[go: up one dir, main page]

RS57106B1 - Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora - Google Patents

Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora

Info

Publication number
RS57106B1
RS57106B1 RS20180412A RSP20180412A RS57106B1 RS 57106 B1 RS57106 B1 RS 57106B1 RS 20180412 A RS20180412 A RS 20180412A RS P20180412 A RSP20180412 A RS P20180412A RS 57106 B1 RS57106 B1 RS 57106B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
alkyl
thiophen
oxy
phenyl
Prior art date
Application number
RS20180412A
Other languages
English (en)
Inventor
Heather Elizabeth Burks
Michael A Dechantsreiter
Guo He
Jill Nunez
Stefan Peukert
Clayton Springer
Yingchuan Sun
Noel Marie-France Thomsen
George Scott Tria
Bing Yu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS57106B1 publication Critical patent/RS57106B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
OBLAST PRONALASKA
[0001] Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja i kompozicije koja predstavljaju snažne antagoniste signalizacije estrogenskog receptora i koji se selektivno vezuju za estrogenski receptor (SERDs). Pronalaskom su dalje obezbedjeni farmaceutski preparati koji obuhvataju ta jedinjenja i jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja u vezi sa nenormalnom aktivnošću estrogenskog receptora.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Estrogeni igraju kritičnu ulogu u razvoju ženskih i muških reproduktivnih tkiva i doprinose razvoju i progresiji bolesti ili poremećaja estrogenskog receptora kao što su kanceri dojke, jajnika, debelog creva, prostate, endometrijuma i uterusa. Bolesti pozitivne na estrogenski receptor (ER α) kao što je kancer dojke obično se leče selektivnim modulatorom estrogenskog receptora (SERM) ili inhibitorom aromataze (AI). Iako su se ove terapije pokazale efikasnim u smanjenju učestalosti progresije kancera dojke, neki pacijenti ispoljavaju otpornost na lečenje i progresiju u uznapredovali metastatski kancer dojke.
[0003] Otpornost na lečenje proizilazi, delom, iz evolucije tumora u stanje hipersenzitivnosti na niske nivoe estrogena (lečenje sa AI) ili razvoja zavisnosti od antiestrogena za aktivaciju transkripcije (lečenje sa SERM). SERD degradiraju receptor, efikasno eliminišući ekspresiju ER α i na taj način zaobilaze mehanizme koji se nalaze u osnovi otpornosti koja se razvija na antiendokrinu monoterapiju. Dalje, klinički i predklinički podaci pokazuju da značajan broj puteva otpornosti može da se zaobidje upotrebom antiestrogena koji ispoljava aktivnost SERD.
[0004] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao SERD, mogu da se koriste kao terapije za lečenje bolesti ili poremećaja estrogenskog receptora, na primer, disfunkcije ovulacije, kancera uterusa, kancera endometrijuma, kancera jajnika, endometrioze, osteoporoze, kancera prostate, benigne hipertrofije prostate, kancera dojke pozitivnog na estrogenski receptor (ER α), naročito kancera dojke pozitivnog na ER α koji ispoljava de novo otpornost na postojeće anti-estrogene i inhibitore aromataze.
[0005] Kieser et al, J. Med. Chem.2010, 53, 3320-3329 opisuje karakterizaciju farmakofornih svojstava novih SERD. Overk et al, ChemMedChem 2007, 2, 1520-1526, opisuje odnose struktura-aktivnost za familiju benzotiofenskih selektivnih modulatora estrogenskog receptora uključujući Raloksifen i Arzoksifen.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] U jednom aspektu, datim pronalaskom su obezbedjena jedinjenja Formule I:
u kojoj je:
n odabran od 0, 1 i 2;
m odabran od 0, 1 i 2;
gde je X odabran od O i NR6; gde R6predstavlja C1-4alkil;
gde je Y1odabran od N i CR7; gde je R7odabran od vodonika i C1-4alkil;
gde R1predstavlja vodonik;
gde je R2odabran od vodonika i halo;
gde je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika, fluoro i C1-4alkil; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9ai gde je 5-6-očlani heteroaril odabran od:
gde isprekidana linija označava tačku spajanja sa –CH2CH2ili –CR8a=CR8aod R3; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bnezavisno odabrani od vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisanog-C1-
4alkila, halo-supstituisanog-C1-4alkila i –X4R10; gde je X4odabran od veze i C1-3alkilena; i gde R10predstavlja 4-6-očlani zasićeni prsten koji sadrži 1 do 3 atoma koji su nezavisno odabrani od O, N i S; gde pomenuti heteroaril od R8bmože biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od C1-4alkil i C3-8cikloalkila;
gde je R4odabran od vodonika, C1-4alkila, halo i C1-3alkoksi;
gde je R5odabran od C6-10arila i gde je 5-6-očlani heteroaril odabran od:
gde tačkasta linija označava tačku spajanja sa benzotiofenskim jezgrom; gde je pomenuti C6-10aril ili heteroaril iz R5supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su odabrane od –X3-R5ai R5a; gde X3predstavlja metilen; gde je R5aodabran od hidroksi, amino, C1-4alkil, halo, nitro, cijano, halo-supstituisani-C1-4alkil, cijano-supstituisani-C1-4alkil, hidroksi-supstituisani-C1-4alkil, halo-supstituisani-C1-4alkoksi, C1-
4alkoksi, –SF5, –NR11aR11b, –C(O)R11a, C3-8cikloalkil i 4-7-očlani zasićeni, nezasićeni ili delimično zasićeni prsten koji sadrži jedan do 4 heteroatoma ili grupa koje su odabrane od O, NH, C(O) i S(O)0-2; gde su R11ai R11bsvaki za sebe odabrani od vodonika i C1-4alkila; ili R11ai R11bzajedno sa azotom za koji su oba vezana grade 4 do 7-očlani zasićeni prsten koji sadrži jedan drugi heteroatom ili gruupu odabranu od O, NH, i S(O)0-2; gde pomenuti 4-7-očlani prsten od R5amože biti nesupstituisan ili supstituisan C1-4alkilom;
[0007] U drugom aspektu, datim pronalaskom je obezbedjena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I ili derivat N-oksida, tautomer, individualne izomere i smešu izomera; ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, u mešavini sa jednim ili više pogodnih ekscipijenata.
[0008] U trećem aspektu, datim pronalaskom obezbedjeno je jedinjenje za lečenje oboljenja kod životinja u kojem kombinovani selektivni antagonisti estrogenskog receptora i degrader estrogenskog receptora mogu sprečiti, inhibirati ili poboljšati patologiju i/ili simptomologiju oboljenja, čije jedinjenje obuhvata davanje životinjama terapijski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog derivata N-oksida, individualnih izomera i smeše njihovih izomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Definicije
[0009] Osim ukoliko drugačije nije naznačeno, opšti pojmovi koji se koriste ovde i u daljem tekstu, poželjno imaju unutar konteksta ovog pronalaska sledeća značenja, gde se opštiji termini gde god da se koriste, nezavisno jedan od drugog mogu biti zamenjeni specifičnijim definicijama ili ostaju, čime se definišu detaljnija izvodjenja pronalaska:
[0010] “Alkil” se odnosi na potpuno zasićenu razgranatu ili nerazgranatu ugljovodoničnu grupu sa do 20 atoma ugljenika. Osim ukoliko drugačije nije naznačeno, alkil se odnosi na ugljovodonične grupe sa 1 do 7 atoma ugljenika (C1-7alkil), ili 1 do 4 atoma ugljenika (C1-4alkil). Reprezentativni primeri za alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, tercbutil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2- dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, nheptil, n-oktil, n-nonil, n-decil i slično. Supstituisani alkil predstavlja alkil grupu koja sadrži jedan ili više, kao što su jedan, dva ili tri supstituenta koji su odabrani od halogena, hidroksi ili alkoksi grupe. Halo-supstituisani-alkil i halo-supstituisani-alkoksi, može biti ili sa ravnim lancem ili razgranat i obuhvata, metoksi, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, difluorometoksi, trifluorometoksi, i slično.
[0011] “Aril” označava monociklični ili kondenzovani biciklični aromatični prsten koji sadrži šest do deset atoma ugljenika. Na primer, aril može da bude fenil ili naftil, najbolje fenil. “Arilen” označava dvovalentni radikal izveden iz aril grupe.
[0012] “Heteroaril” je onako kako je ranije definisano za aril gde jedan ili više članova u prstenu predstavlja heteroatom. Na primer C5-10heteroaril sadrži najmanje 5 članova kako to pokazuju atomi ugljenika ali ovi atomi ugljenika mogu da budu zamenjeni sa heteroatomom. Stoga, C5-10heteroaril uključuje piridil, indolil, indazolil, hinoksalinil, hinolinil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzo[1,3]dioksol, imidazolil, benzo-imidazolil, pirimidinil, furanil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, tienil, itd.
[0013] “Cikloalkil” označava zasićeni ili delimično nezasićeni, monociklični, kondenzovani biciklični ili premošćeni policiklični prsten koji sadrži broj označenih atoma u prstenu. Na primer, C3-10cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
[0014] “Heterocikloalkil” označava cikloalkil, kao što je definisano u ovoj prijavi, pod uslovom da je naznačen jedan ili više atoma ugljenika u prstenu, koji su zamenjeni sa grupom koja je odabrana od -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - or -S(O)2-, gde R predstavlja vodonik, C1-4alkil ili zaštitnu grupu za azot. Na primer, C3-8heterocikloalkil kako se koristi u ovoj prijavi za opisivanje jedinjenja iz pronalaska uključuje morfolino, pirolidinil, pirolidinil-2-on, piperazinil, piperidinil, piperidinilon, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, itd.
[0015] “Halogen” (ili halo) po mogućstvu predstavlja hloro ili fluoro, ali može biti i bromo ili jodo.
[0016] Jedinjenja formule I mogu da imaju različite izomerne oblike. Na primer, bilo koji asimmetrični atom ugljenika može biti prisutan u (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji, najbolje u (R)- ili (S)-konfiguraciji. Supstituenti u dvostrukoj vezi ili naročito u prstenu mogu biti prisutni u cis- (= Z-) ili trans (= E-) obliku. Jedinjenja mogu biti prisutna kao smeše izomera ili najbolje u obliku čistih izomera, najbolje u obliku čistih dijastereomera ili čistih enantiomera.
[0017] Jedinjenja formule I imaju definisan X kao što je izabrano od O i NR6; gde R6predstavlja C1-
4alkil. Poznato je da su ostale grupe poput veze ili karbonila u položaju X štetne za aktivnost antagonista (IC50MCF7 μM) i potencijala degradacije (preostali procenat ER) jedinjenja. Uporediti sledeće:
[0018] Jedinjenja formule I imaju definisan R3kao da su odabrana od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b. Ponzato je na primer, gde svaka R8ai R8bpredstavlja vodonik, kraći ili duži raspored veza izmedju fenila i –C(O)OH je štetan za aktivnost antagonista (IC50MCF7 μM) i degradacioni potencijal (preostali procenat za ER) jedinjenja. Uporediti sledeće:
[0019] Gde se koristi množina (na primer, jedinjenja, soli), to uključuje i jedninu (na primer, jedno jedinjenje, jedna so). Izraz “jedinjenje” ne isključuje (na primer u farmaceutskoj formulaciji) da je prisutno više od jednog jedinjenja formule I (ili njegove soli), gde izraz“a” predstavlja samo neograničeni član. “A” se može poželjno čitati kao “jedan ili više”, gde je manje poželjno da se alternativno koristi kao “jedan”.
[0020] Gde god se pominju jedinjenja formule I, takodje treba uključiti N-okside tih jedinjenja i/ili njihove tautomere.
[0021] Izraz ”i/ ili njen N-oksid, tautomer i/ ili (poželjno farmaceutski prihvatljiva) so” posebno označava da jedinjenje formule I može kao takvo da bude prisutno ili u smeši sa njegovim N-oksidom, kao tautomer (na primer, usled keto-enolne, laktam-laktim, amid-imidne kiseline ili enamin-imin tautomerije) ili u (na primer uzrokovano ekvivalentnom reakcijom) smeši sa njegovim tautomerom, ili kao so jedinjenja formule I i/ ili u bilo kojem od ovih oblika ili smeša dva ili više takva oblika.
[0022] Dati pronalazak takodje obuhvata sve odgovarajuće izotopske varijacije jedinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Izotopska varijacija jedinjenja koja je predstavljena u tekstu ili njena farmaceutski prihvatljiva so definisana je kao jedno u kojem je najmanje jedan atom zamenjen atomom sa istim atomskim brojem ali je atomska masa različita od atomske mase koja se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli, uključuju bez ograničenja izotope vodonika, ugljenika, azota i kiseonika, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<35>S,<18>F,<36>Cl i<123>I. Odredjene izotopske varijacije jedinjenja iz ovog teksta i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, na primer, one u kojima je radioaktivni izotop poput<3>H ili<14>C inkorporiran, korisni su u testovima tkivne distribucije lekova i/ili supstrata. U odredjenim primerima,<3>H i<14>C izotopi mogu da se koriste, zbog jednostavnosti pripreme i načina detektovanja. U ostalim primerima, supstitucija sa izotopima kao što je<2>H, može doneti odredjene terapijske prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, kao što su na primer povećan in vivo poluživot ili smanjenje neophodne doze. Izotopske varijacije jedinjenja, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, i izomera, i ovde predstavljenih farmaceutskih kompozicija dobijaju se uobičajenim procedurama korišćenjem odgovarajuće izotopske varijacije pogodnog reagensa. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da postoje u deuterisanom obliku kako je prikazano dalje u tekstu:
Opis poželjnih izvodjenja
[0023] Dati pronalazak odnosi se na selektivne degradere estrogenskog receptora. U jednom izvodjenju, u odnosu na jedinjenja Formule I, predstavljena su jedinjenja Formule Ia:
u kojoj je: n odabran od 0, 1 i 2; m je odabran od 0, 1 i 2; gde je Y1odabran od N i CR7; gde je R7odabran od vodonika i C1-4alkila; gde R1predstavlja vodonik; gde je R2odabran od vodonika i halo; gde je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaka R8anezavisno odabrana od vodonika i C1-4alkila; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oksadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il, 2-okso-pirimidinila i imidazolila; gde X2predstavlja C1-4alkilen; R9ai gde je R9bnezavisno odabran od vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisanog-C1-4alkila, halo-supstituisanog-C1-4alkila i –X4R10; gde je X4odabran od veze i C1-3alkilena; i gde R10predstavlja 4-6-očlani zasićeni prsten koji sadrži od 1 do 3 atoma nezavisno odabranih od O, N i S; gde je pomenuti 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-okso-pirimidinil ili imidazolil iz R8bnesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane od C1-4alkil i C3-
8cikloalkil; gde je R4odabran od vodonika i C1-4alkila; i gde je svaki R5anezavisno odabran od hidroksi, C1-4alkil, halo, nitro, cijano, halo-supstituisani-C1-4alkil, halo-supstituusani-C1-4alkoksi, hidroksisupstituisani-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-8cikloalkil, –NR11aR11b, –C(O)R11ai gde 4-7-očlani zasićeni, nezasićeni ili delimično zasićeni prsten sadrži od jedan do 4 heteroatoma ili grupe odabrane od O, NH, C(O) i S(O)0-2; gde su R11ai R11bnezavisno odabrani od vodonika i C1-4alkila; gde pomenuti 4-7-očlani prstenasti sistem od R5amože da bude nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkil; gde je X3odabran od veze i metilena; ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0024] U daljem izvodjenju, R3je odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika i C1-4alkil; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9ai -C(O)X2R9a; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bnezavisno odabraniod vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisani-C1-4alkila, halo-supstituisani-C1-4alkila i morfolino-etila.
[0025] U daljem izvodjenju, R3je odabran od–CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika i C1-4alkla; i gde je R8bnezavisno odabran od –C(O)OH i –C(O)OCH3.
[0026] U daljem izvodjenju, R5aje odabran od hidroksi, fluoro, trifluoro-metil i 1,1-difluoro-etil.
[0027] U daljem izvodjenju su jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, odabrana od:
�
�
�
�
�
�
�
�
[0028] U narednom izvodjenju, obezbedjeno je jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odabrana od:
U narednom izvodjenju, R3je odabran od –CH2CH2R8bi–CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika i C1-4alkila; i gde je R8bodabran od 1,3,4-oksadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il, 2-okso-pirimidinila i imidazolila; gde pomenuti 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-okso-pirimidinil ili imidazolil iz R8bmože biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od C1-4alkila i C3-8cikloalkila.
U daljem izvodjenju, je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odabrana od:
2
[0029] U narednom izvodjenju su jedinjenja formule Ib:
u kojoj je: n odabran od 0, 1 i 2; gde je m odabran od 0, 1 i 2; gde je Y1odabran od N i CR7; gde je R7odabran od vodonika i C1-4alkil; gde R1predstavlja vodonik; gde je R2odabran od vodonika i halo; gde je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika i C1-
4alkila; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il, 2-okso-pirimidinil i imidazolil; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bsvaki za sebe odabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksi-supstituisani-C1-4alkil i halo-supstituisani-C1-4alkil; gde je pomenuti 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-okso-pirimidinil ili imidazolil iz R8bmože biti nesupstituisan ili supstituisan sa grupom koja je odabrana od C1-4alkil i C3-8cikloalkil; gde je R4odabran od vodonika i C1-4alkila; gde je svaki R5anezavisno odanran od hidroksi, C1-4alkil, halo, nitro, cijano, halosupstituisanog-C1-4alkila, halo-supstituisane-C1-4alkoksi, hidroksi-substituisanog-C1-4alkila, C1-4alkoksi i –C(O)R11a; gde je R11aodabran od vodonika i C1-4alkila; i gde R6predstavlja C1-4alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U narednom izvodjenju, R3je odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaka R8anezavisno odabrana od vodonika i C1-4alkila; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, – C(O)NHOR9ai -C(O)X2R9a; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bsvaki za sebe odabrani od vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisanog-C1-4alkila i halo-supstituisanog-C1-4alkila.
[0031] U narednom izvodjenju je jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, odabrana od:
2
[0032] U narednom izvodjenju predstavljeno je jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je odabrana od:
2
�
�
� U narednom izvodjenju, predstavljeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa strukturnom formulom:
ili .
U narednom izvodjenju prikazano je jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa strukturnom formulom:
Farmakologija i upotrebljivost
[0033] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I koja umanjuju dejstva estrogenskih receptora i snižavaju koncentracije estrogenskih receptora, i stoga su, korisni kao sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima su delovanja estrogena ili estrogenskih receptora uključena u etiologiju ili patologiju bolesti ili stanja ili doprinose najmanje jednom simptomu bolesti ili stanja i gde su takva delovanja estrogena ili estrogenskih receptora nepoželjna. Jedinjenja pronalaska su i snažni antagonisti estrogenskih receptora i selektivni degraderi estrogenskog receptora (SERD).
[0034] Estrogenski receptor (ER) je transkripcioni faktor aktiviran ligandom koji pripada superfamiliji nuklearnih hormonskih receptora. I kod žena i kod muškaraca, estrogeni igraju važnu ulogu u regulaciji brojnih fizioloških procesa. Kod ljudi su poznata dva različita podtipa ER: ER α i ERβ. Svaki podtip ima drugačiju raspodelu u tkivu i različite biološke uloge. Na primer, ERα ima značajno prisustvo u endometrijumu, ćelijama kancera dojke, ćelijama strome jajnika i u hipotalamusu. Ekspresija proteina ERβ je dokumentovana u bubregu, mozgu, kostima, srcu, plućima, intestinalnoj mukozi, prostati, bešici, jajniku, testisu i endotelijalnim ćelijama.
[0035] Farmaceutici kao tamoksifen, raloksifen i lasofoksifen su dobro poznati modulatori estrogenskog receptora. Tamoksifen se, na primer, ponaša kao estrogen u kosti i endometrijumu, dok se ponaša kao anti-estrogen u tkivu dojke. Kancer dojke je preovlađujuća neoplastična bolest kod žena. ERα je glavni pokretač progresije kancera dojke. Različiti postojeći pristupi lečenju imaju za cilj smanjenje nivoa estrogena ili sprečavanje njegovog vezivanja za ER α smanjujući tako progresiju tumora ili čak indukujući regresiju tumora u kanceru dojke koji je pozitivan na ER α. Tamoksifen predstavlja lek prve generacije za kancer dojke koji je pozitivan na ER α. Međutim, efikasnost lečenja kancera dojke je ozbiljno dovedena u pitanje svojstvenom ili novorazvijenom otpornošću na antihormonalnu terapiju kao što je lečenje tamoksifenom ili inhibitorima aromataze. Takva otpornost može da postoji ili da se razvije kao rezultat fosforilacije ER α ili regulacije ključnih komponenata u hormonskom receptoru i/ili putevima prenosa signala faktora rasta. Otpornost na tamoksifen ostvarena je rezidualnom agonističkom aktivnošću tamoksifena. Preparati druge generacije kao što su toremifen, droloksifen, idoksifen, arzoksifen i raloksifen nisu uspeli da nadmaše efikasnost tamoksifena u lečenju kancera dojke koji je pozitivan na ER α i/ili su pokazali ukrštenu otpornost jedan sa drugim.
[0036] Fulvestrant je čist antagonist ER α bez delimične agonističke aktivnosti koja je tipična za modulatore estrogenskog receptora. To je jedini selektivni degrader estrogenskog receptora (SERD) koji se nalazi na tržištu i efikasan je u drugoj liniji lečenja kancera dojke. Fulvestrant istovremeno antagonizuje estrogenske receptore i efikasno degradira ili nishodno reguliše nivoe proteina ER α u ćelijama. Ova aktivnost SERD inhibira proliferaciju i rast tumora koje pokreće ER α. Fulvestrant je, kada se primenjuje jednom mesečno u dozi od 250 mg, jednako efikasan kao tamoksifen u lečenju uznapredovalog kancera dojke koji je pozitivan na ER α. U slučaju terapije druge linije kancera dojke
1
koji je pozitivan na ER α i otporan na tamoksifen, fulvestrant je, kada se primenjuje jednom mesečno u dozi od 250 mg, jednako efikasan kao inhibitori aromataze, uprkos relativno slaboj biološkoj raspoloživosti i/ili ciljnoj izloženosti, što ograničava njegovu kliničku efikasnost. Postoje brojni drugi SERD, na primer: 164,384”, strukturni analog fulvestranta; „GW5638”, strukturni analog tamoksifena; i „GW7604”, strukturni analog 4-hidroksi-tamoksifena.
[0037] Stoga, postoji potreba za novim, snažnim antagonistima ER α, koji bi poželjno imali degradirajuću aktivnost ili aktivnost nishodne regulacije ER u, na primer, ćelijama kancera dojke, a da pri tome ne bi stimulisali proliferaciju ćelija kancera dojke pozitivnih na ER α otpornih na hormonsko lečenje. Takva jedinjenja bi bila primenljiva oralnim putem i bila bi korisna u lečenju, izmedju drugih, kancera dojke koji je pozitivan na ER α i otporan na hormonsko lečenje.
[0038] Bolesti ili stanja povezana sa estrogenskim receptorom uključuju, ali nisu ograničena na, aberantnu aktivnost estrogenskog receptora udruženu sa: kancerom, na primer, kancerom kosti, kancerom dojke, kolorektalnim kancerom, endometrijalnim kancerom, kancerom prostate, kancerom jajnika i materice; leiomiomom, na primer, leiomiomom materice; oštećenjima centralnog nervnog sistema, na primer, alkoholizmom i migrenom; oštećenjima kardiovaskularnog sistema, na primer, aneurizmom aorte, podložnošću infarktu miokarda, sklerozom zaliska aorte, kardiovaskularnom bolešću, bolešću koronarne arterije i hipertenzijom; oštećenjima hematološkog sistema, na primer, dubokom venskom trombozom; imunskim i zapaljenskim bolestima, na primer, Grejvsovom bolešću, artritisom, mulitplom sklerozom i cirozom; podložnošću infekciji, na primer, hepatitisom B i hroničnom bolešću jetre; metaboličkim oštećenjima, na primer, gustinom kosti, holestazom, hipospadijom, gojaznošću, osteoartritisom, osteopenijom i osteoporozom; neurološkim oštećenjima, na primer, Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, migrenom i vrtoglavicom; psihijatrijskim oštećenjima, na primer, anoreksijom, poremećajem nedostatka pažnje i hiperaktivnosti, demencijom, velikim depresivnim poremećajem i psihozom; i reproduktivnim oštećenjima, na primer, uzrastom pri prvoj menstruaciji, endometriozom i neplodnošću. U kontekstu lečenja kancera, jedinjenje formule I nudi poboljšanu terapijsku aktivnost koja se karakteriše potpunom ili dugotrajnijom regresijom tumora, nižom incidencom ili stopom razvoja otpornosti na lečenje, i/ili smanjenjem invazivnosti tumora.
[0039] Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su i snažni antagonisti estrogenskog receptora i degradere koji se selektivno vezuju za estrogenski receptor. Pronalaskom su dalje obezbedjeni farmaceutski preparati koji obuhvataju ta jedinjenja. Naredni apsekt datog pronalaska odnosi se na jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanih estrogenskim receptorima koja obuhvata
2
davanje terapijski efikasne količine jedinjenja formule I za potrebe lečenja pacijenta, kako je to definisano u suštini pronalaska.
[0040] U izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste za lečenje kancera kod sisara.
[0041] U narednom izvodjenju, kancer je odabran iz grupe koju čine karcinomi dojke, jajnika, endometrijalni karcinom, prostate, materice, grlića materice i pluća.
[0042] U narednom izvodjenju, kancer predstavlja kancer dojke.
[0043] U narednom izvodjenju, kancer predstavlja hormonski zavisni kancer.
[0044] U narednom izvodjenju, kancer predstavlja kancer zavisan od estrogenskog receptora.
[0045] U narednom izvodjenju, kancer predstavlja kancer koji je osetljiv na estrogen.
[0046] U narednom izvodjenju, karcinom je otporan na anti-hormski tretman.
[0047] U narednom izvodjenju, kancer predstavlja kancer koji je osetljiv na estrogen ili kancer koji zavisi od estrogenskog receptora koji je otporan na antihormonski tretman.
[0048] U narednom izvodjenju, antihormonalni tretman obuhvata tretman sa najmanje jednim agenskom koji je odabran od tamoksifena, fulvestranta, steroidni inhibitori aromataze, i nesteroidni inhibitor aromataze.
[0049] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste za lečenje metastatskog karcinoma dojke koji je pozitivan na hormonski receptor kod žena u menopauzi sa progresijom oboljenja nakon antiestrogenske terapije.
[0050] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste za lečenje hormonski zavisnog benignog ili malignog oboljenja dojke ili reproduktivnog trakta kod sisara.
[0051] U narednom izvodjenju, benigno ili maligno oboljenje je kancer dojke.
[0052] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste za lečenje kancera kod sisara, gde sisari nikada nisu primili hemoterapiju za taj tip kancera.
[0053] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste za lečenje kancera kod sisara, gde je sisar lečen od kancera sa najmanje jednim anti-kancerskim sredstvom.
[0054] U daljem izvodjenju, kancer je hormon refraktorni kancer.
[0055] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste u lečenju endometrioze kod sisara.
[0056] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste u lečenju lejomijoma kod sisara.
[0057] U daljem izvodjenju, lejomijom je odabran iz grupe koju čine lejomijom materice, ezofagealni lejomijom, kutani lejomijom i lejomijom tankog creva.
[0058] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska se koriste u lečenju fibroida, na primer, fibroida materice, kod sisara.
[0059] Jedinjenje iz ovog pronalaska mogu korisno biti kombinovana sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili sa dva ili više druga farmakološki aktivna jedinjenja, naročito za lečenje kancera. Na primer, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je definisano u prethodnom delu teksta, može se primeniti istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više agenasa koji su odabrani iz hemoterapijskog agensa, na primer, mitotičkih inhibitora kao što je taksan, vinca alkaloid, paklitaksel, docetaksel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin ili vinflunin, i drugih antikancerskih agenasa, kao što je na primer, cisplatin, 5-fluorouracil ili 5-fluoro-2-4(1 H,3H)-pirimidindion (5FU), flutamid ili gemcitabin.
[0060] Takve kombinacije mogu pružiti značajne prednosti, uključujući sinergijsku aktivnost, u terapiji.
[0061] U odredjenim izvodjenjima, dati pronalzak se odnosi na gore spomenuti postupak, gde se pomenuto jedinjenje daje parenteralno.
[0062] U odredjenim izvodjenjima, dati pronalazak se odnosi na predhodno pomenuti postupak, pri čemu se navedeno jedinjenje daje intramuskularno, intravenozno, subkutano, oralno, pulmonalno, intratekalno, topično ili intranazalno.
[0063] U odredjenim izvodjenjima, dati pronalazak se odnosi na prethodno pomenuti postupak, gde se pomenuto jedinjenje daje sistemski.
[0064] U odredjenim izvodjenjima, dati pronalazak se odnosi na predhodno pomenuti postupak, gde je pomenuti pacijent sisar.
[0065] U odredjenim izvodjenjima, dati pronalazak se odnosi na prethodno pomenuti postupak, gde je pomenuti pacijent primat.
[0066] U odredjenim izvodjenjima, dati pronalazak se odnosi na prethodno pomenuti postupak, gde je pomenuti pacijent čovek.
[0067] U narednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje za lečenje poremećaja posredovanih estrogenskim receptorima, koji obuhvata faze: davanje pacijentu kojem je to potrebno terapijski efikasne količine hemoterapijskog agensa u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jedinjenja formule I kako je definisano u suštini pronalaska.
Farmaceutske kompozicije
[0068] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbedjuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, formulisanih zajedno
4
sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (aditiva) i/ili razblaživača. Kao što je u nastavku detaljno opisano, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu posebno formulisane za primenu u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one prilagodjene za sledeće: (1) oralnu primenu, na primer, napici (vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije), tablete, npr., one namenjene bukalnoj, sublingvalnoj i sistemskoj apsorpciji, bolusi, praškovi, granule, paste za primenu na jezik; (2) parenteralnu primenu, na primer, subkutanom, intramuskularnom, intravenskom ili epiduralnom injekcijom kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija, ili formulacija sa produženim oslobadjanjem; (3) topikalnu primenu, na primer, kao krema, mast, ili flaster sa kontrolisanim oslobađanjem ili sprej koji se primenjuje na kožu; (4) intravaginalnu ili intrarektalnu, na primer, kao pesar, krema ili pena; (5) sublingvalnu; (6) okularnu; (7) transdermalnu; (8) nazalnu; (9) plućnu; ili (10) intratekalnu primenu.
[0069] Izraz „terapeutski efikasna količina” kako se ovde koristi označava količinu jedinjenja, materijala, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku, koja je efikasna za stvaranje nekog željenog terapeutskog dejstva bar u subpopulaciji ćelija životinje pri prihvatljivom odnosu korist/rizik primenjivom na bilo koji medicinski tretman.
[0070] Izraz "farmaceutski prihvatljivi nosač", onako kako se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru opsega normalnog medicinskog rasudjivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog, ili drugog problema ili komplikacije srazmernog razumnom odnosu koristi i rizika.
[0071] U ovom tekstu, izraz "farmaceutski-prihvatljivi nosač" označava farmaceutski prihvatljivimaterijal, kompoziciju ili sredstvo, kao što je tečni ili čvrsti punilac, diluent, ekscipijens, pomoćna sredstva za proizvodnju (na primer, lubrikant, talk magnezijum, kalcijum ili cink stearat, ili stearinska kiselina), ili materijal za enkapsulaciju u obliku rastvora, koji je uključen u prenošenje ili transport predmentog jedinjenja iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ, ili deo tela. Svaki nosač mora biti “prihvatljiv” u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što je laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što je kukuruzni skrob i skrob krompira; (3) celuloza, i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetat celuloze; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijensi, kao što je kakao buter i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što je ulje kikirikija, pamukovo ulje, šafranovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što je etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferski agensi, kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični slani rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) ph puferski rastvori; (21) poliestri i (22) druge netoksične kompatibilne supstance uključene u farmaceutske formulacije.
[0072] Kao što je gore navedeno, odredjena izvodjenja iz datog pronalaska mogu da sadrže bazne funkcionalne grupe, kao što su amino ili alkilamino, i koje su, stoga, sposobne za formiranje farmaceutski-prihvatljivih soli sa farmaceutski-prihvatljivim kiselinama. U ovom pogledu izraz "farmaceutski-prihvatljive soli", odnosi se na relativno netoksične, neorganske i organske kisele adicione soli jedinjenja iz datog pronalaska. Ove soli se mogu dobiti in situ u vehikulumu za davanje ili u procesu proizvodnje doznih oblika, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja iz pronalaska u njegov slobodan bazni oblik sa odgovarajućem organskom ili neorganskom kiselinom, i izolovanjem tako dobijene soli tokom naknadnog prečišćavanja. Reprezentativne soli obuhvataju hidrobromidne, hidrohloridne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, nitratne, acetatne, valeratne, oleatne, palmitatne, stearatne, lauratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, tozilatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartratne, napfilatne, mezilatne, glukoheptonatne, laktobionatne, i laurilsulfonatne soli i slično. (Videti, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66:1-19).
[0073] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnih jedinjenja uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonijumove soli jedinjenja, na primer, iz netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina. Na primer, te konvencionalne netoksične soli uključuju one koji su izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hidrohloridna, hidrobromidna, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna, i slično; i soli dobijene iz organskih kiselina kao što je sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, palmitinska kiselina, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva kiselina, fumarna kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska, etan disulfonska kiselina, oksalna, izotionska kiselina, i njima slične kiseline.
[0074] U drugim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da sadrže jednu ili više kiselih funkcionalnih grupa i, stoga, su sposobne za formiranje farmaceutski-prihvatljivih soli sa farmaceutskiprihvatljivim bazama. Izraz "farmaceutski-prihvatljive soli" u ovim slučajevima odnosi se na relativno netoksične, neorganske i organske bazne adicione soli jedinjenja iz datog pronalaska. Ove soli se takodje mogu pripremiti in situ u vehikulumu za primenu/davanje ili procesu proizvodnje doznog oblika, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom kiselinskom obliku sa odgovarajućom bazom, kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski-prihvatljivom metalnom katjonu, sa amonijakom, ili farmaceutski-prihvatljivom organskom primarnom, sekundarnom ili tercijalnom aminu. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove, i aluminijumove soli i slično. Reprezentativni organski amini korisni su za formiranje baznih adicionih soli koji sadrže etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično. (Videti, na primer, Berge et al., gore)
[0075] Ovlaživači (sredstva za kvašenje), emulgatori i lubrikanti, poput natrijum lauril sulfata i magnezijum stearata, kao i boje, sredstva za otpuštanje, sredstva za presvlačenje, sredstva za zasladivanje, aromati isredstva za parfimiranje, konzervansi i antioksidansi takodje mogu biri prisutni u kompozicijama.
[0076] Primeri za farmaceutski-prihvatljive antioksidanse uključuju: (1) antioksidanse koji su rastvorljivi u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi koji su rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfatokoferol, i slično; i (3) helatni agensi za metal, kao što je limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina, i slično.
[0077] Formulacije prikazanog pronalaska uključuju one pogodne za oralnu, nazalnu, topičnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu i/ili parenteralnu primenu. Pogodno je da formulacije budu predstavljene pojedinačnim doziranim formama i mogu biti pripremljene bilo kojim metodama dobro poznatim u oblasti farmaceutske nauke. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosačem da bi se proizveo jedinični dozni oblik, varirače u zavisnosti od tretmana domaćina, posebnog načina primene (administriranja). Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosačem da bi se proizvela pojedinačna dozirana forma će uopšteno biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapijski efekat. Generalno, od sto posto, ova količina će biti u opsegu od oko 1 procenta do oko devedesetdevet procenta aktivnog sastojka, poželjno od oko 5 procenta do oko 70 procenta, najpoželjnije od oko 10 procenta do oko 30 procenata.
[0078] U odredjenim izvodjenjima, formulacija iz datog pronalaska obuhvata ekscipijens koji je odabran iz grupe koju čine ciklodekstrini, celuloze, lipozomi, agensi za formiranje micela, na primer, žučne kiseline, i polimerni nosači, na primer, poliestri i polianhidridi; i jedinjenja iz datog pronalaska. U odredjenim izvodjenjima, pomenuta formulacija čini jedinjenje iz ovog pronalaska biološki dostupnim u oralnom obliku.
[0079] Postupci pripreme ovih formulacija ili kompozicija uključuju korak povezivanja jedinjenja iz prikazanog pronalaska sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije su pripremljene ravnomernim i čvrstim povezivanjem jedinjenja iz prikazanog pronalaska sa tečnim nosačima, ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili oba, i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda.
[0080] Formulacije pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula, skrobnih kapsula, pilula, tableta, pastila (korišćenjem baza sa ukusom, obično saharoze i akacije ili tragakanta), praškova, granula, ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju, ili kao eliksir ili sirup, ili kao pastile (korišćenjem inertne baze, kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija) i/ili kao tečnost za ispiranje usta i slično, pri čemu svaka sadrži unapred određenu količinu jedinjenja prikazanog pronalaska kao aktivni sastojak. Jedinjenje prikazanog pronalaska može takodje da se primeni kao bolus pilula, gusti sirup ili pasta.
[0081] U čvrstim oblicima doza pronalaska za oralnu administraciju (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), aktivni sastojak je pomešan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili sa bilo čime od sledećeg: (1) puniocima ili ekstenderima, kao što je skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silicijumska kiselina; (2) vezujućim sredstvima, kao, na primer, karboksimetil celuloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili gumarabika (guma akacije); (3) ovlaživačima, kao što je glicerol; (4) dezintegrišućim agensima, kao što je agar-agar, kalcijum karboksilat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, odredjeni silikati, i natrijum karbonat; (5) agensima za odlaganje rastvaranja, kao što je parafin; (6) agensima koji ubrzavaju apsorpciju, kao što su kvaternerna jedinjenja amonijaka i surfaktanti, kao što su poloksameri i natrijum lauril sulfat; (7) agensima kvašenja, kao, na primer, cetil alkohol, glicerol monostearat i nejonski surfaktanti; (8) apsorbensima, kao što je kaolin i bentonit glina; (9) lubrikantima, kao talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, cink stearat, natrijum stearat, stearinska kiselina i njihove mešavine; (10) agensima koji su dali boju i (11) agensi za kontrolisano oslobadjanje kao što je krospovidon ili etil celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže pufere. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takodje biti korišćene kao punioci u meko i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao što je laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično.
[0082] Tableta može biti napravljena sabijanjem ili oblikovanjem, po potrebi sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene korišćenjem agenasa za povezivanje (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), lubrikanata, inertnih rastvarača, konzervansa, dezintegranata (na primer, natrijum skrob glikolat ili unakrsno vezane natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog ili disperzivnog agensa. Oblikovane tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u odgovarajućoj mašini mešavine sprašenog jedinjenja nakvašenog inertnim tečnim rastvaračem.
[0083] Tablete, i drugi čvrsti dozni oblici farmaceutskih kompozicija prikazanog pronalaska, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu se opciono pripremiti sa oblažućim slojevima i omotačima, kao što su enterični omotači i drugi omotači dobro poznati u oblasti farmaceutske formulacije. Takodje mogu biti formulisane tako da omoguće sporo ili kontrolisano oslobadjanje aktivnog sastojka korišćenjem, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim proporcijama da se dobije željeni profil oslobadjanja, drugih polimernih matrica, lipozoma i/ili mikrosfera. Mogu biti formulisane za brzo oslobadjanje, na primer, za sušenje na temperaturi ispod 0<o>C. One mogu biti sterilisane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili sjedinjavanjem sterilinih sastojaka u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti u sterilnoj vodi, ili nekom drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe. Ove kompozicije mogu takodje opciono da sadrže agense za opacifikaciju i mogu biti takvog sastava da oslobadjaju aktivni sastojak(e) isključivo, ili preferencijalno, u odredjenim delovima gastrointestinalnog trakta, po potrebi, na odloženi način. Primeri ustanovljenih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak može takodje biti u mikro-enkapsuliranom obliku, ako je odgovarajuće, sa jednim ili više gore opisanih ekscipijenasa.
[0084] Tečne dozni oblici za oralnu primenu jedinjenja iz pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Kao dodatak aktivnom sastojku, tečne dozne forme mogu da sadrže inertne rastvarače uobičajeno korišćene u stanju tehnike, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizirajući agensi i emulzifikatori, kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karboksilat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (konkretno, pamukovo, kikiriki, kukuruzno, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, i njihove mešavine.
[0085] Pored inertnih rastvarača, kompozicije za oralnu upotrebu mogu takodje da uključuju adjuvanse kao što su agensi za kvašenje, agensi za emulgovanje, agensi za suspendovanje, zasladjivači, agensi koji su dali ukus, agensi za bojenje, agensi koji su dali miris i konzervansi.
[0086] Suspenzije, kao dodatak aktivnim jedinjenjima, mogu da sadrže agense za suspendovanje kao, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i estri sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.
[0087] Formulacije farmaceutskih kompozicija iz pronalaska za rektalnu ili vaginalnu primenu mogu biti u vidu supozitorije, koja može biti pripremljena mešanjem jednog ili više jedinjenja pronalaska sa jednim ili više odgovarajućih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koje čine, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, a tečan na temperaturi tela pa će se, stoga, otopiti u rektumu ili vagini i osloboditi aktivno jedinjenje.
[0088] Formulacije iz prikazanog pronalaska koje su pogodne za vaginalnu primenu takodje uključuju vagitorije, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije u spreju koje sadrže takve nosače za koje se u stanju tehnike zna da su odgovarajući.
[0089] Dozirane forme za topičku ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, pečeve i inhalante. Aktivno jedinjenje može biti mešano pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima, ili potisnim gasovima koji mogu biti potrebni.
[0090] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržati, kao dodatak aktivnom jedinjenju ovog pronalaska, ekscipiense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid, ili njihove smeše.
[0091] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što je laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamid prah, ili mešavine ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljive nesupstituisane ugljovodonike, kao što su butan i propan.
[0092] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost jer omogućavaju kontrolisanu isporuku jedinjenja prikazanog pronalaska u organizam. Takve dozne forme se mogu napraviti rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti da povećaju kretanje jedinjenja kroz kožu. Brzina tog kretanja se može kontrolisati ili korišćenjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
[0093] Oftalmične formulacije, masti za oči, praškovi, rastvori i slično, su takodje razmatrani budući da spadaju u opseg ovog pronalaska.
[0094] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili su to sterilni praškovi koji mogu biti rekonstituisani u sterilnim injektabilnim rastvorima ili disperzijama neposredno pre upotrebe, koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike,
4
rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca ili agense za suspendovanje ili agense za zgušnjavanje.
[0095] Primeri odgovarajućih vodenih i nevodenih nosača koji mogu biti upotrebljeni u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), i njihove odgovarajuće mešavine, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i injektabilni organski estri, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost se može održati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.
[0096] Ove kompozicije mogu takodje da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, agensi za kvašenje, agensi za emulgovanje i agensi za dispergovanje. Prevencija delovanja mikroorganizama može biti obezbedjena uključivanjem različitih antibakterijskih i fungicidnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline, i slično. Takodje može biti poželjno da se uključuju izotonični agensi, kao što su šećeri, natrijum hlorid, i slično u kompozicije. Uz to, produžena apsorpcija injektabilnih farmaceutskih formi može biti dobijena uključivanjem agenasa koji odlažu apsorpciju kao što je aluminijum monostearat i želatin.
[0097] U nekim slučajevima, u cilju produžavanja dejstva leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može biti postignuto upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima slabu rastvorljivost u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog razlaganja koja, za uzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalne forme. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjene forme leka se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0098] Injektabilne depo forme su napravljene formiranjem mikroenkapsulirane matrice jedinjenja koje je u pitanju u biorazgradljivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. Zavisno od odnosa leka i polimera, i prirode konkretnog polimera koji se koristi, brzina oslobadjanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takodje pripremljene zatvaranjem leka u lipozome ili u vidu mikroemulzija koje su kompatibilne sa tkivom organizma.
[0099] Kada se jedinjenja iz datog pronalaska primenjuju kao farmaceutski preparati, na ljude i životinje, ona se mogu davati per se ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0.1 do 99% (još poželjnije, od 10 do 30%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0100] Preparati iz datog pronalaska mogu da se daju oralnim putem, parenteralno, topikalno, ili rektalno. Oni se naravno daju u oblicima koji su pogodni za svaki način primene. Na primer, oni se primenjuju u obliku tableta ili kapsula, injektiranjem, inhalacijom, u obliku losiona za oči, masti, supozitorija, itd. davanje putem injekcija, infuzija ili inhalacijom; topikalno pomoću losiona ili masti; i rektalno stavljanjem supozitorija. Poželjne su oralne primene.
[0101] Izrazi “parenteralna primena” i “davanje parenteralno” kako se ovde koristi označavaju načine primene koji nisu enteralna i topička primene, obično injekcijom, i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijalnu, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijačnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, subkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidalnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.
[0102] Izrazi “sistemska primena,” “primenjeno sistemski,” “periferna primena” i “primenjeno periferno” kako se ovde koristi označavaju primenu jedinjenja, leka ili drugog materijala koja nije direktno u centralni nervni sistem, tako da ulazi u pacijentov sistem, i stoga je predmet metabolizma i drugih sličnih procesa, na primer, subkutana primena.
[0103] Ova jedinjenja mogu biti primenjena kod ljudi i životinja za terapiju bilo kojim odgovarajućim načinom primene, uključujući oralni, nazalni, kao, na primer, sprej, rektalni, intravaginalni, parenteralni, intracisternalni i topički, kao praškovi, masti ili kapi, uključujući bukalni i sublingvalni.
[0104 ] Bez obzira na to koji je put primene izabran, jedinjenja iz prikazanog pronalaska, koja mogu biti korišćena u odgovarajućoj hidratisanoj formi, i/ili farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska, su formulisane u farmaceutski prihvatljivim doznim oblicima konvencionalnim metodama poznatim onima koji su upućeni u stanje tehnike.
[0105] Konkretni nivoi doza aktivnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska mogu biti varirani tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efektivna u postizanju željenog terapeutskog odgovora za odredjenog pacijenta, kompoziciju, i način primene, bez ispoljavanja toksičnosti po pacijenta.
[0106] Izabrani dozirani nivo će zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost odredjenog jedinjenja prikazanog pronalaska koje je u pitanju, ili njegovog estra, soli ili amida, puta primene, vremena primene, brzine ekskrecije odredjenog jedinjenja koje je u pitanju, dužine trajanja tretmana, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala korišćenih u kombinaciji sa odredjenim jedinjenjem koje je u pitanju, godina, pola, težine, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije pacijenta koji se leči, i sličnih faktora poznatih u medicinskoj nauci.
[0107] Lekar ili veterinar koji ima uobičajeno iskustvo u ovoj oblasti može lako da odredi i propiše efektivnu količinu farmaceutske kompozicije koja je potrebna. Na primer, lekar ili veterinar mogu da počnu sa dozama jedinjenja pronalaska koje je u pitanju u farmaceutskoj kompoziciji na nivoima nižim od onih potrebnih u cilju postizanja željenog terapeutskog efekta i postepeno povećavaju doziranje dok željeni efekat ne bude postignut.
[0108] Uopšteno, odgovarajuća dnevna doza jedinjenja pronalaska će biti ona količina jedinjenja koja predstavlja najmanju dozu efektivnu u postizanju terapeutskog efekta. Takva efektivna doza će uglavnom zavisiti od gore opisanih faktora. Uopšteno, intravenske, intercerebralnoventrikularne i subkutane doze jedinjenja iz ovog pronalaska za pacijenta, kada se koristi za indikovane analgezijske efekte, će varirati od oko 0.0001 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno.
[0109] Ako je poželjno, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može biti primenjena kao dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza primenjenih odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u obliku doziranih jedinica. Poželjno doziranje je jednom dnevno.
[0110] Iako je moguće da se jedinjenje iz prikazanog pronalaska daje pojedinačno, poželjno je da se jedinjenje primenjuje kao farmaceutska formulacija (kompozicija).
[0111] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za primenu na bilo koji pogodan način za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini, po analogiji sa drugim farmaceutskim proizvodima.
[0112] U narednom aspektu, datim pronalaskom obezbedjene su farmaceutski prihvatljive kompozicije koje obuhvataju terapijski-efikasnu količinu jednog ili više predmetnih jedinjenja, kako je opisano ranije u tekstu, koje su formulisane zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (aditivi) i/ili diluenti. Kao što je detaljnije opisano u nastavku, farmaceutske kompozicije iz datog pronalaska mogu biti posebno formulisane za primenu u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one koji su prilagodjene za sledeće: (1) oralna primena, na primer, natapanjem (vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije), tablete, bolusi, prahovi, granule, paste za nanošenje na jezik; (2) parenteralna primena, na primer, subkutana, intramuskularna ili intravenusna injekcija kao što je, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija; (3) topična primena, na primer, u vidu kreme, masti ili spreja koji se primenjuje na kožu, pluća, ili mukozne membrane; ili (4) intravaginalno ili intrarektalno, na primer, kao vaginaleta, krem ili pena; (5) sublingvalno ili bukalno; (6) okularno; (7) transdermalno; ili (8) nazalno.
[0113] Izraz "lečenje" ima za cilj da obuhvati i profilaksu, terapiju i lek.
4
[0114] Pacijent koji prima ovaj tretman je bilo koja životinja koja ima potrebu za istim, uključujući primate, naročito ljude, i ostali sisari kao što su konji, stoka, svinja i ovca; i živinu i kućne ljubimce uopšte.
[0115] Jedinjenja iz pronalska mogu se davati kao takva ili u smešama sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i mogu se takodje primenjivati zajedno sa antimikrobnim agensima kao što su penicilini, cefalosporini, aminoglikozidi i glikopeptidi. Konjunktivna terapija, na taj način uključuje sekvencijalnu, istovremenu i odvojenu primenu jedinjenja na način da terapijski efekti
prvog primenjenog nije u potpunosti nestao kada se kasnije primenjuje.
[0116] Tehnologija mikroemulsifikacije može poboljšati bioraspoloživost nekih lipofilnih (u vodi nerastvornih) farmaceutskih agenasa. Primeri uključuju Trimetrin (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 i REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Izmedju ostalog, mikroemulsifikacija obezbedjuje povećanu bioraspoloživost pre svega usmeravajući apsorpciju u limfni sistem umesto u cirkulatorni sistem, tako što obilazi jetru, i sprečava uništavanje jedinjenja u hepatobilijarnoj cirkulaciji.
[0117] Dok se razmatraju svi pogodni amfifilični nosači, trenutno poželjni nosači su oni koji imaju GRAS (Generalno-priznati-kao-bezbedni) status, i koji mogu istovremeno solubilizovati jedinjenja iz ovog pronalaska i pretvarati ih u mikroemulziju u kasnijoj fazi kada rastvor dolazi u kontakt sa kompleksom vodene faze (kao što je onaj pronadjen u ljudskom gastrointestinalnom traktu). Amfifilični sastojci koji zadovoljajvaju ove zahteve obično imaju HLB (od hidrofilnog do lipofilnog balansa) vrednosti od 2-20, i njihove strukture sadrže ravnočlani lanac alifatičnih radikala u opsegu od C-6 do C-20. Primeri su polietilen-glikolizovane masni gliceridi i polietilen glikoli.
[0118] Posebno su razmatrani komercijalno dostupni amfifilični nosači, uključujući Gelucire-serije, Labrafil, Labrasol, ili Lauroglikol (svi su proizvedeni i distribuirani od strane Gattefosse Corporation, Saint Priest, France), PEG-mono-oleat, PEG-di-oleat, PEG-mono-laurat i di-laurat, Lecitin, Polisorbat 80, itd. (proizvedeni i distribuirani od strane brojnih kompanija u Sjedinjenim Američkim državama i širom sveta).
[0119] Hidrofilni polimeri pogodni za upotrebu u datom pronalasku su oni koji su lako rastvorljivi u vodi, koji mogu biti vezani kovalentnom vezom za lipid koji formira vezikule, i koji se tolerišu (podnose) in vivo bez toksičnih efekata (tj., koji su biokompatiblni). Pogodni polimeri obuhvataju polietilen glikol (PEG), poliaktičnu kis. (takodje se naziva polilaktid), poliglikolnu kiselinu (takodje se naziva poliglikolid), kopolimer koji čine polilaktična kiselina-poliglikolna kiselina, i polivinil alkohol. Poželjni polimeri su oni koji imaju molekulsku težinu od oko 100 ili 120 daltona do oko 5,000 ili 10,000 daltona, i još poželjnije od oko 300 daltona do oko 5,000 daltona. U posebno poželjnom izvodjenju, polimer je polietilenglikol sa molekulskom težinom od oko 100 do oko 5,000 daltona, i još poželjnije sa molekulskom težinom od oko 300 do oko 5,000 daltona.U posebno poželjnom izvodjenju, polimer je polietileneglikol od 750 daltona (PEG(750)). Polimeri takodje mogu biti definisani brojem monomera u njima; u poželjnom izvodjenju datog pronalaska koriste se polimeri od najmanje tri monomera, kao što su PEG polimeri koji se sastoje od tri monomera (približno 150 daltona).
[0120] Ostali hidrofilni polimeri koji mogu biti pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju polivinilpirolidon, polimetoksazolin, polietiloksazolin, polihidroksipropil metakrilamid, polimetakrilamid, polidimetilakrilamid, i derivatizovane celuloze kao što su hidroksimetilceluloza ili hidroksietilceluloza.
[0121] U odredjenim izvodjenjima, formulacija predmetnog pronalaska sadrži biokompatibilni polimer odabran iz grupe koju čine poliamidi, polikarbonati, polialkileni, estri akrilnih i metakrilnih polimera, polivinil polimeri, poliglikolidi, polisiloksani, poliuretani i ko-polimeri, celuloze, polipropilen, polietileni, polistiren, polimeri mlečene i glikolne kiseline, polianhidridi, poli(orto)estri, poli(buterna kiselina), poli(valerijanska kiselina), poli(laktid-ko-kaprolakton), polisaharidi, proteini, polihijaluronske kiseline, policijanoakrilati, i mešavine, smeše, ili njihovi kopolimeri.
[0122] Ciklodekstrini predstavljaju ciklične oligosaharide, koji se sastoje od 6, 7 ili 8 jedinica glukoze, označenih slovima iz Grčkog pisma .alfa., .beta. ili .gama., tim redosledom. Nije poznato da postoje ciklodekstrini sa manje od šest jedinica glukoze. Jedinice glukoze povezane su alfa-1,4-glukozidnim vezama. Kao posledica postojanja konformacije stolice za šećerne jedinice, sve sekundarne hidroksilne grupe (na C-2, C-3) nalaze se na jednoj strani prstena, dok su sve primarne hidroksilne grupe na C-6 nalaze sa druge strane. Kao rezultat, spoljašni delovi su hidrofilni, čineći ciklodekstrine rastvorljivima u vodi. Nasuprot tome, šupljine ciklodekstrina su hidrofobne, s obzirom da su obložene atomima vodonika od C-3 i C-5, i kiseonicima poput etra. Ove matrice dozvoljavaju kompleksaciju sa različitim relativno hidrofobnih jedinjenja, uključujući, na primer, steroidna jedinjenja kao što je 17.beta.-estradiol (videti, na primer., van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). Kompleksacija se odvija putem Van der Waalsovih interakcija i formiranjem vodonične veze. Za opšti pregled hemiije ciklodekstrina, videti, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
4
[0123] Fizičko-hemijska svojstva derivata ciklodekstrina snažno zavisi od vrste i stepena supstitucije. Na primer, njihova stabilnost u vodi kreće se od nerastvornog (na primer, triacetil-beta-ciklodekstrin) do rastvorljivosti od 147% (w/v) (G-2-beta-ciklodekstrin). Osim toga, oni su rastvorljivi u mnogim organskim rastvaračima. Osobine ciklodekstrina omogućavaju kontrolu rastvorljivosti različitih formulacija komponenata smanjenjem ili povećanjem njegove rastvroljivosti.
[0124] Opisani su brojni ciklodekstrini i postupci za njihovo dobijanje. Na primer, Parmeter (I), i dr. (U.S. Pat. No. 3,453,259) i Gramera, i dr. (U.S. Pat. No. 3,459,731) su opisali elektroneutralne ciklodekstrine. Drugi derivati uključuju ciklodekstrine sa katjonskim svojstvima [Parmeter (II), U.S. Pat. No.3,453,257], nerastvorne ciklodekstrine sa ukrštenim/ unakrsnim vezama (Solms, U.S. Pat. No.
3,420,788), i ciklodekstrine sa anjonskim svojstvima [Parmeter (III), U.S. Pat. No.3,426,011]. Medju derivatima ciklodekstrina sa anjonskim svojstvima, matičnom ciklodekstrinu su dodate karboksilne kiseline, fosforaste kiseline, fosfinaste kiseline, fosfonske kiseline, fosforne kiseline, tiofosfosfonske kiseline, tiosulfinske kiseline, i sulfonske kiseline [videti, Parmeter (III), gore]. Osim toga, ciklodekstrinski derivati sulfoalkil etra su opisani od strane Stella, et al. (U.S. Pat. No.5,134,127).
[0125] Lipozomi se sastoje od najmanje jedne lipidne dvoslojne membrane koja zatvara vodeni unutrašnji odeljak. Lipozomi se mogu karakterisati vrstom membrane i veličinom. Male unilamelarne vezikule (SUVs) imaju jednu membranu i obično se kreću u opsegu izmedju 0.02 i 0.05 μm u prečniku; velike unilamelarne vezikule (LUVS) obično su veće od 0.05 μm. Oligolamelarne velike vezikule i multilamelarne vezikule imaju višestruke, obično koncentrične, slojeve membrana i obično su veće od 0.1 μm. Lipozomi sa nekoliko nekoncentričnih membrana, tj., nekoliko manjih vezikula koje se nalaze unutar veće vezikule, nazivaju se multivezikularnim vezikulama.
[0126] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na formulacije koje sadrže lipozome koje sadrži jedinjenje iz datog pronalaska, gde je lipozomska membrana tako formulisana da obezbedjuje lipozom sa povećanim nosećim kapacitetom. Alternativno ili pored toga, jedinjenje iz datog pronalaska može biti sadržano unutar, ili može biti adsorbovano unutar lipozomskog dvosloja lipozoma. Jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se združe sa lipidnim surfaktantom i nose unutar unutrašenjeg prostora lipozoma; u ovim slučajevima, lipozomska membrana je otporna na disruptivne efekte agregata aktivnog sredstva i surfaktanta.
[0127] Na osnovu izvodjenja datog pronalaska, lipidni dvosloj lipozoma sadrži lipide derivatizovane sa polietilen glikolom (PEG), tako da PEG lanci proširuju sa unutrašnje površine lipidnog dvosloja u
4
unutrašnji prostor koji je enkapsuliran lipozomom, i koji je proširen sa spoljašnje strane lipidnog dvosloja u okolnu sredinu.
[0128] Aktivni agensi sadržani u lipozomima iz datog pronalaska su u rastvorljivom obliku. Agregati surfaktanta i aktivni agens (kao što su emulzije ili micele koje sadrže aktivni agens od značaja) mogu biti upleteni unutar unutrašnjeg prostora lipozoma prema datom pronalasku. Surfaktant deluje kako bi dispergovao i rastvorio aktivni agens, i može da bude odabran od bilo kojeg od odgovarajućeg alifatičnog, cikloalifatičnog ili aromatičnog surfaktanta, uključujući bez ograničenja na biokompatibilne lizofosfatidilholine (LPCs) različitih dužina lanaca (na primer, od oko C.sup.14 do oko C.sup.20). Polimer-derivatizovani lipidi kao što su PEG-lipidi mogu se takodje koristiti za formiranje micela jer će delovati da inhibiraju fuziju micela/membrana, i kao dodatak polimera u molekule surfaktanta smanjuje CMC surfaktanta i pomaže u formiranju micela. Poželjni su surfaktanti sa CMC koji su mikromolarnom opsegu; više CMC surfaktanata mogu da se koriste za pripremu micela zarobljenih u lipozomima iz datog pronalaska, medjutim, micele monomera surfaktanta mogu uticati na stabilnost lipozomskog dvosloja i mogu biti faktor kod dizajniranja lipozoma želejen stabilnosti.
[0129] Lipozomi prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti bilo kojoj od različitih tehnika koje su poznate u stanju tehnike. Videti, na primer, Američki Pat. br.4,235,871; objavljene PCT prijave WO 96/14057; Novi RRC, Lipozomi: Praktični pristup, IRL Press, Oxford (1990), strane 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
[0130] Na primer, lipozomi iz predmetnog pronalaska mogu da se dobiju difuzijom lipida koji je derivatizovan sa hidrofilnim polimerom u preoblikovanim lipozomima, kao što je izlaganje preoblikovanih lipozoma na micelama sastavljenim od polimera nakalemljenim na lipide (lipid-grafted polymers), u lipidnim koncentracijama koje odgovaraju finalnom molskom procentu derivatizovanog lipida koji je poželjan u lipozomu. Lipozomi koji sadrže hidrofilni polimer mogu takodje da se formiraju homogenizacijom, hidratacijom lipidnih polja, ili ekstruzionim tehnikama, kao što je poznato u stanju tehnike.
[0131] U jednom aspektu datog pronalaska, lipozomi se dobijaju da bi imali suštinski homogene veličine u odabranom opsegu veličine. Jedan efikasan postupak odredjivanja veličine obuhvata ekstrudiranje vodene suspenzije lipozoma kroz niz polikarbonatnih membrana koji imaju izabranu jedinstvenu veličina pora; veličina pore membrane grubo odgovara najvećim veličinama lipozoma koji su proizvedeni ekstruzijom kroz tu membranu. Videti, na primer američki Pat. br.4,737,323 (Apr.12, 1988).
4
[0132] Svojstva oslobadjanja formulacije predmetnog pronalaska zavise od materijala za inkapsulaciju, koncentracije inkapsuliranog leka, i prisustva sredstava za modifikovanje oslobadjanja leka. Na primer, oslobadjanje može da bude podešeno tako da bude zavisno od pH, na primer, korišćenjem obloge osetljive na pH koja oslobađa lek samo na niskom pH, kao u želucu, ili višem pH, kao u tankom crevu. Enterička obloga može da se koristi za sprečavanje oslobadjanja do posle prolaska kroz želudac. Višestruke obloge ili smeše cijanamida inkapsuliranog u različite materijale može da se koristi za dobijanje početnog oslobađanja u želucu, praćenog kasnijim oslobadjanjem u tankom crevu. Oslobađanje može takođe da bude podešeno uključivanjem soli ili sredstava koja obrazuju pore, koja mogu da povećaju preuzimanje vode ili oslobađanje leka putem difuzije iz kapsule. Pomoćne supstance koje menjaju rastvorljivost leka mogu takođe da se koriste za kontrolisanje brzine oslobadjanja. Sredstva koja poboljšavaju raspadanje matrice ili oslobađanje iz matrice mogu takodje da budu uključena. Ona mogu da budu dodata leku, dodata kao posebna faza (tj., kao čestice), ili mogu da budu istovremeno rastvorena u fazi polimera u zavisnosti od jedinjenja. U svim slučajevima, količina treba da bude izmedju 0.1 i trideset procenata (tež./tež. polimera). Tipovi sredstava za poboljšanje raspadanja uključuju neorganske soli kao što su amonijum sulfat i amonijum hlorid, organske kiseline kao što su limunska kiselina, benzojeva kiselina i askorbinska kiselina, neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, cink karbonat i cink hidroksid i organske baze kao protamin sulfat, spermin, holin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin i površinski aktivne supstance kao Tween® i Pluronic®. Sredstva koja obrazuju pore koja dodaju mikrostrukturu matricama (tj., jedinjenja rastvorljiva u vodi kao što su neorganske soli i šećeri) dodaju se kao čestice. Opseg treba da bude izmedju jednog i trideset procenata (tež./tež. polimera).
[0133] Upotreba takodje može biti prilagodjena izmenom vremena boravka čestica u stomaku. Ovo se ne može postići, na primer, prevlačenjem čestica sa, ili odabirom enkapsuliranog materijala, mukozalnog adhezivnog polimera. Primeri obuhvataju najveći broj polimera sa slobodnim karboksilnim grupama, kao što je hitosan, celuloze, i naročito poliakrilati (u ovom tekstu, poliakrilati se odnose na polimere koji obuhvataju akrilatne grupe i modifikovane akrilatne grupe kao što su cijanoakrilati i metakrilati).
Farmaceutske kombinacije
[0134] Pronalazak se posebno odnosi na upotrebu jedinjenja formule I (ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I) u lečenju jedne ili više ovde pomenutih bolesti; pri čemu je odgovor
4
na lečenje povoljan kao što je pokazano, na primer, delimičnim ili potpunim uklanjanjem jednog ili više od simptoma bolesti, do potpunog izlečenja ili remisije bolesti.
[0135] S obzirom na centralnu ulogu ER- α u razvoju i napredovanju kancera dojke, jedinjenja koja su ovde opisana korisna su u u lečenju kancera dojke, bilo sama ili u kombinaciji sa drugim sredstvima koja se koriste za lečenje kancera dojke, uključujući, ali bez ograničenja inhibitore aromataze, antracikline, platine, alkilirajuća sredstva na bazi azotnog iperita i taksane. Sredstva koja se koriste za lečenje kancera dojke, uključuju, ali nisu ograničena na, paklitaksel, anastrozol, egzemestan, ciklofosfamid, epirubicin, fulvestrant, letrozol, gemcitabin, trastuzumab, pegfilgrastim, filgrastim, tamoksifen, docetaksel, toremifen, vinorelbin, kapecitabin i iksabepilon.
[0136] Dalje, jedinjenja pronalska su korisna u lečenju kancera dojke, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima koja modulišu druge kritične puteve u kanceru dojke, uključujući, ali bez ograničenja ona koja ciljno deluju na IGF1R, EGFR, erB-B2 i PI3K/AKT/mTOR osovinu, Rb osovinu uključujući CDK4/6 i D-cikline, HSP90, PARP i/ili deacetilaze histona.
[0137] Jedinjenje pronalaska može, prema tome, takođe da se koristi u kombinaciji sa sledećim sredstvima:
Inhibitorima receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF): Bevacizumab (koji se prodaje pod zaštićenim znakom Avastin® proizvođača Genentech/Roche), aksitinib, (N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid, takođe poznat kao AG013736, i opisan u PCT objavi br. WO 01/002369), Brivanib alaninat ((S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloksi)propan-2-il)2-aminopropanoat, takođe poznat kao BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT objavi br. WO 02/066470), pasireotid (takođe poznat kao SOM230, i opisan u PCT objavi br. WO 02/010192), sorafenib (prodaje se pod zaštićenim imenom Nexavar®);
Inhibitorima receptora HER2: Trastuzumab (prodaje se pod zaštićenim znakom Herceptin® proizvođača Genentech/Roche), neratinib (takođe poznat kao HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-hloro-4-[(piridin-2-il)metoksi]fenil]amino]-3-cijano-7-etoksikvinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamid, i opisan u PCT objavi br. WO 05/028443), lapatinib ili lapatinib ditozilat (prodaje se pod zaštićenim znakom Tykerb® proizvođača GlaxoSmithKline);
Antitelima CD20: Rituksimab (prodaje se pod zaštićenim znacima Riuxan® i MabThera® proizvođača Genentech/Roche), tositumomab (prodaje se pod zaštićenim znakom Bexxar® proizvodjača GlaxoSmithKline), ofatumumab (prodaje se pod zaštićenim znakom Arzerra® proizvođača GlaxoSmithKline);
Inhibitorima tirozin kinaze: Erlotinib hidrohlorid (prodaje se pod zaštićenim znakom Tarceva® proizvođača Genentech/Roche), Linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-
4
5-metilfenil)urea, takođe poznat kao ABT 869, dostupan kod Genentech), sunitinib malat (prodaje se pod zaštićenim imenom Sutent® proizvođača Pfizer), bosutinib (4-[(2,4-dihloro-5-metoksifenil)amino]-6-metoksi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoksi]kvinolin-3-karbonitril, takođe poznat kao SKI-606, i opisan u SAD patentu br. 6,780,996), dasatinib (prodaje se pod zaštićenim imenom Sprycel® proizvođača Bristol-Myers Squibb), armala (takođe poznat kao pazopanib, prodaje se pod zaštićenim imenom Votrient® proizvođača GlaxoSmithKline), imatinib i imatinib mezilat (prodaje se pod zaštićenim imenima Gilvec® i Gleevec® proizvođača Novartis);
Inhibitorima Bcr/Abl kinaze: nilotinib hidrohlorid (prodaje se pod zaštićenim imenom Tasigna® proizvođača Novartis);
Inhibitorima sinteze DNK: Kapecitabin (prodaje se pod zaštićenim znakom Xeloda® proizvođača Roche), gemcitabin hidrohlorid (prodaje se pod zaštićenim znakom Gemzar® proizvođača Eli Lilly and Company), nelarabin ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-amino-6-metoksi-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)oksolan-3,4-diol, prodaje se pod zaštićenim imenima Arranon® i Atriance® proizvođača GlaxoSmithKline);
Antineoplastičnim sredstvima: oksaliplatin (prodaje se pod zaštićenim imenom Eloxatin® proizvođača Sanofi-Aventis i opisan je u SAD patentu br.4,169,846);
Inhibitorima receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR): Gefitnib (prodaje se pod zaštićenim imenom Iressa®), N-[4-[(3-Hloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3''S'')-tetrahidro-3-furanil]oksi]-6-kvinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamid, prodaje se pod zaštićenim imenom Tovok® proizvođača Boehringer Ingelheim), cetuksimab (prodaje se pod zaštićenim imenom Erbitux® proizvođača Bristol-Myers Squibb), panitumumab (prodaje se pod zaštićenim imenom Vectibix® proizvođača Amgen);
Inhibitorima dimerizacije HER: Pertuzumab (prodaje se pod zaštićenim znakom Omnitarg®, proizvođača Genentech);
Modulatorima humanog granulocitnog faktora stimulacije kolonija (G-CSF): Filgrastim (prodaje se pod zaštićenim imenom Neupogen® proizvođača Amgen);
Imunomodulatorima: Afutuzumab (dostupan kod Roche®), pegfilgrastim (prodaje se pod zaštićenim imenom Neulasta® proizvođača Amgen), lenalidomid (takođe poznat kao CC-5013, prodaje se pod zaštićenim imenom Revlimid®), talidomid (prodaje se pod zaštićenim imenom Thalomid®);
Inhibitorima CD40: Dacetuzumab (takođe poznat kao SGN-40 ili huS2C6, dostupan kod Seattle Genetics, Inc);
Agonistima pro-apoptotskog receptora (PARA): Dulanermin (takođe poznat kao AMG-951, dostupan kod Amgen/Genentech);
Hedgehog antagonistima: 2-hloro-N-[4-hloro-3-(2-piridinil)fenil]-4-(metilsulfonil)- benzamid (takođe poznat kao GDC-0449, i opisan u PCT objavi br. WO 06/028958);
Inhibitorima PI3K: 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolin (takođe poznat kao GDC 0941 i opisan u PCT objavi br. WO 09/036082 i WO 09/055730), 2-Metil-2-[4-[3-metil-2-okso-8-(kvinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]kvinolin-1-il]fenil]propionitril (takođe poznat kao BEZ 235 ili NVP-BEZ 235, i opisan u PCT objavi br. WO 06/122806);
Inhibitorima fosfolipaze A2: Anagrelid (prodaje se pod zaštićenim imenom Agrylin®);
Inhibitorima BCL-2: 4-[4-[[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil] sulfonil]benzamid (takođe poznat kao ABT-263 i opisan u PCT objavi br. WO 09/155386);
Inhibitorima kinaze mitogenom aktivirane protein kinaze (MEK): XL-518 (Cas No.1029872-29-4, dostupan kod ACC Corp.);
Inhibitorima aromataze: Egzemestan (prodaje se pod zaštićenim znakom Aromasin® proizvođača Pfizer), letrozol (prodaje se pod zaštićenim imenom Femara® proizvođača Novartis), anastrozol (prodaje se pod zaštićenim imenom Arimidex®);
Inhibitorima topoizomeraze I: Irinotekan (prodaje se pod zaštićenim znakom Camptosar® proizvođača Pfizer), topotekan hidrohlorid (prodaje se pod zaštićenim imenom Hycamtin® proizvođača GlaxoSmithKline);
Inhibitorima topoizomeraze II: Etopozid (takođe poznat kao VP-16 i Etopozid fosfat, prodaje se pod zaštićenim imenima Toposar®, VePesid® i Etopophos®), tenipozid (takođe poznat kao VM-26, prodaje se pod zaštićenim imenom Vumon®);
Inhibitorima mTOR: Temsirolimus (prodaje se pod zaštićenim imenom Torisel® proizvođača Pfizer), ridaforolimus (formalno poznat kao deferolimus, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroksi-19,30-dimetoksi-15,17,21,23,29,35-heksametil-2,3,10,14,20-pentaokso-11,36-dioksa-4-azatriciklo[30.3.1.0<4,9>] heksatriakonta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoksicikloheksil dimetilfosfinat, takođe poznat kao AP23573 i MK8669, i opisan u PCT objavi br. WO 03/064383), everolimus (prodaje se pod zaštićenim imenom Afinitor® proizvođača Novartis); Inhibitorima osteoklastične resorpcije kostiju: Monohidrat 1-hidroksi-2-imidazol-1-ilfosfonoetil) fosfonske kiseline (prodaje se pod zaštićenim imenom Zometa® proizvođača Novartis);
Konjugatima CD33 antitela sa lekom: Gemtuzumab ozogamicin (prodaje se pod zaštićenim imenom Mylotarg® proizvođača Pfizer/Wyeth);
1
Konjugatima CD22 antitela sa lekom: Inotuzumab ozogamicin (takođe označen kao CMC-544 i WAY-207294, dostupan kod Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.);
Konjugatima CD20 antitela sa lekom: Ibritumomab tiuksetan (prodaje se pod zaštićenim imenom Zevalin®);
Analozi somatostatina: oktreotid (takođe poznat kao oktreotid acetat, prodaje se pod zaštićenim imenima Sandostatin® i Sandostatin LAR®);
Sintetičkim interleukinom-11 (IL-11): oprelvekin (prodaje se pod zaštićenim imenom Neumega® proizvođača Pfizer/Wyeth);
Sintetičkim eritropoetinom: Darbepoetin alfa (prodaje se pod zaštićenim imenom Aranesp® proizvođača Amgen);
Inhibitorima receptorskog aktivatora za nukleani faktor κ B (RANK): Denosumab (prodaje se pod zaštićenim imenom Prolia® proizvođača Amgen);
Peptidnim antitelima mimeticima trombopoetina: Romiplostim (prodaje se pod zaštićenim imenom Nplate® proizvođača Amgen;
Stimulatorima ćelijskog rasta: Palifermin (prodaje se pod zaštićenim imenom Kepivance® proizvođača Amgen);
Antitelima protiv receptora insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R): Figitumumab (takođe poznat kao CP-751,871, dostupan kod ACC Corp), robatumumab (CAS No.934235-44-6); Anti-CS1 antitelima: Elotuzumab (HuLuc63, CAS No.915296-00-3);
CD52 antitelima: Alemtuzumab (prodaje se pod zaštićenim imenom Campath®);
Inhibitorima CTLA-4: Tremelimumab (IgG2 monoklonsko antitelo dostupno kod Pfizer, ranije poznato kao ticilimumab, CP-675,206), ipilimumab (CTLA-4 antitelo, takođe poznato kao MDX-010, CAS No.477202-00-9);
Inhibitorima histon deacetilaze (HDI): Voninostat (prodaje se pod zaštićenim imenom Zolinza® proizvođača Merck);
Alkilirajućim sredstvima: Temozolomid (prodaje se pod zaštićenim imenima Temodar® i Temodal® proizvođača Schering-Plough/Merck), daktinomicin (takođe poznat kao aktinomicin-D i prodaje se pod zaštićenim imenom Cosmegen®), melfalan (takođe poznat kao L-PAM, L-sarkolizin i fenilalanin iperit, prodaje se pod zaštićenim imenom Alkeran®), altretamin (takođe poznat kao heksametilmelamin (HMM), prodaje se pod zaštićenim imenom Hexalen®), karmustin (prodaje se pod zaštićenim imenom BiCNU®), bendamustin (prodaje se pod zaštićenim imenom Treanda®), busulfan (prodaje se pod zaštićenim imenima Busulfex® i Myleran®), karboplatin (prodaje se pod zaštićenim imenom Paraplatin®), lomustin (takođe poznat kao CCNU, prodaje se pod zaštićenim imenom CeeNU®), cisplatin (takođe poznat kao CDDP, prodaje se pod zaštićenim imenima Platinol® i Platinol®-AQ), hlorambucil (prodaje se pod zaštićenim imenom Leukeran®), ciklofosfamid (prodaje se pod zaštićenim imenima
2
Cytoxan® i Neosar®), dakarbazin (takođe poznat kao DTIC, DIC i imidazol karboksamid, prodaje se pod zaštićenim imenom DTIC-Dome®), altretamin (takođe poznat kao heksametilmelamin (HMM) prodaje se pod zaštićenim imenom Hexalen®), ifosfamid (prodaje se pod zaštićenim imenom Ifex®), prokarbazin (prodaje se pod zaštićenim imenom Matulane®), mehloretamin (takođe poznat kao azotni iperit, mustin i mehloroetamin hidrohlorid, prodaje se pod zaštićenim imenom Mustargen®), streptozocin (prodaje se pod zaštićenim imenom Zanosar®), tiotepa (takođe poznat kao tiofosfoamid, TESPA i TSPA, prodaje se pod zaštićenim imenom Thioplex®;
Modifikatorima biološkog odgovora: bacil Kalmet-Gerin (prodaje se pod zaštićenim imenima theraCys® i TICE® BCG), denileukin diftitoks (prodaje se pod zaštićenim imenom Ontak®); Anti-tumorskim antibioticima: doksorubicin (prodaje se pod zaštićenim imenima Adriamycin® i Rubex®), bleomicin (prodaje se pod zaštićenim imenom lenoxane®), daunorubicin (takođe poznat kao dauorubicin hidrohlorid, daunomicin i rubidomicin hidrohlorid, prodaje se pod zaštićenim imenom Cerubidine®), lipozomalni daunorubicin (daunorubicin citrat lipozom, prodaje se pod zaštićenim imenom DaunoXome®), mitoksantron (takođe poznat kao DHAD, prodaje se pod zaštićenim imenom Novantrone®), epirubicin (prodaje se pod zaštićenim imenom Ellence™), idarubicin (prodaje se pod zaštićenim imenima Idamycin®, Idamycin PFS®), mitomicin C (prodaje se pod zaštićenim imenom Mutamycin®);
Anti-mikrotubularnim sredstvima: Estramustin (prodaje se pod zaštićenim imenom Emcyl®); Inhibitorima katepsina K: Odanacatib (takođe poznat kao MK-0822, N-(1-cijanociklopropil)-4-fluoro-N<2>-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-L-leucinamid, dostupan kod Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp., and ChemieTek, i opisan u PCT objavi br. WO 03/075836);
Analozima epotilona B: Iksabepilon (prodaje se pod zaštićenim imenom Lxempra® proizvođača Bristol-Myers Squibb);
Inhibitorima proteina toplotnog šoka (HSP): Tanespimicin (17-alilamino-17-demetoksigeldanamicin, takođe poznat kao KOS-953 i 17-AAG, dostupan kod SIGMA, i opisan u SAD patent br.4,261,989);
Agonistima TpoR: Eltrombopag (prodaje se pod zaštićenim imenima Promacta® i Revolade® proizvođača GlaxoSmithKline);
Anti-mitotskim sredstvima: Docetaksel (prodaje se pod zaštićenim imenom Taxotere® proizvođača Sanofi-Aventis);
Inhibitorima adrenalnih steroida: aminoglutetimid (prodaje se pod zaštićenim imenom Cytadren®);
Anti-androgenima: Nilutamid (prodaje se pod zaštićenim imenima Nilandron® i Anandron®), bikalutamid (prodaje se pod zaštićenim imenom Casodex®), flutamid (prodaje se pod zaštićenim imenom Fulexin™);
Androgenima: Fluoksimesteron (prodaje se pod zaštićenim imenom Halotestin®);
Inhibitorima proteazoma: Bortezomib (prodaje se pod zaštićenim imenom Velcade®);
Inhibitorima CDK1: Alvocidib (takođe poznat kao flovopirdol ili HMR-1275, 2-(2-hlorofenil)-5,7-dihidroksi-8-[(3S,4R)-3-hidroksi-1-metil-4-piperidinil]-4-hromenon, i opisan u SAD patentu br.5,621,002);
Agonistima receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH): Leuprolid ili leuprolid acetat (prodaje se pod zaštićenim imenima Viadure® proizvođača Bayer AG, Eligard® proizvođača Sanofi-Aventis i Lupron® proizvođača Abbott Lab);
Taksan anti-neoplastičnim sredstvima: Kabazitaksel (1-hidroksi-7β,10β-dimetoksi-9-okso-5β,20-epoksitaks-11-en-2α,4,13α-triil-4-acetat-2-benzoat-13-[(2R,3S)-3-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-2-hidroksi-3-fenilpropanoat), larotaksel ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-bis(acetiloksi)-13-({(2R,3S)-3- [(terc-butoksikarbonil) amino]-2-hidroksi-3-fenilpropanoil}oksi)-1- hidroksi-9-okso-5,20-epoksi-7,19-ciklotaks-11-en-2-il benzoat); Agonistima receptora 5HT1a: Ksaliproden (takođe poznat kao SR57746, 1-[2-(2-naftil)etil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin, i opisan u SAD patentu br.5,266,573); HPC vakcinama: Cervarix® koju prodaje GlaxoSmithKline, Gardasil® koju prodaje Merck; Sredstvima za heliranje gvožđa: Deferasinoks (prodaje se pod zaštićenim imenom Exjade® proizvođača Novartis);
Anti-metabolitima: Klaribin (2-hlorodeoksiadenozin, prodaje se pod zaštićenim imenom Leustatin®), 5-fluorouracil (prodaje se pod zaštićenim imenom Adrucil®), 6-tioguanin (prodaje se pod zaštićenim imenom Purinethol®), pemetreksed (prodaje se pod zaštićenim imenom Alimta®), citarabin (takođe poznat kao arabinozilcitozin (Ara-C), prodaje se pod zaštićenim imenom Cytosar-U®), lipozomalni citarabin (takođe poznat kao Lipozomalni Ara-C, prodaje se pod zaštićenim imenom DepoCyt™), decitabin (prodaje se pod zaštićenim imenom Dacogen®), hidroksiurea (prodaje se pod zaštićenim imenima Hydrea®, Droxia™ i Mylocel™), fludarabin (prodaje se pod zaštićenim imenom Fludara®), floksuridin (prodaje se pod zaštićenim imenom FUDR®), kladribin (takođe poznat kao 2-hlorodeoksiadenozin (2-CdA) prodaje se pod zaštićenim imenom Leustatin™), metotreksat (takođe poznat kao ametopterin, metotreksat natrijum (MTX), prodaje se pod zaštićenim imenima Rheumatrex® i Trexall™), pentostatin (prodaje se pod zaštićenim imenom Nipent®);
Bisfosfonatima: Pamidronat (prodaje se pod zaštićenim imenom Aredia®), zoledronska kiselina (prodaje se pod zaštićenim imenom Zometa®);
4
Demetilirajućim sredstvima: 5-azacitidin (prodaje se pod zaštićenim imenom Vidaza®), decitabin (prodaje se pod zaštićenim imenom Dacogen®);
Biljnim alkaloidima: Paklitaksel vezan za protein (prodaje se pod zaštićenim imenom Abraxane®), vinblastin (takođe poznat kao vinblastin sulfat, vinkaleukoblastin i VLB, prodaje se pod zaštićenim imenima Alkaban-AQ® i Velban®), vinkristin (takođe poznat kao vinkristin sulfat, LCR i VCR, prodaje se pod zaštićenim imenima Oncovin® i Vincasar Pfs®), vinorelbin (prodaje se pod zaštićenim imenom Navelbine®), paklitaksel (prodaje se pod zaštićenim imenima Taxol i Onxal™);
Retinoidima: Alitretinoin (prodaje se pod zaštićenim imenom Panretin®), tretinoin (sve-trans retinoinska kiselina, takođe poznat kao ATRA, prodaje se pod zaštićenim imenom Vesanoid®), Izotretinoin (13-cis-retinoinska kiselina, prodaje se pod zaštićenim imenima Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret® i Sotret®), beksaroten (prodaje se pod zaštićenim imenom Targretin®);
Glukokortikosteroidima: Hidrokortizon (takođe poznat kao kortizon, hidrokortizon natrijum sukcinat, hidrokortizon natrijum fosfat i prodaje se pod zaštićenim imenima Ala-Cort®, Hydrocortisone Phosphate, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® i Lanacort®), deksametazon ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroksi-17-(2-hidroksiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-3-on), prednizolon (prodaje se pod zaštićenim imenima Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® i Prelone®), prednizon (prodaje se pod zaštićenim imenima Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® i Orasone®), metilprednizolon (takođe poznat kao 6-Metilprednizolon, Metilprednizolon acetat, Metilprednizolon natrijum sukcinat, prodaje se pod zaštićenim imenima Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® i Solu-Medrol®);
Citokinima: Interleukin-2 (takođe poznat kao aldesleukin i IL-2, prodaje se pod zaštićenim imenom Proleukin®), interleukin-11 (takođe poznat kao oprevelkin, prodaje se pod zaštićenim imenom Neumega®), alfa interferon alfa (takođe poznat kao IFN-alfa, prodaje se pod zaštićenim imenima Intron® A i Roferon-A®);
Agonistima oslobađajućeg hormona lutinizirajućeg hormona (LHRH): Goserelin (prodaje se pod zaštićenim imenom Zoladex®);
Progesteronima: megestrol (takođe poznat kao megestrol acetat, prodaje se pod zaštićenim imenom Megace®);
Raznim citotoksičnim sredstvima: Arsenik trioksid (prodaje se pod zaštićenim imenom Trisenox®), asparaginaza (takođe poznata kao L-asparaginaza, Erwinia L-asparaginaza, prodaje se pod zaštićenim imenima Elspar® i Kidrolase®);
Jedinjenje formule (I) takođe može da se koristi u kombinaciji sa sledećim dopunskim terapijama:
Lekovima protiv mučnine: Antagonistima NK-1 receptora: Kasopitant (prodaje se pod zaštićenim imenima Rezonic® i Zunrisa® proizvođača GlaxoSmithKline); i Citoprotektivnim sredstvima: Amifostin (prodaje se pod zaštićenim imenom Ethyol®), leukovorin (takođe poznat kao kalcijum leukovorin, citrovorum faktor i folinska kiselina).
[0138] Nijednu od navedenih referenci unutar datog pronalaska ne treba shvatiti kao priznanje da navedene reference predstavljaju prethodno stanje tehnike što bi negativno uticalo na patentabilnost datog pronalaska.
Postupci za dobijanje jedinjenja iz pronalaska
[0139] U opisanim reakcijama, reaktivne funkcionalne grupe, kao što su na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, gde su ove poželjne u finalnom proizvodu, može biti neophodno da budu zaštićene da bi se izbegla njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Uobičajene zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom procedurom (videti na primer, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in organic chemistry. " John Wiley and sons, 1991).
[0140] Jedinjenja Formule I, prikazana ovde gde R8apredstavlja vodonik, mogu da se pripreme postupkom kao u sledećoj opštoj reakcionoj shemi I:
Opšta reakciona Shema I:
u kojoj su R1, R5i R8bdefinisani za Formulu I u suštini pronalaska. Jedinjenje Formule I može da se dobije reakcijom jedinjenja formule I (gde R3ima dvostruku vezu kao što je prikazano gore u tekstu) sa pogodnim redukcionim sredstvom (kao što je H2, i slično) i pogodnim katalizatorom (kao što je Paladijum na ugljeniku (Pd/C), ili slično), pod odgovarajućim pritiskom (kao što je oko 1 atm do oko 5 atm). Reakcija se odigrava na temperaturi od 0<o>C-50°C i može da traje od 1 do oko 24 časa (do završetka).
[0141] Jedinjenja Formule I prikazano u ovom tekstu, gde R8apredstavlja vodonik i gde R3ima dvostruku vezu, može se dobiti prema postupku kao u sledećoj opštoj schemi reakcije II:
Opšta reakciona schema II:
u kojoj su R1, R5i R8bkao što je definisano za Formulu I u sažetku pronalaska i gde Q predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen ili triflat. Jedinjenje Formule I može da se dobije reakcijom jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule 3 u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je Paladijum, ili slično), odgovarajuće baze (kao što je kalijum karbonat, i slično), i odgovarajuće kiseline (kao što je trimetilsirćetna kiselina, ili slično). Reakcija se odigrava na oko 120<o>C-200°C i može da traje od 1 do oko 18 h (do završetka).
[0142] Detaljni primeri sinteze jedinjenja Formule I mogu se pronaći u gornjim primerima.
Dodatni postupci za dobijanje jedinjenja iz pronalaska
[0143] Jedinjenje iz pronalaska može se dobiti kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so reakcijom slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so jedinjenja iz pronalaska može se dobiti reakcijom slobodne kiseline jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom.
[0144] Jedinjenja formule I mogu se takodje modifikovati dodavanjem odgovarajućih funkcionalnosti radi poboljšanja selektivnih bioloških osobina. Modifikacije ove vrste poznate su u stanju tehnike i uključuju one koje povećavaju penetraciju u datom biološkom sistemu (na primer krv, limfni sistem, centralni nervni sistem, testis), povećanu bioraspoloživost, povećanu rastvorljivost da bi se dozvolila parenteralna primena (na primer, injekcije, infuzija), menjanje metabolizam i/ili menjanje brzine sekrecije. Primeri za ovu vrstu modifikacija obuhvataju ali nisu ograničeni na esterifikaciju, na primer, sa polietilen glikolima, derivatizaciju sa pivaloiloksi ili supstituentima masnih kiselina, konverzija u karbamate, hidroksilaciju aromatičnih prstenova i supstituciju heteroatoma u aromatičnim prstenovima. Gde god se pominju jedinjenja formule I, i/ili N-oksidi, tautomeri i/ili njihove (poželjno farmaceutski prihvatljiv) soli, ovo obuhvata tako modifikovane formule, a poželjni su molekuli formule I, njihovi N-oksidi, njihovi tautomeri i/ili njihove soli.
[0145] Alternativno, oblici soli jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju korišćenjem soli polaznog materijala ili intermedijera. U pogledu bliskih veza izmedju novih jedinjenja formule I u slobodnom obliku i onih u obliku njihovih soli, uključujući one soli koje se mogu koristi kao intermedijeri, na primer za prečišćavanje ili identifikaciju novih jedinjenja, svako upućivanje na jedinjenja ili na jedinjenje formule I u delu teksta koji prethodi ili koji sledi, podrazumeva se da se odnosi na jedinjenje u slobodnom obliku i/ili i na jednu ili više njegovih soli, kada je prikladno i pogodno, kao i na jedan ili više solvata, na primer, hidrate.
[0146] Takve soli se formiraju kao kisele adicione soli, po mogućstvu sa organskim ili neorganskim kiselinama, iz jedinjenja formule I sa baznim atomom azota, i to su posebno farmaceutski prihvatljive soli. Odgovarajuće neorganske kiseline su na primer, halogene kiseline, kao što su hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline su na primer, karboksilna, fosfinska, sumporna ili sulfamino kiselina, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oktanska kiselina, dekanska kiselina, dodekanska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, malonska kiselina, adipinska kiselina, pimelinska kiselina, suberinska kiselina, azelainska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, aminokiseline, kao što su glutaminska kiselina ili asparaginska kiselina, maleinska kiselina, hidroksi-maleinska, metilmaleinska kiselina, cikloheksankarboksilna kiselina, adamantankarboksilna kiselina, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, ftalna kiselina, fenilsirćetna kiselina, mandelinska kiselina, cimetna kiselina, metan- ili etan- sulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 1,5,-naftalen-disulfonska, 2-, ili 3-metilbenzensulfonska kiselina, metilsumporna kiselina, etilsumporna kiselina, dodecilsumporna kiselina, N-cikloheksilsulfaminokiselina kiselina, N-metil, N-etil ili N-propil-sulfaminokiselina, ili ostale organske protonske kiseline, kao što je askorbinska kiselina.
[0147] U svrhu izolovanja i prečišćavanja, moguće je da koriste farmaceutski neprihvatljive soli, kao što su na primer pikrati ili perhlorati. Za terapijsku upotrebu, samo se upotrebljavaju farmaceutski prihvatljive soli ili slobodna jedinjenja (gde su primenjivi u obliku farmaceutskih preparata), i zato su poželjni.
[0148] Oblici slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja iz pronalaska mogu redom da se dobiju iz odgovarajućih baznih adicionih soli ili kiselih adicionih soli. Na primer, jedinjeje iz pronalaska u obliku kisele adicione soli mogu da se prevedu u odgovarajuću slobodnu bazu tretmanom sa odgovarajućom bazom (na primer, rastvorom amonijum hidroksida, natrijum hidroksida, i slično). Jedinjenje iz pronalaska u obliku bazne adicione soli može da se prevede u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretmanom sa odgovarajućom kiselinom (na primer, hlorovodoničnom kiselinom, itd.).
[0149] Jedinjenja iz pronalaska u neoksidovanom obliku može da se dobije iz N-oksida jedinjenja iz pronalaska tretmanom sa redukcionim sredstvom (na primer, sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihlorid, tribromid, ili slično) u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču (kao što je na primer, acetonitril, etanol, vodeni dioksan, ili slično) na temperaturi od 0 do 80°C.
[0150] Derivati prolekova za jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike (za detalje videti, na primer, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; Férriz, J.M. et al., Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 2033-2052). Primeri derivata prolekova jedinjenja iz pronalaska mogu da budu:
[0151] Zaštićeni derivati jedinjenja iz pronalaska mogu se dobiti postupcima koji su poznati stručnjacima. Detataljan opis tehnika primenljiva na stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje može se naći u T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3<rd>edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
[0152] Jedinjenja iz pronalska mogu se lako pripremiti, ili formirati tokom postupka iz pronalaska, kao solvati (na primer, hidrati). Hidrati jedinjenja iz datog pronalaska mogu se pogodno pripremiti rekristalizacijom iz vodena/organska smeša rastvarača, korišćenjem organskih rastvarača kao što je dioksin, tetrahidrofuran ili metanol.
[0153] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju u obliku njihovih pojedinačnih stereoizomera reakcijom racemskih smeša jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje koje gradi par dijastereomernih jedinjenja, pri čemu na taj način dolazi do razdvajanja dijastereomera, i regenerisanja optički čistog enantiomera. Dok je razdvajanje enantiomera moguće uraditi korišćenjem kovalentnih dijastereomernih derivata jedinjenja iz pronalaska, poželjno je korišćenje kompleksa koji mogu da disosuju (npr., kristalnih dijastereomernih soli). Dijastereomeri imaju tačno odredjene fizičke osobine (npr., tačke topljenja, tačka ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i lako se mogu razdvojiti na osnovu razlika u ovim osobinama. Dijastereomeri se mogu razdvojiti, hromatografijom, ili poželjno tehnikama razdvajanja /rezolucije koje se baziraju na razlikama u rastvorljivosti. Zatim se ponovo dobija optički čisti enantiomer, zajedno sa sredstvom za razdvajanje, pomoću bilo kojeg prakitičnog postupka koji ne dovodi do racemizacije. Detaljniji opis tehnika za razdvajanje stereoizomernih oblika jedinjenja iz racemskih smeša se može pronaći u knjizi autora Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[0154] Ukratko, jedinjenja Formule I mogu se dobiti postupkom, koji uključuje:
(a) ona jedinjenja u opštim reakcionim shemama I i II; i
(b) po slobodnom izboru prevodjenje jedinjenja iz pronalaska u farmaceutski prihvatljivu so;
(c) po slobodnom izboru prevodjenje soli jedinjenja iz pronalaska u oblik bez soli;
(d) po slobodnom izboru prevodjenje neoksidovanog oblika jedinjenja iz pronalaska u farmaceutski prihvatljivi N-oksid;
(e) po slobodnom izboru prevodjenje oblika N-oksida jedinjenja iz pronalaska u njegov neoksidovan oblik;
(f) po slobodnom izboru razlaganje pojedinačnog izomera jedinjenja iz pronalaska iz smeše izomera;
(g) po slobodnom izboru prevodjenje nederivatizovanog jedinjenja iz pronalaska u farmaceutski prihvatljivi derivat proleka; i
(h) po slobodnom izboru prevodjenje derivata proleka jedinjenja iz pronalaska u njegov nederivatizovani oblik.
[0155] Ukoliko proizvodnja polaznih materijala nije posebno opisana, jedinjenja su poznata ili se mogu pripremiti na analogan način sa postupcima poznatim u stanju tehnike ili kao što je opisano u primerima u daljem tekstu.
[0156] Jedan od stručnjaka će ceniti da gornje transformacije predstavljaju samo postupke za dobijanje jedinjenja iz datog pronalaska, i da se slično mogu koristiti i drugi poznati postupci.
Primeri
[0157] Sledeći primeri i intermedijeri služe da ilustruju pronalazak bez ograničavanja njegovog opsega.
[0158] Neke skraćenice korišćene u primerima su sledeće: aq. (vodeni); br (široka traka od signala); °C (stepeni Celzijusa); δ NMR hemijsko pomeranje u ppm na suprotnom kraju u odnosu na tetrametilsilan; d (dublet); DCE (1,2-dihloroetan; DCM (dihlorometan); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DIBAL-H (diizobutilaluminijum hidrid); DMA (dimetil-acetamid); DME (dimetoksietan); DMF (N,N-dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram); h (čas); HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,Nˊ,Nˊ-tetrametiluronijum heksafluorofosfat); HRMS (masena spektrometrija visoke-rezolucije); i-Pr (izopropil); L (litar); LAH (litijum aluminijum hidrid); LC/MS (tečna hromatografija–masena spektrometrija); M (molaritet); m (multiplet); Me (metil); mg (miligram); MHz (megaherc); min (minut); mL (mililitar); μL (mikrolitar); mmol (milimol); N (normalan); NBS (N-bromosukcinimid); n-Bu (normalni butil); n-BuLi (n-butilitijium); NMM (N-metilmorfolin); NMR (nuklearna magnetna rezonanca); Ph (fenil); pH (-log10H<+>koncentracija); ppm (delova na million); q (kvartet); s (singlet); zasić. (zasić.); t (triplet); t-Bu (terc-butil); Tf (trifluorometansulfonil); TFA (trifluorosirćetna kiselina); Ts (p-toluensulfonil); TsOH (ptoluensulfonska kiselina); TBS (terc-butildimetilsilil); TEA (trietilamin); THF (tetrahidrofuran); i TMS (trimetilsilil).
[0159] Svi intermedijeri koji su potrebni za dobijanje jedinjenja Formule I mogu da se dobiju kako je opisano u Shemi 1. Upotrebljeni intermedijeri H, K, L, O, P, R, T, U , X i Z obezbedjuju sintezu jedinjenja Formule I korišćenjem transformacije koja je opisana u Shemi 2. U nekim prilikama primeri se mogu pretvoriti u dodatne primere kako je opisano u eksperimentalnom odeljku.
1
Reakciona Shema I
2
Reakciona Shema 2
Intermedijeri A
2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen (jedinjenje 1)
[0160]
[0161] U fiolu za mikrotalasno zračenje od 5 mL dodaje se rastvor 6-metoksibenzo[b]tiofena (400 mg, 2.44 mmol) u anhidrovanom DMA (3 mL) a zatim i 1-bromo-4-fluorobenzen (448 mg, 2.56 mmol), hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2ˊ,4ˊ,6ˊ-tri-i-propil-1,1ˊ-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil] paladium(II) (BrettPhos palladacycle, prva generacija, 97 mg, 0.12 mmol), trimetilsirćetna kiselina (746 mg, 7.31 mmol) i kalijum karbonat (1.01 g, 7.31 mmol). Fiola za mikrotalasno zračenje se zatvara, pročišćava sa azotom i izlaže se mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 150 °C tokom 2 h. Po završetku, reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se zatim ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava putem trituracije, 2× sa heptanom i preostali triturat (koji sadrži neki proizvod) se koncentruje i prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući 2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen (340 mg, 1.32 mmol, prinos 54%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 3.79-3.93 (m, 3 H), 7.01 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.24-7.42 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.67-7.86 (m, 4 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 258.8.
2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen (jedinjenje 2)
[0162]
[0163] U mikrotalasnu fiolu od 20 mL, 6-metoksibenzo[b]tiofen (1 g, 6.09 mmol), 2-bromo-5-fluorotoluen (0.808 mL, 6.39 mmol), BrettPhos paladaciklo (prva generacija) (0.243 g, 0.304 mmol), trimetilsirćetna kiselina (1.866 g, 18.27 mmol), i K2CO3(2.52 g, 18.27 mmol) se suspenduju u DMA (10 mL). Reakciona smeša se zagreva tokom 90 min na temperaturi od 150 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i vodom. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal se koncentruje na silika gelu i prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 100% Heptani) dajući 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen (730 mg, 2.68 mmol, prinos 44%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.69 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.06, 8.59 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
[0164] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način korišćenjem odgovarajućeg bromida:
Intermedijeri B
3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (jedinjenje 7)
4
[0166] U balon sa okruglim dnom od 500 mL koji sadrži 6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (22 g, 81 mmol) u THF-u (250 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se NBS (15 g, 84 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C tokom 60 min i onda se ostavlja da se zagreva do sobne temperature i meša dodatna 2 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša se koncentruje do 50% zapremine i kvenčuje sa zasić. vod. rastvorom natrijum tiosulfata. Rezultujući rastvor se 3× ekstrahuje sa dietietrom i kombinovani organski rastvarač se suši na anhidrovanom MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-benzo[b]tiofen (27.5 g, 79 mmol, prinos 97%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.55-7.61 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 6.87-6.95 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H).
[0167] Sledeća jedinjenja se dobijaju brominacijom iz odgovarajućih polaznih materijala kako je opisano ranije u tekstu:
3-bromo-7-fluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen i 3-bromo-5,7-difluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (jedinjenja 13 i 14)
[0168]
[0169] U balonu sa okruglim dnom, nerazdvojena smeša 7-fluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofena i 5,7-difluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofena (380 mg, 1.318 mmol) se rastvara u THF-u (10 mL) i rastvor se ohladi do temperature od 0°C. U rastvor se dodaje NBS (237 mg, 1.331 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0°C tokom 1 h i zatim se zagreje do sobne temperature i meša dodatna 2h. Reakciona smeša se koncentruje dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod se razblažuje sa DCM i zasić. Na2S2O3(natrijum tiosulfat). Organic sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i DCM. Organksa faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-5% Heptani/EtOAc) dajući 3-bromo-7-fluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (211 mg, 0.575 mmol, prinos 43.6 %) i 3-bromo-5,7-difluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (125 mg, 0.324 mmol, prinos 24.62 %). 3-bromo-7-fluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.56 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.01, 8.59 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.58, 8.59 Hz, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
3-bromo-5,7-difluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.15 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (dt, J = 2.53, 8.59 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
Intermedijeri C
3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (jedinjenje 15) [0170]
[0171] U rastvor 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-benzo[b]tiofena (4 g, 11.45 mmol) u DCM-u (20.02 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se u kapima trifluorosirćetna kiselina (20.02 mL), reakciona smeša je promenila boju od narandžaste do tamno braon boje. Po dodatku rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 min i zatim se u kapima dodaje vodonik peroksid (30% wt. aq) (1.583 mL, 16.47 mmol). Nakon 90 min stajanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se kvenčuje sa natrijum bisulfitom (1.714 g, 16.47 mmol) (primećeno je snažno ispuštanje mehurića) a onda i sa 3.0 mL vode. Rezultujuća suspenzija se snažno meša tokom 15 min i onda se koncentruje na vakuumu da bi se uklonio DCM i najveći deo TFA. Ostatak se podeli izmedju DCM (40 mL) i zasić. vod. rastvora NaHCO3(40 mL) i razdvaja. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-40% EtOAc/Heptan) dajući 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (4.6 g, 10.08 mmol, prinos 88%) u obliku čvrstog proizvoda narandžaste boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.51-7.65 (m, 2 H), 7.37-7.51 (m, 2 H), 7.08 (dd, J = 2.27, 8.34 Hz, 1 H), 6.79-6.96 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H).
[0172] Sledeći benzo[b]tiofen 1-oksidi dobijaju se na na isti način kao što je opisano u prethodnom delu teksta:
Intermedijeri D
7-fluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen i 5,7-difluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (jedinjenja 24 i 25)
[0173]
[0174] U balon sa okruglim dnom od 200 mL, 6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (4.5 g, 16.7 mmol) se suspenduje u THF-u (60 mL) i rastvor se ohladi do temperature od -78 °C. U ohladjeni rastvor se dodaje n-BuLi (2.5 M u heksanima, 11.65 mL, 29.1 mmol) u kapima. Nakon 30 min, reakciona smeša se zagreva do temperature od 0 °C i meša dodatnih 1 h uzrokujući da reakciona smeša postane rastvor crne boje. Reakciona smeša se ohladi do temperature od -78 °C i dodaje se N-fluorobenzensulfonimid (9.19 g, 29.1 mmol) uzrokujući da reakciona smeša postane bistro narandžaste boje. Nakon 20 min na temperaturi od -78 °C, reakciona smeša se ostavlja da se postepeno zagreva do sobne temperature tokom 1 h. Smeša se kvenčuje sa MeOH i razblažuje sa DCM-om i 1 N NaOH. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 100% Heptan). Frakcije se koncentruju do pojave čvrstog proizvoda bele boje i triturišu sa hladnim MeOH. Precipitat se odbacuje i filtrat se koncentruje dajući 7-fluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen i 5,7-difluoro-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen u obliku nerazdvojive smeše (1.8g, ~ prinos 35%).
Intermedijeri E
2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (jedinjenje 26)
[0175]
[0176] U rastvor 2,3-dibromo-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (2.50 g, 7.06 mmol) u THF-u (100 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se 4-bromofenol (1.344 g, 7.77 mmol) i Cs2CO3(6.90 g, 21.19 mmol). Reakciona smeša postaje zečena nakon ~1 min mešanja. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 18 h nakon kog vremena se reakciona smeša kvenčuje sa vodom i razblažuje sa DCM. Organski sloj se sakuplja (fazna separacija) i koncentruje dajući 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (3.10 g, 6.95 mmol, prinos 98%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.83 (s, 3 H), 6.92-7.03 (m, 3 H), 7.25-7.35 (m, 2 H), 7.39-7.50 (m, 2 H).
Intermedijeri F
3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (jedinjenje 27)
[0177]
[0178] Faza 1: U rastovr 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-benzo[b]tiofen 1,1-dioksida (3.10 g, 6.95 mmol) u MeOH (10 mL) i DMSO (30 mL) dodaje se NaBH4(0.789 g, 20.85 mmol).
Sme[a se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h nakon kog vremena se reakcija kvenčuje sa vodom i razblažuje sa DCM-om. Organski sloj se sakuplja (fazna separacija) i koncentruje dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (2.47 g, 6.73 mmol, prinos 97%) u obliku beličastog čvrstog proizvoda koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.85 (s, 3 H), 5.38 (s, 1 H), 7.02-7.08 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.47-7.60 (m, 3 H).
3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (jedinjenje 28)
[0179]
[0180] Faza 2: U rastvor 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (2.47 g, 6.73 mmol) u THF-u (90 mL) dodaje se odjednom DIBAL-H (1.0 M in DCM, 33.6 mL, 33.6 mmol). Smeša se zagreva do temperature od 75 °C tokom 2 h nakon kog vremena se reakciona smeša ohladi do sobne temperature i kvenčuje sa EtOAc (32.9 mL, 336 mmol). Rezultujući rastvor se meša u vremenu od 10 min pre pažljivog dodatka 75 mL vode i kalijum natrijum tartrata (33.100 g, 117 mmol). Smeša se snažno meša tokom 10 min i razblažuje sa 75 mL EtOAc. Organski sloj se sakuplja, suši sa anhidrovanim MgSO4i koncentruje na vakuumu dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (1.9 g, 5.67 mmol, prinos 84%) u obliku čvrstog belog proizvoda koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.81 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 9.09 Hz, 3 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 9.09 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 336.8.
Intermedijeri G
(E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 29) [0181]
[0182] U fiolu za mikrotalasno zračenje, 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (500 mg, 1.49 mmol), metil akrilat (770 mg, 8.95 mmol), i Pd(PPh3)2Cl2(157 mg, 0.22 mmol) se suspenduju u DMF-u (12 mL) i trietilaminu (1.039 mL, 7.46 mmol). Reakciona smeša se zagreje tokom 60 min na temperaturi od 120 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i vodom. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi material se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (311 mg, 0.91 mmol, prinos 61%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1.46 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 6.28 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.37-7.48 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 16.17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 341.1.
(E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 30)
[0183]
[0184] U foli za mikrotalasno zračenje, 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (4 g, 11.93 mmol), terc-butil akrilat (10.49 mL, 71.6 mmol), i Pd(PPh3)2Cl2(1.256 g, 1.79 mmol) se suspenduju u DMF-u (12 mL) i trietilaminu (8.32 mL, 59.7 mmol). Reakciona smeša se zagreje tokom 60 min na temperaturi od 120 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i vodom. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (3 g, 7.84 mmol, prinos 66%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (CDCl3) δ ppm = 7.45-7.63 (m, 4 H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.03-7.13 (m,
1
2 H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.30 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H).
Intermedijeri H
(E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3 il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 31)
[0185]
[0186] U fiolu za mikrotalasno zračenje od 5 mL dodaje se rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (50 mg, 0.13 mmol) u anhidrovanom DMA (1.5 mL), a onda i 1-bromo-4-(trifluorometil)benzen (35.3 mg, 0.16 mmol), hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2ˊ,4ˊ,6ˊ-tri-i-propil-1,1ˊ-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) (BrettPhos paladacikl prve generacije, 10.4 mg, 0.013 mmol), trimetilsirćetna kiselina (40.1 mg, 0.392 mmol) i kalijum karbonat (54.2 mg, 0.392 mmol). Fiola za mikrotalasno zračenje se zatvara, pročišćava i puni azotom. Reakciona smeša se podvrgava mikrotalasno zračenje tokom 2 h na temperaturi od 150°C. Po završetku reakcije, smeša se razblažuje sa EtOAc, i ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući ostatak crveno braon boje koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3 il)oksi)fenil)akrilat (59.4 mg, 0.11 mmol, prinos 86%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 1.42-1.61 (m, 9 H), 3.77-3.98 (m, 3 H), 6.31 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 6.87-7.04 (m, 3 H), 7.28 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.47-7.57 (m, 3 H), 7.65 (d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.08 Hz, 2 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 471.40.
(E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 32) [0187]
2
[0188] U balon koji sadrži (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (800 mg, 2.35 mmol) u anhidrovanom DMA (3.0 mL) dodaje se 1-jodo-2-izopropilbenzen (0.751 mL, 4.70 mmol) a onda i hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2ˊ,4ˊ,6ˊ-tri-i-propil-1,1ˊ-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) (BrettPhos palladacycle prve generacije, 188 mg, 0.24 mmol), trimetilsirćetna kiselina (0.818 mL, 7.05 mmol) i kalijum karbonat (974 mg, 7.05 mmol). Balon se zatvara, pročišćava i ponovo puni sa azotom i rezultujuća smeša se zagreje do temperature od 150°C u vremenu od 2 h nakon čega se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc, i ispire sa vodom i koncentovanim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući ostatak crveno braon boje koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (675 mg, 1.48 mmol, prinos 63%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42 – 7.29 (m, 7H), 7.15 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.91 – 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC/MS (m/z, MH<+>): 459.0.
[0189] Sledeći intermedijeri H se dobijaju na sličan način kao i jedinjenje 31 korišćenjem odgovarajućih intermedijera G i odgovarajućeg aril bromida kao polaznih materijala:
4
Intermedijeri K
terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)propanoat (jedinjenje 56) [190]
[0191] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (27 mg, 0.06 mmol) u smeši rastvarača MeOH:DCM (2.5 mL) u odnosu 4:1 dodaje se paladijum na ugljeniku (10% wt., 0.59 mg, 5.53 µmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u balonu sa vodonikom tokom 12 h nakon čega se reakciona smeša pročisti sa azotom i filtrira kroz sloj Celite<TM>. Preostali paladijum se ispire sa DCM-om (30 mL) i rezultujući rastvor se koncentruje na vakuumu dajući terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3il)oksi)fenil)propanoat (27 mg, 0.06 mmol, prinos 100%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z, MH<+>): 491.3.
Intermedijeri L
(E)-2-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (jedinjenje 57)
[0192]
[0193] U fioli od 30 mL, (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (100 mg, 0.230 mmol) i acetohidrazid (85 mg, 1.151 mmol) se rastvaraju u POCl3(2 mL, 21.46 mmol) i smeša se zagreva na temperaturi od 100 °C u vremenu od 18 h. Dodaje se led i reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Rastvor se kvenčuje sa zasić. vodenim natrijum bikarbonatom i razblažuje sa DCM-om. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući sirovi materijal. Sirovi proivod se prečišćava HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 30-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-2-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (83 mg, 0.176 mmol, prinos 76%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2.38 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.81-6.98 (m, 4 H), 6.98-7.08 (m, 2 H), 7.28-7.42 (m, 2 H), 7.44-7.58 (m, 4 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 473.4.
[0194] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način sa gore pomenutim intermedijerima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (jedinjenje 59)
[0195]
[0196] U fiolu za mikrotalasno zračenje, (E)-2-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (23 mg, 0.049 mmol) i amonijum trifluoroacetat (128 mg, 0.973 mmol) se suspenduju u toluenu (2 mL). Reakciona smeša se zagreje tokom 18 h na temperaturi od 180 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se koncentruje i sirovi proizvod se prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 0.1% TFA u 20-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (15 mg, 0.032 mmol, prinos 65%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. LC/MS (m/z, MH<+>): 472.1.
(E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (jedinjenje 60)
[0197]
1
[0198] Faza 1: U fioli sa navrtnjem (ampuli sa navojnim zapušačem) od 30 mL, (E)-rastvara se 3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (40 mg, 0.092 mmol) u DMF-u (1 mL). Ampula se puni sa hidrazinom (5.90 mg, 0.184 mmol), HATU (52.5 mg, 0.138 mmol), i DIEA (0.048 mL, 0.276 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 min at room temperature. Reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-20% MeOH/DCM) dajući (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (38 mg, 0.085 mmol, prinos 92%). LC/MS (m/z, MH<+>): 449.1
[0199] Faza 2: U fioli sa navrtnjem (ampuli sa navojnim zapušačem) od 30 mL, rastvara se (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilohidrazid (38 mg, 0.085 mmol) u THF-u (2 mL). Ampula se puni sa 1,1ˊ-karbonildiimidazolom (16.49 mg, 0.102 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 h. Reakciona smeša se zakišeljava sa 6 N HCl što dovodi do nastanka precipitat (talog). Smeša se razblažuje sa DCM-om da bi se rastvorio precipitat. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (31 mg, 0.065 mmol, prinos 77%) u obliku beličastog čvrstog rastvora koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z, M-H): 473.0
(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)akrilamid (jedinjenje 61)
[0200]
2
[0201] U ampuli sa navojnim zapušačem od 30 mL, rastvara se (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (50 mg, 0.115 mmol) u DMF-u (2 mL). Ista se puni sa O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (27.0 mg, 0.230 mmol), HATU (65.6 mg, 0.173 mmol), i DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol). Reakciona smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. NH4Cl i razblažuje sa DCM-om. Organske faze se sakupljaju (fazni separator) i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prećišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-80% Heptani/EtOAc) dajući (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)akrilamid (53 mg, 0.099 mmol, prinos 86%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 1.48-1.73 (m, 3 H), 1.73-1.96 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.56-3.70 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.98-4.14 (m, 1 H), 4.96 (br. s., 1 H), 6.35 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 6.79-6.95 (m, 3 H), 6.95-7.07 (m, 2 H), 7.26-7.39 (m, 2 H), 7.39-7.48 (m, 3 H), 7.52 (d, J = 16.17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 534.1.
Intermedijeri M
3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (jedinjenje 62)
[0202]
[0203] U rastvor 4-bromofenola (469 mg, 2.71 mmol) u DMF-u (3 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% suspenzije u ulju, 108 mg, 2.71 mmol), rezultujuća smeša se ostavlja da se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturi. U rastvor se dodaje 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (900 mg, 2.46 mmol) u obliku čvrstog proizvoda. Reakciona smeša se zagreje do temperature od 80 °C u vremenu od 18 h. Po završetku reakcije, smeša se ohladi do sobne temperature, kvenčuje sa vodom i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvoda. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-60% EtOAc/Heptan) dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (980 mg, 2.14 mmol, prinos 87%) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.70-7.78 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 6.90-7.06 (m, 6 H), 3.91 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
[0204] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način kao i gore navedeni intermedijeri korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Intermedijeri N
3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (jedinjenje 65)
[0205]
4
[0206] Rastvor 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksida (970 mg, 2.12 mmol) u THF-u (5 mL) ohladi se do temperature od 0 °C. U hladjeni rastvor se dodaje iz jednog dela LAH (129 mg, 3.39 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 30 min nakon kojeg vremena se smeša sipa u 1 M vod. rastvor NaHSO4i ekstrahuje sa DCM-om. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirov proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (850 mg, 1.93 mmol, prinos 91%) u obiku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.83 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.80-6.99 (m, 5 H), 7.22-7.32 (m, 2 H), 7.32-7.44 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 9.09 Hz, 2 H).
[0207] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način kao i gore prikazani intermedijeri korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Intermedijeri O
3-(4-bromofenoksi)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (jedinjenje 68)
[0208]
[0209] U fiolu od 30 mL koja sadrži 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (100 mg, 0.23 mmol) u DCM-u (1 mL) dodaje se BBr3(1 M u heksanima, 0.680 mL, 0.68 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min. Smeša se koncentruje na vakuumu preko silika gela i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-100% EtOAc/Heptan) dajući 3-(4-bromofenoksi)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (72 mg, 0.17 mmol, prinos 77%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.47-7.57 (m, 2 H), 7.35-7.45 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.73-6.90 (m, 5 H).
Intermedijeri P
(E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 69) [0210]
[0211] U rastvor 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofena (79 mg, 0.18 mmol) u DMF-u (1.7 mL) dodaje se trietilamin (0.125 mL, 0.90 mmol) a onda i terc-butil akrilat (0.184 mL, 1.25 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(18.9 mg, 0.03 mmol). Smeša se zatim izlaže mikrotalasnom zračenju u vremenu od 1 h na temperaturi od 120 °C nakon koga se reakciona smeša razblažuje sa vodom (15 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (4 × 10 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (30 mL), propuštaju kroz fazni separator da bi se uklonila voda i koncentruje na vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod u obliku narandžastog ulja koje se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-50% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat u obliku ulja bledožute boje (55 mg, 0.11 mmol, prinos 63%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1.44 (s, 9 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.13 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 6.76-6.83 (m, 3 H), 6.86 (m, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.14-7.19 (m, 2 H), 7.31 (m, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.59 Hz, 2 H).
(E)-4-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1H-imidazol (jedinjenje 70) [0212]
[0213] U fiolu za mikrotalasno zračenje, rastvara se 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (50 mg, 0.113 mmol) u DMF-u (2 mL) i trietil aminu (0.474 mL, 3.40 mmol). U rastvor se dodaje terc-butil 4-vinil-1H-imidazol-1-karboksilat (66.0 mg, 0.340 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(7.95 mg, 0.011 mmol). Smeša se ispire sa azotom i zagreva do temperature od 150 °C u vremenu od 1 h u uslovima mikrotalasnog zračenja. Smeša se hladi do sobne temperature i razblažuje sa DCM i zasić. NH4Cl. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na silika gelu i materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% DCM/MeOH) dajući (E)-4-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1H-imidazol (41 mg, 0.090 mmol, prinos 80 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.67 Hz, 1H), 6.76 - 6.95 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Intermedijeri Q
(E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 71)
[0214]
[0215] U rastvor (E)-metil 3-(4-hidroksifenil)akrilata (190 mg, 1.07 mmol) u DMF-u (5 mL) dodaje natrijum hidrid (60%-tna suspenzija u ulju, 42.7 mg, 1.07 mmol). Rezultujuća smeša se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturinakon čega se dodaje 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (300 mg, 0.82 mmol), u čvrstom obliku. Reakciona smeša se zagreje do temperature od 80 °C tokom 18 h i nakon završetka reakcije se ohladi do sobne temperature, kvenčuje sa vodom i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-80% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (370 mg, 0.80 mmol, prinos 97%) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.75 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.43-7.52 (m, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.07-7.16 (m, J = 8.59 Hz, 2 H), 6.98-7.07 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 9.09 Hz, 3 H), 6.35 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 1.52 Hz, 6 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 463.4.
[0216] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način kao i gore navedeni intermedijeri korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
(E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilat (jedinjenje 75)
[0217]
[0218] U rastvor (E)-etil 3-(4-hidroksifenil)-2-metilakrilata (92 mg, 0.445 mmol) u DMF-u (2.0 mL) dodaje se natrijum hidrid (60 % suspenzija u ulju, 17.79 mg, 0.445 mmol), rezultujuća smeša se ostavlja da stoji 30 min na sobnoj temperaturi. U rastvor se dodaje 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen 1-oksid (125 mg, 0.342 mmol) u obliku suspenzije u DMF-u (2.0 mL). Reakciona smeša se zagreva do temperature od 80 °C u vremenu od 15 h. Po završetku reakcije, smeša se hladi do sobne temperature, kvenčuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se onda ispiraju sa vodom, zasić. vod. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli i nakon toga sakupljaju (fazni separator) i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-70% EtOAc/Heptan) dajući (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilat (144 mg, 0.294 mmol, prinos 86%). LC/MS (m/z, MH<+>): 491.3
(E)-etil 3-(4-hidroksi-2-metilfenil)akrilat (jedinjenje 76)
[0219]
[0220] U fiolu za mikrotalasno zračenje koja sadrži 4-bromo-3-metilfenol (600 mg, 3.21 mmol) u anhidrovanom DMF-u (3.0 mL) dodaje se etil akrilat (996 mg, 9.94 mmol), paladijum (II) acetat (72.0 mg, 0.321 mmol), tri(o-tolil)fosfin (146 mg, 0.481 mmol) i trietilamin (1.57 mL, 11.23 mmol). Rezultujuća smeša se zatvara i izlaže mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 120°C tokom 2 h nakon čega se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc i filtrira kroz sloj Celite<TM>. Filtrat se onda ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod u obliku ulja braon ulja koje se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 030% EtOAc/Heptan) dajući (E)-etil 3-(4-hidroksi-2-metilfenil)akrilat (289.8 mg, 1.405 mmol, prinos 44%). LC/MS (m/z, MH<+>): 207.2.
[0221] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način kao i gore navedeni intermedijeri korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Intermedijeri R
(E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 85) [0222]
1
[0223] U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (200 mg, 0.43 mmol) dodaje se THF ( 5 mL), trifenilfosfin (420 mg, 1.60 mmol) i TMS-Cl (0.553 mL, 4.32 mmol). Reakciona smeša se zagreje do temperature od 75 °C tokom 18 h nakon čega se smeša hladi do sobne temperature, kvenčuje sa zasić. vod. NaHCO3i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-60% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (110 mg, 0.25 mmol, prinos 57%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.58-7.73 (m, 3 H), 7.38-7.50 (m, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.28 (t, J = 2.27 Hz, 2 H), 6.96-7.05 (m, J = 8.59 Hz, 2 H), 6.85-6.96 (m, 3 H), 6.32 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H).
[0224] Sledeći intermedijeri dobijaju se na sličan način kao i gore navedeni intermedijeri korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
2
(E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilat (jedinjenje 89)
[0225]
[0226] U rastvor (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilata (144 mg, 0.294 mmol) u THF-u (6.0 mL) dodaje se trifenilfosfin (285 mg, 1.086 mmol) i TMS-Cl (0.375 mL, 2.94 mmol). Reakciona smeša se zagreje do temperature od 75 °C u vremenu od 7 h nakon čega je mešavina ohladjena na sobnoj temperaturi, zatim je kvenčovana sa zas. vod. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se sakupljaju (fazni separator) i koncentruje na vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heptan) dajući (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilat (107 mg, 0.225 mmol, prinos 77%). LC/MS (m/z, MH<+>): 475.3.
[0227] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način kao i gore navedeni intermedijeri uz korišćenje odgovarajućih polaznih materijala:
4
Intermedijeri S
(E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (jedinjenje 98) [0228]
[0229] U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (110 mg, 0.25 mmol) dodaje se THF (2.00 mL), MeOH (1.00 mL), H2O (1.00 mL) i LiOH (29.5 mg, 1.23 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 60 min nakon čega se reakciona smeša koncentruje na vakuumu, razblažuje sa vodom, i zakišeljava do pH 2 sa 6 M HCl što dovodi do pojave precipitata. Smeša se razblažuje sa 20 mL DCM i 2 mL MeOH i organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (98 mg, 0.23 mmol, prinos 92%) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.51-7.69 (m, 5 H), 7.43 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 6.88-7.02 (m, 5 H), 6.37 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 433.0.
[0230] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način sa gore opisanim intermedijerima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (jedinjenje 100)
[0231]
[0232] U fioli sa navojnim zapušaćem od 30 mL, rastvara se (E)-terc-butil 3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (100 mg, 0.204 mmol) u 4M HCl u dioksanu (153 µl, 0.612 mmol) i reakciona smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje do suva dajući (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (88 mg, 0.202 mmol, prinos 99%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2.25 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 6.21 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.68 - 6.84 (m, 3 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.16 -7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 3 H) 7.46 (d, J=16.17 Hz, 1 H).
Intermedijeri T
(E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilamid (jedinjenje 101) [0233]
[0234] U fioli od 30 mL, rastvara se (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (98 mg, 0.23 mmol) u DMF (2 mL). Fiola se puni sa HATU (129 mg, 0.34 mmol) i DIEA (0.119 mL, 0.68 mmol) i smeša se meša 10 min. Primećena je promena boje od bledo narandžaste do tamno narandžaste. U rastvor se dodaje NH4Cl (24.24 mg, 0.45 mmol) i reakciona smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-10% MeOH/DCM) dajući (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilamid (77 mg, 0.18 mmol, prinos 79%) u obliku beličastog čvrstog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8.00 (s, 4 H), 7.59-7.70 (m, 2 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.84-7.02 (m, 4 H), 6.52 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 432.3.
(E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)akrilamid (jedinjenje 102)
[0235]
[0236] U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (41 mg, 0.10 mmol) dodaje se DMF (3 mL), a onda i 3,3,3-trifluoropropan-1-amin (13.94 mg, 0.12 mmol), HATU (54.1 mg, 0.14 mmol), i DIEA (0.050 mL, 0.28 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu na silika gelu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)akrilamid (38 mg, 0.07 mmol, prinos 72%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.64 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.45-7.56 (m, 3 H), 7.42 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.90-7.02 (m, 5 H), 6.47 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.74-3.85 (m, 3 H), 3.54 (t, J = 7.07 Hz, 2 H), 2.34-2.56 (m, 2 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 528.3.
[0237] Sledeći intermedijeri su pripremljeni na sličan način sa gore navedenim intermedijerima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
(E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilamid (jedinjenje 105)
[0238]
[0239] (E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (48 mg , 0.115 mmol) se rastvara u DMF-u (3.00 mL). Fiola se puni sa HATU (65.6 mg, 0.173 mmol), DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol), i NH4Cl (6.16 mg, 0.115 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. NH4Cl i razblažuje sa DCM-om. Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilamid (41 mg, 0.098 mmol, prinos 85 %) u obliku čvrstog proizvoda bledo narandžaste boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 3.77 (s, 3 H) 6.40 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.78 - 6.90 (m, 3 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.29 - 7.49 (m, 4 H) 7.55 - 7.69 (m, 2 H).
Intermedijeri U
(E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1 H-tetrazol (jedinjenje 106) [0240]
[0241] U fioli za mikrotalasno zračenje, (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilamid (75 mg, 0.174 mmol) i Bu2SnO (4.33 mg, 0.02 mmol) se suspenduju u DME (3 mL). Fiola se puni sa TMSN3(0.023 mL, 0.17 mmol) i reakciona smeša se zagreva tokom 60 min na temperaturi od 180 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se filtrira da bi se uklonili čvrsti ostaci i koncentruje na silika gelu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-20% MeOH/DCM) dajući (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1 H-tetrazol (66 mg, 0.15 mmol, prinos 83%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.45-7.61 (m, 5 H), 7.32 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 16.67 Hz, 1 H), 6.86-6.93 (m, 2 H), 6.78-6.86 (m, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 457.4.
(E)-5-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1H-tetrazol (jedinjenje 107) [0242]
1
[0243] U posudu za mikrotalasno zračenje, (E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilamid (41 mg, 0.098 mmol) i Bu2SnO (2.433 mg, 9.77 µmol) se suspenduju u DME (3 mL). Fiola se puni sa TMSN3(0.013 mL, 0.098 mmol) i reakciona smeša se zagreva tokom 60 min na temperaturi od 180 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se filtrira da bi se uklonili čvrsti ostaci i koncentruje na silika gelu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-20% DCM/MeOH) dajući (E)-5-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1H-tetrazol (31 mg, 0.070 mmol, prinos 71.4 %) u obliku ulja narandžaste boje.<1>H NMR (400 MHz, , CD3OD) δ ppm = 3.78 (s, 3 H) 6.80 - 6.91 (m, 3 H) 6.96 - 7.07 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H).
(E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1-metil-1 H-tetrazol i (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-2-metil-2 H-tetrazol (jedinjenja 108 i
109)
[0244]
[0245] U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-2 H-tetrazol (15 mg, 0.03 mmol) u DMF-u (2 mL) dodaje se jodometan (2.260 µL, 0.04 mmol) i K2CO3(13.62 mg, 0.10 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl (15 mL) i ekstrahuje sa DCM-om (25 mL). Organska faza se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi product. Sirovi proizvod se prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1-metil-1 H-tetrazol (8 mg, 0.08 mmol, prinos 52%) i (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-2-metil-2 H-tetrazol (6 mg, 0.01 mmol, prinos 39%) oba u obliku čvrstih proizvoda bele boje.
[0246] (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1-metil-1 H-tetrazol: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.48 - 7.60 (m, 3H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.67 Hz, 1H), 6.77 - 6.90 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH<+>): 471.4.
1 1
[0247] (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-2-metil-2 H-tetrazol: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.75 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 4H), 7.43 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH<+>): 471.4.
[0248] Sledeći intermedijeri se dobijaju na sličan način sa gore navedenim intermedijerima korišćenjem odgovarajućih materijala:
1 2
Intermedijeri V
metil 5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)pikolinat (jedinjenje 117) [0249]
1
[0250] U rastvor metil 5-hidroksipiridin-2-karboksilata (0.273 g, 1.78 mmol) u DMF-u (6.84 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se natrijum hidrid (60% suspenzija u ulju, 0.043 g, 1.78 mmol) i rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon 30 min na sobnoj temperaturi, dodaje se 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzotiofen 1-oksid (0.5 g, 1.37 mmol) i reakciona smeša se zagreje do temperature od 80 °C tokom 18 h. Po završetku reakcije, smeša se hladi do sobne temperature, kvenčuje sa vodom i ekstrahuje sa DCM-om. Organski slojevi se kombinuju, propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-75% EtOAc/heptan) dajući metil 5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)pikolinat (314 mg, 0.72 mmol, prinos 52%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90-3.92 (m, 3 H), 6.79-6.86 (m, 2 H), 6.91 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.59, 3.03 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.02 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 438.2.
Intermedijeri W
(5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)metanol (jedinjenje 118)
[0251]
[0252] Faza 1: U rastvor metil 5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1-oksidobenzo[b]tiofen-3-il)oksi)pikolinata (0.314 g, 0.718 mmol) u THF-u (5.98 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se LAH (1.0 M in THF, 2.153 mL, 2.15 mmol) u kapima i reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C tokom 1 h. Po završetku reakcije, smeša se kvenčuje sa vodom i zasić. vod. rastvorom kalijum natrijum tartrata i rezultujuća smeša se meša 30 min i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (3×). Organski slojevi se kombinuju, propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući sirovi (5-((6-metoksi-2-
1 4
(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)methanol koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z, MH<+>): 394.2.
5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)pikolinaldehid (jedinjenje 119)
[0253]
[0254] Faza 2: U rastvor (5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)metanola (0.266 g, 0.676 mmol) u DCM-u (3.38 mL) dodaje se mangan dioksid (1.176 g, 13.52 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Po završetku reakcije, smeša se filtrira kroz sloj Celite<TM>i koncentruje na vakuumu dajući sirovi 5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b] tiofen-3-il)oksi)pikolinaldehid koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z, MH<+>): 392.2.
Intermedijeri X
(E)-metil 3-(5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilat (jedinjenje
120)
[0255]
[0256] U rastvor 5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)pikolinaldehida (0.265 g, 0.68 mmol) u DCM-u (3.38 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se metil 2-(trifenilfosforaniliden)acetat (0.543 g, 1.63 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Po završetku reakcije, smeša se koncentruje na vakuumu dajući sirovi materijal koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-25% EtOAc/heptani) dajući (E)-metil 3-(5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilat (96 mg, 0.22 mmol, prinos 32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.70-3.75 (m, 6 H), 3.79-3.83 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 6.77-
1
6.88 (m, 3 H), 7.02 (dd,J = 8.59, 3.03 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.18-7.22 (m, 2 H), 7.48-7.59 (m, 3 H), 8.42 (d, J = 2.53 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 448.3.
Intermedijeri Y
(E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)amino)fenil)akrilat (jedinjenje 121) [0257]
[0258] U fiolu za mikrotalasno zračenje (10-20 mL) dodaje se 3-bromo-6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen (350 mg, 1.00 mmol), etil 4-aminocinamat (383 mg, 2.00 mmol) i K3PO4(425 mg, 2.00 mmol). Zatim se dodaje 1,4-dioksan (6.0 mL) a zatim i hloro-(2-dicikloheksilfosfino-2ˊ,6ˊ-diizopropoksi-1,1ˊ-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) metil-t-butil etar adukt (RuPhos paladacikl, 73.0 mg, 0.10 mmol) i reakciona smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 120 °C u vremenu od 3 h. Po završetku, reakciona smeša se prebaci u balon sa okruglim dnom sa EtOAc i koncentruje na vakuumu. Rezultujući materijal se raspodeljuje izmedju vode i EtOAc i odvaja, vodeni sloj se onda ekstrahuje sa EtOAc (3×) i kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator da bi se uklonila voda i koncentruju na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)amino)fenil)akrilat (69.0 mg, 0.15 mmol, prinos 15 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. LC/MS (m/z, MH<+>): 460.3.
Intermedijeri Z
(E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilat (jedinjenje 122)
[0259]
1
[0260] U rastvor (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)amino)fenil)akrilata (69.0 mg, 0.15 mmol) u DMF-u (6.0 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se NaH (60 % suspenzija u ulju, 139 mg, 3.48 mmol). Nakon 15 min, dodaje se metil jodid (0.272 mL, 4.35 mmol) i rezultujući rastvor se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 45 min nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa koncentrovanim rastvorom soli i razblažuje sa vodom. Rezultujući rastvor se onda ekstrahuje sa EtOAc (3×) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (2×), propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući ((E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilat (25.5 mg, 0.05 mmol, prinos 36%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. LC/MS (m/z, MH<+>): 474.3.
Dodatni Intermedijeri:
2-bromo-5-fluoro-N-metoksi-N-metilbenzamid (jedinjenje 123)
[0261]
[0262] U suspenziju 2-bromo-5-fluorobenzoeve kiseline (2.0 g, 9.13 mmol) u DCM-u (90 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.069 g, 10.96 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-Nˊ-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.276 g, 11.87 mmol), hidroksibenzotriazol (1.818 g, 11.87 mmol) i trietilamin (2.55 mL, 18.26 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5.5 h nakon kog vremena se reakciona smeša kvenčuje dodatkom zasić. vod. rastvora NaHCO3i slojevi se razdvajaju. Organski sloj se zatim ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heksani) dajući 2-bromo-5-fluoro-N-metoksi-N-metilbenzamid u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
1
1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanon (jedinjenje 124)
[0263]
[0264] U rastvor 2-bromo-5-fluoro-N-metoksi-N-metilbenzamida (1.54 g, 5.88 mmol) u THF-u (60 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se MeMgI (3.0 M u dietil etru, 1.998 mL, 5.99 mmol) u kapima u vremenu od 5 min, reakciona smeša je odmah nakon nekoliko kapi postala žuta i zatim nakon nastavka dodavanja reakciona smeša je izgubila žutu boju i pojavila se značajna količina belog precipitata. Nakon 15 min reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša 15 h, nakon čega se svaka 3 h dodaje dodatna količina 3 × 0.5 ekviv. MeMgI (1.0 mL) da bi se nakon 23 h reakciona smeša kvenčovala dodatkom zasić. vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje sa dietil etrom (3×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heksani) dajući 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanon (1.038 g, 4.78 mmol, prinos 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.07 – 6.99 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
1-bromo-4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)benzen (jedinjenje 125)
[0265]
[0266] U suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (5.69 g, 15.91 mmol) u dietil etru (80 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se n-BuLi (2.5 M u heksanima, 6.37 mL, 15.91 mmol) u kapima. Reakciona smeša odmah postaje svetlonaranžasta i rezultujući rastvor se meša 35 min na sobnoj temperaturi nakon čega se dodaje rastvor 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanona (3.14 g, 14.47 mmol) u diethil etra (20 mL) u kapima. Reakciona smeša je izgubila svetložutu boju i postaoje skoro potpuno bela sa značajnom količinom belog precipitata, reakciona smeša se meša tokom 89 h nakon što je kvenčovana dodatkom vode i ekstrahuje sa dietil etrom (3×), kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-5% Dietil Etar/Heksani) dajući 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)benzen.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz,
1
1H), 6.92 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 2.08 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
1-bromo-4-fluoro-2-izopropilbenzen (jedinjenje 126)
[0267]
[0268] U rastvor 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)benzena (200 mg, 0.930 mmol) u DCM-u (5 mL) dodaje se 5%-tni Rodijum na Aluminijumu (30 mg, 0.015 mmol). Rezultujuća smeša se meša u atmosferi vodonika (50 psi) tokom 18 h nakon čega se reakciona smeša filtrira kroz sloj Celite™ i koncentruje na vakuumu dajući 1-bromo-4-fluoro-2-izopropilbenzen.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.48 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.82 – 6.75 (m, 1H), 3.38 – 3.25 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
1-bromo-2-(1-fluoroetil)benzene (jedinjenje 127)
[0269]
[0270] U rastvor 1-(2-bromofenil)etanola (1 g, 4.97 mmol) u DCM-u (12 mL) dodaje se trietilamin trihidrofluorid (1.621 mL, 9.95 mmol) i XtalFluor-E<®>(1.708 g, 7.46 mmol) u kapima u vremenu od 5 min. Nakon dodatka, rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperature tokom 1 h i onda se hladi do temperature od 0°C i kvenčuje dodatkom zasić. vod. NaHCO3. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM-om (2×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući 1-bromo-2-(1-fluoroetil)benzen.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.54 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.90 (dq, J = 46.6, 6.4 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 24.2, 6.5 Hz, 3H).
(E)-etil 2-(4-hidroksibenziliden)butanoat (jedinjenje 128)
[0271]
1
[0272] U rastvor etil 2-bromobutanoata (2.75 mL, 19.65 mmol) u DMF-u (15 mL) se dodaju PPh3 (3.87 g, 14.74 mmol) i cink (1.285 g, 19.65 mmol). Rezultujuća smeša se zagreva do temperature do 140°C tokom 3 h nakon čega reakciona smeša se hladi do sobne temperature i filtrira da bi se uklonio čvrsti ostatak. Filtrat se koncentruje na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući (E)-etil 2-(4-hidroksibenziliden)butanoat (820 mg, 3.72 mmol, prinos 38%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 2.36 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 4.03 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 6.61 (m, J=8.59 Hz, 2 H), 7.08 (m, J=8.59 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 221.2.
1-((1-izocijano-2-metilpropil)sulfonil)-4-metilbenzen (jedinjenje 129)
[0273]
[0274] U rastvor toluensulfonilmetil izocijanida (53 mg, 0.271 mmol) u DMSO (0.27 mL) i dietil etra (0.27 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se iz jednog dela NaH (60 % suspenzije u ulju, 21.71 mg, 0.543 mmol) u čvrstom stanju. Rezultujuća smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi nakon čega se dodaje 2-bromopropan (0.038 mL, 0.407 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim se kvenčuje dodatkom vode (8 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (8 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući 1-((1-izocijano-2-metilpropil)sulfonil)-4-metilbenzen (41 mg, 0.173 mmol, prinos 64 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.19 (dd, J = 19.1, 6.6 Hz, 6H).
(E)-metil 3-(4-((2-formil-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 130)
[0275]
11
[0276] U rastvor (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (30 mg, 0.088 mmol) u CHCl3(1.5 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se POCl3(0.5 mL, 5.36 mmol) a zatim i DMF (0.5 mL, 6.46 mmol). Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0°C tokom 5 min i zatim se ostavlja da se zagreje do sobne temperature tokom 2 h nakon čega se reakciona smeša ponovo hladi do temperature od 0°C i kvenčuje dodatkom vode u kapima. Smeša se zatim podeli izmedju 1N vodenog NaOH i CH2Cl2. Slojevi se razdvajaju i organski sloj se sušu preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući (E)-metil 3-(4-((2-formil-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (31 mg, 0.084 mmol, prinos 95 %) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z, MH<+>): 369.0.
(E)-metil 3-(4-((2-(4-izopropiloksazol-5-il)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 131)
[0277]
[0278] U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-formil-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (30 mg, 0.081 mmol) i 1-((1-izocijano-2-metilpropil)sulfonil)-4-metilbenzena (38.7 mg, 0.163 mmol) u MeOH (1.5 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se NaOMe (13.20 mg, 0.244 mmol) u čvrstom obliku. Rezultujuća smeša se zagreva do temperature od 80°C tokom 3 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom koncentrovanog rastvora soli i ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(4-izopropiloksazol-5-il)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (10 mg, 0.022 mmol, prinos 27 %) u obliku ulja žute boje. LC/MS (m/z, MH<+>): 450.0.
(E)-4-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on (jedinjenje 132)
[0279]
[0280] U fioli za mikrotalasno zračenje, suspenduju su 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (1.0 g, 2.98 mmol), but-3-en-2-on (0.483 mL, 8.95 mmol), i Pd(PPh3)2Cl2(209 mg, 0.298 mmol) u DMF-u (10 mL) i trietilamin (2.079 mL, 14.92 mmol). Reakciona smeša se zagreva tokom 60 min na temperaturi od 120 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc i koncentrovanim rastvorom soli i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se zatim dalje ekstrahuje sa EtOAc (2×), kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-4-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on (584 mg, 1.800 mmol, prinos 60%) u obliku čvrstog proizvoda svetlo braon boje. LC/MS (m/z, MH<+>): 325.0.
(E)-4-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on (jedinjenje 133) [0281]
[0282] U fiolu za mikrotalasno zračenje od 5 mL, dodaje se rastvor (E)-4-(4-((6-metoksibenzo[b] tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on-a (90 mg, 0.277 mmol) u anhidrovanom DMA (3.0 mL), a zatim i 1-jodo-2-izopropilbenzen (137 mg, 0.555 mmol), hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2ˊ,4ˊ,6ˊ-tri-i-propil-1,1ˊ-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) (BrettPhos Palladacycle prve generacije, 22.16 mg, 0.028 mmol), trimetilsirćetna kiselina (85 mg, 0.832 mmol) i kalcijum karbonat (115 mg, 0.832 mmol). Fiola za mikrotalasno zračenje se zatvara, pročišćava i ponovo puni azotom. Reakciona smeša se podvrgava mikrotalasnom zračenju tokom 2 h na temperaturi od 150°C. Po završetku, reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc, i ispire sa vodom (2×) i koncentrovanim rastvorom soli (1×). Kombinovani organski sloj se suši na anhidrovanom Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/heptan) dajući (E)-4-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on (71.3 mg, 0.161 mmol, prinos 58 %). LC/MS (m/z, MH<+>): 443.0.
(E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 134)
[0283]
[0284] U rastvor (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (2.1 g, 6.17 mmol) u THF-u 201 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se N-bromosukcinimid (1.208 g, 6.79 mmol). Rezultujuća smeša se snažno meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h nakon kog vremena se reakciona smeša kvenčuje dodatkom zasić. vod. rastvora natrijum tiosulfata i ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (2.4 g, 5.72 mmol, prinos 93 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH<+>): 420.9.
(E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat & (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (jedinjenje 135 i 136)
[0285]
[0286] U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (2.4 g, 5.72 mmol) u DCM-u (20 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se BBr3(1.0 M u Heptanu, 17.17 mL, 17.17
11
mmol) u kapima. Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h nakon čega se vodeni pufer (pH 7.4, dobijen od limunske kiseline i dvobaznog natrijum fofata, 10 mL), hladjen do temperature od 0°C, lagano dodaje u reakcionu smešu. Rezultujuća smeša je zatim razblažena sa DCM-om (30 mL) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Faze se onda razdvajaju i organska faza se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-100% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (1.6 g, 3.95 mmol, prinos 69 %) u obliku čvrstog proizvoda bledožute boje i (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (370 mg, 0.946 mmol, prinos 17%) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
[0287] (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 6.43 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 (d, J=15.66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 406.8.
[0288] (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.38 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 (d, J=15.66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 392.8.
(E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropil-6-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 137)
[0289]
[0290] U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (150 mg, 0.358 mmol) u dimetoksietanu (1.7 mL) i vodi (0.3 mL) dodaje se (2-izopropil-6-metilfenil)borna kiselina (127 mg, 0.715 mmol), barijum hidroksid (123 mg, 0.715 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (41.3 mg, 0.036 mmol). Smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 125 °C tokom 25 min, nakon čega se reakciona smeša zakišeljava do pH 2 dodatkom koncentrovane HCl. Smeša se zatim ekstrahuje DCM-om (3×) i kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropil-6-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (151 mg, 0.304 mmol, prinos 85%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC/MS (m/z, MH<+>): 473.0.
(E)-terc-butil 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 138)
[0291]
[0292] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (133 mg, 0262 mmol) u N-Metil-2-pirolidonu (1.5 mL) dodaje se tiofenol (0.040 mL, 0.392 mmol) i K2CO3(36.1 mg, 0.262 mmol). Rezultujuća smeša se podvrgava mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 200°C tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom vode i ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (100 mg, 0.202 mmol, prinos 77%). LC/MS (m/z, M-H): 493.1.
(E)-metil 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 139)
[0293]
11
[0294] U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (95 mg, 0.234 mmol) u dimetoksietanu (3.0 mL) dodaje se 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (94 mg, 0.352 mmol), [1,1ˊ-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (19.14 mg, 0.023 mmol) i kalcijum karbonatom (2.0M vodeni rastvor, 0.469 mL, 0.938 mmol). Rezultujuća smeša se podvrgne mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 100°C tokom 20 min nakon čega se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc i ispire sa zasić. vod. rastvorom NH4Cl (2×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (77 mg, 0.165 mmol, prinos 70%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.44 – 7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.28 – 7.24 (m, 2H), 6.90 – 6.81 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.91 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
(E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje
140)
[0295]
[0296] U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (100 mg, 0.238 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3.0 mL) dodaje se (2-(metoksimetil)fenil)borna kiselina (79 mg, 0.477 mmol), [1,1ˊ-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (17.5 mg, 0.024 mmol) i Na2CO3
11
(2.0 N vodeni, 0.358 mL, 0.715 mmol). Rezultujuća smeša se podvrgne mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 100°C tokom 20 min nakon čega se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc, dodaje se anhidrovani Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (86.6 mg, 0.188 mmol, prinos 79%). LC/MS (m/z, M+H2O): 478.0.
(E)-3-(4-((6-metoksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (jedinjenje 141)
[0297]
[0298] U rastvor (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (86.6 mg, 0.188 mmol) u MeOH (3.0 mL) dodaje se LiOH (2.0 N vodeni, 0.564 mL, 1.128 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h nakon čega je pH reakcione smeše doveden do 7 dodatkom 1N HCl, neutralizovana reakciona smeša se zatim koncentruje na vakuumu dajući (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (45.9 mg, 0.103 mmol, prinos 55%). LC/MS (m/z, MH<+>): 447.0.
(R,E)-metil 3-(4-((2-(2-(1-hidroksietil)fenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 142)
[0299]
11
[0300] U fiolu za mikrotalasno zračenje koja sadrži (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (100 mg, 0.294 mmol) u DMA (2.5 mL) dodaje se (R)-1-(2-bromofenil)etanol (118 mg, 0.588 mmol), hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2ˊ,4ˊ,6ˊ-tri-i-propil-1,1ˊ-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) (BrettPhos Palladacycle prva generacija, 23.47 mg, 0.029 mmol), trimetilsirćetna kiselina (90 mg, 0.881 mmol) i kalcijum karbonat (122 mg, 0.881 mmol) Fiola za mikrotalasno zračenje se zatvara, pročišćava i ponovo puni sa azotom. Reakciona smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju u vremenu od 2 h na temperaturi od 150°C. Po završetku, reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc, i ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (R,E)-metil 3-(4-((2-(2-(1-hidroksietil)fenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (27.5 mg, 0.060 mmol, prinos 20 %). LC/MS (m/z, MH<+>): 459.0.
(R,E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-(1-hidroksietil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 143)
[0301]
[0302] U rastvor (R,E)-metil 3-(4-((2-(2-(1-hidroksietil)fenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (27.5 mg, 0.060 mmol) N-metil-2-pirolidona (1.0 mL) dodaje se tiofenol (0.00922 mL, 0.090 mmol) i K2CO3(8.25 mg, 0.060 mmol). Rezultujuća smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju
11
na temperaturi od 190°C tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (R,E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-(1-hidroksietil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (5 mg, 0.011, prinos 19 %). LC/MS (m/z, MH<+>): 445.0.
(E)-3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (jedinjenje 144)
[0303]
[0304] U rastvor (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (100 mg, 0.232 mmol) u DCM-u (3 mL) na sobnoj temperaturi dodaju se terc-butildimetilsilil hlorid (88 mg, 0.581 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.122 mL, 0.697 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperature tokom 18 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom vode i ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se suše na anhidrovanom Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se zatim rastvara u THF-u (mokar) i dodaje se K2CO3(32.1 mg, 0.232 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Po završetku reakcije smeša se kvenčuje dodatkom 1N HCl i ekstrahuje sa EtOAc (2×), kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući (E)-3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (120 mg, 0.220 mmol, prinos 95%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 – 7.24 (m, 5H), 7.17 – 7.09 (m, 1H), 6.90 – 6.82 (m, 3H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.24 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
(E)-izopropil 3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 145)
[0305]
11
[0306] U rastvor (E)-3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (59.6 mg, 0.109 mmol) u DCM-u (2.5 mL) dodaju se i-PrOH (0.034 mL, 0.438 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-Nˊ-etilkarbodiimid hidrochlorid (84 mg, 0.438 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (8.02 mg, 0.066 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 75 min nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom vode i razblažuje sa DCM-om. Faze se razdvajaju i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa DCM-om (3×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući (E)-izopropil 3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (35 mg, 0.060 mmol, prinos 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.32 – 7.17 (m, 7H), 7.10 – 7.03 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
(E)-terc-butil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 146)
[0307]
12
[0308] U rastvor (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (400 mg, 0.929 mmol) u toluenu (10 mL) dodaje se N,N-dimetilformamid di-terc-butil acetal (0.891 mLm 3.72 mmol) u kapima, velika količina precipitata se odmah istaloži. Rezultujuća smeša se zagreva do temperature od 80°C tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša hladi do sobne temperature, razblažuje sa EtOAc, ispire sa vodom, zasić. vod. rastvorom NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (149 mg, 0.306 mmol, prinos 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 – 7.18 (m, 7H), 7.10 – 7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.17 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC/MS (m/z, M-H): 485.1.
(E)-terc-butil 3-(4-((6-acetoksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 147)
[0309]
[0310] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (63 mg, 0.129 mmol) u DCM-u (2.5 mL) dodaje se sirćetna kiselina (0.030 mL, 0.518 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-Nˊ-etilkarbodiimid hidrohlorid (99 mg, 0.518 mmol) i 4dimetilaminopiridin (9.49 mg, 0.078 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom16 h nakon čega se reakciona smeša se kvenčuje dodatkom 0.1N HCl i razblažuje sa DCM-om. Faze se razdvajaju i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa DCM-om (2×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((6-acetoksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (65 mg, 0.123 mmol, prinos 95%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 4H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.11 – 7.02 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.81 – 6.72 (m, 2H), 6.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.11 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(E)-terc-butil 3-(4-((6-((1,1-dioksido-3-oksobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)metoksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 148)
[0311]
[0312] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (68 mg, 0.140 mmol) u acetonu (2 mL) dodaje se 2-(hlorometil)benzo[d]izotiazol-3(2H)-on 1,1-dioksid (32.4 mg, 0.140 mmol), kalijum karbonat (19.31 mg, 0.140 mmol) i kalijum jodid (23.2 mg, 0.140 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Rastvarač se uklanja na vakuumu. Rezultujući čvrsti proizvod se ponovo obradjuje u etil acetatu. Organski sloj se ispire sa vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida a onda i sa koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod, koji se prećišćava fleš hromatografijom (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((6-((1,1-dioksido-3-oksobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)metoksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (67.4 mg, 0.099 mmol, prinos 71%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO ) δ 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.48 – 7.34 (m, 3H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 7.23 – 7.15 (m, 2H), 6.89 – 6.81 (m, 2H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.13 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primeri
[0313] Za sintezu jedinjenja iz primera 1-55: sledeći primeri se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera uklanjanjem metil grupe(a) iz fenolnih etar(a) i u nekim slučajevima takodje uklanjanjem funkcionalne terc-butil grupe iz estra karboksilne kiseline u istom koraku.
Opšti postupak A
[0314] U rastvor gore opisanog intermedijera u DCM-u (0.02-0.1 M) na temperaturi od 0ºC dodaje se BBr3(1 M u DCM, 1.5 -3 ekviv. po MeO- grupi) u kapima. Rezultujuća tamna smeša se meša na temperaturi od 0ºC tokom 1-3 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa ledenom vodom ili sa zasić. vod. rastvorom NaHCO3. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i ekstrahuje sa 5% MeOH u EtOAc. Kombinovane organske faze se koncentruju i sirovi proizvod se rastvara u MeOH i prečišćava RP-HPLC dajući jedinjenje iz primera.
Opšti postupak B:
[0315] U rastvor gore opisanog intermedijera u DCM-u (0.02-0.1 M) na temperaturi od 0ºC dodaje se BBr3(1 M u heksanima, 1.5 – 3 ekv. po MeO- grupi) u kapima. Rezultujuća tamna smeša se meša na temperaturi od 0ºC tokom 1-3 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa metanolom. Smeša se koncentruje do male zapremine i prečišćava RP-HPLC dajući jedinjenje iz primera.
Primer 1
3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)propionska kiselina
[0316]
[0317] U rastvor terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)propanoata (27 mg, 0.055 mmol) u DCM-u (1.7 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se BBr3(1.0 M u DCM, 0.220 mL, 0.220 mmol) u kapima (reakciona smeša postaje braon boje i čvrsti ostatak se odmah istaloži iz rastvora). Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0 °C tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa ledenom vodom (3.0 mL) i ostavlja da se zagreje do sobne temperature
12
uz snažno mešanje. Rezultujuća smeša se koncentruje na vakuumu i rastvara u MeOH (2 mL) a zatim prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući 3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)propionsku kiselinu (7 mg, 0.02 mmol, prinos 31%). LC/MS (m/z, MH<+>): 407.0943.
Primer 2
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina
[0318]
[0319] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (40 mg, 0.08 mmol) u DCM-u (2.5 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se BBr3(1.0 M u DCM-u, 0.33 mL, 0.33 mmol) u kapima, čvrsti proizvod se odmah taloži iz rastvora. Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0 °C tokom 100 min nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa dodatkom zasić. vod. rastvora NaHCO3(4 mL) i opaža se stvara belog precipitata. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa 5%-tnom smešom rastvarača MeOH/EtOAc (4 × 12 mL) i kombinovani organski slojevi se propuštaju fazni separator da bi se uklonila voda i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se rastvara u MeOH (2 mL) i prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (17.5 mg, 0.04 mmol, prinos 53%). LC/MS (m/z, MH<+>): 405.0790.
Primer 3
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina [0320]
[0321] U fiolu od 2-drama koja sadrži (E)-terc-butil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (59.4 mg, 0.113 mmol) u anhidrovanom DCM-u (1.5 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se BBr3(1.0 M u DCM, 451 μL, 0.451 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0°C tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa 3 kapi vode, razblažuje sa DCM, i ekstrahuje sa zasić. vod. rastvorom NaHCO3(dodaje se nekoliko kapi 2-propanola). Organski sloj se suši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući sirovi materijal koji se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 10-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (33.8 mg, 0.074 mmol, prinos 66%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 6.36 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 6.78-6.89 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.17-7.30 (m, 2 H), 7.51-7.70 (m, 5 H), 7.88 (d, J = 8.08 Hz, 2 H). HRMS (m/z, MH<+>): 457.0710.
Primer 4
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina
[0322]
[0323] Jedinjenje iz primera 4 se dobija iz odgovarajućih intermedijera koji čine metiletar/terc-butil estar korišćenjem postupka A. Primer 4 se takodje dobija, korišćenjem odgovarajuće reakcije hidrolize: u rastvor (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (25.8 mg, 0.058 mmol) u EtOH (1.5 mL) dodaje se LiOH (2.0 M vodeni, 0.290 mL, 0.580 mmol). Nakon 5 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se zakiseli do pH 3 dodatkom 1.0 N vodeni rastvor HCl i ekstrahuju sa 5% MeOH/EtOAc, kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (24.0 mg, 0.056 mmol, prinos 96%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS (m/z, M-H): 429.0.
[0324] Alternativno, jedinjenje iz primera 4 može da se dobije i prema sledećem postupku:
12
Faza 1: 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (jedinjenje 26). U rastvor 2,3-dibromo-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (12.5 g, 35.3 mmol) u THF-u (175 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se 4-bromofenol (6.49 g, 37.1 mmol) i Cs2CO3(34.5 g, 106 mmol). Rezultujuća suspenzija se zagreje do temperature od 50°C i reakciona smeša nakon nekoliko minuta postaje blago žućkasto zelenkaste boje, a potom i blago ružičasta, smeša je ostala suspenzija. Nakon 4 h na temperaturi od 50°C smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa vodom (175 mL), i meša 15 min. Rastvor se prenosi u levak za odvajanje i faze se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3×100 mL) i kombinovani organski slojevi se tada ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), suše na anhidrovanom Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (14.7 g, 33.0 mmol, prinos 93%) u obliku čvrste supstance blago ružičaste boje koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.83 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H).
Faza 2: 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (jedinjenje 27). U rastvor 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-benzo[b]tiofen 1,1-dioksida (180 g, 403 mmol) u MeOH (150 mL) i DMSO (1300 mL) na temperaturi od 0°C (unutrašnja temperatura je na 5°C) dodaje se prvi deo NaBH4(15 g, 396.5 mmol). Unutrašnja temperatura se brzo povećala na 40°C i opaža se oslobadjanje H2gasa. Smeša se meša tokom 30 minuta na vodenom kupatilu (unutrašnja temperatura se ohladi do 10°C). Dodaje se drugi deo NaBH4(15.5g, 409.7 mmol). Rezultujuća smeša se meša tokom 30 minuta nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa vodom (2000 mL) preko 1 h. Rezultujući precipitat se sakuplja, suši na vazduhu tokom 18 časova, zatim ispire sa heptanom dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid u obliku beličastog čvrstog proizvoda koji je se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.85 (s, 3 H), 5.38 (s, 1 H), 7.02-7.08 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.47-7.60 (m, 3 H).
Faza 3: 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (jedinjenje 28). U rastvor 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (230 g, 626 mmol) u THF-u (3450 mL) dodaje se DIBAL-H (1.0 M u DCM-u, 3132 mL, 3132 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 60 °C tokom 18 h. Smeša se ohladi do temperature od 40°C. Dodaje se DIBAL-H (1.0 M u DCM-u ili Toluen, 500 mL, 500 mmol). Smeša se refluktuje tokom 6 časova. Dodaje se DIBAL-H (1.0 M u DCM-u, 300 mL, 300 mmol). Smeša se refluktuje tokom 8 časova. nakon čega se reakciona smeša ohladi do temperature od 0°C tokom 2 h. EtOAc (1226 mL) se dodaje veoma sporo. Lagano se dodaje Rošelov (Rochelle) rastvor soli (884 g, 626 mmol u 6000 mL vode) (preko 3 h). Rezultujući rastvor se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Organski sloj se razdvaja od vodenog sloja. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc ( 1000 mL). Kombinovani organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši sa anhidrovanim Na2SO4i koncentruje na vakuumu dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (149.8 g, 446.9 mmol, prinos 71%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H
12
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.81 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 9.09 Hz, 3 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 9.09 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 336.8.
Faza 4: (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 29). U rastvor 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofena (125 g, 373 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(13.09 g, 18.64 mmol) u DMF-u (2500 mL) i diizopropil etilaminu (326 mL, 1864 mmol) na sobnoj temperaturi, dodaje se (potpovršinski) metil akrilat (845 mL, 9322 mmol) preko 3-4 h. Kada je počelo dodavanje, reakciona smeša se zagreje do temperature od 120°C u vremenu od 13 h. Dodaje se metil akrilat (150 mL, 1654.8 mmol) (potpovršinski). Reakciona smeša se zagreva do temperature od 120°C tokom 1 h. Smeša se ohladi do sobne temperature. Višak metil akrilata i diizopropil etilamina se uklanja na vakuumu. Rezultujuća smeša se filtrira kroz sloj celita i filtar kolač se ispire sa EtOAc (2000 mL). Rezultujuća smeša se ispire sa vodom (2x), suši na anhidrovanom Na2SO4i koncentruje na vakuumu. Sirovi materijal se uklanja hromatografijom na koloni (SiO2, 5% do 50% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (81 g, 238 mmol, prinos 64%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1.46 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 6.28 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.37-7.48 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 16.17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 341.1.
Faza 5: (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 32). U rastvor (E)-4-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on (45 g, 132 mmol) u anhidrovanom DMA (450 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se 1-jodo-2-izopropilbenzen (57 g, 231.6 mmol), hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2ˊ,4ˊ,6ˊ-tri-i-propil-1,1ˊ-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) (BrettPhos Palladacycle, prve generacije, 6.34 g, 7.93 mmol), trimetilsirćetna kiselina (40.5 g, 397 mmol) i kalijum karbonat (55 g, 397 mmol). Rezultujuća smeša se zagreje do temperature od 140°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša se ohladi do temperature od 50°C. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc (400 mL) i ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Kada se reakciona smeša ohladi, formira se precipitat i uklanja se filtracijom. Matični rastvor se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 10-20% EtOAc/heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (47 g, 102.5 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42 – 7.29 (m, 7H), 7.15 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.91 – 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC/MS (m/z, MH<+>): 459.5.
Faza 6: (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (primer 45). U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (75 g, 164 mmol) u DCM-u (1000 mL) na temperaturi od -2°C (unutrašnja temperatura) dodaje se lagano preko levka za dodavanje, tribromoboran (491 mL, 491 mmol) da bi se zadržala unutrašnja temperatura
12
ispod 2°C. Rezultujuća smeša se održava na oko 0°C tokom 30 minuta. U rastvor natrijum bikarbonata (vodeni, 10%, 347 mL) na temperaturi od 5°C (unutrašnja temperatura) dodaje se reakciona smeša tokom 2 h. Organski sloj se odvaja od vodenog sloja. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (500 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 10-30% EtOAc/heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (ćistoće 90%). Rezultujući proizvod može da se prečišćava bilo sa talogom u acetonitrilu tokom 1 h ili u smeši rastvarača EtOAc/Heptan (1:9) tokom 30 minuta. Čvrsti proizvod se filtrira i suši na vazduhu tokom 18 časova dajući (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (68 g, 130 mmol, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm =7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.25 (m, 8H), 7.15 (ddd, J = 8.1, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.91 – 6.85 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HR-MS (m/z, MH+) : 445.1473.
Faza 7: (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (primer 4). U rastvor (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (50 g, 112 mmol) u MeOH (1000 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se litijum hidroksid (2N, 281 mL, 562 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 h. Litijum hidroksid (2N, 281 mL, 562 mmol) was added. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša se hladi na ledenom kupatilu i dodaje se HCl (0.5N, 3500 mL, 1750 mmol) u vremenu od 30 minuta. Formirani precipitat u obliku HCl se dodaje u reakcionu smešu. Precipitat se sakuplja vakuum filtracijom i ispire sa vodom i heptanom. Rezultujući filtar kolač se suši na vazduhu tokom 22 h. Dobijena čvrsta supstanca se suši u vakuumskoj pećnici (kućni vakuum) na temperaturi od 45°C tokom 24 h. Vakuum se prebacuje na visoki vakuum, temperatura se povećava do 50°C. Časa koja sadrži proizvod i časa koja sadrži P2O5se stavljaju u vakuumsku peć. Nakon nekoliko časova, uklanja se časa koja sadrži P2O5. Proizvod se suši na peći sa vakuumom (visoki vakuum) na temperaturi od 50°C tokom 18 h dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (50 g, 114 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0325] Sledeći primeri se dobijaju iz odgovarajuće smeše intermediajera metiletar/terc-butil estar korišćenjem postupk A:
Tabela 1
12
12
1
11
12
1
Primer 26
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina
[0326]
[0327] Faza 1: U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-metil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (100 mg, 0.22 mmol) u DCM-u (1 mL) dodaje se BBr3(1 M u heptanu, 0.224 mL, 0.22 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min na sobnoj temperaturi. Sirovi materijal se koncentruje na silika gelu i prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-100% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (11 mg, 0.03 mmol, prinos 12%), i smeša (E)-metil 3-(4-((2-(4-hidroksifenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-
1 4
il)oksi)fenil)akrilat i (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (32 mg, 0.07 mmol, prinos 33%). LC/MS (m/z, MH<+>): 433.2.
[0328] Faza 2: U fiolu od 30 mL koja sadrži smešu (E)-metil 3-(4-((2-(4-hidroksifenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata i (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (32 mg, 0.07 mmol) u THF-u (3 mL), MeOH (1 mL), i H2O (2 mL) dodaje se LiOH (9.14 mg, 0.38 mmol). Reakciona smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje na vakuumu, razblažuje sa vodom, i zakiseli do pH 2 sa 6 M HCl što dovodi do formiranja precipitata. Smeša se razblažuje sa 20 mL DCM-a i 2 mL MeOH. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod. Uzorak se prečišćava superkritičnom fluidnom hromatografijom (CHIRALCEL<®>OJ-H kolona, 45% MeOH u CO2) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (17 mg, 0.04 mmol, prinos 53%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 7.64 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.90-7.04 (m, 4 H), 6.83 (dd, J = 2.02, 8.59 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H). LC/MS (m/z, M-H): 417.5.
Primer 27
(E)-3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina [0329]
[0330] Faza 1: U fiolu za mikrotalasno zračenje koja sadrži (E)-terc-butil 3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (50 mg, 0.098 mmol) u N-metil-2-pirolidonu (1.0 mL) dodaje se tiofenol (0.015 mL, 0.147 mmol) a onda i K2CO3(14 mg, 0.098 mmol). Rezultujuća smeša je izložena mikrotalasnom zračenju tokom 1 h na temperaturi od 200°C nakon kog vremena se reakciona smeša kvenčuje sa koncentrovanim rastvorom soli i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i konentruju na vakuumu dajući sirovi materijal koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/Heptan) dajući (E)-terc-butil 3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (30 mg, 0.061 mmol, prinos 62%). LC/MS (m/z, M-H): 493.5
1
[0331] Faza 2: U fiolu koja sadrži (E)-terc-butil 3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (30 mg, 0.061 mmol) u THF-u (1.0 mL) dodaje se HCl (4.0 N u dioksanu, 0.4 mL, 1.600 mmol). Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 50°C tokom 12 h nakon kog vremena se reakciona smeša koncentruje na vakuumu i prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 10-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (21 mg, 0.048 mmol, prinos 79%). LC/MS (m/z, M-H): 437.5.
Primer 28
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilna kiselina [0332]
[0333] U rastvor (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilata (107 mg, 0.225 mmol) u DCM-u (5.0 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se BBr3(1.0 M u DCM, 0.902 mL, 0.902 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0 °C tokom 100 min nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom zasić. vod. NaHCO3(4 mL) i zakišeljava do pH 3 dodaktom koncentrovane HCl. Vodeni sloj se tada ekstrahuje sa 5% MeOH/EtOAc (4 × 12 mL) i kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator da bi se uklonila voda i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se rastvara u MeOH i prečišćava HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-2-metilakrilnu kiselinu (32.4 mg, 0.078 mmol, prinos 34%). HRMS (m/z, MH<+>): 419.0872.
Primer 29
(E)-3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilna kiselina [0334]
1
[0335] Faza 1: U rastvor (E)-metil 3-(5-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilata (0.096 g, 0.215 mmol) u DCM-u (2.145 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se BBr3(1.0 M u heptanu, 0.858 mL, 0.86 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Po završetku, reakciona smeša se kvenčuje sa MeOH (2.0 mL) i meša 10 min na sobnoj temperaturi zatim se koncentruje na vakuumu na silika gelu i na kraju prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% MeOH/DCM) dajući (E)-metil 3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilat. LC/MS (m/z, MH<+>): 420.3.
[0336] Faza 2: U rastvor (E)-metil 3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilata (0.118 g, 0.28 mmol) u THF-u (2.00 mL) i vode (2.00 mL) dodaje se litijum hidroksid (1.0 M vod., 0.844 mL, 0.84 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Po završetku, reakciona smeša se kvenčuje sa vodom, razblažuje sa DCM i zakišeljava do pH 1 sa 1 N HCl. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om (3×) i kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 3% TFA u 10-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilnu kiselinu (14 mg, 0.03 mmol, prinos 9%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 6.66 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 6.77-6.81 (m, 2 H), 6.84 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.59, 3.03 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.53 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 406.2.
Primer 30
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilna kiselina [0337]
1
[0338] Faza 1: U rastvor (E)-etil 3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilata (25.5 mg, 0.05 mmol) u DCM-u (1.5 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se BBr3(1.0 M u DCM-u, 0.215 mL, 0.21 mmol) u kapima. Nakon 4 h na temperaturi od 0 °C reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. vod. NaHCO3i ekstrahuje sa 5% MeOH/EtOAc, kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući sirovi (E)-etil 3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilat koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z, MH<+>): 446.5.
[0339] Faza 2: U rastvor sirovog (E)-etil 3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilata (25 mg, 0.06 mmol) u EtOH (1.5 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se LiOH (2 N aq., 0.168 mL, 0.34 mmol), reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa 1 N HCl (4 mL) i koncentruje na vakuumu da bi se uklonio EtOH. Rezultujuća suspenzija se ekstrahuje sa 5% MeOH/EtOAc (3×), suši, i koncentruje na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)akrilnu kiselinu (4.98 mg, 0.01 mmol, prinos 21%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 3.12 (s, 3 H), 6.11 (d, 1 H, J = 15.66 Hz), 6.56 (d, 2 H, J = 8.59 Hz), 6.65 (d, 2 H, J = 9.09 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 8.59, 2.02 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 8.59 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.02 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9.09 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 9.09 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 16.17 Hz). HRMS (m/z, MH<+>): 418.1065.
Primer 31
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)akrilamid
[0340]
1
[0341] U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)akrilamid (38 mg, 0.07 mmol) u DCM-u (1 mL) dodaje se BBr3(1 M u heptanu, 0.072 mL, 0.07 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min na sobnoj temperature nakon čega se rezultujuća smeša koncentruje do 50 % zapremine i sirovi proizvod se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kisela sredina, 0.1% TFA u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)akrilamid (31 mg, 0.06 mmol, prinos 86%) u obliku čvstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.40-7.63 (m, 5 H), 7.21 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.88-6.98 (m, 2 H), 6.68-6.87 (m, 3 H), 6.45 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 7.07 Hz, 2 H), 2.46 (tq, J = 6.82, 10.95 Hz, 2 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 500.4.
Primer 32
(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-hidroksiakrilamid [0342]
[0343] U fioli sa navojnim zapušačem od 30 mL, rastvara se (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)akrilamid (53 mg, 0.099 mmol) u DCM-u (1 mL). Fiola se puni sa BBr3(1.0 M u heksanima, 0.298 mL, 0.298 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min.
1
Smeša se koncentruje na silika gelu i sirovi materijal se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 30-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-hidroksiakrilamid (16 mg, 0.037 mmol, prinos 37%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2.25 (s, 3 H,) 6.19 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 6.66-6.84 (m, 4 H), 6.88 (dd, J = 9.85, 2.78 Hz, 1 H), 7.06-7.26 (m, 3 H), 7.26-7.45 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 436.1.
[0344] Sledeći primeri se dobijaju prema postupcima koji su opisani u gore navedenim primerima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Tabela 2
14
Primer 45
(E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat
[0345]
[0346] U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (30 mg, 0.065 mmol) u DCM-u (1.5 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se BBr3(1.0 M u heptanu, 0.196 mL, 0.196 mmol) u kapima. Nakon 1 h na temperaturi od 0 °C reakciona smeša se kvenčuje sa zasić. vod. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-30% EtOAc/heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (25.8 mg, 0.058 mmol, prinos 89 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm =7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.25 (m, 8H), 7.15 (ddd, J = 8.1, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.91 – 6.85 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS (m/z, M-H): 443.0.
Primer 46
(E)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil)fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol [0347]
14
[0348] U fioli sa navojnim zapušačem od 30 mL, rastvara se (E)-2-(4-((2-(4-fluoro-2-metlfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (12 mg, 0.025 mmol) u DCM-u (0.5 mL). Fiola se puni sa BBr3(1.0 M u heksanima, 0.076 ml, 0.076 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rekciona smeša se kvenčuje sa 2 mL MeOH i meša u tokom 10 min. Smeša se koncentruje na silika gelu i sirovi materijal se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 30-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil)fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol (3 mg, 6.54 µmol, prinos 26 %) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2.26 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 6.73-6.86 (m, 5 H), 6.88 (dd, J = 9.85, 2.78 Hz, 1 H), 7.08-7.30 (m, 3 H), 7.34-7.45 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 459.4.
[0349] Sledeći primeri se dobijaju prema postupcima koji su opisani u gore navedenim primerima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Tabela 3
Primer 48
(E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
[0350]
[0351] U fioli sa navojnim zapušačem od 30 mL, rastvara se (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (15 mg, 0.032 mmol) u DCM-u (1 mL). Fiola se puni sa BBr3(1.0 M u heksanima, 0.095 ml, 0.095 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min. Smeša se koncentruje na silika gelu i sirovi materijal se prečišćava HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 30-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (6 mg, 0.013 mmol, prinos 41%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. LC/MS (m/z, MH-): 459.0.
Primer 49
(E)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)vinil)fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol [0352]
[0353] (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (15 mg, 0.032 mmol) se rastvara u DCM-u (1 mL)u fioli sa navojnim zapušačem od
14
30 mL. Fiola se napuni sa BBr3(1.0 M u heksanima, 0.095 ml, 0.095 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min. Smeša se koncentruje do 50% zapremine i prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 30-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)vinil)fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol (7 mg, 0.015 mmol, prinos 48%) u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 6.72-6.83 (m, 5 H), 6.88 (dd, J = 10.11, 2.53 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.29-7.41 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 458.1.
[0354] Sledeći primeri se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera metil etra korišćenjem postupaka B:
Tabela 4
14
Primer 54
(E)-2-(4-hidroksifenil)-3-(4-(2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)vinil)-fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol [0355]
[0356] U fiolu od 30 mL koja sadrži (E)-5-(4-((6-metoksi-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)stiril)-1-metil-1 H-tetrazol (12 mg, 0.03 mmol) u DCM-u (1 mL) dodaje se BBr3(1 M u heptanu, 0.077 mL, 0.08 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se kvenčuje sa 4 mL MeOH i meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje do 50% zapremine sirovi proizvod se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-2-(4-hidroksifenil)-3-(4-(2-(1-metil-1 H-
14
tetrazol-5-il)vinil)fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol (4 mg, 9.04 µmol, prinos 35%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.52 (d, J = 16.67 Hz, 1 H), 7.38-7.48 (m, 4 H), 7.09 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 16.67 Hz, 1 H), 6.81-6.90 (m, 2 H), 6.61-6.73 (m, 3 H), 4.24 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 443.3.
[0357] Sledeći primeri se dobijaju korišćenjem postupaka opisanih u gore navedenim primerima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Tabela 5
[0358] Primeri 56-62 se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera metil- ili etil estra putem hidrolize estra korišćenjem opšteg postupka C: Odgovarajući metil- ili etil estar se rastvara u etanolu (0.05 – 0.1 M), dodaje se 2M vod. rastvor LiOH (5-10 ekviv.) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16h. Rastvor se zakiseli sa 4N HCl i precipitat se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio proizvod. Sledeći primeri se dobijaju korišćenjem postupka C iz odgovarajućih polaznih materijala:
Tabela 6
14
14
[0359] Primeri 63-71 se dobijaju iz odgovarajuće kiseline formiranjem amida. Opšti postupak D: odgovarajuća kiselina se rastvara u DMF (0.03 – 0.1 M), dodaje se HATU (1.5 ekviv. ) i smeša se meša 5 min. Dodaju se DIEA (5 ekviv.) i odgovarajući amin (3 ekviv. ) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16h. Smeša se razblažuje sa vodom i elstrahuje sa EtOAc. Kombinovana organska faza se suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću RP-HPLC. Sledeći primeri se dobijaju upotrebom postupka D:
Tabela 7
1
11
Primer 70
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-metilakrilamid [0360]
[0361] U fiolu koja sadrži (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (15.9 mg, 0.035 mmol) dodaje se DMF (1.0 mL), a nakon toga i metilamin hidrohlorid (7.1 mg, 0.105 mmol), HATU (19.9 mg, 0.052 mmol), i DIEA (0.030 mL, 0.174 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h nakon kog vremena se reakciona smeša kvenčuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (neutralni uslovi, 3% 1-propanol u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)-N-metilakrilamid (13.8 mg, 0.029 mmol, prinos 84 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2.82 (s, 3 H), 6.43 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J =
1 2
8.59, 2.02 Hz, 1 H), 6.89-7.02 (m, 2 H), 7.13-7.30 (m, 2 H), 7.37-7.52 (m, 3 H), 7.61 (d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.08 Hz, 2 H). HRMS (m/z, MH<+>): 470.1018.
Primer 71
(E)-3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)-N-metilakrilamid [0362]
[0363] U rastvor (E)-3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksipfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)akrilne kiseline (0.057 g, 0.14 mmol) u DMF-u (1.406 mL) dodaje se HATU (0.064 g, 0.17 mmol), metilamin hidrohlorid (10.45 mg, 0.16 mmol) i NMM (0.077 mL, 0.70 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se propuštaju kroz fazni separator i koncentruju na vakuumu dajući sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 3% TFA u 10-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(5-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)piridin-2-il)-N-metilakrilamid (30 mg, 0.05 mmol, prinos 37% yield).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 2.67-2.72 (m, 3 H), 6.77-6.90 (m, 4 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 15.16 Hz,1 H), 7.44-7.51 (m, 3 H), 8.42 (d, J = 3.03 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 419.3.
[0364] Primeri 72-75 se dobijaju iz odgovarajućeg bromida (Intermedijer O) Heck-ovom reakcijom. Opšti postupak E: bromid (intermedijer O) se rastvara u DMF-u (0.02 – 0.1 M), trietil aminu (10% DMF), odgovarajućem terminalnom alkenu (3 ekviv.) i dodaje se Pd(PPh3)2Cl2(0.1 ekviv.) i sistem se pročisti sa azotom. Smeša se zagreje do temperature od 150 °C tokom 1-3 h uuslovima mikrotalasnog zračenja. Smeša se hladi do sobne temperature i razblažuje sa DCM i zasić. vod. NH4Cl. Organski sloj se sakuplja (fazni separator), koncentruje na vakuumu i prečišćava pomoću HPLC reverzne faze.
Primer 72
(E)-3-(4-(2-(1 H-imidazol-4-il)vinil)fenoksi)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-6-ol
[0365]
1
[0366] U fiolu za mikrotalasno zračenje koja sadrži 3-(4-bromofenoksi)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (20 mg, 0.05 mmol) u DMF-u (2 mL) dodaje se trietil amin (0.202 mL, 1.45 mmol), terc-butil 4-vinil-1 H-imidazol-1-karboksilat (28.2 mg, 0.15 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(3.40 mg, 4.84 µmol). Sistem se ispire sa azotom i zagreje na temperaturi od 150 °C tokom 1 h u uslovima mikrotalasnog zračenja. Smeša se hladi do sobne temperature i razblažuje sa DCM-om i zasić. vod. NH4Cl. Organski sloj se sakuplja (fazni separator), koncentruje na vakuumu i prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (bazni uslovi, 0.1% NH4OH u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-(2-(1H-imidazol-4-il)vinil)fenoksi)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (3 mg, 7.03 µmol, prinos 15 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.57 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 6.96-7.14 (m, 3 H), 6.74-6.96 (m, 4 H), 6.53-6.74 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 427.3.
Primer 73
(E)-2-(4-hidroksifenil)-3-(4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)vinil)fenoksi)-benzo[b]tiofen-6-ol [0367]
[0368] U fioli za mikrotalasno zračenje, rastvara se 3-(4-bromofenoksi)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (50 mg, 0.121 mmol) u DMF-u ( 2 ml) i trietil aminu (0.506 ml, 3.63 mmol). U rastvor se dodaje 4-vinil-1-metil imidazol (39.2 mg, 0.363 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(8.49 mg, 0.012 mmol). Sistem se ispire sa azotom i zagreva na temperaturi od 150 °C tokom 1 h u uslovima mikrotalasnog zračenja. Smeša se hladi do sobne temperature i razblažuje sa DCM i zasić. NH4Cl.
1 4
Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i prečišćava HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 1-100% CH3CN/H2O) dajući (E)-2-(4-hidroksifenil)-3-(4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)vinil)fenoksi)benzo[b]tiofen-6-ol (31 mg, 0.070 mmol, prinos 58.2 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 3.82 (s, 3 H) 6.57 - 6.74 (m, 3 H) 6.75 - 6.93 (m, 3 H) 6.98 - 7.14 (m, 3 H) 7.32 - 7.54 (m, 5 H) 8.73 (s, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 441.3.
[0369] Sledeći primeri su pripremljeni korišćenjem postupka E:
Tabela 8
[0370] Sledeći primeri se dobijaju korišćenjem procedura opisanih u gore navedenim primerima od 1-75 uz korišćenje odgovarajućih polaznih materijala:
Tabela 9
1
Primer 78
(E)-4-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on
[0371]
[0372] U rastvor (E)-4-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on-a (71.3 mg, 0.161 mmol) u DCM-u (2.5 mL) na temperaturi od 0°C, dodaje se BBr3(1.0 M u Heptanu, 0.403 mL, 0.403 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0°C tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom zasić. vod. rastvora NaHCO3i ekstrahuje sa 10% i-PrOH/DCM (3×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 45-70% CH3CN/H2O) dajući (E)-4-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)but-3-en-2-on (11.1 mg, 0.026 mmol, 16%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.55 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 – 7.19 (m, 5H), 7.14 – 7.08 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH<+>): 429.1509.
Primer 79
(E)-3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina [0373]
1
[0374] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (100 mg, 0.202 mmol) u 1,4-dioksanu (3.0 mL) dodaje se 4.0M vod. HCl (0.202 mL, 0.809 mmol). Rezultujuća smeša se zagreje do temperature od 50°C i meša na toj temperaturi tokom 2 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom zasić. vod. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (bazni uslovi, 0.1% NH4OH u CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (16.7 mg, 0.037 mmol, prinos 19%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H). HRMS (m/z, MH<+>): 439.0776.
Primer 80
(E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina [0375]
[0376] U rastvor (E)-3-(4-((6-metoksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (45.9 mg, 0.103 mmol) u N-metil-2-pirolidonu (1.0 mL) dodaje se tiofenol (0.016 mL, 0.154 mmol) i K2CO3(14.21 mg, 0.103 mmol). Rezultujuća smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju na temperaturi od 200°C tokom 90 min nakon čega se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc i filtrira.
1
Filtrat se koncentruje na vakuumu i sirovi materijal se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (bazni uslovi, 0.1% NH4OH u CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(2-(metoksimetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (3.0 mg, 0.00645 mmol, prinos 6%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 4H), 7.31 – 7.21 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). HRMS (m/z, M+H2O): 450.1355.
Primer 81
(E)-izopropil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat
[0377]
[0378] U rastvor (E)-izopropil 3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (35 mg, 0.060 mmol) u THF-u (2.0 mL) na 0°C dodaje se tetra-n-butilamonijum fluorid (1.0 M u THF-u, 0.089 mL, 0.089 mmol) u kapima, reakciona smeša odmah postaje svetlo žuta. Mešanje se nastavlja na temperaturi od 0°C tokom 45 min nakon čega se reakciona smeša zagreje do sobne temperature tokom 15 min i onda se kvenčuje dodatkom zasić. vod. NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (4×) i kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-izopropil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (14.0 mg, 0.029 mmol, prinos 49%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 – 7.20 (m, 5H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.89 – 6.81 (m, 3H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH<+>): 473.1774.
Primer 82
(E)-3-(4-((6-acetoksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)okdi)fenil)akrilna kiselina [0379 ]
1
[0380] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-acetoksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oki)fenil)akrilata (65 mg, 0.123 mmol) u DCM-u (3.0 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se TFA u kapima u vremenu od 5 min. Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C tokom 1 h nakon čega se meša na sobnoj temperaturi dodatnih 55 min. Smeša se zatim razblažuje sa DCM-om i koncentruje na vakuumu da bi se uklonili i DCM i TFA. Sirovi materijal se dalje azeotropira sa DCM-om (3×) da bi se osiguralo da je sav TFA uklonjen i da bi se dobio čvrsti proizvod bledo žute boje. Rezultujući sirovi materijal se rastvara u MeOH (3 mL) i prečišćava HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% TFA u 45-70% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-acetoksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (39.1 mg, 0.083 mmol, prinos 67%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 3H), 7.40 – 7.26 (m, 3H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 473.1399.
Primer 83
(E)-3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-((3-metoksipropanoil)oksi)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina
[0381]
[0382] Faza 1: U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-hidroksi-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (42 mg, 0.086 mmol) u DCM-u (3 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se 3-metoksipropanoil hlorid (15.87 mg, 0.129 mmol) a onda i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.030 mL,
1
0.172 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa nakon čega se dodaje dodatna količina metoksipropanoil hlorida (15.87 mg, 0.129 mmol) i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Po završetku, reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0383] Faza 2: Rezultujući sirovi proizvod se ponovo rastvara u DCM-u (3 mL) i triflurosirćetnoj kiselini (3 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 hour nakon čega se reakciona smeša koncentruje na vakuumu i rezultujući sirovi materijal se prečišćava HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% mravlja kiselina kao modifikator, 55-80% CH3CN/H2O) dajući nečisti (E)-3-(4-((2-(2-izopropilfenil)-6-((3-metoksipropanoil)oksi)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (15 mg, 0.029 mmol, prinos 33%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 7.51 – 7.33 (m, 6H), 7.21 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.93 – 6.86 (m, 2H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 517.1689.
Primer 84
(E)-3-(4-((6-((1,1-dioksido-3-oksobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)metoksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b] tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina
[0384]
1
[0385] U rastvor (E)-terc-butil 3-(4-((6-((1,1-dioksido-3-oksobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)metoksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (67.4 mg, 0.099 mmol) u DCM-u (2 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se trifluorosirćetna kiselina (0.227 mL, 2.97 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h nakon čega se reakciona smeša koncentruje na vakuumu. Rezultujući materijal se prečišćava pomoću HPLC reverzne faze (kiseli uslovi, 0.1% mravlja kiselina kao modifikator, 55-80% CH3CN/H2O) dajući (E)-3-(4-((6-((1,1-dioksido-3-oksobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)metoksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu (41.4 mg, 0.066 mmol, prinos 66%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.33 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.29 (m, 4H), 7.24 – 7.15 (m, 2H), 6.92 – 6.84 (m, 2H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.14 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 626.1207.
Primer 85
(S,E)-3-(4-((6-((2-amino-3-metilbutanoil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil) akrilna kiselina
[0386]
[0387] Rastvor (S,E)-3-(4-(3-(terc-butoksi)-3-oksoprop-1-en-1-il)fenoksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-6-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata (106.8 mg, 0.156 mmol) u HCl (2.0 mL, 4N u 1,4-dioksanu) meša se na sobnoj temperaturi tokom 18 časova nakon čega se smeša koncentruje na vakuumu da bi se uklonio HCl i 1,4-dioksan. Rezultujući sirovi materijal se tada trituriše sa heptanom (2×) da bi se dobio hidrohlorid (S,E)-3-(4-((6-((2-amino-3-
1 1
metilbutanoil)oksi)-2-(2-izopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilne kiseline (54.1 mg, 0.094 mmol, prinos 85%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7.81 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.42 – 7.62 (m, 4H), 7.25 – 7.42 (m, 3H), 7.09 – 7.26 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.32 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.29 (d, J=5.05 Hz, 1H), 3.18 (s, 1 H), 2.44 - 2.60 (m, 1 H), 1.12 - 1.35 (m, 12H) HRMS (m/z, MH+): 530.1988.
[0388] Sledeći primeri se dobijaju korišćenjem postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima 1- 85 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala:
Tabela 10
1 2
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
Primer 139
(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina
[0389]
[0390] Faza 1: 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (jedinjenje 26). U rastvor 2,3-dibromo-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (2.50 g, 7.06 mmol) u THF-u (100 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se 4-bromofenol (1.344 g, 7.77 mmol) i Cs2CO3(6.90 g, 21.19 mmol). Reakciona smeša postaje zelena nakon ~1 min mešanja. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom
1
18 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa vodom i razblažuje sa DCM-om. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje da bi se dobio 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (3.10 g, 6.95 mmol, prinos 98%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.83 (s, 3 H), 6.92-7.03 (m, 3 H), 7.25-7.35 (m, 2 H), 7.39-7.50 (m, 2 H).
[0391] Faza 2: 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofene 1,1-dioksid (jedinjenje 27). U rastvor 2-bromo-3-(4-bromofenoksi)-6-metoksi-benzo[b]tiofen 1,1-dioksida (3.10 g, 6.95 mmol) u MeOH (10 mL) i DMSO (30 mL) dodaje se NaBH4(0.789 g, 20.85 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje sa vodom i razblažuje sa DCM. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksid (2.47 g, 6.73 mmol, prinos 97%) u obliku beličastog čvrstog proizvoda koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.85 (s, 3 H), 5.38 (s, 1 H), 7.02-7.08 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.47-7.60 (m, 3 H).
[0392] Faza 3: 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (jedinjenje 28). U rastvor 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen 1,1-dioksida (2.47 g, 6.73 mmol) u THF-u (90 mL) dodaje se DIBAL-H (1.0 M u DCM-u, 33.6 mL, 33.6 mmol) iz jedne porcije. Smeša se zagreje do temperature od 75 °C tokom 2 h nakon čega se reakciona smeša hladi do sobne temperature i kvenčuje sa EtOAc (32.9 mL, 336 mmol). Rezultujući rastvor se meša 10 min pre pažljivog dodatka 75 mL vode i kalijm natrijum tartrata (33.100 g, 117 mmol). Smeša se snažno meša tokom 10 min i razblažuje sa 75 mL EtOAc. Organski sloj se sakuplja, suši sa anhidrovanim MgSO4i koncentruje na vakuumu dajući 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (1.9 g, 5.67 mmol, prinos 84%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje koji se koristi bez daljeg prečišćavanja solid which was used without further purification.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3.81 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 9.09 Hz, 3 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 9.09 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 336.8.
[0393] Faza 4: (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 29). U fiolu za mikrotalasno zračenje, suspenduju se 3-(4-bromofenoksi)-6-metoksibenzo[b]tiofen (500 mg, 1.49 mmol), metil akrilat (770 mg, 8.95 mmol), i Pd(PPh3)2Cl2(157 mg, 0.22 mmol) u DMF-u (12 mL) i trietilamin (1.039 mL, 7.46 mmol). Reakciona smeša se zagreje tokom 60 min na temperaturi od 120 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i vodom. Organski sloj se sakuplja (fazni separator) i koncentruje dajući sirovi proizvod. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 1-20% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (311 mg, 0.91 mmol, prinos %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1.46 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 6.28 (d, J =
1
16.17 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.37-7.48 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 16.17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 341.1.
[0394] Faza 5: (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 134). U rastvor (E)-metil 3-(4-((6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (2.1 g, 6.17 mmol) u THF 201 mL) na sobnoj temperature dodaje se N-bromosukcinimid (1.208 g, 6.79 mmol). Rezultujući rastvor se snažno meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje dodatkom zasić. vod. rastvora natrijum tiosulfata i ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-40% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (2.4 g, 5.72 mmol, prinos 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH<+>): 420.9.
[0395] Faza 6: (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat & (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (jedinjenje 135 & 136). U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (2.4 g, 5.72 mmol) u DCM-u (20 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se BBr3(1.0 M u Heptanu, 17.17 mL, 17.17 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h nakon čega se vodeni pufer (pH 7.4, dobijen iz limunske kiseline i dvobaznog natrijum fofata, 10 mL), hladi do temperature od 0°C, lagano dodaje u reakcionu smešu. Rezultujuća smeša se nakon toga razblažuje sa DCM-om (30 mL) i meša na sobnoj temperature tokom 1 h. Faze se nakon toga razdvajaju i organska faza se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-100% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (1.6 g, 3.95 mmol, prinos 69%) u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje i (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (370 mg, 0.946 mmol, prinos 17%) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
[0396] (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 6.43 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 (d, J=15.66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 406.8.
[0397] (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.38 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 (d, J=15.66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH<+>): 392.8.
1
[0398] Faza 7: 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenzen (jedinjenje 149). U rastvor DeoxoFluor<®>(8.49 ml, 46.1 mmol) i MeOH (2 kapi) dodaje se 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanon (5.0 g, 23.04 mmol). Rezultujuća smeša se zagreva do temperature od 70°C tokom 18 h nakon čega se reakciona smeša kvenčuje laganim dodatkom 50 mL ledom hladjene vode i razblažuje sa dietil etrom. Organski sloj se sakuplja i ispire sa zasić. vod. rastvorom NaHCO3(2×), limunske kiseline, i koncentrovanim rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi se koncentruju na vakuumu i prečišćavaju hromatografijom na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc/Heptan) dajući 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenzen (3.83 g, 16.02 mmol, prinos 69.6 %) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.98 - 2.11 (m, 3H), 7.15 (td, J=8.21, 3.28 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.60, 3.03 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -115.63 (s, 1 F), -88.94 (s, 2 F).
[0399] Faza 8: 2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (jedinjenje 150). U rastvor 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenzena (3.83 g, 16.02 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (5.29 g, 20.83 mmol), kalijum acetat (3.15 g, 32.0 mmol) i PdCl2(PPh3)2(1.125 g, 1.602 mmol). Rezultujuća smeša se zagreva do temperature od 80°C i meša u atmosferi azota tokom 18 h nakon čega se smeša hladi do sobne temperature i koncentruje na silika gelu. Sirovi materijal se nakon toga prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-15% EtOAc/Heptan) dajući 2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.90 g, 10.14 mmol, prinos 63 %) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 (s, 12 H), 2.01 (t, J=18.44 Hz, 3 H), 7.18 (td, J=8.34, 2.53 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=10.11, 2.53 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.08, 6.57 Hz, 1 H).
[0400] Faza 9: (E)-metil 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (jedinjenje 151). U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-bromo-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (1.6 g, 3.95 mmol) u toluenu (20 mL) i vodi (2 mL) dodaje se 2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.259 g, 7.90 mmol), K2CO3(2.73 g, 19.74 mmol), i Pd(PPh3)4(0.456 g, 0.395 mmol). Rezultujuća smeša se zagreje do temperature od 90°C tokom 18 h nakon čega se reakciona smeša hladi do sobone temperature i filtrira da bi se uklonili čvrsti proizvodi. Filtrat se zakišeljava sa HCl (1N vod.) i ekstrahuje sa DCM-om, kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0-60% EtOAc/Heptan) dajući (E)-metil 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilat (1.4 g, 2.89 mmol, prinos 73.2%) u obliku čvrstog proizvoda bledo narandžaste boje. Proizvod se rastvara u DCM-u i obradjuje sa sakupljačem Pd tokom 2 h na sobnoj temperaturi zatim se filtrira i filtrate se sakuplja i koncentruje na vakuumu dajući krajnji proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 (t, J=18.69 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.37 (d, J=16.17 Hz, 1H), 6.80 - 6.89 (m, 3H), 7.11 (td, J=8.21, 2.78 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.59 (d, J=16.17 Hz, 1H).
1
[0401] Faza 10: (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (primer 140). U rastvor (E)-metil 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilata (1.4 g, 2.89) u THF-u (5 mL) i vodi (3 mL) dodaje se 56% LiOH monohidrat (371 mg, 8.67 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h nakon čega se reakciona smeša koncentruje na vakuumu da bi se uklonio THF i rezultujući rastvor se razblažuje sa vodom i zakišeljava dodatkom HCl (1N vod.), što dovodi do formiranja precipitata. Rezultujući preciptat se filtrira dajući (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilnu kiselinu u obliku čvrstog proizvda bele boje koji se dalje ne prečišćava (980 mg, 2.021 mmol, prinos 69.9%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 1.80 (t, J=18.44 Hz, 3 H), 6.23 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 6.71 - 6.81 (m, 3 H), 7.03 (td, J=8.21, 2.78 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=16.17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, M-H): 468.9.
Ogledi
[0402] Procenjena je sposobnost jedinjenja prema pronalasku da budu istovremeno snažni antagonisti estrogenskog receptora i da degradiraju estrogenske receptore. Antagonistička i degradirajuća svojstva jedinjenja prema pronalasku koja su ovde opisana mogu da budu dokazana ispitivanjem u ogledima transkripcije ER i degradacije ER α, redom.
Ogled za transkripciju ER (ćelije MCF7)
[0403] Ogled za transkripciju ER je ogled sa genom-reporterom koji se zasniva na sposobnosti ER da indukuje transkripciju sa reporterskog gena za luciferazu koji sadrži elemente koji odgovaraju na estrogen (ERE) u regionu promotora/pojačivača. Kada se reporterski gen transficira u ćelije MCF7 (koje sadrže endogeni ER), transkripcija se ogleda u nivou ekspresije luciferaze.
[0404] Ćelije MCF7 se održavaju u DMEM/F12 (Gibco, kataloški broj 11330) obogaćenom sa 10% fetalnog govedjeg seruma (FBS) (Gemini Bio-Products, kataloški broj 100-106). Na dan pre transfekcije, ćelije se raspodeljuju u flask T75 pri gustini ćelija od 300000 ćelija/mL (10 mL ukupno) i ostavljaju da se pričvrste za podlogu preko noći u CO2inkubatoru sa ovlaživačem na 37ºC.
[0405] Sledećeg dana, pre transfekcije, medijum se zamenjuje medijumom DMEM/F12 (Gibco, kataloški broj 21041) obogaćenim sa 10% seruma tretiranog aktivnim ugljem (Gemini Bio-Products, kataloški broj 100-119). Ćelije MCF7 se zatim transficiraju u ukupnoj zapremini, upotrebom reagensa Lipofectin (Invitrogen, kataloški broj 18292) sa sledećim plazmidima: 7x-TK-ERE-Luc3 (ER reporterski gen) i pCMV-Renilla (kontrola normalizacije). Ukratko, za svaki flask T75, 32.5 μL reagensa Lipofectin se dodaje u 617.5 μL OptiMEM (Gibco #11058) i inkubira 30 minuta na 37ºC. Približno 20 ug DNK se umeša u OptiMEM (Invitrogen) do ukupne zapremine od 650 μL. Nakon
1
inkubacije, smeša OptiMEM-DNK se dodaje u smešu OptiMEM-Lipofectin i inkubira 15 minuta na 37ºC. Smeša DNK-Lipofectin se zatim dodaje direktno u flask T75 i flask se vraća u inkubator.
[0406] Nakon inkubacije preko noći, jedinjenje se dodaje u pojedinačne bunarčiće ploče sa 96 bunarčića u 10 μL zapremine medijuma u koncentraciji 10x zajedno sa 17 β-estradiolom čija finalna koncentracija je 0.1 nM. Po pravilu, uključuje se DMSO (koji se koristi kao razblaživač) tako da se postigne finalna koncentracija od 0.1% kada se doda ćelijama. Transficirane ćelije se tripsiniziraju, resuspenduju u DMEM/F12/10% seruma tretiranog aktivnim ugljem i dodaju u ploču sa 96 bunarčića u koncentraciji od 25000 ćelija/bunarčiću u 90 μL medijuma. Ploča se zatim vraća u inkubator tokom 24 časa.
[0407] Nakon inkubacije sa jedinjenjima od 24 časa, mere se aktivnosti luciferaze svica i Renilla luciferaze da bi se odredila transkripciona aktivnost ER. Medijum se uklanja iz ploče sa 96 bunarčića odlivanjem i tapkanjem na papirnim ubrusima. Ćelije se liziraju sa 40 ul/bunarčiću 1X pasivnog pufera za liziranje (25 mM Tris fosfat, 2mM CDTA, 10% glicerola, 0.5% Triton X-100 i 2mM DTT pre upotrebe) i ostavljaju da se inkubiraju na sobnoj temperaturi 10 minuta.
[0408] Aktivnost luciferaze svica meri se dodavanjem 30 ul pufera za analizu luciferaze svica (20mM Tricine, 0.1 mM EDTA, 1.07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2• 5H2O, 2.67 mM MgSO4, 33.3 mM DTT, 270 µM koenzim A, 470 µM luciferin, 530 µM ATP, rekonstituisanog) po bunarčiću, nakon čega se mere jedinice svetlosti upotrebom luminometra (BMG labtech FLUOstar OPTIMA). Ukupno vreme očitavanja iznosi jedan sekund nakon jednog sekunda odlaganja.
[0409] Aktivnost Renilla luciferaze meri se dodavanjem 50 ul pufera za analizu Renilla luciferaze (1.1M NaCl, 2.2 mM Na2EDTA, 0.22 M KxPO4(pH 5.1), 0.44 mg/mL BSA, 1.3 mM NaN3, 1.43 uM celenterazina, konačna pH vrednost podešena na 5.0), po bunarčiću, nakon čega se mere jedinice svetlosti upotrebom luminometra. Ukupno vreme očitavanja iznosi jedan sekund nakon jednog sekunda odlaganja. Ako je signal luciferaze visok, ogled za Renilla luciferazu mora da se uradi jedan čas nakon ogleda za luciferazu svica zbog nepotpunog gašenja signala luciferaze svica.
Degradacija ER α (ćelije MCF7)
[410] Ćelije MCF7 se zaseju u koncentraciji od 0.3 miliona ćelija/mL (100 μl/bunarčiću) u crne ploče sa 96 bunarčića providnog dna (Greiner, kataloški broj 655090) u medijumu DMEM/F12 (Gibco, kataloški broj 11330) obogaćenom sa 10% seruma tretiranog aktivnim ugljem (Gemini Bio-Products, kataloški broj 100-119), i inkubiraju na 37°C, 5% CO2tokom 24-36 časova. Sledećeg dana, naprvi se 10x rastvor liganda u DMSO i rastvor doda ćelijama do postizanja finalne koncentracije od 10 µM. Kontrola DMSO je potrebna za relativna izračunavanja, i fulvestrant se koristi kao pozitivna kontrola za degradaciju ER. Ćelije se podvrgavaju unutarćelijskom ogledu Western nakon inkubacije sa ligandom tokom 18-24 časa.
[0411] Medijum se uklanja iz ploča odlivanjem, i ćelije se odmah fiksiraju sa 100 μl 3.7% formaldehida u PBS upotrebom multikanalnog pipetora. Formaldehid se dodaje niz stranice bunarčića da bi se izbeglo
1
razbijanje ćelija. Ploče se inkubiraju na sobnoj temperaturi 20 minuta bez mućkanja. Rastvor za fiksiranje se zatim uklanja i ćelije se permeabilizuju sa 100 μL/bunarčiću 0.1% Triton X-100 u PBS. Lizat se zatim blokira dodatkom 50 uL/bunarčiću rastvora za blokiranje (3% kozjeg seruma, 1% BSA, 0.1% hladnog ribljeg želatina i 0.1% Tritona X-100 u PBS, pH 7.4) i ostavlja da se mućka na sobnoj temperaturi 2 časa, ili alternativno, na 4°C preko noći.
[0412] Nakon blokiranja, dodaje se 40 μL/bunarčiću primarnog antitla protiv ERα (HC-20) (Santa cruz, kataloški broj 543) razblaženog u odnosu 1:3000 u puferu za blokiranje razblaženom 1:3 sa PBS u svaki bunarčić, osim u bunarčiće negativne kontrole (koji se koriste za oduzimanje pozadinskog šuma) i ploča se čvrsto zatvori i inkubira preko noći na 4°C. Sledećeg dana, rastvor primarnog antitela se uklanja i bunarčići se ispiraju tri puta rastvorom 0.1% TWEEN u PBS, pri čemu svako ispiranje traje 5 minuta. Zatim se u sve bunarčiće dodaje 40 μL/bunarčiću sekundarnog antitela (Biotium CF770 kozjeg antizečjeg 1:2000, kataloški broj 20078) i DRAQ5 (DNK boja, 5mM, Thermo Scientific, kataloški broj 62251) razblaženog 1:10000 u puferu za blokiranje razblaženom 1:3 sa PBS, uključujući bunarčiće za negativnu kontrolu, i ploča se ostavlja da se inkubira na mešalici na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvor sekundarnog antitela se zatim uklanja i ploče se ispiraju tri puta kao što je gore opisano. Ploča se zatim ispira poslednji put samo sa PBS da bi se smanjila autofluorescencija. Ploča se zatim očisti i očita pomoću sistema za vizuelizaciju LiCor Odyssey.
[0413] Za izračunavanja % odgovora, prvo se podele integralne vrednosti intenziteta za kanal 700 (ER) sa integralnim vrednostima intenziteta za kanal 800 (normalizacija DNK); 700 (ER)/800 (DNK). Ovo će biti označeno kao normalizovana vrednost. Zatim se oduzima prosečna vrednost bunarčića negativne kontrole (bez primarnog antitela) od svih normalizovanih vrednosti. Ovo odgovara oduzimanju negativnih vrednosti.
% odgovora = (Vrednostnepoznate/ VrednostDMSO kontrole) x 100.
[0414] Podaci koji opisuju antagonistička svojstva i svojstva degradiranja za primere prikazani su u tabeli 11. Kolona nazvana MCF7 IC50prikazuje prevojnu tačku inhibicije transkripcije u ćelijama MCF7 kao što je gore opisano. Procenat preostalog ER α prikazuje preostali ER α protein izmeren pri koncentraciji od 10 μM liganda kao što je gore opisano. Kolona ER α IC50prikazuje tačku prevoja degradacije u zavisnosti od koncentracije liganda. Na primer, (E)-3-(4-((6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oksi)fenil)akrilna kiselina (primer 2), inhibira 50% transkripcije u ćelijama MCF7 indukovane sa ER α pri koncentraciji od 0.748 μM i degradira receptor ER α, pri koncentratiji od 10 μM, za 59%. Polovina zapažene degradacije receptora događa se pri koncentraciji od 0.026 μM.
1 1
Tabela 11
12
1
14
[0415] Podrazumeva se da primeri i izvodjenja koji su opisani ovde služe samo u ilustrativne svrhe i da različite modifikacije ili izmene u vezi sa tim, mogu da budu predložene stručnjacima upućenim u stanje tehnike i treba da budu uključeni u okviru delokruga ove prijave i obima priloženih patentnih zahteva.
1

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje formule I:
    u kojoj je: n odabran od 0, 1 i 2; m je odabran od 0, 1 i 2; gde je X odabran od O i NR6; gde R6predstavlja C1-4alkil; gde je Y1odabran od N i CR7; gde je R7odabran od vodonika i C1-4alkil; gde R1predstavlja vodonik; gde je R2odabean od vodonika i halo; gde je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika, fluoro i C1-4alkil; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9ai gde je 5-6-očlani heteroaril odabran od:
    gde isprekidana linija označava tačku spajanja sa –CH2CH2ili –CR8a=CR8aod R3; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bnezavisno odabrani od vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisanog-C1- 4alkila, halo-supstituisanog-C1-4alkila i –X4R10; gde je X4odabran od veze i C1-3alkilena; i gde R10predstavlja 4-6-očlani zasićeni prsten koji sadrži 1 do 3 atoma koji su nezavisno odabrani od O, N i S; gde pomenuti heteroaril od R8bmože biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od C1-4alkil i C3-8cikloalkila; gde je R4odabran od vodonika, C1-4alkila, halo i C1-3alkoksi; gde je R5odabran od C6-10arila i gde je 5-6-očlani heteroaril odabran od:
    gde tačkasta linija označava tačku spajanja sa benzotiofenskim jezgrom; gde je pomenuti C6-10aril ili heteroaril iz R5supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su odabrane od –X3-R5ai R5a; gde X3predstavlja metilen; gde je R5aodabran od hidroksi, amino, C1-4alkil, halo, nitro, cijano, halo-supstituisani-C1-4alkil, cijano-supstituisani-C1-4alkil, hidroksi-supstituisani-C1-4alkil, halo-supstituisani-C1-4alkoksi, C1- 4alkoksi, –SF5, –NR11aR11b, –C(O)R11a, C3-8cikloalkil i 4-7-očlani zasićeni, nezasićeni ili delimično zasićeni prsten koji sadrži jedan do 4 heteroatoma ili grupa koje su odabrane od O, NH, C(O) i S(O)0-2; gde su R11ai R11bsvaki za sebe odabrani od vodonika i C1-4alkila; ili R11ai R11bzajedno sa azotom za koji su oba vezana grade 4 do 7-očlani zasićeni prsten koji sadrži jedan drugi heteroatom ili grupu odabranu od O, NH, i S(O)0-2; gde pomenuti 4-7-očlani prsten od R5amože biti nesupstituisan ili supstituisan C1-4alkilom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 formule Ia:
    u kojoj je: n odabran od 0, 1 i 2; 1 m je odabran od 0, 1 i 2; gde je Y1odabran od N i CR7; gde je R7odabran od vodonika i C1-4alkila; gde R1predstavlja vodonik; gde je R2odabran od vodonika i halo; gde je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaka R8anezavisno odabrana od vodonika i C1-4alkila; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oksadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il, 2-okso-pirimidinila i imidazolila; gde X2predstavlja C1-4alkilen; R9ai gde je R9bnezavisno odabran od vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisanog-C1-4alkila, halo-supstituisanog-C1-4alkila i –X4R10; gde je X4odabran od veze i C1-3alkilena; i gde R10predstavlja 4-6-očlani zasićeni prsten koji sadrži od 1 do 3 atoma nezavisno odabranih od O, N i S; gde je pomenuti 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-okso-pirimidinil ili imidazolil iz R8bnesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od C1-4alkil i C3-8cikloalkil; gde je R4odabran od vodonika i C1-4alkila; i gde je svaki R5anezavisno odabran od hidroksi, C1-4alkil, halo, nitro, cijano, halo-supstituisani-C1- 4alkil, halo-supstituisani-C1-4alkoksi, hidroksi-supstituisani-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-8cikloalkil, – NR11aR11b, –C(O)R11ai gde 4-7-očlani zasićeni, nezasićeni ili delimično zasićeni prsten sadrži od jedan do 4 heteroatoma ili grupe odabrane od O, NH, C(O) i S(O)0-2; gde su R11ai R11bnezavisno odabrani od vodonika i C1-4alkila; gde pomenuti 4-7-očlani prstenasti sistem od R5amože da bude nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkil; gde je X3odabran od veze i metilena; ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što je R3je odabran od –CH2CH2R8bi – CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika i C1-4alkil; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9ai -C(O)X2R9a; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bnezavisno odabraniod vodonika, C1-4alkila, hidroksi-supstituisani-C1-4alkila, halosupstituisanog-C1-4alkila i morfolino-etila.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što je R3odabran od –CH2CH2R8bi – CR8a=CR8aR8b; u kojoj je svaka R8anezavisno odabrana od vodonika i C1-4alkil; i gde je R8bnezavisno odabran od –C(O)OH i–C(O)OCH3.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što: 1
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je odabrana od: 2
    21
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 u kojem je: R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaka R8anezavisno odabrana od vodonika i C1- 4alkila; i gde je R8bodabran od 1,3,4-oksadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il, 2-okso-pirimidinila i imidazolila; gde pomenuti 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-okso-pirimidinil ili imidazolil iz R8bmože biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane od C1-4alkil i C3-8cikloalkil. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je odabrana od:
  8. 2 2
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule Ib: 2
    u kojoj je: n odabran od 0, 1 i 2; gde je m odabran od 0, 1 i 2; gde je Y1odabran od N i CR7; gde je R7odabran od vodonika i C1-4alkila; gde R1predstavlja vodonik; gde je R2odabran od vodonika i halo; gde je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaki R8anezavisno odabran od vodonika i C1-4alkila; i gde je R8bodabran od –C(O)OR9a, –C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il, 2-okso-pirimidinil i imidazolil; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bsvaki za sebe odabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksi-supstituisani-C1-4alkil i halo-supstituisani-C1-4alkil; gde je pomenuti 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-okso-pirimidinil ili imidazolil iz R8bmože biti nesupstituisan ili supstituisan sa grupom koja je odabrana od C1-4alkil i C3-8cikloalkil; gde je R4odabran od vodonika i C1-4alkila; gde je svaki R5anezavisno odabran od hidroksi, C1-4alkil, halo, nitro, cijano, halo-supstituisanog-C1-4alkila, halo-supstituisane-C1-4alkoksi, hidroksisubstituisanog-C1-4alkila, C1-4alkoksi i –C(O)R11a; gde je R11aodabran od vodonika i C1-4alkila; i gde R6predstavlja C1-4alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 u kojem je R3odabran od –CH2CH2R8bi –CR8a=CR8aR8b; gde je svaka R8anezavisno odabrana od vodonika i C1-4alkil; i gde je R8bodabran od–C(O)OR9a, – C(O)NR9aR9b, –C(O)NHOR9ai -C(O)X2R9a; gde X2predstavlja C1-4alkilen; gde su R9ai R9bnezavisno odabrani od vodonika, C1-4alkil, hidroksi-supstituisanog-C1-4alkila i halo-supstituisanog-C1-4alkil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje su odabrane od: 2 4
  12. 12. Jedinjenje, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje su odabrane iz grupe koju čine:
    2
    �
    �
  13. 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što ima sledeću strukturnu formulu: 2
    ili .
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što ima sledeću strukturnu formulu:
    .
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz patentnog zahteva 1 pomešano sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time, što dalje obuhvata dodatno terapijsko sredstvo.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili sa dva ili više druga farmakološki aktivna jedinjenja. 2
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji prema patentnom zahtevu 17, gde pomenuta farmakološki aktivna jedinjenja predstavljaju jedan ili više hemoterapijskih sredstava.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačen time, što je pomenuti lek za lečenje kancera.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera kako se tvrdi u patentnom zahtevu 20, gde je pomenuti kancer odabran iz grupe koju čine kanceri dojke, jajnika, endometrijuma, prostate, materice, grlića materice i pluća. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 21
RS20180412A 2013-02-19 2014-02-12 Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora RS57106B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361766439P 2013-02-19 2013-02-19
EP14708992.4A EP2958907B1 (en) 2013-02-19 2014-02-12 Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
PCT/US2014/015938 WO2014130310A1 (en) 2013-02-19 2014-02-12 Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57106B1 true RS57106B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=50239942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180412A RS57106B1 (sr) 2013-02-19 2014-02-12 Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora

Country Status (46)

Country Link
US (5) US8877801B2 (sr)
EP (2) EP3360870A1 (sr)
JP (1) JP6364028B2 (sr)
KR (1) KR102279999B1 (sr)
CN (1) CN105008343B (sr)
AP (1) AP2015008618A0 (sr)
AR (1) AR094704A1 (sr)
AU (1) AU2014219283C1 (sr)
BR (1) BR112015018882B1 (sr)
CA (1) CA2899030C (sr)
CL (1) CL2015002098A1 (sr)
CR (1) CR20150424A (sr)
CU (1) CU24337B1 (sr)
CY (1) CY1120155T1 (sr)
DK (1) DK2958907T3 (sr)
DO (1) DOP2015000202A (sr)
EA (1) EA028032B1 (sr)
ES (1) ES2671516T3 (sr)
GE (1) GEP201706638B (sr)
GT (1) GT201500233A (sr)
HK (1) HK1251227A1 (sr)
HR (1) HRP20180816T1 (sr)
HU (1) HUE039052T2 (sr)
IL (1) IL240131B (sr)
JO (1) JO3494B1 (sr)
LT (1) LT2958907T (sr)
MA (1) MA38325B1 (sr)
ME (1) ME03061B (sr)
MX (1) MX359471B (sr)
MY (1) MY174888A (sr)
NI (1) NI201500106A (sr)
NO (1) NO3077717T3 (sr)
NZ (1) NZ710385A (sr)
PE (1) PE20151428A1 (sr)
PH (1) PH12015501832B1 (sr)
PL (1) PL2958907T3 (sr)
PT (1) PT2958907T (sr)
RS (1) RS57106B1 (sr)
SG (1) SG11201505697VA (sr)
SI (1) SI2958907T1 (sr)
TN (1) TN2015000323A1 (sr)
TR (1) TR201806882T4 (sr)
TW (1) TWI612040B (sr)
UY (1) UY35334A (sr)
WO (1) WO2014130310A1 (sr)
ZA (1) ZA201505305B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
WO2016132998A1 (ja) * 2015-02-19 2016-08-25 Jnc株式会社 ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
TWI708770B (zh) 2015-06-08 2020-11-01 日商捷恩智股份有限公司 具有苯并噻吩的液晶性化合物、液晶組成物及液晶顯示元件
CA3008020C (en) * 2015-12-09 2024-02-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
IL295050A (en) 2016-04-01 2022-09-01 Recurium Ip Holdings Llc Estrogen receptor modulators
WO2018081168A2 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
IL267795B2 (en) * 2017-01-06 2023-02-01 G1 Therapeutics Inc Combination therapy for the treatment of cancer
CA3052810A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
BR112020008888A2 (pt) 2017-11-16 2020-10-20 Novartis Ag terapias de combinação
WO2019097426A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising lsz102 and ribociclib
WO2019106604A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising lsz102 and alpelisib
CN119161384A (zh) * 2018-01-22 2024-12-20 雷迪厄斯制药公司 雌激素受体调节化合物
US11759450B2 (en) 2018-02-06 2023-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
AU2019321677A1 (en) * 2018-08-16 2021-03-11 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators to treat medical disorders
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
BR112021015672A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3972651A2 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Novartis AG Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
CA3148221A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Recurium Ip Holdings, Llc Estrogen receptor modulators for treating mutants
EP4076660A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Novartis AG Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN111057065B (zh) * 2019-12-24 2021-04-23 沈阳药科大学 噻吩并嘧啶类化合物的制备方法和用途
CN111646972B (zh) * 2020-06-12 2021-06-29 上海皓元医药股份有限公司 一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的制备方法
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
TW202216676A (zh) * 2020-07-06 2022-05-01 美商塔朵根公司 用於心理疾病或心理強化的有益苯并噻吩組合物
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
EP4251648A2 (en) 2020-11-24 2023-10-04 Novartis AG Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
EP4267578A4 (en) 2020-12-23 2024-11-20 Recurium IP Holdings, LLC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS
CN117794929A (zh) 2021-02-02 2024-03-29 法国施维雅药厂 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN116265458A (zh) * 2021-12-17 2023-06-20 中国科学院上海药物研究所 苯并噻吩类衍生物、及其制备方法和用途
GB2617173B (en) 2022-03-31 2024-11-20 Iceye Oy Detecting and suppressing ambiguities in synthetic aperture radar data and images
CA3256012A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Les Laboratoires Servier ANTIBODY-DRUG CONJUGATES, MET INHIBITORS BCL-XL, AND THEIR METHODS OF USE
EP4525925A1 (en) 2022-05-20 2025-03-26 Novartis AG Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN115710248B (zh) * 2022-11-18 2024-06-21 南京中医药大学 新型选择性雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途
KR20250160354A (ko) 2023-03-10 2025-11-12 노파르티스 아게 Panras 억제제 항체-약물 콘쥬게이트 및 이의 사용 방법
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
ZA822247B (en) * 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5266573A (en) 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5998441A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
ES2163587T3 (es) * 1995-02-28 2002-02-01 Lilly Co Eli Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, composiciones y procedimientos.
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
ATE198477T1 (de) * 1995-06-26 2001-01-15 Lilly Co Eli Benzothiophenderivate
US5731342A (en) 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
US5886025A (en) 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982819B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment or prophylaxis of prostatic cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogn receptor modulators.
ZA982877B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
ZA982818B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators.
US6166069A (en) 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2331120A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Iwan Gunawan Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2402315A1 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Michael Jaye Therapeutic uses of ppar mediators
US7091240B2 (en) 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7425565B2 (en) 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
JP4547911B2 (ja) 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
PL215865B1 (pl) 2002-03-05 2014-02-28 Axys Pharmaceuticals Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
PL374845A1 (en) 2002-07-22 2005-11-14 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
ATE407129T1 (de) 2003-06-10 2008-09-15 Lilly Co Eli Pentafluoroalkylsulfin-naphthaline und und darauf bezogene modulatoren des östrogenrezeptors
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
ATE448215T1 (de) 2004-01-22 2009-11-15 Lilly Co Eli Selektive östrogen-rezeptor-modulatoren
WO2005073205A1 (en) 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
EP1713770A1 (en) 2004-01-29 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
KR20210090744A (ko) 2004-09-02 2021-07-20 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2008229183A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Eli Lilly And Company Process and intermediates for preparing arzoxifene
KR101584823B1 (ko) 2007-09-12 2016-01-22 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 저해제 화합물과 화학치료제의 배합물 및 이의 사용방법
US20090069380A1 (en) 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched aroxifene
CN101909631B (zh) 2007-10-25 2012-09-12 健泰科生物技术公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
CN102477033A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
JP5886873B2 (ja) 2010-12-24 2016-03-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Ｎ置換アゼチジン誘導体
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders

Also Published As

Publication number Publication date
US20150361065A1 (en) 2015-12-17
IL240131B (en) 2018-11-29
US9931317B2 (en) 2018-04-03
CR20150424A (es) 2015-10-19
MA38325A3 (fr) 2018-05-31
DK2958907T3 (en) 2018-06-06
NZ710385A (en) 2016-10-28
TW201443034A (zh) 2014-11-16
CA2899030A1 (en) 2014-08-28
MX359471B (es) 2018-09-28
CN105008343A (zh) 2015-10-28
SI2958907T1 (en) 2018-05-31
MA38325B1 (fr) 2019-03-29
ME03061B (me) 2019-01-20
NO3077717T3 (sr) 2018-07-21
PE20151428A1 (es) 2015-09-24
SG11201505697VA (en) 2015-09-29
US9561211B2 (en) 2017-02-07
EP2958907B1 (en) 2018-02-28
CU24337B1 (es) 2018-04-03
JP6364028B2 (ja) 2018-07-25
UY35334A (es) 2014-09-30
US8877801B2 (en) 2014-11-04
AU2014219283B2 (en) 2015-10-29
AP2015008618A0 (en) 2015-07-31
PH12015501832A1 (en) 2015-11-09
WO2014130310A1 (en) 2014-08-28
EP3360870A1 (en) 2018-08-15
US20140235660A1 (en) 2014-08-21
AU2014219283A1 (en) 2015-08-13
PL2958907T3 (pl) 2018-07-31
CL2015002098A1 (es) 2015-11-13
KR102279999B1 (ko) 2021-07-22
PH12015501832B1 (en) 2015-11-09
TN2015000323A1 (en) 2017-01-03
CN105008343B (zh) 2017-12-08
NI201500106A (es) 2015-10-20
ES2671516T3 (es) 2018-06-06
US10058534B2 (en) 2018-08-28
BR112015018882B1 (pt) 2021-09-14
MA38325A2 (fr) 2016-12-30
AU2014219283C1 (en) 2016-10-27
US20170112805A1 (en) 2017-04-27
CA2899030C (en) 2021-03-09
GT201500233A (es) 2016-01-21
JP2016509022A (ja) 2016-03-24
BR112015018882A2 (pt) 2017-07-18
HK1211941A1 (en) 2016-06-03
TR201806882T4 (tr) 2018-06-21
IL240131A0 (en) 2015-09-24
CU20150090A7 (es) 2016-04-25
CY1120155T1 (el) 2018-12-12
ZA201505305B (en) 2016-09-28
MY174888A (en) 2020-05-20
US9321746B2 (en) 2016-04-26
TWI612040B (zh) 2018-01-21
EA201591537A1 (ru) 2015-12-30
GEP201706638B (en) 2017-03-10
HUE039052T2 (hu) 2018-12-28
DOP2015000202A (es) 2015-11-30
KR20150119385A (ko) 2015-10-23
JO3494B1 (ar) 2020-07-05
HK1251227A1 (en) 2019-01-25
EP2958907A1 (en) 2015-12-30
LT2958907T (lt) 2018-04-25
PT2958907T (pt) 2018-03-23
AR094704A1 (es) 2015-08-19
US20180169063A1 (en) 2018-06-21
EA028032B1 (ru) 2017-09-29
HRP20180816T1 (hr) 2018-06-29
US20160184265A1 (en) 2016-06-30
MX2015010752A (es) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102279999B1 (ko) 선택적 에스트로겐 수용체 분해제로서의 벤조티오펜 유도체 및 그의 조성물
US11401259B2 (en) 1-Pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
EP3094629B1 (en) 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2015092634A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
KR20190017960A (ko) Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
RS57757B1 (sr) Jedinjenja n-heteroarila substituisana n-azaspirocikloalkanom i kompozicije za inhibiranje aktivnosti shp2
HK1211941B (en) Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders