MX2011005234A - Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa ("DGAT"), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos heterocíclicos y el uso de los compuestos para el tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabólico, obesidad o un trastorno relacionado con obesidad, diabetes, dislipidemia, una complicación diabética, tolerancia a glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deteriorada; un compuesto ilustrativo de la invención se muestra abajo. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa ("DGAT"), especialmente inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 1 ("DGAT1"), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento mediante los compuestos y composiciones para tratar o prevenir diversas enfermedades incluyendo enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad de otras maneras de tratar las enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico como, por ejemplo, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2).

Los triglicéridos o triacilgliceroles son la forma principal de almacenamiento de energía en los organismos eucariotas. En mamíferos, estos compuestos son principalmente sintetizados en tres tejidos: el intestino delgado, hígado y adipocitos. Los triglicéridos o triacilgliceroles apoyan las funciones principales de la absorción de grasas dietética, envasado de ácidos grasos recién sintetizados y almacenamiento de tejido adiposo (véase Subauste y Burant, Current Drug Targets- Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp. 263-270).

Diacilglicerol O-aciltransferasa, también conocido como aciltransferasa diacilglicérido o DGAT, es una enzima clave en la síntesis de triglicéridos. DGAT cataliza la etapa final y limitante de velocidad en la síntesis de triacilglicerol de 1 ,2-diacilglicerol (DAG) y acil CoA de ácido graso como sustratos. Por lo tanto, DGAT desempeña un papel esencial en el metabolismo de diacilglicerol celular y es de importancia fundamental para la producción de triglicéridos y homeostasis de almacenamiento de energía (véase, Mayorek et at, European Journal of Biochemistry (1989) 182, pp. 395-400).

Dos formas de DGAT se han clonado y se designan DGAT1 y DGAT2 [ver Cases et at, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, pp. 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001 ) 276, pp. 38862-38869 and Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001 ) 276, pp. 38870-38876]. Aunque ambas enzimas utilizan los mismos sustratos, no hay ninguna homología entre DGAT1 y DGAT2. Ambas enzimas ampliamente se expresan sin embargo existen algunas diferencias en la abundancia relativa a la expresión en diversos tejidos.

Trastornos o desequilibrios en el metabolismo de triglicéridos, tanto la absorción como la síntesis de novo, se han implicado en la patogénesis de una variedad de riesgos de enfermedad. Estos incluyen obesidad, síndrome de resistencia a insulina, diabetes tipo II, dislípidemia, síndrome metabólico (síndrome X) y enfermedad coronaria cardiaca [véase, Kahn, Nature Genetics (2000) 25, pp. 6-7, Yanovski y Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, pp. 591-602, Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, pp. 201 , Brasil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1 , pp. 408, Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001 ) 47, pp. 111 , Subaustey Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp. 263-270 y Yu y Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, pp. 252-261 ]. Compuestos que pueden disminuir la síntesis de triglicéridos de diacilglicerol al inhibir o disminuir la actividad de la enzima DGAT puede ser de valor como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo anormal de triglicéridos.

Inhibidores conocidos de DGAT incluyen: dibenzoxazepinonas (ver Ramharack et al., EP1219716 y Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22), amino-pirimidino-oxazinas sustituidas (ver Fox et al, WO2004047755), chalconas tales como xantohumol (ver Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, pp. 683-687 y Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, pp. 1340-1346), bencil-fosfonatos sustituidos (ver Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, pp. 1433-1437, Goto et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, pp. 547-551 , Ikeda et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401 , y Miyata et al, JP 2004067635), derivados de ácido aril alquilo (ver Smith et al, WO2004100881 y US20040224997), derivados de furano y tiofeno (ver WO2004022551 ), derivados de pirrolo[l,2b]piridazina (ver Fox et al, WO2005103907), y sulfonamidas sustituidas (ver Budd Haeberlein y Buckett, WO20050442500).

También conocidos por ser inhibidores de DGAT son: ácido 2-bromo-palmítico (ver Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) pp. 1125, 203-9), ácido 2- bromo-octanoico (ver Mayorek y Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, pp. 6528-6532), roselipinas (ver Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, pp. 815-826), amidepsina (ver Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, pp. 42-7), isocromofilona, prenilflavonoides (ver Chung et al, Planta Medica (2004) 70, V58-260), poliacetilenos (ver Lee et al, Planta Medica (2004) 70, pp. 97-200), coclioquinonas (ver Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, pp. 967-969), tanshinonas (ver Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, pp. 446-448), gemfibrozil (ver Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, pp. 221-228), y quinolonas sustituidas (ver Ko et al, Planta Medica (2002) 68, pp. 1131-1133). También conocidos por ser moduladores de actividad de DGAT son oligonucleótidos anti-sentido (ver Monia y Graham, US20040185559).

Mención particular se hace a la publicación PCT WO 2007/060140 (publicada el 31 de Mayo de 2007; solicitante: F. Hoffmann-La Roche AG). Reivindicación 1 en este documento describe los compuestos de la fórmula: en donde R-i , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se describen. Publicaciones adicionales incluyen WO 2008/141976 (publicado el 13 de Mayo de 2008); U.S. 2009/0093497 (publicado el 1 de Mayo de 2009) y US 2009/0105273 (publicado el 1 de Mayo de 2009).

Existe una necesidad en la técnica, sin embargo, de inhibidores de DGAT adicionales que tienen una eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención describe un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, éster o profármacos de dicho compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres de dicho profármaco, el compuesto está representado por la fórmula general I: I en donde cada A se selecciona independientemente de C(R3) y N; o alternativamente el radical: X se selecciona independientemente de C(R3), N, N(R4), O y S, siempre que no más de una X sea S u O, y al menos una X o una Y sea N, O o S; Y se selecciona independientemente de C y N; Z es un enlace, O o NR4; R1 se selecciona del heterocicloalquilo que contiene 1-4 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona del grupo que consta de O, S y N, en donde dicho heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada ustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(O)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(O)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo puede ser fusionado con arilo, en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -ORc, -C(O)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC¡ -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2- N(Rc)C(0)ORd, -S(0)RC, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo se puede fusionar con arilo, donde cada uno de dicho heterocicloalquilo y arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(R°)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(O)Rc, =NORc, -N3, -NO2 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; R3 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, hidroxi, halo, 0-alquilo, O-haloalquilo, O-cicloalquilo, S-alquilo, S-haloalquilo, CN, CF3, -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo, NH2, y N-cicloalquilo; R4 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; R5 se selecciona del grupo de alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es (i) un anillo de heterociclilo de 4-8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, o (ii) un anillo heterociclilo biciclico que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, o (iii) un grupo arilo, o (iv) un grupo heteroarilo, donde dicho grupo arilo o heteroarilo para R10 es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales G en donde dichos radicales G pueden ser los mismos o diferentes, cada radical G se selecciona de forma independiente del grupo que se muestra a continuación y en donde además dicho anillo heterociclilo para R10 es no sustituido o sustituido opcionalmente, fuera de (i) un átomo de N del anillo o (ii) un átomo de carbono del anillo en dicho anillo heterociclilo, con uno o más radicales G donde dichos radicales G pueden ser los mismos o diferentes, cada radical G se selecciona de forma independiente del grupo que consiste de: (a) ^???G -(CHR20)n-C(O)-NRaRb, Con la condición de que R 0 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrógeno y R10 puede ser un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando G está presente como un grupo oxo, (b) /? ?-? -(CHR20)n-C(O)-O-R5, con la condición de que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrógeno; (°) -(CHR20)n-C(O)-OH, con la condición de que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrógeno; (d) -(CHR20)n-C(O)-Ra; (e) -(CHR20)n-S(O2)-Ra; (f) -(CHR20)n-S(O2)-(CH2)n-Ra; (g) -(CHR20)n-S(O2)-NRaRb; ( ) -(CHR20)n-Ra; (i) -(CHR20)n-O-Ra; (j) v/vrv/vr -NH-C(0)-0-Ra fuera de solo C y no fuera de N; (k) -NH-C(0)-Ra fuera de solo C y no fuera de N; (I) -NH-C(0)-NRaRb fuera de solo C y no fuera de N; (m) -(CHR20)n-C(O)-NH-NH-C(O)-Ra; (n) V T -O-P-(0)(Ra)2 fuera solo de C y no de fuera de N; (o) v/ rwn -0-CH(Ra)2 fuera de solo C y no fuera de N; (p) un grupo oxo fuera solo de C y no de N; (?) ????G -C(O)-(CHR20)n-C(O)-O-Ra; (r) wv^ -C(O)-(CHR20)n-Ra; (s) un grupo espirociclilo; (t) -C(0)-(cicloalquilo)- -C(0)-N(Rb)-Ra, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (U) J AAT -C(0)-(cicloalquilo)- -C(0)-OR5, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (v) « w v " -C(0)-(cicloalquilo)-C(0)OH, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (w) v r / r -C(0)-(cicloalquilo)-C(0)OH bioisostero, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; M jwvp-c(°Harilo)-C(0)OH; y (y) ^ P -c(0Hheteroarilo)-c(°)OH; donde Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, CN, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, (aril)alquilo-, heteroarilo, (heteroaril)alquilo-, heterociclilo, (heterociclil)alquilo-, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo-, espirociclilo o un heterociclilo bicíclico, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada radical siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de O-haloalquilo, S-haloalquilo, CN, O2, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo y N-cicloalquilo; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, halo, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; Rb es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rd es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo en Rb, R° y Rd puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, NH2, CF3, CN, Oalquilo, NHalquilo, N(alquilo)2 y Si(alquilo)3; R20 es H, -OH, halo o CF3; y m es 1-3, n es 0-3.

El término "espirociclilo" se refiere a un grupo cíclico sustituido del mismo átomo de carbono. Algunos ejemplos no limitantes pueden ser: El término "oxo" se refiere al radical =C(O) sustituido del mismo átomo de carbono.

El término "heterociclilo bicíclico" se refiere a compuestos biciclicos que contienen un heteroátomo como parte de los átomos del anillo. Un ejemplo no limitante puede ser: sin limitación en cuanto a la posición del heteroátomo. El término "heterociclilo bicíclico" también incluye radicales donde un anillo heterociclilo tiene un anillo arilo o heteroarilo o heterociclilo fusinado así mismo. Algunos ejemplos no limitantes pueden ser: El término "COOH bioisostero" es como se define en The Practice of Medicinal Chemistry, C. G. Wermuth Ed.¡ Academic Press: New York, 1996, p. 203. Ejemplos no limitantes de COOH bioisosteros incluyen -SO3H, -S(O)2NHR7, -S(O)2NHC(O)R7, -CH2S(O)2R7, -C(O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 y los grupos enumerados abajo: en donde R7 se selecciona de alquilo, arilo o heteroarilo. Además, cualquier sustituyente COOH se puede reemplazar opcionalmente por COOH bioisostero.

Cuando un radical di-sustituido se muestra con »???G en ambos lados, los puntos de unión son de izquierda a derecha cuando se observa la fórmula de origen, por ejemplo, fórmula I. De este modo, por ejemplo, si el radical: es en la fórmula I, esto significa que el anillo pirazina se une a NH en el lado izquierdo y R10 en el lado derecho en la fórmula I.

En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I.

En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, esta invención proporciona un método de tratamiento de diabetes en un paciente en necesidad de dicho tratamiento con cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.

En otro aspecto, esta invención proporciona un método de tratamiento de diabetes en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, por ejemplo, diabetes tipo 2, usando cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.

En otro aspecto, esta invención proporciona un método para el tratamiento del síndrome metabólico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, con cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.

En otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir DGAT usando cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.

En otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir DGAT1 usando cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención describe compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres o profármacos de los mismos.

Las siguientes modalidades (declarada como "otra modalidad") son independientes entre sí; diferentes tales modalidades se pueden seleccionar y combinar independientemente en diversas combinaciones. Tales combinaciones se deben considerar como parte de la invención.

En otra modalidad, A es C(R3).

En otra modalidad, A es N.

En otra modalidad, una A es N y los demás radicales A son C(R3).

En otra modalidad, una A es C(R3) y los otros radicales A son N. En otra modalidad, dos radicales A son N y los otros dos radicales A son C(R3).

En otra modalidad, X es C(R3).

En otra modalidad, X es N.

En otra modalidad, X es N(R4).

En otra modalidad, X es O.

En otra modalidad, X es S.

En otra modalidad, al menos una X es O.

En otra modalidad, al menos una Y es N.

En otra modalidad, una X es O y otra X es N.

En otra modalidad, una X es O, una X es N y la otra X es C(R3).

En otra modalidad, Y es C.

En otra modalidad, Y es N.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo no sustituido.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo de 3-7 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es pirrolidinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R es piperidinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es piperazinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es morfolinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R12 es tiomorfinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es azetidinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es azepinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es oxazepinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es el radical: En otra modalidad, R1 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un arilo en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es pirrolidinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es piperidinilo, en donde dicho piperidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R es piperazinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es morfolinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo es sustituido con un arilo, en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo es sustituido con un fenilo, en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es pirrolidinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es piperidinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es piperazinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R1 es morfolinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.

En otra modalidad, R3 es H.

En otra modalidad, R3 es alquilo inferior.

En otra modalidad, R3 es hidroxilo.

En otra modalidad, R3 es -O-alquilo.

En otra modalidad, R3 es -CN.

En otra modalidad, R3 es -CF3.

En otra modalidad, R3 es -O-haloalquilo.

En otra modalidad, R3 es ~OSF5.

En otra modalidad, R3 es -SF5.

En otra modalidad, R4 es H.

En otra modalidad, R4 es alquilo inferior.

En otra modalidad, R10 es un anillo heterociclilo de 4-8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, en donde dicho anillo heterociclilo se sustituye fuera de un átomo de N del anillo. otra modalidad, R10 es un anillo heterociclilo de 4-8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, en donde dicho anillo heterociclilo se sustituye fuera de un átomo de carbono del anillo.

En otra modalidad, R10 es un anillo heterociclilo bicíclico que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, en donde dicho anillo heterociclilo bicíclico se sustituye fuera de un átomo de N del anillo.

En otra modalidad, R10 es un anillo heterociclilo bicíclico que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, en donde dicho anillo heterociclilo bicíclico se sustituye fuera de un átomo de carbono del anillo.

En otra modalidad, R10 es un anillo heterociclilo de 4-8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, en donde dicho anillo heterociclilo se sustituye con G, en donde G es como se describe previamente.

En otra modalidad, R10 es el radical: En otra modalidad, R10 es el radical: otra modalidad, R 0 es el radical: En otra modalidad, R10 es el radical: En otra modalidad, R 0 es un anillo piperidinilo, en donde dicho anillo piperidinilo se sustituye con G, en donde G es como se describe previamente.

En otra modalidad, R10 es un anillo piperazinilo, en donde dicho anillo piperazinilo está con G, en donde G es como se describe previamente.

En otra modalidad, R10 es un anillo diazepinilo, en donde dicho anillo diazepinilo se sustituye con G, en donde G es como se describe previamente.

En otra modalidad, R10 es un anillo diazepinilo, en donde dicho anillo diazepinilo se sustituye con dos radicales G, en donde G es como se describe previamente.

En otra modalidad, G es A > vr -(CH2)n-C(0)-0-Ra.

En otra modalidad, G es rwvr -(CH2)n-C(O)Ra.

En otra modalidad, G es ^/wv» - (CH2)n-S(O2)-Ra.

En otra modalidad, G es -(CH2)n-S(02)-(CH2)n-Ra.

En otra modalidad, G es ^sw* -(CH2)n-S(02)-NRaRb.

En otra modalidad, G es r / -(Chbjn-R3- En otra modalidad, G es _(CH2)n-0-Ra.

En otra modalidad, G es ./w^ -NH-C^-O-R3.

En otra modalidad, G es x/\ \/* -NHC(0)-Ra.

En otra modalidad, G es VW -(CH2)n-C(O)-NRaRb.

En otra modalidad, G es -(CH2)n-C(0)-NH-NH-C(0)-Ra En otra modalidad, G es ???? -0-P(0)-(Ra)2.

En otra modalidad, G es -0-CH(Ra)2.

En otra modalidad, G es un grupo oxo.

En otra modalidad, G es vTcrwMCHOH)m-Ra.

En otra modalidad, G es un grupo espirociclilo.

En otra modalidad, G es el radical: que viene fuera de un átomo de carbono de R .

En otra modalidad, Ra es alquilo no sustituido.

En otra modalidad, Ra es alquilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.

En otra modalidad, Ra es arilo no sustituido.

En otra modalidad, Ra es arilo sustituido como se describe anteriormente bajo fórmula I.

En otra modalidad, Ra es heteroarilo no sustituido.

En otra modalidad, Ra es heteroarilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.

En otra modalidad, Ra es cicloalquilo no sustituido.

En otra modalidad, Ra es cicloalquilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.

En otra modalidad, Ra es heterociclilo no sustituido.

En otra modalidad, Ra es heterociclilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.

En otra modalidad, Ra es hidroxi.

En otra modalidad, Ra es ciano.

En otra modalidad, Ra es halo.

En otra modalidad, Ra es alquenilo.

En otra modalidad, Ra es alquinilo.

En otra modalidad, Ra es alcoxialquilo En otra modalidad, Ra es aralquilo.

En otra modalidad, Ra es haloalquilo En otra modalidad, Ra es CF3.

En otra modalidad, Ra es fenilo sustiuido con uno o más grupos halo.

En otra modalidad, Ra es heteroarilo.

En otra modalidad, Ra es piridilo.

En otra modalidad, Ra es oxazolilo.

En otra modalidad, Ra es oxadiazolilo En otra modalidad, el radical: se selecciona del grupo que consta de los siguientes radicales: y asi como sus isómeros de posición posibles, estos radicales siendo no sustituidos o sustituidos opcionalmente con R3.

En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra I, el radical es En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: otra modalidad, en la fórmula I, el radical En otra modalidad, en la fórmula I, el radical se selecciona del grupo que consta de los siguientes radicales como cualquiera de sus isómeros de posición.

En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: es En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, Z es O.

En otra modalidad, Z es NR4.

En otra modalidad, p es 0.

En otra modalidad, p es 1.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R3 es alquilo, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es pirrolidinilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R es pirrolidinilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es piperidinilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es piperidinilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es piperazinilo no sustituido, R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es piperazinilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es morfolinilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es morfolinilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es pirrolidinilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R es pirrolidinilo como se describe al inicio, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R es piperidinilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es piperidinilo como se describe al inicio, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R es piperazinilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es piperazinilo como se describe antes, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es morfolinilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C,R1 es morfolinilo como se describe al inicio, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X^Y-Y eS una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: El radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: vYV-Yv es el radical: R1 es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical R1 es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: V ? es una A es N y las otras A son C, y R1 es pipendinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperaidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo pipendinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical R1 es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: eS el radical: R es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical es el radical: es R1 es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: R1 es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: R1 es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es morfolinilo tituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R 0 es anillo piperazinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical. el radical: R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperidinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R 0 es anillo piperidinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es azetidinilo no sust tu o, o sustituido y/o fusionado como se describe), R10 es anillo piperazinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es R1 es tiamorfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe), R 0 es anillo piperazinilo con -C(0)-0-Ra, y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y as otras A son C, y R1 es azepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es oxazepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, R1 es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R3 es alquilo, R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R3 es alquilo, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es tiamorfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es azetidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R3 es alquilo, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es azepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es oxazepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R3 es alquilo, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.

Ejemplos no limitantes de los compuestos de fórmula I se muestran abajo: 52 53 54 Varios de los compuestos observados antes exhiben valores IC50 menores de 500 nM en el ensayo descrito más abajo. Muchos compuestos exhiben valores IC50 menores de 100 nM.

Como se usa antes, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se debe entender que tiene los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales.

"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. Alquilo inferior significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Alquilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, piridina, alcoxi, alquiltio, amino, oxima (por ejemplo, =N-OH), -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -0-C(O)-alquilo, -O-C(0)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquenilo lineal. Alquenilo inferior significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Alquenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.

"Alquileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. Alquinilo inferior significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. Alquinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo.

"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se define anteriormente fusionado a un arilo como se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridina (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y lo similar. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales heteroailo saturados parcialmente tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y lo similar.

"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son como se describen previamente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.

"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y arilo son como se describen previamente. Alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al radical de origen es a través de arilo.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y lo similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y lo similar.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical cicloalquilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y lo similar.

"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y lo similar. Ejemplo no limitante de cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornílenilo.

"Cicloalquenilalquilo" significa un radical cicloalquenilo como se definen anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y lo similar.

"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo.

"Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), oxima (por ejemplo, =N-OH), YiY2N-, Y^N-alquilo-, Y^NCíO)-, Y^NSO y -S02NY1Y2, en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar un radical sencillo que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicho radical son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y lo similar que forman radicales tal como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa un radical heteroarilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y lo similar.

"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbón, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y lo similar; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y lo similar. "Heterociclilo" también puede significar un radical sencillo (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Ejemplo de dicho radical es pirrolidona: "Heterociclilalquilo" significa un radical heterociclilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y lo similar.

"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxigeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se define anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y lo similar. "Heterociclenilo" también puede significar un radical sencillo (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Ejemplo de dicho radical es pirrolidinona: "Heterociclenilalquilo" significa un radical heterociclenilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen.

Se debe notar que en el heteroátomo que contiene sistemas de anillo de esta invención, no existen grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no existen grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no existe -OH directamente unido a carbonos marcados 2 y 5. Se debe notar que formas tautoméricas tal como, por ejemplo, los radicales: considerados equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.

"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el cual el alquinilo y alquilo son como se describen previamente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describen previamente. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridinilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.

"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual alquilo es como se define previamente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los varios grupos son como se describen previamente. El enlace al radical de origen es a través de carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y n-butoxi. El enlace al radical de origen es a través de oxigeno de éter.

"Alcoxialquilo-" significa un grupo alquil-O-alquilo- en donde el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen metoximetilo, etoximetilo, n-propoxietilo, isopropoxietilo y n-butoximetilo. El enlace al radical de origen es a través de alquilo.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxigeno de éter.

"Ariloxialquilo-" significa un grupo aril-O-alquilo- en donde el arilo y grupos arilo son como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxialquilo adecuados incluyen fenoximetilo y naftoxietilo. El enlace al radical de origen es a través de alquilo.

"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxigeno de éter.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metilito y etiltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre.

"Alquiltioalquilo-" significa un grupo alquil-S-alquilo- en donde el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltioalquilo adecuados incluyen metiltioetilo y etiltiometilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.

"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al radial de origen es a través del azufre.

"Ariltioalquilo-" significa un grupo aril-S-alquilo- en donde el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltioalquilo adecuados incluyen feniltioetilo y feniltiometilo. El enlace al radial de origen es a través del alquilo.

"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al radical de origen es a través de azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O). Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02). Grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace al radical de origen es a través del sulfonilo.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

La presente invención además incluye los compuestos inventivos en su o sus formas aisladas.

El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.

El término "purificado", "en forma purificada" o en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o fuente natural o su combinación. De esta manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos para una persona con experiencia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y lo similar), en suficiente pureza para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidas para una persona con experiencia.

También se debe notar que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se asume que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica así como por referencia a libros de texto estándar tal como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada dos ocurrencias.

Como se usa aquí, el término "composición" se destina a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en cantidades especificadas.

Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, mediante procedimientos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula I o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (C-i-Ce), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Ci-C2)-alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (CrC2), N,N-dialquilcarbamoil (C1-C2)-alquilo (CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (C2-C3), y lo similar.

De manera similar, si un compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar al reemplazar el átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloxímetilo (CrC6), 1-(alcanoiloxi (CrC6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (d-C6)etilo, alcoxicarboniloximetilo (C-i-Ce), N-alcoxicarbonilaminometilo (Ci-C6), succinoilo, alcanoilo de (Ci-C6), a-aminoalcanilo (C-i-C4) , arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacílo se selecciona independientemente de L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(O)(0-alqu¡lo(C C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar.

Si un compuesto de fórmula I incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C Cio), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C1-C4) y Y3 es alquilo de (C1-C6), carboxialquilo de (C Ce), aminoalquilo de (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (Ci-C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (Ci-C6), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo, y lo similar.

Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol, y lo similar, y se intenta que la invención incluya formas solvatadas o no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra la variación de grados de uniones iónicas y covalentes, que incluyen unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solución-fase y solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20.

Uno o más compuestos de la invención opcionalmente se pueden convertir a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol anti-fúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(D, artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento no limitante, usual involucra disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta que la ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después se aislan por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).

El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, para describir una cantidad de compuesto o una composición que, en este contexto, se usa para producir o afectar un resultado propuesto o efecto terapéutico como se entiende en el conocimiento común para aquellos con experiencia en la técnica.

Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un radical básico, tal como pero sin limitarse a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren, aunque otras sales también son útiles. Sales de compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en una medio acuoso seguido por liofilización.

Sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y lo similar. De manera adicional, ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto.

Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tal como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tal como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina y lo similar. Grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tal como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Todas dichas sales ácidas y sales básicas se destinan a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de compuestos correspondientes para propósitos de la invención.

Esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres del ácido carboxílico obtenidos por la esterificación de los grupos hidroxi, en que el radical no carbonilo de la porción ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C1-4, o alcoxi de Ci-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tal como alquilo- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol de Ci_2o o derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-diacilglicerol (C6-24).

Compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.

Los compuestos de fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se intenta que todas las formas estereisoméricas de los compuestos de fórmula I así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis- y trans, asi como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.

Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en la base de sus diferencias químicas físicas por métodos bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Enantiomeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), que separa los diastereómeros y convierte (por ejemplo, al hidrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiomeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de fórmula I pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiomeros también se pueden separar al usar la columna de HPLC quiral.

También es posible que los compuestos de fórmula I puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas las formas se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos presentes (que incluyen aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, asi como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención). Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y lo similar, pretende aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos para aquellos descritos aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 70, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y C) son útiles en ensayos de distribución de tejido compuesto y/o sustrato. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida) y por tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Compuestos marcados isotópicamente de fórmula I generalmente se pueden preparar por los siguientes procedimientos análogos para aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos posteriores, al sustituir un reactivo marcado isotópicamente apropiado para un reactivo marcado no isotópicamente.

Formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula I, pretenden ser incluidas en la presente invención.

Los compuestos de acuerdo a la invención tienen propiedades farmacológicas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de DGAT, particularmente DGAT1 , y que pueden ser útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que son moduladas por DGAT, particularmente por DGAT1 , tal como, por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2), obesidad y lo similar.

La invención también incluye métodos para el tratamiento de enfermedades que se modulan por DGAT, particularmente por DGAT1.

La invención también incluye métodos para el tratamiento de síndrome metabólico, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2), y obesidad en un paciente al administrar al menos un compuesto de fórmula I a dicho paciente.

La diabetes se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causales y se caracteriza por niveles elevados de glucosa plasmática o hiperglucemia en el estado en ayunas o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. Hiperglucemia persistente o descontrolada se asocia con morbilidad y mortalidad prematura e incrementada. Homeostasis glucosa anormal se asocia con alteraciones del metabolismo de lipidos, lipoproteína y apolipoproteína y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Como tal, el paciente diabético está sobre todo a un mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo la enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. En consecuencia, control terapéutico de homeostasis de la glucosa, metabolismo de los lipidos e hipertensión son sumamente importantes en el manejo clínico y tratamiento de la diabetes mellitus.

Hay dos formas generalmente reconocidas de la diabetes. En la diabetes tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), pacientes suelen tener niveles de insulina de plasma que son los mismo o incluso elevados con respecto a sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto de estimulación de insulina en la glucosa y metabolismo de los lípidos en el tejido principal sensible a la insulina (hígado, músculo y tejido adiposo) y los niveles de insulina plasmática, mientras sean elevados, son insuficientes para superar la resistencia a la insulina pronunciada.

Resistencia a la insulina no está asociada con un menor número de receptores de insulina sino a un defecto de enlace del receptor postinsulina que no se entiende bien. Esta resistencia a la capacidad de respuesta de insulina provoca la activación de insulina insuficiente de la absorción de glucosa, oxidación y almacenamiento en el músculo y represión de insulina insuficiente de lipolisis en el tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en el hígado.

Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen reconocidas limitaciones. Mientras que el ejercicio físico y la reducción de la ingesta de calorías mejorará considerablemente la condición diabética, el cumplimiento de este tratamiento es muy pobre debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y consumo en exceso de alimentos, especialmente de alimentos que contienen grandes cantidades de grasas saturadas. Aumento del nivel de insulina en plasma por administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan las [beta]-células pancreáticas que secretan más insulina, y/o por inyección de insulina cuando sulfonilureas o meglitinida llega a ser ineficaz, puede resultar en las concentraciones de insulina lo suficientemente altas como para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, niveles peligrosamente bajos de glucosa plasmática pueden derivarse de administración de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y se puede producir un mayor nivel de resistencia a la insulina debido a los niveles de insulina plasmática aún mayores. Las biguanidas son una clase de agentes que pueden aumentar la sensibilidad a la insulina y lograr cierto grado de corrección de hiperglucemia. Sin embargo, las biguanidas pueden inducir acidosis láctica y náusea/diarrea.

Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) son una clase separada de compuestos con potencial para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos agentes aumentan la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes tipo 2, resultando en una corrección parcial o total de los niveles plasmáticos elevados de glucosa sin la aparición de hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente son agonistas de los receptores de proliferante peroxisoma activado (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gamma. El agonismo de PPAR-gamma generalmente se cree que es responsable de la sensibilización de insulina mejorada que se observa con las glitazonas. Agonistas PPAR más recientes que se ensayan para el tratamiento de diabetes tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta o una combinación de estos y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidinadionas). En algunos pacientes tratados con fármacos de glitazona, como troglitazona se han observado efectos secundarios graves (toxicidad hepática, por ejemplo).

Métodos adicionales para el tratamiento de la enfermedad se encuentran en la actualidad bajo investigación. Nuevos métodos bioquímicos incluyen el tratamiento con inhibidores alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B).

Compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) también se encuentran bajo investigación como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes, y particularmente diabetes tipo 2.

La invención incluye composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos que se pueden dispersar, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Otros portadores incluyen poloxámero, povidona K17, povidona K12, Tween 80, etanol, cremofor/etanol, polietilen glicol (PEG) 400, porpilen glicol, trappsol, o gamma ciclodextrina o sus análogos, beta-ciclodextrina o sus análogos, o gamma-ciclodextrina o sus análogos. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Los agentes terapéuticos de la invención presente están formulados preferentemente en composiciones farmacéuticas y luego, de acuerdo con los métodos de la invención, administrados a un sujeto, como un sujeto humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía elegida de administración. Por ejemplo, se pueden formular los agentes terapéuticos para administración intravenosa. Las formulaciones pueden, sin embargo, incluir aquellas adecuadas para oral, rectal, vaginal, topical, nasal, oftálmica, u otra administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intratumoral, además de intravenosa).

Formulaciones adecuadas para la administración parenteral convenientemente incluyen una preparación acuosa estéril del agente activo, o dispersiones de polvos estériles del agente activo, que son preferentemente isotónicas con la sangre del destinatario. Administración parenteral de los agentes terapéuticos (por ejemplo, a través de un goteo I.V.) es una forma adicional de administración. Agentes isotónicos que se pueden incluir en la preparación de líquidos incluyen azúcares, reguladores de pH y cloruro de sodio. Soluciones de los agentes activos se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un agente tensoactivo no tóxico. Dispersiones del agente activo se pueden preparar en agua, etanol, un poliol (como el glicerol, propilen glicol, glicoles de polietileno líquidos y lo similar), aceites vegetales, ésteres de glicerol y sus mezclas. La forma de dosis final es estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. Es posible la fluidez necesaria, por ejemplo, utilizando liposomas, empleando el tamaño de partícula apropiado en el caso de dispersiones o mediante el uso de agentes tensoactivos. Esterilización de una preparación líquida se puede lograr por cualquier método conveniente que conserva la bioactividad del agente activo, preferentemente por la esterilización de filtro. Métodos preferidos para la preparación de polvos incluyen secado al vacío y secado por congelamiento de las soluciones inyectables estériles. Contaminación microbiana posterior se puede prevenir mediante diversos agentes antimicrobianos, por ejemplo, agentes antibacterianos, antivirales y antifúngicos, incluyendo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Absorción de los agentes activos durante un período prolongado se puede lograr al incluir agentes para retrasar, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tal como tabletas, trociscos, cápsulas, tabletas, obleas o sellos, cada uno con una cantidad predeterminada del agente activo como un polvo o gránulos, como liposomas que contienen los primeros y/o segundos agentes terapéuticos, o como una solución o suspensión en un licor acuoso o líquido no acuoso tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o una extracción. Tales composiciones y las preparaciones pueden contener por lo menos aproximadamente 0.1 % en peso del agente activo. Las cantidades de los agentes terapéuticos deben ser tales que el nivel de dosis será eficaz para obtener el resultado deseado en el sujeto.

Formulaciones de aerosol nasal incluyen soluciones acuosas purificadas del agente activo con agentes conservantes y bebidas isotónicas. Tales formulaciones preferentemente se ajustan a un pH y estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales. Formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio con un portador adecuado como la manteca de cacao, o grasas hidrogenadas o grasos ácidos hidrogenados carboxílicos. Formulaciones oftálmicas se preparan por un método similar para el aerosol nasal, excepto que el pH y factores isotónicos se ajustan preferiblemente para coincidir con el del ojo. Formulaciones tópicas incluyen el agente activo disuelto o suspendido en uno o más medios como aceite mineral, petróleo, alcoholes polihidroxi, u otras bases utilizadas para formulaciones farmacéuticas tópicas.

Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes: un aglutinante como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente como fosfato dicálcico; un agente de desintegración como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante como estearato de magnesio; un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame; y un agente saborizante artificial o natural. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, además puede contener un portador líquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación sólida unitaria. Por ejemplo, tabletas, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, laca, azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener uno o más de un agente de edulcoracion, un preservativo tal como metil- o propilparabeno, un agente para retardar la cristalización del azúcar, un agente para incrementar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tales como un alcohol polihídrico, por ejemplo glicerol o sorbitol, un colorante y agente saborizante. El material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria es sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. El agente activo se puede incorporar en preparaciones de liberación sostenida y dispositivos.

Preferentemente el compuesto se administra por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa o intratecal o alguna(s) combinación(es) de los mismos.

Métodos de administración de agentes terapéuticos de molécula pequeña se conocen bien en la técnica.

Los agentes terapéuticos que se describen en la presente descripción se pueden administrar a un sujeto, solo o en conjunto (co-administrado, opcionalmente pero no necesariamente en una formulación única) con otros agentes activos como se describe en este documento y preferentemente se administran con un regulador de pH farmacéuticamente aceptable. Los agentes terapéuticos se pueden combinar con una variedad de portadores aceptables fisiológicamente, aditivos para la entrega a un sujeto, incluyendo una variedad de diluyentes o excipientes que se conocen por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, para la administración parenteral, solución salina isotónica es preferida. Para la administración tópica, puede utilizarse una crema, incluyendo un portador como dimetilsulfóxido (DMSO), u otros agentes que se encuentran normalmente en cremas tópicas que no bloquean o inhiben la actividad del péptido. Otros portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol, solución salina amortiguadora de fosfato y otras soluciones salinas balanceadas.

Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. Preferiblemente, tales métodos incluyen la etapa de llevar al agente terapéutico (es decir, el agente activo) en asociación con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan uniformemente e íntimamente llevando el agente activo en asociación con un portador líquido, un portador sólido finamente dividido o ambos y luego, si es necesario, modelar el producto en las formulaciones deseadas. Los métodos de la invención incluyen la administración de los agentes terapéuticos a un sujeto en una cantidad efectiva para producir el efecto deseado. Los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola dosis o en varias dosis. Dosis útiles de los agentes activos se pueden determinar mediante la comparación de su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales.

La dosis real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la condición a ser tratada. Determinación del régimen de dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Para su comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según sea necesario.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán de acuerdo con la experiencia del especialista que atiende teniendo en cuenta factores como la edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosis diaria recomendada para administración oral puede variar de aproximadamente de 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/dia, preferiblemente 1 mg/día a 200 mg por día, en dosis divididas de dos a cuatro.

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o profármaco de dicho compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable, vehículo o diluyente.

Otro aspecto de la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprende al menos un compuesto de Fórmula I y al menos otro agente terapéutico en combinación. A continuación se describen ejemplos no limitantes de dichos agentes de combinación. Los agentes en la combinación se pueden administrar juntos como una administración conjunta (por ejemplo, pildora sencilla conjunta), por separado, uno tras otro en cualquier orden y lo similar como se conoce en la técnica.

En las terapias de combinación de la invención presente, una cantidad efectiva puede referirse a cada agente individual o a la combinación como un conjunto, donde las cantidades de todos los agentes administrados juntos son eficaces, pero en donde el agente de componente de la combinación no puede estar presente individualmente en una cantidad en efectiva.

Terapia de combinación En consecuencia, en una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una condición en un paciente, el método comprende la administración al paciente de uno o varios compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un agente terapéutico adicional que no es un compuesto de fórmula (I), donde las cantidades administradas juntas son eficaces para tratar o prevenir una condición.

Al administrar una terapia de combinación a un paciente en necesidad de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden como, por ejemplo, secuencialmente, al mismo tiempo, juntos, simultáneamente y lo similar. Las cantidades de los distintos activos en dicha terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (cantidades diferentes de dosis) o mismas cantidades (mismas cantidades de dosis).

En una modalidad, el uno o varios compuestos de fórmula (I) se administran durante un tiempo cuando el o los agentes terapéuticos adicionales ejercen sus efectos terapéuticos o profilácticos, o viceversa.

En otra modalidad, el uno o más compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis comúnmente empleadas cuando se utilizan dichos agentes como monoterapia para tratar una condición.

En otra modalidad, el uno o más compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis inferiores a las dosis empleadas comúnmente cuando se utilizan dichos agentes como monoterapia para tratar una condición.

En otra modalidad todavía, el uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales actúan de forma sinérgica y se administran en dosis más bajas a las dosis empleadas comúnmente cuando se utilizan dichos agente como monoterapia para tratar una condición.

En una modalidad, el uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es adecuada para administración oral. En otra modalidad, esta composición es adecuada para administración intravenosa.

El uno o varios compuestos de fórmula (I) y los agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de forma aditiva o forma sinergística. Una combinación sinergística puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes y/o administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o administración menos frecuente de uno o más agentes, puede reducir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.

En una modalidad, la administración de uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales pueden inhibir la resistencia de una condición a estos agentes.

En una modalidad, cuando el paciente se trata por diabetes, una complicación diabética, con tolerancia a la glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deficiente, el otro terapéutico es un agente antidiabético que no es un compuesto de fórmula I.

En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de un compuesto de fórmula I. Tales efectos secundarios posibles incluyen, pero no están limitados a, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, fiebre, letargo, dolores musculares, diarrea, dolor general y dolor en un sitio de inyección.

En una modalidad, el otro agente terapéutico se utiliza en la dosis terapéutica efectiva tal como se conoce. En otra modalidad, el otro agente terapéutico se utiliza en su dosis prescrita normalmente. En otra modalidad, el otro agente terapéutico se utiliza en menos de su dosis prescrita normalmente o su dosis terapéuticamente efectiva conocida.

Ejemplos de agentes antidiabéticos útiles en los métodos actuales para el tratamiento de diabetes o una complicación diabética incluyen una sulfonilurea; un sensibilizador a insulina (tal como un agonista de PPAR, un inhibidor de DPP-IV, un inhibidor de PTP-1 B y un activador de glucoquinasa); un inhibidor glucosidasa; un secretagogo de insulina; un agente de disminución de producción de glucosa hepática; un agente de fármacos contra la obesidad; una meglitinida; un agente que disminuye o bloquea el rompimiento de almidones y azúcares in vivo; un antagonista de los receptores de histamina H3; un inhibidor de transportador de absorción de glucosa de sodio 2 (SGLT-2); un péptido que aumenta la producción de insulina; e insulina o cualquier composición que contiene insulina.

En una modalidad, el agente antidiabético es un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea.

Ejemplos no limitantes de sulfonilureas incluyen glipizida, tolbutamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, acetohexamida, gliamilida, gliclazida, glibenclamida y tolazamida.

Ejemplos no limitantes de sensibilizadores de insulina incluyen activadores de PPAR, tales como rosiglitazona, pioglitazona y englitazona; biguanidinas como la metformina y fenformina; Inhibidores de DPP-IV; Inhibidores de PTP-1 B; y activadores de a-glucoquinasa, tales como miglitol, acarbosa y voglibosa.

Ejemplos no limitantes de inhibidores de DPP-IV útiles en los métodos actuales son sitagliptin (Januvia™, Merck), saxagliptin, denagliptin, vildagliptin (Galvus™, Novartis), alogliptin, benzoato de alogliptin, ABT-279 y ABT-341 (Abbott), ALS-2-0426 (Alantos), ARI-2243 (Arisaph), Bl-A y Bl-B (Boehringer Ingelheim), SYR-322 (Takeda), MP-513 (Mitsubishi), DP-893 (Pfizer), RO-0730699 (Roche) o una combinación de sitagliptin/metformina HCI (Janumet™, Merck).

Ejemplos no limitantes de inhibidores de SGLT-2 útiles en los métodos actuales son dapagliflozin y sergliflozin, AVE2268 (Sanofi-Aventis) y T-1095 (Tanabe Seiyaku).

Ejemplos no limitantes agentes de disminución de producción de de glucosa hepática incluyen Glucophage y Glucophage XR.

Ejemplos no limitantes de agentes antagonistas del receptor de histamina H3 incluyen el compuesto siguiente: Ejemplos no limitantes de secretagogos de insulina incluyen fármacos de sulfonilurea y no sulfonilurea como GLP-1 , un mimético de GLP-1 , exendina, GIP, secretina, glipizida, clorpropamida, nateglinida, meglitinida, glibenclamida, repaglinida y glimepirida.

Ejemplos no limitantes de miméticos de GLP-1 útiles en los métodos actuales incluyen Byetta-Exenatide, Liraglutida, CJC-1131 (ConjuChem, Exenatida-LAR (Amylin), BIM-51077 (Ipsen/LaRoche), ZP-10 (Zelanda Pharmaceutical) y compuestos descritos en la publicación internacional No. WO 00/07617.

El término "insulina" como se usa en este documento, incluye todas las piridinonas de insulina, incluyendo formas de larga actuación y de acción corta de insulina.

Ejemplos no limitantes de insulina oralmente administrables y la insulina que contiene composiciones incluyen AL-401 de Autoimmune y las composiciones descritas en la Patente de E.U.A. Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; y la publicación internacional No. WO 85/05029, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.

En una modalidad, el agente antidiabético es un agente contra la obesidad.

Ejemplos no limitantes de agentes anti-obesidad útiles en los métodos actuales para el tratamiento de la diabetes incluyen un agonista de 5-HT2C, como lorcaserin; un antagonista de neuropéptido Y; un agonista de MCR4; un antagonista de los receptores MCH; una hormona de proteína, tales como leptina o adiponectina; un activador de quinasa AMP; y un inhibidor de lipasa, tales como orlistat. Supresores del apetito no se consideran dentro del alcance de los agentes útiles anti-obesidad en los métodos actuales.

Ejemplos no limitantes de meglitinidas útiles en los métodos actuales para el tratamiento de diabetes incluyen repaglinida y nateglinida.

Ejemplos no limitantes de agentes de sensibilización de insulina incluyen biguanidas, como metformina, clorhidrato de metformina (como GLUCOPHAGE® de Bristol-Myers Squibb), clorhidrato de metformina con gliburida (como GLUCOVANCE™ de Bristol-Myers Squibb) y buformina; glitazonas; y tiazolidinadionas, como rosiglitazona, pioglitazona, maleato de rosiglitazona (AVANDIA™ de GlaxoSmithKIine), pioglitazona, clorhidrato de pioglitazona (ACTOS™, de Takeda) ciglitazona y MCC-555 (Mitsubishi Chemical Co.).

En una modalidad, el sensibilizador de insulina es una tiazolidinadiona.

En otra modalidad, el sensibilizador de insulina es una biguanida. En otra modalidad, el sensibilizador de insulina es un inhibidor de DPP-IV.

En una modalidad más, el agente antidiabético es un inhibidor de SGLT-2.

Ejemplos no limitantes de agentes antidiabéticos que disminuyen o bloquean el rompimiento de almidones y azúcares y son aptos para su uso en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa y ciertos péptidos para aumentar la producción de insulina. Inhibidores de alfa-glucosidasa ayudan al cuerpo a disminuir el azúcar en la sangre retrasando la digestión de carbohidratos ingeridos, resultando de esta manera en un menor aumento de concentración de glucosa en sangre después de las comidas. Ejemplos no limitantes de inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen acarbosa; miglitol; camiglibose; ciertas poliaminas como se describe en WO 01/47528 (incorporada aquí por referencia); voglibosa. Ejemplos no limitantes de péptidos adecuados para aumentar la producción de insulina incluyen amlintida (No. de Reg. CAS 122384-88-7 de Amylin; pramlintida, exendina, ciertos compuestos con actividad agonística d epéptido-1 tipo glucagón (GLP-1) como se describe en WO 00/07617 (incorporado en el presente documento para referencia).

Ejemplos no limitantes de insulina oralmente administrable e insulina que contiene composiciones incluyen AL-401 de Autoimmune y las composiciones descritas en la Patente de E.U.A. Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; publicación internacional No. WO 85/05029, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.

La dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes utilizados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de una condición se puede determinar por el especialista que atiende, teniendo en cuenta la dosis aprobada y régimen de dosificación en la etiqueta del envase; la edad, el sexo y la salud general del paciente; y el tipo y la gravedad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionado. Cuando se administran en combinación, los compuestos de fórmula (I) y el o los otros agentes para el tratamiento de enfermedades o condiciones mencionadas antes se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se proveen en diferentes esquemas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra una vez diariamente y otro cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo, uno es una tableta y uno es una cápsula. Un kit que comprende las formas de dosis separadas por lo tanto es ventajoso.

Generalmente, una dosis diaria total del uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales, cuando se administran como una terapia de combinación, oscilan entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por día, aunque serán necesarias variaciones dependiendo del objetivo de la terapia, el paciente y la vía de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1000 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad aún, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad todavía, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis de 2-4 dividido. En una modalidad más, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis de divididas 2-4.

Los compuestos de la invención se pueden elaborar según los procedimientos que se describen a continuación. Los compuestos de esta invención también se ejemplifican en los ejemplos siguientes, los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la descripción. Vías alternativas mecanicistas y estructuras análogas en el alcance de la invención pueden ser aparentes por los expertos en la técnica.

Métodos Generales Se utilizan los métodos generales descritos en el presente párrafo a menos que se indique lo contrario en los siguientes ejemplos. Todos los solventes y reactivos se usan tal como se reciben. Espectros RMN de protones se obtienen mediante un Varían XL-400 (400 MHz) o un instrumento Bruker (500 MHz) y se reportan como partes por millón (ppm) campo descendente de Me4Si. Análisis LCEM se realiza mediante un espectrómetro de masa cuadripolar sencillo PE SCIEX API-150EX, equipado con una columna Phenomenex: Gemini C-18, 50 x 4.6 mm, 5 mieras; fase móvil A: 0.05% ácido trifluoroacético en el agua, B: 0.05% ácido trifluoroacético en CH3CN; gradiente: 90% A y 10% B a 5% A 95% B en 5 minutos. Cromatografía en columna instantánea se realiza mediante columnas de fase de Normal Teledyne Isco RediSep. TLC preparativa se realiza con placas GF de gel de sílice Analtech.

INTERMEDIO A-4 Ácido 2-(1 -piperidinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-4) Etapa 1 : 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A- D A una suspensión de urea (13.5 g) en DMF (50 mi) se añade 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (10 mi) y la mezcla de reacción resultante se calienta a 120°C durante 3 días. A continuación, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se diluye con H20 (100 mi). A continuación, la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtrado, se lavado con H20 y se seca en vacío para producir 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-1) como un polvo blanco (9.8 g, rendimiento de 74%).

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 225.1 , encontrado 225.1.

Etapa 2: 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A- 2] A una suspensión de 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-1 ) (9.8 g) en acetonitrilo (100 mi) a 0°C primero se añade bromuro de cobre (II) (11.8 g) entonces terc-butilnitrito (13.8 mi) lentamente. La mezcla de reacción se calienta lentamente de 0°C a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción. El residuo se suspende en EtOAc (200 mi), se lava con 1 HCI (3 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc y hexanos) para obtener 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-2) como un líquido incoloro (9.18 g, 73% de rendimiento).

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 288.0, encontrado 288.2.

Etapa 3: 2-(1-piperidinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-3) A una solución de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-2) (0.85 mi) en a,a,a-trifluorotolueno (10 mi) a temperatura ambiente se agrega piperidina (1.1 mi). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 20 minutos con microondas luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (100 mi). La solución orgánica se lava con H2O (2 x 100 mi), NH4CI saturado (1 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca en Na2S04, se filtra y se concentra para dar 2-(1-piperidinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-3) como un sólido amarillo (1.28 g, 88% de rendimiento).

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 293.1 , encontrado 293.2.

Etapa 4: ácido 2-(1-piper¡dinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico ÍA-4) A una solución de 2-(1-piperidinil)-4-trilluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-3) (1.28 g) en THF (20 mi) a temperatura ambiente se agrega NaOH 1 N (20 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluye con H20 (100 mi) y 1 N NaOH (10 mi). La solución acuosa se lava con Et2O (2 x 100 mi) y luego se acidificada a pH = 1 por adición de HCI 1 N y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). El extracto orgánico combinado se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para producir ácido 2-(1-piperidinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-4) como un sólido blanco (1.16 g, 100% de rendimiento).

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 265.1 , encontrado 265.1.

INTERMEDIO A-5 Ácido 2-(pirrolidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-5) El intermedio A-5 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y pirrolidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 251.1 , encontrado 251.1.

INTERMEDIO A-6 Ácido 2-(4,4-dimetilpiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxíl¡co (A- 6J El intermedio A-6 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4,4-difluoropiperidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 301.1 , encontrado 301.2 INTERMEDIO A-7 Ácido 2-(2-metilpiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-7) A-7 El intermedio A-7 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 2-metilpiperidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 279.1 , encontrado 279.2.

INTERMEDIO A-8 Ácido 2-Morfolino-4-(trifluorometilo)oxazol-5-carboxílico (A-8) A-8 El intermedio A-8 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y morfoiina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 267.1 , encontrado 267.1.

INTERMEDIO A-9 Ácido 2-(azetidin-1 -il)-4-(triflurormetil)oxazol-5-carboxilico (A-9) El intermedio A-9 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y azetidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 237.1 , encontrado 237.1.

INTERMEDIO A-10 Ácido 2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-10) A-10 El intermedio A-10 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-metilpiperidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 279.1 , encontrado 279.2.

INTERMEDIO A-11 Ácido 2-(2-metilpiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-11) A-11 El intermedio A-11 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-metilpiperidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1J+ 279.1 , encontrado 279.1.

INTERMEDIO A- 2 Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxílico (A- 2) A-12 El intermedio A-12 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 1-Boc-piperazina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 366.1 , encontrado 366.2.

INTERMEDIO A-13 2-(4-hidroxi-4-fenylpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilico (A- 131 El intermedio A-13 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 357.1 , encontrado 357.2.

INTERMEDIO A-14 Ácido 2-(azepan-1-il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxilico (A-14) A-14 El intermedio A-14 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y hexametilamina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 279.1 , encontrado 279.2.

INTERMEDIO A-15 Ácido 2-(1 ,4-oxazepan-4-M)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carbox¡lico (A-15) A-15 El intermedio A-15 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y clorhidrato de homomorfolina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 281.1 , encontrado 281.1.

INTERMEDIO A-16 Ácido 2-(dietilamino)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-16) A-16 El intermedio A-16 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y ?,?-dietilamina como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 253.

INTERMEDIO A-17 Ácido 2-(3,5-d¡metilpiperid¡n-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-17) El intermedio A-17 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3,5-dimetilpiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 293.

INTERMEDIO A-18 Ácido 2-(3,3-dimetilpiperidin-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-18) A-18 El intermedio A-18 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3,3-dimetilpiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 293.

INTERMEDIO A-19 Ácido 2-(3.4-d¡hidroquinolin-1(2H)-¡n-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-19) A-19 El intermedio A-19 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina como materiales de inicio.

EM (M+1): 313.

INTERMEDIO A-20 Ácido 2-(indolin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-20) A-20 El intermedio A-20 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 e indol como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 299.

INTERMEDIO A-21 Ácido 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-21 ) A-21 El intermedio A-21 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como materiales de inicio.

EM (M+1): 313.

INTERMEDIO A-22 Ácido 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-22) El intermedio A-22 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-fenilpiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1): 341.

INTERMEDIO A-23 Ácido 2-(3-fenilpiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-23) El intermedio A-23 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-fenilpiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 341.

INTERMEDIO A-24 Ácido 2-(3-ftrifluorometil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxílico (A-24) A-24 El intermedio A-24 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(trifluorometil)piperidina como materiales de inicio.

EM (M+1): 333.

INTERMEDIO A-25 Ácido 2-(3-fluoropiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-25) A-25 El intermedio A-25 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y clorhidrato de 3-fluoropiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1): 283.

INTERMEDIO A-26 Ácido 2-(3-hidroxipiperidin-1-¡l)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 261 A-26 El intermedio A-26 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-hidroxipiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 281.

INTERMEDIO A-27 Ácido 2-(3-metoxipiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-27) A-27 El intermedio A-27 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-metoxipiperidina como materiales de inicio.

EM (M+1): 295.

INTERMEDIO A-28 Ácido 2-(3-metilpirrol¡din-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-28) A-28 El intermedio A-28 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y clorhidrato de 3-metilpirrolidina como materiales de inicio con ?,?-diisopropiletilamina.

EM (M+1): 265.

INTERMEDIO A-29 Ácido 2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 29) A-29 El intermedio A-29 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y clorhidrato de 3-metoxipirrolidina como materiales de inicio con N,N-diisopropiletilamina.

EM (M+1): 281.

INTERMEDIO A-31 Ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxílico f A-31 ) Etapa 1 : 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxilato de etilo (A-30) NaH (0.060 mg, 1.5 mmol) (60%) se añade a una solución de 2- oxopirrolidina (0.13 g, 1.5 mmol) en DMF (5.0 mi) a -78°C seguido por agitación durante 15 minutos a -78°C. A continuación, se añade 2-bromo-4- trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo A-2 (0.29 g, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas mientras que la temperatura se incrementa lentamente a temperatura ambiente La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en una HPLC Prep Gilson para producir 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil) oxazol-5-carboxilato de etilo (A-30) como un sólido blanco (0.15 g, 34% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 4.44 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.28 (m, 2H), 2.42 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Etapa 2: ácido 2-(2-oxop¡rrolidin-1-il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxilico (A-31 ) LiOH»H20 (0.096 g, 2.28 mmol) se agrega a una solución de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilato de etilo (A-30) (0.140 g, 0.48 mmol) en THF/CH3OH/H20 (2/2/0.5 mi) a temperatura ambiente seguido por agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc/H20 (25/25 mi) y se neutraliza con 2.5 mi de HCI 1 M. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se seca en vacío para producir ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxílico (A-31 ) como un sólido blanco (0.120 g, 95% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 5.18 (br s, 1 H), 3.41 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.93 (m, 2H).

INTERMEDIO A-33 Ácido 2-(1 -p¡peridinil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (A-33) Etapa 1 : 2-amino-4-tr¡fluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A- 32) A una suspensión de tiourea (3.3 g, 22.88 mmol) en EtOH (200 mi) se añade 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (5 g, 22.88 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calienta a 80°C durante 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna para dar 2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-32) como un aceite incoloro (5.98 g, rendimiento del 85%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56 (m, 4H), 1.70 (m, 6H), 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz); LCEM (ESI) [M+1]+ 309.3.

Etapa 2: ácido 2-(1-p¡peridinil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilico (A-33) Compuesto A-33 se prepara por el procedimiento general para la etapa 2 del intermedio A-31 usando el compuesto A-32 como material de partida. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 3.56 (m, 4H), 1.73 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 281.2.

INTERMEDIO A-34 Ácido 2-(ciclohexil(metil)amino)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A- 341 A-34 El intermedio A-34 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y N-metilciclohexilamina como materiales de partida.

EM (M+1): 293.

INTERMEDIO A-35 Ácido 2-(ciclopentil(metil)amino)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A- 351 A-35 El intermedio A-35 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y N-metilciclopentilamina como materiales de partida.

EM (M+1): 279.

INTERMEDIO A-37 Ácido 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-37) Etapa 1 : 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-37) A un compuesto A-2 (300 mg, 1.04 mmol) en THF seco (8 mi) se añade ciciohexanotiol (242 mg, 2.08 mmol, 0.26 mi) y carbonato de potasio (288 mg, 2.08 mmol). La mezcla de reacción resultante se calienta a 80°C durante 5 horas luego se enfría a temperatura ambiente y se concentrado. Se agrega agua (15 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el producto 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-36) como un aceite amarillo (336 mg, 100% de rendimiento).

EM (M+1): 324.

Etapa 2: ácido 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-37) Al compuesto A-36 (336 mg, 1.04 mmol) en THF (6 mi) y agua (2 mi) se añade hidróxido de litio (175 mg, 4.16 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentra. Se agrega 1 N HCI acuoso (15 mi.), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el producto ácido 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-37) como un aceite amarillo (307 mg, 100% de rendimiento).

E (M+1): 296.

INTERMEDIO A-40 1-(5-(2-Bromo-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)-4- fenilpiperidina (A-40) Etapa : ácido 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-38) LiOH*H20 (0.64 g, 15.25 mmol) se agrega a una solución de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-2) (3.50 g, 12.2 mmol) en THF/H20 (20/5 mi) a 0°C seguido de agitación durante 3 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc/H20 (25/25 mi) y se neutraliza con 1 M HCI (16 mi) a 0°C. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto se seca en vacío para producir ácido 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-38) como un sólido blanco (2.80 g, 88% de rendimiento).

Etapa 2: cloruro de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbonilo (A- 39) A una solución de ácido 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-38) (1.30 g, 5.0 mmol) en CH2CI2 (25 mi) se añade cloruro de oxalilo (8.5 mi, 10.0 mmol) y DMF (0.019 mi), respectivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentra, y el residuo se seca en vacío para producir cloruro de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbonilo (A-39) como un aceite amarillo (1.30 g, 96% de rendimiento).

Etapa 3j 1-(5-(2-bromo-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)-4-fenilpiperidina (A-40) A una solución de cloruro de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbonilo (A-39) (0.34 g, 1.2 mmol) y 1-(5-aminopiridin-2-il)-4-fenilpiperidina (B-6) (0.25 g, 1.0 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se enfría a -78°C y después trietil amina (0.16 mi, 1.2 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, mientras que la temperatura se incrementa lentamente hasta 0°C. El solvente se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: gradiente 0-50% EtOAc/hexano) para producir 1-(5-(2-bromo-N-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)-4-fenilpiperidina (A-40) (0.19 g, rendimiento de 35%) como un sólido de color amarillo. Nota: el producto A-40 contiene el compuesto con el átomo de bromo intercambiado para un átomo de cloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.58 (br s, 1 H), 8.59 (br s, 1 H), 8.34 (dd, 1 H, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 6.89 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.17 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.85 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.84( m, 2H); LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ para cloruro 451.1 , encontrado 451.4.

INTERMEDIO A-41 4-(5-(2-bromo-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (A-41) (CI) El intermedio A-41 se prepara por el procedimiento general para ntermedio A-40, al usar el compuesto A.39 y 4-(5-aminopiridin-2- ¡l)piperazina-1-carbox¡lato (B-10) como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ para bromuro (cloruro) 533.1 (488.1), encontrado 533.9 (488.0).

INTERMEDIO B-2 1 -(5-aminopiridin-2-il)-4-h¡droxi-4-fenilpiperidina (B-2) Etapa 1 : 1-(5-nitropiridin-2-il)-4-hidroxi-4-fenilpiperidina (B-1) A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina en EtOH (5 mi) se añade ?,?-düsopropiletilamina (2.9 mi) y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1.5 g). La mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 20 minutos con microondas. Luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (150 mi), se lava con H2O (2 x 100 mi), NH4CI saturado (3 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca en Na2S04, se filtra y se concentra para dar B-1.

Etapa 2: 1 -(5-aminopiridin-2-il)-4-hidroxi-4-fenilpiperidina (B-2) El compuesto B-1 se suspende en EtOAc (50 mi) y EtOH (50 mi).

La suspensión se trata con 5% Pd/C (0.5 g) y se agita a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 para 16 horas. El catalizador se elimina por filtración sobre una almohadilla de celite y se concentra para producir 1-(5-aminopiridin- 2-¡l)-4-hidroxi-4-fenilp¡per¡dina (B-2) como un sólido púrpura (1.0 g, 69% de rendimiento).

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 270.2, encuentrado 270.1.

INTERMEDIO B-6 6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-amina B-6 El intermedio B-6 s eprepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 4-fenilpiperidina como materiales de inicio.

LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ 254.2, encuentrado 254.1.

INTERMEDIO B-10 4-(5-aminopiridin-2-il)-piperazina-1 -carboxilato de ciclopentilo (B-10) Etapa 1 : N-(5-nitropiridin-2-il)-piperazina (B-8) El compuesto B-7 se prepara por el procedimiento general del intermedio B-1. Al compuesto B-7 (19.45 g, 0.0631 mol) se disuelve en CH2CI2 (250 mi) y se enfría a 0°C se añade ácido trifluoroacético (50 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y y después se concentra. El producto crudo se disuelve en CH2CI2 (250 mi) y se hace básico con la adición de NaOH 1 N acuosa (200 mi) y NaOH acuso 3N (100 mi). Las capas se separan y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el producto N-(5-nitropiridin-2-il)-piperazina (B-8) como un sólido amarillo (13.13 g, 100% de rendimiento).

EM (M+1): 209.

Etapa 2: 4-(5-nitropiridin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (B-9) Al compuesto B-8 (6.6 g, 32 mmol) disuelto en THF seco (200 mi) se añade trietilamina (8.8 mi, 63 mmol) y cloroformiato de ciclopentilo (5.7 g, 38 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a RT durante 16 h y después se concentra. Se agrega agua (150 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar un sólido amarillo. El sólido se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: 2% MeOH con NH3 - CH2CI2) para dar 4-(5-nitropiridm-2-il)-piperazina-1-carboxilato deciclopentilo (B-9) como un sólido amarillo (8.8 g, 87% de rendimiento).

EM (M+1): 321 .

Etapa 3: 4-(5-aminop¡ridin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (B-10) Al compuesto B-9 (8.8 g, 27 mmol) suspendido en acetato de etilo (100 mi) e isopropanol (100 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añade catalizador de dióxido de platino (0.5 g). La mezcla de reacción resultante se agita a RT bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 hoas. El catalizador se elimina por filtración a través de celite y se lava con isopropanol. El filtrado se concentra a un aceite que se tritura con 50% éter-hexano para dar el producto 4-(5-aminopiridin-2-il)-p¡perazina-1 -carboxilato de ciclopentilo (B-10) como un sólido púrpura ligero (7.9 g, 99% de rendimiento).

HRMN (500 MHz, CDCI3) d 7.80 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.00 (dd, 1 H J = 3, 8.5 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.15 (m, 1 H), 3.60 (s br, 4H), 3.35 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.60 (m 2H).

INTERMEDIO B-11 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (B-11) El intermedio B-11 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y -BOC-piperazina como materiales de partida.

LCEM (ESI) calculado [M+1J+ 279.2, encontrado 279.2.

INTERMEDIO B-12 6-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (B-12) El intermedio B-12 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 1-fenilpiperazina como materiales de partida.

LCEM (ESI) calculado [M+1J+ 255.2, encontrado 255.1.

INTERMEDIO B-15 4-(5-aminopiridin-2-il)-1-bencil-piperazin-2-ona (B-15) Etapa 1 : 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-2-ona (B-13) A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (623 mg, 3.9 mmol) en DMF (6 mi) se añadió N,N-diisopropiletilamina (1.4 mi, 8.5 mmol) y 2- oxopiperazina (424 mg, mmol 4.24). La mezcla de reacción se calienta a 85°C durante 40 minutos por microondas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a RT, y se vierte en agua (150 mi). El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para producir 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-2-ona como un sólido (588 mg, 68% de rendimiento).

EM (M+1): 223.3.

Etapa 2: 1-bencil-4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-2-ona (B-14) A una solución de 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-2-ona (B-13) (365 mg, 1.64 mmol) en DMF (6 mi) se añade, a gotas, solución 1.0 M bis(trimetilsilil)amida de sodio en THF (1.8 mi, 1.8 mmol), seguido 1 minuto después por bromuro de bencilo (215 µ?, 1.8 mmol), también a gotas. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. El extracto se seca sobre Na2S04l se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: gradiente de EtOAc en hexanos) para dar 1-bencil-4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-2-ona (B-14) (329 mg, 64% de rendimiento).

EM (M+1 ): 313.2.

Etapa 3: 4-(5-aminopiridin-2-il)-1-bencil-piperazin-2-ona (B-15) El 1-bencil-4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-2-ona (B-14) (195 mg, 0.63 mmol) se agita en EtOAc (30 mi) y MeOH (15 mi). La mezcla se trata con PtO2 (72 mg) y se agita a RT bajo 1 atmósfera de H2 durante 1 hora 10 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de celite y se concentrada para producir 4-(5-aminopiridin-2-il)-1-bencil-piperazin-2-ona (B-15) (176 mg, 100% de rendimiento).

EM (M+1): 283.2 INTERMEDIO B-16 1-(1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)-1H-benzord1imidazo-2(3H)-ona (B- 16) El intermedio B-16 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, usando 2-cloro-5-nitropiridina y 1-(piperidin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazo-2(3H)-ona.

EM (M+1): 310.2.

INTERMEDIO B-17 8-(5-aminopiridin-2-il)-2-bencil-2,8-diazaspirof4,51decan-1-ona (B-17) El intermedio B-17 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-15, usando 2-cloro-5-nitropiridina, 2,8-diazaspiro[4,5]decan-1- ona, y bromuro de bencilo como materiales de inicio.

EM (M+1): 337.3.

INTERMEDIO B-18 1 -(1 -(5-aminopiridin-2-iHpiperidin-4-il)-3-bencil-1 H-benzoíd1imidazo-2(3H)- ona (B-18) El intermedio B-18 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-15, usando 2-cloro-5-nitropiridina, 1-(piperidin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazo-2(3H)-ona, y bromuro de bencilo como materiales de inicio.

EM (M+1): 400.3.

INTERMEDIO B-19 1 -(1 -(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)-3-metil-1 H-benzo[d1imidazo-2(3H)- ona (B-19) El intermedio B-19 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-15, usando 2-cloro-5-nitropiridina, 1-(piperidin-4-il)-1 H- benzo[d]imidazo-2(3H)-ona, y yoduro de metilo como materiales de inicio.

EM (M+1): 324.2.

INTERMEDIO B-20 8-(5-aminopirid¡n-2-il)-2-metil-2l8-diazaspiror4,51decan-1-ona (B-20) El intermedio B-20 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-15, usando 2-cloro-5-nitropiridina, 2,8-diazaspiro[4,5]decan-1-ona, y yoduro de metilo como materiales de inicio.

EM (M+1 ): 261.2.

INTERMEDIO B-21 4-(5-aminopiridin-2-il)homopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (B-21) El intermedio B-21 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 1-BOC-homopiperazina como materiales de partida.

EM (M+1): 293.

INTERMEDIO B-22 6-(4-fenetilpiperidin-1 -il)piridin-3-amina (B-22) El intermedio B-22 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 4-fenetilpiperidina como materiales de partida.

EM (M+1 ): 312.

INTERMEDIO B-23 6-(4-benciloxipiperidin-1 -il)piridin-3-amina (B-23) El intermedio B-23 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 4-benciloxipiperidina como materiales de partida.

EM (M+1 ): 284.

INTERMEDIO B-24 6-(4-(hidroxifenilmetil)piperidin-1 -il)piridin-3-amina (B-24) El intermedio B-24 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 4-(hidroxifenilmetil)piperidina como materiales de partida.

EM (M+1): 284.

INTERMEDIO B-25 6-f4-((fenilmetilamino)sulfonil)p¡peridin-1-¡npirid¡n-3-am¡na (B-25) El intermedio B-25 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropirid¡na y 4-((fenilmetilamino)sulfonil) piperidina como materiales de partida.

EM (M+1): 347.

INTERMEDIO B-26 6-fhexahidro-5-oxo-4-(fenilmetil)-1 H-1 ,4-diazepin-1 -¡npiridin-3-amína (B- 26) B-26 El intermedio B-26 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y hexahidro-5-oxo-4-(fenilmetil)-1 H-1 ,4-diazepina como materiales de partida.

EM (M+1 ): 297.

INTERMEDIO B-32 4-(5-aminopiridin-2-il)oxi-benzoato de metilo (B-32) B-32 El intermedio B-26 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitrop¡ridina y 4-hidroxibenzoato de metilo como materiales de partida.

EM (M+1): 245.

INTERMEDIO B-33 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin- -ilcarbamato de tere-butilo (B-33) El intermedio B-33 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo como material de inicio.

LCEM [M+1]+ 293.2 INTERMEDIO B-34 5-amino-1H-indol-2-carboxilato de etilo (B-34) B-34 El intermedio B-34 se prepara por el procedimiento general para el intermedio B-2, al usar 5-nitro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como material de inicio.

LCEM [M+1]+ 205.1.

EJEMPLO 1 N-f6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-iH-2-(piperidin-1 -il)-4- A una solución del intermedio A-4 (0.079 g) y B-2 (0.097 g) en DMF (3 mi) se añade hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.14 g, HATU), 4-dimetilaminopiridina (0.005 mg, DMAP), y ?,?-diisopropiletilamina (0.079 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h después se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con H20 (4 x 100 mi), NH4CI saturado (1 x 100 mi), NaHC03 saturado (1 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante TLC-prep (eluyente: 30% de CH3CN en CH2CI2) para proporcionar N-(6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) piridina-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (1) como un sólido blanco (0.15 g, 100% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.10 (s, 1 H), 4.15 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.61 (br s, 4H), 3.23 (dt, 2H, J = 12.8, 2.2 Hz), 1.92 (dt, 2H, J = 12.8, 4.0 Hz), 1.66 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.61 (br s, 6H).

LCEM (ESI) Rt = 3.32 minutos, [M+1]+ 516.3.

EJEMPLO 2 N-r6-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)piridin-3-in-2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (2) Se prepara 2-(1-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridina-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (C-1) por el procedimiento general para el compuesto 1.

A una solución del compuesto C-1 (51 mg) en THF (5 mi) se añade una solución de LiBH4 (0.36 mi, 2,0 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 horas después se trata con MeOH anhidro (0.032 mi). Después de 18 h de agitación adicional a temperatura ambiente en N2, la mezcla de reacción se templa por la adición de NaHCO3 saturado (1 mi). La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (10 mi), se lava con NaHCO3 saturado (3 x 10 mi), salmuera (1 x 10 mi), se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante TLC-prep (eluyente: 50% CH3CN en CH2CI2) para producir N-[6-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)piridin-3-il]-2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (3) como un sólido blanco (29 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.38 (t, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.61 (br s, 4H), 3.46 (q, 2H, J = 5.2 Hz), 2.73 (dt, 2H, J = 12.5, 2.2 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.37 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 1.10 (dq, 2H, J = 12.1 , 4.0 Hz).

LCEM (ESI) Rt = 2.95 min, [M+1]+ 468.3.

EJEMPLO 3 N-f6-(4-fen¡l-1-piperidin¡l)-3-piridin¡n-2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (3) El compuesto 3 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-5 y B-6 como materiales de inicio. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1 H), 8.75 (s, 1/2H), 8.55 (d, 1/2H, J=9.5 Hz), 8.40 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 7.55 (m, 1/2H), 7.45 (m, 1/2H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J=13 Hz), 3.55 (br s, 4H), 3.25 (t, 2H, J=11.5 Hz), 2.90 (t, 1 H, J= 11 Hz), 1.95 (m, 6H), 1.75 (q, 2H, J=9 Hz).

EM (M+1 ): 486.

EJEMPLO 4 2-(2-oxo-2-(4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)benzoato de terc-butilo (4 El compuesto 4 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8.04 (m, 2H), 7.91 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 3H, J = 8 Hz), 6.68 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.16 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.23 (td, 2H, J = 12.5, 2 Hz), 2.80 (tt, 1 H, J = 12, 3 Hz), 2.03 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.84 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz), 1.58 (s, 9H).

EM (M+1): 719.3.

EJEMPLO 5 oxazol-5-carboxamida (5) El compuesto 5 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-4 y B-12 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, IH, J = 9.2 Hz), 6.81 (m, 1 H), 3.61 (m, 8H), 3.24 (m, 4H), 1.61 (br s, 6H).

LCEM (ESI) Rt = 3.58 minutos, [M+1]+ 501.3.

EJEMPLO 6 N-r6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-in-2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (6) El compuesto 6 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-4 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.19 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.61 (br s, 4H), 2.86 (dt, 2H, J = 12.8, 2.6 Hz), 2.77 (tt, 1 H, J = 12.5, 3.7 Hz), 1.84 (d, 2H J = 12.5 Hz), 1.65 (dt, 2H, J = 12.5, 3.0 Hz), 1.61 (s, 6H).

LCEM (ESI) Rt = 3.66 minutos, [M+1]+ 500.3.

EJEMPLO 7 N-r6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinin-2-(dietilamino)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (7) El compuesto 7 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-4 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J= 11 Hz), 7.45 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 7.30 (m, 4H), 7.20 (t, 1 H, J= 7 Hz), 4.30 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 3.60 (q, 4H, J=7 Hz), 3.25 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 2.90 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 1.95 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 9.5 Hz), 1.20 (t, 6H, J= 7 Hz).

EM (M+1): 488.

EJEMPLO 8 3-((4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometihoxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)-2-oxopiperazin-1-il)metil)benzoato de metilo (8) El compuesto 8 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1H), 8.19 (amplio s, 1H), 8.03 (m, H), 8.00 (d, 1H, J=8 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.45 (t, 1H, J=8 Hz), 6.67 (d, 1H, J=9 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.05 (td, 1H, J=12.5, 2.5 Hz), 2.72 (t, 1H, J=13 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (m, I H), 1.17 (q, 1H, J= 13 Hz), 0.99 (d, 3H, J=6.5 Hz).

EM ( +1): 601.

EJEMPLO 9 N-f6-(4-(o-tolilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-in-2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (9) El compuesto 9 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.82 (m, 2H), 7.59 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.87 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.60 (br s, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.60 (br s, 6H).

LCEM (ESI) Rt = 3.89 min, [M+1J+ 579.3.

EJEMPL0 10 3-((2-oxo-4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)benzoato de metilo (10) El compuesto 10 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.37 (amplio s, 1 H), 8.23 (amplio s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J=7.5 Hz), 7.95 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J=7.5 Hz), 7.45 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 7.35 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.24 (m, 3H), 6.68 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.45 (d, 2H, J=12.5 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J=13.5 Hz), 2.79 (t, 1 H, J=12 Hz), 2.02 (d, 2H, J=13 Hz), 1.83 (qd, 2H, J=12.5, 4 Hz).

EM (M+1): 663.

EJEMPLO 11 Ácido 3-((4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-2-oxopiperazin-1-il)metil)benzóico (11) El compuesto 11 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.39 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.91 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.49 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 6.87 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.10 (t, 1 H, J=13 Hz), 2.78 (t, 1 H, J=13 Hz), 1.90 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.24 (q, 1 H, J=11.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J=6.5 Hz).

EM (M+1): 587.

EJEMPLO 12 3-((2-oxo-4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trilluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)benzoato de metilo (12) El compuesto 12 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 10. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.40 (s, 1 H), 7.96 (m, 3H), 7.56 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.49 (t, 1 H, J=8 Hz), 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.45 (d, 2H, J=12.5 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.27 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.86 (t, IH, J=12.5 Hz), 1.98 (d, 2H, J=13.5 Hz), 1.84 (q, 2H, J=12.5 Hz).

EM (M+1): 649.

EJEMPLO 13 N-r6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinil1-2-(3,5-dimet¡l-1-p¡peridinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (13) El compuesto 13 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.75 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.45 (d, 2H, J=13 Hz), 4.15 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.70 (m, 1/3H), 3.30 (m, 1/3H), 2.95 (t, 2H, J=10 Hz), 2.75 (tm, 1 H, J=12.5 Hz), 2.55 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.10 (m, 1/3H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (d, 1 H, J=13 Hz), 1.80 (m, 4H), 1.00 (d, 6H, J=6.5 Hz).

EM (M+1): 528.

EJEMPLO 14 N-f6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinil1-2-(3,3-dimetil-1-piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (14) El compuesto 14 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-18 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J=9), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.75 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.45 (d, 2H, J=13 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J=10.5 Hz), 2.75 (tm, 1 H, J=12.5 Hz), 1.95 (d, 2H, J=12 Hz), 1.80 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).

EM (M+1 ): 528.

EJEMPLO 15 N-r6-(4-fenil-1-piperidinih-3-piridinin-2-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolm (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (15) El compuesto 5 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-19 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.85 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.05 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 7.00 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.40 (d, 2H, J=13 Hz), 4.05 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.85 (t, 2H, J=7 Hz), 2.80 (t, 1 H, J=12 Hz), 2.00 (t, 2H, J=6 Hz), 1.85 (d, 2H, J=13 Hz), 1.65 (q, 2H, J=12.5 Hz).

EM (M+1 ): 548.

EJEMPLO 16 N-r6-(4-fenil-1 -piperidinil)-3-piridinin-2-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (16) El compuesto 16 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-20 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.90 (d, 2H, J=8 Hz), 7.30 (m, 6H), 7.20 (t, 1 H, J= 7 Hz), 7.05 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.40 (d, 2H, J= 13 Hz), 4.35 (t, 2H, J=8.5 Hz), 3.30 (t, 2H, J=8.5 Hz), 2.95 (t, 2H, 13 Hz), 2.80 (t, 1 H, J=13.5 Hz), 1.85 (d, 2H, J=13 Hz), 1.65 (q, 2H, J=9.5 Hz).

EM (M+1): 534.

EJEMPLO 18 N-re-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridm^ (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (18) El compuesto 18 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-21 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (d, I H, J=9.5 Hz), 7.25 (m, 9H), 6.95 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.80 (s, 2H), 4.40 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.95 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.00 (t, 2H, J=6 Hz), 2.90 (t, 2H, J=13.5 Hz), 2.75 (t, 1 H, J=11 Hz), 1.85 (d, 2H, J=10.5 Hz), 1.65 (q, 2H, J=9.5 Hz).

EM (M+1): 548.

EJEMPLO 22 N-r6-(4-fenil-1-p¡peridin¡l)-3-p¡ridin¡n-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (22) El compuesto 22 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-22 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.15-7.35 (m, 10H), 6.90 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.40 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.20 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.85 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.80 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.75 (q, 2H, J= 13 Hz), 1.65 (q, 2H, J= 12 Hz).

EM (M+1): 576.

EJEMPLO 23 N-f6-(3-fen¡l-1-piperidinil)-3-piridinin-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometiQ-5-oxazolcarboxamida (23) El compuesto 23 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-23 y B-6 como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J=6.5 Hz), 7.15-7.40 (m, 10H), 6.90 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.40 (d, 2H, J=13 Hz), 4.25 (t, 2H, J=13 Hz), 3.20 (t, 1 H, J=12 Hz), 3.15 (t, 1 H, J=12 Hz), 2.85 (m, 3H), 2.75 (t, 1 H, J=12 Hz), 1.95 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.85 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 1.70 (m, 4H).

EM (M+1): 576.

EJEMPLO 31 N-f6-f3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperazinin-3-piridinin-2-(3-metil-1-piperidin 4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (31) A una solución del intermedio B-15 (170 mg, 0.6 mmol) e intermedio A-10 (185 mg, 0.67 mmol) en DMF (8 mi) se añade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, (173 mg, 0.9 mmol, EDCI), 1-hidroxibenzotriazol (122 mg, 0.9 mmol, HOBT), y N,N-diisopropiletilamina (200 µ?, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se vierte en el agua (150 mi). El precipitado se filtra, se disuelve en DMF y se purifica mediante cromatografía de columna de fase inversa C-18 (eluyente: acetonitrilo/gradiente de agua) para proporcionar 2-(3-metil-1-piperidin¡l)-N-[6-[3-oxo-4-(fenilmetil)]-1-piperazinil-3-piridinil]-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (31) (169 mg, el 52% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28 (s,1 H), 8.04 (d,1 H, J=9Hz), 7.61 (s,1 H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.64 (d,1 H, J= 9Hz), 4.73 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.15 (bt, 2H), 3.88 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.43 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.08 (dt, 1 H), 2.75 (t, 1 H, J= 12Hz), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.31 (bs, 1 H), 1.28-1 .16 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J= 6.5Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.83 minutos, 543.3 [M+1]+.

EJEMPLO 32 N-r6-r4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)-1-piperidinin-3-piridinin- 2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (32) El compuesto 32 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-10 y B-16 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.85 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.98 (m, 4H), 4.48 (bd, 3H, J= 12.5Hz), 4.14 (dd, 3H, J= 12.5Hz.12.5Hz), 3.06 (t, 1 H, J= 12.5Hz), 2.97 (t, 2H, J= 11 Hz), 2.76 (dd, 1 H, J= 11 Hz, 11 Hz), 2.34 (q, 2H, J=12.5Hz), 1.74-1.59 (m, 6H), 1.26-1.22(m, 1 H), 0.94 (d, 3H, J=6.5Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.40 minutos, 570.3 [M+1]+.

EJEMPLO 33 N-r6-r -oxo-2-(fenilmetih-2,8-diazaspiror4.51dec-8-ill-3-piridinill-2-(3-metil- 1 -piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (33) El compuesto 33 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 31 , al usar intermedios A- 10 y B-17 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J=9Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.27 (d, 2H, J=8Hz) 6.74 (d, 1H, J=8Hz), 4.52 (s, 2H), 4.22 (dt, 2H J=13.5Hz, J=4Hz), 4.15 (bt, 2H), 3.26 (t, 2H, J=7Hz), 3.18 (td, 2H, J=MHz, J=ZHz), 3.09 (td, 1 H, J=12.5Hz, J=3Hz), 2.78 (t, 1 H, J=MHz), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.98-1.62 (m, 5H), 1.56 (d, 2H, J=13.5Hz), 1.22 (td, 1 H, J=12.5Hz, J=4Hz), 1.04 (d, 3H, J=7Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.51 min, 597.3 [M+1]+.

EJEMPLO 34 N-f6-f4-r2.3-dihidro-2-oxo-3-(fenilmet¡n-1 H-benzimidazol-1 -??-1 - piperidin¡n-3-pirid¡nin-2-(3-metil-1-piperid¡nil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (34) El compuesto 34 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 31 , al usar intermedios A-10 y B-18 como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J=3Hz), 8.07 (dd, 1 H, J=2.5Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (m, 4H), 7.16 (d, 1 H, J= 7.5Hz), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H, J=8.5Hz), 6.80 (d, 1 H, J=9.5Hz), 5.13 (s, 2H), 4.72 (tt, 1 H, J=M.5Hz, J= 4.5Hz), 4.55 (d, 2H, J=13.5Hz), 4.16 (bt, 2H, J=15.5Hz), 3.08 (q, 3H, J= 12.5Hz), 2.77 (t, 1 H, J=11 Hz), 2.53 (qd, 2H, J=12.5Hz, 4Hz), 2.04-1.62 (m), 1.34-1.18 (m), 1.04 (d, 3H J= 11 Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.72 minutos, 660.4 [M+'|]+.

EJEMPLO 35 N-r6-r4-(2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -piperidinin-3- piridinin-2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (35) El compuesto 35 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 31 , al usar intermedios A-10 y B-19 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J=2.5Hz), 8.07 (dd, 1 H J= 9.5Hz, J=2.5Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.14 (t, 2H, J= 8Hz), 7.09 (t, 1 H, J= 8Hz), 7.04 (d, 1 H, J= 8Hz), 6.80 (d, 1 H, J= 9Hz), 4.67 (tt, 1 H, J= 12.5Hz, J= 4Hz), 4.53 (d, 2H, J= 13Hz), 4.16 (bt, 2H, J= 16Hz), 3.47 (s, 3H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.77 (t, 1 H, J= 13Hz), 2.52 (qd, 1 H, J= 12.5Hz, 4Hz), 2.00-1.59 (m, 6H), 1.34-1.17(m, 1 H), 1.04 (d, 3H, J=6.5Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.56 minutos, 584.3 [M+1]+.

EJEMPLO 36 N-r6-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaspiror4.51dec-8-il)-3-piridinil1-2-(4-fenil-1 - piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (36) El compuesto 36 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 31 , al usar intermedios A-22 y B-20 como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J=2.5Hz), 8.01 (dd, 1 H, J= 2.5Hz, J= 9Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (t, 2H, J=l.5Hz), 7.29 (t, 3H, J= 7Hz), 6.73 (d, 1 H, J= 8.5Hz), 4.42 (bd, 2H, J= 14.5Hz), 4.21 (dt, 2H, J= 13.5Hz, J= 4.5Hz), 3.40 (t, 2H, J= 7Hz), 3.26 (td, 2H, J= 13Hz, J=2.5Hz), 3.16 (td, 2H, J=12Hz, J= 2.5Hz), 2.92 (s, 3H), 2.83 (tt, 1 H, J= 12Hz, J= 3Hz), 2.50-1 .98 (m, 6H), 1.86 (qd, 2H, J= 13Hz, J= 4Hz), 1.53 (d, 2H, J= 13.5Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.29 minutos, 583.3 [M+1]+.

EJEMPLO 37 N-r6-r4-(2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinin-3- piridinin-2-(4-fenil-1 -piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (37) El compuesto 37 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 31 , al usar intermedios A-22 y B-19 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J=2.5Hz), 8.08 (dd, 1 H J= 9Hz, J=2.5Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.40 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.14 (t, 2H, J=8Hz), 7.09 (t, 1 H, J=l.5Hz), 7.04 (d, 1 H, J= 7.5Hz), 6.80 (d, 1 H, J= 9.5Hz), 4.67 (tt, 1 H, J= 12.5Hz, J= 4Hz), 4.53 (d, 2H, J= 13Hz), 4.43 (b, 2H, J= 13Hz), 3.47 (s, 3H), 3.28 (td, 2H, J= 12.5Hz, J= 2Hz), 3.06 (t, 2H, J= 12.5Hz), 2.84 (tt, 1 H, J= 12Hz, J=3.5Hz), 2.51 (qd, 2H, J= 12.5Hz, J=3.5Hz), 2.06 (2.07) (s(bd), 3H, J= 13Hz), 1.96 (bd, 2H, J= 11 Hz), 1.89 (qd, 2H, J= 12.5Hz, J=3.5Hz).

LCEM (ESI) Rt = 3.69 min, 646.4 [M+1]+.

EJEMPLO 38 4-r5-(2-(3-metilpiperid'in-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il1homopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (38) El compuesto 38 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-10 y B-21 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J= 7Hz), 8.50 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J= 11.5 Hz), 6.55 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.05 (t, 1 H, J=12.5 Hz), 2.70 (t, 1 H, J=12.5), 1.60-2.05 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (m, 1 H), 1.00 (d, 3H, J= 6.5 Hz).

EM (M+1): 553.

EJEMPLO 39 N-(6-(homopiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)-oxazol-5-carboxamida (39) El compuesto 39 se prepara por el procedimiento general para el intermedio C-3, al usar el compuesto 38 como material de inicio.

EM (M+1): 453.

EJEMPLO 40 4-r5-rf2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡ncarbonilamino1- 2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-homopiperazinecarboxamida (40) El compuesto 40 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 8, al usar el compuesto 39 y 2-fluorofenilisocianato como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.10 (t, 1 H, J=8 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J=2.5, 9 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J= 4 Hz), 6.55 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.45 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.05 (t, 1 H, J=12 Hz), 2.75 (t, 1 H, J= 13 Hz), 2.10 (t, 2H, J= 6 Hz), 1.90 (d, 1 H, J=13 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.20 (q, 1 H, J= 11.5 Hz), 1.00 (d, 3H, J=6.5 Hz).

EM (M+1): 590.

EJEMPLO 41 N-r6-(4-(bencilsulfonil)homopiperazin-1-il)piridin-3-in-2-(3-metilpiperid 1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (41) El compuesto 41 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 8, al usar el compuesto 39 y a-toluenosulfonilo como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J=2.5, 9 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 6.50 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (t, 1 H, J=9.5 Hz), 2.95 (t, 1 H, J=6 Hz), 2.75 (t, 1 H, J=11 Hz), 1.60-2.00 (m, 6H), 1.20 (q, 1 H, J=11 Hz), 1.00 (d, 3H, J=7 Hz).

EM (M+1): 607.

EJEMPLO 42 4-f5-ff2-(3-metilp¡peridin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡ncarbonilaminol- 2-piridinil1-N-(2-fluorofenil)-1-homopiperazinetiocarboxamida (42) El compuesto 42 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 8, al usar el compuesto 39 y 2-fluorofeniltioisocianato como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J=2.5, 9 Hz), 7.80 (br s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.15 (m, 4H), 6.60 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.15 (m, 4H), 4.00 (br s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.75 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.05 (t, 1 H, J=12.5 Hz), 2.70 (t, 1 H, J=11 Hz), 2.20 (t, 2H, J=6 Hz), 1.60-2.00 (m, 4H), 1.20 (q, 1 H, J=11.5 Hz), 1.00 (d, 3H, J=6.5 Hz).

EM (M+1): 606.

EJEMPLO 43 4-F5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il1homopiperazina-1 -carboxilato de ciclopentilo (43) El compuesto 43 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 8, al usar el compuesto 39 y cloroformiato de ciclopentilo materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10 (br s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.50 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H, J=9Hz), 5.10 (brs, 1 H), 4.10 (t, 2H, J=14.5 Hz), 3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.40 (t, 1 H, J=6 Hz), 3.25 (t, 1 H, J=6 Hz), 3.05 (t, 1 H, J=13 Hz), 2.70 (t, 1 H, J=13 Hz), 1.55-2.00 (m, 16H), 1.20 (q, 1 H, J=12.5 Hz), 1.00 (d, 3H, J=7 Hz).

EM (M+1): 565.

EJEMPLO 44 N-(1H-indol-5-il)-2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (44) El compuesto 44 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar el intermedio A-10 y 5-aminoindol como materiales de inicio. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d 11.10 (brs, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (br d, 1 H, J =6.8 Hz), 6.41 (s, IH), 4.12 (m, 2H), 3.29 (brs, 1 H), 3.05 (t, 1 H, J = 12.3Hz), 2.74 (t, 1 H, J= 12.2 Hz), 1.70 (m, 3H), 1.53 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.94 (d, 3H, J = 6.0 Hz).

EM (M+1): 393.

EJEMPLO 45 N-(2.6-diclorofenil)-5-rr2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolincarbonilaminol-1 H-indol-1 -carboxamida (45) A una solución del compuesto 44 (0.050 g, 0.126 mmol) y 2,6- diclorofenilisocianato (0.025 g, 0.133 mmol) en DMF anhidro (1.0 mi) a temperatura ambiente se añade carbonato de potasio (0.026 g, 0.189 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 h (eventualmente con la adición de isocianato de 2,6-diclorofenilo (0.025 g, 0.133 mmol) para conducir la reacción a la terminación). La mezcla de reacción se templa con metanol (0.2 mi), se agita durante 60 minutos y se concentra. La purificación del residuo de crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente gradiente: 100% de cloruro de metileno para 100% de EtOAc), seguido por cromatografía en fase inversa C18 (eluyente: gradiente H20:CH3CN) proporciona 0.033 g (45% de rendimiento) de N-(2,6-diclorofenil)-5-[[2-(3-metil-1-piperidinilo)-4-(trifluorometil)-5-]oxazolil]carbonilamino]-1 H-indol-1-carboxamida (45) como un sólido blanco.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.48 (m, 2H), 6.84 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.06 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.76 (t, 1 H, J = 11.6 Hz), 1.72 (m, 3H), 1.54 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.94 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1 ): 580/582.

EJEMPLO 46 ?-G1 -r(fenilmetmsulfon¡n-1 H-indol-5-¡n-2-(3-metil-1 -piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (46) A una solución del compuesto 44 (0.050 g, 0.126 mmol) en DMF anhidro (0.64 mi) a 0°C en atmósfera de argón se añade hidruro de sodio (60% de dispersión en el aceite, 7.70 mg, 0.191 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos y el cloruro de a-toluensulfonilo (48.5 mg, 0.254 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 h, y después se diluye con el cloruro de metileno (20 mi), se templa con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (10 mi). La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados después se lavan con salmuera (20 mi), se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran. Purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 100% de cloruro de metileno a gradiente 50:50-EtOAc:cloruro de metileno), seguido de cromatografía en fase inversa C18 (eluyente: gradiente H20:CH3CN) proporciona 6.4 mg (10% de rendimiento) de N-[1 -[(fenilmetil)sulfonil]-1 H-indol-5-il-2-(3-metil-1 -piperidinilo)-4- (trifluoromet¡l)-5-oxazolcarboxamida (46) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (br s, 1 H), 7.42 (m, 6H), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.45 (dm, 1H, J = 8.5 Hz), 6.34 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.21 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 1.51 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (d, 3H, J = 6.4 Hz).

EM (M+ ): 547.

EJEMPLO 47 5-rr2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1-N- (2-nitrofenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (47) El compuesto 47 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 45, al usar el compuesto 44 e isocianato de 2-nitrofenilo como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.55 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.14 (br d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.08 (br s, 1H), 8.05 (br d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.00 (br d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 (tm, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.51 (brd, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.06 (brt, 1H, J = 12.0 Hz), 2.76 (brt, 1H, J = 11.7 Hz), 1.74 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz).

EM (M+1): 557.

EJEMPLO 48 5-fr2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilaminol-1H- indol-1 -acetato de fenilo (48) El compuesto 48 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 45, al usar el compuesto 44 y 2-bromoacetato de fenilo como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.22 (br s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 3.5, 13.3 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.07 (d, H, J = 8.5 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.15 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.06 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 11.0, 12.3 Hz), 1.71 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.15 (m, 1H); 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz).

EM (M+1): 527.

EJEMPLO 49 N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (49) El compuesto 49 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar el compuesto A-10 y 5-aminoindazol como materiales de inicio.

H RMN (500 Hz, CD3OD) d 8.10 (br s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 7.58 (m, 2H), 4.92 (br s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.25 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.11 (dt, 1 H, J = 2.9, 12.6 Hz), 2.79 (t, 1 H, J = 11.7 Hz), 1.91 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.76 (m, I H), 1.66 (m, 1 H), 1.39 (m, 15H), 1.25 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 394.

EJEMPLO 50 5-rf2-(3-metn-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1carbonilamino1-N- fenil-1 H-indazol-1 -carboxamida (50) A una solución del compuesto 49 (0.060 g, 0.152 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1.52 mi) a temperatura ambiente bajo argón se añade isocianato de fenilo (0.018 mi, 0.160 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas y otra porción de isocianato de fenilo (0.018 mi, 0.160 mmol) se añade. Después de agitación adicional a temperatura ambiente durante 17 horas la mezcla de reacción se templa con metanol (1.0 mi) y se concentra. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente 100% de cloruro de metileno a 100% de EtOAc) para proporcionar 32.7 (42% de rendimiento) de 5-[[2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil]carbamoilamino]-N-fenil-1 H-indazol-1-carboxamida (50) como un sólido blanco.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.31 (br d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.24 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.39 (br t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.16 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.90 (br s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.08 (td, 1 H, J = 12.4, 3.1 Hz), 2.75 (dd, 1 H, J = 12.3, 12.6 Hz), 1.89 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1 ): 513.

EJEMPLOS 51 Y 52 ?-G1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-5-ill-2-(3-metil-1 -piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (51 ) N-r2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-in-2-(3-metil-1-piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (52) Los compuesto 51 y 52 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 44, al usar el compuesto 49 y 1-cloro-2-metoxietano como materiales de inicio.

Para el compuesto 51 : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.17 (br s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.68 (br d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.57 (dm, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.56 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.06 (br t, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.76 (t, 1 H, J = 11.8 Hz), 1 .78 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H); 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

El compuesto 51 también se confirma como el producto de N alquilación por la presencia de 1H NOE entre indazol H8 y NCH2CH2OCH3.

EM (M+1): 452.

Para el compuesto 52: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.61 (dm, 1H, J = 9.1Hz), 7.40 (dm, 1H, J = 9.4 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.83 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.06 (br t, 1H, J = 11.8 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.15 (m, 1H); 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

El compuesto 52 también se confirma como el producto de N2-alquilación por la presencia de 1H NOE entre indazol H3 y NCH2CH2OCH3.

EM (M+1): 452.

EJEMPLO 53 N-n-r(1-metiletil)sulfonill-1H-indazol-5-ill-2-(3-metil-1-piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (53) El compuesto 53 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 46, al usar el compuesto 49 y cloruro de isopropilsulfonilo como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.36 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.97 (br d, 1H, J = 9.1Hz), 7.83 (dm, 1H, J = 8.8 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.87 (h, 1H, J = 7.0 Hz), 3.07 (br t, 1H, J = 13.0 Hz), 2.77 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.16 (m, IH), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 500.

EJEMPLO 54 N-riH-pirrolor2,3-b1piridin-5-in-2-(3-m oxazolcarboxamida (54) El compuesto 54 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1, al usar el compuesto A-10 y 5-amino-7-azaindol como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.67 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.75 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz).

EM (M+1): 394.

EJEMPLO 55 N-r2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazol-5-in-2-(3-metil-1-piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (55) El compuesto 55 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar el compuesto A-10 y 5-aminobenzimidazolona como materiales de inicio (5-aminobencimidazolona se prepara mediante reducción de 5-nitrobencimidazolona de acuerdo con Regan, J. and coll. J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.17 (br d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.04 (br t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.74 (m, 1 H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 410.

EJEMPLO 56 3-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4- sulfonamido)metil)benzoato de metilo (56) El compuesto 56 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J=7 Hz), 7.81 (m, 2H), 7.62 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.51 (t, 1 H, J=8 Hz), 6.91 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.38 (d, 2H, J=13.5 Hz), 4.27 (d, 2H, J=6 Hz), 4.12 (d, 1 H, J=12.5 Hz), 4.07 (d, 1 H, J=13 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.24 (t, 1 H, J=12 Hz), 3.06 (t, 1 H, J=12.5 Hz), 2.81 (t, 2H, J=12 Hz), 2.75 (t, 1 H, J=12.5 Hz), 2.02 (d, 2H, J=11.5 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.56 (m, 3H), 1.15 (q, 1 H, J=11.5 Hz), 0.93 (d, 3H, J=6.5 Hz).

EM (M+1 ): 665.

EJEMPLO 57 Ácido 3-((1 -(5-(2-(3-metilpiperidin-1 -in-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-sulfonamido)metil)benzóico (57) El compuesto 57 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 56. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.82 (t, 1 H, J=6.5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 7.02 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.36 (d, 2H, J=13 Hz), 4.26 (d, 2H, J=6 Hz), 4.12 (d, 1 H, J=13 Hz), 4.07 (d, 1 H, J=12.5 Hz), 3.25 (t, 1 H, J=12 Hz), 3.06 (t, 1 H, J=11.5 Hz), 2.87 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.75 (t, 1 H, J=11.5 Hz), 2.04 (d, 2H, J=12 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.15 (q, 1 H, J=11 Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.5 Hz).

EM (M+1): 651.

EJEMPLO 58 N-f6-(4-fenil-1-piperazinil)-3-piridinil1-2-(1-piperidinil -(trifluorometil)-5- tiazolcarboxamida (58) El compuesto 58 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.93-7.91 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.72-6.71 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H), 1 .72 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 517.3.

EJEMPLO 59 N-r6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinil1-2-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- tiazolcarboxamida (59) El compuesto 59 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-33 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.36-7.22 (m, 5H), 6.74 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 1 H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.72 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 516.3.

EJEMPLO 60 N-f6-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinin-2-(1-piper¡din¡l)-4- (trifluorometil)-5-tiazolcarboxam¡da (60) El compuesto 60 sé prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-33 y B-2 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.52-7.52 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.44-4.20 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.89- 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 532.3.

EJEMPLO 61 2-(1 -piperidinil)-N-r6-(2-tienin-3-piridin¡n-4-(trifluorometil¾-5- tiazolcarboxamida (61) El compuesto 61 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-33 y 5-amino-2-(2-tiofenil)-piridina como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.55 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.23-8.21 (m, 1 H), 7.84-7.83 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.57-7.56 (m, 1 H), 7.41-7.40 (m, 1 H), 7.14-7.12 (m, 1 H), 3.57-3.56 (m, 4H), 1.73 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 439.3.

EJEMPLO 62 N-(6-fenil-3-pir¡dinil)-2-(1-piperidin¡l)-4-(trifluorometil)-5- tiazolcarboxamida (62) El compuesto 62 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-33 y 5-amino-2-fenil-piridina como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.68 (d, 1 H, J (m, 1 H), 8.00-7.99 (m, 2H), 7.88 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J (m, 3H), 3.58-3.57 (m, 4H), 1.73 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 433.3 EJEMPLO 63 N-r6-(4-fenetilpiperidin-1-il)piridin-3-il1-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (63) El compuesto 63 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A- 10 y B-22 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (m, 1 H), 7.98-7.95 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.67-6.64 (m, 1 H), 4.26 (d, 2H, J = 12.9Hz), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.92-1.51 (m, 10H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6Hz).

LCEM (ESI): 542.3 [M+1]+.

EJEMPLO 64 N-f6-(4-benciloxipiperidin-1-il)piridin-3-il1-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (64) El compuesto 64 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-10 y B-23 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (m, 1 H), 7.98-7.95 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.39-7.35 (m, 4H), 7.1- 7.28 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 9.14 Hz), 5.32 (s, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.66 (m, 1 H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.06 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.16 (m, 1 H), 0.98 (d, 3H, J = 9.14Hz).

LCEM (ESI): 544 [M+1]+.

EJEMPLO 65 N-r6-(4-(hidroxifenilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-in-2-(3-metilpiperid 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (65) El compuesto 65 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-10 y B-24 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.14 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.40-7.28 (m, 7H), 6.67 (m, 1 H), 4.41-4.08 (m, 5H), 3.03 (m, 1 H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.87- 1.75 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.46-1.16 (m, 4H), 0.90 (d, 3H, J = 6.62 Hz).

LCEM (ESI): 544 [M+1]+.

EJEMPLO 66 N-f6-(4-((fenilmet¡lamino)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il1-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (66) El compuesto 66 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A- 10 y B-25 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.01 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 4.17-4.04 (m, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.49 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 6H), 1.13 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H, J = 6.3Hz).

LCEM (ESI): 607 [M+1J+.

EJEMPLO 67 N-r6-rhexahidro-5-oxo-4-(fenilmetil)-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il1piridin-3-il1-2-(3- metilpiperidin-1 -il)-4-(trif luorometil)oxazol-5-carboxamida (67) El compuesto 67 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-10 y B-26 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 5H), 6.60 (d, 1 H, J = 9.14 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.04 (m, 1 H), 2.83 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 1.98-1.61 (m, 5H), 1.16 (m, 1 H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

LCEM (ESI): 557 [M+1]+.

EJEMPLO 68 N-f6-rhexahidro-5-oxo-4-(fenilmetil)-1 H-1 ,4-diazepin-1 -illpiridin-3-in-2-(4- fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (68) El compuesto 68 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-22 y B-26 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 1 H), 7.98-7.95 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.39-7.23 (m, 10H), 6.61 (d, 1 H, J = 9.14 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).

LCEM (ESI): 619 [M+1]+.

EJEMPLO 69 N-f6-(4-((fen¡lmetilamino)sulfon¡l)piperidin-1-il)piridin-3-il1-2-(4- fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (69) El compuesto 69 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-22 y B-25 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.19 (s, 1 H), 7.98-7.95 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 9H), 6.69 (d, 1 H, J = 9.14 Hz), 4.42-4.36 (m, 7H), 3.24 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.79 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).

LCEM (ESI): 669 [M+1]+.

EJEMPLO 70 N-r6-(4-benziloxipiperidin-1-il)piridin-3-i|1-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (70 El compuesto 70 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-22 y B-23 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 1 H), 7.98-7.95 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 10H), 6.69 (d, 1 H, J = 9.14 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.78 (m, 1 H).

LCEM (ESI): 606 [M+1]+.

EJEMPLO 71 N-f1-(3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il1-2-(3-metilpiperidin- 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (71 ) Etapa 1 : N-(2-fluorofenil)acrilamida (C-4) A una solución de cloruro de acriloilo (0.70 mi, 8.63 mmol) y fosfato de sodio dibásico (2.45 g, 17.26 mmol) en cloruro de metileno anhidro (18.0 mi) a 0°C se añade gota a gota 2-fluoroanilina (0.834 mi, 8.63 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Después se filtra sobre almohadilla de celite, se lava con cloruro de metileno (50 mi) y se concentra para dar N-(2-fluorofenil) acrilamida (C-4) como un sólido blanco (0.959 g, 68% de rendimiento). EM (M+1): m/e 166. Este material se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: N-f1-(3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropil)- H-indol-5-¡n-2- (3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (71 ) A una solución del compuesto 44 (0.080 g, 0.204 mmol) y carbonato de cesio (0.133 g, 0.408 mmol) en acetonitrilo anhidro (1.0 mi) a temperatura ambiente se añade N-(2-fluorofenil)acrilamida (C-4) (0.101 g, 0.612 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 h, a continuación, N-(2-fluorofenil)acrilamida (C-4) adicional (0.168 g, 1.02 mmol) se añade, y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de celite, se lava con cloruro de metileno (50 mi) y se concentra. La purificación del residuo de crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente gradiente: 100% de cloruro de metileno a 100% de EtOAc), seguido de cromatografía de fase inversa (gradiente de eluyente H20:CH3CN) proporciona 8.7 mg (6.8% de rendimiento) de N-[1-(3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il]-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (71 ) como sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (br s, 1 H), 10.05 (br s, 1 H), 9.82 (br s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 6.42 (m, 1 H), 4.49 (br t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.05 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.74 (t, 1 H, J = 11.9 Hz), 1.78 (m, 3H), 1.54 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz).

EM (M+1): 558.

EJEMPLO 72 2-((5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-1 H- indazol-1-il)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo (72) Etapa 1 : 2-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de etilo (C-5) A una solución de 2-formilciclopropanocarboxilato de etilo (2.00 g, 13.68 mmol) en etanol absoluto (55.0 mi) a temperatura ambiente y bajo atmósfera anhidra se añade borohidruro de sodio (0.776 g, 20.53 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h, entonces se templa con una solución acuosa de regulkador de pH de fosfato con pH 7 (100 mi) y el etanol se remueve bajo presión reducida. La capa acuosa se mezcla con cloruro de metileno (100 mi), se decanta, después se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan luego sucesivamente con una solución acuosa regulador de pH de fosfato con pH 7 (70 mi) y salmuera (70 mi), se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar 2-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de etilo (C-5) como un aceite de color amarillo (1.334 g, 68% de rendimiento), que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.

EM (M +1): m/e 145.

Etapa: 2-((metilsulfoniloxi)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo ÍC^6) A una solución de alcohol C-5 (0.50 g, 3.47 mmol) y trietilamina (1.45 mi, 10.41 mmol) en cloruro de metileno anhidro (12.0 mi) a 0°C se añade anhídrido metanosulfónico (0.908 g, 5.21 mmol) en una porción. La mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con éter dietílico (50 mi) y se templa con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (30 mi). La capa acuosa se extrae con éter dietílico (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan luego sucesivamente con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (70 mi) y salmuera (70 mi), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para dar 2-((metilsulfoniloxi)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo (C-6) como un aceite incoloro (0.698 g, 91 % de rendimiento). Este material se coloca inmediatamente bajo argón y se disuelve con DMF anhidro (1.57 mi) para proporcionar una solución madre 2.0 M, que se usa como tal para la siguiente etapa.

Etapa 3: 2-((5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-1 H-indazol-1 -il)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo (72) A una solución de indazol 49 (0.100 g, 0.255 mmol) y carbonato de potasio anhidro (70.5 mg, 0.510 mmol) en DMF anhidro (0.90 mi) a temperatura ambiente se añade mesilato C-6 (0.383 mi de solución 2.0 M, 0.765 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, mesilato C-6 adicional (0.383 mi de solución 2.0M, 0.765 mmol) se añade y la mezcla se calienta a 60°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con DMF anhidro (0.9 mi) e hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 12.2 mg, 0.306 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Se diluye con el cloruro de metileno (20 mi), se templa con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (15 mi). La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados después se lavan luego sucesivamente con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (30 mi) y salmuera (30 mi), se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. La purificación del residuo de crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente gradiente: 100% de cloruro de metileno y 100% de EtOAc), seguido por cromatografía en fase inversa C18 (gradiente de eluyente H20-CH3CN) proporciona 6.50 mg (5% de rendimiento) de 2-((5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-1 H-indazol-1-il)metil) ciclopropanocarboxilato de etilo (72) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (br s, 1 H), 8.38 (br s, 1 H), 8.13 (brs, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.12 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.16 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (brt, 1H, J = 7.8 Hz).

EM (M+1): m/e 520.

EJEMPLO 73 2-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-1H- pirrolor2,3-blpiridin-1-l)acetato de etilo (73) Etapa 1: 2-(5-nitro-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-1-il)acetato de fenilo ÍC=Z1 Auna solución de 5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.200 g, 1.226 mmol) y carbonato de potasio anhidro (254.2 mg, 1.839 mmol) en DMF anhidro (6.0 mi) a temperatura ambiente se añade 2-bromoacetato de fenilo (0.755 mg, 3.678 mmol). Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, 2-bromoacetato de fenilo (1.256 g, 6.13 mmol) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluye con el cloruro de metileno (70 mi), se templa con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (30 mi). La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan luego sucesivamente con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (50 mi) y salmuera (50 mi), se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de fase inversa C18 (gradiente de eluyente HbOiChbCN) para proporcionar 2-(5-nitro-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-1-il)acetato de fenilo (C-7) como sólido de color beige (50.0 mg, 13% de rendimiento).

EM (M +1): m/e 298.

Etapa 2: 2-(5-amino-1 H-pirrolo[2,3-blpyrídin-1-yl)acetato de fenilo íCdB) A solución de C-7 (0.050 g, 0.16 mmol) en isopropanol:acetato de etilo 1 :1 (1.60 mi) se coloca en una atmósfera de hidrógeno (balón y 1 atm), en presencia de óxido de platino (5.0 mg) y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de celite, se lava con etanol y acetato de etilo (10 mi cada uno), y el filtrado se concentra. El aceite obtenido de color marrón claro (44.0 mg) se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.

EM (M+1): m/e268.

Etapa 3: 2-(5-(2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trif luorometil)oxazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b1p¡ridin-1-il)acetato de fenilo (73) El compuesto 73 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1, al usar intermedios A-10 y C-8 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d 10.27 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.15 (br d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.10 (br d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.07 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.76 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): m/e528.

EJEMPLO 74 N-[6-(4-(2-(2-fluorofenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enil)piperazin-1- il)piridin-3-¡n-2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (74) Etapa 1 : 3-etoxi-4-(4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-1 -il)ciclobut-3- eno-1.2-diona (C-9) A 3,4-dietoxiciclobut-3-eno-1 ,2-diona (1.20 mi, 8.10 mmol) en DMF anhidro (10.0 mi) a temperatura ambiente se añade una solución de 1-(5 nitropiridin-2-il)piperazina (B-8) (1.926 g, 9.26 mmol) en DMF anhidro (14.0 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se diluye con etanol absoluto (40 mi) y metanol (30 mi). El precipitado amarillo que se forma se filtra y se lava con metanol (25 mi). El filtrado alcohólico se desecha, y el residuo sólido se disuelve en cloruro de metileno. La solución obtenida se concentra para proporcionar 3-etox¡-4-(4-(5-nitropiridin-2-il)piperazinil-1 -il)ciclobut-3-eno-1 ,2-diona (C-9) como un sólido amarillo (1.93 g, 72% de rendimiento). EM (M+1 ): m/e 333. Nota: La presencia de un equivalente de 2-fluoroanilina o 2,6-dicloroanilina en la mezcla de reacción no afecta el curso de la reacción en las condiciones.

Etapa 2: 3-(2-fluorofenilamino)-4-(4-(5-nitropir¡din-2-il)piperazin-1- il)ciclobut-3-eno-1 ,2-diona (C-10) Compuesto C-9 (0.500 g, 1.50 mmol), 2-fluoroanilina (0.155 mi, 1 ,58 mmol) y diisopropiletilamina (0.522 mi, 3.0 mmol) se disuelve en DMF anhidro (5.0 mi) a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La mezcla de reacción después se calienta a 100°C durante 2 horas y se enfria a temperatura ambiente. En un matraz secado a la flama separado, hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 84.0 mg, 2.10 mmol) se añade en una porción de 2-fluoroanilina (0.216 mi, 2.25 mmol) en DMF anhidro (1.0 mi) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la suspensión resultante se añade a la mezcla de reacción, que se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Otra porción de sodio (2-fluorofenil)amida (2.25 mmol) se prepara como se indica anteriormente y se añade a la mezcla de reacción, seguido por 2h de agitación adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (200 mi) y se templa con una solución acuosa de regulador de pH de fosfato con pH 7 (100 mi). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan luego sucesivamente con una solución acuosa de HCI 1 N (150 mi), agua (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi), se seca sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. La purificación del residuo crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente gradiente: 100% de cloruro de metileno a 100% de EtOAc) proporciona 3-(2-fluorofenilamino)-4-(4-(5-nitropiridin-2-il)piperazinil-1-il)ciclobut-3-eno-1 ,2-diona (C-10) como un sólido amarillo (170.0 mg de 85% de material puro usado como tal para la etapa siguiente, ca. 24% de rendimiento).

EM (M+1): m/e 398.

Etapa 3j 3-(4-(5-am¡nopir¡din-2-il)piperazin-1-il)-4-(2-fluorofenilamino)ciclobut-3-eno-1 ,2-diona (C-11 ) Compuesto C-10 (0.170 g, ca. 0.360 mmol), formiato de amonio (0.140 g, 2.18 mmol) y paladio en carbón (5% de Pd, 80 mg) se calienta a reflujo en etanol absoluto (12.0 mi) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre una almohadilla de celite, se lava con etanol absoluto (10.0 mi) y el filtrado se concentra. El residuo crudo (176.7 mg) se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.

EM (M+1): m/e 368.

Etapa 4: N-[6-(4-(2-(2-fluorofenilamino)-3,4-dioxociclobut-1 -enil) piperazinil-1-il)piridina-3-ill-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxa^ carboxamida (74) Compuesto 74 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar intermedios A-10 y C- 1 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (br s, 1 H), 9.58 (br s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.13 (dm, 1 H, J= 12.0 Hz), 4.07 (dm, 1 H, J= 12.0 Hz), 3.86 (brs, 4H), 3.66 (brs, 4H), 3.05 (t, 1 H, J= 12.6 Hz), 2.75 (t, 1 H, J= 12.0 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.17 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H, J= 6.9 Hz).

E (M+1 ): m/e 628.

EJEMPLO 75 N-(6-(8-(2-fluorofenilcarbamoil)-2,8-diazasp¡ror4,51decan-2il)piridin-2il)-2- (metilp¡perid¡n-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (75) El compuesto 75 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.09 (t, 1 H, J= 8.2 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J= 9.1 , 2.5 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.66 (d, 1 H, J =9.1 Hz), 6.42 (d, 1 H, J= 3.8 Hz), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.70 -3.65 (m, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.05 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.98 (t, 2H, J =6.9 Hz), 1.93 - 1.60 (m, 8H), 1.22- 1 .12 (m, 1 H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.65 min, [M+1]+ 630.3.

EJEMPLO 76 N-(6-(2-(2-fluorofenilcarbamoil)-2,8-diazaspirof4.51decan-8-il)piridin-3-il)- 2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (76) El compuesto 76 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (dd, 1 H, J= 9.5, 2.8 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.16-6.95 (m, 3H), 6.71 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.44 (d, IH, J = 3.8 Hz), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.05 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.18- 1.60 (m, 10H), 1.23- 1.12 (m, 1 H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.59 min, [M+1]+ 630.3.

EJEMPLO 77 N-(6-(5-(2-fluorofenilcarbamoil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)- ¡l)piridin-3-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (77) El compuesto 77 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (bs, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (bs, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.22-7.08 (m, 3H), 7.55 (bs, 1 H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.74 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.82-1.45 (m, 4H), 1.28-1.10 (m, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 6.0 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.47 minutos, [M+1]+ 602.3.

EJEMPLO 78 8-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-2,8-diazaspirof4.51decano-2-carboxilato de ciclopentilo (78) El compuesto 78 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 11 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J= 9.1 , 4.1 Hz), 5.12 (bs, 1 H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.21 (m, 6H), 13.08 - 3.01 (m, 1 H), 2.75 - 2.68 (m, 1 H), 1.92- 1.57 (m, 18H), 1.22 - 1.13 (m, 1 H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.88 minutos, [M+1]+ 605.3.

EJEMPLO 79 5-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)- carboxilato de ciclopentilo (79) El compuesto 79 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.98 (dd, 1 H, J= 9.1 , 2.2 Hz), 7.64 (s, 1 H), 6.39 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 5.11 (bs, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.44 - 3.28 (m, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 3H), 2.72 (t, 1 H, J = 11 Hz)), 1.95- 1.56 (m, 12H), 1.22- 1.12 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz)¡ LCEM (ESI) Rt = 3.62 minutos, [M+1]+ 577.3.

EJEMPLO 80 2-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-in-2.8-diazasp¡roí4.51decano-8-carboxilato de ciclopentilo (80) El compuesto 80 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.11 (dd, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.03 (dd, 1 H, J= 9.1 , 2.2 Hz), 7.69(s, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 5.15 - 5.11 (m, 1 H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 1 H), 2.76 - 2.69 (m, 1 H), 2.00 -1.58 (m, 18H), 1.22 - 1.13 (m, 1 H), 1 .00 (d, 3H, J= 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.83 minutos, [M+1]+ 605.3.

EJEMPLO 81 4-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)- 1 ,4-diazepano-1-carboxilato de tere-butilo (81) El compuesto 81 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar el compuesto A-4 y B-21 como materiales de inicio.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (s, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (br s, 6H), 1.26 - 1.33 (m, 9H)¡ LCEM (ESI) Rt = 3.36 min, [M+1 ]+ 539.3.

EJEMPLO 82 4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-1 ,4-diazepano-1-carboxilato de tere-butilo (82) El compuesto 82 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar el compuesto A-22 y B-21 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 4H), 7.21 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 1 H), 1.71 - 1.89 (m, 6H), 1.26 - 1.33 (m, 9H); LCEM (ESI) Rt = 3.79 min, [M+1]+ 615.3.

EJEMPLO 83 N-fe-tl ^-diazepan-l-ihpiridin-S-iQ^-fpiperidin-l-in^-ttrifluorometil)- oxazol-5-carboxamida (83) El compuesto 83 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-3, al usar el compuesto 81 como materiales de inicio.

LCEM (ESI) [M+1]+ 439.2.

EJEMPLO 84 N-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (84) El compuesto 84 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-3, al usar el compuesto 82 como materiales de inicio.

LCEM (ESI) [M+1]+ 515.3.

EJEMPLOS 85-105 Compuestos 175-195 se preparan por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de amida que se describe posteriormente.

Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 49.2 mg de resina EDC (3 eq. @ 1.39 mmol/g) 1 mi de solución de compuestos 39, 83 u 84 y HOBt en CH2CN:THF 3:1 (10.0 mg de 39, 83 u 84 y 4.6 mg de HOBt para cada cartucho), y 45-6 µ? de cada ácido carboxílico (solución 1 M en DMF). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 30.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 46.9 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de CH3CN:THF 3:1. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos con codificados con barras previamente pesados, y las resinas se lavan con CH3CN (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, las amidas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.

ESTRUCTURA LCEM (ESI) CF3 Rt = 3.79 min, [M+1]+687.4 F EJEMPLOS 106-151 Compuestos 106-151 se preparan por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de amida que se describe posteriormente usando 39, 83 u 84 como materiales de inicio.

Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 1 mi de solución del compuesto 39, 83 u 84 en DCE (10 mg de 39, 83 u 84 para cada cartucho), y 45.6 µ? de cada isocianato, cloroformiato, o cloruros de sulfonilo (solución 1 M en DCE). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 31.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 48.4 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de DCE. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos previamente pesados, y las resinas se lavan con acetonitrilo (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, las ureas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.

EJEMPLO 152 2-(Piperidin-1-il)-N-(6-(4-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3- il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (152) El compuesto 152 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 8, al usar el compuesto C-3 y cloruro de 2,4,6-triclorofenilsulfonilo como materiales de inicio.

LCEM (ESI) Rt = 4.56 min, [M+1]+ 669.4.

EJEMPLO 153 6-(2-(piper¡din-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-3,4- dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (153) 153 El compuesto 153 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar el compuesto A-4 y 6-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.61 (m, 6H), 1.43 (s, 9H); LCEM (ESI) Rt = 5.47 min, [M+1]+ 495.3.

EJEMPLO 154 2-(Piperidin-1-il)-N-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-4- (trifluorometiQoxazol-5-carboxamida (154) 154 El compuesto 154 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-3, al usar el compuesto 153 como material de inicio.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.61 (m, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.00 min, [M+1]+ 395.2.

EJEMPLO 155 2-(6-(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetato de etilo (155) 155 A una suspensión del compuesto 154 (0.098 g, 0.25 mmol) y K2C03 (0.5 g) en CH3CNB (5 mi) se añade yodoacetato de etilo (0.036 mi). Después de 19 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye en EtOAc (50 mi) y se filtra. El filtrado se lava con NaHC03 saturado (2 x 50 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Los materiales crudos se purifican por TLC-prep usando 25% de CH3CN en CH2CI2 como eluyentes para producir el compuesto 155 como un sólido blanco (0.064 g, 54% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.80 (s, 4H), 1.61 (m, 6H), 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.21 min, [M+1]+ 481.3.

EJEMPLO 156 5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-1 H-indol-2- carboxilato de etilo (156) 156 El compuesto 156 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar los compuestos A-4 y B-34 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.93 (s, 1 H), 10.11 (s, I H), 8.03 (m, 1 H), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.15 (m, 1 H), 4.34 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.62 (m, 4H), 1.61 (m, 6H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz); LCEM (ESI) Rt = 4.92 min, [M+1]+ 451.2.

EJEMPLO 157 Ácido 5-(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-1 H- indol-2-carboxílico (157) 57 El compuesto 157 se prepara por la saponificación del compuesto 156. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.81 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 3.62 (m, 4H), 1.61 (s, 6H); LCEM (ESI) Rt = 4.14 min, [M 1]+ 423.2.

EJEMPLO 158 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (158) El compuesto 158 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar los intermedios A-10 y B-6 como materiales de inicio.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.6 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.73 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 19.9 Hz), 3.04 (dt, 1 H, J = 12.5, 3.0 Hz), 2.94 (dt, 2H, J = 12.8, 2.5 Hz), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.96 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 1 H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 4.02 min, [M+1]+ 514.3.

EJEMPLO 159 2-(3-Metilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (159) El compuesto 159 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar los intermedios A-10 y B-12 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d3) d 8.19 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.30 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 15.0 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.310 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 3.04 (dt, 1 H, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.71 (t, 1 H, J = 11.7 Hz), 1.94-1.55 (m, 4H), 1.17 (dq, 1 H, J = 13.2, 6.6 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.96 min, [M+1J+ 515.3.

EJEMPLO 160 N-(6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-M (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (160) El compuesto 160 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1 , al usar los intermedios A-10 y B-2 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d3) d 8.17 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.9 Hz), 152-1 AQ (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.20 (dt, 2H, J = 13.6, 3.3 Hz), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.39 (dt, 2H, J = 13.2, 3.3 Hz), 3.04 (dt, 1 H, J = 12.2, 3.0 Hz), 2.71 (dd, 1 H J = 12.8, 11.1 Hz), 2.16 (dt, 2H, J = 16.5, 7.0 Hz), 1.94-1.69 (m, 6H), 1.24-1.11 (m, 1 H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.71 min, [M+1]+ 530.3.

EJEMPLO 161 N-(6-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamid (161) A una solución del compuesto C-3 (16 mg, 0.038 mmol) disuelto en 2-metiltetrahidrofurano (2 mi) se añade 2,3-dicloropiridina (7.9 mg, 0.053 mmol), Pd2dba3 (3.3 mg, 0.0036 mmol), BINAP (4.3 mg, 0.015 mmol) y terc-butóxido de sodio (13.8 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se calienta en microondas a 120°C durante 30 minutos. Se añade diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea para producir el compuesto 161 (6 mg, 29% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.06 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.64 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.70 (m, 4H), 3.64 (s, 4H), 3.51 (m, 4H), 1.72 (s, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.46 min, [M+1]+ 536.3.

EJEMPLO 162 N-(6-(2-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (162) El compuesto 162 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.24 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 6.44 (m, 2H), 5.08 (s, 1 H), 4.36 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.58 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).

EM (M+1 ): 638 EJEMPLO 163 N-(6-(2-(3-(2-fluorofen¡l)-2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (163) El compuesto 163 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 6H), 3.03 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.71 (m, 7H), 1.16 (m, 1H), 1.00 (m,3H).

EM (M+1): 576.

EJEMPLO 164 N-(6-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-¡l)p¡ridin-3-il)-2-(3-metilpiperidin-1-in-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (164) El compuesto 164 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 4 H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 3.24 - 3.22 (m, 4 H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 3 H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 533.

EJEMPLO 165 N-(6-(4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (165) El compuesto 165 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.47 (m, 4 H), 7.17 - 7.14 (m, 4 H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.13 - 4.05 (m, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.07 -3.02 (m, 1 H), 2.76 - 2.72 (m, 1 H), 2.42 - 2.39 (m, 4 H), 1.80 - 1.49 (m, 4 H), 1.19 - 1.11 (m, 1 H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 641.

EJEMPLO 166 N-(6-(5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (166) El compuesto 166 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.16 - 4.09 (m, 2 H), 3.88 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.09 - 3.03 (m, 1 H), 2.97 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.73 (dd, J=7.5, 13.0 Hz, 1 H), 1.92 - 1.62 (m, 4 H), 1.23 - 1.16 (m, 1 H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 504.

EJEMPLO 167 2-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-1 ,2,3l4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo (167) El compuesto 167 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, 1 H), 8.37 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.14 - 4.05 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.20 - 3.18 (m, 2 H), 3.08 - 3.02 (m, 1 H), 2.77 - 2.72 (m, 1 H), 1.80 - 1.49 (m, 4 H), 1.19 - 1.11 (m, 1 H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 544.

EJEMPLO 168 Ácido 2-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carb- oxamido)piridin-2-il)-1.2,3,4-tetrahidroisoquinolino-5-carboxilico (168) El compuesto 168 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.92 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 8.37 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.13 - 4.06 (m, 2 H), 3.76 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.22 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.08 - 3.02 (m, 1 H), 2.77 - 2.72 (m, 1 H), 1.80 - 1.48 (m, 4 H), 1.89 - 1.11 (m, 1 H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 530.

EJEMPLO 169 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4- (tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxamida (169) El compuesto 169 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.15 - 8.14 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.55 (m, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.69 - 6.65 (m, 1 H), 4.14 - 4.06 (m, 2 H), 3.61 - 3.60 (m, 4 H), 3.08 - 3.03 (m, 1 H), 2.77 - 2.69 (m, 1 H), 2.51 - 2.50 (m, 4 H), 1.80 - 1.52 (m, 4 H), 1.19 - 1.12 (m, 1 H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 3H)¡ EM (ESI) [M+1]+ 516.

EJEMPLO 170 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(6-(5-(fenilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)piridin-3-il)-4-(trilfluorometil)oxazol-5-carboxamida (170) El compuesto 170 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.34 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J =2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.42 - 7.31 (m, 5 H), 7.11 - 7.08 (m, 1 H), 6.95 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.14 - 4.06 (m, 2 H), 3.80 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.17 (d, J= 4.5 Hz, 2 H), 3.02 -3.00 (m, 1 H), 2.77 - 2.72 (m, 1 H), 1.81 - 1.64 (m, 3 H), 1.58 - 1.50 (m, 1 H), 1.19 - 1.11 (m, 1 H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 605.

EJEMPLO 171 N-(6-(4-(2-hidroxifenil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (171 ) El compuesto 171 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 - 6.74 (m, 5 H), 4.14 -4.06 (m, 2 H), 3.63 - 3.62 (m, 4 H), 3.08 - 3.02 (m, 5 H), 2.75 (t, J= 12.0 Hz, 1 H), 1.80 - 1.49 (m, 4 H), 1.92 - 1.11 (m, 1 H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 531.

EJEMPLO 172 N-(6-(5-(2-fluorofenilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)piridin-3- il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazole-5-carboxamida (172) El compuesto 172 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.52 - 8.49 (m, 1 H), 8.22 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.51 - 7.32 (m, 4 H), 7.25 -7.13 (m, 3 H), 6.72 (d, J-9.0 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 3.83 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.09 - 3.04 (m, 1 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 1.95 - 1.58 (m, 4 H), 1.24 - 1.18 (m, 1 H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 623.

EJEMPLO 173 2-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-N-(6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)piridin- 3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (173) El compuesto 173 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1 H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.15 - 8.14 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.55 (m, 1 H), 7.21 - 7.03 (m, 4 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.69 - 6.65 (m, 1 H), 3.82 - 3.81 (m, 4 H), 3.61 - 3.60 (m, 8 H), 3.18 - 3.15 (m, 4 H); EM (ESI) [M+1]+ 597.

EJEMPLO 174 N-(6-(5-(2-fluorofenilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)piridin-3-il)-2- (3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (174) El compuesto 174 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.19 - 7.11 (m, 2 H), 7.03 -6.80 (m, 6 H), 4.70 (s, 2 H), 4.16 - 4.06 (m, 2 H), 3.80 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.08 -3.03 (m, 1 H), 2.77 - 2.73 (m, 3 H), 1.81 - 1.52 (m, 4 H), 1.18 - 1.12 (m, 1 H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1]+ 595.

EJEMPLO 175 2-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)-N-(6-(4-fenilpiperidin-1- il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (175) El compuesto 175 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.35 (d, J=2.5 Hz1 1 H), 7.81 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 7.32 -7.12 (m, 8 H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=13.0 Hz, 2 H), 3.70 - 3.62 (m, 8 H), 2.91 - 2.76 (m, 3 H), 1.87 - 1.61 (m, 4 H); EM (ESI) [M+1]+ 638.

EJEMPLO 176 2-(3-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-3-azaspiror5.51undecan-9-il)acetato de metilo (176) El compuesto 176 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.49 (S, 1 H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.15 - 4.08 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.52 - 3.48 (m, 4 H), 3.09 - 3.03 (m, 1 H), 2.73 (dd, J= 11.0, 12.5 Hz, 1 H), 2.27 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 1.92 - 1.73 (m, 6 H), 1.62 - 1.58 (m, 5 H), 1.48 - 1.46 (m, 2 H), 1.26 - 1.15 (m, 5 H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3 H); EM (ESI) [M+1J+ 578.

EJEMPLO 177 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(1-((2-(o-tolilcarbamoil)ciclopropil)- metil)indolin-5-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (177) El compuesto 177 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.86 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 3.6, 12.9 Hz), 3.44 (q, 2H, J = 8.5 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 6.1, 12.9 Hz), 3.03 (t, 1H, J= 12.3 Hz), 2.97 (dd, 1H, J= 7.4, 13.4 Hz), 2.92 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.73 (t, 1H, J= 11.7 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.14 (q, 1H, J= 11.0 Hz), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 0.88-0.81 (m, 1H).

E (M+1): 582.4.

EJEMPLO 178 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(1-(2-(3-fenilureido)acetil)indolin-5-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (178) El compuesto 178 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.42 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 7.24 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.46 (t, 1 H, J = 4.7 Hz), 14.14 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.11 -4.05 (m, 4H), 13.20 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 13.05 (t, 1 H, J = 12.1 Hz), 2.73 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, IH), 1.58-1.47 (m, 1 H), 1.15 (q, 1 H, J = 11.2 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

E (M+1 ): 571.3.

EJEMPLO 179 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(1-(3-(3-fenilureido)propanoil)indolin-5-il)-4- (trif luorometil)oxazol-5-carboxamida (179) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.21 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 6.88 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 6.31 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.41 (q, 2H, J = 5.5 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.05 (t, 1 H, J = 12.3 Hz), 2.74 (t, 1 H, J = 11.6 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1 H), 1.58-1.47 (m, 1 H), 1.15 (q, 1 H, J = 11.3 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

EM (M+1): 585.3.

EJEMPLO 180 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-N-metil-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (180) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (s, 1 H), 8.01 (s, H), 7.57 (dd, 1 H, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.23-7.11 (m, 6H), 6.92 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (t, 2H, J = 12.9 Hz), 2.72 (t, 1 H, J = 11.0 Hz), 1 .71 (d, 2H, J= 11.8 Hz), 1.43-1.32 (m, 2H).

EM (M+1 ): 652.4.

EJEMPLO 181 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamotioil)piperaz¡n-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (181) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.39-7.13 (m, 9H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.06 (s, 4H), 3.63 (s, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).

EM (M+1 ): 654.4.

EJEMPL0 182 (Z)-N-(6-(4-((cianoimino)(pirrolidin-1 -il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- (4-fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (182) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 8H), 3.22 (br t, 2H, J = 12.3 Hz), 2.82 (br t, 1 H, J = 12.2 Hz), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H), 1.79-1.69 (m, 2H).

EM (M+1): 622.3.

EJEMPLO 183 4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (183) El compuesto 183 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.43 (s, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.17 (m, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.04 (m, I H), 2.71 (m, 1 H), 1.75 (m, 12H), 1.18 (m, 1 H), 1.05 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 551.3.

EJEMPLO 184 4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxam¡do)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (184) El compuesto 184 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.36 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.17 (m, 1 H), 4.39 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.80 (m, 1 H), 1.75 (m, 12H).

EM (M+1 ): 613.3.

EJEMPLO 185 Ácido (1s,4s)-4-(4-(5-(2-(3-Metilpiperidin-1-il)-4-(trifluoromet¡l)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)-1,4-d¡azepan-1-carbonil)ciclohexanocarboxílico El compuesto 185 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.60 (s, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.87 (m, 6H), 3.72 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 1.77 (m, 15H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1 ): 607.3 EJEMPLO 186 Ácido (1 R,4R)-4-(4-(5-(2-(3-Metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)pír¡din-2-il)-1,4-diazepan-1-carbonil)ciclohexanocarboxilico 0 El compuesto 186 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.60 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.87 (m, 6H), 3.72 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 1.77 (m, 15H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 607.3.

EJEMPLO 187 Ácido (1 R,2R)-2-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -carbonil)- ciclopentanocarboxílico (187) El compuesto 187 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.59 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 10.1 Hz), 4.21 (m, 2H), 3.92 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.12 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 1.80 (m, 12H), 1 26 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+ ): 594.3.

EJEMPLO 188 Ácido 1-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)p¡ridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-carbonil)ciclobutanocarboxílico (188) El compuesto 188 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.57 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.63 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.53 (m, 4H), 1.84 (m, 8H), 1.25 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 579.3.

EJEMPLO 189 Ácido 5-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-1.4-diazepan-1-carbonil)nicotinico (189) El compuesto 189 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H R N (500 MHz, CD3OD) d 9.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.18 (m, 3H), 3.92 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.80 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 2.15 (s, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.27 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 602.3.

EJEMPLO 190 Ácido 3-(4-(5-(2-(3-metilp¡peridin-1-¡l)-4-(trifluoromet¡l)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-carbonil)benzóico (190) El compuesto 190 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.50 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.22 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.26 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 601.3.

EJEMPLO 191 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoil)-1.4- diazepan-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamidA (191 ) El compuesto 191 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.90 (m, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.92 (m, 7H), 3.35 (m, IH), 3.10 (t, 1 H, J = 12.6 Hz), 2.78 (t, 1 H, J = 12.0), 1.85 (m, 6H), 1.25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 579.3.

EJEMPLO 192 N-(6-(4-((R)-2-ciclohexil-2-h¡droxiacetil)-1 ,4-d¡azepan-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (192) El compuesto 192 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.1Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9.1Hz), 4.24 (m, 2H), 3.84 (m, 8H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.71 (m, 11H), 1.18 (m, 7H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 593.3.

EJEMPLO 193 N-(6-(4-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilp¡peridin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (193) El compuesto 193 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, IH, J = 9.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 32 Hz), 4.22 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (m, 5H), 3.50 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.83 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J= 6.6 Hz).

EM (M+1): 587.3 EJEMPLO 194 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(3,3.3-trifluoro-2- hidroxipropanoil)piperazin-1-il)pir¡din-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (194) El compuesto 194 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.55 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.08 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.12 (m, 1 H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (m, 8H), 3.11 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 1.77 (m, 4H), 1.25 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1 ): 565.3.

EJEMPLO 195 N-(6-(4-(2-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-ii)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (195) El compuesto 195 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.08 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.53 (s, 1 H), 4.19 (m, 2H), 3.56 (m, 8H), 3.11 (m, 1H), 2.78 (m, 1 H), 1 .78 (m, 4H), 1.25 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1 ): 609.3.

EJEMPLO 196 N-(6-(4-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacet¡l)piperazin-1-¡npiridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (196) El compuesto 196 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.61 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.15 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.21 (m, 3H), 3.80 (m, 8H), 3.12 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 1.76 (m, 10H), 1.24 (m, 6H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 579.3.

EJEMPLO 197 N-(6-(4-(2-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxiacetil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)- 2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (197) El compuesto 197 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.25 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.20 (m, 3H), 6.67 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.34 (s, 1 H), 4.21 (m, 2H), 3.96 (m, 1 H), 3.64 (m, 7H), 3.08 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.82 (m, 6H), 1.31 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

E (M+1 ): 623.3.

EJEMPLO 198 N-(6-(4-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)p¡ridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (198) El compuesto 198 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.01 (m, 1 H), 7. 41 (m, 5H), 7.10 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.53 (s, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.64 (m, 7H), 3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 1.76 (m, 4H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1 ): 573.3.

EJEMPLO 199 (R)-N-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-1.4-diazepan-1 -inpiridin-3-¡n-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (199) El compuesto 199 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.54 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 5.42 (d, 1 H. J = 34 Hz), 4.48 (m, 2H), 4.23 (m, 1 H), 3.80 (m, 6H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.87 (m, 1 H), 1.92 (m, 5H).

EM (M+1): 649.4.

EJEMPLO 200 (R)-N-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-inpiridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (200) El compuesto 200 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.36 (m, 9H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 9.1Hz), 5.52 (s, 1 H), 4.44 (m, 2H), 3.83 (m, 1 H), 3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.99 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).

EM (M+1 ): 635.3 EJEMPLO 201 N-(6-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (201) El compues o se prepara por e proce m en o general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1 H), 7.29 (m, 6H), 6.91 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.27 (s, 1 H), 4.53 (m, 2H), 3.64 (m, 8H), 3.20 (m, 2H), 2.77 (m, 1 H), 1.99 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).

EM (M+1): 671.4.

EJEMPLO 202 N-(6-(4-(2-(3.5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil)-1 ,4-diazepan-1-M)piridin-3-il)- 2-(4-fen¡lpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (202) El compuesto 202 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.47 (s, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.22 (m, 6H), 6.90 (m, 3H), 5.42 (s, 1 H), 4.46 (m, 2H), 3.77 (m, 8H), 3.28 (m, 3H), 2.85 (m, 1 H), 1.90 (m, 5H).

EM (M+1 ): 685.4 EJEMPLO 203 (R)-N-(6-(4-(2-ciclohexil-2-hidroxiacetin-1.4-diazepan-1-inpiridin-3-in-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (203) El compuesto 203 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.52 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 7.20 (m, 6H), 4.45 (m, 2H), 3.84 (m, 8H), 3.28 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 1.75 (m, 11 H), 1.20 (m, 6H).

EM (M+1): 655.4 EJEMPLO 204 (R)-N-(6-(4-(2-ciclohexil-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (204) El compuesto 204 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.40 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 9.1Hz), 7.31 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 9.1Hz), 4.45 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.83 (m, 10H), 1.24 (m, 5H).

EM (M+1): 641.4.

EJEMPLO 205 N-(6 4-(2-(2,5-dimetilfenil)-2-hidroxiacetinpiperazin-1-il>piridin-3-il)-2- (4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (205) El compuesto 205 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 9.1Hz), 5.65 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.34 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).

EM (M+1): 663.4.

EJEMPLO 206 N-(6-(4-(2-(2,5-dimetilfenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (206) El compuesto 206 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.39 (s, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.58 (s, 1 H), 4.19 (m, 2H), 3.97 (m, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.27 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.23 (m, 1 H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 601.3 EJEMPLO 207 2-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-((R)-2-hidroxi-2- fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (207) El compuesto 207 se prepara por el procedimiento general para l compuesto 85. 1H R N (500 MHz, CD3OD) d 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.88 (m, H), 7.36 (m, 9H), 6.85 (d, 1H, J = 9.1Hz), 5.51 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.88 (m, H), 3.60 (m, 7H), 3.38 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.23 (s, 1H).

EM (M+ ): 655.4.

EJEMPLO 208 2-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-(3,5-difluorofenin-2- hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (208) El compuesto 208 se prepara por el procedimiento general para l compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.89 (m, H), 7.36 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.94 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.56 (s, H), 4.13 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.60 (m, 11 H), 2.48 (m, 1 H), 2.22 (s, 1 H).

E (M+1 ): 691.4.

EJEMPLO 209 2-(3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (209) El compuesto 209 se prepara por el procedimiento general para l compuesto 85. 1H R N (500 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.93 (m, H), 7.39 (m, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.02 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.11 (m, H), 4.13 (m, 1 H), 3.77 (m, 12H), 2.48 (m, 1 H), 2.22 (s, 1 H).

EM (M+1): 631.3.

EJEMPLO 210 N-(6-(4-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3-(3- fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (210) El ento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 9.1Hz), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.68 (m, 11H), 2.28 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.73 (m, 6H), 1.23 (m, 5H).

EM (M+ ): 645.4.

EJEMPLO 211 2-(3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-((R-2-hidroxi-2-fenilacetil)- piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamide (211) El compuesto 211 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.16 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.1Hz), 5.54 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.62 (m, 7H), 3.38 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.23 (s, 1H).

EM (M+1): 639.4.

EJEMPLO 212 2-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il -N-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (212) El compuesto 212 se prepara por el procedimiento general para l compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.93 (m, H), 7.35 (m, 4H), 6.96 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.11 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.77 (m, 2H), 2.48 (m, 1 H), 2.22 (s, 1 H).

EM (M+1 ): 647.4.

EJEMPLO 213 N-(6-(4-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil)piperazin-1 -il)piridin-3-il -2-(3-(3- clorofenil)pirrolidin-1 -il)-4-trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (213) El compuesto 213 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J = 9.1Hz), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m.1H), 3.93 (m, 1H), 3.68 (m, 11 H), 2.48 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.73 (m, 6H), 1.23 (m, 5H).

EM (M+1): 661.4.

EJEMPLO 214 N-(6-(4-(2-(2,5-dimetilfenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (214) El compuesto 214 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (m, 6H), 6.85 (d, 1H, J = 9.1Hz), 5.57 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.70 (m, 5H), 3.42 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.34 (s, 8H).

EM (M+1): 667.4.

EJEMPLO 215 N-(2-cloro-6-metilfenil)hexahidro-4-r5-rrf2-(3-metil-1-piperidinil)-4- (trifluorometil)-5-oxazolil1carbon¡namino1-piridinin-1 H-1 ,4-diazepina-1 · carboxamida (215) Sal HCI de compuesto 39 (53 mg, 0.1 mmol) en DMF (2 mi) se mezcla con diisopropiletilamina (0.037 mi) y isocianato de 2-cloro-6-metilfenilo (0.016 mi, 0.22 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas después se purifica por HPLC Gilson para proporcionar 58 mg del producto 221.

H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d 10.20 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.15 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.07 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1 ): 620.3.

EJEMPLO 216 5.6.7,8-tetrahidro-7-[5-rfr2-(4-fenil-1-p¡peridinin-4-(trifluoromet¡n-5- oxazolincarboninaminoT-2-piridin¡n-1 ,2,4-triazolor4,3-a1p¡razina-3- carboxilato de etilo (216) Etapa 1 : 7-(5-nitropi d¡n-2-il)-5,6.7.8-tetrahidro-n ,2,41triazolof4,3-alpirazina-3-carboxilato de etilo (C-12) 2-cloro-5-nitrop¡ridina (0.97 g, 5.5 mmol), 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-3-carboxilato de etilo (1.0 g, 5.1 mmol), y düsopropiletilamina (2 mi) se mezcla en acetonitrilo (5 mi), y se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla se vierte en agua, y el precipitado se colecta mediante filtración. El precipitado se lava con agua, después por éter, y se seca in vacuo toda la noche para proporcionar 1.2 gramos del producto C-12 (75% de rendimiento).

Etapa 2j 7-(5-aminop¡ridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,41triazolof4,3-alpirazina-3-carboxilato de etilo (C-13) Se reduce el compuesto C (1.1 g) al agitar con PtO2 (20 mg) en EtPAc:MeOH 3:1 (40 mi) bajo balón de hidrógeno a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtra, y el filtrado se concentra para proporcionar 1.0 gramos de aminopiridina producto C-13 que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3: 5.6.7.8-tetrah¡dro-7-f5-[rí2-(4-fenil-1-p¡peridinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1carbonil1amino1-p¡rid¡nill-1 ,2,4— triazolo[4,3-alpirazina-3-carboxilato de etilo (216) Se mezcla el compuesto C-13 (60 mg, 0.21 mmol) con el compuesto A-22 (70 mg, 0.2 mmol), diisopropiletilamina (0.1 mi), y HATU (100 mg, 0.26 mmol) en DMF seco (3 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche, se diluye con 3 mi de DMF, y después se purifica por HPLC Gilson prep para proporcionar 101 mg del producto 216 como sólido pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (S, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.93 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 9.1 ), 5.77 (s, 1 H), 4.96 (s, 2H), 4.36 (m, 6H), 4.05 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.22 (t, 2H, J =12.6 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12.1 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 6.9 Hz).

EM (M+1): 611.3 EJEMPLO 217 5.6.7.8-tetrahidro-7-f5-rír2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(tr¡fluorometil)-5- oxazolincarboninamino1-2-pir¡din¡n-1 ,2,4-triazolof4,3-a1pirazina-3- carboxilato de etilo (217) El compuesto 17 se prepara por el procedimiento general para l compuesto 216. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J = .5 Hz), 7.92 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 9.1), 4.96 (s, 2H), 4.37 (m, 4H), 4.08 (m, H), 3.05 (m, 1 H), 2.75 (t, 1 H, J = 11.8 Hz), 1.72 (m, 3H), 1.34 (t, 3H, J = .1 Hz), 1.18 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+1): 549.3.

EJEMPLO 218 N-r6-(5.6-dihidro-1 ,2.4-triazolor4,3-a1pirazin-7(8H)-il)-3-piridinill-2-(3-metil- 1 -piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (218) El compuesto 217 (64 mg) en THF:MeOH:H20 4:1 :1 (3 mi) con LiOH (15 mg), se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra y se purifica HPLC Gilson prep para proporcionar el producto de decarboxilación 218 (25 mg como un sólido pálido.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.89 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H, J = 9.1 ), 4.86 (s, 2H), 4.10 (m, 6H), 3.05 (m, 1 H), 2.75 (t, 1 H, J = 11.7 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

EM (M+ ): 477.3.

EJEMPLO 219 N-r6-(5,6-dihidro-1 ,2,4-triazolor4.3-a1pirazin-7(8H)-il)-3-piridinin-2-(4-fenil- 1 -piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (219) El compuesto 219 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 218. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1 H), 8.49 (s, IH), 8.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.91 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.21 (m, 2H), 2.81 (m, 1 H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).

EM (M+1 ): 539.3.

EJEMPLO 220 N-(6-(3-(3-(2-fluorofenil)ureido)azetidin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin- 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (220) El compuesto 220 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.08 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.30 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.95 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J= 8.5 Hz),4.57 (m, 1H), 4.35 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.80 (t, 1H, J= 12 Hz), 1.88 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12.5 Hz).

EM (M+1): 624.4.

EJEMPLO 221 N-(6-(3-(3-(2-fluorofenil)ureido)azetidin-1-il)piridin-3-il)-2-(3-metilpiperidin- 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (221 ) El compuesto 221 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J= 10 Hz), 8.08 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H,J = 8 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 4.58 (m, 1H), 4.25 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 14.12 (d, 1H, J= 11Hz), 4.07 (d, 1H, J= 13 Hz), 3.73 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.05 (t, 1H, J= 11.5 Hz), 2.75 (t, 1H, J =12 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.15 (q, 1H, J= 11 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 562.3.

EJEMPLO 222 N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (222) El compuesto 222 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 8.20 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.53 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.53 (m, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.80 (dd, 2H, J = 5, 8.5 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.80 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12.5 Hz).

EM (M+1 ): 624.3.

EJEMPLO 223 N-(6-(1-(2-f1uorofenilcarbamoil)azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (223) El compuesto 223 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1.

H RMN (500 MHz DMSO-d6) d 9.97 (s, 1 H), 8.20 (s, 2H), 7.67 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.53 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.53 (m, 1 H), 4.28 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4.12 (d, 1 H, J = 14 Hz), 4.07 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 3.80 (t, 1 H, J = 5 Hz), 3.05 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.73 (t, 1 H, J = 13 Hz), 1.73 (m, 3H), 1.52 (m, 1 H), 1.15 (q, IH, J = 10 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 562.2.

EJEMPLO 224 4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (224) El compuesto 224 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.84 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz) , 6.89 (d, 1 H, J = 9 Hz), 5.02 (m, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.46 (s, 8H), 3.56 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.78 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).

EM (M+1): 613.3.

EJEMPLO 225 N-(6-(4-(2-(2-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-in-2-(4-fenilpiperidin- 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (225) El compuesto 225 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 6H), 7.22 (m, 1 H), 7.15 (q, 2H, J = 8 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1): 637.3.

EJEMPLO 226 N-(6-(4-(2-(2-hidroxifenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (226) El compuesto 226 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 9, 3 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.74 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.21 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).

EM (M+1): 635.3.

EJEMPLO 227 N-(6-(4-(2-(fenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (227) El compuesto 227 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 6H), 7.25 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.61 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 11Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.74 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1): 619.3.

EJEMPLO 228 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(2-o-tolilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (228) El compuesto 228 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.14 (m, 4H), 6.91 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1 ): 633.4.

EJEMPLO 229 N-(6-f4-(2-(2.6-difluorofen¡l)acetil)piperazin-1-il)pir¡din-3-il)-2-(4- fenilp¡peridin-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (229) El compuesto 229 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.08 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.74 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 13, 4.5 Hz).

EM (M+1): 655.3.

EJEMPLO 230 N-(6-(4-(2-(2-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin- 1-il)-4-(tiTfluorometil)oxazol-5-carboxamida (230) El compuesto 230 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.31 (m, 7H), 7.22 (t, 1 H, J = 6 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1 ): 653.3.

EJEMPLO 231 N-(6-(4-(2-(2-nitrofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin- 1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (231 El compuesto 231 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.73 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12, 3.5 Hz).

EM (M+1): 664.3.

EJEMPLO 232 N-(6-(4-(2-(2-aminofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (232) El compuesto 232 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 85. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, I H), 8.36 (d, I H, J = 3 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).

EM (M+1 ): 634.3.

EJEMPLO 233 2-f 3-metilpiperidin-1 -il)-N-(1 (trans-2-(o- tolilcarbamoil)ciclopropanocarbon¡l)indolin-5-il)-4-(trifluorometil)oxazol- 5-carboxamida (233) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1H), 9.72 (s,1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.40 (q, 1H, J = 9.5 Hz), 4.28 (q, 1H, J = 9.5 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 3.05 (t, 1H, J = 11Hz), 2.75 (t, 1H, J = 11Hz), 2.33 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6 Hz).

EM (M+1): 596.3.

EJEMPLO 234 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(7-(o-tolilcarbamoil)-9H-fluoren-2-in-4- (trilluorometil)oxazol-5-carboxamida (234) Etapa 1 : 7-amino-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo (C-15) Se combina 7-bromo-9H-fluoren-2-amina (C-14) (2.10 g, 8307 mmol), trietilamina (1.23 g, 1.7 mi, 12.1 mmol), y bicloruro de paladio (BINAP) (0.32 g, 0.404 mmol) en MeOH (30 mi) en una bomba de acero que se presuriza a 3.06 atm con monóxido de carbono y se calienta a 100°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría y se concentra. Se añade agua (50 mi) y se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2 a 3% EtOAc- CH2CI2) proporciona el producto C-15 (1.50 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco.

EM (M+1): 240.

Etapa 2: 7-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo (C-16) El compuesto C-16 se prepara por el procedimiento general del compuesto 2 6.

EM (M+1): 562 Etapa 3: ácido 7-(2-(4-fenilp¡peridin-1-il)-4-(trífluoromet¡l)oxazol-5-carboxamido)-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo (C-17) El compuesto C-16 (380 mg, 0.677 mmol) e hidróxido de litio (57 mg, 1.35 mmol) se combina en THF (5 mi), MeOH (5 mi), y agua (3 mi) y se calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría y se concentra HCI 1 N (20 mi) se añade y se extrae con 10% de EtOH en CH2CI2 (en volumen). Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran para proporcionar el producto C-17 (323 mg, 87% de rendimiento).

EM (M+1) . 548.

Etapa 4: 2-(4-fenilp¡per¡din-1-il)-N-(7-(o-tolilcarbamoil)-9H-fluoren-2-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (234) El compuesto 234 se prepara por el procedimiento general del compuesto 216.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.32 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 4.05 (s, 2H), 3.25 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.83 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12.5 Hz).

EM (M+1): 637.3 EJEMPLO 235 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(7-(o-tolilcarbamoil)-9H-fluoren-2-in-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (235) El compuesto 235 se prepara por el procedimiento general del compuesto 234. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.05 (S, 2H), 3.07 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.77 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (q, 1H, J = 11.5 Hz), 1.17 (q, 1H, J = 12 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6 Hz).

EM (M+1): 575.3.

EJEMPLO 236 N-(6-(4-(benzord1oxazol-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1 il)-4-(trifluorometil oxazol-5-carboxamida (236) El compuesto C-18 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 84. El compuesto C-18 (150 mg, 0.30 mmol), base de Hunigs (78 mg, 0.10 mi, 0.60 mmol), y 2-clorobenzoxazol (92 mg, 0.60 mmol) en DMF seco (3 mi) se calienta a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se añade agua (15 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10-30% de EtOAc-CH2CI2) proporciona el producto 236 (77 mg, 42% de rendimiento) como una espuma color beige. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.88 (dd, 2H, J = 9, 2.5 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.31 (m, 5H), 7.22 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.73 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).

EM (M+1): 618.3 EJEMPLO 237 N-(6-(4-(1 H-benzordlimidazol-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-in-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (237) El compuesto 237 se prepara por el procedimiento general del compuesto 236. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 6.99 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 6.96 (m, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.34 (m, 8H), 3.22 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12 Hz).

EM (M+1): 617.3.

EJEMPLO 238 N-(6-(4-(5-metilbenzord1oxazol-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (238) El compuesto 238 se prepara por el procedimiento general del compuesto 236. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.88 (dd, 2H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 5H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.13 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.71 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12.5 Hz).

EM (M+1): 632.3.

EJEMPLO 239 N-(6-(4-(1 H-indol-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1- il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (239) El compuesto se prepara por e proce m ento general del compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.40 (s, IH), 7.87 (dd, 1H,J = 9.5, 2.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.20 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.06 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.87 (s, 1H), 4.35 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 3.90 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.82 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12 Hz).

EM (M+1): 644.3.

EJEMPLO 240 N-(6-(4-(indolina-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1- il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (240) El compuesto 240 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85. 1H RMN (500 'MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.86 (dd, 1H, J= 9.5, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.70 (dd, 1H, J = 11,6 Hz), 4.36 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.60 (m, 8H), 3.22 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 3.13 (dd, 1H, J= 16, 5.5 Hz), 2.82 (t, 1H, J= 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.75 (qd,2H, J = 13,4.5 Hz).

EM (M+1): 646.3.

EJEMPLO 241 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(1,2.3.4-tetrahidroquinolina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida Í24H El compuesto 241 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.44 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.58 (s, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.68 (m, 3H), 3.53 (m, 5H), 3.22 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.82 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.73 (m, 3H).

EM (M+1): 660.4 EJEMPLO 242 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-4-trifluoromet¡l)oxazol-5-carboxamida 1242) El compuesto 242 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.13 (m, 3H), 6.94 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.99 (s, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.73 (m, 4H), 3.55 (m, 3H), 3.43 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 3.12 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 1 H), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1): 600.3.

EJEMPLO 243 N-(6-(4-(1-fenilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (243) El compuesto 243 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.32 (m, 6H), 7.22 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.53 (m, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.21 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.74 (qd, 2H, J = 13, 4.5 Hz), 1.34 (dd, 2H, J = 7, 4.5 Hz), 1.20 (dd, 2H, J = 7.5 Hz).

E (M+1): 645.3.

EJEMPLO 244 N-(6-(4-(2,3-dihidro-1 H-indeno-2-carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (244) El compuesto 244 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 9.5, 3 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.21 (m, 3H), 7.13 (dd, 2H, J = 5, 3 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.70 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 3.14 (d, 4H, J = 8.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1 ): 645.3.

EJEMPLO 245 N-(6-(4-(2-(2.4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (245) El compuesto 245 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 5H), 7.22 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.03 (td, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1 ): 655.2.

EJEMPLO 246 N-(6-(4-(2-(2,5-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (246) El compuesto 246 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1): 655.2.

EJEMPLO 247 N-(6-(4-(2-(2.3-difluorofenil)acetil piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometinoxazol-5-carboxamida (247) El compuesto 247 se prepara por el procedimiento general del compuesto 85. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.31 (m, 5H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.16 (td, 1 H, J = 6.5, 3 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).

EM (M+1): 655.3.

EJEMPLO 248 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-ftrifluorometil)oxazol-5-carboxamida (248) Etapa 1 : N-(2-fluorofenil)-4-(5-nitropiridin-2-¡l)-2-oxopiperazina-1-carboxamida (C-19) Se añade al compuesto B-13 (0.60 g, 2.70 mmol) y 2-fluorofenilisocianato (0.44 g, 3.24 mmol) en tolueno (20 ml) 2 gotas de HCI 4N en dioxano. La mezcla se calienta a reflujo durante 16 horas después se enfría a 0°C. El precipitado se aisla mediante filtración, se lava con dietil éter, y se seca para proporcionar el producto C-19 (0.88 g, 91% de rendimiento).

EM (M+1): 360.

Etapa 2: 4-(5-aminopiridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)-2-oxopiperazina- 1-carboxamida (C-20) El compuesto C-20 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-13.

EM (M+1): 330 Etapa 3: N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (248) El compuesto 248 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 216. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.16 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 5H), 7.23 (m, 3H), 7.17 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.45 (s, 2H), 4.36 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 4.01 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 13, 4.5 Hz).

EM (M+1 ): 652.2 EJEMPLO 249 3-((1 -(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoato de metilo (249) Etapa 1 : 1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-ol (C-21 ) El compuesto C-21 se prepara por el procedimiento general para el compuesto B-1.

EM (M+1): 224 Etapa 2: 3-((1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoato de metilo (C-22) Al compuesto C-21 (1.00, 4.48 mmol), en THF seco (20 mi) bajo nitrógeno se añade hidruro de sodio (0.215 g de 60% en peso de aceite, 5.38 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos después se añade 3-(bromometil)benzoato (1.54 g, 6.72 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.41 g, 1.12 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas después se enfría y se concentra. Se añade agua (50 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2 a 6% de EtOAc-Ch^C ) proporciona el producto C-22 (0.96 g, 58% de rendimiento) como un aceite amarillo.

EM (M+1 ): 372.

Etapa 3: 3-((1 -(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoato de metilo (C-23) El compuesto C-23 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-13.

EM (M+1): 342.5.

Etapa 4: 3-((1-(5-metilpiperidin-2-il)piperidin-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)p¡peridin-4-ilox¡)metil)benzoato de metilo (249) El compuesto 249 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 216. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.60 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.25 (td, 2H, J = 9.5, 3.5 Hz), 3.05 (td, 1 H, J = 13, 3.5 Hz), 2.73 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.02 (m, 2H), 1.91 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.83 (dt, 1 H, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.74 (m, 3H), 1 .65 (dt, 1 H, J = 13, 4 Hz), 1.19 (qd, 1 H, J = 12.5, 3 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1 ): 602.2.

EJEMPLO 250 4-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoato de metilo (250) El compuesto 250 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 249. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 8.17 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8.04 (m, 2H), 7.98 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.10 (dm, 2H, J = 13.5 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.25 (td, 2H, J = 9.5, 3.5 Hz), 3.06 (td, 1 H, J = 13, 3.5 Hz), 2.72 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.02 (m, 2H), 1.90 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.83 (dt, 1 H, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.75 (m, 3H),1.63 (m, 1 H), 1.19 (qd, 1 H, J= 12.5, 4Hz), 1.00 (d, 3H, J= 7Hz).

EM (M+1): 602.3.

EJEMPLO 251 2-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-iQpiperidin-4-iloxi)metil)benzoato de metilo (251) El compuesto 251 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 249. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.96 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.76 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.56 (td, 1 H, J= 7.5, 1.5 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.71 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 5.00 (s, 2H), 4.12 (t, 2H, J= 16 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 3.28 (td, 2H, J= 9, 3.5 Hz), 3.06 (td, 1 H, J= 12.5, 3.5 Hz), 2.73 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.90 (d, IH, J= 12 Hz), 1.78 (m, 4H), 1.66 (m, 1 H), 1.19 (q, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.00 (d, 3H,J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 602.3.

EJEMPLO 252 3-((1-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoato de metilo (252) El compuesto 252 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 249. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.5 Hz),7.36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.39 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.25 (m, 4H), 2.80 (m, 1 H), 2.02 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).

EM (M+1): 664.3.

EJEMPLO 253 Ácido 4-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzóico (253) El compuesto 253 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 250. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) d 12.90 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.12 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 4.07 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.95 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.66 (m, 1 H), 3.16 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 3.04 (t, 1 H, J = 10 Hz), 2.74 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 1.52 (d, 3H, J = 9.5 Hz), 1.15 (q, 1 H, J = 11.5 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 588.3.

EJEMPLO 254 Ácido 3-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)met¡l)benzóico (254) El compuesto 254 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 254.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.99 (amplio s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.60 (d, I H, J = 7.5 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.12 (d, 1 H, J = 13 Hz), 4.07 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3.95 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.67 (m, 1H), 3.17 (t, 2H, J = 10 Hz), 3.05 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.74 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 1.54 (m, 3H), 1.16 (t, 1 H, J = 14 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6 Hz).

EM (M+1): 588.2.

EJEMPLO 255 Ácido 2-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoico (255) El compuesto 255 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 251. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.77 (dd, 1H, J= 9.5, 2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.57 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.38 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.12 (d, 1H, J= 11.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (t, 2H, J= 9.5 Hz), 3.05 (t, 1H, J= 12 Hz), 2.75 (t, 1H, J =12.5 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.15 (t, 1H, J= 14 Hz), 0.93 (d, 3H, J= 6.5 Hz).

E (M+1): 588.2.

EJEMPLO 256 Ácido 3-((1-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)pir¡din-2-il)piperidin-4-iloxi)metil)benzoico (256) El compuesto 256 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 252. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 9, 3 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.96 (dm, 2H, J = 13.5 Hz), 3.66 (m, 1 H)13.22 (t, 2H, J= 11 Hz), 3.16 (t, 2H, J= 10 Hz), 2.81 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.89 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.74 (qd, 2H, J= 13, 3.5 Hz), 1.52 (qm, 2H, J = 9 Hz).

E (M+1): 650.3.

EJEMPLO 257 3-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (257) Etapa 1 : (1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il)metanol (C-24) Compuesto C-24 se prepara por el procedimiento general para el compuesto B-1.

EM (M+1): 238.

Etapa 2: metanosulfonato de (1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-¡Dmetilo (C-25) Al compuesto C-24 (1.00 g, 4.21 mmol) en CH2CI2 (30 mi) y se enfría a 0°C se añade trietilamina (0.85 g, 1.2, mi, 8.43 mmol) y cloruro de mesilo (0.60 g, 0.41 mi, 5.27 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agrega agua (50 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y concentran para dar el producto C-25 (1.33 g, 100% de rendimiento).

EM (M+1): 316.

Etapa 3: 3-((1-(5-n¡tropiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (C-26) A 3-hidroxibenzoato de metilo (0.96 g, 6.28 mmol) en DMF seco (20 mi) en nitrógeno se agrega hidruro de sodio (0.25 g de 60% en peso en aceite, 6.28 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añade compuesto C-25 (1.32 g, 4.19 mmol) en DMF seco (10 mi). La mezcla resultante se calienta a 50°C durante 5 horas, a continuación se enfría y se concentra. Se agrega agua (50 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran. Purificación por cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% EtOAc - CH2CI2) da el producto C-26 (1.22 g, 78% de rendimiento).

EM (M+1): 372.

Etapa 4: 3-((1-(5-aminopiridin-2-il)piper¡din-4-il)metox¡)benzoato de metilo (C-27) Compuesto C-27 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-13.

EM (M+1): 342.

Etapa 5: 3-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il) piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (257) El compuesto 257 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 216. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 8, 2.5 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.12 (tm, 2H, J = 13 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.06 (td, 1 H, J = 12.5, 3.5 Hz), 2.91 (td, 1 H, J = 12.5, 2 Hz), 2.73 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.10 (m, 1 H), 1.97 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.91 (d, 1 H, J = 12 Hz), 1.83 (dt, 1 H, J = 14, 3.5 Hz), 1.77 (m, 1 H), 1.45 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz), 1.19 (qd, 1 H, J = 12.5, 3.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7 Hz).

EM (M+1): 602.2.

EJEMPLO 258 3-((1-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)pir¡din-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (258) El compuesto 258 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 257. 1H R N (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.04 (amplio s, 1 H), 7.68 (amplio s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.36 (t, 3H, J = 8 Hz), 7.26 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 8, 3 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.23 (td, 2H, J = 13, 2.5 Hz), 2.93(td, 2H, J = 12.5, 2.5 Hz), 2.80 (tt, 1 H, J = 12, 3.5 Hz), 2.10 (m, 1 H), 2.03 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.98 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.84 (qd, 2H, J = 13, 4.5 Hz), 1.46 (qd, 2H, J = 12.5, 3.5 Hz).

EM (M+1): 664.3.

EJEMPLO 259 2-(í1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (259) El compuesto 259 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 257. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 8, 2 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.47 (td, 1 H, J = 8, 1.5 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 15 Hz), 3.93 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.05 (td, 1 H, J = 13, 3 Hz), 2.92 (td, 2H, J = 13, 2 Hz), 2.72 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.16 (m, 1 H), 2.00 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.90 (d, 1 H, J = 12 Hz), 1.83 (dt, 1 H, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.76 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.47 (qd, 2H, J = 12.5, 3.5 Hz), 1.18 (qd, 1 H, J = 13, 4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 602.3.

EJEMPLO 260 2-((1-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (260) El compuesto 260 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 257. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 9.5, 3 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 8, 2 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.46 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 3H, J = 7 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.37 (m, 4H), 3.92 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.80 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.15 (m, 1 H), 2.02 (m, 4H), 1.84 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz), 1.47 (qd, 2H, J = 12.5, 3.5 Hz).

EM (M+1): 664.3.

EJEMPLO 261 4-fluoro-3-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (261 ) El compuesto 261 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 257.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 13.5 Hz), 3.97 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.05 (td, 1 H, J = 12.5, 3.5 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.73 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.15 (m, 1 H), 2.00 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.90 (d, 1 H, J = 14 Hz), 1.83 (dt, 1 H, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.76 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.45 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz), 1.18 (q, 1 H, J = 12.5 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1 ): 620.3.

EJEMPLO 262 4-fluoro-3-((1-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamidoypiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoato de metilo (262) El compuesto 262 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 257. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.36 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 3H, J = 8.5 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 9.5 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 11 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.97 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.80 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).

EM (M+1): 682.3.

EJEMPLO 263 Ácido 3-((1-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piper¡din-4-¡l)metoxi)benzoico (263) El compuesto 263 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 257. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) d 10.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.92 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.05 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.75 (t, 1 H,J = 12.5 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.87 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (q, 1H, J = 12.5 Hz), 1.33 (qd, 2H, J = 12, 3 Hz), 1.16 (m, 1H), 0.93 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 588.2.

EJEMPLO 264 Ácido 3-((1 -(5-(2-(4-fenilpiperidin-1 ¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)p¡peridin-4-il)metoxi)benzoico (264) El compuesto 264 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 258. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 10.22 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.41 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.94 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.10 (amplio s, 1 H), 1.91 (m, 4H), 1.74 (qd, 2H, J = 12.5, 3.5 Hz), 1.38 (q, 2H, J = 11.5 Hz).

EM (M+1 ): 650.3.

EJEMPLO 265 Ácido 2-((1-(5-(2-(3-metilpiper¡din-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoico (265) El compuesto 265 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 259.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.17 (amplio s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.48 (td, 1H, J = 8.5, 2 Hz), 7.17 (amplio s, 1 H), 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.26 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.94 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.05 (q, 2H, J = 10 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.76 (t, 1H, J = 11 Hz), 2.09 (m, 1H),1.92 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (q, 1H, J = 13 Hz), 1.39 (q, 2H, J = 9 Hz), 1.16 (t, 1H, J = 13.5 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 588.2.

EJEMPLO 266 Ácido 2-((1 -(5-(2-(4-fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoico (266) El compuesto 266 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 260.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (amplio s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.16 (amplio s, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.99 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.27 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.94 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 10 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.09 (amplio s, 1 H),1.91 (t, 4H, J = 12 Hz), 1.74 (qd, 2H, J = 13, 3.5 Hz), 1.39 (q, 2H, J = 10.5 Hz).

EM (M+1 ): 650.3.

EJEMPLO 267 Ácido 4-fluoro-3-((1 -(5-(2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoico (267) El compuesto 267 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 261.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.14 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.14 (amplio s, 1 H), 4.27 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 4.12 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.03 (m, 3H), 2.76 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.12 (m, 1 H), 1.90 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 13.5 Hz), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (q, 1 H, J = 12 Hz), 1.38 (q, 2H, J = 11.5 Hz), 1.15 (q, 1 H, J = 11 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EM (M+1): 606.2.

EJEMPLO 268 Ácido 4-fluoro-3-((1-(5-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)benzoico (268) El compuesto 268 se prepara por medio de hidrólisis del compuesto 262.

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.31 (m, 5H), 7.22 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.14 (m, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.27 (d, 2H, J = 13 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 13 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.12 (m, 1 H), 1.90 (d, 3H, J = 12.5 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.73 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.39 (q, 2H, J = 11 Hz).

EM (M+1): 668.2 EJEMPLO 269 N-(6-(4-(2-clorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)- El compuesto 269 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.20 (m, 1 H), 8.03 (dd, 1H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.72-3.65 (m, 8H), 3.63 (bs, 4H), 1.70 (bs, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.29 minutos, calculado para [M+1]+ 578.2, encontrado 578.3.

EJEMPLO 270 4-(5-(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (270) El compuesto 270 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.57-3.48 (m, 8H), 1.73-1.70 (m, 6H), 1.49 (s, 9H); LCEM (ESI) Rt = 3.43 minutos, calculado para [M+1]+ 525.3, encontrado 525.3.

EJEMPLO 271 N-(6-(4-(2-clorofenilcarbamoil)-1 ,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1- il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (271) El compuesto 271 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (dd, 1 H, J= 8.1 , 1.5 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.9 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.33 (dd, 1 H, J= 8.1 , 1.5 Hz), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.95 (dt, 1 H,J=8.1 , 1.5 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.62 (bs, 4H), 3.47 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.70 (bs, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.22 minutos, calculado para [M+1 ]+ 592.2, encontrado 592.3.

EJEMPLO 272 N-(6-(4-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-1.4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2- (piperidin-1 -il)-4-ftrifluorometil)oxazol-5-carboxamida (272) El compuesto 272 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J=9.2, 2.6 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.16-7.07 (m, 1 H), 6.92 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 6.56 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.89 (s, 1 H), 3.89 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.62 (bs, 4H), 3.45 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.70 (bs, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.05 minutos, calculado para [M+1]+ 594.2, encontrado 594.3.

EJEMPLO 273 2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-N-(6-(4-(2- (trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 ,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)oxazol-5- carboxamida (273) El compuesto 273 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.11 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.09 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.82 (s, 1 H), 6.54 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 5.5Hz), 3.61 (s, 4H), 3.42 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.69 (bs, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.17 minutos, calculado para [M+1]+ 626.2, encontrado 626.3.

EJEMPLO 274 N-(6-(4-(2-clorofenilcarbamoil)-1,4-diazepan-1 -il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidina-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (274) El compuesto 274 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (dd, 1 H, J = 8.1 , 1.5 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H, J = 8.1 , 1.5 Hz), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 3.87 (t, 2H J = 9.2 Hz), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.45 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.01 (dt, 1 H, J = 12.5, 2.9 Hz), 2.73-2.64 (m,1 H), 2.17- 2.07 (m, 2H), 1.91-1.55 (m, 4H), 1.21-1.07 (m, 1 H), 0.96 (d, 3H, 6.6 Hz ); LCEM (ESI) Rt = 3.36 minutos, calculado para [M+1]+ 606.2, encontrado 606.3.

EJEMPLO 275 N-(6-(4-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-1 ,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (275) El compuesto 275 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.16-7.06 (m, 1 H), 6.91 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.91 (s, 1 H), 4.10 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 3.86 (t, 2H, 4.8 Hz), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.45 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.07-2.98 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 4H), 1.22-1.10 (m, 1 H), 0.98 (d, 3H, 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.24 minutos, calculado para [M+1]+ 608.2, encontrado 608.3.

EJEMPLO 276 2-(3-met¡lpiperidin-1-il)-4-(trifluorometin-N-(6-(4-(2- (trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 ,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)oxazol-5- carboxamida (276) El compuesto 276 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.10 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.13 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.82 (s, 1 H), 6.57 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 5.9Hz), 3.42 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.74-2.66 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.93-1.56 (m, 4H), 1.23-1.10 (m, 1 H), 0.98 (d, 3H, 6.6 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.34 minutos, calculado para [M+1]+ 640.3, encontrado 640.4.

EJEMPLO 277 N-(6-(4-(2-clorofenilcarbamoil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (277) El compuesto 277 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.19 (dd, 1 H, J = 8.1 , 1.5 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.28- 7.20 (m, 4H), 7.03 (s, 1 H), 6.95 (dt, 1 H, 7.7, 1.5Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.88 (t, 2H J = 4.8 Hz), 3.73 (q, 4H, J = 11.0, 5.1 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.20 (dt, 2H, J = 12.8, 2.6 Hz), 2.77 (tt, 1 H, J = 12.5, 3.3 Hz), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J = 12.1 Hz), 1.82 (dq, 2H, J = 12.8, 4.0 Hz), 1.61 (s, 2H); LCEM (ESI) Rt = 3.68 minutos, calculado para [M+1]+ 686.2, encontrado 668.4.

EJEMPLO 278 N-(6-(4-(2,6-difluorofenilcarbamoin-1.4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (278) El compuesto 278 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.52 (bs, 1 H), 8.15 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.38-7.22 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.98-6.91 (m, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2H), 4.47 (d, 2H J = 13.2 Hz), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.21 (dt, 2H, J = 12.8, 2.2 Hz), 2.79 (tt, 1 H, J = 12.5, 3.3 Hz), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 1.82 (dq, 2H, J = 12.8, 4.0 H); LCEM (ESI) Rt = 3.53 minutos, calculado para [M+1]+ 670.3, encontrado 670.4.

EJEMPLO 279 2-(4-fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)-N-(6-f4-(2- (trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 ,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)oxazol-5- carboxamida (279) El compuesto 279 se prepara por medio del procedimiento general para el compuesto 106. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.10 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37- 7.31 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.13 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.82 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.21 (dt, 2H, J = 13.2, 2.6 Hz), 2.78 (tt, 1 H, J = 11.8, 3.3 Hz), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 1.82 (dq, 2H, J = 12.8, 4.4 H); LCEM (ESI) Rt = 3.68 minutos, calculado para [M+1]+ 702.3, encontrado 702.4.

EJEMPLO 280 N-f6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinin-2-(ciclohexil(metil)amino)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (280) Al intermediario A-34 (115 mg, 0.394 mmol) y el intermedio B-6 (130 mg, 0.512 mmol) disuelto en DMF (6 mi) se agrega N,N-diisopropilamina (0.21 mi, 1.18 mmol) y N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato (HATU, 299 mg, 0.787 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentra. Se añade agua (15 mi) y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra. Purificación por cromatografía de gel de sílice (eluyente: 10% EtOAc - CH2CI) da un sólido beige que se tritura con éter para dar un sólido blanco. El sólido blanco con agua y después etanol y éter y se seca para dar N-[6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinil]-2-(ciclohexil(metil)amino)-4-(trifluorometil)-5-oxazolecarboxamida (280) como un sólido blanco (110 mg, 53% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d 10.00 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J=7 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, 1 H, J=6.5 Hz), 6.95 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 4.40 (d, 2H, J=13 Hz), 4.00 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.75 (t, 1H, J=12 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 7H), 1.40 (q, 2H, J=13 Hz), 1.15 (q, 1 H, J=12.5 Hz).

EM (M+1): 528.

EJEMPLO 281 N-r6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinin-2-(ciclopentil(metil)amino)-4- (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (281 ) El compuesto 281 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 280, al usar los intermedios A-35 y B-6 como materiales de H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, 1 H, J=6.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.65 (t, 1 H, J=8 Hz), 4.40 (d, 2H, J=13 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.75 (t, 1 H, J=12 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.65 (m, 8H).

EM (M+1): 514.

EJEMPLO 282 N-f6-(4-fenil-1-piperidinil)-3-piridinin-2-(ciclohexiltio)-4-(trifluorometil)-5- oxazolcarboxamida (282) El compuesto 282 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 280, al usar los intermedios A-37 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20(d, 1 H, J=2.5 Hz), 8.05 (dd, 1 H, J=2.5, 9 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.35 (t, 2H, J=8 Hz), 7.25 (m, 3H), 6.75 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.45 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.00 (td, 2H, J=13, 2.5 Hz), 2.80 (t, 1 H, J=12.5 Hz), 2.20 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J=12 Hz), 1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H).

EM (M+1 ): 531.

EJEMPLO 283 4-r5-(2-(ciclohexiltio)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- illpiperazina-l-carboxilato de ciclopentilo (283) El compuesto 283 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 280, al usar A-37 y B-10 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 8.05 (dd, 1 H, J=Z, 9 Hz), 7.80 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J=9 Hz), 5.15 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.55 (m, 8H), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.95 (m, 13H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, 1 H).

EM (M+1): 568.

EJEMPLO 284 2-(ciclohexiloxi)-N-(6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)- oxazol-5-carboxamida (284) Hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 0.029 g, 0,72 mmol) se agrega a una solución de ciciohexanol (0.140 g, 1.44 mmol) en THF (5.0 mi) a RT seguido por agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción luego se enfría a -78°C y el intermedio A-40 se disuelto en THF se agrega (2 mi). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas mientras que la temperatura se calienta lentamente a RT. El solvente se concentra, y purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: 0 - 30% EtOAc en gradiente CH2CI2) da 2-(ciclohexiloxi)-N-(6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (284) como un sólido amarillo (0.043 g, rendimiento de 23%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.05 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.73 (br s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 6.74 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.06 (m, 1 H), 4.44 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.02-1 .94 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 8H), 1.56-1.44 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 3.99 minutos, calculado para [M+1]+ 515.2, encontrado 515.3.

EJEMPLO 285 4-(5-(2-(ciclohexiloxi)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (285) El compuesto 285 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 284, al usar los intermedios A-41 y ciclohexanol como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.6 Hz), 7.74 (br s, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.16 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 3.64-3.48 (m, 8H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1 .89-1.56 (m, 14H), 1.50- 1.42 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 3.98 minutos, calculado para [ +1]+ 552.2, encontrado 552.3.

EJEMPLO 286 4-(5-(2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-iloxi)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (286) El compuesto 285 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 284, al usar los intermedios A-41 y 2-indanol como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.7 Hz), 7.69 (br s, 1 H), 7.34-7.24 (m, 4H), 6.66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.83 (m, 1 H), 5.16 (m,1 H), 3.62-3.46 (m, 10H), 3.31 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.66-1.56 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 4.09 minutos, calculado para [M+1]+ 586.2, encontrado 586.3.

EJEMPLO 287 4-(5-(2-(ciclopentilmetoxi)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin- 2-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (287) El compuesto 287 se prepara por el procedimiento general para el compuesto 284, al usar los intermedios A-41 y ciclopentanometanol como materiales de inicio.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.23 (br s, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.17 (m, 1 H), 4.45 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 3.64-3.52 (m, 8H), 2.45 (m, 1 H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1 .80-1.56 (m, 10H), 1.42-1.32 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 4.13 minutos, calculado para [M+1]+ 552.2, encontrado 552.3.

Ensayo Un ensayo útil para determinar la actividad inhibidora de DGAT de los compuestos inventivos se describe posteriormente.

El ensayo in vitro para identificar inhibidores de DGAT1 usa enzima de DGAT1 humana expresada en células de insecto S19 preparadas como microsomas. La reacción se inicia por la adición de los sustratos combinados 1 ,2-dioleoil-sn-glicerol y [14C]-palmitoil-CoA y se incuba con compuestos de prueba y membranas microsomales durante 2 horas a temperatura ambiente. El ensayo se detiene mediante la adición de 0.5 mg de perlas de aglutinina de germen de trigo en regulador de pH con 1 % de Brij-35 y 1 % de sulfonato de 3-colamidopropildimet¡l-amonio-1-propano. Las placas se sellan con TopSeal y se incuban durante 18 horas para permitir al producto triglicérido radioactivo entrar en proximidad con la perla. Las placas se leen en un instrumento TopCount.

Por ciento de inhibición se calcula como el por ciento de (inhibición de compuesto de prueba menos unión no específica) en relación con (unión total menos unión no específica). Los valores IC50 se determinan mediante la curva que ajusta los datos a una respuesta-dosis sigmoidal en GraphPad Prism usando la siguiente ecuación: Y = A + (B-A)/(1 +10A((LoglC50-X))), en donde A y B son el fondo y la parte superior de la curva (inhibición más alta y más baja), respectivamente, y X es el logaritmo de concentración.

Los valores de IC50 para varios compuestos ilustrativos de la invención como se muestra en el cuadro posterior, donde A representa IC50 = 1 a 10 nM, B representa IC50 = 11 a 100 nM, y C representa IC50 = 101 a 500 nM. ??? 350 La presente invención no se limita por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que se destinan como ilustración de algunos aspectos de la invención y cualquiera de las modalidades que son funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. Efectivamente, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas aquí llegarán a ser aparentes para aquellos de experiencia en la técnica y se destinan para estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, el compuesto está representado por la fórmula I: I en donde: cada A se selecciona independientemente de C(R3) y N; alternativamente el radical: X se selecciona independientemente de C(R3), N, N(R4), O y S, siempre que no más de una X sea S u O, y al menos una X o una Y sea N, O o S; Y se selecciona independientemente de C y N; Z es un enlace, O o NR4; R1 se selecciona del heterocicloalquilo que contiene 1-4 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona del grupo que consta de O, S y N, en donde dicho heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(R )(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo puede ser fusionado con arilo, en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), - N(R°)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(R ), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(O)Rc, -N3> -NO2 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo se puede fusionar con arilo, donde cada uno de dicho heterocicloalquilo y arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; R3 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, hidroxi, halo, O-alquilo, O-haloalquilo, O-cicloalquilo, S-alquilo, S-haloalquilo, CN, CF3, -SF5, -OSF5, -Si(R°)3, -SRC, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo, NH2, y N-cicloalquilo; R4 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; R5 se selecciona del grupo de alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es (i) un anillo de heterociclilo de 4-8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, o (ii) un anillo heterociclilo bicíclico que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, o (iii) un grupo arilo, o (iv) un grupo heteroarilo, donde dicho grupo arilo o heteroarilo para R10 es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales G en donde dichos radicales G pueden ser los mismos o diferentes, cada radical G se selecciona de forma independiente del grupo mostrado a continuación y en donde además dicho anillo heterociclilo para R 0 es no sustituido o sustituido opcionalmente, fuera de (i) un átomo de N del anillo o (ii) un átomo de carbono del anillo en dicho anillo heterociclilo, con uno o más radicales G donde dichos radicales G pueden ser los mismos o diferentes, cada radical G se selecciona de forma independiente del grupo que consiste de: (a) -(CHR20)n-C(O)-NRaRb, con la condición de que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrógeno y R10 puede ser un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando G está presente como un grupo oxo; (b) vrv v^-(CHR20)n-C(0)-0-R5, con la condición de que R 0 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrógeno; (c) ,??? -(CHR20)n-C(O)-OH, con la condición de que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrógeno; (d) -(CHR 0)n-C(O)-Ra; (e) -(CHR 0)n-S(O2)- Ra; (f) ^wv^ -(CHR20)n-S(O2)-(CH2)n-Ra; (g) ^uw -(CHR20)n-S(O2)-NRaRb; (h) lA/ Ar(CHR20)n-Ra; (¡) /VWN CHR20)n-O-Ra; (j) ^v NH-C(0)-ORa fuera de solo C y no fuera de N; (k) ???G -NH-C(0)-Ra fuera de solo C y no fuera de N; (I) »/ \/* -NH-C(0)-NRaRb fuera de solo C y no fuera de N; (m) ^??G -(CHR20)n-C(O)-NH-NH-C(O)-Ra; (n) -0-P-(0)-(Ra)2 fuera solo de C y no fuera de N; (o) * x/wr -0-CH(Ra)2 fuera de solo C y no fuera de N; (p) un grupo oxo fuera solo de C y no de N; (q) >AW -C(O)-(CHR20)n-C(O)-O-Ra¡ (r) -C(O)-(CHR20)n-Ra; (s) un grupo espirociclilo; (t) JVW -C(O)-(cicloalquilo)- -C(0)-N(Rb)-Ra, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (u) ?? -C(0)-(cicloalquilo)--C(O)-OR5, con la condición que R 0 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (v) «??? -C(0)-(cicloalquilo)-C(0)OH, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (w) JVW -C(O)-(cicloalquilo)-C(0)OH bioisostero, con la condición que R10 no sea un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; (x) /v/ r-CíOHariloJ-CíOJOH; y (y) C(0)-(heteroarilo)-C(0)OH; donde Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, CN, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, (aril)alquilo-, heteroarilo, (heteroaril)alquilo-, heterociclilo, (heterociclil)alquilo-, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo-, espirociclilo o un heterociclilo bicíclico, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada radical siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de O-haloalquilo, S-haloalquilo, CN, NO2, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo y N-cicloalquilo; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, halo, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; Rb es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rd es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo en Rb, Rc y R puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, NH2, CF3, CN, Oalquilo, NHalquilo, N(alquilo)2 y Si(alquilo)3; R20 es H, -OH, halo o CF3; y m es 1-3, n es 0-3.

2 - Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consta de lo siguiente: ??? ??? 360 361

3.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

4 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con obesidad, dislipidemia, diabetes, una complicación diabética, tolerancia a glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deteriorada en un paciente.

6. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con obesidad, dislipidemia, diabetes, una complicación diabética, tolerancia a glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deteriorada en un paciente.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad tratada es diabetes.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde la diabetes es diabetes tipo II.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad es obesidad.

10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad es un trastorno metabólico.

11 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho medicamento se adapta para ser administrable con al menos un agente terapéutico adicional, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente anti-diabético o un agente antiobesidad.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la enfermedad tratada es diabetes.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la diabetes es diabetes tipo II.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde la enfermedad tratada es un trastorno metabólico.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho medicamento se adapta para ser administrable con al menos un agente terapéutico adicional, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente anti-diabético o un agente anti-obesidad.