58- réparti selon sa solubilité entre l'acétate d'éthyle et l'eau, séparé et la phase organique est lavée à l'eau, séchée (sulfate de magnésium) et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne (24 g de silice, gradient d'isohexane jusqu'à acétate d'éthyle) pour livrer le produit désiré.
CL/SM (C451-1481\1405) 725 [M+1-1]+ ; T.R. 1,57 (Procédé B) Etape B : N-14-(benzyloxy)phényIJ-N,1,2-triméthyl-5-{64-(3R)-3-tnéthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2,3-dihydro-111-isoindol-5-y1} -1H-pyrrole-3- earboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (1 ml) à une solution du produit issu de l'Etape A (260 mg, 0,36 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) et on agite le mélange à température ambiante pendant environ 16 h. Le mélange est réparti selon sa solubilité entre l'eau et le dichlorométhane et alcalinisé avec une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium. La phase organique est séchée (sulfate de magnésium), évaporée et purifiée sur CombiFlash (12 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %) /dichlorométhane) pour livrer le produit sous forme d'un solide vitreux. CL/SM (C40H40N403) 625 [M+Hj ; T.R. 1,20 (Procédé B) Préparation 7fa : Chlorhydrate de N-(4-berizyloxyphényl)-N-méthy1-3464(3S)-3- (morpholinométhyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-earbonyllisoindolin-5- yl]indolizine-l-earboxamide Etape A : N-(4-benzyloxyphény1)-N-méthyl-indolizine-1-carboxamide On a dissous de l'acide indolizine- 1-carboxylique (0,4 g, 5,6 mmol) dans un mélange DCM/TIF (40/40 ml), puis l'on a ajouté du réactif de Ghosez (0,8 ml) et agité à température ambiante pendant 10 minutes. Après formation du chlorure d'acyle, on l'a évaporé et dissous de nouveau dans du dichlorométhane sec (50 m1). On a ajouté du chlorhydrate de 4-benzyloxy-N-méthyl-aniline (1,67 g, 6,7 mmol) en même temps que de la triéthylamine (2,34 ml, 16,75 mmol). Après toute une nuit d'agitation à température ambiante, on l'a lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et à la saumure, séché -59- sur Na2SO4 et évaporé. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient 1-10 %) pour donner le composé indiqué en titre. Etape B : 5-11-1(1-henzyloxyphény1)-méthyl-earbamoyetdolizin-J-ylj-6-1(3S)-3- (morpholinornéthyl)-3, 4-dihydro-lH-isoquinoline-2-earbonylfisoindoline-2-earboxylate de tent-butyle Le composé de la Préparation le (278 mg, 0,5 mmol) et le produit issu de l'Etape A (240 mg, 0,70 mmol) ont été dissous dans du diméthylacétamide (5 ml), puis l'on a fait barboter de l'azote au travers de la solution pendant 5 min. On a ajouté au mélange de l'acétate de potassium (0,11 g, 1,12 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (20 mg), puis on l'a chauffé jusqu'à 110°C et, après 20 min d'agitation, on a ajouté de l'eau (20 gl). On a continué d'agiter à 110°C sous atmosphère d'azote pendant 5 heures supplémentaires. On a laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis l'a évaporé. Le résidu a été dissous dans du THF, filtré au travers d'un tampon de Célite et, après évaporation, le produit brut a été purifié par CLHP préparative (H20-TFA/acétonitrile ; élution par gradient). Le pH des fractions combinées appropriées a été ajusté à 10 au moyen de Na2CO3, puis l'acétonitrile a été éliminé sous pression réduite. Le solide ayant précipité a été recueilli par filtration, puis séché pour livrer le composé indiqué en titre.
Etape C : Chlorhydrate de N-(4-benzyloxyphény1)-N-méthy1-316-1(3S)-3- (morpholinométhyl)-3, 4-dihydro-111-isoquinoline-2-carbonylfisoindolin-5-yllindolizine1-carboxam ide On a agité le produit issu de l'Etape B (167 mg) dans une solution 4M de 1-ICI dans du dioxane (15 ml) pendant 30 min à température ambiante. Une fois la réaction terminée, tous les solvants ont été éliminés pour livrer le produit désiré. - 60 - Préparation 71b : Chlorhydrate de N-(4-benzyloxyphény1)-N-rnéthy1-3-[6-[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-earbonyl] isoindolin-5-yklindolizine-1- carboxamide Etape A : 5-11-1(4-berrzyloxyphény1)-méthyl-earbamoylfindolizin-3-yll-6-1(3R) -3-méthyl- 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonylfisoindoline-2-earboxylate de tent-lnityle Le mode opératoire est tel qu'à l'Etape B de la Préparation 7fa, en remplaçant le 5-brorno[(3 5)-3 (moipholinométhyl)-3 ,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl] carboxylate de sert-butyle par le composé de la Préparation lf . Le produit est purifié par CLHP préparative (H20-TFA/acétonitrile ; élution par gradient).
Etape B : Chlorhydrate de N-(4-benzyloxyphény1)-N-méthyl-3-16-f(3R)-3-rnélkyl-3,4- dihydro-11-1-isoquinoline-2-earbonyllisoindolin-5-yllindolizine-1-carboxam ide Le mode opératoire est tel cita. l'Etape C de la Préparation 7fa, en remplaçant le composé 5- [1 -[(4-benzyloxyphény1)-méthyl-carbamoyl]indolizin-3 -y1)- 6- [(38)-3 - (morpholinométhyl)-3,4-dihydro- 1H-isoquinoline-2-earbonyl]isoindoline-2-earboxylate de tert-butyle par le produit issu de l'Etape A. -61- Exemple 1 : 6-{14(4-hydroxypliényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonylj-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de tert-butyle Le mode opératoire est décrit à l'Etape A de la Préparation 6e. CL/SM (C45H53N506) 760 [M+Fi]{ ; T.R. 1,25 (Procédé B) Exemple 2 : Diehlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{74(35)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Le mode opératoire est décrit à l'Etape B de la Préparation 6e. CL/SM (C401-145N504) 660 [M-Fli]+ ; T.R. 0,89 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C401-1.45N504 IM1-1-11+ calculé 660,3544 IM+Hr mesuré : 660,3522 Exemple 3 : 3-12-(benzènesulfony1)-7-RA-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1J-N- (4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Etape A Benzènesulfonate de 4-N-rnéthy13-12-(6enzènesulfony1)-7-[(3S)-3- (inotpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétmhydroisoquinoline-2-earbonyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-andololphényle -62- On ajoute de la triéthylamine (52 0,375 mmol) à une solution du produit de la Préparation 6e (35 mg, 0,05 mmol) dans du dichlorométhane (1 ml) et l'on refroidit le mélange jusqu'à 0°C. On ajoute goutte à goutte du chlorure de benzènesulfonyle (17 id, 0,13 mmol) et l'on agite le mélange résultant à 0°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorornéthane, lavé avec une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, puis à la saumure et séché sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé sous vide et le produit brut est purifié sur CombiFlash (4 g de silice ; DCM jusqu'à Me0H (5 %)/DCM). CL/SM (C52H53N508S2) 798 [M-C6H5S02]- ; T.R. 1,41 (Procédé B) Etape B : 312-(benzènesullony1)-7-[(19-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-1,2,3,1-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N- (4- hydroxyphényl)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide On dissout le produit issu de l'Etape A dans du méthanol (2 ml), on ajoute de l'hydroxyde de potassium (10 éq) et on laisse le mélange résultant sous agitation à température ambiante pendant 7 h. Une concentration sous vide et une purification sur CombiFlash (4 g de silice ; DCM jusqu'à méthane, (5 %)/dichlorométhane) livre le produit désiré sous forme d'un solide. CL/SM (C46H49N506S) 800 [M+Hf ; T.R. 1,21 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46H49N506S [M+H]+ calculé : 800,3476 [M+H]+ mesuré : 800,3485 - 63 - Exemple 4 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-(7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-phénylméthanesulfonyl-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)=5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans le procédé de l'Exemple 3, en remplaçant le chlorure de benzènesulfonyle à l'Etape A par du chlorure de phénylméthanesulfonyle. CL/SM (C47H511\1506S) 814 [M+1-1]÷ ; T.R. 1,23 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C471151N506S [M+H]{ calculé : 814,3633 [M+Hr mesuré : 814,3602 Exemple 5 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-{7-1(3S)-3-(morpholin-4-yhnéthyl)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2,-(naphtalène-2-sulfony1)-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Le mode opératoire est tel que dans le procédé de l'Exemple 3, en remplaçant le chlorure de benzènesulfonyle à l'Etape A par du chlorure de naphtalène-2-sulfonyle. CL/SM (C50H51N506S) 850 [M+H]+ ; T.R. 1,31"(Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C50H511\1506S [M+H]+ calculé : 850,3633 [M+H] mesuré : 850,3624 -64- Exemple 6 : 541-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-6-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de tertbutyle Masse haute résolution (ESI+) : _ 506 Formule empirique : C441-15iN [M+H]* calculé : 746,3912 [M+H]+ mesuré : 746,3909 Exemple 7 : N-(4-hydroxyphény1)-N-inéthy1-3-{6-1(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2, 3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1}- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxanaide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C39H43N504 [M+H]+ calculé : 646,3388 [M+H]+ mesuré : 646,3385 Exemple 8 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-1(35)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyli-2-(2- phénylacéty1)-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1}-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-learboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C47H49N505 [M+H] calculé : 764,3806 [M+H]+ mesuré..: 764,3807 -65- Exemple 9 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-[(3.5)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyli-2-(3- phénylpropanoy1)-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1)-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1- earboxamide Masse haute résolution (ES.1-1-) : Formule empirique : C4 8E15 1 N5 05 [M+H]+ calculé : 778,3963 [M+Hf mesuré : 778,3973 Exemple 10 : N-(4-hydroxyphényl)-N-méthyl-3- (6-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-y1}-5,6,7,8- tétrahydrolndolizine-1-earboxamide CL/SM (C35H36N403) 561 [M+H]+ ; T.R. 1,04 Exemple 11 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-(6-[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony1] -2-propanoy1-2,3- dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Etape A : N-f4-(benzyloxy)phényll-N-méthyl-3-{6-1(35)-3-(morpholin-4-ylméthy0- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2-propanoyl-2, 3-dihydro-lH-isoindol-5-y1}- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide On ajoute de la DIPEA (17 pl, 0,10 mmol) à une solution du composé issu de la Préparation 7aa (50 mg, 0,068 mmol) dans du dichlorométhane (2 ml) et l'on refroidit le mélange jusqu'à 0°C. On ajoute goutte à goutte du chlorure de propionyle (9 p.1, 0,10 mmol) et, après 30 min, le mélange est dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution aqueuse 1M de NaOH et à la saumure, séché sur sulfate -66- de magnésium et concentré sous vide. Une purification par chromatographie éclair sur colonne (4 g de silice ; DCM jusqu'à Me0H (S %)/DCM) a livré le produit sous forme d'un solide vitreux. CL/SM (C49H53N505) 792 [M+H]+ ; T.R. 1,30 (Procédé B) Etape B : N-(4-hydroxyphény1)-N-rnéthyl-3-{6-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2-propanoyl-2, 3-dihydro-lH-isoindol-5-y1}-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carboxamide On ajoute à du Pd/C à 10 % (quantité catalytique) une solution du produit issu de l'Etape A (18,7 mg, 0,024 mmol) dans de l'éthanol (5 ml) et on agite le mélange par oscillation sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Le mélange est filtré au travers de Célite, puis on élue avec du méthanol et on élimine les solvants sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne (4 g de silice ; DCM jusqu'à Me0H (5 %)/DCM) pour livrer le produit désiré sous forme d'un solide vitreux. CL/SM (C421-147N505) 702 [M+Hr ; T.R. 1,08 (Procédé B) Etape C : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-rnéthyl-3-(6-1(3S)-3-(motpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2-propanoyl-2, 3-dihydro-lHisoindol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxarnide On dissout le produit issu de l'Etape B dans de l'alcool isopropylique (0,5 ml) et on ajoute une solution éthérée de HC1 (1M ; 0,13 ml). On agite le mélange pendant 30 min, puis on le concentre sous vide. Une trituration du résidu avec de l'éther a livré le produit désiré sous forme d'un solide. CL/SM (C42H47N505) 702 [M+H]{ ; T.R. 1,10 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C42H47N505 [M+H]} calculé : 702,3650 [M+H]+ mesuré : 702,3684 -67- Exemple 12 : Chlorhydrate de 3-[2-benzoy1-6-[(3S)-3-(morpholin-4-ylrnéthy1)- 1,2,3,4-tétrabydroisoquinoline-2-earbony11-2, 3-dihydro-1H-isoindo1-5-yll-N-(4- hydroxyphény1)-N-méthy1-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46H47N505 [M+H]} calculé : 750,3650 [M+H]+ mesuré : 750,3648 Exemple 13 : 5-11-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate de tert-butyle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C40H44N405 [M+H]+ calculé : 661,3384 [M+11]+ mesuré : 661,3352 Exemple 14 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-{64(3R)-3-méthyl-1,2,1,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2-(2-phénylacétyl)-2, 3-dihydro-lH-isoindol-5-y1}- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H42N404 [M+1-1]± calculé : 679,3279 [M+I-I]+ mesuré : 679,3298 - 68 - Exemple 15 : N-(4-hyd roxyp h ény1)-N-méthy1-3- {6- [(3R)-3-m éthyl-1,2,3,4 - tétrahydroiso q u in olin e-2-carbony1]-2-(3-ph énylp ropanoy1)-2,3-d ihydro-lif-isoind ol5-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C44H44N404 [M+H]+ calculé : 693,3435 [M+I-I]+ mesuré : 693,3441 Exemple 16 : Chlorhydrate de 541-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyll- 5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y11-6-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de phényle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46H47N506 [M-FFI]+ calculé : 766,3599 [M+H]+ mesuré : 766,3602 Exemple 17 : Chlorhydrate de N-tert-buty1-5-{1-1(4- hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1)-64(3S) -3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonylj-2, 3-dihydro-lHisoindole-2-carboxamide Etape A : 5-(144-(benzyloxy)phénylktnéthyl)ealhatnoy1}-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3- yl)-N-tett-buty1-6-j(3S)-3-0norpholin-4-yltnéthyl)-1,2,3, 4--tétrahydroisoquinoline-2- earbony11-2,3-dihydro-IH-isoircdole-2-carboxarride -69- On ajoute de la DIPEA (10 pl, 0,06 mmol) à une solution du composé de la Préparation 7aa (30 mg, 0,04 rrunol) clans du dichlorométhane (2 ml) et l'on refroidit le mélange jusqu'à 0°C. On ajoute de l'isocyanate de tert-butyle (7 pi, 0,06 mmol) et l'on agite le mélange réactionnel pendant 10 min, puis on le dilue avec du dichlorométhane et on le lave successivement avec une solution aqueuse 1M de NaOH et à la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et purifié sur CombiFlash (4 g de silice, dichlorométhane jusqu'à 5 % méthanol/ dichlorométhane) pour livrer le produit désiré sous forme d'un solide vitreux.
Etape B : N-tert-buty1-5-11-[(4-hydroxyphényl)(méthy)carbanroyll-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-1(3S)-3-(rnorpholin-4-ylméthy0-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxarnide On dissout le produit issu de l'Etape A (25 mg) dans de l'EtOH et l'on y ajoute du Pd/C à 10 % (quantité catalytique) et on laisse le mélange sous agitation sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel est filtré au travers de Célite, en éluant avec du méthanol et concentré sous vide pour livrer le produit désiré. CL/SM (C44H52N605) 745 [M+1-1]+ ; T.R. 2,20 (Procédé A) Etape C: Chlorhydrate de N-tert-buty1-5-111(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyli5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3-yl}-6-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydrolsoquinoline-2-carbonyll-2,3-dihydro-111-isoindole-2-carboxamide On ajoute une solution éthérée de HC1 (1M ; 0,17 ml, 0,17 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape B dans de l'alcool isopropylique (0,5 ml) et l'on agite le mélange pendant 30 min. Le solvant est éliminé sous vide et -une trituration avec de l'éther livre le produit désiré sous forme d'un solide.
CL/SM (C44H52N605) 745 [M+H]+ ; T.R. 1,10 (Procédé B) Masse haute résolution (EST+) Formule empirique : C441-152N605 [M+1-1]+ calculé : 745,4072 -70- [M+H]+ mesuré : 745,4081 Exemple 18 : Chlorhydrate de 342-(éthanesulfony1)-6-[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-2, 3-dihydro-1H-isoindo1-5-y11- N-(4-hyd roxyp h ény1)-N-méthy1-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C41E147N506S [M+Hr calculé : 738,3320 [M+H]+ mesuré : 738,3316 Exemple 19 : Chlorhydrate de 342-(benzènesulfony1)-6-[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2, 3-dihydro-1H-isoindo1-5-yli- N-(4-hydroxyphényl)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique C451-147N506S [M+Hr calculé : 786,3320 [M+H]+ mesuré : 786,3339 Exemple 20 : 3-{2-eyelopropaneearbonyl-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1)-N-(4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C39H4oN404 [M+1-I]+ calculé : 629,3122 -71- [M+H]+ mesuré : 629,3129 Exemple 21 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3- {6-1(38)-3- (morpholin-el-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carhonyl]-2-(2- phényléthanesulfony1)-2,3-dihydro-11-/-isoindol-5-y11-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1- earboxamide CL/SM (C47H51N506S) 814 [M+H]+ ; T.R. 1,21 Exemple 22 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{64(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2- (pyridine-3- sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-y11-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide 10 Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C441146N606S [M+H]} calculé : 787,3272 [M+H]+ mesuré : 787,3243 Exemple 23 : 3.42-(2-benzylpropanoy1)-6- [(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- 15 tétrahydroisoquinoline-2-earhony1]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-yl]-/V-(4- hydroxyphényl)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H46N404 [M+I-1]+ calculé : 707,3592 20 [1\41-11]+ mesuré : 707,3600 -72- Exemple 24 : 3-(242-[(4-chlorophényl)méthyl]propanoy1}-6-1(3R)-3-méthyl- I,2,3,4-tétrahydroisoquinolMe-2-carbony1F2,3-dillydrolH-isoindol-5-y1)-N- (4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H45N404C1 [M+H]+ calculé : 741,3202 [M+H]+ mesuré : 741,3246 Exemple 25 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-12-[(4-méthylphényl)méthyl]propanoy1} -2,3- dihydro4H-isoindo1-5-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4611481\404 [M+H]+ calculé : 721,3748 [M+H]{ mesuré : 721,3740 Exemple 26 : N-(41-bydroxyphény1)-N-méthyl-3-{6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-{244-(trifluorométhoxy)phényllacétyl. )-2,3- dihydro-1H-isoindol-5-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C44H41N405F3 [M+Hr calculé : 763,3102 [M+Hr mesuré : 763,3102 -73- Exemple 27 : N-(41-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-{7-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyli-1,2,3,4-tétrabydroisoquinolin-6-y1}-5, 6,7,8- tétrahydreindolizioe-1-earboxamide CL/SM (C361-138N403) 575 [M+H]+ ; T.R. 1,0 Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique C36H38N403 [M+H]} calculé : 575,3017 [M+H]' mesuré : 575,2998 Exemple 28 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3- {6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-(pyridin-2-ylméthyl)-2, 3-dihydro-1H-isoindo1- 5-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C411-141N503 [M+H]+ calculé : 652,3282 __ 15 [M+H]+ mesuré : 652,3269 Exemple 29 : 3-12-(2-eyelohexyléthyl)-6-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydrolsoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétraledroindolizine-1-earboxamide Etape A : N-14-(benzyloxy)phényll-N-Inéthyl-3-{6-1-(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- 20 tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-A-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-earboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (0,5 ml) à une solution du composé de l'Etape A de la Préparation 7ab (150 mg, 0,20 n-imol) dans du dichlorométhane (5 ml) et l'on agite le -74- mélange réactionnel pendant environ 16 h. Le mélange est dilué avec du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium, séché (sulfate de magnésium) et condensé sous pression réduite. Une purification sur CombiFlash (4 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (10 %)/dichlorométhane) a livré le produit désiré sous forme d'une gomme. CL/SM (C42H42N403) 651 [M+H]+ ; T.R. 1,2 (Procédé B) Etape B : N-14-(benzyloxy)phény11-312-(2-eyc1ohexyléthy0-6[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-2, 3-dihydro-lH-isoindol-5-yg-N-inéthyl-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-earboxamide On ajoute du cyclohexylacétaldéhyde (13,4 mg, 0,11 mmol), puis du triacétoxyborohydrure de sodium (22,5 mg, 0,106 mmol) à une solution agitée du produit issu de PEtape A (57,5 mg, 0,088 mmol) dans du THF (2 ml) et l'on a agité le mélange réactionnel pendant environ 16 h. Le mélange est concentré sous pression réduite et purifié sur CombiFlash (4 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (3 %)/dichlorométhane) pour livrer le produit désiré sous forme d'une gomme. CL/SM (C501-156N403) 761 [M+Hf ; T.R. 1,37 (Procédé B) Etape C : 3-12-(2-eyelohexyléthy0-6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrallydroisoquinoline-2- earhonyll-2,3-dihydro-11-1-isoindol-5-3,11-N-(4-hydroxyphény0-N-méthyl-5, 6,7,8-- tétrahydroindolizine-1-carboxamide On ajoute du trichlorure de bore (solution 2M dans du dichlorométhane.; 0,1 ml, 0,2 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape B (13 mg, 0,019 mmol) dans du dichlorométhane (2 ml), refroidie jusqu'à 0°C. Après 5 h, le mélange réactionnel est inactivé par addition de méthanol et concentré sous vide. Une purification par CLHP préparative a livré le produit désiré.
Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H50N403 [M+H]} calculé : 671,3956 -75- [M+H]+ mesuré : 671,3955 Exemple 30 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquirtoline-2-carbony11-2-(3-phénylpropy1)-2, 3-dihydro-1/1-isoindol-5- y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C44H46N403 [1\4+11r calculé : 679,3643 [M+H]+ mesuré : 679,3612 Exemple 31 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-{242-(pyrazin-2-y1)-1,3-thiazol-4-yl] acéty1}-2,3- dihydro-11-i-isoindol-5-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C44H41-1\1704S [M+H]+ calculé : 764,3014 [M+H]+ mesuré : 764,2994 Exemple 32 : 3-12-(3-eyelohexylpropanoy1)-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-yll-N-(4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Etape A : N14-(benzyloxy)phény1]-3-12-(3-cyclohexylpropanoy1)-6-[(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony1J-2, 3-dihydro-IH-isoindol-5-yll-N-méthyl- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide -76- On ajoute de la DIPEA (37 fil, 0,21 mmol) et du HBTU (27 mg, 0,07 mmol), puis de l'acide 3-cyclohexylpropionique (18 Ftl, 0,10 mmol) à une solution du composé issu de la Préparation 7ab (52 mg, 0,066 mmol) dans du THF (3 ml) et l'on agite le mélange à température ambiante pendant environ 16 h, Le mélange réactionnel est réparti selon sa solubilité entre l'eau et l'acétate d'éthyle, séparé et la phase organique est séchée (sulfate de magnésium) et concentrée sous vide. Une purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient d'iso-hexane jusqu'à acétate d'éthyle a livré le produit sous forme d'une gomme. CL/SM (C511-156N404) 789 [M+H]* ; T.R. 3,0 (Procédé A) Etape B : 3-P-(3-cyc1ohexylpropanoy0-6-1(3R)-3-rnéthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline- 2-earbonyll-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-3711-N-(4-hydroxyphény0-N-tnéthyl-5, 6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carboxamide On ajoute à du Pd/C (catalytique) une solution du produit issu de l'Etape A (50 mg, 0,06 mmol) dans de l'éthanol (10 ml) et l'on agite le mélange par oscillation sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Le mélange est filtré au travers de Célite, en éluant avec du méthanol, puis concentré sous vide. Le matériau brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice, en éluant avec un gradient de dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %)/dichlorométhane pour livrer le produit sous forme d'un solide.
CL/SM (C44H50N404) 699 [M+H]ma ; T.R. 2,76 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4411501\1404 [M+Hf calculé : 699,3905 [11/1+Hr mesuré : 699,3926 -77- Exemple 33 : 3-{2-benzy1-6-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony11-2,34.1ihydro-1H-isoindo1-5-y1}-N-(4-ltydroxyphényl)-N-méthyl-5, 6,7,8- tétrallydroindolizine-1-earboxarnide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C421-142N403 [M+H]+ calculé : 651,3330 [M+1-1]+ mesuré : 651,3300 Exemple 34 : N-(4-hydroxyphényl)-N-méthy1-3-{7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2-propanoy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-lhearboxamide CL/SM (C39H42N404) 631 [M+H]+ ; T.R. 1,24 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C39H42N404 [M+H] calculé : 631,3279 [M+H]+ mesuré : 63 1,3252 Exemple 35 : 3-{2-benzoy1-7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-(4-hydroxyphény1) -N-méthyl-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C43H42N404) 679 [M+H]+ ; T.R. 1,31 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C43H42N404 [M+Hf calculé : 679,3279 -78- [M+H]+ mesuré : 679,3331 Exemple 36 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrabydroisoquinoline-2-earbonylj-2-(2-phénylacéty1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-i-earboxamide CL/SM (C44H44N404) 693 [M-Fli]+ ; T.R. 1,32 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C44H44N404 [M+H]+ calculé : 693,3435 [M+1-11+ mesuré : 693,3447 IO Exemple 37 N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-(3-phénylpropanoy1)-1,2,3,4- tétrabydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C451146N404) 707 [M+H]+ ; T.R. 1,36 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : 15 Formule empirique : C451146N404 [M+H]+ calculé : 707,3592 [M+H]+ mesuré : 707,3557 Exemple 38 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{64(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl] -2-phénylméthanesulfony1-2,3- 20 dihydro-111-isoindol-S-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : -79- Formule empirique : C46H49N506S [M+Hr calculé : 800,3476 [M+H]} mesuré : 800,3487 Exemple 39: 312-(benzènesulfony1)-7-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoqu' hydroxyphény1)-N-inéthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C42}142N405S) 715 [M+H]+ ; T.R. 1,35 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C42H42N405S [M+Hr calculé : 715,2949 [M+11]÷ mesuré : 715,2937 Exemple 40 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{74(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolirte-2-earbonyl]-2-phénylméthanesulfonyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinelin-6-yl}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxarnide CL/SM (C43F144N405S) 729 [M+Hf ; T.R. 1,37 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H44N4O5S [M+H]+ calculé : 729,3105 [M+Hf mesuré : 729,3135 -80- Exemple 41 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-(7-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyli-2-(naphtalène-2-sulfonyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide CL/SM (C46H44N405S) 765,2 [M+H]# ; T.R. 1,44 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C461-144N405S [M+H]+ calculé : 765,3105 [M+H]+ mesuré : 765,3140 Exemple 42 : N-(4-hydroxyphény1)-N-mithyl-3-(6-[(3S)-3-(m orpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2-[2- (pyridin-3-ypacétyl]-2,3- dihydro-1H-isaindol-5-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46H48N605 [M+2F1}2+ calculé : 383,1916 [M+21-1]2+ mesuré : 383,1952 Exemple 43 : 5-{1-[(4-hydroxyphényl)(pliényl)carbamoyll-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony1]-2,3-dihydro-11-bisoindole-2-carboxylate de tert-butyle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C451-146N405 [M+H]* calculé : 723,3541 [M+H]} mesuré : 723,3546 - 8P - Exemple 44 : N-(4-hyd ro xy phény1)-3- [6 - [(3R)-3 -nrt éthyl-1,2,3,4 - tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2,3-dihydro-M-isoindol-5-y1) -N-phényl-5,6,7,8- tétrahydroindoliiine-l-carboxamide Etape A : 5-(1[[4-(benzyloxy)phényq(phényOcarbamoy1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- y0-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2, 3-dihydro-1H- isoindole-2-earboxylate de tert-butyle On dégaze un mélange de THF (20 ml) et d'eau (8 ml) par plusieurs cycles de mise sous vide / purge avec de l'azote et en faisant barboter de l'azote au travers du mélange. On ajoute via une seringue 4 ml de ce mélange à un mélange d'ester boronique issu de la Préparation 4f (117 mg, 0,28 mmol), de bromure issu de la Préparation If (169 mg, 0,36 mmol) et de carbonate de césium (182 mg, 0,56 mmol). On fait barboter de l'azote au travers du mélange pendant 3 autres min. On ajoute du Bis(di-tert-buty1(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(II) (10 mg, 5 % mol.) et l'on chauffé immédiatement le mélange réactionnel à 95°C sous irradiation micro-onde pendant 30 min.
Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (30 ml) et lavé successivement à l'eau (2 x 30 ml) et avec une solution saturée de NaC1 (aq) (1 x 50 ml), séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le matériau brut est purifié par chromatographie éclair (Combiflash, 12 g de silice, en éluant avec un gradient de 0 à 100 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane) pour livrer le produit sous forme d'une huile.
CL/SM (C52H52N405) 813 [M+H]+ ; T.R. 1,66 (Procédé B) EspeB : 5-{1-[(4-hydroxyphényl)(phényOcarbantoyg-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1) - 6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétraltydroisoquinoline-2-earbone-2, 3-dihydro-1H-isoindole2-earboxylate de tert-butyle Une solution du produit issu de l'Etape A (94 mg, 0,12 mmol) dans de l'éthanol (5 ml) est hydrogénée sur catalyseur de Pd/C à 10 % sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Le mélange a été filtré au travers de Célite, en éluant avec de l'éthanol et concentré sous vide. Une purification par chromatographie éclair sur gel de silice - 82 - (CombiFlash Rf, colonne de silice SiO2 de 4g) en éluant avec de 0 à 100 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a livré le produit sous forme d'un solide. CL/SM (C451-146N405) 723 [M+1-1]' ; T,R. 1,47 (Procédé B) Etape C : N-(4-hydroxyphény1)-3-{6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydrolsoquinoline-2- earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindo1-51,11-N-phényl-5,6,7, «-tétrahydroindolizine-1- earboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (180 pl, 2,33 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape B (40 mg, 0,055 mmol) dans du DCM anhydre (4 ml) sous azote et l'on agite le mélange réactionnel pendant environ 16 h. Le mélange est dilué avec du DCM (25 ml) et lavé successivement avec une solution 1M de NaOH (aq) (20 ml) et une solution saturée de NaCl (aq) (20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le matériau brut est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (CombiFlash Rf, 4g, colonne SilaSep) en éluant avec de 0 à 15 % de méthanol dans du DCM pour livrer un solide vitreux. Une trituration avec de l'éther diéthylique et une évaporation ont permis d'obtenir le produit désiré sous forme d'un solide. Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C40138N403 [M+H]+ calculé : 623,3017 [M+H]+ mesuré : 623,3028 Exemple 45 : 5-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyPearbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de phényle Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C42H4oN405 [M+1-1]+ calculé -681,3071 - 83 - [M+H]+ mesuré : 681,3057 Exemple 46 : 6- (1-[(4-hydroxyphényl)(m éthyl)c a rba moy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony1]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de phényle CL/SM (C43H42N405) 695 [M+H]+ ; T.R. 1,41 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C43H42N405 [M+11]+ calculé : 695,3228 [M+H]} mesuré : 695,3 193 Exemple 47 : 6-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-5,6,7,8- tétrabydroindolizin-3-y1}-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinollne-2- earbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de tent-butyle CL/SM (C41H46N405) 675 ; T.R. 1,42 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C41H46N405 [M+Hr calculé : 675,3541 [M+H]} mesuré : 675,3571 Exemple 48 : N-tert-buty1-6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyli-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony1]-1,2,3,4-tétrabydroisoquinoline-2-earboxamide CL/SM (C41H47N504) 674 [M+H]+ ; T.R. 1,33 (Procédé B) -84- Masse haute résolution (EU+) : Formule empirique : C411-147N504 [M+H]+ calculé : 674,3701 [M+H] + mesuré : 674,3706 Exemple 49 : 3-{242-(4-ehlorophénoxy)acétyli-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C43H41N405C1 [M+H]+ calculé : 729,2838 [M+H]+ mesuré : 729,2809 Exemple 50 : 34242-(3-ehlorophénoxy)aeétyll-6-R3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1}-N-(4- hydroxyphény1)-N-méthy1-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (EU+) : Formule empirique : C43H41N405C1 [M+H]+ calculé : 729,2838 [M+1-1]+ mesuré : 729,2871 - 85 - Exemple 51 : N-(4-hydroxyphény1)-3-{242-(4-méthoxyphényl)acétyl]-6-[(3R)- 3-méthy1-1,2,3,4-tétratydroisoquinoline-2-carbonyl]-2, 3-dihydro-1H-isoinclo1-5-yll-Nméthy1-5,6,7,8-tétra hydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C44H44N405 [M+H]+ calculé : 709,3392 [M+H]+ mesuré : 709,3382 Exemple 52 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3- (6-[(3R)-3-rn éthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-(2-phénoxya céty1)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H42N405 [M+1-1]* calculé : 695,3228 [M+H]+ mesuré : 695,3252 Exemple 53 : 3-{2-12-(4-eyanophényl)acéty11-7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3,4-tétrabydroisoquinolin-6-yll-N- (4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide CL/SM (C45H43N504) 718,2 [M+Hf ; T.R. 1,29 Exemple 54 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-242-(4-méthylphényl)acétel-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C45H46N404) 707 [M+1-1]+ ; T.R. 2,65 (Procédé A) -86- Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H46N404 [M+Hj calculé : 707,3592 [M+H]{ mesuré : 707,3556 Exemple 55 : 5-11-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-yll-N-méthyl-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline2-earbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxamide Etape A : 5-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyOcarbamoyll-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y0- 6-[(3R)-3-rnéthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-2, 3-dihydro-1H-isoindole- 2-carboxylate de tent-butyle On ajoute du Pd/C à 10 % (catalytique) à une solution du composé de l'Etape A de la Préparation 7ab (400 mg, 0,53 mmol) dans de l'éthanol (10 ml) et l'on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Le mélange est filtré au travers de Célite, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice pour livrer le produit sous forme d'un solide vitreux. CL/SM (C40H44N405) 661 [M+1-I]i ; T.R. 1,41 (Procédé B) Etape B : Sel d'acide trifluoroacétique et de N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3{6-1(3R)- 3-méthyl-1,2,3,4-tétraltydroisoquinoline-2-carbonyll-2, 3-dihydro-1H-isoindo1-5-yll5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (excès) à une solution du produit issu de PEtape A (300 mg) dans du dichlorométhane (5 ml) et on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant environ 16 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et trituré avec de l'éther pour livrer le produit sous forme d'un solide. CL/SM (C35H36N403) 561 [M+Hr ; T.R. 1,01 (Procédé B) -87- Etape C :Chlorure de 5-fi-f(4-hydroxyphényl)(méthAearbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y0-6-1(3R)-3-métity1-1,2,3, 4tétrattydroisoquinoline-2-earbonyll2,3-dihydro-111-isoffidole-2-earbonyle On ajoute de la DIPEA (61 lel, 0,37 inmol), puis du triphosgène par portions (44 mg, 0,15 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape B (100 mg, 0,15 mmol) dans du dichlorométhane (2 ml), refroidie jusqu'à 0°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 1 h, puis on le répartit selon sa solubilité entre le dichlorométhane et une solution aqueuse 1 M de HC1. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour livrer le produit sous forme d'un mélange de 5- {1 -[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-yll -6- [(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinol ine-2-carbonyl] 2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate de trichlorométhyle et de chlorure de 5-{1-[(4- hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3R) -3-méthyl1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2, 3-dihydro-1H-isoindole-2-carbonyle qui a été utilisé directement à l'étape suivante sans autre purification. CL/SM (C37H35C13N405) 721 [M+H]+ ; T.R. 1,44, (C36H35C1N404) 623 [M+H]} ; T.R. 1,32 (Procédé B) Etape D : 5-11-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyll-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3-y1}- N-méthy1-6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonylj-2, 3-diltydro-IH- isoindole-2-earboxamide On ajoute de la méthylamine (2M dans du THF ; 346 0,69 mmol) et de la DIPEA (61 f1, 0,31 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape C (50 mg, 0,07 mmol) dans de l'acétonitrile (2 ml) et l'on agite le mélange pendant environ 16 h. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est réparti selon sa solubilité entre l'acétate d'éthyle et l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. On dissout le résidu dans du 1,4-dioxane (2 ml) et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse 1M de NaOH (5 ml). Après 1 h, le mélange est dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution aqueuse 1M de HC1 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Une -88- purification sur CombiFlash (4 g de silice, DCM jusqu'à Me0H (5 %)/DCM) a livré le produit désiré sous forme d'un solide. CL/SM (C37H39N504) 618 [M+H]+ ; T.R. 2,27 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C37H39N504 [M+H]-" calculé : 618,3075 [M+H]} mesuré : 618,3069 Exemple 56 : 342-(éthanesulfony1)-7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-ylFN- (4- hydroxyphény1)-N-méthy1-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C38H42N405S) 667 [M+Hf ; T.R. 1,27 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C381142N405S [M+Hr calculé : 667,2949 [M+H]+ mesuré : 667,2935 Exemple 57 : 3-12-éthy1-7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrallydroisoquinoline-2- carbonylj-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N-(4-hydroxyphény1) -N-méthyl-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C381-142N403) 603,2 [M+11]4- ; T.R. 1,05 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C38H42N403 [M+H]+ calculé : 603,3330 -89- [M+H]+ mesuré : 603,3270 Exemple 58 : 6- {1 - [(4-hyd roxyph ényl)(m éthyl)earbam oy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carb ony11-1,2,3,4-tétrahyd rois q u inoline-2- carboxyl ate de 4-aminophényle CL/SM (C43H43N505) 708 [M-1-1]- ; T.R. 1,26 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C431-143N505 [M+H]+ calculé : 710,3337 [M+H]+ mesuré : 710,3302 Io Exemple 59 : 6-{14(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbaurioy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-yll-7-1(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de 4-acétamidophényle On dissout du 6-{1-[(4-hydroxyphénye(méthyl)carbamoy1]-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- y1 } -7 -[(3 R)-3 -méthy1-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl] -1 - 15 tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de 4-aminophényle [Exemple 58] (23 mg, 0,03 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml), puis on ajoute de la DIPEA (0,17 ml, 1 mmol) et l'on refroidit le tout jusqu'à 0°C. On ajoute du chlorure d'acétyle (2,85 gl, 0,04 mmol) et l'on agite le mélange réactionnel pendant environ 16 h à température ambiante. On ajoute de l'ammoniaque dans du méthanol (7 N ; 1 ml), puis le mélange 20 résultant est lavé avec une solution saturée de NaHCO3 et à la saumure, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le produit est purifié par chrom. éclair (24 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %)/ dichlorométhane). CL/SM (C45H45N506) 752,2 [M+11]+ ; T.R. 1,25 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) -90- Formule empirique : C451-145N506 [MI-H]+ calculé 752,3443 [M+H]+ mesuré : 752,3461 Exemple 60 : 5-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoylj-5,6,718- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-1(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony1]-N-phényl-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C421-141N504 [M+H]+ calculé : 680,3231 [M+H]+ mesuré : 680,3225 Exemple 61 : N-benzy1-5-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H43N504 [M+Hr calculé : 694,3388 [M+H]+ mesuré : 694,3392 Exemple 62 : 5-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-[(3R)-3-méthy1-1,2, 3-4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro-11/-isoindole-2-earboxylate de benzyle Masse haute résolution (ESI+) : -91- Formule empirique : C43H42N405 [M+H]i calculé : 695,3228 [M+H]+ mesuré : 695,3241 Exemple 63 : 5-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypcarbamoy1]-1,5-diméthy1-1H- pyrrol-2-y1}-6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2,3-dihydro- 1H-isoindole-2-carboxylate de phényle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4011381\1405 [M+H]4 calculé : 655,2915 [M+H]+ mesuré : 655,2897 Exemple 64 : 5-114(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-64(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyll-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-earboxylate de 11-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-Sylméthyle CL/SM (C44H42N605) 735 [M+H]+ ; T.R. 2,48 (Procédé A) Exemple 65 : 5-11-[(4-hy droxyphényl)(méthyl)ea rb a m oyl] -5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-6-K3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyli-M4-(4-méthylpipérazin-1-yl)ph ény11-2,3-dihydro-1H-isoin dole-2- carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H51N704 [M+214]2+ calculé : 389,7074 -92- [M+214]2+ mesuré : 389,7107 Exemple 66 : N-(4-hydroxyphényl)-N-méthyl-3- (6-[ (3R)-3-m éthyl-1,2,3,4- tétrahydro iso q uinolin e-2-ca rb ony1]-2-(3-p h énylpyrrolidin -carb ony1)-2,3-dihydro1H-isoindo1-5-y1}-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide Masse haute résolution (ESI+).: Formule empirique : C461-147N504 [M+11]÷ calculé : 734,3701 [M+H]+ mesuré : 734,3673 Exemple 67 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3- (7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-(3-phénylpyrrolidine-1-earbony1)-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C47H49N504) 748 [M+H]+ ; T.R. 2,71 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H49N504 [M+H]{ calculé : 748,3857 [M+H]+ mesuré : 748,3815 Exemple 68 : 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyPearbamoy11-1,5-diméthy1-1H- pyrrol-2-y1}-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de phényle Masse haute résolution (EST+) Formule empirique : C41H40N405 - 93 - [M+H]+ calculé : 669,3071 [1V1+H]+ mesuré 669,3045 Exemple 69 : Chlorhydrate de 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyli - 5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1)-74(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de phényle Etape A : Diehlorhydrate de N-14-(benzyloxy)phényll-N-méthy1-3-(7-[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthy0-1,2,3,4-tétrahydrolsoquffioline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide On dissout le produit issu de l'Etape A de la Préparation 6aa (549 mg, 0,65 mmol) dans du méthanol (5 ml), puis on ajoute une solution de HC1 dans du dioxane (4 M ; 10 ml) et on laisse le mélange sous agitation pendant environ 16 h. On ajoute de l'éther, ce qui entraine la précipitation d'un solide qui est recueilli par filtration et lavé à l'éther pour livrer le produit désiré. CL/SM (C47H49N506) 780[M+Hr ; T.R. 1,21 (Procédé B) Etape B : 6-(1-44-(benzyloxy)phénylliinéthylkarbanwyll-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3- y0-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisogninoline-2-carbonylf-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de phényle On dissout le produit issu de l'Etape A (100 mg, 0,12 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) et l'on y ajoute de la DIPEA (174 pi, 1 mmol), puis on refroidit la solution jusqu'à 0°C. On ajoute du chloroformiate de phényle (18 pl, 0,14 mmol) et l'on agite le mélange pendant 30 minutes avant de le diluer avec du dichlorométhane, de le laver successivement à la NaOH 1M et à la saumure, puis de la sécher sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est repris dans du dichlorométhane et purifié sur CornbiFlash (12 g de silice ; dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %)/dichlorométhane) pour livrer le produit sous forme d'un solide. -94- Etape C 6-{11(1-hydroxyphényl)(rnéthylkarbarnoyll-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3-y11- 7-1(3S)-3-(moipholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate chlorhydrate de phényle On ajoute une solution du produit issu de l'Etape B (96,6 mg, 0,11 mmol) dans de l'éthanol (5 ml) à une quantité catalytique de Pd/C à 10 % et l'on agite le mélange par oscillation sous une atmosphère .d'hydrogène gazeux pendant environ 16 h. Le mélange est filtré au travers de Célite et évaporé, puis on dissout le résidu dans une quantité minimale d'alcool isopropylique. On ajoute à la solution résultante une solution éthérée de HCI (1M, 0,5 ml), puis de l'éther et l'on recueille le produit solide par filtration sous vide.
CL/SM (C47H49N506) 780[M+H]} ; T.R. 1,21 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C47H49N506 [M+H]{ calculé : 780,3756 [M+H]+ mesuré : 780,3791 Exemple 70 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-(7-[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-2-(2-phénylacéty1)-1, 2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide CL/SM (C48H5IN505) 778 [M+H]+ ; T.R. 1,14 (Procédé B) Exemple 71 : 6-114(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-yI}-7-R3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyll-N-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxamide CL/SM (C43H43N505) 694 [M+H]+ ; T.R. 1,31 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI-9 Formule empirique : C43H43N504 - 95 - [M+H]+ calculé : 694,3388 [M+Hr mesuré : 694,3356 Exemple 72 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinûline-2-carbony1]-2-(2-phényléthyl)-2, 3-dihydro-IH-isoindol-5-y1}- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H44N403 [M+H]+ calculé : 665,3486 [M+H]+ mesuré : 665,3477 Exemple 73 : N-benzy1-6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxamide CL/SM (C44H45N504) 708 [M+H]+ ; T.R. 1,3 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI-9 : Formule empirique : C44114514504 [M+H]+ calculé : 708,3544 [M+11J+ mesuré : 708,3556 Exemple 74 : 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-N-méthy1-7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline- 2-carbonyl]-N-phény1-1,2,3,4-tétrallydroisoquinoline-2-carboxamide CL/SM (C44H45N504) 708 [M+H]+ ; T.R. 1,35 (Procédé B) - 96 - Masse haute résolution (ESl+) : Formule empirique : C44H45N504 [M+H]+ calculé : 708,3544 [M+H]{ mesuré : 708,3543 Exemple 75 : N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-{7-PR)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-2-(2-phénylacétyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-1H-pyrrole-3-carboxamide CL/SM (C42H42N404) 667 [M+H]+ ; T.R. 1,27 (Procédé B) Exemple 76 : N-tert-buty1-5-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C40H45N504 [M+H]* calculé : 660,3544 [M+H]+ mesuré : 660,3529 Exemple 77 : 6-{14(4-h.ydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-1(3S)-3-(morpholin-el-ylméthyl)-1,2,3,41- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-N-phény1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carboxamide CL/SM (C47H52N604) 779 [M+H]+ ; T.R. 1,12 -97- Exemple 78 : N-benzy1-6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-5,6,7,8- tétrallydroindolizin-3-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-1,2,3, 4-tétrabydroisoquinoline-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C48H52N605 {m-q--11+ calculé : 793,4072 [M+H]+ mesuré : 793,4067 Exemple 79 : 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoylj-5,6,7,8- I 0 tétrahydroindolizin-3-yl}-N-méthy1-7-1(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline- 2-earbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxamide CL/SM (C38R41N504) 632 [M+H]+ ; T.R. 1,16 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C381-141N504 15 [M+H]+ calculé : 632,3231 [M+H]+ mesuré : 632,3232 Exemple 80 : N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-{6-[(3R)-3-méthyl- I,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-(2-phénylacéty1)-2, 3-dihydro-1H- 20 isoindo1-5-y1}-1H-pyrrole-3-earboxamide Etape A : N-14-(benzyloxy)phényll-N,1,2-triméthyl-546-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquhioline-2-earbonyll-2-(2-phénylacétyl)-2, 3-dihydro-1H-isoindo1-5-y11- 1H-pyrrole-3-carboxamide On ajoute de la DIPEA (28 0,16 mmol) et du chlorure de phénylacétyle (13 pl, 25 0,10 mmol) à une solution du composé issu de la Préparation 7bb (50 mg, 0,08 mmol) dans -98- du dichlorométhane (2 ml), refroidie jusqu'à 0°C. Après agitation pendant 10 min, le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution aqueuse 1M de NaOH et à la saumure, séché (sulfate de magnésium) et concentré sous vide. Le matériau brut est purifié sur CombiFlash (4 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (3 %)/dichlorométhane) pour livrer le produit. CL/S114 (C48H451\1404) 743 [M+H]+ ; T.R. 1,47 (Procédé B) Etape B : N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-(6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-(2-phénylacéty0-2, 3-dihydro-111-isointlol-5-y11- 1H-pyrrole-3-earboxamide On a ajouté à du Pd/C à 10 % (catalytique) une solution du produit issu de I'Etape A (59 mg, 0,08 mmol) dans de l'éthanol et agité le mélange sous oscillation à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Une filtration au travers de Célite, une évaporation des solvants sous vide et une purification sur CombiFlash (4 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %)/dichlorométhane) ont livré le produit désiré. CL/SNI (C4IF140N404) 653 [M+Hr ; T.R. 1,25 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI-9 : Formule empirique : C411-140N404 [M+Hf calculé : 653,3122 [M+H]+ mesuré : 653,3137 Exemple 81 : N-tert-buty1-5-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-yll-N-méthyl-6-1(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline2-carbony1J-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI-1-) : Formule empirique : C41H47N5O4 - 99 - {M+Hr calculé : 674,3701 [M+171]+ mesuré : 674,3729 Exemple 82 : 5-(1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-N-méthy1-6-1(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline- 2-earbonyll-N-phény1-2,3-dihydro-1H-isoludole-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H43N504 [M+H]+ calculé : 694,3388 [M+H]+ mesuré : 694,3395 Exemple 83 : N-(4-hydroxyphényl)-N-méthy1-3-{6-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2-(3-phénylazetidine-1-earbony1)-2, 3-dihydro1H-isoindo1-5-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H45N504 [M+H} calculé : 720,3544 [M+HJ mesuré : 720,3536 Exemple 84 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-17-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonylj-2-(3-phénylazetidine-1-earbonyl)-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C46H47N504) 734 [M+H]+ ; T.R. 2,66 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI-F) : - 100 - Formule empirique : C46H47N504 [M+H]+ calculé : 734,3701 [M+H] mesuré : 734,3668 Exemple 85 : N-benzy1-541-1(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-N-méthy1-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline2-earbony1]-2,3-dihydro-1H-lsoindole-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C441-145N504 [M+H]+ calculé : 708,3544 [M+Hr mesuré : 708,3542 Exemple 86 : 3-(2-12-(2-ehlorophénoxy)aaty11-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1}-N-(4- hydroxyphényl)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide Masse liante résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H411\1405C1 [M+1-I]} calculé : 729,2838 [M+H]+ mesuré : 729,2820 Exemple 87 N-(4-hydroxyphény1)-N-métliy1-3-16-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-[2-(phénylamino)acétyl]-2, 3-dihydro-IRisoindol-5-y1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : - 101 - Formule empirique C43H43N504 [M+H]+ calculé : 694,3388 [M+H]+ mesuré : 694,3357 Exemple 88 : Chlorhydrate de 6-{44(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]- 1,5-diméthyl-1.11-pyrrol-2-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de phényle Le mode opératoire est tel que décrit pour l'Exemple 69, en remplaçant le composé issu de la Préparation 6aa par le composé issu de la préparation 6ba CL/SM (C45H47N506) 754 [M+H]+ ; T.R. 1,17 (Procédé B) Masse haute résolution (ES1+) : Formule empirique : C45H47N506 [M+H]+ calculé : 754,3599 [M+H] mesuré : 754,3598 Exemple 89 : N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-{7-[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-(2-phénylacétyl)-1, 2,3,4- tétrahydroisoquinolin:611}-1H-pyrrole-3-earboxamide CL/SM (C461-1491\1505) 752 [M+H]+ ; TIR. 1,1 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46H49N505 [M+H]+ calculé : 752,3806 [M+I-I]+ mesuré : 752,3797 - 102 - Exemple 90 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-(7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-[(2S)-2-phénylpropanoyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C45H46N404) 707 [M+H]+ ; T.R. 2,65 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H46N404 [M+Hr calculé : 707,3592 [M+H]+ mesuré : 707,3 589 Exemple 91 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-{7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbony1]-2-1(2R)-2-phénylpropanoy11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide CL/SM (C451-146N404) 707 [M+H]+ ; T.R. 2,66 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H46N404 [M+H]+ calculé : 707,3592 [M+Hr mesuré : 707,3589 Exemple 92 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-24(phénylearbamoyl)méthyll-2, 3-dihydro-11/- isoindol-5-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C431-143N504) 694 [M+H]+ ; T.R. 1,18 (Procédé B) -103- Exemple 93 : 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll -5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrabydroisoquinoline-2- earbony1]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxyla te de benzyle CL/SM (C441.144N405) 709 [M+H]* ; T.R. 1,41 (Procédé B) Masse haute résolution (ES1+) : Formule empirique : C44H44N405 [M+Hr calculé : 709,3384 [M+Hr mesuré : 709,3387 Io Exemple 94 : 6-11-[(4-hydroxyphényl)(inéthyl)earbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-K3S)-3-(morpholin-4-yhnéthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de benzyle Etape A : Sel d'acide trifluoroacétique et de N-(4-hydroayphény1)-N-rnéthyl-3-17[(3S)- 15 3-(inorpholin-4-ylméthy0-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide On ajoute de l'acide trifluoroacétique (0,4 ml) à une solution du produit issu de l'Etape A de la Préparation 6aa (43 mg, 0,065 mmol) dans du diehlorométhane (5 ml) et l'on agite le mélange à température ambiante pendant environ 16 h. Le solvant est éliminé sous vide 20 pour livrer le produit désiré qui est utilisé directement à l'étape suivante sans autre purification. CL/SM (C401-145N504) 660 1M+Hr ; T.R. 0,87 (Procédé B) Etape B : 6-11-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyll-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3-y11- 7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-1,2,3,4- 25 tétrahydroiSoquinoline-2-carboxylate de benzyle On dissout le produit issu de l'Etape A (43 mg, 0,06 mmol) dans du dichlorornéthane (2 ml) et on refroidit le tout jusqu'à 0°C. On y ajoute de la triéthylamine (42 0,3 rnmol), -104- puis du chloroformiate de benzyle (9 ul) et l'on agite le mélange pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane et lavé successivement avec une solution aqueuse 1M de NaOH et à la saumure. Les .phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées et le résidu est repris dans du méthanol. On ajoute à la solution méthanolique une solution aqueuse 1M de NaOH et chauffè le mélange pendant 2 heures à 50°C. Le mélange réactionnel est concentré sous vide, réparti selon sa solubilité entre l'acétate d'éthyle et la saumure, et les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (4 g), en éluant avec un gradient allant de dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %)/dichlorométhane. CL/SM (C48H511\1506) 794 [M+H]} ; T.R. 1,21 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C48115 IN506 [M+H]' calculé : 794,3912 [M+1-1]+ mesuré : 794,3908 Exemple 95 : N-(4-hydroxyphény1)-N-methyl-3-(74(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phénylbutanoy1)-1,2,3,41- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C46H481\1404) 721 [M+H]+ ; T.R. 2,72 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46}1421\1404 [M+Hr calculé 721,3748 [M+H]+ mesuré : 721,374025 - 105 - Exemple 96 : N-(4-hydroxypItény1)-N-méthyl-3-{74(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- têtrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-242-(4-([2-(morpholin-4- yl)éthyl] aminolphényl)acéty11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yl)-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-l-earboxamide CL/SM (C50H56N605) 819 ; T.R. 2,21 (Procédé A) Exemple 97 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-17- [(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-{244-(4-méthylpipérazin-tyl) phényllacéty1}- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoliti-6-y1)-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C49H54N604) 791 [M+Hr ; T.R. 2,2 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C49H54N604 [M+H]+ calculé : 791,4279 [M+H]+ mesuré : 791,4268 Exemple 98 : Chlorhydrate de 6-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbarnoy11- 5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1}-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-méthylphényle Le mode opératoire est tel que décrit pour l'Exemple 99, en remplaçant le 3-méthylphénol à l'Etape B par du 4-méthylphénol. CL/SM (C48H51N506) 794 [M+H]} ; T.R. 1,25 (Procédé B) - 106 - Exemple 99 : 6-{14(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyl]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonylj-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 3-méthylphényle Etape A : Chlorure de 6411-{14-(benzyloxy)phényll(méthy)carbarnoy1)-5,61,7,8- tétrahydrolndolizin-3-y0-7-1(3S)-3-(inorpholin-4-yintéthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyle On ajoute de la DIPEA (89 Ill, 0,51 mmol), puis du triphosgène par portions (52 mg, 0,17 mmol) à une solution du composé issu de la Préparation 6aa (150 mg, 0,17 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml), refroidie jusqu'à 0°C. Après agitation pendant 1 h, le mélange réactionnel est réparti selon sa solubilité entre le dichlorométhane et une solution aqueuse 1M de HCI, et la phase est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour livrer un mélange de 6-(1-{ [4-(benzyloxy)phényl](méthyl)carbamoy1}-5,6,7,8- tétrahyd roindolizin-3 -y1)-7- [(35)-3 -(mo rphol n-4-yl méthyl tétrahydro isoquinol ine-2- carbonyl] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de trichlorométhyle et de chlorure de 6-(1-{[4-(benzyloxy)phényl](méthyl)carbamoyl} - 5,6,7,8-tétrahydroi ndo I zin-3 -y1)-7- [(35)-3 -(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3 ,4 - tétrahydroisoquino I ine-2- carb ony1]-1,2,3,4-tétrahydroiso quinol ne-2-carbonyl e qui est utilisé directement à l'étape suivante sans autre purification, et en se basant sur une transformation quantitative. Etape B : 6-(144-(benzyloxy)phénylffméthyl)earbamoy1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3- yl)-7-K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquhloline-2-earbonyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquiuoline-2-earboxylate de 3-méthylphényle On ajoute du carbonate de potassium (17 mg, 0,123 mmol) et du 3-méthylphénol (13 0,123 mmol) à une solution du produit issu de l'Etape A (30 mg) dans de I'acétonitrile (5 ml) et l'on chauffe le mélange à 65°C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue dans de l'acétate d'éthyle et on le lave à la saumure. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le matériau brut est repris dans du dichlorométhane, chargé sur Isolute et - 107 - purifié sur CombiFlash (4 g de silice, dichlorométhane jusqu'à méthanol (5 %)/dichlorométhane). Etape C: 6-(1-1(1-hydroxyphényl)(méthy0earbarnoyll-5,6,7, 8-tétrahydroindolizin-3-y1}- 71(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-1,2,3,4- fétraItydraisogrtinoline-2-tarboxylate de 3-méthylphényle On ajoute à du Pd/C à 10 % (catalytique) une solution du produit issu de l'Etape B (30 mg, 0,03 mmol) dans de l'éthanol et l'on agite le mélange par oscillation sous une atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 h. Une filtration au travers de Célite, une évaporation et une purification sur CombiFlash (4 g de silice, DCM jusqu'à Me0H (5 %)/DCM) ont livré le produit désiré. Les fractions appropriées ont été combinées et concentrées pour livrer le produit désiré. CL/SM (C48H511\1506) 794 [M+FI]} ; T.R. 1,25 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C48H511\1506 [M+H]+ calculé : 794,3912 [M+H]+ mesuré : 794,3925 Exemple 100: 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyli-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinohne-2-earboxylate de 2-méthylphényle CL/SM (C48145114506) 794 [M+Hj ; T.R. 1,25 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C48H51N506 [M+1-1]+ calculé : 794,3912 [Mi-I1J+ mesuré : 794,3877 -108- Exemple 101 : N-(4-hydroxyphény1)-542-[2-(4-méthoxyphényl)acély1]-6- [(3R)-3-m éthy1-1,2,3,4-tétrahyd ro is o qu i n oline-2-ca rbonyl] -2,3-d ihy dro-1H-isoind ol-5- ylj-N,1,2-triméthyl-11/-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C421142N405 [M+H]+ calculé : 683,3235 [M+H]+ mesuré : 683,3213 Exemple 102: 5-{242-(4-fluorophénypacity11-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1}-N-(4- hydroxyphényl)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C411139FN404 [M+H]+ calculé : 671,3035 [M+H]{ mesuré : 671,3039 Exemple 103: N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-16-1(3R)-3- méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonylj-2-(2-phénoxyacéty1)-2, 3-dihydro- 1H-isoindo1-5-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C41H40N405 [M+H]+ calculé : 669,3079 [M+H] mesuré : 669,308425 - 109 - Exemple 104: N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-{6-1(3R)-3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoq uin oline-2-earbony11-2-(2-phénoxypropanoy1)-2,3- d ihydro-1H-isoindo1-5-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C42H42N405 [M+H]} calculé : 683,3235 [M+H]+ mesuré : 683,3210 Exemple 105: 5-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyli-1,5- d iméthy1-111-pyrrol-2-y1}-6- [(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétra hydroisoq uinoline-2- earbony1]-2,3-dihydro-111-isoindole-2-carboxylate de 4-chlorophényle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C40H37C1N405 [M+H]+ calculé : 689,2532 [M+H]{ mesuré : 689,2539 Exemple 106: 5- {4 - [(4-hyd roxyph ényl)(méthyl) earb amoyl] -1,5- diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de 4-fluorophényle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C401-137FN405 [IVI+H]* calculé : 673,2828 [114+1-I] mesuré : 673,2832 - 110 - Exemple 107: 5-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de 4-méthylphényle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C41F140N405 [M+14]+ calculé : 669,3079 [M+H]+ mesuré : 669,3065 Exemple 108: Chlorhydrate de 3-{2-[2-(4-{[2- l0 (diméthylamino)éthyl]aminolphényl)acéty11-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N- (4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C481-154N604.HC1) 777,4 [M-Hf ; T.R. 2,2 (Procédé A) 15 Exemple 109: N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{7-[(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2- (1-phényleyelopropanecarbony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide CL/SM (C4611461\404) 719 [M+H]+ ; T.R. 2,65 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) 20 Formule empirique : C461-146N404 [M+H]* calculé : 719,3592 [M+H]+ mesuré : 719,3556 Exemple 110: N-éthy1-5-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-6-[(3R)-3-rnéthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carborty1]-2,3-dihydro-1H-isoindule-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C361-139N504 [M+H]+ calculé : 606,3082 [M+H]+ mesuré : 606,3078 Exemple 111: N-benzy1-5-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1F 1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydrolsoquinoline-2- carbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4111411\1504 [M+H]+ calculé : 668,3239 [M+H]+ mesuré : 668,3203 Exemple 112: 5-12-acéty1-6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-y1)-N-(4- hydroxyphényl)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C35H36N404 [M+I-1]+ calculé : 577,2817 [M+FIr mesuré : 577,2782 - 112 - Exemple 113: N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{7-[(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoq u e-2-earh ()mil] -2-(2- {4- [(4-méthylpipérazin-1- Améthyll ph ényl} acéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoq tétrahyd roindolizin e-1-carboxamide CL/SM (C50H56N604) 803,4 [M-1-1]- ; T.R. 2,2 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C50H56N604 [M+21-1]2+ calculé : 403,2254 [M+2F1]2+ mesuré : 403,2252 Exemple 114: 6-11,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol- 2-y1}-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de phényle. Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C41H40N404 [M+1-1]+ calculé : 653,3122 [M+H]+ mesuré : 653,3159 Exemple 115: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1j-1H-pyrrol- 2-y1}-7-R3S)-3-(morphohn-4-ylnriéthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earhonyll- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de phényle CL/SM (C45H47N505) 738 [M+H]+ ; T.R. 1,28 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C451-147N505 - 113 - [M+Hr calculé : 738,3650 [M+H]4 mesuré.: 738,3655 Exemple 116: N-(4-hydroxyphény1)-5- (243-(4-méthoxyphényl)propyll- 6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2, 3-dihydro-1H-isoindol- 5-y1)-N,1,2-triméthyl4H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C431-146N404 [M+H]} calculé : 683,3599 [M+H]+ mesuré : 683,3608 Exemple 117: N,1,2-triméthy1-5-{7-R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl4H-pyrrole-3-carboxamide CL/SM (C46H49N504) 736,4 [M+H]+ ; T.R. 1,23 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C46H49N504 [M+H]* calculé : 73 6,3 857 [M+Hf mesuré : 736,3828 Exemple 118: N,1,2-triméthy1-5-17-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phénylacéty1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin6-y1)-N-pliény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI4) : - 114- Formule empirique : C42H42N403 [M+H]{ calculé : 651,3330 [M+H]+ mesuré : 651,3344 Exemple 119: Chlorhydrate de N,1,2-triméthy1-547-[(3R)-3-méthy1- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-Nphény1-1H-pyrrole-3-carboxamide CL/SM (C34F136N402) 533 [M+Hr ; T.R. 1,08 (Procédé B) Exemple 120: 6-111(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earlooxylate de 4-fluorophényle CL/SM (C47H48N506F) 798 [M+H]+ ; T.R. 1,22 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H48N506F [M+1-1]+ calculé : 798,3661 [M+1-I]+ mesuré : 798,3663 Exemple 121: 641-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-méthoxyphényle CL/SM (C48H511\1507) 810 [M+H]+ ; T.R. 1,21 (Procédé B) Masse haute résolution (EU+) : - 115 - Formule empirique : C48H51N507 [M+H]+ calculé : 810,3861 [M-1-H]+ mesuré 810,3826 Exemple 122: 6-11-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-chlorophényle CL/SM (C47H481\1506C1) 814 [M+1-1}÷ ; T.R. 1,27 (Procédé B) Exemple 123: 342-1243- [ 12- (diméthylamino)éthyljaminolphénypacétyll-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earhony1]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N- (4- hydroxyphény1)-N-méthy1-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide CL/SM (C481-1541\1604.HCO2H) 777,4 [M-Hf ; T.R. 2,23 (Procédé A) Exemple 124: 6-{14(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoylj-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-(trifluorométhyl)phényle CL/SM (C4AH48N5O6F3) 848 [11/1-1-Hr ; T.R. 1,31 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C481-148N506F3 [M+FI]+ calculé : 848,3629 [M+H]+ mesuré : 848,3615 - 116- Exemple 125: 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-5,6,7,8- tétrahydroindoliiin-3-y11-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-(trifluorométhoxy)phényle CL/SM (C48H48N507F3) 864 [M+H]} ; T.R. 1,31 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C48H48N507F3 [M+H]} calculé : 864,3579 [M+H]+ mesuré : 864,3576 Exemple 126: 6-{1[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-[(3S)-3-(rnorpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-éthylphényle CL/SM (C49H53N506) 808 [M+H]{ ; T.R. 1,32 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C49H53N506 [M+Hr calculé : 808,4069 [M+H]+ mesuré : 808,4026 Exemple 127: 6-(14(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyli-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-eyanophényle - 117 CL/SM (C481-148N60,6) 805,2 [M+H]+ ; T.R. 1,18 (Procédé B) Exemple 128: 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 2-méthoxyphényle CL/SM (C48H51N507) 811,3 [M+H]+ ; T.R. 1,2 (Procédé B) Exemple129 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3- (7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-{2-14-(morpholin-4-ylméthyl) phényljacéty1}- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide CL/SM (C49H53N505) 792 [M+H]+ ; T.R. 2,2 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C49H53N505 [/1+2H]2+ calculé : 396,7096 [1\44-210-1 mesuré : 396,7104 Exemple 130: N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-{7-[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2-(3- phénylpropanoy1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1} -1H-pyrrole-3-earboxamide CL/SM (C47H51/\1505) 766 [M+11]+ ; T.R. 1,14 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI-9 : Formule empirique : C47H5 11\1505 [M+1-l]+ calculé : 766,3963 - 118 [M+1-1]+ mesuré : 766,3955 Exemple 131 : N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-{7-[(33)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-[(2E) -3- phénylprop-2-énoy1]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1} -1II-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H49N505 [M+H]+ calculé : 764,3 806 [M+H]{ mesuré : 764,3779 Exemple 132: 542-(3-eyclohexylpropanoy1)-7-1(38)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyli-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y11-N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide CL/SM (C47H57N505) 772 [M+H]+ ; T.R. 1,25 (Procédé B) Exemple 133: 5-{1-1(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-earboxylate de phényle Masse haute résolution (EU+) : 20 Formule empirique : C47H43N405 [M+H]* calculé : 743,3228 [M+H]+ mesuré : 743,3234 15 - 119 - Exemple 134: N-(4-hydroxyphény1)-3-(74(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinceline-2-earbouy11-2-(2-pliénylacétyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin- 61711-N-phény1-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Masse haute résolution (ES1:1-) : Formule empirique : C49H47-1\404 [M+1-11+ calculé : 755,3592 [M+H]+ mesuré : 755,3595 Exemple 135: N-(4-hydroxyphényl)-5-12-[3-(3- méthoxyphényl)propanoy11-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-N, 1,2- triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4sH53N506 [M+HT calculé : 796,4069 [M+Hjr mesuré : 796,4068 Exemple 136: N-(4-hydroxyphény1)-5- t2-1(2E)-3-(3- méthoxyphényl)prop-2-éttoy11-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydrolsoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-N, 1,2- triméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute réSolution (ESI-F) : Formule empirique : C481-151N506 [M+H]+ calculé : 794,3912 [M+H]+ mesuré : 794,3908 - 120 - Exemple 137: 5-(2-[(2E)-3-(3,4-dichlorophényl)prop-2-énoyli-7-[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbonyli-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-/V-(4-hydroxyphény1)-N,1, 2-triméthy1-1H-pyrrole-3- carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H47N505C12 [M+H]+ calculé : 832,3027 [M+Hr mesuré : 832,3000 Exemple 138: 3-(243-(4-{12- (diméthylamimOéthyliaminolphényl)proparioy11-7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1J-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-N- (4- hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide CL/SM (C49H56N604) 791 [M-H] ; T.R. 2,22 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C49H56N604 [M+H]ms calculé : 793,4436 [M+H] mesuré : 793,4411 Exemple 139: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoylj-1,5- diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthy1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de 4-méthylphényle CL/SIV1 (C46H49N506) 768 [M-I-H]gy ; T.R. 1,22 (Procédé B) - 121 - Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C461-149N506 [M+H]+ calculé : 768,3756 [M+11]+ mesuré : 768,3723 Exemple 140: 6-f4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5- diméthyl-1H-pyrrol-2-y1}-74(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyli-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-chlorophényle CL/SM (C451-146N506C1) 788 [M+H]+ ; T.R. 1,24 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45H46N506C1 [M+H]+ calculé : 788,3209 [M+H]+ mesuré : 788,3191 Exemple 141: 6-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-371}-7-[(3S)-3-(rnorpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonyll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de 4-earbamoylphényle CL/SM (C48H50N607) 823 [M+H]+ ; T.R. 1,06 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C48H50N607 [M+11]+ calculé : 823,3814 [M+H]+ mesuré : 823,3788 - 122 - Exemple 142: 6-{14(4-hydroxyphényl)(inethyl)carbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinaline-2-earboxylate de s 4-(ditnéthylearbamoyl)phényle CL/SM (C50H54N607) 851 [M+1-I]+ ; T.R. 1,11 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C50H54N607 [M+H]+ calculé : 851,4127 10 [M+1-1]+ mesuré : 851,4094 Exemple 143: 6-{1-f(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 15 4-(1H-imidazol-1-y»phényle CL/SM (C50H51N706) 846 [M+1-1]÷ ; T.R. 1,03 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C501-151N7Ù6 [M+21-1]2+ calculé : 423,7023 20 [M+211]2+ mesuré : 423,7023 - 123 - Exemple 144: 3-12-(2-{4-1(diméthylamino)méthyliphényl}aaty1)-7- [(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earhony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-earboxamide .CL/SM (C47F1511\1504) 748 [M-1-1]" ; T.R. 2,18 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H51N504 [M+Hr calculé : 750,4014 [M+H]+ mesuré : 750,3984 Exemple 145: 5-{242-(4-eyanophényl)acéty11-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N- (4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H41N504 [M+Hr calculé : 692,3231 [M+H]+ mesuré : 692,3199 Exemple 146: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypcarbamoyl1-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-A-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carbonylj-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de 4-cyanophényle CL/SM (C46T146N606) 779,4 [M+H]} ; T.R. 1,14 (Procédé B) - 124 - Exemple 147: 6-14- [ (4-hydroxy ph ényl)(m éthyl)ca rbam oy11-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-7-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquin olin e-2 - earbonyli -1,2,3,4-tétrahyd roiso qui n oline-2- carboxylate de 4-eyanophényle Masse haute résolution (EU+) : Formule empirique : C42H39N505 [M+Fi]' calculé : 694,3024 [M+H] mesuré : 694,3044 Exemple 148: 6-{14(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyll-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydrolsoquinoline-2-earbony1]-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de 4-eyano-2-méthoxyphényle CL/SM (C49H50N607) 835 [M+H]+ ; T.R. 1,19 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique C49H50N607 [M+H]+ calculé : 835,3814 [M+H]} mesuré : 835,3833 Exemple 149: 5-{2-[2-(4-{[2- (diméthylamino)éthyl]amino}phényl)acéty111-7-[(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N, 1,2- triméthyl-N-phény1-11-/-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C46H52N603 [M+H]+ calculé : 737,4174 -125- [M+H]} mesuré : 737,4173 Exemple 150: 54242-(4-cyanophénypacéty11-7-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony4-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N,1, 2- triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C431-141N503 [M+H]± calculé : 676,3282 [M+H]+ mesuré : 676,3249 Exemple 151: 5-{2-12-(4-eyanophénypacéty11-7-[(3S)-3-(morpholin-4- yl méthyl)-1,2,3,4-tétra hyd roiso q u inoline-2-earbonyI]-1,2,3,4-tétrahyd rois oq uin o lin-6- y1}-N,1,2-triméthyl-N-phényl-11/-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H48N604 [M+H]+ calculé : 761,3810 [M+H]+ mesuré : 761,3811 Exemple 152: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol- 2-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-cyanophényle CL/SM (C46H46N605) 763 [M+H]+ ; T.R. 1,26 (Procédé B) Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C461146N605 - 126 - [M-1-1-I]+ calculé : 763,3602 [1\41-1-i]+ mesuré : 763,3572 Exemple 153: 6-(11(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-R3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbonyli-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4412- (diméthylamino)éthyliamino}phényle CL/SM (C47H52N605) 779 [M-1-1]- ; T.R. 2,27 (Procédé A) Masse liante résolution (ESI+) : Formule empirique : C471-152N605 [M+2E1]2+ calculé : 391,2072 [M+21-1]2+ mesuré : 391,2081 Exemple 154: 342-(2-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}acéty1)-7- R3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carboxaitnide CL/SM (C481-153N505) 778,4 [M-11]. ; T.R. 2,2 (Procédé A) Exemple 155: 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y11-7-1(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earboxylate de 4-12- (diméthylcarbamoyl)éthyllphényle CL/SM (C48H511\1506) 794 [M+11] ; T.R. 2,57 (Procédé A) Masse haute résolution (ESI+) : - 127 - Formule empirique : C48H51N506 [M+I-I]+ calculé : 794,3912 [M+H]+ mesuré : 794,3950 Exemple 156: N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-(6-1(3S)-3-(morpholin- eylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyll-2-(2-phénoxyacéty1) -2,3- dihydro-1H-isoindo1-5-y1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47H49N506 [M+H]+ calculé : 780,3763 [M+H]+ mesuré : 780,3759 Exemple 157: 5-{44(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-64(3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2- earbony11-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de 1,1-dioxo-1k6-thiolan-3-yle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C38H40N407S [M+H]+ calculé : 697,2698 [M+H]+ mesuré : 697,2696 Exemple 158: N-(4-hydroxyphény1)-3-16-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbony1)-2-(phénoxyacétyl)-2, 3-dihydro-1H-isoindol-5- yll-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo12,3-blpyridin-5-y1)-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide Masse haute résolution (ESI-F) : - 128 - Formule empirique : C5011461\1605 [M+H]+ calculé : 811,3609 [M+H]} mesuré : 811,3603 Exemple 159: N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(64(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonyl]-2-(2- phénoxyacéty1)-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-y1}-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C45HeN506 [M+H] calculé : 754,3606 [M+Hf mesuré : 754,3574 Exemple 160: 5- {2- [2-(benzyloxy)acétyl] -6-[(3R)-3-méthy1-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-yll-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C42H42N405 [M+H]+ calculé : 683,3235 [M+H]+ mesuré : 683,3238 Exemple 161: 6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1J-7- (1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- carboxylate de phényle Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4111481\1404 [M+H]+ calculé : 661,3748 - 129 - [M+H]+ mesuré : 661,3769 Exemple 162: N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-542-(2-phénylacéty1)-7-(1,2,3,4- tétrabydroisoquinoline-2-earbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-11/-pyrrole-3- carboxamide Masse haute résolution (EU+) : Formule empirique : C421150N403 [M+H]+ calculé : 659,3956 [M+H]+ mesuré : 659,3969 Exemple 163: 6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-7- [(3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydrolsoquinoline-2-earbonyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-carboxylate de phényle Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C42H50N404 [M+H]+ calculé 675,3905 [M+H]+ mesuré : 675,3900 Exemple 164: N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-17-1(3R)-3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2-(2-phénylacéty1)-1,2,3, 4-tétrabydroisoquinolin- 6-y11-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (EU+) : Formule empirique : C431152N403 [M+1-1]+ calculé : 673,4112 - 130 - [m+Fi]+ mesuré : 673,4087 Exemple 165: N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-{7-[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony11-2-(2-phénylacéty1)-1, 2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1}-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C47H59N504 [M+H]+ calculé : 758,4640 [M+H] mesuré : 758,4648 Exemple 166: N-(4-hydroxyphényl)-N-méthyl-346-[(33)-3-(morpholin- 4-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earhony11-2-(2-phénoxyacétyl) -2,3- dihydro-1H-isoindol-5-yl}indolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C47}1451\1506 [M+H]+ calculé : 776,3450 [M+H]+ mesuré : 776,3430 Exemple 167: N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-16-[(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony1]-2-(2-phénoxyacéty1)-2, 3-dihydro-1 H- is oi n do1-5-yll in dolizine-1-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H38N405 [M+H]} calculé 691,2922 [M+H]+ mesuré : 691,2913 - 131 - Exemple 168 : 541-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-64(3R)-3-méthy1-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline-2- earbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-earboxylate de 4-méthylphényle Masse haute résolution (ESI-I) : Formule empirique : C431142N405 [M+H]+ calculé : 695,3235 [IVI+H]+ mesuré : 695,3230 Exemple 169: N-(4-hydroxyphény1)-N-méthy1-3-{7-1(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carbony11-2-{243-(4-méthylpipérazin-1- y1)phényllacétyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1}-5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1- earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C491154N604 [V14-211j2+ calculé : 396,2176 [M+21-1]24. mesuré : 396,2176 Exemple 170: 5-144(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-N-méthyl-6-[(3R)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoline- 2-earbony1]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxamide Masse haute résolution (ESI-1-) : Formule empirique : C35H37N504 [M+H]+ calculé : 592,2926 [M+H]+ mesuré : 592,2925 - 132 - Exemple 171 : N-(4-hydroxyphény1)-N-méthyl-3-{6-[(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbonylj-242-(phénylsulfanyl)acéty11-2, 3-dihydro-1H-isoindol-5-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C43H42N404S [M+H]} calculé : 711,3007 [114+11]' mesuré : 711,3001 Exemple 172: 5- (2-I2-(2H-1,3-benzodioxol-5-yl)acétyli-6-[(3R)-3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-earbony1]-2,3-dihydro-111-isoindol-S-y1} -N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C42H40N406 [M+H]+ calculé : 697,3028 [M+H]+ mesuré : 697,2994 Exemple 173: 5-(2-1(2S)-2-amino-2-phénylacéty11-6-{R3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yljearbonyll-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-y1)-N-(4- hydroxyphényl)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) Formule empirique : C41li41N504 [M+1-1]' calculé : 668,3239 [M+H]+ mesuré : 668,3238 - 133 - Exemple 174: 5-(2-[(2R)-2-amino-2-phénylacéty11-6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquin olin-2(11/)-yll carbonyl} -2,3-dihyd ro-1H-lsoindol-5-y1)-N-(4- hyd roxyph ényI)-N,1,2-tri éthy1-1H-pyrro le-3-c a rb oxam ide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C411-141N504 [M+H]+ calculé : 668,3239 [M+H]+ mesuré : 668,3247 Exemple 175 : N-(4-hydroxyphény1)-5-(2-1(2R)-2-hydroxy-2-phénylacétyll-6-([(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl)-2, 3-dihydro-1H-isoindol-5-y1)- N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4IF140N405 [M+H]+ calculé : 669,3079 [M+H]+ mesuré : 669,3063 Example 176:5-12-[(2S)-2-amino-2-phényl-acéty1]-6-1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydro-1H- isoquinoline-2-carbonyllisoindolin-5-y1I-N-(4-hydroxyphény1)-N,1, 2-triméthyl-pyrrole-3-carboxamide Example 177:542-12-(1,3-henzodioxol-5-yl)acétyl]-6-1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydro-1H- isoquinoline-2-carbonyllisoindolin-5-y1FN,1,2-triméthyl-N-(1-méthylpyrrolo [2,3- h]pyridin-5-yl)pyrrole-3-carboxamide Example 178:542-[2-(1,3-benzodioxo1-5-ypacétyl]-6-[(3R)-3-méthyl-3, 4-dihydro-1Hisoquinoline-2-carbonyljisoindolin-5-y1]-N-(4-hydroxyphényl) -1,2-diméthyl-N-(1- 2 5 in éthylpyrazo1-411)pyrrole-3-carboxamide - 134 - Example 179:N-(4-hydroxyphényl)-N,1,2-triméthy1-546-1(3R)-3-méthyl-3, 4-dihydro1H-isoquinoline-2-earbony1F2-1(2R) -2-phénylpropanoyllisoindolin-5-yllpyrrole-3- earboxamide Example 180:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-[6-[(3R)-3-méthy1-3, 4-dihydro1H-lsoquinoline-2-earbonyl]-2-12-(3-thienyl) acétyllisoindolin-5-yl]pyrrole-3- earboxamide Example 181:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-16-[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydro- 10 1H-isogninoline-2-earbonyl]-2-[(2S)-2-phénylpropanoyl]isoindolin-5-yl] pyrrole-3- earboxamide Example 182: 54213-(4-ehlorophénoxy)propanoy11-6- [(3R)-3-m éthy1-3,4-dihydro-1Hisoquinoline-2-earbonyl]isoindolin-5-yll -N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl- 15 pyrrole-3-earboxamide Example 183:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-546-[(3R)-3-méthyl-3, 4-dihydro1H-isoquinollne-2-earbony1]-2-(2-pyrrol-1-ylacétyl) isoindolin-5-ylipyrrole-3- earboxamide 20 Example 184:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-7-(R3S)-3-(morpholin-4-yhnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllcarbony1}-3,4 dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 25 Example 185: 6- {4-[éthyl(4-hydroxyphénypearhamoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}- 7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbonyI}-3,4- dihydroisoquinoline-2(ffft-earboxylate de phényle - 135 - Example 186: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(propyl)carbamoy11-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- y1}-7- (1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1) ea rbonyl} -3,4- dihydrois oquinohne-2(1H)-carboxylate de phényle Example 187:6-(4-[butyl(4-hydroxyphényl)carbamay1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}- 7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dibydroisoquinolin-2(1H) -yllearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 10 Example 188: 6- {44(4-hydroxyph ényl)(ph ényl)earbamoyl] -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yli carbony1}-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 189:6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)earbamoy1F1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 15 20 Example 190:644-iéthyl(phényl)earbamoylj-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yflearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 191:6-{1,5-diméthy1-4-[phényl(propyl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-{R3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yflearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 25 30 - 136 - Example 192:6{4-Ibutyl(phényl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-{1(3S)-3- (norpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbonyl) -3,4- dihyd roiso quinolin e-2 (111)-earboxylate de phényle Example 193:6-14-(diphénylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylIcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 10 Example 194:644-[butyl(méthypearbamoy1]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 195:644-1butykéthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 15 20 Example 196:6-{41butyl(propyl)earbamoy1]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 197:6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-yll-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de phényle 25 30 - 137 - Example 198:6-{4-Rel-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(31t)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle Example 199: 6- {1,5-d im éthy1-4-1m éthyl(phényl)e a rb a m oy11-11I-pyrrol-2-y1}-7- {[(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1I-1)- carboxylate de phényle 10 Example 200: 6- {4-[(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoyli-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-{i(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}-3,4 dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 201:644-(diphénylearbamoyl)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllexrbongl}-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H)- carboxylate de phényle 15 20 Example 202: 644-[butyl(méthyl)carbamoyl]-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y1) -7- { [(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihyd rois o quinolin-2(1H)-yl] c arb onyl) -3,4-dihyd roisoquinolin e-2 (1H)- earboxylate de phényle Example 203: 6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-1[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) carboxylate de phényle 25 30 - 138 - Example 204: 7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylearbony1)-6-{4-[(4- hyd roxyphé nyl)(méthyl)e a rb a m oyl] -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 205: 7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbony1)-6-{1,5-diméthy1-4- [méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-yll -3,4-d ihydrois cequ in ol ine-2 (1H)- carboxylate de phényle 10 Example 206:7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylearbony1)-6-{4-1(4- hydroxyphényl)(phényl)carbamoy11-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 15 Example 207:7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbony1)-644-(diphénylearbamoy1)- 1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle 20 Example 208:6-{4-[butyhméthyl)carbamoyl]-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2-y1}-7-(3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-ylearbony1)-3,4-dihydroisoquinoline-2(111) -carboxylate de phényle 25 Example 209:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-(3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylearbony1)-3,4-dihydroisoquinoline-2(111) -earboxylate de phényle 30 Example 210:7-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-6- {4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle - 139 - Example 211:7-(1(3S)-3-Rdiméthylamino)méthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)- yl]carbonyl}-6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carhamoy11-1, 5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-3,4-dihydroisoquinolitte-2(1H)-carboxylate de phényle Example 212:6-{4-[(4-hydroxyphényleméthyl)carhamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{k3S)-3-(pyrrolidin-1-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll carhony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 213:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-{1(3S)-3-(pipéridin-l-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 214:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- ylicarbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earhoxylate de phényle Example 215:7-{[(3S)-3-[2-(diméthylamino)éthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- eicarbony1}-6-(4-[(4-hydpoxyphényl)(méthyl)carhamoyl]-1, 5-diméthyl-1H-pyrrol-2- yI}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de phényle Example 216:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carhamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-1[(35)-342-(morpholin-4-ypéthyli-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl] carhonyll- 3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle - 140 - Example 217: 7- {[(38)-3-(a minométhyl)-3,4-dihydroisoquin olin-2 (111)-yl] earbony11-6- (1,5- d im éthy1-4- [in éthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1) -3,4-dihydroisoquinoline2(1H)-earboxylate de phényle Example 218: 7-{[(38)-3-Rdiméthylamino)méthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbony1)-6-{1,5-diméthyl-4-iméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1} -3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 10 Example 219:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypearbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(38)- 3-(pyrrolidin-1-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 220:6- {1,5-diméthyl-4- iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(38)- 3-(pipéridin-1-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquInolin-2(1H)-yllearbottyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle 15 20 Example 221:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-([(38)- 3-(pipéridin-1-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyll--3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 222:7-{[(38)-3-[2-(diméthylantino)éthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbony1}-6-{1,5-diméthy1-4-1méthyl(phénypearbamoyli-lH-pyrrol-2-y1}-3, 4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle 25 30 - 141 - Example 223:641,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)carbamoy1]-111-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 342-(morpholin-4-y1)éthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 224: 7- (K3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)-yll ea rbonyl) -6- [4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-3, 4-dihydrolsoquinoline-2(1H) earboxylate de phényle 10 Example 225:6-14-(dibutylcarbamoyl)-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2-y11-7-{1(3S)-3- [(diméthylamino)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)-yllcarbonyll-3,4 dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 226:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-7-{[(3S)-3- (pyrrolidin-1-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 15 20 Example 227:6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-11-1-pyrrol-2-y11-7-{k3S)-3- (pipéridin-l-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yflcarbonyl}-3, 4dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 228:6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(38)-34(4- méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3, 4dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 25 30 . 3008977 - 142 - Example 229:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-yll-7-1[(3S)-3-12- (diméthylamino)éthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3,4 dihydroisoquinoline-2(11-l)-carboxylate de phényle Example 230: 644-(clibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7-{R3S)-312- (morpholin-4-y1)éthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljcarbonyl}-3, 4dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 5 Example 231:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-547-{1(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-2-(phénylacéty1)-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 232:N-butyl-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-547-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-2-(phénylacétyl)-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1F1H-pyrrole-3-earboxamide 20 Example 233: N-(4-hyd roxyphény1)-1,2-dim é thy1-547- ti(3S)-3-(morph olin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony11-2-(phénylacéty1)-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yl] -N-phény1-1H-pyrrole-3-varboxamide Example 234:N,1,2-triméthy1-5-17-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbonyll-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide 25 30 - 143 - Example 235:N-buty1-1,2-diméthy1-5-17-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony11-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétraltyd rois o qu inolin-6-yll-N-ph ény1-111-pyrrole-3-ea rboxamide Example 236:1,2-diméthyl-547-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1}-2-(pliénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yll-N,N-diphényl-1H-pyrrole-3-carboxamide 10 Example 237:N-butyl-N,1,2-triméthy1-5-17-{R3S)-3-(morpliolin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyli-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 238:N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-547-1[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1)-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 239:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-[7-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1MH-pyrrole-3-earboxamide Example 240:N,1,2-triméthy1-547-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylIcarbonyll-2-(phénylacétyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-phényl-1Hpyrrole-3-earboxamide 25 30 - 144 - Example 241:N-(4-hydroxyphény1)-1,2-dinriéthyl-547-([(3R)-3-métbyl-3,4- diltydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-ylj-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamicie Example 242: 1,2-diméthy1-547- (1(3R)-3-m édiy1-3,4-dihydroisoquio olin-2(1H)- yl] carbonyl} -2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N, N-diphényl-1Hpyrrole-3-earboxamide 10 Example 243:N-butyl-N,1,2-triméthy1-5-[7-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (1H)-yl] earbonyli-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4-tétrabydroisoquinolin-6-y1] -1H-pyrrole-3- carboxamide Example 244: N,N-dibu ty1-1,2-diméthy1-5-17- 11(3R)-3-m éthy1-3,4-d ihydrois o qu inol in- 2(1H)-ylicarbooy1)-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yl] -1H-pyrrole-3- carboxamide 15 20 Example 245:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1,1H-pyrrol-2- y1)-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll carbony1}-Nphény1-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide Example 246:6-14-[buty1(4-bydroxyphényl)carbamoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}- 7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylicarbonyll-Nphényl-3,4-dibydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide 25 30 - 145 - Example 247: 6- (4-[(4-hy droxyph ényl)(phényl)carbamoyli-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2- y11-7- (R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisaq uinolin-2(111)-yllearbony1}-Nphény1-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) -earboxamide Example 248: 6-{1,5-diméthy1-4- éthyl(ph énypearba moyll -1H-pyrrol-2-y11-7- (R3S)- 3-(morphalin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbany1} -N-phényl-3,4- dihydroisoquin oline-2(1H)-earboxamide 10 Example 249: 6-{4-[butyl(phényl)earb amoyI]-1,5-dim éthy1-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3- (m orpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrois o gain olin-2(1H)-yll earbony1)-N-phény1-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 250: 644-(diphénylcarbamay1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-yll -7- (R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earb onyl} -N-ph ény1-3 ,4 - d ihy d rois oquinolin e-2 (1H)- ea rboxa mid e 15 20 Example 251: 6-{4-lbutyl(m é thyl)earb amoy11-1,5-diméthyl-11-1-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)-3 - (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll ea rbonyll-N-phény1-3,4- d ihydroisoq u in oline-2 (1H)-earboxamide Example 252: 6-[4-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1) -N-phényl-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxamide 25 30 - 146 - Example 253: 6-14-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- yI)-7-([(3R)-3-m éthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-N-phény1-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 254:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3R)- 3-métbyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-N-phényl-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide 10 Example 255:6-14-1(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoy1]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyll-N-phényl-3,4 dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 256: 6-14-(diphénylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dibydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl)-N-phényl-3, 4-dihydroisoquinoline2(111)-carboxamide 15 20 Example 257:6-(4-Ibutyl(méthyl)carbamoyli-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)-7-11(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-N-phényl-3,4- dibydroisoquinoline-2(111)-earboxamide Example 258:6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl4H-pyrrol-2-y11-74[(3R)-3- éthy1-3,4-d ihydroiso quinolln-2(1H)-yllearbonyl) -N-p hény1-3,4-d ihydroisoquinoline2(111)-earboxamide 25 30 - 147 - Example 259:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-547-{R3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yli-111-pyrrole-3-carboxarnide Example 260: 6- (4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyli-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2- 3711-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquin olin-2(111)-yllcarbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de benzyle 10 Example 261:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-17-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dibydroisoquinolin-2(11-1)-ylIcarbonyll-2-(phénoxyacéty1)-1, 2,3,4- tétralaydroisoquinolin-6-y1F1H-pyrrole-3-carboxamide Example 262:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-(7-1[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-2-12-oxo-2-(phénylamino)éthyll-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide 15 20 Example 263:5-(2-benzoy1-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yllearbopyl}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-(4-bydroxyphény1) -N,1,2- triméthyl-111-pyrrole-3-earboxamide Example 264:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(7-{1(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisaquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-2-1(2E) -3-phénylprop-2-énoy11- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3-earboxamide 25 30 - 148 - Example 265: N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-17.4 R3S)-3-(mo rph olin-4- y Iméthyl)-3,4-dihydrois oquinolin-2(1H)-yl] ea rbony1}-2-(3-phénylpropan oyI)-1 ,2,3,4- tétrahydrois o qu in olin-6-yl] -1H-pyrrole-3 -carb oxa m ide Example 266:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(mithypcarbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- yll-N-méthyl-7-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (111)- yllearbony1}-N-phényl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide 10 Example 267: 6-{4-[buty1(4-hydroxyphényl)carbamoy1]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1}- N-méthy1-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yli earbonyll-N-phény1-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide Example 268: 6-{4-1(4-hydroxyphényl)(phényl)carbamoyl]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-N-méthyl-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- yllearbony1}-N-phényl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide 15 20 Example 269: 6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(ph ényljearbamoy11-1H-pyrrol-2-yll-N-méthyl-7-{[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyll-N-phényl-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 270:6-{4- [butyl(phényl)earbamoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-N-méthyl7- {1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyn-Nphény1-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide 25 30 - 149 - Example 271:6-14-(diphénylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-ylj-N-méthy1-7- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinalin-2(1H)-yl]earbony1} -Nphényl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxarnide Example 272:6-{44butyl(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-yll-N-méthyl-7-{ [(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbonyl) -N-phényl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide 10 Example 273:644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-N-méthyl-7- {R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylIcarbonyll-Nph ény1-3,4-d ihydroiso uinolin e-2 (1H)-earboxa mid e Example 274: 6-{41(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-N-m éthy1-7- [(3R)-3-m éthy1-3,4-dihyd roiso q e arbony1}-N-phényl- 3,4-dihyd rais oquin olin e-2 (1H)-ca rboxa mide 15 20 Example 275: 6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-yll-Nméthy1-7-([ (3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-N-phény1-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 276: 6- (4-[(4-hydroxyphényl)(phény pea rb amoy1]-1,5-dim éthy1-1H-pyrrol-2- y l}-N-méthy1-7- {1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbonyl}-N-phényl3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide 25 30 - 150 - Example 277:6-14-(diphénylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-yli-N-méthyl-7- {[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbanyll-N-phényl-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxamide Example 278: 6-{4-ibutyl(méthyl)carbamoylj-1,5-diméthyl-IH-pyrrol-2-y1}-N-méthyl7-{[ (3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllsarbonyl}-N-phényl-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 279:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2-y1FN-méthyl-7- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dillydroisoquinaln-2(1H)-ylicarbony1}-N-phényl-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxamide Example 280:512-(benzylsulfony1)-7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- d ihydroisoquinolin-2(1H)-yll ea rbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll -N- (4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 281: 5- [2-(benzyls ulfonyI)-7- S)-3-(mo rpholin-4-ylméthyl)-3,4- d ihyd rois oquin olin-2(1H)-yl] ea rbony11-1,2,3,4-tétrahyd rois o quinolin-6-yl] -N,1,2 triméthyl-N-phény1-1H-py rrole-3-c a rboxa mide Example 282: 5- [2-(benzylsulfo ny1)-7-{[(3S)-3-(morph olin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd ro isoquinolin-2(1H)-yll earbony1}-1,2,3,4-tétrahyd rois° quinolin-6-yll-N-(4- hy d roxy ph ényI)-1,2-d im éthyl-N-ph ényl-1H-pyrrole-3-ea rb ox amide30 - 151 - Example 283: 542-(benzylsulfony1)-7- {[(3S)-3-(m orph olin-el-y1 m éthyl)-3,4- d ihydroisequinolin-2(1H)-yll earbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N,Ndibutyl-1,2-dim éthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 284:5-12-(benzylsulfony1)-7-{[(3R)-3-tnéthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbony1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-ylj-N-(4-hydroxyphény1)-N,1, 2- triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 Example 285:542-(benzylsulfony1)-7-(1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]earbonyl}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N,1, 2-triméthyl-N-phényl-1Hpyrrole-3-earboxamide Example 286:5-12-(benzylsulfony1)-7-1[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- ylicarbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1]-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthylN-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 287:542-(benzylsulfony1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N,N-dibutyl-1, 2-diméthyl-1Hpyrrole-3-earboxamide 25 Example 288:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-17-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyll-2-(phénylsulfamoy1)-1,2,3,4- tétrahydroisaquinolin-6-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide 30 - 152 - Example 289: N,1,2-triméthy1-5-17- { f (3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- y earbonyl) -2-(phénylsulfamoy1)-1,2,3,4-tétrahydroisog uinolin-6-y11-N-ph ényl-1Hpyrrole-3-c arboxamide Example 290:N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-547-11(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-2-(phénylsulfamoy1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yll-N-phényl-111-pyrrole-3-carboxamide Example 291:N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-[7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)-yllearbony1}-2-(phénylsulfamoy1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 15 Example 292:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-trirnéthy1-5-(2-iméthyl(phényl)sulfamoy11- 7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 293:N,1,2-triméthy1-5-(2-Iméthyl(phényl)sulfamoy11-7-{R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-Acarbonyl}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide 20 25 Example 294:N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(2-1méthyl(phényl)sulfamoy11-7- {R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yljearbonyll-1,2,3,4- tétrabydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl-IH-pyrrole-3-earboxamide 30 - 153 - Example 295:N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-(24méthyl(phényl)sulfamoy11-7-([(3S)-3- (morphalin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,2,3,4- tétrallydroisequinolin-6-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 296: N-(4-hy droxyph ény1)-N,1,2-triméthyl-5-(7- (3R)-3-m éthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yli earb ony1}-2-[méthyl(phénypsulfa moyl] -1,2,3,4- tétrahyd roisoquin olin-6-y1)-1H-py rrole-3-carb oxamide 10 Example 297: N,1,2-triméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihyd roisoqu in olin-2(1H)- yll carbony1}-2- [méthyl(phénypsulfamoy1]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1) -Nphény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 298: N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(7- {[(3R)-3-méthy1-3,4- dihyd roisoquin carbony1}-2-1méthyl(phényl)sulfamoy11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 299: N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquin oli n2 (1H)-yl] ea rb ony1}-24méthyl(phényl)sulfamoy11-1,2,3,4-tétrahyd roisoquinol in-6-y1)- 1H-pyrrole-3-earboxamide Example 300: N-(4-hydroxyph ény1)-N,1,2-triméthy1-547-{[(3S)-3-(morpho lin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-2-(phénylsulfony1)-1, 2,3,4- tétrahydroisaquinolin-6-y11-1H-pyrrole-3-carboxamide 25 30 -154- Example 301:N,1,2-triméthy1-5-17-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyli-2-(phénylsulfonyl)-1,2,3,4- tétrattydroisoquinolin-6-y1J-N-phényl-1H-pyrrale-3-earboxamide Example 302: N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-17-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylm éthyl)-3,4-dihyd rois oq uinolin-2 (111)-yl] ca rbonyI)-2-(phénylsulfony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquin salin-6-yll-N-phény1-1H-pyrro le-3- ea rboxamide 10 Example 303:N,N-dibuty1-1,2-diméthyl-5-17-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-2-(phényLsulfony1)-1,2,3,4- tétrahydraisoquinalin-6-y11-111-pyrrole-3-earboxamide Example 304:N-(4-hydraxyphény1)-N11,2-triméthy1-547-(R3R)-3-méthyl-3,4- dihydraisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1)-2-(phénylsulfony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 305:N,1,2-triméthy1-5-17-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yllearbony1}-2-(phénylsulfony1)-1,2, 314-tétrahydroisoquinolin-6-yli-N-phény1-1Hpyrrole-3-earboxamide Example 306:N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-547-{f(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-2-(phénylsulfony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide 25 30 -155- Example 307:N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-547-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)-ylicarbony1}-2-(phénylsulfony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 308: 6-11-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-1[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydrolsoquinolin2(1H)-yljearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111) -earboxylate de phényle 10 Example 309:6-{14méthyl(phénypearbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-yll-7- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyli-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 310: 6- (1-1(4-hydroxyphényl)(phényl)carbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-11(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin2(1H)-yllearbonyll-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) -carboxylate de phényle 15 20 Example 311:641-(diphénylearbamoy1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y11-74[(35)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de phényle Example 312: 6-11-Ibutyl(méthyl)carbamoy11-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1}-7- 1[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle 25 30 - 156 - Example 313:6-[1-(dibutylearbamoyl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1]-7-1R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-1)-earboxylate de phényle Example 314:6-{1-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1F5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yljearbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle Example 315: 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyljindolizin-3-y1}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 316: 641-[méthyl(ph ényl)ca rbam oyl] in dolizin-3-y1)-7- R3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbortyll -3,4-dihyd rois o quin oline-2(1H)- earboxylate de phényle Example 317:6-11-[(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoyllindolizin-3-y1}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 318: 6- [1-(diphénylea rbam oyl)indolizin-3-yl] -7- ti(3 S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihyd roisoquin olin-2(1H)-yl] carbonyl) -3,4-dihyd rolsoquin o lin e-2(111)- earboxylate de phényle30 - 157 - Example 319: 6- {1-fb utyl(m éthypearbamoyflindolizin-3-y1}-7- [(3S)-3 -(morpholin-4- ylméthyl)-3,4 -dihyd roisoq uinol in-2 (1H)-yll earbony11-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)- earboxylate de phényle Example 320: 6-11-(dibutylearbamoyl)indolizin-3-ylj-7-W3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de phényle 10 Example 321: 6-{1-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl] indolizin-3-y1}-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl] earbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de phényle Example 322: 6- {34(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1H-indo1-1-31}-74R3S)-3- (morpbolin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 15 20 Example 323:6-13-[méthyl(phényl)carhamoy1]-1H-indo1-1-y1}-7-{1(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljcarbonyll-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 324:6-{3[(4-hydroxyphényl)(phénypearbamoy11-1Hindo1-1-y11-7-{R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 25 30 - 158 - Example 325: 6-13-(diphénylearbamoy1)-1H-indol-1-y11-7-{[(38)-3-(morpholin-4- ylm éthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbonyl}-3,4-dihyd roisoquinoline-2(111)- carb&xylate de phényle Example 326: 6- {3-ibutyl(méthyl)earbamoyll-1H-indol-1-y1}-7-{[(38)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbony1}-3,4-dihydroisoquin oline-2 (1H)- earboxylate de phényle Example 327: 643-(dibutylea rbam oy1)-1H-ind ol-1 -y1]-7- { [(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yflearbonyl}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(111)- earboxylate de phényle 10 15 Example 328: 6- {3- [(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl] -111-indo1-1-y11-7-{1(3R)-3 - méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2 (111)- earboxylate de phényle Example 329: 6-{3-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1H-indazol-1-y1)-7-11(38)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 20 25 Example 330:643-Iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-indazol-1-y1}-7-{[(38)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-1)-earboxylate de phényle 30 - 159 Example 331:6434(4-hydroxyphényl)(phényl)carbamoy11-1H-indazol-1-y1}274[(3S)- 3-(morpholin-4-yhnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(114-carboxylate de phényle Example 332: 643-(diphénylcarbamoy1)-1H-indazol-1-y1]-74[(3S)-3-(morph olin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate de phényle 10 Example 333:6-{3-[butyl(méthypcarbamoy1]-1H-indazol-1-y1}-7-(1(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de phényle Example 334: 6-13-(dibutylcarbamoy1)-1H-indazol-1-y11-7-{ [(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoq uinolin-2(1H)-yl] carb ony1}-3,4-dihyd rois oquin oline-2 (111)- carboxylate de phényle 15 20 Example 335: 6434(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-11I-indazol-1-y1)-74[(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydrois quin olin-2(111)-yl] carbony1}-3,4-dihydrois oquino line-2(1H)- carboxylate de phényle Example 336:6-14-chloro-34(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5-méthy1-111- pyrazol-l-y1}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2 (1H)- yl]carbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 25 30 - 160 - Example3316-{4-ehloro-5-méthyl-3-Iméthyl(phényl) earbamoyli-lH-pyrazol-1-y1}-7- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl} -3,4- dihydroisoquinoline-2(11-1)-earboxylate de phényle Example 338: 6-{4-chloro-3-[(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoy11-5-méthy1-11-1- pyrazol-1-y11-7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- yllearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 10 Example 339:644-ehloro-3-(diphénylearbamoy1)-5-méthyl-1H-pyrazol-1-yll-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle Example 340:6-{3-Ebutyl(méthypearbamoy1]-4-ehloro-5-méthyl-111-pyrazol-1-y1}-7- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl) -3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle 15 20 Example 341:6-14-chloro-3-(dibutylearbamoy1)-5-méthy1-111-pyrazol-1-y11-7-{[(3S) -3- (morpholin-4-yhnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllicarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 342:6-{4-ehloro-34(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl] -5-méthyl-1Hpyrazol-1-y1}-7-{ R3R)-3-méthy1-3,4-d ihyd rois oquinolin-2 (1H)-yll ea rb ony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 25 30 - 161 - Example 343: 6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-2,3-diméthy1-1H-pyrrol-1- y1)-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 344:6-{2,3-diméthy1-4-tméthyl(phényl)earbamoy11-111-pyrrol-1-y1}-7-1[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 10 Example 345: 6-{44(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoyll -2,3- diméthy1-111-pyrrol-1 y1}-7- f [(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1) -3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 346:6-[4-(diphénylcarbamoy1)-2,3-diméthy1-1H-pyrrol-1-y1]-7-{R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 15 20 Example 347:6-{4-lbutyl(méthypearbamoylj-2,3-diméthyl-1H-pyrrol-1-y1)-7-{R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 348:6-14-(dibutylearbamoy1)-2,3-diméthy1-1H-pyrrol-1-y11-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 25 30 - 162 - Example 349: 6-(4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-2,3-diméthy1-111-pyrrol-1- y11-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl) -3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxyla te de phényle Example 350:642-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyli-5-méthyl-1,3-thiazol-4-y1}- 7-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle 10 Example 351: 6-{5-méthy1-2- [méthyl(phényl)earbamoy1]-1,3-thiazol-4-y11-7-{1(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle Example 352:642-[(4-hydroxyphényl)(phényl)earbamoyl]-5-méthyl-1,3-thiazol-4-y1}- 7-11(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 15 20 Example 353:642-(diphénylcarbamoy1)-5-méthy1-1,3-thiazol-4-y11-7-(K3S)-3- (morpholin-4-yhnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 354: 6-{2-1butyl(méthypearbamoy11-5-méthyl-1,3-thiazol-4-y1}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 25 30 - 163 - Example 355:642-(dibutylearbamoy1)-5-méthyl-1,3-thiazol-4-y11-7-{1(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-3,4- dihydrnisoquinoline-2(11-1)-earboxyla te de phényle Example 356:6-(2-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-5-méthyl-1,3-thiazol-4-y1}- 7-1[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4 dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 357: 544- K4-hydroxyphényl)(méthyljcarbamoyli-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-6-{ [(3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihy d ro iso quinolin-2(1H)-yljcarbonyl}-1,3- dihydro-211-isoindole-2-earboxylate de phényle 10 15 Example 358: 5-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyl)-1,3- dihydro-2H-isoindole-2-earboxylate de phényle Example 359:7-0-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-8-{R3S)-3-(naorpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyli1,2,4,5-tétrahydro-311-3-benzazepine-3-earboxylate de phényle 20 25 Example 360:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-547-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-1-oxo-2- (2-phényléthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrole-3-earboxamide 30 - 164 - Example 361:N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-16-{R3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-1-oxo-2- (2-phényléthyl)-2,3- dihydro-111-isoindol-5-y11-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 362:1,1-difluoro-6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1]-1,5-dirnéthy1- 1H-pyrrol-2-y1)-5-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- ylicarbony11-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxylate de phényle 10 Example 363:1,1,3,3-tétrafluoro-5-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5- diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-6-{1(3S)-3 -(mo rpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihy d rois °g uin olin2(111)-yljcarbonyll-1,3-dihydro-211-isoindole-2-carboxylate de phényle Example 364: 5- [3,3-d iflu oro-6- { [(3S)-3-(m orpholin-4-ylm éthyl)-3,4- dihyd roisoqu inoli n-2(1H)-yli c arbony11-1-oxo-2-(2-phényléthyl)-2,3-dihyd ro-1His oind o1-5-yll -N-(4-hy d roxyph ény1)-N,1,2-triméthy1-111-pyrrole-3 -ca rboxam id e 15 20 Example 365:6-(4-i[2-(diméthylamino)éthyl](4-hydroxyphényl)earbamoy1}-1,5- diméthyl-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yljcarbonyll-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 366:6-(4-{(4-hydroxyphény1)12-(morpholin-4-y1)éthylIcarbamoy1)-1,5- diméthyl-1H-pyrrol-2-y1)-7-(1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) yliearbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 25 30 - 165 - Example 367:N-P-(diméthylamino)éthyll-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-547- {R3R)-3-métliy1-3,4-dillydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}-2- (phénylacéty1)-1,2,3,4- tétraltydroisoquino1M-6-3711-111-pmole-3-carboxamide Example 368: N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-547-(1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,41- tétraltydroisoquinolin-6-ylj-N42-(morpholin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3-earboxamide 10 Example 369: 6-(4-112-(diméthylamino)éthyl](phénypearbarnoy1)-1, 5-dimétbyl-1Hpyrrol-2-y1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yll carbonyl}-3,4dihydroisoquinoline-2(11-1)-earboxylate de phényle Example 370:6-(1,5-diméthy1-4-{12-(morpholin-4-y1)éthyll(phényl)earbamoy1} -1Hpyrrol-2-y1)-7-{R3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 15 20 Example 371:N-[2-(diméthylamino)éthy1]-1,2-dirnéthyl-5-[7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yll-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 372: 1,2-diméthy1-547-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yl] earbony1}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll -N- [2-(m orpholin-4- yl)éthyl] -N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide 25 30 - 166 - Example 373: 6-(4-{butyl[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}-1,5-dhnéthyl-1Hpyrrol-2-y1) -7-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 374: 6-(4-{butyl[2-(morpholin-4-y1)éthyl] earbamoy1}-1,5-diméthy1-111.- pyrrol-2-y1)-7-{R3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll carbony1}-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 10 Example 375:N-butyl-N42-(diméthylamino)éthyl]-1,2-diméthyl-547-{[(3R)-3-méthy1- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-111-pyrrole-3-earboxamide Example 376:N-buty1-1,2-diméthy1-547-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yllearbony1}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisequinolin-6-y11-N-12- (morpholin-4-y1)éthylj-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 377: 6-{142-(diméthylamino)éthy11-4-[(4- hydroxyphényl)(méthyl)earbamoylj-5-méthyl-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3R) -3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de phényle Example 378:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5-méthyl-1-12- (morpholin4-y1)éthylj-IH-pyrrol-2-y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phén,yle 25 30 - 167 - Example 379:1-12-(diméthylamino)éthyli-N-(4-hydroxyphény1)-N,2-diméthyl-5- [7- f [(3R)-3-rnéthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarhony1}-2-(phénylacéty1) -1,2,3,4- tétrahy droisoquinolin-6-y1]-1H-pyrrole-3-ca rhoxamide Example 380:N-(4-hydroxyphény1)-N,2-diméthy1-547-1[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydrolsoquinolin-2(1H)-yllearhonyl}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-ylj-142-(morpholin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3-earboxamide Example 381:6-11-12-(diméthylamino)éthy11-5-méthy1-4-1méthyl(phényl)earbamoy11- 1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yljearbonyl}-3,4- dithydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 382: 7-1[(3R)-3-m éthy1-3,4-dihyd roisoquinolin-2(1H)-yll ca rbony1}-6-15- m éthy1-4-1m éthyhp h ényl)ea rba m oy11-1 42-(mo rpholin-4-ypéthyll -1H-pyrrol-2-yll3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 383: 1-[2-(d im éthylamino)éthyl] -N,2-diméthy1-517-{R3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbany11-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yll-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 384: N,2-diméthy1-547-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yl] carhonyll -2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1]-142-(morpholin-4- ypéthyll-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide30 - 168 - Example 385: 6- {4-(dibutylea rb a moy1)-142-(d iméthyla min o)éthyll-5-m éthy1-111- pyrrol-2-y1}-7- (R3R)-3 -m é thy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl] ea rhonyll -3,4- dihy droisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle Example 386:644-(dibutylcarbamoy1)-5-méthyl-142-(morpholin-4-y1)éthyl]-111- pyrrol-2-y1}-7-{ [(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de phényle 10 Example 387:N,N-dibuty1-1-12-(diméthylamino)éthyli-2-méthyl-5-[7-{[(3R)-3-méthyl3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-111-pyrrole-3-carboxamide Example 388:N,N-dibuty1-2-méthy1-5-17-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yljearbonyl}-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1]-142- (morphalin-4-y1)éthyll-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 389:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbarnoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-11(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényle Example 390: 6- {4- [(4-hydroxyph ényl)(m éthyl)carbam oy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 24[2- (diméthylaraino)éthyl](méthyl)amino)phényle 25 30 - 169 - Example 391:6-(4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyll-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- yl) -7- (R3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoq ttinolin-2(1H)-yl] carb any» -3,4- dihydroisoquinoline-2(11-1)-carboxylate de 2-([2-(diméthylamino)éthyl]amino}phényle Example 392: 6-{4[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-1,5-dimétliy1-111-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dillydroisoquinolin-2(111)-yUcarbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 2-12-(diméthylamino)éthoxylphényle 10 Example 393:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1.1-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-[2-(diméthylamino)éthyl]phényle Example 394: 6-{4-[(4-hydroxyphényi)(méthyl)carbamoyl]-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- y1)-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 2-1(diméthylamino)méthyllphényle 15 20 Example 395: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyl]-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-métby1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 243-(diméthylamino)prop-1-yri-1- yliphényle Example 396:N-(4-bydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-(7-{1(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroiso q uin olin -2 (1H)-yl] carbonyl) -2- {12-(4-méthylpip érazin-1-yl)phényllacéty1}- 1,2,3,4-tétrahydroisoquipolin-6-y1)-111-pyrrole-3-carboxamide 25 30 - 170 - Example 397:5-(2-1(2-{[2-(diméthylamino)éthyl](méthyDaminolphértypacéty11-7- W3R)-3-méthyl-3,4-dillydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-yl)-N-(4-11ydroxyphény1)-N,1, 2-trimétityl-1H-pyrrole-3- earboxamide Example 398:5-(2-1(2-{P-(diméthylamino)éthyljamino}phényl)acétyll-7-{1(3R)-3- m éthy1-3,4-d ihyd rois o quin olin-2(1H)-yl] earbony11-1,2,3,4-tétrahydrois o qu olin-6- y1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-lH-pyrrole-3-earboxamide Example 399:512-({2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}acéty1)-74[(3R)-3-méthy1- 3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yli ea rbo ny1}-1,2,3,4-tétrahyd rois oq uinolin-6-yll -N-(4- hydroxyphény»-N,1,2-triméthy1-111-pyrrole-3-earboxamide Example 400:5-[2-({2-[2-(diméthylamino)éthyl]phény1}acéty1)-7-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 401:542-({2-1(dbméthylamino)méthyllphényl)acéty1)-7-1[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-yli-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 402:5-[2-(12-13-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yllphényllacéty1)-7-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y11-N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 15 20 25 30 - 171 - Example 403:6-{1,5-diméthy1-4-lméthyl(phényl)carbamoyll-1H-pyrrol-2-y11-7-([(312)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbonyI}-3,4 -d ihyd rois oq ninoline-2(111)- earboxylate de 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényle Example 404:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earhamoy1]-111-pyrrol-2-y1}-7-{[(3R)- 3-méthy1-3,4-d ihydroisoq u inoli n-2 (111)-yl] earbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)- carboxylate de 2-([2-(diméthylamino)éthyll(méthyl)amino}phényle Example 405:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)ca rbam oy1]-1H-py rrol-2-y1}-7-{ [(3R)- 3-méthy1-3,4-dihyd roisoquinolin-2 (1H)-yll carb ony1}-3,4-dihyd rois oquinolin e-2(1H)- ea rboxylate de 2- {[2-(diméthylamino)éthyl] amino} phényle Example 406: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{ [OR> 3-m éthy1-3,4-dihydroiso q u in oli n-2(1H)-yl] earbonyl} -3,4-dihydrois oq u inolin e-2 (1H)- earboxylate de 2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényle 2>t) Example 407: 6- (1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-111-pyrrol-2-y11-7- [(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbony1}-3,4-dihydrois oquin oline-2 (1H)- carboxylate de 2[2-(diméthylamino)éthyliphényle 25 Example 408:6-{1,5-diméthyl-44méthyl(phényl}earbamoy1F1H-pyrrol-2-y1}-7-(R3R)- 3 -méthy1-3,4-dihy d roisoquinolin-2(1.11}-yl] earbonyl} -3,4-dihydrois o q uinoline-2 (1 H)- earboxylate de 2-[(diméthylamino)méthyl]phényle 30 - 172 - Example 409: 6-11 ,5-diméthy1-4 -[m éthyl(phényl) earb amoyl]-11-1-pyrrol-2-y11,7- {1(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihy (trois° quin olin-2(1H)-y1,1 carbony11-3,4-d ihydrois °guillotine-2(1ff)- earboxylate de 2[3-(diméthylarnino)prop-1-yn-1-yl]phényle Example 410:N,1,2-triméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- ylicarbony11-24[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)phényl]acétyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl-111-pyrrole-3-earboxamide Example 411:5-(24{2-{[2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)aminolphényl)acéty1]-7- {[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N,1, 2-triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 15 Example 412:5-(24(2-{12-(diméthylamino)éthyllaminolphényl)acéty11-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- yl)-N,1,2-triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3 -ea rboxa m id e Example 413: 5- [2-({2-12-(diméthylamino)éthoxyl phényl)acéty1)-7-{[(3R)-3-méthyl3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N,1,2- triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide 20 25 Example 414:5-12-(1242-(diméthylamino)éthyllphényllacéty1)-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yliearbonyl}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N,1,2- triméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide 30 - 173 - Example 415:5-12-({2-Rdiméthylamino)méthyllphényl)acéty1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dillydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N,1,2- trimétityl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 416:542-({2-[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yl]phényl}acéty1)-7-{[(3R)-3- m éthy1-3,4-dihyd roi soquinolin-2 (1H)-yli earb onyl} -1,2,3,4-tétrahyd rois oqu nolin-6- yll -N,1,2-trim éthyl-N-ph ény1-1 H-pyrrole-3- earboxamide 10 Example 417: 6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7- {1(3R)-3- éthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll carb o ny1}-3,4-dihydroisoquinolin e-2(1H)- earboxylate de 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényle Example 418: 644-(dibu tylca rb am oy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7- {1(3R)-3- m éthy1-3,4-dihyd rois oqui nolin-2(1H)-yl] carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)carboxylate de 2{[2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)amino}phényle 15 20 Example 419: 644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y1]-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-d ihydro isoquin olin-2 (1H)-yl] earb onyl} -3,4-dihyd roisoquinolin e-2 (1H)- ca rb oxylate de 2- ([2-(diméthylamino)éthyl] amino) phényle Example 420: 6- 14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-d im éthy1-1H-pyrrol-2-yll -7-{ [(3R)-3- méthy1-3,4-dihyd roiso quinolin-2(1H)-yli carbony1}-3,4-dihydro isoquin oline-2 (1H)- carboxylate de 2-12-(diméthylamino)éthoxylphényle 25 30 - 174 - Example 421:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y1]-7-{1(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1)-3, 4-dihydroisoquinoline-2(111)- earboxylate de 2-12-(diméthylamino)étbyll phényle Example 422: 644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyli-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 2-I(d im éthylam in o)m éthyl] phényle 10 Example 423: 644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-7-f[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1)-3,4-dihydroisoqubaoline-2 (1H) carboxylate de 2[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yliphényle Example 424:N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dibydroisoquinolin2 (1H)-yllearbony1}-2-{[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]acéty1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide 15 20 Example 425: N,N-dibutyl-5-(2-[(2-{[2- (diméthylamino)éthyl](méthypaminojphényl)acéty11-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1) -1,2- diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 426:N,N-dibuty1-5-(24(2-1[2-(diméthylamino)éthyl]aminolphényl)acéty1]-7- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dibydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide 25 30 - 175 - Example 427: N,N-dibuty1-542-({242-(diméthylamino)éthoxy]phényl}acéty1)-7-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y11-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 428: N,N-dib u ty1-5-12-({242-(dirnéthylamin Oéthyll phényllacéty1)-7-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydraisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- yl] -1,2-dim éthy1-1H-py rro le-3-earbox am ide Example 429 : N,N-dibuty1-542-(12-[(d iméthylam in o)m éthyl] p hényl) a céty1)-7- [(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y1]-1,2-diméthyl-111-pyrrole-3-carboxamide Example 430:N,N-dibuty1-5-12-(1243-(diméthylamino)prop-1-yn-l-yllphényl}acéty1)- 7--([(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1,2-diméthy1-11-1-pyrrole-3-earboxamide Example 431:6-{44(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-{K3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-Aearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényk Example 432: 6- {4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-(E2- (diméthylarnino)éthylj(méthyl)amino)phényle30 - 176 - Example 433:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y11-7-1[(3R)-3-méthyl-3,4-diliydroisoquirtolin-2(1H)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 3-([2-(diméthylamino)éthyl]aminolphényle Example 434:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyl]-1,5-diméthyl-11-1-pyrral-2- y1}-7-(1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyli-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-12-(diméthylamino)éthoxylphényle 10 Example 435: 6- {4-1(4-hydraxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{1(3R)--3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3[2-(diméthylamino)éthyllphényle Example 436:6-(4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthyl-lH-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-[(diméthylaniino)méthyllphényle 15 20 Example 437:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy114,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-13-(diméthylamino)prop-1-yn-1- yllphényle Example 438: N-(4-hydroxyphény1)-Na ,2-triméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(M)-yll carbonyl) -2- {[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl] a cétyl) - 1,2,3,4-tétrahyd roisoq uin olin-6-y1)-111-pyrrole-3-earboxamide 25 30 -177- Example 439:5-(2-[(31[2-(diméthylarnino)éthyl](méthyl)aminolphényl)acéty11-7- (R3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyl)-1,2,3,4- tétraltydroisoquipolin-6-y1)-N-(4-hydroxypliényl)-N,1, 2-triméthyl-lll-pyrrole-3- earboxamide Example 440; 5-(2.-[(3-{(2-(diméthylamina)éthyl]amino}phényl)aeétyli-7-{1(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-lH-pyrrole-3-earboxamide Example 441:542-({3-12-(diméthylamina)éthoxy]phényl}acéty1)-7-{1(3R)-3-méthyl3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 442:5-[2-({342-(diméthylamino)éthyllphénynacéty1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydraisoquinoliun-2(1H)-yl]earbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-(4- hydroxyphényl)-N,1,2-triméthyl-11-1-pyrrole-3-carboxamide Example 443:5-[2-({34(diméthylamino)méthyllphényl)acétyl)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dillydroisoquinolin-2(1H)-yllearborty1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y1FN-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-111-pyrrole-3-carboxamide Example 444: 542-({3-13-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yl]phényl}acéty1)-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisaquinolin-2(1H)-yl]carbonyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- ylj-N-(4-hydroxyphényl)-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide 10 15 20 25 30 - 178 - Example 445: 6- {1,5-dim éthy1-4-1m éthyl(phénypearbamoyll -1H-pyrrol-2-y11-7- [(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihydroisoquin olin-2(1H)-yl] earb ony11-3,4-dihydroiso uino line-2 (111)- carboxylate de 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényle Example 446: 6- (1,5-d MI éthy1-4-[méthyl(phényl)earb am oyl] -1H-pyrrol-2-y1} -7- { [(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihyd roisoq u in olin-2 (111)-yl] carbonyll -3,4-d ihyd rois oquin oli ne-2(111)- carb oxylate de 3-1[2- (dim éthylamino)éthyl](méthyl)amino} phényle 10 Example 447: 6-11,5-ditnéthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] ea rbonyl}-3,4-dihydroisoquinol in e-2 (1H)- earboxylate de 3-{12-(dim éthylamino)éthyli ami») phényle Example 448: 6-{1,5-diméthy1-4- [m éthyl(phénypea rb am oyl] -1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)- 3 -méthy1-3,4-d ihydroisoquirmlin-2 (1H)-yl] earbo ny1)-3,4-dihyd rois° quinolin e-2(1 carboxylate de 3-12-(diméthylamino)éthoxylphényle 15 20 Example 449: 6-(1,5-diméthyl-4- iméthyl(phényl)earbamoy1F1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3R)- 3-méthy1-3,4-dihyd rois og uinolin-2(11-1)-yll ea rb onyI}-3,4-dihydroisoquin oline-2 (111)- earboxylate de 3[2-(diméthylamino)éthyliphényle Example 450: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-([(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll earbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)- earb oxylate de 3-[(d iméthylamin o)m éthyl] phényle 25 30 - 179 - Example 451:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-3, 4-dillydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 3[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yliphényle Example 452:N,1,2-triméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinalin-2(1H)- yllearbony1)-2-{[3-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl]acétyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 453:5-(2-[(3-([2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)amino)phényl)acéty11-7- {1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquitiolin-6-y1)-N,1, 2-triméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide 10 15 Example 454: 5-(2-[(3- {12-(diméthyla mi no)éthyli a mino) ph ényl)acéty11-7- { f (3R)-3- méthyl-3,4-d ihyd rois o quin olin-2(1H)-yl] carbony1}-1,2,3,4-tétrahy d rois o quinolin-6- y1)-N,1,2-triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 455: 5424{342-(th:ru éthylamino)éthoxylphényl} a cétyI)-7- {1(3R)-3 -méthyl- 3,4-dihyd rois oquinolin-2(1H)-yl] earbony1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yll-N,1,2- triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide 20 25 Example 456:542-({342-(diméthylamino)éthyl]phényliacéty1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydrolsoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-yli-N,1,2- triméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide 30 - 180 Example 457:5-12-({3-1(diméthylamino)méthyllphényl)acéty1)-7-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolio-6-ylj-N,1,2- triméthyl-N-phény1-111-p3,Trole-3-earboxamide Example 458:542-({3-P-(diméthylamino)prop-1-yo-1-yliphényljacétyl)-7-11(3R)-3- éthy1-3,4-dihydroiso quinolin-2(1H)-yll earbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6- yll-N,1,2-triméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 459:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-([(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-3,4-dihydroisoquinoline-2 (111)- earboxylate de 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényk 10 15 Example 460:6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dibydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl)-3,4-dibydroisoquinoline-2 (1H)- carboxylate de 3-{12-(diméthylamino)éthylliméthyl)amino}phényle Example 461:6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-([(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquiaolin-2(1H)-yljearbonyli-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H)- earboxylate de 3-([2-(diméthylamino)éthyl]amino}phényle 20 25 Example 462:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-dimétby1-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yll earbony1)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 3[2-(dirnéthylarnino)éthoxylphényle 30 - 181 - Example 463: 6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl4H-pyrrol-2-y11-7- {[(3R)-3- méthyl-3,4-dihyd roiso go inolin-2(1H)-yll ca rb ony1}-3,4-dihydroisoqu Mollo e-2(111)- carboxylate de 3-[2-(diméthylamino)éthyl]phényle Example 464: 6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-dimétliy1-1H-pyrrol-2-y11-7-(1(312,)-3- méthy1-3,4-dihyd rois oquinolin-2(111)-yl] carbonyl} -3,4-dihyd roisoq uirtolin e-2(1H)- carboxylate de 3-[(diméthylamino)méthyl]phényle Example 465:6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y1]-7-{1(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H)- carboxylate de 3[3-(ditnéthylamino)prop-1-yo-1-yllphényle Example 466:N,N-dibuty1-1,2-ditnéthy1-5-(7-1[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yl]carbony1}-2-{[3-(4-méthylpipérazill-1-yl)phényllacéty1}-1,2,3,4- tétrabydroisoquinolin-6-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 467:N,N-dibuty1-5-(2-[(3-1[2- (diméthylamino)éthyli(Méthy1)aminolphény1)acétyli-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-ylIcarbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1) -1,2- diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 468:NeN-dibuty1-5-(21(3-([2-(diméthylamino)éthyliaminolphényl)acéty11-7- {1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquino1M-2(111)-yl]carbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1,2-diméthyl-111-pyrrole-3-carboxamide30 - 182 - Example 469:N,N-dibuty1-542-({342-(diméthylamino)éthoxy]phényl}acéty1)-7-{1(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y1J-1,2-diméthyl-111-pyrrole-3-earboxamide Example 470:N,N-dibuty1-5-12-({3-12-(diméthylamina)éthyljphényl)acéty1)-7-{1(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- yl] -1,2-dim éthy1-1H-pyrrole-3-earb axa-raid e Example 471: N,N-dibutyl.-5-12-(13- [(d im éthylamin o)méthyl] phényl} a cétyI)-7- [(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihydrois oquinolin-2 (1H)-yl] ca rbony1}-1,2,3,4-tétrahydrolso qu inolin-6- yl]-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 472:N,N-dibuty1-5-[2-((3-[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yl]phényl}aatyl)- 7-1[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinalin-2(1H)-yljearbonyl}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1]-1,2-diméthy1-111-pyrrole-3-earboxamide Example 473:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-7-11(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3, 4dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényle Example 474:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- A-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-{12- (diméthylamino)éthyli(méthyl)aminolphényle30 -183- Example 475:6-(4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-ditnéthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-(PR)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-{12-(dimétbylamino)éthyllaminolphényle Example 476:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-ditnéthyl-1H-pyrrol-2- y11-7-(1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4I2-(diméthylamino)étboxyiphényle 10 Example 477:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dibydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(114)-earboxylate de 4[2-(diméthylamino)éthyllpbényle Example 478:6-0-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolio-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-[(diméthylamino)méthyl]phényle 15 20 Example 479:6-(4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-7-(R3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-13-(dixnéthylamino)prop-1-yn-1yllphényle Example 480: N-(4-hydroxyphényl)-N,1,2-triméthy1-5-(7- { [(3R)-3 -m éthy1-3,4- dihyd ro is oq uin olin-2 (1H)-yll carb onyll -2-1 [4-(4-méthylpipérazin-ll -yl)phényl] acétyI}- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamid e 25 30 - 184 - Example 481:5-(2-[(4-1[2-(diniéthylamino)éthyl](méthyl)amino}phényl)acétyl]-7- {[(3R)-3-m éthy1-3 ,4-dihyd roi soquinolin-2(1H)-yll ea rbony11-1,2,3,4 té tra hydroienquinolin-6-y1)-N-(4-hyd roxyphényI)-N,1,2-tri m éthy1-1H-pyrrole-3- earboxamide Example 482:5-(2-[(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]aminolphényl)acéty1]-7-{1(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinalin-2(1H)-ylicarbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- y1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 483:5-12-({4-12-(diméthylamino)éthoxylphényl}acéty1)-7-{[(3R)-3-méthyl3, 4-dihydroisoquinolin-2(11-4-ylearbonyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 484:542-({442-(diméthylamino)éthyljphényl)acéty1)-7-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carhony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-11i-pyrrole-3-carboxamide Example 485:542-({4-Rdiméthylamino)méthyllphényl)acéty1)-7-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 486:5-12-({4-[3-(diméthylamino)prop-1-yn-l-yllphényljacéty1)-7-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6- ylj-N-(4-hydroxyphényI)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-carboxatnide 10 15 20 25 30 - 185 Example 487:6- {1,5-di m éthy1-4-1méthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7- { [(3R)- 3 -méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)-yll carbony1}-3,4-dihyd rois oquinoline-2(1H)- earboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pbényle Example 488: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy11-11-/-pyrrol-2-y11-7-([(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate de 4-112-(ditnéthylamino)éthyli(méthyl)amino}phényle 10 Example 489: 6-11,5-dintéthy1-4-[m éthyl(phényl)e arba m oy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{ [(3R)- 3-m éthy1-3,4-d ibyd roiso quinolin-2(1H)-yll ea rbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H)- carboxylate de 4-([2-(diméthylaniino)éthyljamino}phényle Example 490: 6- {1,5-diméthy1-4-Eméthyl(phényl)earbamoy1F1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yljearbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1//)- earboxylate de 4[2-(diméthylamino)éthoxylphényle 15 20 Example 491: 6- (1,5-di méthyl-4- Lm éthyl(pliényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7-{1(3R)- 3-méthy1-3,4-d ihydroisoqu inolin-2(111)-yli earbonyl}-3,4-d ihyd rois oquin ol in e-2 (1H)- carboxylate de 4[2-(diméthylamino)éthyliphényle Example 492:641,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypearbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 4-[(dimétbylamino)méthyl]phényle 25 30 - 186 - Example 493:6-(1,5-diméthyl-4-[méthyl(phénypearbamoyl]-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)- 3- méthy1-3 ,4-dihyd roiso qii in olin-2(11/)-yll earbonylj-3,4-d i hydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 4[3-(diméthylamino)prop-1-yn-l-yliphényle Example 494:N,1,2-triméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11i)- yl]earbony1}-2-{14-(4-méthylpipérazin-t-y1)phényllacéty1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-phényl-IH-pyrrole-3-carboxamide 10 Example 495:5-(2-[(4-(12-(diméthylamino)éthyll(méthyl)aminolphényl)acéty1]-7- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N,1, 2-triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 496:5-(2-[(4-{12-(diméthylamino)éthyllamino)phényl)acétyli-7-{[(3R)-3- m éthy1-3,4-dihyd rois o quinolin-2 (1H)-yll earbony11-1,2,3,4-tétrahyd rois oquinolin-6- y1)-N,1,2-triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide 15 20 Example 497: 5- [2 -( {4-12 -(d iméthylamino)éthoxyl phényll acéty1)-7-1[(3R)-3-m éthyl- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-yli-N,1,2- triméthyl-N-ph ény1-1H-pyrrole-3-e arboxam ide Example 498:5-p-({4-p-(diméthylamino)éthyllphényllacéty1)-7-{1(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1.11)-yljearbony1}-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y1]-N,1,2- triméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide 25 30 - 187 - Example 499:542-(14-[(diméthylamino)méthyl]phényl)acétyl)-7-11(3R)-3-méthyl-3,4- dihydrolsoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N,1,2- triméthyl-N-phényl-111-pyrrole-3-carboxamide Example 500: 5-12-(14-13-(diméthylamino)prop-tyn-1-yll phényl} a céty1)-7- {1(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-y11 earbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6- y11-N,1,2-triméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 Example 501:6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7-11(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-/)-yl]carbony1)-3, 4-dihydroisoquinoline-2(11/)- earboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényle Example 502:6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2-yl1-7-11(3R)-3- méthy1-3,4-dihyd roisoquin o lin-2 (11/)-yl]earbony1)-3,4-d ihyd rois oquin oline-2(1I1)- carboxylate de 4-112-(diméthylamino)éthy11(méthyl)amino)phényle 15 20 Example 503: 6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-11-1-pyrrol-2-y11-7-11(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl1-3,4-d ihydrois o gain oline-2(1 H)- carboxylate de 4-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}phényle Example 504: 6-14-(dibutylearbamoyl)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-11(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yll carbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1R)- earboxylate de 4-12-(dim éthylamino)éthoxy1phényle 25 30 - 188 - Example 505:6-14-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-IR-pyrrol-2-y11-7-{1(3R)-3- méthy1-3,4-dillydrolsoquinalin-2(111)-yllearbonyl}-3, 41-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate de 4[2-(diméthylamina)éthyl]phényle Example 506:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7-(PR)-3- çthyl-3,4-d ihyd rois o quin olin-2(11-4-yl] earbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111)- earboxylate de 4-[(diméthylamino)méthyl]phényle 10 Example 507: 614-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-Y11-7-11(3R)-3- m éthy1-3,4-d ihydraiso qu in ol in-2(111)-yl] earb onyI}-3,4-dihyd roisoquinolin e-2(1H)- earboxyla te de 4[3-(diméthylamino)prop-1-yn-l-yllphényle Example 508:N,N-dibuty1-1,2-diméthy1-5-(7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yllearbony1}-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl]acéty1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1H-pyrrale-3-earboxamide 15 20 Example 509:N,N-dibuty1-5-(2-1(4- { [2-(diméthyla mino)éthyl] (m éthyl)a mina} phényl)acéty11-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1) -yllearbony11-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 510:N,N-dibuty1-5-(2-[(4-1[2-(diméthylamino)éthyl]aminolphényl)acéty11-7- tR3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinelin-6-y1)-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 25 30 - 189 Example 511:N,N-dibuty1-512-({442-(diméthylamino)éthoxy]phényl}acéty1)-7-([(31?)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6- yli-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 512:N,N-dibuty1-542-({4-12-(diméthylamireo)éthyliphényllacéty1)-7-([(3R)- 3-méthy1-3,4-d ihydrois o q (1H)-yl] ea rb onyl) -1,2,3,4-tétrahyd rois oq u inolin-6- y1]-1,2-di méthyl-lii-py rrole-3-earboxamide Example 513:N,N-dibuty1-542-({4-Rdiméthylamino)méthyliphényllacéty1)-7-1[(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2 (111)-yl] earborty1}-1,2,3,4-tétrahydroisoq pin olin-6- y11-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 15 Example 514:N,N-dibuty1-542-({4-P-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yllphényl}acéty1)- 7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbony1}-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 515:Phosphate de 44({1,2-diméthy1-547-{[(3S)-3-(rnorpholin-4-ylméthyl)- 3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}-2-(phénoxyearbony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrol-3-y1}carbonyl)(méthyl)aminolphényle 20 25 Example 516:Phosphate de 4-[(11,2-dhnéthyl-547-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)- 3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}-2-(phénylacéty»-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrol-3-ylIearbonyl)(méthyl)amino]phényle 30 - 190 - Example 517:Phosphate de 4-[méthyl({3-17-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- diltydroisoquinolio-2(1H)-yllearbony4-2-(phénoxyearbony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-1-y1}earbonyl) aminolphéayle Example 518:Phosphate de 4-[méthyl({347-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbony1}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-1-y1} earbonyparninolphényle 10 Example 519:Phosphate de 4-[({1,2-diméthy1-547-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yl]learbonyl}-2-(phénoxycarbonyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-1H-pyrrol-3-ylicarbonyl)(méthyPaminoiphényle Example 520:Phosphate de 4-I({1,2-diméthyl-5-17-(OR)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-6-y11-111-pyrrol-3-y1)earbonyl)(méthypamino]phényle 15 20 Example 521:Phosphate de 4-Eméthyl({3-17-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin2(11/)-yllcarbonyl} -2-(phénoxyearbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-1-yll carb onyl)amino] phényle 25 Example 522:Phosphate de 4-Iméthyl({347-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin2(11/)-yllearbony1) -2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-1-yllearbonyl)aminolphényle 30 - 191 - Example 523:6-(1-éthy1-4-[(4-hydroxyphény»(méthyl)earbamoy11-5-méthy1-1/1- pyrrol-2-y1}-74[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) - yllearbonyll-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 524:641-(2-hydroxyéthyl)-4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-5- méthy1-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin2(111)-yllearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(111) -carboxylate de phényle 10 Example 525: 6- {4-1(4-hyd roxyphény»(méthyl)earbam -1-(2-méthoxyéthyl)-5- méthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-1[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthy»-3, 4-dihydroisoquinolin2(1H)-yl] earbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1R)-earboxylate de phényle Example 526:6-{44(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-5-méthy14-(2,2,2- trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) -earboxylate de phényle 15 20 Example 527:6-{1-éthy1-5-méthy1-4-[méthyl(phénypearbamoyl]-11/-pyrrol-2-y1}-7- {j(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1M-earboxylate de phényle Example 528:6-{1-(2-hydroxyéthyl)-5-méthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1] -1Hpyrrol-2-y1}-7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- yllearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de phényle 25 30 - 192 - Example 529:6-{1-(2-méthoxyéthyl)-5-méthyl-4-[méthyl(phényl)earbamoy1] -1Hpyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- yljearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 530:6-(5-méthy1-4-[méthy1(phény1)earbamoy1]-1-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1Hpyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1 1/)- yllearbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 10 Example 531:6-14-(dibutylearbamoy1)-1-éthy1-5-méthyl-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de phényle Example 532:644-(dibutylearbamoy1)-1-(2-hydroxyéthyl)-5-méthyl-1H-pyrrol-2-y11- 7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbony1)-3,4 dihydroisoquinoline-2(1h)-carboxylate de phényle 15 20 Example 533:6-(4-(dibutylearbamoy1)-1-(2-méthoxyéthyl)-5-méthyl-11/-pyrrol-2-y1]- 7-{K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljcarbony1} -3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle Example 534: 644-(dibutylearbamoy1)-5-méthy1-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2- y11-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1.H) -yllcarbonyl}-3,4 dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 25 30 - 193 - Example 535:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- yl) -7- { R3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-d ihyd rois o q olin-2(1H)-yll earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-1)-carboxylate de 2-méthylphényle Example 536: 6- (4-[(4-1yd roxyphényl)(m éthyl)ea rb a m oyl] -1,5-dim éthy1-1H-pyrrol-2- yl) -7- { (3S)-3-(morph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd ro is o q uin olin-2 (11-/)-yl] carbony1}-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-méthylphényle IO Example 537: 6-{4- [(4-hydroxyph ényl)(m éthyl)carba m oyl] -1,5-d im éthy1-1H-pyrro l-2 - y1}-7- { [(3S)-3-(mo rpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd rois oquinolin-2 (1H)-yl] earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 4-méthylphényle 15 Example 538: 6- (4-1(4-hyd roxy ph ényl)(m éthypea rbamoyl] -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- { [(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-d ihydrois oq u inolin-2(11/)-yl] earbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-ehlorophényle 20 Example 539:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-/)-yl] earbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 3-chlorophényle 25 Example 540: 6- {4- [(4-hydroxyphényl)(méthyl)ea rbamoy1}-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- yI}-7- { [(35)-3-(m o rpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihyd roi soqu in ol in-2(11/)-yl] earbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(11i)-carboxylate de 4-chlorophényle 30 Example 541:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyll-1,5-diméthyl-11/-pyrrol-2- y1}-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-201/) -ylicarbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-hydroxyphénylt - 194 - Example 542:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthy1-11/-pyrrol-2- yl)-7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinohne-2(1I-1)-earboxylate de 3-hydroxyphényle Example 543:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yllearbony11-3,4- 1+9 dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 4-hydroxyphényle Example 544:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisocittinolin-2(1R) -ylicarbonyl}-3,4- 15 dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 2-méthoxyphényle Example 545:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-1,5-dirnéthyl-111-pyrrol-2- y1)-7-W3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yljearbonyll-3,4- 20 dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 3-méthoxyphényle Example 546: 6- {4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- y11-7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbony1}-3,4- 25 dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-méthoxyphényle Example 547:644-1(4-hydroxyphértyl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyll-3,4- 30 dihydritisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-(méthylamino)phényle - 195 - Example 548: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- yI}-7- ([(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yll carbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 3-(méthylamino)phényle Example 549: 6-{4-[(4-Iwd roxyphényl)(m éthyl)carba moy II -1,5-diméthy1-1H-py r rol-2- yI)-7- ([(3S)-3-(m orph olin-4-ylméthyl)-3,4-d ihyd rois oquinolin-2 (1 H)-ylicarb onyI)-3,4- dihydroisoquinoline-2(117)-earboxylate de 4-(méthylainino)phényle 10 Example 550: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-7-{ [(3S)-3-(morpho m éthyl)-3,4-dihyd rois oquinolin-2(11/)-yl] earbonyl} -3,4- dihy droisoquinoline-2(1R)-earboxylate de 2-(diméthylamino)phényle Example 551: 6- {4-1(4-hyd roxyphényl)(méthyl)earb am oyl] -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- yl} -7-([(3S)-3-(nto rpholi n-4-ylm éthyl)-3,4-dihydrois o quinolin-2(1H)-yl] earb ony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 3-(diméthylamino)phényle 15 20 Example 552:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1F1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1)-7-11(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-(diméthylamino)phényle Example 553:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- A-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 2-(acétylamino)phényle 25 30 - 196 Example 554: 6- {4- [(4-hy droxyphényl)(méthyl)carbam éthy1-1H-pyrrol-2- -7- ( [(3S)-3-(morpholio-4-yhu éthyl)-3,4-dihyd roisoquinolin-2(111)-yll ea rb onyl) -3,4- dihydrois oquinol ne-2(1H)-carb oxylate de 3-(acétylamino)phényle Example 555: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-{ [(3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihy droisoquinolin-2 (1H)-yll earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-(acétylamino)phényle 10 Example 556: 6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthyl-lH-pyrrol-2- yI}-7- [(3S)-3-(mo rpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrois oq uin olin-2 (1H)-yl] earbonyl}-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-(trifluorométhyl)phényle Example 557: 6- {44(4-hydroxyphényl)(méthypcarbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y11-7-{K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-(trifluorométhyl)phényle 15 20 Example 558:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7- [(3S)-3-(m orpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earb any') -3,4- dihydroisoquinoline-2(11-1)-earboxylate de 4-(trifluorométhyl)phényle Example 559: 6- {4-I(4-hydroxyph ény I)(méthyl)ea rbam oyl] -1,5-dim éthyl-1H-pyrrol-2- yl)-7- (R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yll earb onyl) -3,4- dihydro isoquinoline-2(1. H)-carboxylate de 2-cyanophényle 25 39 - 197 - Example 560: 6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyPearbamoy11-1,5-diméthyl-lH-pyrrol-2- yl) -7-{ [(35)-3-(morpholin-4-y1 un éthyl)-3,4-d ihyd roisocittinolin-2(1/1)-yl] ea rbonyl} -3,4- d ihydroisog uinolin e-2(11!)-ca rboxylate de 3-eyanophényle Example 561:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbarnoylj-1,5-diméthyl-11/-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl] earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-cyanophényle 10 Example 562: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-1,5-diméthyl-lH-pyrrol-2- y1}-7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yljearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-éthynylphényle Example 563:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy4-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 3-éthynylphényle 15 20 Example 564: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyl)-3,4- dihydrolsoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-éthynylphényle Example 565:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-1[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-4-earboxylate de 2,3-dichlorophényle 25 30 - 198 - Example 566: 6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy1]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-741(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd roisoquinolin-2(1H)-yli carhonyll -3,4 - d ihydroisoquinol ine-2(1H)-carboxyla te de naphtalén-1-yle Example 567:6-(4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-11Ipyrrol-2- y1}-7-11(3S)-3-(morpholin-4-yltnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -yllcarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indol-7-yle 10 Example 568: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-dirnéthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-{ R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3, 4- dihydrolsoquinoline-2(111)-earboxylate de 1-méthy1-1H-indo1-7-yle Example 569: 6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1}-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- yl) -7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihyd rois o quin olin-2(11/)-yl] e arb ony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 1H-indo1-4-yle 15 20 Example 570 : 6-14-1(4-hydroxyph ény1)(méthyl)earb am oyl] -1,5-d iméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-{1(3S)-3-(morpholin-4-yirnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 1-nriéthy1-1H-indo1-4-yle Example 571:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoylj-1,5-diméthyl-IH-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yle 25 30 - 199 - Example 572: 6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-(R3S)-3-(morph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11i)-yl] carbony11-3,4- dillydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yle Example 573:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoylj-1,5-dimethyl-111-pyrrol-2- y1}-7-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1M-earboxylate de 3,4-diehlorophényle Example 574: 6- {44(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyll -1,5-d im éthy1-1H-pyrrol-2- yl}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yllcarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de naphtalén-2-yle 10 15 Example 575: 644- [(4-hydroxyph ényl)(méthyl)carbamoyll -1,5-d iméthy1-1H-py rrol-2- y1}-7- R3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydrois oq uinolin-2 (11-1)-yll earb ony11-3,4- d ihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indol-6-yle Example 576: 6- {4-[(4-hydroxy ph ényl)(m éthyl) ea rb am oyll -1,5-diméthy1-1H-py rrol-2 y11-7-{[(3S)-3-(m orpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrois oquinolin-2(111)-yll earb ony1)-3,4- dibydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 1-méthyl-1H-indol-6-yle 20 25 Example 577:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y11-7-{[(35)-3-(mo rpholin-el-yhnéthyl)-3,4-dihydrois oquinolin-2(1H)-y I] earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indo1-5-yle 30 - 200 - Example 578: 6- (4-1(4-hydroxyp hényl)(méthyl)ea rb a m oy11-1,5-dim éthy1-1H-pyrrol-2- y1}-74 I(3S)-3-(marpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1} -3,4- dihydroisoquinoline-2(1R)-carboxylate de 1-méthy1-1H-indo1-5-yle Example 579:6-(4-1(4-hydroxyphinyl)(métliy1)earbamoy11-1,5-dimétbyl-11-/-pyrrol-2- y1}-7-{1435)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -ylicarbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle 10 Example 580: 6-0-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl] -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-11(3S)-3-(m orph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd ro is o quinolin-2(1H)-yl] ca rbony1}-3,4- dihy droisoquin olin e-2(1 H)-earboxylate de 1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yle Example 581:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-pyrrolo 15 20 Example 582:6-{4[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y11-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle Example 583: 6- {4- [(4-hydroxyph ényl)(méthyl)e arb amoy111-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 2-(méthylsulfanyl)phényle 25 30 -201 - Example 584: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyll-1,5-ditnéthyl-1H-pyrrol-2- ylj-7-{[(3S)-3 -(morph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd roisceq olin-2(11/)-yll e a rbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-frearboxylate de 3-(méthylsulfanyl)phényle Example 585: 6-14-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-11/-pyrrol-2- y1)-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -ylicarbonyll-3,4- dihydrolsoquinoline-2(11-4-earboxylate de 4-(méthylsulfanyl)phényle 10 Example 586:6-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy1]-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2- y1}-7-1[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 2-(diméthylearbamoyl)phényle Example 587:6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypearbamoyli-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-(diméthylearbamoyl)phényle 15 20 Example 588:6-14-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthyl-11/-pyrrol-2- y11-7-11(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yflearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-(dintéthylcarbamoyl)phényle Example 589:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-11-/-pyrrol-2-y11-7-{[(15) - 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-méthylphényle 25 30 - 202 - Example 590:6-11,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoy1]-11i-pyrrol-2-y1}-7-0(3S)- 3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yli earbonyl) -3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 3-méthylphényle Example 591:6-(1,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-méthylphényle 10 Example 592:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phény1)carbamoy11-111pyrrol-2-y1}-74[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-chlorophényle Example 593:6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)earbamoy11-111-pyrrol-2-y1}-7-11(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yljearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 3-ehlorophényle 15 20 Example 594:6{1,5-diméthy1-4-Lméthyl(phényl)carbarnoyli-1H-pyrrol-2-y1)-7-1[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 4-chlorophényle Example 595:641,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{R3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 2-hydroxyphényle 25 30 - 203 - Example 596:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{R3S)- 3-(morpholin-4-yhnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)licarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 3-hydroxyphényle Example 597: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-1[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(114-earboxylate de 4-hydroxyphényle 10 Example 598:6-{1,5-diméthy1-4-Iméthy1(phénypearbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-méthoxyphényle Example 599:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-W35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-méthoxyphényle 15 20 Example 600: 6- {1,5-d im éthy1-4- [méthyl(phényl)ea rb am oyl]-1H-py rrol-2-y1}-7- [(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-méthoxyphényle Example 601:6-{1,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-314- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-(méthylamino)phényle 25 30 - 204 - Example 602:6-{1,5-diméthy1-4-Eméthyl(phényl)earhamoy11-1H-pyrrol-2-yU-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-diltydrolsoquittolin-2(1H)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-(méthylamino)phényle Example 603:6-{1,5-dirnéthyl-44méthyl(phényl)carbamoyli-1H-pyrrol-2-y1)-7-41(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylIcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-(méthylamino)phényle 10 Example 604:6-{1,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1.11-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S) - 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-(diméthylamino)phényle Example 605:6-f1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 3-(diméthylamino)phényle 15 20 Example 606:6-{1,5-diméthy1-4-Eméthyl(phényl)earbamoyli-1H-pyrrol-2-y11-7-11(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-(diméthylamino)phényle Example 607:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoyll-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylIcarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 2-(acétylamino)phényle 25 30 - 205 - Example 608: 6-(1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-(acétylamino)phényle Example 609:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-(acétylamino)phényle 10 Example 610:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypearbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 2-(trifluorométhyl)phényle Example 611:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypearbamoy1]-11-1-pyrrol-2-y1}-7-11(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-(trifluorométhyl)phényle 15 20 Example 612:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-11/-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-(trifluorométhyl)phényle Example 613:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1E)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 2-eyanophényle 25 30 - 206 - Example 614:6-{1,5-dimétby1-4-[méthyl(phénypearbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-([(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd ro isoquinolin-2(111)-yll earbony1}-3,4- d ihy d roisoquin oline-2 (11/)-ca rb oxylate de 3-eyanophényle Example 615:641,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1)-7-(1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 4-eyanophényle Example 616:6-{1,5-diméthy1-4-tméthyl(phényl)earbamoylj-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-éthynylphényle 10 15 Example 617:6-(1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-frearboxylate de 3-éthynylphényle Example 618:6-(1,5-diméthy1-4-[méthylfphénypearbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 4-éthynylphényle 20 25 Example 619:6- 1.,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)earbamoylPH-pyrrol-2-y1}-7-1[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 2,3-diehlorophényle 30 - 207 - Example 620: 6-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)earbamoy1F1H-pyrrol-2-34}-7-{[(3S)- 3-(morphohn-4-ylmétityl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1M-yllearbonyll-3,4- datydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de naphtalén-l-yle Example 621:6-11,5-diméthy1-4-[méthybphényljearhamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dibydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indo1-7-yle 10 Example 622:6-{1,5-diméthy1-4-[méthybphényl)carhamoy1]-1H-pyrrol-2-34)-7-([(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 1-méthy1-1H-indo1-7-yle Example 623:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-111-pyrrol-2-y1}-7-1[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indol-4-yle 15 20 Example 624:6-{1,5-diméthy1-4-Eméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-11(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllcarbonyll-3,4- dibydroisoquinoline-2(1H)-carhoxylate de 1-métby1-1H-indo1-4-yle Example 625:6-11,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y11-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony11-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yle 25 - 208 - Example 626:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypearbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dillydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yle Example 627:6-11,5-dimétity1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(W)-carboxylate de 3,4-dichlorophényle 10 Example 628:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de naplitalén-2-yle 15 Example 629:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-yll-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 1H-indol-6-yle 20 Example 630:6-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-{ (3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1B)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 1-méthy1-1H-indol-6-yle 25 Example 631:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 11-/-indo1-5-yle 30 - 209 - Example 632: 6-{1,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1-méthy1-1H-indol-5-yle Example 633:6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dibydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle 10 Example 634:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3s)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle Example 635: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{ [(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihydrois o q ninolin-2(1H)-yl] ca rb ony1}-3,4-dihydroiso qu inolin e-2(111)- earboxylate de 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yle 15 20 Example 636: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3R)- 3-méthy1-3,4-d ihyd rois oquinolin-2(1H)-yl] earbony11-3,4-dihyd rois oquin oline-2(11/)- carboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle Example 637:6-11,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)earbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-(1(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 2-(méthylsulfanyl)phényle 25 30 - 210 - Example 638:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypcarbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{f(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11i)-yljearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-(méthylsulfanyl)phényle Example 639:6-{1,5-diméthy1-4-Iinéthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-(1(3S)- 3-(morpho1in-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 4-(méthylsulfanyl)phényle Example 640: 6-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate de 2-(diméthylcarbamoyl)phényle 10 15 Example 641:6-{1,5-diméthy1-4-tméthyl(phény1)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl]carbonyli-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate de 3-(diméthylcarbamoyl)phényle 20 Example 642: 6-11,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)carbamoyll -1H-pyrrol-2-y1}-7- t[(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(11/)- carboxylate de 4-(diméthylcarbamoyl)phényle 25 Example 643:6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-741(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoq uinoline-2(1H)-carboxylate de 2-méthylphényle 30 -211- Example 644: 6-[4-(dibutylcarbantoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yll earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2{1H)-earboxyla te de 3-méthylphényle Example 645: 644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7-{{(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2{111)-yllearbony11-3,4- dihydrolsoquinoline-2(111)-earboxylate de 4-méthylphényle 10 Example 646:644-(dibutylearbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-chlorophényle Example 647: 6-{1,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)carbamoy11-11/-pyrrol-2-y1)-7-{1(38)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-chlorophényle 15 20 Example 648: 6-{1,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{f(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1.1-i)-yllearbonyl}-3,4- dihydroisoquirmline-2(11/)-carboxylate de 4-chlorophényle Example 649:6-{1,5-diméthy1-4-Liméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 2-hydroxyphényle 25 30 - 212 - Example 650:6-(1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phénypcarbamoyll-1H-pyrrol-2-y11-741(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earhoxylate de 3-hydroxyphényle Example 651:6-11,5-diméthyl-44méthyl(phényl)carbamoyli-lH-pyrrol-2-y1}-7-1[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1.11)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-hydroxyphényle 10 Example 652:6-{1,5-diméthy1-41méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7-{R3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yljearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 2-méthoxyphényle Example 653:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yflearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 3-méthoxyphényle 15 20 Example 654:6-11,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)earbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-(1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-méthoxyphényle Example 655:6-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phénypearbamoy11-1H-pyrrol-2-y11-7-{R3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-(méthylamino)phényle 25 30 - 213 - Example 656:6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-(méthylamino)phényle Example 657:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbantoy1]-11/-pyrrol-2-y1}-7-{1(3S) - 3-(rnorpholin-4-ylméthyl)-3,4-di4c1roisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 4-(méthylamino)phényle 10 Example 658:6-{1,5-diméthyl-4-Eméthyl(phényl)carbamoy1FIH-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-(diméthylamino)phényle Example 659:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-(diméthylamino)phényle 15 20 Example 660:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)carbamoylj-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 4-(diméthylamino)phényle Example 661:6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 2-(acétylamino)phényle 25 30 - 214 - Example 662: 6-{1,5-diméthyl-4-fméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-74[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-3,4- dillydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3-(acétylamino)phényle Example 663:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yljearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1I1)-earboxylate de 4-(acétylamino)phényle Example 664:6-(1,5-dirnéthy1-4-Imétbyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[OS)- 3-(morpbolin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinolbie-2(1H)-earboxylate de 2-(trifluorométhyl)phény1e Example 665:6-{1,5-diméthyl-4-Iméthy1(phénypearbamoy11-1H-pyrrol-2-y1j-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroismpinolin-2(11/)-yl]carbonyll-3,4 dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 3-(trifluorométhyl)phényle Example 666:6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7-f OS> 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 4-(trifluorométhyl)phényle Example 667:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phénypearbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoguinoline-2(111)-earboxylate de 2-cyanophényle30 - 215 - Example 668:6-(1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbantoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(114-earboxylate de 3-eyanophény1e Example 669:6-(1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-(R3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-eyanophényle 10 Example 670:6-(1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11-4-earboxylate de 2-éthynylphényle Example 671: 6-{1,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yliearbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 3-éthynylphényle 15 20 Example 672: 6-{1,5-diméthy1-44méthyl(phénypearbamoylj-1H-pyrrol-2-y11-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-éthynylphényle Example 673:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl)-3,4- clihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 2,3-diehlorophényle 25 30 - 216 - Example 674:6-{1,5-diméthy1-4-Eméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(15)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yljearbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de naphtalén-1-yle Example 675:6-11,5-diméthy1-4-Ernéthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-([(38)- 3-(morpholin-4-ylméthy1)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indol-7-yle 10 Example 676:6-{1,5-diméthy1-4-fméthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 1-méthy1-1H-indo1-7-yle Example 677:6-11,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 1H-indo1-4-yle 15 20 Example 678: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1-méthy1-1H-indo1-4-yle 25 Example 679:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yle 30 -217- Example 680:6-{1,5-diméthy1-4-Iméthy1(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(114-ylicarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1/1)-carboxylate de 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-4-yle Example 681:641,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy]i-lH-pyrrol-2-y1}-7-([(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquirmlin-2(11/)-ylicarbonyli-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 3,4-dichlorophényle 10 Example 682:6-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoylPH-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1.8)-ylIcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de naphtalén-2-yle Example 683:6-11,5-diméthy1-44méthyl(phényl)carbamoyli-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de 1H-indol-6-yle 15 20 Example 684:6-11,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-(1(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de 1-méthy1-1H-indo1-6-yle Example 685:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1H-indol-5-yle 25 30 - 218 - Example 686:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)carbamoyli-1H-pyrrol-2-y1}-7-{f (3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 1-méthyl-1t1-indol-5-yle Example 687:6-{1,5-diméthy1-4-Imithyl(phényl)carbamoylj-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3,5)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-i)-yljcarbonyl)-3,4 dihydroisoquinoline-2(1K)-earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle 10 Example 688:6-{1,5-diméthy1-4-linéthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-11(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-earboxylate de 1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle Example 689:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{1(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbonyl)-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1 H)- earboxylate de 1H-pyrrolo12,3-b]pyridin-4-yle 15 20 Example 690: 641 ,5-diméthy1-4-iméthyl(phényl)earbamoylk1H-pyrrol-2-y1} -7- {1(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yle Example 691:6-{1,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)earbamoylPH-pyrrol-2-y11-7-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxy1ate de 2-(inkthylsulfanyl)phényle 25 30 - 219 Example 692:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoyl]-1H-pyrrol-2-y1}-7-([(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-3,4- clihydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 3-(méthylsulfanyl)phényle Example 693:6-11,5-dintéthyl-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-([(35)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)-yllearbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-earboxylate de 4-(méthylsulfanyl)phényle 10 Example 694: 6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phény1)carbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1)-7-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyll-3, 4-dihydroisoquinoline-2(11/)- carhoxylate de 2-(diméthylearhamoyl)phényle Example 695:6-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)earbamoy11-1H-pyrrol-2-yli-7-{[(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihydroisoq uin olin-2(1H)-ylicarbonyl} -3,4-d ihydroiso quinolin e-2 (1H)- earboxylate de 3-(diméthylearhamoyDphényle 15 20 Example 696: 6- {1,5-diméthy1-4- [méthyl(phényl)ca rbamoy11-1H-pyrrol-2-y1) -7-{ [(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbonyl)-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1 li)- earboxylate de 4-(diméthylearbamoyl)phényle Example 697:7-{[(38)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl]carbonyl}- 6-(4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carhamoyl]-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1)-3, 4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de phényle 25 30 - 220 - Example 698:547-{R3S)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- Acarbony11-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N-(4- hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-11-Lpyrrole-3-earboxamide Example 699:6-{1,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2-y1}-7-{1(3S)- 3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-3,4- dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de phényle 10 Example 700: 5-17- { K3S)-3-(hyd roxym éthyl)-3,4-d ihydroisoquin (1H) - ylicarbony11-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-N,1, 2-triméthyl-Nphény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 701:6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-7-([(3S)-3- (hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yljearbonyll-3, 4-dihydroisoquinoline2(11/)-earboxylate de phényle 15 20 Example 702:N,N-dibuty1-5-[7-{[(3S)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-yllearbony1)-2-(phénylacéty1)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-6-y11-1,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide 25 Example 703:6-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)earbamoyl]-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- y1)-7-1[(3S)-3-(méthoxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl} -3,4- dihydroisoquinoline-2(1/1)-earboxylate de phényle 30 -221 - Example 704:N-(4-hydroxyphény1)-5-17-{[(19)-3-(méthoxyméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1)-2-(phénylacéty1)-1,2,3,4- tétrahydroisaquinolin-6-yli-N,1 ,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-carbaxamide Example 705:6-{1,5-diméthy1-4-iméthyl(phénypearbamoy11-1H-pyrrol-2-y1}-7-1[(3S)- 3-(méthoxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de phényle 10 Example 706:547-W3S)-3-(méthoxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- ylicarbonyl}-2-(phénylacétyl)-1,2,3,4-tétrahydroiscequinolin-6-y11-N,1, 2-triméthyl-Nphényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 707:6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-7-(1(3S)-3- (méthoxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] ca rbonyl) -3,4-dihydroiso uinoline2(1H)-carboxylate de phényle 15 20 Example 708:N,N-dibutyl-547-1[(3S)-3-(méthoxyméthyl)-3,4-dihydroisaquinolin- 2 (1H)-yl] carbonyI)-2-(ph énylacéty1)-1,2,3,4-tétrahy drois oquin olin-6-y1J-1,2-dim éthyl1H-pyrrole-3-carbaxamide Example 709:Acide 3-({16-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthyl1H-pyrrol-2-yl} -7-(1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(1H)- yllearbony1}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbonyl}oxy)benzoïque 25 30 - 222 - Example 710:Acide 3-{2-16-{4-1(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoylj-1, 5-diméthyl111-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3-(inorpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylicarbonyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-y1]-2-oxoéthyl}benzaïque Example 711:Acide 3-({16-{1,5-diméthyl-4-[mallyl(phényl)carbamoyl]-Ili-pyrrol-2- y1}-7-{f(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbony1}-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yljcarbonyl}oxy)benzoïque 10 Example 712:Acide 3-(2-16-(1,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3 -(m o rph olin-4-ylm éthyl)-3,4-dihyd roiso u in olin-2(1H)-yl] carb onyI}-3,4 d ihydroisoqu in olin-2(1 H)-yl] -2-oxoéthyl) benzoïque Example 713: Acide 3-[(16-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylIcarbonyl) -3,4- dihydroisoquinolin-2(11i)-yl)carbonyl)oxylbenzoïque 15 20 Example 714:Acide 3-(2-1644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-dirnéthy1-1H-pyrrol-2-yll-7- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yljearbony1} -3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-y1}-2-oxoéthyl)benzoïque Example 715: Acide 3-({16-{44(4-hydroxyphényl)(m éthyl)carbam oy1]-1,5-diméthyl1H-py rrol-2-y1) -7- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllcarbonyl}-3,4- dillydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl)oxy)benzaque 25 30 - 223 - Example 716: Acide 3-(246-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-1,5-diméthyl1H-pyrrol-2-y1} -7-{[(3R)-3-métliy1-3,4-dihydroismpiinolin-2(111)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-y11-2-oxoéthyllbenzoïque Example 717:Acide 3-(([6-(1,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)earbamoy1]-1H-pyrrol-2- y1)-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonylloxy)benzoïque 10 Example 718: Acide 3-{246-(1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-y11-2-oxoéthylibenzaque Example 719:Acide 34({6-14-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7- 1[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-/)-ylicarborty1}-3, 4-dihydroisoquinolin2(11/)-ylicarbonyl)oxy]benzorque 15 20 Example 720:Acide 3-(2-1644-(dibuty1carbamoy1)-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-y1]-7- {R3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbony1}-3, 4-dihydroisoquinolin2(1//)-y1)-2-oxoéthyl)benzeque Example 721:Acide 4-(116-14-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyli-1,5-diméthyl1H-pyrrol-2-y1} -7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylicarbony1)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonylloxy)benzoïque 25 30 - 224 - Example 722:Acide 4-{246-{44(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoylj-1,5-diméthylIH-pyrrol-2-371) -7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylIcarbonyll-3,4-dillydroisoquinolin-2(11/)-y11-2-oxoéthyl)benzoïque Example 723:Acide 4-({[6-{1,5-diméthy1-41méthyl(pbényl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3-(inorpholin-4-ylrnétbyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbony11-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl)carbonyl)oxy)benzoïque 10 Example 724:Acide 4- (2- [6-11,5-diméthy1-4-1méthyl(phényl)carbamoyli-lH-pyrrol-2- yl) -7-{ R3S)-3-(mo rpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd roisoq u in olin-2(111)-yl] carbony11-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yI]-2-oxoétbyl)benzoïque Example 725:Acide 4-[({6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7- {[(3S)-3-(m orpholin-4-ylméthyl)-3,4-d ihydrois oquinolin-2(1H)-yl] carbonyI)-3,4- dihy droisoq u in olin-2 (1H)-y1) carbonyl)oxy] benzoïque 15 20 Example 726:Acide 4-(2-16-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-11/-pyrrol-2-y1]-7- 1[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl} -3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yl)-2-oxoéthyl)benzoïque Example 727:Acide 4-({[6-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthypcarbamoy1}-1,5-diméthyl1H-pyrrol-2-y1} -7-{1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbony1)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonylloxy)benzoïque 25 30 - 225 - Example 728:Acide 4-(2-[6-{4-1(4-1hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1, 5-diméthyllti-pyrrol-2-y11-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yl]carbonyir-3,4- dihydroisoquinolia-2(11-1)-y11-2-oxoéthylibenzoïque Example 729: Acide 4-(-([6.-{1,5-diméthy1-44méthyl(plikényl)carbamoy1J-1H-pyrrol-2- y1}-7-(R3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonylioxy)benzoïque 10 Example 730:Acide 4-{2-16-{1,5-diméthy1-4-[méthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2- y1}-7-([(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbonyn-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-3/1-2-oxoéthyl)benzoïque Example 731:Acide 44({644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y11-7- [(3R)-3-méthy1-3,4-dihyd roisoq u in olin-2 (111)-yll carb onyll -3,4-dihydroisoquinolin2(1H)-ylicarbonyl)oxylbenzaque 15 20 Example 732:Acide 4-(2-{644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y/I-7- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquitiolin-2(18)-yllcarbenyl)-3, 4-dihydroisoquinolin2(1H)-y1}-2-oxoéthyl)benzoïque Example 733:Acide 3-({16-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1, 5-diméthyl111-pyrrol-2-y1)-7- { [(3S)-34(4-m éthylpipérazin-1 -yl)méthyl] -3,4-dihydroisoquin o lin-2 (111)-yl] c arbony11-3,4-d ihydroiso quin olin-2 (1 H)-yl] carbonyl) oxy)benzoïq ne 25 30 - 226 - Example 734: Acide 3-{2-1644-[(4-hydroxyphériy1)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1- 1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3-](4-méthylpipérazin-tyl)méthyll -3,4- dihyd roisoquin olin2(1H)-3,11carbony11-3,4-d ihydroiso quia olin-2(114-y1]-2-oxceethyll benzoïque Example 735:Acide 3-(([6-{1,5-diméthyl-4-[métilyl(phényl)carbamoy1]-11-/-pyrrol-2- y1}-7-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-tyl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- yl]carbony11-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}oxy)benzoïque 10 Example 736:Acide 3-1246-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2- y1}-7-(1(3S)-34(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)- yilcarbony1}-3,4-dillydroisoquinolin-2(1H)-y11-2-oxoéthylibenzaque Example 737:Acide 3-1({6-[4-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-7- 1[(35)-3-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -yll carb onyI}- 3,4-dihydrois o quinolin-2(11/)-y1} ca rb onyl)oxy] b enzoki ue 15 20 Example 738:Acide 3-(2-{644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-11/-pyrrol-2-yli-7- {[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1.-y1)méthyl] -3,4-dihy droiso uinolin-2(11/)-yll carbany1}- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1}-2-oxoéthyl)benzoïque 25 Example 739:Acide 4-(1[6-{4-[(4-hydroxypliényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1- 1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3-1(4-méthylpipérazin-l-Améthyll-3, 4-dihydroisoquinolin2(111)-yficarbonyl)-3,4-dillydroisoquinolin-2(11/) -ylIcarbmaylioxy)beitzoïque 30 - 227 - Example 740; Acide 4-(2-16-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1, 5-diméthyl-11/-pyrrol-2-y1)-74[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarborly1}-3,4-dihydroisoquirmlin-2(1R) -y11-2-oxoéthyllbenzoïque Example 741:Acide 4-({[6-{1,5-diméthyl-4-[méthyl(phényl)carbamoy1]-1H-pyrrol-2- y11-7-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1R)- ylicarbopy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-ylicarbonylloxy)benzoïque IO Example 742:Acide 4-{2-16-{1,5-diméthy1-4-Iméthyl(phényl)carbamoy11-1H-pyrrol-2- y1}-74[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)- ylicarbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-y11-2-oxoéthylibenzoïque Example 743:Acide 4[({644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1]-7- {[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/) -ylIcarbany1}- 3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-y1)carbonyl)oxylbenzoïque 15 20 Example 744:Acide 4-(2-{644-(dibutylcarbamoy1)-1,5-diméthyl-lli-pyrrol-2-y11-7- {[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -ylicarbonyl}- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1}-2-oxoéthyl)benzaque Example 745:5-(2-acéty1-7-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (111)-yl]carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-(4-hydroxyphény1) -1,2- diméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide 25 30 - 228 - Example 746: 5-(2-acétyl-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yll ea rbonyI}-1,2,3,4-tétra hyd rois() quinolia-6-yI)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-diméthylN-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 747:N-(4-11ydroxyphény1)-1,2-diméthyl-5-(2-méthyl-7-([(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1) -N-phényl1H-pyrrole-3-carboxarnide Example 748:5-(2-acéty1-7-{R3S)-3-(morpholin-el-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (11/)-yllearbonyll-1,2,3,446trahydroisoquinolin-6-yl)-N-(4-hydroxyphényl) -1,2- diméthyl-N-(1-métbyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide 10 15 Example 749: 5-(2-acéty1-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] e a rb ony11-1,2,3,4-tétrahyd rois oquinolin-6-y1)-N-(4-hyd raxyphény1)-1,2-diméthylN-(1-m éthy1-1H-py rrol o [2,3-b]pyrid in-5-yI)-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 750:N-(4-hydroxypliény1)-1,2-diméthyl-5-(2-méthyl-7-11(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1) -N-(1- méthyl-1H-pyrrolo12,3-blpyritlin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide 20 25 Example 751:5-(2-acéty1-7-(K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yllearbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-(41-hydroxyphényl) -1,2- diméthyl-N-(pyridin-ey1)-1H-pyrrole-3-earbaxamide 30 - 229 - Example 752:5-(2-acétyl-7-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- ylicarbony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthylN-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 753:N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(2-méthyl-7-(R3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1(/)-yl]carbony1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1) -N(pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide 10 Example 754: 5-(2-acéty1-7- W3S)-3-(morpholin-4-ylnriéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/)-yl] carborty11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1,2-diméthyl-N, /V-diphényl1H-pyrrole-3-earboxa mile Example 755: 5-(2-acéty1-7- [(3R)-3-méthy1-3,4-dihydrois oquin olin-2 (114- earbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1,2-diméthyl-N, N-diphény1-111- pyrrole-3-carboxamide 15 20 Example 756:1,2-diméthy1-5-(2-méthy1-7-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yl] earbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N,N-diphény1-1H-pyrrole-3- earboxamide Example 757: 5-(2-acéty1-7-{[(34e-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yll earbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-N-ph ény1-1H-pyrrole-3-earboxamide 25 30 - 230 - Example 758: 5-(2-acéty1-7-11(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1/1)- yl] earbonyl) -1,2,3,4-tétra hyd rois o quinolin-6-y1)-1,2-d éthyl-N-(1-m éthy1-1Hpy rrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-N-phény1-11/-pyrro le-3-ca rboxamide Example 759:1,2-diméthy1-5-(2-méthy1-7-11(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoliri2 (111)-yl] carbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-N-(1-méthyl-11/-pyrrolo [2,3- b]pyridin-5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 760:5-(2-acéty1-7-11(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)-ylIcarbonyll-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-y1)-1, 2-diméthyl-N-phényl-N-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Example 761:5-(2-acéty1-7-(1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydraisoquinolin-2(1M- yllearbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisaquinolin-6-y1)-1,2-diméthyl-N-phényl-N- (pyridin-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Example 762: 1,2-diméthy1-5-(2-méthyl-7-{ [(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-ylicarbony1}-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6-yl)-N-phényl-N- (pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamid e Example 763:6-{4[(4-hydroxyphényl)(1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)earbamoyl]-1,5- diméthy1-11-/-pyrrol-2-y1}-7-1[(3S)-3-(mo rpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd roisoquinolin2 (lii)-yli ca rhanyl) -3,4 -dihy droisoq uinaline-2(1H)- earb oxylate de 4-niéthylphényle Example 764: 6-11-[(4-hy droxy ph ényl)(1-m éthy1-11/-pyrazol-4-y1)ca rba m oy11-5,6,7;8- tétrahydroindolizin-3-y1)-7-.{[(3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-ylicarbony1}-3,4-dilydroisoquinoline-2(11/)-carboxylate de 4-méthylphényk -231- Example 765: 6-14- [(4-hydroxyphényl)(py ridin-4-yl)earba moy11-1 5-diméthy1-1/1- pyrrol-2-y1}-7- (K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1Myllearbonyl}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-méthylphényle Example 766:6-11-[(4-hydroxyphényl)(pyrklin-4-y1)earbamoy11-5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1}-7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin2(11/)-ylicarbony1}-3,4-dihydroisoquinoline-2(11/) -earboxylate de 4-méthylphényle Example 767: 6-{4-[(4-hydroxyphényl)(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)carbamoy1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyll-3,4-dihydroisoquinoline-2(111) -carboxylate de 10 4-méthylphényle Example 768:6-(14(4-hydroxyphényl)(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)carbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllicarbonyli-3,4-dihydroisoquinoline-2(1//)- carboxylate de 4-méthylphényle 15 Example 769:6-(1,5-diméthy1-4-{(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)(4- (phosphonooxy)phényllearbamoy1}-1H-pyrrol-2-y1)-7-f[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyli-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1H)- earboxylate de 4-méthylphényle Example 770:6-(1-{(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)(4-(phosphonooxy) pliényllearbamoy1)- 20 5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1)-7-t[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1)-3,4-dihydroisoquinoline-2(11/) -earboxylate de 4-méthylphényle Example 771:6-(1,5-diméthy1-4-f [4-(phosphonooxy)phényl](pyridin-4-ypearbamoy1)- 1 H-pyrrol-2-y1)-7-11(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (114 25 yilearbonyll-3,4-dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-méthylphényle - 232 - Example 772: 7- ([(3S)-3- (mo rpholin-4-ylm éthyl)-3,4-dillyd ro isoquinol irt-2(11/)- yll earbonyI}-6-(1- [4-(phosphono oxy)phényl] (pyridin-4-yl)carbamoyll -5,6,7,8- tétrahydroindolizin-3-y1)-3,4-dihydroisoq uinoline-2(1-earboxylate de 4- méthylphényle Example 773:6-(1,5-diméthy1-4-{(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-Mpyridin-5-y1)14- (phosphonooxy)phénylIcarbamoyli-1H-pyrrol-2-y1)-7-11(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}-3, 4-dihydroisoquinoline-2(1 F1)- carboxylate de 4-méthylphényle Example 774:6-(1-{(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)[4- (phosphonooxy)phényl]carbamoy11-5,6,7,8-tétrahydroindolizin-3-y1)-7-{[(3S) -3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(1H)-Alcarbonyll-3,4- dihydroisoquinoline-2(11/)-earboxylate de 4-méthylphényle -233 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Bel-2 par la technique de polarisation de fluorescence Les essais de polarisation de fluorescence ont été réalisés en microplaques (384 puits). La protéine Bc1-2, à la concentration finale de 2,50.10-8M, est mélangée avec un peptide fluorescent (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), à la concentration finale de 1,00.10-8M dans une solution tampon (Hepes 10 mM, NaC1 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), en présence ou en absence de concentrations croissantes de composés à tester. Après incubation de 2 heures, la polarisation de fluorescence est mesurée. Les résultats sont exprimés en 1050 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la polarisation de fluorescence) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine 13c1-2 et le peptide fluorescent décrit précédemment. EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro.
Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée cellulaire de leucémie RS4;11 et sur la lignée cellulaire de carcinome du poumon à petites cellules H146. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite -quantifiée par un essai colorimétrique, le Microeulture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous, Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. -234- lableauk polarisation de rescence) et de cvlotoxicité pour les cellules I2S4;11 1C9 (nM) BcI-2 FI' IC50 (nM) MTT RS4;I I . 11.:', (11M) MIT H146 Exemple 1 13,3 140 2600 Exemple 2 398,1 >1880 -H5000 Exemple 3 17,6 246 4140 Exemple 4 9,2 72 3470 Exemple 5 42,9 72 705 Exemple 6 96,3 >1880 >15000 Exemple 7 72,2% @3,3uM 1080 10400 Exemple 8 7,3 98 2170 Exemple 9 9,2 125 1830 Exemple 10 128,7 ND ND Exemple 11 22,1 764 9460 Exemple 12 46,7 759 5720 Exemple 13 120,6 735 7650 Exemple 14 7,9 27 1300 Exemple 15 19,8 93 2020 Exemple 16 6,0 27 1260 Exemple 17 95,6 1810 >15 ,.e(r Exemple 18 37,6 1290 >15000 Exemple 19 47,5 811 5610 Exemple 20 20,1 - f 50 .3750 Exemple 21 14,0 113 2730 Exemple 22 70,8 >150 >3750 Exemple 23 13,3 62 2540 Exemple 24 22,7 >150 >3750 Exemple 25 29,1 144 >3750 Exemple 26 30,1 87 1540 Exemple 27 84,0 ND ND Exemple 28 23,5 >150 >3750 - 235 - 1Cy, (nM) Bel-2 FP 1(.7;,, (TM MTT RS4;11 105, (nM) MIT H146 Exemple 29 28,5 >150 3520 Exemple 30 18,7 119 1790 Exemple 31 7,5 114 2880 Exemple 32 47,2 142 1500 Exemple 33 33,3 463 4250 Exemple 34 5,0 19 2870 Exemple 35 4,8 9 954 Exemple 36 4,9 6 501 Exemple 37 5,1 18 811 Exempk 38 23,0 532 4210 Exemple 39 15,1 107 >375() Exemple 40 4,2 34 3180 Exemple 41 31,3 78 >3750 Exemple 42 38,8 >1 50 >3 750 Exemple 43 77,2 503 4580 Exemple 44 12,7 466 8880 Exemple 45 15,6 20 1880 Exemple 46 3,9 2 247 Exemple 47 11,8 47 1620 Exemple 48 8,7 40 2360 Exemple 49 25,9 58 3150 Exemple 50 19,4 26 4220 Exemple 51 5,6 ND ND Exemple 52 5,5 56 2400 Exemple 53 2,4 5 738 Exemple 54 4,0 2 682 Exemple 55 15,6 380 >3750 Exemple 56 4,1 60 ':3'50 Exemple 57 67,7 1250 >:3750 Exemple 58 4,4 4 904 Exemple 59 3,8 4 1500 - 236 - TC, (el) Bel-2 FP IC'<, (JIM) :VITT RS4;11 1C.10 (11N1) MtF 11146 Exemple 60 5,9 46 3250 Exemple 61 4,4 , 86 2710 Exemple 62 20,5 113 3450 Exemple 63 - 4,4 14 2340 Exemple 64 27,3 205 ->3750 Exemple 65 6,5 51 >3750 Exemple 66 16,5 69 3220 Exemple 67 9,4 53 2880 Exemple 68 3,0 2 355 Exemple 69 3,2 3,46 333 Exemple 70 5,1 13 1340 Exemple 71 3,7 11 1200 Exemple 72 21,2 229 2280 Exemple 73 4,3 36 2170 Exemple 74 6,2 95 2370 Exe Ill ple 75 4,0 6 813 Exemple 76 24,1 >150 >3750 Exemple 77 4,0 85 2030 Exemple 78 4,4 142 2960 Exemple 79 5,6 >150 >3750_ Exemple 80 5,6 72 >3750 Exemple 81 20,7 >150 >37,50 Exemple 82 16,9 >150 >3750 Exemple 83 14,5 123 2960 Exemple 84 4,9 34 1520 Exemple 85 6,2 60 2080 Exemple 86 5,6 62 2310 Exemple 87 5,2 43 1980 Exemple 88 3,7 4 352 Exemple 89 3,5 24 1260 Exemple 90 6,2 41 1760 - 237- 1Cso (nM)13c1-2 l'P 4Cso (nM) MTT RS4;11 1Cso (nM) MTT 14146 Exemple 91 7,0 78 3170 Exemple 92 19,9 105 3330 Exemple 93 5,1 12 1460 Exemple 94 5,6 20 843 Exemple 95 14,1 117 2960 Exemple 96 3,9 9 1630 Exemple 97 5,0 16 1710 Exemple 98 3,8 2 218 Exemple 99 5,5 13 789 Exemple 100 3,9 7 469 Exemple 101 2,6 NO NO Exemple 102 5,2 ND ND Exemple 103 3,7 NO ND Exemple 104 6,8 ND ND Exemple 105 7,7 NO ND Exemple 106 5,4 ND ND Exemple 107 3,6 ND NO Exemple 108 2,9 16 2000 Exemple 109 9,0 90 3250 Exemple 110 19,4 ND ND Exemple 111 8,6 ND NO Exemple 112 42,3 ND ND Exemple 113 3,6 25 2120 Exemple 114 4,0 28 1350 Exemple 115 3,5 25 996 Exemple 116 21,4 Exemple 117 2,6 41 1550 Exemple 118 3,4 47 1750 Exemple 119 622,3 ->150 '-'3750 Exemple 120 2,6 8 618 Exemple 121 3,0 3 442 - 238 IC,,, (nM) Bel-2 FP 105,, (nM) MTT RS4,1 i 1C,, n ) MTT 1114 6 Exemple 122 2,6 5 285 Exemple 123 5,3 9 1020 Exemple 124 11,7 50 1250 Exemple 125 8,7 50 1310 Exemple 126 6,0 5 503 Exemple 127 3;3 6 296 Exemple 128 3,5 8 483 Exemple 129 3,3 40 3010 Exemple 130 3,1 38 2000 Exemple 131 4,0 12 769 Exemple 132 4,7 33 534 Exemple 133 7,0 ND ND Exemple 134 4,4 ND NO Exemple 135 8,4 101 3260 Exemple 136 6,7 24 895 Exemple 137 9,5 47 1010 Exemple 138 11,6 114 3690 Exemple 139 5,1 1 186 Exemple 140 6,6 4 378 Exemple 141 6,3 86 3370 Exemple 142 5,5 58 2900 Exemple 143 5,5 9 672 Exemple 144 4,8 83 2920 Exemple 145 4,3 6 1260 Exemple 146 2,8 6 363 Exemple 147 3,4 2 276 Exemple 148 3,0 10 788 Exemple 149 11,2 126 -3750 Exemple 150 4,3 16 1540 Exemple 5 5,3 19 1260 Exemple 152 6,6 30 1220, 30089,77 - 239 - IC5G (nM)13c1-2 FP 1Cio (nM) MTT RS4;11 105, (nM) mrr 1-1146 Exemple 153 4,2 3,6 337,5 Exemple 154 4,0 4,6 892,5 Exemple 155 3,2 2,2 546,5 Exemple 156 6,8 ND NO Exemple 157 21,4 ND NO Exemple 158 4,6 NO NO Exemple 159 8,6 ND ND Exemple 160 6,9 ND ND Exemple 161 40,4 > 150 > 3750 Exemple 162 28,2 > 150 3170,0 Exemple 163 19,7 > 150 2360,0 Exemple 164 16,9 > 150 2430,0 Exemple 165 28,3 > 150 2450,0 Exemple 166 6,5 ND ND Exemple 167 6,5 NO ND Exemple 168 5,7 ND ND Exemple 169 3,3 2,2 729,0 Exemple 170 11,7 ND NO Exemple 171 5,4 ND ND Exemple 172 3,5 N D NO EXEMPLE C Induction de l'activité caspase in vivo. La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4;11. 1.107 cellules RS4;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lycées et l'activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux. - 240 - Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l'apparition d'un produit de clivage fluorigénique (activité DEVDase, Promega). Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre les deux activités caspases : celle pour les souris traitées divisée par celle pour les souris contrôles.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales RS4;11 in vivo. EXEMPLE D : Quantification de la forme clivée de la caspase 3 in vivo. La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4;11. 1.107 cellules RS4;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et la forme clivée (activée) de la caspase 3 est quantifiée dans les lysats tumoraux.
Cette quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » qui dose spécifiquement la forme clivée de la caspase 3. Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre la quantité de caspase 3 clivée chez les souris traitées divisée par la quantité de caspase 3 clivée chez les souris contrôles.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales RS4;11 in vivo. EXEMPLE E : Activité anti-tumorale in vivo. L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4;11. 1.107 cellules RS4;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, lorsque la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées par voie orale par les différents composés -241- dans 2 schémas différents (traitement quotidien pendant cinq jours par semaine durant deux semaines, ou deux traitements par semaine pendant deux semaines). La masse tumorale est mesurée 2 fois par semaine depuis le début du traitement. Les résultats obtenus montrent donc que les composés de l'invention sont capables d'induire une régression tumorale significative durant la période de traitement. EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 774 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : R3 R, 10 15 dans laquelle : - Het représente un groupe hétéroaryle, - T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué par de un à trois atomes d'halogène, un groupe alkyle (C1- C4)-NRIR2 ou un groupe alkyle (C1-C4)-0R6, 20 - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycloalkyle, - R3 représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2- 25 C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle (C3-Cio)-alkyle (Ci-C6) dans laquelle le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, 30 - R4 représente un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (C1-C6)1inéaire ou- 243 - ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R7 représente un groupe choisi parmi R'7, R'7-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-S02-, R'7-NR."7-S02-, où R'7 et R"7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou hétéroaryle, - Rg et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe oxo ou un atome d'halogène, - p et p' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, - q et q' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 1, 2 ou 3, étant entendu que lorsque le composé de formule (I) contient un groupe hydroxy, celui-ci peut être eventuellement substitué par l'un des groupes suivants : -PO(OM)(OM'), -P0(0M)(0-M1+), -P0(0-M 4)(0-M2+), -P0(0-)(0-)M32+, -P0(0M)(0[CH2CH20],,CH3) ou -P0(01\414)(0[CH2CH20]'CH3), où M et M' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les deux ayant 5 ou 6 chaînons, tandis que M1+ et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, M32+ représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un entier compris entre 1 et 5, étant également entendu que : - "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, - "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 chaînons, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à- 244 - 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bicyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, étant entendu que le groupe bicyclique peut être condensé ou de type spiro, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy pouvant être substitués par de 1 à 3 groupes choisis parmi : alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; spiro (C3-C6) ; alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, le groupe alkyle pouvant être eventuellement substitué par un groupe NR'R" ; alkyle (C1C6)-S- ; hydroxyle ; oxo (ou N-oxyde le cas échéant) ; nitro ; cyano ; -COOR' ; NR'R" ; R'CONR"- ; NR'R"CO- ; polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; trifluorométhoxy ; alkylsulfonyle (Ci-C6) ; un halogène ; aryle eventuellement substitué ; hétéroaryle eventuellement substitué ; aryloxy eventuellement substitué ; arylsulfure eventuellement substitué ; cycloalkyle eventuellement substitué ou hétérocycloalkyle eventuellement substitué, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ou un groupe aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.- 245 - 2 Composé de formule (TA) : R3 dans laquelle : - W représente un groupe C-A3 ou un atome d'azote, - X, Y et Z représentent un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu que seul l'un d'entre eux représente un atome d'azote, tandis que les deux autres représentent des atomes de carbone, - Al, A2 et A3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalkyle, ou A3 représente un atome d'hydrogène tandis que Al et A2 forment ensemble avec les atomes qui les portent un noyau Cy aromatique ou non-aromatique eventuellement substitué, ayant de 5, 6 ou 7 chaînons, qui peuvent contenir de I à 4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupe représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe -C(0)-0-Alk, dans lequel Alk est un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué par de un à trois atomes d'halogène, un groupe alkyle (C1- C4)-NRIR2, ou un groupe alkyle (C1-C4)-0R6,- 246 - - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, hétérocycloalkyle, - R3 représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle (C3-Cio)-alkyle (C1-C6) dans lequel le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atonies de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, - R4 représente un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupes définis ci-dessus peuvent être deutériés, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupe alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, 0 R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R7 représente un groupe choisi parmi R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-S02-, R'7-NR"7-S02-, où R'7 et R"7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un - 20 groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou hétéroaryle, - R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe oxo ou un atome d'halogène, - p et p' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 0, 1, 2, 3 25 ou 4, - q et q' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des entiers égaux à 1, 2 ou 3, étant entendu que lorsque le composé de formule (I) contient un groupe hydroxy, celui-ci peut être eventuelleinent substitué par l'un des groupes suivants : -PO(OM)(OM'), -P0(0M)(0'Mi+), -P0(01^41+)(0-11/12+), -P0(0)(0-)M32+, 30 -P0(OM)(O[CHZCH20]'CH3), ou -POP-MISO[CH2C1+20]11CF13), oû M et M' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-- 247 - C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les deux ayant 5 ou 6 chaînons, tandis que M1+ et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, M32+ représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un entier compris entre 1 et 5, étant également entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 éléments chaînons, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bicyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non-aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, étant entendu que le groupe bicyclique peut être condensé ou de type spiro, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy pouvant être substitués par de 1 à 3 groupes choisis parmi : alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ; spiro (C3-C6) ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié dans lequel le groupe alkyle peut être eventuellement substitué par un groupe NR'R" ; alkyle (C1-C6)-S- ; hydroxyle ; oxo (ou N-oxyde le cas échéant) ; nitro ; cyano ; -COOR` ; NR'R" ; R'CONR"- ; NR'R"CO- ; polyhalogénoalkyle (C -C6) linéaire ou ramifié ; trifluorométhoxy ; alkylsulfonyle (Ci-C6) ; un halogène ; aryle eventuellement substitué ; hétéroaryle eventuellement substitué ; aryloxy eventuellement substitué ; arylsulfiire eventuellement substitué ; cycloalkyle eventuellement substitué ou hétérocycloalkyle eventuellement substitué, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié eventuellement substitué ou un groupe aryle,- 248 - le groupe fonctionnel Cy défini dans la formule (I) pouvant être substitué par de 1 à 3 groupes choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, NR1'Ri" et un halogène, étant entendu que Ri' et Ri" ont les mêmeS définitions que les groupes R' et R" mentionnés ci-dessus, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Composé de formule (IA-1) selon la revendication 2 : (IA-1) dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q, q' sont tels que définis dans la revendication 2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 4 Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un groupe phényle substitué en position para par un groupe de formule -OPO(OM)(OM'), -0P0(0M)(0-Mi+), -0P0(0 -1V114)(0-M2+), -0P0(0-)(0 -)M32+, -OPD(OM)(D[CH2CH2D]'CH3) ou -0P0(0-M1+)(0[CH2CH20],,CH3), où M et M' représentent indépendamment Fun de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-- 249 - C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les deux ayant 5 ou 6 chaînons, tandis que M14- et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, M32+ représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un entier compris entre 1 et 5, étant entendu que le groupe phényle peut être eventuellement substitué par un ou plusieurS atomes d'halogène. 5. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans laquelle Het représente l'un des groupes suivants : 5,6,7,8-tétrahydroindolizine, indolizine ou 1,2-diméthy1-1H-pyrrole. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle q=1 et q'-1. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle q=2 et q'=1. 8 Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle T représente un groupe méthyle ou (morpholin-4-yl)méthyle. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente un groupe choisi parmi phényle, méthyle ou 1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un groupe 4-hydroxyphényle. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :- 250 - R3 Alk0 dans laquelle Het, R3, R4, Rs, R9, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (I) et Alk représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la fonction ester de ce composé de formule (II) est hydrolysée pour conduire A l'acide carboxylique correspondant, lequel est ensuite soumis à un couplage peptidique avec un -composé de formule (III) : dans laquelle R5 et T sont tels que définis pour la formule (I), pour conduire au omposé de formule (IV) :-251- dans laquelle Het, R3, R4, R5, Rg, R9, T, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (I), composé de formule (IV) qui est déprotégé et soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation, et qui peut être éventuellement soumis à l'action d'un dérivé pyrophosphate oü phosphonate dans des conditions basiques, pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit plus haut, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse.- 252 - 12. Procédé, selon la revendication l I, de préparation d'un composé de formule caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) : Alk o (V) dans laquelle X, Y, W, Al et A2 sont tels que définis pour la formule (IA) et Alk représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la fonction ester de ce composé de formule (V) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou le carboxylate correspondant, qui peut être transformé en un dérivé acide tel qu'un chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant avant d'être couplé avec une amine NHR3R4 dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que pour la formule (IA), pour conduire au composé de formule (VI) : R3 (VI) dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3 et RI sont tels que définis pour la formule (IA), composé de formule (VI) qui est ensuite halogéné, puis transformé en le dérivé borohydrure correspondant de formule (VII) :- 253 - o R \o,. R810 \o RB2 laquelle X, Y, W, Al, A2, R3 et R4 sont tels que définis pour la formule (IA), et RBI et R432 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec les atomes d'oxygène qui les poilent un noyau éventuellement méthylé, composé de formule (VII) qui est ensuite soumis à un couplage avec un composé de formule (VIII) : 0Atk' dans laquelle R8, R9, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (IA), et Alk' représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et L représente un groupe partant choisi parmi halogéno ou sulfonate, pour conduire au composé de formule (IIA-1) :- 254 - R3 N' R4 Alk0 (11A-1) dans laquelle X, Y, W, Ali A2, R3, R4, R8, R9, p, p', q, et q' sont tels que définis pour la formule (IA) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester de ce composé de formule (IIA-1) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique correspondant qui est ensuite soumis à un couplage peptidique avec un composé de formule (III) : dans laquelle R5 et T sont tels que définis pour la formule (IA), pour conduire au composé de formule (I A- )- 255 - dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, q' sont tels que définis pour la formule (TA), composé de formule (WA-1) qui est déprotégé et soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation, et qui peut être éventuellement soumis à l'action d'un dérivé pyrophosphate ou phosphonate dans des conditions basiques, pour conduire au composé de formule (IA) :- 256 - R3 (IA-1) dans laquelle X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, Rg, R9, T, p, p', q et q' sont tels que définis pour la formule (IA), composé de formule (IA-1) qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit plus haut, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. 13. Procédé, selon la revendication 12, de préparation d'un composé de formule (I) dans lequel l'un des groupes R3 et R4 est substitué par une fonction hydroxy, caractérisé en ce que l'amine NHR3R4 est préalablement soumise à une réaction de protection de la fonction hydroxy avant couplage avec l'acide carboxylique formé à partir du composé de formule (V), ou avec un dérivé acide correspondant de celui-ci, la fonction protégée résultante subissant par la suite une réaction de déprotection dans la dernière étape du procédé.- 25, - 14. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 10 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 pour soit utilisation en tant qu'agent pro-apoptotique. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 pour son utilisation dans le traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de ]'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non-hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. 18. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 14 dans la fabrication de médicaments utiles en tant qu'agents pro-apoptotiques. 12., Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 14 dans la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes, 28. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 14 dans la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de ]'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non-hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.- 258 - Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non-hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non- _ hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. 21 Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases ou les anticorps. 24. Composition pharmaceutique contenant l'association selon la revendication 23 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 25, Association selon la revendication 23 pour son utilisation dans le traitement des cancers. afi, Utilisation d'une association selon la revendication 23 dans la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers.9 - 21, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour son utilisation dans le traitement des cancers faisant appel à la radiothérapie:
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