[go: up one dir, main page]

RS57388B1 - Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana - Google Patents

Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana

Info

Publication number
RS57388B1
RS57388B1 RS20180789A RSP20180789A RS57388B1 RS 57388 B1 RS57388 B1 RS 57388B1 RS 20180789 A RS20180789 A RS 20180789A RS P20180789 A RSP20180789 A RS P20180789A RS 57388 B1 RS57388 B1 RS 57388B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aliphatic
mmol
solution
mixture
cycloaliphatic
Prior art date
Application number
RS20180789A
Other languages
English (en)
Inventor
Anita Wegert
Bert Nolte
Klaus Linz
Stephanie Harlfinger
Babette-Yvonne Kögel
Paul Ratcliffe
Fritz Theil
Olga Gröger
Birgit Braun
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS57388B1 publication Critical patent/RS57388B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane spirociklične derivate cikloheksana koji imaju afinitet za μ opioidni receptor i ORL1 receptor, postupke za njihovu pripremu, lekove koji sadrže ta jedinjenja i upotrebu ovih jedinjenja za pripremu lekova.
Derivati spirocikličnog cikloheksana koji imaju afinitet za μ opioidni receptor i ORL1 receptor su poznati u stanju tehnike. S tim u vezi može se napraviti referenca na, na primer, puni obim WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903, WO2008/009416, WO2008/101659, WO2009/118169 i WO2009/118173.
Međutim, poznata jedinjenja nisu zadovoljavajuća u svakom pogledu i postoji potreba za dodatnim jedinjenjima sa sličnim ili boljim osobinama.
Na taj način, u pogodnim analizama vezivanja poznata jedinjenja nekada pokazuju određeni afinitet za hERG jonski kanal, za kalcijumov jonski kanal L-tipa (vezujuća mesta fenilalkilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) ili za natrijumov kanal u BTX analizi (batrahotoksin), što u svakom slučaju može biti tumačeno kao indikacija kardiovaskularnih sporednih efekata. Brojna od poznatih jedinjenja dalje pokazuju samo nisku rastvorljivost u vodenom medijumu, što može imati štetan efekat, pored ostalog, na biodostupnost. Hemijska stabilnost poznatih jedinjenja pored toga je često samo neodgovarajuća. Na taj način, jedinjenja nekada ne pokazuju odgovarajuću stabilnost na pH, UV ili oksidaciju, što može imati štetan efekat, pored ostalog, na stabilnost prilikom čuvanja i takođe na oralnu biodostupnost. Poznata jedinjenja pored toga u nekim slučajevima imaju nepovoljan PK/PD (farmakokinetički/farmakodinamički) profil, koji može da se manifestuje npr. u predugom trajanju aktivnosti.
Metabolička stabilnost poznatih jedinjenja takođe izgleda da bi trebalo da se poboljša. Poboljšana metabolička stabilnost može da ukaže na povećanu biodostupnost. Slaba ili nepostojeća interakcija sa transporter molekulima uključenim u unos i izlučivanje lekova takođe se procenjuje kao indikacija poboljšane biodostupnosti i u svim slučajevima niskih interakcija leka. Pored toga, interakcije sa enzimima uključene u razlaganje i izlučivanje lekova trebalo bi da su što je moguće niže, s obzirom na to da takvi rezultati testa na sličan način pokazuju da se u svim slučajevima očekuju niske interakcije leka ili se one ne očekuju.
Poznata jedinjenja pored toga nekada pokazuju samo nisku selektivnost za kapa opioidni receptor, koji je odgovoran za sporedne efekte, naročito disforiju, sedaciju, diurezu. Poznata jedinjenja pored toga nekada pokazuju veoma visok afinitet za μ opioidni receptor, koji izgleda da je vezan sa drugim sporednim efektima, naročito respiratornom depresijom, konstipacijom i zavisnošću.
Pronalazak je zasnovan na cilju obezbeđivanja jedinjenja koja su pogodna za farmaceutske svrhe i imaju prednosti u odnosu na jedinjenja iz stanja tehnike.
Ovaj cilj se postiže predmetom patentnih zahteva.
Iznenađujuće je nađeno da mogu biti pripremljeni supstituisani derivati spirocikličnog cikloheksana koji imaju afinitet za μ opioidni receptor i ORL1 receptor.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1)
gde
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0i -NHC(=O)N(R0)2; poželjno u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -CN, -C1-8-alifatika, -C1-8alifatik-NHC1-8-alifatika, -C1-8-alifatik-N(C1-8-alifatik)2, -S-C1-8-alifatika, -S-arila, -arila, -C1-
8-alifatik-arila; ili Y1i Y1', ili Y2i Y2', ili Y3i Y3', ili Y4i Y4' zajedno predstavljaju =O;
X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O;
ili X1i X2ili X2i X3zajedno predstavljaju -(CH2)2-6-, pri čemu pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom; ili X1i X1' ili X2i X2' ili X3i X3' zajedno predstavljaju C3-6-cikloalifatik, pri čemu pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-
6-alifatikom;
R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril;
R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R1i R2zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8CH2CH2- ili -(CH2)3-6-;
R3predstavlja -R0;
R4predstavlja H ili -Z-R11,
gde
Z može biti odsutan ili -C(=O)-, -S(=O)- ili -S(=O)2-, i
R11predstavlja -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika prstena može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -SH, -O-C1-3-alkil i -S-C1-3-alkil, gde -C1-3-alkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -OCH3, -SH i -SCH3;
R5u svakom slučaju nezavisno predstavlja -H ili -R0;
R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R6i R7zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-;
R8predstavlja -H, -R0ili -C(=O)R0;
R10predstavlja -H ili -C1-6-alifatik;
gde
"alifatik" u svakom slučaju je granati ili negranati, zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatični ugljovodonični radikal;
"cikloalifatik" u svakom slučaju je zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, aliciklični, mono- ili multiciklični ugljovodonični radikal, čiji broj atoma ugljenika u prstenu je poželjno u naznačenom opsegu (tj. "C3-8-"cikloalifatik poželjno ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u prstenu);
pri čemu, u vezi sa "alifatikom" i "cikloalifatikom", "mono- ili polisupstituisan" podrazumeva se da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta jednog ili više atoma vodonika, npr., supstituciju jednom, dva puta, tri puta ili potpuno sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2;
"aril" u svakom slučaju nezavisno predstavlja karbociklični sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatični prsten, ali bez hetero atoma u ovom prstenu, pri čemu aril radikali mogu izborno biti fuzionisani sa dodanto zasićenim, (delimično) nezasićenim ili aromatičnim sistemima prstena i svaki aril radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisusptituisan, pri čemu supstituenti na on arilu mogu biti isti ili različiti i mogu biti u željenom i mogućem položaju arila;
"heteroaril" predstavlja 5-, 6- ili 7-člani ciklični aromatični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu su heteroatomi identični ili različiti i oni su azot, kiseonik ili sumpor i heterociklus može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; pri čemu u slučaju supstitucije na heterociklusu supstituenti mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila; i pri čemu heterociklus takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema;
pri čemu, u vezi sa "aril" i "heteroaril", "mono- ili polisupstituisan" razume se da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta jednog ili više atoma vodonika sistema prstena supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; pri čemu N atomi prstena koji su izborno prisutni mogu u svakom slučaju da budu oksidovani (N-oksid);
u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata.
Gde su različiti radikali kombinovani, na primer Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4', i gde su radikali na njihovim supstituentima kombinovani, kao što su npr. -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, supstituent, npr. R0, može da ima različita značenja za dva ili više radikala, na primer -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, unutar supstance.
Jedinjenja prema pronalasku pokazuju dobro vezivanje za ORL1 receptor i/ili μ opioidni receptor, poželjno za ORL1 receptor i μ opioidni receptor.
Jedinjenja prema pronalasku poželjno imaju Kivrednost na μ opioidnom receptoru od najviše 500 nM, poželjnije najviše 100 nM ili najviše 50 nM, još poželjnije najviše 10 nM, najpoželjnije najviše 1.0 nM i naročito najviše 0.5 nM.
Postupci za određivanje Kivrednosti na μ opioidnom receptoru su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Određivanje je poželjno izvedeno kao što je opisano u vezi sa primerima.
Jedinjenja prema pronalasku poželjno imaju Kivrednost na ORL1 receptoru od najviše 500 nM, poželjnije najviše 100 nM ili najviše 50 nM, još poželjnije najviše 10 nM, najpoželjnije najviše 1.0 nM i naročito najviše 0.75 nM.
Postupci za određivanje Kivrednosti na ORL1 receptoru su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Određivanje je poželjno izvedeno kao što je oipisano u vezi sa primerima.
Iznenađujuće je nađeno da jedinjenja prema pronalasku koja imaju afinitet za ORL1 i μ opioidni receptor imaju farmakološki profil koji ima značajne prednosti u poređenju sa drugim ligandima opioidnog receptora:
1. Jedinjenja prema pronalasku pokazuju aktivnost u modelima akutnog bola koji je nekada sličan onome kod uobičajenih opioida nivoa 3. Istovremeno, međutim, ona se izdvajaju jasno boljom tolerabilnošću u poređenju sa uobičajenim μ opioidima.
2. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, jedinjenja prema pronalasku pokazuju jasno višu aktivnost u modelima mono- i polineuropatskog bola, koja se pripisuje sinergizmu ORL1 i μ opioidne komponente.
3. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, jedinjenja prema pronalasku pokazuju značajno, poželjno potpuno odvajanje antialodinijskog ili antihiperanalgetičkog dejstva i antinociceptivnog efekta kod neuropatskih životinja.
4. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, jedinjenja prema pronalasku pokazuju jasnu intenzifikaciju delovanja protiv akutnog bola u životnjskim modelima za hronični inflamatorni bol (pored ostalog hiperalgezija indukovana karaginanom ili CFA, visceralni inflamatorni bol).
5. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, sporedni efekti tipični za μ opioide (pored ostalog respiratorna depresija, opioidom indukovana hiperalgezija, fizička zavisnost/apstinencija, emocionalna zavisnost/adikcija) su jasno redukovani ili poželjno nisu zabeleženi sa jedinjenjima prema pronalasku u terapeutski aktivnom opsegu doza.
Na osnovu redukovanih μ opioidnih sporednih efekata sa jedne strane i povećane aktivnosti na hronični, poželjno neuropatski bol sa druge strane, mešani ORL1/μ agonisti se na taj način ističu jasno povećanim granicama bezbednosti u poređenju sa čistim μ opioidima. Ovo rezultuje u jasno povećanom "terapeutskom prozoru" u lečenju stanja bola, poželjno hroničnog bola, poželjnije neuropatskog bola.
Poželjan primer izvođenja prema pronalasku se odnosi na jedinjenja opšte formule (2), tj. Y1', Y2', Y3' i Y4' su svaki -H:
U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku Y1, Y2, Y3i Y4nisu -H. U sledećem primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku tri od radikala Y1, Y2, Y3i Y4nisu -H i preostali radikal je -H. U sledećem poželjnom primeru izvođenja dva od radikala Y1, Y2, Y3i Y4nisu -H i preostala dva radikala su -H. U dodatnom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku jedan od radikala Y1, Y2, Y3i Y4nije -H i preostali radikali su -H.
U naročito poželjnom primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku Y1, Y2, Y3i Y4svaki predstavljaju -H.
Naročito poželjna jedinjenja opšte formule (1) ili (2) su ona gde
R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2.
Poželjan primer izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku odnosi se na jedinjenja opšte formule (2.1):
Naročito poželjna jedinjenja opšte formule (2) su ona gde
R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-
3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani međusobno nezavisno izarani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2;
i
X1, X1', X2, X2', X3, X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
Naročito poželjna jedinjenja su ona opšte formule (3), tj. Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' su svaki -H:
U dodatnim primerima izvođenja jedinjenja opšte formule (3) jedan od radikala X1i X1' predstavlja H i drugi predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2.
Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (3) imaju opštu formulu (3.1):
Ovi primeri izvođenja se odnose na jedinjenja opšte formule (3) u kojima X1i X1' su -H.
Naročito poželjna jedinjenja opšte formule (3.1) su ona gde
X2, X2', X3i X3' predstavljaju H; ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O;
R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2;
R1predstavlja CH3;
R2predstavlja -H ili -CH3; ili
R1i R2zajedno formiraju prsten i predstavljaju -(CH2)3-4-; i
R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-
3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -
1
CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; i
R4predstavlja H ili -Z-R11,
gde
Z može biti odsutan ili -C(=O)-, -S(=O)- ili -S(=O)2-, i
R11predstavlja -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika prstena može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil može biti nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -SH, -O-C1-3-alkil i -S-C1-3-alkil, pri čemu -C1-3-alkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -OCH3, -SH i -SCH3;
Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (3.1) imaju opštu formulu (3.1.1), (3.1.2), (3.1.3), (3.1.4), (3.1.5) ili (3.1.6):
Dodatni poželjan primer izvođenja odnosi se na jedinjenja opšte formule (4.1), tj. R1i R2su u svakom slučaju -CH3.
Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (4.1) imaju opštu formulu (4.1.1), (4.1.2), (4.1.3), (4.1.4), (4.1.5) ili (4.1.6):
Poželjno, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-C1-6-alifatika, -NH-C3-8-cikloalifatika, -NH-C1-6-alifatik-OH, -N(C1-6-alifatik)2, -N(C3-8-cikloalifatik)2, -N(C1-6-alifatik-OH)2, -NO2, -NH-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -NH-C1-6-alifatik-arila, -NH-C1-6-alifatik-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -SH, -S-C1-6-alifatika, -S-C3-8-cikloalifatika, -S-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -S-C1-6-alifatik-arial, -S-C1-6-alifatikheteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -OH, -O-C1-6-alifatika, -O-C3-8-cikloalifatika, -O-C1-6-alifatik-OH, -O-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -O-C1-6-alifatik-arila, -O-C1-6-alifatikheteroarila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-C(=O)C1-6-alifatika, -O-C(=O)C3-8-cikloalifatika, -O-C(=O)C1-6-alifatik-OH, -O-C(=O)C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -O-C(=O)C1-6-alifatik-arila, -O-C(=O)C1-6-alifatik-heteroarila, -O-C(=O)arila, -O-C(=O)heteroarila, -C1-6-alifatika, -C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-arila, -C1-6-alifatik-heteroarila, -arila, -heteroarila, -C(=O)C1-6-alifatika, -C(=O)C3-8-cikloalifatika, -C(=O)C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -C(=O)C1-6-alifatik-arila, -C(=O)C1-6-alifatik-heteroarila, -C(=O)aril, -C(=O)heteroarila, -CO2H, -CO2-C1-6-alifatika, -CO2-C3-8-cikloalifatika, -CO2-C1-6-alifatik-C3-
8-cikloalifatika, -CO2-C1-6-alifatik-arila, -CO2-C1-6-alifatik-heteroarila, -CO2-arila, -CO2-heteroarila; ili Y1i Y1', ilči Y2i Y2', ilči Y3i Y3', ili Y4i Y4' zajedno predstavljaju =O.
Poželjnije, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-6-alifatika, -C1-6-alifatik-NHC1-6-alifatika, -C1-6-alifatik-N(C1-8-alifatik)2, -C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-C3-8cikloalifatika, -C1-6-alifatik-arila, -C1-6-alifatik-heteroarila, -S-C1-8-alifatika, -S-arila, -arila ili -heteroarila.
Naročito poželjno, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -C1-6-alkila, -C2-6-alkenila, -C1-6-alkil-NH-C1-6-alkila, -C1-6-alkil-N(C1-6-alkil)2, -arila, -C1-6-alkil-arila, -S-C1-6-alkila i -S-arila.
U poželjnom primeru izvođenja najmanje jedan od radikala Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' nije -H i preostali radikali predstavljaju -H.
Naročito poželjno, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' svaki predstavljaju -H.
Poželjno, X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -NR6R7, -C1-6-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-6-alifatikaril, -C1-6-alifatik-heteroaril ili -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik, ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; ili X1i X2, ili X2i X3zajedno predstavljaju -(CH2)2-6; ili X1i X1' zajedno predstavljaju C3-C6-cikloalifatik, poželjno C3-6-cikloalkil.
Poželjna jedinjenja su naročito takođe ona u kojima X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstvavljaju -H, -C1-5-alifatik, -aril ili -aril vezan preko -C1-3-alifatične grupe (most); ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
Naročito poželjno, X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -CH3, -fenil ili -benzil, naročito -H, ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
Veoma naročito poželjno, X1, X1', X2, X2', X3i X3' predstavljaju H; ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
U poželjnom primeru izvođenja X2i X2' zajedno predstavljaju =O, i X1, X1', X3i X3' predstavljaju -H.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja X3i X3' zajedno predstavljaju =O, i X1, X1', X2i X2' predstavljaju -H.
1
U dodatnom poželjnom primeru izvođenja X1, X1', X2, X2', X3i X3' predstavljaju H.
R0poželjno u svakom slučaju nezavisno predstavljaju -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril ili -C1-8-alifatik-heteroaril. U ovom kontekstu -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril ili -C1-8-alifatik-heteroaril označava da su radikali -C3-12-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril u svakom slučaju vezani preko dvovalentnog -C1-8-alifatik- mosta. Poželjni primeri za -C1-8-alifatik-aril su -CH2-C6H5, -CH=CH-C6H5i -CH2CH2-C6H5. Poželjan primer za -C1-8-alifatik-heteroaril je -CH2-piridil. Poželjan primer za -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik je -CH2-ciklopentil.
Poželjno, R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H; -C1-6-alifatik; -C3-8-cikloalifatik, -C1-6-alifatik-aril, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik ili -C1-6-alifatik-heteroaril; ili radikali R1i R2zajedno formiraju prsten i označavaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8CH2CH2- ili -(CH2)3-6-.
Poželjnije, R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H; -C1-5-alifatik; ili radikali R1i R2zajedno formiraju prsten i označavaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8-CH2CH2- ili -(CH2)3-6-, pri čemu R8poželjno označava -H ili -C1-5-alifatik.
Naročito poželjna jedinjenja su ona gde R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -CH3ili -H, gde R1i R2istovremeno ne označavaju -H; ili R1i R2formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-4-.
Veoma naročito poželjna jedinjenja su ona u kojima R1i R2predstavljaju –CH3.
Poželjno, R3predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril, -heteroaril; ili predstavlja -aril, -heteroaril ili -C3-8-cikloalifatik u svakom slučaju vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
Poželjno, R3predstavlja -C1-5-alifatik; u svakom slučaju zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OH, -OCH3ili -OC2H5; -aril, -heteroaril; u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; ili predstavlja -C5-6-cikloalifatik vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
Najpoželjnije, R3predstavlja -aril, -heteroaril; u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; ili predstavlja -C5-6-cikloalifatik vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
Naročito poželjno, R3predstavlja -vinil, -etil, -alil, -propil, -butil, -pentil, -heksil, -heptil, -ciklopentil, -cikloheksil, -fenil, -benzil, -naftil, -antracenil, -tiofenil (-tienil), -benzotiofenil, -furil, -benzofuranil, -benzodioksolanil, -indolil, -indanil, -benzodioksanil, -pirolil, -piridil, -pirimidil ili -pirazinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; ili -C5-6-cikloalifatik, -fenil, -naftil, -antracenil, -tiofenil, -benzotiofenil, piridil, -furil, -benzofuranil, -benzodioksolanil, -indolil, -indanil, -benzodioksanil, -pirolil, -pirimidil, -triazolil ili -pirazinil vezan preko zasićene, negranate -C1-3-alifatične grupe i u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
Još poželjnije, R3predstavlja -propil, -butil, -pentil, -heksil, -fenil, -fenetil, -tiofenil (-tienil), -piridil, -triazolil, -benzotiofenil ili -benzil, u svakom slučaju supstituisan ili nesupstituisan, naročito poželjno -propil, -3-metoksipropil, -butil, -pentil, -heksil, -fenil, -3-metilfenil, -3-fluorofenil, -benzo[1,3]-dioksolil, -tienil, -5-metiltiofen-2-il, -benzotiofenil, -4-hlorobenzil, -benzil, -3-hlorobenzil, -4-metilbenzil, -2-hlorobenzil, -4-fluorobenzil, -3-metilbenzil, -2-metilbenzil, -3-fluorobenzil, -2-fluorobenzil, -1-metil-1,2,4-triazolil ili -fenetil.
Najpoželjnije, R3predstavlja -fenil, -benzil, -fenetil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan na prstenu; -C1-5-alifatik, -C4-6-cikloalifatik, -piridil, -tienil, -tiazolil, -imidazolil, -1,2,4-triazolil ili -benzimidazolil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
Naročito poželjno, R3predstavlja -fenil, -benzil, -fenetil, -tienil, -piridil, -tiazolil, -imidazolil, -1,2,4-triazolil, -benzimidazolil ili -benzil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; -etil, -n-propil, -2-propil, -alil, -n-butil, -izo-butil, -sek-butil, -terc-butil, -n-pentil, -izo-pentil, -neopentil, -n-heksil, -ciklopentil ili -cikloheksil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OH, -OCH3ili -OC2H5.
Naročito poželjno, R3predstavlja -fenil ili -tienil, u svakom slučaju nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -Cl, -CH3; -etil, -n-propil, -n-butil, -vinil ili -alil, nesupstituisan ili
1
mono- ili polisupstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC2H5, naročito sa -OCH3ili -OC2H5.
U dodatnim poželjnim primerima izvođenja, R3predstavlja radikal izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, benzila i 2-tienila, u svakom slučaju nesupstituisanog ili mono- ili polisupstituisanog sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2.
Poželjno, R4predstavlja H ili -Z-R11,
gde
Z može biti odsutan ili -C(=O)-, i
R11predstavlja -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili 3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika u prstenu može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili 3-alkil-C3-6-cikloalkil mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani, sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od –F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -SH, -O-C1-3-alkila i -S-C1-3-alkila, pri čemu -C1-3-alkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od–F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -OCH3, -SH i –SCH3.
Poželjno, u radikalu R11, –C3-6-cikloalkil grupe i njihovi derivati koji sadrže kiseonik su izabrani iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, oksetanila, oksolanila (tetrahidrofuranila) i oksanila (tetrahidropiranila).
U dodatnim poželjnim primerima izvođenja R4predstavlja H, CH3, etil, n-propil, i-propil, nbutil, s-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, s-pentil, izo-pentil,
1
, .
Poželjno, R5predstavlja -H, -C1-5-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril; ili predstavlja -aril, -C3-8-cikloalifatik ili -heteroaril u svakom slučaju vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
Poželjno, R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H, -C1-5-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril, ili predstavljaju -aril, -C3-8-cikloalifatik ili -heteroaril u svakom slučaju
1
vezan preko -C1-3-alifatične grupe; ili R6i R7zajedno formiraju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2N-R10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-. Naročito poželjno, R6 iR7međusobno nezavisno predstavljaju -H, -C1-5-alifatik; ili R6i R7zajedno formiraju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2N-R10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-.
Poželjno, R8predstavlja -H, -C1-5-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril, -C1-6-alifatikaril, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik, -C1-6-alifatik-heteroaril, -C(=O)aril, -C(=O)heteroaril ili -C(=O)-C1-6-alifatik.
Naročito poželjno, R10predstavlja -H ili -C1-5-alifatik.
Za svrhu opisa, ugljovodonični radikali su podeljeni u alifatične ugljovodonične radikale sa jedne strane i aromatične ugljovodonične radikale sa druge strane.
Alifatični ugljovodonični radikali su dalje podeljeni u neciklične alifatične ugljovodonične radikale sa jedne strane (= "alifatik") i ciklične alifatične ugljovodonične radikale, tj. aliciklične ugljovodonične radikale, sa druge strane (= "cikloalifatik"). Cikloalifatici mogu biti monociklični ili multiciklični. Aliciklični ugljovodonični radikali ("cikloalifatik") obuhvataju čiste alifatične karbocikluse i alifatične heterocikluse, tj. – ako nije izričito naznačeno - "cikloalifatik" obuhvata čiste alifatične karbocikluse (npr. cikloheksil), čiste alifatične heterocikluse (npr. piperidil ili piperazil) i nearomatične, multiciklične, izborno mešane sisteme (npr. dekalinil, dekahidrohinolinil). Drugim rečima termin "cikloalifatik" se ovde podrazumeva tako da označava da cikloalkili i heterocikloalkili kao i nezasićeni – ali ne aromatični - derivati spadaju pod ovaj termin. Termin "C3-8-cikloalifatik" na taj način obuhvata, pored ostalog, 3- do 8-člane cikloalkili, kao što su npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i 3- do 8-člani nearomatični heterociklusi u kojima su jedan ili više atoma ugljenika ili -(CH2)- grupa zamenjeni heteroatomom (npr. tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidil ili piperazil itd.).
Aromatični ugljovodonični radikali su zatim podeljeni u karbociklične aromatične ugljovodonike sa jedne strane (= "aril") i heterociklične aromatične ugljovodonike sa druge strane (= "heteroaril").
Dodela multicikličnih, najmanje delimično aromatičnih sistema poželjno zavisi od toga da li
1
najmanje jedan aromatični prsten multicikličnog sistema sadrži najmanje jedan heteroatom (konvencionalno N, O ili S) u prstenu. Ako je najmanje jedan takav heteroatom prisutan u ovom prstenu, sistem je poželjno "heteroaril" (čak ako je dodatni karbociklični aromatični ili nearomatični prsten sa ili bez heteroatoma prisutan izborno kao dodatni prisutni prsten multicikličnog sistema); ako takav heteroatom nije prisutan ni u jednom od izborno nekoliko aromatičnih prstenova multicikličnog sistema, sistem je poželjno "aril" (čak ako je heteroatom prstena prisutan u izborno dodatno prisutnom nearomatičnom prstenu multicikličnog sistema).
Unutar cikličnih supstituenata, sledeći prioritet dodele shodno tome se poželjno primenjuje: heteroaril > aril > cikloalifatik.
Za svrhu opisa, monovalentni i polivalentni, npr. dvovalentni ugljovodonični radikali nisu diferencirani u odnosu na terminologiju, tj. "C1-3-alifatik" obuhvata, u zavisnosti od smisla, npr. oba -C1-3-alkil, -C1-3-alkenil i -C1-3-alkinil, i npr. -C1-3-alkilen-, -C1-3-alkenilen- i -C1-3-alkinilen-.
Poželjno, "alifatik" je u svakom slučaju granati ili negranati, zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatični ugljovodonični radikal. Ako je alifatik mono- ili polisupstituisan, supstituenti međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-
2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHS(=O)1-2R0, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. "Alifatik" na taj način obuhvata aciklične zasićene ili nezasićene ugljovodonične radikale, koji mogu biti granati ili pravolančani, tj. alkanile, alkenile i alkinile. U ovom kontekstu alkenili imaju najmanje jednu C=C dvogubu vezu i alkinili imaju najmanje jednu C≡C trogubu vezu. Poželjni nesupstituisani monovalentni alifatici obuhvataju -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2-CH2CH3i -CH2CH2-CH2CH2CH2CH3; ali takođe -CH=CH2, -C≡CH, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C≡CH, -C≡CCH3i -CH=CHCH=CH2. Poželjni nesupstituisani dvovalentni alifatici obuhvataju -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH-(CH2CH3)CH2- i -CH2CH2-CH2CH2-; ali
1
takođe -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C≡C- i -C≡CCH2-. Poželjni supstituisani monovalentni alifatici obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3i CH2CH2OCH3. Poželjni supstituisani dvovalentni alifatici obuhvataju -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- i -CH2CHOHCH2-.
Metil, etil, n-propil i n-butil su naročito poželjni alifatici.
Poželjno, cikloalifatik je u svakom slučaju zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatik (tj. nearomatik), mono- ili multicikličan ugljovodonični radikal, Broj atoma ugljenika u prstenu je poželjno u navedenom opsegu (tj. "C3-8-"cikloalifatik poželjno ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u prstenu). Za svrhu opisa, "C3-8-cikloalifatik" je poželjno ciklični ugljovodonik koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u prstenu, zasićeni ili nezasićeni, ali ne aromatičan, jedan ili dva atoma ugljenika međusobno nezavisno izborno su zamenjeni sa heteroatomom S, N ili O. Ako je cikloalkil mono- ili polisupstituisan, supstituenti su međusobno nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, NHS(=O)1-2R0, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. C3-8-Cikloalifatik je povoljno izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, ciklooktila, ciklopentenila, cikloheksenila, cikloheptenila i ciklooktenila, ali takođe tetrahidropiranila, dioksanila, dioksolanila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirazolinonila i pirolidinila.
Ciklopentil i cikloheksil su naročito poželjni C3-8-cikloalifatici.
Poželjno, u vezi sa "alifatikom" ili "cikloalifatikom", "mono- ili polisupstituisan" se podrazumeva da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta, npr. jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta, jednog ili više atoma vodonika sa -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC1-6-alkil, -OC(=O)C1-6-alkil, -SH, -NH2, -NHC1-6-alkil, -N(C1-6-alkil)2, -C(=O)OC1-6-alkil ili -C(=O)OH. Poželjna su jedinjenja u kojima "alifatik supstituisan" ili "cikloalifatik supstituisan" označava alifatik ili cikloalifatik supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2. Naročito poželjni supstituenti su -F, -Cl, -OH, -SH, -
2
NH2i -C(=O)OH.
Podrazumeva se da polisupstituisani radikali označavaju one radikale koji su polisupstituisani, npr. di- ili trisupstituisani, bilo na različitim ili na istim atomima, na primer trisupstituisani na istom C atomu, kao u slučaju -CF3ili -CH2CF3, ili na različitim mestima, kao u slučaju -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Polisupstitucija može biti sa istim ili sa različitim supstituentima. Supstituent može izborno biti supstituisan; na taj način -Oalifatik, pored ostalih, takođe obuhvata -OCH2CH2O-CH2CH2-OH. Poželjno je da je alifatik ili cikloalifatik supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2. Veoma naročito poželjno za alifatik ili cikloalifatik je da su supstituisani sa -OH, -OCH3ili -OC2H5.
Poželjno, "aril" u svakom slučaju nezavisno predstavlja karbocikličan sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatičan prsten, ali bez heteroatoma u ovom prstenu, pri čemu aril radikali mogu izborno biti fuzionisani sa dodatnim zasićenim, (delimično) nezasićenim ili aromatičnim sistemima prstena i svaki aril radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, pri čemu supstituenti na arilu mogu biti identični ili različiti i mogu bit u bilo kom željenom i mogućem položaju arila. Poželjni arili su fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, fluorantenil, fluorenil, indanil i tetralinil. Fenil i naftil su naročito poželjni. Ako je aril monoili polisupstituisan, supstituenti na arilu mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju arila, i međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Poželjni supstituisani arili su 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil i 3,4-dimetilfenil.
Poželjno, heteroaril predstavlja 5-, 6- ili 7-člani ciklični aromatični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu su heteroatomi identični ili različiti i oni su azot, kiseonik ili sumpor i heterociklus može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; pri čemu u slučaju supstitucije na heterociklusu supstituenti mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila; i pri čemu heterociklus takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema. Poželjno, "heteroaril" je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, indolila, furila (furanil), benzofuranila, tienila (tiofenila), benzotienila, benzotiadiazolila, benzooksadiazolila, benzotiazolila, benzooksazolila, benzotriazolila, benzodioksolanila, benzodioksanila, ftalazinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oksazolila, izoksazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, indazolila, purinila, indolizinila, hinolinila, izohinolinila, hinazolinila, karbazolila, fenazinila, fenotiazinila ili oksadiazolila, gde veza može biti preko bilo kog željenog i mogućeg člana prstena heteroaril radikala. Ako je heteroaril mono- ili polisupstituisan, supstituenti na heteroarilu mogu bit identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila, i međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; gde N atomi prstena izborno prisutni mogu u svakom slučaju biti oksidovani (N-oksid).
U vezi sa "aril" ili "heteroaril", "mono- ili polisupstitusian" se razume da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta, npr. dva puta, tri puta, četiri puta ili pet puta, jednog ili više atoma vodonika sistema prstena.
Supstituenti na arilu i heteroarilu su naročito poželjno u svakom slučaju međusobno nezavisno izabrani od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -CO2H, -NH2, -NO2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -S(=O)1-2R0, -S(=O)2NH2, -SO3H, =O ili -R0. Poželjni supstituenti su -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC1-6-alkil, -O-C(=O)-C1-6-alkil, -SH, -NH2, -NHC1-6-alkil, -N(C1-6-alkil)2, -C(=O)OC1-6-alkil ili -C(=O)OH. Poželjna su jedinjenja u kojima "aril supstituisan" ili "heteroaril supstituisan" označava aril ili heteroaril supstitusian sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2. Naročito poželjni supstituenti su -F, -Cl, -CH3, -OH, -SH, -NH2i -C(=O)OH.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnih jedinjenja i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili solvata.
U vezi sa spiro prstenom, jedinjenja prema pronalasku su izomeri u kojima obrazac supstitucije na spiro cikloheksan sistemu prstena takođe može biti označen cis/trans, Z/E ili sin/anti. "cis-trans izomeri" su podgrupa stereoizomera (konfiguracionih izomera).
Cis-trans izomeri jedinjenja opšte formule (1) prema pronalsku imaju opštu formulu (1a) ili (1b):
Dodela dva stereoizomera (1a) i (1b) prema obrascu supstitucije kao cis ili trans izomer je poznat stručnjaku iz date oblasti tehnike.
U poželjnom primeru izvođenja dijastereomerni višak cis izomera je najmanje 50 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 75 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 90 % dijastereomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % dijastereomernog viška i naročito najmanje 99 % dijastereomernog viška. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, dijastereomerni višak trans izomera je najmanje 50 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 75 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 90 % dijastereomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % dijastereomernog viška i naročito najmanje 99 % dijastereomernog viška.
Pogodni postupci za odvajanje izomera (dijastereomera) su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Primeri koji se mogu navesti su hromatografija na koloni, preparativna HPLC i kristalizacioni postupci.
Stručnjak iz date oblasti tehnike pored toga prepoznaje da jedinjenja prema pronalasku mogu biti hiralna ili ahiralna, u zavinosti od obrasca supstitucije.
2
Ako su jedinjenja prema pronalasku hiralna, ona su poželjno u obliku racemata ili u koncentrovanom obliku jednog enantiomera. U poželjnom primeru izvođenja enantiomerni višak (ee) S enantiomera je najmanje 50 % enantiomernog viška, poželjnije najmanje 75 % enantiomernog viška, još poželjnije najmanje 90 % enantiomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % enantiomernog viška i naročito najmanje 99 % enantiomernog viška. U sledećem poželjnom primeru izvođenja enantiomerni višak (ee) R enantiomera je najmanje 50 % enantiomernog viška, poželjnije najmanje 75 % enantiomernog viška, još poželjnije najmanje 90 % enantiomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % enantiomernog viška i naročito najmanje 99 % dijastereomernog viška.
Pogodni postupci za odvajanje enantiomera u poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Primeri koji mogu biti navedeni su preparativna HPLC na hiralnim nepokretnim fazama i prevođenje u dijastereomerne intermedijere. Prevođenje u dijastereomerne intermedijere može se izvesti, na primer, kao formiranje soli uz pomoć hiralnih, enantiomerno čistih kiselina. Posle dodavanja dijastereomera formiranih na ovaj način, so zatim može biti prevedena nazad u slobodnu bazu ili drugu so.
Ako nije iziričito navedeno, bilo koje pozivanje na jedinjenja prema pronalasku obuhvata sve izomere (npr. stereoizomere, dijastereomere, enantiomere) u bilo kom željenom odnosu mešanja.
Ako nije izričito navedeno, bilo koja referenca na jedinjenja prema pronalasku obuhvata slobodna jedinjenja (tj. oblike koji nisu u obliku soli) i sve fiziološki prihvatljive soli.
Za svrhu opisa, fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku su u obliku soli sa anjonima ili kiselinama odeđenog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki prihvatljive – naročito kada su korišćene kod ljudi i/ili sisara.
Primeri fiziološki prihvatljivih soli su soli od: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, bademove kiseline, fumarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, glutaminske kiseline, saharinske kiseline, monometilsebacinske kiseline, 5-okso-prolina, heksan-1-sulfonske kiseline, nikotinske kiseline, 2-, 3- ili 4-aminobenzojeve kiseline, 2,4,6-trimetilbenzojeve kiseline, αlipoinske kiseline, acetilglicina, acetilsalicilne kiseline, hipurne kiseline i/ili asparaginske kiseline. Hidrohlorid, citrat i hemicitrat su naročito poželjni.
Fiziološki prihvatljie soli sa katjonima i bazama su soli određenog jedinjenja – kao anjon sa najmanje jednim, poželjno neorganskim katjonom – koji su fiziološki prihvatljivi – naročito kada su korišćeni kod ljudi i/ili sisara. Soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, ali takođe amonijum soli su naročito poželjne, ali naročito (mono)- ili (di)natrijum, (mono)- ili (di)kalijum, magnezijum ili kalcijum soli.
Jedinjenja prema pronalasku su definisana supstituentima, na primer sa R1, R2i R3(supstituenti prve generacije), koji su izborno supstituisani (supstituenti druge generacije). U zavisnosti od definicije, ovi supstituenti supstituenata mogu zatim biti ponovo supstituisani (supstituenti treće generacije). Na primer, ako je Y1= -R0, gde R0= -C1-8-alifatik (supstituent prve generacije), -C1-8-alifatik može zatim biti supstitusian, npr. preko -OR0, gde R0= -aril (supstituent druge generacije). Funkcionalna grupa -C1-8-alifatik-Oaril se dobija iz ovoga. -Aril zatim može biti ponovo supstituisan, npr. pomoću -Cl (supstituent treće generacije). Funkcionalna grupa -C1-8-alifatik-Oaril-Cl zatim ukupno rezultuje iz ovoga.
U poželjnom primeru izvođenja, međutim, supstituenti treće generacije ne mogu biti supstituisani ponovo, tj. nema supstituenata četvrte generacije.
U sledećem primeru izvođenja, međutim, supstituenti druge generacije ne mogu biti ponovo supstitusiani, tj. tada već nema supstituenata treće generacije. Drugim rečima, u ovom primeru izvođenja funkcionalne grupe za R0do R10mogu u svakom slučaju biti izborno supstituisane, ali određeni supstituenti ne mogu zatim biti ponovo supstituisani.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja supstituenti prve generacije već ne mogu biti ponovo supstituisani, tj. tada nema supstituenata druge niti supstituenata treće generacije. Drugim rečima, u ovom primeru izvođenja funkcionalne grupe za R0do R10u svakom slučaju ne mogu biti supstituisane.
Poželjna jedinjenja su ona u kojima "alifatik supstituisan" ili "cikloalifatik supstituisan" označava alifatik ili cikloalifatik supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -
2
NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; i "aril supstituisan" ili "heteroaril supstituisan" označava aril ili heteroaril supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2u obliku racemata; enantiomera, dijastereomera, smeša enantiomera ili dijastereomera ili pojedinačnog enantiomera ili dijastereomera; baza i/ili soli fiziološki prihvatljivih kiselina ili katjona.
Veoma naročito poželjna jedinjenja su ona prema opštoj formuli (3)
u kojima X1i X1' predstavljaju H i radikali R1, R2, R3, R4, X2/X2' i X3/X3' imaju sledeće značenje:
2
2
2
2
1
2
4
4
4
4
gde ova jedinjenja mogu biti u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše,
4
slobodnih jedinjenja i/ili njihovih farmaceutski prihvatljiviih soli i/ili solvata.
Jedinjenja prema pronalasku deluju, na primer, na ORL1 receptor relevantan u vezi sa različitim bolestima, tako da su pogodna kao farmaceutski aktivno jedinjenje u leku.
Pronalazak prema tome takođe obezbeđuje lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku i izborno pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili izborno dodatna aktivna jedinjenja.
Lekovi prema pronalasku izborno sadrže, pored najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, pogodne aditive i/ili pomoćne supstance, to jest takođe nosače, punioce, rastvarače, razblaživače, boje i/ili vezujuća sredstva, i mogu se primenjivati kao tečni oblici leka u obliku rastvora za injekciju, kapi ili sokova, ili polu-čvrstog oblika leka u obliku granula, tableta, peleta, flastera, kapsula, gipsa/gipsa za prskanje ili aerosolova. Izbor pomoćnih supstanci itd. i njihovih količina koje će se koristiti zavisi od toga da li će se lek primenjivati oralno, peroralno, parenteralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno, rektalno ili lokalno, na primer na koži, mukoznim membranama i u oči. Formulacije u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granula, kapi, sokova i sirupa su pogodne za oralnu primenu, rastvora, suspenzija, lako rekonstituišućih suvih formulacija i sprejeva su pogodne za parenteralnu, topikalnu i inhalatornu primenu. Jedinjenja prema pronalasku u depou, u rastvorenom obliku ili u gipsu, izborno sa dodavanjem sredstava koja stimulišu prodiranje kroz kožu, su pogodne formulacije za perkutanu primenu. Oblici formulacije koji se mogu koristiti oralno ili perkutano mogu da oslobađaju jedinjenja prema pronalasku na odloženi način. Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korišćena u parenteralnim dugotrajnim depo oblicima, kao što su npr. implanti ili implantirane pumpe. U principu, druga dodatna aktivna jedinjenja poznata stručnjaku iz date oblasti tehnike mogu biti dodata u lekove prema pronalasku.
Količina aktivnog jedinjenja za primenu na pacijente varira kao funkcija težine pacijenta, načina primene, indikacije i težine bolesti.0.00005 do 50 mg/kg, poželjno 0.001 do 0.5 mg/kg najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku se uobičajeno primenjuje.
Za sve gore navedene oblike lekova prema pronalasku, naročito je poželjno ako lek takođe sadrži, pored najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, dodatno aktivno jedinjenje,
4
naročito opioid, poželjno potentni opioid, naročito morfin, ili anestetik, poželjno heksobarbital ili halotan.
U poželjnom obliku leka, jedinjenje prema pronalasku koje je u njemu sadržano je u obliku čistog dijastereomera i/ili enantiomera.
ORL1 receptor je identifikovan naročito u slučaju bolnog događaja. Jedinjenja prema pronalasku mogu se shodno tome koristiti za pripremu leka za lečenje bola, naročito akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog bola.
Pronalazak prema tome takođe daje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremu leka za lečenje bola, naročito akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog bola.
Pronalazak takođe daje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremu leka za lečenje anksioznih stanja, stresa i sindroma povezanih sa stresom, depresije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, senilne demencije, opštih kognitivnih disfunkcija, poremećaja učenja i pamćenja (kao nootropik), apstinencijalnih simptoma, zloupotrebe i/ili zavisnosti od alkohola i/ili droge i/ili lekova, polnih disfunkcija, kardiovaskularnih bolesti, hipotenzije, hipertenzije, tinitusa, pruritusa, migrene, oštećenog sluha, nedostatka crevne pokretljivosti, poremećenog unosa hrane, anoreksije, gojaznosti, lokomotornih poremećaja, dijareje, kaheksije, urinarne inkontinencije ili kao mišićnog relaksanta, antikonvulziva ili anestetika ili za ko-primenu u tretmanu sa opioidnim analgetikom ili sa anestetikom, za diurezu ili antinatriurezu, anksiolizu, za modulaciju motorne aktivnosti, za modulaciju izlučivanja neurotransmitera i lečenje neurodegenerativnih bolesti povezanih sa njima, za lečenje apstinencijalnih simptoma i/ili za redukciju adikcionog potenacijala opioida.
U tom kontekstu, u jednoj od gore navedenih upotreba može biti poželjno za jedinjenje koje se koristi da je u obliku čistog dijastereomera i/ili enantiomera, racemata ili ne-ekvimolarne ili ekvimolarne smeše dijastereomera i/ili enantiomera.
Pronalazak takođe daje postupak za lečenje, naročito u jednoj od gore navedenih indikacija, nehumanog sisara ili čoveka koji zahteva lečenje bola, naročito hroničnog bola, primenom terapeutski aktivne doze jedinjenja prema pronalasku, ili leka prema pronalasku.
4
Pronalazak takođe daje postupak za pripremu jedinjenja prema pronalasku kao što je opisan u sledećem opisu i primerima.
Opšte jednačine sinteze:
U poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku sledi sledeću opštu jednačinu sinteze:
U Koraku 1 jedinjenje A (WO2007079930) je prevedeno u nitril B pod baznim uslovima (WO2007127763; Reimann, Eberhard et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(12), 935-41). Redukcija nitrila B je izvedena npr. sa kobalt boridom (WO2007127763), intermedijer C se ciklizuje spontano u laktam D. Laktam D je deprotektovan pod kiselim uslovima (cerijum amonijum nitrat/acetonitril/voda (I. Márko et al., Angew. Chem. 1999, 111, 3411–3413; Tetrahedron 2003, 59, 8989–8999), paladijum hlorid-bis-acetonitril kompleks/aceton (B. H. Lipshutz et al., Tetrahedron Lett.1985, 26, 705– 708), natrijum jodid/cerijum (III) hlorid/acetonitril (E. Marcantoni et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 4183–4184) i tiourea/etanol/voda (S. Majumdar, A. Bhattacharjya, J. Org. Chem. 1999, 64, 5682–5685) i zatim je preveden u nitril F u Strecker reakciji (WO2008101660, WO2008009415). Nitril F reaguje u Bruylants reakciji (D.Alberti et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4321-4325) sa Grignard-ovim reagensom da bi se dobilo jedinjenje opšte formule G. Jedinjenja opšte formule G su redukovana pomoću postapaka poznatih iz literature, npr. sa litijum aluminijum hidridom (Wang, Jun et al., J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076; 2009; Bhandari, Kalpana et al., Chemistry & Industry (London, United
4
Kingdom), (17), 547-8; 1990). Pomoću postupaka poznatih iz literature, jedinjenja opšte formule H su alkilovana (Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4; 1981; Setaki, Despina et al., Bioorg. Chem., 34(5), 248-273; 2006; Stamatiou, G. et al.; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142; 2001), arilovana (WO2007070826, US7157456, WO2002085838) i acilovana (WO2008034731, WO2008036755, US20070117824, WO2007030061) na azotu. Alternativno, jedinjenje G takođe može bii prvo alkilovano ili arilovano i zatim redukovano. Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule G, ali poželjno polarni dijastereomer G, su formirani pomoću ovog sintetičkog puta.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
U Koraku 1 jedinjenje A (WO2007079930) je prevedeno u nitro jedinjenje J pod baznim uslovima i zatim redukovano (G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530; R.J. Flintoft et al., Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488; E.A. Krafft et al., Synthesis 2005, 3245-3252). Dalja reakcija jedinjenja D je izvedena kao što je opisano u jednačini 1.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
U Koraku 1 ketoni opšte formule opšte formule K (sintetisani analogno WO2006/031610 i US6573386) su prevedeni u nitrile opšte formule L sa TosMIC (Van Leusen, Daan et al., Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 57, 2001). Nitril L je preveden u imido-estar M u Pinner reakciji (Whitlock, Gavin A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 18(9), 2930-2934, 2008; Geffken, Detlef et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 321(1), 45-9; 1988) i zatim hidrolizovan (US2002/58687). Esatar N je preveden u nitril O pod baznim uslovima, kao estar A u jednačini 1. Nitril O je redukovan pod uslovima poznatim iz literature i ciklizovan u laktam G (WO2007127763). Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule G su formirani pomoću ovog sintetičkog puta. Dodatna reakcija jedinjenja G je izvedena kao što je opisano u jednačini 1.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
U Koraku 1 ketoni opšte formule K (sintetisani analogno WO2006/031610 i US6573386) su prevedeni u enol triflate (P) (WO2009111056). Aminokarbonilacija sa etanolaminom se
1
izvodi pod ekstremno blagim uslovima (O. Lagerlund et al., Tetrahedron 2009, 65, 7646-7652; A.I. Meyers et al., Tetrahedron Lett. 1991, 33, 1181-1184). Alkohol Q je preveden u derivat broma opšte formule R pod uslovima poznatim iz literature (Van der Mey, Margaretha et al., J. Med. Chem. 45(12), 2520-2525; 2002). Egzo-trig ciklizacija između primarnog radikala i α,β-nezasićenog derivata karboksilne kiseline je zatim izvedena da bi se dobilo jedinjenje G (T.J. Murray et al. Tetrahedron 1995, 51, 635-640). Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule G su formirani preko ovog sintetičkog puta. Dalja reakcija jedinjenja G je izvedena kao što je opisano u jednačini 1.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
U Koraku 1 ketoni opšte formule K (sintetisani analogno WO2006/031610 i US6573386) su prevedeni u jedinjenja S u Horner olefinaciji poznatoj iz literature (Wadsworth, W. S., Jr. Et al., Organic Syntheses, 45, 1965). Jedinjenja opšte formule S su reagovala sa nitrometanom u Michael adiciji da bi se dobilo jedinjenje T (US5091567; WO2008/129007; J.S. Bryans et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845). Nitro jedinjenje T je redukovano pod uslovima poznatim iz literature i ciklizovano in situ da bi se dobio laktam U (G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530; R.J. Flintoft et al., Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488; E.A. Krafft et al., Synthesis 2005, 3245-3252). Redukcijom U dobijena su ciljna jedinjenja opšte formule H (Wang, Jun et al., J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076; 2009; Bhandari, Kalpana et al., Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8; 1990). Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule U su formirani preko ovog sintetičkog puta. Pomoću postupaka poznatih iz literature, jedinjenja opšte formule H su alkilovana (Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4; 1981; Setaki,
2
Despina et al., Bioorg. Chem., 34(5), 248-273; 2006; Stamatiou, G. et al.; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142; 2001), arilovana (WO2007070826, US7157456, WO2002085838) i acilovana (WO2008034731, WO2008036755, US20070117824, WO2007030061) na azotu. Alternativno, jedinjenje U takođe može biti prvo alkilovano ili acilovano i zatim redukovano.
U vezi sa daljim detaljima sinteze jedinjenja prema pronalasku, naročito u vezi sa sintezom pogodnih jedinica edukta, referenca se dodatno pravi na ceo obim WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903, WO2008/004915 i WO2008/009416. Stručnjak iz date oblasti tehnike prepoznaje da pogodne jedinice edukta za sintezu jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljene analogno jednačinama sinteze i primerima izvođenja otkrivenim u ovim publikacijama.
Primeri
Sledeći primeri služe za detaljnije ilustrovanje pronalaska, ali ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće.
Pripremljeni prinosi jedinjenja nisu optimizovani. Sve temperature su neispavljene. Termin "etar" označava dietil etar, "EA" etil acetat i "MC" metilen hlorid. Termin "ekvivalent" označava ekvivalentnu količinu supstance, "t.t." tačka topljenja ili opseg topljenja, "dekomp." razlaganje, "RT" sobna temperatura, "aps." apsolutni (anhidrovani), "rac." racemski, "konc." koncentrovan, "min" minuti, "h" časovi, "d" dani, "zapr.%" zapreminski procenti, "tež.%" težinski procenti i "M" je koncentracija navedena u mol/l.
Silika gel 60 (0.040 - 0.063 mm) iz E. Merck, Darmstadt je korišćen kao nepokretna faza za hromatografiju na koloni. Ispitivanja sa tankoslojnom hromatografijom su izvedena sa HPTLC prethodno obloženim pločama, silika gel 60 F 254 iz E. Merck, Darmstadt. Odnosi mešanja pokretnih faza za hromatografska ispitivanja su uvek navedeni u zapremini/zapremini.
Uputstva za sintezu
Primer br. 1
Korak 1: etil estar 8-cijanometil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline
2.5 M rastvor n-butil litijuma u n-heksanu (22 ml, 55 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor diizopropilamina (5.56 g, 55 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (80 ml) pod argonom na -78ºC i smeša je zatim mešana u trajanju od 15 min na 0ºC. Rastvor etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (10.7 g, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je dodavan ukapavanjem u ovaj limun-žuti rastvor na -78ºC u trajanju od 20 min. Tamno žuta smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa na -78ºC i rastvor bromoacetonitrila (7.16 g, 3.98 ml, 60 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)pirimidona (DMPU, 3.20 g, 3.0 ml, 25 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je zatim dodavan ukapavanjem. Zatim, narandžastoobojeni rastvor je lagano zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. 0.5 N hlorovodonična kiselina (38 ml) je dodata u sada crveno-braon rastvor i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (4 x 100 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (12.1 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (1:2).
Prinos: 6.50 g (51 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.62–1.76 (m, 6H); 2.17–2.29 (m, 2H); 2.57 (s, 2H); 3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz); 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz).
Korak 2: 1,4-Dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-on
Natrijum borohidrid (4.84 g, 128 mmol) je dodat u porcijama u smešu boje maline etil estra 8-cijanometil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline (6.50 g, 25.6 mmol) i anhidrovanog kobalt(II) hlorida (1.66 g, 12.8 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) i vodi (50 ml) pod argonom na 0ºC i smeša je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U toku ove operacije rastvor je postao crn. S obzirom na to da reakcija nije još uvek bila završena, kobalt(II) hlorid (830 mg, 6.4 mmol) i natrijum borohidrid (2.42 g, 64 mmol) su ponovo dodati i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 24 časa. Vodeni rastvor amonijaka jačine 25 % (5 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je filtrirana. Ostatak na filteru je ispran tetrahidrofuranom / vodom (2:1). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni
4
natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom.
Prinos: 4.64 g (86 %), bela čvrsta supstanca koja je još uvek sadržala približno 30 % edukta.
Korak 3: 2-Azaspiro[4.5]dekan-1,8-dion
p-toluensulfonska kiselina (5.00 g, 26.3 mmol) je dodata u rastvor 1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-ona (4.64 g, 21.9 mmol) u metanolu (75 ml) i vodi (25 ml) i smeša je mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi i 24 časa na 50ºC. Reakciona smeša je zatim napravljena alkalnom sa 5 N rastvorom natrijum hidroksida i koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (50 ml) i smeša je ekstrahovana metilen hloridom (6 x 30 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.09 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa etil acetatom / metilen hloridom (4:1) i etil acetatom / metilen hloridom / metanolom (3:1:1). Mešane frakcije (850 mg) su prečišćene ponovo pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa terc-butil metil etrom / metanolom (14:1).
Prinos: 1.20 g (33 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 128-130 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.73–1.89 (m, 2H); 2.08–2.21 (m, 4H); 2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2 i 15.0 Hz); 2.70 (td, 2H, J = 6.3 i 14.8 Hz); 3.41 (dt, 2H, J = 0.8 i 7.1 Hz); 3.72 (s, 1H).
Korak 4: Dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
4 N hlorovodonična kiselina (2.15 ml, 8.56 mmol) i 2-azaspiro[4.5]dekan-1,8-dion (1.20 g, 7.17 mmol) u metanolu (16 ml) su dodati u 40 % vodeni rastvor dimetilamina (3.6 ml, 28.7 mmol), hlađeni do 0ºC, i metanol (1.6 ml). Kalijum cijanid (931 mg, 14.3 mmol) je dodat u ovu smešu i smeša je mešana tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode (30 ml) rastvor je ekstrahovan sa dietil etrom i metilen hloridom (po 3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 1.40 g (88 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35–1.67 (m, 3H); 1.76–2.09 (m, 5H); 2.18–2.31 (m, 2H); 2.33 i 2.35 (2s, 6H); 3.28–3.35 (m, 2H); 6.50 i 6.60 (2s, 1H). Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 2:1.
Korak 5: 8-Benzil-8-(dimetil-amino)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Primer br. 1, polarni dijastereomer, Primer br.2, nepolarni dijastereomer)
Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.40 g, 6.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 ml) ukapavanjem je dodavan u 2 M rastvor benzilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (9.5 ml, 19 mmol) na 0ºC pod argonom i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći.20 % rastvor amonijum hlorida (25 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.00 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (48:1) i 0.25 % amonijaka (25 % u vodi). Mešane frakcije (560 mg) su prečišćene ponovo pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / izopropanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 1 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 511 mg (28 %), bezbojno ulje koje takođe sadrži približno 20 % nepolarnog dijastereoizomera.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.53–1.63 (m, 4H); 1.67-1.75 (m, 2H); 1.85–1.92 (m, 2H); 1.95 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.28 (s, 6H); 2.77 (s, 2H); 3.21–3.26 (m, 2H); 5.71 (br s, 1H); 7.13–7.26 (m, 5H).<13>C-NMR (CDCl3): 28.2; 29.0; 35.3; 36.7; 37.4; 38.6; 41.5; 57.6; 125.7; 127.7; 130.8; 139.2; 182.6.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.3, Rt= 1.0 min.
Primer br. 2 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 970 mg (54 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 202-204ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.05–1.19 (m, 4H); 1.67–1.80 (m, 4H); 2.00–2.14 (m, 2H); 2.30 (s, 6H); 2.62 (s, 2H); 3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 5.90 (br s, 1H); 7.00–7.13 (m, 2H); 7.15–7.28 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 26.9; 28.6; 31.6; 37.0; 38.8; 43.6; 57.1; 125.6; 127.7; 130.6; 139.3; 183.3. LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.3, Rt= 2.3 min.
Primer br. 3
(8-Benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br.3, polarni dijastereomer) Rastvor 8-benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (polarni dijastereomer) (663 mg, 2.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (35 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminium hidrida (436 mg, 11.5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml), uz hlađenje sa ledom, i smeša je zatim mešana preko noći na 60ºC. Voda (300 μl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i ponovo voda (1 ml) su dodati u smešu, uz hlađenje sa ledom, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Primer br. 3 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 588 mg (94 %), bezbojno ulje
Deo sirovog proizvoda (165 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (5 g, 15 x 0.9 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi), kao rezultat čega je dobijena test supstanca (130 mg).
<1>H-NMR (CDCl3): 1.07–1.22 (m, 4H); 1.48 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 1.62–1.75 (m, 4H); 2.30 (s, 6H); 2.41 (s, 2H); 2.60 (s, 2H); 2.80 (br s, 1H); 2.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.08–7.11 (m, 2H); 7.14–7.26 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.0; 31.3; 36.7; 37.1; 41.1; 42.2; 45.5; 55.9; 57.6; 125.6; 127.7; 130.6; 139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 273.4, Rt= 0.2 min.
Primer br. 4
(8-Benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br.4, nepolarni dijastereomer)
Rastvor 8-benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (nepolarni dijastereomer) (700 mg, 2.44 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) je dodat u suspenziju litijum aluminijum hidrida (463 mg, 12.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml), uz hlađenje sa ledom, i smeša je zatim mešana preko noći na 60ºC. U smešu su dodati voda (300 μl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i ponovo voda (1 ml), uz hlađenje sa ledom, i smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Primer br. 4 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 640 mg (96 %), bezbojno ulje
Deo sirovog proizvoda (154 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (5 g, 15 x 0.9 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi), kao rezultat čega je dobijena test supstanca (117 mg).
<1>H-NMR (CDCl3): 1.09–1.27 (m, 6H); 1.62–1.71 (m, 4H); 2.23 (br s, 1H); 2.29 (s, 6H); 2.58 (s, 2H); 2.61 (s, 2H); 2.82 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 7.09–7.26 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.8; 31.3; 36.0; 36.7; 37.1; 42.4; 46.6; 57.6; 61.3; 125.5; 127.6; 130.6; 139.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 273.4, Rt= 0.3 min.
Primer br. 5
(8-Benzil-3-metil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br.5, polarni dijastereomer)
37 % rastvor formalina (1.30 ml), glacijalna sirćetna kiselina (650 μl) i natrijum cijanoborohidrid (205 mg, 3.2 mmol) su dodati u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (polarni dijastereomer) (207 mg, 0.76 mmol) u metanolu (6.5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20 ml) smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (220 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 5 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 160 mg (73 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 89–91°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.07–1.17 (m, 2H); 1.26–1.33 (m, 2H); 1.56 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.62–1.72 (m, 4H); 2.07 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.29 (s, 6H); 2.43 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.61 (s, 2H); 7.09– 7.13 (m, 2H); 7.15–7.27 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.1; 33.3; 36.8; 37.2; 40.8; 41.7; 42.7; 55.6; 57.5; 66.7; 125.6; 127.7; 130.7; 139.5.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.3, Rt= 0.2 min.
Primer br. 6
(8-Benzil-3-metil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 6, ne-polarni dijastereomer)
37 % rastvor formalina (1 ml), glacijalna sirćetna kiselina (500 μl) i natrijum cijanoborohidrid (138 mg, 2.2 mmol) dodati su u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (nepolarni dijastereomer) (150 mg, 0.55 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20 ml) smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (199 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 6 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 110 mg (70 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 57-58°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18–1.30 (m, 4H); 1.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.64–1.77 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 2.31 (s, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.45 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.65 (s, 2H); 7.14–7.31 (m, 5H). Signal na 4.76 ppm (s) pripada nepoznatoj nečistoći.
<13>C-NMR (CDCl3): 29.4: 32.8; 36.0; 36.8; 37.1; 41.5; 42.7; 56.4; 57.5; 71.2; 74.8; 125.5; 127.7, 130.7; 139.4. Jedan od signala između 56.0 i 75.0 pripada nepoznatoj nečistoći.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.4, Rt= 0.2 min.
Primer br. 7
1-[8-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-etanon (Primer br. 7, polarni dijastereomer)
Trietilamin (203 mg, 279 μl, 2.01 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (137 mg, 126 μl, 1.34 mmol) dodati su u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (polarni dijastereomer) (183 mg, 0.67 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (30 ml) rastvor je ispran sa 25 % zasićenim rastvorom kalijum karbonata (10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (220 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom.
Primer br. 7 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 138 mg (65 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.05–1.25 (m, 4H); 1.59–1.77 (m, 6H); 1.88 i 1.98 (2 s, 3H); 2.28 i 2.30 (2 s, 6H); 2.60 i 2.63 (2 s, 2H); 2.92 i 3.05 (2 s, 2H); 3.37–3.45 (m, 2H); 7.04–7.29 (m, 5H).<13>C-NMR (CDCl3): 22.1; 22.4; 29.7; 29.74; 29.9; 36.8; 36.9; 37.0; 37.1; 38.2; 39.8; 40.2; 42.1; 43.7; 45.7; 54.0; 55.8; 57.6; 57.62; 125.8; 126.0; 127.8; 128.0; 130.5; 130.6; 138.8; 139.1; 169.2; 169.4.
Nekada udvostručene grupe signala su zasnovane na sprečenoj rotaciji.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 315.3, Rt= 2.3 min.
Primer br. 8
1-[8-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-etanon (Primer br. 8, nepolarni dijastereomer)
Trietilamin (188 mg, 258 μl, 1.86 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (126 mg, 116 μl, 1.24 mmol) dodati su u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (nepolarni dijastereomer) (169 mg, 0.62 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (40 ml) rastvor je ispran sa 25 % zasićenim rastvorom kalijum karbonata (10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (203 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom.
Primer br. 8 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 146 mg (75 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.11–1.26 (m, 4H); 1.54 i 1.52 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz); 1.63–1.77 (m, 4H); 1.97 i 1.98 (2 s, 3H); 2.28 i 2.95 (2 s, 6H); 2.63 (s, 2H); 3.14 i 3.19 (2 s, 2H); 3.34 i 3.38 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.09–7.29 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 22.0; 22.4; 29.0; 29.1; 29.54; 29.57; 32.2; 33.6; 36.5; 36.6; 37.0; 40.2; 41.9; 44.3; 46.1; 57.6; 57.62; 58.3; 60.8; 125.6; 125.8; 127.8; 127.9; 130.6; 130.7; 139.0; 139.3; 169.1; 169.2.
Nekada udvostručene grupe signala su zasnovane na sprečenoj rotaciji.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 315.3, Rt= 2.5 min.
Primer br. 9
(8-Benzil-3-butil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 9, nepolarni dijastereomer)
Natrijum cijanoborohidrid (177 mg, 2.82 mmol) i butiraldehid (86 mg, 106 μl, 1.19 mmol) su dodati u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (nepolarni dijastereomer) (162 mg, 0.59 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Glacijalna sirćetna kiselina (600 μl) je dodata u smešu i smeša je mešana dodatnih 16 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20 ml) smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (202 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom.
Primer br. 9 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 150 mg (87 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1.10–1.20 (m, 2H); 1.26–1.40 (m, 4H); 1.52–1.65 (m, 4H); 1.67–1.82 (m, 4H); 2.28 (s, 6H); 2.62 (s, 2H); 2.70–2.77 (m, 4H); 2.95 (br t, 2H, J = 6.5 Hz); 7.07–7.11 (m, 2H); 7.16–7.28 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.6; 20.2; 28.5; 29.2; 31.4; 33.5; 36.5; 37.0; 41.3; 53.8; 56.3; 57.3; 66.7; 125.8; 127.9; 130.6; 138.8.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 329.4, Rt= 1.2 min.
Primer br. 10
(8-Benzil-3-butil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 10, polarni dijastereomer)
1
Butiril hlorid (134 mg, 132 μl, 1.26 mmol) je dodat u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (polarni dijastereomer) (169 mg, 0.62 mmol) i trietilamina (193 mg, 264 μl, 1.9 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom (20 ml) i isprana sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (240 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 10 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 159 mg (75 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88 i 0.93 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz); 1.04–1.23 (m, 4H); 1.53–1.77 (m, 8H); 2.04 i 2.77 (2 t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.28 i 2.30 (2 s, 6H); 2.60 i 2.63 (2 s, 2H); 2.92 i 3.06 (2 s, 2H); 3.36–3.44 (m, 2H); 7.04–7.29 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.9; 14.0; 18.3; 18.5; 29.59; 29.6; 29.8; 29.9; 36.4; 36.7; 36.8; 36.84; 37.0; 37.1; 37.9; 39.7; 40.0; 42.0; 43.7; 44.9; 54.0; 54.9; 57.61; 57.64; 125.7; 125.9; 127.8; 128.0; 130.5; 130.6; 138.8; 139.1; 171.9.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 343.4, Rt= 2.7 min.
Primer br. 11
(8-Benzil-3-butil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 11, nepolarni dijastereomer)
Butiril hlorid (134 mg, 132 μl, 1.26 mmol) je dodat u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (nepolarni dijastereomer) (173 mg, 0.63 mmol) i trietilamina (193 mg, 264 μl, 1.9 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom (20 ml) i isprana sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (220 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (300:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
2
Primer br. 11 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 157 mg (73 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 98-105°C
<1>H-NMR (CDCl3): 0.93 i 0.94 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz); 1.12–1.26 (m, 4H); 1.41 i 1.50 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz); 1.59–1.77 (m, 6H); 2.13–2.19 (m, 2H); 2.28 i 2.30 (2 s, 6H); 2.62 (s, 2H); 3.16 i 3.19 (2 s, 2H); 3.33 i 3.38 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz); 7.09–7.28 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.0; 14.02; 18.3; 18.4; 29.0; 29.1; 29.5; 29.6; 32.0; 33.6; 36.2; 36.5; 36.6; 36.8; 37.0; 40.0; 41.9; 44.3; 45.3; 57.6; 57.7; 58.4; 60.0; 125.6; 125.7; 127.8; 127.9; 130.6; 130.7; 139.1; 139.3; 171.6; 171.7.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 343.3, Rt= 2.9 min.
Primer br. 12
(8-Benzil-3-(ciklopentilmetil)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 12, nepolarni dijastereomer)
Ciklopentankarbaldehid (125 mg, 136 μl, 1.3 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (500 μl) dodati su u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (nepolarni dijastereomer) (202 mg, 0.74 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja natrijum cijanoborohidrida (200 mg, 3.1 mmol) smeša je mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa metilen hloridom (20 ml), dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (25 ml) i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (283 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 12 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 192 mg (73 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.11–1.29 (m, 6H); 1.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.45–1.80 (m, 10H); 1.98 (td, 1H, J = 15.4, 7.8 Hz); 2.29 (s, 6H); 2.39 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 2.41 (s, 2H); 2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.62 (s, 2H); 7.09–7.25 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.1; 29.4; 31.5; 32.5; 34.6; 36.7; 37.1; 38.8; 41.0; 54.7; 57.5; 62.5; 68.5; 125.6; 127.7; 130.7; 139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 355.4, Rt= 2.0 min.
Primer br. 13
8-Dimetilamino-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Primer br.13, a dijastereomer)
Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (330 mg, 1.49 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) ukapavanjem je dodat u 2 M rastvor fenilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (2.4 ml, 4.8 mmol) na 0ºC i pod argonom i zatim smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. 20 % rastvor amonijum hlorida (15 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (520 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (45 g, 23 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 0.5 % amonijakom (33 % u H2O).
Primer br. 13 (dijastereomer)
Prinos: 155 mg (38 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 183-185ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.30–1.37 (m, 2H); 1.61 (t, 2H, J = 13.5 Hz); 1.97 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.05 (s, 6H); 2.21 (dt, 2H, J = 3.1 i 13.1 Hz); 2.62 (br d, 2H, J = 14.4 Hz); 3.26–3.32 (m, 2H); 6.17 (br s, 1H); 7.21–7.30 (m, 1H); 7.30–7.39 (m, 4H).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.2 (2C); 29.3; 32.8; 37.9 (2C); 38.8 (2C); 43.1; 58.7; 126.5; 126.8 (2C); 127.5 (2C); 139.4; 182.9.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 273.3, Rt= 1.4 min.
Primer br. 14 i Primer br. 15
Korak 1: etil estar (4-dimetilamino-4-fenilcikloheksiliden)sirćetne kiseline
Kalijum terc-butilat (1.93 g, 17.3 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (3.86 g, 3.14 ml, 17.3 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (20 ml) pod argonom.
4
Smeša je mešana u trajanju od 10 min na sobnoj temperaturi i zatim je dodat rastvor 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona (2.50 g, 11.5 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (40 ml) i zatim je smeša mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (50 g). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 3.39 g (100 %)
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 2.06 (s, 6H); 2.10–2.25 (m, 5H); 2.45 (m, 1H); 2.67 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.60 (s, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.31–7.40 (m, 4H).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 288.3, Rt= 2.7 min.
Korak 2: etil estar (4-dimetilamino-2-nitrometil-4-fenilcikloheksil)sirćetne kiseline
Nitrometan (138 mg, 122 μl, 2.26 mmol) je dodat u smešu etil estra (4-dimetilamino-4-fenilcikloheksilidene)sirćetne kiseline (500 mg, 1.74 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (602 mg, 1.91 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) i smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 70ºC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i ostatak (1.10 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (95:5).
Prinos: 453 mg (75 %), Žućkasto ulje.
<1>H-NMR(DMSO-d6): Spektar pokazuje sve potrebne signale. Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 3:2.
Korak 3: 8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 14, polarni dijastereomer, Primer br.15, nepolarni dijastereomer)
Rastvor etil estra (4-dimetilamino-2-nitrometil-4-fenilcikloheksil)sirćetne kiseline (1.13 g, 3.24 mmol) u etanolu (32 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (904 mg, 16.2 mmol), amonijum hlorida (4.33 g, 81 mmol) i vode (3.3 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 5 časova na 80ºC. Smeša je filtrirana i ostatak je ispran etanolom. Filtrat je napravljen alkalnim sa 5 % rastvorom natrijum bikarbonata (1 ml) i zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi). Izolovana dijastereoizomerna smeša je odvojena pomoću hromatografije na medijumu pod pritiskom na PuriFlash kertridžu (PF-15SIHP, 40 g) sa gore navedenim eluentom.
Primer br. 14 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 330 mg (37 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 210-215ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35–1.45 (m, 2H); 1.73–1.82 (m, 2H); 1.86–2.01 (m, 2H); 2.02 (s, 6H); 2.05 (s, 2H); 2.10–2.30 (m, 2H); 3.26 (s, 2H); 6.28 (s, 1H); 7.25–7.30 (m, 3H); 7.35–7.40 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.2; 32.7; 37.98; 38.0; 39.0; 43.3; 52.8; 53.4; 60.1; 126.7; 127.4; 127.7; 136.0; 177.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 273.3, Rt= 1.3 min.
Primer br. 15 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 215 mg (24 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 218-223ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35–1.45 (m, 2H); 1.50–1.58 (m, 1H); 1.73–1.82 (m, 2H); 1.85–2.02 (m, 2H); 2.04 (s, 6H); 2.13–2.18 (m, 1H); 2.30 (s, 2H); 3.02 (s, 2H); 5.41 (br s, 1H); 7.27–7.32 (m, 3H); 7.36–7.41 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.2; 32.9; 38.0; 38.1; 39.2; 42.4; 53.9; 60.4; 126.6; 127.5; 127.7; 136.3; 177.6.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 273.3, Rt= 1.6 min.
Primer br. 16
8-Butil-8-dimetilamino -3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Primer br.16, dijastereomer) Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (390 mg, 1.76 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) ukapavanjem je dodat u 2 M rastvor n-butilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (3.5 ml, 7 mmol) na 0ºC i pod argonom i zatim smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. 20 % rastvor amonijum hlorida (15 ml) je zatim dodato u reakcioni rastvor. Faze su odvojene i vodena f aza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (334 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (32 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom [9:1�4:1�4:1 1 % amonijak (33 % u H2O)]. Zatim, mešane frakcije su prečišćene pomoću obnovljene „flash“ hromatografije (12 g, 18 x 1.6 cm) sa metilen hloridom / metanolom [9:1 0.5 % amonijak (33 % u H2O)].
Primer br. 16 (a dijastereomer)
Prinos: 185 mg (42 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 148-151ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.08–1.35 (m, 10H); 1.71 (br d, 2H, J = 13.0 Hz); 1.98 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.06 (dt, 2H, J = 13.0 Hz); 2.20 (s, 6H); 3.23–3.31 (m, 2H); 6.85 (s, 1H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 23.8 (2C); 26.7; 27.3; 28.4; 31.0 (2C); 32.3; 37.1 (2C); 39.0; 43.6; 55.9; 183.5.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 253.3, Rt= 1.5 min.
Primer br. 17
8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Primer br.17, dijastereomer)
Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (800 mg, 3.6 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) dodat je ukapavanjem u 1 M rastvor 2-tienilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (11.5 ml, 11.5 mmol) na 0ºC i pod argonom i zatim smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.20 % rastvor amonijum hlorida (35 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane. Sirovi proizvod (950 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (80 g, 17 x 3.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom [9:1 2 % amonijak (33 % u H2O)].
Primer br. 17 (dijastereomer)
Prinos: 840 mg (84 %), žućkasta čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 168-174ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26–1.36 (m, 2H); 1.69 (dt, 2H, J = 3.2 i 13.8 Hz); 1.99 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.10 (s, 6H); 2.20 (dt, 2H, J = 3.2 i 13.1 Hz); 2.45 (br d, 2H, J = 13.6 Hz); 3.25–3.34 (m, 2H); 6.76 (br s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1 i 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 i 5.1 Hz); 7.21 (dd, 1H, J = 1.1 i 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 27.9 (2C); 31.9(2C); 32.5; 38.0 (2C); 38.9; 43.4; 58.4; 122.8; 123.6; 126.0; 145.4; 183.0.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 279.2, Rt= 1.3 min.
Primer br. 18
Dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin (Primer br.18, polarni dijastereomer)
Rastvor 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (polarni dijastereomer) (714 mg, 2.56 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (490 mg, 12.9 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 60ºC. Reakciona smeša je hlađena do 0ºC, dodati su voda (0.5 ml), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i ponovo voda (1 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Talog je otfiltriran, etil acetat (20 ml) je dodat u filtrat i faze su odvojene. Organska faza je sušena natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak (570 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (30 g, 19 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (4:1) i 1 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 18 (polarni dijastereomer)
Prinos: 280 mg (41 %), bela uljasta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 80-84 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.38 (ddd, 2H, J =3.6, 13.3 Hz); 1.43–1.50 (m, 1H); 1.58–1.70 (m, 2H); 1.86 –2.01(m, 2H); 2.09 (m, 9H); 2.75 (s, 2H); 2.90 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 6.84 (dd, 1H, J = 1.1 i 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 i 5.1 Hz); 7.23 (dd, 1H, J =1.1 i 5.1 Hz). NH proton nije mogao da se identifikuje.
<13>C-NMR (CDCl3): 32.8 (2C); 33.7 (2C); 38.1; 39.0; 42.3; 57.8; 59.8; 123.2; 124.9; 126.1; 143.2.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 265.2, Rt= 0.5 min.
Primer br. 19
Dimetil-(3-metil-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin (Primer br. 19, polarni dijastereomer)
37 % vodeni rastvor formalina (1 ml) i natrijum cijanoborohidrid (151 mg, 2.4 mmol) dodati su u rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (160 mg, 0.6 mmol) u metanolu (6 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (0.6 ml) smeša je dalje mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim razblažen zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak (164 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (16 g, 16 x 2 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 19 (polarni dijastereomer)
Prinos: 90 mg (54 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 71-72ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34–1.43 (m, 2H); 1.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 1.64–1.75 (m, 2H); 1.84–1.99 (m, 2H); 2.08 (s, 8H); 2.30 (s, 3H); 2.40 (s, 2H); 2.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 6.83 (dd, 1H, J = 1.0 i 3.5 Hz); 7.02 (dd, 1H, J = 3.5 i 5.1 Hz); 7.21 (dd, 1H, J = 1.0 i 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 33.6(2C); 34.4; 38.1 (2C); 38.6 (br.); 41.7 ; 42.6 (2C); 55.9; 59.6; 68.1 (br.); 74.8; 132.2; 124.9; 126.1; 143.3 (br).
LC-MS: [MH–HNMe2]<+>: m/z = 234.2 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 279.3 (8 %), Rt= 0.2 min.
Primer br. 20a
1-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-butan-1-on (Primer br. 20a, polarni dijastereomer)
Butiril hlorid (69 mg, 68 μl, 0.65 mmol) je dodat u rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (142 mg, 0.54 mmol) i trietilamina (82 mg, 0.81 mmol) u metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2.5 časa na sobnoj temperaturi. 1 M rastvor kalijum karbonata (6 ml) je zatim dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (180 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 19 x 2 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5).
Primer br. 20a (polarni dijastereomer)
Prinos: 140 mg (78 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.96 (ddt, 3H, J = 0.6; 4.5 i 7.4 Hz); 1.33 –1.45(m, 2H); 1.57–1.78 (m, 6H); 1.84–2.03 (m, 2H); 2.09 (d, 3H, J = 0.7 Hz); 2.12 (s, 4H); 2.22 (dd, 3H, J = 6.7 i 14.5 Hz); 3.31 (s, 1H); 3.37 (s, 1H); 3.41–3.50 (m, 2H); 6.83–6.88 (m, 1H); 7.01–7.07 (m, 1H); 7.22–7.26 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.0; 18.3; 18.4; 31.1; 31.2; 32.8; 33.4; 35.6; 36.3; 36.8; 37.1; 38.1; 40.1; 42.9; 45.0; 55.3; 56.4; 59.9; 123.3; 123.6; 124.9; 125.1; 126.1; 126.4; 171.9;.172.0. Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture.
LC-MS: [MH–HNMe2]<+>: m/z = 290.2 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 335.3 (90 %), Rt= 2.7 min.
Primer br. 20b
1-[8-(Dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-butan-1-on (Primer br. 20b, nepolarni dijastereomer)
Butiril hlorid (63 mg, 62 μl, 0.59 mmol) je dodat u rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (nepolarni dijastereomer) (130 mg, 0.49 mmol) i trietilamina (75 mg, 103 μl, 0.74 mmol) u metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor kalijum karbonata (5 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 15 min.
Faze su odvojene i vodena faza je zatim ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (160 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5).
Primer br. 20b (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 116 mg (71 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz); 0.96 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz); 1.37–1.45 (m, 2H); 1.57–1.73 (m, 4H); 1.76 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 1.86 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 2.00–2.09 (m, 4H); 2.12 (s, 6H); 2.13–2.23 (m, 2H); 3.14 (s, 1H); 3.23 (s, 1H); 3.47 (t, 1H, J = 7.1 Hz); 3.52 (t, 1H, J = 7.1 Hz); 6.84 (dd, 0.5H, J = 0.8, 3.6 Hz); 6.86 (dd, 0.5H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.02 (dd, 0.5H, J = 3.6, 5.2 Hz); 7.04 (dd, 0.5H, J = 3.6, 5.2 Hz); 7.22 (dd, 0.5H, J = 0.8, 5.1 Hz); 7.24 (dd, 0.5H, J = 1.1, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.97; 13.99; 18.4; 31.0; 33.1; 36.3; 36.7, 38.07; 38.09, 40.1; 42.1; 44.1; 45.2; 56.0; 57.6; 59.9; 123.5; 124.9; 126.21, 126.26; 171.8; 171.9.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 290.2 (100 %) i [M+H]<+>= 335.3 (50 %), Rt= 2.7 min.
Primer br. 21
(3-Butil-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 21, polarni dijastereomer)
Butiraldehid (49 mg, 61 μl, 0.68 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (147 mg, 2.34 mmol) dodati su u mutan rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (137 mg, 0.52 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (0.52 ml) smeša je mešana dodatna 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (157 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (16 g, 16 x 2.0 cm) sa metanolom i 0.5 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 21 (polarni dijastereomer)
Prinos: 105 mg (63 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.27–1.53 (m, 8H); 1.64–1.74 (m, 2H); 1.85–1.99 (m, 2H); 2.10 (m, 8H); 2.33–2.40 (m, 2H); 2.42 (s, 2H); 2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 6.85 (td, 1H, J = 1.0 i 3.6 Hz); 7.02–7.05 (m, 1H); 7.21–7.24 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 20.9; 31.0; 33.8; 34.5; 38.2; 40.8; 54.0; 56.8; 59.7; 65.6; 123.2; 124.9; 126.1. Tienil-C signal (približno 143 ppm) nije mogao biti identifikovan.
LC-MS: [MH–HNMe2]<+>: m/z = 276.3 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 321.3 (16 %), Rt= 0.3 min.
Primer br. 22
[3-(Ciklopentilmetil)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-dimetilamin (Primer br. 22, polarni dijastereomer)
Rastvor ciklopentankarbaldehuda (92 mg, 0.94 mmol) u metanolu (1 ml) i natrijum
1
cijanoborohidridu (204 mg, 3.24 mmol) dodat je u mutan rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (190 mg, 0.72 mmol) u metanolu (6 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (0.72 ml) smeša je mešana dodatna 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i ekstrahovana sa metilen hloridom / 2-propanolom (4:1, 2 x 30 ml) i metilen hloridom (30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (357 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (35 g, 22 x 2.5 cm) sa metanolom i 0.2 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 22 (polarni dijastereomer)
Prinos: 179 mg (72 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.13–1.24 (m, 2H); 1.37 (ddd, 2H, J = 3.5; 10.0 i 13.3 Hz); 1.44–1.63 (m, 6H); 1.64–1.81 (m, 4H); 1.84–2.03 (m, 3H); 2.10 (s, 8H); 2.31 (d, 2H, J = 7.3 Hz); 2.41 (s, 2H); 2.49 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1 i 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 i 5.1 Hz); 7.22 (dd, 1H, J = 1.1 i 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.2 (2C); 31.5 (2C); 33.7 (2C);34.3 (2C); 37.7; 38.2; 39.1; 41.0; 54.3; 59.7; 62.5; 65.6; 123.2; 124.9; 126.1; 143.2.
LC-MS: [MH–HNMe2]<+>: m/z = 302.3 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 347.3 (30 %), Rt= 1.9 min.
Primer br. 24a i Primer br. 24b
Korak 1: Etil estar (4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilcikloheksiliden)-sirćetne kiseline
Kalijum terc-butilat (3.01 g, 26.9 mmol) je dodat u rastvor trietil fosfonoacetata (6.02 g, 5.33 ml, 26.9 mmol) u apsolutnom N,N-dimetilformamidu (30 ml) pod argonom. Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja rastvora 4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)cikloheksanona (4.0 g, 17.9 mmol) u apsolutnom N,N-dimetilformamidu (60 ml), i smeša je zatim mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sipana u led-vodu(75 g) i vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 5.20 g (99 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 2.03–2.12 (m, 2H); 2.13 (s, 6H); 2.15–2.27 (m, 2H); 2.90–3.09 (m, 4H); 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.61 (s, 1H); 6.87 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz);
2
7.03 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.23 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 249.2 (90 %), Rt= 2.8 min.
Korak 2: Etil estar (4-dimetilamino-1-nitrometil-4-tiofen-2-il-cikloheksil)-sirćetne kiseline
Tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrat (5.10 g, 19.5 mmol) i nitrometan (5.40 g, 4.79 ml, 88.5 mmol) dodati su u rastvor sirovog proizvoda etil estra (4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilcikloheksiliden)-sirćetne kiseline (5.20 g, 17.7 mmol) u tetrahidrofuranu (120 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na 70ºC i zatim u trajanju od 18 časova na 45ºC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 4.0 cm) sa cikloheksanom / etil acetatom (1:9).
Prinos: 4.9 g (78 %), narandžasto-obojeno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.20–1.28 (m, 3H); 1.44–1.53 (m, 4H); 1.77–1.88 (m, 4H); 2.09 (s, 6H); 2.46 i 2.61 (2 s, 2H); 4.04–4.22 (m, 2H); 4.62 i 4.77 (s, 2H); 6.82–6.85 (m, 1H); 7.02–7.06 (m, 1H); 7.22–7.25 (m, 1H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 355.2, Rt= 2.5 min.
Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 1:1 koja je još uvek zagađena sa približno 15 % edukta.
Korak 3: 8-(Dimetilamino)-8-tiofenil-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-on (Primer br. 30, polarni dijastereomer, Primer br.31, nepolarni dijastereomer)
Rastvor dijastereoizomerne smeše etil estra (4-dimetilamino-1-nitrometil-4-tiofen-2-ilcikloheksil)-sirćetne kiseline (4.90 g, 13.8 mmol) u etanolu (138 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (3.85 g, 69 mmol) i amonijum hlorida (18.5 g, 345 mmol) u vodi (14 ml) i smeša je zagrevana u trajanju od 5 časova pod refluksom. Reakciona smeša je zatim filtrirana, u filtrat je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (4 ml) i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je odvojen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (10:1) i 1 % amonijakom (32 % u vodi).
Prinos: 2.33 g (61 %), dijastereoizomerna smeša u odnosu od približno 1:1 Dijastereoizomerna smeša je odvojena pomoću ponovljene hromatografije na medijumu pod pritiskom (230 g, 3.6 x 46 cm) ili „flash“ hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm), korišćeni materijal kolone je bio sferični silika gel (PharmPrep 60 CC (40-63 μm) i korišćeni eluent je bio metilen hlorid / metanol 95:5 i 1 % amonijak (32 % u H2O). Odnos težine uzorka prema silika gelu bio je u svakom slučaju približno 1:200.
Primer br. 24a (polarni dijastereomer)
Tačka topljenja: 215 ºC, bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.47–1.55 (m, 2H); 1.78–1.86 (m, 2H); 1.97–2.09 (m, 4H); 2.10 (s, 6H); 2.12 (s, 2H); 3.23 (s, 2H); 5.69 (br s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.05 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.25 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 32.6; 32.7, 38.1; 38.8; 43.1; 53.0; 59.3; 123.4; 124.9; 126.3; 142.6; 177.5. LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 234.2 (100 %) i [M+H]<+>= 279.2 (16 %), Rt= 1.3 min.
Primer br. 24b (nepolarni dijastereoizomer)
Tačka topljenja: 213-222 ºC, bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (m, 2H); 1.76–1.84 (m, 2H); 1.93–2.12 (m, 4H); 2.09 (s, 6H); 2.26 (s, 2H); 3.08 (s, 2H); 5.78 (br s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 32.7; 32.8; 38.1; 38.9; 42.5; 53.6; 59.5; 123.4; 124.8; 124.9; 126.3; 142.7; 177.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 234.2 (100 %) i [M+H]<+>= 279.2 (22 %), Rt= 1.4 min.
Primer br. 25
Dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin (Primer br. 25, nepolarni dijastereomer)
Rastvor 8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (nepolarni dijastereomer) (270 mg, 0.97 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (15 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (184 mg, 4.85 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 60ºC. U smešu su zatim dodati voda (755 μl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (2.5 ml) i ponovo voda (2.5 ml), uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (300 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (4:1) 1 % amonijakom (25 % u H2O)�metanol 1 % amonijakom (25 % u H2O).
4
Primer br. 25 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 182 mg (71 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.37 (ddd, 2H, J = 3.5, 10.1, 13.5 Hz); 1.57–1.65 (m, 4H); 1.89–1.99 (m, 2H); 2.06–2.15 (m, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.57 (s, 2H); 2.93 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 6.84 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.22 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 32.9; 33.8; 38.2; 38.4; 42.4; 46.6; 59.4; 59.9; 123.2; 125.0; 126.1; 143.0. LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 220.2 (100 %) i [M+H]<+>= 265.3 (48 %), Rt= 0.2 min.
Primer br. 27
(8-Benzil-3-butil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 27, polarni dijastereomer)
Natrijum cijanoborohidrid (177 mg, 2.82 mmol) i butiraldehid (86 mg, 106 μl, 1.19 mmol) su dodati u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (polarni dijastereomer) (162 mg, 0.59 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja glacijalne sirćetne kiseline (600 μl) smeša je mešana dodatna 2 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 27 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 158 mg (93 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1.06–1.16 (m, 2H); 1.22–1.34 (m, 4H); 1.38–1.47 (m, 2H); 1.60 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.64–1.74 (m, 4H); 2.21 (s, 2H); 2.29 (s, 6H); 2.35–2.41 (m, 2H); 2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.62 (s, 2H); 7.10–7.13 (m, 2H); 7.16–7.28 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.9; 20.7; 30.1; 30.3; 33.0; 36.8; 37.2; 39.7; 40.9; 53.2; 56.7; 57.5; 64.3; 125.6; 127.9; 130.7; 139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 329.4, Rt= 0.9 min.
Primer br. 28
1-[8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-butan-1-on (Primer br. 28, nepolarni dijastereomer)
Trietilamin (193 mg, 264 μl, 1.9 mmol) i butiril hlorid (134 mg, 132 μl, 1.26 mmol) dodati su u rastvor N,N-dimetil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-amina (nepolarni dijastereomer) (160 mg, 0.62 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (205 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom /
Primer br. 28 (nepolarni dijastereoizomer)
metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 106 mg (50 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 i 0.95 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz); 1.28–1.39 (m, 2H); 1.56–1.70 (m, 4H); 1.80 i 1.89 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz); 1.96–2.04 (m, 2H); 2.05 (s, 6H); 2.09–2.23 (m, 4H); 3.08 i 3.17 (2 s, 2H); 3.45–3.55 (m, 2H); 7.26–7.41 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.96; 14.0; 18.4; 30.4; 30.5; 31.10; 31.11; 34.3; 36.3; 36.7; 38.0; 40.3; 42.3; 44.1; 45.2; 56.4; 58.0; 60.7; 126.7; 127.4; 127.5; 127.6; 127.7; 136.5; 171.8.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 329.4, Rt= 2.7 min.
Primer br. 29
1-[8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-butan-1-on (Primer br. 29, polarni dijastereomer)
Trietilamin (235 mg, 322 μl, 2.3 mmol) i butiril hlorid (164 mg, 161 μl, 1.5 mmol) dodati su u rastvor N,N-dimetil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-amina (polarni dijastereomer) (200 mg, 0.77 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (260 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 29 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 218 mg (86 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 1.23–1.35 (m, 2H); 1.52–1.74 (m, 8H); 2.02 i 2.04 (2 s, 6H); 2.18–2.26 (m, 3H); 2.23–2.41 (br s, 1H); 3.34 i 3.41 (2 s, 2H); 3.39–3.48 (m, 2H); 7.23–7.42 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.7; 14.0; 18.4; 18.5; 18.9; 30.1; 30.9; 31.2; 31.5; 36.4; 36.9; 37.8; 38.0; 38.1; 40.3; 42.3; 43.9; 45.0; 55.1; 56.4; 60.8; 126.5; 126.7; 127.6; 127.63; 127.67; 127.7; 171.9; 172.0.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 329.4, Rt= 2.8 min.
Primer br. 30
Korak 1: Etil estar 8-cijanometil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline
2.5 M rastvor n-butil litijuma u n-heksanu (11 ml, 27.5 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor diizopropilamina (2.78 g, 3.92 ml, 27.5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) u temeljno zagrevanoj posudi na -78ºC pod argonom. Reakcioni rastvor je mešan u trajanju od 15 min na 0ºC i zatim ponovo hlađen do -78ºC i ukapavanjem je dodavan rastvor etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (5.36 g, 25 mmol) u tetrahidrofuranu (7.5 ml) u toku 20 min. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa na -78ºC i rastvor bromoacetonitrila (3.58 g, 1.99 ml, 30 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)pirimidona (DMPU, 1.60 g, 1.5 ml, 12.5 mmol) u tetrahidrofuranu (7.5 ml) je zatim lagano dodavan ukapavanjem. Reakcioni rastvor je zatim zagrevan do sobne temperature u toku približno 3 časa i mešan dodatnih 20 časova na sobnoj temperaturi. Zatim 0.5 N hlroovodonična kiselina (19 ml) je dodata u reakcionu smešu i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 ml) i rastvorom natrijum hlorida (4 x 100 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (5.5 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (250 g, 27 x 5.4 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (1:2).
Prinos: 3.60 g (57 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.62–1.76 (m, 6H); 2.17–2.29 (m, 2H); 2.57 (s, 2H); 3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz); 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz).
Korak 2: 1,4-Dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-on
Natrijum borohidrid (2.68 g, 71 mmol) je dodavan u porcijama u smešu etil estra 8-cijanometil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline (3.6 g, 14.2 mmol) i kobalt (II) hlorida (922 mg, 7.1 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i vodi (25 ml) na 0ºC pod argonom. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 dana na sobnoj temperaturi. 25 % rastvor amonijaka (2.5 ml) je zatim dodat u reakcionu smešu i formirana smeša je filtrirana. Ostatak na filteru je ispran tetrahidrofuranom / vodom (2:1). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom natrijum hlorida, sušeni natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom.
Prinos: 2.50 g (83 %), bela čvrsta supstanca koja je još uvek sadržala približno 15 % edukta.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.49–1.64 (m, 5H); 1.82 –1.91(m, 2H); 1.96 –2.04(m, 2H); 2.03–2.08 (m, 2H); 3.29–3.34 (m, 2H); 3.95 (s, 4H); 5.51 (br s, 1H).
Korak 3: 3-Azaspiro[4.5]dekan-4.8-dion
5 % rastvor sumporne kiseline (60 ml) dodat je u rastvor 1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-ona (3.48 g, 16.5 mmol) u acetonu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 dana na sobnoj temperaturi. 1 M rastvor kalijum karbonata (60 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (4 x 50 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 2.72 g (98 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.73–1.89 (m, 2H); 2.08–2.21 (m, 4H); 2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2 i 15.0 Hz); 2.70 (td, 2H, J = 6.3 i 14.8 Hz); 3.41 (dt, 2H, J = 0.8 i 7.1 Hz); 3.72 (s, 1H).
Korak 4: Dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
4 N hlorovodonična kiselina (1.97 ml, 7.86 mmol) i zatim rastvor 3-azaspiro[4.5]dekan-4.8-diona (1.09 mg, 6.55 mmol) u metanolu (12 ml) dodati su u 40 % vodeni rastvor dimetilamina (3.3 ml, 26.2 mmol), ohlađeni do 0ºC, i metanol (1.5 ml). Kalijum cijanid (853 mg, 13.1 mmol) je dodat u ovu smešu i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode (30 ml) rastvor je ekstrahovan sa dietil etrom (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni natrijum sulfatom i koncentrovani, kao rezultat čega je izolovan proizvod (390 mg). Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovani metilen hloridni ekstrakti su sušeni natrijum sulfatom i koncentrovani, kao rezultat čega je dobijeno 820 mg proizvoda.
Prinos: 1.21 g (83 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35–1.67 (m, 3H); 1.76–2.09 (m, 5H); 2.18–2.31 (m, 2H); 2.33 i 2.35 (2s, 6H); 3.28–3.35 (m, 2H); 6.50 i 6.60 (2s, 1H). Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 2:1.
Korak 5: 8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on
(Primer br.42, polarni dijastereomer)
Magnezijum (292 mg, 12 mmol) i kristal joda su zagrevani u pričvršćenom aparatu pod argonom sve dok se nije razvio gasoviti jod. Posle 10 min dodati su apsolutni dietil etar (20 ml) i dodatni kristal joda. Smeša je zagrevana do tačke ključanja i rastvor 2-bromo-5-metiltiofena (2.12 g, 1.35 ml, 12 mmol) u apsolutnom dietil etru (20 ml) je zatim lagano dodavan ukapavanjem tako da je rastvor nastavio da ključa. Posle završetka dodavanja smeša je zagrevana dodatnih 30 min pod refluksom i rastvor je zatim hlađen do 0ºC.
Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.06 g, 4.8 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (50 ml) lagano je dodavan ukapavanjem u ovaj ledeno hladan rastvor pod argonom i smeša je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) tetrahidrofuran je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. 160 mg sirovog proizvoda (1.56 g) je prečišćeno, za svrhu oslobađanja, pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (4:1), kao rezultat čega je dobijeno 139 mg čistog ciljnog jedinjenja. Ovo je polarni dijastereoizomer. Ostatak je dalje reagovao kao sirovi proizvod.
Primer br. 30 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 1.56 g (sirovi proizvod)
Tačka topljenja: 173-176ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.27–1.33 (m, 2H); 1.66 (dt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H); 2.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.11 (s, 6H); 2.18 (dt, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H); 2.36–2.43 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 3.27–3.31 (m, 2H); 6.21 (br s, 1H); 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 6.65–6.67 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 28.0; 31.8; 32.6; 37.9; 38.7; 43.3; 58.5; 123.6; 124.7; 137.2; 143.1; 182.8.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 248.2, Rt= 2.5 min.
Primer br. 31
Dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amin
(Primer br.31, polarni dijastereomer)
Rastvor 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (polarni dijastereomer) (1.40 g, 4.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) je dodat suspenziji litijum aluminijum hidrida (456 mg, 12 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) u temeljno zagrejanom aparatu, uz hlađenje ledom, i smeša je zatim mešana na 60ºC preko noći. U reakcioni rastvor u dodati voda (857 μl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (2.1 ml) i ponovo voda (2.1 ml), uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. 160 mg sirovog proizvoda (1.18 g) je prečišćeno, za svrhu oslobađanja, pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (4:1) � metanol 1 % amonijakom (25 % u vodi), kao rezultat čega je dobijeno 80 mg ciljnog jedinjenja, koje je još uvek sadržalo minimalne nečistoće.
Primer br. 31 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 1.18 g (sirovi proizvod), žuto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.37–1.41 (m, 2H); 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 1.57–1.65 (m, 2H); 1.85–1.91 (m, 2H); 2.00–2.16 (m, 2H, preklopljen); 2.11 (s, 6H); 2.47 (s, 3H); 2.75 (s, 2H); 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 6.67–6.68 (m, 1H). NH proton nije mogao da se identifikuje.
<13>C-NMR (CDCl3): 15.3; 32.9; 33.6; 38.2; 42.4; 46.1; 57.9; 59.9; 64.2; 124.3; 124.9; 137.6; 140.8.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 234.2, Rt= 0.7 min.
Primer br. 32
1-[8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-butan-1-on (Primer br.32, polarni dijastereomer)
Butiril hlorid (91 mg, 90 μl, 0.86 mmol) je dodat u rastvor 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (polarni dijastereomer) (200 mg, 0.72 mmol) i trietilamina (110 mg, 152 µl, 1.1 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podešena do pH 9-10 sa 1 M rastvorom kalijum karbonata i mešana u trajanju od 15 min. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (230 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (4:1).
Primer br. 32 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 153 mg (63 %), bezbojno viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.94–0.98 (m, 3H); 1.35–1.46 (m, 2H); 1.58–1.71 (m, 6H); 1.81–1.95 (m, 2H); 2.10 (s, 2H); 2.13 (s, 4H); 2.19 (m, 4H); 2.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 2.47 (d, J = 1.0 Hz, 2H); 3.30 (s, 1.3H); 3.36 (s, 0.7H); 3.42–3.49 (m, 2H); 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 0.3H); 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 0.7H); 6.66 (dd, J = 3.4; 1.1 Hz, 0.3H); 6.69 (dd, J = 3.4; 1.1 Hz, 0.7H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.0; 15.3; 18.3; 18.5; 31.2; 31.3; 32.6; 33.3; 36.3; 36.3; 36.9; 37.3; 38.1; 40.1; 42.0; 43.9; 45.0; 55.2; 56.2; 60.1; 60.4; 124.3, 124.6, 124.9; 125.2; 137.7, 138.0; 171.8; 171.9.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 304.3, Rt3.0 min.
Primer br. 33
3-Butil-8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on
(Primer br.33, nepolarni dijastereomer)
Smeša 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (nepolarni
1
dijastereoizomer) (200 mg, 0.72 mmol) i kalijum terc-butilata (92 mg, 0.82 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je mešana 40 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja jodobutana (151 mg, 94 μl, 0.82 mmol) i mešanje je izvedeno u trajanju od dodatnih 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (3 x 10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (190 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) 1 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 33 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 130 mg (54 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1.22–1.33 (m, 2H); 1.39–1.50 (m, 4H); 1.70–1.79 (m, 2H); 1.92–2.08 (m, 4H); 2.10 (s, 6H); 2.32 (s, 2H); 3.04 (s, 2H); 3.22 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 6.84 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.7; 20.0; 29.3; 32.7; 32.9; 35.6; 38.1; 42.0; 43.8; 58.6; 59.5; 123.4; 124.9; 126.2; 142.8; 173.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 290.3 (100 %) i [M+H]<+>= 335.3 (33 %), Rt= 2.9 min.
Primer br. 34
8-(Dimetilamino)-3-metil-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on
(Primer br.34, nepolarni dijastereomer)
Smeša 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (nepolarni dijastereoizomer) (200 mg, 0.72 mmol) i kalijum terc-butilata (92 mg, 0.82 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja metil jodida (116 mg, 51 μl, 0.82 mmol) i mešanje je izvedeno u trajanju od dodatnih 5 časova na sobnoj temperaturi. S obzirom da reakcija nije završena, kalijum terc-butilat (40 mg, 0.36 mmol) i metil jodid (58 mg, 25 μl, 0.41 mmol) su ponovo dodati i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (3 x 10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) 1 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 34 (nepolarni dijastereoizomer)
2
Prinos: 124 mg (59 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 88-94ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.40–1.49 (m, 2H); 1.68–1.78 (m, 2H); 1.90–2.07 (m, 4H); 2.08 (s, 6H); 2.29 (s, 2H); 2.77 (s, 3H); 3.04 (s, 2H); 6.82 (dd, 1H, J = 0.9, 3.4 Hz); 7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.0 Hz); 7.21 (dd, 1H, J = 0.8, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.5; 32.6; 32.9; 35.3; 38.1; 43.4; 59.4; 61.0; 123.4; 124.9; 126.2; 142.7; 173.7.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 248.2 (100 %) i [M+H]<+>= 293.3 (50 %), Rt= 2.2 min.
Primer br. 35
[3-Butil-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-dimetilamin
(Primer br.35, polarni dijastereomer)
Butiraldehid (61 mg, 75 μl, 0.84 mmol), sirćetna kiselina (650 μl) i natrijum cijanoborohidrid (184 mg, 2.9 mmol) su dodavani uzastopno u rastvor dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (180 mg, 0.65 mmol) u apsolutnom metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je u reakcionu smešu dodat zasićeni rastvor kalijum bikarbonata (30 ml) i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom / 2-propanolom (4:1) (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (186 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm) sa metanolom koji sadrži 1 % amonijak (25 % u H2O).
Primer br. 35 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 106 mg (49 %), bezbojno viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.27–1.52 (m, 8H); 1.62-1.69 (m, 2H); 1.78–1.93 (m, 2H); 2.02–2.05 (m, 2H); 2.11 (s, 6H); 2.34–2.38 (m, 2H); 2.41 (s, 2H); 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H); 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 6.67 (qd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 15.3; 20.9; 31.1; 33.6; 34.6; 38.2; 40.8, 54.0; 56.8; 59.8: 65.6; 124.3; 124.9; 137.5.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 335.2, Rt= 1.6 min.
Primer br. 41
1-[8-Dimetilamino-8-(5-metiltiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-2-il]-2-metoksietanon
Dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amin (Primer br. 31) (0.28 g, 1.00 mmol) i trietilamin (0.33 ml, 2.40 mmol) rastvoreni su u apsolutnom THF (5 ml) pod argonom, dodat je metoksiacetil hlorid (0.11 ml, 0.13 g, 1.20 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 dana. Za obradu reakciona smeša je koncentrovana do sušenja pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hloridu i smeša je isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(2x 25 ml) i vodom (2x 25 ml). Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću PuriFlash 430 i Interchim kertridža 15 μm x 25 g sa hloroformom/metanolom (100:0�0:100).
Prinos: 120 mg (34 %)
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.41 (2 H, m); 1.53-1.68 (4 H, m); 1.94 (2 H, m); 2.10 (2 H, s); 2.17 (6 H, s); 2.44 (3 H, m); 3.27 (1 H, s); 3.36-3.41 (4 H, m); 3.47 (2 H, t); 3.97 (2 H, d); 6.64 (2 H, m).
Korak 2: [3-(2-Metoksietil)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-dimetilamin (Primer br.58, polarni dijastereomer)
LiAlH4(26 mg, 0.68 mmol) je dodat u rastvor 1-[8-dimetilamino-8-(5-metiltiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-2-il]-2-metoksietanona (0.12 g, 0.34 mmol) u apsolutnom THF (5 ml) pod argonom i smeša je mešana pod refluksom u trajanju od 1 časa. Za obradu reakciona smeša je hidrolizovana sa nekoliko kapi vode na 0ºC. Suspenzija je zatim kasnije mešana u trajanju of 1 časa. Rastvor je filtriran preko frite od morskog peska, pesak je ispran sa THF i metilen hloridom i kombinovani rastvor je koncentrovan pod vakuumom.
Primer br. 41 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 62 mg (54 %)
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.42 (2 H, m); 1.50 (2 H, t); 1.66 (2 H, m); 1.81 (2 H, bs); 2.05 (1 H, m); 2.09 (6 H, s); 2.45 (5 H, s); 2.54 (2 H, t); 2.60 (2 H, t); 3.33 (3 H, s); 3.46 (2 H, t); 6.60 (1 H, m); 6.65 (1 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 337.2, Rt= 1.1 min.
4
Primer br. 48
2-Ciklopropil-1-[8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-etanon (Primer br.
48, polarni dijastereomer)
Karbonildiimidazol (365 mg, 2.25 mmol) je dodat u rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (180 mg, 174 μl, 1.8 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod refluksom (oslobađanje CO2). Rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (Primer br.18) (397 mg, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je u rastvor i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod refluksom. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa vodom (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5).
Primer br. 48 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 280 mg (54 %), braon ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.12–0.19 (2 H, m); 0.55 (2 H, ddd, J = 8.1, 5.8 i 4.6 Hz); 1.03–1.14 (1 H, m); 1.34–1.45 (2 H, m); 1.58–1.63 (1.4 H, m); 1.64–1.72 (3 H, m); 1.85–2.03 (2.6 H, m); 2.09 (3 H, s); 2.13 (3 H, br s); 2.17–2.20 (3 H, m); 3.29 (1.2 H, s), 3.38 (0.8 H, s); 3.41 (0.8 H, t, J = 7.2 Hz); 3.49 (1.2 H, t, J = 7.3 Hz); 6.85 (0.4 H, dd, J = 3.6 i 1.1 Hz); 6.86–6.88 (0.6 H, m); 7.03 (0.4 H, dd, J = 5.1 i 3.5 Hz); 7.06 (0.6 H, dd, J = 5.1 i 3.6 Hz); 7.23 (0.4 H, dd, J = 5.1 i 1.1 Hz); 7.24–7.28 (0.6 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 4.4; 4.4; 6.8; 6.9; 31.1; 31.2; 32.8; 33.0; 33.3; 35.6; 37.2; 38.0; 38.1; 39.5; 39.9; 40.0; 42.0; 43.9; 45.0; 55.3; 56.4; 60.0; 123.4; 123.8; 124.9; 125.4; 126.1; 126.4; 143.5; 171.4; 171.5.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručenu grupu signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 302.3 (100 %) i [M+H]<+>= 347.3 (50 %), Rt= 2.8 min.
Primer br. 92
8-(Cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Primer br. 92, dijastereoizomer)
0.5 M rastvor cikloheksilmetilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (63.2 ml, 31.6 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (2 g, 9.03 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (75 ml) na 0 ºC i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida (90 ml), uz hlađenje ledom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (2.4 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (98:2) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 92 (dijastereoizomer)
Prinos: 1.20 g (46 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 190-193 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88–1.00 (2 H, m); 1.06–1.27 (8 H, m); 1.32 (2 H, dt, J = 14.1 i 3.4 Hz); 1.54–1.74 (7 H, m); 2.03 (2 H, t, J = 7.0 Hz); 2.08 (2 H, dt, J = 13.2 i 3.2 Hz); 2.16 (6 H, s); 3.26–3.31 (2 H, m); 6.04 (1 H, br s).
<13>C-NMR (CDCl3): 26.2; 26.7; 27.0; 28.9; 32.0; 32.9; 33.5; 36.0; 36.9; 37.7; 38.1; 38.8; 43.8; 56.4; 183.5.
Izolovan je samo jedan dijastereoizomer.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 293.2, niska UV aktivnost.
Primer br. 93
Korak 1: (8-Cikloheksilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamin
Rastvor 8-(cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (Primer br. 158, dijastereoizomer) (1.05 g, 3.59 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) dodat je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (683 mg, 18 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml), uz hlađenje ledom. Smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC zatim su ukapavanjem dodavani voda (700 μl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1.4 ml) i ponovo voda (1.4 ml), uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz natrijum sulfat. Ostatak na filteru je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 884 mg (99 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.89–1.01 (2 H, m); 1.06–1.45 (9 H, m); 1.50–1.74 (10 H, m); 1.80–1.90 (2 H, m); 2.17 (6 H, s); 2.64 (2 H, s); 2.94 (2 H, t, J = 7.1 Hz). NH proton nije mogao biti identifikovan.
Korak 2: 1-[8-(Cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-butan-1-on (Primer br.159, dijastereomer)
Butiril hlorid (193 mg, 190 μl, 1.80 mmol) je dodat u rastvor (8-cikloheksilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamina (420 mg, 1.5 mmol) i trietilamina (230 mg, 315 μl, 2.26 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (15 ml) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. 25 % rastvor kalijum karbonata (15 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 15 min na sobnoj temperaturi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (515 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.8 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 93 (dijastereoizomer)
Prinos: 448 mg (85 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88–1.01 (5 H, m); 1.05–1.46 (10 H, m); 1.52–1.91 (13 H, m); 2.157 i 2.164 (6 H, 2 s); 2.12–2.25 (2 H, m); 3.17 (1.2 H, s); 3.25 (0.8 H, s); 3.46 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz); (1.2 H, t, J = 7.2 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.0; 18.4; 18.5; 26.2; 26.5; 28.7; 29.2; 29.8; 30.3; 33.1; 33.2; 35.9; 36.1; 36.2; 36.8; 37.1; 37.7; 37.9; 40.3; 42.0; 44.3; 45.2; 57.1; 57.2; 59.5; 171.77; 171.84.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 349.3, niska UV aktivnost.
Primer br. 95
Korak 1: 8-Ciklopentilmetil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
Rastvor 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.96 g, 8.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) ukapavanjem je dodavan u rastvor ciklopentilmetilmagnezijum jodida (približno 32 mmol) pod atmosferom argona na 0ºC.
Reakciona smeša je mešana ui trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi i zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida (80 ml), uz hlađenje ledom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je (1.88 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 519 mg (21 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 0.98–1.10 (2 H, m); 1.10–1.17 (2 H, m); 1.30–1.40 (4 H, m); 1.42–1.84 (9 H, m); 2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.17 (6 H, s); 3.28 (2 H, dd, J = 13.9 i 0.8 Hz); 6.51 (1 H, s).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.2; 27.2; 29.1; 32.2; 35.3; 36.1; 36.9; 38.9; 43.8; 56.2; 183.3.
Korak 2: (8-Ciklopentilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamin
Rastvor 8-ciklopentilmetil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (539 mg, 1.93 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (368 mg, 9.7 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom. Smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC i zatim su dodati voda (377 μl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (754 μl) i ponovo voda (754 μl), uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz natrijum sulfat, ostatak na filteru je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 463 mg (90 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.00–1.12 (2 H, m); 1.17–1.27 (2 H, m); 1.31–1.95 (17 H, m); 2.18 (6 H, s); 2.64 (2 H, s); 2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz). NH signal nije mogao biti identifikovan.
<13>C-NMR (CDCl3): 25.0; 29.8; 31.8; 35.1; 36.0; 36.7; 37.2; 37.4; 42.6; 46.6; 56.9; 60.7.
Korak 3
[3-Butil-8-(ciklopentilmetil)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-dimetilamin (Primer br. 164, dijastereomer)
Butiril hlorid (114 mg, 112 μl, 1.07 mmol) je dodat u rastvor (8-ciklopentilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamina (237 mg, 0.89 mmol) i trietilamina (136 mg, 187 μl, 1.34 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. 25 % rastvor kalijum karbonata (9 ml) je dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 15 min na sobnoj temperaturi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 15 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (307 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 95 (dijastereoizomer)
Prinos: 206 mg (68 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.94 (1.5 H, t, J = 7.4 Hz); 0.95 (1.5 H, t, J = 7.4 Hz); 1.00–1.14 (2 H, m); 1.20–1.30 (2 H, m); 1.32–1.84 (20 H, m); 2.10–2.24 (7 H, m); 3.17 (1 H, s); 3.25 (1 H, s); 3.45 (1 H, t, J = 7.2 Hz); 3.50 (1 H, t, J = 7.2 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.0; 18.4; 25.1; 28.8; 29.5; 29.8; 30.2; 33.0; 35.0; 35.1; 35.2; 35.5; 35.7; 36.1; 36.2; 36.5; 36.8; 36.9; 37.0; 37.2; 40.3; 42.2; 44.3; 45.3; 56.7; 56.8; 57.1; 59.5; 171.76; 171.84.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene grupe signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 335.3, niska UV aktivnost.
Primer br. 106 i Primer br. 107
Korak 1: 10-Butil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-on
Kalijum terc-butilat (3.19 g, 28.4 mmol) je dodat u rastvor supstance D (jednačina 1) (5.0 g, 23.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml), nakon čega se talog istaložio, i smeša je zatim mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. n-Butil jodid (5.23 g, 3.23 ml, 28.4 mmol) je zatim dodat u suspenziju i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u etil acetatu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 40 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Prinos: 5.30 g (84 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.91 (3 H, t, J = 7.3 Hz); 1.22–1.34 (2 H, m); 1.42–1.50 (4 H, m); 1.53– 1.62 (2 H, m); 1.81–1.88 (2 H, m); 1.91 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 1.93–2.02 (2 H, m); 3.26 (4 H, t, J = 7.0 Hz); 3.92–3.95 (4 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 268.3, Rt= 3.3 min.
Korak 2: 10-Butil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan
Rastvor 10-butil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-ona (5.22 g, 19.5 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (40 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (2.95 g, 77.8 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (20 ml), uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 66 časova na 50ºC. Zatim su u smešu pažljivo dodati voda (2.95 ml), 15 % rastvor natrijum hidroksida (2.95 ml) i ponovo voda (8.85 ml), uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Prinos: 4.83 g (98 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz); 1.26–1.36 (2 H, m); 1.40–1.49 (2 H, m); 1.55– 1.66 (10 H, m); 2.33–2.38 (4 H, m); 2.53 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.92 (4 H, s).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 254.4, Rt= 2.0 min.
Korak 3: 2-Butil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-on
Rastvor 10-butil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekana (4.83 g, 19.1 mmol) u 5 % sumpornoj kiselini (50 ml) mešan je u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim ispran dietil etrom (3 x 20 ml) u cilju uklanjanja prisutnih neutralnih supstanci. Vodena faza je zatim napravljena alkalnom (pH ~9) sa 4 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa metilen hloridom (4 x 30 ml). Kombinovane organske faze alkalne ekstrakcije su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 3.54 g (89 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.92 (3 H, t, J = 6.9 Hz); 1.34 (2 H, qd, J = 14.3 i 7.2 Hz); 1.43–1.52 (2 H, m); 1.76 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 1.87 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 2.31–2.38 (4 H, m); 2.39–2.44 (2 H, m); 2.49 (2 H, s); 2.62 (2 H, t, J = 6.9 Hz).
Korak 4: 2-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
4 N hlorovodonična kiselina (4.23 ml) i zatim rastvor sirovog proizvoda 2-butil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-ona (3.54 g, 16.9 mmol) u metanolu (20 ml) dodati su u 40 % vodeni rastvor dimetilamina (10.4 ml, 75.3 mmol), hlađeni do 0ºC, i metanol (4.7 ml). Kalijum cijanid (2.67 g, 40 mmol) je dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Voda (75 ml) je zatim dodata u reakcioni rastvor i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (6 x 15 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 4.27 g (96 %), žuto ulje
Ovo je dijastereoizomerna smeša.
<1>H-NMR (CDCl3): Prisutni su svi karakteristični signali.
Korak 5: [2-Butil-8-(iminofenilmetil)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamin
1.8 M rastvor fenil litijuma u di-n-butil etru (4.2 ml, 7.6 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 2-butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.0 g, 3.8 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (40 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati voda (10 ml) i rastvor natrijum hlorida (10 ml), faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Prinos: 1.59 g (> 100 %, sirovi proizvod)
Sirovi proizvod je reagovao dalje bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H-NMR(DMSO-d6): Svi karakteristični signali su prisutni (dva dijastereoizomera).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 342.3, Rt= 0.6 min.
Korak 6: [3-Butil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-fenilmetanon (Primer br. 180, polarni dijastereomer i Primer br.181, nepolarni dijastereomer)
Rastvor sirovog proizvoda [2-butil-8-(iminofenilmetil)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamina (1.57 g, maks. 3.8 mmol) u tetrahidrofuranu / vodi (1:1, ~20 ml) zakišeljen je mravljom kiselinom (5 ml) i mešan 18 časova na sobnoj temperaturi. Tetrahidrofuran je zatim koncentrovan pod vakuumom i vodeni ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinovani kiseli, vodeni ekstrakti su napravljeni alkalnim sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovani sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti alkalne ekstrakcije su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa hloroformom / metanolom (95:5) i 1 % sirćetnom kiselinom. U cilju dobijanja slobodnih baza određenih serija proizvoda, frakcije su u svakom slučaju koncentrovane pod vakuumom, ostaci su apsorbovani u 1 M rastvoru kalijum karbonata i suspenzije su ekstrahovane sa metilen hloridom (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
1
Primer br. 106 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 250 mg (19 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88 (3 H, t, J = 7.3 Hz); 1.24–1.37 (4 H, m); 1.39–1.54 (4 H, m); 1.62– 1.71 (4 H, m); 2.03–2.09 (2 H, m); 2.26 (2 H, s); 2.31 (6 H, s); 2.32–2.37 (2 H, m); 2.57 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 7.33–7.39 (2 H, m); 7.43–7.49 (1 H, m); 8.21–8.25 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 343.4, Rt= 2.2 min.
Primer br. 107 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 170 mg (13 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.92 (3 H, t, J = 7.3 Hz); 1.27–1.38 (4 H, m); 1.46–1.65 (8 H, m); 2.06– 2.12 (2 H, m); 2.32 (6 H, s); 2.47–2.52 (2 H, m); 2.55 (s, 2 H); 2.63 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 7.34– 7.39 (2 H, m); 7.44–7.49 (1 H, m); 8.20–8.24 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 343.4, Rt= 2.2 min.
Primer br. 117
8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Primer br. 117, dijastereomer)
Suspenzija 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.76 g, 7.9 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (75 ml) lagano je dodavana ukapavanjem u 0.5 M suspenziju 5-hloro-2-tienilmagnezijum bromida (5.29 g, 48 ml, 23.9 mmol) u tetrahidrofuranu pod argonom, formiran je bistar rastvor. Rastvor je zatim mešan preko noći na 50 ºC. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (100 ml) uklonjen je tetrahidrofuran pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.45 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa etil acetatom / metanolom (97:3).
Primer br. 117 (dijastereoizomer)
Prinos: 1.47 g (59 %), žuta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 198-201°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.28–1.34 (2 H, m); 1.61–1.68 (2 H, m); 2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.12 (6
2
H, s); 2.17 (2 H, dt, J = 13.1 i 3.1 Hz), 2.32–2.40 (2 H, m); 3.28–3.32 (2 H, m); 5.90 (1 H, br s); 6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 27.9; 31.5; 32.7; 37.9; 38.7; 43.1; 58.9; 123.1; 125.2, 127.4; 144.4; 182.4. LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 268.2, Rt= 2.6 min.
Primer br. 152
8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 152, polarni dijastereomer)
Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-2-okso-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (polarni dijastereoizomer) (900 mg, 2.3 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, metilen hlorid (30 ml) je dodat u ostatak i smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (622 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (14:1) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 152 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 502 mg (75 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 198-201ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (2 H, m); 1.72–1.80 (2 H, m); 1.85–2.10 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.25 (2 H, s); 2.45 (3 H, d, J = 1.0 Hz); 3.07 (2 H, s); 5.72 (1 H, br s); 6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz); 6.66–6.69 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 32.6; 32.8; 38.2; 38.9; 42.3; 53.7; 59.7; 124.5; 125.0; 137.9; 177.4. LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 248.3 (100 %) i [M+H]<+>= 293.3 (10 %), Rt= 2.2 min.
Primer br. 153
8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 153, nepolarni dijastereomer)
Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-(dimetilamino)-8-(5metiltiofen-2-il)-2-okso-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 251, nepolarni dijastereoizomer) (820 mg, 2.09 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, metilen hlorid (30 ml) je dodat u ostatak i smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (530 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 153 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 425 mg (70 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.56 (2 H, m); 1.74–1.84 (2 H, m); 1.86–2.09 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.115 (2 H, s); 2.47 (3 H, d, J = 1.1 Hz); 3.22 (2 H, s); 5.78 (1 H, br s); 6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz); 6.67–6.69 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 32.6; 38.1; 38.8; 43.2; 52.7; 59.4; 124.5; 124.9; 137.9; 140.0; 177.4. LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 293.3, Rt= 2.2 min.
Primer br. 162
Korak 1: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Suspenzija 8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (536 mg, 2.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) je dodata ukapavanjem u 2 M rastvor fenilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (3 ml, 6 mmol), hlađena do 0ºC, pod argonom i smeša je zatim mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (15 ml) faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 601 mg (92 %), bela čvrsta supstanca (sirovi proizvod)
Dijastereoizomerna smeša: Polarni: nepolarni odnos = 1 : 2.
Dijastereoizomerni odnos je određen uz pomoć singleta HN-CH2grupe na 3.27 (polarni dijastereoizomer) i 3.02 ppm (nepolarni dijastereoizomer) u<1>H-NMR spektru.
Korak 2: terc-butil estar 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne
4
kiseline
Rastvor di-terc-butil dikarbonata (4.05 g, 18.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) i 4-dimetilaminopiridinu (206 mg, 1.69 mmol) dodat je u rastvor 8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (4.60 g, 16.9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (300 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 dana na sobnoj temperaturi. S obzirom da reakcija nije završena, rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.00 g, 9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) je ponovo dodat i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na 50ºC i u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom, ostatak je rastvoren u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (7.00 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 1.40 g (22 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 174-176 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (2 H, m); 1.53 (9 H, s); 1.72–1.82 (2 H, m); 1.96–2.03 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.10–2.24 (2 H, m); 2.25 (2 H, s); 3.61 (2 H, s); 7.26–7.31 (3 H, m); 7.36–7.41 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.1; 30.0; 32.2; 34.3; 38.0; 45.8; 56.6; 60.1; 82.8; 126.8; 127.4; 127.8; 150.1; 173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.4, Rt= 2.6 min.
Polarni dijastereoizomer
Prinos: 1.26 g (20 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 176-181 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34–1.44 (2 H, m); 1.48 (9 H, s); 1.68–1.77 (2 H, m); 1.90–2.03 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.15–2.30 (2 H, m); 2.48 (2 H, s); 3.36 (2 H, s); 7.28–7.32 (3 H, m); 7.36–7.42 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.0; 29.8; 32.3; 34.5; 38.0; 44.9; 57.6; 60.3; 60.5; 82.7; 126.8; 127.5; 127.8; 136.2; 150.1; 173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.4, Rt= 3.0 min.
Korak 3: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarni dijastereomer) Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (nepolarni dijastereoizomer) (1.46 g, 3.9 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Prinos: 1.03 g (96 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: > 260 °C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.37–1.46 (2 H, m); 1.76–1.84 (2 H, m); 1.90–2.02 (2 H, br s); 2.04 (6 H, s); 2.06 (2 H, s); 2.15–2.27 (2 H, br s); 3.27 (2 H, s); 5.60 (1 H, s); 7.26–7.32 (3 H, m); 7.36– 7.42 (2 H, m).
Korak 4: 8-(Dimetilamino)-3-metil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 162, nepolarni dijastereomer)
Kalijum terc-butilat (74 mg, 0.66 mmol) je dodat u suspenziju 8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (nepolarni dijastereomer) (150 mg, 0.55 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) i anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (3 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Metil jodid (94 mg, 41 μl, 0.66 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom. Posle dodavanja etil acetata (50 ml) smeša je isprana vodom (3 x 20 ml). Organska faza je zatim ekstrahovana sa 5 % mravljom kiselinom (3 x 20 ml). Kombinovane vodene, kisele faze su podešene do pH 10 sa 5 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Primer br. 162 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 120 mg (76 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 145-148 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.33–1.42 (2 H, m); 1.70–1.78 (2 H, m); 1.85–2.02 (2 H, m); 2.03 (6 H, s); 2.12 (2 H, s); 2.13–2.25 (2 H, m); 2.83 (3 H, s); 3.34 (2 H, s); 7.24–7.31 (3 H, m); 7.35–7.41 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.7; 30.2; 33.1; 35.5; 38.0; 44.2; 60.1; 60.5; 126.7; 127.4; 127.7; 173.8. LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.4, Rt= 1.3 min.
Primer br. 186
Korak 1: 2-[3-(terc-Butildimetilsilaniloksi)-3-metilbutil]-8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Suspenzija natrijum hidroksida u prahu osušena pod vakuumom (106 mg, 2.64 mmol) u apsolutnom dimetilsulfoksidu (5 ml) mešana je 40 min na sobnoj temperaturi. 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (Primer br. 152, Korak 3, nepolarni dijastereomer) (180 mg, 0.66 mmol) je zatim dodat u ovo, pre dodavanja rastvora 3-(tercbutildimetilsililoksi)-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (272 mg, 0.73 mmol) u dimetilsulfoksidu (2 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor 3-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (136 mg, 0.37 mmol) u dimetilsulfoksidu (2 ml) je zatim ponovo dodat i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Voda (100 ml) je zatim dodata u smešu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je više puta apsorbovan u toluenu (3 x 10 ml) i smeša je svaki put ponovo koncentrovana pod vakuumom.
Sirovi proizvod (420 mg, > 100 %) je reagovao dalje bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 2: 8-Dimetilamino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (Primer br.186, nepolarni dijastereomer)
2 N hlorovodonična kiselina (7.5 ml) je dodata u rastvor sirovog proizvoda 2-[3-(tercbutildimetilsilaniloksi)-3-metilbutil]-8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (nepolarni dijastereomer) (420 mg, maks.0.66 mmol) u metanolu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je napravljena alkalnom sa 1 M rastvorom kalijum karbonata i metanol je uklonjen pod vakuumom. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (4:1).
Primer br. 186 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 105 mg (44 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 114-119 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.25 (6 H, s); 1.30–1.41 (2 H, m); 1.63–1.68 (2 H, m); 1.69–1.79 (2 H, m); 1.91–2.03 (2 H, m); 2.02 (6 H, s); 2.12 (2 H, s); 2.13–2.24 (4 H, m); 2.28–2.45 (1 H, br s); 3.27 (2 H, s); 3.37–3.42 (2 H, m); 7.25–7.30 (3 H, m); 7.35–7.40 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.6; 30.2; 32.8; 35.8; 38.0; 38.8; 40.1; 44.5; 58.3; 60.1; 69.5; 126.7; 127.4; 127.7; 136.4; 174.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 314.3 (82 %) i [M+H]<+>= 359.3 (100 %), Rt= 2.3 min.
Primer br. 187
Korak 1: 2-[3-(terc-Butildimetilsilaniloksi)-3-metilbutil]-8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Suspenzija natrijum hidroksida u prahu osušenog pod vakuumom (106 mg, 2.64 mmol) u apsolutnom dimetilsulfoksidu (5 ml) mešana je u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi.8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (180 mg, 0.66 mmol) je zatim dodat u ovo i dodat je rastvor 3-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (272 mg, 0.73 mmol) u dimetilsulfoksidu (2 ml). Posle 2 časa na sobnoj temperaturi rastvor 3-(tercbutildimetilsililoksi)-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (136 mg, 0.37 mmol) u dimetilsulfoksidu (2 ml) je ponovo dodat i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Voda (100 ml) je zatim dodata u smešu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je više puta apsorbovan u toluenu (3 x 10 ml) i smeša je svaki put koncentrovana ponovo pod vakuumom.
Sirovi proizvod (450 mg, > 100 %) je reagovao dalje bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 2: 8-Dimetilamino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (Primer br.187, polarni dijastereomer)
2 N hlorovodonična kiselina (7.5 ml) je dodata u rastvor sirovog proizvoda 2-[3-(tercbutildimetilsilaniloksi)-3-metilbutil]-8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (polarni dijastereomer) (450 mg, maks. 0.66 mmol) u metanolu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim napravljena alkalnom sa 1 M rastvorom kalijum karbonata i metanol je uklonjen pod vakuumom. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (4:1). Serija proizvoda (150 mg) dobijena pomoću ovog postupka sadržala je 3-metil-1,3-butandiol kao nečistoću i ponovo je prečišćena pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1).
Primer br. 187 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 120 mg (51 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.21 (6 H, s); 1.32–1.40 (2 H, m); 1.56–1.61 (2 H, m); 1.67–1.74 (2 H, m); 1.88–2.00 (2 H, m); 2.02 (6 H, s); 2.15–2.29 (2 H, m); 2.34 (2 H, s); 3.02 (2 H, s); 3.31–3.36 (2 H, m); 7.24–7.30 (3 H, m); 7.35–7.40 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.5; 30.0; 33.0; 35.9; 38.0; 38.6; 40.0; 43.6; 59.2; 60.7; 69.5; 126.7; 127.6; 127.8; 136.2; 174.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 314.3 (100 %) i [M+H]<+>= 359.4 (55 %), Rt= 2.6 min.
Primer br. 213
Korak 1: metil estar 3-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)propionske kiseline
Metil acetat (2.00 g, 2.16 ml, 24 mmol) je dodat u rastvor Primera br.21 (320 mg, 1.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 dana na 150ºC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom i ostatak (365 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 274 mg (65 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.33–1.41 (2 H, m); 1.51 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 1.65–1.74 (2 H, m); 1.87– 2.00 (2 H, m); 2.10 (8 H, s); 2.44 (2 H, s); 2.47–2.56 (4 H, m); 2.70–2.75 (2 H, m); 3.68 (3 H, s); 6.85 (1 H, d, J = 3.0 Hz); 7.03 (1 H, dd, J = 5.1 i 3.5 Hz); 7.23 (1 H, br d, J = 4.8 Hz).
Korak 2: 1-[8-(Dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-etilpentan-3-ol (Primer br.213, polarni dijastereomer)
Titanijum tetra-izopropilat (45 mg, 48 μl, 0.16 mmol) je dodat u rastvor metil estra 3-(8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)propionske kiseline (274 mg, 0.78 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) pod argonom. 0.3 M rastvor etilmagnezijum bromida (7.8 ml, 2.34 mmol) u dietil etru je zatim lagano dodavan ukapavanjem tokom 1 časa i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. 5 % vodeni rastvor sumporne kiseline (5 ml) je dodat u medno-žuti rastvor i smeša je snažno mešana. pH 10 je ustanovljena dodavanjem 2 M rastvora kalijum karbonata i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (250 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 213 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 85 mg (29 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.84 (6 H, t, J = 7.5 Hz); 1.31–1.58 (10 H, m); 1.64–1.74 (2 H, m); 1.88– 1.98 (2 H, m); 2.00–2.09 (2 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.48 (2 H, s); 2.58 (2 H, t, J = 7.0 Hz); 2.64– 2.69 (2 H, m); 6.25 (1 H, br s); 6.83 (1 H, dd, J = 3.5 i 1.1 Hz); 7.02 (1 H, dd, J = 5.1 i 3.5 Hz); 7.21 (1 H, dd, J = 5.1 i 1.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 8.1; 26.9; 30.9; 33.5; 33.9; 37.2; 38.1; 40.9; 52.2; 53.5; 59.6; 65.5; 74.9; 123.2; 124.8; 126.1; 143.1.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 379.4, Rt= 1.9 min.
Primer br. 214
Korak 1: 8-Dimetilamino-8-tiofen-2-ilmetil-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
Litijum hlorid (269 mg, 6.33 mmol) je zagrevan pomoću vrelog vazdušnog pištolja u Schlenk posudi pod visokim vakuumom u trajanju od 10 min. Magnezijum (220 mg, 9.05 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrevana još jednom u trajanju od 10 min pomoću vrelog vazdušnog pištolja pod visokim vakuumom. Zatim su dodati apsolutni tetrahidrofuran (1.5 ml) sveže destilovan preko kalcijum hidrida i jedna kap 25 % rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu i smeša je mešana u trajanju od 5 min na sobnoj temperaturi. Supstanca F (jednačina 1, R1= R2= metil) (400 mg, 1.18 mmol) je zatim dodata i rastvor, sušen u trajanju od 40 min preko molekulskog sita od 4 Å, 2-(bromometil)tiofena (1.18 g, 6.66 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (2 ml) sveže destilovanom preko kalcijum hidrida lagano je dodavan
1
ukapavanjem u ovu suspenziju, zagrevanjem rastvora i beleži se rastvaranje početne supstance. Reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi i zatim 3 časa na 55ºC. Zatim je lagano dodavan zasićeni rastvor amonijum hlorida (6 ml) i smeša je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 2 M rastvora natrijum hidroksida (8 ml) i vode (30 ml) smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml) i hloroformom / metanolom (7:1, 50 ml), kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml) i sušene magnezijum sulfatom i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak (706 mg) je apsorbovan u dietil etru (20 ml), suspenzija je filtrirana, ostatak na filteru je ispran dietil etrom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2 cm) sa etil acetatom / metanolom (2:0.1 �2:0.4) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 240 mg (45 %), bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.15 (2 H, d, J = 13.1 Hz); 1.32 (2 H, t, J = 14.1 Hz); 1.74–1.87 (4 H, m); 2.02–2.12 (2 H, m); 2.29 (6 H, s); 2.85 (2 H, s); 3.21 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 6.16 (1 H, s); 6.75 (1 H, d, J = 2.8 Hz); 6.92 (1 H, dd, J = 5.2 i 3.4 Hz); 7.12 (1 H, dd, J = 5.2 i 1.2 Hz).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 293.3, Rt= 2.2 min.
Polarni dijastereoizomer
Prinos: 20 mg (3.8 %), bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.63 (4 H, m); 1.70–1.85 (4 H, m); 2.00 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.31 (6 H, s); 3.10 (2 H, s); 3.28 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 6.25 (1 H, s); 6.86 (1 H, dd, J = 3.4 Hz); 6.90 (1 H, dd, J = 5.1 Hz); 7.13 (1 H, dd, J = 5.1 Hz).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 293.3, Rt= 0.6 min.
Korak 2: N,N-Dimetil-8-(tiofen-2-ilmetil)-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amin (nepolarni dijastereomer)
8-Dimetilamino-8-tiofen-2-ilmetil-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on (nepolarni dijastereomer) (230 mg, 0.79 mmol), rastvoren u apsolutnom tetrahidrofuranu (6 ml) lagano je dodavan u suspenziju litijum aluminijum hidrida (150 mg, 3.95 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (5 ml) u Schlenk posudi pod argonom na 0ºC. Ledeno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je mešana u trajanju od 16 časova na 50ºC. Voda (150 μl), 15 % rastvor natrijum hidroksida (150 μl), tetrahidrofuran (10 ml) i voda (450 μl) su zatim redom dodavani na 0ºC i suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz natrijum
1 1
sulfat, ostatak je ispran sa metilen hloridom (2 x 30 ml) i filtrat je koncentrovan do sušenja pod vakuumom.
Prinos: 207 mg (95 %), žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.20–1.28 (2 H, m); 1.33–1.45 (4 H, m); 1.60–1.71 (4 H, m); 2.28 (6 H, s); 2.65 (2 H, s); 2.87–2.93 (4 H, m); 6.76 (1 H, dd, J = 3.4 i 1.1 Hz); 6.92 (1 H, dd, J = 5.2 i 3.4 Hz); 7.12 (1 H, dd, J = 5.2 i 1.2 Hz).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 279.3, Rt= 0.2 min.
Korak 3: 1-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-ilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-butan-1-on (Primer br. 214, nepolarni dijastereomer)
Prvo trietilamin (116 mg, 160 μl, 1.14 mmol) i zatim lagano butiril hlorid (99 mg, 96 μl, 0.93 mmol) dodavani su u rastvor N,N-dimetil-8-(tiofen-2-ilmetil)-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amina (nepolarni dijastereomer) (199 mg, 0.72 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (5 ml) u 10 ml Schlenk posudi pod argonom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi i zatim je dodat zasićeni rastvor natrijum karbonata (20 ml). Posle dodavanja metilen hlorida (10 ml) faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su ispirane redom zasićenim rastvorom natrijum karbonata (20 ml), 0.2 M rastvorom natrijum hidroksida (10 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml) i sušene sa magnezijum sulfatom i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod (264 mg) je prečišćen prvo pomoću „flash“ hromatografije (PuriFlash PF-15SIHP, 8 g) sa metilen hloridom / metanolom 95:5�80:20) i 1 % amonijakom (25 % u vodi) i zatim ponovo pomoću „flash“ hromatografije (7 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5�80:20) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 217 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 161 mg (65 %), žuta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 86 ºC
1H-NMR (CDCl3):0.94 (3 H, t, J = 7.4 Hz); 1.21–1.47 (4 H, m); 1.56 (1 H, t, J = 7.3 Hz); 1.60–1.77 (7 H, m); 2.18 (2 H, t, J = 7.5 Hz); 2.27 i 2.28 (6 H, s); 2.88 i 2.90 (2 H, 2 s); 3.16 (1 H, s); 3.24 (1 H, s); 3.38–3.46 (2 H, m); 6.80–6.73 (1 H, m); 6.91–6.94 (1 H, m); 7.13 (1 H, d, J = 5.1 Hz). Neki signali se vide kao udvostručena grupa signala (rotameri).
<13>C-NMR (CDCl3): 13.99; 14.01; 18.3; 18.4; 28.5; 29.0; 29.8; 30.1; 31.1; 31.3; 32.7; 34.9;
1 2
36.3; 36.7; 37.1; 37.1; 40.1; 42.0; 44.2; 45.3; 57.36; 57.38; 59.4; 123.9; 124.0; 126.3; 126.5; 126.45; 126.60; 126.7; 141.0; 141.2; 171.7; 171.8.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 349.3, Rt= 2.8 min.
Primer br. 234
Korak 1: Ciklopent-1-enmagnezijum bromid
Magnezijum (1.70 g, 70 mmol) i kristal joda su zagrevani u pričvršćenom aparatu tako da se formira gasoviti jod. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim su dodati anhidrovani tetrahidrofuran (17 ml) i dodatni kristal joda. Rastvor 1-bromociklopentena (10.3 g, 70 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (23 ml) je zatim dodavan ukapavanjem tako da je reakciona smeša počela da ključa. Smeša je mešana dodatni 1 čas pod refluksom i zatim hlađena do sobne temperature. Rastvor dobijen na ovaj način je korišćen u sledećem koraku.
Korak 2: (8-Ciklopent-1-enil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
Rastvor 8-(dimetilamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (6.05 g, 28.7 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) je dodavan ukapavanjem u rastvor iz Koraka 1 (maks.
70 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim 2 časa na 60ºC i nakon toga su dodati rastvor amonijum hlorida (50 ml) i voda (50 ml), uz hlađenje ledom. pH smeše je podešena do 9 sa 4 N rastvorom natrijum hidroksidom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 2.54 g (35 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.50–1.60 (2 H, m); 1.70–1.94 (8 H, m); 2.20 (6 H, s); 2.24–2.30 (2 H, m); 2.31–2.39 (2 H, m); 3.88–3.96 (4 H, m); 5.53 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 23.6; 29.0; 31.4; 32.2; 33.1; 38.5; 58.4; 64.1; 109.0; 128.2; 143.8.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 252.3, Rt= 1.9 min.
Korak 3: (8-Ciklopentil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
1
5 % rodijum na aktivnom aluminijum oksidu (2.05 g, 1 mmol) dodat je u rastvor (8-ciklopent-1-enil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamina (2.53 g, 10 mmol) u anhidrovanom metanolu (220 ml). Suspenzija je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC i pod pritiskom vodonika od 4 bara i zatim filtrirana kroz celit koji je unapred ispran metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 2.51 g (100 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.20–1.34 (2 H, m); 1.38–1.64 (10 H, m); 1.68–1.78 (2 H, m); 1.82–1.94 (2 H, m); 2.07 (1 H, m); 2.27 (6 H, s); 3.91–3.94 (4 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.0; 28.0; 28.5; 30.0; 37.8; 43.8; 57.5; 64.1; 109.6.
Korak 4: 4-Ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksanon
Rastvor (8-ciklopentil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamina (5.21 g, 20.5 mmol) u 1 M vodenom rastvoru sumporne kiseline (150 ml) je mešan u trajanju od 48 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana metilen hloridom (2 x 70 ml). Vodena faza je napravljena alkalnom sa 4 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa metilen hloridom (4 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 3.52 g (82 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18–1.34 (2 H, m); 1.40–1.80 (8 H, m); 1.96–2.08 (2 H, m); 2.10–2.22 (3 H, m); 2.34 (6 H, s); 2.51–2.63 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 24.9; 28.6; 30.1; 36.6; 37.2; 38.0; 43.4; 57.5.
Karbonil ugljenik je detektovan pomoću gHMBC spektra na 212 ppm.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 210.3, Rt= 0.8 min.
Korak 5: Etil estar (4-Ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksiliden)-sirćetne kiseline
Kalijum terc-butanolat (2.99 g, 26.7 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (6.74 g, 5.98 ml, 30.1 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (30 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 50ºC. Rastvor je hlađen do sobne temperature i zatim je dodat rastvor 4-ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksanona (3.96 g, 18.9 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (50 ml). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (75 g). Suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Ove kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i
1 4
koncentrovane pod vakuumom. Toluen je prvo više puta dodavan u ostatak i smeša je koncentrovana pod vakuumom ponovo svaki put i zatim postupak je ponavljen sa cikloheksanom. Ovaj ostatak (5.49 g) je apsorbovan u etil acetatu (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa 10 % mravljom kiselinom (5 x 30 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (5 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 4.36 g (77 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.14–1.70 (13 H, m); 1.78–2.40 (5 H, m); 2.32 (6 H, s); 2.57 (1 H, br t, J = 13.9 Hz); 3.55 (1 H, br d, J = 12.6 Hz); 4.13 (2 H, q, J = 7.0 Hz); 5.58 (1 H, s).
Korak 6: etil estar (4-Ciklopentil-4-dimetilamino-1-nitrometilcikloheksil)-sirćetne kiseline
Nitrometan (1.22 ml, 1.07 ml, 20 mmol) je dodat u smešu etil estra (4-ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksilidene)-sirćetne kiseline (4.35 g, 15.6 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (5.36 g, 17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (37 ml). Rastvor je mešan u trajanju od 7.5 časova na 70ºC i zatim 18 časova na 45ºC. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak (9.9 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa cikloheksanom / etil acetatom (1:4).
Prinos: 3.04 g (57 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (0.3 H, t, J = 7.0 Hz); 1.27 (2.7 H, t, J = 7.1 Hz); 1.30–1.75 (16 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.24 (6 H, s); 2.46 (0.2 H, s); 2.59 (1.8 H, s); 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz); 4.58 (1.8 H, s); 4.81 (0.2 H, s)
<13>C-NMR (CDCl3): 14.2; 25.05; 24.14; 25.4; 28.1; 28.45; 28.50; 35.0; 36.8; 37.7; 43.6; 44.0; 44.1; 57.4; 60.1; 60.2; 84.3; 171.3.
Ovo je dijastereoizomerna smeša.
Korak 7: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
50 % vodena suspenzija Raney nikla (1.15 ml) dodata je u rastvor etil estra (4-ciklopentil-4-dimetilamino-1-nitrometilcikloheksil)-sirćetne kiseline (3.04 g) u metanolu (50 ml). Suspenzija je mešana u trajanju od 5 časova na 60ºC i pod pritiskom vodonika od 5 bara. Suspenzija je filtrirana kroz celit, ostatak na filteru je ispran metanolom (2 x 10 ml) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
1
Prinos: 2.36 g (100 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16–1.80 (16 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.12 (0.3 H, s); 2.20 (1.7 H, s); 2.26 (6 H, s); 3.09 (1.7 H, s); 3.18 (0.3 H, s); 6.04 (1 H, br s).
Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 7:1.
Korak 8: terc-butil estar 8-ciklopentil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
Rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.14 g, 9.83 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (20 ml) i 4-dimetilaminopiridinu (69 mg, 0.87 mmol) dodat je u rastvor 8-ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (2.36 g, 8.92 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (60 ml) i smeša je zatim mešana preko noći na 50ºC. S obzirom da prevođenje (<1>H-NMR) nije bilo potpuno, dodato je još di-terc-butil karbonata (2.14 g, 9.83 mmol) i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 18 časova na 50ºC. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (100 ml). Rastvor je ispran vodom (3 x 80 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 50 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (3.54 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (98:2-95:5).
Prinos:
nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 1.74 g (53 %), žućkasta čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16–1.36 (6 H, m); 1.38–1.63 (6 H, m); 1.51 (9 H, s); 1.64–1.80 (4 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.26 (6 H, s); 2.40 (2 H, s); 3.44 (2 H, s).
polarni dijastereoizomer
Prinos: 408 mg (12 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.10–1.85 (25 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.25 (6 H, s); 2.32 (2 H, s); 3.54 (2 H, s).
Korak 9: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarni dijastereoizomer)
Trifluorosirćetna kiselina (10 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-ciklopentil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline - nepolarni
1
dijastereoizomer (1.74 g, 4.77 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (75 ml) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hlorid (150 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 50 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa smešom metilen hlorida/izopropanola (4:1, 3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 1.08 g (86 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16–1.82 (16 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.21 (2 H, s); 2.26 (6 H, s); 3.10 (2 H, s); 5.86 (1 H, br s).
Korak 10: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (polarni dijastereoizomer)
Trifluorosirćetna kiselina (3.38 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-ciklopentil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline - polarni dijastereoizomer (446 mg, maks. 1.22 mmol, kontaminiran) u anhidrovanom metilen hloridu (35 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (40 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 30 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa smešom metilen hlorida/izopropanola (4:1, 3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (326 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 176 mg (54 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16–1.32 (4 H, m); 1.36–1.62 (8 H, m); 1.63–1.82 (4 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.14 (2 H, s); 2.26 (6 H, s); 3.20 (2 H, s); 5.81 (1 H, br s).
Korak 11: 8-Ciklopentil-3-(2-ciklopropil-etil)-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br.234, nepolarni dijastereoizomer)
Suspenzija natrijum hidroksida (96 mg, 2.39 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (5 ml) je mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi, zatim su dodati 8-ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarni dijastereoizomer) (158 mg, 0.6 mmol) i zatim rastvor 2-ciklopropiletil 4-metilbenzensulfonata (144 mg, 0.6 mmol) u anhidrovanom
1
dimetilsulfoksidu (2 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor 2-ciklopropiletil 4-metilbenzensulfonata (72 mg, 0.3 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (2 ml) je ponovo dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 18 časova na sobnoj temperaturi. Voda (150 ml) je dodata u smešu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (300 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (98:2). 60 mg ciljnog jedinjenja je dobijeno u čistom obliku pomoću ovog postupka. Kontaminirani proizvod (90 mg) dobijen pomoću „flash“ hromatografije je apsorbovan u etil acetatu (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa 10 % vodenim rastvorom mravlje kiseline (4 x 20 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (4 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Primer br. 234 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 131 mg (66 %), žućkasto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.00–0.05 (2 H, m); 0.38–0.45 (2 H, m); 0.61 (1 H, m); 1.10–1.80 (18 H, m); 2.03 (1 H, m); 2.24 (6 H, s), 2.25 (2 H, s); 3.08 (2 H, s); 3.29 (2 H, t, J = 7.2 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 4.2; 8.5; 25.1; 25.4; 25.8; 26.0; 26.9; 28.5; 31.6; 32.3; 32.4; 36.3; 37.8; 42.4; 42.5; 44.2; 57.7; 61.1; 173.7.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 333.4, Rt= 2.6 min.
Primer br. 272
Korak 1: metil estar 3-(8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)propionske kiseline
Metil akrilat (4.18 g, 4.20 ml, 46 mmol) je dodat u rastvor N,N-dimetil-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amina (600 mg, 2.32 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak (767 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Korak 2: 4-(8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-metilbutan-2-ol (Primer br.
272)
1
1.4 M rastvor metilmagnezijum bromida (1.26 ml, 1.76 mmol) u toluenu / tetrahidrofuranu (3:1) dodat je u rastvor metil estra 3-(8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)propionske kiseline (150 mg, 0.44 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) pod argonom i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. 5 % vodeni rastvor sumporne kiseline (5 ml) dodat je u rastvor i smeša je snažno mešana. pH 10 je ustanovljena dodavanjem 2 M rastvora kalijum karbonata i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (130 mg) je apsorbovan u etil acetatu (30 ml) i rastvor je zatim ekstrahovan sa 5 % vodenim rastvorom mravlje kiseline (3 x 20 ml). Kombinovane vodene, kisele faze su podešene do pH 10 sa 5 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Analitički podaci Primera 272:
<1>H-NMR (CDCl3): 1.22 (6 H, s); 1.23–1.30 (2 H, m); 1.44 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 1.56–1.60 (2 H, m); 1.60–1.70 (2 H, m); 1.80–1.97 (2 H, m); 2.01 (6 H, s); 2.10–2.26 (2 H, m); 2.52 (2 H, s); 2.57 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 2.70–2.75 (2 H, m); 6.10–6.80 (1 H, br s); 7.22–7.30 (3 H, m); 7.32–7.39 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.6; 31.0; 34.2; 37.7; 38.0; 38.3; 41.2; 52.8; 53.4; 60.5; 65.4; 71.0; 126.4; 127.6; 127.61.
LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 345.4, Rt= 0.4 min.
Primer br. 275
3-(2-Ciklopropiletil)-8-metilamino-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 275, nepolarni dijastereoizomer)
N-Jodosukcinimid (348 mg, 1.55 mmol) je dodat u rastvor 3-(2-ciklopropiletil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (Pr. br. 184, nepolarna serija, 350 mg, 1.03 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. 4 M rastvor natrijum hidroksida (3 ml) jezatim dodat u reakcioni rastvor i smeša je mešana u trajanju od 20 min na sobnoj temperaturi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (550 mg) je apsorbovan u metanolu (5 ml), 2 M
1
hlorovodonična kiselina (2 ml) je dodata u rastvor i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim razblažen sa vodom (10 ml) i ispran dietil etrom (3 x 10 ml). Vodeni rastvor je napravljen alkalnim (pH ~10) sa 2 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (240 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na PharmPrep 60 CC (12 g, 18 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (50:1) 0.5 % amonijakom (25 % u vodi) i kasnijom obnovljenom „flash“ hromatografijom na PharmPrep 60 CC (4 g, 14 x 1.0 cm) sa metanolom.
Primer br. 275 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 155 mg (46 %), bezbojna smola
<1>H-NMR (CDCl3): 0.04–0.08 (2 H, m); 0.42–0.49 (2 H, m); 0.59–0.70 (1 H, m); 1.42 (2 H, dd, J = 14.4 i 7.01 Hz); 1.45–1.53 (2 H, m); 1.73–1.99 (7 H, m); 2.00 (3 H, s); 2.24 (2 H, s); 3.22 (2 H, s); 3.32–3.37 (2 H, m); 7.18–7.28 (1 H, m); 7.32–7.39 (4 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 4.3; 8.6; 28.6; 31.9; 32.4; 32.5; 35.8; 38.0; 42.6; 56.9; 59.7; 125.9; 126.5; 128.4; 173.5.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 327.3, Rt= 2.6 min.
Primer br. 337
Korak 1: 8-Dimetilamino-8-[1.2.3]triazol-1-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
2 M rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu (1.8 ml, 3.6 mmol), 1,2,3-triazol (228 mg, 191 μl, 3.3 mmol) i molekulsko sito 4 Å (1.00 g) dodati su u rastvor 2-azaspiro[4.5]dekan-3,8-diona (500 mg, 3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 704 mg (89 %), bela čvrsta supstanca
Korak 2: 8-(5-Hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Suspenzija 8-dimetilamino-8-[1.2.3]triazol-1-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (2.10 g, maksimalno 8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 ml) ukapavanjem je dodavana u 0.5 M suspenziju 5-hloro-2-tienilmagnezijum bromida (45 ml, 22.5 mmol) u tetrahidrofuranu
11
na sobnoj temperaturi i smeša je zatim mešana u trajanju od 6 časova na 50ºC i u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (100 ml) faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene sa natrijum sulfatom i filtrirane i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 1.95 g (> 100 %), braon čvrsta supstanca
<1>H-NMR spektar (CDCl3) pokazuje sve potrebne signale dijastereoizomerne smeše.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 313.2, Rt= 2.3 min.
Korak 3: terc-butil estar 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni i nepolarni dijastereoizomer)
Di-terc-butil dikarbonat (1.92 g, 8.8 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (100 mg, 0.8 mmol) dodati su u rastvor 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (1.70 g, maksimalno 8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) i anhidrovanom acetonitrilu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle 4 časa i 1 dana u svakom slučaju dodati su di-terc-butil dikarbonat (1.92 g, 8.8 mmol) i dimetilaminopiridin (100 mg, 0.8 mmol) i smeša je zatim mešana u trajanju od 4 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (1.70 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa etil acetatom / metanolom (30:1).
nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 224 mg (7 %), braon ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.42–1.50 (3 H, m); 1.52 (9 H, s); 1.75–1.83 (2 H, m); 1.90–2.03 (3 H, m); 2.12 (6 H, s); 2.32 (2 H, s); 3.56 (2 H, s); 6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz). polarni dijastereoizomer
Prinos: 260 mg (8 %), braon ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.44–1.50 (3 H, m); 1.50 (9 H, s); 1.70–1.78 (2 H, m); 1.88–2.03 (3 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.43 (2 H, s); 3.44 (2 H, s); 6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
Korak 4: 8-(5-Hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on Trifluorosirćetna kiselina (2 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (nepolarni dijastereoizomer) (224 mg, 0.54 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, metilen hlorid (20 ml) je dodat u ostatak i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 126 mg (74 %), braon čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 170-175 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.55 (2 H, m); 1.76–1.85 (2 H, m); 1.90–2.01 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.14 (2 H, s); 3.22 (2 H, s); 5.55 (1 H, br s); 6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
Trifluorosirćetna kiselina (2 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni dijastereoizomer) (155 mg, 0.37 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, metilen hlorid (20 ml) je dodat u ostatak i smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Polarni dijastereoizomer
Prinos: 66 mg (56 %), brown solid
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (2 H, m); 1.75–1.83 (2 H, m); 1.89–2.03 (4 H, m); 2.12 (6 H, s); 2.25 (2 H, s); 3.10 (2 H, s); 5.48 (1 H, br s); 6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
Korak 5: 8-(5-Hlorotiofen-2-il)-8-(dimetilamino)-3-(3-metoksi-3-metilbutil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br.460, nepolarni dijastereoizomer)
Suspenzija natrijum hidroksida u prahu osušenog in vacuo (96 mg, 2.4 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (10 ml) je mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi i zatim su dodati 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarna serija, 126 mg, 0.41 mmol) i 3-metoksi-3-metilbut-1-il tozilat (136 mg, 0.5 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 1 dana na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode (50 ml) reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i filtrirane i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Toluen je više puta dodavan u ostatak i svaki put je smeša koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (152 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 337 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 98 mg (58 %), žuta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 86-90 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18 (6 H, s); 1.41–1.49 (2 H, m); 1.62–1.69 (2 H, m); 1.70–1.79 (2 H, m); 1.91–2.00 (4 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.18 (2 H, s); 3.19 (3 H, s); 3.20 (2 H, s); 3.28–3.34 (2 H, m); 6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.84 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 24.9; 32.4; 32.6; 35.5; 36.8; 38.0; 38.2; 44.3; 49.2; 58.0; 59.6; 73.5; 124.2; 124.5; 127.8; 173.2.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 414.3, Rt= 2.8 min.
Primer br. 364
Korak 1: (8-Butil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
Rastvor Primera br.19 (5.00 g, 19.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) je dodat u suspenziju litijum aluminijum hidrida (3.01 g, 79.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) u temeljno zagrejanom aparatu, uz hlađenje sa ledom, i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC i zatim u trajanju od 72 časa na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem su u reakcionu smešu dodavani voda (3 ml), 15 % rastvor natrijum hidroksida (3 ml) i ponovo voda (9 ml), uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zatim filtrirana kroz morski pesak, ostatak je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan nekoliko puta u metilen hloridu (3 x 25 ml) i rastvor je u svakom slučaju ponovo koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 4.71 g (100 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.14–1.33 (10 H, m); 1.44–1.57 (8 H, m); 2.13 (6 H, s); 2.80 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 3.65 (1 H, br s).
Korak 2: 1-(8-Butil-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-ciklopropiletanon (Primer
11
br. 364, polarni dijastereoizomer)
N,N'-Karbonildiimidazol (122 mg, 0.8 mmol) je dodat u rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (137 mg, 1.4 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod refluksom. Zatim je dodat rastvor (8-butil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamina (238 mg, 1.0 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od dodatna 2 časa pod refluksom. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom i ostatak je apsorbovan u etil acetatu (40 ml). Dobijeni rastvor je ispran sa 1 M rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml), vodom (3 x 20 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (210 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Primer br. 364 (polarni dijastereoizomer)
Prinos: 93 mg (33 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.13–0.17 (2 H, m); 0.52–0.57 (2 H, m); 0.91 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.04– 1.13 (1 H, m); 1.16–1.46 (10 H, m); 1.50–1.67 (4 H, m, preklopljen signalom vode), 1.72 (0.8 H, t, J = 7.2 Hz); 1.78 (1.2 H, t, J = 7.1 Hz); 2.19 (2 H, m); 2.21 (3 H, s); 2.22 (3 H, s); 3.18 (1 H, s); 3.30 (1 H, s); 3.43 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz); 3.52 (1.2 H, t, J = 7.2 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 4.42; 4.44; 6.9; 7.0; 14.17; 14.20; 23.76; 23.81; 26.2, 26.6, 28.1; 28.9; 30.2; 30.5, 30.6; 30.8; 33.8; 36.3; 37.3; 37.4; 39.5; 39.9; 40.3; 42.2; 44.2; 45.3; 56.4; 56.5; 58.8; 171.40; 171.44.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 321.4 (100 %), Rt= 2.8 min.
Primer br. 408
Korak 1: Dimetil-(8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)amin
Rastvor Primera 431 (8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on) (nepolarni dijastereoizomer, 327 mg, 1.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml) ukapavanjem je dodavan u suspenziju litijum aluminijum hidrida (114 mg, 3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) pod argonom i smeša je zatim mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. S obzirom da reakcija nije završena, smeša je zagrevana do 50ºC i mešana dodatna 3 časa. Posle dodavanja vode (200 μl), 1 M rastvora natrijum hidroksida (500 μl) i vode (500 μl) smeša je mešana u trajanju od 1 časa i suspenzija je filtrirana kroz morski pesak. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 310 mg (100 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.23–1.32 (2 H, m); 1.54–1.62 (2 H, m); 1.65 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 1.85– 1.96 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.05–2.11 (1 H, m); 2.23–2.35 (2 H, m); 2.53 (2 H, s); 2.95 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 7.26–7.32 (3 H, m); 7.34–7.40 (2 H, m).
Korak 2: 2-Ciklopropil-1-[8-(dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-etanon (Primer br.408, nepolarni dijastereoizomer)
N,N'-Karbonildiimidazol (130 mg, 0.8 mmol) je dodat u rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (100 mg, 96 μl, 1 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod refluksom. Posle dodavanja dimetil-(8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)amina (155 mg, 0.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) rastvor je mešan dodatna 2 časa pod refluksom. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u etil acetatu (30 ml) i rastvor je ispran sa 2 M rastvorom kalijum karbonata (3 x 30 ml), vodom (3 x 30 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml). Organska faza je odvojena, sušena natrijum sulfatom i filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (210 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 408 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 65 mg (32 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.06–0.16 (2 H, m); 0.47–0.57 (2 H, m); 0.97–1.12 (1 H, m); 1.24–1.40 (3 H, m); 1.60–1.70 (3 H, m); 1.80 (1 H, t, J = 7.2 Hz); 1.88 (1 H, t, J = 7.1 Hz); 2.04 (6 H, s); 2.07–2.22 (4 H, m); 3.06 i 3.18 (2 H, 2 s); 3.46 (1 H, t, J = 7.1 Hz); 3.54 (1 H, t, J = 7.2 Hz); 7.26–7.32 (3 H, m); 7.33–7.41 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 4.36; 4.42; 30.4; 30.5; 31.1; 34.2; 38.1; 39.4; 39.8; 40.3; 42.3; 44.2; 45.3; 58.0; 60.6; 126.7; 127.4; 127.5; 127.7; 171.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 341.3, Rt= 2.8 min.
Primer br. 417
Korak 1: etil estar [4-Dimetilamino-4-(5-fluorotiofen-2-il)-cikloheksilidene]-sirćetne kiseline
11
Kalijum terc-butanolat (1.21 g, 10.8 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (2.73 g, 2.42 ml, 12.2 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (15 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 50ºC. Rastvor je hlađen do sobne temperature i zatim je dodat rastvor 4-(dimetilamino)-4-(5-fluorotiofen-2-il)cikloheksanona (1.85 g, 7.66 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (20 ml). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (30 g). Suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Toluen je više puta dodavan u ostatak i cikloheksan je zatim više puta dodat i u svakom slučaju smeša je koncentrovana ponovo pod vakuumom. Ostatak (2.42 g) je apsorbovan u etil acetatu (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa 10 % vodenim rastvorom mravlje kiseline (5 x 30 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (5 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 2.0 g (84 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.90–2.08 (2 H, m); 2.09–2.28 (4 H, m); 2.17 (6 H, s); 2.82–2.96 (1 H, m); 3.00–3.15 (1 H, m); 4.14 (2 H, q, J = 7.1 Hz); 5.62 (1 H, s); 6.38 (1 H, dd, J = 3.9 i 1.6 Hz); 6.47 (1 H, t, J = 3.5 Hz).
Korak 2: etil estar [4-Dimetilamino-4-(5-fluorotiofen-2-il)-1-nitrometilcikloheksil]-sirćetne kiseline
Tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrat (555 mg, 1.8 mmol) i nitrometan (5.40 g, 4.79 ml, 88 mmol) su dodati u rastvor etil estra [4-dimetilamino-4-(5-fluorotiofen-2-il)-cikloheksiliden]-sirćetne kiseline (500 mg, 1.6 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na 70ºC i zatim u trajanju od 18 časova na 45ºC. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom i ostatak (1.31 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm) sa cikloheksanom / etil acetatom (2:1�1:1). Ciljno jedinjenje je dobijeno kao dijastereoizomerna smeša (približno 1:1).
Prinos: 415 mg (70 %), svetlo žuto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.24 i 1.26 (3 H, 2 t, J = 7.1 Hz); 1.46–1.53 (2 H, m); 1.77–1.86 (2 H, m); 1.93–2.01 (4 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.48 (1 H, s); 2.60 (1 H, s); 4.12 i 4.16 (2 H, 2 q, J = 7.2 Hz); 4.64 (1 H, s); 4.76 (1 H, s); 6.38–6.43 (2 H, m).
11
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.32 (55 %) i [MH–NHMe2]<+>= 328.2 (100 %), Rt= 2.7 i 2.9 min.
Korak 3: 8-Dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Rastvor etil estra [4-dimetilamino-4-(5-fluorotiofen-2-il)-1-nitrometilcikloheksil]-sirćetne kiseline (415 mg, 1.1 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (307 mg, 5.5 mmol), amonijum hlorida (1.42 g, 28 mmol) i vode (1.1 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 4 časa na 80ºC. Reakciona smeša je filtrirana i ostatak je ispran etanolom. Etanolski rastvor je napravljen alkalnim sa 5 % rastvorom natrijum bikarbonata i etanol je uklonjen pod vakuumom. Vodena suspenzija je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml), kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml) i filtrirane kroz papir za odvajanje faza i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (306 mg) je potpuno ciklizovan.
Korak 4: 8-Dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Kalijum terc-butilat (419 mg, 3.7 mmol) je dodat u rastvor iz koraka 3 (900 mg, 3.0 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova preko noći na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (5 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor, smeša je koncentrovana pod vakuumom i voda (50 ml) je dodata u ostatak. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (4 x 30 ml), kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml) i filtrirane kroz papir za odvajanje faza i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 662 mg (66 %), svetlo žuta, viskozna pena
<1>H-NMR (CDCl3): 1.47–1.54 (2 H, m); 1.75–1.83 (2 H, m); 1.90–2.00 (4 H, m); 2.116 (3 H, s); 2.119 (3 H, s); 2.14 (1 H, s); 2.25 (1 H, s); 3.10 (1 H, s); 3.22 (1 H, s); 5.55 (1 H, br s); 6.38–6.40 (1 H, m); 6.42–6.44 (1 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 297.3 (60 %) i [MH–NHMe2]<+>= 252.2 (100 %), Rt= 1.8 min.
Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 1:1.
Korak 5: terc-butil estar 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni i nepolarni dijastereoizomer)
Di-terc-butil dikarbonat (528 mg, 2.4 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (25 mg, 0.2 mmol) su
11
dodati u rastvor 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (660 mg, sirovi proizvod, maksimalno 2.2 mmol) u smeši anhidrovanog tetrahidrofurana (25 ml) i anhidrovanog acetonitrila (25 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom i dijastereoizomerna smeša (890 mg) je odvojena pomoću „flash“ hromatografije na sferičnom silika gelu (PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 38 g, 20 x 2.5 cm) sa etil acetatom koji je sadržao 1 % metanol.
Nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 447 mg (51 %), svetlo žuta čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 130-132 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.43–1.51 (2 H, m); 1.53 (9 H, s); 1.75–1.81 (2 H, m); 1.89–2.02 (4 H, m); 2.12 (6 H, s); 2.33 (2 H, s); 3.56 (2 H, s); 6.39 (1 H, dd, J = 1.6 i 4.1 Hz); 6.42–6.43 (1 H, m). Polarni dijastereoizomer
Prinos: 337 mg (41 %), svetlo žuta čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 152-155 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46–1.51 (2 H, m, preklopljen); 1.51 (9 H, s); 1.71–1.77 (2 H, m); 1.88– 2.03 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.43 (2 H, s); 3.45 (2 H, s); 6.39 (1 H, dd, J = 1.5 i 4.1 Hz); 6.42– 6.44 (1 H, m).
Korak 6: 8-Dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarni dijastereoizomer)
Trifluorosirćetna kiselina (2.5 ml, 25 % zapr./zapr.) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (nepolarna serija, 430 mg, 1.1 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (10 m) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom i ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (50 ml). Rastvor je ispran sa 1 M rastvorom kalijum karbonata (3 x 30 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml) i filtriran kroz papir za odvajanje faza i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Nepolarni dijastereoizomer:
Prinos: 248 mg (77 %), svetlo roze obojena čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 198-204 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.48–1.54 (2 H, m); 1.76–1.83 (2 H, m); 1.91–1.97 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.14 (2 H, s); 3.22 (2 H, s); 5.70 (1 H, br s); 6.39 (1 H, dd, J = 1.7 i 4.0 Hz); 6.42–6.44 (1 H, m).
11
<13>C-NMR (CDCl3): 32.0; 32.1; 32.4; 38.0; 38.9; 43.0; 52.5; 59.5; 106.3; 106.4; 121.1; 162.5; 165.4; 177.2.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 297.2 (72 %) i [MH–NHMe2]<+>= 252.2 (100 %), Rt= 1.7 min.
Korak 7: 1-[8-Dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-3-metilbutan-1-on (Primer br.549, nepolarni dijastereoizomer)
Suspenzija natrijum hidroksida u prahu osušenog pod vakuumom (70 mg, 1.8 mmol) u apsolutnom dimetilsulfoksidu (5 ml) mešana je u trajanju od 20 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (nepolarni dijastereoizomer, 130 mg, 0.44 mmol) u apsolutnom dimetilsulfoksidu (5 ml) i rastvor 3-metoksi-3-metilbut-1-il tozilata (144 mg, 0.53 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 ml) zatim su dodati u ovo i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na 80ºC. Zatim je voda (50 ml) dodata u reakcioni rastvor i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 20 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml) i filtrirane kroz papir za odvajanje faza i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Toluen i metilen hlorid (po 3 x 10 ml) dodavani su nekoliko puta uzastopno u ostatak i smeša je u svakom slučaju ponovo koncentrovana pod vakuumom na 60ºC u cilju uklanjanja dimetilsulfoksida bez traga. Sirovi proizvod (154 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 5 g, 15 x 0.9 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Primer br. 417 (nepolarni dijastereoizomer)
Prinos: 116 mg (67 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 93 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18 (6 H, m); 1.43–1.49 (2 H, m); 1.64–1.68 (2 H, m); 1.71–1.77 (2 H, m); 1.91–1.97 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.19 (2 H, s); 3.19 (3 H, s); 3.21 (2 H, s); 3.30–3.34 (2 H, m); 6.39 (1 H, dd, J = 1.7 i 3.9 Hz); 6.41–6.43 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 24.9; 32.2; 32.6; 35.5; 36.8; 38.0; 38.3; 44.4; 49.2; 59.5; 73.6; 106.3; 106.4; 121.1; 162.5; 165.4; 173.3.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 397.3 (100 %) i [MH–NHMe2]<+>= 352.3 (35 %), Rt= 2.6 min.
Primer br. 424
Korak 1: 8-Ciklopent-1-enyl-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
11
Rastvor ciklopentenilmetilmagnezijum bromida (maksimalno 17 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (958 mg, 4.32 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 60ºC i mešana u trajanju od 1 časa na ovoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (25 ml) i voda (20 ml) su dodati u suspenziju, uz hlađenje ledom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak (900 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (85 g, 4.0 x 20 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 527 mg (46 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18–1.26 (2 H, m); 1.31–1.41 (2 H, m); 1.75–1.85 (2 H, m); 1.97 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.01–2.10 (2 H, m); 2.11–2.20 (2 H, m); 2.18 (6 H, s); 2.22–2.36 (4 H, m); 3.25– 3.30 (2 H, m); 5.44 (1 H, m); 6.38 (1 H, br s).
<13>C-NMR (CDCl3): 23.6; 28.2; 29.1; 31.9; 32.9; 34.0; 38.3; 38.6; 38.8; 43.2; 56.9; 125.8; 146.0; 183.2.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 263.4, Rt= 2.3 min.
Korak 2: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
5 % rodijum na aluminijum oksidu (960 mg, 0./47 mmol) je dodat u rastvor 8-ciklopent-1-enil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (2.5 g, 9.5 mmol) u anhidrovanom metanolu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa pod pritiskom vodonika od 2 bara. Metanol (20 ml) je dodat u smešu ponovo i smeša je mešana u trajanju od dodatna 2 časa pod pritiskom vodonika od 2 bara. S obzirom na to da edukt još uvek nije reagovao, reakciona smeša je razblažena metanolom (110 ml), 5 % rodijum na aluminijum oksidu (1.92 g, 0.95 mmol) je ponovo dodat i vodonik je korišćen u trajanju od 20 časova pod pritiskom vodonika od 4 bara. Suspenzija je filtrirana kroz celit, ostatak je ispran metanolom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je podeljen između etil acetata i 10 % rastvora limunske kiseline (po 40 ml). Organska faza je isprana sa 10 % rastvorom limunske kiseline (3 x 80 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (4 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (202 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (85 g, 20 x 4.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i
12
1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 757 mg (30 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3):1.14 (2 H, dd, J = 11.8 i 1.2 Hz); 1.20–1.34 (4 H, m); 1.40–1.63 (6 H, m); 1.73 (2 H, dd, J = 14.9 i 2.8 Hz); 1.98–2.14 (5 H, m); 2.28 (6 H, s); 3.29–3.30 (2 H, m); 6.20 (1 H, s).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.0; 26.5; 27.3; 28.3; 31.9; 37.9; 38.9; 44.2; 44.4; 57.4; 183.4.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 265.4.4, Rt = 2.2 min.
Korak 3: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan
Rastvor 8-ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (758 mg, 2.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) ukapavanjem je dodavan u suspenziju litijum aluminijum hidrida (542 mg, 14.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom. Susupenzija je mešana u trajanju od 4 časa na 50ºC. Voda (560 μl), 1 M rastvor natrijum hidroksida (1.1 ml) i ponovo voda (1.1 ml) su dodati u smešu, uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz natrijum sulfat. Ostatak je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Prinos: 689 mg (96 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.11–1.20 (2 H, m); 1.22–1.36 (4 H, m); 1.40–1.70 (12 H, m); 1.98 (1 H, br s); 2.05 (1 H, m); 2.26 (6 H, s); 2.61 (2 H, s); 2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 251.4, Rt= 0.3 min.
Primer br. 425
Korak 1: 8-(5-Hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-4-on
Suspenzija 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.76 g, 7.9 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (75 ml) lagano je ukapavnjem dodavana u 0.5 M suspenziju 5-hloro-2-tienilmagnezijum bromida (5.29 g, 48 ml, 23.9 mmol) u tetrahidrofuranu pod argonom, formiran je bistar rastvor. Rastvor je zatim mešan preko noći na 50 ºC. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (100 ml) tetrahidrofuran je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.45 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa etil acetatom / metanolom (97:3). Prinos: 1.47 g (59 %), žuta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 198-201 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.28–1.34 (2 H, m); 1.61–1.68 (2 H, m); 2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.12 (6 H, s); 2.17 (2 H, dt, J = 13.1 i 3.1 Hz), 2.32–2.40 (2 H, m); 3.28–3.32 (2 H, m); 5.90 (1 H, br s); 6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 27.9; 31.5; 32.7; 37.9; 38.7; 43.1; 58.9; 123.1; 125.2, 127.4; 144.4; 182.4. LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 268.2, Rt= 2.6 min.
Korak 2: [8-(5-Hloro-2-tiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamin (Primer br. 425)
2 M rastvor bor-dimetil sulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu (6.42 ml, 12.8 mmol) je dodat u rastvor 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (1.34 g, 4.3 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa pod refluksom i preko noći na 50ºC. S obzirom na to da reakcija još uvek nije bila završena, ova ista količina 2 M bor-dimetil sulfidnog kompleksa je ponovo dodata i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 6 časova pod refluksom i tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Voda (100 ml) je dodata u reakcioni rastvor i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Toluen, metanol i metilen hlorid (po 3 x 30 ml) su dodavani redom u ostatak i smeša je ponovo koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je reagovao dalje bez prečišćavanja.
Prinos: 1.95 g (151 %), viskozno žuto ulje
<1>H-NMR spektar pokazuje sve očekivane signale.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]<+>= 254.3, Rt= 2.7 min.
Sadržaj proizvoda je maksimalno 66 %.
Primer br. 426
Korak 1: terc-butil estar 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
2.5 M rastvor n-butil litijuma u heksanu (2.2 ml, 5.5 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 79) (1.55 g, 4.3 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (100 ml) u temeljno zagrejanom aparatu na -78ºC pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 30 min na ovoj temperaturi. Rastvor je postao žute boje. Rastvor N-benzensulfonil-Nfluorobenzensulfonamida (1.74 g, 5.5 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (50 ml) je dodavan ukapavanjem u ovo i smeša je zatim zagrevana lagano do sobne temperature i dalje mešana u trajanju od 18 časova na ovoj temperaturi. Rastvor je postao crvene boje. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) tetrahidrofuran je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 30 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.50 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm) sa etil acetatom / izopropanolom (99:1).
Prinos: ne može se odrediti jer su dobijene različite mešane frakcije različite čistoće, narandžasto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (2 H, m); 1.46 (9 H, s); 1.57–1.66 (4 H, m); 1.78–1.97 (4 H, m); 2.11 (2 H, s); 2.13 (4 H, s); 3.18 (0.7 H, s); 3.22 (1.3 H, s); 3.32 (0.7 H, t, J = 7.1 Hz); 3.37 (1.3 H, t, J = 7.1 Hz); 6.35–6.40 (1 H, m); 6.42 (1 H, t, J = 3.5 Hz).
<13>C-NMR (DMSO-d6): 28.6; 31.3; 32.1; 32.9; 36.6; 37.0; 38.1; 40.7; 41.5, 44.0; 44.4; 55.6, 60.2; 79.1; 106.3; 121.3; 154.8; 162.5; 165.4.
Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture (rotameri). Iz ovog razloga, takođe nisu određene C-F kuplujuće konstante.
LC-MS: m/z: [MH–NHMe2]<+>= 383.4, Rt= 3.3 min.
Korak 2: [8-(5-Fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamin (Primer 426)
Trifluorosirćetna kiselina (15 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (1.35 g, maks. 3.5 mmol, neznatno kzagađen) u apsolutnom metilen hloridu (60 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom i metilen hlorid (50 ml) je dodat u ostatak. Dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom kalijum bikarbonata (3 x 30 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je reagovao dalje bez prečišćavanja. Prinos: 738 mg (sirovi proizvod), narandžasto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.43 (2 H, ddd, J = 13.1, 8.1 i 4.9 Hz); 1.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz); 1.68–1.74 (2 H, m); 1.86–1.99 (4 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.88 (2 H, s); 3.09 (2 H, t, J = 7.3 Hz); 5.02 (1 H, br. s); 6.38 (1 H, dd, J = 4.0 i 1.7 Hz); 6.42 (1 H, dd, J = 4.0 i 3.1 Hz).
12
Primer br. 427
Korak 1: etil estar 2-[4-(Azetidin-1-il)-4-(2-tienil)cikloheksilidene]-sirćetne kiseline
Kalijum terc-butilat (2.82 g, 25.1 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (5.60 g, 4.8 ml, 25.1 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (30 ml) pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 4-(azetidin-1-il)-4-(tiofen-2-il)cikloheksanona (3.96 g, 16.8 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (60 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (80 g). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom.
Prinos: 4.79 g (93 %), braonkasto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.76–1.85 (m, 2H); 1.87–2.02 (m, 4H); 2.12–2.20 (m, 1H); 2.44–2.57 (m, 1H); 2.89–3.05 (m, 2H); 3.11 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.61 (br s, 1H); 6.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz); 7.25–7.28 (m, 1H, preklopljen sa CDCl3signalom).
Korak 2: etil estar 2-[4-(Azetidin-1-il)-1-(nitrometil)-4-(2-tienil)cikloheksil]-sirćetne kiseline
Nitrometan (1.24 g, 1.09 ml, 20.3 mmol) je dodat u smešu etil estra 2-[4-(azetidin-1-il)-4-(2-tienil)cikloheksiliden]-sirćetne kiseline (4.79 g, 15.7 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (5.43 g, 17.2 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 70ºC i u trajanju od 18 časova na 45ºC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod (12.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (9:1).
Prinos: 4.18 g (74 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.10–1.24 (m, 3H); 1.37–1.47 (m, 2H); 1.63–1.86 (m, 8H); 2.42 i 2.46 (2 s, 2H); 2.92–2.99 (m, 4H); 3.98–4.05 (m, 2H); 4.68 i 4.69 (2 s, 2H); 6.96 (dt, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz); 7.09–7.12 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.0 Hz).
Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 2:3.
Korak 3: 8-(Azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on
Rastvor etil estra 2-[4-(azetidin-1-il)-1-(nitrometil)-4-(2-tienil)cikloheksil]-sirćetne kiseline (3.90 g, 10.7 mmol) u etanolu (100 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (2.84 g, 53 mmol), amonijum hlorida (14.2 g, 265 mmol) i vode (10 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 4 časa na 80ºC. Smeša je filtrirana i ostatak je ispran etanolom. Filtrat je napravljen alkalnim dodavanjem 5 % rastvora natrijum bikarbonata (8 ml) i zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (6.30 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi). Izolovana smeša nepolarnog i polarnog dijastereoizomera (1.60 g) je prečišćena pomoću hgromatografije pod srednjim pritiskom pod 8-10 bara na PuriFlash kertridžu (PF-15SIHP, 40 g, 15 μm) i 2 PuriFlash kertridžima (PF-15SIHP, 120 g, 15 μm) sa metilen hloridom / izopropanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 504 mg (16 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 180-183 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.31–1.40 (m, 2H); 1.63–1.77 (m, 8H); 2.02 (s, 2H); 2.93 (s, 2H); 2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 6.95 (d, 1H, J = 3.5 Hz); 7.10 (dd, 1H, J = 8.6, 3.5 Hz); 7.41 (br s, 1H); 7.46 (d, 1H, J = 5.1 Hz).
Polarni dijastereoizomer
Prinos: 772 mg (25 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 170-172 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.30–1.40 (m, 2H); 1.62–1.82 (m, 8H); 1.93 (s, 2H); 2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 3.03 (s, 2H); 6.95 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, 1.1 Hz); 7.10 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.45 (br s, 1H); 7.46 (dd, 2H, J = 5.1 Hz, 1.0 Hz).
Korak 4: 8-(Azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan (polarni dijastereomer) (Primer 427)
Rastvor 8-(azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (polarni dijastereoizomer) (765 mg, 2.63 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (500 mg, 13.1 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana preko noći na 60 ºC. Posle dodavanja vode (500 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (1.3 ml) i ponovo vode (1.3 ml) smeša je mešana u trajanju od jednog časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz morski pesak i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
12
Prinos: 696 mg (96 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.1, 9.4, 3.7 Hz); 1.40–1.46 (m, 3H), 1.60–1.90 (m, 8H); 2.75 (s, 2H); 2.89 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 3.07 (t, 4H, J = 7.0 Hz); 6.88 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz); 7.09 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz).
Primer br. 428
8-(Azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan (nepolarni dijastereomer) (Primer br.428)
Rastvor 8-(azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (nepolarni dijastereoizomer) (504 mg, 1.73 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (330 mg, 8.65 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana preko noći na 60 ºC. Posle dodavanja vode (300 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (800 μl) i ponovo vode (800 μl) smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim je filtrirana kroz morski pesak. Filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 414 mg (87 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.4, 9.9, 3.7 Hz); 1.56–1.64 (m, 3H); 1.70–1.93 (m, 8H); 2.55 (s, 2H); 2.94 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 3.08 (t, 4H, J = 7.1 Hz); 6.87 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz).
Primer br. 429
Korak 1: Etil estar (4-Azetidin-1-il-4-fenilcikloheksiliden)sirćetne kiseline
Kalijum terc-butilat (3.52 g, 31.4 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (7.03 g, 6.2 ml, 31.4 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (30 ml) pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 4-(azetidin-1-il)-4-fenilcikloheksanona (4.81 g, 21 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (60 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (80 g). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstakti su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom.
Prinos: 6.30 g (100 %), žućkasto ulje.
12
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.65 (quin, 2H, J = 7.0 Hz); 1.75–1.90 (m, 2H); 1.96–2.10 (m, 3H); 2.73–2.82 (m, 2H); 2.88–2.96 (m, 1H); 2.90 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 4.05 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.62 (s, 1H); 7.23–7.45 (m, 5H).
Korak 2: Etil estar (4-Azetidin-1-il-1-nitrometil-4-fenilcikloheksil)sirćetne kiseline
Nitrometan (1.65 g, 1.45 ml, 27.1 mmol) je dodat u smešu etil estra (4-azetidin-1-il-4-fenilcikloheksiliden)sirćetne kiseline (6.30 g, 21 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (7.26 g, 23 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 70ºC i u trajanju od 18 časova na 45ºC. S obzirom na to da reakcija nije završena, tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrat (2.42 g, 7.6 mmol) i nitrometan (550 mg, 483 μl, 9 mmol) su ponovo dodati i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 5 časova na 70ºC i u trajanju od 18 časova na 45ºC. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak (17.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa etil acetatom / metanolom (95:5).
Prinos: 4.92 g (65 %), braonkasto ulje
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.10 i 1.18 (2 t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.30–1.42 (m, 2H); 1.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 1.70–1.80 (m, 4H); 1.85–1.95 (m, 2H); 2.36 (s, 1H); 2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.95–4.08 (m, 2H); 4.63 i 4.73 (m, 2H); 7.26–7.45 (m, 5H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 361.4, Rt= 2.6 i 2.7 min.
Prisutna je dijastereoizomerna smeša u odnosu od 4:3.
Korak 3: 8-Azetidin-1-il-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
Rastvor etil estra (4-azetidin-1-il-1-nitrometil-4-fenilcikloheksil)sirćetne kiseline (4.92 g, 13.5 mmol) u etanolu (130 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (3.58 g, 67 mmol), amonijum hlorida (17.9 g, 334 mmol) i vode (13 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 4 časa na 80ºC i preko noći na 65ºC. Smeša je filtrirana i ostatak na filteru je ispran etanolom. Filtrat je napravljen alkalnim dodavanjem 5 % rastvora natrijum bikarbonata (8 ml) i zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak (10.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi). Izolovana smeša nepolarnog i polarnog dijastereoizomera (1.80 g) je prečišćena pomoću “flash” hromatografije na dve kolone sa PharmPrep (40-63 μm, 200 g, 20 x 5.7 cm) i tako dobijene mešane frakcije (670 mg) su prečišćene na PuriFlash kertridžu (PF-15SIHP,
12
200 g, 15 μm) u svakom slučaju sa metilen hloridom / etanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Nepolarni dijastereoizomer
Prinos: 719 mg (19 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 180-187 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.21–1.31 (m, 2H); 1.56–1.84 (m, 8H); 2.06 (s, 2H); 2.85 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 2.88 (s, 2H); 7.22–7.46 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 285.4, Rt= 1.9 min.
Polarni dijastereoizomer
Prinos: 907 mg (24 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 150-155 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.20–1.33 (m, 2H); 1.58–1.87 (m, 8H); 1.88 (s, 2H); 2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.07 (s, 2H); 7.25–7.49 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 285.4, Rt= 1.8 min.
Korak 4: 8-Azetidin-1-il-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan (polarni dijastereoizomer) (Primer 429)
Rastvor 8-azetidin-1-il-8-fenil)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (polarni dijastereoizomer) (892 mg, 3.14 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (80 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (599 mg, 15.7 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana na 60ºC preko noći. Posle dodavanja vode (500 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (1.3 ml) i ponovo vode (1.3 ml) smeša je mešana jedan čas na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz morski pesak i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 830 mg (98 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.12–1.22 (m, 2H); 1.23–1.30 (m, 2H); 1.52–1.66 (m, 4H); 1.70–1.81 (m, 3H); 2.53 (s, 2H); 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 2.82 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.34–3.42 (m, 2H); 7.24–7.34 (m, 3H); 7.37–7.43 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 271.4, Rt= 0.4 min.
Primer br. 430
8-Azetidin-1-il-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan (nepolarni dijastereomer)
12
Rastvor 8-azetidin-1-il-8-fenil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (nepolarni dijastereoizomer) (701 mg, 2.46 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (470 mg, 12.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana na 60ºC preko noći. Posle dodavanja vode (500 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (1.3 ml) i ponovo vode (1.3 ml) smeša je mešana jedan čas na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz morski pesak i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 663 mg (95 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.10–1.20 (m, 2H); 1.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 1.50–1.66 (m, 4H); 1.70– 1.80 (m, 3H); 2.34 (s, 2H); 2.74 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.20–3.40 (m, 2H); 7.23–7.34 (m, 3H); 7.36–7.42 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 271.4, Rt= 0.2 min.
Primer br. 431
8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (polarni dijastereomer)
Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni dijastereoizomer) (1.28 g, 3.43 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Prinos: 875 mg (94 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 220-222 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34–1.44 (2 H, m); 1.72–1.81 (2 H, m); 1.86–2.02 (2 H, br s); 2.04 (6 H, s); 2.16–2.29 (2 H, m); 2.30 (2 H, s); 3.01 (2 H, s); 5.60 (1 H, s); 7.26–7.32 (3 H, m); 7.36– 7.41 (2 H, m).
Primer br. 432 i 433
Korak 1: 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
12
Suspenzija 8-(dimetilamino)-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (2.21 g, 10 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (140 ml) ukapavanjem je dodata u 2 M rastvor nbutilmagnezijum hlorida u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml, 40 mmol) na 0ºC pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (50 ml) je zatim dodat u rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (3.97 g) je apsorbovan u metilen hloridu i suspenzija je isprana rastvorom kalijum karbonata. Organska faza je zatim sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Prinos: 1.88 g (75 %), bezbojno ulje koje kristalizuje tokom vremena
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 i 0.91 (3 H, 2 t, J = 7.2 Hz); 1.14–1.47 (10 H, m); 1.51–1.61(2 H, m); 1.67–1.82 (2 H, m); 2.18 i 2.19 (2 H, 2 s); 2.21 (s, 6 H); 3.15 i 3.18 (2 H, 2 s); 5.90 i 5.93 (1 H, br s).
Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 1:1.
LC/MS: m/z: [M+H]<+>= 253.3, Rt= 1.3 min.
Korak 2: terc-butil estar 8-butil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni i nepolarni dijastereoizomer)
Di-terc-butil dikarbonat (2.71 g. 12.4 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (90 mg, 0.75 mmol) su dodati u rastvor 8-butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (1.84 g, 7.3 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (60 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 72 časa na 50ºC. Zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 80 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.37 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (220 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5-9:1-4:1).
Nepolarni dijastereoizomer:
Prinos: 819 mg (32 %), narandžasta čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.17–1.40 (10 H, m); 1.51 (9 H, s); 1.54–1.76 (4 H, m); 2.21 (6 H, s); 2.39 (2 H, s); 3.49 (2 H, s).
Polarni dijastereoizomer:
Prinos: 647 mg (25 %), žuto ulje
1
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.22–1.48 (10 H, m); 1.53 (9 H, s); 1.58–1.76 (4 H, m); 2.25 (6 H, s); 2.39 (2 H, s); 3.52 (2 H, s).
Mešana frakcija:
Prinos: 310 mg (12 %), žuto ulje
Korak 3: 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (polarni dijastereoizomer) (Primer br.432)
Trifluorosirćetna kiselina (12.5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-butil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline - polarni dijastereoizomer (603 mg, 1.71 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Polarni dijastereoizomer:
Prinos: 365 mg (85 %), žućkasta čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz); 1.11–1.48 (10 H, m); 1.53–1.64 (2 H, m); 1.69– 1.79 (2 H, m); 2.17 (2 H, s); 2.21 (6 H, s); 3.17 (2 H, s); 6.10 (br s, 1 H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 23.7; 26.5; 28.3; 30.7 (2 C); 31.9 (2 C); 37.3 (2 C); 39.0; 44.0; 52.6; 56.2; 177.9.
Korak 4: 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarni dijastereoizomer) (Primer br.433)
Trifluorosirćetna kiselina (12.5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-butil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2karboksilne kiseline - nepolarni dijastereoizomer (740 mg, 2.09 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Nepolarni dijastereoizomer:
Prinos: 416 mg (79 %), žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz); 1.16–1.43 (10 H, m); 1.58–1.78 (4 H, m); 2.19 (2 H, s); 2.22 (6 H, s); 3.14 (2 H, s); 5.97 (br s, 1 H).
1 1
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 23.8; 26.6; 28.6; 30.6 (2 C); 31.8 (2 C); 37.3 (2 C); 39.1; 42.1; 54.6; 177.7.
U skladu sa opisanim opštim uputstvima sinteze i analogno konretnim primerima sinteze datim kao primer, sledeći primeri su pripremljeni od polarnih i nepolarnih prekursora (8-benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin, 8-dimetilamino-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-(dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on, 8-butil-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin, 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on, 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amin, dimetil-(8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin, 8-(cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-(ciklopentilmetil)-N,N-dimetil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amin, 8-ciklopentil-N,N-dimetil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amin, 8-(azetidin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan, 8-(azetidin-1-il)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan, 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on) putem acilacije, arilacije, alkilacije, reduktivne aminacije ili rdukcije amida.
1 2
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
4
41
42
4
44
4
4
4
* 1 = polarni, 2 = nepolarni, 3 = dijastereomer ;;Ispitivanja aktivnosti jedinjenja prema pronalasku ;;Merenje vezivanja ORL1 ;;Jedinjenja su ispitivana u analizi vezivanja za receptor sa<3>H-nociceptin/orfanin FQ sa membranama od rekombinantnih CHO-ORL1 ćelija. Ovaj test sistem je izveden u skladu sa postupkom koji su opisali Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p.816-824). koncentracija<3>H-nociceptin/orfanin FQ u ovim eksperimentima bila je 0.5 nM. Analize vezivanja su izvedene u svakom slučaju sa 20 μg proteina membrane po 200 µl seriji u 50 mM hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl2i 1 mM EDTA. Vezivanje za ORL1 receptor je određivano upotrebom u svakom slučaju 1 mg WGA-SPA kuglica (Amersham-Pharmacia, Freiburg) inkubacijom ;;4 ;serije na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog časa i zatim merenjem u Trilux scintilacionom uređaju za brojanje (Wallac, Finland). Afinitet je naveden u Tabeli 1 kao nanomolarna Kivrednost ili u % inhibicije na c = 1 μM. ;;Merenje vezivanja μ ;;Receptorni afinitet za humani μ opiatni receptor je određivan u homogenoj postavci u mikrotitarskim pločama. Za ovo, serije razblaženja jedinjenja koje se testira u svakom slučaju su inkubirane sa receptornim membranskim preparatom (15-40 μg proteina na 250 µl inkubacione serije) CHO-K1 ćelija koje eksprimiraju humani μ opiatni receptor (RB-HOM preparat receptorne membrane iz NEN, Zaventem, Belgium) u prisustvu 1 nmol/l radioaktivnog liganda [<3>H]-naloksona (NET719, NEN, Zaventem, Belgium) i 1 mg WGA-SPA-kuglica (SPA kuglice aglutinina klice pšenice iz Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany) u ukupnoj zapremini od 250 µl u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi. 50 mmol/l Tris-HCl dopunjenog sa 0.05 tež.% natrijum azida i sa 0.06 tež.% goveđeg serum albumina je korišćeno kao inkubacioni pufer. 25 μmol/l naloksona je dodatno dodato za određivanje nespecifičnog vezivanja. Posle završetka devedeset-minutnog vremena inkubacije, mikrotitarske ploče su centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 1,000 g i radioaktivnost je merena u β-brojaču (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany). Procenat zamene radioaktivnog liganda iz njegove veze za humani μ opiatni receptor određivan je na koncentraciji test supstanci od 1 μmol/l i naveden je kao procenat inhibicije (% inhibicije) specifičnog vezivanja. Počevši od procenta zamene sa različitim koncentracijama supstanci opšte formule I koje se testiraju, IC50inhibitorne koncentracije koje izazivaju 50 procenat zamene radioaktivnog liganda su izračunavane u nekim slučajevima. Prevođenjem preko Cheng-Prusoff veze, dobijene su Ki vrednosti za test supstance. U nekim slučajevima određivanje Ki vrednosti nije izvedeno i samo je određivana inhibicija na test koncentraciji od 1 μM. ;;Testiranje analgezije u testu izmicanja repa kod pacova ;;Analgetička aktivnost test jedinjenja je ispitivana u testu fokalnog zraka (izmicanja repa) kod pacova u skladu sa postupku od D'Amour i Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)). Ženke Sprague Dawley pacova telesne težine između 130 i 190 g su korišćene za ovo. Životinje su postavljene pojedinačno u specijalne test kaveze i osnova repa je izložena ;;;4 ;fokusiranom zraku lampe (tip izmicanja repa 50/08/1.bc, Labtec, Dr Hess). Intenzitet lampe je podešen tako da je u slučaju netretiranih životinja vreme između paljenja lampe do iznenadnog povlačenja repa (latencija bola) bilo 2.5-5 sekundi. Pre primene test jedinjenja, životinje su prethodno testirane dva puta u toku 30 minuta i srednja vrednost ovih merenja je izračunavana kao srednja vrednost pre testiranja. Bol je meren 20, 40 i 60 min posle intravenske primene. Analgetičko dejstvo je određivano kao povećanje u latenciji bola (% MPE) prema sledećoj formuli: [(T1- T0)/(T2- T0)] x 100. U ovome, T0je period latencije pre i T1period latencije posle primene supstance, T2je maksimalno vreme izlaganja (12 sek.). Da bi se odredila zavisnost od doze, određeno test jedinjenje je primenjivano u 3 - 5 logaritamski rastuće doze, koje su uključivale prag vrednosti i maksimalnu aktivnu dozu u svakom slučaju, i ED50vrednosti su određivane uz pomoć regresione analize. Izračunavanje ED50je izvedeno na maksimumu aktivnosti, 20 minuta posle intravenske primene supstance. ;;Chung-ov model: Mononeuropatski bol posle ligacije spinalnog nerva ;;Životinje: Mužjaci Sprague Dawley pacova (140-160 g), od komercijalnog uzgajivača (Janvier, Genest St. Isle, France), držani su pod ritmom od 12:12 časova svetlosti-mraka. Životinje su držane sa hranom i vodom sa česme ad libitum. Pauza od jedne nedelje je održavana između isporuke životinja i operacije. Posle operacije životinje su testirane nekoliko puta tokom perioda od 4 - 5 nedelja, sa periodom ispiranja od najmanje jedne nedelje. ;;Opis modela: Levi L5, L6 spinalni nervi su izloženi pod narkozom sa pentobarbitalom (Narcoren<®>, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Germany) uklanjanjem dela paravertebralnog mišića i dela levog spinalnog nastavka L5 lumbalnog kičmenog pršljena. Spinalni nervi L5 i L6 su pažljivo izolovani i vezani čvrstom ligaturom (NC-silk black, USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany) (Kim and Chung 1992). Posle ligacije mišić i susedno tkivo su zašiveni i rana je zatvorena pomoću metalnih kopči. ;;Posle perioda oporavka od jedne nedelje životinje su postavljene u kaveze sa žičanim podom za merenje mehaničke alodinije. Prag vrednosti povlačenja je određivan na ipsi- i/ili kontralateralnoj zadnjoj šapi pomoću elektronskog von Frey filamenta (Somedic AB, Malmö, Sweden). Medijana od pet stimulacija dala je jednu tačku podataka. Životinje su testirane 30 min pre i u različito vreme posle primene test supstance ili rastvora vehikuluma. Podaci su određivani kao % maksimalnog mogućeg efekta (% MPE) od pre testiranja pojedinačnih životinja (= 0 % MPE) i test vrednosti nezavisne kontrolne grupe (= 100 % MPE). Alternativno, pragovi vrednosti povlačenja su prikazani u gramima. ;;Statistička procena: ED50vrednosti i 95 % intervali poverenja su određivani preko semilogaritamske regresione analize na tački u vremenu maksimalnog efekta. Podaci su analizirani preko analize varijanse sa ponovljenim merenjima i post hoc Bonferroni analizom. Veličina grupe je obično bila n = 10. ;;Reference: Kim, S.H. and Chung,J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363. ;;Rezultati ;;; ;;;; 1 ; ;; 2 ; ;; 4 ; ; ; ; ; ; ;; 1 ;;; 2 ; ;; 4 ; ; ; ; ; ; ;; nd = nije određen* 1 = polarni, 2 = nepolarni, 3 = dijastereomer
Ako eksperimentalni podaci rezimirani u gore navedenoj tabeli daju utisak da pojedinačna jedinjenja prema pronalasku imaju komparativno samo nizak afinitet za receptor, iz ovoga se ne može zaključiti da su ova jedinjenja farmakološki potpuno neaktivna. Radije, ovi rezultati merenja su povezani sa uglavnom proizvoljno izabranom test koncentracijom od 1 μM. Može se pretpostaviti da bi se na odgovarajuće višoj koncentraciji, npr. u 10 μM, značajno više vrednosti takođe merile za afinitet za receptor.
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje opšte formule (1)
    gde Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0i -NHC(=O)N(R0)2; ili Y1i Y1', ili Y2i Y2', ili Y3i Y3', ili Y4i Y4' zajedno predstavljaju =O; X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; ili X1i X2, ili X2i X3zajedno predstavljaju -(CH2)2-6-, gde pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom; ili X1i X1', ili X2i X2' ili X3i X3' zajedno predstavljaju C3-6-cikloalifatik, pri čemu pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom; R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; 2 R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R1i R2zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8CH2CH2- ili -(CH2)3-6-; R3predstavlja -R0; R4predstavlja H ili -Z-R11, gde Z može biti odsutan ili -C(=O)-, -S(=O)- ili -S(=O)2-, i R11predstavlja -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika u prstenu može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil može biti nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -SH, -O-C1- 3-alkila i -S-C1-3-alkila, pri čemu -C1-3-alkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe uključujući supstituente -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -SH; R5u svakom slučaju nezavisno predstavlja -H ili -R0; R6i R7međusobno nezavisno preddstavljaju -H ili -R0; ili R6i R7zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-; R8predstavlja -H, -R0ili -C(=O)R0; R10predstavlja -H ili -C1-6-alifatik; gde "alifatik" u svakom slučaju je granati ili negranati, zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatični ugljovodonični radikal; "cikloalifatik" u svakom slučaju je zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, aliciklični, mono- ili multiciklični ugljovodonični radikal; pri čemu, u vezi sa "alifatikom" i "cikloalifatikom", "mono- ili polisupstituisan" razume se da označava supstituciju jednog ili više atoma vodonika sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; "aril" u svakom slučaju nezavisno predstavlja karbocikličan sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatičan prsten, ali bez heteroatoma u ovom prstenu, pri čemu aril radikali mogu izborno biti fuzionisani sa dodatnim zasićenim, (delimično) nezasićenim ili aromatičnim sistemima prstena i svaki aril radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, pri čemu supstituenti na arilu mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju arila; "heteroaril" predstavlja 5-, 6- ili 7-člani ciklični aromatični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu su heteroatomi identični ili različiti i oni su azot, kiseonik ili sumpor i heterociklus može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; pri čemu u slučaju supstitucije na heterociklusu supstituenti mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila; i pri čemu heterociklus takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema; pri čemu, u vezi sa "aril" i "heteroaril", "mono- ili polisupstituisan" razume se da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta jednog ili više atoma vodonika sistema prstena supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; pri čemu N atomi prstena koji su izborno prisutni mogu u svakom slučaju da budu oksidovani (N-oksid); u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y1', Y2', Y3' i Y4' svaki 4 predstavljaju -H.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5 i-N(CH3)2.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1- 3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5 i-N(CH3)2; i X1, X1', X2, X2', X3, X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7, ili -R0; ili jedan od radikala X1i X1‘ predstavlja H i drugi predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; ili X1i X1‘ zajedno predstavljaju C3-6-cikloalkil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OR5, SR5, C1-3-alkil ili –CN.
  5. 5. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' svaki predstavljaju -H.
  6. 6. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 5, koje ima opštu formulu (3.1)
  7. 7. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' svaki predstavljaju -H; X1, X1'. X2, X2', X3i X3' predstavljaju H; ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; ili Xii X1' zajedno predstavljaju C3-6-cikloalkil; R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; R1predstavlja CH3; R2predstavlja -H ili -CH3; ili R1i R2zajedno formiraju prsten i predstavljaju -(CH2)3-4-; i R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1- 3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; R4predstavlja H ili -Z-R11, gde Z može biti odsutan ili -C(=O)-, i R11predstavlja -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika prstena može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -SH, -O-C1-3-alkil i -S-C1-3-alkil, pri čemu -C1-3-alkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koja se sastoji od supstituenata -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -SH.
  8. 8. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što R1i R2svaki predstavljaju -CH3.
  9. 9. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što R3je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, benzila i 2-tienila, u svakom slučaju nesupstituisanog ili mono- ili polisupstituisanog sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2.
  10. 10. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što R4je izabran iz grupe koja se sastoji od H, CH3, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, izo- butila, t-butila, n-pentila, s-pentila, izo-pentila, , , ,
    .
  11. 11. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 9 iz grupe:
    1
    2
    4
    1
    2
    4
    . u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata.
  12. 12. Lek koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 11 u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata, i izborno pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili izborno dodatna aktivna jedinjenja.
  13. 13. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 11 u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata za upotrebu u lečenju bola.
  14. 14. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 11 u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata za upotrebu u lečenju stanja anksioznosti, stresa i sindroma povezanih sa stresom, depresije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, senilne demencije, opštih kognitivnih disfunkcija, poremećaja učenja i pamćenja (kao nootropik), apstinencijalnih simptoma, zloupotrebe i/ili zavisnosti od alkohola i/ili droge i/ili lekova, polnih disfunkcija, kardiovaskularnih bolesti, hipotenzije, hipertenzije, tinitusa, pruritusa, migrene, oštećenog sluha, nedostatka crevne pokretljivosti, poremećenog unosa hrane, anoreksije, gojaznosti, lokomotornih poremećaja, dijareje, kaheksije, urinarne inkontinencije ili kao mišićnog relaksanta, antikonvulziva ili anestetika ili za ko-primenu u tretmanu sa opioidnim analgetikom ili sa anestetikom, za diurezu ili antinatriurezu, anksiolizu, za modulaciju motorne aktivnosti, za modulaciju izlučivanja neurotransmitera i lečenje neurodegenerativnih bolesti povezanih sa njima, za lečenje apstinencijalnih simptoma i/ili za redukciju adikcionog potencijala opioida. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180789A 2014-07-15 2015-07-14 Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana RS57388B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14002438 2014-07-15
PCT/EP2015/001446 WO2016008583A1 (de) 2014-07-15 2015-07-14 Substituierte aza-spiro(4.5)decan-derivate
EP15737988.4A EP3169665B1 (de) 2014-07-15 2015-07-14 Substituierte aza-spiro(4.5)decan-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57388B1 true RS57388B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=51211483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180789A RS57388B1 (sr) 2014-07-15 2015-07-14 Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10202345B2 (sr)
EP (1) EP3169665B1 (sr)
JP (1) JP6490187B2 (sr)
CN (1) CN106536514A (sr)
AU (1) AU2015291468B2 (sr)
BR (1) BR112017000766A2 (sr)
CA (1) CA2955073A1 (sr)
CY (1) CY1120443T1 (sr)
DK (1) DK3169665T3 (sr)
EA (1) EA201790186A1 (sr)
ES (1) ES2680820T3 (sr)
HR (1) HRP20180940T1 (sr)
HU (1) HUE039604T2 (sr)
LT (1) LT3169665T (sr)
MX (1) MX2017000519A (sr)
PL (1) PL3169665T3 (sr)
PT (1) PT3169665T (sr)
RS (1) RS57388B1 (sr)
SI (1) SI3169665T1 (sr)
TR (1) TR201809663T4 (sr)
TW (1) TW201607923A (sr)
WO (1) WO2016008583A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201790185A1 (ru) * 2014-07-15 2017-07-31 Грюненталь Гмбх Замещенные азаспиро(4.5)декановые производные
WO2019152688A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA827340B (en) * 1981-11-12 1983-10-26 Upjohn Co Analgesic 1-oxa-,aza-and thia-spirocyclic compounds
DE3928182A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU25400A (sh) 1997-11-04 2003-07-07 Pfizer Products Inc. Terapeutski aktivna jedinjenja sa indazolom
JP2003525207A (ja) * 1999-06-02 2003-08-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 薬剤として有用なアミノ複素環
HUP9902374A3 (en) 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DK2272813T3 (en) 2001-04-24 2017-02-27 Massachusetts Inst Of Tech (Mit) COPPER CATALYST CREATION OF CARBON OXYGEN COMPOUNDS
DE10210190A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Aza-Spiroverbindungen
EP1601674B1 (en) 2002-09-09 2012-08-08 Janssen Pharmaceutica NV Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
DE10252665A1 (de) * 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE602005020656D1 (de) 2004-09-13 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Bicyclische anilidspirolactame als antagonisten des cgrp-rezeptors
JP2008513476A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
DE102005016460A1 (de) 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
DE102005038141A1 (de) * 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
ATE511502T1 (de) 2005-12-14 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
EA015499B1 (ru) 2006-04-25 2011-08-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
EP2066674B1 (en) 2006-09-18 2010-06-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and their use as antiviral agents
DK2078022T3 (da) 2006-09-22 2012-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Spirobenzazepiner anvendt som vasopressinantagonister
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US8877779B2 (en) 2007-03-01 2014-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
GB0707934D0 (en) 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2011515341A (ja) 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
JP5542119B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング スピロ（５．５）ウンデカン誘導体
WO2009118171A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Hydroxymethylcyclohexylamine
JP5529843B2 (ja) 2008-03-27 2014-06-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換シクロヘキシルジアミン
AR074615A1 (es) * 2008-03-27 2011-02-02 Gruenenthal Chemie Derivados de 4- aminociclohexano sustituido
TWI450899B (zh) 2008-03-27 2014-09-01 被取代之螺環環已烷衍生物
JP5525524B2 (ja) 2008-07-30 2014-06-18 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ブプレノルフィン類似体
UA107943C2 (xx) 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Сполуки спіропіперидину як антагоністи рецептора orl-1
GB201111775D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Univ Bath Compounds and uses thereof
BR112014009306B1 (pt) * 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1

Also Published As

Publication number Publication date
EP3169665B1 (de) 2018-05-09
AU2015291468A1 (en) 2017-03-02
HRP20180940T1 (hr) 2018-07-27
WO2016008583A1 (de) 2016-01-21
LT3169665T (lt) 2018-07-10
US10202345B2 (en) 2019-02-12
DK3169665T3 (en) 2018-06-25
CA2955073A1 (en) 2016-01-21
BR112017000766A2 (pt) 2017-11-21
AU2015291468B2 (en) 2019-01-24
CN106536514A (zh) 2017-03-22
PT3169665T (pt) 2018-07-12
EP3169665A1 (de) 2017-05-24
HUE039604T2 (hu) 2019-01-28
EA201790186A1 (ru) 2017-07-31
SI3169665T1 (en) 2018-08-31
US20160016903A1 (en) 2016-01-21
MX2017000519A (es) 2017-05-01
PL3169665T3 (pl) 2018-12-31
ES2680820T3 (es) 2018-09-11
TR201809663T4 (tr) 2018-07-23
JP6490187B2 (ja) 2019-03-27
JP2017520599A (ja) 2017-07-27
WO2016008583A8 (de) 2016-03-31
CY1120443T1 (el) 2019-07-10
TW201607923A (zh) 2016-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8293758B2 (en) Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives
AU2009228645B2 (en) Hydroxymethylcyclohexyl amines
AU2009228643B2 (en) Spiro(5.5)undecane derivatives
JP6509321B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
RS57388B1 (sr) Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana
HK1235790A1 (en) Substituted aza-spiro(4.5)decane-derivatives
HK1235783A1 (en) Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
HK1235783B (en) Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives