[go: up one dir, main page]

RS58265B1 - Novi kondenzovani derivati pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze - Google Patents

Novi kondenzovani derivati pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze

Info

Publication number
RS58265B1
RS58265B1 RS20190004A RSP20190004A RS58265B1 RS 58265 B1 RS58265 B1 RS 58265B1 RS 20190004 A RS20190004 A RS 20190004A RS P20190004 A RSP20190004 A RS P20190004A RS 58265 B1 RS58265 B1 RS 58265B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
thieno
pyrimidin
acrylamide
yloxy
Prior art date
Application number
RS20190004A
Other languages
English (en)
Inventor
Mi Young Cha
Seok Jong Kang
Mi Ra Kim
Ju Yeon Lee
Ji Young Jeon
Myoung Gi Jo
Eun Joo Kwak
Kwang Ok Lee
Tae Hee Ha
Kwee Hyun Suh
Maeng Sup Kim
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45371929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58265(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Science Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Publication of RS58265B1 publication Critical patent/RS58265B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi kondenzovani derivat pirimidina koji ima inhibitornu aktivnost za tirozin kinaze i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isti kao aktivni sastojak.
Stanje tehnike
[0002] Postoji mnogo sistema prenosa signala u ćelijama koje su funkcionalno povezane jedni sa drugima radi kontrole proliferacije, rasta, metastaze i apoptoze ćelija (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). Razbijanje intracelularnog kontrolnog sistema genetskim i ekološkim faktorima uzrokuje abnormalno/nekontrolisano pojačavanje ili uništenje sistema prenosa signala koji dovodi do stvaranja tumorskih ćelija Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
[0003] Proteinske tirozins kinaze igraju važne uloge u takvoj regulaciji ćelija (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), a njihova abnormalna ekspresija ili mutacija su primećeni u ćelijama karcinoma ili autoimunskim bolestima. Proteinska tirozin kinaza je enzim koji katalizuje transport fosfatnih grupa od ATP do tirozina koji se nalaze na proteinskim supstratima. Mnogi proteinski receptori faktora rasta funkcionišu kao tirozin kinaze za transport ćelijskih signala. Interakcija između faktora rasta i njihovih receptora obično kontroliše rast ćelija, ali abnormalna transdukcija signala uzrokovana mutacijom ili prekomernom ekspresijom bilo kog od receptora često izaziva razne vrste karcinoma ili autoimunskih bolesti kao što je reumatoidni artritis.
[0004] Što se tiče uloga ovih tirozin kinaza, istraženi su faktori rasta različitosti i njihovi receptori, a među njima su intenzivno proučavani epidermalni faktori rasta (EGF) i EGF receptor (EGFR) tirozin kinaze (Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR tirozin-kinaza je sastavljena od receptora i tirozin-kinaze, a isporučuje ekstracelularne signale do ćelijskog jezgra kroz ćelijsku membranu. Različite EGFR tirozin kinaze su klasifikovane na osnovu njihovih strukturnih razlika u četiri podtipa, tj. EGFR (ErbB1), Erb-B2, Erb-B3 i Erb-B4, a poznato je da EGFR aktiviraju mutacije, kao što je tačkasta mutacija L858R u egzonu 21 i delecijama u okviru u egzonu 19 u domenu EGFR tirozin kinaze, su važan uzrok ne-sitnoćelijskog karcinoma pluća.
[0005] Gefitinib (AstraZeneca) je inicijalno razvijen kao mali molekul za inhibiciju EGFR tirozin kinaza, koji selektivno i reverzibilno inhibira EGFR (Erb-B1). Erlotinib (Roche) takođe ima slične karakteristike. Ovi EGFR ciljni lekovi su efikasni za ne-sitnoćelijski karciom pluća (NSCLC) i pružaju terapeutsku pogodnost za pacijente sa EGFR aktivirajućim mutacijama.
[0006] Međutim, prijavljeno je da razvoj otpornosti snižava aktivnost određenog leka koji se koristi u EGFR-ciljanim terapijama. Već je prijavljeno da je oko polovine pacijenata koji su tretirani Gefitinibom ili Erlotinibom pokazalo otpornost na lekove zbog indukcije sekundarnih mutacija EGFR T790M (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). Dalje, nedavno je utvrđeno da su ireverzibilni inhibitori za ciljanje EGFR-a korisniji u obezbeđivanju odlične efikasnosti i prevazilaženju razvoja otpornosti, u poređenju sa konvencionalnim reverzibilnim inhibitorima kao što su Gefitinib i Erlotinib (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; and Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). Tako, ireverzibilni inhibitori poput BIBW-2992 (Afatinib, Boeringer Ingelheim) (C H Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Dacomitinib, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cancer Res.67, 11924, 2007), i AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci.98(12), 1977, 2007) su razvijeni i trenutno su u kliničkoj fazi. Za jedinjenja je poznato da formiraju kovalentnu vezu sa Cisteinom773 (Cys773) koji se nalazi na ATP domenu EGFR, čime se ireverzibilno blokira autofosforilacija EGFR-a i na taj način efikasno inhibira transdukcija signala ćelija karcinoma (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.95, 12022, 1998), i pokazuju veće inhibitorne aktivnosti u poređenju sa reverzibilnim inhibitorima koji su komercijalno dostupni kao dvostruki inhibitori EGFR / HER-2 ili pan-HER inhibitori u in vitro aktivnostima i u različitim in vivo modelima karcinoma (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem.42, 1803, 1999). Međutim, jedinjenja mogu izazvati ozbiljne neželjene efekte kao što su kožni osip, dijareja i gubitak težine zbog visokih aktivnosti na EGFR WT (divlji tip) koji su prisutni u normalnim ćelijama, kada se primjenjuju u dozi dovoljnoj za prevazilaženje otpornosti izazvane EGFR T790M mutacijom, a ovo je ograničilo njihovu kliničku primenu, (Martin L. Sos, et al., Cancer Res.70, 868, 2010).
[0007] Kao što je dokazano kliničkim ispitivanjem ireverzibilnih inhibitora u nesitnoćelijskom karcinomu pluća, jedinjenja su pokazala poboljšane aktivnosti, ali i dalje slabe terapeutske efekte u razvoju otpornosti kod pacijenata sa karcinomom, u poređenju sa konvencionalnim reverzibilnim inhibitorima. Shodno tome, postoji stalna potreba za razvijanjem novog leka koji je efikasan kod lekova otpornih karcinoma i bez negativnih neželjenih efekata.
[0008] U međuvremenu, postoje različiti dokazi da B-ćelije (B-limfociti) i T-ćelije (T-limfociti) igraju ključnu ulogu u patogenezi inflamatornih oboljenja, autoimunskih bolesti i / ili imunitetom posredovanih bolesti.
[0009] Na primer, aberantna signalizacija može izazvati deregulisanu proliferaciju B-ćelija i diferencijaciju da izazove sve vrste limfoma uključujući različitu akutnu ili hroničnu limfoidnu leukemiju i mogu izazvati formiranje autoantitela koje dovode do višestrukih inflamatornih oboljenja, autoimunskih bolesti i / ili imunitetom posredovanih bolesti.
[0010] Brutonova tirozin-kinaza (BTK) je član TEC familije tirozin kinaza i igra važnu ulogu u aktivaciji B-ćelija i transdukciji signala. BTK igra ključnu ulogu u putanji signala B-ćelija koji povezuje stimuluse B-ćelijskog receptora (BCR) na površini B-ćelija na odgovor u nshodnim ćelijama. Dalje, BTK je poznat kao kritični regulator razvoja B-ćelija i aktivacije zrelih B-ćelija i preživljavanja (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med.192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). Stoga, inhibicija BTK-a može biti terapeutski pristup blokiranju procesa bolesti posredovanih B-ćelijama [0011] Na primer, poznato je da su miševi sa deficijencijom BTK otporni na artritis koji je indukovan kolagenom, a BTK inhibitori su pokazali efikasnost u zavisnosti od doze na mišjem modelu artritisa ((Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol.94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem.2, 58, 2007). Tako, efikasni BTK inhibitori mogu da budu korisni u lečenju reumatoidnog artritisa.
[0012] Pored toga, BTK se takođe eksprimira ćelijama koje nisu B-ćelije, a koje mogu da budu uključene u procese bolesti, t.j., mastocite iz kostne srži. Prijavljeno je da je degranulacija izazvana antigenom potisnuta u BTK-deficijentnim mastocitima iz kostne srživ(Iwaki et al., J. Biol. Chem.280, 40261, 2005)). Ovo pokazuje da bi BTK mogao biti korisno za lečenje patoloških odgovora mastocitnih ćelija, kao što su alergija i astma.
[0013] Takođe, monociti u kojima je odsutna aktivnost BTK, pokazuju smanjenu proizvodnju TNF-α posle stimulacije (Horwood et al. J Exp Med.197, 1603, 2003). Zbog toga, inflalacija posredovana sa TNF-α se može modulirati pomoću inhibitora BTK.
[0014] Pored toga, prijavljeno je da BTK ima ulogu u apoptozi kaojedam od regulatora (Islam and Smith, Immunol. Rev.178, 49, 2000). Tako bo inhibitori BTK bili korisni za lečenje određenih B-ćelijskih limfoma i leukemija (Feldhahn et al., J. Exp. Med.201, 1837, 2005).
[0015] U međuvremenu, T-ćelije igraju ulogu u prenosu signala koji se isporučuju preko T-ćelijskog receptora (TCR) na površini ćelije od ćelija koje nose antigen u nishodne efektore aktivacijom intercelularnih različitih kinaza kao što su janus kinaze. U ovom trenutku izlučuju različiti interleukin (IL) ili interferon-γ za aktiviraciju različitih leukocita, kao i B-ćelija. Protein-kinaze koje su uključene u transdukciju signala u T-ćelijama su janus kinaze (JAK) kao što su JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, T-ćelijske kinaze (ITK) koje se mogu indukovati sa IL-2 i familija TEC kinaza kao što su limfocitne kinaze (RLK ).
[0016] Janus kinaze koji uključuju JAK3 su široko istražene kao ciljevi za autoimunske i / ili inflamatorne bolesti. Među njima, za razliku od JAK2 koji su uključeni u hematozu i homeostazu eritrocita ili JAK1 eksprimirani u različitim tkivima, JAK3 se eksprimira u limfocitima i igra veoma važnu ulogu u transdukciji signala putem različitih citokina, tj. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15, koja je više atraktivnija (Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). Prema studijama na životinjama, JAK3 igra ulogu u sazrevanju B-ćelija i T-ćelija, kao i u održavanju T-ćelijskih funkcija
[0017] Stoga, inhibitori JAK3 mogu biti korisni u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijaze, atopijskog dermatitisa, lupusa, multiple skleroze, dijabetesa tipa I i komplikacija nastalih od dijabetesa, kancera, astme, autoimunskih poremećaja štitne žlezde, ulcerativnog kolitisa, Crohnove bolesti, Alchajmerove bolesti, leukemije , i drugih indikacija u kojima bi bila poželjna imunosupresija, kao što su transplantacija organa ili kseno transplantacija ksenoma (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol Rev 223, 132, 2008,; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LEK., et al., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).
[0018] U međuvremenu, druga porodica TEC-a kinaza takođe igra važnu ulogu u aktivaciji T-ćelija (Pamela L. Schwartzberg, et al., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). Na primer, delecija ITK-a koje je karakteristično eksprimovana u T-ćelijama kod miševa dovela je do smanjenja proliferacije ćelija koja je indukovana stimulacijom putem T-ćelijskih receptora i smanjene sekrecije različitih citokina kao što su IL-2, IL-4, IL-5 , IL-10 i IFN-γ (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity 11, 399, 1999; Schaffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001).
[0019] Pored toga, kod ITK –deficijentnih miševa, imunološki simptomi alergijske astme su bili oslabljeni, a inflamacija pluća, infekcija eozinofila i stvaranje mukoze kao odgovor na izazov alergenom ovalbuminom drastično su smanjeni (Muller et al., Journal of Immunology 170, 5056, 2003). To pokazuje da bi inhibitori ITK bili korisni u lečenju astme.
[0020] Dodatno, ITK je takođe uključen u atopijski dermatitis. Pokazalo se da je ovaj gen visoko eksprimovan u T-ćelijama periferne krvi kod pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom, u poređenju sa kontrolama ili pacijentima sa blagim atopijskim dermatitisom (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002) .
[0021] U međuvremenu, RLK funkcioniše tako da aktivira sekreciju IL-2 koja se proizvodi signalnom transdukcijom T-ćelijskih receptora splenocita. Prema tome, inhibicija RLK može umanjiti različite odgovore T-ćelija (Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999).
[0022] Pored toga, poznato je da je tirozinska kinaza koštane srži (BMX) uključena u migraciju epitelnih i endotelnih ćelija (Pan et al., Mol. Cell. Biol.2002, 22, 7512). Prema tome, inhibitori BMK mogu se razviti kao antikancerogena sredstva za inhibiranje metastaza ćelija raka i angiogeneze.
[0023] Kao što je gore navedeno, pošto TEC familije kinaza kao što su BTK, ITK, RLK, BMX i druge i Janus kinaze, kao što je JAK3, igraju ključnu ulogu u aktivaciji B-ćelija i / ili T-ćelija koje su uključene u patogenezu inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti i imunološki posredovanih bolesti, jedinjenje za efikasno inhibiranje kinaza može biti korisno kao terapeutsko sredstvo za razne upalne bolesti, autoimunske bolesti i bolesti posredovane imunitetom.
[0024] Dalje, jedinjenje za inhibiranje BTK uključeno u aktivaciju B-ćelija koje indukuje B-ćelijski limfom, i BMX uključeno u metastazu ćelija raka, može da bude korisno kao agens protiv karcinoma ili kao antitumorski agens.
[0025] Prema tome, razvoj jedinjenja, koje može da inhibira gore navedene kinaze i selektivno inhibirati varijantne EGFR, kao što su sekundarne mutacije T790M, kao i tačkasta mutacija L858R na egzonu 21 ili delecija u okviru na egzonu 19, je jedan od veoma važnih izazova.
[0026] Iako je predloženo da ireverzibilni inhibitori EGFR, koji formiraju kovalentnu vezu sa Cistein773 (Cys773) pozicioniranom na ATP domenu EGFR, mogu pokazati inhibitorne efekte na aktivnosti TEC familije kinaza kao što su BTK, ITK, RLK i BMX u kojima je cistein prisutan u istom položaju aminokiselinske sekvence, kao i kinaze kao što su JAK3 ili BLK (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.18, 5916, 2008), nije došlo do razvoja jedinjenja koje može ireverzibilno, seketivno i efikasno da inhibira varijante EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX i/ili BLK.
OPIS PRONALASKA
[0027] Prema tome, predmet ovog pronalaska je da obezbedi novi kondenzovani derivat pirimidina koji selektivno i efikasno inhibira karcinome ili tumore indukovane tirozin kinazom receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili njegovim mutantom sa smanjenim neželjenim sporednim efektima.
[0028] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi novi kondenzovan derivat pirimidina koji može da leči karcinome, tumore, inflamatorne bolesti, autoimunske bolesti ili imunološki posredovane bolesti posredovane abnormalno aktiviranim B-limfocitima, Tlimfocitima ili oboje, potiskivanje nereceptorskih tirozin kinaza kao što su TEC familija kinaza (npr. BTK, ITK, BMKS ili RLK) i janus kinaze (npr. JAK3).
[0029] Naredni cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije karcinoma, tumora, inflamatornih oboljenja, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih oboljenja koja sadrži pomenuti novi kondenzovani derivat pirimidina.
[0030] U skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljva so:
gde,
W je S;
X je O, NH, S, SO ili SO2;
Y je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil ili C1-6alkoksi;
A i B su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena ili di(C1-6alkil)aminometil;
Z je aril ili heteroaril sa jednim ili vipe supstituienata odabranih iz grupe koju čine: atom vodonika, atom halogena, hidroksi, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilkarbonil, C1-
6alkoksikarbonil, di(C1-6alkil)aminoC2-6alkoksikarbonil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-
6alkil)amino, karbamoil, C1-6alkilkarbamoil, di(C1-6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil)aminoC2-
6alkilkarbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfamoil, di(C1-6alkil)sulfamoil, di(C1-6alkil)aminoC2-
6alkilsulfamoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfinil, di(C1-6alkil)fosfonil, hidroksiC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkilsulfonilC1-6alkil, C1-6alkilsulfinilC1-
6alkil, di(C1-6alkil)fosfonilC1-6alkil, hidroksiC2-6alkoksi, C1-6alkoksiC2-6alkoksi, aminoC1-
6alkil, C1-6alkilaminoC1-6alkil, di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkil)aminoacetil, aminoC2-
6alkoksi, C1-6alkilaminoC2-6alkoksi, di(C1-6alkil)aminoC2-6alkoksi, hidroksiC2-6alkilamino, C1-
6alkoksiC2-6alkilamino, aminoC2-6alkilamino, C1-6alkilaminoC2-6alkilamino, di(C1-
6alkil)aminoC2-6alkilamino, heteroaril, heterocikl, heterocikličan oksi, heterocikličan tio, heteroccikličan sulfinil, heterocikličan sulfonil, heterocikličan sulfamoil, heterocikličan C1-
6alkil, heterocikličan C1-6alkoksi, heterocikličan amino, heterocikličan C1-6alkilamino, heterocikličan aminoC1-6alkil, heterocikličan karbonil, heterocikličan C1-6alkilkarbonil, heterocikličan karbonilC1-6alkil, heterocikličan C1-6alkiltio, heterocikličan C1-6alkilsulfinil, heterocikličan C1-6alkilsulfonil, heterocikličan aminokarbonil, heterocikličan C1-
6alkilaminokarbonil, heterocikličan aminokarbonilC1-6alkil, heterocikličan karboksamido, i heterocikličan C1-6alkilkarboksamido;
aril se odnosi na C6-12cikličan ili bicikličan aromatični prsten;
heteroarili, svaki nezavisno se odnosi na 5- do 12-člani cikličan ili bicikličan aromatični hetero prsten sa jednim ili više N, O ili S;
heterocikli, svaki nezavisno se odnosi na zasićen ili delimično nezasićen 3- do 12-člani cikličan ili bicikličan hetero prsten sa jednim ili više N, O, S, SO ili SO2, u kojem je atom ugljenika koji obrazuje heterocikl po izboru ima jedan ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, hidroksikarbonil, C1-6alkoksi, amino, C1-
6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkil)aminokarbonil, heterocikl, heterocikličan C1-6alkil, i heteroaril, i u kojima, pod uslovom da heterocikl po izboru sadrži atom azota, atom azota po izboru ima supstituent odabran iz grupe koju čine atom vodonika, C1-6alkil, monohalogenoC1-6alkil, dihalogenoC1-6alkil, trihalogenoC1-6alkil, C3-6cikloalkil, hidroksiC2-6alkil, C1-6alkoksiC2-6alkil, C1-6alkilkarbonil, hidroksiC1-
6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, C1-6alkilkarbamoil, di(C1-6alkil)karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfamoil, di(C1-6alkil)sulfamoil, C1-6alkilsulfonil, aminoC2-6alkil, C1-
6alkilaminoC2-6alkil, di(C1-6alkil)aminoC2-6alkil, di(C1-6alkil)aminoC1-6alkilkarbonil, heterocikl, heterocikličan oksi, heterocikličan tio, heterocikličan sulfinil, heterocikličan sulfonil, heterocikličan C1-6alkil, heterocikličan karbonil, heterocikličan C1-6alkilkarbonil, heterocikličan C1-6alkilsulfinil, i heterocikličan C1-6alkilsulfonil (pri čemu, atom azota koji obrazuje tercijarni amin, po izboru je u obliku N-oksida); i
po izboru, C1-6alkil je delimično nezasićen ili ima C3-6cikloalkil ostatak i atom ugljenika u heterociklu je u obliku karbonila.
[0031] U skladu sa drugim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za prevenciju ili lečenje karcinoma, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Kratak opis crteža
[0032] Gore navedeni i drugi ciljevi i karakteristike predmetnog pronalaska će postati očigledni iz sledećeg opisa pronalaska, zajedno sa priloženim crtežima, koji pokazuju:
Slika 1: promena veličine tumora oralnom primenom jedinjenja dobijenog u Primeru 2 kod bezdlakih (nude) miševa sa ksenograftom NCI-H1975 ćelija raka;
Slika 2: promena telesne težine oralnom primenom jedinjenja dobijenog u Primeru 2 kod bezdlakih (nude) miševa sa ksenograftom NCI-H1975 ćelija raka; i
Slika 3: promena u kliničkoj oceni artritisa oralnom primenom jedinjenja dobijenog u Primeru 1 u modelu artritisa (CIA) izazvanog kolagenom.
Detaljan opis pronalaska
[0033] U jedinjenju formule (I), poželjni primeri za Z obuhvataju supstituente odabrane iz grupe koja se sastoji od formula Z1 do Z203, ali nisu ograničeni na:
[0034] Primeri jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku koja su posebno favorizovana su kao sledi:
N-(3-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2-fluor-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2-metoksi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-hidroksi-4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2,2,1]hept-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
Dietil(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)fosfonat;
N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-((2-((3-hlor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-hlorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(2-fluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
N-(4-metil-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(4-fluor-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(4-metoksi-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
(4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-amid 4-metilpiperazin-1-karboksilne kiseline;
N-(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-fluorfenil)-4-metilpiperazin-1-karboksamid;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-difluor-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1,4-dimetil-3-okso-piperazin-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N(3-((2-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-tiomorfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-okso-1λ<4>-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
dimetilamid 1-(4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-piperidin-4-karboksilne kiseline;
N-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-hidroksi-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-hidroksifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-acetilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)okso)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-2-metoksi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3R-imidazol-1-il-pirolidin-1-il)-fenilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3-imidazol-1-il-pirolidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-hidroksipiperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
(E)-N-(3-((2-((4-(3-(dimetilamino)prop-1-en-1- il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-dietilaminometil-2-metoksi-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-azetidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((4-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
Dimetil(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)benzilfosfonat;
N-(3-(2-(4-((dimetilamino)metil)-3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-((1-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-3-fluorfenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-2-metil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-((4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-metansulfonilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazin-1-ilmetil)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-cikloheksil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(5-(4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
2-(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)sirćetna kiselina; N-(3-((2-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-metilbenzamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N,N-dimetilbenzamid;
N-(3-((2-((4-(morfolin-4-karbonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-hidroksi-piperidin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((3-hlor-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-2-hlor-N,N-dimetilbenzamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-etansulfonil-piperazin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-2-hlor-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((metilsulfinil)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(2-(metilsulfinil)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-sulfamoilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(morfolinosulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(N-(2-(dimetilamino)etil)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(N-(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(N-(1-izopropilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
3-(dimetilamino)propil-4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)benzoate;
N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)acetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloksi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-morfolinoetoksi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-((2-((4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(2-(dietilamino)etoksi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-dietilamino-etoksi)-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-metoksi-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)but-2-enamid;
N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-((2-((4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(2-metoksi-4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(4-fluor-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(4-fluor-3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-akrilamid;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)but-2-enamid;
N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfinil)fenil)akrilamid;
(Z)-3-hlor-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
(E)-3-hlor-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoksifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(2-metoksi-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metoksi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
N-(3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(pirolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
1-(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina;
N-(3-(2-(4-(4-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-izopropil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-hlor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
4-(4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid;
N-(3-((2-((4-(2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-oksoetil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(3-piperidin-1-il-propenil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(1-il-propionilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-(1-izopropilpiperidin-4-il)benzamid;
4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid;
N-(3-(2-(4-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-(piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-(4-izopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-((2-(piperidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-((1-izopropilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((6-(metilsulfinil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((3-fluor-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((3-fluor-4-((1-izopropilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(4-(etansulfonilpiperazin-1-il)-3-fluor-fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(2,6-cis-dimetilmorfolino)-3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(3-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-fluorfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((3,5-difluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3,5-difluorfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-((2-((3,5-difluor-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid;
N-(3-(2-(4-(1-amino-ciklopropil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-[1-(2-dimetilamino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid;
N-(3-(2-(1-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamidl.
[0035] Jedinjenje formule (I) prema predmetnom pronalasku može se dobiti prema proceduri prikazanoj na reakcionoj shemi (I):
gde,
A, B, W, X, Y i Z imaju ista značenja kao što je prethodno definisano;
R je vodonik, metil, ili etil; i
N' je nitro, ili amin zaštićen terc-butiloksikarbonilom (Boc).
[0036] Kao što je prikazano na Reakcionoj shemi (I), jedinjenje forumle (VIII) je podvrgnuto eakciji kondeknzaije sa ureom u organskom rastvaraču (npr., u N,N-dimetilformamidu, N,N-dimetilacetamidu ili N-metilpirolidonu) na temperaturi u opsegu od temperature refluksa do 200°C; ili sa kalijum cijanatom pod kiselim uslovima kao što je 6% do 50% vodeni ratvor sirćetne kiseline na temperaturi u opsegu od sobne temperature do 100°C, dajući kondenzovano jedinjenje formule (VII).
[0037] Ovako dobijeno jedinjenje formule (VII) je refluksovano uz mešanje u prisustvu agensa za hlorovanje (npr., fosfor oksihlorid ili tionil hlorid) dajući hlorovano jedinjenje formule (VI), nakon čega sledi reakcija u organskom rastvaraču (npr., dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon, acetonitril, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen ili benzen) u prisustvu neorganske baze (npr., cezijum karbonata, natrijum karbonata ili kalijum karbonata) na temperaturi u opsegu od sobne temperature do 100°C, izazivajući supstituciju na položaju C-4 jedinjenja formule (VI) anilinom, fenolom ili derivatom tiofenola formule (V), dajući jedinjenje formule (IV).
[0038] Jedinjenje formule (IV) reagovalo je sa Z-NH2<u alkoholnom rastvoru (npr., 2->propanolu ili 2-butanolu) u prisustvu neorganske kiseline (npr., hlorovodonične kiseline) ili organske kiseline (npr., trifluorsirćetne kiseline) na temperaturi u opsegu od 70°C do temperature refluksa; ili sa Z-NH2u organskom rastvaraču (npr., 1,4-dioksanu) u prisustvu paladijum katalizatora (npr., paladijum (II) acetat ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), i u u prisustvu liganda (npr., bis(difenilfosfino)(Xanthene)(Xantphos) ili 2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAPi neorganske baze (npr., cezijum karbonata ili natrijum t-butoksida) na temperaturi od oko 100°C, dajući jedinjenje formule (III) koje ima Z-NH2grupu.
[0039] Jedinjenje formule (III) u kojem N' je nitro grupa koja je podvrgnuta hidrogenizaciji pomoću paladijum/ugljenik katalizatora ili reakciji redukcije podredovanjem sa Fe, dajući anilinsko jedinjenje formule (II) čija nitro grupa je supstituisana amino grupom. Jedinjenje formule (III) u kojem N' je amino group zašićrna terc-butiloksikarbonilom (Boc) podvrgnuto je reakciji sa kiselinom (npr., trifluorsirćetnom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom) u organskom rastvaraču (npr., metilen hloridu), u cilju dobijanja anilinskog jedinjenja formule (II).
[0040] Zatim anilinsko jedinjenje formule (II) je podvrgnuto reakciji sa akriloil hloridom supstituisanim sa A i B, u organskom rastvaraču (npr., metilen hloridu ili tetrohidrofuranu) ili smeša rastvarač kao što je 50% vodeni tetrahidrofuran u prisustvu neorganske baze (npr., natrijum bikarbonat) ili organske baze (npr., trietilamin ili diizopropiletilamin) na niskoj temperaturi u opsegu od -10 ° C do 10 ° C; ili sa akrilnom kiselinom supstituisanom sa A i B, u piridinu upotrebom agensa za kuplovanje (npr., 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDCI) ili 2- (1H -7-azabenzotriazol-1-il) - 1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluor fosfat metanaminijum (HATU)), da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku formule (I) koje ima akrilamidnu grupu.
[0041] Jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska može takođe biti pripremljeno u obliku farmaceutski prihvatljive soli formirane sa neorganskom ili organskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, benzoeva kiselina, hidroksibenzoena kiselina, fenilsirćetna kiselina, cinaminska kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i toluensulfonska kiselina.
[0042] Farmaceutski prihvatljiva so predmetnog pronalaska se može dobiti konvencionalnim metodama, na primer, rastvaranjem jedinjenja formule (I) u organskom rastvaraču koji se meša sa vodom, kao što su aceton, metanol, etanol i acetonitril, dodajući u višku organsku kiselinu ili vodeni rastvora neorganske kiseline, da bi se indukovalo taloženje soli iz dobijene smeše, uklonilo rastvarač i iz njega preostala slobodna kiselina i izolovanjem staložene soli.
[0043] Jedinjenje prema pronalasku, formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da obuhvati njegov hidrat i solvat.
[0044] Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu inventivnog jedinjenja za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje karcinoma, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti.
[0045] Dodatno, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za prevenciju ili lečenje karcinoma, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti koje sadrže inventivno jedinjenje kao aktivni sastojak.
[0046] Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u prevenciji ili lečenju karcinoma, tumora,inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti.
[0047] Jedinjenje prema pronalasku formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so selektivno i efikasno inhibira rast ćelija raka indukovanih receptorom epidermalnog faktora rasta (EGFR) tirozin kinaze ili njegovog mutanta, kao i otpornost na lekove. Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja karcinoma ili tumora izazvanih EGFR tirozin kinazom ili njegovim mutantom koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[0048] Reprezentativni primeri karcinoma ili tumora mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, karcinom jetre, hepatocelularni karcinom, rak tiroidne žlezde, kolorektalni kancer, rak testisa, rak kostiju, rak usne šupljine, bazalno celularni karcinom, rak jajnika, tumor na mozgu, karcinom žučne kese, rak žučnih vodova, rak glave i vrata, kolorektalni rak, karcinom mišića, rak jezika, rak jednjaka, gliom, glioblastom, rak bubrega, maligni melanom, rak stomaka, rak dojke, sarkom, rak grla, rak materice, rak grlića materice , rak prostate, rak rektuma, rak pankreasa, rak pluća, rak kože i drugi čvrsti karcinomi.
[0049] Jedinjenje prema pronalasku formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da obezbedi pojačane antitumorske efekte kada se primenjuje u kombinaciji sa drugim antikancerogenim sredstvom za lečenje karcinoma ili tumora.
[0050] Reprezentativni primeri antikancerogenog sredstva za lečenje kanrcinoma ili tumora mogu da obuhvate, ali nisu ograničeni na, inhibitore transdukcije ćelijskog signala (npr., Imatinib, gefitinib, bortezomib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, vorinostat, lapatinib, temsirolimus, vorinostat, lapatinib, temsirolimus, norinostat, lapatinib, temsirolimus, norinostat, everolimus, pazopanib, trastuzumab, bevacizumab, cetuksimab, ranibizumab, pegaptanib, panitumumab i slično), inhibitore mitoze (npr., paklitaksel, vinkristin, vinblastin i slično), alkilirajući agensi (npr., cisplatina, ciklofosfamid, hromabucil, karmustin i slične), anti-metabolite (npr., metotreksat, 5-FU i slično), interkalacijske antikancerogene agense, (npr., aktinomicin, antraciklin, bleomicin, mitomicin-C i slično), inhibitore topoizomeraze (npr., irinotekan , topotekan, tenipozid i slično), imunoterapijska sredstva (npr., interleukin, interferon i slično) i antihormonalni agensi (npr., tamoksifen, raloksifen i slično), i najmanje jedan antikancerogeni agens odabran od ovih može da bude uključen u inventivnu farmaceutsku kompoziciju.
[0051] Dalje, jedinjenje prema pronalasku formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so selektivno i efikasno inhibira Brutonovu tirozin kinazu (BTK), janus kinazu 3 (JAK3), interleukin-2 indukujuću T-ćelijsku kinazu (ITK), limfocitnu kinazu u mirovanju (RLK) i tirozin kinaze koštane srži (BMKS), koje se uglavnom eksprimiraju u abnormalno aktiviranim B-limfocitima i / ili T-limfocitima. Naime, jedinjenje prema pronalasku formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da leči ili da spreči karcinome, tumore, inflamatorne bolesti, autoimunske bolesti ili imunološki posredovane bolesti uzrokovane abnormalno aktiviranim B-limfocitima, T-limfocitima ili oboje. Prema tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili prevenciju raka, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[0052] Reprezentativni primeri inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti i imunološki posredovanih bolesti mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, artritis, reumatoidni artritis, spondiloartropatju, gihtni artritis, osteoartritis, juvenilni artritis, drugo artritidno stanje, lupus, sistemski eritematozni lupus (SLE), bolesti povezane sa kožom, psorijaza, ekcem, dermatitis, atopijski dermatitis, bol, plućni poremećaj, upala pluća, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS), plućni sarkoidoza, hronična upalna bolest pluća, hronična opstruktivna bolest pluća (KOPB), kardiovaskularne bolesti, arteroskleroza infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, srčana reperfuziona povreda, inflamatorna bolest čunja, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom iritabilne posude, astma, sjogren sindrom, autoimunološka bolest štitnjače, urtikarija (cnidoza), multipla skleroza, skleroderma, odbacivanje organa, transplantacija graft, idiopatska trombocitopenična pur pura (ITP), Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, bolest povezana sa dijabetesom, zapaljenje, inflamatorna bolest karlice, alergijski rinitis, alergijski bronhitis, alergijski sinusitis, leukemija, limfom, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, mijelom, akutna limfna leukemija ( ALL), hronična limfoidna leukemija (CLL), akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), leukemija dlakavih ćelija, Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN) , difuzni veliki B-limfom i folikularni limfom.
[0053] Jedinjenje prema pronalasku formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može obezbediti pojačane terapeutske efekte kada se primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti.
[0054] Reprezentativni primeri terapeutskog sredstva za lečenje inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, steroidne lekove (npr., Prednizon, prednizolon, metil prednizolon, kortizon, hidroksikortizon, betametazon, deksametazon i slično), metotreksate, leflunomide, anti- anti-TNFα agense (npr., etanercept, infliksimab, adalimunab i slično), inhibitore kalcineurina (npr., takrolimus, pimekrolimus i slično) i antihistaminike (npr., difenhidramin, hidroksizin, loratadin ebastin, ketotifen, cetirizin, levocetirizin, feksofenadin i slično), i najmanje jedan terapeutski agens odabran od toga može biti uključen u farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.
[0055] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se davati oralno ili parenteralno kao aktivni sastojak u efikasnoj količini u rasponu od oko 0,1 do 2000 mg / kg, poželjno 1 do 1000 mg / kg telesne težine na dan kod sisara, uključujući ljude (približno 70 kg telesne težine) u jednoj do 4 podeljene doze po danu, ili prema on/off rasporedima. Doziranje aktivnog sastojka može se prilagoditi u svetlu različitih relevantnih faktora kao što su stanje subjekta koji se leči, tip i ozbiljnost bolesti, brzina primene i mišljenje doktora. U određenim slučajevima, pogodna količina može da bude manja od gore navedene doze.
Količina veća od gore navedene doze se može koristiti osim ako ona ne izaziva štetne sporedne efekte i takva količina može da se primeni u podeljenim dnevnim dozama dnevno.
[0056] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti formulisana u skladu sa bilo kojim od konvencionalnih postupaka u obliku tableta, granula, praha, kapsula, sirupa, emulzije ili mikroemulzije za oralnu primenu, ili za parenteralnu primenu uključujući intramuskularne, intravenske i subkutane načine.
[0057] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku za oralnu primenu može se pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa nosačem kao što je celuloza, kalcijum silikat, kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, dekstroza, kalcijum fosfat, stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, želatin, talk, surfaktant, suspenzioni agens, emulgator i razblaživač. Primeri nosača koji se koriste u injektabilnom sastavu ovog pronalaska su voda, rastvor soli, rastvor glukoze, rastvor sličan glukozi, alkohol, glikol, etar (npr., polietilen glikol 400), ulje, masna kiselina, estar masne kiseline, glicerid, surfaktant, agens za suspenziju i emulgator.
[0058] Ovaj pronalazak je dalje opisan i ilustrovan u primerima koji su dati u daljem tekstu, koji, međutim, nisu namenjeni da ograniče obim ovog pronalaska.
Primer 1: Dobijanje N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida
[0061] Metil 3-aminotiofen-2-karboksilat (4,9 g, 31,3 mmol) i urea (19 g, 187 mmol) rastvoreni su u N,N-dimetilformamidu (10 mL), reakciona temperatura je povišena na 190 °C, nakon čega je mešana 12 sati. Po završetku reakcije, reakciona smeša je dodata u vodeni rastvor 1N NaOH, ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana pod sniženim pritiskom u cilju uklanjanja nerastvornog taloga. Filtrate je zakišeljen (pH 2) dodatkom vodenog rastvora 2N HCl i dobijeni čvrsti ostatak jep profiltriran pod sniženim pritiskom uz ispiranje destilovanom vodom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod sniženim pritiskom u cilju dobijanja traženog jedinjenja (prinos: 3,2 g, 61,5 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11,59 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
Korak 2) Dobijanje 2,4-dihlortieno[3,2-d]pirimidina
[0063] Jedinjenje (3,2 g, 19,4 mmol) dobijeno u Koraku 1 rastvoreno je u fosfor oksihloridu (12 mL) i refluksovano uz mešanje tokom 3 sata na 200 °C. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i u kapima na 4 °C dodata u destilovanu vodu uz snaćno mešanje. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran pod sniženim pritiskom uz ispiranje destilovanom vodom, i dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje (prinos: 2,9 g, 73,3 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
Korak 3) Dobijanje 2-hlor-4-(3-nitrofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidina
[0065] Jedinjenje (2,9 g, 14,2 mmol) dobijeno u Koraku 2 rastvoreno je u N,N-dimetilsulfonamidu (70 mL), i 3-nitrofenolu (1,9 g, 14,2 mmol) i dodat je cezijum karbonat (9,2 g, 28,4 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Po završetku reakcije, u reakcionu smešu je dodata destilovana voda i dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran pod sniženim pritiskom uz ispiranje destilovanom vodom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje (prinos: 4,0 g, 91,8%).<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,25-8,17 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57 (d, 1H).
Korak 4) Dobijanje N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina
[0067] Jedinjenje (4 g, 12,9 mmol) dobijeno u Koraku 3 rastvoreno je u 2-butanolu (70 mL), i u dobijeni rastvor dodati su 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzenamin (2,7 g, 12,9 mmol) i trifluorsirćetna kiselina (1,5 mL, 12,9 mmol). Smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati u cilju završetka reakzije, razblažena sa dihlormetanom, i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3,Organski sloj je osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatim i zatim profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdvojen hromatografijom na koloni (dihlormetan : metanol = 20 : 1 (odnos zapremina)) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 2,67 g, 42 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Korak 5) Dobijanje 4-(3-aminofenoksi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina
[0069] Gvožđe (1,5 g, 27,1 mmol)i 12 N HCl vodeni rastvor (0,18 mL, 2,17 mmol) su razblaženi sa 50 % vorenim rastvorom etanola (30 mL), nakon čega je smeša mešana na 100 °C u trajanju od 10 min. Jedinjenje (2,67 g, 5,42 mmol) dobijeno u Koraku 4 je rastvoreno u 50% vodenom rastvoru etanola (30 mL) i zatim je dodato u reakcionu sud u kojem je aktivirano gvožđe, nakon čega je mešano 1 sat na 100 °C. Po završenoj reakciji, reakciona smeša je profiltrirana dva puta sa celitom kako bi se uklonilo gvožđe, i filtrat je desitlovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je destilovan sa dihlorometanom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen sa anhidrovnaim natrijum sulfatom i zatim profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdvojen hromatografijom na koloni (dihlormetan : metanol = 10 : 1 (odnos zapremina)) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 1,7 g, 67,8 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Korak 6) Dobijanje N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida
[0070] Jedinjenje (1,7 g, 3,69 mmol) dobijeno u Koraku 5 i NaHCO3(930 mg, 11,07 mmol) su destilovani sa tetrahidrofuranom (40 mL) i destilovanom vodom (6 mL), i pažljivo je dodat akriloil hlorid (0,36 mL, 3,69 mmol) na 0 °C uz mešanje u trajanju od 15 min. Po završenoj reakciji, reakciona smeša je destilovana sa dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom i zatim profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom i ostatak je odvojen hromatografijom na koloni (hloroform : metanol = 20 : 1 (odnos zapremina)) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 1,3 g, 68,2 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,96 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,35-6,32 (m, 3H), 5,71 (dd, 1H);
MS (ESI<+>): m/z = 517,1 [M+H]<+>.
[0071] Procedura iz Primera 1 je ponovljena s tim što su korišćeni različiti derivati amina predstavljeni kao Z-NH2(Z je isto kao što je prethodno definisano) umesto 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzenamina u Koraku Step 4 za dobijanje jedinjenja iz Primer 2 do 156 koja su prikazana u Tabelama 1a do 1v u daljem tekstu.
<Tabela 1a>
<Tabela 1b>
<Tabela 1d>
<Tabela 1f>
<Tabela 1g>
<Tabela 1h>
<Tabela 1k>
<Tabela 1l>
<Tabela 1n>
<Tabela 1o>
<Tabela 1p>
d,
<Tabela 1q>
<Tabela 1r>
<Tabela 1s>
<Tabela 1u>
<Tabela 1v>
imer 157: Dobijanje N-(3-(2-(4-(4-metil-4-oksi-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamida
[0073] Jedinjenje (100 mg, 0,21 mmol) dobijeno u Primeru 1 rastvoreno je u dihlormetanu (2 mL), i dodat je m-hlorperbenzoeva kiselina (71 mg, 0,42 mmol), nakon čega je rastvor mešan na 45 °C u trajanju od 12 sati. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena dodatkom dihlormetana i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom i zatim profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom i ostatak je odvojen hromatografijom na koloni (hloroform zasićen sa amnijak: metanolom= 4 : 1 (odnos zapremina)) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 25 mg, 40 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, NH), 9,27 (s, NH), 8,28 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 2H);
MS (ESI<+>): m/z = 503,1 [M+H]<+>.
Primer 158: Dobijanje N-(3-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamida
Korak 1) Dobijanje terc-butil estra 4-(4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0076] Procedura iz Koraka 4 iz Primer 1 je ponovljena s tom razlikom što je upotrebljen terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat umesto 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzenamina pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 610 mg, 91 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,82-7,80 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 6,47-6,41 (m, 1H), 6,27-6,24 (m, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,02-2,99 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Korak 2) Dobijanje N-(3-(2-( 4-(piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamida
[0077] Jedinjenje (600 mg, 1,05 mmol) dobijeno u Koraku 1 je rastvoreno u dihlormetanu (10 mL), i dodata je trifluorsirćetna kiselina (1,62 mL, 21,0 mmol), nakon čega je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, reakciona smeša je destilovana pod sniženim pritiskom kako bi se ukloni rastvarač, povećana joj je baznost (pH 8) dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana hloroformom 2 puta. Organski sloj je odvojen zatim je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen sa anhidrovanih natrijum sulfatom i potom profiltiran , destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdvojen hromatografiji na koloni (hloroform : metanol = 10 : 1 (odnos zapremina)) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 316 mg, 72 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10,28 (brs, 1H), 9,15 (brs, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 2H), 6,44-6,38 (m, 1H), 6,27-6,21 (m, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,04-2,96 (m, 4H);
MS (ESI<+>): m/z = 473,4 [M+H]<+>.
[0078] Procedura iz Primera 158 je ponovljena, s tom razlikom što je upotrebljen terc-butil 4-(4-amino-2-hlorfenil)piperazin-1-karboksilat ili terc-butil estar [1-(4-aminofenil)ciklopropil]carbaminske kiselineumesto terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata u Koraku 4, za dobijanje jedinjenja iz Primera 159 i 160 koja su prikazana u Tabeli u daljem tekstu.
<Tabela 2>
Primer 161: Dobijanje (Z)-3-hlor-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid
[0080] Jedinjenje (50 mg, 0,12 mmol) dobijeno u Koraku 5 of Primer rastvoreno je u piridinu (1,5 mL),ii dodate su cis-3-hloroakrilna kiselina (18 mg, 0,17 mmol)i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohloridna so (44 mg, 0,23 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena smešom rastvarača (hloroform : 2-propanol = 3 : 1 (odnos zapreminai isprna zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom i zatim profiltriran i destilova pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdvojen hromatografijom na koloni (dihloometan: metanol = 6 : 1 (odnos zapremina)) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (prinos: 15 mg, 24 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,13 (t, 4H), 2,59 (t, 4H), 2,36 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 521,4 [M+H]<+>.
[0081] Procedura iz Primera 161 je ponovljena, s tom razlikom što suupotrebljene trans-3-hlorakrilna kiselina i (E)-4-(dimetilamino)-2-butenska kiselina za dobijanje Jedinjenja iz Primera 162 i 163 koja su prikazana u Tabeli 3 u dljem tekstu.
<Tabela 3>
Primer 164: Dobijanje N-(4-metil-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid
[0083] Izvedena je procedura slična onoj opisanoj u Primeru 1, s tom razlikom što je upotrebljen 2-metil-5-nitrofenol (25 mmol), umesto 3-nitrofenol u koraku 3), pri čemu se dobija traženo jedinjenje (30 mg, konačni prinos: 34%).
<1>H-NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,69 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 501,2 [M+H]<+>.
[0084] Izvedena je procedura slična onoj opisanoj u Primeru s tom razlikom što je upotrebljen 2-fluor-5-nitrofenol i 2-metoksi-5-nitrofenol, za dobijanje jedinjenja iz Primera 165 i Primer 166.
<Tabela 4>
Primer 167: Dobijanje N-(3-(2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida
Step 1) Dobijanje N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-4-(3-nitrofenoksi)tienor[3,2-d]pirimidin-2-amina
[0087] 0,6 g (1,94 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku 3 u Primeru 1 i 0,75 g (3,88 mmol) 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina rastvoreno je u 8 ml 1,4-dioksana, i dodatao je 178mg (0,2 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(O) i 122 mg (0,2 mmol) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binafti, i smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. U ovo je dodato 1,27 g (3,88 mmol) cezijum karbonata i smeša je mešana 3 sata na 100°C. Po završetku reakcije , dobijena smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana kroz Celite filter male debljine sloja i razblažena dodatkom dihlormetana i isprana vodom.
Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je odvojen hromatografinom na koloni (dihlormetan : metanol (20:1, v/v)) pri čemu se dobija 630 mg traženog jedinjenja (prinos: 70 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Korak 2) Dobijanje N-(3-(2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid
[0088] Procedura iz Koraka 5) i 6) u Primeru 1 su redom ponovljene s tom razlikom što je korišćeno jedinjenje dobijeno u koraku 1) (1,35 mmol), umesto N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, pri čemu se dobija 50 mg traženog jedinjenja (konačni prinos: 34 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,01 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,22 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 488,3[M+H]<+>.
[0089] Procedura iz Primera 167 ili slična procedura je ponovljena s tom razilkom što su upotrebljeni različiti derivati amina Z-NH2(Z ima isto značenje kao što je definisano u predmetnom pronalasku), umesto 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina u koraku 1) u Primeru 167, pri čemu se dobijaju tražena jedinjenja iz Primera 168 do 205 kao što je prikazuano u Tabelama 5a do 5f.
<Tabela 5a>
<Tabela 5b>
<Tabela 5c>
<Tabela 5d>
<Tabela 5e>
<Tabela 5f>
Primer 206: Dobijanje N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)akrilamid
[0091] Ponovljena je procedura iz Primera 1 s tom razlikom što je upotrebljen 3-nitrobenzenamin (0,05 mmol), umesto 3-nitrofenola ui koraku 3) u Primeru 1, pri čemu se dobija 5 mg traženog jedinjenja (konačni prinos: 55 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,10 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,39 (m, 2H), 5,79 (d, 1H), 3,29 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2, 38 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 486,2 [M+H]<+>.
[0092] Ponovljena je procedura iz Primera 206 ili slična procedura s tom razilkom što su korišćeni različiti derivati Z-NH2(Z ima isto značenje kao što je definisano u predmetnom pronalasku), umesto 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina u Primeru 1, pri čemu se dobijaju tražena jedinjenja iz Primera 207 do 217 kao što je prikazano u Tabelama 6a i 6b.
<Tabela 6a>
<Tabela 6b>
Primer 218: Dobijanje N-(4-fluor-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamida
[0095] 2 g (12,81 mmol) 4-fluor-3-nitroanilina i 3,2 g (38,43 mmol) natrijum bikarbonata rastvoreno je u 20 mL tetrahidrofurana i 5 mL destilovane vode, i pažljivo je dodat 1,14 mL (14,09 mmol) akriloil hlorida na 0 °C, i smeša je mešana 1 sat. Po završetku reakcije, dobijena smeša je razblažena etilacetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvoje, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim dajući tako 2 g traženog jedinjenja (prinos: 74 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 7,91(m, 1H), 7,54 (t, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,81(m, 1H);
Korak 2) Dobijanje N-(3-amino-4-fluor-fenil)-akrilamida
[0097] 2,65 g (47,59 mmol) gvožđa i 0,31 mL (3,80 mmol) 12 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline je rastvoreno u 40 mL 50 % vodenog etanola i rastvor je mešan 1 sat na 100 °C. U ovo je dodato 2,00 g (9,51 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku 1 i smeša je mešana 1 sat na 100 °C. Po završetku reakcije, dobijena smeša je profiltrirana kroz sloje Celit filtera kako bi se uklonilo gvožđe, i destilovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen dihlormetanom i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je izdvojen hromatografijom na koloni (n-heksan : etilacetat (1:1, z/z)) dajući 1,5 g traženo jedinjenje (prinos : 75 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,16 (s, 2H);
Korak 3) Dobijanje N-(3-(2-hlor-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluor-fenil)-akrilamida
[0098]
[0099] Jedinjenje dobijeno u Koraku 2) iz Primera 1 i 461 mg (2,22 mmol) jedinjenje dobijeno u Koraku 2) su rastvorena u 5 ml 1-propanola i dodato je 0,6 mL (3,33 mmol) diizopropiletilamina i smeša je mešana 24 sata na 110 °C. Po završetku reakcije, dobijena smeša je ohlađena na 0 °C dajući čvrsti ostatak i profiltrirana pod sniženim pritiskom uz ispiranje propanolom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod sniženim pritiskom dajući tako 270 mg traženog jedinjenja (prinos: 36 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 10,22(s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,76 (m, 1H);
Korak 4) Dobijanje N-(4-fluor-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamida
[0100] 100 mg (0,30 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku 3) rastvoreno je u 3 ml 2-butanola, i dodato 55 mg (0,28 mmol) 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzenamina i 42 µℓ (0,57 mmol) trifluorsirćetne kiseline, i smeša mešana 5 sati na 100 °C. Po završetku reakcije, dobijena smeša je razblažena etilacetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je izdvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je odvojen hromatografijom na koloni (dihlormetan : metanol (10:1, v/v)) pri čemu se dobija 77 mg traženog jedinjenja (prinos: 50 %).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 504,1 [M+H]<+>.
Primer 219: Dobijanje N-(4-fluor-3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamida
[0102] Izvedena je procedura slična onoj opisanoj u Koraku 4) u Primeru 218 sa izuzetkom što je korišćen 3-fluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)anillin (0,03 mmol), umesto 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzenamina u Koraku 4) u Primeru 218, pti čemu je dobijeno 8 mg traženog jedinjenja (konačni prinos: 50%).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,21 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 522,2 [M+H]<+>.
Primer 220: Dobijanje N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamida
[0104] Izvedena je procedura slična onoj opisanoj u Koraku 4) u Primeru 218 sa izuzetkom što je upotrebljeno 0,67 g (1,94 mmol) N-(3-(2-hlor-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)akrilamida dobijenog u Koraku 1) do 3) u Primeru 218 i 0,29 g (1,94 mmol) of 4-((dimetilamino)metil)anillina pri čemus e dobija 0,69 g traženih jedinjenja (prinos: 80 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 2H), 7,63 (dd, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,30 (q, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,01 (s, 6H);
MS (ESI<+>): m/z = 467,1 [M+H]<+>.
[0105] Izvedena je procedura slična onoj opisanoj u Primeru 220 s tom razlikom što su upotrebljeni 4-(piperidin-1-il)metilfenilamin i i2-metoksi-4-(piperidin-1-il)metilfenilamin za dobijanje traženih jedinjenja iz Primer 221 i 222 kao što je dato u Tabeli 7.
<Tabela 7>
[0108] 1,1 g (5,32 mmol) of jedinjenje dobijeno u Koraku 2) u Primeru 1 rastvoreno je u 30 ml N,N-dimetilsulfonamida, i dodato je 1,2 g (5,32 mmol) terc-butil-3-merkaptofenilkarbamata i 3,4 g (10,6 mmol) cezijum karbonata, i smeša je mešana 1 na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, u dobijenu smešu dodata je destilovana voda pri čemu dolazi do taloženja i dobijena resulting je profiltrirana pod sniženim pritiskom uz ispiranje destilovanom vodom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen u vakuumu pri čemu se dobija 1,5 g traženog jedinjenja (prinos: 70 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,36 (m, 3H), 1,54 (s, 9H).
Korak 2) Dobijanje terc-butil 3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenilkarbamata
[0109]
[0110] 1,5 g (3,72 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku Step 1) rastvoreno je u 30 ml 2-butanola, i dodato je 0,8 g (3,72 mmol) 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzenamina i 0,4 mL (3,72 mmol) trifluorsirćetne kiseline. Smeša je mešana 10 sati na 100 °C, po završetku reakcije je rablažena dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Osttak je razdvojen hromatografijom na koloni (dihlormetan : metanol (20:1, v/v)) pri čemu se dobija 1,0 g traženog jedinjenja (prinos: 46 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21(m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Korak 3) Dobijanje 4-(3-aminofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina
[0112] 1,0 g (1,82 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku 2) rastvoreno je u 20 ml dihlormetana i dodato je 10 mL trifluorsirćetne kiseline, i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, dobijena smeša je destilovana pod sniženim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač i dobijeni ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata kako bi mu se povećala baznost (pH=8) i ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je razdvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom i osušen pri čemu se dobija 603 mg traženog jedinjenja (prinos: 75 %).
<1>H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,80 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,65 (m, 4H).
Korak 4) Dobijanje N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)akrilamida
[0113] Sprovedena je procedura slična onoj opisanoj u Koraku 6) u Primeru 1 s tom razlikom što je upotrebljeno jedinjenje dobijeno u Koraku Step 3), umesto jedinjenja dobijenog u koraku 5), pri čemu se dobija 452 mg traženog jedinjenja (prinos: 67%).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,78 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 503,7 [M+H]<+>.
[0114] Procedura iz Primera 223 ili slična procedura je ponovljena, izuzev što su korišćeni 3-fluor-4-morfolin-4-ilfenilamin i 3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)fenilamin, umesto 54-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina u Koraku 2) u Primeru 223, pri čemu se dobijaju tražena jedinjenja iz Primera 224 i 225 kao što je prikazano u Tabeli 8,
<Tabela 8>
Primer 226: Dobijanje (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)but-2-enamida
[0116] 40 mg (0,09 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku 2 u Primeru 223 rastvoreno je u 1,5 mL piridina i dodato je 22 mg (0,14 mmol) (E)-4-(dimetilamino)-2-butenske kiseline hidrohlorid i 35 mg (0,18 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida, io mešano je 30 minuta na 80 °C. Po završetku reakcije, dobijena smeša je razblažena dodatkom smeše rastvarača hloroform : 2-propanol (3 : 1(v/v)) i isprana zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Nastali proizvdo je razdvojen hromatografijom na koloni (dihlormetan : metanol = 6 : 1 (z/z)) pri čemu se dobija 2 mg traženog jedinjenja (prinos: 4 %).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,10 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,20 (d, 2H), 3,10 (t, 4H), 2,66 (t, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 6H);
MS (ESI<+>): m/z = 560,2 [M+H]<+>.
Primer 227: Dobijanje N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfinil)fenil)akrilamid
[0118] 11 mg (0,02 mmol) jedinjenja dobijenog u Primeru 223 rastvoreno je u 1,0 mL dihlormetana i dodato je 20 mg (0,04 mmol) m-hlorperoksibenzoeve kiseline i smeša je mešana 60 minuta na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, Dobijena smeša je razblažena hloroformom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i profiltriran i destilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razdvojen hromatografijom na koloni (dihlormetan : metanol = 6 : 1 (v/v)) pri čemu je dobijeno 3,0 mg traženog jedinjenja (prinos: 25 %).
<1>H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8,08 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,76 (dd, 1H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,42-3,34 (m, 4H), 3,23 (s, 3H);
MS (ESI<+>): m/z = 519,3 [M+H]<+>.
Primer 1 dobijanja
[0119] Tablete za oralnu primenu gde svaka sadrži jedinjenja formule (I) dobijena u Primerima 1 do 227 kao aktivni sastoja prečišćene su uobičajenim metodama baziranim na formulaciji iz Tabele 10.
<Tabela 10>
Primer 2 dobijanja
[0120] Tvrde želatinske kapsule za oralnu primenu gde svaka kao aktivni sastojak sadrži jedinjenja formule (I) dobijena u Primerima 1 do 227 pripremljene su prema uobičajenim metodama baziranim na formulaciji datoj u Tabeli 11.
<Tabela 11>
Primer 3 dobijanja
[0121] Formulacije za injektiranje gde svaka kao aktivni sastojak sadrži jedinjenja formule (I) dobijena u Primerima 1 do 227 pripremljene su uobičajenim metodama baziranim na formulaciji datoj u Tabeli 12, pri čemu je upotrebljena so jedinjenja formule (I), a vrednosti pH nisu podešavane.
<Tabela 12>
Primer 4 dobijanja
[0122] Formulacije za injektiranje gde svaka kao aktivni sastojak sadrži jedinjenja formule (I) dobijena u Primerima 1 do 227 pripremljena su uobičajenim metodama baziranim na formulaciji datoj u Tabeli 13,
<Tabela 13>
Test Primer 1: test inhibicije rasta ćelija raka koje eksprimiraju EGFR
[0123] Da bi se identifikovalo da inventivna jedinjenja dobijena u Primerima 1 do 227 selektivno inhibiraju rast ćelija raka koje eksprimiraju EGFR mutante u poređenju sa EGFR VT, test inhibicije inventivnih jedinjenja na rast ćelija raka je sproveden kao što sledi. Za test, korišene su: ćelijska linija raka kože, A431 koja prekomerno eksprimira EGFR divljeg tipa (VT), ćelijska linija raka pluća, HCC827 čiji je in-frame izbrisan na poziciji 19 egzona u EGFR tirozin kinaze, i NCI-H1975 koji eksprimira EGFR L858R / T790M mutanti koji imaju otpornost na odobrene inhibitore EGFR kao što su Gefitinib ili Erlotinib.
[0124] Test inhibicije pronalazačkih jedinjenja na rast ćelija raka sproveden je na ćelijskim linijama A431 (ATCC CRL-1555), HCC827 (ATCC CRL-2868) i NCI-H1975 (ATCC CRL-5908).
[0125] Ćelijska linija A431 je inkubirana u DMEM sa visokim sadržajem glukoze (Dulbeccoov modifikovani Eagle Medium), dopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) i 1% penicilin / streptomicin (Gibco BRL), i ćelijske linije HCC827 i NCI-H1975 su inkubirane u RPMI medijumu dopunjenom sa 10% FBS, 1% penicilin/ streptomicinom i 1% natrijum piruvatom.
[0126] Ćelijske linije raka, uskladištene u rezervoaru za tečni azot, brzo se odmrznute na 37 ° C i centrifugirane da se ukloni medijum. Rezultujuća ćelijska peleta je pomešana sa medijumom za kulturu, inkubirana u posudi za kulturu na 37 ° C pod 5% CO2tokom 2 do 3 dana, i medijum je uklonjen. Preostale ćelije su isprane sa DPBS (Dulbecco-ov fosfat puferisani fiziološki rastvor) i izdvojene iz boce korišćenjem Tripsin-EDTA. Odvojene ćelije su razblažene sa medijumom kulture do koncentracije od 1 X 10<5>A431 ćelija / ml, osim što je u slučaju HCC827 i NCI-H1975 ćelija, razblaženje izvršeno do 5 X 10<4>ćelija / ml.100 µl razblaženog rastvora ćelija je dodato u svako ležište ploče sa 96 ležišta i inkubirano na 37° C pod 5% CO2tokom 1 dana. NCI-H1975 ćelije su izgladnele u RPMI-1640 medijumu koji sadrži 0,1% FBS i 1% penicilin / streptomicin da bi se maksimizovale aktivnosti reakcije ćelije na ispitivano/testirano jedinjenja narednog dana.
[0127] Svako od jedinjenja dobijenih u Primerima 1 do 237 rastvoreno je u 99,5% dimetilsulfoksida (DMSO) do koncentracije od 25 mM. U slučaju da ispitivano jedinjenje nije rastvorno u DMSO, dodata je 1% HCl i tretirano 30 minuta u vodenom kupatilu na 40°C dok se ne postigne potpuno rastvaranje. DMSO rastvor koji sadrži ispitivano jedinjenje je razblažen medijumom za kulturu do konačne koncentracije od 100 µM, a zatim je razrblaženn 10 puta serijski na 10<-6>µM (konačna koncentracija DMSO bila je manja od 1%).
[0128] Medijumje uklonjen iz svakog ležišta ploče sa 96 ležišta. Zatim je u svako ležište koja je držala kultivisane ćelije dodata 100 µl rastvora ispitivanogg jedinjenja, a ploča je inkubirana na 37 ° C pod 5% CO2tokom 72 sata (sa izuzetkom što su NCI-H1975 ćelije inkubirane 48 sati). Nakon uklanjanja medijuma sa ploče, 50 µl 10% trihlorsirćetne kiseline je dodato u svako ležište i ploča je ostavljena na 4 ° C tokom 1 sata da se ćelije fiksiraju na dno ploče. Dodati 10% rastvor trihlorsirćetne kiseline je uklonjen iz svakog ležišta, ploča je osušena, dodato je 100 µl SRB (Sulforhodamin-B) rastvora boje u koncentraciji od 0,4% rastvoreno u 1% sirćetnoj kiselini, i Dobijena smeša reaguje 10 minuta na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvora boje, ploča je isprana vodom i dobro osušena. Kada rastvor boje nije efikasno uklonjen vodom, korišćena je 1% sirćetna kiselina. Svakom ležištu je dodato 150 µl 10 mM trisma baze i određena je apsorbancija na talasnoj dužini 540 nm sa čitačem mikroploče. U slučaju NCI-H1975, vijabilnost ćelija je određena kao apsorpcija na talasnoj dužini od 490 nm upotrebom rastvora Celltiter 96 Aqueous One solution (MTS, promega).
[0129] GI50, koncentracija pri kojoj dolazi do 50% inhibicije je procenjena na osnovu razlike između konačne gustine ispitivanih ćelija i početne gustine ćelija inkubiranih u dobro ne tretiranom ispitnom jedinjenju koje se smatra 100%. Proračun GI50 i analiza rezultata izvršeni su pomoću programa Microsoft Excel, a rezultati su prikazani u tabelama 14a do 14f gde, A označava da GI50≤ 50 nM, B srednja vrednost gde GI50je 50-100 nM, C srednja vrednost gde GI50je 100-1,000 nM, i D vrednost gde GI50≥ 1,000 nM.
<Tabela 14a>
Inhibitorna aktivnost (NCI-H1975, GI50 = D) na NSCLC ćelijske linije. Dalje, ireverzibilni inhibitor sa hinazolinskom strukturom, BIBV2992 (Boehringer Ingelheim, trenutno u fazi III stadijuma, pokazao je snažnu inhibicijsku aktivnost na pan-HER i efektivno inhibirao sve ćelijske linije raka otkrivene u Tabelama 14a do 14f uključujući ćelijsku liniju A431 (GI50= A) Međutim, takav ireverzibilni inhibitor koji ima hinazolinu strukturu može izazvati ozbiljne štetne sporedne efekte (npr., dijareju, osip na koži i gubitak težine) kada se tretira u količini za inhibiciju EGFR T790M, i stoga, još uvek postoji potreba za razvojem bezbednog leka za prevazilaženje problema razvoja rezistencije EGFR T790M. Prema tome, inventivna jedinjenja su pokazala veoma poboljšanu aktivnost inhibicije protiv EGFR mutanata uključujući EGFR T790M, bez aktivnosti inhibicije protiv EGFR VT eksprimiranog u normalnoj ćeliji, što ukazuje na to da se inventivna jedinjenja mogu koristiti kao efikasniji i sigurniji antikancerogeni lekovi kod pacijenata sa NSCLC.
Test Primer 2: Test inibicije aktivnosti EGFR WT i L858R/T790M kinaze
[0130] Inhibitorne aktivnosti pronalazačkih jedinjenja dobijenih u Primerima 1 do 227 protiv EGFR VT i EGFR L858R / T790M kinaze su određivane korišćenjem test kompleta z-lite kinaze (Invitrogen, PV3191). Kinaze korišćene u testu su nabavljene od Invitrogen-a.
[0131] Jedinjenja dobijena u Primerima 1 do 227 su pripremljena za rastvoru od 10 mM DMSO, i od toga je pripremljen rastvor koji sadrži 4% DMSO i razblažen do koncentracije od 1 µM do 0,0001 µM. Zatim, izračunata je približna vrednost Kd svake kinaze i razblažena dodatkom kinazna pufera (50 mM HEPES (PH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA i 0,01% BRIJ-35) do 1 do 100 ng / koncentracija testa. Test je izveden na pločama sa ravnim dnom sa 384 ležišta.5 µl razblaženog rastvora svakog jedinjenja je dodato u svako ležište i dodato je redom10 µl smeše peptidnog supstrata i kinaze u odgovarajućoj koncentraciji i 5 µl 5∼300 µM ATP rastvora i ploča je inkubirana u mešalici na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Posle 60 minuta, u dobijenu smešu je dodato 10 µl reagensa za bojenje da bi se inicirala reakcija fluorescencije peptidnog supstrata i dodan je završni rastvor za završetak reakcije.
<Tabela 14c>
<Tabela 14d>
<Tabela 14e>
<Tabela 14f>
[0132] Kao što je prikazano u Tabelama 14a do 14f, jedinjenja pronalaska pokazala su odličnu antitumorsku aktivnost selektivnim inhibiranjem rasta HCC827 i NCI-H1975 nemalih ćelija raka pluća (NSCLC) koje eksprimiraju EGFR mutante (GI50= A ili B), bez antikancerogene aktivnosti na ćelijama A431 eksprimirajući EGFR VT (GI50= D). Takvi mehanizmi inhibicije jedinjenja pronalaska su veoma različiti od onih komercijalnih EGFR tirozinskih kinaza (npr., Erlotinib i Lapatinib) ili materijala za razvoj (BIBW2992).
[0133] Kao što je prikazano u Tabela 14f, Erlotinib kao prva generacija inhibitora EGFR je bio veoma efikasan u inhibiranju rasta NSCLC ćelijskih linija koje eksprimiraju EGFR mutante (HCC827, GI50= A), dok nije obezbedio inhibitornu aktivnost protiv NSCLC ćelijskih linija koje eksprimiraju tačkastu mutaciju EGFR T790M (NCI-H1975, GI50= D). Takođe, trenutno u prodaji lapatinib koji inhibira i EGFR i HER-2 pokazuje slabu inhibitornu aktivnost (HCC827, GI50= C) ili nema inhibicione aktivnosti (NCI-H1975, GI50= D) u odnosu na NSCLC ćelijske linije. Dalje, ireverzibilni inhibitor sa hinazolinskom strukturom, BIBW2992 (Boehringer Ingelheim, trenutno u fazi III stupnja ispitivanja, pokazao je snažnu inhibitornu aktivnost protiv pan-HER i efektivno inhibirao sve ćelijske linije raka date u Tabelama 14a do 14f uključujući A431 ćelijsku liniju (GI50= A). Međutim, takav ireverzibilni inhibitor koji ima hinazolinsku strukturu može izazvati ozbiljne štetne sporedne efekte (npr., dijareju, osip na koži i gubitak težine) kada se tretira u količini za inhibiciju EGFR T790M, i stoga, još uvek postoji potreba da se razvije siguran lek za prevazilaženje problema razvoja rezistencije EGFR T790M. Prema tome, inventivna jedinjenja su pokazala veoma poboljšanu aktivnost inhibicije protiv EGFR mutanata uključujući EGFR T790M, bez inhibitorne aktivnosti protiv EGFR VT eksprimiranog u normalnoj ćeliji, što sugeriše da se inventivna jedinjenja mogu koristiti kao efikasniji i sigurniji antikancerogeni lekovi kod pacijenata sa NSCLC.
Test Primer 2: Test inhibicije aktivnosti EGFR WT i L858R/T790M kinaze
[0134] Inhibitorne aktivnosti in jedinjenja pronalaska dobijenih u Primerima 1 do 237 protiv EGFR VT i EGFR L858R / T790M kinaze su određene korišćenjem kompleta za analizu kinaze z-lyte (Invitrogen, PV3191). Kinaze korišćene u testu su nabavljene od Invitrogen-a.
[0135] Jedinjenja dobijena u Primerima 1 do 237 su pripremljena za rastvor od 10 mM DMSO, i od toga je pripremljen rastvor koji sadrži 4% DMSO i razblažen do koncentracije od 1 µM do 0,0001 µM. Zatim, izračunata je približna vrednost Kd svake od kinaza i razblažena korišćenjem kinazna pufera (50 mM HEPES (PH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA i 0,01% BRIJ-35) do 1 do 100 ng / koncentraciji testa. Test je sproveden na pločama sa ravnom dnom sa 384 ležišta.5 µl razblaženog rastvora svakog jedinjenja je dodato u svako ležište, i 10 µl smeše peptidnog supstrata i kinaze u odgovarajućoj koncentraciji i 5 µl 5∼300 µM ATP rastvora je dodato uzastopno i ploča je inkubirana u mešalici na sobnoj temperaturi 60 minuta. Posle 60 minuta, u dobijenu smešu je dodato 10 µl reagensa za bojenje da bi se započela reakcija fluorescencije peptidnog supstrata i dodat je rastvor za završetak reakcije. Vrednost fluorescencije svakog od ležišta je određena fluorescentnim meračem (Molecular Device) na 400 nm (ekscitacioni filter) i 520 nm (emisioni filter). Inhibitorna aktivnost testiranih jedinjenja prema kinazama je određena kao procenat fosforilacije (%) u poređenju sa kontrolnom grupom, u skladu sa protokolom za komplet, i izmerena za IC50, koncentracija na n-osi na kojoj je zabeleženo 50% inhibicije. Izračunavanje IC50i analiza rezultata izvršeni su korišćenjem programa Microsoft Excel. Rezultati su prikazani u Tabeli 15, Pri čemu, A označava da je IC50≤ 50 nM, B označava da IC50je 50-100 nM, C označava da IC50je 100-1,000 nM, i D označava da IC50≥ 1,000 nM.
<Tabela 15>
[0136] Kao što je prikazano u Tabeli 15, jedinjenja pronalska su pokazala relativno nisku inhibitornu aktivnost protiv EGFR VT u vezi sa štetnim efektima (IC50= C ili D), dok je pokazala odličnu inhibitornu aktivnost protiv EGFR L858R / T790M mutanata koji imaju otpornost na komercijalno dostupne inhibitore EGFR (IC50= A). Kao i rezultati test primera 1, takvi mehanizmi inhibicije jedinjenja pronalaska su veoma različiti u odnosu na iste kod komercijalno dostupnih EGFR tirozin kinaza (npr., Erlotinib i Lapatinib) ili materijala koji se razvija (BIBW2992) koji snažno inhibira EGFR WT (IC50= A ili B). Prema tome, jedinjenja pronalska su efikasan i bezbedan lek koji se može primeniti na NSCLC pacijente pokazujući efikasno izuzetnu inhibitornu aktivnost protiv EGFR mutanata uključujući EGFR T790M bez aktivnosti inhibicije protiv EGFR WT eksprimiranog u normalnoj ćeliji.
Test Primer 3: Test inhibicije na aktivnosti BTK i JAK3 kinaze
[0137] Određene su inhibitorne aktivnosti jedinjenja pronalaska dobijenih u Primerima 1 do 227 protiv BTK i JAK3 kinaza. Procedura iz Test Primera 2 je ponovljena s tom razlikom što su korišćene BTK i JAK3 kinaze (Invitrogen) umesto EGFR kinaze. Rezultati su prikazani u Tabelama 16a do 16c. Gde, A označava da je IC50≤ 50 nM, B označava da IC50je 50-100 nM, C označva da IC50je 100-1,000 nM, i D označava da IC50≥ 1,000 nM.
<Tabela 16a>
<Tabela 16b>
<Tabela 16c>
[0138] Kao što je prikazano u Tabelama 16a do 16c, jedinjenja pronalaska pokazuju izuzetnu inhbiornu aktivnost protiv BTK i JAK kinaza (IC50= A ili B).
Test Primer 4: Test inhibicije na aktivnosti BMX, ITX i RLK kinaza
[0139] Merena je inhibitorna aktivnost jedinjenja dobijenog u Primeru 1 was na kinaze TEC familje, tj., BMX, ITK, TEX i RLK. Merenje je izvršeno u istom procesu kao u Primeru 2, osim što su upotrebljeni BMX, ITK, TEC i RLK enzimi (Invitrogen) umesto EGFR enzima.
Dobijeni rezultati prikazani su u Tabelai 17, slovo 'A' u tabeli oznalava da je IC50≤ 50 nM, 'B' označava da je IC50= 50-100 nM, 'C' označva da je IC50= 100-1,000 nM, i 'D' označava da je IC50≥1,000 nM.
<Tabela 17>
[0140] Kao što je prikazano u Tabeli 17, jedinjenje iz Primera 1 prema predmetnogm pronalasku, efikanso inhibira kinaze TEC familije kao što su BTK, BMX, ITK, i RLK kinaze (IC50= A ili B).
Test Primer 5: Test antitumorske efikasnosti kod bezdlakih (nude) miševa sa ksenotransplantovanim ćelijama raka NCI-H1975
[0141] Testirana je antitumorski efekat i toksičnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku (Primer 2) kod bezdlakih (nude) miševa sa ksenotransplantovanim ćelijama raka NCI-H1975 koje pokazuju otpornos na Erlotinib koji je prethodno odobren za tretman karcinom ne-malih ćelija pluća, usled postizanja EGFR T790M tačkaste mutacije. Da bi se odredila antitumorska efikasnost i toksičnost jedinjenja predmetnog pronalaska, u testu je takođe upotrebljen BIBW2992 (Boehringer Ingelheim), koji trenutno pokazuje odličnu aktivnost na rezistentni rak ne-malihćelija pluća i aktivno se razvija..
[0142] Ćelije NCI-H1975 (ćelije raka pluća) nabavljene su od American Type Culture Collection (ATCC). Nakon formiranja tumora subkutanim injektiranjem suspenzije ćelija tumora 1×10<8>ćelija/0,3 mL u leđa miša, izvedeni su pasaži i u testu je upotrebljen tumor najmanje treće generacije.
[0143] U testu, tumor šeste generacije izlovan iz pojedinca je isečen na veličine od 30 mg, i subkutano transplatovan miševima u desni bok pomoću trokara veličine 12 (gauge).
Zapremina tumora (V) izračunata je prema jednačini 1 koja sledi nakon merenja dužeg prečnika diameter (L) i kraćeg prenika (S) pomoću nonijusa (pomičnog merača) dva puta nedeljno tokom 18 dana testa. Svi test materijali su oralno administrirani jednom dnevno tokom ukupno 10 dana i izračunate su brzine inhibicije rasta tumora (IR: brzina inhibicije rasta tumora (%) izračunata na osnovu kontrole koja je tretirana nosačem) i maksimalan gubitak telesne težine (mBWL: maksimalan gubitak telesne težine izračunat na osnovu telesne težine neposredno pre administracije/davanja) prema sledećim jednačinama 2 i 3. Rezultati su prikazani u Tabeli 6 i slikama 1 i 2.
Jednačina 1
V=LxS<2>/2
gde, L je duži prečnik, a S je kraći prečnik.
Jednačina 2
IR (%) = (1-(RTG grupe tretirane test materijalom)/(RTG kontolne grupe))x100
gde, RTG je relativan rast tumora koji je srednja zapremina tumora određenog dana bazirano na srednoj dnevnoj vrednosti zapremine tumora.
Jednačina 3
mBWL (%) = (1-srednja vrednost težine tela dana x / sredna vrednost težine telo neposredno pre administracije))x100
gde, dan x dan kada je gubitak težine tela najveći tokom testiranja.
[0144] Sledeća Tabela 18 je daje rezultate IR i mBWL na NCI-H1975 in vivo modelu. <Tabela 18>
[0145] Jedinjenje predmetnog pronalaska ne inhibira EGFR WT i ispoljavaju izuzetnu aktivnost na EGFR mutant specifičan za rak ne-malih ćelija pluća (aktivni mutant: EGFR DelR746_A750, EGFR L858R; stečena mutacija: EGFR T790M). Kao što je prikazano u Tabeli 18 i na slikama 1 i 2, inhibitori EGFR ispoljavaju uporedive efikasnosti na BIBW2992 u NCI-H1975, životinjski model kod kojeg je najteže pokazati efikasnost (IR = 77% vs 75%), dok ne ispoljava nikakve štetne efekte nastale od farmakološke aktivnost kao što su dermatološke bolesti i gubici telesnih težina (BIBW2992: 9,1% gubitka težine, Primer 2: 7,6% dobitka na težini kod terapeutski ekvivalentnih doza). Ovi eksperimentalni rezultati pokazuju da jedinjenja u skladu sa pronalaskom elektivno i efikasno inhibiraju rast karvinoma / raka i otpornost na lekove izazvanu mutacijom EGFR pri čemu ne ispolajva štetne efekte.
Test Primer 6: Inhibicija artritisa indukovanog kolagenom kod miševa
[0146] Da bi se procenila efikasnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku za reumatoidni artritis, jedinjenje je bilo podvrgnuto testu inhibicije artritisa u modelu artritisa indukovanog kolagenom (CIA). CIA model je široko korišćen model reprezentativnog autoimunog artritisa, gde je artritis izazvan ubrizgavanjem smeše kolagena tipa II i imunološkog adjuvanta specifičnom soju miša koji ima veliki kompleks histokompatabilnosti (MHC) klase II sa H-2<q>ili H-2<r>i time su abnormalno aktivirane CD4+ T ćelije i B-ćelije specifčno responzivne na kolagen tipa II.
[0147] Mužjaci DBA/1J miševa (8 nedelja starosti) su prvo imunizovane intradermalnom injekcijom 0,7 mL tečne suspenzije gde su jednake zapremine 2 mg/mL kolagena tipa II emulgovane u 4 mg/mL kompletnom Freund's adjuvansu u koji su dodate bakterije tuberkuloze. Posle 21 dan, miševi su drugi imunizovani injekcijom kao gore, osim za upotrebu suspenzione tečnosti u kojoj je jednak volumen od 2 mg / mL kolagena tipa II emulgovan u nekompletnom Freundovom adjuvantu koji ne sadrži bakterije tuberkuloze. Posle 1 nedelje druge imunizacije, miševi su procenjeni za kliničke rezultate na osnovu Tabele 19 i sedam životinja je grupisano tako da je prosek eksperimentalne grupe je između 1 i 2, test uzorci i nosač datih koncentracija su oralno davani u količini od 10 ml po telesnoj težini tokom 14 dana svakodnevno koristeći Sonde. Klinički rezultati artritisa (David D Brand et al., Nature Protocol.2(5), 1269, 2007) su određivani tri puta na dan.
[0148] Jedinjenje Primer 1 smanjilo je edem i širenje do zadnjeg dana (14 dana) testa u grupama od 10 mg / kg i 30 mg / kg u poređenju sa kontrolnom grupom, i značajno smanjilo edem, upalu i širenje u 30 mg / kg grupa (Slika 3).
[0149] Kao što je prikazano u Tabelama 16a, 16b i 16c i na Slici 3, jedinjenje prema predmetnom pronalasku inhibiralo je aktivnosti BTK i JAK3 kinaza, a inhibicije su smanjile su edeme, zapaljenje i upale i vrednosti anti-kolagenskih antitela u CIA modelu autoimunog artritisa, u poređenju sa kontrolnom grupom, a takođe su smanjile formiranje panusa u histopatološkom testiranju. Gore navedeni rezultati na modelu artritisa kod glodara sugerišu da jedinjenje prema ovom pronalasku može da obezbedi kliničke efekte za pacijente sa reumatoidnim artritisom.
[0150] Pored toga, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom značajno smanjuje sekreciju interleukina-6 (IL-6) i TNF- α u humanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) i mišjim splenocitima u obilju T-limfocita, B-limfocita, Cita i makrofagi nakon tretmana forbol-12-miristat-13-acetata (PMA), fitohemaglutinina (PHA), lonomicina i drugih koji stimulišu limfocite, u poređenju sa kontrolnom grupom. Ovo pokazuje da jedinjenje prema ovom pronalasku inhibira aktivaciju limfocita.
<Tabela 19>
[0151] Mada je pronalazak opisan u odnosu na gore navedene specifične realizacije, treba priznati da se u pronalazak mogu uneti različite modifikacije i promene od strane stručnjaka u ovoj oblasti, koje takođe spadaju u obim pronalaska kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima..

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. gde, W je S; X je O, NH, S, SO ili SO2; Y je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil ili C1-6alkoksi; svaki od A i B su nezavisno atom vodonika, atom halogena, ili di(C1-6alkil)aminometil; Z je aril ili heteroaril sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine: atom vodonika, atom halogena, hidroksi, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilkarbonil, C1- 6alkoksikarbonil, di(C1-6alkil)aminoC2-6alkoksikarbonil, amino, C1-6alkilamino, di(C1- 6alkil)amino, karbamoil, C1-6alkilkarbamoil, di(C1-6alkil)karbamoil, di(C1-6alkil)aminoC2- 6alkilkarbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfamoil, di(C1-6alkil)sulfamoil, di(C1-6alkil)aminoC2- 6alkilsulfamoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfinil, di(C1-6alkil)fosfonil, hidroksiC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkilsulfonilC1-6alkil, C1-6alkilsulfinilC1- 6alkil, di(C1-6alkil)fosfonilC1-6alkil, hidroksiC2-6alkoksi, C1-6alkoksiC2-6alkoksi, aminoC1- 6alkil, C1-6alkilaminoC1-6alkil, di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkil)aminoacetil, aminoC2- 6alkoksi, C1-6alkilaminoC2-6alkoksi, di(C1-6alkil)aminoC2-6alkoksi, hidroksiC2-6alkilamino, C1- 6alkoksiC2-6alkilamino, aminoC2-6alkilamino, C1-6alkilaminoC2-6alkilamino, di(C1- 6alkil)aminoC2-6alkilamino, heteroaril, heterocikl, heterocikličan oksi, heterocikličan tio, heterocikličan sulfinil, heterocikličan sulfonil, heterocikličan sulfamoil, heterocikličan C1- 6alkil, heterocikličan C1-6alkoksi, heterocikličan amino, heterocikličan C1-6alkilamino, heterocikličan aminoC1-6alkil, heterocikličan karbonil, heterocikličan C1-6alkilkarbonil, heterocikličan karbonilC1-6alkil, heterocikličan C1-6alkiltio, heterocikličan C1-6alkilsulfinil, heterocikličan C1-6alkilsulfonil, heterocikličan aminokarbonil, heterocikličan C1- 6alkilaminokarbonil, heterocikličan aminokarbonilC1-6alkil, heterocikličan karboksamido, i heterocikličan C1-6alkilkarboksamido; Aril se odnosi na C6-12cikličan ili bicikličan aromatični prsten; svaki od heteroarila nezavisno se odnosi na 5- do 12-člani cikličan ili bicikličan aromatični hetero prsten sa jednim ili više N, O ili S; svaki od heterocikla nezavisno se odnosi na zasićen ili delimično nezasićen 3- do 12-člani cikličan ili bicikličan hetero prsten sa jednim ili više N, O, S, SO ili SO2, u kojem atom ugljenika koji formira heterocikl po izboru ima jedan ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, hidroksikarbonil, C1-6alkoksi, amino, C1- 6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, di(C1-6alkil)aminokarbonil, heterocikl, heterocikličan C1-6alkil, i heteroaril, i u kojem, pod uslovom da heterocikl po izboru sadrži atom azota, atom azota po izboru ima supstituent odabran iz grupe koju čine atom vodonika, C1-6alkil, monohalogenoC1-6alkil, dihalogenoC1-6alkil, trihalogenoC1-6alkil, C3-6cikloalkil, hidroksiC2-6alkil, C1-6alkoksiC2-6alkil, C1-6alkilkarbonil, hidroksiC1- 6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, C1-6alkilkarbamoil, di(C1-6alkil)karbamoil, sulfamoil, C1-6alkilsulfamoil, di(C1-6alkil)sulfamoil, C1-6alkilsulfonil, aminoC2-6alkil, C1- 6alkilaminoC2-6alkil, di(C1-6alkil)aminoC2-6alkil, di(C1-6alkil)aminoC1-6alkilkarbonil, heterocikl, heterocikličan oksi, heterocikličan tio, heterocikličan sulfinil, heterocikličan sulfonil, heterocikličan C1-6alkil, heterocikličan karbonil, heterocikličan C1-6alkilkarbonil, heterocikličan C1-6alkilsulfinil, i heterocikličan C1-6alkilsulfonil (pri čemu, atom azota formira tercijerni amin, po izboru je u obliku N-oksid); i po izboru, C1-6alkil je delimično nezasićen ili ima C3-6cikloalkil ostatak i atom ugljenika u heterociklu je u obliku karbonila. 2, Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačen time, što Z je odabran iz grupe koja se sastoji od formula Z1 do Z203:
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što formule (I) je odabarano iz grupe koju čine: N-(3-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2-fluor-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2-metoksi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-hidroksi-4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2,2,1]hept-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; Dietil(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)fosfonate; N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-((2-((3-hlor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-hlorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(2-fluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metil-N(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; N-(4-metil-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(4-fluor-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(4-metoksi-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; (4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-amid4-metilpiperazin-1-karboksilne kiseline; N-(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-fluorfenil)-4-metilpiperazin-1-karboksamid; N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2,2-difluor-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-(piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1,4-dimetil-3-okso-piperazin-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-tiomorfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-okso-1λ<4>-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; (S)-N-(3-(2-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; dimetilamid 1-(4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-piperidin-4-karboksilne kiseline; N-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-hidroksi-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-hidroksifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-acetilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)okso)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-2-metoksi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(3R-imidazol-1-il-pirolidin-1-il)-fenilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(3-imidazol-1-il-pirolidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-hidroksipiperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; (E)-N-(3-((2-((4-(3-(dimetilamino)prop-1-en-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-dietilaminometil-2-metoksi-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-azetidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((4-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; Dimetil(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)benzilfosfonat; N-(3-(2-(4-((dimetilamino)metil)-3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-((1-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-3-fluorfenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-2-metil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-((4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-metansulfonilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazin-1-ilmetil)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-cikloheksil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(5-(4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; 2-(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)sirćetna kiselina; N-(3-((2-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-metilbenzamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N,N-dimetilbenzamid; N-(3-((2-((4-(morfolin-4-karbonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-hidroksi-piperidin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(3-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; 4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((3-hlor-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; 4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-2-hlor-N,N-dimetilbenzamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-(4-etansulfonil-piperazin-1-karbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-2-hlor-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((metilsulfinil)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(2-(metilsulfinil)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-sulfamoilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(morfolinosulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(N-(2-(dimetilamino)etil)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(N-(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(N-(1-izopropilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; 3-(dimetilamino)propil-4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)benzoate; N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)acetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloksi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-morfolinoetoksi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-((2-((4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(2-(dietilamino)etoksi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-dietilamino-etoksi)-3-fluor-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-metoksi-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)but-2-enamid; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-((2-((4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(2-metoksi-4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(4-fluor-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(4-fluor-3-(2-(3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-akrilamid; (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)but-2-enamid; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfinil)fenil)akrilamid; (Z)-3-hlor-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; (E)-3-hlor-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoksifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(2-metoksi-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metoksi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; N-(3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(pirolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; 1-(4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina; N-(3-(2-(4-(4-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-1-ilmetil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-izopropil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-hlor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; 4-(4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N(2-(pirolidin-1 -il)etil)benzamid; N-(3-((2-((4-(2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-oksoetil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(3-piperidin-1-il-propenil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(4-(3-pirolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; 4-((4-(3-akrilamidofenoksi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-(1-izopropilpiperidin-4-il)benzamid; 4-(4-(3-akriloilamino-fenoksi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid; N-(3-(2-(4-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(2-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-(piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-(4-izopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-((2-(piperidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-((1-izopropilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((6-(metilsulfinil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((3-fluor-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((3-fluor-4-((1-izopropilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(4-(etansulfonilpiperazin-1-il)-3-fluor-fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(2,6-cis-dimetilmorfolino)-3-fluorfenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-(3-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-fluorfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((3,5-difluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3,5-difluorfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-((2-((3,5-difluor-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid; N-(3-(2-(4-(1-amino-ciklopropil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; N-(3-(2-[1-(2-dimetilamino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid; i N-(3-(2-(1-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloksi)-fenil)-akrilamid.
  4. 4. Upotreba jedinjenja iz zahteva 1 za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje karcinoma, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolest ili imunološki posredovanih bolesti.
  5. 5. Upotreba prema zahtevu 4, gde su karcinomi ili tumori indukovani receptorom za epidermalni faktor rasta (EGFR) tirozin kinaze ili njegovim mutantom.
  6. 6. Upotreba prema zahtevu 4, gde su karcinomi, tumori, inflamatorne bolesti, autoimunske bolesti, ili imunološki posredovane bolesti su posredovane barem jednom kinazom odabranom iz grupe koja se sastoji od Brutonove tirozin kinaze (BTK), janus kinaze 3 (JAK3), interleukin-2 indukujuća T-ćelijska kinaza (ITK), mirujuća limfocit kinaza kinase (RLK), i tirozin kinaza koste srži (BMX).
  7. 7. Upotreba prema zahtevu 4, gde su karcinomi, tumori, inflamatorne bolesti, autoimunske bolesti, ili imunološki posredovane bolesti su posredovane nekotrolisano aktiviranim B-lifocitima, T-limfocitima ili sa oba.
  8. 8. Upotreba prema zahtevu 4, gde inflamatorne bolesti, autoimunsle bolesti, ili imunološki posredovane bolesti su artritis, reumatoidni artritis, spondiloartropatija, gihtni artritis, osteoartritis, juvenilni artritis, drugo artritično stanje, lupus, sistemski eritematozni lupus (SLE), kožne bolesti, psorijaza, ekcem, dermatitis, atopijski dermatitis, bol, plućni poremećaj, upala pluća, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), plućni sarkoidoza, hronična upalna bolest pluća, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kardiovaskularne bolesti, arteroskleroza, infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, srčana reperfuziona povreda , inflamatorna bolest debelog creva, Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom iritabilnog creva, astma, sjogrenov sindrom, autoimuno obiljenje štitne žlezde, urtikarija (knidoza), multipla skleroza, skleroderma, odbacivanje transplantovanih organa, heteroplastični graft, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), Parkinson-ova bolest , Alzheimer-ova bolest, bolest povezana sa dijabetesom, inflamacija, upalna bolest karlice, alergijski rinitis, alergijski bronhitis, alergijski sinusitis, leukemija, limfom, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, mijelom, akutna limfoidna leukemija (ALL), hronična limfna leukemija (CLL), akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), leukemija dlakavih ćelija, Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), difuzni limfom velikih B- ćelija ili folikularni limfom.
  9. 9. Upotreba prema zahtevu 4, koji je primenjen u kombinaciji sa antitumorskim agensom izabranim iz grupe koja se sastoji od: inhibitora transdukcije ćelijskog signala, inhibitora mitoze, alkilirajućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antitumroskih agenasa, inhibitora topoizomeraze, imunoterapeutskih agenasa, antihormonalnih sredstava i njihove smeše.
  10. 10. Upotreba prema zahtevu 4, naznačena time, što se administrira u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom koje se bira iz grupe koju čine: steroidni lekovi, metotreksati, leflunomidi, anti- TNFα agensi, inhibitori kalcineurina, antihistaminici i njihove smeše.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja karcinoma, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih bolesti, naznačena time, što kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 za upotrebu u terapiji.
  13. 13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 so 3 za upotrebu u postupu prevencije ili lečenjakarcinoma, tumora, inflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti ili imunološki posredovanih boelsti.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 13, gde je bolest kao što je definisano u jednom od zahteva 5 do 8,
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
RS20190004A 2010-06-23 2011-06-20 Novi kondenzovani derivati pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze RS58265B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100059686 2010-06-23
EP15181011.6A EP2975042B1 (en) 2010-06-23 2011-06-20 Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58265B1 true RS58265B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=45371929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190004A RS58265B1 (sr) 2010-06-23 2011-06-20 Novi kondenzovani derivati pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze
RS20170267A RS55783B1 (sr) 2010-06-23 2011-06-20 Novi derivati fuzionisanog pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170267A RS55783B1 (sr) 2010-06-23 2011-06-20 Novi derivati fuzionisanog pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze

Country Status (31)

Country Link
US (4) USRE46511E1 (sr)
EP (2) EP2975042B1 (sr)
JP (2) JP5834347B2 (sr)
KR (2) KR101587506B1 (sr)
CN (2) CN105061438B (sr)
AR (2) AR081978A1 (sr)
AU (1) AU2011269989B2 (sr)
BR (2) BR122014012788B1 (sr)
CA (1) CA2803056C (sr)
CY (1) CY1118750T1 (sr)
DK (2) DK2585470T3 (sr)
ES (2) ES2622138T3 (sr)
HR (2) HRP20170456T1 (sr)
HU (2) HUE032515T2 (sr)
IL (2) IL223689A (sr)
LT (2) LT2975042T (sr)
MX (2) MX342164B (sr)
MY (2) MY162132A (sr)
NZ (2) NZ605988A (sr)
PH (1) PH12012502431B1 (sr)
PL (2) PL2585470T3 (sr)
PT (2) PT2585470T (sr)
RS (2) RS58265B1 (sr)
RU (2) RU2585177C2 (sr)
SG (1) SG186378A1 (sr)
SI (2) SI2975042T1 (sr)
TR (1) TR201821217T4 (sr)
TW (2) TWI528962B (sr)
UA (2) UA111272C2 (sr)
WO (1) WO2011162515A2 (sr)
ZA (1) ZA201209742B (sr)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
BR122014012788B1 (pt) * 2010-06-23 2022-04-19 Hanmi Science Co., Ltd Derivados de pirimidina fundidos, seus usos, e composição farmacêutica para inibição da atividade de tirosina quinase
MX2013003913A (es) * 2010-10-08 2013-09-26 Abbvie Inc Compuestos de furo [3, 2-d] pirimidina.
EP2627179A4 (en) * 2010-10-14 2014-04-02 Ariad Pharma Inc METHODS OF INHIBITING CELL PROLIFERATION IN EGFR-INDUCED CANCERS
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
JP5427321B2 (ja) 2011-07-27 2014-02-26 アストラゼネカ アクチボラグ ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
KR20130076046A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10799504B2 (en) 2012-01-13 2020-10-13 ACEA Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
KR20130091464A (ko) * 2012-02-08 2013-08-19 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체
DK2722332T3 (en) * 2012-02-23 2016-06-20 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Quinolylpyrrolopyrimidylforbindelse with concentrated ring or salt thereof.
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
BR112014030424A8 (pt) 2012-06-04 2017-07-11 Pharmacyclics Inc Formas cristalinas de um inibidor de quinase de tirosina de bruton
CN104520291A (zh) * 2012-06-06 2015-04-15 Irm责任有限公司 用于调节egfr活性的化合物和组合物
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
EA201590855A1 (ru) 2012-11-15 2015-11-30 Фармасайкликс, Инк. Соединения пирролопиримидина как ингибиторы киназ
MX2015010934A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Metodo para producir un compuesto triciclico, y un compuesto triciclico capaz de producirse por dicho metodo de produccion.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103242341B (zh) * 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
ES2761572T3 (es) * 2013-07-11 2020-05-20 Acea Therapeutics Inc Derivados de pirimidina como inhibidores de quinasa
EP2832358A1 (en) 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer
US9421208B2 (en) 2013-08-02 2016-08-23 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of solid tumors
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
PT3702373T (pt) 2013-09-13 2022-09-27 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico
WO2015039612A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
JP2016531941A (ja) 2013-09-30 2016-10-13 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015148904A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Driver Group Methods for predicting egfr tyrosine kinase inhibitor efficacy
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
KR102139847B1 (ko) * 2014-05-01 2020-07-31 노파르티스 아게 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물
ES2908150T3 (es) * 2014-05-01 2022-04-27 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
AU2015266552A1 (en) * 2014-05-28 2016-12-01 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising pyrazine carboxamide compound as active ingredient
CN110156892B (zh) 2014-07-03 2023-05-16 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
WO2016019233A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG11201700849XA (en) 2014-08-07 2017-03-30 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
US10040801B2 (en) 2014-12-30 2018-08-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
KR20160082062A (ko) 2014-12-30 2016-07-08 한미약품 주식회사 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN105837572B (zh) * 2015-02-02 2019-04-19 四川大学 N-取代苯基酰胺衍生物及其制备方法和用途
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
RU2572709C1 (ru) * 2015-03-03 2016-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных ревматоидным артритом
CN107973791B (zh) 2015-04-29 2020-04-07 南京圣和药业股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN108348486A (zh) 2015-07-17 2018-07-31 巴斯德研究院 用作卫星细胞自我更新和/或分化的启动子的5-羟色胺1b受体激动剂
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
JP6889494B2 (ja) 2015-10-09 2021-06-18 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼ阻害剤の薬学的塩、物理的形態、および組成物、ならびにそれらを作製する方法
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
KR20170050453A (ko) * 2015-10-30 2017-05-11 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN108137614B (zh) * 2015-12-02 2021-01-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP6978002B2 (ja) * 2015-12-03 2021-12-08 チョーチアン チアンフェン−イエン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド チエノ−ピリミジン誘導体およびその使用
EP3383877B1 (en) * 2015-12-03 2021-09-15 Zhejiang Jianfeng-Yien Biotechnology Co., Ltd. Heterocycle compounds and uses thereof
EP3380482A4 (en) * 2015-12-31 2019-05-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF A THIENOPYRIMIDINE COMPOUND
AU2016382384A1 (en) * 2015-12-31 2018-07-12 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
US20190008869A1 (en) 2016-01-13 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an Antifolate and a BTK Inhibitor
WO2017198602A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
KR20190003805A (ko) * 2016-05-27 2019-01-09 한미약품 주식회사 암 세포 성장을 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 저융점을 갖는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물
CN113135920A (zh) * 2016-06-30 2021-07-20 株式会社大熊制药 吡唑并嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
BR112019000706A8 (pt) 2016-07-15 2022-12-06 Pasteur Institut Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo
CN107698603B (zh) * 2016-08-09 2022-04-08 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102793825B1 (ko) 2016-08-16 2025-04-11 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
MX390121B (es) 2016-09-19 2025-03-20 Mei Pharma Inc Combinaciones de un inhibidor de btk y un inhibidor de pi3k para tratar neoplasias malignas hematológicas.
CN106565612B (zh) * 2016-10-25 2018-10-16 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
MX2019006288A (es) 2016-12-03 2020-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos y composiciones para el uso de celulas t terapeuticas en combinacion con inhibidores de quinasa.
KR20180075228A (ko) * 2016-12-26 2018-07-04 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체
US20190376971A1 (en) 2017-01-19 2019-12-12 Acerta Pharma B.V. Compositions and Methods for the Assessment of Drug Target Occupancy for Bruton's Tyrosine Kinase
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
WO2018139883A1 (ko) * 2017-01-26 2018-08-02 부광약품 주식회사 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
CN106831814B (zh) * 2017-02-15 2018-11-23 山东大学 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106916112B (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106866699B (zh) * 2017-03-29 2019-03-08 山东大学 一种二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
CN108727382B (zh) * 2017-04-19 2022-07-19 华东理工大学 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用
KR102757960B1 (ko) 2017-06-26 2025-01-22 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
CN109206435B (zh) * 2017-06-29 2020-09-08 中国医药研究开发中心有限公司 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN109575045B (zh) * 2017-09-28 2021-02-12 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102613433B1 (ko) * 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
SG11202004019SA (en) 2017-11-17 2020-05-28 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of eye disorders
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
EP3715343B1 (en) * 2017-12-21 2024-02-14 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
CN111527091B (zh) * 2017-12-28 2023-03-28 株式会社大熊制药 作为激酶抑制剂的氧基-氟哌啶衍生物
SI3784663T1 (sl) * 2018-04-23 2023-11-30 Celgene Corporation Spojine substituiranega 4-aminoizoindolin-1,3-diona in njihova uporaba za zdravljenje limfoma
JP7331843B2 (ja) 2018-04-27 2023-08-23 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
KR101954370B1 (ko) * 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
US20220362357A1 (en) 2018-08-31 2022-11-17 Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum Synergistic Combinations of Amino Acid Depletion Agent Sensitizers (AADAS) and Amino Acid Depletion Agents (AADA), and Therapeutic Methods of Use Thereof
CN109265469A (zh) * 2018-11-12 2019-01-25 大连医科大学附属第医院 嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
PH12021551985A1 (en) 2019-02-22 2022-08-22 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition comprising flt3 inhibitor and hypomethylating agent for treating acute myeloid leukemia
MX2021011810A (es) 2019-03-29 2021-10-26 Astrazeneca Ab Osimertinib para su uso en el tratamiento de cancer de pulmon de celulas no peque?as.
KR102819183B1 (ko) * 2019-03-29 2025-06-13 한미약품 주식회사 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CN111909101B (zh) * 2019-05-10 2022-07-19 浙江大学 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
MX2021012756A (es) * 2019-05-31 2022-04-18 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Derivado de un anillo inhibidor de btk, metodo de preparacion de este y aplicacion farmaceutica para este.
TW202446397A (zh) 2019-06-10 2024-12-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
EP3986411A4 (en) * 2019-06-20 2023-08-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF SRC TYROSINE KINASE
CN114450285B (zh) * 2019-06-25 2024-04-09 西诺普塞疗法公司 用于治疗眼部病症的化合物
US12350265B2 (en) 2019-06-27 2025-07-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing FLT3 inhibitor and chemotherapeutic agents
CN110372529B (zh) * 2019-08-08 2022-05-24 黄河水利职业技术学院 N-[(3,4,5-三氟)苯基]丙烯酰胺及其制备方法
CN110511994B (zh) * 2019-09-09 2023-05-26 中南大学湘雅二医院 miRNA-4769-3p及其同源物的应用
WO2021062163A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
EP4048666A1 (en) * 2019-10-21 2022-08-31 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and salts thereof, and compositions comprising the same and their use
JP2023507138A (ja) * 2019-12-20 2023-02-21 ファイザー・インク ベンゾイミダゾール誘導体
WO2021231798A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Disc Medicine, Inc. Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis
KR20230035031A (ko) 2020-06-05 2023-03-10 킨네이트 바이오파마 인크. 섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 억제제
CN116239603B (zh) * 2020-06-20 2025-05-09 江西科技师范大学 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
CR20230125A (es) 2020-08-14 2023-05-11 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
JP7522315B2 (ja) * 2020-10-29 2024-07-24 蘇州亜宝薬物研発有限公司 置換ジアリールアミン化合物及びその医薬組成物、製造方法と用途
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2024123126A1 (ko) * 2022-12-09 2024-06-13 재단법인대구경북과학기술원 올무티닙을 유효성분으로 포함하는 신경염증 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU2004267061A1 (en) * 2003-08-19 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
AU2007209928B2 (en) 2006-01-30 2013-03-28 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as JAK-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
BRPI0717907A2 (pt) * 2006-12-07 2013-11-05 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit"
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
ES2564422T3 (es) * 2007-11-15 2016-03-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Compuestos heterocíclicos que contienen N
CN102131788B (zh) 2008-04-07 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
JP5781934B2 (ja) * 2008-11-10 2015-09-24 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ チロシンキナーゼ阻害剤としての融合２環および３環ピリミジン化合物
EP2440559B1 (en) * 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2011079231A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
BR122014012788B1 (pt) * 2010-06-23 2022-04-19 Hanmi Science Co., Ltd Derivados de pirimidina fundidos, seus usos, e composição farmacêutica para inibição da atividade de tirosina quinase
CA2847540C (en) * 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW201443059A (zh) 2014-11-16
ES2703552T3 (es) 2019-03-11
LT2975042T (lt) 2019-01-25
CN102947316B (zh) 2016-08-10
MX2012014601A (es) 2013-02-21
RU2598852C2 (ru) 2016-09-27
AR081978A1 (es) 2012-10-31
JP2013529630A (ja) 2013-07-22
MY162132A (en) 2017-05-31
CY1118750T1 (el) 2017-07-12
KR20110139653A (ko) 2011-12-29
IL223689A (en) 2017-03-30
US20150045324A1 (en) 2015-02-12
EP2585470A2 (en) 2013-05-01
JP5852173B2 (ja) 2016-02-03
PT2975042T (pt) 2019-01-11
AR096075A2 (es) 2015-12-02
HK1211575A1 (en) 2016-05-27
CN105061438B (zh) 2017-07-04
IL232382A (en) 2016-12-29
PL2585470T3 (pl) 2017-07-31
KR101589114B1 (ko) 2016-01-29
KR101587506B1 (ko) 2016-01-25
JP2014159473A (ja) 2014-09-04
EP2585470B1 (en) 2017-01-25
LT2585470T (lt) 2017-04-10
RS55783B1 (sr) 2017-07-31
BR122014012788A2 (pt) 2019-08-13
TR201821217T4 (tr) 2019-01-21
CN102947316A (zh) 2013-02-27
US8957065B2 (en) 2015-02-17
PL2975042T3 (pl) 2019-07-31
CN105061438A (zh) 2015-11-18
DK2585470T3 (en) 2017-04-10
KR20140060473A (ko) 2014-05-20
PH12012502431A1 (en) 2013-07-08
UA111272C2 (uk) 2016-04-11
USRE46511E1 (en) 2017-08-15
SI2975042T1 (sl) 2019-02-28
HUE032515T2 (en) 2017-09-28
AU2011269989B2 (en) 2014-12-11
TW201204364A (en) 2012-02-01
WO2011162515A2 (en) 2011-12-29
NZ627709A (en) 2014-12-24
NZ605988A (en) 2014-11-28
BR122014012788B1 (pt) 2022-04-19
HUE042165T2 (hu) 2019-06-28
IL232382A0 (en) 2014-06-30
US20130116213A1 (en) 2013-05-09
JP5834347B2 (ja) 2015-12-16
BR112012033253A2 (pt) 2016-11-22
US20160229868A1 (en) 2016-08-11
EP2975042B1 (en) 2018-10-03
TWI513701B (zh) 2015-12-21
HRP20170456T1 (hr) 2017-05-19
RU2585177C2 (ru) 2016-05-27
ES2622138T3 (es) 2017-07-05
US9345719B2 (en) 2016-05-24
EP2975042A1 (en) 2016-01-20
EP2585470A4 (en) 2014-01-01
CA2803056C (en) 2017-05-16
UA108889C2 (uk) 2015-06-25
AU2011269989A8 (en) 2013-02-28
SI2585470T1 (sl) 2017-03-31
DK2975042T3 (en) 2019-01-21
TWI528962B (zh) 2016-04-11
ZA201209742B (en) 2014-03-26
PH12012502431B1 (en) 2019-08-23
RU2013102881A (ru) 2014-07-27
AU2011269989A1 (en) 2013-02-07
WO2011162515A3 (en) 2012-05-03
CA2803056A1 (en) 2011-12-29
RU2014147193A (ru) 2015-07-10
MX342164B (es) 2016-09-19
MY174196A (en) 2020-03-13
HRP20190012T1 (hr) 2019-02-22
PT2585470T (pt) 2017-03-06
SG186378A1 (en) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2975042T3 (en) Novel fused pyrimidine derivatives to inhibit tyrosine kinase activity
AU2014202057B2 (en) Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
HK1211575B (en) Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
HK1180681B (en) Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
HK1180681A (en) Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity