RS58691B1

RS58691B1 - Antiparazitske kompozicije dihidroazola

Info

Publication number: RS58691B1
Application number: RS20190570A
Authority: RS
Inventors: Hir De Fallois Loic Patrick Le; Hyoung Lk Lee; Douglas Edward Wilkinson; Brent Christopher Beck
Original assignee: Merial Inc
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2019-06-28
Also published as: IL220281A; ES2894036T3; SMT201900263T1; MY162636A; EP3078664A1; MX336189B; US20170022197A1; AP2012006314A0; EP3078664B1; CN102741247A; TR201907244T4; US20150183785A1; RS54772B1; CL2012001655A1; BR112012014921B1; EA201200904A1; ZA201204370B; HRP20190892T1; ES2727588T3; MX2012006926A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predstavljeni pronalazak se odnosi na veterinarske ili poljoprivredne kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I):

u kojima, R1, A1, A2, G, X i Y su kao što su definisani u prethodnom tekstu, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ili poljoprivredno prihvatljivim nosačem.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Različite patentne objave su opisale derivate izoksazolina koji imaju pesticidna svojstva, kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i upotrebu jedinjenja u oblastima poljoprivrede i veterinarske medicine. Međunarodne patentne objave br. WO2009/072621, WO 2009/001942, WO 2009/024541, WO 2009/035004, WO 2008/108448, WO 2005/085216, WO 2007/075459, WO 2007/079162, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/002809, WO 2009/003075, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/02451, WO 2008/122375, WO 2007/125984, WO 2008/130651, WO 2009/022746, JP 2008/133273, WO 2008/126665, WO 2009/049846 i WO 2008/019760 opisuju pesticidne derivate izoksazolina, kompozicije koje sadrže jedinjenja i upotrebe jedinjenja protiv parazita i štetočina koje nanose štetu životinjama i biljkama.

[0003] Nedavno, međunarodne patentne objave br. WO 2009/141093, WO 2010/027051, WO 2010/005048, WO 2009/049845, WO 2009/04946, WO 2010/020521, WO 2010/020522, WO 2010/070068, WO 2010/084067, WO 2010/086225, WO 2010/108733, WO2010/070068, WO2010/079077, WO 2010/072781, WO2010/112545, WO2009/025983, WO2009/126668 i WO2010/090344 i japanske patentne objave br. JP2010/235590 i JP2010/168367 takođe su opisale derivate izoksazolina koji imaju pesticidnu aktivnost i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja.

[0004] WO 2009/097992 opisuje arilpiroline sa pesticidnom aktivnošću, i WO 2008/128711 i WO 2010/043315, opisuju aril pirolidine koji su aktivni protiv štetočina. WO 2009/112275 opisuje aril jedinjenja sa kondenzovanim prstenom sa pecticidnom aktivnošću.

[0005] Iako neke od ovih objava opisuju jedinjenja koja sadrže supstituisani izoksazolin prsten koji ima pesticidna i paraziticidna svojstva, nijedna od gore navedenih publikacija ne opisuje jedinjenja formule (I), koja poseduju paraziticidnu i pesticidnu aktivnost, naročito za kontrolu endoparazita ili ektoparazita u ili na životinjama.

[0006] WO 2008/154528 opisuje izoksazolini, njihove kompozicije i njihovu upotrebu kao pesticida.

REZIME PRONALASKA

[0007] Aspekti pronalaska su opisani u priloženim patentnim zahtevima.

[0008] Predmetni pronalazak daje veterinarsku ili poljoprivrednu kompoziciju za borbu protiv štetočina i parazita koja sadrži:

a) jedinjenje dihidroazola formule (I), ili njegovu veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu so:

u kojima:

R1je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;

X je aril ili heteroaril, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;

A1i A2su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7R8;

G je G-1 ili G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su nezavisno N ili C-R9;

Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili heterociklil ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2; ili Y je Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13;

R2, R3su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)- R10OC(O)-;

R4, R5i R6su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril;

R7i R8su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

R9je vodonik, halogen, -CN, ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;

R10, R11, R12i R13su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; ili

R10zajedno sa R11formiraju =O, =S ili =NR2;

R12zajedno sa R13od =O, =S ili =NR2;

W je O, S ili NR2;

n je 1-4; i m je 0, 1 ili 2.

b) jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava; i

veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv nosač ili razblaživač.

[0009] Ovi i drugi primeri izvođenja su navedeni ili su očigledni iz i obuhvaćeni su sa, sledećeg detaljnog opisa/sledećim detaljnim opisom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010] Ovde su opisana jedinjenja dihidroazola za koja je nađeno da imaju bolju aktivnost protiv štetočina, uključujući parazite koji nanose štetu životinjama, i štetočine koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal koji sadrži drvo ili je poreklom od drveta. Iznenađujuće je nađeno da su opisana jedinjenja dihidroazola prema pronalasku visoko efikasna protiv štetočina i parazita. Prema tome, nađeno je da su opisana jedinjenja korisna za prevenciju i tretman parazitske infestacije/infekcije kod životinje i za kontrolu i iskorenjivanje štetočina koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal poreklom od drveta.

[0011] Predstavljeni pronalazak daje kompozicije koje sadrže opisana jedinjenja. Pored toga, ovde su opisani postupci za prevenciju i/ili tretman parazitske infestacije ili infekcije kod životinje, i upotrebu jedinjenja za tretman parazitske infestacije ili infekcije kod životinje ili upotrebu jedinjenja u proizvodnji leka za tretman parazitske infestacije ili infekcije kod životinje. Iznenađujuće je nađeno da opisana jedinjenja imaju potentnu aktivnost protiv kako ektoparazita tako i endoparazita koji štete životinjama. Kao što je ovde opisano, opisana jedinjenja mogu biti korišćena za prevenciju i/ili tretman endoparazitskih infekcija životinja, uključujući infekcije parazitskim nematodama. Kao što je ovde opisano, jedinjenja su korišćena za prevenciju i/ili tretmane endoparazitskih infekcija životinja sa Dirofilaria immitis.

[0012] Ovde su takođe opisane upotrebe jedinjenja za kontrolu i iskorenjivanje štetočina koje izazivaju oštećenje na biljkama, materijalu za razmnožavanje biljaka i materijalu poreklom od drveta.

[0013] Ovde su opisana paraziticidna i pesticidna nova i inventivna jedinjenja dihidroazola formule (I):

u kojima:

X je aril ili heteroaril, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;

A1i A2su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7R8;

G je G-1 ili G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su nezavisno N ili C-R9;

R2, R3su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10RHNC(O)- ili R10RHNC(S)- R10OC’(O)-;

R9je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;

R10, R11, R12i R13su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; ili R10zajedno sa R11formiraju =O, =S ili =NR2; ili

R12zajedno sa R13formiraju =O, =S ili =NR2;

W je O, S ili NR2;

n je 1-4; i

m je 0, 1 ili 2.

[0014] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I), u kojima G je G-1. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I), u kojima G je G-2.

[0015] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I), u kojima R1je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil.

[0016] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I), u kojima A1je kiseonik i A2je CR7R8.

[0017] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome A1je kiseonik i A2je CR7R8, R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, i X je aril.

[0018] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome A1je kiseonik i A2je NR2, R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, i X je aril.

[0019] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome A1je CR7R8i A2je kiseonik, R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, i X je aril.

[0020] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome A1je kiseonik i A2je CR7R8, R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, i X je heteroaril.

[0021] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome R10i R11zajedno formiraju =O, =S ili =NR2.

[0022] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome R12i R13zajedno formiraju =O, =S ili =NR2.

[0023] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3.

[0024] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6.

[0025] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0026] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0027] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3.

[0028] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6.

[0029] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0030] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0031] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3.

[0032] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6.

[0033] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0034] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0035] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3.

[0036] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6.

[0037] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0038] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0039] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3.

[0040] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6.

[0041] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0042] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0043] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3.

[0044] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6.

[0045] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0046] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0047] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je aril.

[0048] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je aril.

[0049] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je heteroaril.

[0050] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je heteroaril.

[0051] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je heteroaril.

[0052] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je heteroaril.

[0053] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je pirazolil ili triazolil.

[0054] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je pirazolil ili triazolil.

[0055] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je

[0056] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je

[0057] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A2je kiseonik;

X je aril; i

R1je vodonik, alkil ili haloalkil.

[0058] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A2je kiseonik;

X je aril; i

R1je vodonik, alkil ili haloalkil.

[0059] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A2je NR2;

X je aril; i

R1je vodonik, alkil ili haloalkil.

[0060] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A2je NR2;

X je aril; i

R1je vodonik, alkil ili haloalkil.

[0061] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je aril.

[0062] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je aril.

[0063] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

A1je kiseonik;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil.

[0064] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

A1je kiseonik;

R1je vodonik, alkil ili haloalkil; i

[0065] U različitim primerima izvođenja, Y je peto-člani heteraril prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma. U sledećem primeru izvođenja, Y je šesto-člani heteroaril prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma. U drugim primerima izvođenja, Y je heterocikličan prsten. U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, Y je pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, triazolil, tetrazolil, tiofen, oksazolil, oksazolinil, izotiazolil, tiadazolil, pirazolil, furil ili tetrahidrofuril. U drugim primerima izvođenja, Y je piridinil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil, indolil, benzofuranil, izoindolil, benzotiofen, hinolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil ili ftalazinil.

[0066] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3; i

R10i R11zajedno formiraju =O.

[0067] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0068] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0069] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0070] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-1, Y-2 ili Y-3; i

R10i R11zajedno formiraju =O.

[0071] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0072] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0073] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.

[0074] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6;

R10i R11su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0075] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9;

R10i R11su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0076] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6;

R10i R11su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0077] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9;

R10i R11su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i

R12i R13zajedno formiraju =O.

[0078] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kojima:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0079] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0080] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-4, Y-5 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0081] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

R1je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

Y je Y-7, Y-8 ili Y-9;

R10i R11zajedno formiraju =O; i

R12i R13su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0082] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CR7R8;

Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C1-C4alkiltio-C1-C4alkil; i

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0083] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CR7R8;

Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0084] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B1, B2, B4i B5su svaki C-R9;

B3je N;

R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CR7R8;

Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0085] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1je N;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CR7R8;

Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.

[0086] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R2je vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C1-C4alkiltio-C1-C4alkil;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0087] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0088] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B3je N;

B1, B2, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0089] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1je N;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je C1-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0090] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je CF3;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro, fluoro, metil ili trifluorometil;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0091] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0092] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B3je N;

B1, B2, B4i B5su svaki C-R9;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0093] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1je N;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0094] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-H;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R2je vodonik ili metil;

R3je vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su vodonik; i

n je 1, 2 ili 3.

[0095] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-H;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R2je vodonik ili metil;

R3je vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su vodonik; i

n je 1, 2 ili 3.

[0096] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-1;

B3je N;

B1, B2, B4i B5su svaki C-H;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R2je vodonik ili metil;

R3je vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su vodonik; i

n je 1, 2 ili 3.

[0097] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje dihidroazola je jedinjenje formule (I) u kome:

G je G-2;

B1je N;

B2, B3, B4i B5su svaki C-H;

R1je CF3;

A1je kiseonik;

A2je CH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

R10i R11zajedno formiraju =O;

R12i R13zajedno formiraju =O;

R2je vodonik ili metil;

R3je vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;

R7i R8su vodonik; i

n je 1, 2 ili 3.

Stereoizomeri i polimorfni oblici

[0098] Stručnjacima iz date oblasti tehnike će biti jasno da opisana jedinjenja mogu da postoje i da budu izolovana kao optički aktivni i racemski oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući onaj na atomu sumpora, mogu biti prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili diastereomera. Na primer, u tehnici je dobro poznato da sulfoksidna jedinjenja mogu biti optički aktivna i mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, opisana jedinjenja mogu da obuhvataju jedan ili više hiralnih centara, koji rezultiraju u teorijskom broju optički aktivnih izomera. Tamo gde opisana jedinjenja obuhvataju n hiralnih centara, jedinjenja mogu da sadrže do 2n optičkih izomera. Predstavljeni opis obuhvata specifične enantiomere ili diastereomere svakog jedinjenja kao i smeše različitih enantiomera i/ili diastereomera opisanog jedinjenja koji poseduju korisna svojstva koja su ovde opisana. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni pomoću, na primer, razlaganja racemskih oblika pomoću selektivnih tehnika kristalizacije, pomoću sinteze od optički aktivnih prekursora, pomoću hiralne sinteze, pomoću hromatografskog odvajanja upotrebom hiralne stacionarne faze ili pomoću enzimatskog razlaganja.

[0099] Opisana jedinjenja takođe mogu biti prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Predstavljeni opis obuhvata različite kristalne oblike kao i amorfne oblike inventivnih jedinjenja.

[0100] Pored toga, opisana jedinjenja mogu da postoje kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Hidrati i solvati jedinjenja formule (I) ili (II) su takođe opisani.

Soli

[0101] Pored neutralnih jedinjenja formule (I), oblici soli jedinjenja su takođe aktivni protiv štetočina životinja. Termini "veterinarski prihvatljiva so" i "poljoprivredno prihvatljiva so" su korišćeni u specifikaciji za opisivanje bilo kojih soli jedinjenja koje su prihvatljive za primenu za veterinarske i poljoprivredne primene, i koja obezbeđuje aktivno jedinjenje posle primene.

[0102] U slučajevima gde su jedinjenja dovoljno bazna ili kisela da bi formirala stabilne netoksične kisele ili bazne soli, jedinjenja mogu biti u obliku veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli. Veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli obuhvataju one poreklom od veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina. Pogodne soli obuhvataju one koje sadrže alkalne metale kao što su litijum, natrijum ili kalijum, zemnoalkalne metale kao što su kalcijum, magnezijum i barijum. Opisane su soli koje sadrže prelazne metale uključujući, ali bez ograničenja na, mangan, bakar, cink i gvožđe su takođe pogodne. Pored toga, soli koje sadrže amonijum katjone (NH

4) kao i susptituisane amonijum katjone, u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni alkil ili aril grupama.

[0103] Soli poreklom od neorganskih kiselina uključujući, ali bez ograničenja na, halogenovodoničnu kiselinu (HCl, HBr, HF, HI), sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosofornu kiselinu i slično su naročito pogodne. Pogodne neorganske soli takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, bikarbonatne i karbonatne soli. U nekim primerima izvođenja, primeri veterinarski i poljoprivredno prihvatljivih soli su adicione soli organskih kiselina formirane sa organskim kiselinama uključujući, ali bez ograničenja, maleat, dimaleat, fumarat, tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorbat, α-ketoglutarat i αglicerofosfat. Naravno, mogu se koristiti druge prihvatljive organske kiseline.

[0104] Soli alkalnog metala (na primer, natrijuma, kalijuma ili litijuma) ili zemnoalkalnog metala (na primer kalcijuma) i jedinjenja takođe mogu biti pripremljene reakcijom dovoljno kiselog ostatka na jedinjenjima sa hidroksidom alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala.

[0105] Veterinarski i poljoprivredno prihvatljive soli mogu biti dobijene upotrebom standardnih postupaka koji su dobro poznati u tehnici, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja kao što je amin sa pogodno kiselom funkcionalnom grupom prisutnom u jedinjenju, ili reakcijom pogodne kiseline sa pogodno baznom funkcionalnom grupom na opisanom jedinjenju.

Definicije

[0106] Za svrhe ove prijave, osim ukoliko nije drugačije naznačeno u specifikaciji, sledeći termini imaju terminologiju citiranu u daljem tekstu:

(1) Alkil označava linearne, razgranate ugljenikove lance i ciklične ugljovodonične grupe. U jednom primeru izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-20, u drugim primerima izvođenja alkila, broja toma ugljenika je 1-12, 1-10 ili 1-8 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-6 ili 1-4 atoma ugljenika. Drugi opsezi brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkil grupe na molekulu;

[0107] Primeri za C1-C10alkil obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.

[0108] Ciklične alkil grupe, koje su obuhvaćene terminom "alkil", mogu biti označene kao "cikloalkil" i obuhvataju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju pojedinačne ili višestruke fuzionisane prstenove. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa obuhvataju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.

[0109] Alkil i cikloalkil grupe koje su ovde opisane mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiseli halogenid, anhidrid, oksim, hidrozin, karbamat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat ili bilo koja druga vijabilna funkcionalna grupa koja ne inhibira biološku aktivnost opisanih jedinjenja, bilo nezaštićena ili zaštićena kao što je neophodno, kao što je poznato stručnjacima u tehnici, na primer, kao što je navedeno u Greene, et al., Projective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2007.

(2) Alkenil označava linijske i razgranate ugljenikove lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je 1-3, u sledećem primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je jedan. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-20, u drugim primerima izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-12, 2-10, 2-8 ili 2-6. U sledećem primeru izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-4. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojevi ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu;

[0110] "C2-C10-alkenil" grupe mogu da obuhvataju više od jedne dvogube veze u lancu. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.

(3) Alkinil označava linearne i razgranate ugljenikove lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu.

U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je 1-3; u sledećem primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je jedan. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-20, u drugim primerima izvođenja alkinila, broja toma ugljenika je 2-12, 2-10, 2-8 ili 2-6. U sledećem primeru izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-4. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu;

[0111] Na primer, termin "C2-C10-alkinil" kao što je ovde korišćen označava linearnu ili razgranatu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu, kao što su etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, nheks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.

(4) Aril označava strukturu C6-C14aromatičnog karbocikličnog prstena koji ima jedan prsten ili višestruke fuzionisane prstenove. U nekim primerima izvođenja, aril prsten može biti fuzionisan za nearomatični prsten, sve dok je tačka vezivanja za strukturu jezgra preko aromatičnog prstena. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, bifenil i naftil. U nekim primerima izvođenja aril obuhvata tetrahidronaftil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinilsulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino ili SF5. U jednom primeru izvođenja arila, grupa je fenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil; u sledećem primeru izvođenja arila, grupa je fenil.

(5) Alkoksi označava -O-alkil, gde je alkil kao što je definisan u (1);

(6) Alkoksikarbonil označava -C(=O)-O-alkil, gde je alkoksi kao što je definisan u (5);

(7) Ciklo kao prefiks (npr. cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil) označava strukturu zasićenog ili nezasićenog cikličnog prstena koji ima od tri do osam atoma ugljenika u prstenu čiji je obim određen tako da bude odvojen i da se razlikuje od definicije za aril u prethodnom tekstu. U jednom primeru izvođenja ciklo, opseg veličina prstena je 4-7 atoma ugljenika; u sledećem primeru izvođenja ciklo opseg veličina prstena je 3-4. Drugi opsezi brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije ciklo- grupe na molekulu;

(8) Halogen označava atome fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovana u terminu haloalkil) označava sve stepene supstitucija od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2Cl), dihlorometil (-CHCl2), trihlorometil (-CCl3));

(9) Heterociklus, heterociklik ili heterociklo označava potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, 4 do 7 –člane monociklične, 7 do 11 –člane biciklične ili 10 do 15 – člane triciklične sisteme prstena, koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenik. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i/ili atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena.

(10) Heteroaril označava monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koji ima jedan ili više heteroiatoma kiseonika, azota i sumpora unutar prstena, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota ili sumpora mogu izborno biti oksidovani. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili višestruke fuzionisane prstenove uz uslov da je tačka vezivanja preko heteroaril atoma prstena. Poželjni heteroarili obuhvataju piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tienil, furil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil i benzotienil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jenom ili više grupa kao što je opisano u prethodonom tekstu za aril.

[0112] Primeri monocikličnih heterocikličnih ili heteroaril grupa takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinil, oksetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, i slično.

[0113] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, tetra-hidroizohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.

[0114] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.

[0115] Osim ukoliko nije drugačije specifično naznačeno ili očigledno iz konteksta, "aktivno sredstvo" ili "aktivni sastojak" ili "terapeutsko sredstvo" kao što je korišćeno u ovoj specifikaciji, označava opisano jedinjenje dihidroazola.

[0116] Termin "lokus" je određen tako da označava stanište, zemlju za gajenje, površinu, materijal ili životnu sredinu u kojoj parazit raste ili može da raste, uključujući u ili na životinji.

Sinteza jedinjenja

[0117] Jedinjenja dihidroazola formule (1) mogu biti pripremljena pomoću postupaka koji su ovde opisani ili adaptacijom ovih postupaka ili postupka poznatog u tehnici za pripremu jedinjenja sa različitim obrascima supstitucije.

[0118] Na primer, Šema 1 u daljem tekstu prikazuje pripremu jedinjenja formule (1) gde G je G-2, B1i B2su C-H, B3, je C-H ili C-R9, A1je kiseonik, A2je CH2, R1je CF3, X je izborno supstituisana fenil grupa i Y može biti Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ili Y-9, gde R10i R11zajedno formiraju C=O, i R2, R3, R4, R7, R8, R12, R13i n su kao što su definisani u prethodnom tekstu. Biće jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike da određene funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima korišćenim u sintezi mogu biti zaštićene, ako je neophodno, pomoću pogodne zaštitne grupe kao što je alkil estar, kao što je opisano u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Pored toga, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da opisane reakcije mogu biti izvođene u pogodnim rastvaračima u zavisnosti od uslova reakcije. Reakciona vremena i temperature mogu biti optimizovani za proizvodnju željenog proizvoda u dobrom prinosu i čistoći. Pored toga, krajnji proizvodi i intermedijeri mogu biti izolovani i prečišćeni, ako je pogodno, ili korišćeni dalje u sledećem koraku bez izolacije i/ili prečišćavanja kada je moguće. Prečišćavanje intermedijera i proizvoda može biti izvedeno pomoću pogodnih postupaka uključujući hromatografske postupke kao što je „flash“ hromatografija na koloni, HPLC i slično. Prečišćavanje intermedijera i proizvoda može se takođe postići kristalizacijom intermedijera i proizvoda iz pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača, ili kombinacijom kristalizacije i hromatografije.

Šema 1

gde R2, R3, R4, R7, R8, R12, R13i n su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0119] Reakcija derivata 2-halo-6-metil nikotinske kiseline formule (IIa) gde R" je H ili hidroksi zaštitna grupa (PG) uključujući, ali bez ograničenja na, jedinjenje 2-hloro-6-metil nikotinske kiseline, sa dialkilformamid dialkilacetalom, uključujući dimetilformamid dimetil acetal, proizvodi derivat 2-halo-6-(2-dialkilaminovinil)-nikotinske kiseline formule (IIIa). Druge pogodne zaštitne grupe za hidroksi grupe koje se mogu koristiti su opisane u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Primer takve transformacije može se naći u literaturi kao što je Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 ("A mild method for the conversion of activated aril metil groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines" by M.G. Vetelino and J. W. Coe). Ako je neophodno karboksil grupa derivata nikotinske kiseline može biti zaštićena pre reakcije uključujući, ali bez ograničenja na, estar kao što je metil estar 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline.

[0120] Aldehidi formule (IVa) mogu biti pripremljeni oksidativnim cepanjem alken grupe jedinjenja formule (IIIa). Takva transformacija je dobro poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike i može biti ostvarena na primer sa ozonom, kalijum permanganatom i natrijum metaperjodatom. Postupak se može izvesti izborno u rastvaraču kao što je metilen hlorid, dietiletar, hloroform i generalno na temperaturama između oko -100°C i oko 100°C. Rezime takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp.595-596.

[0121] Reakcija derivata formil nikotinske kiseline formule (IVa) sa hidroksilaminom daje derivat 2-halo-6-hidroksiiminometil piridina formule (Va).

[0122] Tretman derivata 2-halo-6-hidroksiiminometil piridina formule (Va) sa halogenizujućim reagensom da bi se proizveo hlorooksim intermedijer formule (Vb), nakon čega sledi tretman sa derivatom vinilbenzena formule (VII) uključujući, ali bez ograničenja na, 1,3-bisfluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen ili 1,3-dihloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen, daje izoksazolin prsten u jedinjenju formule (VIa). Reakcija se nastavlja preko 1,3-dipolarne reakcije [3+2]-cikloadicije derivata vinilbenzena formule (VII) sa intermedijernim nitril oksidom formule (Vc), koji je proizveden iz dehidrohalogenizacije hlorooksim intermedijera formule (Vb). U nekim primerima izvođenja, reakcija može biti izvedena u prisustvu pogodne baze, uključujući bazu amina kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, N-etilmorfolin, piridin, i slično, da bi se olakšalo formiranje jedinjenja nitril oksida formule (Vc). Pogodni halogenizujući reagensi obuhvataju, ali bez ograničenja na, N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, natrijum hipohlorit, hloramin-T i slično.

[0123] Prikaz takvih 1,3-dipolarnih reakcija [3+2]-cikloadicije je dostupan u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1187-1192 i referencama koje su tu citirane.

[0124] Formiranje biciklične grupe G-2 u jedinjenjima formule (Ia-d), može se postići tretmanom 2-alkinil-supstituisanog derivata piridina formule (VIb) sa prelaznim metalomkatalizatorom, kao što je, ali bez ograničenja na, bakar(I), platina(II), srebro ili zlato, u pogodnom rastvaraču. Primeri takve cikloizomerizacije katalizovane prelaznim metalom da bi se formirao heterociklični okvir opisani su u literaturi (V. Gevorgyan et al, Organic Letters, 2008, 10, 2307-2310; 2007, 9, pages 3433-3436; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2074-2075; J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 12050-12051; J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 9868-9878; Y. Liu et al, Organic Letters, 2007, 9, 409-412 & 4323-4326; J. Org. Chem., 2007, 72, 7783-7786; A. Hayford et al, Organic Letters, 2005, 7, 4305-4308; R. Sarpong et al, Organic Letters, 2007, 9, 1169-1171 & 4547-4550; 2007, 9, 1169-1171M-M. Cid et al, Organic Letters, 2009, 11, 4802-4805; L. Sun et al, Organic Process Research & Development, 2007, 11, 1246-250).

[0125] 2-alkinil-supstituisano jedinjenje formule (VIb) može biti pripremljeno pomoću reakcije kuplovanja derivata 2-halo-nikotinske kiseline formule (VIa) sa izborno supstituisanim jedinjenjem alkina formule (VIIIa-c) i paladijumskim katalizatorom. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će prepoznati ovu reakciju kuplovanja kada je supstituisani alkin jedinjenje formule (VIIIa) kao kuplujuća reakcija Sonogashira. Videti na primer K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, "A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopiridins". Tetrahedron Letters, 1975, 16, 4467-4470. Kada je supstituisani alkin jedinjenje formule (VIIIb), uključujući alkinil stanan jedinjenje, ova kuplujuća reakcija je poznata kao kuplujuća reakcija Stille-a. Videti na primer D. Milstein, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636 i J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508-524. Opis takvih postupaka se takođe nalazi u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp.792-795. Kada je supstituisani alkin jedinjenje formule (VIIIc), uključujući, ali bez ograničenja na, alkinil boronat estar ili jedinjenje borne kiseline, ova kuplujuća reakcija je poznata kao kuplujuća reakcija Suzuki-Miyaura-a. Primeri takve reakcije mogu se naći u A. Coehlo et al, Synlett, 2002, 12, 2062-2064. i prikaz kuplujućih reakcija Suzuki-Miyaura-a je opisan u N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji obuhvata, na primer, ali bez ograničenja na, etre kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično, halogenisane ugljovodonike kao što je 1,2-dihloroetan i slično, aromatičan rastvarač kao što je benzen, toluen, ksilen i slično. Reakciona temperatura je obično u opsegu od 0°C do 200°C, poželjno u opsegu od 20°C do 120°C i reakciono vreme je obično u opsegu od oko 0.5 do 72 časa.

[0126] Ako je poželjno, karboksil grupa prisutna u jedinjenju formule (Ia) može biti deprotektovana i spojena sa pogodnim aminom upotrebom dobro poznatih uslova kuplovanja da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (Id). Mnogi postupci su dostupni za formiranje amidnih veza između derivata karboksilne kiseline formule (Ib) i amina uz upotrebu kuplujućih sredstava. Razvijeni su postupci koji koriste reagense kao što su karbodiimidi kao amidna kuplujuća sredstva. Ovi karbodiimidi obuhvataju na primer dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) i slično. Druga amidna kuplujuća sredstva poznata u tehnici kao što je 1-etoksikarbonil-2-dihidrohinolin (EEDQ), fosfonijum (npr. fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), i druga) ili reagensi na bazi uronijuma (npr. TBTU, HATU i drugi) takođe se mogu koristiti da bi formirali amidne veze. Pored toga, anhidridi se takođe mogu koristiti za formiranje željene amidne veze. Katalizatori kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) i njegovi derivati takođe su korišćeni. Rezime takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972. Prikaz takvih transformacija je takođe dostupan u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434.

[0127] Sledeća opšta reakcija za pripremu amidnih derivata kao što je jedinjenje formule (Id) je tretman acil halogenida kao što je jedinjenje formule (Ic) sa aminom. Takve transformacije su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike i prikaz takvih transformacija je dostupan u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.1427-1429.

[0128] Jedinjenja formule (I) gde G je G-2, B1je N, B3je C-H, B2, je C-H ili C-R17, A1je kiseonik, A2je CH2, R1je CF3, X je izborno supstituisana fenil grupa i Y može biti Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ili Y-9, gde R10i R11zajedno formiraju C=O, i R2, R3, R4, R7, R8, R12, R13i n su kao što su definisani u prethodnom tekstu, može biti pripremljeno pomoću postupka prikazanog u Šemi 2 u daljem tekstu.

Šema 2

gde R’ je H ili PG; gde R" je H, alkil ili PG; gde T je NR2R3,

[0129] Derivat 2,6-dihalonikotinske kiseline formule (IIb) gde R" je H ili hidroksi zaštitna grupa (PG) uključujući, ali bez ograničenja na, 2,6-dihloronikotinsku kiselinu, koji može biti zaštićen ako je neophodno, je reagovao sa amonijum hidroksidom ili drugim pogodnim ekvivalentom amina u pogodnom rastvaraču da bi se dobio derivat 2-amino-6-halo nikotinske kiseline formule (IIc) kao što je 2-amino-6-hloro nikotinska kiselina gde R’ je H ili njegov zaštićeni derivat. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi grupe koje se mogu koristiti su opisane u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Videti za primere takvih transformacija Y. Wensheng et al, Schering Corp. i Pharmacopeia Drug Discovery, WO2006088836.

[0130] Proizvod formule (IIc) je spojen sa metalvinilnim reagensom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijumov katalizator da bi se proizvelo jedinjenje formule (IIIb) kao što je 2-amino-6-vinil nikotinska kiselina gde R’ i R" su H ili njegov zaštićeni derivat gde R’ i/ili R" je PG. Kada su korišćeni vinil stanan reagensi, ova kuplujuća reakcija je poznata kao kuplujuća reakcija Stille-a sa literaturnim referencama prethodno citiranim u gornjem tekstu.

2-amino grupa može biti zaštićena ako je potrebno, gde su R’ amino zaštitne grupe (PG) kao što su definisane u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.696-926. Aldehidi formule (IVb) mogu biti pripremljeni kao u šemi 1 oksidativnim cepanjem alken grupe jedinjenja formule (IIIb).

[0131] Reakcija derivata formil nikotinske kiseline formule (IVb) sa hidroksilaminom ili ekvivalentom hidroksilamina daje derivat hidroksiiminometil piridina formule (Vd). Sličan tretman derivata hidroksiiminometil piridina formule (Vd) kao u šemi 1 sa halogenizujućim reagensom da bi se proizveo hlorooksim intermedijer formule (Ve) praćen tretmanom sa derivatom vinilbenzena formule (VII) daje izoksazolin prsten u jedinjenju formule (VIc) preko 1,3-dipolarne reakcije [3+2]-cikloadicije derivata vinilbenzena formule (VII) sa intermedijernim nitril oksidom formule (Vf).

[0132] Uklanjanje bilo koje amin zaštitne grupe ako je potrebno može se postići pomoću standardnih postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike kao što su opisani u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.696-926. Tretman amino piridin jedinjenja formule (VId) sa α-halokarbonil jedinjenjem, uključujući, ali bez ograničenja na, α-hloroacetaldehid, daje bicikličnu aromatičnu grupu G-2 gde B1je azot prisutan u jedinjenju formule (Ie-g). Deprotekcija karbokciklične kisele grupe, ako je potrebna, praćena kuplovanjem sa željenom amino grupom slično postupku opisanom u šemi 1 proizvodi jedinjenja formule (Ih).

Jedinjenja formule (I) gde G je G-1, B1je C-H ili C-R14, B2i B3, su C-H, A1je kiseonik, A2je CH2, R1je CF3, X je izborno supstituisana fenil grupa i Y može biti Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ili Y-9, gde R10i R11zajedno formiraju C=O, i R2, R3, R4, R7, R8, R12, R13i n su kao što su opisani u prethodnom tekstu, mogu biti pripremljena pomoću postupka prikazanog u Šemi 3 u daljem tekstu.

Šema 3

gde R’ je H ili PG;

gde R" je H, alkil ili PG;

gde T je NR2R3,

gde su R2, R3, R4, R7, R8, R12, R13i n kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0133] Aledihidi formule (IVa) mogu biti pripremljeni praćenjem sličnih postupaka opisanih u Šemi 1. Selektivna redukcija aldehida formule (IVa) može se postići tretmanom sa redukcionim sredstvom kao što su, ali bez ograničenja na, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-SELECTRIDE® (litijum tri-sekbutil(hidrido)borat), dekaboran i slično da bi se proizveli derivati alkohola formule (IXa). Rezime takvih postupaka nalaze se u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 527-536. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji obuhvata, na primer, ali bez ograničenja na, etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran i slično, halogenisani ugljovodonik kao što je metilen hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slično. Reakciona temperatura je obično u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od 0°C do 80°C i reakciono vreme je obično u opsegu od 1 do 72 časa.

[0134] Hidroksil grupa prisutna u derivatima alkohola formule (IXa) može biti zaštićena da bi se proizvela jedinjenja formule (IXb) sa odgovarajućom zaštitnom grupom (PG) kao što su, ali bez ograničenja na, silil etri kao što je terc-butildimetilsilil (tBDMS) i slično. Prikaz postupaka dostupnih za zaštitu hidroksil grupe je dat u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.16-299.

[0135] Kisela ili estarska grupa prisutna u jedinjenjima formule (IXb) može biti redukovana tretmanom sa redukcionim sredstvom kao što je, ali bez ograničenja na, litijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid, natrijum borohidrid i slično da bi se proizveli derivati alkohola formule (IXc) ili da bi se proizveli direktno derivati aldehida formule (IXd) sa redukcionim sredstvom kao što je, ali bez ograničenja na, diizobutil aluminijum hidrid (DIBAL-H). Reakcija je obično izvedena u rastvaraču kao što je dialkil etar (npr. dietil etar), tetrahidrofuran (THF) i generalno na temperaturama između oko -100°C i oko 40°C. Rezime takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp.548-552.

[0136] Hidroksil grupa prisutna u derivatima formule (IXc) može biti oksidovana da bi se proizveli aldehidi formule (IXd) pomoću tretmana sa oksidacionim sredstvima kao što su, ali bez ograničenja na, reagensi na bazi dimetilsulfoksida (DMSO), nitroksil radikal reagensi kao što je 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil (TEMPO), hipervalentni reagensi joda kao što je 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (takozvani Dess-Martin perjodinan reagens) i slično. Prikaz takvih transformacija je dostupanu "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), section 19-3 "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones" pp.1715-1728.

[0137] Reakcija derivata aldehida formule (IXd) sa hidroksilaminom ili ekvivalentom hidroksilamina daje derivate hidroksiiminometil piridina formule (Vf). Sličan tretman derivata hidroksiiminometil piridina formule (Vf) kao u šemi 1 sa halogenizujućim reagensom da bi se proizveo hlorooksim intermedijer formule (Vg) praćen tretmanom sa derivatom vinilbenzena formule (VII) daje izoksazolin prsten u jedinjenju formule (VIe) preko 1,3-dipolarne reakcije [3+2]-cikloadicije derivata vinilbenzena formule (VII) sa intermedijernim nitril oksidom formule (Vh).

[0138] Alkinil-supstituisano jedinjenje formule (VIf) može biti pripremljeno pomoću kuplujuće reakcije halo-derivata formule (VIe) sa izborno supstitusanim alkin jedinjenjem formule (VIIIa-c) i paladijumskim katalizatorom upotrebom slične metodologije opisane u šemi 1.

[0139] Formiranje biciklične grupe G-1 u jedinjenjima formule (Ii-j), može se postići tretmanom alkinil-supstituisanog derivata piridina formule (VIf) sa katalizatorom – prelaznim metalom, kao što je, ali bez ograničenja na, bakar(I), platina(II), srebro ili zlato, u pogodnom rastvaraču upotrebom slične metodologije opisane u šemi 1.

[0140] Uklanjanje hidroksil zaštitne grupe prisutne u jedinjenjima formule (Ii) radi proizvodnje derivata alkohola formule (Ij) može se postići pomoću standardnih postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Rezime takvih postupaka može se naći u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.16-299.

[0141] Hidroksil grupa prisutna u derivatima formule (Ij) može biti oksidovana da bi se proizveli derivati aldehida formule (Ik) tretmanom sa oksidujućim sredstvima kao što su, ali bez ograničenja na, ona opisana u prethodnom tekstu za proizvodnju jedinjenja formule (IXd). Hidroksil grupa prisutna u derivatima formule (Ij) ili derivatima aldehida formule (Ik) može biti oksidovana da bi se proizvela kiselina formule (In) tretmanom sa oksidujućim sredstvima kao što su, ali bez ograničenja na, kalijum permanganat, hromna kiselina, kombinacija tetrametilpiperidin-1-oksila (TEMPO) i natrijum hlorita. Prikaz takvih transformacija je dostupan u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), section 19-22 "Oxidation of Primary Alcohols to Carboksilic Acids or Carboksilic Esters" pp.1768-1769 i section 19-23 "Oxidation of Aldehydes to Karboksilna kiselinas" pp.1769-1773.

[0142] Kuplovanje kiselog derivata formule (In) ili acilnog derivata formule (Ip) sa željenom amino grupom slično postupku opisanom u šemi 1 proizvodi jedinjenje formule (Iq)

[0143] Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se alternativni reagensi i uslovi mogu koristiti za prozvodnju jedinjenja sa različitim supstitucionim obrascima.

[0144] Pronalazak dalje razmatra odvajanje enantiomera u celini ili delimično prema predstavljenom pronalasku ili sintetisanje enantiomerno obogaćenih opisanih jedinjenja. Kompozicija može biti pripremljena odvajanjem enantiomera u celini li delimično pomoću standardnih postupaka, na primer hemijskim razlaganjem upotrebom optički aktivne kiseline ili upotrebom hromatografije na koloni ili reverzno-fazne hromatografije na koloni upotrebom značajno optički aktivne (ili "hiralne") stacionarne faze kao što je poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike. Formiranje i/ili izolacija specifičnih enantiomera jedinjenja nije rutina, i ne postoje opšti postupci koji se mogu koristiti za dobijanje specifičnih enantiomera svih jedinjenja. Postupci i uslovi korišćeni za dobijanje specifičnih enantiomera jedinjenja moraju biti određeni za svako specifično jedinjenje. Enantiomerno omogaćena opisana jedinjenja takođe mogu biti dobijena od enantiomerno obogaćenih prekursora.

Veterinarske kompozicije

[0145] Pronalazak daje formiranje paraziticidnih kompozicija koje sadrže opisana jedinjenja dihidroazola. Kompozicija prema pronalasku takođe moće biti u različitim oblicima koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, oralne formulacije, injektabilne formulacije i topikalne, dermalne ili subdermalne formulacije. Formulacije su određene tako da budu primenjivane na životinju koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, sisare, ptice i ribe. Primeri sisara obuihvataju, ali bez ograničenja na, ljude, stoku, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konje, magarce, pse, mačke i drugu stoku ili domaće životinje. Primeri ptica obuhvataju ćurke, kokoške, nojeve i drugu stoku ili domaće ptice.

[0146] Kompozicija prema pronalasku može biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao mamci (videti, npr., U.S. Patent br. 4,564,631), dodaci ishrani, pastile, lozenge, guma za žvakanje, tablete, tvrde ili mekane kapsule, emulzije, vodene ili uljane suspenzije, vodeni ili uljani rastvori, oralne formulacije za kvašenje, disperzibilni praškovi ili granule, premiksi, sirupi ili eliksiri, gastrorezistentne formulacije ili paste. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, gorkih sredstava, sredstava za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i jestivih preparata.

[0147] Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, klao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulaciona ili sredstva za raspadanje, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer skrob, želatin ili akacija i lubrikanti, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk, tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, može se koristiti materijal za vremensko odlaganje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. One takođe mogu biti obložene pomoću tehnike opisane u U.S. patentima br. 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 da bi se formirale osmotske terapeutske tablete za kontrolisano oslobađanje.

[0148] Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti tvrde želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak mešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Kapsule takođe mogu biti mekane želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak meršan sa vodom ili mešljivim rastvaračima kao što je propilen glikol, polietilen glikoli (PEGs) i etanol, ili uljani medijum, na primer ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0149] Kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti u obliku ulje-u-vodi ili voda-u-ulju emulzije. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje od arahisa, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodna emulgujuća sredstva mogu biti prirodni fosfatidi, na primer, soja, lecitin i estri ili delimični estri poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže zaslađivače, gorka sredstva, sredstva za poboljšanje ukusa i/ili konzervanse.

[0150] U jednom primeru izvođenja formulacije, kompozicija prema pronalasku je u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su dobro prilagođene kao tečni nosač. Mikroemulzije su kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, surfaktant i kosurfaktant. One su providne i izotropne tečnosti.

[0151] Mikroemulzije su sastavljene od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi ili obrnuto od mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100,000 nm za emulzije). Granični film je sastavljen od naizmeničnih površinski-aktivnih (SA) i ko-površinski-aktivnih (Co-SA) molekula koji, snižavanjem površinskog napona, omogućava da se mikroemulzija formira spontano.

[0152] U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza može biti formirana od mineralnih ili biljnih ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza sadrži trigliceride; u sledećem primeru izvođenja uljane faze, trigliceridi su trigliceridi srednje veličine lanca, na primer C8-C10kaprilni/kaprinski triglicerid. U sledećem primeru izvođenja uljane faze predstavljaće % zapr./zapr. opseg izabran iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 15%; oko 7 do oko 10%; i oko 8 do oko 9% zapr./zapr. mikroemulzije.

[0153] Vodena faza obuhvata, na primer vodene ili glikol derivate, kao što su propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja glikol derivata, glikol je je izabran iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, dietilen glikol monoetil etra, dipropilen glikol monoetil etra i njihovih smeša. Uopšteno, vodena faza će predstavljati deo od oko 1 do oko 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.

[0154] Surfaktanti za mikroemulziju obuhvataju dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, poliglikozilovane C8-C10gliceride ili poligliceril-6 dioleat. Pored ovih surfaktanata, kosurfaktanti obuhvataju kratkolančane alkohole, kao što je etanol i propanol.

[0155] Neka jedinjenja su uobičajena za tri komponente razmatrane u prethodnom tekstu, tj., vodena faza, surfaktant i kosurfaktant. Međutim, unutar obima znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike je koristiti različita jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije. U jednom primeru izvođenja za količinu surfaktanta/kosurfaktanta, odnos kosurfaktanta prema surfaktantu biće od oko 1/7 do oko 1/2. U sledećem primeru izvođenja za količinu kosurfaktanta, biće od oko 25 do ko 75% zapr./zapr. surfaktanta i od oko 10 do oko 55% zapr./zapr. kosurfaktanta u mikroemulziji.

[0156] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, ulju arahisa, maslinovom ulju, ulju susama ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su saharoza, saharin ili aspartam, gorka sredstva i sredstva za poboljšanje ukusa mogu biti dodati da bi se pripremio jestivi oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem anti-oksidanta kao što je aksorbinska kiselina ili drugi poznati konzervansi.

[0157] Vodene suspenzije mogu da sadrže aktivni materijal u smeši sa ekscipijensima pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su suspendujuća sredstva, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragantova guma i guma akacija; dispergujuća ili sredstva za vlaženje mogu biti prirodni fosfatid, na primer lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer, heptadekaetilenoksiketanol, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitol kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida, sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleata. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jedan ili više sredsatava za poboljšanje ukusa, i jedan ili više zaslađivača i/ili gorkih sredstava, kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu.

[0158] Disperzibilni praškovi i granule pogodni za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa dispergujućim ili sredstvom za vlaženje, suspendujućim sredstvom i jednim ili više konzervanasa. Pogodna dispergujuća ili sredstva za vlaženje i suspendujuća sredstva su ilustrovana onim koji su već navedeni u prethodnom tekstu. Dodatni ekscipijensi, na primer, zaslađivači, gorka sredstva, sredstva za poboljšanje ukusa i boje, takođe mogu biti prisutni.

[0159] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, sredstvo (sredstva) za poboljšanje ukusa i/ili boju (boje).

[0160] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može biti u obliku paste. Primeri izvođenja u obliku paste obuhvataju, ali bez ograničenja na, one opisane u U.S. Patentima br. 6,787,342 i 7,001,889. Pored opisanih jedinjenja dihidroazola, pasta može takođe da sadrži stopljeni silicijum dioksid; modifikator viskoznosti; nosač; izborno, apsorbent; i izborno, boju, stabilizator, surfaktant ili konzervans.

[0161] Postupak za pripremu formulacije paste sadrži korake:

(a) rastvaranja ili dispergovanja jedinjenja dihidroazola u nosaču putem mešanja;

(b) dodavanja stopljenog silicijum dioksida u nosač koji sadrži rastvoreno jedinjenje dihidroazola i mešanje sve dok silicijum dioksid nije dispergovan u nosaču;

(c) omogućavanja da se intermedijer formiran u (b) taloži tokom vremena koje je dovoljno da se omogući da vazduh zarobljen u toku koraka (b) izađe; i

(d) dodavanja modifikatora viskoznosti u intermedijer sa mešanjem da bi se proizvela ujednačena pasta.

[0162] Gore navedeni koraci su ilustrativni, ali nisu ograničavajući. Na primer, korak (a) može biti poslednji korak.

[0163] U jednom primeru izvođenja formulacije, formulacija je pasta koja sadrži jedinjenje dihidroazola, stopljeni silicijum dioksid, modifikator viskoznosti, apsorbent, boju; i hidrofilni nosač koji je triacetin, monoglicerid, diglicerid ili triglicerid.

[0164] Pasta takođe može da obuhvata, ali bez ograničenja na, modifikator viskoznosti uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamin, trietanolamin, glicerol, propilen glikol, polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat (POLYSORBATE 80 ili TWEEN 80), i polioksamere (npr., PLURONIC L 81); apsorbent uključujući magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, skrob i celulozu i njene derivate; i boju izabranu iz grupe koja se sastoji od titanijum dioksid gvožđe oksida i FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE.

[0165] Kompozicije mogu biti u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije ili injektabilnog rastvora. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatoj tehnici upotrebom onih pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava koji su navedeni u prethodnom tekstu. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim prenosiocima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Korastvarači kao što su etanol, propilen glikol glicerol formal ili polietilen glikoli takođe se mogu koristiti. Mogu se koristiti konzervansi, kao što su fenol ili benzil alkohol.

[0166] Pored toga, sterilna, neisparljiva ulja se oubičajeno kroiste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago neisparljivo ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injektabilnih preparata.

[0167] Topikalne, dermalne i subdermalne formulacije mogu da obuhvataju emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za polivanje po koži, rastvore i suspenzije za nakapavanje na kožu, rastvore za potapanje i sprejeve. Topikalna primena inventivnog jedinjenja ili kompozicije koja uključuje najmanje jedno inventivno jedinjenje od aktivnog sredstva (sredstava), u obliku kompozicije za nakapavanje na kožu ili polivanje po koži, može da omogući da inventivno jedinjenje bude apsorbovano preko kože da bi se postigli sistemski nivoi, raspoređeno preko lojnih žlezdi ili na površini kože postižući nivoe po celom pokrivaču od dlaka. Kada je jedinjenje raspoređeno kroz lojne žlezde, one mogu da deluju kao rezervoar, pri čemu tu može postojati dugotrajan efekat (do nekoliko meseci). Formulacije za nakapavanje na kožu se tipično primenjuju u lokalizovanom regionu koji se odnosi na relativno malu površinu na životinji pre nego na veliki deo površine životinje. U jednom primeru izvođenja lokalizovanog regiona, lokacija je između ramena. U sledećem primeru izvođenja lokalizovanog regiona to je traka, npr. traka od glave do repa životinje.

[0168] Formulacije za polivanje po koži su opisane U.S. Patentu br. 6,010,710. U nekim primerima izvođenja, formulacije za polivanje po koži mogu biti uljane, i generalno sadrže razblaživač ili prenosilac i takođe rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak ako aktivni sastojak nije rastvorljiv u razblaživaču. U drugim primerima izvođenja, formulacije za polivanje po koži mogu biti ne-uljane, uključujući formulacije na bazi alkohola.

[0169] Organski rastvarači koji se mogu koristiti u pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na: acetiltributil citrat, estre masnih kiselina kao što su dimetil estar, aceton, acetonitril, benzil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dipropilen glikol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečnni polioksietilen glikoli, propilen glikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, etilen glikol, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsufoksid, organski amidi uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, i dietil ftalat, ili smeše najmanje dva od ovih rastvarača.

[0170] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihoe estre, C10-C18mono-nezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitih kvaliteta (PEGs) ili monoetre, dietre, monoestre ili njihove diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar) ili njihove smeše.

[0171] Kao prenosilac ili razblaživač mogu se navesti biljna ulja kao što su, ali bez ograničenja na, sojino ulje, ulje od kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamukovo ulje, maslinovo ulje, ulje od semenki grožđa, suncokretovo ulje, kokosova ulja itd.; mineralna ulja kao što su, nali bez ograničenja na, vazelin, parafin, silikon, itd.; alifatični ili ciklični ugljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi sa srednjom veličinom lanca (kao što su C8 do C12).

[0172] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, može se dodati emolijens i/ili sredstvo za prelivanje i/ili sredstvo koje formira film. U jednom primeru izvođenja, emolijens i/ili sredstvo za prelivanje i/ili sredstvo koje formira film su ona sredstva izabrana iz grupe koja se sastoji od:

(a) polivinilpirolidona, polivinil alkohola, kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikola, benzil alkohola, 2-pirolidona uključujući, ali bez ograničenja na N-metilpirolidon, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, silikonska ulja, polidiorganosiloksan ulja (kao što su polidimetilsiloksan (PDMS) ulja), na primer ona koja sadrže silanol funkcionalne grupe, ili 45V2 ulje,

(b) anjonskih surfaktanata kao što su alkalin stearati, natrijum, kalijum ili amonijum stearati; kalcijum stearat, trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati (npr. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (npr. one poreklom od kokosovog ulja),

(c) katjonskih surfaktanata kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N<+>R’R"R"’R"", Y<->u kojima su radikali R izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y-je anjon jake kiseline kao što je halogenid, sulfat i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti,

(d) amin soli formule N+ HR’R"R"’ u kojima su radikali R izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti,

(e) nejonskih surfaktanata kao što su sorbitan estri, koji su izborno polioksietilenovani (npr. POLYSORBATE 80), polioksietilenovani alkil etri; polioksipropilovani masni alkoholi kao što su polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,

(f) amfoternih surfaktanata kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili

(g) smeša od najmanje dva od ovih sredstava.

[0173] Rastvarač će se koristiti u proporciji sa koncentracijom jedinjenja dihidroazola i njegove rastvirljivosti u ovom rastvaraču. Tražiće se da ima najnižu moguću zapreminu. Prenosilac čini razliku do 100%.

[0174] U jednom primeru izvođenja količine emolijensa, emolijens je korišćen u proporciji od 0.1 do 50% i 0.25 do 5%, prema zapremini.

[0175] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicija može biti u spremnom za upotrebu rastvoru za lokalizovanu topikalnu primenu, uključujući formulaciju za nakapavanje na kožu, kao što je opisano u U.S. Patentu br. 6,395,765. Pored jedinjenja dihidroazola, rastvor može da sadrži inhibitor kristalizacije, organski rastvarač i organski ko-rastvarač.

[0176] U jednom primeru izvođenja količine inhibitora kristalizacije, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.) u kompoziciji. U drugim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u porporciji od oko 1 do oko 20% (tež./zapr.) i oko 5 do oko 15%. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje u formulaciju inhibira formiranje kristala kada se formulacija primenjuje. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da obuhvataju jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije osim onih koji su navedeni ovde. U ovim primerima izvođenja, prikladnost inhibitora kristalizacije može biti određena pomoću testa u kome su 0.3 ml rastvora koji sadrži 10% (tež./zapr.) jedinjenja dihidroazola u tečnom nosaču i 10% inhibitora deponovani na staklenoj pločici na 20°C i ostavljeni da odstoje u trajanju od 24 časa. Pločica je zatim posmatrana golim okom. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje daje nekoliko (npr. manje od deset kristala) ili ne daje kristale.

[0177] U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač ima dielektričnu konstantu od oko 2 do oko 35, oko 10 do oko 35 ili oko 20 do oko 30. U drugim primerima izvođenja, rastvarač će imati dielektričnu konstantu od između oko 2 i oko 20, ili između oko 2 i oko 10. Sadržaj ovog organskog rastvarača u ukupnoj kompoziciji upotpuniće kompoziciju do 100%.

[0178] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, rastvarač može da sadrži smešu rastvarača uključujući smešu organskog rastvarača i organskog ko-rastvarača. U jednom primeru izvođenja, i organski ko-rastvarač ima tačku ključanja od manje od oko 300°C ili manje od oko 250°C. U drugim primerima izvođenja, ko-rastvarač ima tačku ključanja od ispod oko 200°C, ili ispod oko 130°C. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, organski korastvarač ima tačku ključanja od ispod oko 100°C, ili ispod oko 80°C. U drugim primerima izvođenja, organski ko-rastvarač će imati dielektričnu konstantu u opsegu izabranom iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 40, oko 10 do oko 40, ili tipično oko 20 do oko 30. U nekim primerima izvođenja prema pronalasku, ko-rastvarač može biti prisutan u kompoziciji u organskom ko-rastvaraču/organskom rastvaraču težine/težine (W/W) odnosu od oko 1/15 do oko 1/2. U nekim primerima izvođenja, ko-rastvarač je isparljiv tako da deluje kao stimulant sušenja, i mešljiv je sa vodom i/ili sa organskim rastvaračem.

[0179] Formulacija takođe može da sadrži antioksidativno sredstvo namenjeno za inhibiciju oksidacije u vazduhu, pri čemu je ovo sredstvo prisutno u proporciji izabranoj iz opsega koji se sastoji od oko 0.005 do oko 1% (tež./zapr.) i oko 0.01 do oko 0.05%.

[0180] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak obuhvataju, ali bez ograničenja na:

(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole različitih kvaliteta, benzil alkohol, 2-pirolidone uključujući, ali bez ograničenja na, N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; rastvarač kao što je ovde opisano koji je sposoban da inhibira formiranje kristala; akrilne derivate, kao što su akrilati i metakrilati ili drugi polimeri poreklom od akrilnih monomera, i drugi;

(b) anjonske surfaktante, kao što su alkalin stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfate, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje);

(c) katjonske surfaktante, kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N<+>R’R"R"’R""Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y je anjon jake kiseline, kao što su halogenid, sulfat i sulfonat anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti;

(d) amin soli formule N<+>HR’R"R"’, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti;

(e) nejonski surfaktanti, kao što su izborno polioksietilenovani estri sorbitana, npr. POLYSORBATE 80, ili polioksietilenovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; (f) amfoterne surfaktante, kao što su susptituisana lauril jedinjenja betaina; ili

(g) smešu od najmanje dva jedinjenja navedena pod (a)-(f) u prethodnom tesktu.

[0181] U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, biće korišćen par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi obuhvataju, na primer, kombinaciju sredstva za formiranje filma polimernog tipa i površinski aktivnog sredstva. Ova sredstva će biti izabrana od jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu kao inhibitori kristalizacije.

[0182] U jednom primeru izvođenja sredstva za formiranje filma, sredstva su polimernog tipa koji obuhvata, ali bez ograničenja na, polivinilpirolidon, polivinil alkohol i kopolimer vinil acetata i vinilpirolidona različitih kvaliteta.

[0183] U jednom primeru izvođenja površiski aktivnih sredstava, srestva obuhvataju, ali bez ograničenja na, ona pripremljena od nejonskih surfaktanata; u sledećem primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstvo je polioksietilenovani estri sorbitana i u sledećem primeru izvođenja površinski aktivnog sredstva, sredstva obuhvataju POLYSORBATE različitog kvaliteta, na primer POLYSORBATE 80.

[0184] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, sredstvo za formiranje filma i površinski aktivno sredstvo mogu biti obuhvaćeni u sličnim ili identičnim količinama unutar granice ukupnih količina inhibitora kristalizacije navedenih ovde na drugom mestu.

[0185] U jednom primeru izvođenja antioksidacionih sredstva, sredstva su ona koja su uobičajena u tehnici i obuhvataju, ali bez ograničenja na, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, aksorbinsku kiselinu, natrijum metabisulfit, propil galat, natrijum tiosulfat ili smešu od ne više od dva od njih.

[0186] Neaktivne komponente formulacije razmtrane u prethodnom tekstu su dobro poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike i mogu biti dobijene komercijalno ili preko poznatih tehnika. Ove koncentrovane kompozicije su generalno pripremljene pomoću jednostavnog mešanja sastojaka kao što je definisano u prethodnom tekstu; povoljno, početna tačka je mešati aktivni materijal u glavnom rastvaraču i zatim se dodaju drugi sastojci.

[0187] Zapremina primenjenih topikalnih formulacija nije ograničena sve dok je pokazano da je količina primenjene supstance bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje kao i koncentracije aktivnog sastojka, težine infestacije parazitima i tipa primene. U nekim primerima izvođenja, primenjena zapremina može biti reda veličine od oko 0.3 do oko 5 ml ili oko 0.3 ml do oko 1 ml. U jednom primeru izvođenja za zapreminu, zapremina je reda veličine od oko 0.5 ml za mačke i reda veličine od oko 0.3 do oko 3 ml za pse, u zavisnosti od težine životinje. U drugim primerima izvođenja, primenjena zapremina može biti oko 5 ml do oko 10 ml, oko 5 ml do oko 15 ml, oko 10 ml do oko 20 ml, ili oko 20 ml do oko 30 ml, u zavisnosti od veličine tretirane životinje i koncentracije aktivnog sredstva u formulaciji, među ostalim faktorima.

[0188] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, primena formulacije za nakapavanje na kožu prema predstavljenom pronalasku takođe može da obezbedi dugotrajnu i širokog spektra efikasnost kada je rastvor primenjen na sisara ili pticu. Formulacije za nakapavanje na kožu obezebeđuju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za naizmeničnu primenu nakapavanja na kožu životinje, generalno između dva ramena (rastvor tipa za nakapavanje na kožu).

[0189] Za formulacije za nakapavanje na kožu, nosač može biti tečni nosač kao što je opisan u U.S. Patentu br. 6,426,333. U jednom primeru izvođenja, formulacija za nakapavanje na kožu sadrži rastvarač i korastvarač gde rastvarač može biti aceton, acetonitril, benzil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dipropilen glikol n-butil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsulfoksid, organski amidi uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečni polioksietilen glikoli, propilen glikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, etilen glikol, dietil ftalat estri masnih kiselina, kao što je dietil estar ili diizobutil adipat i smeše od najmanje dva od ovih rastvarača. U sledećem primeru izvođenja, formulacije za nakapavanje na kožu obuhvataju korastvarač koji je apsolutni etanol, izopropanol ili metanol, ili njihova smeša. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije obuhvataju benzil alkohol kao korastvarač.

[0190] U jednom primeru izvođenja pronalaska, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitog kvaliteta (PEGs) ili monoetre, dietre, monoestre ili njihove diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar), ili njihove smeše.

[0191] Tečni nosač može izborno da sadrži inhibitor kristalizacije uključujući anjonski surfaktant, katjonski surfaktant, nejonski surfaktant, amin so, amfoterni surfaktant ili polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon (NMP), dimetilsulfoksid, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, rastvarače kao što su ovde definisani koji mogu da inhibiraju formiranje kristala, i akrilne derivate kao što su akrilati ili metakrilati kao i druge polimere poreklom od akrilnih monomera, ili smešu inhibitora kristalizacije.

[0192] Formulacije za nakapavanje na kožu mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom prenosiocu. Alternativno, formulacija za nakapavanje na kožu može biti pripremljena inkapsulacijom aktivnog sastojka da bi se ostavio ostatak terapeutskog sredstva na površini životinje. Ove formulacije će varirati u vezi sa težinom terapeutskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje domaćina koja se tretira, težine i tipa infekcije i telesne težine domaćina.

[0193] Oblici doze mogu da sadrže od oko 0.5 mg do oko 5 g aktivnog sredstva. U jednom primeru izvođenja oblika doze, doza je od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva. Tipičnije doza je oko 1 mg do oko 25 mg, 1 mg do oko 50 mg, 10 mg do oko 100 mg, ili 20 mg do oko 200 mg. U drugim primerima izvođenja, doza je oko 50 mg do oko 300 mg, 50 mg do oko 400 mg, 50 mg do oko 500 mg, 50 mg do oko 600 mg, 50 mg do oko 800 mg, ili 100 mg do oko 1000 mg.

[0194] U jednom primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.05% do oko 50% težine/zapremini. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.1% do oko 30%, oko 0.5% do oko 20% (tež./zapr.) ili oko 1% do oko 10% (tež./zapr.). U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.1 do 2% težine/zapremini. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.25 do oko 1.5% težine/zapremini. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 1% težine/zapremini.

[0195] U naročito korisnom primeru izvođenja prema pronalasku, doza inventivnih jedinjenja je oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja, doza je oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, doza inventivnih jedinjenja je oko 0.5 mg/kg do oko 70 mg/kg, oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg. U drugim poželjnim primerima izvođenja, doza je 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg, 0.5 mg/kg do oko 20 mg/kg ili 0.5 mg/kg do oko 10 mg/kg. Tipičnije, u nekim primerima izvođenja doza aktivnih jedinjenja je oko 0.01 mg/kg do 5 mg/kg, 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 3 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do 1.5 mg/kg. U drugim primerima izvođenja pronalaska, doza može biti niska kao 0.1 mg/kg (0.02 mg/ml), oko 0.2 mg/kg (0.04 mg/ml), oko 0.3 mg/kg (0.06 mg/ml), oko 0.4 mg/kg (0.08 mg/ml), oko 0.5 mg/kg (0.1 mg/ml), oko 0.6 mg/kg (0.12 mg/ml), oko 0.7 mg/kg (0.14 mg/ml), oko 0.8 mg/kg (0.16 mg/ml), oko 0.9 mg/kg (0.18 mg/ml), oko 1.0 mg/kg (0.2 mg/ml).

Poljoprivredne kompozicije

[0196] Jedinjenja formule (I) mogu biti formulisana na različite načine, u zavisnosti od preovlađujućih bioloških i/ili hemijsko-fizičkih parametara. Primeri mogućih formulacija koje su pogodne su: kvašljivi praškovi (WP), praškovi rastvorljivi u vodi (SP), koncentrati rastvorljivi u vodi, koncentrati za emulzije (EC), emulzije (EW) kao što su ulje-u-vodi i vodau-ulju emulzije, raspršivi rastvori, koncentrati za suspenzije (SC), disperzije na bazi ulja ili vode, rastvori koji su mešljivi sa uljem, suspenzije za kapsule (CS), prahovi (DP), proizvodi za oblaganje semena, granule za rasejavanje i primenu na zemljište, granule (GR) u obliku mikrogranula, granule za prskanje, obložene granule i adsorpcione granule, granule disperzibilne u vodi (WG), granule rastvorljive u vodi (SG), ULV formulacije, mikrokapsule i voskovi.

[0197] Oblici u čvrstom stanju jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, npr. Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis – A Primer", 2nd Edition, Oxford University Press, (1985).

[0198] Navedene formulacije mogu biti pripremljene na način koji je sam po sebi poznat, na primer mešanjem aktivnih jedinjenja sa najmanje jednim rastvaračem ili razblaživačem, emulgatorom, disperzantom i/ili vezujućim sredstvom ili fiksativom, vodootpornim materijalom i izborno jednim ili više od desikantom, UV stabilizatorom, bojom, pigmentom i drugim pomoćnim sredstvima za obradu.

[0199] Ovi pojedinačni tipovi formulacije su u principu poznati i opisani, na primer, u: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed.1979, G. Goodwin Ltd. London.

[0200] Neophodna pomoćna sredstva za formulaciju kao što su inertni materijali, surfaktanti, rastvarači i drugi aditivi su takođe poznati i opisani, na primer, u: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon’s "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Enciklopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schönfeldt, "Grenzflächenaktive Äthylenoxidaddukte" [Surface-active etilene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed.1986.

[0201] Kvašljivi praškovi su preparati koji su ujednačeno disperzibilni u vodi i koji, pored jedinjenja formule (I), takođe sadrže jonske i/ili nejonske surfaktante (sredstva za vlaženje, disperzante), na primer, polioksietilovane alkilfenole, polioksietilovane masne alkohole, polioksietilovane masne amine, masni alkohol poliglikol etar sulfate, alkansulfonate ili alkilbenzensulfonate, natrijum lignosulfonat, natrijum 2,2’-dinaftilmetan-6,6’-disulfonat, natrijum dibutilnaftalensulfonat ili inače natrijum oleoilmetiltaurinat, pored razblaživača ili inertne supstance. Da bi se pripremili kvašljivi praškovi, jedinjenja formule (I) su, na primer, fino samlevena u konvencionalnim aparatima kao što su mlinovi čekićari, uduvavajući mlinovi i vazdušno-mlazni mlinovi i mešani sa pomoćnim sredstvima za formulaciju, bilo istovremeno ili posle toga.

[0202] Koncentrati za emulziju su pripremljeni, na primer, rastvaranjem jedinjenja formule (I) u organskom rastvaraču, na primer butanolu, cikloheksanonu, dimetilformamidu, ksilenu ili inače aromatičnim jedinjenjima ili ugljovodonicima sa višom tačkom ključanja ili njihovim smešama, uz dodavanje jednog ili više jonskih i/ili nejonskih surfakatanata (emulgatora). Emulgatori koji mogu biti korišćeni su, na primer: kalcijumove soli alkilarilsulfonskih kiselina, kao što su kalcijum dodecilbenzensulfonat ili nejonski emulgatori, kao što su poliglikol estri masnih kiselina, alkilaril poliglikol etri, poliglikol etri masnih alkohola, propilen oksid/etilen oksid kondenzati, alkil polietri, sorbitan estri kao što su sorbitan estri masnih kiselina ili polioksietilen sorbitan estri kao što su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina.

[0203] Prahovi su dobijeni mlevenjem aktivne supstance sa fino podeljenim čvrstim supstancama, na primer talkom ili prirodnim glinama, kao što je kaolin, bentonit ili pirofilit ili dijatomejska zemlja.

[0204] Koncentrati za suspenziju mogu biti na bazi vode ili ulja. Oni mogu biti pripremljeni, na primer, vlažnim mlevenjem pomoću komercijalno dostupnih kugličnih mlinova, ako je odgovarajuće uz dodavanje surfakatanata, kao što su već navedeni u prethodnom tekstu na primer u slučaju drugih tipova formulacije.

[0205] Emulzije, na primer emulzije ulje-u-vodi (EW), mogu biti pripremljene na primer pomoću mešalica, koloidnih mlinova i/ili statičkih smeša upotrebom vodenih organskih rastvarača i ako je odgovarajuće, surfaktanata kao što su već navedeni u prethodnom tekstu, na primer u slučaju drugih tipova formulacije.

[0206] Granule mogu biti pripremljene bilo prskanjem jedinjenja formule (I) na adsorptivni, granulisani inertni materijal ili nanošenjem koncentrata aktivne supstance na površinu nosača kao što su pesak, kaoliniti ili granulisanog inertnog materijala, pomoću vezujućih sredstava, na primer polivinil alkohola, natrijum poliakrilata ili alternativno mineralnih ulja. Pogodne aktivne supstance takođe mogu biti granulisane na način koji je uobičajen za proizvodnju granula đubriva, ako je poželjno u smeši sa đubrivima.

[0207] Granule disperzibilne u vodi su pripremljene, po pravilu, pomoću običajenih postupaka kao što su sušenje raspršivanjem, granulacija sa fluidizovanim slojem, disk granulacija, mešanje u mikserima visoke brzine i ekstruzija bez čvrstog inertnog materijala. Da bi se pripremile disk, fluidizovani sloj, ekstruider i sprej granule, videti, na primer, postupke u "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.; "Perry’s Chemical Engineer’s Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p.8-57. Uopšteno, agrohemijski preparati sadrže opseg izabran iz grupe koja se sastoji od oko 0.1 do oko 99% prema težini i oko 0.1 do oko 95% prema težini, jedinjenja formule (I).

[0208] Koncentracija jedinjenja formule (I) u kvašljivim praškovima je, na primer, oko 10 do oko 90% prema težini, ostatak do 100% prema težini je sastavljen od uobičajenih komponenti formulacije. U slučaju koncentrata za emulzije, koncentracija jedinjenja formule (I) može iznositi do opsega izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 1% do oko 90% i oko 5% do oko 80% prema težini. Formulacije u obliku prahova obično sadrže u opsegu izabranom iz grupe koja se sastoji od oko 1% do oko 30% prema težini jedinjenja formule (I) i oko 5% do oko 20% prema težini jedinjenja formule (I). Za raspršive rastvore sadrže opseg izabran iz grupe koja se sastoji od oko 0.05% do oko 80% prema težini jedinjenja formule (I) i oko 2% do oko 50% prema težini jedinjenja formule (I). U slučaju granula disperzibilnih u vodi, sadržaj jedinjenja formule (I) zavisi delimično od toga da li su jedinjenja formule (I) u tečnom ili čvrstom obliku i od toga koja pomoćna sredstva za granulaciju, punioci i slično se koriste. Granule disperibilne u vodi, na primer, sadrže opseg izabran iz grupe koja se sastoji od između oko 1 i oko 95% i između oko 10% i oko 80% prema težini.

[0209] Pored toga, navedene formulacije jedinjenja formule (I) sadrže, ako je odgovarajuće, lepila, sredstva za vlaženje, disperzante, emulgatore, penetrante, konzervanse, antifrizove, rastvarače, punioce, nosače, boje, sredstva protiv penušanja, inhibitore isparavanja, pH regulatore i regulatore viskoznosti koji su uobičajeni u svakom slučaju.

Dalje slede primeri poljoprivrednih kompozicija:

1. Proizvodi za razblaživanje sa vodom. Za svrhe tretmana semena, takvi proizvodi mogu biti primenjeni na seme razblaženi ili nerazblaženi.

A) Koncentrati trastvorljivi u vodi

[0210] 10 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 90 težinskih delova vode ili rastvarača rastvorljivog u vodi. Kao alternativa, dodaju se sredstva za vlaženje ili druga pomoćna sredstva. Aktivno jedinjenje se rastvara posle razblaživanja sa vodom, čime se dobija formulacija sa 10 % (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

B) Disperzibilni koncentrati (DC)

[0211] 20 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 70 težinskih delova cikloheksanona uz dodavanje 10 težinskih delova disperzanta, na primer polivinilpirolidona. Razblaživanje sa vodom daje disperziju, čime se dobija formulacija sa 20% (tež./tež.) aktivnih jedinjenja.

C) Koncentrati za emulziju (EC)

[0212] 15 težinskih delova aktivnih jedinjenja rastvoreni su u 7 težinskih delova ksilena uz dodavanje kalcijum dodecilbenzensulfonata i etoksilata ricinusovog ulja (u svakom slučaju 5 težinskih delova). Razblaživanje sa vodom daje emulziju, čime se dobija formulacija sa 15% (tež./tež.) aktivnih jedinjenja.

D) Emulzije

[0213] 25 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 35 težinskih delova ksilena uz dodavanje kalcijum dodecilbenzensulfonata i etoksilata ricinusovog ulja (u svakom slučaju 5 težinskih delova). Ova smeša je uvedena u 30 težinskih delova vode pomoću mašine za emulgovanje (npr. Ultraturrax) i napravljena u homogenu emulziju. Razblaživanje sa vodom daje emulziju, čime se dobija formulacija sa 25% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

E) Suspenzije

[0214] U mešanom kugličnom mlinu, 20 težinskih delova aktivnog jedinjenja je usitnjeno uz dodavanje 10 težinskih delova disperzanata, sredstava za vlaženje i 70 težinskih delova vode ili organskog rastvarača da bi se dobila fina suspenzija aktivnog jedinjenja. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu suspenziju aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 20% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

F) Granule disperzibilne u vodi i granule rastvorljive u vodi (WG, SG)

[0215] 50 težinskih delova aktivnog jedinjenja je fino samleveno uz dodavanje 50 težinskih delova disperzanata i sredstava za vlaženje i napravljeno kao granule disperzibilne u vodi ili rastvorljive u vodi pomoću tehničkih uređaja (na primer ekstruzija, toranj sa orošavanjem, fluidizovani sloj). Razblaživanje sa vodom daje stabilnu disperziju ili rastvor aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 50% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

G) Praškovi disperzibilni u vodi i praškovi rastvorljivi u vodi

[0216] 75 težinskih delova aktivnog jedinjenja samleveno je u rotor-stator mlinu uz dodavanje 25 težinskih delova disperzanata, sredstava za vlaženje i silika gela. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu disperziju ili rastvor aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 75% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

H) Gel-formulacija (GF)

[0217] U mešanom kugličnom mlinu, 20 težinskih delova aktinvog jedinjenja je samleveno uz dodavanje 10 težinskih delova disperzanata, 1 težinski deo gelirajućeg sredstva za vlaženje i 70 težinskih delova vode ili organskog rastvarača da bi se dobila fina suspenzija aktivnog jedinjenja. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu suspenziju aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 20% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

2. Proizvodi koji će se primenjivati nerazblaženi za folijarnu primenu. Za svrhe tretmana semena, takvi proizvodi mogu biti nanošeni na seme razblaženi ili nerazblaženi.

I) Prašinasti praškovi

[0218] 5 težinskih delova aktivnog jedinjenja su fino samleveni i mešani intimno sa 95 težinskih delova fino podeljenog kaolina. Ovo daje prašinasti proizvod koji ima 5% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

J) Granule

[0219] 0.5 težinskih delova aktivnog jedinjenja je fino samleveno i povezano sa 95.5 težinskih delova nosača, čime se dobija formulacija sa 0.5% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja. Sadašnji postupci su ekstruzija, sušenje raspršivanjem ili fluidizovani sloj. Ovo daje granule koje će se primenjivati nerazblažene za folijarnu upotrebu.

K) ULV rastvori (UL)

[0220] 10 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 90 težinskih delova organskog rastvarača, na primer ksilena. Ovo daje proizvod koji ima 10% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja, koji se primenjuje nerazblažen za folijarnu upotrebu.

Postupci tretmana

[0221] Ovde je takođe opisan postupak za tretman ili prevenciju parazitske infestacije ili infekcije kod životinje (npr. sisara ili ptice) koji sadrže primenu efikasne količine jedinjenja dihidroazola formule (I) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje na životinju. Sisari koji mogu biti tretirani obuhvataju, ali bez ograničenja na, ljude, mačke, pse, stoku, kokoške, jelena, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. Kao što je opisano ovde, tretirani sisari su ljudi, mačke ili psi. Kao što je ovde opisano, tretirane životinje su stoka, konji, ovce, koze ili svinje.

[0222] Ovde je takođe opisan postupak za tretman ili prevenciju ektoparazitske infestacije kod životinje. Kao što je ovde opisan, ektoparazit je jedan ili više insekata ili arahnida uključujući one iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes i Felicola.

[0223] Kao što je opisano ovde za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/ili Boophilus. Ektoparaziti obuhvataju, ali bez ograničenja na, buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, mačje i pseće buve (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. i slično), krpelje (Rhipicephalats sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. i slično) i grinje (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. i slično), vaši (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., i slično), komarce (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., i slično) i muve (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochliomyia sp., i slično).

Dodatni primeri ektoparazita obuhvataju, ali bez ograničenja na, rod krpelja Boophilus, naročito one iz vrste microplus (stočni krpelj), decoloratus i annulatus; muve tipa Dermatobia hominis (poznat kao Berne u Brazilu) i Cochliomyia hominivorax („greenbottle“); ovčje muve tpa Lucilia sericata, Lucilia cuprina (poznata kao „blowfly strike“ u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi). Prave muve, naime one čiji adult čini parazita, kao što je Haematobia irritans (muva pecavka); vaši kao što je Linognathats vitulorum, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabici i Psoroptes ovis. Prethodno navedena lista nije iscrpna i drugi ektoparaziti su dobro poznati u tehnici kao štetni za životinje i ljude. Oni obuhvataju, na primer migratorne dipterne larve.

[0224] Ovde je takođe opisan postupak za tretman ili prevenciju endoparazitske infekcije kod životinje, koji sadrže primenu efikasne količine jedinjenja dihidroazola prema pronalasku na životinju. Kao što je opisano ovde, jedinjenja mogu biti korišćena protiv endoparazita uključujući Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, i Trichostrongylus.

[0225] Ovde je takođe opisan postupak za prevenciju i/ili tretman infekcija sa Dirofilaria immitis, koji sadrži primenu na životinju parazitski efikasne količine jedinjenja formule (I). Iznenađujuće je nađeno da su opisana jedinjenja aktivna protiv ektoparazita i endoparazita koji su štetni za životinje.

[0226] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su pogodni za kontrolu štetočina na lokusu. Prema tome, ovde je takođe opisan postupak za kontrolu štetočina na lokusu, koji sadrži nanošenje pesticidno efikasne količine jedinjenja formule (I) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje na lokus. Štetočine koje se mogu kontrolisati opisanim jedinjenjima obuhvataju insekte kao što su Blatella germanic, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum i njihove kombinacije.

[0227] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku su efikasne za zaštitu kulturnih biljaka, biljaka i materijala napravljenog od drveta protiv štetočina. Na taj način, ovde je takođe opisan postupak za zaštitu kulturnih biljaka, biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka i materijala napravljenog od drveta od štetočina koje oštećuju ove materijale koji sadrži nanošenje opisanih jedinjenja ili kompozicija koje sadrže jedinjenja na kulturne biljke, biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal napravljen od drveta.

[0228] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćeni protiv fitoparazitskih nematoda uključujući, na primer, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

[0229] Pored toga, kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti korišćeni protiv štetočina koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće štetočine:

(1) iz reda Isopoda, na primer Oniscus asellus, Armadillidium vulgare i Porcellio scaber; (2) iz reda Diplopoda, na primer Blaniulus guttulatus;

(3) iz reda Chilopoda, na primer Geophilus carpophagus i Scutigera spp.;

(4) iz reda Symphyla, na primer Scutigerella immaculata;

(5) iz reda Thysanura, na primer Lepisma saccharina;

(6) iz reda Collembola, na primer Onychiurus armatus;

(7) iz reda Blattaria, na primer Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae i Blattella germanica;

(8) iz reda Hymenoptera, na primer Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis i Vespa spp.;

(9) iz reda Siphonaptera, na primer Xenopsylla cheopis i Ceratophyllus spp.;

(10) iz reda Anoplura (Phthiraptera), na primer, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) iz klase Arachnida, na primer, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;

(12) iz klase Bivalva, na primer, Dreissena spp.;

(13) iz reda Coleoptera, na primer, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) iz reda Diptera, na primer, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophilia spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;

(15) iz klase Gastropoda, na primer, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) iz klase helminta, na primer, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acilostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) iz reda Heteroptera, na primer, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster" spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrat, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) iz reda Homoptera, na primer, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala filgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalusficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerini, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspiduts articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) iz reda Isoptera, na primer, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) iz reda Lepidoptera, na primer, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

(21) iz reda Orthoptera, na primer, Acheta domesticus, Blatta orientals, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;

(22) iz reda Thysanoptera, na primer, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;

(23) iz klase Protozoa, na primer, Eimeria spp.

Kombinacije aktivnog sredstva

[0230] Jedinjenja formule (I) ili njihove soli mogu biti korišćeni kao takvi ili u obliku njihovih preparata (formulacija) kao kombinacije sa drugim aktivnim supstancama. Za poljoprivredne upotrebe, jedinjenja formule (I) mogu biti korišćena u kombinaciji sa, na primer, insekticidima, atraktantima, sterilantima, akaricidima, nematicidima, herbicidima, fungicidima i sa fitoprotektorima, đubrivima i/ili regulatorima rasta, na primer kao premiks/gotova mešavina.

[0231] Klasifikacije fungicida su dobro poznate u tehnici i obuhvataju klasifikacije od strane FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Fungicidi koji se izborno mogu mešati sa jedinjenjima formule (I) obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil benzimidazol karbamate, kao što su benzimidazoli i tiofanati; dikarboksimide; inhibitore demetilacije, kao što su imidazoli, piperazini, piridini, pirimidini i triazoli; fenilamide, kao što su acilalanini, oksazolidinoni i butirolaktoni; amine, kao što su morfolini, piperidini i spiroketalamini; fosforotiolate; ditiolane; karboksamide; hidroksi-(2-amino-)pirimidine; anilino-pirimidine; N-fenil karbamate; spoljašnje inhibitore hinona; fenilpirole; hinoline; aromatične ugljovodonike; heteroaromatična jedinjenja; inhibitore biosinteze melanina – reduktazu; inhibitore biosinteze melanina – dehidratazu; hidroksianilide (SBI klasa III), kao što je fenheksamid; SBI klasu IV, kao što su tiokarbamati i alilamini; polioksine; feniluree; unutrašnje inhibitore hinona; benzamide; antibiotik na bazi enopiranuronove kiseline; heksopiranozil antibiotik; glukopiranozil antibiotik; glukopiranozil antibiotik; cijanoacetamideoksime; karbamate; razdvajač oksidativne fosorilacije; organo kalajeva jedinjenja; karboksilne kiseline; heteroaromatična jedinjenja; fosfonate; ftalaminske kiseline; benzotriazine; benzensulfonamide; piridazinone; amide karboksilne kiseline; tetraciklin antibiotik; tiokarbamat; benzo-tiadiazol BTH; benzizotiazol; tiadiazolkarboksamid; tiazolkarboksamide; benzamidoksim; hinazolinon; benzofenon; acilpikolid; neorganska jedinjenja, kao što su soli bakra i sumpora; ditiokarbamati i srodna jedinjenja; ftalimide; hloronitrile; sulfamide; guanidine; triazine; hinone.

[0232] Drugi fungicidi koji se izborno mogu mešati sa jedinjenima formule (I) takođe mogu biti iz klasa jedinjenja opisanih u U.S. Patentima br.7,001,903 i 7,420062.

[0233] Herbicidi koji su poznati iz literature i klasifikovani od strane HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) i mogu biti kombinovani sa opisanim jedinjenjima su, na primer: ariloksifenoksi-propionat; cikloheksandion; fenilpirazolin; sulfonilurea; imidazolinon, kao što je imazapik i imazetapir; triazolopirimidin; pirimidinil(tio)benzoat; sulfonilaminokarbonil-triazolinon; triazin, kao što je atrazin; triazinon; triazolinon; uracil; piridazinon; fenil-karbamat; urea; amid; nitril; benzotiadiazinon; fenil-piridazin; bipiridilijum, kao što je parakvat; difeniletar; fenilpirazol; N-fenilftalimid; tiadiazol; tiadiazol; triazolinon; oksazolidindion; pirimidindion; piridazinon; piridinkarboksamid; triketon; izoksazol; pirazol; triazol; izoksazolidinon; urea, kao što je linuron; difeniletar; glicin, kao što je glifosat; fosfinska kiselina, kao što je glufosinat-amonijum; karbamat; dinitroanilin, kao što je pendimetalin; fosforoamidat; piridin; benzamid; benzoeva kiselina; hloroacetamid; metolahlor; acetamid; oksiacetamid; tetrazolinon; nitril; benzamid; triazolokarboksamid; hinolin karboksilna kiselina; dinitrofenol; tiokarbamat; fosforoditioat; benzofuran; hlorougljena kiselina; fenokis-karboksilna kiselina, kao što je 2,4-D; benzoeva kiselina, kao što je dikamba; piridin karboksilna kiselina, kao što je klopiralid, triklopir, fluroksipir i pikloram; hinolin karboksilna kiselina; ftalamat semikarbazon; akrilaminopropionska kiselina; akrilaminopropionska kiselina; organsko jedinjenje arsena.

[0234] Drugi herbici koji se izborno mogu mešati su jedinjenja opisana u U.S. Patentima br.

7,432,226, 7,012,041 i 7,365,082.

[0235] Odgovarajući fitoprotektori („herbicide safeners“) obuhvataju, ali bez ograničenja na, benoksakor, klokvintocet, ciometrinil, ciprosulfamid, dihlormid, diciklonon, dietolat, fenhlorazol, fenklorim, flurazol, fluksofenim, furilazol, izoksadifen, mefenpir, mefenat, anhidrid naftalinske kiseline i oksabetrinil.

[0236] Baktericidi obuhvataju, ali bez ograničenja na, bronopol, dihlorofen, nitrapirin, nikl dimetilditiokarbamat, kasugamicin, oktilinon, furankarboksilna kiselina, oksitetraciklin, probenazol, streptomicin, tekloftalam, bakar sulfat i druge preparate bakra.

[0237] Insekticidi/akaricidi/nematicidi obuhvataju ona jedinjenja navedena u U.S. Patentima br. 7,420,062 i 7,001,903, U.S. Patentnoj objavi 2008/0234331 i jedinjenja klasifikovana od strane IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Primeri insekticida/akaricida/nematicida obuhvataju, ali bez ograničenja na, karbamate; triazemat; organofosfate; ciklodien organohlorine; fenilpirazole; DDT; metoksihlor; piretroide; piretrine; neonikotinoide; nikotin; bensultap; kartap hidrohlorid; nereistoksin analoge; spinosine; avermektine i milbemicine; analoge juvenilnog hormona; fenoksikarb; fenoksikarb; alkil halogenide; hloropikrin; sulfuril fluorid; kriolit; pimetrozin; flonikamid; klofentezin; heksitiazoks; etoksazol; Bacillus sphaericus; diafentiuron; olovorganski akaricide; propargit; tetradifon; hlorfenapir; DNOC; benzoiluree; buprofezin; ciromazin; diacilhidrazine; azadirahtin; amitraz; hidrametilnon; acekvinocil; fluakripirim; METI akaricide; rotenon; indoksakarb; metaflumizon; derivate tetronske kiseline; aluminijum fosfid; cijanid; fosfin; bifenazat; fluoroacetat; P450-zavisne inhibitore monooksigenaze; inhibitore esteraze; diamide; benzoksimat; hinometionat; dikofol; piridalil; boraks; emetičan tartar; fumigante, kao što je metil bromid; ditera; klandosan; sinkocin.

[0238] Veterinarske kompozicije mogu da obuhvataju jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa dodatnim framaceutski ili veterinarski aktivnim sredstvima. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu biti jedno ili više paraziticidnih jedinjenja uključujući akaricide, antelmintike, endektocide i insekticide. Anti-parazitska sredstva mogu da obuhvataju i ektoparaziticidna i endoparaziticidna sredstva.

[0239] Veterinarska farmaceutska sredstva koja mogu biti uključena u kompozicije prema pronalasku su dobro poznata u tehnici (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i obuhvataju, ali bez ograničenja na, akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamsku kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproinsku kiselinu, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitraz, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacide (oralne), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bizakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, hlorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, drveni ugalj (aktiviran), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepat dikalijum, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kohicin, kortikotropin (ACTH), kozintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum.kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju sa pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, gvožđe (II) sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (oxyglobin®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenemcilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoks-suprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride srednje dužine lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavu, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotične (opijatne) agoniste – analgetike, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatne antidiareale, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, opšte peniciline, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentosan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, fenilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromone, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfonovani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, Propionibacterium acnes za injekciju, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrogilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), slani rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/gujina trava, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmocsin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, tolfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat sa prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove smeše.

[0240] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja arilpirazola kao što su fenilpirazoli (mpr. fipronil, piriprol), mogu biti pogodna za kombinaciju sa opisanim jedinjenjima dihidroazola. Primeri takvih jedinjenja arilpirazola obuhvataju, ali bez ogfraničenja na, ona opisana u U.S. Patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131 svaki prenet na Merial, Ltd., Duluth, GA.

[0241] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, nodulisporinka kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricidnih sredstava, antelmintika, anti-parazitskih i insekticidnih sredstava) mogu biti dodati kompozicijama prema pronalasku. Ova jedinjenja su korišćena za tretman ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u U.S. Patentu br.

5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786.

[0242] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja antelmintici amino acetonitril klase (AAD) od jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično mogu biti dodata u kompozicije prema pronalasku. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol.452, 13 March 2008, 176-181.

[0243] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu povoljno da obuhvataju jedno ili više jedinjenja izoksazolina koja imaju različite strukture od opisanih jedinjenja. Različita aktivna sredstva koja imaju izoksazolin sistem prstena opisana su u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375.

[0244] Kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti kombinovane sa jedinjenjima paraherkvamida i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Paraherkvamid familija jedinjenja su poznata klasa jedinjenja koja obuvataju spirodioksepino indol jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, strukturno srodna markfortin familija jedinjenja, kao što su markfortini A-C, su takođe poznata i mogu biti kombinovana sa formulacijama prema pronalasku (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatne reference za paraherkvamid derivate mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, U.S. Patentu 5,703,078 i U.S. Patentu 5,750,695.

[0245] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu biti kombinovane sa ciklo-depsipeptid jedinjenjima antelminticima uključujući emodepsid (videti Willson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86).

[0246] U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju jedno ili više antinematodalnih sredstava uključujući, ali bez ograničenja na, aktivna sredstva u benzimidazol klasi jedinjenja, imidazotiazol klasi, tetrahidropirimidin klasi ili organofosfatnoj klasi jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli uključujući, ali bez ograničenja na, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije.

[0247] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju imidazotiazol jedinjenja uključujući, ali bez ograničenja na, tetramizol, levamizol i butamizol. U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući, ali bez ograničćenja na, pirantel, oksantel i morantel. Pogodna organofosfatna aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos.

[0248] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju antinematodna jedinjenja fenotiazin, piperazin kao neutralno jedinjenje i u različitim oblicima soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je dizofenol, jedinjenja arsena kao što je arsenamid, etanolamine kao što je befenijum, tenijum klozilat, i metiridin; cijanin boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin i različute prirodne proizvode uključujući, ali bez ograničenja na, higromicin B, α-santonin i kainsku kiselinu.

[0249] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju antitrematodna sredstva. Pogodna antitrematodna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, miracile kao što je miracil D i mirazan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenol jedinjenja poznata u tehnici uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilid jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.

[0250] Anticestodalna jedinjenja takođe mogu biti povoljno korišćena u kompozicijama prema pronalasku uključujući, ali bez ograničenja na, arekolin u različitim oblicima soli, bunamidin, niklozamid, nitroscanat, paromomicin i paromomicin II.

[0251] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv artropodnih parazita. Pogodna aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, karbaril, promacil, propoksur, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrins, resmetrin, amitraz, benzil benzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metropren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, dietiltoluamid, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874).

[0252] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedan ili više makrocikličnih laktona, koji deluju kao akaricid, antelmintik i insekticid, mogu se dodati u kompozicije prema pronalasku. Makrociklični laktoni takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, avermektine, kao što je abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin i milbemicini, kao što je milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni 5-okso i 5-oksim derivati navedenih avermektina i milbemicina. Primeri kombinacija makrocikličnih laktona sa drugim aktivnim sredstvima su opisani u U.S. Patentima br. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131 – svaki prenet na Merial, Ltd., Duluth, GA.

[0253] Jedinjenja makrocikličnih laktona su poznata u tehnici i mogu se dobiti komercijalno ili preko tehnika sinteze poznatih u tehnici. Referenca je ovde napravljena na široko dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, referenca se može napraviti, na primer, na rad "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing or Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol.49, No.

1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, referenca se može napraviti, pored ostalog, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, U.S. Patent No.4,134,973 i EP 0677 054.

[0254] Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili njihovi polu-sintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., time što dele složeni 16-člano makrociklični laktonski prsten; milbemicinima nedostaje glikozidna grupa avermektina. Prirodni proizvodi avermektini su navedeni u U.S. Patentu br.4,310,519 za Albers-Schönberg et al., i jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su navedena u Chabala et al., U.S. Patentu br.

4,199,569. Mogu se navesti Kitano, U.S. Patent br. 4,468,390, Beuvry et al., U.S. Patent br.

5,824,653, EP 0 007 812 A1, U.K. Patentna specifikacija 1390 336, EP 0 002 916 i Ancare New Zealand Patent br.237 086, pored ostalih. Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., U.S. Patentu br. 3,950,360 kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Polu-sintetički derivati ovih klasa jedinjenja su dorbo poznati u tehnici i opisani su, na primer, u U.S. Patentu br.

5,077,308, U.S. Patentu br.4,859,657, U.S. Patentu br.4,963,582, U.S. Patentu br.4,855,317, U.S. Patentu br. 4,871,719, U.S. Patentu br. 4,874,749, U.S. Patentu br. 4,427,663, U.S. Patentu br.4,310,519, U.S. Patentu br.4,199,569, U.S. Patentu br.5,055,596, U.S. Patentu br.

4,973,711, U.S. Patentu br.4,978,677, U.S. Patentu br.4,920,148 i EP 0667054.

[0255] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, klasa akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGRs) takođe se mogu dodati u kompozicije prema pronalasku. Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi su dobro poznata stručnjaku iz date oblasti tehnike i predstavljaju široki opseg različitih hemijskih klasa. Ova jedinjenja sva deluju ometanjem razvoja ili rasta insekatskih štetočina. Regulatori rasta inseklata su opisani, na primer, u U.S. Patentu br. 3,748,356; U.S. Patentu br.3,818,047; U.S. Patentu br. 4,225,598; U.S. Patentu br. 4,798,837; U.S. Patentu br.4,751,225, EP 0179 022 ili U.K. 2 140 010 kao i U.S. Patentima br.6,096,329 i 6,685,954. Primeri IGRs pogodnih za upotrebu obuhvataju, ali bez ograničenja na, metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroide, formamidine i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilureu.

[0256] Insekticidno sredstvo koje može biti kombinovano sa opisanim jedinjenjem da bi fromiralo kompoziciju može biti spinozin (npr. spinosad) ili supstituisano jedinjenje derivat piridilmetila kao što je imidakloprid. Sredstva ove klase su opisana u prethodnom tekstu, i na primer, u U.S. Patentu br. 4,742,060 ili u EP 0 892 060. Unutar znanja stručnjaka iz date oblasti bilo bi da odluči koje pojedinačno jedinjenje može biti korišćeno u inventivnoj formulaciji za tretman određene parazitske infekcije/infestacije. Za ektoparazite, aktivna sredstva koja mogu biti kombinovana takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, piretoide, organofosfate i neonikotinoide kao što je imidakloprid, kao i jedinjenja kao što je metaflumizon, amitraz i antagonisti receptora za rijanodin.

[0257] Gde je odgovarajuće, antelmintik, paraziticidno i insekticidno sredstvo takođe može biti izabrano iz grupe jedinjenja opisanih u prethodnom tekstu kao pogodno za agrohemijsku upotrebu.

[0258] Uopšteno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 0.1 μg i oko 1000 mg. Tipičnije, dodatno aktivno sredstvo može biti uključeno u dozi od oko 10 μg do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 1 μg i oko 10 mg.

[0259] U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo može biti uključeno u dozi od oko 5 μg/kg do oko 50 mg/kg prema težini životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 0.01 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 5 μg/kg do oko 200 μg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg.

[0260] Proporcije, prema težini, jedinjenja dihidroazola i dodatno aktivno sredstvo su na primer između oko 5/1 i oko 10,000/1. Međutim, stručnjak iz date oblasti tehnike bi bio sposoban da izabere odgovarajući odnos jedinjenja dihidroazola i dodatno aktivno srestvo za namenjenog domaćina i njegovu upotrebu.

[0261] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu opisana jedinjenja dihidroazola.

[0262] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim ovde ili primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (tj. postupaka koji su do sada korišćeni ili opisani u hemijskoj literaturi).

[0263] Pronalazak će sada biti dalje opisan putem sledećih neograničavajućih primera.

PRIMERI

[0264] Sve temperature su date u stepenima Celzijusove skale; sobna temperatura označava 20 do 25°C. Reagensi su kupljeni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni praćenjem postupaka iz literature.

DCM = dihlorometan

THF = tetrahidrofuran

MeOH = metanol

EtOH = etanol

EA = etil acetat

DMF = dimetilformamid

DMA = dimetilacetamid

DMFDMA = dimetilformamid dimetil acetal

AcOH = sirćetna kiselina

TFA = trifluorosirćetna kiselina

TEA = trietilamin

DIEA = diizopropiletilamin

[0265] Protonski i fluor magnetni rezonantni (respektivno 1H NMR i 19F NMR) spektri su beleženi na Varian INOVA NMR spektrometru [400 MHz (1H) ili 500 MHz (<1>H) i 377 MHz (<19>F)]. Svi spektri su određeni u naznačenim rastvaračima. Hemijska pomeranja su prikazana u ppm nishodno od tetrametilsilana (TMS), u odnosu na pik rezidualnog protona pika odgovarajućeg rastvarača za<1>H NMR. Interprotonske kuplujuće konstante su prikazane u Hercima (Hz).

[0266] LC-MS spektri su dobijeni upotrebom dva različita sistema. Za LCMS postupak 1, LC-MS spektri su dobijeni upotrebom Agilent 1200SL HPLC opremljenog sa 6130 masenim spektrometrom koji funkcioniše sa electrosprej jonizacijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, kolone sa 2.2 mikronskom veličinom čestica i gradijentom vode:metanola od 15% metanola do 95% metanola za 2.2 minuta pod 1.5 mL/min protokom; zadržavanje na 95% metanola je primenjeno na kraju gradijenta u trajanju od 0.8 minuta; i vodene i metanolske pokretne faze sadržale su 0.1% mravlje kiseline. Za LCMS postupak 2, LCMS spektri su dobijeni upotrebom Waters ACQUITY UPLC™ opremljenog sa Thermofinnigan AQA™ masenim spektrometrom koji funkcioniše sa elektrosprej jonizacijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Supelco® Analytical Ascentis® Express, 2.1 x 50 mm, kolone sa 2.7 mikronskom veličinom čestica (C18) i gradijenta vode:acetonitrila od 5% acetonitrila do 100% acetonitrila tokom 0.8 minuta pod 1.5 mL/min protokom; zadržavanje na 100% metanola je primenjeno na kraju gradijenta u trajanju od 0.05 minuta; i vodena pokretna faza je puferisana sa amonijum acetatom (10 mmolarni) i 0.1% zapr./zapr. sirćetnom kiselinom. Kada su LCMS vremena zadržavanja prikazana kao RT, tada je naznačen LCMS postupak 1 ili 2.

[0267] Kada je polu-preparativna HPLC izvedena radi prečišćavanja reakcione smeše, modifikovani Gilson HPLC sistem je korišćen sa autonomnom regeneracijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Varian P rsuit™™ XRS, 21.4 x 50 mm, kolone sa 10 mikronskom veličinom četica (C18) i gradijenta vode:metanola od 40% metanola do 100% metanola tokom 5 minuta pod 28 mL/min protokom; i vodena pokretna faza je puferisana sa amonijum acetatom (10 mmolarni) i 0.1% zapr./zapr. amonijum hidroksidom.

Jedinjenje br.1.008 iz Primera 1 je pripremljeno prema sledećoj opštoj reakcionoj Šemi 4:

Šema 4

Jedinjenja iz Primera 2 do 4 su pripremljena prema opštoj reakcionoj šemi sličnoj onoj u prethodnom tekstu, osim što je 1,3-dihloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen korišćen u koraku [3+2] cikloadicije umesto 1,3-bistrifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzena i/ili 2-metiltioetilamin je korišćen u poslednjem koraku kuplovanja amida umesto 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.

[0268] Pored toga, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da sintetička sekvenca prikazana u Šemi 4 može biti korišćena za pripremu dodatnih jedinjenja sa različitim obrascima supstitucije upotrebom alternativnog derivata stirena koji ima željeni obrazac supstitucije i alternativnim aminima ili alkoholima u poslednjem koraku.

PRIMER 1. [(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil]-amid 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.008)

[0269] 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina (50 mg), 1-etil-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDAC.HCl, 22.5 mg), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (HOBt.H2O, 20 mg) i N-metilmorfolin (22 μL) mešani su u smeši DMF-DCM (1/2, 1 mL) u trajanju od 20 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (50 mg, Ukrorgsynthesis Ltd. Kiev, UKRAINE). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (11.1 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=649. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.88 - 4.04 (m, 3H), 4.33 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.39 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.21 (m, 3H), 7.33 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H).

19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.0 (s, 3F), -72.9 (t, J=9.2 Hz, 3F), -63.3 (s, 6F).

[0270] Početni materijal, 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina, pripremljena je na sledeći način:

a. Oksalil hlorid (9.3 mL) je dodat u rastvor 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (9 g) u DCM (500 mL). Posle mešanja od 30 minuta, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je tretiran sa MeOH (500 mL) na 0°C. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen vodom i sa EA, neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata io ekstrahovan tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (9.7 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H).

b. Smeša metil estar 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (2 g) u DMF (10 mL) i DMFDMA (3 mL) zagrevani su do 110°C u trajanju od 16 časova pre dodavanja još DMFDMA (1 mL). Posle 3 časa na 110°C, smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA/MeOH) da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-(-2-dimetilaminovinil)-nikotinske kiseline (1.2 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.96 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.09 (d, J=12.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H).

c. Natrijum perjodat (2.14 g) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-(-2-dimetilaminovinil)-nikotinske kiseline (1.2 g) u smeši THF (40 mL) i vode (10 mL). Posle jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je razblažen sa više vode i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-formil-nikotinske kiseline (1.02 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

d. 50% rastvor hidroksilamina u vodi (1 mL) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-formilnikotinske kiseline u smeši THF (40 mL) i vode (10 mL). Posle jednog časa na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline kao čvrsti ostatak (1 g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

e. N-hlorosukcinimid (667 mg) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline u DMF (5 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati 1,3-bistrifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen (2 g, pripremljen od komercijalno dostupnih 2-bromo-3,3,3-trifluoropropena i 3,5-bistrifluorometilfenilborne kiseline pomoću postupka opisanog u J. Fluorine. Chem. 1999, 95, 167-170) i TEA (0.75 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-hloro-nikotinske kiseline (500 mg, 22% u 3 koraka). MS (ES): M/Z [M+H]=521. RT=2.24 min (LCMS postupak 1).

f. metil estar 6-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-hloro-nikotinske kiseline (490 mg), tributil(1-propil)kalaj (426 mg) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (39.5 mg) u toluenu (10 mL) su mešani i zagrevani do 90°C preko noći. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim je mešana sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida. Smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani kroz čep od Celite® i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-prop-1-inilnikotinske kiseline (360 mg, 64%).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.21 (s, 3H), 3.87 - 4.04 (m, 4H), 4.43 (d, J=18.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.2 (s, 3F), -63.3 (s, 6F)

g. metil estar 6-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-prop-1-inil-nikotinske kiseline (250 mg), bakar (I) hlorid (35 mg), TEA (0.3 mL) u DMA (3 mL) mešani su do 130°C preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 5-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (54 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=525. RT=2.35 min (LCMS postupak 1).

h. metil estar 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline (94.5 mg) i litijum hidroksid (16 mg) su mešani u 4 prema 1 smeši THF/vode (4 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova pre razblaženja sa još vode. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio narandžasto-crvenkasti ostatak (88 mg) korišćen direktno u sledećem koraku kuplovanja amida.

PRIMER 2. (2-metiltioetil)-amid 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.009)

[0271] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-metiltioetilamin, jedinjenje iz naslova je izolovano kao crvenkasto-narandžasta čvrsta supstanca (10.1 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=584.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.18 (s, 3H), 2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.13 (s, 2 H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H).

19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.0 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).

PRIMER 3. [(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil]-amid 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br.

1.011)

[0272] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina (73 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (25.2 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=581.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.80 - 4.01 (m, 3H), 4.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.09 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.34 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-79.8 (s, 3F), -72.8 (s, 6F).

[0273] Početni materijal, 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina, je pripremljena upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen u delu e, 1,3-dihloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen (pripremljen od komercijalno dostupnih 2-bromo-3,3,3-trifluoropropena i 3,5-dihlorofenilborne kiseline).

PRIMER 4. (2-metiltioetil)-amid 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizine-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.013)

[0274] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina (37 mg, opisana u prethodnom tekstu u Primeru 3) i 2-metiltioetilamin, jedinjenje iz naslova je izolovano kao crvenkasto-narandžasta čvrsta supstanca (21.2 mg, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=516. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.17 (s, 3H), 2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.75 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 2 H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -79.8 (s, 3F).

[0269] Jedinjenje br. 1.006 iz Primera 5 je pripremljeno prema sledećoj opštoj reakcionoj Šemi 5:

Šema 5

Jedinjenje br.1.007 iz Primera 6 je pripremljeno prema opštoj reakcionoj šemi sličnoj onoj iz prethodnog teksta osim što je 2-metiltioetilamin korišćen u poslednjem koraku kuplovanja amida umesto 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.

[0275] Pored toga, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće očigledno da sintetička sekvenca prikazana u Šemi 5 može biti korišćena za pripremu dodatnih jedinjenja koja imaju različite supstituente upotrebom alternativnih derivata stirena koji imaju željeni obrazac supstitucije i alternativnih amina ili alkohola da bi se dobio željeni amid ili estar u poslednjem koraku.

PRIMER 5. [(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil]-amid 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.006)

[0276] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (45 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao narandžastocrvenkasta čvrsta supstanca (13.1 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=650. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.85 - 4.08 (m, 3H), 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.86 - 7.04 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 10.85 - 11.06 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.1 (s, 3F), -72.9 (t, J=9.2 Hz, 3F), -63.3 (s, 6F).

[0277] Početni materijal, 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina, pripremljen je na sledeći način:

a. Oksalil hlorid (11.1 mL) je dodat u rastvor 2,6-dihloronikotinske kiseline (8 g) u smeši DCM (300 mL) i DMF (0.2 mL). Posle mešanja od 2 časa, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je tretiran sa MeOH (300 mL) na 0°C. Smeša je mešana na do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen sa vodom i sa EA, neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2,6-dihloronikotinske kiseline (8 g, 93%).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.96 (s, 3H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H).

b. Koncentrovani rastvor amonijum hidroksida (2 mL) dodat je u rastvor metil estra 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (2 g) u 1,4-dioksanu (2 mL). Smeša u 10 mL mikrotalasnoj Pyrex epruveti je hermetički zatvorena čepom i zagrevana do 100°C u trajanju od 20 minuta upotrebom Discover CEM mikrotalasne jedinice (CEM, Matthews, NC-USA). Ova reakcija je postavljena još tri puta upotrebom tačno istih uslova. 4 reakcione smeše su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen vodom i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 2-amino-6-hloronikotinske kiseline (3.44 g, 47%).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.89 (s, 3H), 6.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=80 Hz, 1H).

c. Metil estar 2-amino-6-hloro-nikotinske kiseline (3.44 g), tributil(vinil)kalaj (5.4 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6.5 g) u ksilenu (200 mL) mešani su i zagrevani do 130°C. Posle 1.5 časa, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim mešana sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida u trajanju od 1.5 časa i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-amino-6-vinil-nikotinske kiseline (1.7 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.89 (s, 3H), 5.54 (dd, J=10.6, 0.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J=17.4 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 2H), 6.59 - 6.74 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H).

d. metil estar 2-Amino-6-vinil-nikotinske kiseline (1.7 g), di-terc-butil dikarbonat (8.3 g) i 4-dimetilaminopiridin (1.4 g) u DCM (100 mL) zagrevani su do 40°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA/McOH) da bi se dobio metil estar 2-bis(tercbutoksikarbonil)amino-6-vinil-nikotinske kiseline (2.85 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.40 (s, 18H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J=17.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.4, 10.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H).

e. Metil estar 2-Bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-vinil nikotinske kiseline (2.85 g) rastvoren u smeši DCM (75 mL) i metanola (25 mL) tretiran je gasovitim ozonom u trajanju od 10 minuta. Posle mešanja od 15 minuta na -78°C, smeša je prečišćena kiseonikom i 20 minuta azotom i zatim ugašena dimetil sulfidom (0.5 mL), a zatim sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata (10 mL) i razblažena sa DCM. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-bis(tercbutoksikarbonil)amino-6-formil-nikotinske kiseline koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.42 (s, 18H), 3.95 (s, 3H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=78 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).

f. 50% rastvor hidroksilamina u vodi (1.5 mL) dodat je u rastvor metil estra 2-bis(tercbutoksikarbonil)amino-6-formil-nikotinske kiseline u EtOH (50 mL). Posle jednog časa na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio EtOH. Preostala smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-bis(tercbutoksikarbonil)amino-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline kao čvrsti ostatak (2.77 g, 93% u dva koraka).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.40 (s, 18H), 3.92 (s, 3H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 2H).

g. N-hlorosukcinimid (0.94 g) je dodat u rastvor metil estra 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline (2.77 g) u DMF (10 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati 1,3-bistrifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen (2.8 g opisan u Primeru 1) i TEA (1.05 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-bis(tercbutoksikarbonil)amino-nikotinske kiseline (2.14 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.43 (s, 18H), 3.93 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.33 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 3H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.2 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).

h. TFA (5 mL) je dodat u rastvor metil estra 6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-izoksazol-3-il]-2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-nikotinske kiseline (2.14 g) u DCM (40 mL). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekestrahovana tri puta sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-amino-6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-izoksazol-3-il]-nikotinske kiseline (1.12 g, 73%) kao čvrsta supstanca.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.84 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.30 (d, J=18.4 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.1 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).

i. metil estar 2-Amino-6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-izoksazol-3-il]-nikotinske kiseline (200 mg) i 50% vodeni rastvor hloroacetaldehida (0.4 mL) u izopropanolu (2 mL) su mešani i zagrevani do 50°C tokom vikenda. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodom i sa EA, neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH) da bi se dobio metil estar 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (200 mg).

j. metil estar 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (200 mg) i litijum hidroksid (45 mg) mešani su u 4 prema 1 smeši THF/vode (2 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta pre razblaženja sa još vode. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je korišćen direktno u sledećem koraku kuplovanja amida.

PRIMER 6. (2-metiltioetil)-amid 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.007)

[0278] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (45 mg) i 2-metiltioetilamin (0.016 mL), jedinjenje iz naslova je izolovano kao crvenkasto-narandžasta čvrsta supstanca (11.9 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=585. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.22 (s, 3 H), 2.85 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.82 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.01 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.02 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 10.67 (br. s., 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.0 (s, 3F), -63.3 (s, 6F). Jedinjenje br.2.004 iz Primera 7 pripremljeno je prema sledećoj opštoj reakcionoj Šemi 6:

Šema 6

[0279] Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da se sintetička sekvenca prikazana u Šemi 6 može koristiti za pripremu dodatnih jedinjenja koja imaju različite supstituente upotrebom odgovarajućih reagenasa. Na primer, jedinjenja koja imaju različite supstituente na fenil prstenu mogu biti pripremljena upotrebom alternativnog derivata stirena koj ima željeni obrazac supstitucije. Pored toga, biće jasno da se različiti amini ili alkoholi mogu koristiti za dobijanje željenog amida ili estra u poslednjem koraku.

PRIMER 7. [(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil]-amid 8-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 2.004)

[0280] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilna kiselina, jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsta supstanca (2.9 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=650. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.91 - 4.07 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.47 (m, 1H), 4.76 - 4.89 (m, 1H), 6.20 - 6.38 (m, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.62 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.1 (s, 3F), -72.9 (m, 3F), -63.3 (s, 6F).

[0281] Početni materijal, 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilna kiselina, je pripremljena na sledeći način:

a. Sumporna kiselina je dodata u rastvor 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (10 g) u metanolu (300 mL) i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen vodom i sa EA, neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (8.5 g, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=153.

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.96 (s, 3H), 4.77 (br. s., 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.0 Hz, 1H) i 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H).

b. Rastvor broma (2.57 ml) u hloroformu (40 mL) lagano je dodavan tokom 30 minuta u rastvor metil estra 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (6.92 g) u hloroformu (300 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim sipana na silicijum dioksid i prečišćena hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-amino-5bromopiridin-2-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (2 g, 19%) zajedno sa metil estrom 6-amino-3-bromopiridin-2-karboksilne kiseline (3 g, 29%) i metil estrom 6-amino-3,5-dibromopiridin-2-karboksilne kiseline (2.6 g, 18%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.97 (s, 3H), 5.22 (br. s., 2H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H) i 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H)

c. Metil estar 6-Amino-5-bromopiridin-2-karboksilne kiseline (2 g) i 50% vodeni rastvor hloroacetaldehida (2.8 mL) u izopropanolu (100 mL) mešani su i zagrevani do 70°C preko noći. Više od 50% vodenog rastvora hloroacetaldehida (0.35 mL) je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana i zagrevana do 80°C dodatnih 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana na silicijum dioksid i prečišćena hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (2.3 g). MS (ES): M/Z [M+H]=255. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 4.00 (s, 3H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H) i 8.90 (s, 1H)

d. Metil estar 8-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (2.03 g), tributil(vinil)kalaj (2.7 mL) i 1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid (323 mg) u toluenu (100 mL) mešani su i zagrevani do 70°C preko noći. Dodata je nova količina tributil(vinil)kalaja (2.7 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana i zagrevana do 90°C preko noći. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim je mešana sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida u trajanju od 1.5 časa i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-vinil-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (753 mg, 42%).

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 4.02 (s, 3H), 5.75 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J=17.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.71 - 7.85 (m, 2H) i 8.89 (s, 1H).

e. Natrijum perjodat (216 mg) je dodat u rastvor metil estra 8-vinil-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (98 mg) u smeši THF (4 mL) i vode (1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je vodeni rastvor osmijum tetroksida (4%) i smeša je ostavljena da se meša 4 časa. Smeša je zatim ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je razblažen sa još vode i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 8-formil-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (1.02 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

f. 50% rastvor hidroksilamina u vodi (1.5 mL) je dodat u rastvor metil estra 8-formilimidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (0.29 mmola) u EtOH (3 mL). Posle jednog časa na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio EtOH. Rezidualna smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-(hidroksiimino-metil)-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline kao čvrsti ostatak (12 mg).

g. N-Hlorosukcinimid (16.2 mg) je dodat u rastvor metil estra 8-(hidroksiimino-metil)-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (12 mg) u DMF (0.5 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati 1,3-bistrifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen (22 mg opisan u Primer 1) i TEA (15 μL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (11 mg, 39%). MS (ES): M/Z [M+H]=526.19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.2 (s, 3F) i -63.3 (s, 6F).

h. metil estar 8-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (9 mg) i litijum hidroksid (3 mg) mešani su u 5 prema 1 smeši THF/vode (0.6 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta pre razblaživanja sa još vode. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je korišćen direktno u sledećem koraku kuplovanja amida.

[0282] Jedinjenje br. 1.018 iz Primera 8 je pripremljeno prema sledećoj opštoj reakcionoj Šemi 7:

Šema 7

[0283] Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da se sintetička sekvenca prikazana u Šemi 7 može koristiti za pripremu dodatnih jedinjenja koja imaju različite supstituente upotrebom odgovarajućih reagensa. Na primer, jedinjenja koja imaju različite supstituente na fenil prstenu mogu biti pripremljena upotrebom alternativnih derivata stirena koja imaju željeni obrazac supstitucije i alternativnih amina ili alkohola da bi se dobio željeni amid ili estar u poslednjem koraku.

PRIMER 8. (2,2,2-trifluoroetil)-amid 5-[5-(3,5-Dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-1,3-dimetilindolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.018)

[0284] Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-1,3-dimetilindolizin-8-karboksilna kiselina (90 mg) i 2,2,2-trifluoroetilamin (38 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsta supstanca (85 mg, 81%). Rf=0.35 (3:7 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=552. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.11 (qd, J=9.7, 6.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J=18. Hz, 1H), 4.56 (d, J=18.6 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.84 (t, J=1.9 Hz, 1H), 9.21 (t, J=6.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.8 (s, 3F) i -70.6 (t, J=9.9Hz, 3 F)

[0285] Početni materijal, 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-1,3-dimetilindolizin-8-karboksilna kiselina, pripremljen je na sledeći način:

a. N-Hlorosukcinimid (1.6 g) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline (2.49 g, opisan u Primeru 1 a-d) u DMF (5 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati 1,3-dihloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzen (3.1 g, pripremljen od komercijalno dostupnih 2-bromo-3,3,3-trifluoropropena i 3,5-dihlorofenilborne kiseline pomoću postupka koji je opisan u J. Fluorine. Chem. 1999, 95, 167-170) i TEA (1.8 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovan sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-nikotinske kiseline kao bela čvrsta supstanca (500 mg, 22% u 3 koraka). Rf =0.35 (2:8 EA/heptan). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -80.1 (s, 3F).

b. metil estar 2-hloro-6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-nikotinske kiseline (1.75 g), but-3-in-2-ol (0.33 g), bakar(I) jodid (40 mg) i bis(trifenilfosfin)paladijumhlorid (0.13 g) u TEA (20 mL) mešani su i zagrevani do 50°C u trajanju od oko 40 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen sa EA. Smeša je filtrirana kroz čep od Celite® i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-hidroksi-but-1-inil)-nikotinske kiseline (0.5 g, 26%) zajedno sa izolovanim početnim materijalom metil estrom 2hloro-6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-nikotinske kiseline (1.2 g, 69%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan).

c. U rastvor metil estra 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-hidroksi-but-1-inil)-nikotinske kiseline (0.5 g) u THF (15 mL) ohlađen na oko -30°C dodat je TEA (0.21 mL), a zatim metansulfonil hlorid (0.18 g). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana jedan čas. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-metansulfoniloksi-but-1-inil)-nikotinske kiseline (0.6 g). Rf=0.7 (1:1 EA/heptan).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM- d): 1.83 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.25 (br.s., 3 H), 3.88 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.27 (d, J=18.3 Hz, 1H), 5.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H) i 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -80.0 (s, 3F).

d. U suspenziju bakar cijanida (0.14 g) u THF (15 mL) ohlađenu na oko - 50°C ukapavanjem je dodavan rastvor metil litijuma u dietoksimetanu (0.5 mL od 3 molarnog rastvora iz Aldrich). Smeša je ostavljena da se meša 30 minuta pre hlađenja na oko -75°C. Rastvor metil estra 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-metansulfoniloksi-but-1-inil)-nikotinske kiseline (0.54 g) u THF (7 mL) je dodavan ukapavanjem u smešu koja je ostavljena da se meša na oko -75°C u trajanju od 2 časa pre i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio alen intermedijer (0.5 g). Rf =0.4 (2:8 EA/heptan). Ovaj ostatak je zatim rastvoren u DMA (10 mL) i bakar (II) hlorid (50 mg) i TEA (0.75 mL) su dodati u smešu pre zagrevanja do 130°C u trajanju od 5 časova pod azotom. Smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-1,3-dimetilindolizin-8-karboksilne kiseline (0.3 g, 60%). Rf =0.35 (2:8 EA/heptan). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.73 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.07 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=1.8 Hz, 1H) i 7.51 (d, J=1.6 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -79.5 (s, 3F).

e. U rastvor metil estra 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-1,3-dimetilindolizin-8-karboksilne kiseline (280 mg) u 1 prema 1 smeši THF/MeOH (10 mL) dodat je 1.5 molarni vodeni rastvor litijum hidroksida (1.5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa molarnim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca (270 mg) upotrebljena direktno u sledećem koraku kuplovanja amida. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 2.29 (s, 3 H), 2.40 (s, 3H), 3.75 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J=18 Hz, 1H) i 7.52 (d, J=1.5 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -79.5 (s, 3F).

[0286] Tabele 1 i 2 u daljem tekstu prikazuju dodatna jedinjenja formule (I) pripremljena prema opštim sintetičkim šemama i primerima 1-6 opisanim u prethodnom tekstu.

Tabela 1

Brojevi 1.001 do 1.025 su dodeljeni gore navedenim jedinjenjima u Tabeli 1 za identifikaciju i referencu u daljem tekstu.

Tabela 2

104

Brojevi 2.001 do 2.018 su dodeljeni gore navedenim jedinjenjima za identifikaciju i referencu ovde u daljem tekstu.

Biološka aktivnost protiv parazita

POSTUPAK A: Skrining postupak za testiranje kontaktne aktivnosti jedinjenja protiv krpelja

[0287] Rastvor test jedinenja je korišćen za oblaganje unutrašnjeg zida staklenih bočica i za tretman dva filter papira. Pošto je osušen, filter papir je postavljen u poklopac bočice i drugi na dno bočice. Svaka tretirana bočica je infestirana sa 10 adultnih Rhipicephalus sanguineus (Brown Dog Tick). Kontakt krpelja sa ostacima je indukovan držanjem bočica u kontrolisanoj sredini (24°C, 90-95% relativna vlažnost) i procena je izvedena na 24, 48 časova posle primene u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenja brojeva 1.008, 1.009, 1.011 i 1.013 dala su najmanje 80% kontrole Rhipicephalus sanguineus na 48 –časovnoj proceni u test koncentraciji od 200 ppm ili manje.

POSTUPAK B: Skrining postupak za testiranje kontaktne aktivnosti jedinjenja protiv buva

[0288] Rastvor test jedinjenja je sipan, upotrebom pipete, na filter papir postavljen u staklenu bočicu. Filter papir je ostavljen da se suši pre infestacije svake bočice sa 10 adultnih Ctenocephalides felis. Tretirani Ctenocephalides felis su držani u kontrolisanoj sredini (24°C, 90-95% relativne vlažnosti) i procena je izvedena na 24, 48 i 72 časa posle primene u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenja brojeva 1.009 dala su najmanje 80% kontrole na 72 – časovnoj proceni u test koncentraciji od 100 ppm ili manje.

POSTUPAK C: Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv buva posle ingestije.

[0289] Cilindrični test spremnik je napunjen sa 10 adultnih Ctenocephalides felis. Cilindrična komorica je zatvorena na jednom kraju samozaptivajućim fleksibilnim filmom i postavljena na vrh test spremnika u takvom položaju da su buve mogle da probuše film i da se hrane na sadržaju cilindra. Rastvor test jedinjenja je zatim pipetiran u goveđu krv i dodat u komoricu. Deo spremnika sa Ctenocephalides felis je držan na 20-22°C i 40-60% relativne vlažnosti, dok je deo komorice koji sadrži tretiranu krv držan na 37°C i 40-60% relativne vlažnosti. Procena je izvedena na 72 časa posle primene u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenja brojeva 1.001, 1.003, 1.005, 1.006, 1.007, 1.008, 1.009, 1.011 i 1.013 dala su najmanje 80% kontrole u test koncentraciji od 50 ppm ili manje.

POSTUPAK D: Skrining postupak za testiranje kontaktne aktivnosti jedinjenja protiv muva pecara.

[0290] Rastvor test jedinjenja je korišćen za tretman filter papira sadržanog unutar Petri posude i filter papir je ostavljen da isparava do sušenja. Malo parče aprsorbujućeg pamuka navlaženog sa 10% saharozom i deset adultnih muva (Stomoxys calcitrans) su dodati u svaku posudu. Posude su zatvorene poklopcem i držane na sobnoj temperaturi. Procene su izvođene 24 časa posle infestacije u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenje broj 1.013 dalo je najmanje 80% kontrole na test koncentraciji od 5 μg/cm<2>ili manje.

POSTUPAK E: Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv mikrofilarije Dirofilaria immitis.

[0291] Četiri stotine do šest stotina mikrofilarija Dirofilaria immitis dodati su u komorice mikrotitarske ploče koja sadrži RPMI-1640 medijum (Fisher Scientific) i test jedinjenje u DMSO. Mikrotitarska ploča je zatim držana na 37°C u sredini koja sadrži 5% CO2. Procena je izvedena na 5 dana da bi se odredilo preživljavanje mikrofilarija. Mikrofilarije izložene DMSO i bez test jedinjenja su služile su kao kontrola. Jedinjenja brojeva 1.001 i 1.005 dala su najmanje 60% inhibicije pokretljivosti u test koncentraciji od 5 ppm ili manje.

Claims

Patentni zahtevi 1. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija za borbu protiv štetočina i parazita koja sadrži: a) jedinjenje dihidroazola formule (I) ili njegovu veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu so:

u kome: R1je vodonik, halogen, -CN, ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili NO2; X je aril ili heteroaril, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više od halogen, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili NO2; A1i A2su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7R8; G je G-1 ili G-2;

B1, B2, B3, B4i B5su nezavisno N ili C-R9; Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili heterociklil ili heteroaril od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2; ili Y je Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13;

R2, R3su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-, R10OC(O)-; R4, R5i R6su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril; R7i R8su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; R9je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2; R10, R11, R12i R13su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; ili R10zajedno sa R11formiraju =O, =S ili =NR2; ili R12zajedno sa R13formiraju =O, =S ili =NR2; W je 0, S ili NR2; n je 1-4; i m je 0,1 ili 2; b) jedan ili više dodatnih aktivnih sredstava; i veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv nosač ili razblaživač.
2. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I), G je G-1.
3. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I), G je G-2.
4. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): G je G-1; A1je kiseonik; i X je izborno supstituisani aril.
5. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): G je G-2; A1je kiseonik; i X je izborno supstituisani aril.
6. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): A1je kiseonik; X je izborno supstituisani aril; R1je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; i Y je Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13.
7. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): A1je kiseonik; X je izborno supstituisani aril; R1je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; i Y je pirazolil ili triazolil.
8. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): G je G-1; B1, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9; R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2je CR7R8; Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C1-C4alkiltio-C4-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.
9. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): G je G-2; B1B2, B3, B4i B5su svaki C-R9; R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2je CR7R8; Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C1-C4alkiltio-C1-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.
10. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): G je G-1; B1, B2, B4i B5su svaki C-R9; B3je N; R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2je CR7R8; Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C1-C4alkiltio-C1-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.
11. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): G je G-2; B2, B3, B4i B5su svaki C-R9; B1je N; R1je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2je CR7R8; Y je Y-1, Y-4, Y-5 ili Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C1-C4alkiltio-C1-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil.
12. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 9, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): A2je CH2; R9je vodonik; R10zajedno sa R11formiraju =O, =S ili NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil; i R3, R7i R8su svaki vodonik.
13. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): A2je CH2; R9je vodonik; R10zajedno sa R11formiraju =O, =S ili =NR2; R12zajedno sa R13formiraju =O, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i R3, R7i R8su vodonik.
14. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): A2je CH2; R9je vodonik; R12zajedno sa R13formiraju =O, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil; i R3, R7i R8su svaki vodonik.
15. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11, naznačena time što u jedinjenju dihidroazola formule (I): A2je CH2; R9je vodonik; R10zajedno sa R11formiraju =O, =S ili =NR2; R12zajedno sa R13formiraju =O, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil; i R3, R7i R8su vodonik.
16. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje dihidroazola formule (I) izabrano od sledećih:
17. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje dihidroazola formule (I) izabrano od sledećih:
18. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je arilpirazol.
19. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je aminoacetonitril.
20. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je izoksazolin.
21. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je paraherkvamid.
22. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je ciklični depsipeptid.
23. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je antinematodalno sredstvo.
24. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je antitrematodalno sredstvo.
25. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je makrociklični lakton.
26. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo regularot rasta insekata.
27. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnim zahtevima 1-17, naznačena time što, dodatno aktivno sredstvo je spinosin ili supstituisani derivat piridilmetila.
28. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što ciklični depsipeptid je emodepsid.
29. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 23, naznačena time što antinematodalno sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od benzimidazola, imidazotiazola, tetrahidropirimidina i organofosfata.
30. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 24, naznačena time što antitrematodalno sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od miracila D, mirasana, prazikvantela, klonazepama, meklonazepama, oltipraza, lukantona, hikantona, oksamnikvina, amoskanata, niridazola, nitroksibila, heksahlorofena, bitionola, bitionol sulfoksida, menihlofolana, tribromsalana, oksiklonazida, klioksanida, rafoksanida, brotianida, bromoksanida, klosantela, triklabendazola, diamfenetida, hlorsulona, hetolina i emetina.
31. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 25, naznačena time što makrociklični lakton je avermektin ili milbemicin.
32. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 31, naznačena time što evermektin ili milbemicin je izabran iz grupe koja se sastoji od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, moksidektina i nemadektina.
33. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 26, naznačena time što je regulator rasta insekata izabran iz grupe koja se sastoji od metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona, novalourona, piretroida, formamidina i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil))feniluree.
34. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time što je kompozicija izabrana od oralne formulacije, injektabilne formulacije, topikalne formulacije, dermalne formulacije i subdermalne formulacije.
35. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 34, naznačena time što oralna formulacija je za žvakanje ili tableta.
36. Veterinarska ili poljoprivredna kompozicija prema patentnom zahtevu 34, naznačena time što topikalna formulacija je formulacija za polivanje po koži ili nakapavanje na kožu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5