[go: up one dir, main page]

RS58024B1 - Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori - Google Patents

Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori

Info

Publication number
RS58024B1
RS58024B1 RS20181355A RSP20181355A RS58024B1 RS 58024 B1 RS58024 B1 RS 58024B1 RS 20181355 A RS20181355 A RS 20181355A RS P20181355 A RSP20181355 A RS P20181355A RS 58024 B1 RS58024 B1 RS 58024B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
pyridin
give
lcms
title compound
Prior art date
Application number
RS20181355A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkateshwar Rao Gummadi
Susanta Samajdar
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS58024B1 publication Critical patent/RS58024B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava ima pravo prvenstva po osnovu indijskih patentnih prijava broj 158/CHE/2014 podnete 13. januara 2014. i broj 3000/CHE/2014 podnete 20. juna 2014.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna u lečenju kancera i inflamatornih oboljenja povezanih sa interleukin-1 receptor-asociranom kinazom (IRAK), konkretnije jedinjenja koja moduliraju funkciju IRAK-4. Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska i pomenute kompozicije za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa IRAK-4.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Sa IL-1 Receptorom-asocirana kinaza-4 (IRAK-4) je serin/treonin kinaza - enzim koji igra važnu ulogu u transdukciji signala Toll/IL-1 receptora (TIR). Razni IRAK enzimi su ključne komponente u putevima transdukcije signala posredovanih interleukin-1 receptorom (IL-IR) i Toll-like receptorima (TLR) (Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11, 2003, 293-302). Kod sisara postoje četiri člana IRAK familije: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M i IRAK-4. Ove proteine odlikuje tipični N-terminal domen smrti koji posreduje interakciju sa MyD88-familijom adapter proteina i centralno lociranim domenom kinaze. Pokazalo se da IRAK proteini, kao MyD88, igraju ulogu u transdukciji signala izumajući one koji potiču od IL-1R receptora, uključujući signale izazvane aktivacijom IL-18 receptora (Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7):1999, 1129-38) i LPS receptora (Yang et al., J. Immunol 163, 1999, 639-643). Od četiri člana sisarske IRAK familije, smatra da je IRAK-4 "master IRAK". U uslovima prekomerne ekspresije, sve IRAK mogu da posreduju aktiviranje nuklearnog faktora-kB (NF-kB) i stresomindukovane mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MAPK)-signalne kaskade. Međutim, samo IRAK-1 i IRAK-4 su pokazale da imaju aktivnost aktivne kinaze. Dok aktivnost IRAK-1 kinaze može biti nepotrebna za njenu funkciju u IL-1-indukovanoj NF-kB aktivaciji (Kanakaraj et al., J. Exp. Med.187(12), 1998, 2073-2079) i (Xiaoxia Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652), za transdukciju signala IRAK-4 je potrebna njena aktivnost kinaze (Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) i (Lye, E et al., J. Biol. Chem. 279(39), 2004, 40653-8). S obzirom na centralnu ulogu IRAK4 u Toll-like/IL-1R signalizaciji i imunološkoj zaštiti, IRAK4 inhibitori su cenjeni terapeutici kod inflamatornih bolesti, sepse i autoimunih poremećaja (Wietek C, et al, Mol. Interv.2: 2002, 212-215).
[0004] Miševi kojima nedostaje IRAK-4 su vijabilni i pokazuju potpunu abrogaciju inflamatornog citokina u odgovoru na IL-1, IL-18, ili LPS (Suzuki et al. Nature, 416 (6882), 2002, 750-756). Slično, ljudski pacijenti koji nemaju IRAK-4 su ozbiljno imunokompromitovani i ne reaguju na ove citokine (Medvedev et al., J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531 i Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079). Knock-in miševi koji sadrže inaktivne IRAK4 su bili potpuno otporni na lipopolisaharidima- i CpG-indukovani šok (Kim TW, et al. J Exp. Med. 204: 2007, 1025 -36) i (Kawagoe T, et al. J Exp. Med.204(5):2007, 1013-1024) i pokazali da je aktivnost IRAK4 kinaze neophodna za proizvodnju citokina, aktivaciju MAPK i indukciju gena regulisanih sa NF-κB u odgovoru na TLR ligande (Koziczak-Holbro M, et al. J Biol. Chem; 282(18):2007; 13552-13560). Inaktivacija IRAK4 kinaze (IRAK4 KI) kod miševa dovodi do rezistencije na EAE usled redukcije infiltracije inflamatornih ćelija u CNS i smanjene antigen specifičnim CD4+ T-ćelijama posredovane produkcije IL-17 (Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577).
[0005] Kristalne strukture su otkrile da IRAK-4 sadrži karakteristične strukturne karakteristike serin /treonin i tirozin kinaza, kao i dodatne nove atribute, uključujući jedinstvenu tirozinsku reziduu čuvara (engl. gatekeeper).
Strukturna analiza IRAK-4 je otkrila osnovnu sličnost sa porodicom kinaza; ATP-vezujući usek u sendviču između dva režnja. N-terminalni režanj se uglavnom sastoji od uvrnutih pet antiparalelnih beta-listova i jednog alfaheliksa, a veći C-terminalni režanj predominatno čine alfa-heliksi. Ipak, struktura otkriva nekoliko jedinstvenih karakteristika IRAK-4 kinaze, uključujući dodatni alfa-heliks iz N-terminalne ekstenzije u N-terminalnom režnju, dužu petlju između alfa-D i alfa-E heliksa i znatno pomeren alfa G heliks kao i njegove susedne petlje. ATP vezujuće mesto u IRAK-4 nema dubok zadnji džep, ali ima karakterističan prednji džep. Ovaj jedinstveno oblikovan vezujući džep obezbeđuje odličnu priliku za dizajniranje IRAK-4 inhibitora.
[0006] Razvoj inhibitora IRAK-4 kinaze stvorio je nekoliko novih klasa proteinskih veziva koja obuhvataju amide tiazola i piridina (George M Buckley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), aminobenzimidazola (Powers JP, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), imidazo[1,2-a]piridina (Buckley G M, et al., Bioorg Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3656-3660) i (Buckley G, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295), imidazo[1, 2-b]piridazin i benzimidazol-indazola (WO2008030579; WO2008030584). Očigledno, svi oni su još uvek u ranoj predklinickoj fazi. WO2013042137 opisuje biciklična heterociklična jedinjenja koja mogu biti terapeutski korisna kao inhibitori IRAK4. [0007] Međutim, uprkos raznim otkrićima različitih inhibitora kinaza, sa porastom broja pacijenata pogođenih bolestima posredovanim enzimima kinaza, izgleda da postoje nezadovoljene potrebe za novijim lekovima koji mogu efikasnije da leče takve bolesti. Postoji i dalje treba za novijim inhibitorima kinaza uključujući multikinazne inhibitore, koji mogu biti dodatno korisni u lečenju poremećaja zahvaljujući varijacijama u aktivnosti različitih kinaza i tome što imaju širu ulogu. Oni takođe mogu biti korisni i kao deo drugih terapijskih režima za lečenje poremećaja, sami ili u kombinaciji sa jedinjenjima proteinskim kinazama dobro poznatim stručnjacima.
CILjEVI PRONALASKA
[0008] Jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi biciklično heterociklično jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, kao inhibitori kinaze, posebno IRAK4 inhibitori. [0009] Drugi cilj je da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent. [0010] Još jedan cilj je da se obezbedi biciklični heterociklični derivat formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer, za upotrebu u lečenju i prevenciji bolesti ili poremećaja, posebno za upotrebu kod bolesti ili poremećaja kod kojih je prednost u inhibiranju enzima kinaze, preciznije IRAK4 enzima.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] U jednom aspektu prema predmetnom pronalasku, on obuhvata biciklične heterociklične derivate formule (I)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomere; gde,
X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; pod uslovom da jedan i ne više od jednog od X1, X2ili X3je N; A je O ili S;
Y je -CH2- ili O;
Prsten Z je aril ili heterocikl;
R1, u svakom slučaju, je nezavisno halo ili opciono supstituisani heterocikl; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb;
R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterocikl ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil;
R3je u svakom slučaju alkil ili hidroksil;
Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterocikl;
"m" i "n" su nezavisno 0, 1 ili 2;
'p' je 0 ili 1.
[0012] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent.
[0013] Ovde je takođe opisana priprema jedinjenja formule (I).
[0014] Ovde je takođe opisana upotreba bicikličnog heterocikličnog derivata formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, za lečenje i prevenciju bolesti ili poremećaja posredovanih enzimom IRAK4.
[0015] Preciznije, ovde je opisana upotreba bicikličnih heterocikličnih derivata formule (I) njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za lečenje, inhibiranjem IRAK ili IRAK4 ili drugih srodnih kinaza.
[0016] Biciklični heterociklični derivati formule (I) iz ovog pronalaska poseduju terapeutsku ulogu inhiranja IRAK ili IRAK4 ili drugih srodnih kinaza korisnu u oblasti bolesti i/ili poremećaja koja uključuje, ali nije ograničena na kancere, alergijske bolesti i/ili poremećaje, autoimune bolesti i/ili poremećaje, inflamatorne bolesti i/ili poremećaje i/ili stanja povezana sa inflamacijom i bolom, proliferativne bolesti, hematopoetske poremećaje, hematološke malignitete, poremećaje kostiju, fibrotične bolesti i/ili poremećaje, metaboličke poremećaje, mišićne bolesti i/ili poremećaje, respiratorne bolesti i/ili poremećaje, plućne bolesti i/ili poremećaje, genetske i razvojne bolesti i/ili, neurološke i neurodegenerativne bolesti i/ili poremećaje, hronične inflamatorne demijelinacione neuropatije, kardiovaskularne, vaskularne ili bolesti srca i/ili poremećaje, oftalmološke/očne bolesti i/ili poremećaje, zarastanje rana, infekcije i virusna oboljenja. Stoga, inhibicija jedne ili više kinaza će imati višestruke terapeutske indikacije.
DETALjAN OPIS PRONALASKA
[0017] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje koje obično podrazumeva stručnjak verziran u struci kojoj pripada predmet koji se ovde razmatra. Kako se koristi u specifikaciji i zahtevima, osim ukoliko nije drugačije specificirano, sledeći termini imaju navedeno značenje u cilju lakšeg razumevanja ovog pronalaska.
[0018] Neodređeni i određeni oblici jednine "neki","jedan" i "taj" obuhvataju i množinu osim ako kontekst jasno ne navodi drugačije.
[0019] Kako se ovde koriste, termini "opcioni" ili "opciono" imaju značenje da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ali i ne mora dogoditi i da opis obuhvata slučajeve kada su se događaj ili okolnost dogodili, kao i slučajeve kada se nisu dogodili. Na primer, "opciono supstituisani alkil" se odnosi na slučaj kada je "alkil" supstituisan kao i kada alkil nije supstituisan.
[0020] Razume se da se supstituente i obrasce supstitucije za jedinjenja iz ovog pronalaska može da odabere prosečan stručnjak u tehnici kako bi proizveo hemijski stabilna jedinjenja koja se lako mogu sintetisati tehnikama poznatim u struci, kao i metodama navedenim dalje u tekstu, od lako dostupnih polaznih materijala. Ukoliko je supstituent i sam supstituisan sa više od jedne grupe, podrazumeva se da ove višestruke grupe mogu biti na istom ili na različitim atomima ugljenika, dok god se dobija stabilna struktura.
[0021] Kako se ovde koristi, termin "opciono supstituisan" se odnosi na izmenu jednog do šest vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta, uključujući, ali ne ograničavajući se na: halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, alkinil, aril, heterocikl, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, hidroksil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heterocikl i alifatik. Podrazumeva se da supstituent može biti dalje supstituisan.
[0022] Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na zasićene alifatične grupe, uključujući, ali ne ograničavajući se na C1-C10alkil grupe sa ravnim lancem ili C1-C10razgranate alkil grupe. Poželjno, "alkil" grupa se odnosi na C1-C6alkil grupe sa ravnim lancem ili C1-C6razgranate alkil grupe. Najpoželjnije, "alkil" grupa se odnosi na C1-C4alkil grupe sa ravnim lancem ili C1-C4razgranate alkil grupe. Primeri "alkila" uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, neo pentil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 1-heptil, 2- heptil, 3-heptil, 4-heptil, 1-oktil, 2-oktil, 3-oktil ili 4-oktil i slično. "Alkil" grupa može biti opciono supstituisana.
[0023] Termin "acil" se odnosi na grupu R-CO- u kojoj je R prethodno definisana alkil grupa. Neograničavajući primeri 'acil' grupa su CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- ili (CH3)2CHCO-.
[0024] Kako se ovde koristi, termin "alkoksi" se odnosi na ravan ili razgranati, zasićeni alifatični C1-C10ugljovodonični radikal vezan za atom kiseonika koji je vezan za strukturu jezgra. Poželjno, alkoksi g rupe imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, pentoksi, 3-metil butoksi i slično.
[0025] Kako se ovde koristi, termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu (kako je prethodno definisano) supstituisanu sa jednim ili više halogena. Monohaloalkil radikal, na primer, može imati atom hlora, broma, joda ili fluora. Dihalo i polihaloalkil radikali mogu imati dva ili više istih ili različitih halogenih atoma. Primeri haloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, dihloroetil, dihloropropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil i slično.
[0026] Kako se ovde koristi, termin "haloalkoksi" označava radikale kod kojih je jedan ili više atoma vodonika alkoksi grupe supstituisan sa jednim ili više halogena. Reprezentativni primeri "haloalkoksi" grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorometoksi (-OCHF2), trifluorometoksi (-OCF3) ili trifluoroetoksi (-OCH2CF3).
[0027] Kako se ovde koristi, termin "aril" sam ili u kombinaciji sa drugim terminima označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu da budu fuzionisani. Termin "fuzionisani" znači da je drugi prsten vezan ili formiran tako što dva susedna atoma zajednička sa prvim prstenom. Termin "fuzionisani" je ekvivalentan terminu "kondenzovani". Primeri aril grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na fenil, naftil, indanil i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve aril grupe koje su ovde opisane mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0028] Kako se ovde koristi, "Amino" označava -NH2grupu.
[0029] Kako se ovde koristi, "alkilamino" označava amino grupu u kojoj je jedan od atoma vodonika amino grupe je zamenjen sa alkil grupom.
[0030] Kako se ovde koristi, "arilamino" označava amino grupu u kojoj je jedan atoma vodonika supstituisan sa aril grupom.
[0031] Kako se ovde koristi, "alkilaminoalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa "alkilamino" grupom, koja je definisana prethodno.
[0032] Kako se ovde koristi, "arilaminoalkil" se odnosi na arilamino grupu, kako je prethodno definisano, supstituisanu sa alkil grupom.
[0033] Kako se ovde koristi, "nitro" se odnosi na -NO2grupu.
[0034] Kako se ovde koristi, "alkilamino" ili "cikloalkilamino" se odnose se na -N-grupu, u kojoj je atom azota pomenute grupa vezan za alkil ili cikloalkil respektivno. Reprezentativni primeri "alkilamino" i "cikloalkilammo" grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na-NHCH3i -NH-ciklopropil. Amino grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.
[0035] "Aminoalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, u kojoj su jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeni sa amino grupom kako je gore definisano. Reprezentativni primeri aminoalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)NH2. Aminoalkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više pogodnih grupa.
[0036] Kako se ovde koristi, izraz "cikloalkil" sam ili u kombinaciji sa drugim terminima označava C3-C10zasićeni ciklični ugljovodonični prsten. Cikloalkil može biti pojedinačni prsten, koji obično sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Primeri jedno-prstenskih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Cikloalkil alternativno može biti policiklični ili može da sadrži više od jednog prstena. Primeri policikličnih cikloalkila obuhvataju premošćene, kondenzovane i spirociklične karbocikle.
[0037] Kako se ovde koristi, termin "cijano" se odnosi na -CN grupu.
[0038] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi" ili "Hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0039] Kako se ovde koristi termin "hidroksialkil" ili "hidroksilalkil" označava alkil supstituisan sa jednom ili više hidroksilnih grupa, pri čemu su alkil grupe kao što je definisano gore. Primeri "hidroksialkila" uključuju, ali nisu ograničeni na hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, propan-2-ol i slično.
[0040] Kako se ovde koristi, termin "halo" ili "halogen" sam ili u kombinaciji sa drugim terminima označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0041] Kako se ovde koristi, termin "heterocikl" obuhvata definicije "heterocikloalkil" i "heteroaril".
[0042] Termin "heterocikloalkil" se odnosi na nearomatični, zasićeni ili delimično zasićeni, monociklični ili policiklični prstenski sistem sa 3 do 15 članova koji imaju najmanje jedan heteroatom ili heterogrupu izabrane od O, N, S, S(O), S(O)2, NH ili C(O) sa preostalim atomima prstena koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Primeri "heterocikloalkila" uključuju, ali nisu ograničeni na azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, dihidropiranil, indolinil, indolinilmetil, azepanil, 2-aza-biciklo [2.2.2]oktanil, azocinil, hromanil, ksantenil i njihove N-okside. Dodatak heterocikloalkilnog supstituenta može ostvariti ili preko ugljenikovog atoma ili preko heteroatoma. Heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više pogodnih grupa pomoću jedne ili više pomenutih grupa. Poželjno "heterocikloalkil" se odnosi na 4- do 7-člani prsten izabran iz grupe koja obuhvata azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, azepanil i njihove N-okside. Poželjnije, "heterocikloalkil" obuhvata azetidinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil ili azepanil. Svi heterocikloalkili su opciono supstituisani sa jednom ili više pomenutih grupa.
[0043] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklični prstenski sistem koji sadrži od 5 do 20 atoma u prstenu, poželjno 5 do 10 atoma u prstenu, koji može biti pojedinačni prsten (monociklični) ili višestruke prstenove (biciklični, triciklični ili policiklični) fuzionisane zajedno ili kovalentno vezane. Poželjno, "heteroaril" je 5- do 6-člani prsten. Prstenovi mogu da sadrže od 1 do 4 heteroatoma izabranih od N, O i S, gde je N ili S atom opciono oksidovan ili N atom opciono kvarternizovan. Bilo koji pogodan položaj prstena heteroaril grupe može biti kovalentno vezan sa definisanom hemijskom strukturom.
[0044] Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na: furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, hinolinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzoksazolil, benzizoksazolil; benzotiazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotriazinil, ftalazinil, tiantren, dibenzofuranil, dibenzotienil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, 9H-karbazolil, α-karbolin, indolizinil, benzoizotiazolil, benzoksazolil, pirolopiridil, furopiridinil, piranil, benzotiadiazolil, benzooksadiazolil, benzotriazolil, benzotriadiazolil, karbazolil, dibenzotienil, akridinil i slično. Poželjno "heteroaril" se odnosi na 5- do 6-člani prsten koji se bira iz grupe koju čine furanil, tiofen, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, cinolinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil. Poželjnije, pirazolil, piridil, oksazolil i furanil. Sve heteroarili su opciono supstituisani sa jednom ili više pomenutih grupa.
[0045] Kako se ovde koristi, termin "uključujući", kao i drugi oblici, poput "uključuje" i "uključeno" nije ograničavajući.
[0046] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na jedinjenja ili kompozicija koje su fiziološki podnošljive i kada se administriraju sisaru obično ne proizvode alergijsku ili sličnu neželjenu reakciju, uključujući ali ne ograničavajući se na nervozu želuca ili vrtoglavicu.
[0047] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na proizvod dobijen reakcijom jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa odgovarajućom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju one izvedene od pogodnih neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn i Mn soli; Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, formijat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, 4-metilbenzensulfonat ili p-toluensulfonat soli i slično. Određena jedinjenja iz pronalaska (jedinjenja formule (I)) mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim organskim bazama, kao što su lizin, arginin, guanidin, dietanolamin ili metformin. Pogodne bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma ili cinka.
[0048] Kako se ovde koristi, termin "stereoizomer" je termin koji se koristi za sve izomere pojedinačnih jedinjenja formule (I) koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. Naziv stereoizomer obuhvata izomere (enantiomere) koji su lik u ogledalu jedinjenja formule (I), smeše izomera (racemati, racemske smeše) koji su lik u ogledalu jedinjenja formule (I), geometrijske (cis/trans ili E/Z, R/S) izomere jedinjenja formule (I) i izomere jedinjenja formule (I) sa više od jednog hiralnog centra koji nisu slika u ogledalu nekog drugog (dijastereoizomera).
[0049] Kako se ovde koristi, termin "kompozicija" treba da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
[0050] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na kompoziciju (a) koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i konvencionalni farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0051] Farmaceutska kompozicija (e) iz ovog pronalaska se može administrirati oralno, na primer u obliku tableta, obloženih tableta, pilula, kapsula, granula ili eliksira. Međutim, administracija može biti izvedena rektalno, na primer u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer intravenozno, intramuskularno ili subkutano, u obliku injekcionih sterilnih rastvora ili suspenzija, ili topikalno, na primer u obliku masti ili krema ili transdermalno u vidu flastera, ili na drugi način, na primer u obliku aerosola ili nazalnih sprejeva.
[0052] Farmaceutska kompozicija obično sadrži oko 1% do 99%, na primer, oko 5% do 75%, ili od oko 10% do oko 30% po težini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji može biti u opsegu od oko 1 mg do oko 1000 mg ili od oko 2.5 mg do oko 500 mg ili od oko 5 mg do oko 250 mg ili u bilo kom opsegu koji je u okviru šireg opsega od 1 mg do 1000 mg ili u okviru višeg ili nižeg od gore pomenutih opsega.
[0053] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, kao što je fosfatni puferski rastvor, voda, emulzija {npr, kao što je ulje/voda ili voda/ulje) i razne vrste agensa za kvašenje. Kompozicije takođe mogu uključivati stabilizatore i konzervanse. Primeri nosača, stabilizatora i adjuvansa se pominju u literaturi poput, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0054] Pojam "lečenje"/"lečiti" označava bilo koji tretman bolesti kod sisara, uključujući: (a) Inhibiranje bolesti, odnosno usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) olakšavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije kliničkih simptoma i/ili (c) ublažavanje ili abrogaciju bolesti i/ili njenih pratećih simptoma.
[0055] Kako se ovde koristi, termin " prevenirati" i "prevencija" se odnosi na postupak sprečavanja nastanka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili sprečavanje da subjekat oboli. Kako je ovde korišćeno, "sprečiti", "prevencija" i "preveniranje" takođe obuhvata odlaganje nastanka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta za oboljevanje.
[0056] Kako se ovde koristi, termin "subjekat" se odnosi na životinju, poželjno sisara a najpoželjnije čoveka.
[0057] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog stereoizomera; ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog stereoizomera, efikasnu u proizvodnji željenog terapeutskog odgovora kod određenog pacijenta koji pati od bolesti ili poremećaja posredovanog kinaza enzimima, naročito enzimima IRAK ili IRAK4. Posebno, izraz "terapeutski efikasna količina" podrazumeva količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera koja, kada se primenjuje, indukuje pozitivnu modifikaciju bolesti ili poremećaja koji se leči ili je dovoljna da spreči razvoj ili ublaži u izvesnoj meri, jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira kod subjekta. Pod terapeutskom količinom jedinjenja se može smatrati količina jedinjenja koje se koristi za lečenje subjekta, koja je, u okviru pouzdane medicinske procene, dovoljno niska da se izbegnu nepotrebni ili ozbiljni sporedni efekti. Terapeutski efikasna količina jedinjenja ili kompozicije će varirati zavisno od konkretnog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leči ili prevenira, trajanja tretmana, prirode istovremene terapije, starosti i fizičkog stanja krajnjeg korisnika, specifičnog jedinjenja ili kompozicija koje se koriste i konkretnog farmaceutski prihvatljivog nosača koji se koristi.
[0058] U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I);
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
u kojoj,
X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; pod uslovom da jedan i ne više od jednog od X1, X2ili X3je N; A je O ili S;
Y je -CH2- ili O;
Prsten Z je aril ili heterociklil;
R1, u svakom slučaju je nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb;
R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil;
R3je u svakom slučaju alkil ili hidroksil;
Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil;
"m" i "n" su nezavisno 0, 1 ili 2;
'p' je 0 ili 1.
[0059] U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, u kojoj grupa
je
u kojoj je R2kako je definisano u jedinjenju formule (I).
[0060] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer, u kojem Prsten Z je aril ili 5- ili 6-člani heterociklil.
[0061] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer, u kojoj Prsten Z je fenil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil ili dihidropiranil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
[0062] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer, gde Prsten Z je fenil, oksazolil, furanil, tienil ili piridil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više R1.
[0063] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer, u kojoj
je
gde su R3i "m" definisani u jedinjenju formule (I).
[0064] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IA):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; gde su A, Y, R1, R2, R3, 'm', 'p' i 'n' kao što je definisano u jedinjenju formule (I).
[0065] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IB):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; gde su A, Y, R1, R2i 'n' kao što je definisano u jedinjenju formule (I).
[0066] U još jednom rešenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IC):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; gde su A, Y, R1, R2, R3i 'n' kao što je definisano u jedinjenju formule (I).
[0067] Realizacije prikazane dalje u tekstu su ilustracija predmetnog pronalaska i ne treba da ograniče patentne zahteve na specifična izvođenja data kao primeri.
[0068] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) ili (lA) ili (IB) ili (IC), u kojima Y je O ili CH2.
[0069] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R1je opciono zamenjen heterociklilom; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
[0070] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R1je piridil, pirazolil, pirolidinil ili piperidinil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili acil.
[0071] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je vodonik.
[0072] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisani cikloalkil.
[0073] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je ciklopropil.
[0074] Prema jednom aspektu, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil.
1
[0075] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je piperidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, pirazolil, furanil, piridil, azepanil ili azabiciklo [3.2.1] oktanil; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil.
[0076] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisan aril; pri čemu je supstituent halo.
[0077] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisani fenil; pri čemu je supstituent fluoro.
[0078] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (I) u kojoj R2je -NRaRb; gde su Rai Rbnezavisno vodonik ili heterociklil.
[0079] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (I) u kojoj R2je -NRaRb; gde Rai Rbsu nezavisno vodonik ili pirolidinil.
[0080] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (IA) u kojoj A je O ili S; Y je -CH2-ili O; R1je halo, piridil, pirazolil, pirolidinil od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili alkil.
[0081] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (IB) u kojoj A je O ili S; Y je -CH2-ili O; R1je piridil, pirazolil, pirolidinil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil.
[0082] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (IA), (IB) i (IC), u kojima 'n' je 0, 1 ili 2.
[0083] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formula (IA) i (IB), u kojima 'p' je 0 ili 1.
[0084] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (IA) i (IB), u kojima 'm' je 0 ili 2.
[0085] U još jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na proces za dobijanje bicikličnih heterociklil derivata formule (I).
[0086] U još jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0087] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju IRAK4 posredovanih poremećaja ili oboljenja ili stanja.
[0088] U sledećoj realizaciji, IRAK4-posredovani poremećaj ili bolest ili stanje je izabrano iz grupe koju čine kancer, inflamatorni poremećaj, autoimuna bolest, metabolički poremećaj, nasledni poremećaj, hormonska bolest, poremećaj imunodeficijencije, stanje povezano sa ćelijskom smrću, destruktivni poremećaj kostiju, trombinom indukovana agregacija trombocita, obolenje jetre i kardiovaskularni poremećaj.
[0089] U sledećoj realizaciji, kancer je izabran iz grupe koju čine čvrsti tumor, benigni ili maligni tumor, karcinom mozga, bubrega, jetre, želuca, vagine, jajnika, tumori želuca, dojke, bešike debelog creva, prostate, pankreasa, pluća, grlića materice, testisa, kože, kosti ili tiroide; sarkom, glioblastomi, neuroblastomi, multipli mijelom, gastrointestinalni kancer, tumor vrata i glave, epidermalna hiperproliferacija, psorijaza, hiperplazija prostate, neoplazija, adenom, adenokarcinom, keratoakantom, karcinom epiderma, karcinom velikih ćelija, karcinom ne-malih ćelija pluća, limfomi, Hočkin i Nehočkin, karcinom dojke, folikularni karcinom, papilarni karcinom, seminom, melanom; hematološka maligna obolenja izabrana od leukemije, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), aktiviranog sličnog DLBCL, hronične limfocitne leukemije (CLL), hroničnog limfocitnog limfoma, primarnog efuzionog limfoma, Burkitovog limfoma/leukemije, akutne limfocitne leukemije, B-ćelijske pro limfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma, Waldenstrom makroglobulinemije (WM), limfoma marginalne zone slezine, intravaskularnog limfoma velikih B-ćelija, plazmocitoma i multiplog mijeloma.
