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JP2011515341A - 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体 - Google Patents

代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、例えば対象の代謝障害の治療に有用な化合物を提供する。かかる化合物は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩＩを有し、その変数の定義は、本明細書に提示されている。本発明はまた、該化合物を含む組成物、および該化合物を医薬品の調製において使用し、例えばＩＩ型糖尿病等の代謝障害を治療するために使用する方法を提供する。

Description

１．関連出願への相互参照
本願は、２００８年３月６日出願の米国仮出願第６１／０６８，７３３号および２００８年１０月１５日出願の米国仮出願第６１／１９６，２４９号の利益および優先権を主張するものであり、この両方が本明細書に完全に記載されているように、これら全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込む。
２．発明の分野
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０を調節することができる化合物、該化合物を含む組成物、ならびにインビボのインスリン値を制御し、ＩＩ型糖尿病、高血圧、ケトアシドーシス、肥満、耐糖能障害および高コレステロール血症等の状態ならびに異常に高いまたは低い血漿リポタンパク質、トリグリセリドまたは血糖値に関わる関連障害を治療するためのこれらの使用方法に関する。
３．発明の背景
インスリンの生成は、炭水化物代謝および脂質代謝の制御の中核を成す。インスリンの不均衡は、西洋社会における人口の約５％および世界的には１億５０００万人を超える人口を苦しめている重篤な代謝疾患であるＩＩ型糖尿病等の状態をもたらす。インスリンは、脂肪酸の存在によって増大する高血漿グルコースに応答して、膵β細胞から分泌される。インスリン分泌を調節するＧタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０の機能に関する最近の認識によって、脊椎動物における炭水化物代謝および脂質代謝の制御が洞察され、さらに、肥満、糖尿病、心血管疾患および脂質異常症等の障害に対する治療剤の開発のための標的が提供されている。
ＧＰＲ４０は、Ｇタンパク質結合受容体（「ＧＰＣＲ」）の遺伝子スーパーファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲは、多様な生理的機能にとって非常に重要な細胞内シグナル伝達経路を活性化することによって様々な分子に応答する７つの推定膜貫通領域を有すると特徴付けられている膜タンパク質である。ＧＰＲ４０は、最初、ヒトゲノムＤＮＡ断片からのオーファン受容体（即ち公知のリガンドなしの受容体）と特定された。Ｓａｗｚｄａｒｇｏら、（１９９７年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９：５４３−５４７頁。ＧＰＲ４０は、膵β細胞およびインスリン分泌細胞系において高度に発現する。ＧＰＲ４０の活性化は、細胞内シグナル伝達タンパク質のＧｑファミリーの調節と同時に、高カルシウム値の誘導に関連している。脂肪酸は、ＧＰＲ４０のリガンドとして働き、ＧＰＲ４０を介してインスリンの分泌を制御すると認識されてきた。Ｉｔｏｈら、（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ ４２２：１７３−１７６頁；Ｂｒｉｓｃｏｅら、（２００３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３−１１３１１頁；Ｋｏｔａｒｓｋｙら、（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０１：４０６−４１０頁。
様々な文献によって、ＧＰＲ４０に対して活性を有すると報告された化合物が開示されている。例えば、ＷＯ２００４／０４１２６６およびＥＰ１５５９４２２には、ＧＰＲ４０受容体機能調節因子として作用するといわれている化合物が開示されている。ＷＯ２００４／１０６２７６およびＥＰ１６３０１５２は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有するといわれている縮合環化合物を対象としている。より最近では、ＷＯ２００５／０８６６６１、米国特許公開第２００６／０００４０１２号、米国特許公開第２００６／０２７０７２４号および米国特許公開第２００７／００６６６４７号によって、対象におけるインスリン値を調節するのに有用であり、ＩＩ型糖尿病の治療に有用である化合物が開示されている。
ＧＰＲ４０活性を調節するといわれている幾つかの化合物が開示されているが、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血圧、心血管疾患および脂質異常症の有病率は、これらの状態を効果的に治療または予防するための新規な療法が必要であることを強調している。
国際公開第２００４／０４１２６６号 欧州特許出願公開第１５５９４２２号明細書 国際公開第２００４／１０６２７６号 欧州特許出願公開第１６３０１５２号明細書 国際公開第２００５／０８６６６１号 米国特許出願公開第２００６／０００４０１２号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２７０７２４号明細書 米国特許出願公開第２００７／００６６６４７号明細書
Ｓａｗｚｄａｒｇｏら、（１９９７年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９：５４３−５４７頁 Ｉｔｏｈら、（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ ４２２：１７３−１７６頁 Ｂｒｉｓｃｏｅら、（２００３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３−１１３１１頁 Ｋｏｔａｒｓｋｙら、（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０１：４０６−４１０頁
４．発明の要旨
本明細書では、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｌｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌または浮腫等の状態または障害の治療または予防に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物を提供し、
Figure 2011515341
 式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１ａから選択され、
Ｊは、ＮまたはＣＲ１１ｂから選択され、
Ｋは、ＮまたはＣＲ１１ｃから選択され、
Ｇ、ＪおよびＫの０個または１個は、Ｎであり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、またはＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環から選択され、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含み、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｗ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ１３から選択され、Ｗ、ＹおよびＺの０個または１個はＮであり、さらに、Ｒ２がＦである場合、ＺはＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ｑが０である場合、Ｒ９およびＲ１０は存在せず、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、ＧがＮである場合、Ｒ１１ａは存在せず、ＪがＮである場合、Ｒ１１ｂは存在せず、またはＫがＮである場合、Ｒ１１ｃは存在せず、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４である。
幾つかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物である。
幾つかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれはＨである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＮである。他の実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＮであり、ＫはＣＲ１１である。さらに他の実施形態では、ＧはＮであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共Ｈである。かかる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａの一方はＨであり、Ｒ１およびＲ１ａの他方はＣＨ３である。かかるさらなる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共ＣＨ３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合、ＨおよびＣＨ３から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２はＦである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２はブトキシである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれはＨである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ｑは０である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ、ＹおよびＺは、全てＣ−Ｈである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＸはＯである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式Ａ’の基であり、
Figure 2011515341
 式中、波線は結合点を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方共Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は、ＣＨ３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、全てＨであり、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは０であり、ｐは１、２または３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａはｔ−ブチル基である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３または４個のメチル基で置換されている。式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 の基であり、
式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 の基であり、
式中、ｍは、１、２または３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、−ＯＣＦ３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されてもよい−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物は、式ＩＩＡ’、ＩＩＢ’またはＩＩＣ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＩＩＡ’、ＩＩＢ’またはＩＩＣ’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物は、式ＩＩＡ’’、ＩＩＢ’’またはＩＩＣ’’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＩＩＡ’’、ＩＩＢ’’またはＩＩＣ’’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物または式ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物を提供し、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１ａから選択され、
Ｊは、ＮまたはＣＲ１１ｂから選択され、
Ｋは、ＮまたはＣＲ１１ｃから選択され、
Ｇ、ＪおよびＫの０個または１個は、Ｎであり、
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含む複素環（該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル（該−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、または−Ｏ−ヘテロシクリル（該−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）から選択され、さらに、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃｌ２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されており、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｗ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ１３から選択され、Ｗ、ＹおよびＺの０個または１個はＮであり、さらに、Ｒ２がＦである場合、ＺはＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各場合独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ｑが０である場合、Ｒ９およびＲ１０は存在せず、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、ＧがＮである場合、Ｒ１１ａは存在せず、ＪがＮである場合、Ｒ１１ｂは存在せず、またはＫがＮである場合、Ｒ１１ｃは存在せず、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４である。
式ＩＶまたはＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、またはＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環から選択され、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含む。
幾つかの実施形態では、式ＩＶまたは式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物である。
幾つかの実施形態では、式ＩＶまたは式ＶＩの化合物は、式ＶＩの化合物である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれはＨである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＮである。他の実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＮであり、ＫはＣＲ１１である。さらに他の実施形態では、ＧはＮであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共Ｈである。かかる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａの一方はＨであり、Ｒ１およびＲ１ａの他方はＣＨ３である。かかるさらなる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共ＣＨ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合、ＨおよびＣＨ３から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２はＦである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２はブトキシである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれはＨである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ｑは０である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ、ＹおよびＺは、全てＣ−Ｈである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＸはＯである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式Ａ’の基であり、
Figure 2011515341
 式中、波線は結合点を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方共Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は、ＣＨ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１６はＨである。他の実施形態では、Ｒ１６は、幾つかの実施形態ではメチル、エチル、プロピルまたはブチル基等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１６はメチル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、全てＨであり、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは０であり、ｐは１、２または３である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１６はＨである。かかる他の実施形態では、Ｒ１６は、幾つかの実施形態ではメチル基等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａはｔ−ブチル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３または４個のメチル基で置換されている。式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 の基であり、
式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 の基であり、
式中、ｍは、１、２または３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは−ＯＣＦ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されてもよい−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＶＡ、ＶＢおよびＶＣの化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物は、式ＶＡ’、ＶＢ’またはＶＣ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＶＡ’、ＶＢ’またはＶＣ’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物は、式ＶＡ’’、ＶＢ’’またはＶＣ’’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＶＡ’’、ＶＢ’’またはＶＣ’’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は塩である。他の実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである。かかる幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチルまたはヘキシルエステルである。かかる幾つかの実施形態では、エステルは、メチルまたはエチルエステルである。
２つ以上のキラル中心が存在する幾つかの実施形態では、化合物は、ジアステレオマーの混合物である。かかる幾つかの実施形態では、１種のジアステレオマーのパーセンテージは、混合物に存在する全てのジアステレオマーに対して、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、９５％を超え、９８％を超え、または９９％を超える。他の実施形態では、化合物は、１種の特定のジアステレオマーである。幾つかの実施形態では、化合物は、エナンチオマーの混合物である。かかる幾つかの実施形態では、混合物は、両方のエナンチオマーを含み、両方のエナンチオマーに対する１種のエナンチオマーのパーセンテージは、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、９５％を超え、９８％を超え、または９９％を超える。他の実施形態では、化合物は、純粋な単一のエナンチオマーである。単一のキラル中心を有する幾つかの実施形態では、化合物は、立体異性体として（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なＳ−エナンチオマーを含む。単一のキラル中心を有する他の実施形態では、化合物は、立体異性体として純粋なＲ−エナンチオマーを含む。単一のキラル中心を有するさらに他の実施形態では、化合物は、Ｓ−およびＲ−エナンチオマーの混合物を含む。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および本発明の実施形態のいずれかの化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。かかる方法は、治療有効量の実施形態のいずれかの化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。かかる幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は、第２の治療剤と併用投与される。かかる幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、メトホルミンであり、チアゾリジンジオンであり、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。第２の治療剤は、実施形態のいずれかの化合物の投与の前、最中またはその後に投与することができる。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。かかる方法は、治療有効量の実施形態のいずれかの化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、膵β細胞によって媒介、制御または影響される疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。かかる方法は、治療有効量の実施形態のいずれかの化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、細胞内のＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。かかる方法は、細胞を、実施形態のいずれかの化合物と接触させるステップを含む。かかる幾つかの実施形態では、方法は、細胞内のＧＰＲ４０機能を活性化する方法である。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。かかる方法は、ＧＰＲ４０を、実施形態のいずれかの化合物と接触させるステップを含む。かかる幾つかの実施形態では、方法は、ＧＰＲ４０機能を活性化する方法である。
別の態様では、本発明は、対象における循環インスリン濃度を調節する方法を提供する。かかる方法は、実施形態のいずれかの化合物を対象に投与するステップを含む。かかる幾つかの実施形態では、循環インスリン濃度は、投与後に対象において増大し、かかる他の実施形態では、循環インスリン濃度は、投与後に対象において低下する。
別の態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患もしくは状態を治療するために、またはこれらを治療する医薬品を調製するために、実施形態のいずれかの化合物を使用することを提供する。かかる幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。本発明の化合物は、メトホルミン、チアゾリジンジオンまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤等の第２の治療剤を含む医薬品を調製するために使用することもできる。
別の態様では、本発明は、実施形態のいずれかの化合物を、ＧＰＲ４０を調節するために、またはＧＰＲ４０を調節する医薬品の調製に使用するために使用することを提供する。かかる幾つかの実施形態では、化合物の使用は、ＧＰＲ４０を活性化するため、またはＧＰＲ４０を活性化する医薬品を調製するためのものである。
別の態様では、本発明は、実施形態のいずれかの化合物および本明細書に記載のもの等の第２の治療剤、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオンまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療組成物を、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療において同時に、別個に、または連続して使用するための組合せの調製物として提供する。かかる幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物および第２の治療剤は、単一組成物として提供され、他の実施形態では、これらはキットの一部として別個に提供される。
幾つかの実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を特徴とする。
他の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ４０を調節するための本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を特徴とする。かかる幾つかの実施形態では、化合物は、ＧＰＲ４０機能の活性化において使用するためのものである。
さらに他の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌または浮腫から選択される疾患または状態を治療する方法において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を特徴とする。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者には明らかとなろう。
５．図面の簡単な説明
実施例１および非標識比較化合物１を含む様々な非標識化合物での３Ｈ標識比較化合物１の置換えを示すグラフである。非標識比較化合物１によって、３Ｈ標識比較化合物１を置き替えた。それとは反対に、実施例１は、３Ｈ標識化合物１の全ての結合を強化した。これらの結果は、実施例１が、比較化合物１とは異なる方式でＧＰＲ４０受容体と相互反応することを示している。
６．発明の詳細な記述
６．１ 略語および定義
「治療する」「治療している」および「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、状態または疾患および／またはそれに付随する症候の緩和または抑制を含むことを意味する。「予防する」、「予防している」および「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、状態および疾患および／またはそれに付随する症候を遅延または防止し、対象が状態または疾患に罹患するのを防止し、または状態または疾患に罹患する対象の危険性を低減する方法を指す。
「治療有効量」という用語は、研究対象になっている組織、系または対象の生物学的または医学的反応を誘発することになる化合物の量を指す。「治療有効量」という用語は、投与される場合に、対象において治療を受ける状態または障害の症候の１つ以上の発症を防止し、またはそれをある程度緩和するのに十分な化合物の量を含む。対象における治療有効量は、その化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢、体重等に応じて変わることになる。
「対象」は、本明細書では、それに限定されるものではないが霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む哺乳動物等の動物を含むと定義される。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
「調節する」「調節」等の用語は、ＧＰＲ４０の機能または活性を、直接的または間接的に増大または低減する化合物の能力を指す。阻害剤は、例えば、結合し、部分的もしくは完全に刺激を遮断し、低減し、防止し、活性化を遅延し、不活化し、脱感作し、またはシグナル伝達を下方制御する、例えばアンタゴニスト等の化合物である。活性化因子は、例えば、結合し、刺激し、増大し、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、またはシグナル伝達を上方制御する、例えばアゴニスト等の化合物である。調節は、インビトロまたはインビボで生じることができる。
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ４０媒介性状態または障害」、「ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態」等の句は、不適切な、例えば正常未満または正常を超えるＧＰＲ４０の活性を特徴とする状態または障害を指す。ＧＰＲ４０媒介性状態または障害は、不適切なＧＰＲ４０の活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。しかしＧＰＲ４０媒介性状態または障害は、ＧＰＲ４０の調節が、根底にある状態または疾患に対して幾らかの効果をもたらすものである（例えば、ＧＰＲ４０調節因子が、少なくとも数人の患者において患者の健康福祉に幾らかの改善をもたらす）。例示的なＧＰＲ４０媒介性状態および障害には、癌および代謝障害、例えば、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖症、血栓疾患、代謝症候群、症候群Ｘおよび関連障害、例えば、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良および浮腫が含まれる。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の指定がない限り示された炭素原子数を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１個から１０個の炭素を意味する）完全に飽和の直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組合せを意味する。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチル、ジメチルシクロペンチル、ならびにこれらのホモログおよび異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。アルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。
「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、示された炭素原子数（即ち、Ｃ２−Ｃ８は、２個から８個の炭素を意味する）および１つ以上の二重結合を有する、単不飽和または多不飽和であってよい直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組合せを意味する。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、５，５−ジメチルシコペンテニル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、６，６−ジメチルシクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロヘプタジエニル、ならびにこれらの高次ホモログおよび異性体が含まれる。
「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、示された炭素原子数（即ち、Ｃ２−Ｃ８は、２個から８個の炭素を意味する）および１つ以上の三重結合を有する、単不飽和または多不飽和であってよい直鎖または分岐鎖の炭化水素基、またはその組合せを意味する。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにこれらの高次ホモログおよび異性体が含まれる。
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキルは前述の定義を有する。アルコキシ基は、特定数の炭素原子を有することができる。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）は、Ｃ１アルコキシ基である。アルコキシ基は、一般に、１個から１０個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ等が含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段の指定がない限り、３個以上の炭素原子が環を形成する環状の種類の「アルキル」を表す。したがって「シクロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語に含まれることを意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。シクロアルキル基は、一般に、３個から１４個または３個から１０個の環員を含む。シクロアルキル基は、単環式、二環式または多環式であってよい。したがってシクロアルキル基には、前述の基に加えてノルボルニルおよびアダマンチル基が含まれる。
「シクロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段の指定がない限り、３個以上の炭素原子が、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環を形成する環状の種類の「アルケニル」を表す。したがって「シクロアルケニル」という用語は、「アルケニル」という用語に含まれることを意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル等が含まれる。シクロアルケニル基は、一般に、３個から１４個または３個から１０個の環員を含む。シクロアルケニル基は、単環式、二環式または多環式であってよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段の指定がない限り、１つ以上の環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である環系を表す。ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占めることができる。ヘテロシクリル基は、環の炭素原子を介して分子の残りに結合することもできる。ヘテロシクリル基は、一般に、１、２または３環員がヘテロ原子である３から１０環員を含む。ヘテロシクリル基は、飽和であってよく、または幾つかの不飽和を含むことができる。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。ヘテロシクリル基の例には、それに限定されるものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル等が含まれる。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別段の指定がない限り、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳからなる基から選択される１個から３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはこれらの組合せを意味する。ヘテロ原子（複数）であるＯ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の位置にあってよい。これらの例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。最大２個のヘテロ原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等のように連続していてもよい。（Ｃ２−Ｃ８）等の接頭辞が、ヘテロアルキル基を指すために使用される場合、炭素数（この例では２個から８個）は、ヘテロ原子も同様に含むことを意味する。例えばＣ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子および炭素原子を置き替えている１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨを含むことを意味する。
ヘテロアルキル基の定義をさらに例示するために、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルは、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子および炭素原子を置き替えている１個の酸素原子を有するＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等を含むことを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の指定がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、１個から（２ｍ’＋１）個（ｍ’は、アルキル基の炭素原子の総数である。）の範囲の数の、同一でありまたは異なり得るハロゲン原子で置換されているアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。したがって「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル（ハロゲン原子２個から（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されているアルキル）を含む。「ペルハロアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子（ｍ’は、アルキル基の炭素原子の総数である。）で置換されているアルキルを意味する。例えば、「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含むことを意味する。
「アリール」という用語は、別段の指定がない限り、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは単一の環であってよく、または一緒になって縮合しているもしくは共有結合している多数の環（最大３個の環）であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子環員を含有するアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されており、窒素原子（複数）は、任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、非置換であっても置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、または環の炭素原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、ジベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルおよび８−キノリルが含まれる。一般にアリール基は、６−１０環員を含む芳香族基を指し、したがってそのアリール基は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基となる。一般に、ヘテロアリール基は、１または２環員がＯ、ＮまたはＳから選択される５から１０環員を含む。
好ましくは、「アリール」という用語は、非置換であり、または置換されているフェニルもしくはナフチル基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、非置換であり、または置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル（チオフェニル）、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノキサリニルもしくはキノリル基を指す。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と併用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、先に定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基が結合している基を含むことを意味する。別の例として、「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、分子の残りに結合しているＯに結合している１個から４個の炭素原子を有するアルキル基に、アリール基が結合している基を含むことを意味する。その例には、置換および非置換フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ピリジルメトキシ等が含まれる。
先の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」）は、別段の指定がない限り、示された基の置換および非置換形態の両方を含むことを意味する。各種の基の好ましい置換基を、以下に提示する。
アルキル基（ならびにアルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルと呼ばれる基）の置換基は、０個から３個の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、Ｒ’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルおよび−ＮＯ２から選択される様々な基であってよく、０、１個または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、水素；非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルおよびヘテロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロシクリル；最大３個の非置換（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されているヘテロシクリル；１個から３個のハロゲン、非置換（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されているアリール；非置換ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；非置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；非置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール；または非置換アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、該窒素原子と組み合わさって、５、６または７員環を形成することができる。例えば−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。
一般に、アルキル基は、０個から３個の置換基を有することになり、本発明では、２個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキル基は非置換であり、または一置換されている。最も好ましくは、アルキル基は非置換である。置換基の先の議論から、当業者は、「アルキル」という用語が、トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）等の基を含むことを意味すると理解されよう。
アルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、Ｒ’および−ＮＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、先に定義の通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルおよび−ＮＯ２から選択される。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は変更され、０個から芳香環系上の開いた価数の総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル；非置換アリールおよびヘテロアリール；非置換アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；非置換アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；非置換−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニルならびに非置換−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルから選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ＴおよびＵは、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは、０から２の整数である）の置換基で任意に置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ＡおよびＢは、独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１から３の整数である）の置換基で任意に置き換えられていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合で任意に置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、独立に、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意に置き換えられていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。そうでなければ、Ｒ’は先に定義の通りである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態を、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態を、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸等の無機酸由来の塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。アルギニン等のアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９頁参照）。本発明の幾つかの特定の化合物は、化合物を、塩基または酸付加塩に変換することができる塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を、塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって生成することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中への可溶性等の幾つかの物理的特性が、様々な塩の形態とは異なっているが、それ以外では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらにプロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバーとして置かれる場合、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。プロドラッグは、時としてそれが親薬物よりも投与しやすいことから有用であることが多い。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物への可溶性が改善されていることがある。プロドラッグの加水分解による開裂または酸化的活性化に依存するもの等の、多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。プロドラッグの例は、それに限定されるものではないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物である。さらなる例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、本発明の化合物またはその塩を指し、これはさらに、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。幾つかの実施形態では、化合物、化合物の塩、化合物の互変異性体および互変異性体の塩は、溶媒または水を含むことができ、したがって該化合物または塩は、溶媒和物または水和物となる。
本発明の幾つかの化合物は、多数の結晶形または非晶形で存在することができる。一般に、あらゆる物理的形態が、本発明の企図する使用に対応し、本発明の範囲に含まれるものとする。
当業者に公知の通り、本発明の幾つかの化合物は、１つ以上の互変異性体の形態で存在することができる。ある化学構造は、ある互変異性体の形態のみを表すために使用され得るため、所与の構造式の化合物への便宜照会は、その構造式によって表されている構造の互変異性体を含むことを理解されよう。
本発明の幾つかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、全て本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、互いに結合している２つの芳香族またはヘテロ芳香族環の周りの束縛回転によって得られるもの等のアトロプ異性体およびその混合物が、本発明の範囲に包含されるものとする。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「立体異性体」または「立体異性体として純粋な」という用語は、ある化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、該化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。一般的な立体異性体として純粋な化合物は、化合物のある立体異性体の約８０重量％超および該化合物の他の立体異性体の約２０重量％未満を含み、より好ましくは化合物のある立体異性体の約９０重量％超および該化合物の他の立体異性体の約１０重量％未満を含み、さらにより好ましくは化合物のある立体異性体の約９５重量％超および該化合物の他の立体異性体の約５重量％未満を含み、最も好ましくは化合物のある立体異性体の約９７重量％超および該化合物の他の立体異性体の約３重量％未満を含む。ある構造の立体化学またはある構造の一部が、例えば太線または点線で示されていない場合、該構造または該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。波線で図示された結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。
本発明の様々な化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーとしてもしくは光学的に純粋な化合物として存在することができる。本発明は、かかる化合物の立体異性体として純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定化合物の等量または非等量のエナンチオマーを含む混合物は、本発明の方法および組成物に使用することができる。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分解剤等の標準の技術を使用して不斉合成することができ、または分解することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら（１９９７年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２年）参照。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含有することができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識化することができる。放射標識化合物は、治療剤または予防剤、研究用試薬、例えばＧＰＲ４０アッセイ試薬および診断薬、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に包含されるものとする。例えば変数がＨであるとされる場合、これはその変数が、重水素（Ｄ）またはトリチウム（Ｔ）でもあり得ることを意味する。
６．２ 本発明の実施形態
一態様では、ＧＰＲ４０を調節するクラスの化合物が、本明細書に記載される。生物学的環境（例えば、細胞の種類、対象の病態等）に応じて、これらの化合物は、ＧＰＲ４０の作用を調節し、例えば活性化し、または阻害することができる。ＧＰＲ４０を調節することによって、該化合物が、対象におけるインスリン値を制御できる治療剤として使用できることが見出されている。該化合物は、ＧＰＲ４０の調節に応答する、および／またはＧＰＲ４０によって媒介される、および／または膵β細胞によって媒介される疾患および状態を調節するための治療剤として使用できることが見出されている。前述の通り、かかる疾患および状態の例には、糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、癌、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、腎症、血栓疾患、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚症、消化不良および浮腫が含まれる。さらに化合物は、これらの疾患および障害（例えば、ＩＩ型糖尿病、性機能障害、消化不良等）の合併症の治療および／または予防に有用である。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０と相互反応することよってこれらの効果を発揮すると考えられるが、化合物が作用する作用機序は、本発明の限定的な実施形態ではない。
本発明が企図する化合物には、それに限定されるものではないが、本明細書に提示の例示的化合物が含まれる。
６．２．１ 化合物
一態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩＩを有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物を提供し、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１ａから選択され、
Ｊは、ＮまたはＣＲ１１ｂから選択され、
Ｋは、ＮまたはＣＲ１１ｃから選択され、
Ｇ、ＪおよびＫの０個または１個は、Ｎであり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、またはＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環から選択され、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含み、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｗ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ１３から選択され、Ｗ、ＹおよびＺの０個または１個はＮであり、さらに、Ｒ２がＦである場合、ＺはＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ｑが０である場合、Ｒ９およびＲ１０は存在せず、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、ＧがＮである場合、Ｒ１１ａは存在せず、ＪがＮである場合、Ｒ１１ｂは存在せず、またはＫがＮである場合、Ｒ１１ｃは存在せず
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４である。
式Ｉの化合物または式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は式Ｉを有する。他の実施形態では、化合物は式ＩＩＩを有する。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれはＨである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれはＨである。したがって、幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれはＨである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＮである。他の実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＮであり、ＫはＣＲ１１である。さらに他の実施形態では、ＧはＮであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃの２つはＨである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれはＨである。かかる幾つかの実施形態では、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは０である。かかるさらなる他の実施形態では、Ｒ２はＦである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３はメトキシまたはエトキシである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ２はＦである。さらに他の実施形態では、Ｒ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、プロポキシ、ブトキシまたはペントキシである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２はブトキシである。
幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦであり、Ａは、分岐（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル基、二環式（Ｃ７−Ｃ１２）アルキル基、非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基、または非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、Ａは、非置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基、１、２、３もしくは４個のメチル基で置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基、非置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基、または１、２、３もしくは４個のメチル基で置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３はメトキシである。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−ＣＨ３または−Ｓ−ＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ｑは０である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共Ｈである。かかる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａの一方はＨであり、Ｒ１およびＲ１ａの他方はＣＨ３である。かかるさらなる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共ＣＨ３である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合、ＨおよびＣＨ３から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ、ＹおよびＺは、全てＣ−Ｈである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ａはｔ−ブチルである。かかる他の実施形態では、Ａは、非置換のまたは置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、非置換シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、１、２、３または４個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、非置換のまたは置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、非置換シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、１、２、３または４個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル基で置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる他の実施形態では、１個または２個のメチル基で置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式Ａ’の基であり、
Figure 2011515341
 式中、波線は結合点を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の全て３つは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つはメチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、メチル基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＣＦ３基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、メトキシメチル基である。
Ａが式Ａ’の基である式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、３−８または３−７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りは、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、環は炭素環であり、これは完全に飽和のシクロアルキル環であってよい。かかる幾つかの実施形態では、３−８員環は、５−７員環、３−６員環または３−５員環である。かかる環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環が含まれる。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、一緒になってシクロプロピル環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、単環式であっても二環式であってもよい置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８または３−７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りは、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、環は炭素環員のみを含む。かかる幾つかの実施形態では、環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含む。かかる幾つかの実施形態では、３−７員環は、３−６または３−５員環である。かかる環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロへプテニル環が含まれる。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、一緒になって、置換されてもよいシクロプロピル環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはＨである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、一緒になって、置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の全て３つは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員環の二環式環系を形成する。例えば、幾つかの実施形態では、Ａは、アダマンチル、またはそれに限定されるものではないがビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の別の二環式環系を含むことができる。かかる幾つかの実施形態では、環は炭素環員のみを含む。かかる幾つかの実施形態では、環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含む。幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル基等の分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３または４個のメチル基で置換されている。かかる幾つかの他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。かかる他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３であり、波線は、化合物が、分子の残りに結合している炭素に対して、Ｒ立体化学、Ｓ立体化学またはＲおよびＳ立体化学の混合物を有することを示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。幾つかの実施形態では、Ａは、−ＯＲ４ａ基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはこれらの異性体から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ４ａは、置換されているかかるアルキル基から選択される。例えば幾つかの実施形態では、Ｒ４ａは、ＣＦ３基または別のペルハロアルキル基等のトリハロアルキル基であってよい。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆまたはブトキシである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２はＦであり、かかる他の実施形態では、Ｒ２はブトキシである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、プロポキシ、ペントキシまたはヘキソキシである。またさらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｆまたは（Ｃ３−Ｃ４）アルコキシから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３基である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシまたはエトキシである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３はメトキシである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＸはＯである。他の実施形態では、ＸはＳである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方共Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の一方はＨであり、Ｒ７およびＲ８の他方はメチルである。したがって幾つかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよびメチルから選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、両方共Ｈである。他の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈおよびメチルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０の一方はＨであり、Ｒ９およびＲ１０の他方はメチルである。幾つかの実施形態では、ｑは０であり、Ｒ９およびＲ１０は存在しない。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、全てＨであり、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは０であり、ｐは１、２または３である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（シクロプロピル）または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基等の分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａはｔ−ブチル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３または４個のメチル基で置換されている。かかる幾つかの他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。かかる他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−シクロプロピルまたは−ＣＨ＝ＣＨ−シクロヘキシル基から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、全てＨであり、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは１であり、ｐは１、２または３であり、Ａは、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールである。かかる幾つかの実施形態では、Ａは−ＯＣＨ２−フェニルである。他の実施形態では、Ａは−Ｏ−ＣＦ３である。かかる他の実施形態では、Ａは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されてもよい−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。かかる幾つかの実施形態では、Ａは非置換−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ基である。幾つかの実施形態では、Ａは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、全てＨであり、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは０であり、ｐは１、２または３であり、Ａは−ＯＲ４ａである。かかる他の実施形態では、ｐは１である。かかるさらなる他の実施形態では、ｐは２である。またさらなるかかる実施形態では、ｐは３である。
幾つかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式Ｉ’の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物であり、
Figure 2011515341
 式中、変数は、式Ｉの化合物に関して先に記載した値を有する。
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ’’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物であり、
Figure 2011515341
 式中、変数は、式Ｉの化合物に関して先に記載した値を有する。
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物は、式ＩＩＡ’、ＩＩＢ’またはＩＩＣ’の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＩＩＡ’、ＩＩＢ’およびＩＩＣ’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物は、式ＩＩＡ’’、ＩＩＢ’’またはＩＩＣ’’の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＩＩＡ’’、ＩＩＢ’’およびＩＩＣ’’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、本明細書に記載の実施例化合物のそれぞれ、全てまたはそのいずれか１つを含み、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはＣ１−Ｃ６アルキルエステルである群から選択される。化合物がキラル中心を有するかかる幾つかの実施形態では、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在し、他の実施形態では、化合物は、先に示した化合物のエナンチオマーの混合物である。
幾つかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載の実施例化合物のいずれかから選択される。さらに幾つかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、実施例化合物の基のいずれかに相当する変数を有する。例えば、実施例化合物がＡ基に相当する基を有する場合、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａ基は、実施例化合物（複数）に記載されている基に相当することになる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物は、ＧＰＲ４０受容体に結合している次式の化合物を置き換えない。
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物は、式
Figure 2011515341
 の化合物が結合する部位とは異なるＧＰＲ４０受容体上の部位に結合する。
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物または式ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物を提供し、
Figure 2011515341
 式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１ａから選択され、
Ｊは、ＮまたはＣＲ１１ｂから選択され、
Ｋは、ＮまたはＣＲ１１ｃから選択され、
Ｇ、ＪおよびＫの０個または１個は、Ｎであり、
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含む複素環（該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル（該−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、または−Ｏ−ヘテロシクリル（該−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）から選択され、さらに、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃｌ２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されており、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｗ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ１３から選択され、Ｗ、ＹおよびＺの０個または１個はＮであり、さらに、Ｒ２がＦである場合、ＺはＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各場合独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ｑが０である場合、Ｒ９およびＲ１０は存在せず、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、ＧがＮである場合、Ｒ１１ａは存在せず、ＪがＮである場合、Ｒ１１ｂは存在せず、またはＫがＮである場合、Ｒ１１ｃは存在せず、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、１または２環員がＮまたはＯから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含む複素環（該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル（該−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮまたはＯから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、または−Ｏ−ヘテロシクリル（該−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮまたはＯから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）から選択され、さらに、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニルのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されている。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃｌ２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニルから選択され、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニルのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されている。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨから選択され、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されている。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨから選択され、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３−Ｃｌ２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されている。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、１個から４個のメチル基を含む５から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である。他の実施形態では、Ａは、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨである。幾つかの実施形態では、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨのアルキル基およびアルケニル基のそれぞれは非置換であり、他の実施形態では、それぞれは、−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−ＯＨであり、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−ＯＨのアルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、非置換であり、または−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個の置換基で置換されている。かかる幾つかの実施形態では、アルキル基またはアルケニル基の少なくとも一方は分岐であり、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を含む。したがって、幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールから選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、分岐（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル基、二環式（Ｃ７−Ｃ１２）アルキル基、非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、Ａは、非置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基、１、２、３もしくは４個のメチル基で置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基、非置換（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基または１、２、３もしくは４個のメチル基で置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３はメトキシである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、かかる他の実施形態では、Ｒ２はＦである。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ａはｔ−ブチルである。かかる他の実施形態では、Ａは、非置換であり、または置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、非置換シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、１、２、３または４個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、非置換であり、または置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロへプテニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、非置換シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、１、２、３または４個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル基で置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
Figure 2011515341
Figure 2011515341
Figure 2011515341
Figure 2011515341
のいずれか１つ以上から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式Ａ’の基であり、
Figure 2011515341
 式中、波線は結合点を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の全て３つは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つはメチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、メチル基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＣＦ３基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、メトキシメチル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、波線が結合点を示し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つが、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つが、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する式Ａ’の基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の全て３つは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、メチル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、メチル基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＣＦ３基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、メトキシメチル基である。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、ＯＨ、メトキシから選択され、またはエトキシである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは、メトキシである。かかる他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つはＯＨである。かかる他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは、エトキシである。
Ａが式Ａ’の基である式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、３−８または３−７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りは、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、環は炭素環であり、これは完全に飽和のシクロアルキル環であってよい。かかる幾つかの実施形態では、３−８員環は、５−７員環、３−６員環または３−５員環である。かかる環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環が含まれる。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、一緒になってシクロプロピル環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、単環式であっても二環式であってもよい置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８または３−７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りは、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、環は炭素環員のみを含む。かかる幾つかの実施形態では、環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含む。かかる幾つかの実施形態では、３−７員環は、３−６または３−５員環である。かかる環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロへプテニル環が含まれる。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、一緒になって、置換されてもよいシクロプロピル環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはＨである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、一緒になって、置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロへプテニル環を形成する。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の全て３つは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員環の二環式環系を形成する。例えば、幾つかの実施形態では、Ａは、アダマンチル、またはそれに限定されるものではないがビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の別の二環式環系を含むことができる。かかる幾つかの実施形態では、環は炭素環員のみを含む。かかる幾つかの実施形態では、環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含む。幾つかの実施形態では、Ａは、ｔ−ブチル基等の分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である。かかる他の実施形態では、Ａは、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３または４個のメチル基で置換されている。かかる幾つかの他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。かかる他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３であり、波線は、化合物が、分子の残りに結合している炭素に対して、Ｒ立体化学、Ｓ立体化学またはＲおよびＳ立体化学の混合物を有することを示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。他の実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 を有し、
式中、ｍは、１、２または３である。幾つかの実施形態では、Ａは、−ＯＲ４ａ基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはこれらの異性体から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ４ａは、置換されているかかるアルキル基から選択される。例えば幾つかの実施形態では、Ｒ４ａは、ＣＦ３基または別のペルハロアルキル基等のトリハロアルキル基であってよい。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、または（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル基であり、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル基は、少なくとも１つのＡ’’基で置換されており、Ａ’’は、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。したがって幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
Figure 2011515341
のいずれか１つまたは全てから選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2011515341
 である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールまたはＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環から選択され、該複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含む。
幾つかの実施形態では、式ＩＶまたは式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物である。
幾つかの実施形態では、式ＩＶまたは式ＶＩの化合物は、式ＶＩの化合物である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれはＨである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＮである。他の実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＮであり、ＫはＣＲ１１である。さらに他の実施形態では、ＧはＮであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共Ｈである。かかる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａの一方はＨであり、Ｒ１およびＲ１ａの他方はＣＨ３である。かかるさらなる他の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方共ＣＨ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合、ＨおよびＣＨ３から選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ２はＦである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２はブトキシである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれはＨである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ｑは０である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ、ＹおよびＺは、全てＣ−Ｈである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＸはＯである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式Ａ’の基であり、
Figure 2011515341
 式中、波線は結合点を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方共Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方はＣＨ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１６はＨである。他の実施形態では、Ｒ１６は、幾つかの実施形態ではメチル、エチル、プロピルまたはブチル基等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１６はメチル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＧはＣＲ１１ａであり、ＪはＣＲ１１ｂであり、ＫはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、全てＨであり、ＷはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＸはＯであり、ｑは０であり、ｐは、１、２または３である。かかる幾つかの実施形態では、Ｒ１６はＨである。かかる他の実施形態では、Ｒ１６は、幾つかの実施形態ではメチル基等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である。かかる幾つかの実施形態では、Ａはｔ−ブチル基である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である。かかる幾つかの実施形態では、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３または４個のメチル基で置換されている。式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 の基であり、
式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。かかる幾つかの実施形態では、Ａは、式
Figure 2011515341
 の基であり、
式中、ｍは、１、２または３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは−ＯＣＦ３である。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルである。
式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ａは、１個または２個のメチル基で置換されてもよい−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＶＡ、ＶＢおよびＶＣの化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物は、式ＶＡ’、ＶＢ’またはＶＣ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＶＡ’、ＶＢ’およびＶＣ’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物は、式ＶＡ’’、ＶＢ’’またはＶＣ’’の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である。式ＶＡ’’、ＶＢ’’およびＶＣ’’の化合物は以下の構造を有し、変数のそれぞれは、本明細書に記載の実施形態のいずれかの値のいずれかを有する。
Figure 2011515341
幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は塩である。他の実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである。かかる幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチルまたはヘキシルエステルである。かかる幾つかの実施形態では、エステルは、メチルまたはエチルエステルである。
幾つかの実施形態では、化合物は、立体異性体として純粋なＳ−エナンチオマーを含む。他の実施形態では、化合物は、立体異性体として純粋なＲ−エナンチオマーを含む。さらに他の実施形態では、化合物は、Ｓ−およびＲ−エナンチオマーの混合物を含む。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および本発明の実施形態のいずれかの化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を使用して、医薬品を調製する。
さらに別の態様では、本発明は、実施形態のいずれかの化合物および第２の治療剤を含む治療組成物を、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療において同時に、別個に、または連続して使用するための組合せの調製物として提供する。かかる幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、メトホルミン、チアゾリジンジノンまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤から選択される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物および第２の治療剤は、単一組成物として提供される。他の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物および第２の治療剤は、キットの一部として別個に提供される。
幾つかの実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌または浮腫から選択される疾患または状態の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物を提供する。かかる幾つかの実施形態では、化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するために使用される。
６．２．２ 化合物の調製
本発明の化合物は、多様な合成または半合成技術によって調製することができる。スキーム１は、エステルＡを利用して、式Ｉの本発明の例示的化合物のための一般合成スキームを提供するものであり、スキーム１の変数は、実施形態のいずれかに関して先に記載した値のいずれかを有し、ＶはＯＨであり、またはそれに限定されるものではないが、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ等のハロゲンであり、またはそれに限定されるものではないが、ＯＴｓ（トシラート）またはＯＴｆ（トリフラート）等のスルホナートエステルであり、Ａｌｋは、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。ＡのフェノールＯＨ基は、ＳＨで置き換えることができ、Ｖが、示した化合物と類似のＳ含有誘導体（Ｘ＝Ｓ）を生成するためのハロゲンである化合物と反応し得ることを理解されよう。様々なビフェニル化合物の合成は、ＷＯ２００５／０８６６６１およびＵＳ２００６／０００４０１２に記載されており、それら全体を、あたかも本明細書に完全に記載されるように、共に参照により本明細書に組み込む。関連化合物のさらなる関連合成経路も、これらの参考文献に記載されている。適切な出発材料は、当業者に公知であり明らかである技術によって調製することができ、または出発材料は市販で利用可能なこともある。当業者は、合成経路を改変して、様々な出発材料または代替試薬を使用することができ、条件（例えば温度、溶媒等）の適切な調節により、所望の変形を達成し得ることを理解されよう。当業者は、特定の化合物の調製に保護基が必要となり得ることを認識し、選択した保護基と適合する条件を認識されよう。かかる保護基の例には、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（第３版、１９９９年）に記載されているものが含まれる。したがって、本明細書に記載の例示的方法および具体例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。スキーム１に示す一般合成経路は、スキーム１に示すＡをＢで置き換えることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するために使用できることも、容易に理解されよう。
Figure 2011515341
６．２．３ 組成物
別の態様では、本発明は、本発明の１つ以上の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的な使用に適した医薬組成物を提供する。
「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、特定成分を（指示がある場合には特定量で）含む生成物ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」という用語は、その担体、賦形剤または希釈剤が、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないことを意味する。
組成物製剤は、本発明の化合物（本明細書では活性成分と呼ぶ）の１つ以上の薬物動態特性（例えば、経口生体利用能、膜透過性）を改善することができる。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には単位剤形として提供することができ、当業者に周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と均質に密に組み合わせ、次いで、生成物を必要に応じて所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物では、対象となる活性化合物は、疾患の進行または状態に応じて所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の経口使用に適した形態であってよい。経口使用を企図した組成物は、医薬組成物の製造について当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。かかる組成物は、薬学的に洗練され、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した他の非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または公知の技術によってコーティングして、胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それによって長期にわたる持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グルセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第，１６０，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透圧性治療錠剤を形成することもできる。
経口使用のための製剤は、活性成分を、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセル剤として提供することができ、または活性成分を、水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびアラビアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等のエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびショ糖またはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有することもできる。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または液体パラフィン等の鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前述のもの等の甘味剤および風味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによって、保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に先に列挙したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるガム、例えばアラビアガムまたはガムトラガカント、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールであってよい。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化することができる。かかる製剤は、粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有することもできる。
医薬組成物は、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、先に列挙した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製剤は、非毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として好都合に使用される。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。さらにオレイン酸等の脂肪酸は、注射可能な調製物に使用できることが見出されている。
医薬組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出することになる適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。かかる材料には、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
局所使用については、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤等が使用される。本明細書で使用される場合、局所適用は、洗口剤および含嗽剤の使用を含むことも意味する。
本発明の医薬組成物および方法はさらに、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫の治療に有用な、本明細書に記載の他の治療活性化合物を含むことができる。
６．２．４ 使用方法
別の態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の実施形態のいずれかの化合物または組成物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。
一実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または状態を治療する方法を提供する。かかる方法は、治療有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。
幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される。
ある実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。
幾つかの実施形態では、疾患または状態は、肥満である。
幾つかの実施形態では、疾患または状態は、高血圧である。
本発明の化合物または組成物を投与する幾つかの実施形態では、化合物または組成物は、経口、非経口または局所投与される。幾つかの実施形態では、化合物または組成物は、経口投与される。他の実施形態では、化合物または組成物は、非経口投与される。他の実施形態では、化合物または組成物は、局所投与される。
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療剤と併用投与することができる。したがって幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物または組成物は、第２の治療剤と併用投与される。かかる幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、例えばメトホルミンまたはチアゾリジンジオン等のインスリン感作物質である。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、ＧＬＰ−１類似体である。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、それに限定されるものではないが、シタグリプチン等のＤＰＰ−ＩＶの阻害剤である。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または障害を有する対象に、治療有効量の対象化合物または組成物の１つ以上を投与するステップを含む、かかる疾患または障害の治療または予防方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０媒介性状態、疾患または障害を有する対象に、治療有効量の対象化合物または組成物の１つ以上を投与するステップを含む、かかる状態、疾患または障害の治療または予防方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、細胞を、対象化合物または組成物の１つ以上と接触させるステップを含む、ＧＰＲ４０の調節方法を提供する。
例えば、幾つかの実施形態では、ＧＰＲ４０を構造的に発現する細胞を、対象化合物または組成物の１つ以上と接触させる。
ある実施形態では、接触させられる細胞は、例えば、細胞内に導入された異種核酸からＧＰＲ４０を発現することによって、または別の例としては細胞に対して内因性の核酸からのＧＰＲ４０の発現を上方制御することによってＧＰＲ４０を発現または過剰発現するように生成することができる。
治療を受ける疾患および対象の状態に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射または埋込み）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下または局所（例えば、経皮、局所）投与経路によって投与することができ、単独で、または各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な単位投与製剤として一緒に製剤化することができる。本発明はまた、確定した時間にわたって活性成分が放出されるデポー製剤としての本発明の化合物の投与を企図する。
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫またはＧＰＲ４０に関連する他の状態または障害の治療または予防において、適切な投与レベルは、一般に体重１ｋｇにつき１日当たり約０．００１から１００ｍｇとなり、これは単回投与または多回投与で投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇとなろう。適切な投与レベルは、１日当たり約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、用量は、１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与について、組成物は、治療を受ける患者への投与を症候に合わせて調節するために、好ましくは活性成分を１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分を１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラム含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日１回から４回のレジメンで、好ましくは１日１回または２回投与することができる。
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は、変更することができ、使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方法および投与時間、排出率、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受ける宿主を含む様々な因子に応じて変わることを理解されよう。
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫を含む、本発明の化合物が有用となる疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和に有用な他の薬剤と組み合わせることができ、または併用することができる。かかる他の薬剤または薬物は、したがって一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続して投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療剤も含有するものを含む。
本発明の化合物は、本明細書に記載のもの等の第２の治療剤と併用することができる。したがって幾つかの実施形態では、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態を有する対象の治療において同時に、別個にまたは連続して使用するために組み合わせた調製物として、本発明の化合物および第２の治療剤を含む治療組成物が提供される。幾つかの実施形態では、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の危険性がある対象の予防治療において同時に、別個にまたは連続して使用するために組み合わせた調製物として本発明の化合物および第２の治療剤を含む治療組成物が提供される。かかる幾つかの実施形態では、諸成分は、単一組成物として提供される。他の実施形態では、化合物および第２の治療剤は、キットの一部として別個に提供される。
本発明の化合物と組み合わせることができる、別個にまたは同じ医薬組成物として投与される他の治療剤の例には、それに限定されるものではないが、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンおよび他のスタチン）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシンとしても公知）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、プロブコール、ニトログリセリンおよびコレステロール吸収阻害剤（例えば、メリナミド等の、β−シトステロールおよびアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤ならびにスクアレン合成酵素阻害剤等のコレステロール降下剤、（ｂ）血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β−遮断薬（例えば、アテノロール）、β−アドレナリン作動薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤および血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリンおよびエナラプリラート（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ））等の抗血栓剤、ならびに（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ））、ビグアニド、例えばメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、インスリン感作剤、例えばチアゾリジノン化合物、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）、シグリタゾン、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））およびエングリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標））およびＧＬＰ−Ｉ類似体、例えばエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））等の抗糖尿病剤が含まれる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはＧＬＰ−Ｉ類似体と一緒に投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、それら全体を、あたかも本明細書に具体的に記載されるように、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込む米国特許出願第２００６／０２７０７０１号に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のいずれかと共に投与される。
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、各成分の有効量に応じて変更することができ、またそれに応じて変わる。一般に、それぞれの有効量が使用されることになる。一般に、本発明の化合物および他の活性成分の組合せも前述の範囲に含まれるが、各場合、有効量の各活性成分が使用されるべきである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む、対象における循環インスリン濃度の調節方法を提供する。
幾つかの実施形態では、インスリン濃度は、化合物が対象に投与された後に増大する。
他の実施形態では、インスリン濃度は、化合物が対象に投与された後に低下する。
本明細書に記載の化合物および組成物は、様々な病状および状態を治療するために使用することができる。したがって幾つかの実施形態では、記載の実施形態のいずれかの組成物の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療するために使用される。かかる幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０を調節するために使用することもできる。したがって、幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物または組成物は、ＧＰＲ４０を調節するために使用される。
本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および／または浮腫等の本明細書に記載の疾患または状態を治療する医薬品を調製するために使用することができる。幾つかの実施形態では、疾患または状態は、ＩＩ型糖尿病である。実施形態のいずれかの化合物は、ＩＩ型糖尿病を有する哺乳動物対象等の対象においてＧＰＲ４０を調節する医薬品を調製するために使用することもできる。
以下の実施例は、例示によって提供され、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本質的に類似の結果をもたらすために改変することができる様々な重要性の低いパラメータを容易に認識されよう。
７．実施例
別段の指定がない限り、全ての化合物は市販の供給源から得、または本明細書に記載の方法および実験手順を使用して調製した。様々な手順が米国特許出願第２００６／０００４０１２号にも記載されており、それら全体を、あたかも本明細書に具体的に記載されるように、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込む。以下の略語は、実施例に記載の様々な試薬、溶媒、実験手順または分析技術を指すために使用される。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ エレクトロスプレーオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ ヒト血清アルブミン
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＳＰＡ シンチレーション（Ｓｃｉｎｔｉｌｌｉａｔｉｏｎ）近接アッセイ
ビフェニル試薬の合成
方法Ａ
Figure 2011515341
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ａ．２）。市販されているメチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾアート（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ、英国より入手可能）（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００５９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。暗色溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより監視した。１９時間後、反応物を真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ａ．２を無色油として得た（０．１６ｇ、９８％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ａ．３）。Ａ．２（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（０．１００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ａ．３を無色油として得た（０．８５ｇ、７１％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ａ．４）。Ａ．３（０．８５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ））を加えた。添加完了時に、反応物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。完了時に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ａ．４を無色油として得た（０．５６ｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ａ）。Ａ．４（０．５６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．６０ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）中冷却溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４０ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。塩化チオニル添加完了時、混合物を室温に加温した。１８時間後、反応物を真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ａを無色固体として得た（０．４４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ）、４．６５（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）。
方法Ｂ
Figure 2011515341
５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（Ｂ．２）。２，２−ジメチルシクロペンタノンＢ．１（ＣｈｅｍＳａｍｐＣｏより入手可能）（３．００ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１４．７ｍＬ、ヘプタン中２．０Ｍ）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルイミド（１０．００ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で混合物に加え、０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物をヘキサン（８０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（溶離液はＥｔＯＡｃおよびヘキサンであった。）により精製して、Ｂ．２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１６（ｓ，６Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2011515341
２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂ．３）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＰｈ（微粉、５．３０ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、トルエン（１００ｍＬ）およびＢ．２（６．５３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にて水で処理し、ベンゼン（６０×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｂ．３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０４（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2011515341
エチル３−クロロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾアート（Ｂ．５） 触媒量のＤＭＡＰを含むエチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルイミド（９．３０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物をブライン（３０×３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生成物Ｂ．５をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2011515341
エチル２−クロロ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｂ．６） エチル３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（３．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、（ｔ−４）−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５２１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中反応混合物をＮ２で３回パージし、次いで１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をブライン（３０×４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離；８５／１５）により精製して、Ｂ．６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｂ．７） 化合物Ｂ．６（１．８０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂ．３）（ｌ．４０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中反応混合物をＮ２で３回パージした。得られた混合物を１００℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２５×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離、９／１）により精製して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物を中間体、エチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートとして得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。エチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を４０℃で１．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。水（０．２２ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物をゆっくり加え、次いで１５％水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ）を０℃で加えた。最後に、水（０．６５ｍＬ）を室温で加えた。固体を濾別し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離、９０／１０から７０／３０）により精製して、標題化合物Ｂ．７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ。７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｔｄ，２Ｈ）、１．７７（ｂ，１Ｈ）、１．５８（ｔ，２Ｈ）、０．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ−ＨＯ）＋、３４５．２（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）＋。
Figure 2011515341
４−（ブロモメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｂ．８） トリフェニルホスフィン（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．０８１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、ＣＣｌ４中２Ｍ）を０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで化合物Ｂ．７（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中混合物を混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、生成物Ｂ．８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ。７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，２Ｈ）、０．７８（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｂ．９） 化合物Ｂ．７（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．８０２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離したシリカゲルカラム、１００／０から９５／５）により精製して、標題化合物Ｂ．９（１．１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ。７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ．１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）
方法Ｃ
Figure 2011515341
Figure 2011515341
メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｃ．２）。３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｃ．１）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒより入手可能）（５０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、冷却した硫酸溶液（２．５０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。１６．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回注意深く洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して、Ｃ．２を白色固体として得（収率１００％）、これを精製せずに使用した。
Figure 2011515341
メチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｃ．３）。Ｃ．２（３８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５５ｍＬ）中撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．６３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。２時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン／水（１：１：２）混合水溶液で洗浄した。水層をエーテルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、白色固体を得た。生成物をＭｅＯＨより再結晶させて、Ｃ．３（収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）。）
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｃ．４）。Ｃ．３（１０．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（２．６２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１７．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中撹拌混合物を、アルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂ．３）（８．５０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。次いで得られた混合物を７５℃に加熱した。２１時間後（黒色溶液）、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃ．４を無色油として得、これは固化した（収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．９２（５Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｃ．５）。Ｃ．４（１９．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（１．４６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、ＴＬＣで監視した。１９時間後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃ．５を白色固体として得た（収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、１．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１２（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｃ．６）。Ｃ．５（６．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．８０ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（１０．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣで監視した。３時間後、反応物をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃ．６を無色油として得た（収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０９（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
Ｃ．７の合成。Ｃ．６（８．７１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（７．８４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．５６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｃ．７を透明油として得、これは固化した（収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．５５（１Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８７（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
Ｃ．８の合成。Ｃ．７（０．６６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＰｄ／Ｃ（０．０１９８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。水素（０．００３７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）雰囲気下１６時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、Ｃ．８を透明油として得た（０．６００ｇ、収率９０．４％）。
Figure 2011515341
Ｃ．９、Ｃ．１０、およびＣ．１１の合成。Ｃ．８（０．５００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで反応物を１．５時間撹拌した。次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応物をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで得られた生成物をシリカゲル（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｃ．９（０．４４２ｇ、収率９６％）を得た。Ｃ．９のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｃ．１０およびＣ．１１を得た。両方のエナンチオマーを使用して実施例化合物を合成し、両方のエナンチオマーにより活性な実施例化合物を得た。しかしながら、ピーク２に対応するエナンチオマーは最も活性な実施例化合物を提供した。分析用カラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中２％ＩＰＡ、４５分ラン）ピーク１−１５．５分、ピーク２−３８．０分）。
Figure 2011515341
Ｃの合成。塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｃ．１０またはＣ．１１（３．２８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に０℃で加えた。室温で２時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、所望の生成物Ｃ（３．００ｇ、収率８７％）を透明油として得た。
Ｃの不斉合成。Ｃ．５を高エナンチオ選択的に水素化する手順を用いてＣを合成するために以下の手順を使用して、Ｃ．１２またはＣ．１３を生成した。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｃ．１２またはＣ．１３）。Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（Ｓｔｅｒｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、３５１３８−２２−８、１３７．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（Ｒ）−（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ビス−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（Ｓｏｌｖｉａｓ，ＳＬ−Ｊ２１０−１、３０２ｍｇ、０．３７１８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下６０分間ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で撹拌し、暗赤色溶液が生成した。得られた溶液に、メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−ヒドロキシベンゾアートＣ．５（４１．６４ｇ、１６８．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍｏｌ％、２．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＨ２（２００ｐｓｉ）で３回充填し、室温／２００ｐｓｉで２時間撹拌した。次いで反応混合物を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのショートプラグを通し、続いて濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（転化率９８．９Ａ％、収率９９％（４１．６ｇ）、９９％ｅｅ）。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｃ．１４またはＣ．１５）。（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｃ．１２またはＣ．１３）（１８．００ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８１ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。次いでＮ−フェニルトリフルイミド（２８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃ．１４またはＣ．１５を無色油として得た（２７．７ｇ、収率１００％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートまたはメチル２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｃ．１６またはＣ．１７）。（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートまたは（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｃ．１４またはＣ．１５）（２８．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（３１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。撹拌を２０時間続け、その後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃ．１６またはＣ．１７を無色油として得た（２５．００ｇ、収率９４％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールまたは（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｃ．１８またはＣ．１９）。メチル２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートまたはメチル２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｃ．１６またはＣ．１７）（２９．５０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２時間続けた。次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えて反応物をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃ．１８またはＣ．１９を無色油として得た（２３．６６ｇ、収率８７％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｃ）。（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールまたは（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｃ．１８またはＣ．１９）（２３．６６ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌を続けた。次いで反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｃを無色油として得た（２３．０ｇ、収率９２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
方法Ｄ
Figure 2011515341
ブチル４−ブロモ−３−（ブチルオキシ）ベンゾアート（Ｄ．２）。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（Ｄ．１）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．より入手可能）（２．４０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．２８７ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１−ブロモブタン（２．４９４ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｄ．２（２．４３２６ｇ、収率６６．８１％）を得た。
Figure 2011515341
ブチル２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｄ．３）。２ドラムバイアルに、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（２．３２３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８９７ｇ、０．６８３４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．８４０９ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）およびＤ．２（１．５０ｇ、４．５５６ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を９０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｄ．３（１．１５３０ｇ、収率６７．５８％）を得た。
Figure 2011515341
（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｄ．４）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤ．３（１．１５３０ｇ、３．０７９ｍｍｏｌ）に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（４．６１９ｍＬ、４．６１９ｍｍｏｌ））を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで水を用いて注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｄ．４（０．９０５０ｇ、収率９６．５７％）を得た。
Figure 2011515341
２−（ブチルオキシ）−４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｄ）。Ｄ．４（０．８８００ｇ、２．８９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で塩化チオニル（０．４２１８ｍＬ、５．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｄ（０．７９８０ｇ、収率８５．５０％）を得た。
方法Ｅ
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルスルファニル）−１，１’−ビフェニル（Ｅ）。Ａ．２および３−チオメチルフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）を出発物として、Ｆと同様の方法で標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。
方法Ｆ
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｆ．１）。Ａ．２（１．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（１．２７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した。乾燥ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）をアルゴン下注射器により加え、次いで混合物を１００℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。２時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで減圧下に濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｆ．１を無色油として得た（１．０１、８２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｆ．２）。Ｆ．１（１．０１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ））を加えた。添加完了時に、反応物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。完了時に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｆ．２を無色油として得た（０．８２、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、１．７２（１Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｆ）。Ｆ．２（０．８２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８．５ｍＬ）を含む乾燥丸底フラスコを０℃に冷却した。１５分後、塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下添加した。塩化チオニル添加完了時、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。２５時間後、反応物を減圧下に濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｆを無色油として得た（０．８２、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９０（３Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）。
方法Ｇ
Figure 2011515341
４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）安息香酸４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）安息香酸（Ｇ．２）。４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（Ｇ．１）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃより入手可能）（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、２３℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰＰＴＳ（０．２８９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応によりビスＴＨＰ保護化化合物とＧ．２との混合物を得た。
Figure 2011515341
メチル４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｆ．３）。アセトン（５０ｍＬ）中のＧ．２（２．１５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ヨードメタン（０．６６７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチルＧ．３（２．２５ｇ、収率９９％）を得た。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｇ．４）。２ドラムバイアルに、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（３．１７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１９ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．１５ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＧ．３（１．９６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を９０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｇ．４（１．６１ｇ、収率７１．８％）を得た。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｇ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＧ．４（１．６１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで水を用いて注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｇ（０．９９０ｇ、収率６６．７％）を得た。
方法Ｈ
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｈ．１）。Ａ．３（０．５００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３２．０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で三臭化ホウ素（７．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌を続け、反応物をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。完了時に、ｐＨ７緩衝溶液を０℃で混合物に加えた。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｈ．１を無色油として得た（０．２９ｇ、６１％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、３２０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｈ．２）。Ｈ．１（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰＰＴＳ（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１４時間続けた。得られた溶液を真空で濃縮した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｈ．２を無色油として得た（０．１００ｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ７９５．４（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2011515341
（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｈ）。Ｈ．２（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続けた。１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−３０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｈを無色油として得た（０．０５５ｇ、５４％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：７３９．３（２Ｍ＋Ｎａ）＋、３７６．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
方法Ｊ
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（エチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｊ．１）。Ａ．２（１．１３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、３−エトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（１．１０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３９ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した。次いで乾燥ＤＭＦ（１０．０００ｍＬ）をアルゴン下注射器により加えた。次いで混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣで監視した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで減圧下に濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｊ．１を無色油として得た（０．８７、８４％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（エチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｊ．２）。Ｊ．１（０．８７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ））を加えた。添加完了時に、反応物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。完了時に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｊ．２を無色油として得た（０．７２、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９（３Ｈ，ｍ）、４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（エチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｊ）。Ｊ．２（０．７２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（９．０ｍＬ）を含む乾燥丸底フラスコを０℃に冷却した。１５分後、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下添加した。塩化チオニル添加完了時、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。２０時間後、反応物を減圧下に濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｊを無色油として得た（０．５７、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９０（３Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）。
方法Ｋ
Figure 2011515341
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（トリフルオロメチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルブアルデヒド（Ｋ．１）。スクリューキャップバイアルに、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒより入手可能）（０．１８４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（０．２７８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および５：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（３．６ｍＬ）を仕込んだ。混合物を４０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、Ｋ．１（１６５ｍｇ、６４％）を無色油として得た。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（トリフルオロメチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｋ．２）。Ｋ．１（０．１６５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で１度に加えた。混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、Ｋ．２（０．１６４ｇ、９９％）を無色油として得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（トリフルオロメチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｋ）。Ｋ．２（０．１６４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（７６μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で１度に加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、Ｋ（０．００９ｇ、５％）を無色油として得た。
方法Ｌ
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾアート（Ｌ２）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートＣ．６（４０４ｍｇ、１０６８μｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３２０３μｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸Ｌ．１（４５６ｍｇ、２６６９μｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍより市販されている）を加えた。次いで混合物を脱気し、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応物を８７℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾアートＬ．２（２９５ｍｇ、７８％）を得た。
Figure 2011515341
（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（Ｌ．３）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾアートＬ．２（２９５ｍｇ、８３０μｍｏｌ）に、ＴＨＦを加えた。混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（１６６０μＬ、１６６０μｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水および少量のロッシェル塩溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノールＬ．３（２０１ｍｇ）を油として得た（７４％）。
Figure 2011515341
（３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノールおよび（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（Ｌ．４ＡおよびＬ．４Ｂ）。（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノールＬ．３（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、炭素担持１０％Ｐｄ（１０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を加えた。フラスコを水素でパージし、次いで水素風船下２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。さらに２つの反応を、７０ｍｇおよび８１ｍｇスケールにて同様の条件で行った。次いで３バッチの反応物（Ｌ．３の合計２０１ｍｇ）を合わせ、４当量分画で３％ＩＰＡ／ヘキサンを用いるキラルＯＤカラム上で精製して、Ｌ．４Ａ（５４ｍｇ、９８％ｅｅ、後に溶離するエナンチオマー）およびＬ．４Ｂ（７８ｍｇ、１００％ｅｅ）を得た。混合したフラクションをキラルカラム上で再度精製して、さらに２８ｍｇのＬ．４Ａ（＞９９％ｅｅ）を得た。
Figure 2011515341
４−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンまたは４−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（Ｌ）。Ｃ．１０またはＣ．１１からＣを調製するために使用した手順と同様の手順を適用して、Ｌ．４ＡからＬを調製した（２８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）。化合物Ｌを油として得た（２７ｍｇ、９１％）。
さらなる末端基中間体の合成
以下の実施例は、本明細書に記載した手順を用いて本発明の化合物を調製するために使用できる、末端基の調製を記載する。
実施例Ｔ１
Figure 2011515341
５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（Ｔ１．２）。２，２−ジメチルシクロペンタノンＴ１．１（ＣｈｅｍＳａｍｐＣｏより市販されている）（３．００ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１４．７ｍＬ、２．０Ｍ、ヘプタン中）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルイミド（１０．００ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で混合物に加え、０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をヘキサン（８０×２ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液はＥｔＯＡｃおよびヘキサンであった。）により精製して、Ｔ１．２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2011515341
２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ１．３）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＰｈ（微粉、５．３０ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、トルエン（１００ｍＬ）およびＴ１．２（６．５３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にて水で処理し、ベンゼン（６０×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｔ１．３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ６．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2011515341
エチル３−クロロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾアート（Ｔ１．５）触媒量のＤＭＡＰを含む、エチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルイミド（９．３０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物をブライン（３０×３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生成物Ｔ１．５をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2011515341
エチル２−クロロ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１．６） エチル３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ１．５）（３．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５２１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中反応混合物をＮ２で３回パージし、次いで１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をブライン（３０×４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離する、８５／１５）により精製して、Ｔ１．６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１．７） 化合物Ｔ１．６（１．８０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ１．３）（１．４０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中反応混合物をＮ２で３回パージした。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２５×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離する、９／１）により精製して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物を中間体、エチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートとして得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。エチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を４０℃で１．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。水（０．２２ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物をゆっくり加え、次いで１５％水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ）を０℃で加えた。最後に、水（０．６５ｍＬ）を室温で加えた。固体を濾別し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離、９０／１０から７０／３０）により精製して、標題化合物Ｔ１．７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ。７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｔｄ，２Ｈ）、１．７７（ｂ，１Ｈ）、１．５８（ｔ，２Ｈ）、０．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ−ＨＯ）＋、３４５．２（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）＋。
Figure 2011515341
４−（ブロモメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１．８） トリフェニルホスフィン（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．０８１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、ＣＣｌ４中２Ｍ）を０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで化合物Ｔ１．７（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中混合物を混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、生成物Ｔ１．８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ。７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，２Ｈ）、０．７８（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｃ） 化合物Ｔ１．７（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．８０２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離したシリカゲルカラム、１００／０から９５／５）により精製して、標題化合物Ｔ１（１．１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ。７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ．１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例Ｔ２
Figure 2011515341
ブチル４−ブロモ−３−（ブチルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２．１）。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．より入手可能）（２．４０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．２８７ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１−ブロモブタン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（２．４９４ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２．１（２．４３２６ｇ、収率６６．８１％）を得た。
Figure 2011515341
ブチル２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２．２）。２ドラムバイアルに、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（２．３２３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８９７ｇ、０．６８３４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．８４０９ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）およびＴ２．１（１．５０ｇ、４．５５６ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を９０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２．２（１．１５３０ｇ、収率６７．５８％）を得た。
Figure 2011515341
（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２．３）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴ２．２（１．１５３０ｇ、３．０７９ｍｍｏｌ）に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（４．６１９ｍＬ、４．６１９ｍｍｏｌ））を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで水を用いて注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｔ２．３（０．９０５０ｇ、収率９６．５７％）を得た。
Figure 2011515341
２−（ブチルオキシ）−４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２）。Ｔ２．３（０．８８００ｇ、２．８９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で塩化チオニル（０．４２１８ｍＬ、５．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２（０．７９８０ｇ、収率８５．５０％）を得た。
実施例Ｔ３
Figure 2011515341
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ３．２）。メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ３．１）（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ、英国より入手可能）（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００５９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。暗色溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより監視した。１９時間後、反応物を真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ３．２を無色油として得た（０．１６ｇ、９８％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３．３）。Ｔ３．２（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（０．１００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ３．３を無色油として得た（０．８５ｇ、７１％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３．４）。Ｔ３．３（０．８５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ））を加えた。添加完了時に、反応物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。完了時に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ３．４を無色油として得た（０．５６ｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３）。Ｔ３．４（０．５６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．６０ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）中冷却溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４０ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。塩化チオニル添加完了時、混合物を室温に加温した。１８時間後、反応物を真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ３を無色固体として得た（０．４４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ）、４．６５（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ４
Figure 2011515341
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ４．１）。Ｔ３．２（１．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（１．２７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した。乾燥ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）をアルゴン下注射器により加え、次いで混合物を１００℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。２時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで減圧下に濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ４．１を無色油として得た（１．０１、８２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ４．２）。Ｔ４．１（１．０１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ））を加えた。添加完了時に、反応物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。完了時に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ４．２を無色油として得た（０．８２、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、１．７２（１Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ４）。Ｔ４．２（０．８２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８．５ｍＬ）を含む乾燥丸底フラスコを０℃に冷却した。１５分後、塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下添加した。塩化チオニル添加完了時、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。２５時間後、反応物を減圧下に濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ４を無色油として得た（０．８２、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９０（３Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ５ＡおよびＴ５Ｂ
Figure 2011515341
１−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｔ５．１）。乾燥丸底フラスコに、塩化アルミニウム（４．４０２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでフラスコを−４５℃に冷却した。１０分後、乾燥トルエン（８０ｍＬ）を加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（５．００ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）を滴下添加した。混合物を撹拌し、−４℃で維持した。１．５時間後、塩化アセチル（２．４０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を注意深く滴下添加した。混合物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。１８時間後、混合物を粉砕した氷上にゆっくり注ぎ入れた。この混合物を室温で撹拌し、結晶を濾取した。薄黄色固体をＴ５．１（４．２５８９ｇ、６８％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
４−アセチル−２−（１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（Ｔ５．２）。Ｔ５．１（２．０００６ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３７ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．０ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３０９ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５．５８４６ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。４．５時間後、反応物をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ５．２（３．０２２７ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（Ｔ５．３）。Ｔ５．２（３．０２２７ｇ、９．３２０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２．４００５ｇ、１４．１２５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０８５３ｇ、０．９３９２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９９９６ｇ、２８．９４０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した。乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）をアルゴン下注射器により加え、次いで混合物を１００℃に加熱し、ＴＬＣで監視した。３時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ５．３（２．６０５３ｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノール（Ｔ５．４）。Ｔ５．３（２．５９２１ｇ、８．６３０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコに、予め混合した乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）との溶液を加えた。０℃で約１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．６６３２ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加完了時に、反応物を室温に加温した。２時間後、反応物を氷浴中で冷却し、次いで水を用いて注意深くクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ５．４（２．５３２９ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２８５．１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。２５０×３０ｍｍのＯＤ−Ｈカラム上で９ｇ／分ＭｅＯＨ（０．６％ＤＥＡ）＋８１ｇ／分ＣＯ２を用いるＳＦＣを使用して、Ｔ５．４のキラル分割を行った。システムの出口圧を１４０ｂａｒ、温度２５℃に設定し、検出器波長は２２０ｎｍであった。試料をＭｅＯＨに溶解して５４ｍｇ／ｍＬにし、１インジェクション毎に１．６５分の速度でインジェクション１３．５ｍｇを分離して、Ｔ５．５（ピーク１）およびＴ５．６（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（（１Ｓ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（（１Ｒ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ５Ａ）。Ｔ５．６（１．０２２１ｇ、３．３８０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコを排気し、アルゴンで再充填した。乾燥ＤＣＭ（１４ｍＬ）をアルゴン下に加え、均一溶液を０℃に冷却した。１５分後、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下添加した。塩化チオニル添加完了時、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。２．５時間後、反応物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ５Ａ（７４４．７ｍｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
４−（（１Ｓ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（（１Ｒ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ５Ｂ）。Ｔ５Ａに関して上記した方法と同様の方法を用いて、Ｔ５．５からこの化合物を調製する。
実施例Ｔ６ＡおよびＴ６Ｂ
Figure 2011515341
５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（Ｔ６．２）。２，２−ジメチルシクロペンタノンＴ６．１（ＣｈｅｍＳａｍｐＣｏより入手可能）（３．００ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１４．７ｍＬ、２．０Ｍ、ヘプタン中）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルイミド（１０．００ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で混合物に加え、０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物をヘキサン（８０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（溶離液はＥｔＯＡｃおよびヘキサンであった。）により精製して、Ｔ６．２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１６（ｓ，６Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2011515341
２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ６．３）。市販されているフェノール（１００ｇ、１０６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）に溶解した水酸化カリウム（２０ｍＬ、１０５２ｍｍｏｌ）の混合物を加えることにより、ＫＯＰｈを調製した。得られた溶液を充分に混合し、窒素でフラッシュした。次いで溶媒を回転蒸発器により５０−６０℃で除去した。得られた生成物を粉砕して微粉にし、高真空で６０℃にて１時間ポンプ吸引して、ＫＯＰｈを灰白色固体として得た。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＰｈ（微粉、５．３０ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、トルエン（１００ｍＬ）をおよびＴ６．２（６．５３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にて水で処理し、ベンゼン（６０×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｔ６．３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０４（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2011515341
メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ６．５）。３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｔ６．４）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒより入手可能）（５０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、冷却した硫酸溶液（２．５０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。１６．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回注意深く洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して、Ｔ６．５を白色固体として得（収率１００％）、これを精製せずに使用した。
Figure 2011515341
メチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｔ６．６）。Ｔ６．５（３８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５５ｍＬ）中撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．６３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。２時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン／水（１：１：２）の混合水溶液で洗浄した。水層をエーテルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、白色固体を得た。生成物をＭｅＯＨより再結晶させて、Ｔ６．６（収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）。）
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｔ６．７）。Ｔ６．６（１０．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（２．６２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１７．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ６．３）（８．５０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。次いで得られた混合物を７５℃に加熱した。２１時間後（黒色溶液）、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６．７を無色油として得、これは固化した（収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．９２（５Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ６．８）。Ｔ６．７（１９．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（１．４６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、ＴＬＣで監視した。１９時間後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６．８を白色固体として得た（収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、１．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１２（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ６．９）。Ｔ６．８（６．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．８０ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（１０．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣで監視した。３時間後、反応物をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６．９を無色油として得た（収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０９（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
Ｔ６．１０の合成。Ｔ６．９（８．７１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（７．８４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）および炭酸カリウム（９．５６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ６．１０を透明油として得、これは固化した（収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．５５（１Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８７（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
Ｔ６．１１の合成。Ｔ６．１０（０．６６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＰｄ／Ｃ（０．０１９８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素（０．００３７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）雰囲気下に１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、Ｔ６．１１を透明油として得た（０．６００ｇ、収率９０．４％）。
Figure 2011515341
Ｔ６．１２、Ｔ６．１３およびＴ６．１４の合成。Ｔ．６．１１（０．５００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を１．５時間撹拌した。次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応物をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで得られた生成物をシリカゲル（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ６．１２（０．４４２ｇ、収率９６％）を得た。Ｔ６．１２のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ６．１３およびＴ６．１４を得た。分析用カラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中２％ＩＰＡ、４５分ラン）ピーク１−１５．５分、ピーク２−３８．０分）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ６ＡまたはＴ６Ｂ）。塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｔ６．１３またはＴ６．１４（３．２８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に０℃で加えた。室温で２時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、所望の生成物Ｔ６ＡまたはＴ６Ｂ（３．００ｇ、収率８７％）を透明油として得た。
Ｔ６ＡまたはＴ６Ｂの不斉合成。Ｔ６．８を高エナンチオ選択的に水素化する手順を用いてＴ６ＡまたはＴ６Ｂを合成するために以下の手順を用いて、Ｔ６．１５またはＴ６．１６を生成した。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ６．１５またはＴ６．１６）。Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（Ｓｔｅｒｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、３５１３８−２２−８、１３７．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（Ｒ）−（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ビス−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（Ｓｏｌｖｉａｓ，ＳＬ−Ｊ２１０−１、３０２ｍｇ、０．３７１８ｍｍｏｌ）との混合物を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中Ｎ２下に６０分間撹拌し、暗赤色溶液が生成した。得られた溶液に、メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−ヒドロキシベンゾアートＴ６．８（４１．６４ｇ、１６８．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍｏｌ％、２．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＨ２（２００ｐｓｉ）で３回充填し、室温／２００ｐｓｉで２時間撹拌した。次いで反応混合物を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのショートプラグに通し、続いて濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（転化率９８．９Ａ％、収率９９％（４１．６ｇ）、９９％ｅｅ）。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ６．１７またはＴ６．１８）。（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ６．１５またはＴ６．１６）（１８．００ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８１ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。次いでＮ−フェニルトリフルイミド（２８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６．１７またはＴ６．１８を無色油として得た（２７．７ｇ、収率１００％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートまたはメチル２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ６．１９またはＴ６．２０）。（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートまたは（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ６．１７またはＴ６．１８）（２８．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（３１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。撹拌を２０時間続け、その後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６．１９またはＴ６．２０を無色油として得た（２５．００ｇ、収率９４％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールまたは（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ６．２１またはＴ６．２２）。メチル２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートまたはメチル２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ６．１９またはＴ６．２０）（２９．５０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２時間続けた。次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えて反応物をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６．２１またはＴ６．２２を無色油として得た（２３．６６ｇ、収率８７％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ６ＡまたはＴ６Ｂ）。（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールまたは（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ６．２１またはＴ６．２２）（２３．６６ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌を続けた。次いで反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ６ＡまたはＴ６Ｂを無色油として得た（２３．０ｇ、収率９２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例Ｔ７ＡおよびＴ７Ｂ
Figure 2011515341
１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｔ７．１）。３−ブロモフェノール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（１．２８ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（２．８２ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．８２ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱した。気体が反応物から放出されるので注意を払わなければならない。２時間後、反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水次いでブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回再度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｔ７．１を油として得、これをさらには精製せずに使用した（収率６１％）。
Figure 2011515341
２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ７．２）。Ｔ７．１（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３４ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣで監視した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ７．２を無色油として得た（０．４１ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ）、１．３６（１２Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンゾアート（Ｔ７．３）。Ｔ６．５（５３．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５．０ｍＬ）中溶液に、１−（ブロモメチル）ベンゼン（３５．６ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴中で冷却した後、炭酸セシウム（１２８ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を混合物に注意深く加え、混合物を室温に加温した。終夜撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去して、Ｔ７．３を白色固体として得た。
Figure 2011515341
メチル４−（ベンジルオキシ）−３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）ベンゾアート（Ｔ７．４）。Ｔ７．３（３．７５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（０．９６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６．１９ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．０ｍＬ）および水（１．５０ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ６．３）（３．１１ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を注射器により加え、次いで混合物を７５℃に加熱した。２１時間後（黒色溶液）、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ７．４を無色油として得た（３．０３ｇ、７７％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ７．５）。ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中のＴ７．４（３．０３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、パラジウム、活性炭担持１０重量％（０．４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。パージした後、混合物を水素雰囲気下室温で撹拌した。反応物をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。２７．５時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮した後、残留物をヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上で精製して、Ｔ７．５を無色油として得、これは固化した（１．９９ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．０６（３Ｈ，ｓ）、０．７２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ７．６）。Ｔ７．５（０．９３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４６．２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．６１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。３．５時間後、反応物をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｔ７．６を無色油として得た（１．２１ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）、０．７０（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ７．７）。Ｔ７．６（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（１０４．８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．６７２７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に置いた（３回繰り返した）。加熱前に、Ｔ７．２（０．５１２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を注射器により加え、次いで混合物を７５℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ７．７を無色油として得た（３０８．９ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４，７．６Ｈｚ）、０．７５（３Ｈ，ｓ）、０．５８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ７．８）。Ｔ７．７（３０８．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ、ＴＨＦ中１．０Ｍ（１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ７．８を無色油として得た（２６１．６ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１，４．９Ｈｚ）、１．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．５，７．６Ｈｚ）、０．７５（３Ｈ，ｓ）、０．６０（３Ｈ，ｓ）。Ｔ７．８のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ７．９（ピーク１）およびＴ７．１０（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ７ＡまたはＴ７Ｂ）。Ｔ７．９またはＴ７．１０（１１２．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４．０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０６ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ７ＡまたはＴ７Ｂ（９９．５ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，４．９Ｈｚ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、０．７３（３Ｈ，ｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ８
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾアート（Ｔ８．２）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートＴ６．９（４０４ｍｇ、１０６８μｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３２０３μｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸Ｔ８．１（４５６ｍｇ、２６６９μｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍより市販されている）を加えた。次いで混合物を脱気し、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応物を８７℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾアートＴ８．２（２９５ｍｇ、７８％）を得た。
Figure 2011515341
（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（Ｔ８．３）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾアートＴ８．２（２９５ｍｇ、８３０μｍｏｌ）にＴＨＦを加えた。混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（１６６０μＬ、１６６０μｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水および少量のロッシェル塩溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノールＴ８．３（２０１ｍｇ）を油として得た（７４％）。
Figure 2011515341
４−（４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（Ｔ８）。（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノールＴ８．３（３４．５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）に、氷浴中でＤＣＭ（１．１ｍＬ）およびＤＭＦ（８．２μＬ、１０５μｍｏｌ）を加え、続いて塩化チオニル（１５μＬ、２１１μｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で直接精製して、４−（４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンＴ８（３６ｍｇ）を油として得た（９９％）。
実施例Ｔ９ＡおよびＴ９Ｂ
Figure 2011515341
ジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタラート（Ｔ９．２）。ジメチル４−ヒドロキシイソフタラートＴ９．１（Ｃｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅより市販されている）（３７．７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５６ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。次いでＮ−フェニルトリフルイミド（７０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ９．２ジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタラートを無色油として得た（５９．００ｇ、収率９６％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６０．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
ジメチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２，４−ジカルボキシラート（Ｔ９．３）。ジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタラートＴ９．２（３９．００ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（４７ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、撹拌を１８時間続けた。反応物を室温に冷却した。水を反応物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ジメチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２，４−ジカルボキシラートＴ９．３を透明油として得た（３２．００ｇ、収率８８％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ９．４）。Ｔ９．３（３６．５０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０．０ｍＬ、８５４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ、１７３０ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃で水酸化カリウム（６３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、６℃未満に温度を維持するようにゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、撹拌を１５時間続けた。反応混合物を真空で濃縮した。１ＮのＨＣｌを水相に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸Ｔ９．４を白色固体として得た（３５．００ｇ、収率１００％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシラート（Ｔ９．５）。２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸Ｔ９．４（３５．６０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１７０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ（２３４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃に加温し、６時間撹拌を続けた。次いで混合物を真空で濃縮した。１ＮのＨＣｌを反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシラートＴ９．５を透明油として得た（３０．００ｇ、収率８８％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０８．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ９．６）。メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシラートＴ９．５（２．００ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウム（ペンテン中１．７Ｍ、９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノンＴ９．６を透明油として得た（２．００ｇ、収率９２％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
１−（２’−フルオロ−４−ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ９．７）および（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールおよび（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ９．８およびＴ９．９）。１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノンＴ９．６（２．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２時間続けた。１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールＴ９．７（１．５０ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。Ｔ９．７のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中４％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ９．８およびＴ９．９を得た。分析用カラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中４％ＩＰＡ、４５分ラン）ピーク１−１８．５分、ピーク２−２４．５分）。
Figure 2011515341
（１Ｓ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールまたは（１Ｒ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ９．１０またはＴ９．１１）。（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールまたは（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ９．８またはＴ９．９）（０．３００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１６時間続けた。次いで混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１Ｓ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールまたは（１Ｒ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールＴ９．１０またはＴ９．１１（０．３７５ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
Figure 2011515341
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシランまたは（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ９．１２またはＴ９．１３）。Ｔ９．１０またはＴ９．１１（０．１１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でヨードメタン（０．０６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２１時間撹拌を続けた。水を混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ９．１２またはＴ９．１３（０．０５１ｇ、収率４５％）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ９ＡまたはＴ９Ｂ）。Ｔ９．１２または６Ｔ９．１３（０．０８２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．００１４ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化チオニル（０．０２７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続けた。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ９ＡまたはＴ９Ｂ（０．０６３ｇ、収率９８％）を得た。
Ｔ９．８またはＴ９．９の不斉合成
Figure 2011515341
（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールおよび（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ９．８およびＴ９．９）。Ｔ９．６（０．０５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でトルエン（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）中の（Ｒ）−３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１−ｏ−トリル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを加え、続いてＴＨＦ中ボラン（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで反応物を２３℃で４時間撹拌した。次いで反応物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）を用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ９．８およびＴ９．９（０．０４５ｇ、収率８９％）を得た。キラルＨＰＬＣにより、主要な生成物が所望するより効果の高いエナンチオマーであり、エナンチオマー過剰率が８５％であることを決定した。
実施例Ｔ１０
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１０．２）。メチル４−クロロ−３−ニトロベンゾアートＴ１０．１（１０．００ｇ、４６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１２ｇ、７０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）および炭酸カリウム（１９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。次い混合物をで室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１０．２を無色油として得た（１４．００ｇ、収率９９％）。
Figure 2011515341
メチル２−アミノ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１０．３）。Ｔ１０．２（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．００ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＥ（１５．００ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）を加え、続いて塩化錫（ＩＩ）（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１７時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去して、生成物Ｔ１０．３（０．９０ｇ、収率１００％）を得た。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−２−ヨード−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１０．４）。Ｔ１０．３（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０．００ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で水（８ｍＬ）中の硫酸（０．１９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（０．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を０℃で３０分かけて滴下添加した。次いで反応物を２０分間撹拌した。混合物に、ヨウ化ナトリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次いで得られた混合物を１時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、無色固体Ｔ１０．４（０．８２０ｇ、収率５８％）を得た。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１０．５）。Ｔ１０．４（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イルボロン酸（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓより市販されている、カタログ番号ＢＢ−２５６７）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１０．５を無色油として得た（０．１６５ｇ、収率８１％）。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１０．６）。Ｔ１０．５（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を混合物に加えてこれをクエンチした。次いで反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１０．６を無色油として得た（０．０３５ｇ、収率７５％）。
Figure 2011515341
４’−（クロロメチル）−６−フルオロ−２’−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−３−イルメチルエーテル（Ｔ１０）。Ｔ１０．６（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。次いで得られた生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１０を無色油として得た（０．０３５ｇ、収率９５％）。
実施例Ｔ１１
Figure 2011515341
１−シクロオクテン−１−イルトリフルオロメチルスルホン（Ｔ１１．２）。シクロオクタノン（Ｔ１１．１）（５．００ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１６ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を２３℃に３時間かけて加温し、次いで真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ヘキサンで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１１．２を無色油として得た（１０．００ｇ、収率９８％）。
Figure 2011515341
２−（１−シクロオクテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ１１．３）。トリフェニルホスフィン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、カリウムフェノラート（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＴ１１．２（１０．００ｇ、３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１９４ｍＬ）中混合物を窒素で脱気した。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でさらに脱気した。反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１１．３を無色油として得た（７．００ｇ、収率７７％）。
Figure 2011515341
メチル２−（１−シクロオクテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１１．４）。Ｔ１０．４（０．７５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で（Ｚ）−２−シクロオクテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランＴ１１．３（０．９２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１１．４を無色油として得た（０．３５ｇ、収率４９％）。
Figure 2011515341
（２−（１−シクロオクテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１１．５）。Ｔ１１．４（０．３５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１１．５を無色油として得た（０．３８７ｇ、収率１２０％）。
Figure 2011515341
（２−シクロオクチル−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１１．６）。Ｔ１１．５（０．３８７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で炭素担持パラジウム（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１１．６を無色油として得た（０．１３ｇ、収率３３％）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−シクロオクチル−１，１’−ビフェニル（Ｔ１１）。Ｔ１１．６（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、反応物を真空で濃縮し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１１を無色油として得た（０．１３０ｇ、収率９５％）。
実施例Ｔ１２ＡおよびＴ１２Ｂ
Figure 2011515341
Ｔ１２．１の合成。３，３−ジメチルブタン−２−オン（５．００ｇ、５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）のＴＨＦ（７１ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温に３時間かけて加温した。反応物を真空で濃縮した。次いで反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．１を無色油として得た（１０．００ｇ、収率８６％）。
Figure 2011515341
Ｔ１２．２の合成。トリフェニルホスフィン（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、カリウムフェノラート（６．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＴ１２．１（８．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１７２ｍＬ）中混合物をＮ２により脱気した。次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でさらに脱気した。次いで反応物を５０℃で３．５時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．２を無色油として得た（５．０ｇ、収率６９％）。
Figure 2011515341
メチル３−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｔ１２．３）。メチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアートＴ６．６（２．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および水（０．６００ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液を窒素で３回パージし、真空下に置き、プロセスを３回繰り返した。加熱前に、Ｔ１２．２（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、１９時間撹拌した。次いで得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．３を無色油として得た（２．５０ｇ、収率９９％）。
Figure 2011515341
メチル３−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ１２．４）。Ｔ１２．３（２．５００ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＰＰＴＳ（０．１９７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、１９時間撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮して透明油を得た。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．４を無色油として得た（１．５０ｇ、収率８１．５％）。
Figure 2011515341
メチル３−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾアート（Ｔ１２．５）。Ｔ１２．４（０．５００ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒的）、次いでＮ−フェニルトリフルイミド（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１９時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．５を無色油として得た（０．１ｇ、収率１３％）。
Figure 2011515341
メチル２−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１２．６）。Ｔ１２．５（０．５５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１７時間撹拌した。次いで得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．６を無色油として得た（０．１００ｇ、収率１９％）。
Figure 2011515341
（２−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１２．７）。Ｔ１２．６（０．４００ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．７を無色油として得た（０．２７３ｇ、収率７４％）。
Figure 2011515341
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ１２．８）。Ｔ１２．７（０．２７３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、生成物を得た。生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．８を無色油として得た（０．３７４ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
（１，１−ジメチルエチル）（（（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ１２．９）。Ｔ１２．８（０．４００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で炭素担持パラジウム（０．００９９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２１時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．９を無色油として得た（０．４００ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１２．１１およびＴ１２．１２）。Ｔ１２．９（０．４００ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＰＰＴＳ（０．０２３３ｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、透明油を得た。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２．１０を無色油として得た（０．２５０ｇ、収率８５％）。Ｔ１２．１０のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ１２．１１（ピーク１）およびＴ１２．１２（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１２ＡまたはＴ１２Ｂ）。Ｔ１２．１１またはＴ１２．１２（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．００１２ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（０．０２３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１２ＡまたはＴ１２Ｂを無色油として得た（０．０５０ｇ、収率９４％）。
実施例Ｔ１３
Figure 2011515341
メチル３−（２−メチル−１−プロペニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｔ１３．１）。メチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアートＴ６．６（０．５００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）および水（０．４０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌した。混合物を窒素でパージし、真空下に置き、プロセスを３回繰り返した。加熱前に、２−メチルプロパ−１−エニルボロン酸（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘより市販されている、カタログ番号Ｄ３００７Ｇ１）を加え、混合物を７０℃に加熱し、２３時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３．１を無色油として得た（０．４６０ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
メチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−プロペニル）ベンゾアート（Ｔ１３．２）。Ｔ１３．１（０．４６０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌混合物に、ＰＰＴＳ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３．２を無色油として得た（０．３２０ｇ、収率９８％）。
Figure 2011515341
メチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）ベンゾアート（Ｔ１３．３）。メチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾアートＴ１３．２（０．３２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で炭素担持パラジウム（０．０１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素（０．００３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）雰囲気下１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、透明油を得た。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３．３を無色油として得た（０．２５６ｇ、収率７９％）。
Figure 2011515341
メチル３−（２−メチルプロピル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾアート（Ｔ１３．４）。Ｔ１３．３（０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。次いでＮ−フェニルトリフルイミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３．４を無色油として得た（０．４００ｇ、収率９６％）。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１３．５）。Ｔ１３．４（０．４００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３．５を無色油として得た（０．２９３ｇ、収率７９％）。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１３．６）。Ｔ１３．５（０．２９３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて混合物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３．６を無色油として得た（０．２６０ｇ、収率９７％）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１３）。Ｔ１３．６（０．２６０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．００７０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで反応物を真空で濃縮した。次いで残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１３を無色油として得た（０．２５２ｇ、収率９１％）。
実施例Ｔ１４ＡおよびＴ１４Ｂ
Figure 2011515341
６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（Ｔ１４．１）。２，２−ジメチルシクロヘキサノン（２．００ｇ、１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を２３℃に３時間かけて加温し、次いで反応物を真空で濃縮した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１４．１を透明油として得た（４．１ｇ、１００％）。
Figure 2011515341
２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ１４．２）。トリフェニルホスフィン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、カリウムフェノラート（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＴ１４．１（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のトルエン（７９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中混合物を、Ｎ２を用いて脱気した。次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でさらに脱気した。反応物を５０℃で３．５時間撹拌し、次いでこれをブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１４．２を無色油として得た（３．００ｇ、収率８０％）。
Figure 2011515341
メチル２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１４．３）。Ｔ１０．４（０．７５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＴ１４．２（０．９２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１４．３を無色油として得た（０．３４ｇ、収率４８％）。
Figure 2011515341
（２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１４．４）。Ｔ１４．３（０．３００ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．０５８７ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を４．５時間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて混合物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１４．４を無色油として得た（０．２５０ｇ、収率９０．２％）。
Figure 2011515341
（（（２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（Ｔ１４．５）。Ｔ１４．４（０．１６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。次いで残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１４．５を無色油として得た（０．１９８ｇ、収率９３％）。
Figure 2011515341
Ｔ１４．６の合成。Ｔ１４．５（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で炭素担持パラジウム（０．００２１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に４日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、Ｔ１４．６を無色油として得た（０．０９０ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１４．８およびＴ１４．９）。Ｔ１４．６（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．９９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中撹拌混合物に、ＰＰＴＳ（０．００５０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、無色油（０．０６７ｇ、収率９９％）を得た。Ｔ１４．７のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ１４．８（ピーク１）およびＴ１４．９（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１４ＡまたはＴ１４Ｂ）。Ｔ１４．８またはＴ１４．９（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．０００７９ｍＬ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化チオニル（０．０１５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮した。次いで残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１４ＡまたはＴ１４Ｂを無色油として得た（０．０２５ｇ、収率６８％）。
実施例Ｔ１５
Figure 2011515341
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１５．１）。Ｔ６．１１（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．４９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、所望の生成物を単離した。最初の生成物をＴＨＦ／エタノールの１／１混合物に溶解し、これに１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加え、得られた溶液を１６時間撹拌し、その後これを真空で濃縮した。反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、１滴の硫酸を加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１５．１を無色油として得た（０．２５０ｇ、収率６５％）。
Figure 2011515341
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１５．２）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＴ１５．１（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）を加え、撹拌を５時間続けた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１５．２を無色油として得た（０．１１３ｇ、収率９１％）。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１５．４およびＴ１５．５）。Ｔ１５．２（０．１１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１５．３を無色油として得た（０．０７５ｇ、収率７１％）。Ｔ１５．３のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ１５．４（ピーク１）およびＴ１５．５（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１５ＡまたはＴ１５Ｂ）。Ｔ１５．４またはＴ１５．５（０．０２２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．０００４３ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（０．００８１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで反応混合物を真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１５ＡまたはＴ１５Ｂを無色油として得た（０．０１９ｇ、収率８３％）。
実施例Ｔ１６ＡおよびＴ１６Ｂ
Figure 2011515341
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１６．１）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートＴ６．９（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で５−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２１時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１６．１を無色油として得た（０．３５０ｇ、収率９０％）。
Figure 2011515341
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ１６．２）。Ｔ１６．１（０．４００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で炭素担持パラジウム（０．１１６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素雰囲気下に置き、２３時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、真空で濃縮した。次いで最初の生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１６．２を無色油として得た（０．４００ｇ、収率９９．５％）。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１６．４およびＴ１６．５）。Ｔ１６．２（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１６．３を無色油として得た（０．３２０ｇ、収率８７％）。Ｔ１６．３のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ１６．４（ピーク１）およびＴ１６．５（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ１６ＡまたはＴ１６Ｂ）。Ｔ１６．４またはＴ１６．５（０．１４７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．００３３ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（０．０６３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。次いで最初の生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１６ＡまたはＴ１６Ｂを無色油として得た（０．１２０ｇ、収率７７％）。
実施例Ｔ１７ＡおよびＴ１７Ｂ
Figure 2011515341
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｒ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシランまたは（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｓ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ１７．１またはＴ１７．２）。Ｔ９．１０またはＴ９．１１（Ｔ９．７のキラル分割からのピーク２より誘導された）（０．１１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でヨードエタン（０．０４８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（０．００７３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１７．１またはＴ１７．２を無色油として得た（０．０６５ｇ、収率５５％）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１７ＡまたはＴ１７Ｂ）。Ｔ１７．１またはＴ１７．２（０．０６５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．００１ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１７ＡまたはＴ１７Ｂを無色油として得た（０．０４ｇ、収率７８％）。
実施例Ｔ１８ＡおよびＴ１８Ｂ
Figure 2011515341
１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ１８．１）。Ｔ９．６（１．００ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで反応物を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１８．１を無色油として得た（１．３０ｇ、収率９６％）。
Figure 2011515341
１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ１８．２）。Ｔ１８．１（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応混合物をクエンチし、次いで反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１８．２を無色油として得た（０．４００ｇ、収率８０％）。
Figure 2011515341
（１，１−ジメチルエチル）（（（２’−フルオロ−２−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ１８．３）。Ｔ１８．２（０．４００ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．２０９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２３℃に加温し、さらに２時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチした。次いで反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１８．３を無色油として得た（０．４００ｇ、収率９９％）。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２’−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１８．５およびＴ１８．６）。Ｔ１８．３（０．４００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＰＰＴＳ（０．０２３１ｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１９時間撹拌し、次いで真空で濃縮して透明油を得た。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１８．４を無色油として得た（０．２７２ｇ、収率９２％）。Ｔ１８．４のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ１８．５およびＴ１８．６を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１８ＡまたはＴ１８Ｂ）。Ｔ１８．５またはＴ１８．６（０．１０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＭＦ（０．００２ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１８ＡまたはＴ１８Ｂを無色油として得た（０．０９ｇ、収率８３％）。
実施例Ｔ１９ＡおよびＴ１９Ｂ
Figure 2011515341
ジメチル２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２，４−ジカルボキシラート（Ｔ１９．１）。ジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタラートＴ９．２（１．６０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロフェニルボロン酸（０．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、反応物を２２時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９．１を無色油として得た（１．１０ｇ、収率８２％）。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ１９．２）。Ｔ１９．１（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で水酸化カリウム（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、温度を６℃未満に維持した。反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、白色固体Ｔ１９．２（０．９０ｇ、収率９５％）を得た。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシラート（Ｔ１９．３）。Ｔ１９．２（０．９０ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を２３℃に加温し、７時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。反応物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９．３を無色固体として得た（０．８５０ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ１９．４）。Ｔ１９．３（０．８５０ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．７Ｍ）を加えた。反応物を５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９．４を無色油として得た（０．６７０ｇ、収率７２％）。
Figure 2011515341
（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールおよび（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ１９．６およびＴ１９．７）。Ｔ１９．４（０．６７０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応混合物をクエンチした。次いで反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９．５を無色油として得た（０．４５０ｇ、収率６７％）。Ｔ１９．５のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ１９．６およびＴ１９．７を得た。
Figure 2011515341
（１Ｒ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールまたは（１Ｓ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ１９．８またはＴ１９．９）。Ｔ１９．６またはＴ１９．７（０．２００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９．８またはＴ１９．９を無色油として得た（０．２５０ｇ、収率９０％）。
Figure 2011515341
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシランまたは（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ１９．１０またはＴ１９．１１）。Ｔ１９．８またはＴ１９．９（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でヨードメタン（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（０．００４３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１９時間撹拌し、水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９．１０またはＴ１９．１１を無色油として得た（０．０６２ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ１９ＡまたはＴ１９Ｂ）。Ｔ１９．１０またはＴ１９．１１（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０２５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ１９ＡまたはＴ１９Ｂを無色油として得た（０．０３６ｇ、収率６６％）。
実施例Ｔ２０
Figure 2011515341
メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２０．２）。氷浴中、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアートＴ２０．１（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いでシクロプロピルマグネシウムブロミド、ＴＨＦ中０．５ｍ（２２０００μＬ、１１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）をゆっくり加えた。反応物を直ちに室温に上げ、室温で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１１ｍＬ）でクエンチした後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物Ｔ２０．２（９５０ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 2011515341
メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２０．３）。メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２０．２）（８４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、酸化マンガン（ＩＶ）（１．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでジオキサン３．５ｍＬを加え、反応物を４時間加熱還流させた。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｔ２０．３（６９３ｍｇ、８３％）を得た。
Figure 2011515341
メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２０．４）。メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾアートＴ２０．３（６９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でフラッシュした。次いでＤＣＭを加え、続いてＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、ＰｈＮ（Ｔｆ）２（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は徐々に赤色に変色し、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｔ２０．４（１．０７７ｇ）を無色油として得た（９７％）。
Figure 2011515341
メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．５）。メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２０．４）（１．０７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を真空下に乾燥させた。第二のフラスコに、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、炭酸セシウム（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。両方のフラスコを窒素でフラッシュし、続いて真空にした。次いで脱気したＤＭＥを、Ｔ２０．４（３ｍＬ）を含むフラスコに加えた。さらにＤＭＥ（１７ｍＬ）を、パラジウム触媒を含むフラスコに加え、続いてＴ２０．４のＤＭＥ溶液を加えた。得られたスラリー液を９５℃の油浴中で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｔ２０．５（０．９４ｇ、９４％）を得た。
Figure 2011515341
３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２０．６）。メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．５）（５２３ｍｇ、１５９３μｍｏｌ）を含むフラスコに、ＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（３１８６μＬ、３１８６μｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃に２時間加熱した。次いで混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去して、Ｔ２０．６（５００ｍｇ、１００％）を得た。
Figure 2011515341
３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２０．７）。３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２０．６）（５００ｍｇ、１５９１μｍｏｌ）を含むフラスコに、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去して、Ｔ２０．７（５０３ｍｇ）をラセミ体で得た。
Figure 2011515341
メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．８）。３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２０．７）（５０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。次いでエーテル中のＴＭＳジアゾメタン（７９５μＬ、１５９０μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸でクエンチした。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｔ２０．８（４８４ｍｇ、９２％）をラセミ体で得た。
Figure 2011515341
メチル３−（アジド（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．９）。メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．８）（２３５ｍｇ、７１１μｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６０μＬ、１０６７μｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２３１μＬ、１０６７μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱した。３時間後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびジフェニルホスホリルアジドをそれぞれさらに１．５当量加えた。反応物をさらに２時間加熱し、次いで水を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性の副生成物と混合されているＴ２０．９（２６０ｍｇ）を得た。このように得られた生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
Figure 2011515341
メチル３−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．１０）。メチル３−（アジド（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．９）（２６０ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を含むフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加えた。反応物を水素でパージし、水素風船下約６時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｔ２０．１０（７６ｍｇ、２ステップで３２％）を得た。
Figure 2011515341
メチル３−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゾアート（Ｔ２０．１１）。メチル３−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．１０）（７６ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ホルムアルデヒド（７０μＬ、９２３μｍｏｌ）および酢酸（２６μＬ、４６１μｍｏｌ）を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ、１１５４μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を１．５時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで処理した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｔ２０．１１（３５ｍｇ、４３％）を得た。
Figure 2011515341
（３−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル））−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）メタノール（Ｔ２０．１２）。メチル３−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾアート（Ｔ２０．１１）（３５ｍｇ、９８μｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで１ＭのＬＡＨ（１９６μＬ、１９６μｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。温度を室温に１時間かけてゆっくり上げた。水および少量のロッシェル塩溶液を加えて反応物をクエンチし、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｔ２０．１２（２６ｍｇ、８１％）を得た。
Figure 2011515341
（５−（クロロメチル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）（シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｔ２０）。（３−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル））−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）メタノール（Ｔ２０．１２）（２６ｍｇ、７９μｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭを加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次いで塩化チオニル（１２μＬ、１５８μｍｏｌ）およびＤＭＦ（６μＬ、７９μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでこれを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｔ２０（２８ｍｇ、１０２％）を得た。
実施例Ｔ２１
Figure 2011515341
メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２１．２）。Ｔ６．８から化合物Ｔ６．９を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアートＴ２１．１（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）から化合物Ｔ２１．２を合成した。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−２−ホルミル−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ２１．３）。丸底フラスコに、メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（６３００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、リン酸三カリウム（６．６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）（顆粒状）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、ＤＭＥを加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して残留物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た（５．８０ｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ２１．４）。ヨウ化ナトリウム（２０８０ｍｇ、１３８７６μｍｏｌ）、インジウム（２０００ｍｇ、６９３８μｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１６１６μＬ、１３８７６μｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合溶液に、Ｔ２１．３（１５９３ｍｇ、１３８７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して残留物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油として得た（２．３０ｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ２１．５）。Ｔ２１．４（１５３０ｍｇ、４２６９μｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（２１３μＬ、８５３８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（５３０μＬ、８５３８μｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して、生成物を残留物として得、これをクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油として得た（０．７５ｇ、４７％）。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３７３．２（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2011515341
［２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール（Ｔ２１．６）。Ｔ３．３から化合物Ｔ３．４を調製するために使用した方法と同様の方法により、Ｔ２１．５から化合物Ｔ２１．６を合成した。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
４−クロロメチル−２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−ビフェニル（Ｔ２１）。Ｔ３．４から化合物Ｔ３を調製するために使用した方法と同様の方法により、Ｔ２１．６から化合物Ｔ２１を合成した。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｔ２２
Figure 2011515341
メチル２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２２．１）。２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．３４ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃおよびＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａより市販されている）を含む丸底に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および硫酸（２．０ｍＬ）の冷却溶液を加えた。混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣで監視した。２０．５時間後、溶媒を除去し、混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回注意深く洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して、Ｔ２２．１を白色固体として得た（５．８２、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２２．２）。Ｔ２２．１（２．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（６５ｍＬ）中溶液に、予め混合した臭素（０．６７ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を４５℃で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。１８時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。ブラインを残留物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｔ２２．２を白色固体として得た（２．１２ｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２２．３）。乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＴ２２．２（１３．１５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を含む丸底に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰＰＴＳ（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を穏やかに加熱還流させ（５０℃）、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。２４時間後、反応物を減圧下に濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈した。濃縮した後、残留物を、ＭｅＯＨを含む丸底フラスコ中で回転蒸発器（真空にせずに）上にて４０℃で加熱した。約３０分後、溶液を濃縮して容量を約５ｍＬにした。室温に冷却した後、白色固体を濾過し、ＭｅＯＨで１回濯いで、Ｔ２２．３（１３．３５ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｍ）、１．６８（１Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２２．４）。Ｔ２２．３（１０．３３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（２．５５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１６．４９ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に置き、プロセスを３回繰り返した。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ６．３）（８．９６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。次いで混合物を７５℃で加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２２．４（５．６５ｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．９７（５Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｍ）、１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
Figure 2011515341
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２２．５）。Ｔ２２．４（５．６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌混合物に、ＰＰＴＳ（０．４２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。１９時間後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物をシリカゲル（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ２２．５を白色固体として得た（３．４７ｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１１（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２２．６）。Ｔ２２．５（０．８０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．３０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。１９時間後、有機溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｔ２２．６を無色油として得た（１．０５ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０８（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２２．７）。Ｔ２２．６（１．０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．９０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）および炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。１７時間後、混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ２２．７を透明油として得、これをさらには精製せずに使用した（０．９２ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、１．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８４（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２２．８）。Ｔ２２．７（０．９２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ２２．８を無色油として得た（０．７０ｇ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２２）。Ｔ２２．８（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０２０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０８０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２２を無色油として得た（０．１６ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｓ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８６（６Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ２３
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２３．１）。乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＴ２２．８（０．７０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含む乾燥フラスコに、パラジウム、活性炭素担持１０重量％（７７．２ｍｇ）を加えた。パージした後、混合物を水素雰囲気下室温で撹拌した。４．５時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮した後、残留物をエナンチオマーと回転異性体との混合物としてＴ２３．１と同定した（０．３１ｇ、収率４５％）。Ｔ２３．１のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中２％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ２３．２（ピーク１）およびＴ２３．３（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２３）。Ｔ２３．２（０．７１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２３ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．１８ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２３を無色油として得た（０．７３ｇ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、０．７７（３Ｈ，ｍ）、０．６４（３Ｈ，ｍ）。
Ｔ２３．２またはＴ２３．３の不斉合成
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２３．４またはＴ２３．５）。Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（Ｓｔｅｒｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）３５１３８−２２−８、３６．９５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（Ｒ）−（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ビス−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（Ｓｏｌｖｉａｓ，ＳＬ−Ｊ２１０−１、８１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）との混合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）中Ｎ２下に６０分間撹拌し、暗赤色溶液が生成した。得られた溶液に、Ｔ２２．５（８．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍｏｌ％、０．６３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＨ２（２００ｐｓｉ）で３回充填し、室温で２００ｐｓｉのＨ２下２時間撹拌した。得られた混合物を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのショートプラグに通し、次いで濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（収率８３％（６．８ｇ）、９９．３％ｅｅ）。他のエナンチオマーは、フェロセニル化合物のエナンチオマーを用いて、大部分の生成物として得ることができる。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアートまたは（Ｓ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２３．６またはＴ２３．７）。Ｔ２３．４またはＴ２３．５（４．０２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．９４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。４時間後、混合物をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｔ２３．６またはＴ２３．７を無色油として得た（５．５１、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．００（３Ｈ，ｓ）、０．６９（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートまたはメチル２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２３．８またはＴ２３．９）。Ｔ２３．６またはＴ２３．７（５．５１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（４．７１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）および炭酸カリウム（５．７４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。３．５時間後、混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ２３．８またはＴ２３．９を油として得、これは固化した（５．１１ｇ、９９％）。
Figure 2011515341
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールまたは（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２３．２またはＴ２３．３）。Ｔ２３．８またはＴ２３．９（５．１１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２７．３ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｔ２３．２またはＴ２３．３（このエナンチオマーは、ＯＪカラム上でのＴ２３．１のキラル分割からのピーク１と一致している）を無色油として得た（３．９４ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、０．８２（３Ｈ，ｍ）、０．６５（３Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２３ＡまたはＴ２３Ｂ）。Ｔ２３．２またはＴ２３．３（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０１０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０２０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳを用いて監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２３ＡまたはＴ２３Ｂを無色油として得た（３９．９ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、０．７７（３Ｈ，ｍ）、０．６４（３Ｈ，ｍ）。
実施例Ｔ２４
Figure 2011515341
３−ブロモフェニルシクロプロピルエーテル（Ｔ２４．１）。３−ブロモフェノール（０．５７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルブロミド（０．５３ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）、ヨウ化ナトリウム（５０．１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を圧力管中１５０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２４．１を無色油として得た（１４４ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８，３．３Ｈｚ）、０．８１（４Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０，８．８Ｈｚ．）。
Figure 2011515341
２−（３−（シクロプロピルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２４．２）。Ｔ２４．１（０．１４４ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１８９ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２００７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（２５．３ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣで監視した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２４．２を無色油として得た（７２ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９，３．３Ｈｚ）、１．３６（１２Ｈ，ｓ）、０．８２（４Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
メチル３’−（シクロプロピルオキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２４．３）。Ｔ７．６Ｆ（４３８．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で炭酸カリウム（４８０．３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。加熱前に、Ｔ２４．２（５２３．１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を注射器により加え、次いで混合物を９０℃に加熱した。１９時間後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ２４．３を無色油として得、これをさらには精製せずに使用した（４１１．５ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（３’−（シクロプロピルオキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２４．４）。Ｔ２４．３（０．４１１５ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、無色油をＴ２４．４（３１７．１ｍｇ、収率８３％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１９．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。Ｔ２４．４のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ２４．５（ピーク１）およびＴ２４．６（ピーク２）を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−３’−（シクロプロピルオキシ）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−３’−（シクロプロピルオキシ）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２４．７）。Ｔ２４．６（０．１３３５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２４．７を無色油として得た（１１８．３ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３４（）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ，ｍ ８．４Ｈｚ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、０．８２（６Ｈ，ｍ）、０．５８（３Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ２５
Figure 2011515341
メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２５．１）。３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．０３ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）および硫酸（２．０ｍＬ）の冷却溶液を加えた。混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣで監視した。２０．５時間後、溶媒を除去し、混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回注意深く洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機溶媒を真空で除去して、Ｔ２５．１を白色固体として得た（４．７９ｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２５．２）。臭素（１．６０ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を、Ｔ２５．１（４．７９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）との１：１混合物中氷冷溶液に撹拌しながら３０分かけて滴下添加した。添加完了時に、反応混合物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。室温で４０時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、白色固体Ｔ２５．２を６．６９ｇ（収率９５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−ブロモ−５−フルオロ−４−（（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）オキシ）ベンゾアート（Ｔ２５．３）。乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＴ２５．２（０．６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４−メトキシベンジルブロミド（０．４５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで５回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２５．３を白色固体として得た（６７９．１ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−（（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）オキシ）ベンゾアート（Ｔ２５．４）。Ｔ２５．３（１．６３ｇ、４．４２０ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．３５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に置き、プロセスを３回繰り返した。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ６．３）（１．４７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を注射器により加え、次いで混合物を７５℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルのカラム４０ｇ（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ２５．４を白色固体として得た（１．１２ｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｍ）、６．８８（２Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．４２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０６（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２５．５）。Ｔ２５．４（１．１２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、予め混合したＤＣＭ（１４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。１時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで１回洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、無色油を得、これはＴ２５．５として固化し、これをさらには精製せずに使用した（７３２．６ｍｇ、収率９５％）。
Figure 2011515341
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾアート（Ｔ２５．６）。Ｔ２５．５（０．７３２６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．７８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３５４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。１９時間後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いでこのように得られた生成物をヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｔ２５．６を無色油として得た（９４６．４ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．４９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ）、１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２５．７）。Ｔ２５．６（０．９４６４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、粉末のＳ−Ｐｈｏｓ（０．１９７７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５５５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．８１１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）およびリン酸三カリウム（１．２８８８ｇ、６．０７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７．０００ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に置き、プロセスを３回繰り返した。次いで混合物を７５℃に加熱し、反応物を２１時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルのカラム８０ｇ（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ２５．７を無色油として得、これをさらには精製せずに使用した（８５０．５ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２５．８）。Ｔ２５．７（０．１４３５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチし（気体発生が起こった）、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ２５．８を無色油として得た（１１４．９ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．７５（５Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｓ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２５）。Ｔ２５．８（０．１１４９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２５を無色油として得た（３５．６ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｓ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ２６
Figure 2011515341
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２６．１）。１−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−フルオロベンゼン（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．より市販されている）（２．０２３１ｇ、８．９９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５１２３ｇ、９．８９３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（０．３６８８ｇ、０．４５１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．６５０４ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中撹拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に置き、パージ真空プロセスを３回繰り返した。混合物を９０℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣで監視した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルのカラム４０ｇ（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ２６．１を無色油として得、これをさらには精製せずに使用した（１．６０１９ｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、１．３５（１２Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
メチル５’−（ジフルオロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２６．２）。Ｔ６．９（１．１２０９ｇ、２．９６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で炭酸カリウム（１．２２６２ｇ、８．８７２ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３４０８ｇ、０．２９４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、真空下に置き、パージおよび真空プロセスを３回繰り返した。加熱前に、Ｔ２６．１（１．６０１９ｇ、５．８８８ｍｍｏｌ）注射器により加え、次いで混合物を９０℃に加熱した。１９時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ２６．２を透明油として得た（９９４．４ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｔ）、５．５３（１Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
（５’−（ジフルオロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２６．３）。Ｔ２６．２（０．２３４９ｇ、０．６２７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、無色油をＴ２６．３として得た（１６６．６ｍｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、５．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、２．２３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ，ｍ）、０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ２６）。Ｔ２６．３（０．１６６６ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２６（１７２．１ｍｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、５．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、０．８５（６Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ２７ＡおよびＴ２７Ｂ
Figure 2011515341
メチル５’−（ジフルオロメチル）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２７．１）。乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＴ２６．２（０．８６２１ｇ、２．３０３ｍｍｏｌ）を含む乾燥フラスコに、パラジウム（活性炭担持１０重量％）（０．２４５５ｇ、０．２３０７ｍｍｏｌ）を加えた。パージした後、混合物を水素雰囲気下室温で撹拌した。反応物をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。２２．５時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮した後、残留物をＴ２７．１と同定し、精製せずに使用した（８６３ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（５’−（ジフルオロメチル）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２７．２）。Ｔ２７．１（０．８６３１ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５．４ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、無色油をＴ２７．２（６１７．１ｍｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３１．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。Ｔ２７．２のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤカラム（ヘキサン中４％ＩＰＡ）上で行って、Ｔ２７．３（ピーク１）およびＴ２７．４（ピーク２）を得た。両方のエナンチオマーを実施例化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーより活性化合物を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ２７Ａ）。Ｔ２７．４（０．２８８２ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０８ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２７Ａ（２７２．１ｍｇ、収率９０％）を得た。
４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ２７Ｂ）。Ｔ２７．３（０．２７９８ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０７６ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２７Ｂ（２８２．５ｍｇ、収率９６％）を得た。
実施例Ｔ２８
Figure 2011515341
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２８．１）。Ｔ６．９（０．７５９５ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．より市販されている）（０．８３５２ｇ、４．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８３５７ｇ、６．０４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３６４ｇ、０．２０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。１７時間後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ２８．１を透明油として得、これをさらには精製せずに使用した（４１４．２ｍｇ、収率５３％）。
Figure 2011515341
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２８．２）。Ｔ２８．１（０．４１４２ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７．８ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ２８．２を無色油として得た（２５７．４ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ，ｍ）、０．８４（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２８）。Ｔ２８．２（０．２５７４ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２８（２４２．８ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、０．８４（６Ｈ，ｓ）。
実施例Ｔ２９
Figure 2011515341
メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２９．２）。ＴＥＡ（６．８１ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２９８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアート（Ｔ２９．１）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（４．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９．６０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２９．２、無色油を収率９９％（７．５７ｇ）で得た。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−２−ホルミル−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２９．３）。メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ベンゾアート（Ｔ２９．２）（７．５７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（１２．４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７．６ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（７５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２を用いて室温で脱気した。混合物を９５℃で９時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ２９．３、白色固体を収率５６％（２．９ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝９ＨＺ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−ブテニル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２９．４）。Ｔ２９．３（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（０．３１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物に、インジウム（０．３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでさらに１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１００ｍｇ）およびインジウム（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（Ｔ２９．４）を収率９４％で得た。
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−２−（３−ヨード−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ２９．５）。ＮａＨＣＯ３（０．０３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴ２９．４（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中混合物に、ヨウ素（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の０．２Ｍ溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物Ｔ２９．５、白色固体を収率８４％で得た。
Figure 2011515341
（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オールおよび（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オール（Ｔ２９．６およびＴ２９．７）。Ｔ２９．５（０．４６０ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物に、ＬＡＨ（０．１０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体生成物を得、これをキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ−Ｈ；溶媒：６％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン）により分割して、Ｔ２９．６（７２ｍｇ）（保持時間＝１２．９分）およびＴ２９．７（７４ｍｇ）（保持時間＝１８．２分）を得た。
Figure 2011515341
（１Ｓ）−１−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オールまたは（１Ｒ）−１−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オール（Ｔ２９）。塩化チオニル（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｔ２９．６（０．０７４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を除去した後、Ｔ２９を得た。
実施例Ｔ３０
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３０．１）。Ｔ２９．４（０．４５３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）（Ｎ２により脱気した）中溶液に、炭素担持パラジウム（０．１３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２下室温で１８時間撹拌した。次いでシリカゲルを通して反応混合物を濾過した。溶媒を除去した後、Ｔ３０．１（３９４ｍｇ）を無色油として得た。
Figure 2011515341
メチル２−（２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３０．２）。Ｔ３０．１（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ３０．２、無色油を収率６４％（２６０ｍｇ）で得た。
Figure 2011515341
（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３０．３およびＴ３０．４）。Ｔ３０．２（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（０．０２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体生成物（１５７ｍｇ）を無色油として得、これをキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ；溶媒：６％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン）により分割して、Ｔ３０．３（６８ｍｇ）（保持時間＝１１．８分）およびＴ３０．４（７０ｍｇ）（保持時間＝１５．１分）を得た。
Figure 2011515341
４−（ブロモメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（ブロモメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３０）。Ｔ３０．３（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．０７２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｔ３０（７３ｍｇ）を得た。
実施例Ｔ３１
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３１．１）。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（０．６５６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＴ２９．３（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に少しずつゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２５分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｔ３１．１（７２５ｍｇ）を収率７２％で得た。
Figure 2011515341
メチル２−（ブロモメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３１．２）。Ｔ３１．１（０．７２５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（１．７８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｔ３１．２（８８２ｍｇ）を収率１００％で得た。
Figure 2011515341
２−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ３１．３）。Ｔ３１．２（０．２４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を室温で２８分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｔ３１．３（４９ｍｇ）を収率２０％で得た。
Figure 2011515341
（２−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３１．４）。ＬＡＨ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｔ３１．３（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでブライン（５ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｔ３１．４（６ｍｇ）を得た。
Figure 2011515341
４−（ブロモメチル）−２−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３１）。Ｔ３１．２の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、ブロモメチル化合物Ｔ３１を調製した。
実施例Ｔ３２
Figure 2011515341
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３２．１）。ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（０．０３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｔ３１．２（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に加えた。次いでＣｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｔ３２．１（１００ｍｇ）を収率７６％で得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３２．２）。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、Ｔ３２．１（０．０９８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、Ｔ３２．２を無色油として収率１００％で得た。
Figure 2011515341
１−（（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン（Ｔ３２）。塩化チオニル（０．０６６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｔ３２．２（０．０２３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、Ｔ３２を収率１００％で得た。
実施例Ｔ３３
Figure 2011515341
メチル２−（（５−ブロモペンタノイル）アミノ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３３．１）。Ｔ１０．３（０．７７７９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコに、乾燥クロロホルム（８ｍＬ）を０℃で加えた。５分後、５−ブロモバレリルクロリド（０．５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）を加え、続いて乾燥ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。３時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で２回、およびブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残留物をイソプロパノールからの再結晶化により精製して、Ｔ３３．１を灰白色固体として得た（７２６．２ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．７８（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ３３．２）。Ｔ３３．１（０．５８５８ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥バイアルに、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で約１５分間撹拌し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７６６ｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く加えた。混合物を１４５℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、次いで２Ｍクエン酸水溶液を用いて注意深くクエンチした。ＤＣＭで３回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−２５％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｔ３３．２を油として得た（４４０．１ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：３４２．０（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2011515341
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ３３．３）。Ｔ３３．２（０．４４０１ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でボランＴＨＦ錯体、ＴＨＦ中１．０Ｍ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。３時間後、水を加えて反応物をクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−２５％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｔ３３．３を油として得た（２９２．９ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、２．８５（４Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３３．４）。Ｔ３３．３（０．２９２９ｇ、０．８８９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。２時間後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｔ３３．４を無色油として得た（２３１．８ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１（４Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．８１（４Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｓ）、１．４３（６Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
１−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）ピペリジン（Ｔ３３）。Ｔ３３．４（０．２３１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。４５分後、反応物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、およびブラインで１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ３３（８６．３ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．００（４Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．７１（４Ｈ，ｍ）、１．３４（６Ｈ，ｍ）。
実施例Ｔ３４
Figure 2011515341
メチル２−（（エチルオキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３４．１）。Ｔ３１．１（０．２００ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０１９８ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した。次いでヨウ化エチルを加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ３４．１を収率７９％で得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３６（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2011515341
（２−（（エチルオキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３４．２）。実施例Ｔ６の手順と同様の手順を用い、ＬＡＨを用いて実施例Ｔ３４．１を還元して、Ｔ３４．２を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（エチルオキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３４）。実施例Ｔ６にて記載した手順と同様の手順を用い、化合物Ｔ３４．２をクロロメチル化合物Ｔ３４に変換した。
実施例Ｔ３５
Figure 2011515341
３−メチル−２−ブテニル２’−フルオロ−２−（（（３−メチル−２−ブテニル）オキシ）メチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３５．１）。Ｔ３１．１（０．３２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０１００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（０．２４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ３５．１を無色油として収率７７％で得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2011515341
（２’−フルオロ−２−（（（３−メチル−２−ブテニル）オキシ）メチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３５．２）。実施例Ｔ３１．４に記載した手順と同様の手順を用いて、エステルＴ３５．１をヒドロキシメチル化合物Ｔ３５．２に変換した。
Figure 2011515341
４−（ブロモメチル）−２’−フルオロ−２−（（（３−メチル−２−ブテニル）オキシ）メチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３５）。実施例Ｔ３０の手順と同様の手順を用い、ヒドロキシメチル化合物Ｔ３５．２をブロモメチルＴ３５に変換した。
実施例Ｔ３６
Figure 2011515341
２’−フルオロ−２−イソプロピルスルファニル−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ３６．１）。チューブに、Ｔ１０．４（２１３ｍｇ、５５２μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４３ｍｇ、１１０３μｍｏｌ）およびトルエンを仕込み、排気し窒素での再充填を３回行った。Ｐｄ２（ｄｂａ）３、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（３１．９ｍｇ、５５．２μｍｏｌ）およびプロパン−２−チオール（６３．０ｍｇ、８２７μｍｏｌ）を混合物に加え、次いで混合物を３回脱気した。懸濁液を終夜還流させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｔ３６．１を淡黄色固体として得た（１６４ｍｇ、８９％）。ＭＳＥＳｌｍ／ｅ：３３５．２（Ｍ＋１）＋。
Figure 2011515341
４−クロロメチル−２’−フルオロ−２−イソプロピルスルファニル−５’−メトキシ−ビフェニル（Ｔ３６）。Ｔ３を合成するために使用した方法と同様の方法で、Ｔ３６．１の還元とクロロ化を行った。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｔ３７ＡおよびＴ３７Ｂ
Figure 2011515341
ジメチル４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（Ｔ３７．１）。Ｔ９．２（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（０．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）（Ａｓｙｍｃｈｅｍより市販されている）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。次いで反応混合物を１７時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７．１を無色固体として得た（０．８６０ｇ、収率９２％）。
Figure 2011515341
４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−３−（（メチルオキシ）カルボニル）安息香酸（Ｔ３７．２）。Ｔ３７．１（０．８６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で水酸化カリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、温度を６℃未満に維持した。反応混合物を室温に加温し、１７時間撹拌した。その後、反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去して、Ｔ３７．２を無色固体として得た（０．８２ｇ、収率１００％）。
Figure 2011515341
メチル２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（Ｔ３７．３）。４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシカルボニル）安息香酸Ｔ３７．２（０．４１６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を２３℃に加温し、４６時間撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮した。反応物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７．３を無色固体として得た（０．３０７ｇ、収率７７％）。
Figure 2011515341
１−（２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ３７．４）。メチル２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアートＴ３７．３（０．３０７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７．４を無色固体として得た（０．２８ｇ、収率８４％）。
Figure 2011515341
（１Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールまたは（１Ｓ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（Ｔ３７．６およびＴ３７．７）。１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンＴ３７．４（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応物を３時間撹拌した。次いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて反応混合物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７．５を無色固体として得た（０．１２０ｇ、収率９２％）。Ｔ３７．５のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ（ヘキサン中４％ＩＰＡ）上で行い、Ｔ３７．６（ピーク１−２３．８７分）およびＴ３７．７（ピーク２−２９．０４分）を得た。
Figure 2011515341
（１Ｒ）−１−（５−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノールまたは（１Ｓ）−１−（５−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ３７．８または８Ｔ３７．９）。Ｔ３７．６またはＴ３７．７（０．０５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７．８またはＴ３７．９を無色油として得た（０．０６２ｇ、収率９１％）。
Figure 2011515341
４−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジンまたは４−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン（Ｔ３７．１０またはＴ３７．１１）。Ｔ３７．８またはＴ３７．９（０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でヨードメタン（０．０１８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（０．００６９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃で１５時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を減圧下に除去し、次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７．１０またはＴ３７．１１を無色油として得た（０．０４７ｇ、収率７３％）。
Figure 2011515341
４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジンまたは４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン（Ｔ３７ＡまたはＴ３７Ｂ）。Ｔ３７．１０またはＴ３７．１１（０．０４７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．００８１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。次いで生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｔ３７ＡまたはＴ３７Ｂを無色固体として得た（０．０３２ｇ、収率８７％）。
実施例Ｔ３８
Figure 2011515341
メチル５−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）ベンゾアートまたはメチル５−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）ベンゾアート（Ｔ３８．１）。Ｔ２３．６（０．７９３７ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃で５−フルオロ−２−メトキシピリジンボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍより市販されている）（０．５１１５ｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８２７９ｇ、５．９９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３７４ｇ、０．２０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、混合物を真空で濃縮し、次いでシリカゲル（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ３８．１（６０１．２ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（５−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メタノールまたは（５−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メタノール（Ｔ３８．２）。Ｔ３８．１（０．６０１２ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした。気体が発生した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をシリカゲル（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｔ３８．２（４４９．９ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジンまたは４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン（Ｔ３８．３）。Ｔ３８．２（０．４４６３ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．１９ｍＬ、２．６０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。１．５時間後、反応物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、およびブラインで１回洗浄した。続いて有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ３８．３（４４６．９ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｔ３９
Figure 2011515341
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート（Ｔ３９．１）。乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＴ２５．７（０．７１６８ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、パラジウム、活性炭素担持１０重量％（０．２１０３ｇ、０．１９７６ｍｍｏｌ）を加えた。パージした後、混合物を水素雰囲気下室温で撹拌した。１８．５時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮した後、水素化生成物Ｔ３９．１（７０３．６ｍｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）、０．６４（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノールおよび（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３９．３またはＴ３９．４）。Ｔ３９．１（０．７０３６ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬＡＨ、ＴＨＦ中１．０Ｍ（４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応物を０℃で維持し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて反応物をクエンチした（気体発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、無色油を得、これはＴ３９．２として固化した（３００．５ｍｇ、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）、０．６４（３Ｈ，ｓ）。Ｔ３９．２のキラル分割をＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＪ（ヘキサン中２％ＩＰＡ）上で行い、Ｔ３９．３（ピーク１）およびＴ３９．４（ピーク２）を得た。両方のエナンチオマーを実施例化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーより活性化合物を得た。
Figure 2011515341
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルまたは４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３９ＡまたはＴ３９Ｂ）。Ｔ３９．３（０．１１７１ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４．５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。１９時間後、反応物を濃縮し、次いでシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ３９（９９．７ｍｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）、０．６４（３Ｈ，ｓ）。
実施例化合物の合成
実施例１
Figure 2011515341
６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１．２）。６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（１．１）（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（４．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物１．２を白色固体として収率６７％で得た。
Figure 2011515341
（Ｅ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート（１．３）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ）（４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（トリメチルシリル）アセタート（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で２２分間維持した。次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１．２（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加えた。混合物を−７８℃で撹拌し、室温に終夜加温した。次いで反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物１．３を白色固体として収率３８％で得た。
Figure 2011515341
メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１．４）。水素下、（Ｅ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート（１．３）（１．６４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０％）（０．４６２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離してＰｄ−Ｃを除去した。回転蒸発により溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。生成物１．４を無色油として収率６８％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１．５）。キラル分割カラム：ＯＪ、溶媒：１４％ＩＰＡ：ヘキサンを用いてキラル分割を行った。エナンチオマーの１つ１．５（０．３６ｇ）を光学純度＞９９％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−２−（６−（アリールオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（Ｓ）−２−（６−（アリールオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１．６）。１．５（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）（０．０６１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムのＤＭＦ中混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：７のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて精製して、生成物１．６を得た。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１）。１．６、ＮａＯＨ（１０％水溶液）（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去することにより混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）を加えた。次いで混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３−５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４６１（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２
Figure 2011515341
メチル（（１Ｒ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｓ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（２．１）。１．５から１．６の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、１．５および４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｂ．９）から、標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２）。１．６から１を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、２．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４９９（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２８．７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｄ，６Ｈ）。
実施例３
Figure 2011515341
５−（ベンジルオキシ）シクロブタベンゼン−１（２Ｈ）−オン（３．２）および４−（ベンジルオキシ）シクロブタベンゼン−１（２Ｈ）−オン（３．３）。１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン３．１（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（５．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ケテンジエチルアセタール（５．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムアミド（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、密封管中７６℃で１９時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をアセトン（７０ｍＬ）および１ＮのＨＣＬ（１０ｍＬ）と混合した。室温で１時間撹拌した後、これをＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、生成物３．２を淡黄色固体として収率４１％で、および３．３を茶褐色油として収率１２％で得た。
Figure 2011515341
（Ｅ）−メチル２−（５−（ベンジルオキシ）シクロブタベンゼン−１（２Ｈ）−イリデン）アセタート（３．４）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、メチル２−（トリメチルシリル）アセタート（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。これを−７８℃で１２分間維持した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）シクロブタベンゼン−１（２Ｈ）−オン（３．２）（０．８８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。これを−７８℃で撹拌し、室温に終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、これをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．４を収率１４％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）アセタートおよび（Ｓ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）アセタート（３．５および３．６）。水素下、３．４、パラジウム−炭素のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１時間撹拌した。次いでシリカゲルを通して混合物を濾過してパラジウム−炭素を除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体のメチル２−（５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）アセタートを得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＤ−Ｈ；４％ＩＰＡ／ヘキサン）により分割して、１つのエナンチオマー５８ｍｇ（＞９９％ｅｅ）および他のエナンチオマー４４ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を得た。３．５および３．６の１つはＲエナンチオマーであり、他はＳエナンチオマーである。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）アセタート（３．７）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、３．６および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（Ｒ）−２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）酢酸または（Ｓ）−２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−イル）酢酸（３）。１．６から１を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、３．７から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４４７（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）。
実施例４
Figure 2011515341
メチル（（７Ｒ）−４−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アセタート（４．１）またはメチル（（７Ｓ）−４−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アセタート（４．１）。３．５（０．０１８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）（０．０２９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で２１時間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）により精製して、４．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：４６２（Ｍ＋１８）。
Figure 2011515341
（（７Ｒ）−４−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸または（（７Ｒ）−４−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸（４）。１．６から１を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、４．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４４７（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）。
実施例５
Figure 2011515341
５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（５．２）。５−ヒドロキシ−１−インダノン５．１（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を室温で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．２を収率７５％で得た。
Figure 2011515341
メチル２−（５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート（５．３）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、メチル２−（トリメチルシリル）アセタート（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１１分間維持し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（５．２）（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を−７８℃で撹拌し、室温に終夜加温した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．３を収率７０％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（５．４）。水素下、メチル２−（５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート５．３（３．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１．３８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中混合物を３時間撹拌した。次いで得られた混合物をシリカゲルを通して濾過してＰｄ−Ｃを除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体を収率４７％で得た。ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ、４％ＩＰＡ／ヘキサン）により分割して、５．４（＞９９％ｅｅ）を得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（５．５）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、５．４および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（Ｓ）−メチル２−（５−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（５）。１．６から１を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、５．５から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４６１（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
実施例６
Figure 2011515341
（Ｅ）−メチル２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセタート（６．２）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ）（５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、メチル２−（トリメチルシリル）アセタート（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１６分間維持し、次いで７−ニトロ−１−テトラロン６．１（Ａｓｔｒａｔｅｃｈより入手可能）（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を−７８℃で撹拌し、室温に２０時間加温した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６．２を収率８３％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（６．３）。水素下、（Ｅ）−メチル２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセタート６．２（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０％）（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を１６時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルを通して濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体生成物を茶褐色油として収率５４％で得た。ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ、２０％ＩＰＡ／ヘキサン）により分割して、６．３（＞９９％ｅｅ）を得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸または（Ｓ）−２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸（６．４）。０−５℃で、ＮａＮＯ２（水）溶液（１．１ｍＬ）（１．９８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル２−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート６．３（０．３９４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（水溶液、１５％）（３ｍＬ）中溶液に滴下添加した。得られた混合物を０−５℃で７分間撹拌した。次いで反応混合物を、１５％Ｈ２ＳＯ４の（水）溶液（５ｍＬ）に還流状態（１１０℃の浴温）でゆっくり加えた。得られた混合物を４８分間還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６．４を収率４４％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（６．５）。１滴の濃Ｈ２ＳＯ４をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に加え、（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸または（Ｓ）−２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸６．４（０．１６２ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）と混合した。次いで混合物を７５℃で２４時間撹拌した。次いで得られた混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、回転蒸発により濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６．５を収率６６％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（７−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（７−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（６．６）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、６．５および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（Ｒ）−２−（７−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸または（Ｓ）−２−（７−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸（６）。１．６から１を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、６．６から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４７５（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
実施例７
Figure 2011515341
（Ｓ）−メチル２−（６−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアートまたは（Ｒ）−メチル２−（６−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアート（７．１）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１Ｍ）（０．２５ｍＬ）を、１．６（０．１１７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７．１を収率７０％で得た。
Figure 2011515341
（Ｓ）−２−（６−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸または（Ｒ）−２−（６−（３−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（７）。１．６から１を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、７．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４７５（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、０．８８−０．８９（ｄ，３Ｈ）。
実施例８
Figure 2011515341
６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（８．２）。６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（８．１）（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（４．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を室温で２３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物８．２を収率６７％で得た。
Figure 2011515341
６−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（８．３）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（８．２）（１．７ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を−７８℃で１６分間撹拌した後、ヨードメタン（１．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物８．３を収率２８％で得た。
Figure 2011515341
（Ｅ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート（８．４）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（トリメチルシリル）アセタート（０．５９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７８℃で７分間維持し、次いで６−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（８．３）（０．５３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を−７８℃で撹拌し、室温に終夜加温した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物８．４を収率４５％で得た。
Figure 2011515341
（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートおよび（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（８．５および８．６）。水素下、（Ｅ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート（８．４）（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルを通して濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体生成物０．１６９ｇを得、これをＯＪ−Ｈカラムにより分割して、１つのエナンチオマー０．０８０ｇおよび他のエナンチオマー０．０８２ｇを得た。８．５および８．６の１つはＲエナンチオマーであり、他はＳエナンチオマーである。
Figure 2011515341
メチル（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（８．７）。（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（８．５）（０．０２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０７２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８．７（０．０２９ｇ）を得た。
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（８）。８．７（０．０２９ｇ）、ＮａＯＨ（水溶液、１０％）（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３−５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭで溶離する）により精製して、８（０．０１８ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４８９（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７−１９（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
Figure 2011515341
１−（（１Ｓ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−プロパノンまたは１−（（１Ｒ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−プロパノン（９．１）。８．７の合成にて記載した方法を用いて、８．５および４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｂ．９）から標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（９）。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、９．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：５２７（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８７−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
Figure 2011515341
メチル（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１０．１）。（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（８．６）（０．０２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（１，１’−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０７２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物１０．１（０．０２８ｇ）を得た。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１０）。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１０．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４８９（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７−１９（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１
Figure 2011515341
１−（（１Ｒ）−６−（（フェニルメチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−プロパノンまたは１−（（１Ｓ）−６−（（フェニルメチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−プロパノン（１１．１）。（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１．５）（１．３７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（０．７９０ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．３３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物１１．１（１．４９ｇ）を収率７６％で得た。
Figure 2011515341
（Ｓ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアートまたは（Ｒ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１１．２）。−７８℃で、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液）（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１１．１）（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１１分間撹拌し、次いでＨＭＰＡ（０．２０ｍＬ）およびヨードメタン（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１６分間撹拌した。さらにＬＤＡ（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で９分間撹拌し、次いでさらにＨＭＰＡ（０．２０ｍＬ）およびヨードメタン（０．４ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を−７８℃で８３分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物１１．２（０．４７ｇ）を収率６４％で得た。
Figure 2011515341
（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアートまたは（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１１．３）。水素下、（Ｓ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアートまたは（Ｒ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１１．２）（０．２９６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびパラジウム、活性炭素担持１０重量％（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物１１．３（０．２１ｇ）を収率９８％で得た。
Figure 2011515341
メチル２−（（１Ｓ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアートまたはメチル２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１１．４）。８．７の合成にて記載した方法を用いて１１．３および４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｂ．９）から標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
２−（（１Ｓ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸または２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１１）。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１１．４から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：５２７（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２
Figure 2011515341
メチル２−（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアートまたはメチル２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１２．１）。８．７の合成にて記載した方法を用いて、１１．３および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
２−（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸または２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１２）。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１２．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４８９（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，９Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３
Figure 2011515341
メチル２−（（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアートまたはメチル２−（（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアート（１３．１）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１Ｍ）（０．２５ｍＬ）を、（Ｒ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１１．１）（０．９３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．９８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物１３．１（０．７９ｇ）を収率８１％で得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアートおよび（Ｓ）−メチル２−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアートまたは（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアートおよび（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノアート（１３．２および１３．３）。水素下、１３．１（０．７７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびパラジウム−炭素（活性炭担持１０重量％）（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ジアステレオマー１３．２と１３．３との混合物を収率８５％で得た。混合物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ；溶媒：６％ＩＰＡ／ヘキサン）により分割して、１３．２または１３．３である１つの化合物０．０３２ｇ（保持時間２１．１分）および他の化合物０．４３ｇ（保持時間３４．２分）を得た。１３．２および１３．３の１つは、α炭素でＲ立体化学を有し、他はα炭素でＳ立体化学を有している。
Figure 2011515341
１３．４の合成。８．７の合成にて記載した方法を用いて、１３．３および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
１３の合成。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１３．４から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４７５（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４
Figure 2011515341
１４．１の合成。８．７の合成にて記載した方法を用いて、１３．３および４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｂ．９）から標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
１４の合成。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１４．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：５１３（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１５
Figure 2011515341
１５．１の合成。８．７の合成にて記載した方法を用いて、１３．３およびＣから標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
１５の合成。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１５．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：５１５（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７８（ｍ，３Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２（ｍ，３Ｈ）、０．４８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６
Figure 2011515341
１６．１の合成。８．７の合成にて記載した方法を用いて、１３．２および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を合成した。
Figure 2011515341
１６の合成。８．７から８を合成するために記載した手順と同様の手順を用いて、１６．１から標題化合物を合成した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：４７５（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
Figure 2011515341
Figure 2011515341
１７．１および１７の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）または（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１．５）（０．０１００ｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０２０５ｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−（ブチルオキシ）−４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｄ）（０．０１８８ｇ、０．０５８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を終夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル（（１Ｒ）−６−（（（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｓ）−６−（（（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート１７．１を得た。
１７．１（０．０２４ｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で終夜撹拌し、過剰の１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（（１Ｒ）−６−（（（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸１７（０．００９８ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００−７．０９（３Ｈ，ｍ）、６．８１−６．９０（４Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｍ）、２．７８−２．９４（３Ｈ，ｍ）、２．５５−２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．３３−１．４３（２Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例１８
Figure 2011515341
５−（６−メトキシ−インダン−１−イリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１８．１）。Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｅ．；Ｗｉｌｓｉｌｙ，Ａ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６年、１２８巻、２７７４−２７７５頁に記載されている手順と本質的に同様の手順を用い、市販されている６−メトキシ−１−インダノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から本化合物を合成して、５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１２．２ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：２８７．０（Ｍ−１）−。
Figure 2011515341
５−（（Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１８．２）。Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｅ．；Ｗｉｌｓｉｌｙ，Ａ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６年、１２８巻、２７７４−２７７５頁に記載されている手順と本質的に同様の手順を用いて本化合物を合成した。最初に得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−５−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２９０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：３０３．１（Ｍ−１）−。
Figure 2011515341
（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１８．３）。（Ｓ）−５−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２９０ｍｇ、９６０μｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）に溶解した。水（１７．２μＬ、９６０μｍｏｌ）を加え、反応物を１２５℃で１時間加熱し撹拌して、中間体のアニソールカルボン酸を得た。反応物を冷却し、ＮａＯＨ（１７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）および１−ドデカンチオール（０．８０ｍｍｏｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２５℃に再度加熱し、２．５日間撹拌した。さらに２．２５当量のＮａＯＨを、１．７５当量のチオールと共に加えた。得られた混合物を１２５℃でさらに１６時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水（約２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで水層を塩酸で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２ｘ７５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を除去した。残留物を次のステップに直接使用した。（Ｓ）−２−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３７０ｍｇ、収率１９０％）（残留したＮＭＰを含む）。（Ｓ）−２−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１９７ｍｇ、９５５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を加熱還流させ、３時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、溶媒を除去した。次いで残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残留物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０から１５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（１４１ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：２１９．１（Ｍ−１）−。キラル分析用ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、８％イソプロパノール：ヘキサン）：保持時間＝１８．１分（第２のピーク）。
Figure 2011515341
｛（Ｓ）−６−［２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシ］−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこのジアステレオマー（１８）。実施例３に記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、１８．３から実施例１８を調製した（３１ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１９
Figure 2011515341
５−（（Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１９．１）。参照されているキラルなホスホイミダートリガンドの代わりに、ＲａｊａｎＢａｂｕ、Ｔ．Ｖ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｃ．Ｒ．；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ；２００８年、１０巻（８号）；１６５７−１６５９頁に概説されている手順と本質的に同様の手順を用いて調製した（Ｒ）−２，２’−ビナプトイル−（Ｒ，Ｒ）−ジ（１−フェニルエチル）アミノイルホスフィンを用いた以外は、Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｅ．；Ｗｉｌｓｉｌｙ，Ａ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６年、１２８巻、２７７４−２７７５頁に記載されている手順と本質的に同様の手順を用いて、１８．１から本化合物を合成した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−５−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３７０ｍｇ、収率８１．１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：３０３．１（Ｍ＋１）−。
Figure 2011515341
（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１９．２）。実施例１８に記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、１９．１から本化合物を合成して、（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１９．２）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２１９．１（Ｍ−１）−。キラル分析用ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、８％イソプロパノール：ヘキサン）：保持時間＝１４．６分（最初のピーク）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．５８（１Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４５−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ）、１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
｛（Ｒ）−６−［２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシ］−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこのジアステレオマー（１９）。実施例２０に記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、１９．２から実施例１９を合成した（２８ｍｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例２０
Figure 2011515341
｛（Ｒ）−６−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジルオキシ］−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこのジアステレオマー。（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（４６ｍｇ、２１０μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を加え、続いて４−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンまたはこのエナンチオマー（７３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を加えた。得られたスラリー液を終夜撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を除去し、濃縮した。残留物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、メチル２−（（Ｒ）−６−（（８Ｓ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはこのジアステレオマー（９０ｍｇ、収率８１％）を得た。エステル（３９ｍｇ、７３μｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、終夜振盪させた。次いで反応混合物をＴＦＡを用いて酸性化し、混合物を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃｌ８、５から９５％ＡＣＮ：水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製して、｛（Ｒ）−６−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジルオキシ］−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこのジアステレオマー（２０）（２８ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５１８．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２１
Figure 2011515341
２−（（１Ｓ）−６−（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸または２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸または２−（（１Ｓ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸または２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（２１）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５２９（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．６２（ｍ，３Ｈ）、０．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２２）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５０１（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，３Ｈ）、０．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２３）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５０２（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，３Ｈ）、０．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２４）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５０５（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．８７６（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｓ，９Ｈ）。
実施例２５
Figure 2011515341
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｓ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２５）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：４４３（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６
Figure 2011515341
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）−オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸またはこの立体異性体（２６）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：４５７（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１６ ９ｍ，９Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２７
Figure 2011515341
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−６−（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（２７）またはこの立体異性体（２７）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３３（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０５−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．１８−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．０９（ｍ，４Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）、０．６１（ｔ，３Ｈ）、０．５９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８
Figure 2011515341
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−６−（（（２’−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−ブテニル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸またはこの立体異性体（２８）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５１７（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．６９−４．７３（ｍ，２Ｈ）、４，５２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９
Figure 2011515341
３−（ベンジルオキシ）−７−（２−メチルペルオキシ）エチリデン）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン（２９．１）。−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、メチル２−（トリメチルシリル）アセタート（４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７８℃で８分間維持した。次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中のケトン３．３（２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を−７８℃で撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２９．１を収率５２％で得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：２８２（Ｍ＋１）。
Figure 2011515341
（７Ｓ）−７−（２−（メチルペルオキシ）エチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オールまたは（７Ｒ）−７−（２−（メチルペルオキシ）エチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール（２９．２または２９．３）。水素下、２９．１（３３５ｍｇ）、Ｐｄ−Ｃ（０．０４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中混合物を１時間撹拌した。次いで得られた混合物をシリカゲルを通して濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）により精製して、ラセミ体生成物（１８９ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：１９３（Ｍ＋１）。ラセミ体生成物をキラルクロマトグラフィー（ＯＤ−Ｈカラム；５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン）により分割して、２９．２（６７ｍｇ、保持時間２０．９分）および２９．３（６７ｍｇ、保持時間３１．６分）を得た。
Figure 2011515341
（（７Ｓ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸メチルエステルまたは（（７Ｒ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸メチルエステル（２９．４）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、２９．２および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（（７Ｓ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸または（（７Ｒ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸（２９）。１．６から１を合成するために記載した方法を用いて、２９．４から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：４４７（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１７（ｍ，９Ｈ）。
実施例３０
Figure 2011515341
（（７Ｓ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸メチルエステルまたは（（７Ｒ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸メチルエステル（３０．１）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、２９．３および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（（７Ｓ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸または（（７Ｒ）−３−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）ビサイクル［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸（３０）。１．６から１を合成するために記載した方法を用いて、３０．１から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：４４７（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１７（ｍ，９Ｈ）。
実施例３１
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（３１．１または３１．２）。水素下、メチル２−（５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−イリデン）アセタート５．３（３．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１．３８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中混合物を３時間撹拌した。次いで得られた混合物をシリカゲルを通して濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体生成物を収率４７％で得た。ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ、４％ＩＰＡ／ヘキサン）により分割して、３１．１（０．３２４ｇ、保持時間：２３．９分、＞９９％ｅｅ）および３１．２（０．３１５ｇ、保持時間：３０．４分、＞９９％ｅｅ）を得た。
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチルエステルまたは（（１Ｒ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチルエステル（３１．３）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、３１．１および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３１）。１．６から１を合成するために記載した方法を用いて、３１．３から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：４６１（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．１７（ｍ，９Ｈ）。
実施例３２
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチルエステルまたは（（１Ｒ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチルエステル（３２．１）。１．６の合成にて記載した方法を用いて、３１．２および４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（方法Ａ）から標題化合物を調製した。
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−５−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３２）。１．６から１を合成するために記載した方法を用いて、３２．１から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：４６１（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．１８（ｍ，９Ｈ）。
実施例３３
Figure 2011515341
メチル（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（３３．１）。乾燥ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１９．２（０．０３２９ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸セシウム（０．０６０７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１０分間撹拌し、次いでＴ２３（０．０６１１ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで５回抽出した。次いで合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３３．１（０．０７４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率９１％）のフィルムを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、６．９０（４Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２，２．０Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．３，４．４Ｈｚ）、１．４１（４Ｈ，ｍ）、０．６９（３Ｈ，ｍ）、０．６０（１Ｈ，ｓ）、０．５６（２Ｈ，ｓ）。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３３）。予め混合した２Ｍ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）の溶液を、３３．１（０．０７４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。得られた溶液を２３℃で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。２４時間後、混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。次いで得られた混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−９５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３３（０．０６６６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率９２％）のフィルムを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．１９（３Ｈ，ｍ）、６．９１（３Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．３，３．７Ｈｚ）、１．４４（４Ｈ，ｍ）、０．７３（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３３．２（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例３４
Figure 2011515341
メチル（（１Ｒ）−６−（（５−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｒ）−６−（（５−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（３４．１）。実施例３３に記載した手順を用いて、１９．２およびＴ３８．３から３４．１を合成した（０．０６２９ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（５−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（５−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３４）。実施例３３に記載した手順を用いて、３４．１から化合物３４を合成した（０．０５３２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９８（３Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．２８（２Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０，６．７Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，４．５Ｈｚ）、１．４４（４Ｈ，ｍ）、０．７１（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例３５
Figure 2011515341
メチル（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたはメチル（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（３５．１）。実施例３３に記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、１９．２およびＴ３９から３５．１を合成した（０．０３４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率６６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ）、６．８５（３Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４，１．７Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．４４（４Ｈ，ｍ）、０．７５（３Ｈ，ｓ）、０．６９（３Ｈ，ｍ）。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−メトキシ−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３５）。実施例３３に記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、３５．１から実施例３５を合成した（０．０３２６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７，３．５Ｈｚ）、６．８６（３Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８，６．７Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１，５．０Ｈｚ）、１．４５（４Ｈ，ｍ）、０．７５（３Ｈ，ｍ）、０．５７−０．６８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３３．２（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例３６
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（１Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または（（１Ｒ）−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（１Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ビフェニリル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３６）。実施例２４に記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、１９．２およびＴ９ＡまたはＴ９Ｂから実施例３６を合成した（０．０４４４ｇ、収率７５％）。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５１９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例３７
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−６−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｒ）−６−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（３７）。化合物２０の合成にて記載した方法と同様の方法に従い、１９．２およびＴ３７Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５８−０．８１（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．９１−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２０，７．０４，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７９−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５２０．９（Ｍ−Ｈ）。
実施例３８
Figure 2011515341
７−フルオロ−６−メトキシ−インダン−１−オン（３８．１）。Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（商標）フッ素化試薬（６．７５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−インダン−１−オン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６００ｍＬ）中溶液を８０℃で６時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、１０から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、３８．１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ．２Ｈ）。
Figure 2011515341
２−（７−フルオロ−６−メトキシ−インダン−１−イリデン）−マロノニトリル（３８．２）。３８．１（７４０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．２７５ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（７９．６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（０．２８４ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃でディーンスタークトラップを用いて１８時間加熱還流させた。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を中圧クロマトグラフィーにより精製して、３８．２（２６０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：２２７．１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2011515341
２−（７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−マロノニトリル（３８．３）。３８．２（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて３．０Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液（０．４５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させ、１時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残留物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、２５から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、３８．３（１９０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：２４３．１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2011515341
（７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸（３８．４）。３８．３（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）およびエチレングリコール（１．０ｍＬ）中溶液を、密封管中で加熱し、１３３℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、次いで塩酸でｐＨを約１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濃縮して粗製物３８．４を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：２３７．１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2011515341
（（Ｒ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステルおよび（（Ｓ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（３８．５および３８．６）。ラセミ体のカルボン酸３８．４（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、触媒量の濃硫酸を加えた。溶液を加熱還流させ、４時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ラセミ体の（７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を得た。引き続きラセミ体のメチルエステルをジクロロエタン（８．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液にエタンチオール（０．１７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アルミニウム（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで残留物をＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物を用いるシリカのプラグに通して、ラセミ体の７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１７０ｍｇ、９３％）を得た。次いでラセミ物質をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ；溶媒：５％ＩＰＡ／ヘキサン）により精製して、３８．５（６４ｍｇ、３８％）（保持時間３０分）および３８．６（６１ｍｇ、３６％）（保持時間５５分）を得た。３８．５または３８．６の何れか１つはβ炭素でＲ立体化学を有し、他はβ炭素でＳ立体化学を有している。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ６．７５−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2011515341
｛（Ｒ）−６−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジルオキシ］−７−フルオロ−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこの立体異性体（３８）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬（実施例３８．５および方法Ｌから）から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
｛（Ｒ）−７−フルオロ−６−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルオキシ］−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこの立体異性体（３９）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬（実施例３８．５および実施例Ｔ３７ＡまたはＴ３７Ｂから）から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
｛（Ｓ）−６−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジルオキシ］−７−フルオロ−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこの立体異性体（４０）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬（３８．６およびＬ）から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2011515341
Figure 2011515341
｛（Ｓ）−７−フルオロ−６−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルオキシ］−１−メチル−インダン−１−イル｝−酢酸またはこの立体異性体（４１）。本明細書に記載した方法を用いて、適切な試薬（３８．６およびＴ３７ＡまたはＴ３７Ｂ）から標題化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２
Figure 2011515341
５−（１−エチル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４２．１）。２００ｍＬ丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１２ｍＬ）を仕込み、−４０℃（ドライアイス／アセトン）に冷却し、Ｎ２を用いる排気／再充填を３サイクル行った。冷却溶液に、Ｎ２下ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および１８．１（０．６９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を室温に加温し、２日間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４２．１（０．３１ｇ、収率４０％）を黄色油として得た。
Figure 2011515341
２−（１−エチル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（４２．２）。１００ｍＬ丸底フラスコに、４２．１（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１０：１のＤＭＦ／水（５ｍＬ）を仕込んだ。溶液を９０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４２．２（０．２０４ｇ、収率９２％）を黄色油として得た。
Figure 2011515341
２−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（４２．３）。スクリューキャップバイアルに、４２．２（０．１９５ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．８ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および１−ドデカンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（０．６９９ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を１２５℃（密封バイアル）で終夜撹拌し、室温に冷却した。さらにＮＭＰ（０．８ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および１−ドデカンチオール（０．６９９ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃で７２時間撹拌し、室温に冷却した。固化した混合物をスパチュラを用いて粉砕し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４２．３（０．１１９ｇ、収率６５％）を茶褐色油として得た。
Figure 2011515341
メチル２−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（４２．４）。２５ｍＬコニカルフラスコに、４２．３（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を仕込んだ。オレンジ色溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている）（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した（激しく気体が発生した）。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４２．４（０．１０４ｇ、収率８９％）を黄色油として得た。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートまたは（Ｓ）−メチル２−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタートおよび（Ｓ）−メチル２−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（４２．５および４２．６）。ラセミ体の４２．４（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム、８％ＩＰＡ／ヘキサンでの定組成溶離、２２０ｎｍで検出）により分割して、（溶離順で）４２．５（０．０４５ｇ、収率９０％、＞９９％ｅ．ｅ．）および４２．６（０．０４７ｇ、収率９４％、＞９９％ｅ．ｅ．）を黄色油として得た。４２．５は最初に溶離するエナンチオマーであり、４２．６は２番目に溶離するエナンチオマーであった。
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−６−（（２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｒ）−６−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｓ）−６−（（２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｓ）−６−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（４２）。スクリューキャップバイアルに、４２．５（０．０１３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｃ（０．０２１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および炭酸セシウム（０．０２７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、シリカゲル（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、無色油を得た。このように得られた油を２：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＬｉＯＨ（０．５００ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５℃で終夜撹拌し、濃縮し、僅かに過剰の１ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、４２（０．０２０８ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５２９．３（Ｍ−Ｈ）。
実施例４３
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−６−（３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｒ）−６−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸もしくは２−（（１Ｓ）−６−（３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｓ）−６−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（４３）。化合物４２の合成にて記載した方法と同様の方法に従い、４２．５およびＬから本化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３０．３（Ｍ−Ｈ）。
実施例４４
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｒ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸もしくは２−（（１Ｓ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｓ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（４４）。化合物４２の合成にて記載した方法と同様の方法に従い、４２．５およびＴ９ＡまたはＴ９Ｂの何れかから本化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３３．３（Ｍ−Ｈ）。
実施例４５
Figure 2011515341
２−（（１Ｒ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｒ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸もしくは２−（（１Ｓ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸または２−（（１Ｓ）−１−エチル−６−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（４５）。化合物４２の合成にて記載した方法と同様の方法に従い、４２．６およびＴ９ＡまたはＴ９Ｂの何れかから本化合物を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）ｍ／ｅ：５３３．３（Ｍ−Ｈ）。
実施例４６
Figure 2011515341
エチル２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（４６．２）。７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン４６．１（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルホスホノアセタート（１３．６ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、添加漏斗を用いて１５分かけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６８．１ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ））を加えた。添加後、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは１５分と１６時間との間に違いが無いことを示した。）。混合物を濃縮し、ヘキサン（２５０ｍＬ）中で再度懸濁させた。混合物をシリカゲルプラグ（５０ｇシリカ）に通し、ヘキサン１Ｌで濯いだ。得られた混合物を濃縮して、２つの純粋な生成物（５３５ｍｇおよび２６７ｍｇ）を得た。両方の生成物をＥｔＯＨに溶解し、Ｈ２下１６時間Ｐｄ／Ｃと共に撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、両方が同じ所望の生成物になることを示した。混合物を合わせ、濾過し、濃縮して、４６．２（０．７７ｇ、収率５．５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2011515341
（Ｓ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタートおよび（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（４６．３および４６．４）。１００ｍＬフラスコに、４６．２（０．７７０ｇ、３１０１μｍｏｌ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５５８ｍｇ、１３９５４μｍｏｌ）および１−ドデカンチオール（２．６０ｍＬ、１０８５３μｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を１２５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）およびエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラム精製（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の酸（０．５１ｇ、収率８０％）を得た。酸をベンゼン（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ（３．１０ｍＬ、６２０２μｍｏｌ））を用いて処理した。得られた混合物を濃縮してメチルエステルを得、これをＯＪカラム（５ｃｍ、１０％ＩＰＡ／ヘキサン次いで最初の主要なピーク後２０％ＩＰＡ／ヘキサン、インジェクション毎５００ｍｇ）上で分離して、４６．４（最初のピーク、＞９９％ｅｅ、２０９ｍｇ）および４６．３（２番目のピーク、＞９９％ｅｅ、２１２ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：２４３（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸もしくは（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸（４６）。４６．３（１３．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および４−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンＬ（２０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。２ＮのＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を２ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で酸性化し、ＡＣＮで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物４６をＴＦＡ塩として得た（３０．４ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：５１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０６−８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍ）、６．５９−６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．９，４．９Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．５７−２．９１（４Ｈ，ｍ）、１．７１−２．１７（８Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，４．７Ｈｚ）、１．３８−１．４３（１Ｈ，ｍ）、０．６９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．５７−０．６６（３Ｈ，ｍ）
実施例４７
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸もしくは（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸（４７）。実施例４６にて記載した方法を用いて、４６．４およびＬから標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物４７をＴＦＡ塩として得た（３２．４ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：５１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１５−８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６４−６．８２（３Ｈ，ｍ）、５．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、３．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ）、２．５６−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．６９−２．２２（８Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，４．５Ｈｚ）、１．３６−１．４５（１Ｈ，ｍ）、０．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、０．５９−０．６３（１Ｈ，ｍ）
実施例４８
Figure 2011515341
２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）マロノニトリル（４８．１）。７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン４６．１（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびマロノニトリル（４．０７ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０．０ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）中溶液に、酢酸アンモニウム（０．９３８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）および酢酸（３．９０ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間激しく還流させ、還流冷却器下ディーンスタークトラップを用いて水を除去した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８．１（９．３２ｇ、収率７３．２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2011515341
２−（７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）マロノニトリル（４８．２）。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ（１２．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ））およびヨウ化銅（Ｉ）（６．８６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で４８．１（６．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流させた。次いで混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８．２（４．８ｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2011515341
２−（７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸（４８．３）。４８．２（４．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２００ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化カリウム（５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流させた。次いで反応物を氷浴中で冷却し、１２ＮのＨＣｌで酸性化し、４時間還流させた。得られた混合物を水／エーテルで抽出し、濃縮した。カラム精製により所望の二酸を得、これをエチレングリコール３ｍＬ中１３０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、４８．３（２．０５ｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：２３３（Ｍ−Ｈ）。
Figure 2011515341
（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタートおよび（Ｓ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（４８．５および４８．４）。５００ｍＬフラスコに、４８．３（２．０５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．５７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびドデカン−１−チオール（７．３４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を１２５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）およびエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。カラム精製（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望のヒドロキシ化合物（１．２６ｇ、収率６５％）を得た。ヒドロキシ化合物をベンゼン（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間（トリメチルシリル）ジアゾメタン、ジエチルエーテル中２．０Ｍ（５．８０ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで得られた混合物を濃縮してメチルエステルを得、これをＯＪカラム（５ｃｍ、１０％ＩＰＡ／ヘキサン次いで最初の主要なピーク後２０％ＩＰＡ／ヘキサン、インジェクション毎５００ｍｇ）上で分離して、４８．５（最初のピーク、＞９９％ｅｅ）および４８．４（２番目のピーク、＞９９％ｅｅ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）Ｍ／Ｅ：２３３（Ｍ−Ｈ）。
Figure 2011515341
（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸もしくは（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸（４８）。実施例４６にて記載した方法を用いて、４８．５およびＬから標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物４８をＴＦＡ塩として得た（３２．２ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：５３２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ）、６．６２−６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、２．６１−２．９０（４Ｈ，ｍ）、１．９７−２．２２（３Ｈ，ｍ）、１．７１−１．８９（５Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，４．５Ｈｚ）、１．３５−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、０．６８（３Ｈ，ｓ）、０．５５−０．６６（３Ｈ，ｍ）
実施例４９
Figure 2011515341
（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｓ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸もしくは（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸または（（１Ｒ）−７−（（３−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）酢酸（４９）。実施例４６にて記載した方法を用いて、４８．４およびＬから標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物４９をＴＦＡ塩として得た（３６．０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）Ｍ／Ｅ：５３２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０８−８．１３（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｍ，）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ）、６．６０−６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．５９−２．９２（４Ｈ，ｍ）、１．９８−２．２０（３Ｈ，ｍ）、１．６４−１．８８（５Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．１，４．７Ｈｚ）、１．３５−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、０．６８（３Ｈ，ｓ）、０．５７−０．６５（３Ｈ，ｍ）
競合結合アッセイを、ＧＰＲ４０を発現するＡ９膜で実施した。膜を、５ｎＭ［３Ｈ］標識比較化合物１の存在下、様々な濃度の比較化合物１および実施例１で、室温において４時間温置した。［３Ｈ］標識比較化合物１を、同種競合を示す非標識比較化合物１によって完全に置き換え、その結果非標識比較化合物１は、［３Ｈ］標識化合物と同様、受容体上の同じ部位を競合する。しかし驚くべきことに、予想外には、実施例１は、結合した［３Ｈ］標識比較化合物１を置き換えなかった。むしろさらに驚くべきことには、実施例１の添加によって、放射性リガンド（比較化合物１）と受容体の結合が強化された。示された非競合性挙動は、比較化合物１の存在下でのこれらの化合物の正のアロステリック効果を示す。これらの化合物の正の協同性は、受容体が比較化合物１に結合する場合、１よりも大きい。したがって競合結合アッセイは、本発明のアゴニスト化合物が、他のＧＰＲ４０アゴニストと比較して、ＧＰＲ４０受容体上の特徴的な部位に結合することを示している。
ＧＰＲ４０細胞シグナル伝達アッセイでは、本発明の化合物は、驚くべきことに、過去に記載のＧＰＲ４０アゴニストと比較して強化された活性を示した。ＧＰＲ４０を安定に発現する細胞系を使用するエクオリンアッセイでは、本発明の化合物のＥｍａｘは、過去に記載のＧＰＲ４０アゴニストのＥｍａｘよりも高く、ＧＰＲ４０天然リガンドである脂肪酸のＥｍａｘと類似していると思われた。したがって、過去に記載のＧＰＲ４０化合物は部分アゴニストであったが、本発明の化合物は完全なアゴニストであると思われる。簡潔には、エクオリンアッセイは、ＧＰＲ４０およびエクオリンＤＮＡを発現する二重に安定なＣＨＯ細胞で実施した。リガンド誘発性カルシウム動員は、受容体の活性化の際に放出されるカルシウムに比例するエクオリン発光の増大によって示されるものとして観測された。発光は、Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を用いて２０秒間にわたって記録した。本発明の化合物の有効性は、驚くべきことに、予想外には比較化合物１よりも改善された。
本発明の化合物の強化された活性は、初代細胞培養実験でも観測されよう。島をげっ歯類から単離し、本発明の化合物および過去に記載の幾つかのＧＰＲ４０アゴニストに応答するインスリン分泌を測定する。より具体的には、島はマウスの膵臓から、コラゲナーゼ消化を使用した後、ヒストパック（ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）勾配で精製することによって単離する。島を手で採取し、次いで１６．７ｍＭデキストロース、０．１％ヒト血清アルブミンを含有するＫＲＢＨ培地中で１時間温置し、試験化合物を特定濃度に希釈する。培養上清に分泌したインスリンを、インスリンＥＬＩＳＡを使用して測定する。用量反応プロットを、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してグラフ化する。本発明の化合物は、過去に記載のＧＰＲ４０アゴニストと比較して、予想外に高いインスリン値を分泌することが見出される。本発明の化合物の強化された活性は、これらの化合物が、２型糖尿病、代謝症候群、および強化されたＧＰＲ４０活性が治療実用性をもたらし得る他の状態の治療において、過去に記載のＧＰＲ４０アゴニストよりも有効であることを示している。比較化合物１の構造を以下に示す。
Figure 2011515341
 比較化合物１の合成は、米国特許公開第２００６／０００４０１２号の実施例２に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。
細胞系エクオリンアッセイ
細胞系エクオリンアッセイを使用して、ＧＰＲ４０シグナル伝達経路に対する化合物の調節活性を特徴付けた。例示的アッセイでは、ＣＨＯ細胞に、ＧＰＲ４０およびエクオリン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の両方を安定にトランスフェクトした。細胞を、トリプシン２ｍＬを入れた組織培養皿（０．２５％（ｗ／ｖ））から分離した。トリプシン処理は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｈ／ＨＢＳＳ）および脂肪酸を含まない０．０１％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するハンクス緩衝生理食塩水２８ｍＬで停止した。セラントラジン（Ｃｏｅｌａｎｔｒａｚｉｎｅ）を１ｕｇ／ｍＬに添加し、細胞を室温で２時間温置した。化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭ原液を調製した。化合物を、０．０１％ＨＳＡを含有するＨ／ＨＢＳＳで希釈した。試験化合物の連続希釈物を調製して、用量反応を決定した。
エクオリン発光測定を、ＥＧ＆Ｇ Ｂｅｒｔｈｏｌｄ９６ウェルのルミノメーターを使用して実施し、反応を、細胞および化合物を混合した後に２０秒の間隔にわたって測定した。相対的最大光単位をプロットして、用量反応を決定した。ＥＣ５０（５０％最大反応に達するのに有効な濃度）を、その用量反応プロットから決定した。
以下の表は、ヒトのＧＰＲ４０活性化に対する本発明の例示的化合物について得られた代表的データ（ＥＣ５０値）を表している。
イノシトールリン酸蓄積アッセイ
ＧＰＲ４０を安定にトランスフェクトしたＡ９細胞系（Ａ９＿ＧＰＲ４０）を、ＩＰ蓄積アッセイで使用した。Ａ９＿ＧＰＲ４０細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中２０，０００個の細胞／ウェルを入れた９６ウェルプレートに蒔いた。細胞をウェルの表面に付着させた後、培地を、１０％の透析済みＦＢＳおよび１μＣｉ、ｍＬ３Ｈ−イノシトールを含有する、イノシトールを含まないＤＭＥＭで置き換え、１６時間温置した。化合物を、所望の量のＨＡＳを含有するＨＢＳＳ／１０ｍＭのＬｉＣｌで希釈し、細胞に直接添加した。３７℃で１時間温置した後、培地を２０ｍＭのギ酸１００μｌで置き換えて、反応をクエンチした。次いで、抽出物５０μＬをＳＰＡビーズ１００μＬに添加し、終夜温置し、翌日ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。
以下の表の立体異性体は、特定されている通り、即ちＳ−エナンチオマーまたはＲ−エナンチオマーであり、特定されていない場合、または波線の結合が示されている場合は、Ｓ−エナンチオマーおよびＲ−エナンチオマーの混合物である。さらに本発明は、本明細書に記載の合成方法に従って調製した、またはこれらの方法からの必須の小規模の改変によって適合させた各化合物のラセミ体を含む、Ｓ−エナンチオマー、Ｒ−エナンチオマーならびにＳ−エナンチオマーおよびＲ−エナンチオマーの混合物を提供する。
インスリン分泌アッセイ
ヒトの島を、死体ドナーから単離する。島をトリプシン（０．２５％（ｗ／ｖ）で処理し、１ウェル当たり３，０００個の細胞を含有する９６ウェルプレートに細胞を播種する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＭＰＩ）培地中で培養する。
インスリン分泌を決定するために、培地を島細胞から除去し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）および２ｍＭグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸バッファーで置き換える。１時間温置した後、培地を、１１．２ｍＭグルコースおよび試験化合物を含有するＫＲＢＨで置き換える。島細胞から培地に放出したインスリンを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定する。
げっ歯類の島からのインスリン分泌を決定するために、Ｃ５７／Ｂ１６マウスを、二酸化炭素ガスで安楽死させる。膵臓の胆管を、十二指腸の近位でクランプし、次いでカニューレ処理する。次いで、０．７５ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＸＩ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＨ／ＨＢＳＳを、カニューレを介して膵臓に注入する。膵臓を切除し、次いで３７℃で１３分間温置して、酵素消化を完了させる。コラゲナーゼ消化は、１％ＢＳＡを含有するＨ／ＨＢＳＳ中でクエンチし、同じバッファーでもう１回洗浄する。島は、密度勾配濃度を用いてＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を使用して精製することができ、立体顕微鏡下、手で採取する。
島を、１０％ウシ胎仔血清および５０ｕＭβ−メルカプトエタノールを含有するＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＭＰＩ）培地中、終夜培養する。終夜培養した後、島を、２．８ｍＭグルコースを含有するＫＲＢＨ中で１時間温置する。
インスリン分泌を決定するために、島を、１２．５ｍＭグルコースおよび試験化合物を含有するＤＭＥＭ中で１時間温置する。島から培地に放出したインスリンを、インスリンＥＬＩＳＡを使用して測定する。
Figure 2011515341
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本明細書に引用した全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が参照により具体的に個々に組み込まれることを示すように、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用したそれぞれの刊行物および特許文書は、あたかもそれらが完全に本明細書に記載されるように、その全体が組み込まれる。前述の本発明を、明確な理解のために例示によって幾らか詳細に記載してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく幾つかの変更および改変を行い得ることを、本発明の教示に照らして容易に理解されよう。

Claims (147)

  1. 式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物、
    Figure 2011515341
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物
    ［式中、
    Ｇは、ＮまたはＣＲ１１ａから選択され、
    Ｊは、ＮまたはＣＲ１１ｂから選択され、
    Ｋは、ＮまたはＣＲ１１ｃから選択され、
    Ｇ、ＪおよびＫの０個または１個は、Ｎであり、
    Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、またはＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環から選択され、前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含み、
    Ｘは、ＯまたはＳであり、
    Ｗ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ１３から選択され、Ｗ、ＹおよびＺの０個または１個はＮであり、さらに、Ｒ２がＦである場合、ＺはＮではなく、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ならびにｑが０である場合、Ｒ９およびＲ１０は存在せず、
    Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、ならびにＧがＮである場合、Ｒ１１ａは存在せず、ＪがＮである場合、Ｒ１１ｂは存在せず、またはＫがＮである場合、Ｒ１１ｃは存在せず、
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
    ｑは、０または１であり、ならびに
    ｐは、１、２、３または４である。］。
  2. ＧがＣＲ１１ａであり、ＪがＣＲ１１ｂであり、ならびにＫがＣＲ１１ｃである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ３が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される、請求項１または請求項２の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１から３のいずれか一項の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ１ａが、独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される、請求項４の化合物。
  6. Ｒ１４およびＲ１５が、各場合、ＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１から５のいずれか一項の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から６のいずれか一項の化合物。
  8. Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれがＨである、請求項１から７のいずれか一項の化合物。
  9. ｑが０である、請求項１から８のいずれか一項の化合物。
  10. Ｗ、ＹおよびＺが、全てＣ−Ｈである、請求項１から９のいずれか一項の化合物。
  11. ＸがＯである、請求項１から１０のいずれか一項の化合物。
  12. Ａが、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される、請求項１から１１のいずれか一項の化合物。
  13. Ａが、式Ａ’の基である、請求項１から１１のいずれか一項の化合物
    Figure 2011515341
     ［式中、波線は結合点を示し、ならびに
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する。］。
  14. Ｒ２が、ＨまたはＦである、請求項１から１３のいずれか一項の化合物。
  15. Ｒ２がＦである、請求項１４の化合物。
  16. Ｒ２がブトキシである、請求項１から１３のいずれか一項の化合物。
  17. Ｒ３がメトキシである、請求項１から１６のいずれか一項の化合物。
  18. Ｒ７およびＲ８が、両方共Ｈである、請求項１から１７のいずれか一項の化合物。
  19. Ｒ１およびＲ１ａが、両方共Ｈである、請求項１から１８のいずれか一項の化合物。
  20. Ｒ１およびＲ１ａの一方がＨであり、ならびにＲ１およびＲ１ａの他方がＣＨ３である、請求項１から１８のいずれか一項の化合物。
  21. Ｒ１およびＲ１ａが、両方共ＣＨ３である、請求項１から１８のいずれか一項の化合物。
  22. ＧがＣＲ１１ａであり、ＪがＣＲ１１ｂであり、ＫがＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが、全てＨであり、ＷがＣ−Ｈであり、ＹがＣ−Ｈであり、ＺがＣ−Ｈであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨであり、ＸがＯであり、ｑが０であり、ならびにｐが１、２または３である、請求項１の化合物。
  23. Ａが、分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である、請求項２２の化合物。
  24. Ａがｔ−ブチル基である、請求項２３の化合物。
  25. Ａが、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である、請求項２２の化合物。
  26. （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基が、１、２、３または４個のメチル基で置換されている、請求項２５の化合物。
  27. Ａが、式
    Figure 2011515341
     の基である、請求項２６の化合物
    ［式中、ｍは、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合を示す。］。
  28. Ａが、式
    Figure 2011515341
     の基である、請求項２７の化合物
    ［式中、ｍは、１、２または３である。］。
  29. Ａが−ＯＣＦ３である、請求項２２の化合物。
  30. Ａが、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルである、請求項２２の化合物。
  31. Ａが、１個または２個のメチル基で置換されてもよい−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、請求項３０の化合物。
  32. 式Ｉの化合物である、請求項１から３１のいずれか一項の化合物。
  33. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である、請求項３２の化合物。
  34. 式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物が、式ＩＩＡ’、ＩＩＢ’またはＩＩＣ’の化合物
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である、請求項３３の化合物。
  35. 式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物が、式ＩＩＡ’’、ＩＩＢ’’またはＩＩＣ’’の化合物
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である、請求項３３の化合物。
  36. 式Ｉの化合物である、請求項１から３１のいずれか一項の化合物。
  37. 実施例化合物として記載のものの１つから選択され、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１の化合物。
  38. 塩である、請求項１から３７のいずれか一項の化合物。
  39. Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである、請求項１から３７のいずれか一項の化合物。
  40. エステルが、メチルまたはエチルエステルである、請求項３９の化合物。
  41. 薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および請求項１から４０のいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
  42. 治療有効量の請求項１から４０のいずれか一項の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法であって、疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、方法。
  43. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項４２の方法。
  44. 治療有効量の請求項１から４０のいずれか一項の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法であって、疾患または状態が、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または状態である、方法。
  45. 疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項４４の方法。
  46. 化合物が、経口、非経口または局所投与される、請求項４２から４５のいずれか一項の方法。
  47. 化合物が、第２の治療剤と併用投与される、請求項４２から４５のいずれか一項の方法。
  48. 第２の治療剤が、メトホルミンであり、チアゾリジンジオンであり、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項４７の方法。
  49. 細胞を、請求項１から４０のいずれか一項の化合物と接触させるステップを含む、細胞のＧＰＲ４０機能を活性化する方法。
  50. ＧＰＲ４０を、請求項１から４０のいずれか一項の化合物と接触させるステップを含む、ＧＰＲ４０機能を調節する方法。
  51. 請求項１から４０のいずれか一項の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における循環インスリン濃度を調節する方法。
  52. 循環インスリン濃度が対象において、化合物を対象に投与した後に増大する、請求項５１の方法。
  53. 循環インスリン濃度が対象において、化合物を対象に投与した後に低下する、請求項５１の方法。
  54. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、請求項１から４０のいずれか一項の化合物の使用。
  55. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項５４の使用。
  56. ＧＰＲ４０を活性化するための、請求項１から４０のいずれか一項の化合物の使用。
  57. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、請求項１から４０のいずれか一項の化合物の使用。
  58. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項５７の使用。
  59. ＧＰＲ４０を活性化するための医薬品の調製における、請求項１から４０のいずれか一項の化合物の使用。
  60. ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療において同時に、別個に、または連続して使用するための組合せの調製物としての、請求項１から４０のいずれか一項の化合物および第２の治療剤を含む治療組成物。
  61. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項６０の治療組成物。
  62. 第２の治療剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオンまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤から選択される、請求項６０または請求項６１の治療組成物。
  63. 請求項１から４０のいずれか一項の化合物および第２の治療剤が、単一組成物として提供される、請求項６０から６２のいずれか一項の治療組成物。
  64. 請求項１から４０のいずれか一項の化合物および第２の治療剤が、キットの一部として別個に提供される、請求項６０から６２のいずれか一項の治療組成物。
  65. 医薬品として使用するための、請求項１から４０のいずれか一項の化合物。
  66. ＧＰＲ４０の活性化に使用するための、請求項１から４０のいずれか一項の化合物。
  67. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌または浮腫から選択される疾患または状態を治療する方法において使用するための、請求項１から４０のいずれか一項の化合物。
  68. ＧＰＲ４０受容体に結合している次式の化合物を置き換えない、請求項１から４０のいずれか一項の化合物。
    Figure 2011515341
  69. 次式
    Figure 2011515341
     の化合物が結合する部位とは異なるＧＰＲ４０受容体上の部位に結合する、請求項１から４０のいずれか一項の化合物。
  70. 式ＩＶまたは式ＶＩの化合物
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物
    ［式中、
    Ｇは、ＮまたはＣＲ１１ａから選択され、
    Ｊは、ＮまたはＣＲ１１ｂから選択され、
    Ｋは、ＮまたはＣＲ１１ｃから選択され、
    Ｇ、ＪおよびＫの０個または１個は、Ｎであり、
    Ａは、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含む複素環（前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、ならびに非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル（前記−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、ならびに非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、または−Ｏ−ヘテロシクリル（前記−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、１または２環員がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である４から７環員を含み、前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を有し、ならびに非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）から選択され、さらに、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃｌ２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基およびアルケニル基は、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から４個の置換基で置換されており、
    Ｘは、ＯまたはＳであり、
    Ｗ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ１３から選択され、Ｗ、ＹおよびＺの０個または１個はＮであり、さらに、Ｒ２がＦである場合、ＺはＮではなく、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各場合独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ならびにｑが０である場合、Ｒ９およびＲ１０は存在せず、
    Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、ならびにＧがＮである場合、Ｒ１１ａは存在せず、ＪがＮである場合、Ｒ１１ｂは存在せず、またはＫがＮである場合、Ｒ１１ｃは存在せず、
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
    ｑは、０または１であり、ならびに
    ｐは、１、２、３または４である。］。
  71. ＧがＣＲ１１ａであり、ＪがＣＲ１１ｂであり、ならびにＫがＣＲ１１ｃである、請求項７０の化合物。
  72. Ｒ３が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される、請求項７０または請求項７１の化合物。
  73. Ｒ１が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項７０から７２のいずれか一項の化合物。
  74. Ｒ１およびＲ１ａが、独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される、請求項７３の化合物。
  75. Ｒ１４およびＲ１５が、各場合、ＨおよびＣＨ３から選択される、請求項７０から７４のいずれか一項の化合物。
  76. Ｒ２が、Ｆ、ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項７０から７５のいずれか一項の化合物。
  77. Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃのそれぞれがＨである、請求項７０から７６のいずれか一項の化合物。
  78. ｑが０である、請求項７０から７７のいずれか一項の化合物。
  79. Ｗ、ＹおよびＺが、全てＣ−Ｈである、請求項７０から７８のいずれか一項の化合物。
  80. ＸがＯである、請求項７０から７９のいずれか一項の化合物。
  81. Ａが、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニルから選択される、請求項７０から８０のいずれか一項の化合物。
  82. Ａが、式Ａ’の基である、請求項７０から８０のいずれか一項の化合物
    Figure 2011515341
     ［式中、波線は結合点を示し、ならびに
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つは、Ｈ以外であり、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つまたは３つは、一緒になって、置換されてもよい飽和のまたは部分的に不飽和の３−８員の単環式または二環式環を形成する］。
  83. Ｒ２が、ＨまたはＦである、請求項７０から８２のいずれか一項の化合物。
  84. Ｒ２がＦである、請求項８３の化合物。
  85. Ｒ２がブトキシである、請求項７０から８２のいずれか一項の化合物。
  86. Ｒ３がメトキシである、請求項７０から８５のいずれか一項の化合物。
  87. Ｒ７およびＲ８が、両方共Ｈである、請求項７０から８６のいずれか一項の化合物。
  88. Ｒ１およびＲ１ａが、両方共Ｈである、請求項７０から８７のいずれか一項の化合物。
  89. Ｒ１およびＲ１ａの一方がＨであり、ならびにＲ１およびＲ１ａの他方がＣＨ３である、請求項７０から８７のいずれか一項の化合物。
  90. Ｒ１およびＲ１ａが、両方共ＣＨ３である、請求項７０から８７のいずれか一項の化合物。
  91. Ｒ１６がＨである、請求項７０から９０のいずれか一項の化合物。
  92. Ｒ１６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項７０から９０のいずれか一項の化合物。
  93. Ｒ１６がメチルである、請求項９２の化合物。
  94. ＧがＣＲ１１ａであり、ＪがＣＲ１１ｂであり、ＫがＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが、全てＨであり、ＷがＣ−Ｈであり、ＹがＣ−Ｈであり、ＺがＣ−Ｈであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨであり、ＸがＯであり、ｑが０であり、ならびにｐが１、２または３である、請求項７０の化合物。
  95. Ａが、分岐鎖（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基である、請求項９４の化合物。
  96. Ａがｔ−ブチル基である、請求項９５の化合物。
  97. Ａが、置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基である、請求項９６の化合物。
  98. （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル基が、１、２、３または４個のメチル基で置換されている、請求項９７の化合物。
  99. Ａが、式
    Figure 2011515341
     の基である、請求項９８の化合物
    ［式中、ｍは、１、２または３であり、ならびに点線は、単結合または二重結合を示す］。
  100. Ａが、式
    Figure 2011515341
     の基である、請求項９９の化合物
    ［式中、ｍは、１、２または３である］。
  101. Ａが−ＯＣＦ３である、請求項９４の化合物。
  102. Ａが、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルである、請求項９４の化合物。
  103. Ａが、１個または２個のメチル基で置換されてもよい−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１０２の化合物。
  104. 式ＩＶの化合物である、請求項７０から１０３のいずれか一項の化合物。
  105. 式ＩＶの化合物が、式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物
    Figure 2011515341
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である、請求項１０４の化合物。
  106. 式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物が、式ＶＡ’、ＶＢ’またはＶＣ’の化合物
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である、請求項１０５の化合物。
  107. 式ＶＡ、ＶＢまたはＶＣの化合物が、式ＶＡ’’、ＶＢ’’またはＶＣ’’の化合物
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、または互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはこれらの混合物である、請求項１０５の化合物。
  108. Ａが、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、またはＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環から選択され、前記複素環が、環員の間に０個または１個の二重結合を含む、請求項７０の化合物。
  109. Ａが、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環（前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含み、ならびに非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル（前記−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環であり、前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含み、ならびに非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）、または−Ｏ−ヘテロシクリル（前記−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４から７員の複素環であり、前記複素環は、環員の間に０個または１個の二重結合を含み、ならびに非置換であり、もしくは１個から４個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている。）から選択され、さらに、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニルのアルキル基およびアルケニル基が、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、アリールもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項７０の化合物。
  110. Ａが、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃｌ２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニルから選択され、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１２）アルケニルのアルキル基およびアルケニル基が、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、または非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項７０の化合物。
  111. Ａが、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−ＯＨであり、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは−（Ｃ４−Ｃ８）アルケニル−ＯＨのアルキル基およびアルケニル基のそれぞれが、非置換であり、または−ＯＨもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される１個の置換基で置換されている、請求項７０の化合物。
  112. Ａが、
    Figure 2011515341
    Figure 2011515341
    から選択される、請求項７０の化合物。
  113. Ａが、
    Figure 2011515341
     である、請求項７０の化合物。
  114. 式ＩＶの化合物である、請求項７０から１１３のいずれか一項の化合物。
  115. 実施例化合物として記載のものの１つから選択され、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項７０の化合物。
  116. 塩である、請求項７０から１１５のいずれか一項の化合物。
  117. Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである、請求項７０から１１５のいずれか一項の化合物。
  118. エステルが、メチルまたはエチルエステルである、請求項１１７に記載の化合物。
  119. 薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
  120. 治療有効量の請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法であって、疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、方法。
  121. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１２０の方法。
  122. 治療有効量の請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法であって、疾患または状態が、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または状態である、方法。
  123. 疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項１２２の方法。
  124. 化合物が、経口、非経口または局所投与される、請求項１２２または１２３の方法。
  125. 化合物が、第２の治療剤と併用投与される、請求項１２２から１２４のいずれか一項の方法。
  126. 第２の治療剤が、メトホルミンであり、チアゾリジンジオンであり、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項１２５の方法。
  127. 細胞を、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物と接触させるステップを含む、細胞のＧＰＲ４０機能を活性化する方法。
  128. ＧＰＲ４０を、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物と接触させるステップを含む、ＧＰＲ４０機能を調節する方法。
  129. 請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物を対象に投与するステップを含む、対象における循環インスリン濃度を調節する方法。
  130. 循環インスリン濃度が対象において、化合物を対象に投与した後に増大する、請求項１２９の方法。
  131. 循環インスリン濃度が対象において、化合物を対象に投与した後に低下する、請求項１２９の方法。
  132. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物の使用。
  133. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１３２の使用。
  134. ＧＰＲ４０を活性化するための、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物の使用。
  135. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物の使用。
  136. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１３５の使用。
  137. ＧＰＲ４０を活性化するための医薬品の調製における、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物の使用。
  138. ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療において同時に、別個に、または連続して使用するための組合せの調製物としての、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物および第２の治療剤を含む治療組成物。
  139. 疾患または状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１３８の治療組成物。
  140. 第２の治療剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオンまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤から選択される、請求項１３７または請求項１３８の治療組成物。
  141. 請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物および前記第２の治療剤が、単一組成物として提供される、請求項１３８から１４０のいずれか一項の治療組成物。
  142. 請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物および前記第２の治療剤が、キットの一部として別個に提供される、請求項１３８から１４０のいずれか一項の治療組成物。
  143. 医薬品として使用するための、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物。
  144. ＧＰＲ４０の活性化に使用するための、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物。
  145. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌または浮腫から選択される疾患または状態を治療する方法において使用するための、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物。
  146. ＧＰＲ４０受容体に結合している次式の化合物を置き換えない、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物。
    Figure 2011515341
  147. 次式
    Figure 2011515341
     の化合物が結合する部位とは異なるＧＰＲ４０受容体上の部位に結合する、請求項７０から１１８のいずれか一項の化合物。
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