[go: up one dir, main page]

RS57222B1 - Derivati pirolamida supstituisani sa glioksiamidom i njihova primena kao lekova u tretmanu hepatitisa b - Google Patents

Derivati pirolamida supstituisani sa glioksiamidom i njihova primena kao lekova u tretmanu hepatitisa b

Info

Publication number
RS57222B1
RS57222B1 RS20180592A RSP20180592A RS57222B1 RS 57222 B1 RS57222 B1 RS 57222B1 RS 20180592 A RS20180592 A RS 20180592A RS P20180592 A RSP20180592 A RS P20180592A RS 57222 B1 RS57222 B1 RS 57222B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
mmol
compound
fluoro
oxo
Prior art date
Application number
RS20180592A
Other languages
English (en)
Inventor
Koen Vandyck
Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Serge Maria Aloysius Pieters
Geert Rombouts
Wim Gaston Verschueren
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Janssen Sciences Ireland Uc
Publication of RS57222B1 publication Critical patent/RS57222B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis
Stanje tehnike
[0001] Virus hepatitisa B (HBV) je omotani, delimično dvolančani DNK (dsDNK) virus porodice Hepadnavirusa (Hepadnaviridae). Njegov genom sadrži 4 preklapajuća okvira čitanja: pred-jezgro/jezgro; gen polimeraze; L, M i S gene, koji kodiraju za 3 proteina omotača; i X gen.
[0002] Nakon infekcije, delimično dvolančani DNK genom (opuštena kružna DNK; rcDNK) pretvara se u kovalentno zatvorenu kružnu DNK (cccDNK) u jezgru ćelije domaćina i transkribuju se virusne mRNK. Jednom je obložena, pregenomska RNK (pgRNK), koja takođe kodira jezgro proteina i Pol, služi kao obrazac za obrnutu transkripciju, koja regeneriše delimično dsDNK genom (rcDNK) u nukleokapsidu.
[0003] HBV je prouzrokovao epidemije u delovima Azije i Afrike, i endemičan je u Kini. HBV je zarazio oko 2 milijarde ljudi širom sveta, od kojih je oko 350 miliona ljudi razvilo hronične infekcije. Virus uzrokuje bolesti hepatitis B i hroničnu infekciju u korelaciji sa snažnim povećanjem rizika za razvoj ciroze i hepatocelularnog karcinoma.
[0004] Transmisija virusa hepatitisa B rezultat je izloženosti zaraženoj krvi ili telesnim tečnostima, dok je DNK virusa otkrivena u pljuvački, suzama i urinu hroničnih nosača sa visokim DNK titerom u serumu.
[0005] Postoji efikasna i dobro tolerisana vakcina, ali su direktne mogućnosti lečenja ograničene na interferon i sledeće antivirusne lekove; tenofovir, lamivudin, adefovir, entekavir i telbivudin.
[0006] Pored toga, heteroaridihidropirimidini (HAP) su identifikovani kao klasa inhibitora HBV u kulturi tkiva i životinjskim modelima (Weber et al., Antiviral Res.54: 69-78).
[0007] WO2013/006394, objavljen 10. januara 2013., odnosi se na podklase Sulfamilarilamida aktivnih protiv HBV. WO2013/096744, objavljen 26. juna 2013. godine, odnosi se na jedinjenja aktivna protiv HBV.
[0008] Pored toga,WO2014/033170 i WO2014/033176, objavljeni 6. marta 2014, odnose se na druga jedinjenja aktivna protiv HBV.
[0009] Među problemima sa kojima se susreću HBV direktni antivirusi su toksičnost, mutagenost, nedostatak selektivnosti, loša efikasnost, loša biološka dostupnost, niska rastvorljivost i težina sinteze.
[0010] Postoji potreba za dodatnim HBV inhibitorima koji mogu prevazići najmanje jedan od ovih nedostataka ili koji imaju dodatne prednosti kao što su povećana potencija ili povećani sigurnosni prozor.
Opis pronalaska
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (IA)
ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:
Svaki X nezavisno predstavlja CR<7>;
R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil;
R<4>je vodonik C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil;
R<5>je vodonik;
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, kao što je C1-C6alkil ili 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, C3-C4cikloalkil, OR<8>,oxo, -CN, -C(=O)-OR<8>, -C(=O)-N(R<8>)2ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro;
Svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik, C3-C4cikloalkil, -CN, fluoro, hloro, bromo ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<8>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0012] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (IA), i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0013] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (IA) za upotrebu kao lek, poželjno za upotrebu u prevenciji ili lečenju HBV infekcije kod sisara.
[0014] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) i drugog HBV inhibitora.
Definicije
[0015] Izraz „C1-3alkil“ kao grupa ili deo grupe odnosi se na hidrokarbilni radikal Formule CnH2n+1gde je n broj u rasponu od 1 do 3. U slučaju da je C3-3alkil spojen sa drugim radikalom, odnosi se na formulu CnH2n.. C1-3alkil grupe sa 1 do 3 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 2 atoma ugljenika. C1-3alkil uključuje sve linearne ili razgranate alkil grupe sa između 1 i 3 atoma ugljenika i time uključuje, na primer, metil, etil, n-propil i i-propil.
[0016] C1-4alkil kao grupa ili deo grupe definiše zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim lancima koji imaju od 1 do 4 atoma ugljenika kao što je grupa definisana za C1-3alkil i butil i slično.
[0017] C1-6alkil kao grupa ili deo grupe definiše zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim lancima koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su grupe definisane za C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slično.
[0018] Kad se ovde koristi, izraz „3-7-člani zasićeni prsten“ znači zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika i generički je za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0019] Takav zasićeni prsten opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, tako da je bar jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom koji je odabran od N, O i S, posebno od N i O.
Primeri uključuju oksetan, tetrahidro-2H-piranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiolan 1,1-dioksid i pirolidinil. Poželjni su zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3 ili 4 atoma ugljenika i 1 atom kiseonika. Primeri uključuju oksetan i tetrahidrofuranil.
[0020] Treba napomenuti da različiti izomeri različitih heterocikla mogu postojati unutar definicija kao što se koristi u celoj specifikaciji. Na primer, pirolil može biti 1H-pirolil ili 2H-pirolil.
[0021] Izraz halo i halogen su generički za fluoro, hloro, bromo ili jodo. Preferirani halogeni su Fluoro i Hloro.
[0022] Takođe treba napomenuti da položaji radikala na bilo kojoj molekularnoj grupi koja se koristi u definicijama mogu biti bilo gde na takvom delu sve dok su hemijski stabilni. Na primer, piridil uključuje 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil; pentil uključuje 1-pentil, 2-pentil i 3-pentil.
[0023] Položaji naznačeni na fenilu (npr., orto, meta i/ili para) su naznačene u odnosu na vezu koja povezuje fenil sa glavnom strukturom. Primer koji se odnosi na položaj R<1>, svaka lokacija je indikovana u odnosu na azot (*) povezan sa glavnom strukturom:
[0024] Kada se bilo koja promenljiva (npr. halogen ili C1-3alkil) javlja više od jednom u bilo kojom konstituentu, svaka definicija je nezavisna.
[0025] Za terapeutsku primenu, soli jedinjenja formule (IA) su one u kojima je kontra jon farmaceutski ili fiziološki prihvatljiv. Međutim, soli sa farmaceutski neprihvatljivim kontra jonom mogu takođe naći upotrebu, na primer, u pripremi ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja Formule (IA). Sve soli, bilo da su one farmaceutski prihvatljive ili ne, su obuhvaćene u okviru ovog pronalaska.
[0026] Farmaceutski prihvatljivi ili fiziološki dopušteni oblici adicionih soli koje su jedinjenja iz ovog pronalaska u stanju da formiraju, mogu se pogodno pripremiti korišćenjem odgovarajućih kiselina, kao što su, na primer, neorganske kiseline kao što su halogenalne kiseline, npr. hlorovodonična ili hidrobromična kiselina; sumporna; hemisulfurna, azotna; fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, asparaganska, dodecilsulfurna, heptanična, heksanična, nikotinska, propanojska, hidroksiacetska, mlečna, piruvična, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malična, tartarinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska , p-toluensulfon, ciklamna, salicilna, paminosalicilna, pamoika i slične kiseline. Nasuprot tome, oblici kiselih adicionih soli mogu se konvertovati tretmanom sa odgovarajućom bazom u oblik slobodne baze.
[0027] Izraz „soli“ takođe obuhvata oblike hidrata i aditivnih rastvarača koje mogu da formiraju jedinjenja iz ovog pronalaska. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.
[0028] Predmetna jedinjenja mogu takođe postojati u svojim tautomernim formama. Na primer, tautomerni oblici amidnih (-C(=O)-NH-) grupa su iminoalkoholi (-C(OH)=N-).
Tautomerni oblici, iako nisu eksplicitno navedeni u strukturnim formulama koje su ovde predstavljene, namenjeni su da budu obuhvaćeni u okviru predmetnog pronalaska.
[0029] Izraz stereohemijski izomerni oblici jedinjenja ovog pronalaska, kad se ovde koristi, definiše sva moguća jedinjenja koja se sastoje od istih atoma povezanih istom sekvencom veza, ali imaju različite trodimenzionalne strukture koje nisu zamenjive, koje jedinjenja iz ovog pronalaska mogu posedovati. Osim ako nije drugačije navedeno ili naznačeno, hemijska oznaka jedinjenja obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika koje navedeno jedinjenje može posedovati. Ova smeša može sadržati sve dijastereomere i/ili enantiomere bazne molekulske strukture navedenog jedinjenja. Svi stereohemijski izomerni oblici jedinjenja ovog pronalaska kako u čistom obliku, tako i u smeši jedni sa drugima, namenjeni su da budu obuhvaćeni u okviru predmetnog pronalaska.
[0030] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i međuproizvoda kao što je ovde pomenuto su definisani kao izomeri u suštini bez drugih enantiomernih ili dijastereomernih oblika iste bazne molekulske strukture pomenutih jedinjenja ili međuproizvoda. Konkretno, izraz „stereoizomerno čist“ odnosi se na jedinjenja ili međuproizvode koji imaju stereoizomerni višak od najmanje 80% (tj. najmanje 90% jednog izomera i najviše 10% drugih mogućih izomera) do stereoizomernog viška od 100% (tj.100% jednog izomera i ništa od drugih), a naročito jedinjenja ili međuproizvodi koji imaju stereoizomerni višak od 90% do 100%, čak i više, naročito sa stereoizomernim viškom od 94% do 100% i posebno imaju stereoizomerni višak od 97% do 100%. Izraze „enantiomerno čisti“ i „dijastereomerski čisti“ treba shvatiti na sličan način, ali uzimajući u obzir enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak smeše u pitanju.
[0031] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i međuproizvodi ovog pronalaska mogu se dobiti primenom poznatih postupaka. Na primer, enantiomeri mogu biti odvojeni jedni od drugih selektivnom kristalizacijom svojih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri toga su vinska kiselina, dibenzoiltinska kiselina, ditoluoiltartarna kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu biti odvojeni hromatografskim tehnikama pomoću hiralnih stacionarnih faza. Navedeni čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe biti izvedeni iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereospecifično.
Poželjno, ako je poželjan određeni stereoizomer, navedeno jedinjenje će se sintetisati stereospecifičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će pogodno koristiti enantiomerno čiste početne materijale.
[0032] Dijastereomerni oblici Formule (IA) se mogu dobiti zasebno konvencionalnim postupcima. Odgovarajući postupci fizičkog odvajanja koji se mogu pogodno koristiti su, na primer, selektivna kristalizacija i hromatografija, npr. kolonska hromatografija.
[0033] Predmetni pronalazak je takođe namenjen da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju na predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika uključuju C-13 i C-14.
Detaljan opis pronalaska
[0034] Kad god se koristi ovde, izraz „jedinjenja formule (IA)",
ili „predmetna jedinjenja“ ili sličan izraz su namenjeni da obuhvate jedinjenja opšte formule (IA), (I), (Ia), (Ib), njihove soli, stereoizomerne oblike, racemske smešne ili podgrupe.
[0035] U prvom aspektu, pronalazak pruža jedinjenje Formule (IA)
ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:
Svaki X nezavisno predstavlja CR<7>;
R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil;
R<4>je vodonik C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil;
R<5>je vodonik;
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, kao što je C1-C6alkil ili 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, C3-C4cikloalkil, -OR<8>,oxo, -CN, -C(=O)-OR<8>, -C(=O)-N(R<8>)2ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro;
Svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik, C3-C4cikloalkil, -CN, fluoro, hloro, bromo ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<8>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0036] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I)
ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:
Svaki X nezavisno predstavlja CR<7>;
R<2>je vodonik ili fluoro;
R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN i metil;
R<4>je vodonik ili metil;
R<5>je vodonik;
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, kao što je C1-C6alkil ili 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, C1-C3alkil, -CN, -C(=O)-OR<8>ili -C(=O)-N(R<8>)2;
R<7>predstavlja vodonik ili metil;
R<8>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0037] U daljem aspektu, pronalazak pruža jedinjenja Formule (Ia) ili (Ib)
ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:
Svaki X nezavisno predstavlja CR<7>;
R<2>je vodonik ili fluoro;
R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN i metil;
R<4>je vodonik ili metil;
R<5>je vodonik;
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, kao što je C1-C6alkil ili 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, C1-C3alkil, -CN, -C(=O)-OR<8>ili -C(=O)-N(R<8>)2;
R<7>predstavlja vodonik ili metil;
R<8>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
[0038] U prvom otelotvorenju, jedinjenja Formule (IA, (I), (Ia) i (Ib) su objavljena gde je R<1>izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, -CHF2, -CN, -CF3ili metil. U drugom otelotvorenju, R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, CHF2, -CN, -CF3ili metil i barem jedan od R<1>i R<3>je fluoro ili vodonik. U još daljem otelotvorenju, barem jedan od R<1>i R<3>je fluoro, i drugi R<1>ili R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, -CHF2, -CN, -CF3ili metil.
[0039] U još jednom otelotvorenju, jedinjenja predmetnog pronalaska su objavljena gde je R<4>metil.
[0040] U daljem otelotvorenju, jedinjenja predmetnog pronalaska su objavljena gde R<6>je 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, kao što je 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa metilom. U daljem otelotvorenju, R<6>je 4 ili 5-očlani zasićen prsten koji sadrži jedan kiseonik, kao što je 4 ili 5-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa metilom.
[0041] U drugom otelotvorenju, R<6>je razgranati C1-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, -CN, -C(=O)-OR<8>ili -C(=O)-N(R<8>)2. U daljem otelotvorenju, R<6>je razgranati C1-C6alkil.
[0042] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na ona jedinjenja Formule (IA) ili bilo koju njihovu podgrupu kako je pomenuto u bilo kom drugom otelotvorenju gde važi jedno ili više od narednih ograničenja
(a) R<4>je metil i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil opciono supstituisani sa jednim ili više fluoro;
1
(b) R<2>je vodonik ili fluoro.
(c) R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro -CN i metil. (d) najmanje jedan R<7>je hloro ili metil.
(e) R<2>je vodonik ili fluoro i R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro i -CN.
(f) R<6>je 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, specifičnije R<6>je 4 ili 5-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, kao što je 4 ili 5-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro.
(g) R<6>je razgranati C3-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili gde R<6>je C3-C6cikloalkil gde kao što je C3-C6cikloalkil je supstituisan sa jednim ili više fluoro ili supstituisan sa C1-C4alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili gde R<6>je C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i/ili supstituisan sa C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro.
(h) R<4>je metil; R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<2>je fluoro.
[0043] Predviđene su i dodatne kombinacije bilo kog od otelotvorenja u okviru predmetnog pronalaska.
[0044] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenje ili njegov stereoizomer ili tautomerni oblik sa Formulom (IA), (I), (Ia), (Ib), kao što je prikazano u odeljku sinteze jedinjenja i od čija aktivnost je prikazana u Tabeli 1.
[0045] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski ili profilaktički efikasnu količinu jedinjenja formule (IA) kako je ovde specifikovano, i farmaceutski prihvatljivog nosača. Profilaktički efikasna količina u ovom kontekstu je količina koja je dovoljna da spreči HBV infekciju kod pacijenata kod kojih postoji rizik od infekcije. Terapeutski efikasna količina u ovom kontekstu je dovoljna količina za stabilizaciju HBV infekcije, smanjivanje HBV infekcije ili za eliminaciju HBV infekcije kod inficiranih osoba. U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripreme farmaceutskog sastava kao što je ovde specifikovano, što obuhvata prisno mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapeutski ili profilaktički efikasnom količinom jedinjenja formule (IA), kako je ovde specifikovano.
[0046] Prema tome, jedinjenja prema ovom pronalasku ili bilo koja njihova podgrupa, mogu biti formulisani u različite farmaceutske oblike za administraciju. Kao odgovarajući sastavi mogu se navesti svi sastavi koji se obično koriste za sistemsko davanje lekova. Kako bi se pripremili farmaceutski sastavi ovog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku adicione soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u prisnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, gde nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za pripremu. Ovi farmaceutski sastavi su poželjni u jedinstvenom doznom obliku pogodnom, posebno za primenu oralno, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primer, za pripremu sastava u oralne oblike doziranja, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju preparata za oralnu tečnost kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvore; ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, maziva, veziva, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praška, pilula, kapsula i tableta. Zbog svoje jednostavnosti u primeni, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnih doznih jedinica, u kom slučaju se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastavi, nosač će obično sadržati sterilnu vodu, barem u većem delu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primer, kako bi se pomogla rastvorljivost. Na primer, mogu se pripremiti injektivi rastvori u kojima nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i rastvora glukoze. Injekcione suspenzije mogu takođe biti pripremljene, u kom slučaju se mogu koristiti odgovarajući nosači tečnosti, agensi za suspendovanje i slično. Uključeni su i preparati čvrstih oblika koji se pretvaraju, neposredno pre upotrebe, u preparate tečnog oblika. U sastavima pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za poboljšanje penetracije i/ili pogodan agens za vlaženje, opciono kombinovan sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode u manjim proporcijama, gde aditivi ne uvode značajan štetni efekat na kožu. Jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu davati oralnom inhalacijom ili insuflacijom u obliku rastvora, suspenzije ili suvog praha upotrebom bilo kog poznatog sistema za isporuku.
[0047] Posebno je pogodno formulisati prethodno pomenute farmaceutske sastavi u jediničnom doznom obliku za lakšu primenu i jedinstvenu dozu. Jedinični dozni oblik koji se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze, gde svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog kako bi se proizveo željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući tablete sa tablama ili obložene tablete), kapsule, pilule, supozitorijume, pakovanje u prahu, oblice, injekcione rastvore ili suspenzije i slično, i njihove odvojene kombinacije.
[0048] Jedinjenja Formule (IA) su aktivna kao inhibitori ciklusa replikacije HBV i mogu se koristiti u lečenju i profilaksi HBV infekcije ili bolesti povezanih sa HBV. Ove druge bolesti uključuju progresivnu fibrozu jetre, upalu i nekrozu koja dovodi do ciroze, bolesti jetre u završnoj fazi i hepatocelularni karcinom.
[0049] Zahvaljujući svojim antivirusnim osobinama, posebno svojim anti-HBV osobinama, jedinjenja Formule (IA) ili bilo koja njihova podgrupa su korisni u inhibiciji ciklusa replikacije HBV, posebno u tretmanu toplokrvnih životinja, posebno ljudi, zaraženih HBV-om, i za profilaksu HBV infekcija. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja toplokrvne životinje, posebno čoveka, inficiranog HBV-om, ili je u opasnosti od infekcije HBV, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (IA ).
[0050] Jedinjenja Formule (IA), kako je ovde speicifikovano, stoga se mogu koristiti kao lek, naročito kao lek za lečenje ili sprečavanje infekcije HBV. Navedena upotreba kao lek ili postupak lečenja obuhvata sistemsku primenu, kod pacijentima inficiranim sa HBV ili subjektima koji su podložni HBV infekciji, količine koja je efikasna za borbu protiv stanja povezanih sa HBV infekcijom ili količine koja je efikasna da spreči HBV infekciju.
[0051] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu postojećih jedinjenja u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju HBV infekcije.
[0052] Uopšteno gledano, antivirusna efikasna dnevna količina biće od oko 0,01 do oko 50 mg/kg, ili oko 0,01 do oko 30 mg/kg telesne težine. Možda je prikladno da se potrebna doza primenjuje kao dve, tri, četiri ili više pod-doze u odgovarajućim intervalima tokom celog dana. Navedene pod-doze mogu se formulisati kao pojedinačni dozni oblici, na primer, koji sadrže oko 1 do oko 500 mg, ili oko 1 do oko 300 mg, ili oko 1 do oko 100 mg, ili oko 2 do oko 50 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku.
[0053] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinacije jedinjenja formule (IA) ili njihove podgrupe, kako je ovde specifikovano sa drugim anti-HBV agensima. Izraz
1
„kombinacija“ može se odnositi na proizvod ili komplet koji sadrži (a) jedinjenje formule (IA), kao što je već navedeno, i (b) najmanje jedno drugo jedinjenje sposobno za lečenje HBV infekcije (ovde označeno kao anti-HBV agens), kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu pri lečenju HBV infekcija. U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili njegove podgrupe sa najmanje jednim anti-HBV agensom. U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili bilo koje podgrupe sa najmanje dva anti-HBV agensa. U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili bilo koje podgrupe sa najmanje tri anti-HBV agensa. U konkretnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili bilo koje podgrupe sa najmanje četiri anti-HBV agensa.
[0054] Izraz anti-HBV agens takođe uključuje jedinjenja sposobna za lečenje HBV infekcije putem imunomodulacije. Primeri imunomodulatora su interferon-α (IFN-α), pegilovani interferon-α ili stimulansi urođenog imunološkog sistema kao što su agonisti 7 i/ili 8 receptora nalik Tolu. Jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na kombinacije jedinjenja formule (IA) ili bilo koje njegove podgrupe, kako je ovde specifikovano sa imunomodulacionim jedinjenjem, konkretno goniste 7 i/ili 8 receptora nalik Tolu.
[0055] Kombinacija prethodno poznatih anti-HBV agensa, kao što su interferon-α (IFN-α), pegilovani interferonα, 3TC, adefovir ili njihova kombinacija, i jedinjenje formule (IA) ili bilo koja njegova podgrupu mogu se koristiti kao lek u kombinovanoj terapiji.
Generička sinteza:
[0056] Supstituenti predstavljeni sa R<1,2,3>, R<6>ili R<7>u ovom opštem odseku za sintezu imaju za cilj da uključe bilo koji supstituent ili reaktivnu vrstu koja je pogodna za transformaciju u bilo koji R<1,2,3>, R<6>ili R<7>supstituent prema predmetnom pronalasku bez nepotrebnog tereta za stručnjaka.
[0057] Sinteza jedinjenja opšte Formule (I) može se izvesti kao što je opisano u Šemi 1. Svaki R<x>nezavisno predstavlja niži alkil, poželjno C1-C3alkil i još više poželjniji metil ili etil. Karboksilna kiselina opšte formule (a) može se spojiti sa anilinom opšte formule (b) korišćenjem reagensa za peptidno spajanje, kao što je na primer HATU u prisustvu organske aminske baze kao što je TEA ili DIPEA. Dobijeno jedinjenje opšte formule (c) može se
1
reagovati sa oksalil hlorid monoalkil estrom opšte formule (d) u prisustvu Levisove kiseline kao na primer AlCl3kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (f). Alternativno, jedinjenja opšte formule (f) se mogu dobiti inverzijom reda gore pomenutih reakcionih koraka, posebno reakcijom karboksilne kiseline opšte formule (a) sa oksalil hlorid monoalkil estrom opšte formule (d) u prisustvu Levisove kiseline kao što je na primer AlCl3kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (e), nakon čega sledi spajanje (e) sa anilinom opšte formule (b) korišćenjem reagensa za peptidno spajanje, kao na primer HATU u prisustvu organske aminske baze kao što su TEA ili DIPEA. Reakcija jedinjenja opšte formule (f) sa aminom opšte formule (g) u pogodnom rastvaraču kao što je npr. EtOH, daje jedinjenje opšte formule (I). Alternativno, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (f) u dvostepenom postupku koji uključuje hidrolizu estarskog dela jedinjenja opšte formule (f) sa neorganskom bazom opšte formule (h) kao na primer NaOH, nakon čega sledi spajanje dobijene alfa-keto kiseline opšte formule (i) sa aminom opšte formule (g) upotrebom reagensa za peptidno kuplovanje kao što je npr. HATU u prisustvu organskog amina bazu kao što je TEA ili DIPEA. Slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja opšte formule (I) u šemi 1, sinteza jedinjenja opšte formule IA je opisana u Šemi 1A.
1
[0058] Sinteza jedinjenja opšte formule (I) takođe se može izvesti kao što je opisano u šemi 2. Svaki R<x>nezavisno predstavlja niži alkil, poželjno C1-C3alkil i još poželjniji metil ili etil. Karboksilni estar opšte formule (j) može se reagovati sa oksalil hlorid monoalkil estrom opšte formule (d) u prisustvu Levisove kiseline kao što je na primer AlCl3kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (k). Hidroliza (k) sa neorganskom bazom opšte formule (h) kao što je NaOH daje odgovarajuću alfa-keto-kiselinu opšte formule (m). Jedinjenja opšte formule (n) se mogu dobiti spajanjem (m) sa aminom opšte formule (g) pomoću reagensa za peptidno spajanje, kao što je npr. HATU u prisustvu organske aminske baze kao što je TEA ili DIPEA. Alternativno, jedinjenja opšte formule (n) se mogu dobiti od karboksilnog estra opšte formule (j) u dvostepenom postupku sa jednom posudom koji uključuje reakciju (j) sa oksalil hloridom, nakon čega sledi tretman međuproizvoda sa opštom formulom (o) sa aminom opšte formule (g). Jedinjenje opšte formule (n) može se hidrolizovati sa neorganskom bazom opšte formule (h) kao na primer NaOH. Dobijena karboksilna kiselina opšte formule (p) može se spojiti sa anilinom opšte formule (b) upotrebom reagensa za peptidno spajanje, kao na primer HATU u prisustvu organske aminske baze kao što je TEA ili DIPEA, kako bi se dobila jedinjenja opšte formula (I). Slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja opšte formule (I) od jedinjenja opšte formule (p) i anilina (b) prikazane na Šemi 2, sinteza jedinjenja opšte formule IA može se izvesti iz anilina (bA) i jedinjenja opšte formule (p) kao što je opisano u Šemi 2A.
[0059] Alternativno, međuproizvodi sa opštom formulom (cA) i jedinjenja opšte formule (IA) mogu se sintetisati kao što je prikazano na šemi 3A. U ovom slučaju, jedinjenje opšte formule
1
(j) ili (n) reaguje sa anilinom opšte formule (bA) pod uticajem baze kao što je litijum bis (trimetilsilil) amid (LiHMDS), što rezultuje jedinjenjem opšte formule (cA ) i (IA) respektivno.
Opšta procedura LCMS postupka
[0060] Merenje tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) izvršeno je korišćenjem LC pumpe, niza dioda (DAD) ili UV detektora i kolone kao što je navedeno u odgovarajućim postupcima. Ako je potrebno, dodatni detektori su uključeni (pogledati tabelu ispod navedenih postupaka).
[0061] Protok iz kolone je doveden u maseni spektrometar (MS) koji je konfigurisan sa jonskim izvorom atmosferskog pritiska. Unutar znanja stručnjaka je da postave parametre (npr. opseg skeniranja, vreme boravka ...) kako bi se dobijali joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne mono-izotopske molekulske mase (MV) jedinjenja. Prikupljanje podataka vršeno je odgovarajućim softverom.
[0062] Jedinjenja su opisana svojim eksperimentalnim vremenom zadržavanja (Rt) i jonima. Ako u tabeli podataka nije naznačeno drugačije, prijavljeni molekularni jon odgovara [M+H]<+>(protoniran molekul) i/ili [M-H]<->(deprotoniran molekul). U slučaju da jedinjenje nije direktno jonizibilno, specifikuje se vrsta adukta (tj. [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd ...). Svi rezultati su dobijeni sa eksperimentalnim neizvesnostima koje su najčešće povezane sa korišćenim postupkom.
1
[0063] U daljem tekstu, „SQD“ označava pojedinačni kvadrupolni detektor (Single Quadrupole Detector), „MSD“ maseno selektivni detektora (Mass Selective Detector), „RT“ sobnu temperaturu, „BEH“ premošćeni etilsiloksan/silicijum dioksid hibrid, „DAD“ detektor niza dioda (Diode Array Detector), „HSS“ silicijum dioksid visoke snage. „Q-Tof“ kvadrupolno vreme leta masenih spektrometara, „CLND“ hemiluminiscentni detektor azota (ChemiLuminescent Nitrogen Detector), „ELSD“ detektor evaporativnog skeniranja svetlosti (Evaporative Light Scanning Detector).
LCMS postupci
[0064] (Protok izražen u mL/min; temperatura kolone (T) u °C; Vreme protoka u minutima).
1
Sinteza primera
Jedinjenje 1: (R)-4-(2-(sek-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
[0065]
[0066] 1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (2,0 g, 16 mmol), 4-fluoro-3-metilanilin (2,0 g, 16 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 6,2 g, 48 mmol) rastvoreni su u 30 mL DMF i ohlađeni na ledu pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijum heksafluorofosfate (HATU, 6,69 g, 17,6 mmol) je dodat, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa 200 mL EtOAc i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom i rasolom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je kristalizovan od smeše 30 mL MeOH i 15 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio N-(4-fluoro-
2
3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (3,22 g) kao sive igle, mp = 111,3°C. LC postupak B; Rt: 0,99 min. m/z : 233,2 (M+H)<+>Tačna masa 232,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 6,08 (dd, J=4,0, 2,6 Hz, 1 H), 6,95 - 7,03 (m, 2 H), 7,07 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,54 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=7,3, 2,4 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H).
[0067] N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (2,0 g, 8,6 mmol) je rastvoren u 30 mL dihlorometana i ohlađen na ledu pod N2. Rastvor etil hlorooksoacetata (2,94 g, 21,5 mmol) u 5 mL dihlorometana je dodat kapanjem i smeša je mešana tokom 30 minuta na 0°C. Aluminijum(III) hlorid (3,44 g, 25,8 mmol) je dodat iz delova i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 100 ml energično mešane ledene vode i ekstrakovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su oprani sa NaHCO3rastvorom i rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrisani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je kristalizovan od 40 ml EtOH, kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio etil 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetat (1,29 g) kao bela čvrsta supstanca, mp = 126,3°C. LC postupak B; Rt: 1,04 minuta. M/z : 333,1 (M+H)<+>Tačna masa 332,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,35 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 7,10 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H).
[0068] Etil 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetat (300 mg, 0,9 mmol) i (R)-(-)-2-aminobutan (196 mg, 2,7 mmol) su pomešani u 5 ml EtOH i mešani na sobnoj temperaturi u zatvorenoj posudi tokom 7 dana. Reakciona smeša je koncentrisana pod redukovanim pritiskom i zatim pročišćena preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP Vydac Denali C18 - 10 µm, 200 g, 5 cm), mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Fragmenti proizvoda su koncentrisani, rastvoreni u MeOH i koncentrisani opet dajući kao prinos (R)-4-(2-(sek-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 1, 238 mg), kao beli prašak, mp = 136,5°C. LC postupak B; Rt: 1,07 minuta. M/z : 358,1 (M-H)<->Tačna masa 359,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,39 -1,61 (m, 2 H), 2,23 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,72 - 3,88 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,47 - 7,58 (m, 1 H), 7,64 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=7,2, 2,5 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,38 - 8,53 (m, 1 H), 10,04 (s, 1 H).
Jedinjenje 2: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(izopropilamino)-2-oksoacetil)-1-metil 1H-pirol- 2-karboksamid
[0070] Jedinjenje 2 je pripremljeno slično kao Jedinjenje 1 reakcijom etil 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetata sa 10 ekvivalenata izopropilamina mešanjem preko noći na sobnoj temperaturi u EtOH u zatvorenoj posudi. Reakciona smeša je koncentrisana pod redukovanim pritiskom i zatim pročišćena preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP Vydac Denali C18 - 10 µm, 200 g, 5 cm), mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Fragmenti proizvoda su koncentrisani, rastvoreni u MeOH i koncentrisani opet dajući kao prinos N-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(izopropilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 2, 229 mg), kao pena. LC postupak A; Rt: 1,84 minuta. M/z : 344,1 (M-H)<->Tačna masa 345,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,96 - 4,07 (m, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=7,2, 2,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 10,04 (s, 1 H).
Jedinjenje 3: 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(4-fluoro-3 -metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
[0071]
[0072] Etil 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetat (980 mg, 2,9 mmol) je rastvoren u 20 ml EtOH.1N vodeni rastvor NaOH (8,8 mL, 8,8 mmol) je dodat kapanjem. Reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je ohlađena na ledu. 1N HCl je dodato dok pH = 2. Reakciona smeša je razređena dodavanjem vode (50 mL) uzrokujući formiranje belog taloga. Čvrsti materijal je filtriran, ispran sa vodom, i osušen u vakuumu kako bi se dobio 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (530 mg) kao beli kristali, mp = 180,8°C. LC postupak B; Rt: 0,61 minuta. M/z : 303,1 (M-H)<->Tačna masa 304,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 1 H), 7,57 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 14,05 (br. S., 1 H).
[0073] 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (530 mg, 1,74 mmol)), terc-butilamin (127 mg, 1,74 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 675 mg, 5,2 mmol) rastvoreni su u 10 mL DMF i ohlađeni na ledu pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 728 mg, 1,92 mmol) je dodat, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc (100 mL) i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom, i rasolom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 5 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 3, 517 mg) kao beli prašak. LC postupak B; Rt: 1,12 minuta. M/z : 358,2 (M-H)<->Tačna masa 359,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,61 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,10 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
Jedinjenje 4: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-ilamino)-2-oksoacetil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0074]
[0075] 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (410 mg, 1,35 mmol), 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid (183 mg, 1,48 mmol),i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 870 mg, 6,74 mmol) rastvoreni su u 10 mL of DMF i ohlađeni na ledu pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 563 mg, 1,48 mmol) je dodat, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je razređena sa 100 mL EtOAc i oprana sa 1N
2
HCl, NaHCO3rastvorom, i rasolom. Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (Stacionarna faza: Uptisphere C18 ODB - 10µm, 200g, 5cm), mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Fragmenti proizvoda su koncentrisani, rastvoreni u MeOH, i koncentrisani opet. Ostatak je kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 5 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-il-amino)-2-oksoacetil)-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 4, 183 mg) kao beli prašak, mp = 145,1°C. LC postupak A; Rt: 1,63 minuta. M/z : 372,0 (M-H)<->Tačna masa 373,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 (s, 3 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,35 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,58 (m, 1 H), 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
Jedinjenje 5: (R)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-okso-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0076]
[0077] 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (300 mg, 0,95 mmol), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (118 mg, 1,04 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 367 mg, 2,84 mmol) rastvoreni su u 5 mL DMF pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 396 mg, 1,04 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je razređena sa 100 mL EtOAc i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom i rasolom. Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 5 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio (R)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-okso-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 5, 182 mg) kao beli prašak, mp =156,9°C. LC postupak B; Rt: 1,10 minuta. M/z : 398,2 (M-H)<->Tačna masa 399,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,59 - 4,79 (m, 1 H), 7,09 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,58 (m, 1 H), 7,60 - 7,71 (m, 2 H), 8,10 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,32 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H).
Jedinjenje 6: (S)-N-(4-fluoro-3-metyfenil)-1-metil-4-(2-okso-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0078]
[0079] 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (300 mg, 0,95 mmol), (S)-tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid (128 mg, 1,04 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 611 mg, 4,73 mmol) rastvoreni su u 5 mL of DMF pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 396 mg, 1,04 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razređena sa 100 mL EtOAc i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom, i rasolom. Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 5 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio (S)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-okso-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0080] (Jedinjenje 6, 248 mg) kao beli prašak, mp =155,7°C. LC postupak B; Rt: 0,90 minuta. M/z : 372,2 (M-H)<->Tačna masa 373,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,86 -1,99 (m, 1 H), 2,07 - 2,18 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,57 (dd, J=8,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,71 (td, J=8,1, 5,7 Hz, 1 H), 3,78 - 3,87 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 4,30 - 4,42 (m, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,62 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
Jedinjenje 7: metil 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetamido)-2-metilpropanoat
[0081]
2
[0082] 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (800 mg, 2,58 mmol), 2,2-dimetilglicin metilester hidrohlorid (435 mg, 2,83 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 1,67 mg, 12,9 mmol) rastvoreni su u 15 mL of DMF i ohlađeni na ledu pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat (HATU, 1078 mg, 2,83 mmol) je dodat, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa 150 mL EtOAc i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom, i rasolom. Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je kristalizovan od smeše 20 mL MeOH i 5 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio metil 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetamido)-2-metilpropanoat (Jedinjenje 7, 905 mg) kao beli prašak, mp = 161,0°C. LC postupak B; Rt: 1,04 minuta. M/z : 402,2 (M-H)<->Tačna masa 403,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 6 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,62 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H).
Jedinjenje 8: 4-{[(2-Amino-1,1-dimetil-2-oksoetil)amino](okso)acetil}-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
[0083]
[0084] Jedinjenje 8 (300 mg, 0,74 mmol) je rastvoreno u 7 M NH3u MeOH (15 mL) i mešano tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen u 7 M NH3u MeOH (50 mL) i mešan tokom još 2 dana. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je pročišćen putem preparativne HPLC praćeno trituracijom sa diizopropileterom, rezultujući Jedinjenjem 8 (96 mg) kao beličasti prašak. LC postupak B; Rt: 0,86 minuta. M/z : 387,2 (M-H)<->Tačna masa 388,2. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: Vrh: 237,0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (s, 6 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,17 (br. S., 1 H), 7,43 (br. S., 1 H), 7,50 - 7,57 (m, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 2 H), 8,25 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H).
Jedinjenje 9: 4-[{[(1R)-2-Cijano-1-metiletil]amino}(okso)acetil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
2
[0086] Jedinjenje 9 (430 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 5 koristeći (3R)-3-aminobutannitril umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina. LC postupak B; Rt: 0,95 minuta. M/z: 369,1 (M-H)<->Tačna masa 370,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,70-2,85 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 4,12-4,28 (m, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,94 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 10,06 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: Vrh: 138,3 °C.
Jedinjenje 10: 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
[0087]
[0088] 1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (2,0 g, 16 mmol) je rastvoren u 50 mL dihlorometana i ohlađen na ledu pod N2. Rastvor etil hlorooksoacetata (5,45 g, 40 mmol) u 10 mL dihlorometana je dodat kapanjem i smeša je mešana tokom 10 minuta na 0°C.
Aluminijum(III) hlorid (6,39 g, 48 mmol) je dodat iz delova i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u 200 mL energično mešane ledene vode uzrokujući taloženje bele čvrste supstance. Talog je filtriran i ispran sa vodom, izopropanolom, i diizopropil eterom, i osušen u vakuumu kako bi se dobila 4-(2-etoksi-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (1,44g) kao beli prašak. LC postupak B; Rt: 0,38 minuta. M/z : 224,0 (M-H)<->Tačna masa 225,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
2
ppm 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 12,86 (br. S., 1 H).
[0089] Rastvoru 4-(2-etoksi-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilne kiseline (750 mg, 3,30 mmol) i trietilamina (917 µL, 6,59 mmol) u DMF (7,5 mL), 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 1504 mg, 3,96 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. 3,4-Difluoroanilin (851 mg, 6,59 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 2 sata. Smeša je sipana u 100 mL vode i talog je filtriran i ispran sa vodom. Vlažan prašak je rastvoren u dihlorometanu, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio etil 2-(5-(3,4-difluorofenil-karbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetat (947 mg) kao braon prašak. LC postupak B; Rt: 1,04 minuta. M/z : 335,1 (M-H)<->Tačna masa 336,3.
[0090] Rastvor etil 2-(5-(3,4-difluorofenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetata (937 mg, 2,79 mmol) u 30 ml EtOH je tretiran sa 1N NaOH rastvorom (8,36 mL, 8,36 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 60°C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i neutralizovana dodavanjem trietilamin hidrohlorida (1,53 g, 11,14 mmol). Smeša je isparena pod redukovanim pritiskom i suvi ostatak je ko-isparen dvaput sa toluenom (50 mL) kako bi se uklonili preostali tragovi vode. Sirovi proizvod reakcije 2-(5-(3,4-difluorofenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (LC postupak B; Rt: 0,59 minuta. M/z : 307,1 (M-H)<->Tačna masa 308,2) je uzet u suvom DMF (20 mL) i podeljen na dva jednaka dela 10 mL svaki za sintezu jedinjenja 10 i 11.
[0091] Za sintezu Jedinjenja 10, rastvor sirove 2-(5-(3,4-difluorofenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetne kiseline (grubo 1,4 mmol) u 10 mL of DMF je pomešan sa trietilaminom (582 µL, 4,2 mmol) i 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 637 mg, 1,67 mmol) i mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Terc-Butilamin (204 mg, 2,79 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i talog je filtriran i opran sa vodom. Prašak je pročišćen hromatografijom preko silika gela koristeći gradijent rastvarača od 0% do 100% EtOAc u heptanu kao mobilnu fazu, kako bi se dobio 4-(2-(tercbutilamino)-2-oksoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 10, 220 mg) kao beli prašak, mp = 170,7°C. LC postupak B; Rt: 1,12 minuta. M/z : 362,2 (M-H)<->Tačna masa 363,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 3,95 (s, 3 H),
2
7,40 (dt, J=10,6, 9,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,64 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,88 (ddd, J=13,4, 7,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,96 (br. S, 1 H), 8,13 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 10,26 (s, 1 H).
Jedinjenje 11: N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-ilamino)-2-oksoacetil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0092]
[0093] Rastvor sirove 2-(5-(3,4-difluorofenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetne kiseline (grubo 1,4 mmol; kao što je opisano u proceduri za sintezu Jedinjenja 10) u 10 mL DMF je pomešan sa trietilaminom (776 µL, 5,58 mmol) i 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 637 mg, 1,67 mmol) i mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi.3-metil-3-oksetanamin (243 mg, 2,79 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i talog je filtriran i opran sa vodom. Čvrsti ostatak je re-kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 5 mL vode, filtriran i osušen u vakuumu kako bi se dobio N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-ilamino)-2-oksoacetil)-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 11, 221 mg) kao bež prašak, mp = 180,7°C. LC postupak B; Rt: 0,92 minuta. M/z : 376,2 (M-H)-Tačna masa 377,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,35 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 7,68 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,89 (ddd, J=13,4, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,20 (br. d, J=1,1 Hz, 1 H), 9,27 (br. S, 1H), 10,26 (br. S, 1H).
Jedinjenje 12: 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-N(trifluorometil)fenil)-1H-pirol- 2-karboksamid
[0094]
2
[0095] 4-(2-Etoksi-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (750 mg, 3,30 mmol) i trietilamin (917 µL, 6,59 mmol) su pomešani u 7,5 mL of DMF.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 1504 mg, 3,96 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 10 minuta.3-Trifluorometilanilin (1062 mg, 6,59 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i je potom zagrejana do 40°C tokom 30 minuta. Smeša je sipana u 100 mL vode i talog je filtriran i opran sa vodom. Prašak je osušen u vakuumu kako bi se dobio etil 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetat (650 mg) kao bež prašak. LC postupak B; Rt: 1,12 minuta. M/z : 367,1 (M-H)<->Tačna masa 368,1.
[0096] Rastvor etil 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-pirol-3-il)-2-oksoacetata (650 mg, 1,76 mmol) u 30 ml EtOH je tretiran sa 1N NaOH rastvorom (5,3 mL, 5,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana dodavanjem trietilamin hidrohlorida (1,22 g, 8,82 mmol). Smeša je isparena pod redukovanim pritiskom i suvi ostatak je ko-isparen dvaput sa 50 ml toluena kako bi se uklonili preostali tragovi vode. Sirovi proizvod reakcije 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (LC postupak B; Rt: 0,68 minuta. M/z : 339,1 (M-H)<->Tačna masa 340,1) je uzet u 10 ml suvog DMF i podeljen na dva jednaka dela 5 mL svaki za sintezu jedinjenja 12 i 13.
[0097] Za sintezu Jedinjenja 12, rastvor sirove 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)-fenilkarbamoil)-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetne kiseline (grubo 0,88 mmol) u 5 mL of DMF je pomešan sa trietilaminom (490 µL, 3,53 mmol) i 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 1006 mg, 2,64 mmol) i mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Terc-Butilamin (193 mg, 2,65 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i talog je filtriran i opran sa vodom. Prašak je pročišćen hromatografijom preko silika gela koristeći gradijent rastvarača od 0% do 100% EtOAc u heptanu kao mobilnu fazu, kako bi se dobio 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 12, 321 mg) kao amorfni beli prašak. LC postupak B; Rt: 1,19 minuta. M/z : 394,2 (M-H)<->Tačna masa 395,2.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 3,98 (s, 3 H), 7,43 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,58 (br. T, J=8,1, 8,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,04 (m, 2 H), 8,16 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 8,21- 8,26 (m, 1 H), 10,39 (s, 1 H).
Jedinjenje 13: 1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-ilamino)-2-oksoacetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0098]
[0099] Rastvor sirove 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetne kiseline (grubo 0,88 mmol; kao što je opisano u proceduri za sintezu Jedinjenja 12) u 5 mL of DMF je pomešan sa trietilaminom (490 µL, 2,65 mmol) i 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 1005 mg, 2,65 mmol) i mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. 3-metil-3-oksetanamin (230 mg, 2,65 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i talog je filtriran i opran sa vodom. Čvrsti ostatak je osušen u vakuumu kako bi se dobio 1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-ilamino)-2-oksoacetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 13, 316 mg) kao amorfni beli prašak. LC postupak B; Rt: 1,01 minuta. M/z : 408,2 (M-H)<->Tačna masa 409,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,35 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,43 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,58 (br. T, J=7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,98 - 8,04 (m, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 2 H), 9,28 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H).
Jedinjenje 14: 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
[0100]
1
[0101] Oksalilhlorid (2 mL, 23,3 mmol) je dodat polako mešanom rastvoru metil 1-metil-1H-pirol-2-karboksilata (2 g, 14,4 mmol) u 10 ml dihloroethana na sobnoj temperaturi.
Smeša je potom zagrejana do 38°C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u 25 mL acetonitrila i dodat kapanjem mešanom rastvoru terc-butilamina (3,05 mL, 28,7 mmol), i DIPEA (4,95 mL, 28,7 mmol) u 25 mL acetonitrila. Nakon mešanja preko noći, isparljive materije su uklonjene isparavanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pomešan sa vodom, ekstrakovan sa 2-metil tetrahidrofuranom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen flash hromatografijom preko silika gela koristeći rastvarač smešu heptana i dihlorometana kao mobilnu fazu. Fragmenti proizvoda su kombinovani i ispareni, i konačno ko-ispareni sa MeOH pod redukovanim pritiskom:
1) Eluiranje sa smešom heptana : DCM u odnosu od 60:40 pružio je metil 5-(2-(tercbutilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (820 mg) kao prvi fragment.
<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 3,82 (s, 3 H), 4,17 (s, 3 H), 6,91 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H).
2) Eluiranje sa smešom heptana : DCM u odnosu od 50:50 pružio je metil 4-(2-(tercbutilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (830 mg) kao drugi fragment.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 3,78 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 7,32 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,13 (d, J=1,8 Hz, 1 H) metil 4-(2-(tercbutilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (780 mg, 2,9 mmol) je rastvoren u 10 mL of MeOH i mešani rastvor 1N NaOH (6,44 mL, 6,44 mmol) je dodat. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, 1N HCl (7 mL) je dodat polako. Taloženje je kompletirano dodavanjem 30 mL vode i nakon mešanja tokom 5 minuta, čvrsti delovi su filtrirani, oprani sa vodom, i osušeni u vakuumu kako bi se dobila 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (700 mg) kao beli prašak. LC postupak B; Rt: 0,49 minuta. M/z : 251,1 (M-H)<->Tačna masa 252,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 3,91 (s, 3 H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,06 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 12,78 (br. S., 5 H).
[0102] 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (250 mg, 1 mmol), 3-hloro-4,5-difluoroanilin (162 mg, 1 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 384 mg, 3 mmol) rastvoreni su u 5 mL DMF pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 414 mg, 1,09 mmol) je dodat i smeša je mešana na 50°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je razređena sa 100 mL EtOAc i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom, i rasolom. Organski sloj je isparen pod redukovanim
2
pritiskom i ostatak je kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 4 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 14, 249 mg) kao amorfni bež prašak. LC postupak B; Rt: 1,25 minuta. M/z : 396,2 (M-H)<->Tačna masa 397,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 3,95 (s, 3 H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,79 - 7,88 (m, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 8,15 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 10,33 (s, 1 H).
Jedinjenje 15: 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(3-cijano-4-ftuorofenil)-1-metil-1H-pirol- 2-karboksamid
[0103]
[0104] 4-(2-(terc-Butilamino)-2-oksoacetil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (250 mg, 1 mmol), 3-cijano-4-fluoroanilin (134 mg, 1 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 384 mg, 3 mmol) rastvoreni su u 5 mL of DMF pod N2.2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 414 mg, 1,09 mmol) je dodat i smeša je mešana preko noći na 50°C. Reakciona smeša je razređena sa 100 mL EtOAc i oprana sa 1N HCl, NaHCO3rastvorom, i rasolom.
[0105] Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom i ostatak je kristalizovan od smeše 10 mL MeOH i 5 mL vode. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu kako bi se dobio 4-(2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil)-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 15, 292 mg) kao amorfni bež prašak. LC postupak B; Rt: 1,08 minuta. M/z : 369,2 (M-H)<->Tačna masa 370,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 3,96 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 10,39 (s, 1 H).
Jedinjenje 16: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(3-metiloksetan-3-il)amino]-(okso)acetil}-1H-pirol-2-karboksamid
[0106]
[0107] Oksalilhlorid (7,41 mL, 0,086 mol) je dodat polako mešanom rastvoru metil 1-metilpirol-2-karboksilata (6 g, 0,0431 mol) u dihloroetanu (30 mL). Reakciona smeša je mešana kao otvorena posuda tokom 1 minuta, zatim mešana u zatvorenoj posudi na T-int = 38°C (ulje-kada = 45°C) tokom 3 sata, i na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Metil 4-(2-hloro-2-okso-acetil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1,45 g) je filtriran, opran sa dihloroetanom (2x), i korišćen kao takav. Metil 4-(2-hloro-2-okso-acetil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1,45 g, 6,32 mmol) je dodat iz delova mešanom rastvoru 3-metiloksetan-3-amina (1,1 g, 12,6 mmol), DIPEA (2,2 mL, 12,6 mmol), u acetonitrilu (50 mL) pod N2-atmosferom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Isparljive materije su isparene. Ostatak je mešana u H2O (15 mL), filtriran, opran sa H2O (3x), i osušen na 50°C, rezultujući metil 1-metil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)-amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksilatom (839 mg). LC postupak A; Rt: 1,29 minuta. M/z : 278,9 (M-H)<->Tačna masa,280,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,56 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,34 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,70 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,25 (s, 1 H). NaOH (1M u H2O, 6,6 mL) je dodat mešajućoj smeši metil 1-metil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-okso-acetil]-pirol-2-karboksilata (939 mg, 2,99 mmol) u MeOH (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. HCl 1N (7 mL) je dodat polako, i taloženje se dogodilo. Nakon mešanja tokom 10 minuta, smeša je ostavljena da stoji tokom 16 sati, filtrirana, oprana sa H2O-MeOH 3/1 (2x), i osušena na 50°C u vakuumu rezultujući 1-metil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksilnom kiselinom (0,66 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,56 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,34 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,70 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 12,80 (br. S., 1 H). Trietilamin (0,504 mL, 3,63 mmol) je dodat mešajućoj smeši 1-metil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksilne kiseline (0,322 g, 1,21 mmol), i CH3CN (osušen na molekularnim sitima, 7,5 mL) pod N2-atmosferom. Rezultujućem rastvoru je dodat 5-amino-2-fluorobenzonitril (0,187 g, 1,33 mmol) zatim HATU (0,483 g, 1,27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je dopušteno da dostigne sobnu temperaturu, i sipana je polako u mešajući H2O (25 mL). Nakon mešanja tokom 10 minuta, proizvod je filtriran, opran sa H2O (3x), i osušen na 50°C u vakuumu, rezultujući Jedinjenjem 16 (291 mg). LC postupak A; Rt: 1,55 minuta. M/z : 383,0
4
(M-H)<->Tačna masa 384,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,35 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,53 (dd, J=9,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,04 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,20 - 8,26 (m, 2 H), 9,28 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H).
Jedinjenje 17: N-(3 -hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[(3-metiloksetan-3-il)-amino](okso)acetil}-1H-pirol-2-karboksamid
[0108]
[0109] Jedinjenje 17 (251 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 16 koristeći 3-hloro-4,5-difluoro-anilin umesto 5-amino-2-fluorobenzonitril. LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z : 410,2 (M-H)<->Tačna masa 411,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,35 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,79 - 7,88 (m, 2 H), 8,22 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H).
Jedinjenje 18: N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-(okso{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino}acetil)-1H-pirol-2-karboksamid
[0110]
[0111] Etil 2-hloro-2-okso-acetat (12,3 g, 89,8 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(70 mL), i smeša je ohlađeni na ledu/N2. AlCl3(14,4 g, 108 mmol) je dodat. Rastvor metil 1-metilpirol-2-karboksilata (5 g, 35,9 mmol) u CH2Cl2(30 mL) je dodat kapanjem tokom 15 minuta uz hlađenje na ledu. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu (300 mL) i mešana tokom 10 minuta. Organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrisani u vakuumu, rezultujući uljem koje je trituriran od diizopropiletera (100 mL), rezultujući metil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1-metil-pirol-2-karboksilatom (6,1 g), koji sadrži 2-(5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetnu kiselinu kao beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,33 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=1,8 Hz, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,84 minuta. M/z : 240,2 (M+H)<+>Tačna masa 239,1. Metil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1-metilpirol-2-karboksilat (6,1 g) je suspendovan u EtOH (40 mL) i smeša je ohlađena na ledu.
NaOH (1M, 24,5 mL), i H2O su dodati (30 mL), i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta.
1N HCl je dodat dok pH = 1. Rasol (50 mL) je dodat, i vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (5x). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni na Na2SO4, i ispareni do suvoće, rezultujući belim praškom (5,45 g). Prašak je re-kristalizovan od acetonitrila (50 mL) kako bi se dobila 2-(5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (2,48 g) kao beli prašak. LC postupak A; Rt: 0,69 minuta. M/z : 210,0 (M-H)<->Tačna masa 211,0.2-(5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (2,48 g, 11,6 mmol) (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin (1,3 g, 11,6 mmol), i DIPEA (4,5 g, 34,8 mmol) su pomešani u DMF (30 mL), i smeša je ohlađena u ledenoj kadi. HATU (4,9 g, 12,8 mmol) je dodat i nakon 45 minuta smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 4 sata reakciona smeša je filtrirana, talog je opran sa EtOAc, i osušen u vakuumu, rezultujući metil 1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom kao belim praškom (1,4 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,51 - 4,85 (m, 1 H), 7,35 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,10-8,15 (1 H), 9,32 (d, J=8,8 Hz, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,93 minuta. M/z : 305,1 (M-H)<->Tačna masa 306,1. Filtrat je pomešan sa 200 mL EtOAc, opran sa 1N HCl, NaHCO3, i rasolom, i isparen do suvoće, rezultujući belim praškom (2,3 g). Metil 1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilat (3,7 g) je pomešan sa MeOH (35 mL). Rezultujućoj suspenziji, NaOH (1M, 34,9 mL) je dodat, i reakciona smeša je zagrejana na refluks. Nakon 1 sata, smeša je ohlađena na ledu, i koncentrisan HCl je dodat dok pH = 1-2. Beli talog je formiran, izolovan filtracijom, ispran sa vodom i, osušen u vakuumu na 50°C, rezultujući 1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilnom kiselinom (2,94 g) kao beličastim praškom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,51 - 4,86 (m, 1 H), 7,29 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,29 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 12,83 (br. S., 1 H). LC postupak B; Rt: 0,49 minuta. M/z : 291,1 (M-H)<->Tačna masa 292,1.1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilna kiselina (300 mg, 1,03 mmol), 3-hloro-4,5-difluoro-anilin hidrohlorid (205 mg, 1,03 mmol), HATU (429 mg, 1,13 mmol) i DIPEA (663 mg, 5,1 mmol) su pomešani u DMF (8 mL), i mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, i zatim na 50-60°C. Nakon 2 sata i 15 minuta na 50-60°C, 1 ekvivalent još 3-hloro-4,5-difluoro-anilin hidrohlorida je dodat i smeša je mešana na 50°C preko vikenda. EtOAc (100 mL) je dodat i smeša je oprana sa 1N HCl, NaHCO3i rasolom. Nakon koncentrisanja u vakuumu, dobijeni ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (Stacionarna faza: Uptisphere C18 ODB - 10 µm), Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN), rezultujući Jedinjenjem 18 (253 mg). LC postupak B; Rt: 1,20 minuta. M/z : 436,1 (M-H)<->Tačna masa 437,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,58 -4,81 (m, 1 H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,75 - 7,89 (m, 2 H), 8,14 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,33 (br. S., 1 H), 10,30 (br. S., 1 H).
Jedinjenje 19: 4-[(terc-Butilamino)(okso)acetil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1,3,5-trimetil-1H-pirol-2-karboksamid
[0112]
[0113] Etil 1,3,5-trimetilpirol-2-karboksilat (2 g, 11,0 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(30 mL) i ohlađen na ledu. Rastvor etil 2-hloro-2-okso-acetata (3,8 g, 27,6 mmol) u CH2Cl2(10 mL) je dodat kapanjem, praćeno sa AlCl3(4,4 g, 33,1 mmol) iz delova. Smeša je dalje mešana na 0°C. Nakon 2,5 sati, smeša je sipana u ledenu vodu (150 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suvoće, rezultujući sirovim etil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilatom kao uljem (4,6 g). LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z : 282,1 (M+H)<+>Tačna masa 281,1. Sirovi etil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilat (4,6 g) je uzet u EtOH (30 mL), NaOH je dodat (33,1 mL, 1M) i smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na ledu i 1N HCl je dodat dok pH = 1. Voda (30 mL) je dodat i talog je filtriran i osušen u vakuumu, rezultujući 2-(5-etoksikarbonil-1,2,4-trimetilpirol-3-il)-2-okso-sirćetnom kiselinom (1,97 g), kao beli prašak. LC postupak B; Rt: 0,47 minuta. M/z : 252,2 (M-H)<->Tačna masa 253,1,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,0 Hz, 2 H).2-(5-etoksikarbonil-1,2,4-trimetil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (930 mg, 3,5 mmol), 2-metilpropan-2-amin (258 mg, 3,5 mmol) i DIPEA (1,4 g, 10,6 mmol) su pomešani u DMF (15 mL). HATU (1,47 g, 3,9 mmol) je dodat na 0°C. Nakon 10 minuta, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, EtOAc (150 mL) je dodat i smeša je oprana sa 1N HCl, NaHCO3i rasol. Nakon sušenja preko Na2SO4smeša je koncentrisana do suvoće, rezultujući sirovim etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3,5trimetil-pirol-2-karboksilatom (1,52 g). Sirovi etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilat je rastvoren u EtOH (20 mL), NaOH (1M, 10,6 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uz hlađenje na ledu, 1M HCl je dodat dok pH=1 i formiran beli talog je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu, rezultujući 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilnom kiselinom (760 mg). LC postupak B; Rt: 0,45 minuta. M/z : 279,1 (M-H)<->Tačna masa 280,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 9 H), 2,39 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 8,18 (s, 1 H).4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilna kiselina (250 mg, 0,89 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzonitril (121 mg, 0,89 mmol), HATU (373 mg, 0,98 mmol) i DIPEA (346 mg, 2,68 mmol) su pomešani u DMF (8 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u zatvorenoj posudi tokom 3 sata na sobnoj temperaturi i dalje na 50-60°C tokom 3 sata. 5 ekvivalenta još 5-amino-2-fluoro-benzonitrila su dodati i smeša je mešana na 50°-60°C tokom 2 dana. Još HATU (100 mg) je dodato i smeša je dalje mešana preko noći. Reakcija je ugašena malom količinom MeOH, EtOAc je dodat, smeša je oprana sa 1N HCl, NaHCO3i rasolom, i koncentrisana u vakuumu, rezultujući uljem (450 mg) koje je pročišćeno preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP Vydac Denali C18 - 10µm, 200g, 5cm), Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN), rezultujući Jedinjenjem 19 (150 mg) kao beličasti prašak. LC postupak A; Rt: 1,76 minuta. M/z: 397,0 (M-H)<->Tačna masa 398,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 2,27 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,98 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,16 - 8,26 (m, 2 H), 10,49 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: Vrh: 188,7 °C.
Jedinjenje 20: 4-[(terc-Butilamino)(okso)acetil-N-(3,4-difluorofenil)-1,3,5-trimetil-1H-pirol-2-karboksamid
[0114]
[0115] Jedinjenje 20 (126 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 19, koristeći 3,4-difluoroanilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitril. LC postupak A; Rt: 1,84 minuta. M/z: 390,0 (M-H)<->Tačna masa 391,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 2,26 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 7,35 - 7,50 (m, 2 H), 7,80 - 7,93 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Jedinjenje 21: 4-[(terc-Butilamino)(okso)acetil]-N-(3,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirol-2-karboksamid
[0116]
[0117] Etil 1,3-dimetilpirol-2-karboksilat (2 g, 11,72 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(40 mL) pod N2-atmosferom. Smeša je ohlađena do 0°C i etil 2-hloro-2-okso-acetat (1,5 mL) rastvoren u CH2Cl2(10 mL) je dodat kapanjem. AlCl3(3,1 g, 23,4 mmol) je dodat iz delova reakcionoj smeši na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu (150 mL). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa CH2Cl2. Organski fragmenti su kombinovani, osušeni (MgSO4) filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi rezultovali sirovim etil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilatom. Sirov etil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilat je rastvoren u EtOH (20 mL) i NaOH (23,4 mL, 1 M) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeša je ohlađena na ledenoj kadi i HCl (1M u H2O, 23,4 mL, 1 M) je dodat kapanjem. Talog je formiran. Voda (20 mL) je dodata i talog je filtriran, opran sa vodom i diizopropileterom i osušen u vakuumu, rezultujući 2-(5-etoksikarbonil-1,4-dimetil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetnom kiselinom (1,8 g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,52 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 14,01 (br. S., 1 H).2-(5-etoksikarbonil-1,4-dimetil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (1,8 g, 7,524 mmol), 2-metilpropan-2-amin (877 µL, 8,3 mmol), Hunigova baza (3,9 mL, 22,6 mmol) su pomešani u DMF (30 mL). HATU (3,15 g, 8,3 mmol) je dodat iz delova na 0°C. Nakon 30 minuta, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana na 5°C tokom 1 sata. Smeša je sipana u EtOAc (200 mL) i oprana sa 1N HCl rastvorom, zasićenim NaHCO3rastvorom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4) filtriran i koncentrisan u vakuumu rezultujući uljem koje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa CH2Cl2. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilatom (1,8 g) koji je očvrsnuo tokom stajanja. LC postupak B; Rt: 1,16 minuta. M/z: 293,1 (M-H)<->Tačna masa 294,2.
[0118] Etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilat (1,8 g, 6,1 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (22,5 mL, 264,1 mmol) i litijum hidroksid monohidrat (513 mg, 12,2 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi i neutralizovan sa HCl (1M u H2O) (11,7 mL, 1 M, 11,7 mmol). Talog je filtriran, opran sa vodom i osušen u vakuumu rezultujući 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilnom kiselinom (1,3 g) kao bela čvrsta supstanca. 4-[2-(terc-butil-amino)-2-okso-acetil]-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilna kiselina (600 mg, 2,253 mmol), 3,4-difluoroanilin (0,281 mL, 2,82 mmol) DIPEA (1,17 mL, 6,76mmol) je rastvoren u DMF (3,67 mL, 47,3 mmol), HATU (1070 mg, 2,8 mmol) je dodat i smeša je mešana na 50°C tokom 32 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrakovana je sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (MgSO4) filtriran i koncentrisan u vakuumu. Proizvodi su pročišćeni silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent eluiranje sa Heptan-EtOAc 100-0 do 50-50. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Proizvod je kristalizovan od 2-propanol/voda, filtriran i osušen u vakuumu rezultujući Jedinjenjem 21 (490 mg) kao čvrsta susptanca. LC postupak B; Rt: 1,13 minuta. M/z: 376,2 (M-H)<->Tačna masa 377,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 2,38 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 7,82 - 7,90 (m, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 10,38 (s, 1 H).
Jedinjenje 22: 4-[(terc-Butilamino)(okso)acetil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirol-2-karboksamid
[0119]
[0120] Jedinjenje 22 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 21, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. LC postupak B; Rt: 1,07 minuta. M/z: 383,2 (M-H)<->Tačna masa 384,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 2,39 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 7,54 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 7,94 - 8,00 (m, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,17 - 8,22 (m, 1 H) 10,50 (s, 1 H).
Jedinjenje 23: 4-[(terc-Butilamino)(okso)acetil]-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid
[0121]
4
[0122] Natrijum hidrid (1,37 g, 34,3 mmol) je dodat iz delova tokom perioda od 10 minuta smeši metil 3-hloro-1H-pirol-2-karboksilata (4,8 g, 28,6 mmol) i jodometana (2,1 g, 34,3 mmol) u DMF (50 mL, 645,7 mmol) ohlađenom sa ledenom kadom. Reakcionoj smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i mešana je tokom 1 sata. Reakciona smeša je acidifikovana sa 1M HCl (8 mL) i isparena do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(25 mL) i opran sa vodom (25 mL). Proizvod je pročišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent eluent Heptan-EtOAc; 100-0 do 50-50. Fragmenti proizvoda su kombinovani i koncentrisani u vakuumu dajući kao prinos metil 3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat (4,2 g). Metil 3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat (2 g, 11,5 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(40 mL) pod N2atmosferom. Smeša je ohlađena do 0°C i etil 2-hloro-2-okso-acetat (2,6 mL, 23,0 mmol) rastvoren u CH2Cl2(10 mL) je dodat kapanjem. AlCl3(6,15 g, 46,1 mmol) je dodat iz delova reakcionoj smeši na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu (150 mL). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa CH2Cl2. Organski fragmenti su kombinovani, osušeni (MgSO4) filtrirani i koncentrisani u vakuumu rezultujući sirovim metil 3-hloro-4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1-metil-pirol-2-karboksilatom kao ulje. Ovaj sirovi metil 3-hloro-4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-1-metil-pirol-2-karboksilat je rastvoren u EtOH (30 mL) i NaOH (34,6 mL, 1 M, 34,6 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeša je ohlađena na ledenoj kadi i HCl (1M u H2O) je dodat kapanjem dok pH∼4. Talog je formiran. Voda (20 mL) je dodata i proizvod je filtriran, opran sa vodom i diizopropileterom i osušen u vakuumu rezultujući 2-(4-hloro-5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetnom kiselinom (1,93 g) kao bela čvrsta supstanca. 2-(4-hloro-5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (1 g, 4,07 mmol), 2-metil-propan-2-amin (0,48 mL, 4,48mmol), Hunigova baza (2,11 mL, 12,2mmol) su pomešani u DMF (16 mL). HATU (1,70 g, 4,48 mmol) je dodat iz delova na 0°C. Nakon 10 minuta ledena kada je uklonjena i smeša je mešana tokom 1 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu (150 mL). Smeša je ekstrakovana sa EtOAc i organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4) filtriran i koncentrisan u vakuumu rezultujući uljem. Proizvod je pročišćen sa silika gel hromatografijom eluiranjem sa CH2Cl2. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući metil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-1metil-pirol-2-karboksilatom (800 mg) koji je očvrsnuo tokom stajanja. LC postupak C; Rt: 1,92 minuta. M/z: 299,0 (M-H)- Tačna masa 300,1. Metil 4-[2-(terc-butil-amino)-2-oksoacetil]-3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat (100 mg, 0,333 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuranz (1 mL). Ovome je dodat 5-amino-2-fluorobenzonitril (58,3 mg, 0,416 mmol) i smeša je ohlađena u kadi ledene vode i pročišćena sa azotom. Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u toluenu, 0,67 mL, 1 M, 0,67 mmol) je dodat kapanjem pod hlađenjem tokom perioda od 2 minuta. Rezultujuća smeša je mešana tokom 1 sata dok je hlađenje nastavljeno, zatim je smeša dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl-rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent eluiranje sa Heptan-EtOAc; 100-0 -> 50-50. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Proizvod je trituriran u diizopropileteru, filtriran i osušen u vakuumu, rezultujući Jedinjenjem 23 (37 mg) kao čvrsta susptanca. LC postupak B; Rt: 1,11 minuta. M/z: 403,2 (M-H)- Tačna masa 404,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 3,82 (s, 3 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,93 - 8,02 (m, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,8Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H).
Jedinjenje 24: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0123]
[0124] 2-(4-hloro-5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (1 g, 4,071 mmol), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (582 mg, 4,89 mmol), Hunigova baza (2,11 mL, 12,21 mmol) su pomešani u DMF (16 mL). HATU (2012 mg, 5,29 mmol) je dodat iz delova na 5°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je sipana u EtOAc (200 mL) i oprana sa 1N HCl rastvorom, zasićenim NaHCO3rastvorom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Smeša je pročišćena sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent eluent (Heptan-EtOAc; 100-0 -> 50-50). Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući metil 3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom (657 mg) kao paperjasta čvrsta supstanca. Metil 3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilat (657 mg, 1,928 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (7,1 mL,) i vodi (1,6 mL, 87,4 mmol). Litijum hidroksid monohidrat (162 mg, 3,86 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi i neutralizovan sa HCl (1M u H2O) (3,86 mL, 1 M, 3,86 mmol). Smeša je ekstrakovana sa CH2Cl2i organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je ko-isparen sa diizopropileterom, rezultujući 3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilnom kiselinom (450 mg) kao bela čvrsta supstanca,3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(lR)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilna kiselina (450 mg, 1,38 mmol, 5-amino-2-fluorobenzonitril (242 mg, 1,72 mmol), DIPEA (0,71 mL, 4,13 mmol) su rastvoreni u DMF (10 mL). HATU (655 mg, 1,72 mmol) je dodat i smeša je mešana na 50°C tokom 32 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL) i taloženi proizvod je filtriran i osušen u vakuumu. Proizvod je kristalizovan od CH3CN, filtriran i osušen u vakuumu, rezultujući Jedinjenjem 24 (246 mg) kao paperjasta bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,63 - 4,72 (m, 1 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,24, 4,84, 2,64 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,21 (dd, J=5,83, 2,75 Hz, 1 H) 9,39 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,97 minuta. M/z: 443,2 (M-H)- Tačna masa 444,1.
Jedinjenje 64: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0125]
[0126] Metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilna kiselina (1700 mg, 5,82 mmol)) je raspršen u DMF (5 mL). Zatim je DIPEA (3,0 mL, 17,45 mmol) dodat i ova smeša je mešana tokom 20 minuta. Zatim je HATU (2433 mg, 6,4 mmol) dodat praćen sa 5-amino-2-fluorobenzonitrilom (1584 mg, 11,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je ova smeša ubrizgana direktno u silika čep. Smeša je pročišćena sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent eluiranje od heptana do EtOAc. (100:0 do 0:100) dajući kao prinos Jedinjenje 64 kao svetao beli prašak (2,1 g). LC postupak C; Rt: 1,94 minuta. M/z: 409,0 (M-H)<->Tačna masa 410,1.
4
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 - 1,41 (m, 3H), 3,94 - 4,01 (m, 3 H), 4,60 - 4,79 (m, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,99 - 8,08 (m, 1 H), 8,11 - 8,17 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 9,23 - 9,45 (m, 1 H), 10,43 (br. S., 1 H)
Jedinjenje 25 : 5-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0127]
Jedinjenje 26: 3-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0128]
Jedinjenje 27: 3,5-dibromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0129]
[0130] Smeša Jedinjenja 64 (2,1 g, 4,99 mmol) u acetonitrilu (80 mL) i DMF (15 mL) je ohlađena do 0°C. Ovome je dodat NBS (888 mg, 4,99 mmol) iz delova tokom mešanja. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rezultujuća smeša je koncentrisana u vakuumu i sirova supstanca je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0) i dalje putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: Uptisphere C18 ODB - 10µm, 200g, 5cm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Prikupljeni fragmenti su koncentrisani u vakuumu i koispareni dvaput koristeći ACN/MeOH (2 x 20 mL/ 20 mL). Rezultujući Jedinjenjem 25 (714 mg), 26 (225 mg) i 27 (117 mg) kao svetli beli praškovi. Takođe Jedinjenje 64 je oporavljeno (14,2 mg). Jedinjenje 25:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,58 - 4,82 (m, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 8,20 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,23 - 9,58 (m, 1 H), 10,58 (br. S., 1 H). LC postupak B; Rt: 1,13 minuta. M/z: 487,0 (M-H)- Tačna masa 488,0. Jedinjenje 26:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,60 - 4,76 (m, 1 H), 7,57 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,95 - 8,02 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,31 - 9,44 (m, 1 H), 10,81 (br. S., 1 H). LC postupak B; Rt: 1,08 minuta. M/z: 489,0 (M-H)- Tačna masa 490,0. Jedinjenje 27:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,59 - 4,80 (m, 1 H), 7,57 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 1 H), 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,50 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 10,96 (br. S., 1 H). LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z: 566,9 (M-H)- Tačna masa 567,9.
Jedinjenje 28 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0131]
[0132] Jedinjenje 25 (50 mg, 0,1 mmol), tetrametiltin (0,03 mL, 0,2 mmol) u DMF (0,49 mL, 6,29 mmol) je isprano sa azotom tokom 5 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (11,8 mg, 0,01 mmol) je dodat i reakciona smeša je ozračena na 140°C tokom 30 minuta sa mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je koncentrisana i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (gradijent od 0 dok 100% EtOAc u heptanu).
Fragmenti proizvoda su koncentrisani dajući kao prinos Jedinjenje 28 kao beli prašak (104 mg). LC postupak B; Rt: 1,09 minuta. M/z: 423,1 (M-H)<->Tačna masa 424,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,64 - 4,77 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 9,31 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,46 (br. S., 1 H)
Jedinjenje 29: 5-bromo-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0133]
4
[0134] Metil 3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]-pirol-2-karboksilat (1,9 g, 5,577 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (100 mL) i DMF (19 mL). NBS (1489 mg, 8,37 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Proizvod je podeljen između vode i EtOAc.
Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Proizvod je pročišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent eluent Heptan-EtOAc; 100-0 do 50-50. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući metil 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom (1,75 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Metil 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilat (1 g, 2,383 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (9 mL) i voda (2 mL). Litijum hidroksid monohidrat (200 mg, 4,77 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je rastvoreni u vodi. HCl (1M u H2O) (4,767 mL, 1 M, 4,767 mmol) je dodat i talog je formiran. Nakon mešanja tokom 5 minuta proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom rezultujući 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilnom kiselinom (856 mg) kao bela čvrsta supstanca. Et3N (0,88 mL, 6,33 mmol) je dodat 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]-pirol-2-karboksilnoj kiselini (856 mg, 2,111 mmol), HATU (1003 mg, 2,64 mmol), 5-amino-2-fluorobenzonitrilu (385 mg, 2,74 mmol) u DMF (4,6 mL, 58,9 mmol) i reakciona smeša je mešana 4 sata na 65°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc i organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Pročišćavanje je izvedeno putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: Uptisphere C18 ODB - 10µm, 200g, 5cm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) rezultujući Jedinjenjem 29 (203 mg). LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z: 520,9 (M-H)<->Tačna masa 522,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 4,62 - 4,74 (m, 1 H) 7,56 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,32 - 9,65 (m, 1 H) 10,30 - 11,17 (m, 1 H).
Jedinjenje 30: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0135]
4
[0136] Mikrotalasna bočica je napunjena sa metil 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom (200 mg, 0,477 mmol) i tetrametiltinom (139,0 µL, 1,291 g/mL, 0,95 mmol) rastvorenim u DMF (1,5 mL). Smeša je pročišćena sa N2tokom 5 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (55,1 mg, 0,048 mmol) je dodat i bočica je zatvorena. Smeša je ozračena na 140°C tokom 30 minuta. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Proizvod je pročišćen sa silika gel hromatografijom (koristeći gradijent eluent Heptan-EtOAc; 100-0 do 50-50. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući metil 3-hloro-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom (94 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metil 3-hloro-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilat (94 mg, 0,265 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0,22 mL, 12,0 mmol). Litijum hidroksid monohidrat (22,2 mg, 0,53 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu i zatim rastvorena u vodi. HCl (1M u H2O) (0,53 mL, 1 M, 0,53 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi smeša je ekstrakovana sa Me-THF i organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu rezultujući 3-hloro-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilna kiselina (85 mg) kao čvrsta supstanca. 3-hloro-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilna kiselina (85 mg, 0,249 mmol), 5-amino-2-fluorobenzonitril (43,8 mg, 0,31 mmol) i DIPEA (0,129 mL, 0,75 g/mL, 0,748 mmol) je rastvorena u DMF (1,8 mL). HATU (118,6 mg, 0,31 mmol) je dodat i smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Pročišćavanje je izvedeno putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150 mm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) rezultujući 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamidom (40 mg) kao bela čvrsta supstanca. LC postupak B; Rt: 1,03 minuta. M/z: 457,0 (M-H)<->Tačna masa 458,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 4,62 - 4,74 (m, 1 H) 7,55
4
(t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,95 - 8,02 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,8, 2,5 Hz, 1 H) 9,37 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 10,75 (s, 1 H).
Jedinjenje 31 : 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-5-ciklopropil-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acelil]pirol-2-karboksamid
[0137]
[0138] Mikrotalasna bočica je napunjena sa metil 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom (150 mg, 0,36 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroboratom (79,4 mg, 0,54 mmol), Cs2CO3(349 mg, 1,07 mmol), DME (4 mL) i vodom (0,4 mL). Smeša je pročišćena sa N2tokom 5 minuta.
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (82,6 mg, 0,072 mmol) je dodat i bočica je zatvorena. Smeša je mešana na 110°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i ostatak je podeljen između zasićenog NH4Cl-rastvora i Me-THF. Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Proizvod je pročišćen sa silika gel hromatografijom (10 g, tečna faza) koristeći gradijent eluent Heptan-EtOAc; 100-0 do 50-50. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući metil 3-hloro-5-ciklopropil-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]-pirol-2-karboksilatom (114 mg) kao čvrsta susptanca. 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-5-ciklopropil-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid (22 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 30 koristeći metil 3-hloro-5-ciklopropil-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]-amino]acetil]pirol-2-karboksilat umesto metil 3-hloro-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilata. LC postupak C; Rt: 1,99 minuta. M/z: 483,0 (M-H)- Tačna masa 484,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,47 - 0,57 (m, 2 H) 0,94 - 1,05 (m, 2 H) 1,30 - 1,38 (m, 3 H) 1,77 - 1,86 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 4,61 - 4,73 (m, 1 H) 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,92 - 7,99 (m, 1 H) 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,32 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 10,75 (br. S., 1 H) Jedinjenje 32: 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0139]
4
[0140] Jedinjenje 32 (81 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 30, koristeći metil 5-bromo-4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat umesto metil 5-bromo-3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilata. LC postupak B; Rt: 1,03 minuta. M/z: 417,1 (M-H)-Tačna masa 418,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 2,46 (s, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,94 - 8,04 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 10,70 (s, 1 H).
Jedinjenje 33: 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-5-(trifluorometil)pirol-2-karboksamid
[0141]
[0142] Jedinjenje 50 (100 mg, 0,207 mmol) je rastvoreno u DMF (2 mL). 4-metilmorfolin (45,5 µL, 0,413 mmol), bakar (I) jodid (19,7 mg, 0,103 mmol) i fluorosulfonil(difluoro)sirćetna kiselina metil ester (78,1 µL, 0,62 mmol) su dodati.
Rezultujuća smeša je mešana na 70°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i voda je dodata. Zasićen amonijum hlorid rastvor (10 mL) je dodat reakcionoj smeši. Ona je zatim ekstrakovana koristeći EtOAc (3 x 15mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrisani u vakuumu. Dobijeni ostatak je pročišćen koristeći kolonsku hromatografiju na silici (gradijent eluiranje: etilacetat: heptan od 0 do 100%). Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu rezultujući Jedinjenjem 33 (60 mg) kao bela paperjasta čvrsta supstanca. LC postupak C; Rt: 2,16 minuta. M/z: 471,1 (M-H)<->Tačna masa 472,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 9 H) 3,84 (s, 3 H) 7,59 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,93 - 8,02 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 11,15 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 195,7 °C. Jedinjenje 34: 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid
4
[0144] Natrijum hidrid (5,3 g, 138,7 mmpol, 60%) je dodat iz delova etil 3-fluoro-1H-pirol-2-karboksilatu (18,2 g, 115,6 mmol) i jodometan (19,7 g, 138,7 mmol) u DMF (150 mL) pod azotom u ledenoj kadi i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je acidifikovan sa 1M HCl i koncentrisana. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi/EtOAc.
Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan. Ostatak je rastvoren u CH3CN (150 mL), opran sa heptanom i koncentrisan na 60°C i 40 mbar dajući kao prinos braon tečnost koja je podvrgnuta silika gel kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 25% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani dajući kao prinos etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat kao bistro ulje (10,7 g). Još etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (1,7 g) je oporavljeno od isparenog rastvarača. Etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1,96 g, 11,5 mmol), etil 2-hloro-2-okso-acetat (1,99 mL, 17,46 mmol) je rastvoren u DCM (100 mL) i ohlađen u ledenoj kadi. AlCl3(3,06 g, 22,9 mmol) je dodat i rastvor je mešan na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je mešana dodatni 1 sat na sobnoj temperaturi. 1 dodatni ekvivalent AlCl3je dodat i mešan 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena u ledenoj kadi i ugašena sa ledenom vodom. Smeša je acidifikovan sa HCl 1M. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata filtriran i koncentrisan, rezultujući sirovim etil 4-(2-etoksi-2-okso-acetil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilatom (3,29 g). Ostatak je rastvoren u EtOH (20 mL), NaOH (1M u H2O) (11,5 mL, 1 M, 11,5 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa HCl (1M u H2O) (11,5 mL, 1 M, 11,5 mmol), delimično koncentrisana i ekstrakovana sa EtOAc/vodom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti su koncentrisani dajući kao prinos 2-(5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il)-2-oksosirćetnu kiselinu (1,2 g) kao beli prašak. LC postupak C; Rt: 0,89 minuta. M/z: 242,0 (M-H)-Tačna masa 243,1. Et3N (1,02 mL, 7,35 mmol) je dodat rastvoru 2-(5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (596 mg, 2,45 mmol), 2-metilpropan-2-amin (223,9 mg, 3,06 mmol), i HATU (1164 mg, 3,061 mmol) u DMF (3 mL) i mešan 30 minuta na 65°C. Rastvor je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani dajući kao prinos etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (714 mg) kao bistro ulje koje je očvrsnulo nakon stajanja. LC postupak C; Rt: 1,98 minuta. M/z: 299,1 (M+H)<+>Tačna masa 298,1. Smeša etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (204 mg, 0,684 mmol), LiOH (49,1 mg, 2,05 mmol) vode (10 mL,) i THF (20 mL) je mešana preko noći. HCl (1M, 2,1 mL) je dodat i THF je destilovan. Formiran beli talog je filtriran i osušen u vakuumu na 50°C preko noći, rezultujući 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilnom kiselinom (121 mg) kao beli prašak. LC postupak C; Rt: 1,03 minuta. M/z: 269,3 (M-H)<->Tačna masa 270,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 3,86 (s, 3 H), 7,97 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 13,05 (br. S, 1 H). Et3N (0,18 mL, 1,29 mmol) je dodat 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilnoj kiselini (115,9 mg, 0,43 mmol), HATU (203,8 mg, 0,54 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzonitril (116,76 mg, 0,86 mmol) su rastvoreni u DMF (0,9 mL) i zagrejani na 65°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je podvrgnuta direktno silika gel kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100 % EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani rezultujući Jedinjenjem 34 (171 mg) kao beli kristali koji su osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. LC postupak C; Rt: 2,03 minuta. M/z: 387,1 (M-H)-Tačna masa 388,1. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 179,2 °C.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 3,85 (s, 3 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,04 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,18 (dd, J=5,7, 2,7 Hz, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Jedinjenje 35: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0145]
[0146] Jedinjenje 35 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći 4-[2-[(3,3-di-fluoro-1-metil-ciklobutil)amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilnu kiselinu umesto 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilna kiselina. Jedinjenje 35 (345 mg) je kristalizovano dodavanjem vode MeOH rastvoru. 4-[2-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilna kiselina je pripremljena slično kao što je opisano za 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilnu kiselinu koristeći 3,3-difluoro-1-
1
metilciklobutan-amin hidrohlorid (dostupno na tržištu od Pharmablock PBN20121019) umesto 2-metil-propan-2-amina. LC postupak C; Rt: 1,99 minuta. M/z: 435,4 (M-H)<->Tačna masa 436,1. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 195,0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (s, 3 H), 2,61 - 2,73 (m, 2 H), 2,96 -3,10 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H).
Jedinjenje 36 : 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0147]
[0148] Etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (510 mg, 1,71 mmol), NBS (456,4mg, 2,56 mmol), DMF (2 mL), ACN (2 mL, 0,786 g/mL, 38,29 mmol) su mešani preko noći. Drugi 1,5 ekvivalent NBS je dodat i smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Rastvor je pročišćen direktno sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani dajući kao prinos etil 5-bromo-4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (255 mg) kao bistro ulje.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 3,88 (s, 3 H), 4,29 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 8,37 (s, 1 H).
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (65,9 mg, 0,057 mmol) je dodat etil 5-bromo-4-[2-(tercbutilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilatu (215 mg, 0,57 mmol) i tetrametiltinu (214,6 mg, 1,14 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) i reakciona smeša je zagrejana na 140°C tokom 90 minuta sa mikrotalasnim zračenjem.
[0149] Reakciona smeša je filtrirana i koncentrisana. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu.
Fragmenti proizvoda su koncentrisani dajući kao prinos etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilat (149 mg) kao bistru bezbojnu smolu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 2,48 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,26 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H). Smeša etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilata (146 mg, 0,467 mmol), LiOH (33,5 mg, 1,4 mmol), THF (5 mL, 61,44 mmol), vode (5 mL, 276,98 mmol) je mešana preko noći. HCl (1M u H2O
2
(1,4 mL, 1 M, 1,40 mmol) je dodat i THF je destilovan. Formiran beli talog je filtriran i osušen u vakuumu na 50°C rezultujući 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilnom kiselinom (95 mg) kao beli prašak. LC postupak C; Rt: 0,93 minuta. M/z: 283,1 (M-H)<->Tačna masa 284,1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 9 H), 2,48 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 8,24 (s, 1 H), 12,92 (br. S, 1 H). Et3N (0,14 mL, 0,97 mmol) je dodat rastvoru 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilne kiseline (92 mg, 0,32 mmol), HATU (153,8 mg, 0,41 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitrila (88,1 mg, 0,65 mmol) u DMF (1 mL) i smeša je mešana preko noći na 40°C. Reakciona smeša je pročišćena direktno sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL). Proizvod je kristalizovan nakon dodavanja vode. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, rezultujući Jedinjenjem 36 (68 mg). LC postupak C; Rt: 1,99 minuta. M/z: 401,1 (M-H)<->Tačna masa 402,2. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 153,4 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 9 H), 2,50 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,16 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H).
Jedinjenje 37: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0150]
[0151] NBS (230,0 mg, 1,29 mmol) je dodat rastvoru Jedinjenja 35 (282 mg, 0,646 mmol) u ACN (1 mL) i DMF (1 mL) i mešan 1 sat. Reakciona smeša je pročišćena sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani i ostatak je kristalizovan od metanola (20 mL) nakon dodavanja vode. Beli prašak, sirov 5-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid (154 mg) je filtriran i osušen u vakuumu na 50°C. LC postupak C; Rt: 1,96 minuta. M/z: 513,0 (M-H)<->Tačna masa 514,0. Azot je pušten u mehurima kroz rastvor sirovog 5-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamida (154 mg), tetrametiltina (112,5 mg, 0,60 mmol) u DMF (2 mL) tokom 5 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (34,5 mg, 0,030 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana na 140°C tokom 90 minuta sa mikrotalasnim zračenjem. Rastvor je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL) i proizvod je kristalizovan nakon dodavanja vode. Beli prašak je osušen u vakuumu na 50°C, rezultujući Jedinjenjem 37 (64 mg). LC postupak C; Rt: 1,92 minuta. M/z: 449,1 (M-H)-Tačna masa 450,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,62 -2,74 (m, 2 H), 2,90 - 3,03 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H).
Jedinjenje 38: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0152]
[0153] Jedinjenje 38 (91 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 40 koristeći (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamin umesto 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorid. LC postupak C; Rt: 2,08 minuta. M/z: 457,0 (M-H)- Tačna masa 458,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,68 - 1,85 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,40 -4,52 (m, 1 H) 7,56 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,31 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 248,53 °C.
Jedinjenje 39: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0154]
[0155] Jedinjenje 39 (152 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 40 koristeći 1-(trifluorometil)ciklobutan-1-amin umesto 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorida. LC postupak C; Rt: 2,08 minuta. M/z: 469,1 (M-H)<->Tačna masa 470,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 2,03 (m, 2 H) 2,40 - 2,49 (m, 2 H) 2,53 - 2,67 (m,
4
2 H) 3,83 (s, 3 H) 7,56 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 10,73 (br. S., 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 242,2 °C.
Jedinjenje 40: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)amino]-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0156]
[0157] Metil 3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat (6,2 g, 35,7 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (6,27 g, 44,64 mmol) rastvoreni su u THF (100 mL). Litijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF) (44,6 mL, 1 M, 44,6 mmol) je dodat kapanjem reakcionoj smeši na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata smeša je sipana u zasićen NH4Cl-rastvor. Smeša je ekstrakovana sa Me-THF. Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je trituriran u CH3CN i proizvod je filtriran. Proizvod je opran sa DIPE i osušen pod vakuumom rezultujući 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamidom (5,8 g) kao bledo roze čvrsta supstanca. 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (5,8 g, 20,9 mmol) je rastvoren u DCM (100 mL) i Me-THF (10 mL). Smeša je ohlađena na ledenoj kadi. Na 0-5°C. Aluminijum(III) hlorid (7,24 g, 54,31mmol) je dodat iz delova. Na 0-5°C etil hlorooksoacetat (3,63 mL, 31,80 mmol) je dodat kapanjem reakcionoj smeši. Smeša je mešana tokom 30 minuta na 0-5°C i zatim joj je dopušteno da poraste do sobne temperature. Smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 32 sata. Smeša je potpuno konvertovana do 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)-karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline. Smeša je sipana na led i organska faza je destilovana. Vodeni sloj je ekstrakovan sa Me-THF i organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je tretiran sa 1 N NaOH rastvorom i vodeni sloj je opran sa Me-THF. Vodeni sloj je acidifikovan sa 1N HCl rastvorom. Vodeni sloj je ekstrakovan sa Me-THF (2x) i organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrisani u vakuumu rezultujući 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (3 g) kao bela čvrsta supstanca. Et3N (0,238 mL, 0,728 g/mL, 1,716 mmol) je dodat rastvoru 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetna kiselina (150 mg, 0,429 mmol), 3,3-difluoro-1-metilciklobutan-amin hidrohlorid (64,946 mg, 0,536 mmol), HATU (203,868 mg, 0,536 mmol) u DMF (0,5 mL,) i mešan 30 minuta na 65°C. Smeša je ohlađena i rastvor je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani. Proizvod je trituriran u DIPE, filtriran i osušen u vakuumu rezultujući Jedinjenjem 40 (135 mg) kao bela paperjasta čvrsta supstanca. LC postupak C; Rt: 2,02 minuta. M/z: 451,3 (M-H)<->Tačna masa 452,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (s, 3 H) 2,59 - 2,75 (m, 2 H) 2,95 - 3,11 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,13, 4,84, 2,75 Hz, 1 H) 8,16 - 8,25 (m, 2 H) 9,18 (s, 1 H) 10,71 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 222,1 °C.
Sinteza 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorida:
[0158] Smeša 3-oksotetrahidrofurana (30 g, 348,5 mmol), benzilamina (39,2 g, 365,8 mmol), MgSO4(21 g, 174,5 mmol) i CH2Cl2(200 mL) je mešana na 28°C tokom 24 sata. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrisan u vakuumu i dobijeni ostatak (63,1 g) je korišćen direktno u sledećem koraku. Dobijeni ostatak (63 g) je rastvoren u acetonitrilu (600 mL). Trifluorosirćetna kiselina (45 g, 394 mmol), kalijum hidrofluorid (22,5 g, 288 mmol) i DMF (60 mL) su dodati smeši na 0°C. Smeša je mešana na 0° tokom 10 minuta. (trifluorometil)trimetilsilan (77 g, 541 mmol) je dodat reakcionoj smeši i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 12 sati. Zasićen vodeni Na2CO3(200 mL) je dodat i smeša je mešana tokom 5 minuta. Smeša je razređena sa vodom (500 mL), i ekstrakovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni preko Na2SO4i ispareni pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u 2M HCl/MeOH i rastvarač je isparen. Rezultujuća hidrohloridna so je kristalizovana od CH3CN kako bi se dobio N-benzil-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin (30,5 g). Smeša N-benzil-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina (30,5 g), paladijum na aluminu (1,5 g) i MeOH je mešana pod H2(20 psi) atmosferom na 28 °C tokom 12 sati.
[0159] Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan u vakuumu rezultujući 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin hidrohloridom (20,5 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 - 2,43 (m, 2 H) 3,83 - 4,16 (m, 4 H) 9,68 (br. S., 3 H).
Jedinjenje 41: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0160]
3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[3-(trifluorometil)-tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirol-2-karboksamid (58 mg) je sintetisan slično kao što je opisano za Jedinjenje 43 koristeći racemski 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin umesto 1-(trifluorometil)ciklobutan-1-amina. LC postupak B; Rt: 0,98 minuta. M/z: 499,0 (M-H)-Tačna masa 500,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 - 2,40 (m, 1 H) 2,45 - 2,56 (m, 4 H) 3,66 (s, 3 H) 3,71 - 3,84 (m, 1 H) 3,85 - 3,96 (m, 1 H) 4,12 - 4,26 (m, 2 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,99 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H) 10,75 (s, 1 H).
Jedinjenje 42: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0161]
[0162] 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid (5 mg) je sintetisan slično kao što je opisano za Jedinjenje 43 koristeći (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamin umesto 1-(trifluorometil)ciklobutan-1-amina. LC postupak C; Rt: 1,97 minuta. M/z: 471,1 (M-H)-Tačna masa 472,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,59 - 1,73 (m, 1 H) 1,73 - 1,87 (m, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 4,39 - 4,55 (m, 1 H) 7,55 (t, J=9,1Hz, 1 H) 7,93 - 8,03 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,29 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 10,75 (s, 1 H).
Jedinjenje 43: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0163]
[0164] 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid (4 g, 14,405 mmol) je rastvoren u DCM (69 mL) i smeša je ohlađena na ledenoj kadi. Na 0-5°C, etil hlorooksoacetat (2,50 mL, 21,9 mmol) je dodat. Na 0-5°C, aluminijum (III) hlorid (4,99 g, 37,45 mmol) je dodat iz delova reakcionoj smeši. Smeša je mešana tokom 30 minuta na 0-5°C i zatim joj je dopušteno da poraste do sobne temperature. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ohlađena do 0-5°C sa ledenom kadom. EtOH (20 mL) je pažljivo dodat. Bistar rastvor je formiran i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ugašena na ledu. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa Me-THF. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je suspendovan u malo Me-THF i proizvod je filtriran rezultujući etil 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-acetatom (1,8 g) kao bela čvrsta supstanca. Etil 2-[2-bromo-4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-acetat (1,8 g) je sintetisan slično kao što je opisano za 2-[2-bromo-4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnu kiselinu u sintezai Jedinjenja 47 koristeći etil 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metilpirol-3-il]-2-okso-acetat umesto 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metilpirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline. Etil 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)-karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-acetat (700 mg) je sintetisan slično kao što je opisano za 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnu kiselinu u sintezi Jedinjenja 47 koristeći etil 2-[2-bromo-4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-acetat (1 g) umesto 2-[2-bromo-4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline. Etil 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-acetat (700 mg, 1,787 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (6,6 mL, 77,2 mmol) i vodi (1,5 mL). Litijum hidroksid monohidrat (150 mg, 3,57 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak rastvoren u vodi. HCl (1M u H2O) (3,6 mL, 1 M, 3,573 mmol) je dodat i talog je formiran. Proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom rezultujući 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (400 mg) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje 43 (33 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 47 počevši od 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline koristeći 1-(trifluorometil)ciklobutan-1-amin umesto 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorida. LC postupak C; Rt: 1,97 minuta. M/z: 483,1 (M-H)<->Tačna masa 484,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81 - 2,10 (m, 2 H) 2,42 - 2,57 (m, 7 H) 3,66 (s, 3 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,99 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 10,75 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 218,9 °C.
Jedinjenje 44: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)aminol-2-okso-acetil]pirol-2-karboksamid
[0165]
[0166] Jedinjenje 44 (60 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 47 koristeći 3-metiloksetan-3-amin umesto 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorida. LC postupak C; Rt: 1,60 minuta. M/z: 431,1 (M-H)<->Tačna masa 432,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 4,37 (d, J=6,4 Hz, 2 H) 4,70 (d, J=6,4 Hz, 2 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,99 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,6 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,23 (s, 1 H) 10,73 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300°C na 10°C/minut: Vrh: 210,4 °C.
Jedinjenje 45: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-(izopropilamino)-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0167]
[0168] Jedinjenje 45 (59 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 47 koristeći izopropilamin umesto 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorid. LC postupak C; Rt: 1,76 minuta. M/z: 403,1 (M-H)<->Tačna masa 404,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,45 (s, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 3,90 - 4,02 (m, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 10,71 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut:
Vrh: 238,3 °C.
Jedinjenje 46: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0170] Jedinjenje 46 (64 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 47 koristeći (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin umesto 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorida. LC postupak C; Rt: 1,85 minuta. M/z: 453,1 (M-H)- Tačna masa 454,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,62 (t, J=19,3 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 4,23 - 4,39 (m, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,93 - 8,02 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,7, ,6 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H) Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 240,5 °C.
Jedinjenje 47: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0171]
[0172] 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetna kiselina (250 mg, 0,715 mmol) je suspendovana u CH3CN (4,9 mL, 93,3 mmol) i DMF (2,4 mL, 31,4 mmol). NBS (190,9 mg, 1,07 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. CH3CN je destilovan i ostatak je sipana u vodu. Proizvod je filtriran, opran sa vodom i osušen pod vakuumom rezultujući 2-[2-bromo-4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (306 mg). Rastvor 2-[2-bromo-4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)-karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline (306 mg, 0,714 mmol), tetrametiltina (0,208 mL, 1,43mmol) u DMF (3,4 mL) je ispran sa azotom tokom 5 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (82,5 mg, 0,071mmol)) je dodat i reakciona smeša je zagrejana na 140°C tokom 30 minuta sa mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je koncentrisana rezultujući 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (260 mg) i korišćena kao kao što je u sledećem koraku. Et3N (0,397 mL, 2,9 mmol) je dodat rastvoru 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)-karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline (260 mg, 0,715 mmol), 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorida (140,8 mg, 0,89 mmol), HATU (339,7 mg, 0,89 mmol) u DMF (0,5 mL) i mešan 30 minuta na 65°C. Smeša je ohlađena i rastvor je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu i dalje preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) rezultujući Jedinjenjem 47 (68 mg) kao bela paperjasta čvrsta supstanca. LC postupak D; Rt: 5,74 minuta. M/z: 465,0 (M-H)- Tačna masa 466,1,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 2,59 - 2,76 (m, 2 H) 2,93 - 3,08 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,95 - 8,04 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,5, 2,4 Hz, 1 H) 9,13 (s, 1 H) 10,73 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 168,1 °C.
Jedinjenje 48 : 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-5-ciklopropil-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0173]
[0174] Jedinjenje 48 (54 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 31 koristeći terc-Butilamin umesto (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin. LC postupak C; Rt: 2,04 minuta. M/z: 443,1 (M-H)<->Tačna masa 444,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,47 -0,57 (m, 2 H) 0,95 - 1,05 (m, 2 H) 1,35 (s, 9 H) 1,80 - 1,87 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 7,55 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,93 - 8,02 (m, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 10,68 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 198,8 °C.
Jedinjenje 49: 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-5-cijano-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0175]
1
[0176] Mikrotalasna bočica je napunjena sa Jedinjenjem 50 (100 mg, 0,207 mmol), bakar (I) cijanidom (27,8 mg, 0,31 mmol) u DMF (5,06 mL, 65,03 mmol). Bočica je zatvorena i ozračena na 160°C tokom 30 minuta. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. NH4OH je dodat i organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Dobijeni ostatak je pročišćen koristeći kolonsku hromatografiju na silici (gradijent eluiranje: etil acetat : heptan od 0 do 100%). Fragmenti proizvoda su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Proizvod je trituriran u DIPE, filtriran i osušen pod vakuumom rezultujući Jedinjenjem 49 (24 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC postupak B; Rt: 1,05 minuta. M/z: 428,1 (M-H)<->Tačna masa 429,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,38 (m, 9 H) 3,92 (s, 3 H) 7,60 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,94 - 8,02 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 11,16 (s, 1 H).
Sinteza metil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilata [0177] Et3N (5,09 mL, 36,6 mmol) je dodat rastvoru 2-(4-hloro-5-metoksikarbonil-1-metilpirol-3-il)-2-okso-sirćetne kiseline (3 g, 12,21 mmol), 2-metilpropan-2-amina (1,62 mL, 15,27 mmol), HATU (5,81 g, 15,27 mmol) u DMF (14,96 mL, 193,26 mmol) i mešan 30 minuta na 65°C. Rastvor je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani rezultujući metil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat (3,2 g) kao bistro ulje, koji je očvrsnuo tokom stajanja. LC postupak B; Rt: 1,02 minuta. M/z: 299,1 (M-H)<->Tačna masa 300,1.
Jedinjenje 50: 5-bromo-4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0178]
[0179] Jedinjenje 50 (500 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za Jedinjenje 29 koristeći metil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat umesto metil 3-hloro-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]-amino]acetil]pirol-2-karboksilata. LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z: 481,0 (M-H)<->Tačna masa 482,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 3,75 (s, 3 H) 7,57 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 1 H) 8,20 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1-H) 10,88 (s, 1 H).Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 204,4 °C.
2
Jedinjenje 51: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0180]
[0181] Rastvor 2-(5-metoksikarbonil-1-metil-pirol-3-il)-2-okso-sirćetna kiselina (0,9 g, 3,45 mmol) u DMF (20 mL) je ohlađena do 5°C u kadi ledene vode. Zatim su DIPEA (1,8 mL, 10,36 mmol) i (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (468,5 mg, 4,14 mmol) dodati i mešani u kadi ledene vode. Rastvor HATU (1444 mg, 3,8 mmol) u DMF (10 mL) je dodat kapanjem dok je hlađenje nastavljeno. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata pod hlađenjem. Reakcija je ugašena sa vodom (25 mL). Bež talog je formiran i prikupljen na filter i ispran sa vodom. Zatim je osušen u vakuumskoj peći na 55°C tokom 24 sata rezultujući metil 1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilatom (872 mg) kao bež čvrsta supstanca. Metil 1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirol-2-karboksilat (872 mg, 2,85-mmol) je rastvoren u THF (20 mL), LiOH (272,8 mg, 11,39 mmol) u vodi (2 mL) je dodat. MeOH (2 mL) je dodat da rastvori sve reaktante. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrisana u vakuumu dok nije ostala samo voda. HCl (1M u H2O) (11,4 mL, 1 M, 11,4 mmol) je dodat i ovo je ekstrakovano koristeći Me-THF (3 X 10 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom (20 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani, i koncentrisani u vakuumu dajući kao prinos 1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksilnu kiselinu (823 mg) kao svetao beli prašak. LC postupak B; Rt: 0,49 minuta. M/z: 291,0 (M-H)-Tačna masa 292,1.1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]-pirol-2-karboksilna kiselina (300 mg, 1,03 mmol) u DMF (1,6 mL) sa DIPEA (0,53 mL, 3,08 mmol) je tretirana sa HATU (429,4 mg, 1,13 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je 5-amino-2-fluorobenzonitril (209,6 mg, 1,54 mmol) dodat i rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je ubrizgana kao što je na silika čepu i pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). Željeni fragmenti su koncentrisani pod redukovanim pritiskom, rezultujući Jedinjenjem 51 (260 mg). LC postupak B; Rt: 1,03 minuta. M/z: 409,1 (M-H)<->Tačna masa 410,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,60 - 4,76 (m, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 10,42 (br. S., 1 H)
Jedinjenje 52: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil-4-[2-(izopropilamino)-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0182]
[0183] NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 5875 mg, 147 mmol) je dodat iz delova rastvoru etil 5-metil-1H-pirol-2-karboksilat (15000 mg, 97,92 mmol) i jodometan (7,3 mL, 117,5 mmol) u DMF (40 mL). Reakcija je mešana tokom 1 sata. HCl (1M u H2O) (49,0mL, 1 M, 49,0 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je ekstrakovana koristeći EtOAc (3 X 100 mL). Kombinovana organska materija je oprana sa rasolom, osušena na Na2SO4, filtrirana i koncentrisana u vakuumu dajući kao prinos sirov etil 1,5-dimetilpirol-2-karboksilat (8,56 g) kao žuti prašak koji je korišćen kao takav. Sirov etil 1,5-dimetil-pirol-2-karboksilat (8560 mg) je rastvoren u THF (osušen na molekularnim sitima) (144 mL) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (7666 mg, 56,3 mmol) je dodat. Ova smeša je ohlađena u ledenoj kadi. Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u toluen) (102,4 mL, 1 M) je dodat kapanjem tokom perioda od 10 minuta. Ledena kada je uklonjena i smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa zasićen amonijum hloridom (300 mL) i rezultujuća smeša je ekstrakovana koristeći EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom (200 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrisani u vakuumu. Dobijeni ostatak je pročišćen sa kolonskom hromatografijom koristeći gradijent eluiranje od heptana do EtOAc (100:0 do 0:100). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu dajući kao prinos N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid (10,2 g) kao blago žuti prašak koje je korišćen kao takav. LC postupak B; Rt: 0,98 minuta. M/z: 256,1 (M-H)<->Tačna masa 257,1. N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid (5000 mg, 19,44 mmol) je rastvoren u DCM (50 mL) i ohlađen na ledu pod azotom. Rastvor etil 2-hloro-2-okso-acetata (3,3 mL) u DCM (10 mL) je dodat kapanjem i smeša je mešana tokom 15 minuta. AlCl3(5183 mg, 38,9 mmol) je dodat iz delova. Smeša je mešana na 0°C pod N2tokom 5 sati. Smeša je razređena sa Me-THF (200 mL) i ovo je dodato kapanjem u ledenu vodu (500 mL). Ova smeša je ekstrakovana sa EtOAc (3 X 150 mL). Kombinovani organski
4
slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suvoće, rezultujući sirovim etil 2-[5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-acetatom (9,4 g) kao žuti prašak koji je korišćen kao takav. LC postupak B; Rt: 1,04 minuta. M/z: 356,1 (M-H)<->Tačna masa 357,1. Sirov etil 2-[5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-acetat (9,4 g, 26,4 mmol) je rastvoren u THF (200 mL) i ovome je dodat NaOH (1M u H2O, 39,6 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim koncentrisana u vakuumu dok nije ostala samo voda. Zatim HCl (vodeni/1M/40 mL) je dodat i ovo je ekstrakovano koristeći Me-THF (3 X 100 mL).
Kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrisani u vakuumu, rezultujući sirovom 2-[5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (8,02 g) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva. LC postupak B; Rt: 0,58 minuta. M/z: 328,0 (M-H)<->Tačna masa 329,1. Sirova 2-[5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetna kiselina (100 mg) u DMF (0,5 mL) sa DIPEA (0,13 mL, 0,77 mmol) je tretirana sa HATU (106,7 mg, 0,28 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je izopropilamin (18,09 mg, 0,31 mmol) dodat i rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim na 50°C tokom 2 sata. Smeša je ubrizgana kao kao što je na silika čepu i pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAcheptan 0:100 do 100:0). I dalje preparativnom HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm). Mobilna faza (0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Željeni fragmenti su koncentrisani pod redukovanim pritiskom i ko-ispareni dvaput (2 x 15 mL MeOH) i ostatak je osušen u vakuumskoj peći na 55°C tokom 18 sati rezultujući Jedinjenjem 52 kao beličasta čvrsta supstanca. LC postupak B; Rt: 0,99 minuta. M/z: 369,1 (M-H)<->Tačna masa 370,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 2,57 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,91 - 4,10 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1H).
Jedinjenje 53: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-[[(1R)-1-metilpropil]-amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksamid
[0184]
[0185] Jedinjenje 53 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 52, koristeći (R)-(-)-2-aminobutan umesto izopropilamina. LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z: 383,1 (M-H)<->Tačna masa 384,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 3,73 - 3,87 (m, 4 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H).
Sinteza (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina
[0186] (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanska kiselina (30 g, 159 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (17,5 g, 178 mmol), HATU (74 g, 195 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (30 g, 232 mmol) rastvoreni su u DMF (300 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrisana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u CH2Cl2(500 mL) i opran sa rasolom (3 x 200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen putem silika gel hromatografije koristeći petrolej eter: EtOAc 2:1 kao eluent dajući kao prinos terc-butil N-[(1R)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-okso-etil]karbamat (28,9 g). Terc-butil N-[(1R)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-okso-etil]karbamat je rastvoren u THF (300 mL) i ohlađen do 0°C. Metilmagnezijum bromid 3,0 m u dietil eteru (85 mL, 255 mmol) je dodat kapanjem i reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl i ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni do suvoće. Dobijeni ostatak je pročišćen putem silika gel hromatografije dajući kao prinos terc-butil N-[(1R)-1-metil-2-okso-propil]karbamat (18,9 g). Ohlađenom (-78°C) rastvoru terc-butil N-[(1R)-1-metil-2-okso-propil]karbamata (10 g, 53,4 mmol) u CH2Cl2(200 mL) bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluorid (18,9 g, 117,5 mmol) je dodat kapanjem i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata na -78°C. Reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ispareni do suvoće. Ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom koristeći gradijent od petrolej etera do petrolej etera:EtOAc 1:1 dajući kao prinos terc-butil N-[(1R)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (6,77 g). Terc-butil N-[(1R)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (6,77 g) je rastvoren u EtOAc (50 mL). HCl u EtOAc je dodat na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Formiran talog je filtriran i osušen pod visokim vakuumom dajući kao prinos (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid (3,5 g).
Jedinjenje 54: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metil-propil]-amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0187]
[0188] Bočica je napunjena sa sirovom 2-[5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1,2-dimetil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (250 mg,), HATU (266,74 mg, 0,7 mmol), (2R)-3,3-difluoro-butan-2-amin hidrohloridom (0,77 mmol) i DMF (1 mL). Ova smeša je zagrejana i mešana na 65°C. Zatim DIPEA (0,33 mL, 1,91 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 20 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ubrizgana direktno u silika čep i pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). Željeni fragmenti su koncentrisani pod redukovanim pritiskom i osušeni u vakuumskoj peći na 55°C tokom 18 sati. Dobijeni čvrsti delovi su kristalizovani od iPrOH. Kristali su prikupljeni na filter i osušeni u vakuumskoj peći na 55°C tokom 18 sati dajući kao prinos Jedinjenje 54 (124 mg) kao beli prašak. LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z: 419,1 (M-H)<->Tačna masa 420,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,62 (t, J=19,3 Hz, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,28 - 4,43 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H).
Sinteza (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida
[0189] (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanska kiselina (39 g, 206 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (24 g, 246 mmol), HATU (117 g, 308 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (66,3 g, 513 mmol) rastvoreni su u DMF (500 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u vodi (500 mL) i formiran talog je filtriran. Filter kolač je opran sa vodom (1 L) i osušen kako bi se dobio terc-butil N-[(1S)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-oksoetil]karbamat (36 g) kao beli prašak. Terc-butil N-[(1S)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-okso-etil]karbamat (35 g, 151 mmol) je rastvoren u THF (500 mL) i ohlađen do 0°C. Metilmagnezijum bromid (3,0 M u dietil eteru, 140 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL) i isparena do suvoće. Ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen do suvoće dajući kao prinos terc-butil N-[(1S)-1-metil-2okso-propil]karbamat (22 g) kao beli prašak. Ohlađenom (-78°C) rastvoru terc-butil N-[(1S)-1-metil-2-okso-propil]karbamata (12 g, 64,1 mmol) u CH2Cl2(200 mL) bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluorid (18,9 g, 117,5 mmol) je dodat. Reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrakovana sa CH2Cl2. Organski sloj je opran sa vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen do suvoće. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom dajući kao prinos terc-butil N-[(1S)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (5,8 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Terc-butil N-[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]karbamat (5,8 g, 27,7 mmol) je rastvoren u EtOAc (100 mL). HCl (g) je pušten u mehurima tokom 30 minuta i zatim su isparljive materije uklonjene pod redukovanim pritiskom dajući kao prinos (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid (3,8 g)<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,69 (br. S., 3H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 1,72 (t, J=19,7 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Jedinjenje 55: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1S)-2,2-difluoro-1-metil-propil]-amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0190]
Jedinjenje 55 (130 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 54, koristeći (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. LC postupak B; Rt: 1,06 minuta. M/z: 419,1 (M-H)<->Tačna masa 420,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,62 (t, J=19,3 Hz, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,28 - 4,44 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H).
Jedinjenje 56 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0191]
[0192] Jedinjenje 56 (147 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 54, koristeći 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutanamin hidrohlorid umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. LC postupak B; Rt: 1,08 minuta. M/z: 431,1 (M-H)<->Tačna masa 432,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,61 - 2,77 (m, 2 H), 2,91 -3,13 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,99 - 8,06 (m, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
Jedinjenje 57: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[1-(trifluorometil)-ciklopropil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0193]
[0194] Jedinjenje 57 (138 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 54, koristeći 1-trifluorometil-1-ciklopropilamin umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. LC postupak B; Rt: 1,07 minuta. M/z: 435,1 (M-H)<->Tačna masa 436,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 - 1,19 (m, 2 H), 1,28 - 1,36 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,97 - 8,06 (m, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H).
Jedinjenje 58: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0195]
[0196] Jedinjenje 58 (129 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 54, koristeći 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. LC postupak B; Rt: 1,14 minuta. M/z: 437,1 (M-H)<->Tačna masa 438,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 7,48 - 7,57 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H) Jedinjenje 59: 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0198] Jedinjenje 59 (54 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 54, koristeći terc-butilamin umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. LC postupak B; Rt: 1,10 minuta. M/z: 383,1 (M-H)<->Tačna masa 384,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,56 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,98 -8,05 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H)
Jedinjenje 60: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)-amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksamid
[0199]
[0200] Jedinjenje 60 (149 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 54, koristeći 3-metil-3-oksetanamin umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. LC postupak B; Rt: 0,90 minuta. M/z: 397,1 (M-H)<->Tačna masa 398,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,37 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,98 - 8,06 (m, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
Jedinjenje 61: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-5-ciklopropil-1-metil[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0201]
[0202] Mikrotalasna bočica je napunjena sa Jedinjenjem 25 (100 mg, 0,2 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroboratom (45mg, 0,31 mmol), Cs2CO3(133 mg, 0,41 mmol), DME (2,3 mL) i voda (0,23 mL). Smeša je pročišćena sa N2tokom 5 minuta.
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (47,24 mg, 0,041 mmol) je dodat i bočica je zatvorena. Smeša je mešana na 110°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i ostatak podeljen između zasićenim NH4Cl-rastvora i Me-THF. Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Sirova supstanca je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0) i dalje preparativnom HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm). Mobilna faza (0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH), Jedinjenje 61 (16 mg) kao beli prašak.
[0203] LC postupak B; Rt: 1,11 minuta. M/z: 449,1 (M-H)<->Tačna masa 450,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,61 - 0,70 (m, 2 H), 1,02 - 1,13 (m, 2 H), 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,76 - 1,90 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 4,70 (dq, J=15,5, 7,7 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,96 - 8,06 (m, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,25 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H).
[0204] Jedinjenje 62, 63, 65 do 72 i 74 do 82 su pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 73, koristeći odgovarajući amin umesto (1-aminociklopropil)metanola.
Jedinjenje 62: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(3R,4S)-3-hidroksi-1-metil-4-piperidil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0205]
[0206] (3R,4S)-4-amino-1-metilpiperidin-3-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 62 (40,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 - 1,65 (m, 1 H), 1,79 - 1,93 (m, 1 H), 1,98 - 2,09 (m, 1 H), 2,12 - 2,25 (m, 4 H), 2,54 - 2,70 (m, 5 H), 3,69 - 3,80 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,60 - 4,88 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,98 - 8,09 (m, 2 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,74 minuta. M/z: 440,2 (M-H)-Tačna masa 441,2.
Jedinjenje 63: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil-4-[2-[[(1S)-1-(hidroksimetil)pentil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0207]
1
[0208] (S)-(+)-2-amino-1-heksanol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 63 (33,7 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,91 (m, 3 H), 1,19 - 1,47 (m, 5 H), 1,50 -1,69 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,34 - 3,52 (m, 2 H), 3,73 - 3,91 (m, 4 H), 4,64 - 4,81 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,89 minuta. M/z: 427,3 (M-H)<->Tačna masa 428,2.
Jedinjenje 65: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0209]
[0210] (1S,2S)-trans-2-aminociklopentanol hidrohlorid je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 65 (27,1 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,55 -1,73 (m, 2 H), 1,75 - 1,90 (m, 1 H), 1,92 - 2,05 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,87 -4,00 (m, 2 H), 4,78 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,74 minuta. M/z: 411,4 (M-H)<->Tačna masa 412,2.
Jedinjenje 66 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1S,2R,5R)-2-hidroksi-5-metilciklopentil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0211]
[0212] (1R,2S,3R)-2-amino-3-metil-ciklopentanol hidrohlorid je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 66 (38,2 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J=6,6
2
Hz, 3 H), 1,05 - 1,32 (m, 2 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 1,82 - 2,09 (m, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 3,50 -3,60 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,89 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,96 - 8,06 (m, 2 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,94 minuta. M/z: 425,1 (M-H)<->Tačna masa 426,2.
Jedinjenje 67 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0213]
[0214] Trans-(1S,2S)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 67 (42,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 - 1,35 (m, 4 H), 1,51 -1,71 (m, 2 H), 1,78 - 1,94 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 3,35 - 3,58 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,64 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,78 minuta. M/z: 425,2 (M-H)<->Tačna masa 426,2.
Jedinjenje 68: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1S)-1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0215]
(S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 68 (43,9 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,95 (m, 6 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 3,49 (t, J=5,2 Hz, 2 H), 3,63 - 3,74 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,64 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,18 - 8,26 (m, 2 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,90 minuta. M/z: 413,2 (M-H)<->Tačna masa 414,2.
Jedinjenje 69 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1S,2S)-1-(hidroksimetil)-2-metilbutil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0216]
[0217] L-izoleucinol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 69 (34,8 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 0,91 (m, 6 H), 1,02 - 1,15 (m, 1 H), 1,33 - 1,54 (m, 1 H), 1,55 - 1,76 (m, 1 H), 2,55 - 2,61 (m, 3 H), 3,45 - 3,57 (m, 2 H), 3,68 - 3,79 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,53 - 4,69 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,29 (m, 2 H), 10,47 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,88 minuta. M/z: 427,3 (M-H)<->Tačna masa 428,2.
Jedinjenje 70: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[3-hidroksi-1-(metoksimetil)-1-metilpropil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0218]
[0219] 3-amino-4-metoksi-3-metilbutan-1-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 70 (13,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 3 H), 1,72 - 1,83 (m, 1 H), 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,54 (q, J=9,1 Hz, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 4,54 - 4,70 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,18 - 8,27 (m, 2 H), 10,48 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,92 minuta. M/z: 443,1 (M-H)<->Tačna masa 444,2.
Jedinjenje 71 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0220]
[0221] (3-aminooksetan-3-il)metanol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 71 (36,4 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 3,66 - 3,74 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,54 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,66 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 5,14 - 5,31 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H),
4
7,77 (s, 1 H), 7,98 - 8,07 (m, 1 H), 8,22 (dd, J=5,6, 2,5 Hz, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,78 minuta. M/z: 413,1 (M-H)<->Tačna masa 414,1.
Jedinjenje 72: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(2-hidroksi-1,2-dimetil-propil)amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0222]
[0223] 3-amino-2-metilbutan-2-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 72 (6,3 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (s, 3 H), 1,09 - 1,15 (m, 6 H), 2,56 - 2,60 (m, 3 H), 3,75 - 3,89 (m, 4 H), 4,51 (s, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,20 - 8,24 (m, 1 H), 10,45 (s, 1 H).LC postupak C; Rt: 1,78 minuta. M/z: 413,4 (M-H)<->Tačna masa 414,2.
Jedinjenje 73: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[1-(hidroksimetil)ciklopropil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0224]
[0225] Bočici koji sadrži (1-aminociklopropil)metanol (32 mg, 0,37 mmol), dodat je HATU (128,03 mg, 0,34 mmol) praćen sa 2-[5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)-karbamoil]-1,2-dimetilpirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (120 mg, 0,31 mmol) u DMF (0,48 mL, 6,17 mmol) i DIPEA(0,16 mL, 0,75 g/mL, 0,92 mmol). Rezultujuća smeša je mešana tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je voda (5 mL) dodat i smeša je ekstrakovana koristeći CH2Cl2(2 x 5 mL). Kombinovana organska materija je koncentrisana i smeša pročišćena putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10nm,30x150mm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH) i dalje sa silika gel kolonskom hromatografijom (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). Željeni fragmenti su koncentrisani u vakuumu i ostatak je osušen u vakuumskoj peći na 55°C tokom 24 sata dajući kao prinos Jedinjenje 73 (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 - 0,81 (m, 4 H), 2,55 (s, 3 H), 3,52 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,67 - 4,80 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,80 minuta. M/z: 397,1 (M-H)<->Tačna masa 398,1.
Jedinjenje 74: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(1-ciklopropil-3-hidroksi-propil)-amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0226]
[0227] 3-amino-3-ciklopropil-propan-1-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 74 (40 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,18 - 0,26 (m, 1 H), 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,42 - 0,52 (m, 1 H), 0,91 - 1,03 (m, 1 H), 1,76 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 3,35 - 3,54 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 4,32 - 4,49 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,75 minuta. M/z: 425,2 (M-H)<->Tačna masa 426,2
Jedinjenje 75: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1R)-1-(hidroksimetil)pentil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0228]
[0229] (R)-(-)-2-amino-1-heksanol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 75 (22 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,90 (m, 3 H), 1,19 - 1,46 (m, 5 H), 1,52 - 1,66 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,33 - 3,49 (m, 2 H), 3,75 - 3,89 (m, 4 H), 4,68 - 4,75 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,93 minuta. M/z: 427,4 (M-H)<->Tačna masa 428,2
Jedinjenje 76: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[1-(hidroksimetil)-1-metil-propil]-amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0230]
[0231] 2-amino-2-metilbutan-1-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 76 (26 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,62 - 1,88 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,83 - 5,02 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,87 minuta. M/z: 413,4 (M-H)<->Tačna masa 414,2
Jedinjenje 77: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(1-ciklopropil-2-hidroksi-1-metiletil)amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0232]
[0233] 2-amino-2-ciklopropilpropan-1-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 77 (24 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,28 - 0,41 (m, 3 H), 0,42 - 0,51 (m, 1 H), 1,10 (s, 3 H), 1,20 - 1,33 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,47 - 3,56 (m, 1 H), 3,59 - 3,66 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,92 - 4,99 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,1, 5,0, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,98 minuta. M/z: 425,2 (M-H)<->Tačna masa 426,2.
Jedinjenje 78: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiltetrahidropyran-3-il)amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksamid
[0234]
[0235] 3-metiloksan-3-amin je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 78 (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,40 - 1,70 (m, 3 H), 2,24 (m, J=12,8 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 3,62 - 3,70 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,88 - 3,95 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,97 - 8,07 (m, 2 H), 8,22 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,99 minuta. M/z: 425,1 (M-H)-Tačna masa 426,2.
Jedinjenje 79 : N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0236]
[0237] 1-metoksi-2-amino-2-metilpropan je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 79 (31 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,45 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,95 - 8,08 (m, 2 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 2,02 minuta. M/z: 413,2 (M-H)-Tačna masa 414,2.
Jedinjenje 80: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[2-okso-2-[[2,2,2-trifluoro-1-(metoksimetil)-1-metil-etil]amino]acetilpirol-2-karboksamid
[0238]
[0239] 1,1,1-trifluoro-3-metoksi-2-metilpropan-2-amin hidrohlorid je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 80 (52 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,67 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,96 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,01 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 1,11 minuta. M/z: 467,1 (M-H)-Tačna masa 468,1.
Jedinjenje 81: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0240]
[0241] 3-amino-3-metilbutan-1-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 81 (24 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 6 H), 1,84 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 3,51 - 3,61 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,58 - 4,72 (m, 1 H), 7,52 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 0,93 minuta. M/z: 413,2 (M-H)<->Tačna masa 414,2.
Jedinjenje 82: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[4-hidroksi-1-(trifluorometil)cikloheksil]amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid [0242]
[0243] 4-amino-4-(trifluorometil)cikloheksan-1-ol je korišćen kao amin, rezultujući Jedinjenjem 82 (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 - 1,39 (m, 2 H), 1,45 -1,62 (m, 2 H), 1,69 - 1,82 (m, 2 H), 2,54 - 2,72 (m, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 4,71 (br. S., 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,1, 5,0, 2,6 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 10,52 (br. S., 1 H). LC postupak B; Rt: 1,00 minuta. M/z: 493,1 (M-H)-Tačna masa 494,2.
Jedinjenje 83: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-okso-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0244]
[0245] Jedinjenje 83 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid umesto 2-metilpropan-2-amina. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanol pod heating i proizvod kristalizovan nakon dodavanja vode, rezultujući Jedinjenjem 83 (298 mg) kao bela čvrsta supstanca. LC postupak C; Rt: 1,94 minuta. M/z: 469,3 (M-H)<->Tačna masa 470,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 -2,42 (m, 1 H) 2,54 - 2,69 (m, 1 H) 3,69 - 3,81 (m, 1 H) 3,82 - 3,94 (m, 4 H) 4,14 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 4,27 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 7,92 - 8,04 (m, 2 H) 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 10,37 (s, 1 H).
Jedinjenje 84: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-okso-2-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0246]
[0247] Jedinjenje 84 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći 1-(trifluorometil)ciklobutan-1-amin umesto 2-metilpropan-2-amina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 2,02 (m, 2 H) 2,39 - 2,48 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 10,36 (s, 1 H). LC postupak B; Rt: 1,12 minuta. M/z: 453,1 (M-H)<->Tačna masa 454,1. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 194,7 °C.
Jedinjenje 85: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0248]
[0249] Jedinjenje 85 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin umesto 2-metilpropan-2-amina. LC postupak C; Rt: 1,95 minuta. M/z: 427,2 (M-H)<->Tačna masa 428,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,58 - 4,75 (m, 1 H) 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,39 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 10,37 (s, 1 H). Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 197,1 °C.
Jedinjenje 86 : 3,5-dihloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0250]
[0251] Jedinjenje 64 (50 mg, 0,12 mmol) je rastvoreno u CH3CN (1,25 mL) i DMF (0,25 mL). NCS (24,41 mg, 0,18 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 5 sati na sobnoj temperaturi i zatim zagrejana na 40°C preko noći. Smeša je ubrizgana na silika gel kolonu kao takvu i pročišćena je koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0), rezultujući Jedinjenjem 86 (26 mg). LC postupak B; Rt: 1,04 minuta. M/z: 477,0 (M-H)<->Tačna masa 478,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,70 (dq, J=15,5, 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,50 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,91 (br. S., 1 H). Jedinjenje 87: 5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0252]
[0253] Rastvoru Jedinjenje 64 (25 mg, 0,061 mmol) u HOAc (0,5 mL,), NCS (12,2 mg, 0,091 mmol) je dodat praćen sa trifluorometansulfonskom kiselinom (10 µL, 0,11 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zatim je sipana u vodu i ekstrakovana koristeći CH2Cl2(3 X 15 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani sa NaHCO3(20 mL, vodeni/sat), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrisani u vakuumu. Dobijeni ostatak je pročišćen preparativnom HPLC na (RP SunFire Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm). Mobilna faza (0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH), rezultujući Jedinjenjem 87 (3 mg). LC postupak B; Rt: 1,09 minuta. M/z: 443,0 (M-H)<->Tačna masa 444,1.<1>H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,44 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 4,65 (dquin, J=9,8, 7,0, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=8,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,71 (ddd, J=9,1, 4,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,06 (dd, J=5,4, 2,8 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H).
1
Jedinjenje 88: 5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0254]
[0255] Jedinjenje 88 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 87 (mešanje na sobnoj temperaturi tokom 6 sati umesto 18 sati), počevši od Jedinjenja 51 umesto Jedinjenja 64.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,62 - 4,79 (m, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,01 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,44 (br. S., 1 H), 10,59 (br. S., 1 H) LC postupak B; Rt: 1,12 minuta. M/z: 443,0 (M-H)<->Tačna masa 444,1.
Jedinjenje 89 : 5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-okso-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0256]
[0257] Jedinjenje 83 (84 mg, 0,179 mmol) je suspendovan u suvom acetonitril (1,7 mL) i DMF (0,61 mL). Smeša je ohlađena na ledenoj kadi i NCS (35,8 mg, 0,268 mmol) je dodat. Smeša joj je dopušteno da poraste do sobne temperature i zatim je zagrejana na 55°C tokom 16 sata. Purification je izvedeno putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN), rezultujući Jedinjenjem 89 (10 mg). LC postupak C; Rt: 1,88 minuta. M/z: 503,1 (M-H)-Tačna masa 504,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,28 - 2,42 (m, 1 H) 2,45-2,59 (m, 1 H) 3,75 - 3,84 (m, 4 H) 3,85 - 3,97 (m, 1 H) 4,10 (d, J=10,3 Hz, 1 H) 4,23 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,96 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J=5,7, 2,9 Hz, 1 H) 9,54 (s, 1 H) 10,61 (s, 1 H).
Jedinjenje 90: 5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-phenyn-3-fluoro-1-metil-4-[2-okso-2-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]ammo]acetil]pirol-2-karboksamid
[0258]
2
[0259] Jedinjenje 90 (29 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 89, počevši od Jedinjenja 84 umesto 83. LC postupak C; Rt: 2,02 minuta. M/z: 487,1 (M-H)-Tačna masa 488,1. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 174,9 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 - 2,08 (m, 2 H) 2,40 - 2,57 (m, 4 H) 3,81 (s, 3 H) 7,56 (s, 1 H) 7,91 - 8,00 (m, 1 H) 8,16 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 10,60 (br. S, 1 H).
Jedinjenje 91 : 5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metl-4-[2-okso-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0260]
[0261] Jedinjenje 91 je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 89, počevši od Jedinjenja 85 umesto 83. LC postupak C; Rt: 1,92 minuta. M/z: 461,1 (M-H)<->Tačna masa 462,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,60 -4,77 (m, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,95 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H) 9,48 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10,58 (br. S., 1 H).
Jedinjenje 92: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(2-hidroksi-1,1-dimetil -etil)ammo]-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0262]
[0263] Et3N (0,18 mL, 1,287 mmol) je dodat rastvoru 2-[4-hloro-5-[(3-cijano-4-fluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetne kiseline (150 mg, 0,429 mmol), HATU (204 mg, 0,536 mmol), 2-amino-2-metil-1-propanola (0,051 mL, 0,536 mmol) u DMF (1,1 mL) i mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 0 dok 50% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrisani, rastvoreni u THF (3 mL) i vodi (1 mL,). Litijum hidroksid monohidrat (30 mg) je dodat i smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak podeljen između vode i CH2Cl2. Organski sloj je razdvojen i koncentrisan u vakuumu. Dobijeni ostatak je kristalizovan od MeOH i vode. Proizvod je filtriran i opran sa vodom i diizopropileterom. Proizvod je osušen u vakuumu rezultujući Jedinjenjem 92 (41 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 6 H) 3,45 (d, J=5,7 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,99 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 10,71 (s, 1 H). LC postupak C; Rt: 1,72 minuta. M/z: 419,2 (M-H)<->Tačna masa 420,1.
Jedinjenje 93: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]-amino]-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0264]
[0265] Jedinjenje 93 (130 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid umesto 2-metilpropan-2-amina. LC postupak C; Rt: 1,97 minuta. M/z: 423,4 (M-H)<->Tačna masa 424,1. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 206,8 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,61 (t, J=19,3 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,25 -4,40 (m, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,97 (ddd, J=9,1, 5,0, 2,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1H), 8,97 (d, J=9,2 Hz, 1H), 10,35 (br. S., 1 H).
Jedinjenje 94: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[2-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)amino]-2-okso-acetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid
[0266]
4
[0267] Jedinjenje 94 (46 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 73, koristeći 2-amino-2-metil-1-propanol umesto (1-aminociklopropil) metanol. LC postupak C; Rt: 1,72 minuta. M/z: 399,2 (M-H)<->Tačna masa 400,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (s, 6 H) 2,56 (s, 3 H) 3,45 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,97 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H) 8,22 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H) 10,45 (s, 1 H)
Jedinjenje 95: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-4-[2-[[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]amino]-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0268]
[0269] Jedinjenje 95 (28 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći D-alaninol umesto 2-metilpropan-2-amina. LC postupak C; Rt: 1,54 minuta. M/z: 389,2 (M-H)<->Tačna masa 390,1. Kalorimetrija diferencijalnog skeniranja: Od 30 do 300 °C na 10°C/minut: Vrh: 191,8 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 3,32 - 3,46 (m, 2 H) 3,81 - 3,92 (m, 4 H) 4,76 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H).
Jedinjenje 96: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-metoksi-1,1-dimetiletil)amino1-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0270]
[0271] Jedinjenje 96 (145 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći 1-metoksi-2-metilpropan-2-amin umesto 2-metilpropan-2-amina. LC postupak C; Rt: 1,98 minuta. M/z: 417,2 (M-H)<->Tačna masa 418,1.<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,43 (s, 6 H) 3,38 - 3,45 (m, 5 H) 3,99 (s, 3 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,66 (ddd, J=9,1, 4,5, 2,8 Hz, 1 H) 7,87 - 7,97 (m, 1 H) 8,05 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=4,6 Hz, 1 H).
Jedinjenje 97: 5-hloro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[2-okso-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0272]
[0273] 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metil-1H-pirol-3-il)-2-oksosirćetna kiselina (500 mg, 1,64 mmol) je rastvoren u HOAc (25 mL). Trifluorometansulfonskom kiselina (218 µL) je dodata, praćeno sa NCS (219 mg, 1,64 mmol) iz delova. Ovo je mešano tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i zatim ekstrakovana koristeći dihlorometan (3 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani sa NaHCO3(2 x 25 mL/zasićenim/vodeni.), oprani sa rasolom (25 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrisani u vakuumu. Dobijena sirova supstanca je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0) dajući kao prinos 2-[2-hloro-5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnu kiselinu (109 mg) kao ulje koje je korišćeno kao takvo. Bočica je napunjena sa 2-[2-hloro-5-[(4-fluoro-3-metilfenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-2-okso-sirćetnom kiselinom (109,4 mg, 0,32 mmol), (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (43,8 mg, 0,39 mmol), DMF (1 mL) i DIPEA (0,17 mL), praćeno dodavanjem HATU (135 mg, 0,36 mmol). Rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Voda (5 mL) je dodata i smeša je ekstrakovana koristeći CH2Cl2(2 X 15 mL). Smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). Željeni fragmenti su koncentrisani u vakuumu i dobijeni ostatak je osušen u vakuumskoj peći na 55°C tokom 24 sata, rezultujući Jedinjenjem 97 (17 mg). LC postupak B; Rt: 1,18 minuta. M/z: 432,1 (M-H)<->Tačna masa 433,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,63 - 4,79 (m, 1 H), 7,11 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 7,63 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 9,42 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 10,24 (s, 1 H).
Jedinjenje 98: 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil-5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0274]
[0275] Jedinjenje 98 (17 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 87 (mešanje na sobnoj temperaturi tokom 5 sati umesto 18 sati), počevši od Jedinjenja 15 umesto Jedinjenja 64. Dobijena sirova supstanca je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0).<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 3,92 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,14 - 8,28 (m, 2 H), 10,48 - 10,68 (m, 1 H). LC postupak B; Rt: 1,15 minuta. M/z: 403,2 (M-H)<->Tačna masa 404,1.
Jedinjenje 99: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)amino1-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0276]
[0277] Etil 3-fluoro-4-[2-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)amino]-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksilat je pripremljen slično kao što je opisano za etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-oksoacetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat, koristeći 2-amino-2-metil-1-propanol umesto 2-metilpropan-2-amin i mešanje 2 sata na sobnoj temperaturi umesto 30 minuta na 65°C.
Jedinjenje 99 (5 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34, koristeći etil 3-fluoro-4-[2-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)amino]-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksilat umesto etil 4-[2-(terc-butilamino)-2-okso-acetil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata.
Jedinjenje 99 je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom koristeći gradijent od 0 dok 50% EtOAc u heptanu i dalje pročišćen putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). LC postupak B; Rt: 0,90 minuta. M/z: 403,2 (M-H)<->Tačna masa 404,1.<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,39 (s, 6 H) 3,66 - 3,71 (m, 2 H) 3,72 - 3,79 (m, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,61 - 7,71 (m, 1 H) 7,88 - 7,95 (m, 1 H) 8,05 (dd, J=5,4, 2,8 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=4,6 Hz, 1 H)
Jedinjenje 100: 5-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[2-(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-okso-acetil]pirol-2-karboksamid
[0279] Jedinjenje 100 (12,8 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 87 (mešanje na sobnoj temperaturi tokom 5 sati umesto 18 sati, koristeći DMF (4,84 mL) umesto HOAc), počevši od Jedinjenja 16 umesto Jedinjenja 64. Dobijena sirova supstanca je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijent eluiranje: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). LC postupak B; Rt: 0,94 minuta. M/z: 417,1 (M-H)<->Tačna masa 418,08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,37 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,73 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 10,58 (br. S., 1 H).
Jedinjenje 101: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil[2-okso-2-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]amino]acetil]pirol-2-karboksamid
[0280]
[0281] Jedinjenje 101 (17 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34 koristeći 1-trifluorometil-1-ciklopropilamin umesto 2-metilpropan-2-amina. LC postupak B; Rt: 1,05 minuta. M/z: 439,1 (M-H)<->Tačna masa 440,09.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 - 1,20 (m, 2 H), 1,26 - 1,37 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 10,37 (br. S., 1 H).
Jedinjenje 102: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-4-[2-[[1-(hidroksimetil)ciklopropil]amino]-2-okso-acetil]-1-metil-pirol-2-karboksamid
[0282]
[0283] Jedinjenje 102 (37,7 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za Jedinjenje 34 koristeći 1-amino-ciklopropanmetanol umesto 2-metilpropan-2-amina. LC postupak B; Rt: 0,81 minuta. M/z: 401,2 (M-H)<->Tačna masa 402,11.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,56 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H)
Biološki primeri - anti-HBV aktivnost jedinjenja Formule (IA)
[0284] Aktivnost anti-HBV je merena primenom stabilne transfektovane ćelijske linije, HepG2.2.15. Opisana je ova ćelijska linija da luči relativno konstantno visok nivo HBV virionskih čestica, za koje se pokazalo da uzrokuju i akutnu i hroničnu infekciju i bolesti kod šimpanza.
[0285] Za antiviruse, ćelije za testiranje se tretiraju dvaput tokom tri dana sa serijski razblaženim jedinjenjem u 96-komoričnim pločama u duplikatu. Posle 6 dana tretmana, antivirusna aktivnost je određena kvantifikacijom prečišćene HBV DNK od izlučenih virionima korišćenjem PCR u realnom vremenu i setom i sondom specifičnog HBV prajmera.
[0286] Aktivnost anti HBV je takođe merena pomoću ćelijske linije HepG2.117, stabilne, inducibilne ćelijske linije koja proizvodi HBV, koja replicira HBV u odsustvu doksiciklina (Tet-off sistem). Za antivirusni test, indukovana je replikacija HBV, nakon čega sledi tretman sa serijsko razblaženim jedinjenjem u 96-komoričnim pločama u duplikatu. Posle 3 dana lečenja, antivirusna aktivnost je određena kvantifikacijom intracelularne HBV DNK korišćenjem PCR u realnom vremenu i setom i sondom specifičnog HBV prajmera.
[0287] Citotoksičnost jedinjenja je testirana korišćenjem HepG2 ćelija, inkubirana 4 dana u prisustvu jedinjenja. Važnost ćelija je procenjena pomoću testa Resazurin. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
�

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (IA)
    ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde: svaki X nezavisno predstavlja CR<7>; R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, -CHF2, -CH2F, -cF3, -CN, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil; R<4>je vodonik C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil; R<5>je vodonik; R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, kao što je C1-C6alkil ili 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, C3-C4cikloalkil, -OR<8>,okso, -CN, -C(=O)-OR<8>, -C(=O)-N(R<8>)2ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro; Svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik, C3-C4cikloalkil, -CN, fluoro, hloro, bromo ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<8>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, - CHF2, -CN, -cF3ili metil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde R<4>je metil.
  4. 4. Jedinjenje bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je R<6>3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, kao što je 3-7-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro ili C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro. 2
  5. 5. Jedinjenje bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je R<6>4-očlani ili 5-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, kao što je 4 ili 5-očlani zasićen prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je R<6>razgranati C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro.
  7. 7. Jedinjenje bilo kom od prethodnih patentnih zahteva sa Formulom (Ia).
  8. 8. Jedinjenje bilo kom od prethodnih patentnih zahteva sa Formulom (Ib).
  9. 9. Jedinjenje bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za primenu u prevenciji ili tretmanu HBV infekcije kod sisara.
  10. 10. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje prema bio kom patentnom zahtevu od 1 do 8, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  11. 11. Proizvod koji sadrži (a) jedinjenje Formule (IA) kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 8, i (b) drugi HBV inhibitor, kao kombinovan preparat za istovremenu, odvojeno ili sekvencijalnu primenu u tretmanu HBV infekcija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180592A 2013-07-25 2014-07-25 Derivati pirolamida supstituisani sa glioksiamidom i njihova primena kao lekova u tretmanu hepatitisa b RS57222B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13177926 2013-07-25
EP14171062 2014-06-04
PCT/EP2014/066093 WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2014-07-25 Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP14745111.6A EP3024819B1 (en) 2013-07-25 2014-07-25 Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57222B1 true RS57222B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=51260849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180592A RS57222B1 (sr) 2013-07-25 2014-07-25 Derivati pirolamida supstituisani sa glioksiamidom i njihova primena kao lekova u tretmanu hepatitisa b

Country Status (32)

Country Link
US (1) US10450270B2 (sr)
EP (2) EP3357906B1 (sr)
JP (2) JP6348978B2 (sr)
KR (1) KR102244937B1 (sr)
CN (2) CN108047115B (sr)
AP (1) AP2015008968A0 (sr)
AU (2) AU2014294997B2 (sr)
CA (1) CA2935719C (sr)
CL (1) CL2016000153A1 (sr)
CR (1) CR20160006A (sr)
CY (1) CY1120662T1 (sr)
DK (1) DK3024819T3 (sr)
EA (1) EA035926B1 (sr)
ES (2) ES2670571T3 (sr)
GT (1) GT201600010A (sr)
HR (1) HRP20180791T1 (sr)
HU (1) HUE039152T2 (sr)
IL (1) IL243410B (sr)
LT (1) LT3024819T (sr)
MX (1) MX364793B (sr)
NI (1) NI201600018A (sr)
NO (1) NO3024819T3 (sr)
PH (1) PH12016500027B1 (sr)
PL (1) PL3024819T3 (sr)
PT (1) PT3024819T (sr)
RS (1) RS57222B1 (sr)
SG (2) SG10201805033XA (sr)
SI (1) SI3024819T1 (sr)
SM (1) SMT201800258T1 (sr)
TR (1) TR201807090T4 (sr)
UA (1) UA118680C2 (sr)
WO (1) WO2015011281A1 (sr)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2797123T3 (es) 2011-12-21 2020-12-01 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales para la hepatitis B
CN104902885A (zh) 2012-08-28 2015-09-09 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
PL2961732T3 (pl) 2013-02-28 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
EP3357906B1 (en) 2013-07-25 2019-12-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US20150216938A1 (en) 2014-02-05 2015-08-06 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
HK1225389A1 (zh) 2014-02-06 2017-09-08 Janssen Sciences Ireland Uc 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用於治疗乙型肝炎的用途
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
CA2980298A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
US10752584B2 (en) * 2016-03-09 2020-08-25 Emory University Elimination of hepatitis B virus with antiviral agents
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
SG11201809893WA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN117402852A (zh) 2016-10-14 2024-01-16 精密生物科学公司 对乙肝病毒基因组中的识别序列特异性的工程化大范围核酸酶
EA038135B1 (ru) * 2016-11-01 2021-07-12 Джилид Сайэнс, Инк. Замещенные пирролизины и их применение
US10821103B2 (en) 2016-11-07 2020-11-03 Arbutus Biopharma Corporation Substituted pyridinone-containing trycyclic compounds, and methods using same
CN108250121A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 上海长森药业有限公司 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
CA3056886A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
WO2018177995A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Trizyklische carboxamide zur bekämpfung von anthropoden
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
RU2745431C1 (ru) 2017-07-27 2021-03-25 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Гетероарильное производное пиперазина, способ его получения и применение в медицине
TW201930315A (zh) 2017-11-02 2019-08-01 德商艾庫瑞斯公司 具抗b型肝炎病毒(hbv)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺
AR115131A1 (es) 2017-11-02 2020-12-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Altamente activas indolo-2-carboxamidas sustituidas con pirazolo-pirimidina activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
US11247965B2 (en) 2017-12-11 2022-02-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
WO2019154343A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
JP7050165B2 (ja) * 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
MA52019A (fr) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Schéma posologique de modulateur d'assemblage de capside
CN115974754A (zh) 2018-03-30 2023-04-18 正大天晴药业集团股份有限公司 含有n杂五元环化合物和用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
AU2019255750B2 (en) 2018-04-19 2021-10-21 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
AU2019284617A1 (en) * 2018-06-11 2021-01-28 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CA3113109A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Emory University Monomer and multimeric anti-hbv agents
SG11202104086PA (en) 2018-10-22 2021-05-28 Assembly Biosciences Inc 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
EA202191221A1 (ru) 2018-11-02 2021-08-04 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг НОВЫЕ МОЧЕВИНО-6,7-ДИГИДРО-4H-ТИАЗОЛО[5,4-c]ПИРИДИНЫ, АКТИВНЫЕ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
TW202415643A (zh) 2018-12-12 2024-04-16 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EA202092159A1 (ru) * 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
MX2021010145A (es) 2019-02-22 2021-09-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de una infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
BR112021019817A2 (pt) * 2019-04-03 2021-12-07 Aligos Therapeutics Inc Compostos de pirrol
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
SG11202111236UA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2021013105A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas oxalil piperazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
CA3138385A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CN114245807B (zh) 2019-06-25 2025-05-02 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP7660102B2 (ja) * 2019-09-29 2025-04-10 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 Ｎヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用
CN114466837B (zh) * 2019-09-29 2024-05-31 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
US11903924B2 (en) 2019-11-13 2024-02-20 Xi'an Xintong Pharmaceutical Research Co., Ltd. HBV inhibitor and its use
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230107941A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
KR20220156884A (ko) 2020-03-20 2022-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2021216660A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216656A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
CN115916341A (zh) * 2020-04-22 2023-04-04 组装生物科学股份有限公司 用于治疗hbv的吡唑甲酰胺化合物
WO2021216661A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022156758A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7654118B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-31 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CN118974014B (zh) * 2022-03-17 2026-01-27 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN116120219A (zh) * 2022-12-27 2023-05-16 吉斯凯(苏州)制药有限公司 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
CN120943768A (zh) * 2024-05-14 2025-11-14 上海挚盟医药科技有限公司 用于治疗和/或预防肝炎病毒感染的酰胺类化合物

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (sr) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
DE69530081T2 (de) 1994-05-27 2003-12-24 James Black Foundation Ltd., London Gastrin- und cck-antagonisten
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2000512646A (ja) 1996-06-25 2000-09-26 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999038845A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
CN1152864C (zh) 1999-01-15 2004-06-09 奥坦纳医药公司 具有pde-iv抑制活性的苯基菲啶类化合物
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
DE60037664T2 (de) 1999-08-10 2008-12-24 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa-derivate zur verwendung als anitvirale mittel
HU230773B1 (hu) 1999-09-17 2018-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
IL149758A0 (en) 1999-12-28 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001055121A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
DE60115501T2 (de) 2000-12-27 2006-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Neue Carbapenemverbindungen, Arzneimittel und antibakterielles Mittel, das diese enthält, und deren Verwendungen
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
JP2005514366A (ja) 2001-11-20 2005-05-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003103647A1 (ja) 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
BR0312023A (pt) 2002-06-27 2005-03-22 Novo Nordisk As Composto, composto ativador da glicose cinase, método para evitar a hipoglicemia, uso de um composto, e, composição farmacêutica
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
MXPA05002575A (es) 2002-09-06 2005-09-08 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos.
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10257358A1 (de) * 2002-12-09 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrole
WO2004058709A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004086865A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1628970A2 (en) 2003-04-30 2006-03-01 The Institutes of Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
PE20050555A1 (es) 2003-05-13 2005-07-19 Schering Corp Compuestos con puente n-arilsulfonilpiperidina como inhibidores de la gamma-secretasa
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
EP1758856A2 (en) 2004-05-04 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for the treatment of obesity
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
ES2332416T3 (es) 2004-06-22 2010-02-04 Schering Corporation Ligandos de receptores cannabinoides.
WO2006012642A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
NZ553087A (en) 2004-08-31 2010-12-24 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-raf inhibitors
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2008515986A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
RU2007118523A (ru) 2004-10-19 2008-11-27 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. (Us) Производные индола и бензимидазола
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
KR20070091675A (ko) 2004-12-22 2007-09-11 아스트라제네카 아베 항암제로서 사용하기 위한 피리딘 카르복사미드 유도체
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
CA2621364A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
US7629340B2 (en) 2005-12-12 2009-12-08 Smithkline Beecham Corporation N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US20070161578A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
WO2007073935A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
CN101437824B (zh) 2006-05-04 2013-03-13 肝炎与病毒研究所 用于慢性肝炎病毒治疗的乙型肝炎病毒抗原分泌的抑制剂
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008022171A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
AU2007314521A1 (en) 2006-10-06 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2091527B1 (en) 2006-12-13 2016-03-23 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
NZ579402A (en) 2007-03-15 2012-03-30 Novartis Ag Organic compounds for diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog pathway
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
CA2686382C (en) 2007-05-04 2013-09-17 Irm Llc Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
CA2695071A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
CA2722075C (en) 2008-04-24 2015-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US8299096B2 (en) 2008-06-26 2012-10-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
JP2012500189A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールアミノテトラリン
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2400969A4 (en) 2008-12-04 2012-05-16 Inspire Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING PULMONARY DISEASES USING RHO KINASE INHIBITORY COMPOUNDS
US8273754B2 (en) 2008-12-30 2012-09-25 Arqule, Inc. Substituted 1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
JP2012527414A (ja) 2009-05-19 2012-11-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺虫性アリールピロリン
CA3080983C (en) 2009-05-27 2023-02-28 Pct Therapeutics, Inc. Method of inhibiting and reducing a viral infection
WO2011002635A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120252792A1 (en) 2009-09-17 2012-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
JP2013522192A (ja) 2010-03-11 2013-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の処置のための化合物
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
SG185431A1 (en) 2010-05-07 2012-12-28 Glaxosmithkline Llc Indoles
US8993622B2 (en) 2010-06-11 2015-03-31 Eirium Ab Antiviral compounds
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
CN103052406A (zh) 2010-07-19 2013-04-17 印斯拜尔药品股份有限公司 双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用
WO2012018635A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
RU2013108641A (ru) 2010-07-27 2014-09-10 Инспайр Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения офтальмологических заболеваний с использованием соединений ингибиторов киназы в пролекарственных формах
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (sr) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
SI3590928T1 (sl) 2011-04-08 2021-10-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN106166157B (zh) * 2011-07-01 2019-08-02 巴鲁·S·布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
ES2797123T3 (es) 2011-12-21 2020-12-01 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales para la hepatitis B
JP6162144B2 (ja) 2012-01-06 2017-07-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジン、及びｂ型肝炎の処置のための医薬としてのその使用
AU2013226013B2 (en) 2012-02-29 2016-08-11 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation and Their Method of Use
CN104144924B (zh) 2012-03-31 2016-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
AU2013267209B2 (en) 2012-06-01 2017-02-02 Baruch S. Blumberg Institute Modulation of hepatitis B virus cccDNA transcription
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
MX358015B (es) 2012-08-28 2018-08-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados biciclicos fusionados de sulfamoilo y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
CN104902885A (zh) 2012-08-28 2015-09-09 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
HK1210152A1 (en) 2012-09-10 2016-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6409001B2 (ja) 2012-12-27 2018-10-17 ドレクセル ユニバーシティ Ｈｂｖ感染に対する新規抗ウイルス剤
PL2961732T3 (pl) 2013-02-28 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
EP2963043B1 (en) 2013-02-28 2018-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US9266904B2 (en) 2013-05-17 2016-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PE20160874A1 (es) 2013-05-28 2016-09-04 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
KR20160012170A (ko) 2013-05-28 2016-02-02 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
EP3357906B1 (en) 2013-07-25 2019-12-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3057592B1 (en) 2013-10-18 2019-05-22 Indiana University Research and Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
HK1223094A1 (zh) 2013-11-14 2017-07-21 Novira Therapeutics Inc. 氮杂环庚烷衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2938212C (en) 2014-01-31 2023-03-14 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease
US20150216938A1 (en) 2014-02-05 2015-08-06 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
HK1225389A1 (zh) 2014-02-06 2017-09-08 Janssen Sciences Ireland Uc 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用於治疗乙型肝炎的用途
KR101926243B1 (ko) 2014-03-07 2018-12-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
KR102363174B1 (ko) 2014-03-13 2022-02-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션 B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015236982B2 (en) 2014-03-28 2017-12-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
WO2015180631A1 (zh) 2014-05-30 2015-12-03 南京明德新药研发股份有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
ES2802412T3 (es) 2014-12-02 2021-01-19 Novira Therapeutics Inc Compuestos de sulfonamida inversa a base de sulfuro, alquilo y piridilo para el tratamiento del VHB
US9550779B2 (en) 2014-12-30 2017-01-24 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CA2980298A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3283472B1 (en) 2015-04-17 2021-04-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Also Published As

Publication number Publication date
GT201600010A (es) 2019-08-06
PH12016500027A1 (en) 2016-03-21
CN108047115A (zh) 2018-05-18
EA201690277A1 (ru) 2016-05-31
CN105431413A (zh) 2016-03-23
CN105431413B (zh) 2018-01-02
US10450270B2 (en) 2019-10-22
UA118680C2 (uk) 2019-02-25
CY1120662T1 (el) 2019-12-11
EP3024819B1 (en) 2018-02-21
CA2935719C (en) 2021-11-02
HUE039152T2 (hu) 2018-12-28
JP2018150360A (ja) 2018-09-27
US20160176817A1 (en) 2016-06-23
AU2018202865B2 (en) 2019-05-23
EP3357906B1 (en) 2019-12-04
NI201600018A (es) 2016-02-23
CA2935719A1 (en) 2015-01-29
NO3024819T3 (sr) 2018-07-21
CN108047115B (zh) 2021-06-29
AP2015008968A0 (en) 2015-12-31
KR102244937B1 (ko) 2021-04-27
PH12016500027B1 (en) 2019-04-24
AU2014294997A1 (en) 2016-01-21
CR20160006A (es) 2016-03-15
CL2016000153A1 (es) 2016-07-29
MX364793B (es) 2019-05-07
WO2015011281A1 (en) 2015-01-29
KR20160034316A (ko) 2016-03-29
SI3024819T1 (en) 2018-06-29
NZ715253A (en) 2021-02-26
SG10201805033XA (en) 2018-07-30
MX2016001046A (es) 2016-04-26
PL3024819T3 (pl) 2018-08-31
HRP20180791T1 (hr) 2018-09-07
AU2018202865A1 (en) 2018-05-17
JP2016525141A (ja) 2016-08-22
SG11201600522UA (en) 2016-02-26
EA035926B1 (ru) 2020-09-01
EP3024819A1 (en) 2016-06-01
AU2014294997B2 (en) 2018-03-22
ES2774749T3 (es) 2020-07-22
TR201807090T4 (tr) 2018-06-21
HK1217326A1 (zh) 2017-01-06
SMT201800258T1 (it) 2018-07-17
IL243410B (en) 2018-12-31
LT3024819T (lt) 2018-06-11
PT3024819T (pt) 2018-05-25
EP3357906A1 (en) 2018-08-08
DK3024819T3 (en) 2018-06-06
JP6348978B2 (ja) 2018-06-27
ES2670571T3 (es) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3024819B1 (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3121164B1 (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6441315B2 (ja) スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
CA2923712C (en) Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HK40020332A (en) Preparation of sulphamoylpyrrolamide derivatives for the treatment of hepatitis b
OA17673A (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.
NZ715253B2 (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
NZ753038A (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B