[0090] U dodatnoj realizaciji, inflamatorni poremećaj je izabran iz grupe koju čine očne alergije, konjuktivitis, keratokonjuktivitis sika, vernalni konjuktivitis, alergijski rinitis, autoimuni hematološki poremećaji (npr. hemolitičke anemije, aplastična anemija, eritroblastopenija i idiopatska trombocitopenija), sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, polihondritis, skleroderma, Wegener granulamatozis, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, miastenija gravis, Steven Johnson-ov sindrom, idiopatski spru, autoimuno oboljenje creva (npr. ulcerozni kolitis i Kronova bolest), sindrom iritabilnog kolona, celijakija, parodontopatija, bolest hijalinih membrana, bolesti bubrega, glomerularna bolest, alkoholna bolest jetre, multipla skleroza, endokrina oftalmopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna žučna ciroza, uveitis (prednji i zadnji), Sjogrenov sindrom, intersticijalna plućna fibroza, psorijazni artritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, nefritis, vaskulitis, divertikulitis, intersticijalni cistitis, glomerulonefritis (npr. uključujući idiopatski nefrotski sindrom ili nefropatija sa minimalnim promenama), hronična granulomatozna bolest, endometrioza, leptospiroza, glaukom, bolesti retine, glavobolja, bol, kompleksni regionalni sindrom bola, srčana hipertrofija, gubitak mišićne mase, katabolicki poremećaji, gojaznost, zastoj u rastu fetusa, hiperholesterolemija, srčana oboljenja, hronična srčana insuficijencija, mezoteliom, anhidrotična ekodermalna displazija, Behčetova bolest, inkontinencija pigmenti, Pagetova bolest, pankreatitis, sindrom nasledne periodične groznice, astma, akutna povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, eozinofilija, hipersenzitivitis, anafilaksa, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, nazalni sinusitis, očne alergije, bolesti izazvane silicijum dioksidom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), cistična fibroza, kiselinom indukovana povreda pluća, plućna hipertenzija, polineuropatija, katarakta, upala mišića povezana sa sistemskom sklerozom, miozitis sa inkluzionim telima, miastenija gravis, tiroiditis, Adisonova bolest, lichen planus, apendicitis, atopijski dermatitis, astma, alergija, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, hronično odbacivanje grafta, kolitis, konjuktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, juvenilni reumatoidni artritis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, Henoh-Šenlajnova purpura, hepatitis, hidradenditis suppurativa, imunoglobulin A nefropatija, intersticijalna bolest pluća, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis, miokarditis, miozitis, nefritis, zapaljenje jajnika, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis , faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumonija, polimiozitis, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, ulcerativni kolitis, vaskulitis, vulvitis, alopecija areata, multiformni eritem, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hipersenzitivni angiitis, urtikarija, bulozni pemfigoid, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, Paraneoplastični pemfigus, stečena bulozna epidermoliza, akutni i hronični giht, hronični giht, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, Periodični sindrom povezan sa Kriopirinom (CAPS) i osteoartritis.
[0091] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer, za upotrebu u lečenju kancera, inflamatornog poremećaja, autoimune bolesti, metaboličkog poremećaja, naslednog poremećaja, bolesti povezanih sa hormonima, imunodeficijencije, stanja povezanih sa ćelijskom smrću, destruktivnog poremećaja kostiju, trombinom indukovane agregacije trombocita, bolesti jetre i kardiovaskularnih oboljenja.
[0092] Takođe ovde je opisana upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegov stereoizomer, u proizvodnji leka za lečenje kancera, inflamatornog poremećaja, autoimune bolesti, poremećaja metabolizma, naslednog poremećaja, bolesti povezanih sa hormonima, imunodeficijencije, stanja povezanog sa ćelijskom smrću, destruktivnog poremećaja kostiju, trombinom indukovane agregacije trombocita, bolesti jetre i kardiovaskularnih poremećaja.
[0093] U sledećoj realizaciji, neurodegenerativna bolest je izabrana iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Hantingtonova bolest, cerebralna ishemija i neurodegenerativna bolest uzrokovana traumatskom povredom, glutamatna neurotoksičnost, hipoksija, epilepsija i graft versus host bolesti.
[0094] Inhibitori IRAK4 - jedinjenja prema formuli (I) mogu da se pripreme od lako dostupnih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Kada su dati tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. temperature reakcije, vreme, molovi reagenasa, rastvarači itd.), podrazumeva se da se mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi, osim ako nije drugačije naznačeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak u tehnici, korišćenjem rutinskih postupaka optimizacije. Osim toga, pomoću detaljno opisanih procedura, prosečan stručnjak može pripremiti dodatna jedinjenja iz predmetnog pronalaska koji se ovde potražuje. Sve temperature su u stepenima Celzijusa (°C) ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0095] U sledećoj varijanti, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže ne-prirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji grade takva jedinjenja. Na primer, pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante predmetnog pronalaska koje su identične sa ovde navedenim, zbog činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od preovlađujuće atomske mase ili masenog broja atoma koji se u prirodi obično nalazi za taj atom. Svi izotopi nekog određenog atoma ili elementa kako je navedeno su razmatrani u okviru jedinjenja iz pronalaska i njihove upotrebe. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H, ("D"),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C ,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>J i<125>J.
[0096] Izotopski obeležena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku generalno mogu biti pripremljena sledećim postupcima analognim onima opisanim u Shemama i/ili u Primerima datim dalje u tekstu, supstitucijom izotopski obeleženog reagensa sa ne-izotopski obeleženim reagensom.
[0097] MS (Masena Spektrometrija) podaci dati u primerima su dobijeni pomoću sledeće opreme API 2000 LC /MS/MS/Triplequad, Agilent (1100) Tehnologies/LC/MS/DVL/Singlequad i Shimadzu LCMS-2020/ Singlequad.
[0098] NMR podaci dati u primerima su dobijeni korišćenjem opreme -'<1>H-NMR: Varian -300.400 i 600 MHz.
[0099] Skraćenice koje se koriste u celoj specifikaciji mogu biti sažeti niže u tekstu sa njihovim konkretnim značenjem.
[0100] °C (stepen Celzijus); δ (delta); % (procenat); AC2O (Anhidrid sirćetne kiseline); (Boc)2O (Boc anhidrid); bs (široki singlet); CDCI3(Deuterisani hloroform); CH2Cl2/DCM (dihlormetan); DMF (dimetilformamid); DMSO (Dimetil sulfoksid); DIPEA/DIEA (N, N-diizopropil etilamin); DAST (Dietilaminosumpor trifluorid); DMAP (Dimetil amino piridin); DMSO-d6(Deuterisani DMSO); d (Doublet); dd (dublet dubleta); EDCT. HCl (1-(3-Dimetil aminopropil)-3-karbodiimid hidrohlorid); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); Fe (Gvožđe u prahu); g (gram); H ili H2(Vodonik); H2O (Voda); HATU (1-[bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-okid heksafluorofosfat); HOBt (1-hidroksi benzotriazol); H2SO4(Sumporna kiselina); HCl (hlorovodonična kiselina ili hidrohlorid soli); h ili hr (sati); Hz (Herc); HPLC (tečna hromatografija visoke performanse); J (Konstanta kuplovanja); K2CO3(kalijum karbonat); KOAc (kalijum acetat); KNO3(kalijum nitrat); LiOH (Litijum hidroksid); NaHMDS (Natrijumbis(trimetilsilil)amid); MeOH/CH3OH (Metanol); mmol (Milimol); M (Molarni); ml (mililitar); mg (Miligram); m (multiplet); mm (milimetar); MHz (Megaherz); MS (ES) (Masena spektroskopija-elektrosprej); min (Minuti); NaH (Natrijum hidrid); NaHCO3(natrijum bikarbonat); Na2SO4(natrijum sulfat); NH4Cl (Amonijum hlorid); N2(Azot); NMR (Nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); Pd(PPh3)2Cl2(Bis (trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid); Pd (OAc)2(paladijum diacetat); Pd(dppf)Cl2(1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) dihlorid; RT (Sobna Temperatura); s (singlet); TBAF (Tetra-n-butilamonijum fluorid); TEA (trietilamin); TFA (Trifluorosirćetna kiselina); TLC (Tankoslojna Hromatografija); THF (Tetrahidrofuran); TFA (Trifluoro sirćetna kiselina); t (Triplet); i Zn(CN)2(Cink Cijanid).
[0101] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti napravljena pomoću sintetičkih hemijskih procesa, čiji primeri su ovde prikazani. Podrazumeva se da redosled koraka u procesima može varirati, da reagensi, rastvarači i uslovi reakcija koji su konkretno spomenuti mogu biti supstituisani i da osetljivi delovi molekula mogu biti zaštićeni i po potrebi deprotektirani.
[0102] Opšti pristup za sintezu nekih jedinjenja opšte formule (IX) je prikazan u donjim šemama. Kako se ovde koristi u donjim šemama termini Z, Y, R1, R2, R3, m, n i p predstavljaju sve moguće supstitucije kao što je opisano u formuli (I).
1
[0103] Prvi opšti pristup za sintezu jedinjenja opšte formule (ix) je opisan u shemi-1. Jedinjenje formule (ii) se može dobiti od jedinjenja formule (I) reakcijom sa kalijum etil ksantatom u odgovarajućem rastvaraču kao što je piridin na višoj temperaturi. Jedinjenje formule (ii) koje pri alkilaciji sa metil jodidom korišćenjem baze kao što je kalijum karbonat može dati jedinjenje formule (iii) koje može biti podvrgnuto nukleofilnoj supstituciji sa pogodnom nukleofilom dajući jedinjenje formule (iv). Jedinjenje formule (iv) nitracijom može dati jedinjenje formule (v). Jedinjenje formule (v) može biti podvrgnuto Suzuki reakciji, da se dobije jedinjenje formule (vi) koje redukcijom sa pogodnim redukcionim reagensima poput Zn i amonijum hlorida može dati jedinjenje formule (vii). Jedinjenje formule vii može biti podvrgnuto Amidnom kuplovanju sa pogodnom kiselinom jedinjenja formule (viii) korišćenjem standardnog reagensa za amidno kuplovanje poznatog u literaturi, da se dobije jedinjenje formule (ix).
INTERMEDIJERI
Intermedijer 1: Sinteza terc-butil (5- (4,4,5,5 - tetrametil - 1,3,2-dioksaborolan–2-il)piridin–2-il) karbamata [0104]
Korak 1: Priprema terc-butil(5-bromopiridin-2-il)karbamata
[0105] U rastvor 5-bromopiridin-2-amina (5.0 g, 28.901 mmol) u DCM (50 mL) dodat je DMAP (5.28g, 43.351 mmol) i Boc anhidrid (7.56g, 34.682 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen destilacijom i prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (5.5g, 69.62%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): δ 8.327-8.320 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.92-7.89 (d, 1H), 7. 76-7.73 (dd, 1 H), 1.55 (s, 9H).
LCMS: m/z: 217.0 (M-Boc)<+>.
Korak 2: Priprema terc-butil (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamata [0106] U zatvorenoj cevi, terc butil (5-bromopiridin-2-il) karbamat (5.0 g, 0,18315 mmol), 4,4,4',4', 5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (6.02g, 23.8 mmol) i kalijum acetat (5.38mg, 54.945 mmol) su ekstrahovani u 1,4-dioksanu (50 mL) i produvavani argonom 10 minuta. Dodat je Pd(dppf) Cl2(669mg, 0.915 mmol) i zagrevan na 100 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen destilacijom i prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 40% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (5.0 g, 85.32%).
Intermedijer 2: Sinteza terc-butil (6-karbamoil[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamata
[0107]
Korak 1: Priprema 6-bromopikolinamida
[0108] Primenom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 6-bromopikolinska kiselina (2g, 9.9 mmol) je kuplovana sa amonijum hloridom (787mg, 14.851 mmol) primenom EDCI.HCl (2.8g, 14.851 mmol), HOBt (2.0g, 14.851 mmol) i DIPEA (3.8g, 29.750 mmol) u DMF (10 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografski na 60-120 silika- gel koloni i jedinjenje je eluirano korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (2.0g, 100%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): δ 8.18-8.16 (d, 1H), 7.7.63-7.5656-7.63 (m, 2H), 5.80-5.60 (bs, 2H).
Korak 2: Priprema terc-butil (6-karbamoil[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamata
[0109] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u Koraku 7 primera 1, 6-bromopikolinamid (2.0 g, 9.95 mmol) je kuplovan sa terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamatom (intermedijer 1) (3.8g, 11.94 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (3.2g, 29.85 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(363mg, 0.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (2.8g, 90.3%).<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): δ 8.908-8.901 (d, 1H), 8.30-8.26 (dd, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.09-8.06 (d, 1H), 7.97-7.68 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 5.70-5.60 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z: 259.1 (de-tbutil)-.
Intermedijer 3: Sinteza 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinske kiseline
[0110]
1
Korak 1: Priprema metil 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinata
[0111] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 6-bromopikolinat (900mg, 4.166 mmol) je kuplovan sa 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (1.39g, 5 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (1.324g, 12.49 mmol) i Pd (PPh3)2Cl2(339mg, 0.416 mmol) u 1,2-dimetoksietan (10 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na 60-120 silikagelu korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (450 mg, 38%). LCMS: m/z: 288.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinske kiseline
[0112] Rastvor metil 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinata (450mg, 1.567 mmol) i litijum hidroksida (500 mg, 7.839 mmol) u THF metanol/H2O (10 mL/4ml/1ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zakišeljena limunskom kiselinom i ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL), osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen destilacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (300mg, 70%). LCMS: m/z: 274.3 (M+1)<+>.
Intermedijer 4: Sinteza 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline
[0113]
Korak 1: Priprema metil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pikolinata
[0114] koristeći iste uslove reakcije kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 6-bromopikolinat (3.5 g, 16.28 mmol) je kuplovan sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (4.06 g, 19.53 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (5.177g, 48.846 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.328g, 1.628 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, 33.9%). LCMS: m/z: 218.2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinske kiseline
[0115] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, 6-(1-metil-1H-pirazol 4-il)pikolinska kiselina (1.2g, 5.529 mmol) je hidrolizovana korišćenjem litijum hidroksida (696mg, 16.58 mmol) u THF/metanolu (8/2 mL) na sobnoj temperaturi 2 časa da se dobije jedinjenje iz naslova (900 mg, 80.3%). LCMS: m/z: 204.0 (M+1)<+>.
Intermedijer 5: Sinteza 3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluoro-benzojeve kiseline [0116]
Korak 1: Priprema metil 3- (4 - (((tert-butoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il) -5-fluoro-benzoata [0117] Primenom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 4 iz primera 12, metil 3-bromo-5-fluorobenzoat (100 mg, 0.429 mmol) je kuplovan sa terc-butil (piperidin-4-ilmetil) karbamatom (110 mg, 0.515 mmol) korišćenjem cezijum karbonata (209mg, 0.643 mmol), xantphos (14mg, 0.025 mmol) i Pd2(dba)3(8 mg,
1
0.0085 mmol) u toluenu (5 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 70.06%). LCMS: 94.13%, m/z = 367.5 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzojeve kiseline [0118] Rastvor metil 3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoata (110 mg, 0.02 mmol), litijum hidroksida (5 mg, 0.104 mmol), metanola (3 mL), THF (2mL) i vode (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h., zakišeljen sa 2N HCl, rastvarač je uklonjen destilacijom, a čvrsta materija filtrirana da se dobije sirovi proizvod. On je zatim prečišćen preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (105mg, 100%). LCMS: m/z: 353.4 (M+1)<+>.
Intermedijer 6: Sinteza 2- (4 - (((terc-butoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il) -5-fluoro-benzojeve kiseline
[0119]
Korak 1: Priprema metil 2 - (4-(((tercbutoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il) - 5-fluoro-benzoata [0120] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 1 primera 11, metil 2,5-difluorobenzoat (1g, 4.6 mmol) je kuplovan sa terc-butil (piperidin-4-ilmetil) karbamatom (803mg, 4.6 mmol), korišćenjem kalijum karbonata (1.289mg, 9.3 mmol), u DMF (10 ml) na 90 °C tokom noći da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (300mg, 20%).<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.90-6.85 (t, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.10 (d, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.64-2.58 (t, 2H), 1.67-1.64 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.09 (m, 2H). LCMS: m/z: 367.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzojeve kiseline [0121] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, metil 2-(4-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoat (300mg, 0.819mmol), je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (172 mg, 4.098 mmol) u THF/metanol/H2O (5 mL/1ml/ 0.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg, 77%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.93-2.89 (t, 2H), 1.87-1.83 (d, 2H), 1.70-1.60 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H). LCMS: m/z: 353.4 (M+1)<+>.
Intermedijer 7: Sinteza 2-(6-metoksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0122]
Korak 1: Priprema etil 2-(6-fluor-3-il)-oksazol-4-karboksilat
[0123] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin (200 mg, 1.41 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (298mg, 1.70 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (451 mg, 4.25 mmol) i Pd (PPh3)4(289mg, 0.332 mmol) u 1,2-dimetoksietan/voda (15/3ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen
1
hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 59.8%).
Korak 2: Priprema 2-(6-metoksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0124] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(6-fluoropiridin-3-il) oksazol-4-karboksilat (300 mg, 0.127 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (160 mg, 3.91 mmol) u THF/metanol/voda (5/1/2mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (160 mg, 57.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.5-12.5 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.26-8.23 (dd, 1H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 8: Sinteza 2-(2-metilpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0125]
Korak 1: Priprema etil 2-(2-metilpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilata
[0126] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, 2-metil-3-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (1g, 7.09 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (1.86g, 0.851 mmol), koriščenjem natrijum karbonata (2.25g, 21.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(289mg, 0.332 mmol) u 1,2-dimetoksietan/voda (30/6ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (1g, 59.8%).
Korak 2: Priprema 2-(2-metilpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0127] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-metilpiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat (1 g, 4.3 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (542mg, 12.9 mmol) u THF/voda (25/4 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (550 mg, 62.5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64-8.62 (dd, 1H), 8.32-8.03 (dd, 1H), 7.47-7.44 (k, 1 H) , 2.86 (s, 3H). LCMS: m/z = 205.0 (M+1)<+>.
Intermedijer 9: Sinteza 2-(2-hidroksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0128]
Korak 1: Priprema etil 2-(2-fluorpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilata
[0129] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, (2-fluorpiridin-3-il) boronska kiselina (400 mg, 2.83 mmol) je kuplovana sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (596mg, 3.40 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (902mg, 8.51 mmol) i Pd (dppf)Cl2(115mg, 0.141 mmol) u 1,2-dimetoksietan/voda (25/4ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg, 60.6 %).<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.38-4.33 (k, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H).
1
Korak 2: Priprema 2-(2-hidroksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0130] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-fluoropiridin-3-il) oksazol-4-karboksilat (400 mg, 1.69 mmol) u THF/vodi (10/2mL) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (213mg, 5.07 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (250 mg, 71.6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.3-12.9 (bs, 1H), 12.4-12.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.17 (dd, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 6.41-6.37 (t, 1H). LCMS: m/z = 207.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 10: Sinteza 2-(2-hidroksipiridin-5-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0131]
[0132] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(6-fluoropiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat (proizvod iz koraka 1 intermedijer 7) (400 mg, 1.69 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (400mg, 10.3 mmol) u THF/vodi (2/2mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (300 mg). LCMS: m/z = 207.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 11: Sinteza 2-(2-metoksipiridin-4-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0133]
[0134] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću sličnih uslova i reagensa prema proceduri opisanoj u sintezi intermedijera-7.
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.38 (s, 1H) 8.34-8.32 (d, 1H) 7.53-7.52 (d, 1H) 7.33 (s, 1 H) 3.91 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1)<+>.
[0135] Donji intermedijeri su pripremljeni korišćenjem odgovarajućih reagensa prema gornjem protokolu prikazanom na Intermedijeru 8.
1
Intermedijer 14: Sinteza (S) – 2 - (3- ((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il) – oksazol - 4-karboksilne kiseline
[0136]
Korak 1: Priprema etil (S) -2- ( 3 - ((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il) -oksazol-4-karboksilata [0137] Smeša etil 2-hloroksazol-4-karboksilata (100 mg, 0.5698 mmol), terc-butil(S)-pirolidin-3-ilkarbamata (127mg, 0.6837 mmol), DIPEA (0.284mL, 1.4245 mmol) i DMF (5 mL) je zagrevana na 120 °C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa DCM. Rastvarač je uklonjen destilacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (170 mg, 91.89%). LCMS: m/z = 270.1 (M-t-butil 1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-2-(3-((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline [0138] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil (S)-2-(3- ((tercbutoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilat (170mg, 0.5224 mmol) je hidrolizovan primenom litijum hidroksida (33 mg, 0.7837 mmol) u THF/metanol/voda (10/1/2mL) na sobnoj temperaturi tokom 12h da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 96.77%). LCMS: m/z = 242.0 (M t-butil+1)<+>.
Intermedijar 15: Sinteza (S) -2- (3- ((terc - butildimetilsilil) oksi) pirolidin-1-il) - oksazol-4-karboksilne kiseline
[0139]
Korak 1: Priprema etil (S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilata
[0140] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 1 intermedijera 14, etil 2-hlorooksazol-4-karboksilat (500mg, 2,8490 mmol) je reagovao sa (S)-pirolidin-3-olom (298mg, 3.4188 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (453mg, 4.2735 mmol) u DMF (10 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (535mg, 83.07%).
LCMS: m/z = 227.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema etil(S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilata
[0141] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 iz primera 41, etil(S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilat (535mg, 2,3672 mmol) je bio zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (429mg, 2.8407 mmol), imidazola (396mg, 5.8072 mmol) i DMAP (29 mg, 0.2367 mmol) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (520 mg, 64.5%).
LCMS: m/z = 341.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-1-il) - oksazol-4-karboksilne kiseline [0142] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil (S)-2-(3- ((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilat (520mg, 1.5294 mmol) je hidrolizovan primenom litijum hidroksida (97 mg, 2.2941 mmol) u THF/metanol/voda (10/5/5 ml) na sobnoj temperaturi 2 časa da se dobije jedinjenje iz naslova (350 mg, 73.37%).
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 4.55-4.50 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.5-3.4 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313.1 (M+1)<+>.
2
Intermedijer 16: Sinteza 2- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1 H-pirazol-4-il) -oksazol-4-karboksilne kiseline [0143]
Korak 1: Priprema etil 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-oksazol-4-karboksilata
[0144] Primenom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1,1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (273mg, 0.982 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (125 mg, 0,892 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (283mg, 2.676 mmol) i Pd (dppf)Cl2(65 mg, 0.089 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/ 1ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 43.9%). LCMS: m/z = 292.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline [0145] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijer 5, etil 2-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-oksazol-4-karboksilat (200 mg, 0.784 mmol) je hidrolizovan primenom litijum hidroksida (50 mg, 1.176 mmol) u THF/metanol/vodi (5/2/1 mL) na sobnoj temperaturi tokom 1 h da se dobije jedinjenje iz naslova (206mg, 100%). LCMS: m/z = 263.9 (M+1)<+>.
Intermedijer 17: Sinteza 5- (2-metilpiridin-4-il) tiofen-2-karboksilne kiseline
[0146]
Korak 1: Priprema metil 5- (2-metilpiridin-4-il) tiofen-2-karboksilata
[0147] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 5-bromo-2-karboksilat (460mg, 2.08 mmol) je kuplovan sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridinom (680mg, 3.10 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (576mg, 4.17 mmol) TBAB ( 100mg, 0.310 mmol) i Pd(dppf)Cl2(108mg, 0.1538 mmol) u dioksan/vodi (10/3 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (552mg, 91%). LCMS: m/z = 234.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(2-metilpiridin-4-il) tiofen-2-karboksilne kiseline
[0148] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksilat (550 mg, 2.36 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (200mg, 4.72 mmol) u THF/metanol/vodi (10/5/5 mL) na 50 °C tokom 15 min da se dobije jedinjenje iz naslova (501mg, 97%).
LCMS: m/z = 220.0 (M+1)<+>.
Intermedijer 18: Sinteza 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilne kiseline
[0149]
Korak 1: Priprema metil 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilata
[0150] Koristeći slične reakcione uslove kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 5-brom-furan-2-karboksilat (214mg, 1.0406 mmol) je kuplovan sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridinom (340 mg, 1.561 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (288 mg, 2.08 mmol) TBAB (50 mg, 0.156 mmol) i Pd(dppf)Cl2(54 mg, 0.078 mmol) u dioksan/vodi (10/3 ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (301mg, 89%). LCMS: 100%, m/z = 217.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5- (2-metilpiridin-4-il) furan-2-karboksilne kiseline
[0151] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, metil 5-(2-metilpiridin-4-il) furan-2-karboksilat (300 mg, 1.38 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (116 mg, 2.76 mmol) u THF/metanol/vodi (10/5/5 mL) na 50 °C 0.25h da se dobije jedinjenje iz naslova (260 mg, 92.8%). LCMS: 100%, m/z = 204.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 19: Sinteza 2- (2 - ((terc-butoksikarbonil) amino) piridin-4-il) -oksazol-4-karboksilne kiseline [0152]
Korak 1: Priprema etil 2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)piridin-4-il)-oksazol-4-karboksilata
[0153] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin-2-il) karbamat (487mg, 1,5223 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (165 mg, 1.1710 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (373mg, 3.5131 mmol) i Pd(dppf)Cl2(43 mg, 0.0585 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (10/5ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 43.9%). LCMS: m/z = 278.0 (M+1-t-butil)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(2-((terc-butoksikarbonil) amino) piridin-4-il) – oksazol – 4 - karboksilne kiseline [0154] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-((tercbutoksikarbonil) amino) piridin-4-il)-oksazol-4-karboksilat (145mg, 0.4349 mmol) je hidrolizovan korišćenjem 10% rastvora natrijum hidroksida (1ml) u THF/metanol/vodi (10/5/2 mL) na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta da se dobije jedinjenje iz naslova (75 mg, 56.81%). LCMS: m/z: 250.0 (M+1-de-t-butil)<+>.
Intermedijar 20: Sinteza 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline
[0155]
Korak 1: Pripremanje etil 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilata
[0156] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 7 primera 1, N- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) acetamid (2.78 g, 10.04 mmol) je spojen sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (1 g, 7.09 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (106 mg, 21.2 mmol) i Pd (dppf) Cl2 (259 mg, 0.354 mmol) u 1,2 -dimetoks-itana/voda (30/5mL) za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 hromatografijom kolone silik gela, koristeći 50% etil acetat u heksanu kao prinos da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (680 mg, 36%). LCMS: m / z: 276,3 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline
[0157] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilat (500 mg, 1.81 mmol) hidrolizovan je korišćenjem litijum hidroksida (84 mg, 2 mmol) u THF / metanol/voda (10/1/5mL) na sobnoj temperaturi 4h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (360mg, 81,08%). LCMS: m / z: 248,1 (M 1) .
Intermedijer 21: Sinteza 2- (2-aminopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline
[0158]
[0159] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilat (proizvod iz koraka 1 intermedijera 20) (900 mg, 3,27 mmol) hidrolizovan je pomoću litijum-hidroksida (329 mg, 7.85 mmol) u THF /metanol/vodi (30/1/5 mL) na RT 4h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (750 mg, 96%). LCMS: m / z: 206,2 (M 1) .
Intermedijer 22: Sinteza 5-(2-acetamidopiridin-4-il) furan-2-karboksilne kiseline
[0160]
Korak 1: Priprema metil 5- (2-acetamidopiridin-4-il) furan-2-karboksilata
[0161] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 7 primera 1, N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) acetamid (1.91 g, 7.317 mmol) je spojen sa metil 5-bromofuran-2-karboksilatom (1 g, 4.87 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (1.54 g, 14.61 mmol) i Pd (dppf) Cl<2>(178 mg, 0.243 mmol) 2-dimetoks-noane/voda (20/4mL) na 80 ° C u trajanju od 3h kako bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena fleš hromatografijom pomoću 35% etil acetata u heksanu kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (451 mg, 35.6%). LCMS: m / z: 261.1 (M l) .
Korak 2: Priprema 5- (2-acetamidopiridin-4-il) furan-2-karboksilne kiseline
[0162] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilat (450 mg, 1.73 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (73 mg, 1.73 mmol) u THF/ metanol/voda (10/5mL) na sobnoj temperaturi 2h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (396 mg, 93,17%). LCMS: m / z: 247,2 (M l) .
2
Intermedijer 23: Sinteza 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0163]
[0164] U rastvor 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (VO2011/043371) (0.25 g, 1.22 mmol) u DMF dodat je amonijum hlorid (0.131 g, 2.45 mmol), EDCI.HCl (0,351 g, 1,83 mmol), HOBT (0,248 g, 1,83 mmol) i DIPEA (0,790 g, 6,12 mmol). Reakciona smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi i razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom i osušena preko Na<2>S0<4>i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.180 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (300 MHz, CDCI3): 88,55 (d, IH), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,72 (d, IH), 7,65 (s, 1H), 2,55 (s, 3H); MS (ES): m / z: 204 (M l) ; HPLC: 93,5%
PRIMERI
Primer 1
6'-amino-N-(2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0165]
Korak 1: Priprema oksazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0166] Rastvor 2-aminopiridin-3-ola (5,0 g, 45,45 mmol) i kalijum etil ksantata (8,0 g, 49,99 mmol) u piridinu (50 mL) je zagrevan na 110°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na 0 ° C, dodata je ledena voda i zakiseljena sa koncentracijom HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 g, 86,95%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.24-8.22 (d, IH), 7.90-7.87 (d, IH), 7.30-7.26 (m, IH). LCMS: m / z: 153,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridina
[0167] U mešani rastvor oksazolo [4,5-b] piridin-2-tiola (3,0 g, 19,73 mmol) u etil acetatu (30 mL) dodat je kalijum karbonat (3,81 g, 27,62 mmol) i metil jodid (3,08 g, 21,71 mmol) i mešano preko RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (100ml), ekstrahovana etil acetatom (2x50mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.0g, 93.75%).
<1>HNMR (CDC13, 300MHz): 88.46-8.44 (d, IH), 7.71-7.68 (d, IH), 7.20-7.15 (m, IH), 2.81 (s, 3H). LCMS: m / z: 167,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridina
[0168] U rastvor 2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridina (2,0 g, 12,12 mmol) u THF (5 mL) dodat je morfolin (5 mL) i zagrevan na 75 ° C preko noći. Rastvarač je destilovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.0 g, 83.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.20-8.10 (d, IH), 7.80-7.70 (d, IH), 7.15-7.00 (m, IH), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.63-3.52 m, 4H). LCMS: m / z: 206,5 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0169] U rastvor 2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridina (1,0 g, 4,854 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 ml) dodata je azotna kiselina (6 ml) i zagrevana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađenana 0°C, dodat led i filtrirana čvrsta materiju kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (800 mg, 66,6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.11-9.10 (d, IH), 8.567-8.560 (d, IH), 3.75 (s, 8H). LCMS: m / z: 250,9 (M 1) .
Korak 5: Priprema 2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0170] U rastvor 2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina (700 mg, 2,8 mmol) u THF dodat je amonijum hlorid (2,37 g, 44,80 mmol) u vodi (5 ml) i cink prah 1.82 g, 28.0 mmol) i mešano na 50°C tokom 1 časa. Katalizator je filtriran kroz Celite®, ekstrahovan sa DCM (2 Ks 100 mL) i destilovanim rastvaračem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (600 mg, 97,4%). LCMS: m / z: 221.1 (M l) .
Korak 6: Priprema 6-bromo-N- (2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0171] Rastvor 2-morfolinoksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (600 mg, 2,727 mmol), 6-bromopikolinska kiselina (661 mg, 3,27 mmol), EDCI.HCl (797 mg, 4,09 mmol) (552 mg, 4.09 mmol), DIPEA (1,05 g, 8,181 mmol) u DMF (5 mL) je mešan preko RT. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovanim jedinjenjem u etil acetatu (2x25 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Rezultujuća sirovina se filtrira korišćenjem hromatografije na koloni silika gela 60-120 i jedinjenje je prečišćeno pomoću 5% metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (350 mg, 31,8%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): 89,79 (s, IH), 8,46-8,45 (d, IH), 8,32-8,31 (d, IH), 8,26-8,23 (d, IH), 7,82-7,68 (m, , 3,85-3,67 (m, 8H). LCMS: m / z: 405,6 (M 1) .
Korak 7: Priprema terc-butil (6-((2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil)-[2,3'-bipiridin] -6'-il) karbamat
[0172] U zatvorenu cev 6-bromo-N-(2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid(350 mg, 0.866 mmol), terc-butil 5- (4,4,5 , 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamata (360 mg, 1.126 mmol) (intermedijer 1), so- dijum karbonat (275 mg, 2.598 mmol) doda se dimetoksietan (10 mL) i voda (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena argonom posle 10 minuta, dodat je Pd (PPh3) 2Cl<2>(31 mg, 0,043 mmol) i zagrevana na 95°C preko noći. Rastvarač je destilovan. Rezultujuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 5% metanol u DCM kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (300 mg, 67,11%). LCMS: m / z: 517,7 (M 1) .
Korak 8: 6'-amino-N-(2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0173] Rastvor terc-butil (6-((2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [2,3'-bipiridin] -6 '-il) karbamata (300 mg, 0.580 mmol) u DCM (1 mL) je mešan na RT 1 čas. Posle završetka reakcije, ovo je zatim prečišćeno prep. HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (34 mg, 14,05%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 810.06 (s, IH), 8.96-8.95 (d, IH), 8.58-8.44 (d, IH), 8.44-8.40 (dd, IH), 8.31-8.30 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 6,59-6,56 (d, IH), 6,38 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 8H). LCMS: 98,20%, m / z = 418,1 (M 1) . HPLC: 98,32%.
Primer 2
6'-amino-N- (5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid hidrohlorid
2
Korak 1: Priprema 2-amino-6-hloropiridin-3-ol
[0175] Korišćenjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 5 u primeru 1, 6-hloro-2-nitropiridin-3-ol (35 mg, 0.201 mmol) redukovan je prašinom cinka (65 mg, 1.005 mmol) i amonijum hloridom (54 mg , 1.005 mmol) u THF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 89%). LCMS: m / z: 145,2 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hlorooksazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0176] Korišćenjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 1 u primeru 1, 2-amino-6-hloropiridin-3-ol (25 mg, 0.173 mmol) je ciklično korišćen kalijum etil ksantatom (33 mg, 0.208 mmol) u piridinu (1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 78%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 87,94-7,90 (d, IH), 7,38-7,35 (d, IH). LCMS: m / z: 187.1 (M 1) .
Korak 3: Priprema 5-hloro-2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridina
[0177] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 u primeru 1, 5-hlorooksazolo [4,5-b] piridin-2-tiol (620 mg, 3.33 mmol) metiluje se pomoću kalijum karbonata (689 mg, 4.99 mmol) i metil jodida (567 mg, 3.99 mmol) u etil acetatu (10 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (720 mg, 90%). LCMS: m / z: 201.1 (M 1) .
Korak 4: Priprema 5-hloro-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina
[0178] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 3 u primeru 1, 5-hloro-2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin je supstituisan korišćenjem morfolina (2 mL) i THF (10 mL) naslovljenog jedinjenja (750 mg, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 87.82-7.80 (d, IH), 7.08-7.06 (d, IH), 3.74-3.64 (m, 8H). LCMS: m / z: 240,2 (M 1) .
Korak 5: Priprema 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0179] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 4 u primeru 1, 5-hloro-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin (50 mg) je nitriran pomoću sirćetne kiseline (0,2 ml) i isparavanja azotne kiseline (0,1 ml ) na 100°C tokom 2h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 43%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.60 (s, IH), 3.72 (s, 8H) .
Korak 6: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0180] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 7 u primeru 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (25 mg, 0,088 mmol) je spojen sa ciklopropil boronskom kiselinom 9 mg, 0,105 mmol) koristeći kalijum karbonat (24 mg, 0,176 mmol) i Pd (PPh3) 4 (5 mg, 0,004 mmol) u ksilenu (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (50 mg). LCMS: m / z: 291.1 (M 1) .
Korak 7: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0181] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 5-ciklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (220 mg, 0,758 mmol) 394 mg, 6.068 mmol) i amonijum hlorida (327 mg, 6.068 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 ml/0.5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (160 mg, 84%). LCMS: m / z: 261,0 (M 1) .
2
Korak 8: Priprema 6-bromo-N- (5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida [0182] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolinoazazolo [4,5- bromo-pirolidin-6-amin (100 mg, 0,384 mmol), spojen je sa 6-bromopikolinskom kiselinom (85 mg, 0,423 mmol) koristeći EDCI.HCl (110 mg, 0,576 mmol), HOBt (77 mg, 0,576 mmol) , 1.538 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 44%). LCMS: m / z: 444.2 (M 1) .
Korak 9: Priprema terc-butil (6 - ((5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [2,3'-bipiridin] il) karbamata
[0183] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 6-bromo-N- (5-ciklopropil-2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida (75 mg, 0.169 mmol) je spojen sa terc-butil (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamat (65 mg, 0,203 mmol) 1) korišćenjem natrijum karbonata (53 mg, 0.507 mmol) i Pd (PPh3) 2Cl2 (7 mg, 0.0084 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 50% etil acetat u heksanu kao eluent da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 54%). LCMS: m / z: 558,2 (M 1) .
Korak 10: Priprema 6'-amino-N- (5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamida
[0184] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 iz primera 1 terc-butil (6-((5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [ 2,3'-bipiridin] -6'-il) karbamata (50 mg, 0.089 mmol) uklonjen je korišćenjem metanolne HCl (5 mL) kako bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (40 mg, 90%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.059-9.055 (d, 1H), 8,93-8,90 (dd, IH), 8,40-8,25 (bs, 2H), 8,21-8,20 (d, 1H), 9,09-9,05 (d, IH) 1H), 8.15-8.11 (t, IH), 8.07-8.05 (d, IH), 7.83 (s, IH), 7.12-7.09 (d, IH), 3.71-3.60 (m, 8H), 2.20-2.16 m, IH), 0,91-0,87 (m, 4H). LCMS: 96,48%, m / z = 458,2 (M 1) . HPLC: 98,7%.
Primer 3
N-(5-ciklopropil-2-morfolinokazolo[4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid hidrohlorid
[0185]
[0186] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 7 u primeru 2) (60 mg, 0,23 mmol ), kombinuju se sa EDCI.HCl (66 mg, 0.396 mmol), HOBt (46 mg, 0.396 mmol), TEA (71 mg, 0.396 mmol) sa 2- (2-metil-piridin-4-il) (0.13 mL, 0.923 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišćeno preparatom HPLC i tretirano sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20 mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 810.22 (s, 1H), 9.27 (s, IH), 8.85-8.83 (d, IH), 8.25 (s, IH), 8.14-8.13 (s, IH), 3.71-3.59 (m, 8H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, IH), 0.89-0.86 (m, 4H). LCMS: 93,91%, m / z = 447,1 (M 1) . HPLC: 99,0%.
Primer 4: N- (2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid hidrohlorid
2
Korak 1: Priprema 5-hloro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0188] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 3 u primeru 1, 5-hloro-2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 3 u primeru 2) (3g, 14,95 mmol) je supstituisan korišćenjem piperidina (8mL) i THF (30mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3g, 90%). LCMS: m / z = 238.1 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0189] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 4 u primeru 20, 5-hloro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (4g, 168 mmol) nitrira se pomoću kalijum-nitrata (3.4 g, 337 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (20 mL) na sobnoj temperaturi 3 h, kako bi se dobio sirovo željeno jedinjenje (4 g). LCMS: m / z = 283,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6-nitro-2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0190] Smeša 5-hloro-6-nitro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (300 mg, 1,056 mmol) piperidin (3mL) mešana je na 100°C tokom 2h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i filtriranjem čvrste materije dobijeno je naslovljeno jedinjenje (300 mg, 86%). LCMS: m / z: 332.1 (M 1) . Korak 4: Priprema 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0191] Korišćenjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 5 u primeru 1, redukovan je 6-nitro-2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (300 mg, 0,90 mmol) sa cinkovom prašinom (468 mg, 7.207 mmol) i amonijum hloridom (389 mg, 7.207 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 mL/0.5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (250 mg, 92%). LCMS: m/z: 302,4 (M 1) .
Korak 5: Priprema N-(2,5-di(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (1- (tetrahidro-2H-piran- ) -LH-pirazol-4-il) pikolinamida
[0192] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (100 mg, 0,33 mmol) zajedno sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1 H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline (intermedijer 3) (108 mg, 0,396 mmol) mešan korišćenjem EDCI.HCl (94 mg, 0.495 mmol) HOBt (66 mg, 0.495 mmol), TEA (0.2 mL, 1.324 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultirajuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 55%). LCMS: m/z: 557,4 (M 1) .
Korak 6: Pripremanje N- (2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid hidrohlorida
[0193] Koristeći iste uslove reakcije kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N- (2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il) pikolinamida (100 mg, 0.179 mmol) je deprotektifikovan korišćenjem metanolne HCl da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečišćeno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 50%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8,39 (s, IH), 8,04-7,94 (m, 3H), 3,62 (s, 4H), 2,94 (s, 1 HNMR , 4H), 1,75 (s, 4H), 1,62-1,55 (m, 8H). LCMS: 97,91%, m / z = 473,5 (M 1) . HPLC: 96,5%.
2
Primer 5
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid [0194]
[0195] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (100 mg, 0.33 mmol), spojen je sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (74 mg, 0.363 mmol) koristeći EDCI.HCl (94 mg, 0.495 mmol), HOBt (66 mg, 0.495 mmol), TEA (0.2 mL, 1.324 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečišćen preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.91-8.89 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8,21 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,09-8,08 (d, IH) (d, IH), 3.61 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.61 (s, 7H). LCMS: 100% 488,2 (M 1) . HPLC: 92,1%.
Primer 6
N-(2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid
[0196]
Korak 1: Priprema 2-morfolino-6-nitro-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0197] U rastvor 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina (proizvod iz koraka 5 iz primera 2) (30 mg, 0,1056 mmol) u THF (2 mL) dodat je piperidin (11 mg, 0,126 mmol) i mešan na RT preko noći. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (2x10 mL), osušena preko natrijum sulfata i destilovana rastvaračem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 89%). LCMS: m/z: 334,5 (M 1) . Korak 2: Priprema 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0198] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 2-morfolino-6-nitro-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (300 mg, 0,900 mmol) redukovan je cinkovom prašinom (468 mg, 7.207 mmol) i amonijum hloridom (389 mg, 7.207 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 mL/0.5 mL). LCMS: m/z: 304.1 (M 1) .
Korak 3: Priprema N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (1- (tetrahidro-2H- il) -1H-pirazol-4-il) pikolinamida
2
[0199] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (90 mg, 0,297 mmol ), je spojen sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinične kiseline (intermedijer 3) (97 mg, 0.356 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (85 mg , 0.445 mmol), HOBt (60 mg, 0.445 mmol), TEA (0.2 mL, 1.188 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultirajuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanol u DCM kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60 mg, 38%). LCMS: m / z: 559,6 (M 1) .
Korak 4: Priprema N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamida
[0200] Koristeći iste uslove reakcije kao što je opisano u koraku 8 u primeru 1, N-(2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) 6- metil estar 6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinamida (60 mg, 0,107 mmol) deponovan je pomoću metanolne HCl (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 90%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 300MHz): ™ 10.80 (s, 1H), 8,65 (s, IH), 8,43 (s, 2H), 8,05-7,93 (m, 3H), 3,76-3,62 (m, 8H), 2,98 (s, 4H), 1,76 (s, 4H), 1,54 (s, 2H). LCMS: 92,69%, m / z = 475,5 (M 1) . HPLC: 90,31%.
Primer 7
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol- 4-karboksamid
[0201]
[0202] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (100 mg, 0.331 mmol), spaja se sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (81 mg, 0.397 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (94 mg, 0.496 mmol) 66 mg, 0.496 mmol), TEA (0.2 mL, 1.302 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultirajuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 22%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.80 (s, IH), 9.20 (s, IH), 8.90-8.88 (d, IH), 8.57 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.06-8.04 (d, IH), 3.72-3.61 (m, 8H), 2.96 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.81 (s, 4H), 1.63 (s, 2H). LCMS: 81,6%, m / z = 490,2 (M 1) . HPLC: 94,3%.
Primer 86-hloro-N- (2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid
[0203]
[0204] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1,2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (70 mg, 0.2317 mmol), spojen je sa 6-hloropikolinskom kiselinom (44 mg, 0.278 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (66 mg, 0.347 mmol), HOBt (46 mg, 0.347 mmol), TEA (0.2 mL, 0.926 mmol ) u DMF (4 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 35%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.60 (s, 1H), , 8,70 (s, IH), 8,15-8,14 (t, 2H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 3,77-3,60 (m, 8H) , 2,93-2,10 (t, 4H), 1,81 (s, 4H), 1,58 (s, 2H). LCMS: 99,3%, m / z = 443,2 (M 1) . HPLC: 93,0%.
Primer 9
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-6-(1-metil-1 H- pirazol- 4- il) pikolinamid
[0205]
[0206] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 2 u primeru 4 ) (75 mg, 0.2483 mmol), spajaju se sa 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) pikolinsko kiselino (intermedijer 4) (61 mg, 0.298 mmol) koristeći EDCI.HCl (72 mg, 0.372 mmol) (51 mg, 0.372 mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.9933 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišćeno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (41mg, 33.0%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.02 (t, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 2.94 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (s, 2H).
LCMS: 98.9%, m/z = 487.2 (M+1)+. HPLC: 94.0%.
Primer 10
2-(2-hloropiridin-4-il)-N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0207]
[0208] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 2 u primeru 4 ) (75 mg, 0,2483 mmol), spaja se sa EDCI.HCl (72 mg, 0,372 mmol), HOBt (51 mg) 2- (2-hloropiridin-4-il) oksazol- 4- karboksilne kiseline (71 mg, 0,298 mmol) , 0.372
1
mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.9933 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišćeno preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (62 mg, 45,9%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 400MHz): ™ 8.82 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, IH), 3.81 (s, 8H), 2.06-1.96 (d, IH) (m, 4H), 1,79 (s, 8H). LCMS: 84,1%, m / z = 508,2 (M 1) . HPLC: 97,6%.
Primer 11
(S) -2- (2-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolino-5- (pirolidin-3-ilamino) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karoksamid [0209]
Korak 1: Priprema (S)-tert-butil 3-((2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilata
[0210] Rastvor 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina (300 mg, 1.0563 mmol) (S)-tert-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (237 mg, 1.267 mmol) i kalijum karbonata (292 mg, 2.112 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevan na 100°C tokom 2h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i filtrirana je čvrsta materija. Rezultirajuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (350 mg, 76,25%). LCMS: m / z: 435,4 (M 1) .
Korak 2: Priprema (S)-tert-butil 3-((6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilata
[0211] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 primera 1, (S)-tert-butil 3-((2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilat (350 mg, 0.806 mmol) je redukovan cinkovom prašinom (422 mg, 6.451 mmol) i amonijum hloridom (691 mg, 12.903 mmol) u THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) 240 mg, 71,8%). LCMS: m / z: 405,2 (M 1) .
Korak 3: Priprema (S)-tert-butil 3-((6- (2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina -5-il) amino) pirolidin-1-karboksilat
[0212] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 u primeru 1, (S)-tert-butil 3-((6-amino-2-morfolinooksolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilata (115 mg, 0.284 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (82 mg, 0.426 mmol) 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (70 mg, 0.341 mmol) mmol), HOBt (58 mg, 0,426 mmol), DIPEA (0.199 ml, 1.138 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 59.52%). LCMS: m / z: 591,4 (M l) .
Korak 4: Pripremanje (S) -2- (2-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolino-5- (pirolidin-3-ilamino) oksazolo [4,5-b] pirimid-6 -il) oksazol-4-karboksamida
[0213] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 primera 1, (S) -tert-butil 3-((6- (2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilat (100 mg, 0.169 mmol) je deprotektirizovan koristeći metanol HCl (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečišćeno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9 mg, 10,84%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 8 9,91 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,74-8,73 (d, IH), 8,45 (s, IH), 7,82 , 1H), 4.50 (s, IH), 4.04-4.03 (d, 4H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.70 (s, 3H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.00-0.08 , 1H). LCMS: 100%, m / z = 491,3 (M 1) .
2
Primer 12
6'-amino-N- (2-morfolinokazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0214]
Korak 1: Priprema 3-amino-6-hloropiridin-2-ol
[0215] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 6-hloro-3-nitropiridin-2-ol (1,0 g, 5,747 mmol je redukovan cinkovom prašinom (3,0 g, 45,977 mmol) i amonijum hloridom (4,92 g, 91.952 mmol) u THF/ methanol/H<2>O (20m/4mL/2mL). Dobijena je sirova smeša prečišćena sa 60-120 hromatografijom na koloni silika gela koristeći 10% metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (500 mg, 60.97%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 66.84-6.81 (d, IH), 6.55-6.52 (d, IH). LCMS: m / z: 145,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hlorooksazolo [5,4-b] piridin-2-tiola
[0216] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 1 u primeru 1, 3-amino-6-hloropiridin-2-ol (900 mg, 6.25 mmol) je ciklično korišćen kalijum etil ksantatom (1.1 g, 6.875 mmol) u piridinu 8 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.0 g, 86.2%). LCMS: m / z: 185.0 (M-1) .
Korak 3: Priprema 5-hloro-2-morfolinokazolo [5,4-b] piridina
[0217] Smeša 5-hlorooksazolo [5,4-b] piridin-2-tiola (550 mg, 2,956 mmol) i morfolina (5 ml) je zagrevana na 110°C preko noći. Rastvarač je destilovan. Rezultirajuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 40 % etil acetat u heksanu kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (200 mg, 28,5%). LCMS: m/z: 240,0 (M 1) .
Korak 4: Priprema 6'-amino-N- (2-morfolinokazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamida [0218] U zatvorenoj cevi uzeta je 5-hloro-2-morfolinokazolo [5,4-b] piridin (76 mg, 0,316 mmol), terc-butil (6-karbamoil- [2,3'-bipiridin] - 6'-il) karbamata (100 mg, 0,316 mmol) (intermedijer 2) i cezijum karbonat (257 mg, 0,79 mmol) u toluenu (5 mL) i ispražnjen argonom 10 min. Dodato je Ks-Phos (15 mg, 0.32 mmol) i zagrevano na 110°C preko noći. Rastvarač je destilovan. Rezultirajuća sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 5 % metanol u DCM kao prečišćivač. Zatim su dobijene sirovine prečišćene pomoću preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (11 mg, 10.0%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): 8 8,11 (s, IH), 8,25-8,24 (d, IH), 8,10 (s, IH), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,50-7,44 (s, IH), 3,77-3,62 (m, 8H). LCMS: 72,3%, m / z = 418,2 (M 1) . HPLC: 96,1%.
Primer 13
6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo[4,5-c] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0219]
Korak 1: Sinteza 6-hloro tiazolo [4,5-c] piridin-2 (3H) -tiona
[0220] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 1 u primeru 1, 4,6-dihloropiridin-3-amin (1,3 g, 7 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (2,55 g, 15 mmol) u DMF (25 mL ) na 150°C tokom 8 sati da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.3 g, 86.6%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 814.2-14.0 (b, IH), 8.274 (s, IH), 7.931 (s, IH); LCMS: 100%, m / z = 201,3 (M 1) .
Korak-2: Sinteza 4- (6-hloro-tiazolo [4,5-c] piridin-2-il) morfolina
[0221] U suspenziju 6-hlorothiazolo [4,5-c] piridin-2 (3H)-tiona (0,3 g, 1,16 mmol) u DCM (4 mL), oksalilhlorid (0,2 mL, 2,38 mmol) i DMF (1.5 mL) su dodati na 0°C. Dobijena smeša je polako zagrevana do sobne temperature i tada je mešana 1 čas. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C pa je u nju dodat trietil amin (0,66 mL, 4,76 mmol) i morfolin (0,13 mL, 1,75 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h i ugašena vodom pa ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/n-heksani 3: 7) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.14 g, 39.6%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 88,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 4H); LCMS: m/z = 256,1 (M 1) .
Korak 3: Sinteza 6'-amino-N-(2-morfolino tiazolo [4,5-c] piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamida [0222] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 4 iz primera 12, 4-(6-hlorotiazolo [4,5-c] piridin-2-il) morfolin (0,081 g, 0,32 mmol) butil (6-karbamoil- [2,3'-bipiridin] -6'-il) karbamat (intermedijat 2) (0.1 g, 0.32 mmol) rastvoren sa cezijum karbonatom (0.21 g, 0.64 mmol), KsantPhos (0.028 g, 0,047 mmol) i Pd2 (dba) 3 (0,015 mg, 0,015 mmol) u toluenu: dioksanu (2: 2 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 2 % metanola u DCM kao prečišćivača. Zatim su dobijene sirovine prečišćene pomoću pripremljene HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova ovog pronalaska (0.01 g, 6%) u obliku beličaste čvrste supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 810.65 (s, IH), 8.88 (d, IH), 8.85 (dd, IH), 8.71 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.22-8.13 (m, 4H), 7,09 (d, IH), 3,73 (t, 4H), 3,58 (t, 4H). LCMS: 100%, m / z = 434.2 (M 1) .
Primer 14
6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin]-6-karboksamid
[0223]
4
Korak 1: Priprema 5-hlorotiazolo [5,4-b] piridin-2-tiola
[0224] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 iz primera 1, 2,6-dihloropiridin-3-amin (5 g, 30 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (9.81 g, 61 mmol) u NMP (40 mL) na 150°C tokom noći da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.5gr, 92%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 814.10 (bs, IH), 7.66-7.62 (d, IH), 7.53-7.48 (d, IH). LCMS: m / z: 202,9 (M 1) .
Korak 2: Priprema 4-(5-hlorotiazolo [5,4-b] piridin-2-il) morfolina
[0225] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 1 iz primera 4, 5-hlorotiazolo [5,4-b] piridin-2-tiol (5.5 g, 27.22 mmol) je supstituisan korišćenjem morfolina (40 mL) jedinjenje (4gr, 58%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 87.83-7.80 (d, IH), 7.42-7.39 (d, IH), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 4H). LCMS: m / z: 256,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [5,4-b] piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin] -6-karboksamida [0226] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 4 iz primera 12, 6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamida (200 mg, 0.632 mmol) je spojen sa terc-butil (6-karbamoil- [2,3'-bi-piridin] -6'-il) karbamatom (intermedijer 2) (177 mg, 0.692 mmol) koristeći cezijum karbonat (514 mg, 1.582 mmol), Ks-Phos (30 mg, 0.063 mmol) i Pd2 (dba) 3 (28 mg, 0.031 mmol) u toluenu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 2 % metanola u DCM kao prečišćivač. Zatim su prečišćene sirove prečišćene preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 810,06 (s, 1H), 9,17-9,16 (d, IH), 8,64-8,60 (m, , 8,04-7,99 (t, IH), 7,93-7,91 (d, IH), 7,80-7,69 (m, 4H), 3,75-3,72 (t, 4H), 3,55-3,52 (t, 4H). LCMS: 96,5%, m / z = 434,4 (M 1) . HPLC: 95,1%.
Primer 15
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0227]
Korak 1: Priprema tiazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0228] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 u primeru 1, 3-bromopiridin-2-amin (5gr, 28 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (9.24 g, 57 mmol) u NMP (40 ml) na 150°C tokom noći da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4.2gr, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.37-8.35 (m, IH), 8.15-8.12 (m, IH), 7.32-7.28 (k, IH) LCMS: m / z: 169.1 (M 1) .
Korak 2: Priprema 4- (tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0229] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 u primeru 4, tiazolo [4,5-b] piridin-2-tiol (4.2gr, 25 mmol) je supstituisan korišćenjem morfolina (20mL) na 110°C da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3g, 55%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.32-8.30 (dd, IH), 8.22-8.18 (dd, IH), 7.07-7.03 (k, IH), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.62-3.59 m, 4H). LCMS: m/z: 222.3 (M 1) .
Korak 3: Priprema 4- (6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0230] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 4 u primeru 1, 4- (tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (2,5 g, 11,3 mmol) nitri se koristeći sirćetne kiseline (5 mL) i (10 mL) na 100°C tokom noći da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 50%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.15-9.09 (m, 2H), 3.70-3.60 (bs, 8H).
Korak 4: Priprema 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0231] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 4- (6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (500 mg, 1.879 mmol) smanjen pomoću cinkove prašine (977 mg, 15.03 mmol) i amonijum hlorida (812 mg, 15.03 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (430 mg, 97%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 87.75-7.74 (d, IH), 7.36-7.35 (d, IH), 5.10-5.05 (bs, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.48-3.34 m, 4H). LCMS: m / z: 237,4 (M 1) .
Korak 5: Priprema 2- (2-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamida
[0232] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (110 mg, 0,466 mmol), spaja se sa 2-(2-metilpiridin- -il) oksazol-4-karboksilne kiseline (95 mg, 0.466 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (133 mg, 0.699 mmol), HOBt (94 mg, 0.69 mmol), DIPEA (0.2 ml, 1.165 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 2 % metanola u DCM kao prečišćivača. Sirovina dodatno prečišćena pomoću preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28 mg, 15%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 300MHz): ™ 10.45 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8,70-8,63 (d, IH), 8,65-8,62 (dd, 2H), 7,89 (s, IH), 7,80 (s, 1H) -7,75 (d, IH), 3,77-3,72 (t, 4H), 3,62-3,60 (t, 4H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100%, m / z = 423,2 (M 1) . HPLC: 96,9%.
Primer 16
6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamid
[0233]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N- (2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0234] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 iz primera 15) (320 mg, 1,35 mmol) se spaja sa 6-bromopikolinskom kiselinom (356 mg, 1.76 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (698 mg, 5.4 mmol), HOBt (239 mg, 1.76 mmol), DIPEA (338 mL, 1.76 mmol) u DMF (5 mL) 43,9%). LCMS: m / z: 421,6 (M 1) .
Korak 2: Priprema terc-butil (6-((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamat
[0235] Korišćenjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 7 iz primera 1, 6-bromo-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid (250 mg, 0,59 mmol)-butil (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) se spaja sa karbamatom (151 mg, 0.71 mmol) (intermedijer 1) koristeći natrijum karbonat (188 mg , 1,77 mmol) i Pd (PPh3) 2Cl2 (22 mg, 0,029 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (8 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena korišćenjem 0.2-2.0 % metanola u hloroformu kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (120 mg, 37.8%). LCMS: m / z: 534,2 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) – [2,3'-bipiridin]-6-karboksamida [0236] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 u primeru 1, terc-butil (6 - ((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [2,3'- bipiridin] -6'-il) karbamata (120 mg, 0.22 mmol) je uklonjen sa TFA (12 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg, 82%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8,45-8,42 (d, IH), 8,08-7,95 (m, 3H), 6,59 (s, IH) -6,56 (d, IH), 6,38 (s, 2H), 3,76-3,74 (t, 4H), 3,63-3,62 (t, 4H). LCMS: 98,9%, m / z = 434,1 (M 1) . HPLC: 95,9%.
Primer 17
N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid
[0237]
[0238] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 7 iz primera 1, 6-bromo-N- (2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida (proizvod iz koraka 1 u primeru 16) (200 mg, 0.477 mmol) je spojen sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (111 mg, 0.572 mmol) korišćenjem natrijum karbonata 151 mg, 1.431 mmol) i Pd (PPh3) 2Cl<2>(35 mg, 0,0477 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 2 % metanola u DCM kao prečišćivača. Dalje je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (14 mg, 8%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 813.2 (s, IH), 10.60 (s, IH), 8.70-8.60 (m, 3H), 8.40 (s, IH), 8.02-7.91 (m, 3H) -3,74 (t, 4H), 3,62-3,60 (t, 4H). LCMS: 100%, m / z = 408,1 (M 1) . HPLC: 97,9%.
Primer 18
3-(4-(aminometil)piperidin-l-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid
[0239]
Korak 1: terc-butil ((1-(3-fluoro-5 -((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamat
[0240] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 iz primera 15) (60mg, 0,254 mmol) se spaja sa intermedijerom 5 (98 mg, 0,279 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (72 mg, 0,381 mmol), 3-(4-terc-butoksikarbonil) amino) metil) piperidina, HOBt (52 mg, 0.381 mmol), DIPEA (98 mg, 0.762 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (130 mg, 90.2%). LCMS: m / z: 571,2 (M 1) .
Korak 2: 3-(4-(aminometil) piperidin-l-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid [0241] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 iz primera 1, terc-butil ((l- (3-fluoro-5-((2-morfolinitiazol [4,5-b] piridin-6-il ) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamata (130 mg, 0.228 mmol) je uklonjen pomoću metanolne HCl (4.7 mL) da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijena sirovina je prečišćena pomoću preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (55 mg, 47.8%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 810.74 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.69 (s, IH), 7.96 (s, 3H), 7.41 (s, IH), 7.14-7.01 , 2H), 3,69-3,68 (m, 6H), 2,83-2,73 (m, 5H), 2,27 (s, IH), 1,85-1,81 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 3H). LCMS: 100%, m / z = 471,5 (M 1) . HPLC: 97,9%.
Primer 19
2-(4-(aminometil) piperidin-l-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid
[0242]
Korak 1: Dobijanje terc-butil ((1-(4-fluoro-2-((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamat
[0243] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 iz primera 15) (100 mg, 0,423 mmol) je spojen sa 2 (4 -((tercbutoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il)-5-fluorobenzoevom kiselinom (intermedijer 6) (164 mg, 0.466 mmol) koristeći EDCI.HCl (121 mg, 0.65 mmol), HOBt (85 mg, 0.635 mmol), TEA (0.3 mL, 1.694 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 21%). LCMS: m / z: 571,3 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2-(4-(aminometil) piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid hidrohlorida
[0244] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 iz primera 1, terc-butil ((1- (4-fluoro-2-((2-morfolitniazmo [4,5-b] piridin-6-il ) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamata (50 mg, 0.087 mmol) je uklonjen korišćenjem metanola HCl (4.7 ml) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 90%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 11.93 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8,70-8,69 (d, IH), 8,20-7,98 (m, 3H), 7,65-7,61 (m, 1H), 8,87-8,86 (d, IH) 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.77-3.75 (t, 4H), 3.75-3.67 (t, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H) 1,85 (m, 3H), 1,40-1,36 (m, 2H). LCMS: 100%, m / z = 471.3 (M 1) . HPLC: 96,8%.
Primer 20
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
Korak 1: Priprema 5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0246] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 iz primera 1, 3-bromo-6-hloropiridin-2-amin (1.8 g, 8.653 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (2.35 g, 14.71 mmol) NMP (5 mL) na 165°C tokom noći da bi se dobio sirovi proizvod (2.0 g). LCMS: m / z: 202,9 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-2-(metiltio) tiazolo [4,5-b] piridina
[0247] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 u primeru 1, 5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-tiol (2g, 9.850 mmol) metiluje se pomoću kalijum karbonata (2.71 g, 19.7 mmol) i metil jodida (2.1 g, 14.775 mmol) u etil acetatu (10 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena sa 60-120 hromatografijom kolone silika gela, koristeći 20 % etil acetata u heksanu kao prečišćivač, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (500 mg, 23,8%).
<1>HNMR (CDC13, 300MHz): 88.02-8.00 (d, IH), 7.37-7.24 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
Korak 3: Priprema 4-(5-hlorothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0248] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 3 u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) tiazolo [4,5-b] piridin (500 mg, 2,314 mmol) je supstituisan korišćenjem morfolina (1 mL) i THF 1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 76,2%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 87,82-7,80 (d, IH), 7,04-7,01 (d, IH), 3,84-3,83 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 4H). LCMS: m / z: 256,0 (M 1) .
Korak 4: Priprema 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0249] U koncentraciju rastvora 4- (5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (450 mg, 1,76 mmol) se doda kalijum-nitrat (266 mg, 2,64 mmol) i sumporna kiselina (5 mL) i meša se na RT preko noći. U RM je dodata ledena voda i filtrirana čvrsta materija kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 86,0%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89,06 (s, 1H), 3,75 (s, 8H). LCMS: m / z: 301,0 (M 1) .
Korak 5: Priprema 4- (6-nitro-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0250] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 u primeru 6, 4- (5-hloro-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (450 mg, 1.50 mmol) je supstituisan pomoću piperidina (0.5 mL) u THF (5 mL) na 75°C tokom 2 h da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 85.7%). LCMS: m / z: 350,1 (M l) .
Korak 6: Priprema 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0251] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 4- (6-nitro-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (400 mg , 1.142 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (600 mg, 9.136 mmol) i amonijum hlorida (1.0 g, 18.272 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10/2 mL/1 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (400 mg). LCMS: m / z: 320,25 (M 1) .
Korak 7: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-4-karboksamida
[0252] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (100 mg, 0,313 mmol ) je spojen sa EDCI.HCl (90 mg, 0,47 mmol), HOBt (64 mg, 0,47 mmol), DIPEA (101 mg, 2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (64 mg, 0,313 mmol) 0,782 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 47,5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89.80 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.19 (s, IH), 8.07-8.063,72 (t, 4H), 3,60-3,58 (t, 4H), 3,03-2,90 (t, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,88-1,79 (t, 4H), 1,65-1,58 (m, 2H) . LCMS: 90,4%, m / z = 506,3 (M 1) . HPLC: 92,6%.
Primer 21
N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH- pirazol- 4- il) pikolinamid
[0253]
[0254] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (100 mg, 0.313 mmol) je spojen sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline (intermedijer 3) (90 mg, 0.313 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (90 mg, 0,47 mmol), HOBt (64 mg, 0,47 mmol), DIPEA (101 mg, 0,782 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi mešani proizvod. Upotrebom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, gornji sirovi proizvod je deprotektirizovan pomoću metanolne HCl (5 mL) da bi se dobio sirovo jedinjenje. Dobijena sirovina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 43,5%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): ™ 10.80 (s, 1H), 9,05 (s, IH), 8,39 (s, 2H), 8,05-7,98 (m, 3H), 3,73-3,58 (m, 8H), 2,99 -2.90 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.54-1.48 (m, 2H), LCMS: 85,0%, m / z = 491,3 (M 1) . HPLC: 95,7%.
Primer 22
N-(2,5-di (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol- 4- il) pikolinamid
[0255]
4
Korak 1: Priprema 5-hloro-2- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina
[0256] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2- (metiltio) tiazolo [4,5-b] piridin (450 mg, 2,314 mmol) supstituisan je koristećenjem piperidina (1 mL) i THF mL) na 75°C tokom 2h kako bi se dobio sirovi proizvod (500mg). LCMS: m / z: 254,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina
[0257] U rastvor 5-hloro-2-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina (450 mg, 1,771 mmol) dodat je kalijum nitrat (71 mg, 2,657 mmol) u koncentrovanu sumpornu kiselinu (5 mL) pa je mešano na RT preko noći. Dodata je ledena voda u RM i filtrirana je čvrsta materija kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 75,5%). LCMS: m / z: 299,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6-nitro-2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina
[0258] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 u primeru 6, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin (400 mg, 1,337 mmol ) je supstituisan pomoću piperidina (2.0mL) u THF (5mL) 75°C tokom 30 min da bi se dobio sirovi proizvod (400mg). LCMS: m / z: 348,1 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0259] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, 6-nitro-2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin (400 mg, 1.149 mmol) je redukovan sa cinkovom prašinom (597 mg, 9.192 mmol) i amonijum hloridom (974 mg, 18.384 mmol) u THF (10 ml) da bi se dobio sirovi proizvod (320 mg). LCMS: m / z: 318.1 (M 1) .
Korak 5: Pripremanje N- (2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -LH-pirazol-4-il) pikolinamida
[0260] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (100 mg, 0,315 mmol) je vezan sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline (intermedijer 3) (77 mg, 0.378 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (90 mg, 0.472 mmol) (63 mg, 0.472 mmol), DIPEA (101 mg, 0.787 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (140 mg).LCMS: m / z: 573.3 (M 1) .
Korak 6: Pripremanje N- (2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamida [0261] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, iz primera 1, N-(2,5-di (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il) pikolinamida (140 mg, 0,244) je uklonjen koristeći metanol HCl (5 mL) da bi se dobio sirovo jedinjenje. Dobijena sirovina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 32.3%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 400MHz): ™ 8.94 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,17-8,03 (m, 3H), 3,90-3,82 (m, 4H), 3,33-3,32 (m, 4H), 1,90 -1,83 (m, 10H), 1,69-1,68 (m, 2H). LCMS: 99,0%, m / z = 489,5 (M 1) . HPLC: 96,2%.
Primer 23
N-(2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid
[0262]
[0263] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (100 mg, 0.315 mmol) je spojen sa 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (77 mg, 0.378 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (63 mg, 0.472 mmol), DIPEA (101 mg, 0.787 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena pomoću preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (45 mg, 26,5%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89,00 (s, IH), 8,96-8,94 (d, IH), 8,77 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,52-8,50 (m, 4H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 12H). LCMS: 80,0%, m / z = 504,2 (M 1) . HPLC: 98,4%.
Primer 24
N-(2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid [0264]
Korak 1: Priprema 2,5-dimorfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0265] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, iz primera 4, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (175 mg, 0.6147 mmol) je zagrevan morfolinom (2 mL) na 110°C tokom 3h. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (190 mg, 92,23%).
<1>HNMR (CDC13, 300MHz): 88.14 (s, IH), 3.84-3.81 (m, 12H), 3.49-3.45 (m, 4H). LCMS: m / z = 336,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0266] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, 2,5-dimorfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (190 mg, 0,5666 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (297 mg, 4,5329 mmol ) i amonijum hlorida (485 mg, 9.0659 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/ 1mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 86.70%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 86,97 (s, IH), 3,87-3,66 (m, 14H), 3,12-3,10 (t, 4H). LCMS: m / z = 306,1 (M l) .
Korak 3: Priprema N- (2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0267] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (70 mg, 0,229 mmol), je spojen sa 2- (piridin-4 (66 mg, 0.343 mmol), HOBt (47 mg, 0.343 mmol), DIPEA (0.16 mL, 0.917 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo sirovi proizvod. Smeša je zatim tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (61 mg, 50,41%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88.90-8.88 (m, 2H), 8.7 (s, IH), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, IH), 3.99-3.95 (t, 4H), 3.84-3.83 (t, 4H), 3.78-3.76 (t, 4H), 3.20-3.18 (t, 4H), 2.92 (s, 3H). LCMS: m / z = 492,0 (M 1) . HPLC: 95,10%.
Primer 25
N-(5-(4-metilpiperazin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid
[0268]
Korak 1: Priprema 5-(4-metilpiperazin-1-il) -2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0269] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 4, 5-hlor-2-morfolino-6-nitrooksazo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (175 mg, 0.6147 mmol) zagrevan je N-metilpiperazinom (185 mg, 1.844 mmol) na 75°C tokom 3h. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 5 % metanol u DCM kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (200 mg, 93,45%). m / z = 349,3 (M l) .
Korak 2: Priprema 5- (4-metilpiperazin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0270] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 5 primera 1, 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (200 mg, 0,5747 mmol) je redukovan sa cinkovom prašinom (301 mg, 4.5977 mmol) i amonijum hloridom (492 mg, 9.1954 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 81.96%). LCMS: m / z = 319,4 (M 1) .
Korak 3: Priprema N-(5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) 4-karboksamid hidrohlorid
[0271] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primere 1, 5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-6-amina (70 mg, 0,2198 mmol), sprovedeno je sa EDCI.HCl (64mg, 0.3298 mmol), HOBt (45 mg, 0.3298 mmol), DIPEA (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilna kiselina (54 mg, 0.2638 mmol) 0.145mL, 0.8794 mmol) u DMF (2mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 42,01%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88.91 (m, 2H), 8.70 (s, IH), 8.60-8.55 (m, 2H), 3.85-3.82 (t, 4H), 3.76-3.74 (t, 4H) -3,30 (m, 8H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). m / z = 505,3 (M l) . HPLC: 97,92%.
Primer 26
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (6-metoksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksamid [0272]
4
[0273] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (70 mg, 0.2317 mmol), spojen je sa EDCI.HCl (67 mg, 0.3476 mmol), HOBt 2- (6-metoksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 7) (62 mg, 0.2781 mmol) (47 mg, 0.3476 mmol), DIPEA (0.162 ml, 0.9271 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je smeša prečišćena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (10 mg, 8.54%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89,77 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,85-8,84 (d, IH), 8,60 (s, IH), 8,27-8,24 -7,07 (d, IH), 3,95 (s, 3H), 3,62-3,60 (t, 4H), 2,94-2,91 (t, 4H), 1,90 (s, 4H), 1,77-1,50 (s, 8H). LCMS: m / z = 504,2 (M 1) .
HPLC: 97,23%.
Primer 27
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin- 3- il) oksazol- 4- karboksamid [0274]
[0275] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (70 mg, 0.2317 mmol), spaja se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.3476 mmol) 2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 8) (57 mg, 0.2781 mmol) , HOBt (47 mg, 0.3476 mmol), DIPEA (0.162 ml, 0.9271 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je zatim prečišćena preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 mg, 44,24%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89,79 (s, 1H), 9,02 (s, IH), 8,639-8,631 (d, 2H), 8,33-8,30 (d, IH), 7,50-7,45 (m, , 3.61-3.60 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.88 (t, 4H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 8H). LCMS: m / z = 488,2 (M l) . HPLC: 97,55%.
Primer 28
N-(2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4- karboksamid [0276]
[0277] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (70 mg, 0.232 mmol), kombinuju se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.348 mmol) 2- (2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 9) (48 mg, 0.232 mmol) , HOBt (47 mg, 0.348 mmol), DIPEA (75 mg, 0.581 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 66.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 812.4 (s, IH), 9.80 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.22-8.20 (d, IH), 7.70-7.69 (d, IH), 6.45-6.42 (t, IH), 3.62 (s, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 8H). LCMS: m / z = 490,1 (M 1) . HPLC: 90,22%.
Primer 29
2-(2-hidroksipiridin-3-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin- 6- il) oksazol- 4-karboksamid
[0278]
[0279] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primere 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (70 mg, 0.232 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.348 mmol) 2- (2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 9) (48 mg, 0.232 mmol) ), HOBt (47 mg, 0.348 mmol), DIPEA (75 mg, 0.581 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (65 mg, 57.5%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): ™ 12.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8,88 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,24-8,13 (d, IH), 7,70-7,64 (IH, DMSO-d6, 400MHz) (d, IH), 6.50-6.30 (t, IH), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 4H) , 1,64-1,54 (m, 2H). LCMS: m / z = 492,0 (M 1) . HPLC: 90,53%.
Primer 30
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (6-hidroksipiridin- 3- il) oksazol- 4- karboksamid [0280]
[0281] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (75 mg, 0,247 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (70 mg, 0,371 mmol) 2- (2-hidroksipiridin-5-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 10) (61 mg, 0,297 mmol) , HOBt (50 mg, 0.371 mmol), DIPEA (0.2 ml, 0.99 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je zatim prečišćena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 21%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): ™ 12.30 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.84 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.14-8.02 (d, IH), 7.98-7.88 (d, IH) (d, IH), 6.68-6.53 (d, IH), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.94-2.92 (t, 4H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 8H) . LCMS: m / z = 490,2 (M 1) . HPLC: 93,74%.
4
Primer 31
2-(2-metoksipiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0282]
[0283] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (70 mg, 0.230 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.346 mmol) 2- (2-metoksipiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 11) (57 mg, 0.276 mmol) ), HOBt (47 mg, 0.346 mmol), DIPEA (0.161 ml, 0.929 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je tada prečišćena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7 mg, 6,03%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 10,0 (s, IH), 8,76 (s, IH), 8,38-8,33 (d, 2H), 7,51 (s, 1H) ), 4,10 (s, 3H), 3,80-3,70 (d, 8H), 3,05 (s, 4H), 1,89-1,82 (m, 4H), 1,65-1,63 (bs, 2H). LCMS: m / z = 506,2 (M l) . HPLC: 95,81%.
Primer 32
2-(2-metilpiridin-3-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0284]
[0285] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 2 primera 6) (70 mg, 0.230 mmol), je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 8) (57 mg, 0.276 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (67 mg, 0.346 mmol ), HOBt (47 mg, 0.346 mmol), DIPEA (0.161 ml, 0.929 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je tada prečišćena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7 mg, 6,03%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8,78-8,77 (d, IH), 8,65-8,62 (m, 2H), 7,76-7,75 (t, 1H), 9,61 (s, IH) , 3,73-3,61 (m, 8H), 3,08 (s, 3H), 2,94-2,75 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,60-1,55 (m, 2H). LCMS: m / z = 490,2 (M 1) . HPLC: 96,28%.
Primer 33
2-(3-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin- 6- il) oksazol- 4-karboksamid
4
[0287] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (54mg, 0.265 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (77mg, 0.397 mmol) 2- (3-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 12) (80mg, 0.265 mmol) ), HOBt (38 mg, 0,278 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,927 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (121 mg, 93%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 9.90 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.75-8.60 (m, 3H), 7.95-7.86 (d, IH), 3.80-3.52 (m, , 2,95-2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,50 (m, 2H). LCMS: m / z = 490,4 (M 1) . HPLC:
95,93%.
Primer 34
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (3-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid [0288]
[0289] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (54mg, 0.265 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (77mg, 0.397 mmol), HOBt 2- (3-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 12) (80mg, 0.265 mmol) (38 mg, 0,278 mmol), DIPEA (0,12 mL, 0,927 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (117 mg, 91%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 300MHz): ™ 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8,77 (s, IH), 8,68-8,60 (m, 2H), 7,90-7,85 (d, 1 H), 3,70 (IH, -3,60 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 8H). LCMS: 98,99%, m / z = 488,4 (M 1) . HPLC: 97,00%.
Primer 35
2-(6-metilpiridin-3-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin- 6- il) oksazol- 4-karboksamid
4
[0291] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 primera 6) (70 mg, 0.230 mmol), je spojen sa 2- (6-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 13) (57 mg, 0.276 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (67 mg, 0.346 mmol ), HOBt (47 mg, 0.346 mmol), DIPEA (0.201 mL, 1.153 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je isti prečišćen preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 24,79%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89.85 (s, 1H), 9.147-9.142 (d, IH), 9.04 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.37-8.35 (dd, (M, 4H), 3,15-2,90 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 4H), 3,74-3,72 , 1,70-1,55 (m, 2H). LCMS: 98,39%, m / z = 490,0 (M 1) . HPLC: 95,97%.
Primer 36
6-(1-metil-lH-pirazol-4-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid [0292]
[0293] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 primera 6) (80 mg, 0.2640 mmol) je spojen sa 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pikolinsko kiselino (intermedijer 4) (65 mg, 0.3168 mmol) koristeći EDCI.HCl (76 mg, 0.3960 mmol ), HOBt (38 mg, 0,2772 mmol), DIPEA (0,103 mg, 0,7920 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 58,59%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 810.9 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.10-7.90 (m, 3H) , 3H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,0 (s, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,55 (s, 2H). LCMS: 100%, m / z = 489,3 (M 1) .
HPLC: 96,26%.
4
Primer 37
N- (2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (6-metilpiridin- 3- il) oksazol- 4- karboksamid [0294]
[0295] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (80 mg, 0,265 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (77 mg, 0,398 mmol), HOBt 2- (2-metilpiridin-5-il) oksazol-5-karboksilne kiseline (intermedijer 13) (60 mg, 0,292 mmol) (38 mg, 0,279 mmol), DIPEA (0,102 mg, 0,797 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (90 mg, 69,7%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89.83 (s, 1H), 9.11 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (dd, IH), 7.54-7.52 (d, IH), 3.63 (s, 4H), 2.94-2.93 (t, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.82 (s, 4H), 1.63 (s, 8H). LCMS: 98,89%, m / z = 488,2 (M 1) . HPLC: 98,54%.
Primer 38
(S)-N- (5- (3-aminopirolidin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) -karboksamid
[0296]
Korak 1: Priprema terc-butil (S) -(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0297] U bocu sa okruglim dnom stavljen je 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (157 mg, 0,555 mmol), terc-butil ) -pirolidin-3-ilkarbamata (125 mg, 0.555 mmol) kalijum karbonata (238 mg, 1.722 mmol) i DMF (5 ml) i mešan je preko RT. Dodata je ledena voda i filtrirana čvrsta supstanca i zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je bio korišćen kao takav za sledeći korak. LCMS: m / z = 435,2 (M l) . HPLC: 80,36%.
Korak 2: Priprema terc-butil (S)-(1- (6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata
4
[0298] Sirovi terc-butil (S)-(1- (2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamat kako je napred dobijen je rastvoren u metanolu 30mL) i dodat je 10 % Pd/C (25mg) i mešano je pod balonom vodonika dva sata. Reakciona masa je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (71 mg, 32%). LCMS: m / z = 405,2 (M l) . HPLC: 79,86%.
Korak 3: Priprema terc-butil (S)-(1- (6- (2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina -5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0299] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata (70 mg, 0,341 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (98 mg, 0,512 mmol) 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (115 mg, 0.284 mmol) mmol), HOBt (46 mg, 0.341 mmol), DIPEA (0.148 mg, 1.1384 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (152 mg, 91%). LCMS: m / z = 591,6 (M 1) . HPLC: 86,43%.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metil-ridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0300] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, iz primera 1, terc-butil(S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamat (150 mg, 0,2542 mmol) je deprotektirizovan korišćenjem metanolne HCl (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Jedinjenje je zatim prečišćeno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (58 mg, 97%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88.97 (s, IH), 8.93-8.91 (d, IH), 8.64 (s, IH), 8.56-8.55 (d, IH), 8.02 (s, IH), 4.02-3.67 (m, 13H), 2.90 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, IH), 2.25-2.05 (m, IH). LCMS: 96,74%, m / z = 491,4 (M 1) . HPLC:
95,27%.
Primer 39
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il)-karboksamid
[0301]
Korak 1: Dobijanje (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ola
[0302] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 1 u primeru 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (200 mg, 0,704 mmol) je supstituisan sa (S)-pirolidin-3-olom (61 mg, 0,704 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (291 mg, 2,112 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio naslovljeni proizvod (195 mg, 82%) LCMS: m / z = 335,9 (M 1) .
Korak 2: Dobijanje (S)-1-(6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ola
[0303] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2, u primeru 38, (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ol (194 mg, 0.579 mmol) je smanjen korišćenjem 10 % Pd/C (50 mg) u metanolu (40 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (162 mg, 92%). LCMS: m / z = 306,1 (M l) .
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-l-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0304] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, (S)-1-(6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ol (160 mg, 0.526 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (108 mg, 0.526 mmol) koristeći EDCI.HCl (151 mg, 0.789 mmol), HOBt (75 mg, 0.5523 mmol), DIPEA (0.272 mg, 2.104 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (45 mg, 17%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88,70 (s, IH), 8,64-8,63 (d, IH), 8,02 (s, IH), 7,94-7,93 (d, IH), 7,87 (s, IH), 4,49-4,45 (m, IH), 3,84-3,71 (m, 10H), 3,70-3,47 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,13-2,10 (m, IH), 2,00-1,80 (m, IH). LCMS: 100%, m / z = 492,2 (M 1) . HPLC: 97,90%.
Primer 40
(R)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il)-karboksamid [0305]
Korak 1: Dobijanje terc-butil (R)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0306] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 1, u primeru 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (126 mg, 0.444 mmol) je supstituisan sa terc-butil (R)-pirolidin-3-il karbamatom (100 mg, 0.444 mmol) koristeći kalijum karbonat (183 mg, 1.33 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (127 mg, 66%). LCMS: m / z = 435,2 (M l) .
Korak 2: Priprema terc-butil (R)-(1-(6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0307] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 2, u primeru 38, (R)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3 -il) karbamat (126 mg, 0.290 mmol) je smanjen korišćenjem 10 % Pd/C (25 mg) u metanolu (20 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (102 mg, 87%). LCMS: m / z = 405,3 (M 1) .
Korak 3: Priprema terc-butil (R)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina-5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0308] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, terc-butil (R)-(1-(6-amino-2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata (100 mg, 0.2475 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (72 mg, 0.3712 mmol) 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (51 mg, 0.2475 mmol), HOBt (35 mg, 0,2599 mmol), DIPEA (0,128 mg, 0,990 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (73 mg, 51%).
LCMS: m / z = 591,1 (M l) .
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-aminopirolidin-l-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0309] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, primera 1, terc-butil (R)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinokazol [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamat (73 mg, 0,123 mmol) je uklonjen koristeći metanol HCl (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (32 mg, 53%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89,72 (s, IH), 8,65-8,63 (d, IH), 8,01 (s, IH), 7,93-7,90 (t, 2H), 3,84-3,81 (t, 4H) -3,64 (m, 7H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, IH), 1,90-1,80 (m, 1H). LCMS: 96,75%, m / z = 491,2 (M 1) . HPLC: 95,80%.
1
Primer 41
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-karboksamid [0310]
Korak 1: Dobijanje (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ola
[0311] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (200 mg, 0,704 mmol) je supstituisan sa (R) -pirolidin-3-olom (61 mg, 0.704 mmol) koristeći kalijum karbonat (291 mg, 2.112 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio naslovljeni proizvod (231 mg, 98.7%). LCMS: m / z = 336,1 (M l) .
Korak 2: Dobijanje (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0312] U rastvor (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ol (230 mg, 0,698 mmol) u DMF (5 mL) dodat je TBDMS hlorid (124 mg, 0.822 mmol) i imidazol (116 mg, 1.70 mmol) i pa je mešano preko RT. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (310 mg, 99%). LCMS: m / z = 450,3 (M l) .
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0313] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2, u primeru 38, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4, 5-b] piridin (308 mg, 0.685 mmol) je smanjen korišćenjem 10 % Pd/ C (30 mg) u metanolu (20 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (235 mg, 81%). LCMS: m / z = 420,2 (M 1) .
Korak 4: Dobijanje (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi)pirolidin-l-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] pirimid-6-il)-2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0314] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolinokazol [4,5-b ] piridin-6-amina (234 mg, 0.5587 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (114 mg, 0.5584 mmol) koristeći EDCI.HCl (180 mg, 0.840 mmol) HOBt (81 mg, 0.5863 mmol), DIPEA (0.290 mg, 2.237 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (167 mg, 50%). LCMS: m / z = 606,2 (M 1) .
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-l-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0315] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, (R)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolinokazol [ 4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid (167 mg, 0,276 mmol) deponovan je pomoću metanolne HCl (5 mL), 78%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.82 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.68-8.67 (d, IH), 7.86 (s, IH), 7.80-7.77 (s, IH), 4,86 (s, IH), 4,27 (s, IH), 3,72-3,6,0 (m, 11H), 3,25-3,21 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 1,89-1,78 (m, 2H). LCMS: 98,95%, m / z = 492,2 (M 1) . HPLC: 95,08%.
2
Primer 42
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il)oksazolol [4,5- b] piridin-6-il)oksazol- 4-karboksamid
[0316]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(4 -((2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) oksazol-2-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0317] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 (S) je mešano za 2- (3 -((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-l-il) oksazol-4-karboksilna kiseline (intermedijer 14) (147 mg, 0.4944 mmol), korišćenjem EDCI.HCl (95 mg, 0.4944 mmol), HOBt (67 mg, 0.4944 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.3185 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (130 mg, 67,7%). LCMS: m / z = 583,5 (M l) .
Korak 2: Priprema (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-) oksazol-4-karboksamida
[0318] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, terc-butil (S)-(1- (4 -((2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5 -b] piridin-6-il) karbamoil) oksazol-2-il) pirolidin-3-il) karbamata (130 mg, 4.482 mmol) deponovan je korišćenjem TFA (5 mL) i DCM (5 mL) 68,22%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (s, IH), 3.81-3.73 (m, 10H), 3.69-3.59 (m, 1 H), 3.38-3.28 (s, 1H) (m, IH), 3,02 (s, 4H), 2,30-2,15 (m, IH), 1,82 (m, 5H), 1,70-1,60 (m, 3H). LCMS: 99,52%, m / z = 483,2 (M 1) . HPLC: 98,70%.
Primer 43
(S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5- b] piridin- 6- il) pikolinamid [0319]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0320] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 (321 mg, 1.5894 mmol), dobijen korišćenjem EDCI.HCl (321 mg, 1.9867 mmol), HOBt (268 mg, 1.9867 mmol), DIPEA (683 mg, 5.2980 mmol), iz uzorka 6 (400 mg, 1.3245 mmol) u DMF (20 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (487 mg, 75%).
<1>HNMR (CDCl<3>, 400MHz): ™ 10.86 (s, 1H), 8.82 (s, IH), 8.24-8.22 (d, IH), 7.80-7.86 (t, IH), 7.67-7.65 (d, IH), 3.83 -3,73 (m, 8H), 3,06-3,03 (t, 4H), 1,90-1,88 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H). LCMS: m / z = 489.1 (M 2) .
HPLC: 97,69%.
Korak 2: Priprema (S)-6-(3-hidroksipirolidin-l-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0321] Smeša 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida (130 mg, 0,2269 mmol) )-pirolidin-3-ol (35 mg, 0.4 mmol) i natrijum karbonata (85 mg, 0.8 mmol) u DMF (2 mL) zagrevana je na 140 ° C tokom 12h. Reakcija je ugašena ledenom vodom, filtrirana i prečišćena sa 60-120 hromatografijom kolone silika gela koristeći 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg, 60,79%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 810,66 (s, IH), 8,83 (s, IH), 7,64-7,62 (t, IH), 7,58-7,56 (d, -3.79 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 7H), 3.04-3.03 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 3H). LCMS: 96,72%, m / z = 494,2 (M 1) . HPLC: 98,60%.
Primer 44
(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid [0322]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(6 -((2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) piridin-2-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0323] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 2, u primeru 43, 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-lil) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il ) pikolinamida (proizvod iz koraka 2 u primeru 6) (100 mg, 0.2053 mmol) je supstituisan sa terc-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (57 mg, 0.3080 mmol) koristeći natrijum karbonat (65 mg, 0.6160 mmol) u DMF 2 mL) na 140°C tokom 12 h da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60 mg, 49,34%). Korak 2: Priprema(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-) pikolinamida
[0324] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, terc-butil (S)-(1-(6 -((2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5 -b] piridin-6-il) karbamoil) piridin-2-il) pirolidin-3-il) karbamata (60 mg, 0.1013 mmol) deponovan je korišćenjem TFA (2 mL) i DCM (2 mL) 60,16%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 810,70 (s, IH), 8,84 (s, IH), 7,65-7,61 (t, IH), 7,57-7,55 (d, IH), 6,56-6,54 -3,63 (m, 9H), 3,39-3,37 (m, IH), 3,04-3,01 (t, 4H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1 H), 1,771-1,76 (m, 5H), 1.60-1.56 (m, 3H). LCMS: 98,72%, m / z = 493,3 (M 1) . HPLC: 97,84%.
4
Primer 45
(S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karboksamid [0325]
[0326] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 (S)-2-(3 -((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 15) (124 mg, 0.3955 mmol) je dobijeno korišćenjem EDCI.HCl (95 mg, 0.4944 mmol), HOBt (67 mg, 0.4944 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.3185 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, ovaj sirovi proizvod se deprotektuje pomoću metanolne HCl (5 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (128 mg, 80,5%).
<1>HNMR (CDCl<3>, 300MHz): ™ 9.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7,82 (s, IH), 4,70-4,60 (m, IH), 3,82-3,56 (m, 12H), 3,03-3,00 (s, 1H) (t, 4H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 6H). LCMS: 95,04%, m / z = 484,2 (M 1) . HPLC:
95,55%.
Primer 46
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il) oksazol-4-karboksamid
[0327]
[0328] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u primeru 45, 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 7 u primeru 2) (100 mg, 0,384 mmol), je spojen sa (S)-2-(3-((tercbutildimetilsilil) oksi) pirolidin-1-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 15) (145 mg, 0.4615 mmol) korišćenjem EDCI.HCl 110 mg, 0.5769 mmol), HOBt (78 mg, 0.5769 mmol), DIPEA (0.268 mL, 1.5384 mmol) u DMF (2 mL) što je praćeno uklanjanjem zaštite pomoću metanolne HCl (5 mL).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): 8 9,17 (s, IH), 8,33 (s, IH), 7,84 (s, IH), 4,70-4,60 (m, IH), 3,82-3,56 (m, 12H) (m, 3H), 1.86-1.84 (d, IH), 1.16-1.13 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H). LCMS: 93,32%, m / z = 440,8 (M 1) . HPLC:
95,51%.
Primer 47
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0329]
[0329] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u primeru 45, 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 7 u primeru 2) (100 mg, 0,384 mmol), je spojen sa (S)-2-(3 -((tercbutoksikarbonil) amino) pirolidin-l-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 14) (137 mg, 0.4615 mmol) korišćenjem EDCI.HCl 110 mg, 0.5769 mmol), HOBt (78 mg, 0.5769 mmol), DIPEA (0.268 mL, 1.5384 mmol) u DMF (2 mL), nakon čega je izvršena deprotekcija pomoću TFA (5 mL) i DCM (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (27 mg, 18.49% ).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 89.17 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.83 (s, IH), 3.82-3.72 (m, 10H), 3.61-3.59 (m, IH), 3.29-3.26 (m, IH), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, IH), 1.90-1.78 (m, IH), 1.16-1.15 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H) .
LCMS: 100%, m / z = 440,2 (M 1) . HPLC: 98,06%.
Primer 48
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(5-(piperidin-1-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) 4-karboksamid hidrohlorid
[0331]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2- (pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0332] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin (250 mg) je supstituisan primenom pirolidina (2 mL) i THF (5 mL) na 75°C tokom 2h, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (250 mg).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 87.35-7.33 (d, IH), 6.89-6.87 (d, IH), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H). LCMS: m / z = 224,1 (M l) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2-(pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0333] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 4, u primeru 20, 5-hloro-6-nitro-2-(pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (250 mg, 1,121 mmol) je nitrira pomoću kalijum-nitrata (226 mg, 2.242 mmol) i konentrovane. sumporne kiseline (3 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa da bi se dobio sirovo jedinjenje (180 mg, 60%).
Korak 3: Priprema 6-nitro-5- (piperidin-1-il) -2- (pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0334] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 1, u primeru 6, 5-hloro-6-nitro-2- (pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (180 mg, 0,6716 mmol ) je supstituisan upotrebom piperidina (57 mg) u THF (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 12 h da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 70.7%). LCMS: m / z = 318,45 (M 1) .
Korak 4: Priprema 5- (piperidin-1-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0335] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, 6-nitro-5-(piperidin-1-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin 150 mg, 0.4731 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (247 mg, 3.7854 mmol) i amonijum hlorida (404 mg, 7.5696 mmol) u THF/metanolu/H<2>O(5 m/1 mL/0.5 mL) da bi se dobio sirovi naslovljeni proizvod (152 mg). LCMS: m / z = 288,2 (M l) .
Korak 5: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(5-(piperidin-l-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0336] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 5- (piperidin-1-il) -2-(pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina 150 mg, 0.5226 mmol) je spojeno sa EDCI.HCl (149 mg, 0.7839 mmol), HOBt (108 mg, 0.7839 mmol), 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-DIPEA (0.18 ml, 1.0452 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (38 mg, 14.28%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 813.4-12.8 (bs, 1H), 11.80 (s, IH), 9.19 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.93 , 1H), 3.74 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.90-1.70 m, 2H). LCMS:
100%, m / z = 474,2 (M 1) . HPLC: 97,93%.
Primer 49
N-(2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)4-karboksamid hidrohlorid
[0337]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino) oksazolo [4,5-b] piridina
[0338] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 3, primer 2) (250 mg, 1,25 mmol) je supstituisan korišćenjem 2,6-dimetilmorfolina (2mL) i THF (5mL) na 75°C tokom 2h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (251mg).
<1>HNMR (CDCl<3>, 400MHz): ™ 7.38-7.36 (d, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 4.17-4.14 (d, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 2.90-2.84 (t, 2H), 1.27-1.26 (d, 6H). LCMS: m/z = 268.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0339] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 4, iz primera 20, 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino) oksazolo [4,5-b] piridin (250 mg, 0,9363 mmol) je nitriran pomoću kalijum nitrata (189 mg, 1.8726 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 24 časa da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 51,3%). LCMS: m / z = 313,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0340] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 6, 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino) -6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (150 mg, 0,1602 mmol) je supstituisan korišćenjem piperidina (45mg) u THF (3mL) na sobnoj temperaturi tokom 12h, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (152mg, 86,2%).
LCMS: m / z = 362,4 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0341] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 5, u primeru 1, 2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin ( 152 mg, 0.4143 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (216 mg, 3.3147 mmol) i amonijum hlorida (353 mg, 6.6288 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 mL/0.5 mL) da bi se dobio sirovo naslovljeno jedinjenje (160 mg).
<1>HNMR (CDCl<3>, 400MHz): δ 6.96 (s, 1H), 4.11-4.07 (dd, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 4H), 2.83-2.77 (t, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.26-1.24 (d, 6H). LCMS: m/z = 332.2 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridina -4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0342] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin 152 mg, 0.6024 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (172 mg, 0.9036 mmol), HOBt (125 mg, 0.9036 mmol), 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol- DIPEA (0.2 ml, 1.2048 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 813.15-12.90 (bs, 1H), 11.90 (s, IH), 9.18 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.46-8.42 (d, IH), 7.96 , 2H), 2,60-2,41 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H) (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,29-1,27 (d, 6H). LCMS: 100%, m / z = 518,5 (M 1) . HPLC: 98,81%.
Primer 50
N-(2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-6-(1-metil-1 H- pirazol-4-il) pikolinamid hidrohlorid [0343]
[0344] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (70 mg, 0.220 mmol) je spojen sa 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il) pi-kolinskom kiselinom (intermedijer 4) (53 mg, 0.264 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA (78 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 21,2%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.39-3.30 (m, 4H), 1.82 (s, 10H), 1.69-1.67 (d, 2H). LCMS: 98.92%, m/z = 503.3 (M+1)<+>.
HPLC: 98.03%.
Primer 51
6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5- b] piridin- 6- il) pikolinamid [0345]
[0346] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 Primera 20) (70 mg, 0.313 mmol) je spojen sa 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pikolinskom kiselinom (intermedijer 4) (53 mg, 0,262 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (62 mg, 0.327 mmol) , HOBt (45 mg, 0.327 mmol), DIPEA (85 mg, 0.654 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 30%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 8.96 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94-7.91 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 8H), 3.55-3.21 (m, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H). LCMS: 82.87%, m/z = 505.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.63%.
Primer 52
N-(2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol- 4- karboksamid hidrohlorid
[0347]
[0348] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (70 mg, 0.220 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) 2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 8) (50 mg, 0.242 mmol) HOBt (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena pripremnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 27,2%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89.21-9.19 (d, 2H), 8.91-8.88 (m, 3H), 8.80 (bs, IH), 8.15-8.11 (t, 2H), 3.78 (s, 8H) (s, 3H), 1.80 (s, 8H), 1.71-1.70 (m, 4H). LCMS: 85,44%, m / z = 504,2 (M 1) . HPLC: 98,54%.
Primer 53
N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il) oksazol-4-karboksamid
[0349]
Korak 1: Priprema (2R,6S)-4-(5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina
[0350] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) tiazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 2 u primeru 20) (170 mg, 0,784 mmol) je supstituisan korišćenjem (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin (1 mL) i THF (2 mL) na 75°C tokom 16 h da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje (260 mg).
LCMS: m / z = 284,1 (M l) .
Korak 2: Priprema (2R,6S)-4-(5-hloro-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) -2,6-dimetilmorfolina [0351] Koristeći iste reakcione uslove opisane u koraku 4, u primeru 20, (2R, 6S)-4-(5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) -2,6-dimetilmorfolin (260 mg , 0.916 mmol) je nitriran pomoću kalijum nitrata (277 mg, 2.74 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (5 mL) na RT tokom 2 dana da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje (120 mg). LCMS: m / z = 328,9 (M 1) .
Korak 3: Priprema (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(6-nitro-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina [0352] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 6, (2R, 6S)-4-(5-hloro-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) -2,6-dimetilmorfolin (120 mg, 0.365 mmol) je supstituisan pomoću piperidina (0.5 mL) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi 30 min da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (190 mg). m / z = 378,0 (M l) .
Korak 4: Priprema 2-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina [0353] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, iz primera 1, (2R, 6S)-2,6-dimetil-4- (6-nitro-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4 , 5-b] piridin-2-il) morfolin (190 mg, 0.503 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (260 mg, 4.026 mmol) i amonijum hlorida (430 mg, 8.04 mmol) u THF/metanol/H<2>O (3 mL/0.8 mL/0.3mL) da bi se dobio sirovi proizvod (170mg). LCMS: m / z = 348,2 (M l) .
Korak 5: Dobijanje N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-l-il)tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0354] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino) -5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (85 mg, 0.244 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (60 mg, 0.293 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (70 mg, 0.366 mmol) 50 mg, 0.366 mmol), DIPEA (0.94 mg, 0.732 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 19,20%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.90-8.85 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58-8.45 (d, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.21-3.05 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.29-1.21 (d, 6H). LCMS: 98.99%, m/z = 534.3 (M+1)<+>. HPLC: 96.10%.
Primer 54
2-(2-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol- 4- karboksamid [0355]
[0356] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1,2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazol [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (70 mg, 0.219 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.329 mmol) 2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 8) (45 mg, 0.219 mmol) , HOBt (45 mg, 0.329 mmol), DIPEA (71 mg, 0.548 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovo naslovljeno jedinjenje. Dobijena sirovina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 30%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82-8.74 (d, 1H), 8.68-8.62 (d, 1H), 7.83-7.72 (t, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 1.74 (s, 4H), 1.65-1.52 (m, 2H).
LCMS: 88.8%, m/z = 506.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.66%.
Primer 55
2-(2-hidroksipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0357]
[0358] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 u primeru 20 ) (70 mg, 0.219 mmol) je spojen sa 2-(2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 9) (45 mg, 0.219 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (63 mg, 0.329 mmol) 45 mg, 0.329 mmol), DIPEA (71 mg, 0.548 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovo naslovljeno jedinjenje. Dobijeńa sirovina je prečišćena pomoću preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 31,5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 812.40 (s, IH), 9.62 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.23-8.21 (dd, IH), 7.73-7.62 (m, IH), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 2,99-2,96 (, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,68-1,53 (m, 2H). LCMS: 100%, m / z = 508,0 (M 1) . HPLC: 96,21%.
Primer 56
N-(2,5-di (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid
1
[0360] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (70 mg, 0.220 mmol) je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 11) (53 mg, 0.242 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (57 mg, 0.30 mmol) 41 mg, 0.30 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeńa sirovina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 11%).
<1>HNMR (CDCl<3>, 300MHz): δ 9.84 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.12-3.09 (t, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.69 (s, 8H). LCMS: 100%, m/z = 520.0 (M+1)<+>.
HPLC: 94.16%.
Primer 57
2-(6-metoksipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol- 4-karboksamid
[0361]
[0362] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (540 mg, 1.692 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (484 mg, 25.39 mmol) 2-(2-metoksipiridin-5-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 7) (442 mg, 2.031 mmol), HOBt (228 mg, 1.692 mmol), DIPEA (1.3 g, 6.771 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 45%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 8 9.65 (s, IH), 8.98-8.97 (d, 2H), 8.87 (s, IH), 8.35-8.30 (dd, IH), 7.117.09 (d, , 3.96 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.10-3.00 (t, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.20-1.10 (m, 2H). LCMS:
95,26%, m / z = 522,2 (M 1) . HPLC: 95,37%.
2
Primer 58
2-(2-metoksipiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0363]
[0364] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 Primera 20) (70 mg, 0.22 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) 2-(2-metoksipiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 11) (53 mg, 0.242 mmol), HOBt (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 21%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (d, 1H), 7.60-7.52 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84-3.81 (t, 4H), 3.67-3.64 (t, 4H), 3.11-3.08 (t, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H). LCMS:
88.28%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 91.56%.
Primer 59
(S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il) -2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) -karboksamid
[0365]
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-5-il) piperidin-3-ola
[0366] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2, u primeru 43, 4- (5-hloro-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (proizvod iz koraka 4 primera 20) (250 mg, 1.50 mmol) je supstituisan korišćenjem (S)-piperidin-3-ol hidrohlorida (137 mg, 0.9976 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (265 mg, 2.4940 mmol) u DMF (2 mL) na 140 °C tokom 4 h, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 62,70%). LCMS: m / z = 366,1 (M 1) .
Korak 2: Priprema (S)-4-(5- (3-fluoropiperidin-1-il)-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin
[0367] U ohlađeni (-78°C) rastvor (S) -1- (2-morfolino-6-nitrotiazol [4,5-b] piridin-5 DAST (0.17 ml, 1.3013 mmol) -il) je dodat piperidin-3-ol (190 mg, 0.5205 mmol) u DCM (5 mL). Reakcija je ugašena ledenom vodom posle mešanja na -78°C tokom trajanja od 30 min. Jedinjenje je ekstrahovano sa DCM i prečišćeno sa 60-120 hromatografijom kolone silika gela, koristeći 2 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 52,35%). LCMS: m / z = 368,1 (M l) .
Korak 3: Dobijanje (S)-5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0368] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, (S)-4-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2- il) morfolin (100 mg, 0.2724 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (143 mg, 2.1798 mmol) i amonijum hlorida (233 mg, 4.3596 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/1 mL).
LCMS: m / z = 338,1 (M 1) .
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0369] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, (S)-5- (3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (79 mg, 0.4087 mmol), HOBt (56 mg, 0.4087) (100 mg, 0.2724 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)mmol), DIPEA (0.19 ml, 1.0899 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišćena pomoću pripremljenog HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (26 mg, 18,30%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 89,94 (s, 1H), 9,09 (s, IH), 8,69-8,68 (d, IH), 8,39 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,76-7,75 , 1H), 5.04-4.92 (m, IH), 3.84-3.82 (t, 4H), 3.71-3.68 (t, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H) (s, 3H), 2,26-1,83 (m, 4H). LCMS: 97,00%, m / z = 524,1 (M 1) . HPLC: 95,24%.
Primer 60
2-(6-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0370]
[0371] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (70 mg, 0.22 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) 2-(2-metilpiridin-5-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 13) (54 mg, 0.264 mmol), HOBt (40 mg, 0.33 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 26%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89.36 (s, IH), 9.08-9.05 (dd, IH), 8.85 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.15-8.13 (d, IH), 3.85-3.83 (t, 8H), 3,50-3,48 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,85 (s, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H). LCMS: 98,51%, m / z = 506,2 (M 1) . HPLC: 94,43%.
4
Primer 61
2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0372]
[0373] Koristeći iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (80 mg, 0.25 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (72 mg, 0.376 mmol) 2-(3-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 12) (61 mg, 0.3 mmol), HOBt (36 mg, 0.263 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) u DMF (3.4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (29 mg, 23%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.59 (s, 2H). LCMS:
99.47%, m/z = 506.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.79%.
Primer 62
(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid [0374]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida [0375] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primer 20) (35mg,0.994 mmol) je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom upotrebom EDCl HCl-a (285mg, 1.49 mmol), HOBt-a (141mg, 1.04 mmol), DIPEA (384 mg, 2.98 mmol) u DMF-u (10 ml) da di se dobio sirov proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silikat gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom (nosiocem analita kroz hromatografiju) za dobijanje jedinjenja iz naslova (220mg, 40%). LCMS: m/z = 503.0 (M)<+>.
Korak 2: Priprema tert-butil (S)-(1-(6-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0376] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (70mg, 0.139 mmol) je substitusan (zamenjen) sa tert-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (39md, 0.209 mmol) upotrebom natrijum karbonata (59mg, 0.556 mmol) u DMF-u (3ml) na 140 ̊C 4 časa za dobijanje jedinjenja iz naslova (40mg, 46.5%).
Korak 3: Priprema (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0377] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbomil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (65mg, 9.3655) je uklonjena zaštita upotrebom TFA (2ml) i DCM-a (8ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (45mg, 83.3%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.11 s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.57-6.55 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 6H), 3.68-3.63 (m, 5H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.10-3.07 (t, 4H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.57-1.55 (m, 3H), LCMS: 100%, m/z = 509.1 (M+1)<+>. HPLC: 95.95%.
Primer 63
((S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid [0378]
[0379] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvoda koraka 1 primera 63) (70mg, 0.139 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (19mg, 0.208 mmol) upotrebom natrijum karbonata (59mg, 0.556 mmol) u DMF-u (3ml) na 140 ̊C 12 časova za dobijanje jedinjenja iz naslova (50mg, 71,4%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.74-7.70 (t, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 6.75-6.74 (d, 1H), 5.06-5.05 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 7H), 2.94-2.93 (d, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.57 (s, 2H).
LCMS: 94.83%, m/z = 510.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.34%.
Primer 64
(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid
[0380]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0381] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 4 primera 22) (300mg, 0.946 mmol) je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom (286mg, 1.419 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (270mg, 1.419 mmol), HOBt-a (191mg, 1.419 mmol), DIPEA (370mg, 2.838) u DMF-u (5ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350mg, 73.83%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.7 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.24-8.21 (d, 1H), 7.80-7.75 (t, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.12-3.08 (t, 4H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.69 (s, 8H). LCMS: m/z = 503.1 (M+2)<+>.
Korak 2: Priprema tert-butil (S)-(1-(6-((2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0382] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida (100mg, 0.2 mmol) je substituisan sa tert-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (56mg, 0.3 mmol) upotrebom natrijum karbonata (64mg, 0.6 mmol) u DMF-u (2ml) na 100 ̊C 4 časa za dobijanje jedinjenja iz naslova (120mg, 100%). LCMS: m/z = 607.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0383] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-((2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbomil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (120mg, 0.197 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TFA-a (1ml) i DCM-a (1ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (65mg, 65%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.55-6.53 (d, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.08-3.04 (t, 4H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 11H).
LCMS: 92.92%, m/z = 507.2 (M+1)<+>. HPLC: 96.92%.
Primer 65
(S)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidrokipirolidin-1-il)pikolinamid
[0384]
[0385] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il) tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvod koraka 1 primera 65) (70mg, 0.14 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (20mg, 0.209 mmol) upotrebom natrijum karbonata (45mg, 0.42 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C 4 časa, za dobijanje jedinjenja iz naslova (60mg, 84.5%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.66-7.62 (t, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 6.58-6.56 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 33.79-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 4H), 1.69 (s, 6H), 1.61-1.56 (m, 3H). LCMS: 99.49%, m/z = 508.2 (M+1)<+>. HPLC: 99.62%.
Primer 66
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
Korak 1: Priprema tert-butil (S)-(1-(4-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0387] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (100mg, 0.3134 mmol), je spojen sa (S)-2-(3-((tert-butoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 14) (140mg, 0.4702 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (91mg, 0.4702 mmol), HOBt-a (64mg, 0.4702 mmol), DIPEA (0.218ml, 1.2539 mmol) u DMF-u (2ml) da bi se dobio sirovi prozvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (170mg, 90.9%). LCMS: m7z = 599.3 (M+1)<+>. HPLC: 88.43%.
Korak 2: Priprema (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0388] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(4-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (170mg, 0.2839 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TFA (5ml) i DCM-a (5ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (69mg, 48.93%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.82-3.68 (m, 11H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 3H). LCMS: 98.35%, m/z = 499.2 (M+1)<+>.
HPLC: 97.34%.
Primer 67
(S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0389]
Korak 1: Priprema tert-butil (S)-(1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata [0390] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (150mg, 0.5 mmol) je substituisan sa tert-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (93mg, 0.5 mmol) upotrebom kalijum karbonata (207mg, 1.5 mmol) i DMF-a (5ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (195mg, 87%). LCMS: m/z = 451.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema tert-butil tert-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0391] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, tert-butil (S)-(1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat (194mg, 0431 mmol) je redukovan (smanjen) cinkovim prahom (224mg, 3.448 mmol) i amonijum hloridom (366mg, 6.8977 mmol) u THF/metanol/H2O (10ml/2ml/1ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (171mg, 94%). LCMS: m/z = 421.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema tert-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0392] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat (83mg, 0.4047 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (170mg, 0.4047 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (117mg, 0.6155 mmol), HOBt-a (58mg, 0.4293 mmol), DIPEA (209mg, 1.624 mmol) u DMF-u (5ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (162mg, 66%). LCMS: m/z = 607.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.47%.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksiamida
[0393] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamatu (161mg, 0.2656 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a (5ml) za jedinjenje iz naslova (83mg, 62%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.84-3.80 (t, 4H), 3.72-3.68 (m, 8H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.24(m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 507.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.85%.
Primer 68
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksiamid [0394]
Korak 1: Priprema 4-(5-ciklopropil-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0395] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (500mg, 1.666 mmol) je spojen sa ciklopropil boronskom kiselinom (286 mg, 3.333 mmol) upotrebom kalijum fosfata (882 mg, 4.165 mmol) i Pd(OAc)2(57mg, 0.254 mmol) i tricikloheksil fosfina (70mg, 0.254 mmol) u toluen:vodi (10/1ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije pomoću 30% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (400mg, 80%). LCMS: 306.9 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0396] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-ciklopropil-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (400mg, 1.307 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (680 mg, 10.457 mmol) i amonijum hloridom (1.13g, 20.916 mmol) u THF-u (10 ml) za jedinjenje iz naslova (350mg, 100%).
LCMS: m/z = 277.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema tert-butil (S)-(1-(4-((5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0397] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.362 mmol) je spojen sa (S)-2-(3-((tertbutoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 14) (129mg, 0.434 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (102mg, 0.54 mmol), HOBt-a (73mg, 0.54 mmol), DIPEA (0.280ml, 2.16 mmol) u DMF-u (5ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180mg, 85.1%). LCMS: m/z = 556.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0398] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(4-((5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbomoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (180mg, 0.324 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TFA (1ml) i DCM-a (0.5ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (6omg, 40.8%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.83-3.56 (m, 12H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H). LCMS: 98.66%, m/z = 456.2 (m+1)<+>. HPLC: 95.53%.
Primer 69
N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0399]
[0400] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 69 (100mg, 0.362 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (110mg, 0.54 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (102 mg, 0.54 mmol), HOBt-a (73mg, 0.54 mmol), DIPEA (280mg, 2.16 mmol) u DMF-u (5ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45mg, 26.94%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.30 (s, 1H), 8.75-8.57 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, 1H), 3.90-3.80 (t, 4H), 3.78-3.70 (t, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H). LCMS:
98.37%, m/z = 463.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.74%.
Primer 70
(S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0401]
[0402] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (30mg, 0.281 mmol) je spojen sa (S)-2-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 14) (105mg, 0.3375 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (81mg, 0.4218 mmol), HOBt-a (57mg, 0.4218 mmol), DIPEA (145mg, 1.125 mmol) u DMF-u (2ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanolskog HCl-a (2ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63mg, 84%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.843.59 (m, 12H), 3.12-3.09 (t, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.63-1.59 (m, 3H).LCMS: 100%, m/z = 500.3 (M+1)<+>. HPLC: 97.36%. Primer 71
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0403]
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0404] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (150mg, 0.5 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (43mg, 0.5 mmol) upotrebom kalijum karbonata (207mg, 1.5 mmol) i DMF-a (2ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (171mg, 97%). LCMS: m/z = 352.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0405] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (S)-1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (167 mg, 0.475 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (247 mg, 3.806 mmol) i amonijum hloridom (403mg, 7.6 mmol) u THF-u (10 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (147 mg, 96.7%). LCMS: m/z = 322.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metil-piridin-4-il)oksazol-4-karboksiamida
[0406] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-1-(6-amino-2-morfolintiazolli[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (146 mg, 0.6074 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (124 mg, 0.6074 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (175 mg, 0.911 mmol), HOBt-a (82 mg, 0.6074 mmol), DIPEA (354 mg, 2.429 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (30 mg, 10%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.86-3.83 (t, 4H), 3.76-3.68 (m, 6H), 3.60-3.54 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), LCMS: 100%, m/z = 508.4 (M+1)<+>. HPLC: 98.23%.
Primer 72
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamid
1
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0408] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 69) (220 mg, 0.797 mmol), je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom (193 mg, 0.956 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (228 mg, 1.19 mmol), HOBt-a (112 mg, 0.836 mmol), DIPEA (308 mg, 2.39 mmol) u DMF-u (10 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 54.64%).
LCMS: m/z = 460.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-i)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamida
[0409] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (100 mg, 0.217 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (40 mg, 0.325 mmol) upotrebom natrijum karbonata (92 mg, 0.868 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C za 4 časa, za dobijanje jedinjenja iz naslova (55 mg, 54.45%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71-7.67 (t, 1H), 732-7.30 (d, 1H), 6.72-6.70 (d, 1H), 5.00-4.99 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.73-3.70 (t, 4H), 3.58-3.51 (m, 7H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 467.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.50%.
Primer 73
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)oksazol-4-karboksamid [0410]
[0411] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 55-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 69) (80 mg, 0.289 mmol), je spojen sa (S9-2-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 15) (90 mg, 0.289 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (83 mg, 0.433 mmol), HOBt-a (59 mg, 0.433 mmol), DIPEA (149 mg, 1.156 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanolskog HCl-a (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 44.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.83-3.74 (t, 4H), 3.71-3.60 (m, 9H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H), 11.06-1.02 (m, 2H). LCMS: 97.34%, m/z = 457.4 (M+1). HPLC:
95.05%.
Primer 74
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pikolinamid
2
Korak 1: Priprema N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamida
[0413] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvod koraka 1 primera 73) (100 mg, 0.217 mmol) je spojen sa 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol om(79 mg, 0.282 mmol) upotrebom natrijum karbonata (69 mg, 0.651 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(8 mg, 0.108 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/1 ml) da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (100 mg, 86.9%). LCMS: m/z = 531.7 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamid hlorovodonika
[0414] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamidu (100 mg, 0.188 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a (8 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (9o mg, 94.7%). LCMS: 447.7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pikolinamida
[0415] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamid hlorovodonik (90 mg, 0.201 mmol) je substituisan sa (S)-2-metiloksiran (24 mg, 0.402 mmol) upotrebom natrijum karbonata (107 mg, 1.00 mmol) u DMF-u (2 ml) na 140 ̊C 4 časa za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 34.6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, 2H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.08-1.07 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H). LCMS: m/z = 505.7 (M+1)<+>. HPLC: 98.67%.
Primer 75
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0416]
Korak 1: Priprema N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid hlorovodonika
[0417] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvod koraka 1 primera 73) (100 mg, 0.362 mmol) je spojen sa 2-(1-(tetrabidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 16) (95 mg, 0.362 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (103 mg, 0.543 mmol), HOBt-a (73 mg, 0.543 mmol), DIPEA (187 mg, 1.448 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanol/metanolskog HCl-a (1/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (145 mg, 85.1%). LCMS: m/z = 437.7 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0418] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 43, N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid hlorovodonik (145 mg, 0.306 mmol) je substituisan sa (S)-2-metiloksiranom (35 mg, 0.613 mmol) upotrebom natrijum karbonata (162 mg, 1.53 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C 14 časova za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 21.2%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 2H), 4.28-4.25 (d, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.70-3.69 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.28-1.27 (m, 4H), 1.11-1.09 (d, 2H). LCMS: 98.69%, m/z = 496.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.79%.
Primer 76
N-(5-(3-hidroksipiridin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid
[0419]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0420] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (125 mg, 0.4166 mmol) je substittuisan sa pirolidin-3-ol hlorovodonikom (54 mg, 0.437 mmol) upotrebom kalijum karbonata (230 mg, 1.666 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 mg, 70%). LCMS: m/z = 351.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0421] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (100 mg, 0.2857 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (52 mg, 0.3428 mmol) i imidazola (43 mg, 0.712 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (111 mg, 84%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0422] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin 110 mg, 0.2365 mmol) je redukovan (smanjen) sa cinkovim prahom (123 mg, 1.8923 mol) i amonijum hloridom (200 mg, 3.7816 mmol) u THF/metbanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (101 mg, 99%). LCMS: m/z = 436.2 (M+1)<+>.
4
Korak 4: Priprema N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0423] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, 0.2727 mmol), je spojen sa 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (100 mg, 0.2298 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (8o mg, 0.4108 mmol), HOBt-a (39 mg, 0.2865 mmol), DIPEA (142 mg, 1.095 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (103 mg, 70%). LCMS: m/z = 637.6 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0424] TBAF (0.3 ml) je dodat promešanom rastvoru N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamidu (100 mg, 0.1569 mmol) u THF-u (5 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i rastvor je filtriran i sušen isisavanjem da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 43%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84-3.53 (m, 9H), 2.50-2.49 (d, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H).
LCMS: 100%, m/z = 524.3 (M+1)<+>. HPLC: 97.99%.
Primer 77
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)okazol-4-karboksamid
[0425]
Korak 1: Priprema (S)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0426] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (S)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (proizvod koraka 1 primera 72) (100 mg, 0.2857 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (52 mg, 0.3428 mmol) i imidazola (43 mg, 0.712 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (113 mg, 85%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0427] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (S)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (110 mg, 0.2365 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (123 mg, 1.8923 mmol) i amonijum hloridom (200 mg, 3.7816 mmol) u THF/metanol/H2O (20 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 98%). LCMS: m/z = 436.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0428] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, 0.2727 mmol), je spojen sa 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (100 mg, 0.2298 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (80 mg, 0.4108 mmol), HOBt-a (39 mg, 0.2865 mmol), DIPEA (142 mg, 1.095 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (102 mg, 70%). LCMS: m/z = 637.6 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0429] TBAF (0.3 ml) je dodat promešanom rastvoru (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida (100 mg, 0.1569 mmol) u THF-u (5 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i čvrsta supstanca je filtrirana i sušena isisavanjem da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (15 mg, 18%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.85-6 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.51 (m, 4H), 2.47-2.46 (d, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 524.1 (M+1)<+>. HPLC: 99.55%.
Primer 78
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid
[0430]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0431] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (125 mg, 0.4166 mmol) je substituisan sa (R)-pirolidin-3-ol (38 mg, 0.437 mmol) upotrebom kalijum karbonata (230 mg, 1.666 mmol) i DMF-a (5 ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (101 mg, 70%). LCMS: m/z = 351.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0432] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol) (100 mg, 0.2857 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida(52 mg, 0.3428 mmol) i imidazola (43 mg, 0.712 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (115 mg, 85.5%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0433] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (R)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (110 mg, 0.2365 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (123 mg, 1.8923 mmol) i amonijum hloridom (200 mg, 3.7816 mmol) u THF/metbanol/H2O (20 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 98%). LCMS: m/z = 436.5 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0434] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, 0.2727 mmol), je spojen sa 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (100 mg, 0.2298 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (79 mg, 0.4108 mmol), HOBt-a (39 mg, 0.2865 mmol), DIPEA (141 mg, 1.095 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 75%). LCMS: m/z = 637.6 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0435] TBAF (0.3 ml) je dodat promešanom rastvoru (R)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida (100 mg, 0.1569 mmol) u THF-u (5 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i čvrsta supstanca je filtrirana i sušena isisavanjem da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (45 mg, 55%).
<1>HNMR (SDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (dd, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.76-3.63 (m, 4H), 3.61-3.48 (m, 4H), 2.50-2.49 (d, 1H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 524.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.62%.
Primer 79
(S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamid [0436]
Korak 1: Priprema 4-(5-(azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0437] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.666 mmol) je substitusan sa azetidinom (76 mg, 1.333 mmol) upotrebom natrijum karbonata (283 mg, 2.664 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (150 mg, 71.4%). LCMS: m/z = 322.1 (M+1)<+>.
Korak: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0438] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (150 mg, 0.465 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (243 mg, 3.726 mmol) i amonijum hloridom (402 mg, 7.440 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, sirovine). LCMS: m/z = 292.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-bromopikolinamida [0439] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 5—(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (80 mg, 0.2373 mmol), je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom (83 mg, 0.410 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (80 mg, 0.41 mmol), HOBt-a (55 mg, 0.410 mmol), DIPEA (141 mg, 1.092 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 100%). LCMS: m/z = 477.1 (M+2)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamida
[0440] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primer 43, N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-bromopikolinamid (100 mg, 0.210 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol hlorovodonika (40 mg, 0.315 mmol) upotrebom natrijum karbonata (9o mg, 0.840 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C 14 časova za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 35%).<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.59-6-56 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 8H), 2.32-2.19 (m, 4). LCMS: 97.98%, m/z = 482.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.38%.
Primer 80
N-(5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0441]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0442] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.6666 mmol) je substituisan sa azetidin-3-ol hlorovodonikom (109 mg, 1.0 mmol) upotrebom natrijum karbonata (212 mg, 3.0 mmol) i DMF-a (2 ml) na 80 ̊C 1 čas da bi se dobio proizvod iz naslova (160 mg, 71.11%). LCMS: m/z = 338.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0443] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)azzetidin-3-ol (160 mg, 0.4742 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (86 mg, 0.5691 mmol) i imidazola (113 mg, 1.658 mmol) i DAMP-a (64 mg, 0.5217 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 1 čas da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (210 mg, 98.59%). LCMS: m/z = 452.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0444] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-6-mitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (210 mg, 0.4656 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (244 mg, 3.725 mmol) i amonijum hloridom (399 mg, 7.4501 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, 91.83%). LCMS: m/z = 422.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0445] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (180 mg, 0.4275 mmol), je spojen sa 2.(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (131 mg, 0.6413 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (123 mg, 0.6413 mmol), HOBt-a (87 mg, 0.6413 mmol), DIPEA (0.297 ml, 1.7102 mmol) u DMF-u (2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 57.91%).
Korak 5: Priprema N-(5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0446] TBAF (1M u THF-u) (0.5 ml) je dodat promešanom rastvoru N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida (150 mg, 0.2467 mmol) u THF-u (20 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i čvrta supstanca je filtrirana i sušena da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 28.92%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.19-4.14 (t, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.56-3.54 (m, 4H), 2.57 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 494.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.83%.
Primer 81
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamid
[0447]
Korak 1: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamida
[0448] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 jedinjenja 78) (90 mg, 0.206 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 17) (54 mg, 0.248 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (59 mg, 0.309 mmol), HOBt-a (42 mg, 0.309 mmol), DIPEA (106 mg, 0.824 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, sirovine). LCMS: m/z = 637.2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metil-piridin-4-il)tiofen-2-karboksamida
[0449] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamidu (120 mg, 0.188 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/1 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je zatim prečišćen preparativnim HPLC-om da se dobije jedinjenje iz naslova (45 mg, 45.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.489-7.480 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 1H). LCMS: 99.27%, m/z = 523.1 (M+1)<+>. HPLC: 96.58%.
Primer 82
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0450]
Korak 1: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0451] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 jedinjenja 78) (9o mg, 0.206 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (50 mg, 0.248 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (59 mg, 0.309 mmol), HOBt-a (42 mf, 0.309 mmol), DIPEA (106 mg, 0.824 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, sirovine).
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0452] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamidu (130 mg, 0.209 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/1 ml) da se dobije sirovi proizvod.Proizvod je zatim prečišćen preparativnim HPLC-om da se dobije jedinjenje iz naslova (50 mg, 47.16%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.72 (s, 2H), 8.57-8.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 6H), 3.55-3.43 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H). LCMS: 97.85%, m/z = 507.2 (M+1)<+>. HPLC: 99.02%.
Primer 83
(S)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0453]
Korak 1: Priprema (S)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitritiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0454] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (S)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (proizvod koraka 1 primera 59) (210 mg, 0.575 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (108 mg, 0.719 mmol) i imidazola (98 mg, 1.438 mmol) i DMAP-a (88 mg, 0.719 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (177 mg, 64%). LCMS: m/z = 480.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin [0455] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (S)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (175 mg, 0.3645 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (190 mg, 2.916 mmol) i amonijum hloridom (312 mg, 5.833 mmol) u THF/metanol/vodi (20/10/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (162 mg, 98.7%). LCMS: m/z = 450.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0456] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (160 mg, 0.355 mmol), je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (91 mg, 0.444 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.532 mmol) i DIPEA (183 mg, 1.42 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (198 mg, 88%).
LCMS: m/z = 634.3 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol,f4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0457] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1 (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (197 mg, 0.3102 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (138 mg, 85.7%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 3H). LCMS: 98.40%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.37%.
Primer 84
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0458]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
[0459] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.6666 mmol) je substituisan sa piperidin-4-ol (68 mg, 0.666 mmol) upotrebom kalijum karbonata (311 mg, 2.66 mmol) i DMF-a (5 ml) na RT-u 14 časova da bi se dobio proizvod iz naslova (211 mg, 87%). LCMS: m/z = 366.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0460] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol) (210 mg, 0.575 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (108 mg, 0.7191 mmol) i imidazola (98 mg, 1.438 mmol) i DMAP (88 mg, 0.719 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 1 čas da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (216 mg, 78.2%). LCMS: m/z = 480.2 (M+1)<+>.
1
Korak 3: Priprema 5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0461] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (215 mg, 0.448 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (233 mg, 3.583 mmol) i amonijum hloridom (387 mg, 7.16 mmol) u THF/metbanol/H2O (20 ml/5 ml/2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (161 mg, 80%). LCMS: m/z = 450.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0462] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (1660 mg, 0.355 mmol), je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (91 mg, 0.444 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.532 mmol) i DIPEA (0.183 mg, 1.42 mmol9 u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (192 mg, 68%). LCMS: m/z = 634.3 (M-1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0463] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, N-(5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (191 mg, 0.3 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 83.3%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.40m (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.69-1.68 (m, 1H). LCMS: 94.22%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC:
97.511%.
Primer 85
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0464]
Korak 1: Priprema (R)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0465] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 79) (150 mg, 0.34 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (85 mg, 0.413 mmol) upotrebom HATU-a (196 mg, 0.517 mmol) i DIPEA (177 mg, 1.37 mmol) u DMF-u (8 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, 52.1%). LCMS: m/z = 622.3 (M+!)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
2
[0466] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, (R)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (120 mg, 0.1759 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (77 mg, 65%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78-7.76 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (s, 1 H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H). LCMS: 97.25%, m/z = 508.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.18%.
Primer 68
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0467]
Korak 1: Priprema N-(5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0468] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (150 mg, 0.334 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (68 mg, 0.334 mmol) upotrebom HATU-a (190 mg, 0.501 mmol) i DIPEA (172 mg, 1.336 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (165 mg, 77.8%). LCMS: m/z = 633.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0469] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, N-(5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamidu (160 mg, 0.252 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (107 mg, 81.6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.45-7.44 (d, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 5H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.71-1.88 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H). LCMS: 99.09%, m/z = 521.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.12%.
Primer 87
N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0470]
Korak 1: Priprema 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
[0471] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 22) (250 mg, 0.8389 mmol) je substituisan sa azetidin hlorovodonikom (117 mg, 1.2583 mmol) upotrebom natrijum karbonata (267 mg, 2.5167 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova (170 mg, 63.43%). LCMS: m/z = 320.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0472] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (170 mg, 0.5329 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (228 mg, 4.2633 mmol) i amonijum hloridom (558 mg, 8.5266 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, 90.9%). LCMS: m/z = 290.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0473] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (140 mg, 0.4844 mol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (119 mg, 0.5813 mmol) upotrebom HATU-a (294 mg, 0.6297 mmol) i DIPEA (0.338 ml, 1.9377 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (96 mg, 41.73%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 4.24-4.20 (t, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.69 (s, 6H). LCMS: 100%, m/z = 476.1 (M+1)<+>.
HPLC: 97.70%.
Primer 88
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0474]
Korak 1: Priprema 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
[0475] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 22) (250 mg, 0.8389 mmol) je substituisan sa pirolidinom (90 mg, 1.2583 mmol) upotrebom natrijum karbonata (178 mg, 1.6778 mmol) i DMF-a (5 ml) preko noći da se dobije proizvod iz naslova (200 mg, 71.42%). LCMS: m/z = 334.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0476] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (200 mg, 0.5998 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (275 mg, 4.7988 mmol) i amonijum hloridom (628 mg, 9.5977 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, 76.92%). LCMS: m/z = 304.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
4
[0477] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.3300 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (81 mg, 0.3960 mmol) upotrebom HATU-a (163 mg, 0.4290 mmol) i DIPEA (0.23 ml, 1.3201 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (59 mg, 36.64%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.95 (s, 1H),8.69-8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.69 (s, 6H). LCMS: 98.26%, m/z = 490.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.87%.
Primer 89
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0478]
Korak 1: Priprema 4-(6-nitro-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0479] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.666 mmol) je substituisan sa pirolidinom (71 mg, 0.999 mmol) upotrebom kalijum karbonata (275 mg, 1.998 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova (200 mg, 89.68%). LCMS: m/z = 336.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0480] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4.(6-nitro-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (200 mg, 0.597 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (310 mf, 4.776 mmol) i amonijum hloridom (515 mg, 9.552 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, sirovine). LCMS: m/z = 306.1 (M+1)<+>.
Korak 3: 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0481] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.327 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (80 mg, 0.393 mmol) upotrebom HATU-a (186 mg, 0.490 mmol) i DIPEA (169 mg, 1.3081 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (90 mg, 56.2%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8,70-8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 492.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.29%.
Primer 90
5-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-karboksamid [0482]
[0483] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (150 mg, 0.468 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksinom kiselinom (intermedijer 18) (114 mg, 0.562 mmo) upotrebom HATU-a (2267 mg, 0.702 mmol) i DIPEA (241 mg, 1.872 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 25.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.13-3.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 4H),1.69 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 500.3 (M+1)<+>. HPLC: 95.52%.
Primer 91
N-(5-(azepan-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0484]
Korak 1: Priprema 4-(5-(azepan-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0485] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (250 mg, 0.8333 mmol) je substituisan sa azepanom (165 mg, 1.6666 mmol) upotrebom natrijum karbomata (221 mg, 2.0833 mmol) i DMF-a (4 ml) na 80 ̊C 2 časa da bi se dobio proizvod iz naslova (200 mg, 66.22%). LCMS: m/z = 364.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(azepan-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0486] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(azepan-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (200 mg, 0.550 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (236 mg, 4.407 mmol) i amonijum hloridom (577 mg, 8.8154 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 52.93). LCMS: m/z = 334.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azepan-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0487] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(azepan-1-il)-2-morfolitiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.300 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (74 mg, 0.360 mmol) upotrebom HATU-a (149 mg, 0.390 mmol) i DIPEA (0.21 ml, 1.2012 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (84 mg, 53.84%).
<1>HNMR (CDCl3, 300Hz): δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.71 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.93 (s, 8H). LCMS: 89.19%, m/z = 520.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.29%.
Primer 92
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hlorovodonik
[0489] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (70 mg, 0.2191 mmol), je spojen sa 2-(2-((tertbutoksikarbonil)amino)piridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 19) (74 mg, 0.2410 mmol) upotrebom HATU-a (108 mg, 0.2848 mmol) i DIPEA (0.153 ml, 0.8765 mmol) u DMF-u (2 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanolskog HCl-a/DCM-a (2/5 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je zatim prečišćen preparativnim HPLC-om i tretira sa metanolskim HCl-om da se dobije jedinjenje iz naslova (47 mg, 52.80%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.21-8.19 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H). LCMS: 93.04%, m/z = 507.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.15%.
Primer 93
N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0490]
[0491] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 80) (100 mg, 0.344 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (105 mg, 0.517 mmol) upotrebom HATU-a (196 mg, 0.517 mmol) i DIPEA (177 mg, 1.376 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 25.0%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.71-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.39 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 4.26-4.21 (t, 4H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H). LCMS: 94.95%, m/z = 478.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.37%.
Primer 94
(R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0492]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-ill)piperidin-3-ol
[0493] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (400 mg, 1.333 mmol) je substituisan upotrebom (R)-piperidin-3-ol hlorovodonika (218 mg, 1.6 mmol) i upotrebom kalijum karbonata (552 mg, 4 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova za dobijanje jedinjenja iz naslova (420 mg, 86.4%). LCMS: m/z = 365.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0494] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (420 mg, 0.903 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (110 mg, 0.903 mmol) i imidazola (92 mg, 1.354 mmol) i DMAP-a (204 mg, 1.354 mmol) u DMF-u/DCM-u (10/2 ml) na RT-u 0,5 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (520 mg, 94.5%). LCMS: m/z = 480.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0495] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (R)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (520 mg, 0.898 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (467 mg, 7.184 mmol) i amonijum hloridom (776 mg, 14.368 mmol) u THF-u/vodi (20/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (500 mg, sirovine). LCMS: m/z = 450.0 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0496] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3-((tertbutildimetisilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, 0.266 mmol), je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (81 mg, 0.399 mmol) potrebom HATU-a (152 mg, 0.399 mmol) i DIPEA (137 mg, 1.064 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg). LCMS: m/z = 636.2 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0497] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 77, (R)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (200 mg, 0.314 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TBAF/THF-a (2/5ml) da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa preparativnim TLC-om (tankim slojem hromatografije) upotrebom 5% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 30.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 3H). LCMS: 97.74%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.12%.
Primer 95
(R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0498]
[0499] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 95) (100 mg, 0.209 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (51 mg, 0.250mmol) upotrebom HATU-a (120 mg, 0.315 mmol) i DIPEA (108 mg, 0.840 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom TBAF/THF-a (1/2 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je dalje prečišćen preparativnim TLC-om (tankim slojem hromatografije) upotrebom 5% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 59.5%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.36-3.11 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H). LCMS:
93.43%, m/z = 521.4 (M+1)<+>. HPLC: 95.34%.
Primer 96
(S)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid
[0500]
[0501] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamid (primer 21) (200 mg, 0.380 mmol) je substituisan sa (S)-2-metiloksiranom (34 mg, 0.570 mmol) upotrebom natrijum karbonata (201 mg, 1.900 mmol) u DMF-u (5 ml) na 100 ̊C 14 časova za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim TLC-om upotrebom 5% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 24.5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.02-2.89 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 3H). LCMS: 92.56%, m/z = 549.3 (M+1)<+>. HPLC: 96.98%.
Primer 97
N-(5-(4-florpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0502]
Korak 1: Priprema 4-(5-(4-florpiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0503] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 59, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (proizvod koraka 1 primera 85) (450 mg, 1.3846 mmol) je floriniran upotrebom DAST-a (0.3 ml, 2-353 mmol) u DCM-u (10 ml) na -78 ̊C 30 minuta. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 50% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje sirovog jedinjenja iz naslova (360 mg). LCMS: m/z = 368.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0504] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-(4-fluorpiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-il)morfolin (360 mg, 0.9809 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (510 mg, 0.7847 mmol) i amonijum hloridom (423 mg, 0.7847 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije sirovi proizvod (240 mg). LCMS: m/z = 338.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0505] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, 0.3560 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (86 mg, 0.4272 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.5341 mmol) i DIPEA (0.3 ml, 1.424 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (75 mg, 40%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 2H), 7.77 (s,1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.95-4.79 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 523.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.39%.
Primer 98
N-(5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0506]
[0507] Pod istim reakcionim uslovia kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 za 98) (120 mg, 0.3560 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (87 mg, 0.4272 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.5341 mmol) i DIPEA (183 mg, 1.024 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (30 mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.72 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.91-8.89 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 3.73-3.73 (m, 4H), 2.60-3.58 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H). LCMS: 99.32%, m/z = 524.0 (M+1)<+>. HPLC: 98.71%.
Primer 99
N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0508]
Korak 1: Priprema 4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0509] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.66 mmol) je spojen sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (200 mg, 0.99 mmol) upotrebom natrijum jodida (200 mg, 1.33 mmol), kalijum karbonata (220 mg, 1.99 mmol) i PD(dppf)Cl2(48 mg, 0.066 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (0.5/0.2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, %). LCMS: m/z = 346.9 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0510] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (150 mg, 0.43 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (220 mg, 3.4 mmol) i amonijum hloridom (360 mg, 6.9 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije sirovi proizvod (100 mg). LCMS: m/z = 317.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0511] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.316 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (77 mg, 0.38 mmol) upotrebom HATU-a (156 mg, 0.41 mmol) i DIPEA (122 mg, 0.94 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, %).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.1 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H), 2.60 (s, 3H). LCMS:
97.70%, m/z = 503.2 (M+1)<+>. HPLC: 96.20%.
Primer 100
N-(5-(3-fluorfenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0512]
Korak 1: Priprema 4-(5-(3-fluorofenil)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0513] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (250mg, 0.83 mmol) je spojen sa 3-fluorofenil boronijumskom kiselinom (173 mg, 1.25 mmol) upotrebom natrijum jodida (375 mg, 2.5 mmol), kalijum karbonata (517 mg, 3.7 mmol) i Pd(dppf)Cl2(61 mg, 0.1056 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (0.5/0.2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, %). LCMS: m/z = 361.2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(3-fluorofenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0514] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-(3-fluorofenil)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (360 mg, 0.9809 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (510 mg, 0.7847 mmol) i amonijum hloridom (423 mg, 0.7847 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije sirovi proizvod (240 mg). LCMS: m/z = 330.9 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(3-fluorofenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
1
[0515] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(3-fluorofenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, 0.36 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (89 mg, 0.43 mmol) upotrebom HATU-a (180 mg, 0.47 mmol) i DIPEA (190 mg, 1.45 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.27-7.24 (t, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 4H), 2.54 (s, 3H). LCMS: 97.4%, m/z = 517.0 (M+1)<+>. HPLC: 98.80%.
Primer 101
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0516]
[0517] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (200 mg, 0.445 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (135 mg, 0.668 mmol) upotrebom HATU-a (253 mg, 0.668 mmol) i DIPEA (230 mg, 1.780 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanol/metanolskog HCl-a (1/5 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je zatim prečišćen sa preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 30.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.45 (d, 1H), 7.37-7.36 (d, 1H), 7.01-7.00 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2H). LCMS:
99.89%, m/z = 521.20 (M+1)<+>. HPLC: 97.27%.
Primer 102
N-(5-(3-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0518]
[0519] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 4 primera 59) (200 mg, 0.593 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (180 mg, 0.890 mmol) upotrebom HATU-a (338 mg, 0.890 mmol) i DIPEA (305 mg, 2.372 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (40 mg, 12.9%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.51 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, 1H), 7.65 (s, 1H),7.48-7.46 (d, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H). LCMS: 98.09%, m/z = 523.0 (M+1)<+>.
HPLC: 99.18%.
2
Primer 103
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid
[0520]
[0521] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 39) (130 mg, 0.3090 mmol) je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-5-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (80 mg, 0.3636 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (105 mg, 0.5454 mmol), HOBt-a (52 mg, 0.3817 mmol), DIPEA (188 mg, 1.454 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije spojeni proizvod praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom 1M TBAF-a u THF/THF-u (0.3/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (59 mg, 33%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.89-8.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.19 (dd, 1H), 6.88-6.85 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 508.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.32%.
Primer 104
N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0522]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrooksazoll[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0523] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 5-hloro-2-morfolin-6-nitrooksazol[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (250 mg, 0.880 mmol) je substituisan sa pirolidin-3-ol (108 mg, 0.880 mmol) upotrebom kalijum karbonata (183 mg, 1.320 mmol) i DMF-a (5 ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (210 mg, 72.41%). LCMS: m/z = 335.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolin-6-nitrooksazol[4,5-b]piridina [0524] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrooksazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (150 mg, 0.447 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (102 mg, 0.6716 mmol), imidazola (60 mg, 0.8955 mmol) i DMAP-a (10 mg, 0.089 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 2 časa da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (160 mg, 80%). LCMS: m/z = 449.8 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-amina [0525] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolin-6-nitroksazol[4,5-b]piridin (160 mg, 0.3555 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (0.1859 mg, 2.8444 mmol) i amonijum hloridom (304 mg, 5.688 mmol) u THF/metanol/H2O (5 ml/2 ml/1 ml) da se dobije proizvod iz naslova (90 mg, 60.44%). LCMS: m/z = 420.5 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol,,f4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0526] Pomoću istih reakcionih uslova kao što su opisani u primeru 45, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-amin (80 mg, 0.190 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (42 mg, 0.229 mmol) pomoću EDCl HCl-a (54 mg, 0.286 mmol), HOBt-a (38 mg, 0.2863 mmol), DIPEA (99 mg, 0.7637 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije spojeni proizvod praćeno uklanjanjem zaštite pomoću TBAF/THF-a (0.173/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg, 53.57%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.70 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.80-2.78 (d, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 492.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.80%.
Primer 105
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0527]
[0528] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku primera 45, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 41) (57 mg, 0.1357 mmol), je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-5-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (35 mg, 0.1628 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (38 mg, 0.2035 mmol), HOBt-a (27 mg, 0.2035 mmol), DIPEA (70 mg, 0.542 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije spojeni proizvod praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom TBAF/THF-a (0.144/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 20.44%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.65-3.47 (m, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H). LCMS: 94.67%, m/z = 507.7 (M+1)<+>. HPLC: 97.15%.
Primer 106
N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid
4
[0530] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 105) (90mg, 0,2142 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metoksipiridin-5-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (56mg, 0,2571 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (62mg, 0,3214 mmol), HOBt (43mg, 0,3214 mmol), DIPEA (110mg, 0,8571 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobio kuplovani proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (0,144/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 31,25%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,47 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 – 8,20 (d, 1H), 6,88 – 6,86 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 – 3,81 (m, 4H), 3,75 – 3,73(m, 4H), 3,55 – 3,45 (m, 4H), 2,94 – 2,93 (d, 1H), 2,30 – 2,25 (m, 1H), 2,09 – 2,01 (m, 1H). LCMS: 98,15%, m/z = 507,7 (M+1)<+>. HPLC: 98,95%.
Primer 107
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0531]
[0532] Upotrebom istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 39) (109mg, 0,261 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilna kiselina (intermedijer 18) (53mg, 0,261 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (75mg, 0,3916 mmol), HOBt (37mg, 0,2741 mmol), DIPEA (135mg, 1,046 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (1/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, 41,2%).
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,49 – 8,47 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 – 7,72 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 – 7,39 (d, 1H), 7,33 – 7,32 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,83 – 3,77 (m, 4H), 3,74 – 3,69 (m, 4H), 3,49 – 3,47(m, 1H), 3,42 – 3,40 (m, 1H), 3,21 – 3,16 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,09 – 2,07 (m, 1H), 1,89 – 1,86 (m, 1H), 1,88 – 1,72 (m, 1H), 1,43 – 1,37 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 491,2 (M+1)<+>. HPLC: 97,91%.
Primer 108
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamid
[0534] Upotrebom istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 39) (109mg, 0,261 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 17) (57mg, 0,261 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (75mg, 0,3916 mmol), HOBt (37mg, 0,2741 mmol), DIPEA (135mg, 1,046 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (1/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, 66%).
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,46 – 8,45 (d, 1H), 7,93 – 7,92 (d, 1H), 7,76 – 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 – 7,56 (d, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,83 – 3,75 (m, 4H), 3,72 – 3,68 (m, 6H), 3,51 – 3,50 (m, 1H), 3,42 – 3,36 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,07 – 2,05 (m, 1H), 1,93 – 1,92 (m, 1H). LCMS: 92,94%, m/z = 507,2 (M+1)<+>. HPLC:
96,09%.
Primer 109
N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0535]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0536] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-(metiltio)oksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 3 primera 2) (3 g) je supstituisan korišćenjem piperidina (8mL) i THF (30mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 g, 90%).
LCMS: m/z = 238,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0537] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 4 primera 20, 5-hloro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (4g, 168 mmol) je nitriran korišćenjem kalijum nitrata (3,4g, 337 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (20mL) na sobnoj temperaturi tokom 3 sata kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (4 g). LCMS: m/z = 283,0 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0538] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (400mg, 1,418 mmol) je supstituisan sa azetidin hidrohloridom (161mg, 1,7021 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (391mg, 2,836 mmol) i THF (5mL) kako bi se dobio sirov proizvod (300 mg). LCMS: m/z = 304,3 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0539] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,990 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (514mg, 7,92 mmol) i amonijum hloridom (427mg, 7,92 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (200 mg). LCMS: m/z = 274,1 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0540] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,366 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (90mg, 0,439 mmol) korišćenjem HATU (208mg, 0,549 mmol) i DIPEA (0,3mL, 1,465 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, 36%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,81 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8.69 – 8,68 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 – 7,77 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,97 – 3,93 (t, 4H), 3,65 – 3,60 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,20 – 2,17(t, 2H), 1,62 (s, 6H). LCMS:
97,60%, m/z = 460,1 (M+1)<+>. HPLC: 96,38%.
Primer 110
N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0541]
Korak 1: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0542] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (200mg, 0,701 mmol) je supstituisan sa azetidinom (81mg, 0,140 mmoland THF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (160mg, 73,39%). LCMS: m/z = 306,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0543] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (160mg, 0,5245 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (274mg, 4,196 mmol) i amonijum hloridom (448mg, 8,393 mmol) u THF/metanol/H2O (8mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (138mg, 95,83%). LCMS: m/z = 274,1 (M-1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0544] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,5454 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (166mg, 0,818 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (156mg, 0,818 mmol), HOBt (110mg, 0,818 mmol) i DIPEA (282mg, 2,1818 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 8,0%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,70 – 8,69 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 – 7,74 (d, 1H), 4,19 – 4,15 (t, 4H), 3,82 – 3,81 (m, 4H), 3,74 – 3,73 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,37 – 2,33 (t, 2H). LCMS:
83,88%, m/z = 462,1 (M+1)<+>. HPLC: 95,19%.
Primer 111
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0545]
Korak 1: Priprema 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0546] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1, primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 110) (400mg, 1,418 mmol) je supstituisan sa pirolidinom (120mg, 1,7021 mmol) u THF (10mL) kako bi se dobio sirov proizvod (300mg). LCMS: m/z = 318,2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin
[0547] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,946 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (492mg, 7,57 mmol) i amonijum hloridom (409mg, 7,57 mmol) u THF/metanol/H2O (5mL/2mL/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (200mg). LCMS: m/z = 288,1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0548] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,348 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (80mg, 0,418 mmol) korišćenjem HATU (198mg, 0,522 mmol) i DIPEA (0,3mL, 1,393 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (140mg, 86%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,80 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,69 – 8, 68 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 – 7, 76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,61 – 3,60 (m, 4H), 3,39 – 3,34 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,83 (s, 4H), 1,62 (s, 6H). LCMS: 97,7%, m/z = 474,2 (M+1)<+>. HPLC: 95,05%.
Primer 112
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
Korak 1: Priprema 2-morfolino-6-nitro-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0550] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (200mg, 0,701 mmol) je supstituisan sa pirolidinom (100mg, 0,7403 mmol) i THF (5mL) pri sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (160mg, 71,11%). LCMS: m/z = 320,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0551] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 2-morfolino-6-nitro-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (160mg, 0,5015 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (262mg, 0,4012 mmol) i amonijum hloridom (430mg, 8,0250 mmol) u THF/metanol/H2O (5mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (130mg, 92,85%).
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0552] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (148mg, 0,5172 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (158mg, 0;7758 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (148mg, 0,7758 mmol), HOBt (104mg, 0,7758 mmol) i DIPEA (267mg, 2,0689 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (80mg, 33,05%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69 – 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 – 7,76 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,73 – 3,72 (m, 4H), 3,69 – 3,68 (m ,4H), 3,62 – 3,59 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,84 – 1,81 (m, 4H).
LCMS: 98,97%, m/z= 476,2 (M+1)<+>. HPLC: 99,34%.
Primer 113
5-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-karboksamid [0553]
[0554] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 6) (70mg, 0,3448 mmol), je kuplovan sa 5-(2metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) korišćenjem HATU (196mg, 0,5172 mmol), DIPEA (134mg, 1,034 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (46mg, 29,8%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,85 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,58 – 8,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 – 7,43 (d, 1H), 7,34 – 7,33 (d,1H), 7,02 – 7,01 (d, 1H), 3,84 – 3,81 (m, 4H), 3,76 – 3,74 (m, 4H), 3,07 – 3,04 (t, 4H), 2,64 (s, 3H), 1,88 – 1,85 (m, 4H), 1,69 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 489,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,98%.
Primer 114
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0555]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
[0556] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (250mg, 0,8802 mmol) je supstituisan sa piperidin-4-ol (178mg, 1,760 mmol) i THF (10mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 97,71%). LCMS: m/z = 350,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0557] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (300mg, 0,859 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (194mg, 1,289 mmol) i imidazola (117mg, 1,7191 mmol) i DMAP (21mg, 1,719 mmol) u DMF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 76%). LCMS: m/z = 464,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0558] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,6479 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (330mg, 5,183 mmol) i amonijum hloridom (554mg, 10,367 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (150mg, 53,57%). LCMS: m/z = 434,2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0559] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što su opisani u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,346 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (84mg, 0,415 mmol) korišćenjem HATU (171mg, 0,4503 mmol) i DIPEA (178mg, 1,385 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (63mg/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40mg, 50%).
1
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,62 (s, 1H), 8,55 – 8,54 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 – 7,67 (d, 1H), 7,48 – 7,45 (d, 2H), 4,80 – 4,79 (d, 1H), 3,73 – 3,63 (m, 8H), 3,20 – 3,17 (m, 3H), 2,86 – 2,81(t, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,67 – 1,65 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 505,2 (M+1)<+>. HPLC: 96,82%.
Primer 115
(R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0560]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ola
[0561] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (250mg, 0,8802 mmol) je supstituisan sa (R)-piperidin-3-olom (121mg, 1,88 mmol) i THF (10mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (230mg, 74,91%). LCMS: m/z = 350,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0562] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (230mg, 0,659 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (149mg, 0,9885 mmol) i imidazola (89mg, 1,318 mmol) i DMAP (16mg, 0,1318 mmol) u DMF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 99,5%). LCMS: m/z = 464,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0563] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,6479 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (330mg, 5,183 mmol) i amonijum hloridom (554mg, 10,367 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (150mg, 53,57%). LCMS: m/z = 434,2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0564] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,346 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (84mg, 0,415 mmol) korišćenjem HATU (171mg, 0,4503 mmol) i DIPEA (178mg, 1,385 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (63mg/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (32mg, 30,18%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ .85 (s, 1H), 8,55 – 8,54 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 – 7,68 (d, 1H), 7,48 – 7,46 (m, 2H), 4,92 – 4,91 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,74 – 3,64 (m, 4H), 3,64 – 3,62 (m, 4H), 3,17 – 3,15 (m, 1H), 3,02 – 2,99 (m, 1H), 2,83 – 2,79 (m, 1H), 2,73 – 2,70 (m, 1H), 2,55 (s,3H), 1,90 – 1,84 (m, 2H), 1,66 – 1,64 (m, 1H), 1,45 – 1,43 (m, 1H). LCMS: 98,47%, m/z = 505,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,78%.
1 1
Primer 116
N-(5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0565]
Korak 1: Priprema 5-(furan-3-il)-2-mofholino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0566] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (300mg, 1,0563 mmol) je kuplovan sa furan-3-boronskom kiselinom (177mg, 1,5845 mmol) korišćenjem natrijum jodida (237mg, 1,5843 mmol) i Pd(dppf)Cl2(86mg, 0,1056 mmol) u 1,2-dimetoksietanu/vodi (5/1mL) kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (170mg).
LCMS: m/z = 317,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0567] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (170mg, 0,5379 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (281mg, 4,303 mmol) i amonijum hloridom (460mg, 8,607 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (130mg, 43,33%).
Korak 3: Priprema N-(5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0568] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,3496 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (106mg, 0,5244 mmol) korišćenjem HATU (172mg, 0,4545 mmol) i DIPEA (180mg) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70mg, 42,42%).<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 – 8,69 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 – 7,87 (d, 2H), 7,79 – 7,75 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,76 – 3,65 (m, 8H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 473,1 (M+1)<+>. HPLC: 95,76%.
Primer 117
N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
1 2
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ola
[0570] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (300mg, 1,056 mmol) je supstituisan sa piperidin-3-olom (211mg, 2,110 mmol) i THF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 14 sati kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (298mg, 81%). LCMS: m/z = 350,3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0571] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 59, 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (270mg, 0,7736 mmol) je fluorovan korišćenjem DAST (218mg, 1,353 mmol) u DCM (20mL) na -78°C tokom 1 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (240mg, 88,4%).
Korak 3: Priprema 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0572] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (230mg, 0,6552 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (340mg, 5,24 mmol) i amonijum hloridom (555mg, 10,48 mmol) u THF/vodi (20/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (145mg, 69%).
Korak 4: Priprema N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0573] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (120mg, 0,3738 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (95mg, 0,4672 mmol) korišćenjem HATU (213mg, 0,5605 mmol) i DIPEA (193mg) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom TLC korišćenjem 3,5% metanola u hloroformu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (81mg, 34%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9,86 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70 – 8,68 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 – 7,74 (d, 1H), 5,10 – 4,90 (d, 1H), 3,73 – 3,70 (t, 4H), 3,62 – 3,61 (t, 4H), 3,26 – 3,10 (m, 2H), 2,80 – 2,90 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,20 – 1,70 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 508,0 (M+1)<+>. HPLC: 99,27%.
Primer 118
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
1
[0575] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 115) (140 mg, 0,3233 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (66mg, 0,3233 mmol) korišćenjem HATU (185mg, 0,4868 mmol) i DIPEA (167mg, 1,295 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem metanol/MeOH.HCl (5/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (127mg, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 – 8,64 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 – 7,72 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,71 – 3,70 (m, 5H), 3,61 – 3,59 (d, 4H), 3,12 – 3,08 (m, 2H), 2,85 – 2,78 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,99 – 1,96 (m, 2H), 1,79 – 1,76 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 506,1 (M+1)<+>. HPLC: 98,00%.
Primer 119
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0576]
Korak 1: Priprema 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0577] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 59, 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (proizvod koraka 1 primera 115) (200mg, 0,5730 mmol) je fluorovan korišćenjem DAST (161mg, 1,002 mmol) u DCM (20mL) na - 78°C tokom 1 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (191mg, 95%). LCMS: m/z = 352,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0578] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (190mg, 0,5413 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (281mg, 4,33 mmol) i amonijum hloridom (460mg, 8,66 mmol) u THF/vodi (20/5mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (90mg, 52%).
Korak 3: Priprema N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
1 4
[0579] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (85mg, 0,2647 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (67mg, 0,328 mmol) korišćenjem HATU (149mg, 0,394 mmol) i DIPEA (135mg, 1,050 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom TLC korišćenjem 3,5% metanola u hloroformu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (81 mg, 34%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 – 8,69 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 – 7,69 (dd, 1H), 5,00 – 4,70 (m, 1H), 3,84 – 3,81 (t, 4H), 3,76 – 3,73 (t, 4H), 3,29 – 3,21 (m, 2H), 3,10 – 3,05 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,27 – 2,18 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 508,3 (M+1)<+>. HPLC: 90,17%.
Primer 120
(S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0580]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamata [0581] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200mg, 0,66mol) je supstituisan sa tercbutil (S)-piperidin-3-ilkarbamatom (199mg, 0,99 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (276mg, 1,99 mmol) i THF (10mL) kako bi se dobio sirov proizvod koji je kao takav uzet za sledeći korak.
Korak 2: Priprema terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamata [0582] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, sirov terc-butil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamat je redukovan sa cinkovim prahom (338mg , 5,1724 mmol) i amonijum hloridom (553mg, 10,344 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (180mg, 64,48%). LCMS: m/z = 435,4 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema terc-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamata
[0583] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamat (450mg, 0,464 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (296mg, 1,4547 mmol) korišćenjem HATU (479mg, 1,2607 mmol) i DIPEA (501mg, 3,8793 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (400mg, 66,66%).
LCMS: m/z = 621,4 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazole-4-karboksamid hidrohlorida
[0584] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, terc-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamatu (400mg, 0,6451 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanola (5/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg, 94,33%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,71 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,85 – 8,83 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,13 (s, 1H),
1
8,05 – 8,03 (d, 1H), 3,75 – 3,73 (m, 5H), 3,42 – 3,39 (m, 4H), 3,16 – 3,04 (m, 3H), 2,90 – 2,80 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,04 – 1,90 (m, 3H), 1,79 – 1,69 (m, 2H). LCMS: 86,06%, m/z = 521,4 (M+1)<+>. HPLC: 98,61%.
Primer 121
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0585]
Korak 1: Priprema 4-(6-nitro-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0586] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (250mg, 0,833 mmol) je kuplovan sa 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (579mg, 2,083 mmol) korišćenjem natrijum jodida (375mg, 2,5 mmol), kalijum karbonata (345mg, 2,5 mmol) i Pd(dppf)Cl2(304mg, 0,4166 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/1mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (150mg, 43,35%). LCMS: m/z = 417,15 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-morfolino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-amina [0587] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 4-(6-nitro-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (150mg, 0,360 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (188mg, 2,8846 mmol) i amonijum hloridom (308mg, 5,769 mmol) u THF/vodi (5/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (110mg, 79,23%). LCMS: m/z = 387,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0588] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 2-morfolino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (130mg, 0,336 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (103mg, 0,505 mmol) korišćenjem HATU (166mg, 0,4378 mmol) i DIPEA (174mg, 1,347 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem metanol/MeOH HCl (2/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75mg, 67,56%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,0 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,69 – 8,68 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 – 8,00 (bs, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 – 7,78 (d, 1H), 3,76 – 3,64 (m, 8H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 489,3 (M+1)<+>. HPLC: 95,64%.
Primer 122
N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
1
Korak 1: Priprema 4-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0590] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200mg, 0,666 mmol) je kuplovan sa (6-fluoropiridin-3-il)boronskom kiselinom (234mg, 1,66 mmol) korišćenjem natrijum jodida (299mg, 1,99 mmol), kalijum karbonata (276mg, 1,99 mmol) i Pd(dppf)Cl2(243mg, 0,333 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/1mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (152mg, 63,33%).
Korak 2: Priprema 5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0591] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 4-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (152mg, 0,4210 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (220mg, 3,368 mmol) i amonijum hloridom (360mg, 6,736 mmol) u THF/vodi (5/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (150mg).
LCMS: m/z = 331,9 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0592] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, sirov 5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,4531 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (138mg, 6,797 mmol) korišćenjem HATU (223mg, 0,589 mmol) i DIPEA (234mg, 1,812 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (110mg, 47%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10,4 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 – 8,66 (d, 1H), 8,589 – 8,582 (d, 1H), 8,427 (s, 1H), 8,00 – 7,98 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 – 7,73 (d, 1H), 3,76 – 3,75 (t, 4H), 3,67 – 3,66 (t, 4H), 2,58 (s, 3H). LCMS: 79,07%, m/z = 518,3 (M+1)<+>. HPLC: 95,64%.
Primer 123
N-(5-(3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazole-4-karboksamid
[0593]
Korak 1: Priprema 8-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ola
1
[0594] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (300mg, 1 mmol) je supstituisan sa 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol hidrohloridom (195mg, 1,2 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (552mg, 4 mmol) i DMF (5mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (360mg, 92,3%). LCMS: m/z = 392,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 8-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ola [0595] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 38, 8-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol (350mg, 0,8951 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (468mg, 7,161 mmol) i amonijum hloridom (766mg, 14,321 mmol) u THF/vodi (10/2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (280mg, 86,68%). LCMS: m/z = 362,1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0596] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 8-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol (100mg, 0,2770 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (85mg, 0,4155 mmol) korišćenjem HATU (136mg, 0,3601 mmol) i DIPEA (143mg, 1,108 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120mg, 79,47%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,52 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 – 8,70 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 – 7,72 (s, 1H), 4,568 – 4,563 (d, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,74 – 3,72 (t, 4H), 3,58 – 3,55 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42 – 2,39 (m, 2H), 2,20 – 2,18 (m, 2H), 1,94 – 1,93 (m, 2H), 1,83 – 1,80 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 548,5 (M+1)<+>. HPLC: 95,67%.
Primer 124
N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0597]
Korak 1: Priprema 6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-tiola
[0598] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 1, 3,5-dibromo-6-hloropiridin-2-amin (3g, 10,489 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (3g, 18,881 mmol) u DMF (50mL) na 155°C tokom 3 sata kako bi se dobio naslovni proizvod (2,95g, 100%). LCMS: m/z = 280,8 (M-1)<+>.
Korak 2: Priprema 6-bromo-5-hloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridina
[0599] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 1, 6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-tiol (3g, 10,676 mmol) je metilovan korišćenjem kalijum karbonata (2,94 g, 21,352 mmol) i metil jodida (2,29 g, 16,014 mmol) u etil acetatu (100mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,16 g, 100%). LCMS: m/z = 296,7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridina
[0600] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 6-bromo-5-hloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin (500mg, 1,689 mmol) je supstituisan sa 3-(benziloksi)piperidin hidrohloridom
1
(322mg, 1,689 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (932mg, 6,756 mmol) i THF (5mL) pri 85°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen 60-120 silika-gel kolonskom hromatografijom i jedinjenje je eluirano korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg, 37,8%). LCMS: m/z = 438,2 (M)<+>.
Korak 4: Priprema 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina
[0601] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 6, 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin (280mg, 0,639 mmol) je supstituisan korišćenjem piperidina (1mL) u THF (1mL) pri 125°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod (280mg). LCMS: m/z = 489,1 (M+2)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0602] Rastvoru 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (50mg, 0,102 mmol), 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid (31mg, 0,154 mmol) (intermedijer 23) i kalijum fosfata (65mg, 0,306 mmol) u 1,4-dioksanu (4mL) je dodat bakar jodid (2mg, 0,01 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (5mg, 0,030 mmol) i zagrevan na 110°C tokom 14 sati. Rastvarač je izdestilovan i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 5% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 64,5%). LCMS: m/z = 610,3 (M+1)<+>.
Korak 6: Priprema N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0603] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (200mg, 0,328 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem TFA (5mL) i toluena (1mL) pri 110°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 29,4%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,70 – 8,69 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 – 7,25 (s, 1H), 4,05 – 3,94 (m, 2H), 3,85 – 3,70 (m, 1H), 3,53 – 3,51 (m, 2H), 3,14 – 3,10 (t, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,92 – 1,58 (m, 11H). LCMS: 96,10%, m/z = 520,4 (M+1)<+>. HPLC: 97,47%.
Primer 125
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0604]
[0605] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (155mg, 0,3452 mmol), je kuplovan sa 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 20) (106mg, 0,4315 mmol) korišćenjem HATU (197mg, 0,5188 mmol) i DIPEA (179mg, 1,3835 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (1/10mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (42mg, 46%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,32 – 8,31 (d, 1H), 7,42 – 7,41 (d, 1H), 7,33 – 7,32 (d, 1H), 7,07 – 7,06 (d, 1H), 3,18 (s, 4H), 3,69 – 3,67 (m, 4H), 3,30 – 3,26 (m, 2H), 3,09 – 3,01 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,19 – 2,16 (m, 2H), 2,00 – 1,87 (m, 4H). LCMS: 96,40%, m/z = 564,4 (M+1)<+>. HPLC: 96,95%.
1
Primer 126
N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0606]
Korak 1: Priprema 1-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ola [0607] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 3 primera 125) (200mg, 0,456 mmol) je supstituisan sa 4-hidroksipiperidinom (56mg, 0,547 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (126mg, 0,912 mmol) i DMF (5mL) pri 150°C tokom 5 sati kako bi se dobio sirov proizvod (250mg). LCMS: m/z = 505,3 (M+2)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin
[0608] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (250mg, 0,496 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (149mg, 0,992 mmol), imidazola (50mg, 0,744 mmol) i DMAP (60mg, 0,496 mmol) u DMF (5mL) pri sobnoj tempearaturi tokom 2 sata kako bi se dobio sirov proizvod (306mg).
Korak 3: Priprema N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0609] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 125, 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (306mg, 0,495 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidom (120mg, 0,595 mmol) (intermedijer 23) korišćenjem kalijum fosfata (314mg, 1,485 mmol), bakar jodida (10mg, 0,049 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (21mg, 0,148 mmol) u 1,4-dioksanu (5mL) na 110°C tokom 14 sati i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 84,2%).
Korak 4: Priprema N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0610] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (150mg, 0,202 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanol (1/1mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (120mg). LCMS: m/z = 626,4 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0611] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (120mg, 0,191 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem TFA (5mL) i toluena (1mL) pri 110°C
11
tokom 1 sata kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40mg, 39,2%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,70 – 8,69 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 – 7,77 (d, 1H), 5,09 – 5,08 (d, 1H), 4,90 – 4,89 (d, 1H), 3,88 – 3,86 (m, 1H), 3,73 – 3,62 (m, 3H), 3,21 – 3,11 (m, 4H), 2,89 – 2,86 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,02 – 1,99 (m, 2H), 1,90 – 1,77 (m, 4H), 1,53 – 1,23 (m, 2H). LCMS:
81,88%, m/z = 536,3 (M+1)<+>. HPLC: 98,31%.
Primer 127
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0612]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ola
[0613] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 43, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (500mg, 1,66mol) je supstituisan sa piperidin-3-olom (202mg, 1,99 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (691mg, 4,99 mmol) u DMF (5mL) pri sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (500mg, 83,33%). LCMS: m/z = 366,2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0614] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (300mg, 0,8219 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (185mg, 1,232 mmol) i imidazola (111mg, 1,643 mmol) i DMAP (20mg, 0,1643 mmol) u DMF (5mL) pri sobnoj temperaturi tokom 30 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (350mg, 89,74%). LCMS: m/z = 480,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0615] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 38, 4-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (400mg, 0,8333 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (435mg, 6,66 mmol) i amonijum hloridom (713mg, 13,3 mmol) u THF / vodi (10/2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (290mg, 77,33%). LCMS: m/z = 451,0 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0616] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,222 mmol), je kuplovan sa 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 20) (82mg, 0,332 mmol) korišćenjem HATU (108mg, 0,288 mmol) i DIPEA (115mg, 0,888 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (132mg, 88%). LCMS: m/z = 679,5 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0617] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamidu
(132mg, 0,1946 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanola (3mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 18,34%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10,81 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 – 8,55 (d, 1H), 7,66 – 7,65 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,58 (s, 4H), 3,30 – 3,20 (m, 1H), 3,14 – 3,11 (d, 1H), 2,72 – 2,60 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,40 – 1,20 (m, 1H). LCMS: 49,65%, m/z = 565,4 (M+1)<+>. HPLC: 95,43%.
Primer 128
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0618]
Korak 1: Priprema 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0619] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 128) (100mg, 0,222 mmol), je kuplovan sa 2-(2-aminopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 21) (68mg, 0,333 mmol) korišćenjem HATU (109mg, 0,288 mmol) i DIPEA (114mg, 0,888 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120mg, 85,71%). LCMS: m/z = 637,4 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0620] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamidu (120mg, 0,188 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanola (5/2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 37,73%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,58 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,20 – 8,19 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 – 7,27 (d, 1H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,27 – 3,25 (m, 2H), 3,14 – 3,09 (m, 1H), 2,90 – 2,70 (m, 2H), 2,76 – 2,73 (m, 2H), 2,10 – 1,70 (m, 6H). LCMS: 93,20%, m/z = 523,4 (M+1)<+>. HPLC: 97,01%.
Primer 129
5-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-karboksamid hidrohlorid
[0622] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (155mg, 0,3452 mmol), je kuplovan sa 5-(2-acetamidopiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 22) (106mg, 0,4315 mmol) korišćenjem HATU (197mg, 0,5188 mmol) i DIPEA (179mg, 1,3835 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem HCl / MeOH (5/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50mg, 55%).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,58 (s, 1H), 7,93 – 7,91 (d, 1H), 7,55 – 7,52 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 – 7,38 (dd, 1H), 3,88 – 3,78 (m, 12H), 2,04 – 1,81 (m, 5H). LCMS: 99,14%, m/z = 522,3 (M+1)<+>. HPLC: 97,06%.
Primer 130
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0623]
[0624] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (100mg, 0,222 mmol), je kuplovan sa 2-(2-aminopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 21) (50mg, 0,244 mmol) korišćenjem HATU (126mg, 0,333 mmol) i DIPEA (114mg, 0,888 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem metanolske HCl / MeOH (2/1mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanolskom HCl kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27mg, 31%).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,868 – 8,864 (d, 1H), 8,05 – 8,03 (d, 1H), 7,687 – 7,684 (d, 1H), 7,53 – 7,50 (dd, 1H), 3,87 – 3,84 (t, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,54 – 3,33 (m, 2H), 3,12 – 3,07 (m, 3H), 2,12 – 2,09 (m, 2H), 1,90 – 1,87 (m, 2H). LCMS: 99,56%, m/z = 523,2 (M+1)<+>. HPLC: 97,24%.
Primer 131
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
11
[0626] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 98) (70mg, 0,2 mmol) je kuplovan sa 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 20) (62mg, 0,24 mmol) korišćenjem HATU (100mg, 0,27 mmol) i DIPEA (110mg, 0,83 mmol) u DMF (0,3 mL) kako bi se dobio sirov proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem HCl / MeOH (0,5/2 mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanol/etar HCl (0,5/0,5 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30mg).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,03 – 8,02 (d, 1H), 7,64 – 7,63 (d, 1H), 7,50 – 7,06 (dd, 1H), 3,86 – 3,83 (m, 4H), 3,73 – 3,70 (t, 4H), 3,37 – 3,31 (m, 2H), 3,24 – 3,23 (m, 5H), 2,30 – 2,20 (m, 4H).
LCMS: 58,28%, m/z = 525,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,31%.
Primer 132
N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0627]
Korak 1: Priprema 4-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0628] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200mg, 0,666 mmol) je kuplovan sa (2-fluoropiridin-4-il)boronskom kiselinom (223mg, 1 mmol) korišćenjem natrijum jodida (200mg, 1,3 mmol), kalijum karbonata (276mg, 2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(48mg, 0,067 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (1/0,2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg).
Korak 2: Priprema 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0629] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 4-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (90mg, 0,25 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (130mg, 1,99 mmol) i amonijum hloridom (212mg, 3,98 mmol) u THF/vodi (2/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (70mg). LCMS: m/z = 332,3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0630] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, sirov 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (70mg, 0,21 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (52mg, 0,25 mmol) korišćenjem HATU (104mg, 0,27 mmol) i DIPEA (110mg, 0,84 mmol) u DMF (0,3mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10,40 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 – 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 – 8,26 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 – 7,71 (d, 1H), 7,63 – 7,61 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 2,56 (s, 3H). LCMS:
100%, m/z = 518,4 (M+1)<+>. HPLC: 96,41%.
Primer 133
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0631]
Korak 1: Priprema 1-(6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-3-ola
[0632] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 6, 6-bromo-5-hloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 125) (1 g, 3,370 mmol) je supstituisan korišćenjem 3-hidroksipiperidina (510mg, 5,06 mmol) u THF (10mL) na 100°C tokom 5 sati kako bi se dobio sirov proizvod (280mg). Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem 60-120 silika-gel kolonske hromatografije i jedinjenje je eluirano korišćenjem 5% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g, 94%).
Korak 2: Priprema 6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridina [0633] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-3-ol (1 g, 2,865 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (863mg, 5,73 mmol), imidazola
(292mg, 4,297 mmol) i DMAP (350mg, 2,865 mmol) u DMF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g, 100%). LCMS: m/z = 464,2 (M+2)<+>.
Korak 3: Priprema 1-(6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ola
[0634] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin (500mg, 1,082 mmol) je supstituisan sa 4-hidroksipiperidinom (162mg, 1,623 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (298mg, 2,164 mmol) i DMF (1mL) na 160°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem 60-120 silika-gel kolonske hromatografije i jedinjenje je eluirano korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (200mg, 35%). LCMS: m/z = 527,2 (M+2)<+>.
Korak 4: Priprema 6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina
[0635] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 59, 1-(6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (200mg, 0,378 mmol) je fluorovan korišćenjem DAST (0,2mL) u DCM (5mL) na -20°C tokom 1 sata. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno 60-120 silika
11
gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120mg). LCMS: m/z = 529,3 (M)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0636] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 125, 6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (120mg, 0,226 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidom (60mg, 0,294 mmol) (Intermedijer 23) korišćenjem kalijum fosfata (143mg, 0,678 mmol), bakar jodida (4mg, 0,022 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (10mg, 0,067 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) na 110°C tokom 14 sati i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (100mg). LCMS: m/z = 652,4 (M+1)<+>.
Korak 6: Priprema N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0637] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (100mg, 0,153 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl (5mL) i metanola (1mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (24mg, 29,2%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,83 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 – 8,69 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 – 7,70 (d, 1H), 5,00 – 4,75 (m, 1H), 3,97 – 3,94 (m, 2H), 3,85 – 3,75 (m, 1H), 3,54 – 3,50 (m, 2H), 3,40 – 3,30 (m, 2H), 3,13 – 3,11 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,24 – 2,20 (m, 4H), 2,00 – 1,99 (m, 3H), 1,69 – 1,64 (m, 2H). LCMS: 93,92%, m/z = 538,4 (M+1)<+>. HPLC: 95,18%.
Primer 134
N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0638]
Korak 1: Priprema terc-butil (1-(6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamata
[0639] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 134) (500mg, 1,082 mmol) je supstituisan sa terc-butil piperidin-4-ilkarbamatom (324mg, 1,623 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (298mg, 2,164 mmol) i DMF (1mL) pri 150°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem 60-120 silika-gel kolonske hromatografije i jedinjenje je eluirano korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg, 14,7%). LCMS: m/z = 628,4 (M+2)<+>.
Korak 2: Priprema terc-butil (1-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamata
11
[0640] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 125, terc-butil (1-(6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamat (100mg, 0,159 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidom (42mg, 0,207 mmol) (Intermedijer 23) korišćenjem kalijum fosfata (101mg, 0,477 mmol), bakar jodida (3mg, 0,015 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (7mg, 0,047 mmol) u 1,4-dioksanu (5mL) na 110°C tokom 14 sati i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (100mg).
Korak 3: Priprema N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0641] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primeru 1, terc-butil (1-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamatu (100mg, 0,153 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl (5mL) i metanola (1mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 28,1%).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,96 – 8,92 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,60 – 8,58 (m, 2H), 3,98 – 3,88 (m, 2H), 3,76 – 3,66 (m, 5H), 3,50 – 3,40 (m, 1H), 3,17 – 3,09 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,13 – 1,96 (m, 7H), 2,35 – 2,20 (m, 2H).
LCMS: 98,18%, m/z = 535,4 (M+1)<+>. HPLC: 96,08%.
Primer 135
N-(5-(2-hidroksipiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0642]
[0643] Rastvor N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid (primer 133) (100mg, 0,19 mmol) u metanolskoj HCl (10mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i izdestilirao rastvarač. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanolskom HCI kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,91 – 8,88 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 – 8,46 (d, 1H), 7,83 – 7,80 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,97 – 7,95 (d, 1H), 3,88 (s, 8H), 2,91 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 516,2 (M+1)<+>. HPLC:
98,02%.
IRAK-4 Biohemijska analiza
[0644] Jedinjenja su testirana na njihov potencijal da inhibiraju IRAK-4 enzim u TR-FRET analizi korišćenjem rekombinantne IRAK-4 kinaze od Millipore, USA. Bufer za testiranje je bio 50mM Tris-HCl pH 7,5, 20mM MgCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT, 3mM MnCl2i 0,01% Tween20. Za analizu je korišćeno 5ng od IRAK-4 kinaze. Nakon preinkubacije enzima sa test jedinjenjem tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, supstratna mešavina koja sadrži 100nM Biotin Histone H3 (Millipore, USA) i 20mM ATP (Sigma, USA) je dodata i reakcija je inkubirana tokom 30 minuta. Nakon inkubacije, reakcija je zaustavljena dodavanjem zaustavne mešavine koja sadrži 40mM EDTA, 1nM of Europium-Anti-Phospho-Histone H3 (Ser10) antitela (Perkin Elmer, USA) i 20 nM Sure Light Allophycocyanin-Streptavidin (Perkin Elmer, USA). Emisija fluorescencije pri 615 nm i 665 nm je merena pri ekscitaciji od 340 nm i procenat inhibicije je procenjen iz odnosa intenziteta fluorescencije [(F665/F615)*10000]. Jedinjenja su inicijalno posmatrana pri koncentracijama od 1mM i 10mM i potentna jedinjenja (>50% inhibicije pri 1mM) su uzeta za studije odgovora na dozu. IC50vrednosti su procenjene
11
uklapanjem podatka doznog odgovora sa sigmoidalnim doznim odgovorom (varijabilna kosina), programom uklapanja krivih korišćenjem Graphpad Prism softvera verzije 6.01.
[0645] Jedinjenja predmetnog pronalaska su posmatrana u analizi pomenutoj u prethodnom tekstu i rezultati (IC50) su rezimirani u tabeli 1. IC50vrednosti jedinjenja primera su navedene u nastavku teksta pri čemu “A” se odnosi na IC50vrednost manju od ili jednaku 50 nM, “B” se odnosi na IC50opsege vrednosti od 50,01 nM do 100 nM i “C” se odnosi na IC50 vrednost veću od 100 nM.
Tabela 1: IC50vrednosti za IRAK4 aktivnost izabranih jedinjenja
11

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; pri čemu, X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; pod uslovom da jedan i ne više od jedan od X1, X2ili X3je N; A je O ili S; Y je -CH2- ili O; Prsten Z je aril ili heterociklil; R1, u svakom slučaju, je nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; R3, u svakom slučaju, je alkil ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil; "m" i "n" su nezavisno 0, 1 ili 2; 'p' je 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer, pri čemu grupa
    jeste
    pri čemu je R2kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten Z je aril ili 5- ili 6-člani heterociklil.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 3, naznačeno time što prsten Z predstavlja aril ili heterociklil grupu izabranu od: fenil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, dihidropiranil ili azabiciklo[3.2.1]oktanil; od kojih je svaka opciono supstituisana sa alkilom, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkilom ili -NRaRb; i Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, je jedinjenje formule (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; u kojem su A, Y, R1, R2, R3, 'm', 'p' i 'n' kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 je jedinjenje formule (IB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; u kojem su A, Y, R1, R2i 'n' kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, je jedinjenje formule (IC)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; u kojem su A, Y, R1, R2i 'n' kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 5 ili 6, naznačeno time što R2predstavlja vodonik.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 5, 6 ili 7 naznačeno time što je R2opciono supstituisani heterociklil izabran od piperidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, pirazolil, furanil ili azabiciklo[3.2.1]oktanil; pri čemu je supstituent hidroksil, halo, alkil ili amino.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 5, 6 ili 7 naznačeno time što R2predstavlja cikloalkil.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, naznačeno time što je R1opcionalno supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili acil.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što R1predstavlja piridil, pirazolil, pirolidinil ili piperidinil.
  13. 13. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3, 4 ili 6 naznačeno time što R1predstavlja halo.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od:
    12
    12
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu kao lek.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 za primenu u lečenju IRAK4 posredovanog poremećaja ili bolesti ili stanja.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je IRAK4-posredovani poremećaj ili bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine kancer, inflamatorni poremećaj, autoimuna bolest, metabolički poremećaj, nasledni poremećaj, hormonska bolest, poremećaji imunodeficijencije, stanje povezano sa ćelijskom smrću, destruktivni poremećaj kostiju, trombinom indukovane agregacije trombocita, bolest jetre i kardiovaskularni poremećaj.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što je kancer izabran iz grupe koju čine čvrsti tumor, benigni ili maligni tumor, karcinom mozga, bubrega, jetre, želuca, vagine, jajnika, tumor želuca, dojke, bešike debelog creva, prostate, pankreasa, pluća, grlića materice, testisa, kože, kostiju ili tiroide; sarkom, glioblastomi, neuroblastomi, multipli mijelom, gastrointestinalni kancer, tumor vrata i glave, epidermalna hiperproliferacija, psorijaza, hiperplazija prostate, neoplazija, adenom, adenokarcinom, keratoakantom, karcinom epiderma, karcinom velikih ćelija, karcinom ne-malih ćelija pluća, limfomi, Hočkin i Nehočkin, karcinom dojke, folikularni karcinom, papilarni karcinom, seminom, melanom; hematološka maligna obolenja izabrana od leukemije, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), aktiviranog sličnog DLBCL, hronične limfocitne leukemije (CLL), hroničnog limfocitnog limfoma, primarnog efuzionog limfoma, Burkitovog limfoma/leukemije, akutne limfocitne leukemije, B-ćelijske pro limfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma, Waldenstrom makroglobulinemije (WM), limfoma marginalne zone slezine, intravaskularnog limfoma velikih B-ćelija, plazmocitoma i multiplog mijeloma.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 18, naznačeno time što je inflamatorni poremećaj izabran iz grupe koju čine očne alergije, konjuktivitis, keratokonjuktivitis sika, vernalni konjuktivitis, alergijski rinitis, autoimuni hematološki poremećaji (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija, eritroblastopenija i idiopatska trombocitopenija), sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, polihondritis, skleroderma, Wegener granulamatozis, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, miastenija gravis, Steven Johnson-ov sindrom, idiopatski spru, autoimuno oboljenje creva (npr. ulcerozni kolitis i Kronova bolest), sindrom iritabilnog 12 kolona, celijakija, parodontopatija, bolest hijalinih membrana, bolesti bubrega, glomerularna bolest, alkoholna bolest jetre, multipla skleroza, endokrina oftalmopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna žučna ciroza, uveitis (prednji i zadnji), Sjogrenov sindrom, intersticijalna fibroza pluća, psorijazni artritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, nefritis, vaskulitis, divertikulitis, intersticijalni cistitis, glomerulonefritis (npr. uključujući idiopatski nefrotski sindrom ili nefropatiju sa minimalnim promenama), hronična granulomatozna bolest, endometrioza, leptospiroza, glaukom, bolesti retine, glavobolja, bol, kompleksni regionalni sindrom bola, srčana hipertrofija, gubitak mišićne mase, katabolicki poremećaji, gojaznost, zastoj u rastu fetusa, hiperholesterolemija, srčana oboljenja, hronična srčana insuficijencija, mezoteliom, anhidrotična ekodermalna displazija, Behčetova bolest, inkontinencija pigmenti, Pagetova bolest, pankreatitis, sindrom nasledne periodične groznice, astma, akutna povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, eozinofilija, hipersenzitivitis, anafilaksa, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, nazalni sinusitis, očne alergije, bolesti izazvane silicijum dioksidom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), cistična fibroza, kiselinom indukovana povreda pluća, plućna hipertenzija, polineuropatije, katarakta, inflamacija mišića povezana sa sistemskom sklerozom, miozitis sa inkluzionim telima, miastenija gravis, tiroiditis, Adisonova bolest, lichen planus, apendicitis, atopijski dermatitis, astma, alergija, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, hronično odbacivanje grafta, kolitis, konjuktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, juvenilni reumatoidni artritis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, Henoh-Šenlajnova purpura, hepatitis, hidradenditis suppurativa, imunoglobulin A nefropatija, intersticijalna bolest pluća, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis, miokarditis, miozitis, nefritis, zapaljenje jajnika, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumonija, polimiozitis, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, ulcerativni kolitis, vaskulitis, vulvitis, alopecija areata, multiformni eritem, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hipersenzitivni angiitis, urtikarija, bulozni pemfigoid, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, Paraneoplastični pemfigus, stečena bulozna epidermoliza, akutni i hronični giht, hronični artritis gihta, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, Periodični Sindrom Asoociran sa Kriopirinom (CAPS) i osteoartritis. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 12
RS20181355A 2014-01-13 2015-01-12 Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori RS58024B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN158CH2014 2014-01-13
IN3000CH2014 2014-06-20
PCT/IB2015/050217 WO2015104688A1 (en) 2014-01-13 2015-01-12 Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors
EP15735499.4A EP3094329B1 (en) 2014-01-13 2015-01-12 Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58024B1 true RS58024B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=53523587

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240415A RS65437B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera
RS20181355A RS58024B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori
RS20210039A RS61448B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240415A RS65437B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210039A RS61448B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka

Country Status (31)

Country Link
US (8) US9732095B2 (sr)
EP (4) EP3466955B1 (sr)
JP (6) JP6479850B2 (sr)
KR (4) KR102785576B1 (sr)
CN (2) CN106456619B (sr)
AU (6) AU2015205374B2 (sr)
BR (1) BR112016016158B1 (sr)
CA (1) CA2935887A1 (sr)
CU (1) CU24389B1 (sr)
CY (2) CY1121433T1 (sr)
DK (3) DK3805233T3 (sr)
EA (2) EA038748B1 (sr)
ES (3) ES2692852T3 (sr)
FI (1) FI3805233T3 (sr)
HR (3) HRP20240489T1 (sr)
HU (3) HUE041926T2 (sr)
IL (7) IL284952B (sr)
LT (3) LT3805233T (sr)
MX (1) MX359909B (sr)
MY (1) MY197116A (sr)
NZ (2) NZ722019A (sr)
PH (2) PH12016501344A1 (sr)
PL (3) PL3466955T3 (sr)
PT (3) PT3466955T (sr)
RS (3) RS65437B1 (sr)
SG (2) SG10201811204RA (sr)
SI (3) SI3466955T1 (sr)
SM (3) SMT202100063T1 (sr)
TR (1) TR201815683T4 (sr)
WO (1) WO2015104688A1 (sr)
ZA (4) ZA202007276B (sr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3092226B1 (en) 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
SI3466955T1 (sl) * 2014-01-13 2021-05-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Postopek za pripravo derivatov oksazolo(4,5-B)piridina in tiazolo(4,5-B)piridina kot inhibitorjev IRAK4 za zdravljenje raka
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
HK1249435A1 (zh) * 2015-07-15 2018-11-02 Aurigene Discovery Technologies Limited 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
US10065946B2 (en) * 2015-08-04 2018-09-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
US10435396B2 (en) 2016-03-03 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiegesellschaft 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
MX389825B (es) * 2017-03-31 2025-03-20 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematologicos.
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
HUE067356T2 (hu) * 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CA3090275A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
TWI898556B (zh) 2018-07-13 2025-09-21 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒衍生物
US12109193B2 (en) 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US20220089592A1 (en) * 2019-01-18 2022-03-24 Biogen Ma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridinyl derivatives as irak4 inhibitors
WO2021004533A1 (zh) * 2019-07-10 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 作为irak4和btk多靶点抑制剂的噁唑类化合物
ES2960521T3 (es) 2019-07-18 2024-03-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de pirazolo[3,4-D]pirrolo[1,2-B]piridazinilo útiles como inhibidores de IRAK4
WO2021011724A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
ES3036306T3 (en) * 2019-07-23 2025-09-17 Bristol Myers Squibb Co Thienopyridinyl and thiazolopyridinyl compounds useful as irak4 inhibitors
KR20220044211A (ko) 2019-08-06 2022-04-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Irak4 억제제로서 유용한 비시클릭 헤테로시클릭 화합물
EP3772513A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
MX2022003830A (es) 2019-10-02 2022-05-12 Kainos Medicine Inc Compuesto de n-(1h-imidazol-2-il)benzamida y composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo.
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
WO2021158495A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as irak4 inhibitors
EP4125900A1 (en) 2020-04-04 2023-02-08 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
WO2021204589A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
US20230322754A1 (en) * 2020-04-28 2023-10-12 Kymera Therapeutics, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
MX2023001296A (es) * 2020-08-03 2023-02-22 Curis Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades y trastornos.
CN116507627B (zh) 2020-11-02 2026-01-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为egfr抑制剂的经取代1h-吡唑并[4,3-c]吡啶及衍生物
MX2023005591A (es) * 2020-11-18 2023-05-29 Curis Inc Metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos.
CN116745294A (zh) * 2020-12-25 2023-09-12 南京明德新药研发有限公司 酰胺噁唑类化合物
TW202241891A (zh) 2020-12-30 2022-11-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
MX2023009178A (es) 2021-02-15 2023-08-21 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
JP2024516353A (ja) 2021-04-08 2024-04-15 キュリス，インコーポレイテッド がんの治療のための併用療法
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
AR127505A1 (es) 2021-10-29 2024-01-31 Kymera Therapeutics Inc Degradadores irak-4 y síntesis de los mismos
EP4434981A4 (en) 2021-12-23 2025-08-20 Hangzhou Polymed Biopharmaceuticals Inc FIVE- AND SIX-MEMBERED COMPOUND, ITS PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US12384775B2 (en) 2022-03-23 2025-08-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as IRAK inhibitors
US20240252656A1 (en) * 2022-10-13 2024-08-01 Kymera Therapeutics, Inc. Salt forms of irak4 degraders
WO2024092011A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2025130871A1 (zh) * 2023-12-20 2025-06-26 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有irak4和flt3蛋白双重降解活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
WO2025208000A1 (en) * 2024-03-29 2025-10-02 Curis, Inc. Methods of treating cancer in patients with altered protein expression
CN119119080A (zh) * 2024-09-06 2024-12-13 上海信诺维生物医药有限公司 一种irak4的蛋白降解剂

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100188801B1 (ko) 1990-05-18 1999-06-01 엥겔하르트 라피체 이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
EP1581539A4 (en) * 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
WO2004096310A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Cook, Inc. Low friction coated marked wire guide for over the wire insertion of a catheter
ATE482200T1 (de) 2003-05-01 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete arylsubstituierte pyrazolamidverbindungen
EP1627869B1 (en) 2003-05-20 2012-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Vanilloid receptor modulators
WO2004108133A2 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
EP1493795A1 (de) 2003-07-04 2005-01-05 Collano AG Klebstoffzusammensetzung
CA2541299A1 (en) 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
MXPA06012104A (es) 2004-04-22 2007-01-25 Bayer Cropscience Lp Metodo y composicion para controlar malas hierbas.
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
TW200628159A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
AU2005316313B2 (en) 2004-12-17 2011-09-29 Eli Lilly And Company Novel MCH receptor antagonists
US7902356B2 (en) 2004-12-17 2011-03-08 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists
EP1674467A1 (en) 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
CN101379060B (zh) 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
GB0606429D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
WO2007121154A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted benzothiazole kinase inhibitors
US20110021513A1 (en) 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
EP2061786A2 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Biogen Idec MA Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
EP2121621B1 (en) 2006-12-08 2014-05-07 Exelixis Patent Company LLC Lxr and fxr modulators
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CA2690557A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
EP2170834B1 (en) 2007-07-16 2014-01-08 AbbVie Inc. Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as inhibitors of protein kinases
US8399448B2 (en) 2007-08-08 2013-03-19 Merck Serono Sa 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis
NZ587039A (en) 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US20110178070A1 (en) 2008-06-24 2011-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited PI3K/mTOR INHIBITORS
MX2011005234A (es) 2008-11-19 2011-06-01 Schering Corp Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.
US8283360B2 (en) * 2008-12-19 2012-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
CN102264701A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
CN102470127A (zh) 2009-08-19 2012-05-23 埃姆比特生物科学公司 联芳基化合物和其使用方法
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
KR101804588B1 (ko) 2009-10-13 2017-12-04 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
ES2545811T3 (es) 2010-04-22 2015-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa
AU2011245299A1 (en) 2010-04-30 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of phosphoinositide dependent kinase 1 (PDK1)
BR112012033075B1 (pt) 2010-06-24 2021-06-01 Chemocentryx, Inc Composto piperidina substituído antagonista de receptor c5a, composição farmacêutica, e, uso do composto
KR20190077610A (ko) 2010-07-13 2019-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체
MX366318B (es) 2010-11-19 2019-07-05 Ligand Pharm Inc Derivados de aminas heterocíclicas que inhiben la transducción de señal mediana por cinasa asociada con el receptor de interleucina-1.
EP2655357B1 (en) 2010-12-20 2016-06-22 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
CN103608017B (zh) 2011-04-12 2017-02-15 美国卫生和人力服务部 用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
SI2766359T1 (sl) 2011-10-14 2016-09-30 Ambit Biosciences Corporation Heterociklične spojine in njihova uporaba kot modulatorjev receptorja tirozin kinaze tipa III
ES2627347T3 (es) 2011-10-20 2017-07-27 Glaxosmithkline Llc Aza-heterociclos bicíclicos sustituidos y análogos como moduladores de sirtuina
WO2013066729A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101385603B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-21 한국원자력의학원 벤조티아졸 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
WO2014003483A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
US9334249B2 (en) 2012-11-03 2016-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
CA2907960C (en) 2013-05-22 2021-10-19 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for mds
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
EP3092226B1 (en) 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
SI3466955T1 (sl) 2014-01-13 2021-05-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Postopek za pripravo derivatov oksazolo(4,5-B)piridina in tiazolo(4,5-B)piridina kot inhibitorjev IRAK4 za zdravljenje raka
MX2016010056A (es) 2014-02-06 2016-11-15 Abbvie Inc 6-heteroariloxi o 6-ariloxi-quinolina-2-carboxamidas y metodos de uso.
EP3157521A4 (en) 2014-06-20 2018-02-14 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted indazole compounds as irak4 inhibitors
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
CA2984259C (en) 2015-04-30 2024-02-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
KR20180025896A (ko) 2015-07-15 2018-03-09 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물
HK1249435A1 (zh) 2015-07-15 2018-11-02 Aurigene Discovery Technologies Limited 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
US10065946B2 (en) 2015-08-04 2018-09-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
US20170035881A1 (en) 2015-10-19 2017-02-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an IRAK4 Inhibitor and a BTK Inhibitor
CA3038130A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Children's Hospital Medical Center Treatment of diseases associated with activated irak
MX389825B (es) 2017-03-31 2025-03-20 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematologicos.
HUE067356T2 (hu) 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2020302118A1 (en) 2019-06-28 2022-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
MX2023001296A (es) 2020-08-03 2023-02-22 Curis Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades y trastornos.
MX2023005591A (es) 2020-11-18 2023-05-29 Curis Inc Metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos.
JP2024516353A (ja) 2021-04-08 2024-04-15 キュリス，インコーポレイテッド がんの治療のための併用療法
IL316793A (en) 2022-05-11 2025-01-01 Curis Inc Treating diseases and disorders with compounds that modify IRAK4
WO2024249837A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 Curis, Inc. Methods of treating cancer in bcl2 inhibitor naive subjects
WO2024249839A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 Curis, Inc. Methods of treating cancer in subjects with prior immune checkpoint inhibitor exposure

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016016158A2 (pt) 2017-08-08
JP2023085526A (ja) 2023-06-20
BR112016016158B1 (pt) 2022-12-13
SMT201800680T1 (it) 2019-01-11
JP2017502088A (ja) 2017-01-19
US20160340366A1 (en) 2016-11-24
US20250361244A1 (en) 2025-11-27
ZA202007275B (en) 2025-05-28
CN106456619A (zh) 2017-02-22
CY1121433T1 (el) 2020-05-29
EP3466955A1 (en) 2019-04-10
IL294895B1 (en) 2023-06-01
IL311677B1 (en) 2025-02-01
SMT202400142T1 (it) 2024-05-14
AU2019283795B2 (en) 2021-04-01
IL294895B2 (en) 2023-10-01
LT3094329T (lt) 2018-11-26
EP3094329A4 (en) 2017-05-31
JP6479850B2 (ja) 2019-03-06
SI3466955T1 (sl) 2021-05-31
NZ760657A (en) 2022-07-01
US20180370988A1 (en) 2018-12-27
EA201691428A1 (ru) 2016-12-30
US20200190112A1 (en) 2020-06-18
KR102392684B1 (ko) 2022-04-29
CN111362966A (zh) 2020-07-03
HUE066261T2 (hu) 2024-07-28
US11981685B2 (en) 2024-05-14
FI3805233T3 (fi) 2024-04-17
PT3094329T (pt) 2018-11-26
US20220056046A1 (en) 2022-02-24
SI3094329T1 (sl) 2019-02-28
US12410193B2 (en) 2025-09-09
CA2935887A1 (en) 2015-07-16
RS65437B1 (sr) 2024-05-31
US10047104B2 (en) 2018-08-14
PT3466955T (pt) 2021-01-29
EP3094329B1 (en) 2018-09-26
US10995100B2 (en) 2021-05-04
SI3805233T1 (sl) 2024-07-31
PT3805233T (pt) 2024-04-15
JP7775430B2 (ja) 2025-11-25
JP2025032208A (ja) 2025-03-11
ES2846678T3 (es) 2021-07-28
IL271364B (en) 2021-08-31
HRP20210094T1 (hr) 2021-03-05
EA031913B1 (ru) 2019-03-29
IL294895A (en) 2022-09-01
SG10201811204RA (en) 2019-01-30
EP3466955B1 (en) 2020-12-16
EP3805233A1 (en) 2021-04-14
KR102574390B1 (ko) 2023-09-04
KR20230129622A (ko) 2023-09-08
JP6977111B2 (ja) 2021-12-08
IL284952A (en) 2021-08-31
IL271364A (en) 2020-01-30
HUE041926T2 (hu) 2019-06-28
US10640517B2 (en) 2020-05-05
CU20160111A7 (es) 2017-03-03
JP7262553B2 (ja) 2023-04-21
ES2975436T3 (es) 2024-07-05
ZA202007274B (en) 2023-11-29
TR201815683T4 (tr) 2018-11-21
KR20250049413A (ko) 2025-04-11
ZA202007273B (en) 2023-11-29
EA201891917A1 (ru) 2019-02-28
US20230331740A1 (en) 2023-10-19
AU2018267569A1 (en) 2018-12-06
PL3805233T3 (pl) 2024-06-10
EA038748B1 (ru) 2021-10-14
NZ722019A (en) 2022-07-01
KR102785576B1 (ko) 2025-03-21
IL284952B (en) 2022-08-01
DK3094329T3 (en) 2018-11-19
JP7601937B2 (ja) 2024-12-17
IL302878B1 (en) 2024-05-01
EP3805233B1 (en) 2024-03-06
IL302878B2 (en) 2024-09-01
MX359909B (es) 2018-10-16
SMT202100063T1 (it) 2021-03-15
US11691987B2 (en) 2023-07-04
PH12016501344A1 (en) 2016-08-15
AU2023222987A1 (en) 2023-09-21
MX2016009013A (es) 2017-01-23
IL302878A (en) 2023-07-01
JP6750053B2 (ja) 2020-09-02
AU2021203761B2 (en) 2023-06-01
IL311677B2 (en) 2025-06-01
KR20160115934A (ko) 2016-10-06
EP4353324A3 (en) 2024-07-03
CN106456619B (zh) 2020-03-27
IL246575A0 (en) 2016-08-31
HK1231410A1 (zh) 2017-12-22
AU2018267569B2 (en) 2019-09-26
US9732095B2 (en) 2017-08-15
IL317922A (en) 2025-02-01
JP2020164546A (ja) 2020-10-08
HRP20181795T1 (hr) 2019-01-25
PL3094329T3 (pl) 2019-03-29
WO2015104688A1 (en) 2015-07-16
JP2019077729A (ja) 2019-05-23
PH12020500529A1 (en) 2021-07-26
LT3805233T (lt) 2024-05-10
RS61448B1 (sr) 2021-03-31
AU2015205374A1 (en) 2016-07-28
LT3466955T (lt) 2021-02-25
PL3466955T3 (pl) 2021-06-28
CN111362966B (zh) 2022-03-11
JP2022024021A (ja) 2022-02-08
AU2025226775A1 (en) 2025-09-25
KR20220061266A (ko) 2022-05-12
AU2015205374B2 (en) 2018-08-23
SG11201605486WA (en) 2016-08-30
AU2023222987B2 (en) 2025-06-05
HUE052252T2 (hu) 2021-04-28
AU2021203761A1 (en) 2021-07-08
MY197116A (en) 2023-05-26
EP4353324A2 (en) 2024-04-17
AU2019283795A1 (en) 2020-01-16
US20180022758A1 (en) 2018-01-25
ES2692852T3 (es) 2018-12-05
IL246575B (en) 2019-12-31
CU24389B1 (es) 2019-04-04
HRP20240489T1 (hr) 2024-07-05
DK3805233T3 (da) 2024-04-15
IL311677A (en) 2024-05-01
ZA202007276B (en) 2025-05-28
DK3466955T3 (da) 2021-02-01
CY1123936T1 (el) 2022-05-27
US20240294547A1 (en) 2024-09-05
EP3094329A1 (en) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11981685B2 (en) Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors