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CN105008343A - 作为选择性雌激素受体降解剂的苯并噻吩衍生物及其组合物 - Google Patents

作为选择性雌激素受体降解剂的苯并噻吩衍生物及其组合物 Download PDF

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CN105008343A
CN105008343A CN201480009342.8A CN201480009342A CN105008343A CN 105008343 A CN105008343 A CN 105008343A CN 201480009342 A CN201480009342 A CN 201480009342A CN 105008343 A CN105008343 A CN 105008343A
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Abstract

本发明涉及式I化合物：其中n、m、X、Y1、R1、R2、R3、R4和R5如发明概述中所定义；所述化合物能够同时为雌激素受体的有效拮抗剂和降解剂。本发明还提供用于制备本发明化合物的方法、包含这样的化合物的药物制剂和使用这样的化合物和组合物控制与异常雌激素受体活性相关的疾病或障碍的方法。

Description

作为选择性雌激素受体降解剂的苯并噻吩衍生物及其组合物
背景
发明领域
本发明涉及为雌激素受体信号传导的有效拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂(SERD)的化合物和组合物。本发明还提供用于制备本发明化合物的方法、包含这样的化合物的药物制剂和使用这样的化合物和组合物控制与异常雌激素受体活性相关的疾病或障碍的方法。
发明背景
雌激素在女性和男性生殖组织中起关键作用且促成雌激素受体疾病或障碍发生和进展，例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和子宫癌。雌激素受体(ERα)-阳性疾病如乳腺癌通常用选择性雌激素受体调节剂(SERM)或芳香酶抑制剂(AI)治疗。尽管这些疗法已经被证实有效地减少乳腺癌进展的发生率，但是一些患者显示出治疗抗性且发展成晚期转移乳腺癌。
治疗抗性部分因肿瘤进化成对低雌激素水平(AI治疗)超敏反应状态或对用于转录活化的抗雌激素药(SERM治疗)的依赖性发生所导致。SERDs降解所述受体，从而有效地消除ERα表达且由此规避了对抗内分泌单一疗法发生的抗性潜在机制。此外，临床和前期临床数据显示，可以通过使用显示SERD活性的抗雌激素药防止大量的抗性途经。
本发明作为SERD的化合物可以用作治疗雌激素受体疾病或障碍的疗法，所述雌激素受体疾病或障碍例如是排卵机能障碍、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、骨质疏松症、前列腺癌、良性前列腺肥大、雌激素受体(ERα)-阳性乳腺癌，特别是对现存的抗雌激素药和芳香酶抑制剂显示重新产生(de novo)抗性的ERα-阳性乳腺癌。
发明概述
在一个方面，本发明提供式I化合物：
其中：
n选自0、1和2；
m选自0、1和2；
X选自O和NR6；其中R6是C1-4烷基；
Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；
R1是氢；
R2选自氢和卤素；
R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢、氟和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a和选自如下的5-6元杂芳基：
其中虚线表示与R3的–CH2CH2或–CR8a＝CR8a的连接点；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基和–X4R10；其中X4选自价键和C1-3亚烷基；且R10是包含1－3个独立地选自O、N和S的原子的4-6元饱和环；其中所述R8b的杂芳基未被取代或被1－3个独立地选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；
R4选自氢、C1-4烷基、卤素和C1-3烷氧基；
R5选自C6-10芳基和选自如下的5-6元杂芳基：
其中虚线表示与苯并噻吩核的连接点；其中所述R5的C6-10芳基或杂芳基被1－3个选自–X3-R5a和R5a的基团取代；其中X3是亚甲基；R5a选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、氰基-取代的-C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、–SF5、–NR11aR11b、–C(O)R11a、C3-8环烷基和包含1-4个选自O、NH、C(O)和S(O)0-2的杂原子或基团的4-7元饱和、不饱和或部分饱和环；其中R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或R11a和R11b与所连接的氮一起形成包含另一个选自O、NH和S(O)0-2的杂原子或基团的4-7元饱和环；其中所述R5a的4-7元环可以未被取代或被C1-4烷基取代。
在第二个方面，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、互变异构体、单独的异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐与一种或多种适合的赋形剂的混合物。
在第三个方面，本发明提供治疗动物疾病的方法，其中组合的选择性雌激素受体拮抗剂和雌激素受体降解剂可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学情况，该方法包括对所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。
在第四个方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药剂中的用途，所述疾病中雌激素受体活性促成疾病的病理学和/或症状学。
在第五个方面，本发明提供用于制备式I化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其药学上可接受的盐的方法。
定义
除非另有指示，否则上下文中所用的通用术语优选具有本公开文本上下文中的如下含义，其中无论何处使用，更宽泛的术语可以彼此独立地被更具体的定义替代或保留，由此定义本发明更具体的实施方案：
“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和支链或无支链烃部分。除非另有提供，否则烷基是指具有1－7个碳原子(C1-7烷基)或1－4个碳原子(C1-4烷基)的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。取代的烷基是包含一个或多个如1、2或3个取代基的烷基，所述取代基选自卤素、羟基或烷氧基。卤素-取代的-烷基和卤素-取代的-烷氧基可以为直链或支链的且包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
“芳基”是指包含6－10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”如上述对芳基所定义，其中环成员的一个或多个是杂原子。例如，C5-10杂芳基最少是如碳原子所示的5个成员，但这些碳原子可以被杂原子替代。因此，C5-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和单环、稠合双环或桥连多环组合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，只要环碳的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替代，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、亚砜(sulfano)吗啉代、砜代(sulfono)吗啉代等。
“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，但还可以是溴或碘。
式I化合物具有不同的异构体形式。例如。任意不对称碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R,S)-构型上，优选(R)-或(S)-构型上。双键或尤其是环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。由此该化合物可以作为异构体混合物存在或优选作为纯异构体、优选作为纯非对映异构体或纯对映体存在。
式I化合物具有定义为选自O和NR6的X；其中R6是C1-4烷基。已知X位上的其它基团如价键或羰基对于化合物的拮抗剂活性(IC50MCF7μM)和降解潜能(ER剩余百分比)有害。比较如下：
式I化合物具有定义为选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b的R3。已知例如，其中R8a和R8b各自是氢，苯基与–C(O)OH之间的较短或较长键级对于化合物的拮抗剂活性(IC50MCF7μM)和降解潜能(ER剩余百分比)有害。比较如下：
如果使用复数形式(例如化合物、盐)，则该形式包括单数(例如单一化合物、单一盐)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在式I的一种以上化合物(或其盐)，“一种”仅代表不确定的制品。“一种”由此可以优选解读为“一种或多种”，而较不优选为“一种”。
无论何时提及式I化合物，其还预以包括这样的化合物的N-氧化物和/或其互变异构体。
术语“和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐”尤其是指式I化合物可以就此存在或作为与其N-氧化物、互变异构体(例如归因于酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚氨酸或烯胺-亚胺互变异构现象)的混合物或与(例如等效反应引起)其互变异构体的混合物或作为式I化合物的盐和/或任意这些形式或两种或多种这样形式的混合物存在。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变化形式或其药学上可接受的盐。本发明化合物的同位素变化形式或其药学上可接受的盐如此定义为，其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子量不同于通常天然发现的原子量的原子替代。可以掺入本发明化合物及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明化合物的一些同位素变化形式及其药学上可接受的盐、例如其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。在具体的实例中，3H和14C同位素可以因其易于制备和可检测性而使用。在其它实例中，使用同位素如2H取代可以提供一些治疗优势，这归因于其较大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。本发明化合物的一些同位素变化形式及其药学上可接受的盐一般可以通过常规方法、使用适合的试剂的同位素变化形式制备。例如，本发明化合物可以作为如下所示的氘代形式存在：
优选实施方案的描述
本发明涉及选择性雌激素受体降解剂。在一个实施方案中，就式I化合物而言，是式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
其中：n选自0、1和2；m选自0、1和2；Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；R1是氢；R2选自氢和卤素；R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、2-氧代-嘧啶基和咪唑基；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基和–X4R10；其中X4选自价键和C1-3亚烷基；且R10是包含1－3个独立地选自O、N和S的原子的4-6元饱和环；其中所述R8b的四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-氧代-嘧啶基或咪唑基未被取代或被1－3个独立地选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；R4选自氢和C1-4烷基；且R5a各自独立地选自羟基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、羟基-取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、–NR11aR11b、–C(O)R11a和包含1-4个选自O、NH、C(O)和S(O)0-2的杂原子或基团的4-7元饱和、不饱和或部分饱和环；其中X2选自价键和亚甲基；其中R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述R5a的4-7元环可以未被取代或被C1-4烷基取代；X3选自价键和亚甲基。
在另一个实施方案中，R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a和-C(O)X2R9a；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基和吗啉代-乙基。
在另一个实施方案中，R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b独立地选自–C(O)OH、-C(O)CH3、–C(O)OCH3和吗啉代-乙基。
在另一个实施方案中，R5a选自羟基、氟、三氟-甲基和1,1-二氟-乙基。
在另一个实施方案中，是化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
在另一个实施方案中，是化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
在另一个实施方案中，R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、2-氧代-嘧啶基和咪唑基；其中所述R8b的四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-氧代-嘧啶基或咪唑基未被取代或被1－3个独立地选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；其中所述R3的苯基、吡咯烷基或吲嗪基未被取代或被选自–C(O)OR13的基团取代；其中R13选自氢和C1-4烷基；
在另一个实施方案中，是化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
在另一个实施方案中，是式Ib的化合物：
其中：n选自0、1和2；m选自0、1和2；Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；R1是氢；R2选自氢和卤素；R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、2-氧代-嘧啶基和咪唑基；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基；其中所述R8b的四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-氧代-嘧啶基或咪唑基未被取代或被选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；R4选自氢和C1-4烷基；R5a各自独立地选自羟基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、羟基-取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基和–C(O)R11a；其中R11a选自氢和C1-4烷基；且R6是C1-4烷基；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a和-C(O)X2R9a；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
在另一个实施方案中，是化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
在另一个实施方案中，是化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
药理学和用途
本发明涉及减少雌激素受体作用且降低雌激素受体浓度的式I化合物，且由此它们用作治疗或预防疾病或病症的活性剂，所述疾病或病症中雌激素或雌激素受体的作用牵涉所述疾病或病症的病因学或病理学或促成所述疾病或病症的至少一种症状，且其中雌激素或雌激素受体这样的作用是不期望的。本发明的化合物是有效的雌激素受体拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂(SERDS)。
雌激素受体(ER)是属于核激素受体超家族的配体活化的转录因子。在女性和男性中，雌激素在调节大量生理过程中起重要作用。在人体中，已知两种不同的ER亚型：ERα和ERβ。每种亚型具有不同的组织分布和不同的生物学作用。例如，ERα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基质细胞和下丘脑中高度存在。ERβ蛋白的表达记录在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睾丸和内皮细胞中。
药物例如他莫昔芬、雷洛昔芬和拉索昔芬是众所周知的雌激素受体调节剂。例如，他莫昔芬类似于雌激素在骨和子宫内膜中起作用，而它在乳腺组织中起类似抗雌激素药的作用。乳腺癌是女性中的主要肿瘤病。ERα是乳腺癌进展的主要驱动器。多种现存的治疗方法的目的在于降低雌激素水平或阻断其结合ERα，由此将肿瘤进展减少到最低限度，或乃至诱导ERα-阳性乳腺癌中的肿瘤退化。他莫昔芬是ERα-阳性乳腺癌的第一代治疗药。然而，在乳腺癌治疗中的效能因内在或新近发生的对抗激素疗法如他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗的抗性而受到严重损害。这种抗性可以因ERα磷酸化或关键成分在激素受体和/或生长因子信号转导途经中的调节的结果而存在或发生。他莫昔芬抗性被他莫昔芬的残留激动剂活性驱动。第二代治疗药例如托瑞米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、阿佐昔芬和雷洛昔芬难以改善他莫昔芬在治疗ERα-阳性乳腺癌的效能和/或显示彼此的交叉抗性。
氟维司群是无部分激动剂活性的纯ERα激动剂，其对于雌激素受体调节剂而言是典型的。它是唯一销售的选择性雌激素受体降解剂(SERD)且在第二代乳腺癌治疗药中是有效的。氟维司群拮抗雌激素受体并有效地降解或减量调节细胞中的ERα蛋白质水平。这种SERD活性抑制ERα-驱动的增殖和肿瘤生长。氟维司群在以250mg每月施用1次时，在治疗ERα-阳性晚期乳腺癌方面与他莫昔芬等效。在第二代ERα-阳性他莫昔芬抗性乳腺癌治疗药中，氟维司群在以250mg每月施用1次时，与芳香酶抑制剂等效，不过，生物利用度和/或靶标暴露方面相对较差，这限制了其临床效能。存在大量其它SERDs，例如：“ICI 164,384”，其为氟维司群结构类似物；“GW5638”，其为他莫昔芬结构类似物；和“GW7604”，其为4-羟基-他莫昔芬结构类似物。
因此，需要新的有效的ERα拮抗剂，其优选例如在乳腺癌细胞中具有ER降解或减量调节活性，不会刺激ERα-阳性激素治疗抗性乳腺癌细胞的增殖。这样的化合物可以口服施用且尤其可用于治疗ERα-阳性激素治疗抗性乳腺癌。
雌激素受体相关疾病或病症包括但不限于异常雌激素受体活性，其与如下疾病相关：癌症，例如骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌；平滑肌瘤，例如子宫平滑肌瘤；中枢神经系统缺陷，例如酒精中毒和偏头痛；心血管系统缺陷，例如主动脉瘤、易感心肌梗死、主动脉瓣硬化、心血管病、冠状动脉病和高血压；血液系统缺陷，例如深静脉血栓形成；免疫和炎症疾病，例如格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化和硬化；易感感染，例如乙型肝炎和慢性肝病；代谢缺陷，例如骨密度、胆汁淤积、尿道下裂(hypospadias)、肥胖、骨关节炎、骨质减少和骨质疏松症；神经学缺陷，例如阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛和眩晕；精神病缺陷，例如神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍、痴呆、严重抑郁障碍和精神病；和生殖缺陷，例如初潮年龄、子宫内膜异位症和不育。在治疗癌症的背景中，式I化合物提供改善的治疗活性，其特征在于完全和长期持续的肿瘤退化、发病率或对治疗发生抗性较低和/或肿瘤侵害性减少。
本发明涉及为有效雌激素受体拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂的化合物。本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和包含这类化合物的药物制剂。本发明的另一个方面涉及治疗由雌激素受体介导的障碍的方法，包括对有需要的对象施用治疗有效量的如发明概述中所定义的式I化合物的步骤。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和肺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素敏感性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症对抗激素治疗产生抗性。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症，它们对抗激素治疗具有抗性。
在另一个实施方案中，所述抗激素治疗包括用至少一种活性剂治疗，所述活性剂选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗绝经后女性的激素受体阳性转移乳腺癌，该女性在抗雌激素疗法后具有疾病进展。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的乳腺或生殖系统的激素依赖性良性或恶性疾病。
在另一个实施方案中，所述良性或恶性疾病是乳腺癌。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的癌症，其中所述哺乳动物是初次使用化疗的(chemotherapy-naive)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的癌症，其中所述哺乳动物正在用至少一种抗癌药治疗癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是激素抵抗性癌症。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的子宫内膜异位症。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的平滑肌瘤。
在另一个实施方案中，所述平滑肌瘤选自子宫平滑肌瘤、食道平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤和小肠平滑肌瘤。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗哺乳动物的纤维瘤(fibroid)，例如子宫纤维瘤。
本发明的化合物可以与另一种药理学活性化合物或两种或多种另外的药理学活性化合物联用，特别地用于治疗癌症。例如，如上述所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种活性剂同时、依次或分别组合施用，所述一种或多种活性剂选自化疗剂，例如有丝分裂抑制剂，例如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨或长春氟宁；和其它抗癌药，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨。
这样的组合可以在疗法中提供显著的优势，包括协同作用活性。
在一些实施方案中，本发明涉及上述举出的方法，其中通过胃肠外施用所述化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述举出的方法，其中通过肌内、静脉内、皮下、口服、肺、鞘内、局部或鼻内施用所述化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述举出的方法，其中通过全身施用所述化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述举出的方法，其中所述患者是哺乳动物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述举出的方法，其中所述患者是灵长类。
在一些实施方案中，本发明涉及上述举出的方法，其中所述患者是人。
在另一个方面，本发明涉及治疗由雌激素受体介导的障碍的方法，包括下列步骤：对有需要的患者施用治疗有效量的化疗剂与治疗有效量的如发明概述中所定义的式I化合物的组合。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的(载体)和/或稀释剂一起配制的一种或多种上述化合物。如下文详细描述的，可以将本发明的药物组合物专门配制成用于以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些施用方式：(1)口服施用，例如兽用顿服药(水或非水溶液或混悬液)；片剂，例如靶向口含、舌下和全身吸收的那些；大丸药(boluses)；粉末；颗粒；适用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或混悬液或缓释制剂；(3)局部施用，例如为施用于皮肤的霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如为阴道环、霜剂或泡沫剂；(5)舌下；(6)眼；(7)透皮；(8)鼻；(9)肺；或(10)鞘内。
本文所用的术语“治疗有效量”是指在动物的至少细胞亚群中以适合于任意医学治疗的合理有益/风险比有效地产生一些期望的治疗作用的本发明化合物、材料或组合物用量。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适用于接触人和动物组织，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的有益/风险比相当。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、配制助剂(例如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或牵涉将主题化合物从身体器官或部分携带或转运至身体另一器官或部分的溶剂包囊材料。载体各自必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其它成分相容且对患者无害。可以用作药学上可接受的载体的材料的实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基硝酸钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酐类；和(22)其它用于药物制剂的无毒性相容性物质。
如上所述，本发明化合物的一些实施方案可以包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，且由此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒性的无机酸和有机酸加成的盐。这些盐可以在原位用施用媒介物或剂型制备方法制备，或通过单独地使游离碱形式的本发明纯化合物与适合的有机酸或无机酸反应并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括这些化合物的常用的例如来自无毒性有机酸或无机酸的无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常用无毒性盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isothionic)等。
在其它情况中，本发明的化合物可以包含一种或多种酸性官能团且由此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒性的无机碱和有机碱加成的盐。同样，这些盐可以在原位用施用媒介物或剂型制备方法制备；或单独地使游离酸形式的纯化化合物与适合的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、氨或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性的有机胺类包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Berge等人，上文)。
组合物中还可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻部、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型且可以通过制药领域众所周知的任意方法制备。可以与载体材料合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主、具体施用模式的不同而改变。可以与载体材料合并产生单一剂型的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的用量。一般地，每100百分比中，该用量约为0.1％至约90％的活性成分，优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含选自环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂例如胆汁酸和聚合物载体例如聚酯类和聚酐类的赋形剂和本发明的化合物。在一些实施方案中，上述举出的制剂使得本发明的化合物口服可生物利用。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般地，通过均匀和紧密地混合本发明的化合物与液体载体或固体载体细粉或它们两者且然后如果必要使产物成形来制备所述制剂。
适合于口服施用的本发明制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒或为在水或非水液体中的溶液或混悬液的形式或为水包油型或油包水型液体乳剂或为酏剂或糖浆剂或软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或口腔洗剂的形式等，它们各自包含预定量的本发明化合物作为活性成。还可以将本发明的化合物作为大丸药、药糖剂或糊剂施用。
用于口服施用的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉末、颗粒、药片(trouches)等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下的任意种：(1)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于软胶壳和硬壳胶囊，使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物混合物来制备模制片。
可以任选地给本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型刻痕或用包衣剂和壳例如肠溶衣和其它制药领域众所周知的衣料制备。还可以配制它们以便提供其中活性成分的缓释或控释，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素提供期望的释放特性、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。可以将它们配制成可快速释放，例如冷冻干燥。例如，可以通过经截留细菌的滤膜过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂给它们灭菌，所述无菌固体组合物形式的灭菌剂可以溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质，在使用前即刻使用。这些组合物还可以任选地包含遮光剂，且可以是仅仅或优选在胃肠道一些部分中释放活性成分的组合物，任选地以延迟方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。如果适合，活性成分还可以是具有上述赋形剂的一种或多种的微囊形式。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬液还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
可以将用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物制剂制成栓剂，其可以通过混合本发明的一种或多种化合物与一种或多种无刺激性赋形剂或载体制备，所述适合的无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，且所述栓剂在室温下为固体，而在体温下为液体且由此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。
适合于阴道施用的本发明制剂还包括阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其包含例如本领域已知适合的这样的载体。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶除本发明的活性化合物外还可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明的化合物外还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用推进剂，例如氯氟烃类和挥发性未取代的烃类，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有将本发明化合物受控递送至身体的附加优点。可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物制备这样的剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物流过皮肤。这样的流速可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或明胶中控制。
还考虑眼用制剂、眼软膏剂、粉末、溶液等属于本发明的范围。
适合于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含本发明的一种或多种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂或无菌粉末的组合，可以在恰好在使用前将其再溶解成无菌可注射溶液或分散液，其可以包含糖类、醇类、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、赋予制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可以用于本发明药物组合物的适合的水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇类(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯类，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过在分散剂的情况中维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。还期望在组合物中包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物剂型的吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，期望减缓药物从皮下或肌内注射吸收。通过使用具有水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液实现这一目的。药物的吸收速率随后取决于溶出速率，由此可以取决于晶体粒度和晶型。或者，通过将药物溶于或混悬于油媒介物使胃肠外施用的药物延迟吸收。
可以通过将主题化合物在生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成微囊基质来制备可注射储库剂型。根据药物与聚合物之比和所用具体聚合物性质的不同，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物俘获在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备储库可注射制剂。
当将本发明的化合物作为药物施用于人和动物时，可以将它们自身或作为药物组合物给予，所述药物组合物包含例如0.1-99％(更优选10-30％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
可以通过口服、胃肠外、局部或直肠给予本发明的制剂。当然以适合于各自施用途径的形式给予它们。例如，可以用片剂或胶囊形式、通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等施用它们；通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂和软膏剂局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服施用。
本文所用的术语“胃肠外施用”和“通过胃肠外施用”是指非肠和非局部的施用模式，通常通过注射，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的术语“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”是指将化合物、药物或其它材料以非直接进入中枢神经系统的方式施用，使得它进入患者系统且由此进行代谢和其它类似过程，例如皮下施用。
可以将这些化合物施用于人和其它动物用于通过任意适合的施用途径的疗法，包括口服、鼻部，作为例如喷雾剂，直肠、阴道内、胃肠外、池内和局部，作为粉末、软膏剂或滴剂，包括口含和舌下。
与所选择的施用途径无关，可以通过本领域技术人员公知的常规方法，将以适当水化形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便得到有效地实现对于特定患者、组合物和施用模式而言期望的治疗响应的活性成分用量，而不会对患者产生毒性。
所选择的剂量水平依赖于各种因素，包括所用的本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗期限、用于与所用具体化合物组合的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和在先的医学史等医学领域众所周知的因素。
本领域普通的临床医师或兽医易于决定所需药物组合物的有效量并且开据其处方。例如，临床医师或兽医可以以低于所需的水平开始给药药物组合物中使用的本发明化合物，以便实现期望的治疗效果，并且逐步增加该剂量，直到达到期望的效果为止。
一般地，本发明化合物的适合每日剂量为有效地产生治疗效果的最低剂量。这样的有效剂量一般取决于上述因素。一般地，对于患者，当用于指示的止痛效果时，本发明化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量可以在约0.0001-约100mg/千克体重/天。
如果期望，活性化合物的有效每日剂量可以作为2次、3次、4次、5次、6次或以上的亚剂量在全天内适当的间隔分别施用，任选地以单位剂型的形式。优选给药是每天施用1次。
尽管能够单独地施用本发明的化合物，但是优选将该化合物作为药物制剂(组合物)施用。
可以以任意便利的用于人或兽药的方式、按照与其它药物类似的方式配制用于施用的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的如上所述的一种或多种主题化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。如下文详细描述，可以将本发明的药物组合物专门配制成以固体或液体形式施用，包括适合于如下的那些：(1)口服施用，例如兽用顿服药(水或非水溶液或混悬液)；片剂；大丸药；粉末；颗粒；适用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌内或静脉内注射，例如无菌溶液或混悬液；(3)局部施用，例如为施用于皮肤、肺或粘膜的霜剂、软膏剂或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内，例如为阴道环、霜剂或泡沫剂；(5)舌下或口含；(6)眼；(7)透皮；或(8)鼻。
术语“治疗”预以还包括预防、治疗和治愈。
接受这种治疗的患者是任意需要的动物，包括灵长类，特别是人类，和其它哺乳动物，例如马、牛、猪和绵羊；且一般还有家禽和宠物。
本发明的化合物可以照此施用或与药学上可接受的载体混合施用，且其还可以与抗微生物剂结合施用，例如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类。联合疗法由此包括依次、同时和单独施用活性化合物，其施用方式为首次施用的活性化合物的治疗效果尚未完全消失时随即施用另一种化合物。
微乳化技术可以改善一些亲脂性(水不溶性)药物活性剂的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo,S.K.等人，Drug Development andIndustrial Pharmacy,17(12),1685-1713,1991和REV 5901(Sheen,P.C.等人，J Pharm Sci 80(7),712-714,1991)。其中，微乳化通过优先导向吸附至淋巴系统而不是循环系统提供增强的生物利用度，由此绕过肝并且防止化合物在肝胆循环中被破坏。
尽管关注所有适合的两亲载体，但是目前优选的载体一般是具有公认为安全的(GRAS)状态且可以增溶本发明化合物并且在该溶液接触复合水相(例如在人胃肠道中发现的)时在随后阶段微乳化本发明化合物的那些。通常，满足这些要求的两亲成分具有HLB(亲水与亲油平衡值)值为2-20，且其结构包含C-6至C-20的直链脂族基团。实例是聚乙二醇化的(glycolized)脂肪酸甘油酯类和聚乙二醇类。
商购的两亲载体是特别关注的，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(均由Gattefosse Corporation,Saint Priest,France制造和调配)、PEG-单-油酸酯、PEG-二-油酸酯、PEG-单-月桂酸酯和二-月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由USA和全世界的大量公司生产和调配)。
适用于本发明的亲水性聚合物是易于水溶性的、可以与囊泡形成脂质共价结合并且在体内耐受无毒性作用的那些(即生物相容性的)。适合的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚丙交酯)、聚乙醇酸(也称作聚乙醇酸交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是具有约100或120道尔顿至约5,000或10,000道尔顿且更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿分子量的那些。在一个特别优选的实施方案中，所述聚合物是具有约100至约5,000道尔顿分子量且更优选具有约300至约5,000道尔顿分子量的聚乙二醇。在一个特别优选的实施方案中，所述聚合物是具有750道尔顿(PEG(750))的聚乙二醇。还可以根据其中单体的数量定义聚合物；本发明优选的实施方案使用至少约3个单体的聚合物，这样的PEG聚合物由3个单体组成(约150道尔顿)。
可以适用于本发明的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生物纤维素例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含生物相容性聚合物，其选自聚酰胺类、聚碳酸酯类、聚亚烷基化合物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯类及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐类、聚(原酸)酯类、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖类、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯类及其配混物、混合物或共聚物。
环糊精是环寡糖类，其由6、7或8个葡萄糖单元组成，分别命名为希腊字母α、β或γ。具有低于6个葡萄糖单元的环糊精是现存未知的。葡萄糖单元通过α-1,4-葡萄糖苷键连接。作为糖单元椅型构型的结果，所有仲羟基(在C-2、C-3上)位于环的一侧上，而C-6上的所有伯羟基位于另一侧上。因此，外侧是亲水性的，使得环糊精为水溶性的。相反，环糊精的腔为疏水性的，这归因于它们通过C-3和C-5的氢原子通过醚-样氧连接。这些基质允许与各种相对疏水性的化合物配位，包括例如类固醇化合物，例如17β-雌二醇(参见例如van Uden等人，Plant Cell Tiss.Org.Cult.38：1-3-113(1994))。配位通过范德华相互作用和通过氢键形成发生。有关环糊精化学的一般综述，参见Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33：803-822(1994)。
环糊精衍生物的物理-化学特性主要依赖于取代的种类和取代度。例如，其在水中的溶解性从不溶性(例如三乙酰基-β-环糊精)到147％可溶性(w/v)(G-2-β-环糊精)。此外，它们可溶于许多有机溶剂。环糊精的特性能够通过增加或减少其溶解度控制不同制剂成分的溶解度。
已经描述了大量环糊精及其制备方法，例如，Parmeter(I)等人(美国专利US3,453,259)和Gramera等人(美国专利US 3,459,731)描述了电中性环糊精。其它衍生物包括具有阳离子特性的环糊精[Parmeter(II)美国专利US 3,453,257]、不溶性交联环糊精(Solms,美国专利US 3,420,788)和具有阴离子特性的环糊精[Parmeter(III)，美国专利US 3,426,011]。在具有阴离子特性的环糊精衍生物中，已经将羧酸、亚磷酸、三价膦酸、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亚磺酸和磺酸附加在母体环糊精上[参见Parmeter(III)，上文]。此外，磺基烷基醚环糊精衍生物由Stella等人描述(美国专利US 5,134,127)。
脂质体由至少一层脂双层膜组成，该膜包封水性内部隔室。脂质体的特征可以在于膜的类型和大小。小型单层囊泡(SUVs)具有单一膜且典型地为0.02-0.05μm直径；大单层囊泡(LUVS)典型地大于0.05μm。寡层大囊泡和多层囊泡具有多个、通常是同心的膜层且典型地大于0.1μm。具有几个非同心膜的脂质体即包含在较大囊泡中的几个较小囊泡称作多层囊泡。
本发明的一个方面涉及包含含有本发明化合物的脂质体的制剂，其中配制脂质体膜以提供具有增加的携带能力的脂质体。或者或此外，本发明的化合物可以包含在脂质体的脂质体双层内或吸附在其上。可以用脂质表面活性剂使本发明的化合物聚集并且携带在脂质体内部空间中；在这些情况中，配制脂质体膜以抵抗活性剂-表面活性剂聚集物的破坏效应。
根据本发明的一个实施方案，脂质体的脂双层包含用聚乙二醇(PEG)衍生的脂质，使得PEG链从脂双层的内表面延伸入被脂质体包囊的内腔，并且从脂双层的外部延伸进入周围环境。
本发明脂质体内包含的活性剂是溶解形式。表面活性剂和活性剂的聚集物(例如包含所关注的活性剂的乳剂或胶束)可以被俘获在本发明脂质体的内部空间内。表面活性剂起分散和增溶活性剂的作用且可以选自任意适合的脂族、脂环族或芳族表面活性剂，包括但不限于不同链长(例如约C14至约C20)的生物相容性溶血磷脂酰胆碱类(LPCs)。聚合物衍生的脂质例如PEG-脂质也可以用于胶束形成，因为它们起抑制胶束/膜融合的作用且因为将聚合物添加到表面活性剂分子中降低了表面活性剂的CMC并且有助于胶束形成。优选具有微摩尔范围的CMCs的表面活性剂；较高的CMC表面活性剂可以用于制备俘获在本发明脂质体内的胶束，然而，胶束表面活性剂单体可影响脂质体双层的稳定性并将是设计具有期望稳定性的脂质体的因素。
可以通过本领域公知的任意各种技术制备本发明的脂质体。参见例如美国专利US4,235,871；公布的PCT申请WO 96/14057；New RRC,Liposomes：A practical approach,IRL Press,Oxford(1990),33-104页；Lasic DD,Liposomes from physics to applications,Elsevier SciencePublishers BV,Amsterdam,1993。
例如，本发明的脂质体可通过将用亲水性聚合物衍生的脂质扩散入预形成的脂质体中来制备，如将预形成的脂质体暴露于脂质-接枝的聚合物组成的胶束，脂质浓度相当于脂质体中期望的衍生脂质的最终摩尔百分比。还可以通过匀化、脂质-场水化或挤出技术形成包含亲水性聚合物的脂质体，如本领域中公知。
在本发明的一个方面中，制备具有选择大小范围的基本上均匀大小的脂质体。一种有效选择大小的方法包括将脂质体的水性混悬液挤出通过一系列具有所选均匀孔径的聚碳酸酯膜；膜的孔径基本上相当于通过该膜挤出产生的脂质体的最大尺寸。参见例如美国专利US 4,737,323(1988年4月12日)。
本发明制剂的释放特性取决于包囊材料、包囊药物的浓度和存在的释放调节剂。例如，可以使用仅在低pH如在胃中或较高pH如在肠中释放的pH敏感性包衣，可以将释放控制为pH依赖性的。肠溶衣可以用于防止释放发生，直到通过胃为止。用不同材料包囊的氰胺的多层包衣层或混合物可以用于得到最初在胃中释放，然后在肠中释放。还可以通过包含盐或孔形成剂控制释放，所述盐或孔形成剂通过从胶囊中扩散可以增加药物的吸水或释放。改变药物溶解度的赋形剂也可以用于控制释放速率。还可以掺入增强从基质中降解或从其中释放的试剂。可以将它们加入到药物中，作为单独的相加入(即作为颗粒)或可以根据化合物的不同共溶于聚合物相中。在所有情况中，用量应为0.1-30％(w/w聚合物)。降解促进剂的类型包括无机盐，例如硫酸铵和氯化铵；有机酸，例如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌；和有机碱，例如硫酸鱼精蛋白、精胺(spermine)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；和表面活性剂，例如和将显微结构添加到基质中的孔形成剂(即水溶性化合物如无机盐和糖类)作为颗粒添加。范围应在1-30％(w/w聚合物)。
摄取还可以通过改变颗粒在肠中的停留时间来操控。例如，可以通过用粘膜粘附聚合物给颗粒包衣或将其选作包囊材料实现这一目的。实例包括大部分带有游离羧基的聚合物，例如脱乙酰壳多糖、纤维素且尤其是聚丙烯酸酯类(本文所用的聚丙烯酸酯类是指包括丙烯酸酯基团和修饰的丙烯酸酯基团的聚合物，例如氰基丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类)。
药物组合
本发明尤其涉及式I化合物(或包含式I化合物的药物组合物)在治疗一种或多种本文举出的疾病中的用途；其中对治疗的响应是有益性的，例如通过该病的一种或多种症状部分或完全消退直到完全治愈或恢复所显示。
由于ER-α在乳腺癌发生和发展中的关键作用，所以本文公开的化合物可用于治疗乳腺癌，其单独地使用或与其它用于治疗乳腺癌的活性剂联用，包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类(anthracylines)、铂类(platins)、氮芥烷化剂和紫杉烷类。用于治疗乳腺癌的活性剂包括但不限于紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、聚乙二醇化非格司亭(prgfilgrastim)、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。
此外，本发明的化合物可用于治疗乳腺癌，其单独地使用或与其它活性剂联用，所述其它活性剂调节乳腺癌中的其它关键途经，包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、erB-B2和PI3K/AKT/mTOR轴的那些活性剂，Rb轴包括CDK4/6和D-细胞周期蛋白类、HSP90、PARP和/或组蛋白脱乙酰基酶。
本发明的化合物由此还可以与如下药剂联用：
血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体抑制剂：贝伐珠单抗(由Genentech/Roche以商品名销售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称作AG013736且描述在PCT公开号WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称作BMS-582664)、莫替沙尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺且描述在PCT公开号WO 02/066470中)、帕瑞肽(也称作SOM230且描述在PCT公开号WO02/010192中)；索拉非尼(以商品名销售)；
HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗(由Genentech/Roche以商品名销售)、奈拉替尼(也称作HKI-272,(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺且描述在PCT公开号WO 05/028443中)、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(在商品名下由GlaxoSmithKline销售)；
CD20抗体：利妥昔单抗(由Genentech/Roche以商标和销售)、托西莫单抗(由GlaxoSmithKline以商标销售)、奥法木单抗(由GlaxoSmithKline以商标销售)；
酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(由Genentech/Roche以商标销售)、Linifanib(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称作ABT 869，购自Genentech)、苹果酸舒尼替尼(由Pfizer以商品名销售)、波舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，也称作SKI-606且描述在美国专利US 6,780,996中)、达沙替尼(由Bristol-Myers Squibb以商品名销售)、armala(也称作帕唑帕尼，由GlaxoSmithKline以商品名销售)、伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(由Novartis以商品名和销售)；
Bcr/Abl激酶抑制剂：盐酸尼洛替尼(由Novartis以商品名销售)；
DNA合成抑制剂：卡培他滨(由Roche以商标销售)、盐酸吉西他滨(由Eli Lilly&Company以商标销售)、奈拉滨((2R,3S,4R,5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧戊环-3,4-二醇，由GlaxoSmithKline以商品名和销售)；
抗肿瘤药：奥沙利铂(由Sanofi-Aventis以商品名销售且描述在美国专利US 4,169,846中)；
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：Gefitnib(以商品名销售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，由Boehringer Ingelheim以商品名销售)、西妥昔单抗(由Bristol-Myers Squibb以商品名销售)、帕木单抗(由Amgen以商品名销售)；
HER二聚化抑制剂：培妥珠单抗(由Genentech以商标销售)；
人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(由Amgen以商品名销售)；
免疫调制剂：阿托珠单抗(Sfutuzumab)(购自)、聚乙二醇化非格司亭(以商品名由Amgen销售)、来那度胺(也称作CC-5013，以商品名销售)、沙立度胺(以商品名销售)；
CD40抑制剂：达西珠单抗(也称作SGN-40或huS2C6，购自SeattleGenetics,Inc)；
促细胞凋亡受体激动剂(Pro-apoptotic receptor agonists)(PARAs)：度拉纳明(也称作AMG-951，购自Amgen/Genentech)；
Hedgehog拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也称作GDC-0449且描述在PCT公开号WO 06/028958中)；
PI3K抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称作GDC 0941且描述在PCT公开号WO09/036082和WO 09/055730中)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称作BEZ 235或NVP-BEZ 235且描述在PCT公开号WO 06/122806中)；
磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(在商品名下销售)；
BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称作ABT-263且描述在PCT公开号WO 09/155386中)；
促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂：XL-518(Cas No.1029872-29-4，购自ACC Corp.)；
芳香酶抑制剂：依西美坦(以商标由Pfizer销售)、来曲唑(以商品名由Novartis销售)、阿那曲唑(以商品名销售)；
拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(以商标由Pfizer销售)、盐酸托泊替康(以商品名由GlaxoSmithKline销售)；
拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(也称作VP-16和磷酸依托泊苷，以商品名、和销售)、替尼泊苷(也称作VM-26，以商品名销售)；
mTOR抑制剂：坦罗莫司(以商品名由Pfizer销售)、地磷莫司(在先称作deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基亚膦酸酯，也称作AP23573和MK8669且描述在PCT公开号WO 03/064383中)、依维莫司(以商品名由Novartis销售)；
破骨性骨吸收抑制剂：1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基)膦酸一水合物(以商品名由Novartis销售)；
CD33抗体药物缀合物：吉姆单抗奥佐米星(以商品名由Pfizer/Wyeth销售)；
CD22抗体药物缀合物：伊珠单抗奥佐米星(也称作CMC-544和WAY-207294，购自Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.)；
CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(以商品名销售)；
生长抑素类似物：奥曲肽(也称作醋酸奥曲肽，以商品名和Sandostatin销售)；
合成白细胞介素-11(IL-11)：奥普瑞白介素(以商品名由Pfizer/Wyeth销售)；
合成红细胞生成素：达依泊汀α(以商品名由Amgen销售)；
核因子κB受体激活物(RANK)抑制剂：地舒单抗(以商品名由Amgen销售)；
血小板生成素拟肽：甲砜霉素(以商品名由Amgen销售)；
细胞生长刺激剂：帕利夫明(以商品名由Amgen销售)；
抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体：芬妥木单抗(也称作CP-751,871，购自ACC Corp)、罗妥木单抗(CAS No.934235-44-6)；
抗-CS1抗体：依洛珠单抗(HuLuc63,CAS No.915296-00-3)；
CD52抗体：阿仑珠单抗(以商品名销售)；
CTLA-4抑制剂：曲美木单抗(IgG2单克隆抗体，购自Pfizer，在先称作ticilimumab，CP-675,206)、ipilimumab(CTLA-4抗体，也称作MDX-010，CAS No.477202-00-9)；
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDI)：Voninostat(以商品名由Merck销售)；
烷化剂：替莫唑胺(以商品名和由Schering-Plough/Merck销售)、更生霉素(也称作放线菌素-D且以商品名销售)、美法仑(也称作L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，以商品名销售)、六甲蜜胺(也称作六甲基蜜胺(HMM)，以商品名销售)、卡莫司汀(以商品名销售)、苯达莫司汀(以商品名销售)、白消安(以商品名和销售)、卡铂(以商品名销售)、洛莫司汀(也称作CCNU，以商品名销售)、顺铂(也称作CDDP，以商品名和-AQ销售)、苯丁酸氮芥(以商品名销售)、环磷酰胺(以商品名和销售)、达卡巴嗪(也称作DTIC、DIC和咪唑羧酰胺，以商品名销售)、六甲蜜胺(也称作六甲基蜜胺(HMM)，以商品名销售)、异环磷酰胺(以商品名销售)、丙卡巴肼(以商品名销售)、氮芥(也称作氮芥、mustine和二氯甲基二乙胺盐酸盐，以商品名销售)、链脲菌素(以商品名销售)、噻替派(也称作硫代环磷酰胺，TESPA和TSPA，以商品名销售；
生物反应调节剂：卡介苗(以商品名和BCG销售)、地尼白介素(以商品名销售)；
抗肿瘤抗生素：多柔比星(以商品名和销售)、博来霉素(以商品名销售)、柔红霉素(也称作盐酸柔红霉素(dauorubicin hydrochloride)、道诺霉素和柔红霉素盐酸盐，以商品名销售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体，以商品名销售)、米托蒽醌(也称作DHAD，以商品名销售)、表柔比星(以商品名EllenceTM销售)、伊达比星(以商品名、Idamycin销售)、丝裂霉素C(以商品名销售)；
抗微管剂：雌莫司汀(以商品名销售)；
组织蛋白酶K抑制剂：奥当卡替(也称作MK-0822，N-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，购自Lanzhou Chon Chemicals,ACC Corp.和ChemieTek且描述在PCT公开号WO 03/075836中)；
埃坡霉素B类似物：伊沙匹隆(以商品名由Bristol-MyersSquibb销售)；
热激蛋白质(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(Tanespimycin,17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也称作KOS-953和17-AAG，购自SIGMA且描述在美国专利US 4,261,989中)；
TpoR激动剂：艾曲泊帕(以商品名和由GlaxoSmithKline销售)；
抗有丝分裂药：多西他赛(以商品名由Sanofi-Aventis销售)；
肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特(以商品名销售)；
抗雄激素药：尼鲁米特(以商品名和销售)、比卡鲁胺(以商品名销售)、氟他胺(以商品名FulexinTM销售)；
雌激素：氟甲睾酮(以商品名销售)；
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(以商品名销售)；
CDK1抑制剂：阿伏西地(也称作flovopirdol或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮且描述在美国专利US 5,621,002中)；
促性腺素释放素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林(以商品名由Bayer AG、由Sanofi-Aventis和由Abbott Lab销售)；
紫杉烷抗肿瘤药：卡巴他赛(1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-5β,20-环氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯]、拉罗他赛(苯甲酸(2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰基氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环紫杉-11-烯-2-基酯)；
5HT1a受体激动剂：扎利罗登(也称作SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶且描述在美国专利US 5,266,573中)；
HPC疫苗：由GlaxoSmithKline销售的、由Merck销售的
铁螯合剂：Deferasinox(以商品名由Novartis销售)；
抗代谢药：Claribine(2-氯脱氧腺苷，以商品名销售)、5-氟尿嘧啶(以商品名销售)、6-硫代鸟嘌呤(以商品名销售)、培美曲塞(以商品名销售)、阿糖胞苷(也称作阿糖胞嘧啶(Ara-C)，以商品名销售)、阿糖胞苷脂质体(也称作LiposomalAra-C，以商品名DepoCytTM销售)、地西他滨(以商品名销售)、羟基脲(以商品名、DroxiaTM和MylocelTM销售)、fludarabine(以商品名销售)、氟尿苷(以商品名销售)、克拉屈滨(也称作2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商品名LeustatinTM销售)、甲氨蝶呤(也称作氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，以商品名和TrexallTM销售)、喷司他丁(以商品名销售)；
二膦酸盐：帕米膦酸(以商品名销售)、唑来膦酸(以商品名销售)；
去甲基化剂：5-阿扎胞苷(以商品名销售)、地西他滨(以商品名销售)；
植物生物碱：紫杉醇结合蛋白(以商品名销售)、长春碱(也称作硫酸长春碱、长春碱和VLB，以商品名和销售)、长春新碱(也称作硫酸长春新碱、LCR和VCR，以商品名和Vincasar销售)、长春瑞滨(以商品名销售)、紫杉醇(以商品名Taxol和OnxalTM销售)；
类视黄醇：阿利维A酸(以商品名销售)、维a酸(全反式维甲酸，也称作ATRA，以商品名销售)、异维a酸(13-顺式维生素A酸，以商品名 和销售)、贝沙罗汀(以商品名销售)；
糖皮质激素：氢化可的松(也称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸酯钠且以商品名磷酸氢化可的松、Hydrocort和销售)、地塞米松(dexamethazone)((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮)、泼尼松龙(以商品名 和销售)、泼尼松(以商品名Liquid和销售)、甲泼尼龙(也称作6-甲基泼尼松龙、醋酸甲基氢化泼尼松、琥珀酸钠甲基强的松龙，以商品名和销售)；
细胞因子：白细胞介素-2(也称作阿地白介素和IL-2,以商品名销售)、白细胞介素-11(也称作oprevelkin，以商品名销售)、α干扰素α(也称作IFN-α，以商品名A和销售)；
促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂：戈舍瑞林(以商品名销售)；
孕酮：甲地孕酮(也称作醋酸甲地孕酮，以商品名销售)；
混合细胞毒性剂：三氧化二砷(以商品名销售)、天冬酰胺酶(也称作L-天冬酰胺酶、欧文氏菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶，以商品名和销售)；
式(I)的化合物还可以与如下辅助疗法联用：
止恶心药：NK-1受体拮抗剂：卡索匹坦(以商品名和由GlaxoSmithKline销售)；和
细胞保护剂：氨磷汀(以商品名销售)、甲酰四氢叶酸钙(也称作亚叶酸钙、噬橙菌因子(citrovorum factor)和亚叶酸)。
本公开文本内引证的参考文献中的任何一个都不应理解为承认所引述的参考文献是可能对本发明的专利性产生负面影响的现有技术。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括用于制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，当终产物中需要时，可能有必要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基团或羧基，以避免其参与不需要的反应。根据标准实践可使用常用保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups inOrganic Chemistry”,John Wiley和Sons,1991。
可以通过如下通用反应方案I中的方法制备此处所示的式I化合物，其中R8a是氢：
通用反应方案I：
其中R1、R5和R8b如发明概述中对式I化合物所定义。可以通过使式I化合物(其中R3具有如上所示的双键)与适合的还原剂(例如H2等)和适合的催化剂(例如披钯碳(Pd/C)等)在适合的压力(例如约1atm至约5atm)下反应制备式I化合物。该反应在约0℃-50℃进行且可能需要约1至约24小时完成。
可以通过如下通用反应方案II实施制备此处所示的式I化合物，其中R8a是氢且R3具有双键：
通用反应方案II：
其中R1、R5和R8b如发明概述中对式I化合物所定义，且Q是离去基团，如卤素或三氟甲磺酸酯。可以通过使式2化合物与式3化合物在适合的催化剂(例如钯等)、适合的碱(例如碳酸钾等)和适合的酸(例如新戊酸等)存在下反应制备式I化合物。该反应在约120℃-200℃进行且可能需要约1－约18小时完成。
式I化合物的合成的详细实例可以在下文实施例中找到。
制备本发明化合物的其它方法
可以通过使本发明化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应将本发明的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过使本发明化合物的游离酸与药学上可接受的无机碱或有机碱反应制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。
还可以通过附加官能团以增强选择性生物特性来修饰式I化合物。这种类型的修饰是本领域公知的且包括增加透入指定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统、睾丸)、增加生物利用度、增加允许胃肠外施用(例如注射、输注)的溶解度、改变代谢和/或改变分泌速率的那些。这种类型的修饰的实例包括但不限于酯化，例如使用聚乙二醇；使用新戊酰氧基或脂肪酸取代基衍生；转化成氨基甲酸酯类；芳族环的羟基化；和芳族环上的杂原子取代。无论何时提及式I化合物和/或其N-氧化物、互变异构体和/或(优选药学上可接受的)盐，它均包含这样的修饰通式，而优选是指式I的分子、其N-氧化物、其互变异构体和/或其盐。
或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。鉴于游离形式的式I新化合物与其盐形式、包括例如在新化合物纯化或鉴定过程中可以用作中间体的那些盐之间的紧密相关性，所以上文和下文任意提及的式I化合物应理解为酌情是指游离形式的化合物和/或还可以指其一种或多种盐，以及一种或多种溶剂合物，例如水合物。
例如，盐优选使用有机酸或无机酸由式I化合物与碱性氮原子形成为酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。适合的无机酸是例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-,N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
为了分离或纯化目的，还可使用药学上不可接受的盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。为了治疗用途，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(如果适合使用药物制剂形式)且由此优选它们。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离酸。
可以通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、氢氧化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化膦等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、水性二噁烷等)在0－80℃处理、由本发明化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明化合物。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备本发明化合物的前药衍生物(例如进一步的详细描述参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,第4卷,p.1985；Férriz,J.M.等人，CurrentPharmaceutical Design,2010,16,2033-2052)。本发明化合物的前药衍生物的实例可以为：
可以通过本领域技术人员公知的方式制备本发明化合物的被保护的衍生物。适用于生成保护基及其除去的技术的详细描述可以在T.W.Greene,“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版,John Wiley和Sons,Inc.,1999中找到。
可以便利地将本发明化合物制备成溶剂合物或在本发明方法过程中形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可以便利地通过使用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶制备。
可以通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分试剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体且回收光学纯对映体将本发明的化合物制备成其单独的立体异构体。尽管可以使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物拆分对映体，但是优选可离解的复合物(例如结晶非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)且易于通过利用这些不同性分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离这些非对映异构体。然后可以通过不会导致外消旋化的任意实施方式回收光学纯对映体与拆分试剂。适用于化合物立体异构体从其外消旋混合物中拆分的技术的更详细描述可以在JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley和Sons,Inc.,1981中找到。
概括地，可以通过一种方法制备式I化合物，该方法包括：
(a)通用反应方案I和II的那些；和
(b)任选地将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(f)任选地将本发明化合物的单独异构体从异构体混合物中拆分；
(g)任选地将本发明的非衍生化合物转化成药学上可接受的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化成其非衍生形式。
就原料的生产而言没有特别描述，所述化合物是已知的或可以按照与本领域公知方法或如下文实施例中公开的类似地制备。
本领域技术人员可以理解，上述转化仅是制备本发明化合物的代表，且可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
如下实施例和中间体用于示例本发明，但不限定其范围。
实施例中所用的一些缩写如下：aq.(水)；br(宽)；℃(摄氏度)；相对于四甲基-硅烷低场的ppm计的NMR化学位移；d(双峰)；DCE(1,2-二氯乙烷；DCM(二氯甲烷)；DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DMA(二甲基-乙酰胺)；DME(二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)；HRMS(高分辨率质谱法)；i-Pr(异丙基)；L(升)；LAH(氢化铝锂)；LC/MS(液相色谱法–质谱法)；M(摩尔浓度)；m(多重峰)；Me(甲基)；mg(毫克)；MHz(兆赫)；min(分钟)；mL(毫升)；μL(微升)；mmol(毫摩尔)；N(标准)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；n-Bu(正丁基)；n-BuLi(正-丁基锂)；NMM(N-甲基吗啉)；NMR(核磁共振)；Ph(苯基)；pH(-log10H+浓度)；ppm(百万分之份)；q(四重峰)；s(单峰)；sat.(饱和)；t(三重峰)；t-Bu(叔丁基)；Tf(三氟甲磺酰基)；TFA(三氟乙酸)；Ts(对-甲苯磺酰基)；TsOH(对-甲苯磺酸)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；和TMS(三甲基甲硅烷基)。
可以如方案1中所述制备式I化合物制备所需的全部中间体。使用中间体H、K、L、O、P、R、T、U、X和Z、应用方案2中所述的转化合成式I化合物。在一些情况中，可以如实验部分中所述将实施例转化成另外的实施例。
反应方案1
反应方案2
中间体A
2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物1)
向5mL微波小瓶中加入6-甲氧基苯并[b]噻吩(400mg,2.44mmol)在无水DMA(3mL)中的溶液，然后加入1-溴-4-氟苯(448mg,2.56mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos palladacycle第一代,97mg,0.12mmol)、三甲基乙酸(746mg,7.31mmol)和碳酸钾(1.01g,7.31mmol)。密封微波小瓶，用氮气净化，在150℃进行微波照射2h。完成时，用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过与庚烷一起研磨2×纯化得到的粗物质，浓缩剩余的研磨物(包含一些产物)，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(340mg,1.32mmol,54％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δppm＝3.79-3.93(m,3H),7.01(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H),7.24-7.42(m,2H),7.56(d,J＝2.53Hz,1H),7.67-7.86(m,4H)。LC/MS(m/z,MH+)：258.8。
2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物2)
向20mL微波小瓶中将6-甲氧基苯并[b]噻吩(1g,6.09mmol)、2-溴-5-氟甲苯(0.808mL,6.39mmol)、BrettPhos palladacycle(第一代)(0.243g,0.304mmol)、三甲基乙酸(1.866g,18.27mmol)和K2CO3(2.52g,18.27mmol)混悬于DMA(10mL)。将该反应体系在150℃在微波照射下加热90min。用DCM和水稀释该反应混合物。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到粗产物。用硅胶浓缩粗物质，通过柱色谱法纯化(SiO2,100％庚烷)，得到2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(730mg,2.68mmol,44％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)(d,J＝9.09Hz,1H),7.43(dd,J＝6.06,8.59Hz,1H),7.35(d,J＝2.53Hz,1H),7.14(s,1H),7.00-7.10(m,2H),6.90-7.00(m,1H),3.92(s,3H),2.47(s,3H)。
按照类似方式、使用适合的溴化物制备如下化合物：
中间体B
3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物7)
在0℃向包含在THF(250mL)中的6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(22g,81mmol)的500mL圆底烧瓶中加入NBS(15g,84mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌60min，然后温至室温，再搅拌2h。完成时，将该反应混合物浓缩至50％体积，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭。用乙醚萃取3×得到的溶液，用无水MgSO4干燥合并的有机溶剂，过滤，真空浓缩，得到3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩(27.5g,79mmol,97％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.55-7.61(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.96-7.02(m,1H),6.87-6.95(m,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H)。
通过溴化由如上所述的相应原料制备如下化合物：
3-溴-7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和3-溴-5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物13和14)
向圆底烧瓶中将7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(380mg,1.318mmol)的未分离的混合物溶于THF(10mL)，将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入NBS(237mg,1.331mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后温至室温，再搅拌2h。浓缩该反应混合物，得到粗产物。用DCM和饱和Na2S2O3(硫代硫酸钠)稀释粗产物。采集有机层(相分离器)，浓缩。用水和DCM稀释该反应混合物。采集有机相(相分离器)，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-5％庚烷/EtOAc)，得到3-溴-7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(211mg,0.575mmol,43.6％收率)和3-溴-5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(125mg,0.324mmol,24.62％收率)。3-溴-7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.56-7.66(m,2H),7.46(dd,J＝1.01,8.59Hz,1H),7.11(dd,J＝7.58,8.59Hz,1H),6.90-6.97(m,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H)。3-溴-5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.53-7.68(m,2H),7.48(d,J＝8.59Hz,1H),7.15-7.27(m,1H),7.07(dt,J＝2.53,8.59Hz,1H),3.98(s,3H),4.02(s,3H)。
中间体C
3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(化合物15)
在室温向3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩(4g,11.45mmol)在DCM(20.02mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(20.02mL)，该反应体系的颜色从橙色变成深棕色。添加后，将得到的混合物在室温搅拌10min，然后滴加过氧化氢(30％wt.水溶液)(1.583mL,16.47mmol)。在室温90min后，用亚硫酸氢钠(1.714g,16.47mmol)使该反应混合物猝灭(观察到起剧烈气泡)。然后加入3.0mL水。将得到的混悬液剧烈搅拌15min，然后真空浓缩，以除去DCM和大部分TFA。使残余物分配在DCM(40mL)与饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间，分离。采集有机层(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,1-40％EtOAc/庚烷)，得到3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(4.6g,10.08mmol,88％收率)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.51-7.65(m,2H),7.37-7.51(m,2H),7.08(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),6.79-6.96(m,2H),3.74(s,3H),3.68(s,3H)。
按照与如上所述类似的方式制备如下苯并[b]噻吩1-氧化物：
中间体D
7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物24和25)
向200mL圆底烧瓶中将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(4.5g,16.7mmol)混悬于THF(60mL)，将该溶液冷却至-78℃。向冷却的溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液,11.65mL,29.1mmol)。30min后，将该反应混合物温至0℃，再搅拌1h，导致该反应混合物变成溶液，变成黑色。将该反应混合物冷却至-78℃，加入N-氟苯磺酰亚胺(9.19g,29.1mmol)，导致该反应混合物变成橙色。在-78℃20min后，在1h内将该反应混合物逐步温至室温。用MeOH使反应淬灭，用DCM和1N NaOH稀释。采集有机相(相分离器)，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,100％庚烷)。浓缩级分，得到白色固体，与冷MeOH一起研磨。弃去沉淀，浓缩滤液，得到7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩，为不可分离的混合物(1.8g,～35％收率)。
中间体E
2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物26)
在室温向2,3-二溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.50g,7.06mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入4-溴苯酚(1.344g,7.77mmol)和Cs2CO3(6.90g,21.19mmol)。搅拌～1min后该反应混合物变成绿色。将该混合物在室温搅拌18h，此后，用水使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol,98％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.83(s,3H),6.92-7.03(m,3H),7.25-7.35(m,2H),7.39-7.50(m,2H)。
中间体F
3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物27)
步骤1：向2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol)在MeOH(10mL)和DMSO(30mL)中的溶液中加入NaBH4(0.789g,20.85mmol)。将该混合物在室温搅拌3h，此后，用水使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol,97％收率)，为黄白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.85(s,3H),5.38(s,1H),7.02-7.08(m,3H),7.22(d,J＝2.53Hz,1H),7.47-7.60(m,3H)。
3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物28)
步骤2：向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol)在THF(90mL)中的溶液中一次加入DIBAL-H(1.0M的DCM溶液,33.6mL,33.6mmol)。将该混合物加热至75℃2h，此后，将该反应体系冷却至室温，用EtOAc(32.9mL,336mmol)使反应淬灭。将得到的溶液搅拌10min，然后谨慎地添加75mL水和酒石酸钾钠(33.100g,117mmol)。将该混合物剧烈搅拌10min，用75mL EtOAc稀释。采集有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(1.9g,5.67mmol,84％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.81(s,3H),6.46(s,1H),6.90(d,J＝9.09Hz,3H),7.16-7.22(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.46(d,J＝9.09Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：336.8。
中间体G
(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物29)
向微波小瓶中将3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(500mg,1.49mmol)、丙烯酸甲酯(770mg,8.95mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(157mg,0.22mmol)混悬于DMF(12mL)和三乙胺(1.039mL,7.46mmol)。将该反应体系在120℃在微波照射下加热60min。用DCM和水稀释该反应混合物。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(311mg,0.91mmol,61％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝1.46(s,3H),3.73(s,3H),6.28(d,J＝16.17Hz,1H),6.59(s,1H),6.90(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),7.00(d,J＝8.59Hz,2H),7.21(d,J＝2.02Hz,1H),7.37-7.48(m,3H),7.59(d,J＝16.17Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：341.1。
(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物30)
向微波小瓶中将3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(4g,11.93mmol)、丙烯酸叔丁酯(10.49mL,71.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.256g,1.79mmol)混悬于DMF(12mL)和三乙胺(8.32mL,59.7mmol)中。将该反应体系在120℃在微波照射下加热60min。用DCM和水稀释该反应混合物。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(3g,7.84mmol,66％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δppm＝7.45-7.63(m,4H),7.27-7.33(m,1H),7.03-7.13(m,2H),6.99(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.30(d,J＝16.2Hz,1H),3.90(s,3H),1.55(s,9H)。
中间体H
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物31)
向5mL微波小瓶中加入(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)在无水DMA(1.5mL)中的溶液，然后加入1-溴-4-(三氟甲基)苯(35.3mg,0.16mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhospalladacycle第一代，10.4mg，0.013mmol)、三甲基乙酸(40.1mg,0.392mmol)和碳酸钾(54.2mg,0.392mmol)。密封微波小瓶，净化，反充氮气。将该反应混合物在150℃进行微波照射2h。完成时，用EtOAc稀释该反应体系，用水和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到红棕色残余物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(59.4mg,0.11mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝1.42-1.61(m,9H),3.77-3.98(m,3H),6.31(d,J＝15.66Hz,1H),6.87-7.04(m,3H),7.28(d,J＝9.09Hz,1H),7.46(d,J＝2.53Hz,1H),7.47-7.57(m,3H),7.65(d,J＝8.08Hz,2H),7.89(d,J＝8.08Hz,2H)。LC/MS(m/z,MH+)：471.40。
(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物32)
向含有无水DMA(3.0mL)中的(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(800mg,2.35mmol)的烧瓶加入1-碘-2-异丙基苯(0.751mL,4.70mmol)，然后加入氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos palladacycle第一代,188mg,0.24mmol)、三甲基乙酸(0.818mL,7.05mmol)和碳酸钾(974mg,7.05mmol)。密封烧瓶，净化，反充氮气，将得到的混合物加热至150℃2h，此后，用EtOAc稀释该反应体系，用水和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到红棕色残余物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(675mg,1.48mmol,63％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.61(d,J＝15.9Hz,1H),7.42–7.29(m,7H),7.15(ddd,J＝8.1,5.7,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.91–6.85(m,2H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.26(p,J＝6.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。LC/MS(m/z,MH+)：459.0。
按照与化合物31类似的方式、使用适合的中间体G和相应的芳基溴作为原料制备如下中间体H：
中间体K
3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯(化合物56)
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(27mg,0.06mmol)在4:1MeOH:DCM(2.5mL)中的溶液中加入披钯碳(10％wt.,0.59mg,5.53μmol)。将该反应体系在室温在氢气囊中搅拌12h，此后，用氮气净化该反应体系，通过CeliteTM过滤，用DCM(30mL)洗涤剩余的钯，真空浓缩得到的溶液，得到3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯(27mg,0.06mmol,100％收率)，将其不经进一步纯化使用。LC/MS(m/z,MH+)：491.3。
中间体L
(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(化合物57)
向30mL小瓶中将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(100mg,0.230mmol)和乙酰肼(85mg,1.151mmol)溶于POCl3(2mL,21.46mmol)，将该混合物加热至100℃18h。将该反应混合物冷却至室温，倾入冰。用饱和碳酸氢钠使该溶液猝灭，用DCM稀释。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到粗物质。通过反相HPLC纯化粗产物(酸性条件,0.1％TFA于30-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(83mg,0.176mmol,76％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝2.38(s,3H),2.57(s,3H),3.90(s,3H),6.81-6.98(m,4H),6.98-7.08(m,2H),7.28-7.42(m,2H),7.44-7.58(m,4H)。LC/MS(m/z,MH+)：473.4。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(化合物59)
向微波小瓶中将(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(23mg,0.049mmol)和三氟乙酸铵(128mg,0.973mmol)混悬于甲苯(2mL)。将该反应体系在180℃在微波照射下加热18h。浓缩该反应混合物，通过反相HPLC纯化粗产物(中性条件，0.1％TFA于20-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(15mg,0.032mmol,65％收率)，为白色固体。LC/MS(m/z,MH+)：472.1。
(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物60)
步骤1：向30mL螺口小瓶中将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(40mg,0.092mmol)溶于DMF(1mL)。给小瓶中加入肼(5.90mg,0.184mmol)、HATU(52.5mg,0.138mmol)和DIEA(0.048mL,0.276mmol)。将该反应体系在室温搅拌10min。用饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-20％MeOH/DCM)，得到(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(38mg,0.085mmol,92％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：449.1。
步骤2：向30mL螺口小瓶中将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰肼(38mg,0.085mmol)溶于THF(2mL)。给小瓶中加入1,1’-羰基二咪唑(16.49mg,0.102mmol)。将该反应体系在室温搅拌1h。用6N HCl酸化该反应混合物，导致沉淀形成。用DCM稀释该混合物以溶解沉淀。采集有机相(相分离器)，浓缩，得到(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(31mg,0.065mmol,77％收率)，为黄白色固体，将其不经进一步纯化使用。LC/MS(m/z,M-H)：473.0。
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(化合物61)
向30mL螺口小瓶中将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(50mg,0.115mmol)溶于DMF(2mL)。给小瓶中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(27.0mg,0.230mmol)、HATU(65.6mg,0.173mmol)和DIEA(0.060mL,0.345mmol)。将该反应体系在室温搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-80％庚烷/EtOAc)，得到(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(53mg,0.099mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝1.48-1.73(m,3H),1.73-1.96(m,3H),2.36(s,3H),3.56-3.70(m,1H),3.89(s,3H),3.98-4.14(m,1H),4.96(br.s.,1H),6.35(d,J＝15.66Hz,1H),6.79-6.95(m,3H),6.95-7.07(m,2H),7.26-7.39(m,2H),7.39-7.48(m,3H),7.52(d,J＝16.17Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：534.1。
中间体M
3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(化合物62)
向4-溴苯酚(469mg,2.71mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油混悬液,108mg,2.71mmol)，将得到的混合物在室温搅拌10min。向该溶液中加入固体3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(900mg,2.46mmol)。将该反应体系加热至80℃达18h。完成时，将该反应体系冷却至室温，用水使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-60％EtOAc/庚烷)，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(980mg,2.14mmol,87％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.70-7.78(m,2H),7.53(d,J＝2.02Hz,1H),7.41(d,J＝8.59Hz,2H),6.90-7.06(m,6H)、3.91(s,3H),3.83(s,3H)。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
中间体N
3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物65)
将3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(970mg,2.12mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中一次加入LAH(129mg,3.39mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min，此后，将该混合物倾入1M NaHSO4水溶液，用DCM萃取。采集有机层(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(850mg,1.93mmol,91％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.83(s,3H),3.90(s,3H),6.80-6.99(m,5H),7.22-7.32(m,2H),7.32-7.44(m,2H),7.65(d,J＝9.09Hz,2H)。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
中间体O
3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(化合物68)
向包含DCM(1mL)中的3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(100mg,0.23mmol)的30mL小瓶中加入BBr3(1M己烷溶液,0.680mL,0.68mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。完成时，用4mLMeOH使反应淬灭，搅拌10min。用硅胶真空浓缩该混合物，通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-100％EtOAc/庚烷)，得到3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(72mg,0.17mmol,77％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.47-7.57(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.20(d,J＝2.02Hz,1H),7.16(d,J＝8.59Hz,1H),6.73-6.90(m,5H)。
中间体P
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物69)
向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(79mg,0.18mmol)在DMF(1.7mL)中的溶液中加入三乙胺(0.125mL,0.90mmol)，然后加入丙烯酸叔丁酯(0.184mL,1.25mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(18.9mg,0.03mmol)。然后将该混合物在120℃进行微波照射1h，此后，用水(15mL)稀释该反应体系，用EtOAc(4×10mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，通过相分离器以除去水，真空浓缩，得到粗产物，为橙色油状物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-50％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯，为淡黄色油状物(55mg,0.11mmol,63％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝1.44(s,9H)、3.71(s,3H),3.78(s,3H),6.13(d,J＝15.66Hz,1H),6.76-6.83(m,3H),6.86(m,J＝8.59Hz,2H),7.14-7.19(m,2H),7.31(m,J＝8.59Hz,2H),7.42(d,J＝16.17Hz,1H),7.54(d,J＝8.59Hz,2H)。
(E)-4-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-咪唑(化合物70)
向微波小瓶中将3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(50mg,0.113mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(0.474mL,3.40mmol)。向该溶液中加入4-乙烯基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(66.0mg,0.340mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(7.95mg,0.011mmol)。用氮气净化该系统，在150℃在微波照射下加热1h。将该混合物冷却至室温，用DCM和饱和NH4Cl稀释。采集有机层(相分离器)，用硅胶浓缩，通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-30％DCM/MeOH)，得到(E)-4-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-咪唑(41mg,0.090mmol,80％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝1.52Hz,1H),7.51-7.62(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.39(d,J＝9.09Hz,2H),7.32(d,J＝2.53Hz,1H),7.15(d,J＝9.09Hz,1H),7.08(d,J＝16.67Hz,1H),6.76-6.95(m,6H)、3.77(s,3H),3.69(s,3H)。
中间体Q
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物71)
向(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(190mg,1.07mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油混悬液,42.7mg,1.07mmol)。将得到的混合物在室温搅拌10min，此后，加入固体3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(300mg,0.82mmol)。将该反应体系加热至80℃18h，完成时，冷却至室温，用水猝灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-80％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(370mg,0.80mmol,97％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.75(d,J＝9.09Hz,2H),7.65(d,J＝15.66Hz,1H),7.54(d,J＝2.02Hz,1H),7.43-7.52(m,J＝9.09Hz,2H),7.07-7.16(m,J＝8.59Hz,2H),6.98-7.07(m,1H),6.93(d,J＝9.09Hz,3H),6.35(d,J＝16.17Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(d,J＝1.52Hz,6H)。LC/MS(m/z,MH+)：463.4。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(化合物75)
向(E)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(92mg,0.445mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油混悬液,17.79mg,0.445mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30min。向该溶液中加入3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(125mg,0.342mmol)在DMF(2.0mL)中的混悬液。将该反应体系加热至80℃15h。完成时，将该反应体系冷却至室温，用水使反应淬灭，用EtOAc萃取。然后用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机层，然后采集(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-70％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(144mg,0.294mmol,86％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：491.3。
(E)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(化合物76)
向包含无水DMF(3.0mL)中的4-溴-3-甲基苯酚(600mg,3.21mmol)的微波小瓶中加入丙烯酸乙酯(996mg,9.94mmol)、乙酸钯(II)(72.0mg,0.321mmol)、三(邻-甲苯基)膦(146mg,0.481mmol)和三乙胺(1.57mL,11.23mmol)。密封得到的混合物，在120℃微波照射2h，此后，用EtOAc稀释该反应体系，通过CeliteTM过滤。然后用水、盐水洗涤滤液，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，为棕色油状物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(289.8mg,1.405mmol,44％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：207.2。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
中间体R
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物85)
向包含(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(200mg,0.43mmol)的30mL小瓶中加入THF(5mL)、三苯膦(420mg,1.60mmol)和TMS-Cl(0.553mL,4.32mmol)。将该反应体系加热至75℃18h，此后，将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-60％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(110mg,0.25mmol,57％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.58-7.73(m,3H),7.38-7.50(m,J＝8.59Hz,2H),7.28(t,J＝2.27Hz,2H),6.96-7.05(m,J＝8.59Hz,2H),6.85-6.96(m,3H),6.32(d,J＝15.66Hz,1H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),3.82(s,3H)。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(化合物89)
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(144mg,0.294mmol)在THF(6.0mL)中的溶液中加入三苯膦(285mg,1.086mmol)和TMS-Cl(0.375mL,2.94mmol)。将该反应体系加热至75℃7h，此后，将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，采集合并的有机层(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(107mg,0.225mmol,77％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：475.3。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
中间体S
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物98)
向含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(110mg,0.25mmol)的30mL小瓶中加入THF(2.00mL)、MeOH(1.00mL)、H2O(1.00mL)和LiOH(29.5mg,1.23mmol)。将得到的混合物在室温搅拌60min，此后，真空浓缩该反应体系，用水稀释，用6MHCl酸化至pH 2，导致沉淀形成。用20mL DCM和2mL MeOH稀释该混合物，采集有机层(相分离器)，真空浓缩，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(98mg,0.23mmol,92％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.51-7.69(m,5H),7.43(d,J＝2.02Hz,1H),7.25(d,J＝9.09Hz,1H),6.88-7.02(m,5H),6.37(d,J＝15.66Hz,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：433.0。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物100)
向30mL螺口小瓶中将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(100mg,0.204mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(153μl,0.612mmol)，将该反应混合物在室温搅拌10min。将该反应混合物浓缩至干，得到(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(88mg,0.202mmol,99％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝2.25(s,3H)3.78(s,3H)6.21(d,J＝15.66Hz,1H)6.68-6.84(m,3H)6.84-6.92(m,2H)7.16-7.29(m,2H)7.31-7.41(m,3H)7.46(d,J＝16.17Hz,1H)。
中间体T
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物101)
向30mL小瓶中将(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(98mg,0.23mmol)溶于DMF(2mL)。给小瓶中加入HATU(129mg,0.34mmol)和DIEA(0.119mL,0.68mmol)，将该混合物搅拌10min。观察到颜色从淡橙色变成深橙色。向该溶液中加入NH4Cl(24.24mg,0.45mmol)，将该反应混合物在室温搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-10％MeOH/DCM)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(77mg,0.18mmol,79％收率)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝8.00(s,4H),7.59-7.70(m,2H),7.45-7.55(m,2H),7.42(d,J＝2.02Hz,1H),7.24(d,J＝8.59Hz,1H),6.84-7.02(m,4H),6.52(d,J＝15.66Hz,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：432.3。
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯酰胺(化合物102)
向包含(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(41mg,0.10mmol)的30mL小瓶中加入DMF(3mL)、3,3,3-三氟丙-1-胺(13.94mg,0.12mmol)、HATU(54.1mg,0.14mmol)和DIEA(0.050mL,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌30min，此后，用饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，用硅胶真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯酰胺(38mg,0.07mmol,72％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.64(d,J＝9.09Hz,2H),7.45-7.56(m,3H),7.42(d,J＝2.02Hz,1H),7.25(d,J＝8.59Hz,1H),6.90-7.02(m,5H),6.47(d,J＝15.66Hz,1H),3.88(s,3H),3.74-3.85(m,3H),3.54(t,J＝7.07Hz,2H),2.34-2.56(m,2H)。LC/MS(m/z,MH+)：528.3。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物105)
将(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(48mg,0.115mmol)溶于DMF(3.00mL)。给小瓶中加入HATU(65.6mg,0.173mmol)、DIEA(0.060mL,0.345mmol)和NH4Cl(6.16mg,0.115mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10min。用饱和NH4Cl使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过反相HPLC纯化粗物质(中性条件，3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(41mg,0.098mmol,85％收率)，为淡橙色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝3.77(s,3H)6.40(d,J＝15.66Hz,1H)6.78-6.90(m,3H)6.95-7.06(m,2H)7.16(d,J＝8.59Hz,1H)7.29-7.49(m,4H)7.55-7.69(m,2H)。
中间体U
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(化合物106)
向微波小瓶中将(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(75mg,0.174mmol)和Bu2SnO(4.33mg,0.02mmol)混悬于DME(3mL)。给小瓶中加入TMSN3(0.023mL,0.17mmol)，将该反应体系在180℃在微波照射下加热60min。过滤该反应混合物，以除去固体，用硅胶浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-20％MeOH/DCM)，得到(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(66mg,0.15mmol,83％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.45-7.61(m,5H),7.32(d,J＝2.02Hz,1H),7.15(d,J＝9.09Hz,1H),6.98(d,J＝16.67Hz,1H),6.86-6.93(m,2H),6.78-6.86(m,3H),3.78(s,3H),3.69(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：457.4。
(E)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(化合物107)
向微波小瓶中将(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(41mg,0.098mmol)和Bu2SnO(2.433mg,9.77μmol)混悬于DME(3mL)。给小瓶中加入TMSN3(0.013mL,0.098mmol)，将该反应体系在180℃在微波照射下加热60min。过滤该反应混合物，以除去固体，用硅胶浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-20％DCM/MeOH)，得到(E)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(31mg,0.070mmol,71.4％收率)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,,CD3OD)δppm＝3.78(s,3H)6.80-6.91(m,3H)6.96-7.07(m,3H)7.19(d,J＝8.59Hz,1H)7.34(d,J＝2.53Hz,1H)7.35-7.52(m,3H)7.58-7.74(m,2H)。
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑和(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2-甲基-2H-四唑(化合物108和109)
向包含DMF(2mL)中的(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2H-四唑(15mg,0.03mmol)的30mL小瓶中加入碘甲烷(2.260μL,0.04mmol)和K2CO3(13.62mg,0.10mmol)，将该反应体系在室温搅拌18h。用饱和NH4Cl水溶液(15mL)使反应淬灭，用DCM(25mL)萃取。采集有机相(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过反相HPLC纯化粗产物(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑(8mg,0.08mmol,52％收率)和(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2-甲基-2H-四唑(6mg,0.01mmol,39％收率)，均为白色固体。
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.48-7.60(m,3H),7.39-7.48(m,2H),7.30(d,J＝2.02Hz,1H),7.14(d,J＝9.09Hz,1H),6.95(d,J＝16.67Hz,1H),6.77-6.90(m,5H),4.24(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：471.4。
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2-甲基-2H-四唑：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.75(d,J＝16.17Hz,1H),7.59-7.70(m,4H)、7.43(d,J＝2.02Hz,1H),7.27(d,J＝8.59Hz,1H),7.09(d,J＝16.17Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),6.90-6.97(m,3H),4.14(s,3H),3.89(s,3H),3.80(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：471.4。
按照与上述中间体类似的方式、使用适合的原料制备如下中间体：
中间体V
5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(化合物117)
在室温向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(0.273g,1.78mmol)在DMF(6.84mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油混悬液,0.043g,1.78mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30mins。在室温30min后，加入3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩1-氧化物(0.5g,1.37mmol)，将该反应体系加热至80℃达18h。完成时，将该反应体系冷却至室温，用水淬灭，用DCM萃取。合并有机层，通过相分离器，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-75％EtOAc/庚烷)，得到5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(314mg,0.72mmol,52％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.73(s,3H),3.84(s,3H),3.90-3.92(m,3H),6.79-6.86(m,2H),6.91(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H),7.03(d,J＝8.59Hz,1H),7.30(dd,J＝8.59,3.03Hz,1H),7.48(d,J＝2.53Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.95(d,J＝8.59Hz,1H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：438.2。
中间体W
(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(化合物118)
步骤1：在0℃向5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(0.314g,0.718mmol)在THF(5.98mL)中的溶液中滴加LAH(1.0M的THF溶液,2.153mL,2.15mmol)，将该反应体系在0℃搅拌1h。完成时，用水和饱和酒石酸钾钠使反应淬灭，将得到的混合物搅拌30min，然后用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，通过相分离器，真空浓缩，得到粗(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲醇，不经进一步纯化使用。LC/MS(m/z,MH+)：394.2。
5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲醛(化合 物119)
步骤2：向(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.266g,0.676mmol)在DCM(3.38mL)中的溶液中加入二氧化锰(1.176g,13.52mmol)，将该反应体系在室温搅拌48h。完成时，用CeliteTM过滤该反应体系，真空浓缩，得到粗5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲醛，将其不经进一步纯化使用。LC/MS(m/z,MH+)：392.2。
中间体X
(E)-3-(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(化合物120)
在0℃向5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲醛(0.265g,0.68mmol)在DCM(3.38mL)中的溶液中加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(0.543g,1.63mmol)，将该反应体系在室温搅拌18h。完成时，真空浓缩该混合物，得到粗物质，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-25％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(96mg,0.22mmol,32％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.70-3.75(m,6H)、3.79-3.83(m,3H),6.70(d,J＝15.66Hz,1H),6.77-6.88(m,3H),7.02(dd,J＝8.59,3.03Hz,1H),7.17(s,1H),7.18-7.22(m,2H),7.48-7.59(m,3H),8.42(d,J＝2.53Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：448.3。
中间体Y
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物121)
向大微波瓶(10-20mL)中加入3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(350mg,1.00mmol)、4-氨基肉桂酸乙酯(383mg,2.00mmol)和K3PO4(425mg,2.00mmol)。然后加入1,4-二噁烷(6.0mL)，然后加入氯-(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(RuPhos palladacycle,73.0mg,0.10mmol)，将该反应体系在120℃微波照射3h。完成时，将该反应混合物转入具有EtOAc的圆底烧瓶，真空浓缩。使得到的物质分配在水与EtOAc之间，分离，然后再用EtOAc(3×)萃取水层，使合并的有机层通过相分离器以除去水，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(69.0mg,0.15mmol,15％收率)，为白色固体。LC/MS(m/z,MH+)：460.3。
中间体Z
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物122)
在室温向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(69.0mg,0.15mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入NaH(60％油混悬液,139mg,3.48mmol)。15min后，加入碘甲烷(0.272mL,4.35mmol)，将得到的溶液在室温搅拌45min，此后，用盐水使反应淬灭，用水稀释。然后用EtOAc(3×)萃取得到的溶液，用盐水(2×)洗涤合并的有机层、使其通过相分离器，真空浓缩，得到粗产物，通过反相HPLC(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到((E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(25.5mg,0.05mmol,36％收率)，为白色固体。LC/MS(m/z,MH+)：474.3。
另外的中间体：
2-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物123)
在室温向2-溴-5-氟苯甲酸(2.0g,9.13mmol)在DCM(90mL)中的混悬液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.069g,10.96mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.276g,11.87mmol)、羟基苯并三唑(1.818g,11.87mmol)和三乙胺(2.55mL,18.26mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5.5h，此后，通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭，分离各层。然后用盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-40％EtOAc/己烷)，得到2-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,3.0Hz,1H),7.00(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.38(s,3H)。
1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(化合物124)
在0℃在5min内向2-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.54g,5.88mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加MeMgI(3.0M乙醚溶液,1.998mL,5.99mmol)，加入几滴后该反应体系即刻变成亮黄色，然后在持续添加后该反应体系失去黄色，大量白色沉淀析出。15min后，将该反应体系温至室温，搅拌15h，此后，每隔3h再加入3×0.5当量的MeMgI(1.0mL)，直到23h后，通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，用乙醚(3×)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-20％EtOAc/己烷)，得到1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(1.038g,4.78mmol,81％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),2.63(s,3H)。
1-溴-4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯(化合物125)
在室温向甲基三苯基磷鎓溴化物(5.69g,15.91mmol)在乙醚(80mL)中的混悬液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液,6.37mL,15.91mmol)。该反应体系即刻变成亮橙色，将得到的溶液在室温搅拌35min，此后，滴加1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(3.14g,14.47mmol)在乙醚(20mL)中的溶液。该反应体系失去亮黄色，变成几乎完全白色与大量白色沉淀，将该反应体系搅拌89h，此后，通过添加水使反应淬灭，用乙醚(3×)萃取，用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-5％乙醚/己烷)，得到1-溴-4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.85(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),5.24(t,J＝1.7Hz,1H),4.96(s,1H),2.08(d,J＝1.4Hz,3H)。
1-溴-4-氟-2-异丙基苯(化合物126)
向1-溴-4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯(200mg,0.930mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入5％披铑氧化铝(30mg,0.015mmol)。将得到的混合物在氢气气氛中(50psi)搅拌18h，此后，通过CeliteTM过滤该反应体系，真空浓缩，得到1-溴-4-氟-2-异丙基苯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 7.48(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),7.01(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),6.82–6.75(m,1H),3.38–3.25(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。
1-溴-2-(1-氟乙基)苯(化合物127)
在5min内向1-(2-溴苯基)乙醇(1g,4.97mmol)在DCM(12mL)中的溶液中滴加三乙胺三氟化氢(1.621mL,9.95mmol)和(1.708g,7.46mmol)。添加后，将得到的混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层，用DCM(2×)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到1-溴-2-(1-氟乙基)苯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 7.54(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.90(dq,J＝46.6,6.4Hz,1H),1.60(dd,J＝24.2,6.5Hz,3H)。
(E)-2-(4-羟基亚苄基)丁酸乙酯(化合物128)
向2-溴丁酸乙酯(2.75mL,19.65mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入PPh3(3.87g,14.74mmol)和锌(1.285g,19.65mmol)。将得到的混合物加热至140℃达3h，此后，将该反应体系冷却至室温，过滤以除去固体。真空浓缩滤液，通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-2-(4-羟基亚苄基)丁酸乙酯(820mg,3.72mmol,38％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.95(t,J＝7.33Hz,3H),1.12(t,J＝7.07Hz,3H),2.36(q,J＝7.58Hz,2H),4.03(q,J＝7.07Hz,2H),6.61(m,J＝8.59Hz,2H),7.08(m,J＝8.59Hz,2H),7.35(s,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：221.2。
1-((1-异氰基-2-甲基丙基)磺酰基)-4-甲基苯(化合物129)
在室温向甲苯磺酰基甲基异氰化物(53mg,0.271mmol)在DMSO(0.27mL)和乙醚(0.27mL)中的溶液中一次加入固体NaH(60％的油混悬液,21.71mg,0.543mmol)。将得到的混合物在室温搅拌20min，此后，加入2-溴丙烷(0.038mL,0.407mmol)，将该反应体系搅拌1h，然后通过添加水(8mL)使反应淬灭，用EtOAc(8mL)萃取。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到1-((1-异氰基-2-甲基丙基)磺酰基)-4-甲基苯(41mg,0.173mmol,64％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),4.34(s,1H),2.74(s,1H),2.48(s,3H),1.19(dd,J＝19.1,6.6Hz,6H)。
(E)-3-(4-((2-甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物130)
在0℃向(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(30mg,0.088mmol)在CHCl3(1.5mL)中的溶液中加入POCl3(0.5mL,5.36mmol)，然后加入DMF(0.5mL,6.46mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌5min，然后温至室温2h，此后，再将该反应体系冷却至0℃，通过滴加水使反应淬灭。然后使该混合物分配在1N NaOH水溶液与CH2Cl2之间。分离各层，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到(E)-3-(4-((2-甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(31mg,0.084mmol,95％收率)，将其不经进一步纯化使用。LC/MS(m/z,MH+)：369.0。
(E)-3-(4-((2-(4-异丙基噁唑-5-基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物131)
在室温向(E)-3-(4-((2-甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(30mg,0.081mmol)和1-((1-异氰基-2-甲基丙基)磺酰基)-4-甲基苯(38.7mg,0.163mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入固体NaOMe(13.20mg,0.244mmol)。将得到的混合物温至80℃达3h，此后，通过添加盐水使反应淬灭，用EtOAc(2×)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(4-异丙基噁唑-5-基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(10mg,0.022mmol,27％收率)，为黄色油状物。LC/MS(m/z,MH+)：450.0。
(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(化合物132)
在微波小瓶中，将3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(1.0g,2.98mmol)、丁-3-烯-2-酮(0.483mL,8.95mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(209mg,0.298mmol)混悬于DMF(10mL)和三乙胺(2.079mL,14.92mmol)。将该反应体系在120℃在微波照射下加热60min。用EtOAc和盐水稀释该反应混合物，分离各层。然后再用EtOAc(2×)萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(584mg,1.800mmol,60％收率)，为浅棕色固体。LC/MS(m/z,MH+)：325.0。
(E)-4-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(化合物133)
向5mL微波小瓶中加入(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(90mg,0.277mmol)在无水DMA(3.0mL)中的溶液，然后加入1-碘-2-异丙基苯(137mg,0.555mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhosPalladacycle第一代,22.16mg,0.028mmol)、三甲基乙酸(85mg,0.832mmol)和碳酸钾(115mg,0.832mmol)。密封微波小瓶，净化，反充氮气。将该反应混合物在150℃进行微波照射2h。完成时，用EtOAc稀释该反应体系，用水(2×)和盐水(1×)洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-4-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(71.3mg,0.161mmol,58％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：443.0。
(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物134)
在室温向(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.1g,6.17mmol)在THF(201mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.208g,6.79mmol)。将得到的溶液在室温剧烈搅拌2h，此后，通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液使反应停止，用EtOAc(3×)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol,93％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：420.9。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯和(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物135和136)
在室温向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M庚烷溶液,17.17mL,17.17mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h，此后，将冷却至0℃的缓冲水溶液(pH 7.4,由柠檬酸和磷酸氢二钠制备,10mL)缓慢地加入到该反应体系中。然后用DCM(30mL)稀释得到的混合物，在室温搅拌1h。然后分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-100％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.6g,3.95mmol,69％收率)，为淡黄色固体；和(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(370mg,0.946mmol,17％收率)，为黄色固体。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯：1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.76(s,3H),6.43(d,J＝16.17Hz,1H),6.82(dd,J＝8.84,2.27Hz,1H),6.90-6.97(m,2H),7.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.22(d,J＝8.59Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.65(d,J＝15.66Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：406.8。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.38(d,J＝16.17Hz,1H),6.82(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),6.89-6.97(m,2H),7.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.23(d,J＝8.59Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.63(d,J＝15.66Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：392.8。
(E)-3-(4-((2-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物137)
向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(150mg,0.358mmol)在二甲氧基乙烷(1.7mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入(2-异丙基-6-甲基苯基)硼酸(127mg,0.715mmol)、氢氧化钡(123mg,0.715mmol)和四(三苯膦)钯(0)(41.3mg,0.036mmol)。将该混合物在125℃微波照射25min，此后，通过添加浓HCl将该反应体系酸化至pH 2。然后用DCM(3×)萃取该混合物，用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(151mg,0.304mmol,85％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δppm 7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.32-7.18(m,3H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),2.94(p,J＝6.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：473.0。
(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物138)
向(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(133mg,0262mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液中加入苯硫酚(0.040mL,0.392mmol)和K2CO3(36.1mg,0.262mmol)。将得到的混合物在200℃进行微波照射1h，此后，通过添加水使反应淬灭，用EtOAc(2×)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(100mg,0.202mmol,77％收率)。LC/MS(m/z,M-H)：493.1。
(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物139)
向(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(95mg,0.234mmol)在二甲氧基乙烷(3.0mL)中的溶液中加入2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(94mg,0.352mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(19.14mg,0.023mmol)和碳酸钾(2.0M水溶液,0.469mL,0.938mmol)。将得到的混合物在100℃微波照射20min，此后，用EtOAc稀释该反应体系，用饱和NH4Cl水溶液(2×)洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(77mg,0.165mmol,70％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.63-7.56(m,2H),7.44-7.38(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝4.1Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),6.90-6.81(m,3H),6.28(d,J＝16.1Hz,1H),3.78(s,3H),1.91(t,J＝18.4Hz,3H)。
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物140)
向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg,0.238mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)中的溶液中加入(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(79mg,0.477mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(17.5mg,0.024mmol)和Na2CO3(2.0N水溶液,0.358mL,0.715mmol)。将得到的混合物在100℃微波照射20min，此后，用EtOAc稀释该反应体系，加入无水Na2SO4，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(86.6mg,0.188mmol,79％收率)。LC/MS(m/z,M+H2O)：478.0。
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯 基)丙烯酸(化合物141)
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(86.6mg,0.188mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中加入LiOH(2.0N水溶液,0.564mL,1.128mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48h，此后，通过添加1N HCl使该反应体系达到pH 7，然后真空浓缩中和的反应体系，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(45.9mg,0.103mmol,55％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：447.0。
(R,E)-3-(4-((2-(2-(1-羟基乙基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物142)
向包含DMA(2.5mL)中的(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg,0.294mmol)的微波小瓶中加入(R)-1-(2-溴苯基)乙醇(118mg,0.588mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos Palladacycle第一代,23.47mg,0.029mmol)、三甲基乙酸(90mg,0.881mmol)和碳酸钾(122mg,0.881mmol)。密封微波小瓶，净化，反充氮气。将该反应混合物在150℃微波照射2h。完成时，用EtOAc稀释该反应体系，用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2，0-30％EtOAc/庚烷)，得到(R,E)-3-(4-((2-(2-(1-羟基乙基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(27.5mg,0.060mmol,20％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：459.0。
(R,E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-(1-羟基乙基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物143)
向得到的(R,E)-3-(4-((2-(2-(1-羟基乙基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(27.5mg,0.060mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的溶液中加入苯硫酚(0.00922mL,0.090mmol)和K2CO3(8.25mg,0.060mmol)。将得到的混合物在190℃微波照射1h，此后，用EtOAc稀释该反应体系，用盐水洗涤。分离各层，再用EtOAc萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(R,E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-(1-羟基乙基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(5mg,0.011,19％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：445.0。
(E)-3-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物144)
在室温向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(100mg,0.232mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(88mg,0.581mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.122mL,0.697mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18h，此后，通过添加水使反应淬灭，用EtOAc(2×)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，然后将得到的粗物质溶于THF(湿)，加入K2CO3(32.1mg,0.232mmol)，将该混合物在室温搅拌2h。完成时，通过添加1N HCl使反应淬灭，用EtOAc(2×)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到(E)-3-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(120mg,0.220mmol,95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.34-7.24(m,5H),7.17-7.09(m,1H),6.90-6.82(m,3H),6.26(d,J＝15.9Hz,1H),3.24(p,J＝6.7Hz,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H),1.01(s,9H),0.24(s,6H)。
(E)-3-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸异丙酯(化合物145)
向(E)-3-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(59.6mg,0.109mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入i-PrOH(0.034mL,0.438mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg,0.438mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8.02mg,0.066mmol)。将得到的混合物在室温搅拌75min，此后，通过添加水使反应淬灭，用DCM稀释。分离各相，再用DCM(3×)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸异丙酯(35mg,0.060mmol,55％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.32–7.17(m,7H)、7.10–7.03(m,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,3H),6.18(d,J＝16.1Hz,1H),5.05(p,J＝6.2Hz,1H),3.18(p,J＝6.8Hz,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H),0.95(s,9H),0.18(s,6H)。
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物146)
向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(400mg,0.929mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(0.891mLm 3.72mmol)，大量沉淀即刻析出。将得到的混合物加热至80℃达1h，此后，将该反应体系冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(149mg,0.306mmol,88％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.30–7.18(m,7H)、7.10–7.03(m,1H),6.81(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(d,J＝15.9Hz,1H),5.55(br s,1H),3.17(p,J＝6.8Hz,1H),1.46(s,9H)、1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。LC/MS(m/z,M-H)：485.1。
(E)-3-(4-((6-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物147)
向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(63mg,0.129mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入乙酸(0.030mL,0.518mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(99mg,0.518mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9.49mg,0.078mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16h，此后，通过添加0.1N HCl使反应淬灭，用DCM稀释。分离各相，再用DCM(2×)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(65mg,0.123mmol,95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝12.9Hz,1H),7.37(d,J＝5.9Hz,1H),7.28-7.22(m,4H)、7.22-7.18(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),6.12(d,J＝15.9Hz,1H),3.11(p,J＝6.8Hz,1H),2.28(s,3H),1.44(s,9H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物148)
向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(68mg,0.140mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入2-(氯甲基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(32.4mg,0.140mmol)、碳酸钾(19.31mg,0.140mmol)和碘化钾(23.2mg,0.140mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48小时。真空除去溶剂。将得到的固体再溶于乙酸乙酯。用饱和氯化铵水溶液、然后用盐水洗涤有机层。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物，通过快速色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(67.4mg,0.099mmol,71％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.18(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),8.11(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.48-7.34(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(s,2H),3.13(q,J＝6.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例
为了合成实施例1-55：由相应中间体、通过从酚醚(类)中除去甲基并且在一些情况中在同一步骤中从羧酸酯官能团中除去叔丁基制备如下实施例。
通用方法A
在0℃向上述中间体在DCM中的溶液(0.02-0.1M)中滴加BBr3(1MDCM溶液,1.5-3eq/MeO-基团)。将得到的深色混合物在0℃搅拌1-3h，此后，用冰水或饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将该混合物温至室温，用5％MeOH的EtOAc溶液萃取。浓缩合并的有机相，将粗产物溶于MeOH，通过RP-HPLC纯化，得到所述实施例。
通用方法B：
在0℃向上述中间体在DCM中的溶液(0.02-0.1M)中滴加BBr3(1M己烷溶液,1.5-3eq/MeO-基团)。将得到的深色混合物在0℃搅拌1-3h，此后，用甲醇使反应淬灭。将该混合物浓缩至小体积，通过RP-HPLC纯化，得到所述实施例。
实施例1
3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸
在0℃向3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯(27mg,0.055mmol)在DCM(1.7mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的DCM溶液,0.220mL,0.220mmol)(反应体系变成棕色，即刻从该溶液中沉淀出固体)。将得到的混合物在0℃搅拌1h，此后，用冰水(3.0mL)使反应淬灭，在剧烈搅拌下温至室温。真空浓缩得到的混合物，溶于MeOH(2mL)，然后通过反相HPLC(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸(7mg,0.02mmol,31％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：407.0943。
实施例2
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在0℃向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(40mg,0.08mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的DCM溶液,0.33mL,0.33mmol)，固体即刻从该溶液中沉淀。将得到的混合物在0℃搅拌100min，此后，通过添加饱和NaHCO3水(4mL)溶液使反应淬灭，观察到白色沉淀。然后用5％MeOH/EtOAc(4×12mL)萃取水层，使合并的有机层通过相分离器以除去水，真空浓缩，得到粗产物，将其溶于MeOH(2mL)，通过反相HPLC纯化(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(17.5mg,0.04mmol,53％收率)。LC/MS(m/z,MH+)：405.0790。
实施例3
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙 烯酸
在0℃向包含无水DCM(1.5mL)中的(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(59.4mg,0.113mmol)的2-dram小瓶中滴加BBr3(1.0M的DCM溶液,451μL,0.451mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1h，此后，用3滴水使反应淬灭，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液萃取(加入几滴2-丙醇)。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗物质，通过反相HPLC(中性条件,3％1-丙醇于10-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(33.8mg,0.074mmol,66％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝6.36(d,J＝16.17Hz,1H),6.78-6.89(m,1H),6.98(d,J＝8.59Hz,2H),7.17-7.30(m,2H),7.51-7.70(m,5H),7.88(d,J＝8.08Hz,2H)。HRMS(m/z,MH+)：457.0710。
实施例4
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
使用方法A由相应的甲基醚/叔丁基醚中间体制备实施例4。还使用如下水解反应制备实施例4：向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(25.8mg,0.058mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(2.0M水溶液,0.290mL,0.580mmol)。在室温5h后，通过添加1.0N HCl水溶液将该反应体系酸化至pH 3，用5％MeOH/EtOAc萃取，使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(24.0mg,0.056mmol,96％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.57(d,J＝15.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.37-7.21(m,5H),7.15-7.08(m,1H),6.88-6.82(m,3H),6.31(d,J＝15.9Hz,1H),3.27-3.18(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。LC/MS(m/z,M-H)：429.0。
或者，还可以根据如下方法制备实施例4：
步骤1：2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物26)。在室温向2,3-二溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(12.5g,35.3mmol)在THF(175mL)中的溶液中加入4-溴苯酚(6.49g,37.1mmol)和Cs2CO3(34.5g,106mmol)。将得到的混悬液温至50℃，该反应体系在几分钟后变成淡黄绿色，然后变成淡粉红色，该混合物保持混悬液。在50℃4h后，将该混合物冷却至室温，用水(175mL)稀释，搅拌15min。将该溶液转入分液漏斗，分离各相。用EtOAc(3×100mL)萃取水层，然后用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(14.7g,33.0mmol,93％收率)，为淡粉红色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.83(s,3H),6.92-7.03(m,3H),7.25-7.35(m,2H),7.39-7.50(m,2H)。
步骤2：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物27)。在0℃向2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(180g,403mmol)在MeOH(150mL)和DMSO(1300mL)中的溶液(内部温度在5℃)加入第一部分NaBH4(15g,396.5mmol)。内部温度快速升至40℃，观察到H2气放出。将该混合物在冰浴中搅拌30min(将内部温度冷却至10℃)。加入第二部分NaBH4(15.5g,409.7mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，此后，用水(2000mL)在1小时内使反应淬灭。采集得到的沉淀，在18小时内风干，然后用庚烷洗涤，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物，为黄白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.85(s,3H),5.38(s,1H),7.02-7.08(m,3H),7.22(d,J＝2.53Hz,1H),7.47-7.60(m,3H)。
步骤3：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物28)。向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(230g,626mmol)在THF(3450mL)中的溶液加入DIBAL-H(1.0M的DCM溶液,3132mL,3132mmol)。将该混合物加热至60℃达18小时。将该混合物冷却至40℃。加入DIBAL-H(1.0M的DCM或甲苯溶液,500mL,500mmol)。将该混合物回流6小时。加入DIBAL-H(1.0M的DCM溶液,300mL,300mmol)。将该混合物回流8小时。此后，将该反应体系在2小时内冷却至0℃。极为缓慢地加入EtOAc(1226mL)。缓慢地加入罗谢尔盐溶液(884g,626mmol的6000mL水溶液)(3小时内)。将得到的溶液在室温老化18小时。从水层中分离有机层。用EtOAc(1000mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(149.8g,446.9mmol,71％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.81(s,3H),6.46(s,1H),6.90(d,J＝9.09Hz,3H),7.16-7.22(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.46(d,J＝9.09Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：336.8。
步骤4：(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物29)。在室温向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(125g,373mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(13.09g,18.64mmol)在DMF(2500mL)和二异丙基乙胺(326mL,1864mmol)中的溶液中在3-4小时内加入(表面下)丙烯酸甲酯(845mL,9322mmol)。添加开始时，将该反应体系在120℃加热13小时。加入(表面下)丙烯酸甲酯(150mL,1654.8mmol)。将该反应体系在120℃加热1小时。将该混合物冷却至RT。真空除去过量的丙烯酸甲酯和二异丙基乙胺。使得到的混合物通过硅藻土垫，用EtOAc(2000mL)洗涤饼状物。用水(2x)洗涤得到的混合物，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,5％-50％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(81g,238mmol,64％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝1.46(s,3H),3.73(s,3H),6.28(d,J＝16.17Hz,1H),6.59(s,1H),6.90(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),7.00(d,J＝8.59Hz,2H),7.21(d,J＝2.02Hz,1H),7.37-7.48(m,3H),7.59(d,J＝16.17Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：341.1。
步骤5：(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物32)。在室温向(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(45g,132mmol)在无水DMA(450mL)中的溶液中加入1-碘-2-异丙基苯(57g,231.6mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhosPalladacycle第一代,6.34g,7.93mmol)、三甲基乙酸(40.5g,397mmol)和碳酸钾(55g,397mmol)。将得到的混合物在140℃加热1.5小时。将该反应混合物冷却至50℃。用EtOAc(400mL)稀释该反应体系，冷却至室温。冷却该反应体系时，形成沉淀，通过过滤除去。用水和盐水洗涤母液，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,10-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(47g,102.5mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.61(d,J＝15.9Hz,1H),7.42-7.29(m,7H),7.15(ddd,J＝8.1,5.7,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.26(p,J＝6.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。LC/MS(m/z,MH+)：459.5。
步骤6：(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(实施例45)。在-2℃(内部温度)向(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(75g,164mmol)在DCM(1000mL)中的溶液中通过加液漏斗缓慢地加入三溴硼烷(491mL,491mmol)以保持内部温度低于2℃。将得到的混合物维持在约0℃达30分钟。在5℃(内部温度)在2小时内向碳酸氢钠溶液(水溶液,10％,347mL)中加入该反应混合物。从水层中分离有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用EtOAc(500mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,10-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(90％纯度)。通过在乙腈中搅拌成淤浆1小时或在EtOAc/庚烷(1:9)中搅拌成淤浆30分钟纯化得到的产物。过滤固体，风干18小时，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(68g,130mmol,79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.60(d,J＝15.9Hz,1H),7.40-7.25(m,8H),7.15(ddd,J＝8.1,5.5,3.0Hz,1H),6.91-6.85(m,3H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(p,J＝6.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。HR-MS(m/z,MH+)：445.1473。
步骤7：(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(实施例4)。在0℃向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(50g,112mmol)在MeOH(1000mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2N,281mL,562mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5小时。加入氢氧化锂(2N,281mL,562mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时。用冰浴冷却该反应混合物，在30分钟内加入HCl(0.5N,3500mL,1750mmol)。将作为HCl盐形成的沉淀加入到反应混合物中。通过真空过滤采集沉淀，用水和庚烷洗涤。将得到的饼状物风干22小时。在真空烘箱(室内真空)中在45℃将得到的糊状固体干燥24小时。将真空切换至高度真空，使温度增加至50℃。将包含分子的烧杯和包含P2O5的烧杯放入真空烘箱。几小时后，取出包含P2O5的烧杯。用真空烘箱(高度真空)在50℃干燥产物18小时，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(50g,114mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.57(d,J＝15.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.37-7.21(m,5H),7.15-7.08(m,1H),6.88-6.82(m,3H),6.31(d,J＝15.9Hz,1H),3.27-3.18(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
使用方法A由相应的甲基醚/叔丁基酯中间体制备如下实施例：
表1
实施例26
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步骤1：向包含DCM(1mL)中的(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg,0.22mmol)的30mL小瓶中加入BBr3(1M的庚烷溶液,0.224mL,0.22mmol)，将该反应体系在室温搅拌1h。用4mL MeOH使该反应混合物猝灭，在室温搅拌10min。用硅胶浓缩粗物质，通过柱色谱法(SiO2,1-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(11mg,0.03mmol,12％收率)和(E)-3-(4-((2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯和(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(32mg,0.07mmol,33％收率)的混合物。LC/MS(m/z,MH+)：433.2。
步骤2：向包含(E)-3-(4-((2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯和(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(32mg,0.07mmol)在THF(3mL)、MeOH(1mL)和H2O(2mL)中的混合物的30mL小瓶中加入LiOH(9.14mg,0.38mmol)。将该反应混合物在室温搅拌60min，然后真空浓缩，用水稀释，用6M HCl酸化至pH 2，导致沉淀形成。用20mL DCM和2mL MeOH稀释该混合物。采集有机层(相分离器)，真空浓缩，得到粗产物。通过超临界流体色谱法纯化样品(OJ-H柱,45％MeOH/CO2)，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(17mg,0.04mmol,53％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δppm＝7.64(d,J＝8.59Hz,2H),7.55-7.62(m,2H),7.51(d,J＝16.17Hz,1H),7.30(d,J＝2.02Hz,1H),7.13(d,J＝8.59Hz,1H),6.90-7.04(m,4H),6.83(dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),6.38(d,J＝16.17Hz,1H),3.75(s,3H)。LC/MS(m/z,M-H)：417.5。
实施例27
(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙 烯酸
步骤1：向包含N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(50mg,0.098mmol)的微波小瓶中加入苯硫酚(0.015mL,0.147mmol)，然后加入K2CO3(14mg,0.098mmol)，将得到的混合物在200℃微波照射1h，此后，用盐水使反应淬灭，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗物质，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(30mg,0.061mmol,62％收率)。LC/MS(m/z,M-H)：493.5。
步骤2：向包含THF(1.0mL)中的(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(30mg,0.061mmol)的小瓶中加入HCl(4.0N的二噁烷溶液,0.4mL,1.600mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌12h，此后，真空浓缩该反应体系，通过反相HPLC纯化(中性条件,3％1-丙醇于10-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(21mg,0.048mmol,79％收率)。LC/MS(m/z,M-H)：437.5。
实施例28
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸
在0℃向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(107mg,0.225mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的DCM溶液,0.902mL,0.902mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌100min，此后，通过添加NaHCO3(4mL)饱和水溶液使反应淬灭，通过添加浓HCl酸化至pH 3。然后用5％MeOH/EtOAc(4×12mL)萃取水层，使合并的有机层通过相分离器以除去水，真空浓缩，得到粗产物，将其溶于MeOH，通过反相HPLC纯化(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸(32.4mg,0.078mmol,34％收率)。HRMS(m/z,MH+)：419.0872。
实施例29
(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸
步骤1：在室温向(E)-3-(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(0.096g,0.215mmol)在DCM(2.145mL)中的溶液中加入BBr3(1.0M的庚烷溶液,0.858mL,0.86mmol)，将该反应体系在室温搅拌30min。完成时，用MeOH(2.0mL)使反应猝灭，在室温搅拌10min，然后用硅胶真空浓缩，然后通过柱色谱法纯化(SiO2,0-20％MeOH/DCM)，得到(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：420.3。
步骤2：向(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(0.118g,0.28mmol)在THF(2.00mL)和水(2.00mL)中的溶液中加氢氧化锂(1.0M水溶液,0.844mL,0.84mmol)，将该反应体系在室温搅拌2h。完成时，用水使反应淬灭，用DCM稀释，用1N HCl酸化至pH 1。用DCM(3×)萃取该混合物，使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，得到粗产物，通过反相HPLC(酸性条件,3％TFA于10-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸(14mg,0.03mmol,9％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δppm＝6.66(d,J＝15.66Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.84(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),7.17(d,J＝8.59Hz,1H),7.22(dd,J＝8.59,3.03Hz,1H),7.31(d,J＝2.02Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.52(d,J＝15.66Hz,1H),7.64(d,J＝8.59Hz,1H),8.45(d,J＝2.53Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：406.2。
实施例30
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸
步骤1：在0℃向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(25.5mg,0.05mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的DCM溶液,0.215mL,0.21mmol)。在0℃4h后，用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭，用5％MeOH/EtOAc萃取，使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，得到粗(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯，将其不经进一步纯化使用。LC/MS(m/z,MH+)：446.5。
步骤2：在室温向粗(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(25mg,0.06mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(2N水溶液,0.168mL,0.34mmol)，将该反应体系在室温搅拌18h，此后，用1N HCl(4mL)使反应淬灭，真空浓缩以除去EtOH。用5％MeOH/EtOAc(3×)萃取得到的混悬液，干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过反相HPLC(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸(4.98mg,0.01mmol,21％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝3.12(s,3H),6.11(d,1H,J＝15.66Hz),6.56(d,2H,J＝8.59Hz),6.65(d,2H,J＝9.09Hz),6.69(dd,1H,J＝8.59,2.02Hz),6.98(d,1H,J＝8.59Hz),7.11(d,1H,J＝2.02Hz),7.24(d,2H,J＝9.09Hz),7.30(d,2H,J＝9.09Hz),7.48(d,1H,J＝16.17Hz)。HRMS(m/z,MH+)：418.1065。
实施例31
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯酰胺
向包含DCM(1mL)中的(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯酰胺(38mg,0.07mmol)的30mL螺口小瓶中加入BBr3(1M的庚烷溶液,0.072mL,0.07mmol)，将该反应体系在室温搅拌1h。用4mL MeOH使反应淬灭，在室温搅拌10min，此后，将得到的混合物浓缩至50％体积，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA的1-100％CH3CN/H2O溶液)纯化粗产物，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯酰胺(31mg,0.06mmol,86％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.40-7.63(m,5H),7.21(d,J＝2.02Hz,1H),7.15(d,J＝8.59Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),6.68-6.87(m,3H),6.45(d,J＝15.66Hz,1H),3.54(t,J＝7.07Hz,2H),2.46(tq,J＝6.82,10.95Hz,2H)。LC/MS(m/z,MH+)：500.4。
实施例32
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺
向30mL螺口小瓶中，将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(53mg,0.099mmol)溶于DCM(1mL)。向小瓶中加入BBr3(1.0M己烷溶液,0.298mL,0.298mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。用4mL MeOH使该反应混合物猝灭，搅拌10min。用硅胶浓缩该混合物，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于30-100％CH3CN/H2O中)纯化粗物质，得到(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(16mg,0.037mmol,37％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝2.25(s,3H,)6.19(d,J＝16.17Hz,1H),6.66-6.84(m,4H),6.88(dd,J＝9.85,2.78Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),7.26-7.45(m,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：436.1。
使用上述实施例中所述的方法、应用适合的原料制备如下实施例：
表2
实施例45
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯
在0℃向(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(30mg,0.065mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的庚烷溶液,0.196mL,0.196mmol)。在0℃1h后，用饱和NaHCO3水溶液使该溶液猝灭，用EtOAc萃取，使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-30％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(25.8mg,0.058mmol,89％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.60(d,J＝15.9Hz,1H),7.40-7.25(m,8H),7.15(ddd,J＝8.1,5.5,3.0Hz,1H),6.91–6.85(m,3H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(p,J＝6.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。LC/MS(m/z,M-H)：443.0。
实施例46
(E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇
向30mL螺口小瓶中，将(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(12mg,0.025mmol)溶于DCM(0.5mL)。向小瓶中加入BBr3(1.0M己烷溶液,0.076mL,0.076mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。用2mL MeOH使该反应混合物猝灭，搅拌10min。用硅胶浓缩该混合物，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于30-100％CH3CN/H2O中)纯化粗物质，得到(E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(3mg,6.54μmol,26％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm＝2.26(s,3H),2.45(s,3H),6.73-6.86(m,5H),6.88(dd,J＝9.85,2.78Hz,1H),7.08-7.30(m,3H),7.34-7.45(m,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：459.4。
使用上述实施例中所述的方法、应用适合的原料制备如下实施例：
表3
实施例48
(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
向30mL螺口小瓶中，将(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(15mg,0.032mmol)溶于DCM(1mL)。向小瓶中加入BBr3(1.0M己烷溶液,0.095mL,0.095mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。用4mL MeOH使该反应混合物猝灭，搅拌10min。用硅胶浓缩该混合物，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于30-100％CH3CN/H2O中)纯化粗物质，得到(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(6mg,0.013mmol,41％收率)，为白色固体。LC/MS(m/z,MH-)：459.0。
实施例49
(E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇
向30mL螺口小瓶中，将(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(15mg,0.032mmol)溶于DCM(1mL)。给小瓶中加入BBr3(1.0M己烷溶液,0.095mL,0.095mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。用4mL MeOH使该反应混合物猝灭，搅拌10min。将该混合物浓缩至50％体积，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于30-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(7mg,0.015mmol,48％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝2.26(s,3H),2.42(s,3H),6.72-6.83(m,5H),6.88(dd,J＝10.11,2.53Hz,1H),7.14(d,J＝2.02Hz,1H),7.16-7.26(m,2H),7.29-7.41(m,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：458.1。
使用方法B由相应的甲基醚中间体制备如下实施例：
表4
实施例54
(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯基)-苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇
向包含DCM(1mL)中的(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑(12mg,0.03mmol)的30mL小瓶中加入BBr3(1M的庚烷溶液,0.077mL,0.08mmol)，将该反应体系在室温搅拌1h。用4mL MeOH使该反应化合物猝灭，在室温搅拌10min。将该反应化合物浓缩至50％体积，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于1-100％CH3CN/H2O中)纯化粗产物，得到(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(4mg,9.04μmol,35％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.52(d,J＝16.67Hz,1H),7.38-7.48(m,4H),7.09(d,J＝2.02Hz,1H),7.06(d,J＝8.59Hz,1H),6.96(d,J＝16.67Hz,1H),6.81-6.90(m,2H),6.61-6.73(m,3H),4.24(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：443.3。
使用上述实施例中所述的方法、应用适合的原料制备如下实施例：
表5
通过酯水解、使用通用方法C由相应的甲基-或乙基酯中间体制备实施例56-62：将相应的甲基-或乙基酯溶于乙醇(0.05-0.1M)，加入2M LiOH水溶液(5-10eq.)，将该混物在室温搅拌16h。用4N HCl酸化该溶液，用EtOAc萃取沉淀。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到产物。使用方法C由适合的原料制备如下实施例：
表6
通过形成酰胺由相应的酸制备实施例63-71。通用方法D：将相应的酸溶于DMF(0.03–0.1M)，加入HATU(1.5eq.)，将该混合物搅拌5min。加入DIEA(5eq.)和相应的胺(3eq.)，将该混合物在室温搅拌16h。用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，得到粗产物，通过RP-HPLC纯化。使用方法D制备如下实施例：
表7
实施例70
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺
向包含(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(15.9mg,0.035mmol)的小瓶中加入DMF(1.0mL)，然后加入甲胺盐酸盐(7.1mg,0.105mmol)、HATU(19.9mg,0.052mmol)和DIEA(0.030mL,0.174mmol)。将该混合物在室温搅拌12h，此后，用水使反应淬灭，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物，通过反相HPLC(中性条件,3％1-丙醇于1-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(13.8mg,0.029mmol,84％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝2.82(s,3H),6.43(d,J＝15.66Hz,1H),6.82(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),6.89-7.02(m,2H),7.13-7.30(m,2H),7.37-7.52(m,3H),7.61(d,J＝8.08Hz,2H),7.85(d,J＝8.08Hz,2H)。HRMS(m/z,MH+)：470.1018。
实施例71
(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-甲基丙烯酰胺
向(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸(0.057g,0.14mmol)在DMF(1.406mL)中的溶液中加入HATU(0.064g,0.17mmol)、甲胺盐酸盐(10.45mg,0.16mmol)和NMM(0.077mL,0.70mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48h，此后，用饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，用EtOAc(3×)萃取。使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，得到粗产物，通过反相HPLC(酸性条件,3％TFA于10-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(5-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(30mg,0.05mmol,37％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δppm＝2.67-2.72(m,3H),6.77-6.90(m,4H),7.14-7.23(m,2H),7.30(d,J＝2.02Hz,1H),7.36(d,J＝15.16Hz,1H),7.44-7.51(m,3H),8.42(d,J＝3.03Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：419.3。
通过Heck反应由相应的溴化物(中间体O)制备实施例72-75。通用方法E：将溴化物(中间体O)溶于DMF(0.02–0.1M)，加入三乙胺(10％DMF)、相应的末端烯(3eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1eq.)，用氮气净化该系统。将该混合物在150℃在微波照射中加热1-3h。将该混合物冷却至室温，用DCM和饱和NH4Cl水溶液稀释。采集有机层(相分离器)，真空浓缩，通过反相HPLC纯化。
实施例72
(E)-3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇
向包含DMF(2mL)中的3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(20mg,0.05mmol)的微波小瓶中加入三乙胺(0.202mL,1.45mmol)、4-乙烯基-1H-咪唑-1甲酸叔丁酯(28.2mg,0.15mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3.40mg,4.84μmol)。用氮气净化该系统，在150℃在微波照射中加热1h。将该混合物冷却至室温，用DCM和饱和NH4Cl水溶液稀释。采集有机层(相分离器)，真空浓缩，通过反相HPLC(碱性条件，0.1％NH4OH于1-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(3mg,7.03μmol,15％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.57(s,1H),7.43(d,J＝8.59Hz,2H),7.30(d,J＝8.59Hz,2H),6.96-7.14(m,3H),6.74-6.96(m,4H),6.53-6.74(m,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：427.3。
实施例73
(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)-苯并[b]噻吩-6-醇
向微波小瓶中，将3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(50mg,0.121mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(0.506mL,3.63mmol)。向该溶液中加入4-乙烯基-1-甲基咪唑(39.2mg,0.363mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(8.49mg,0.012mmol)。用氮气净化该系统，在150℃在微波照射下加热1h。将该混合物冷却至室温，用DCM和饱和NH4Cl稀释。采集有机层(相分离器)，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于1-100％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(31mg,0.070mmol,58.2％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝3.82(s,3H)6.57-6.74(m,3H)6.75-6.93(m,3H)6.98-7.14(m,3H)7.32-7.54(m,5H)8.73(s,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：441.3。
使用方法E制备如下实施例：
表8
使用上述实施例1-75中所述的方法、应用适合的原料制备如下实施例：
表9
实施例78
(E)-4-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮
在0℃向(E)-4-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(71.3mg,0.161mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的庚烷溶液,0.403mL,0.403mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1h，此后，通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭，用10％-i-PrOH/DCM(3×)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于45-70％CH3CN/H2O中)纯化粗物质，得到(E)-4-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(11.1mg,0.026mmol,16％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.55(d,J＝16.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.37–7.19(m,5H),7.14–7.08(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,3H),6.63(d,J＝16.3Hz,1H),3.23(p,J＝6.9Hz,1H),2.33(s,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：429.1509。
实施例79
(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
向得到的(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(100mg,0.202mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中加入4.0M HCl水溶液(0.202mL,0.809mmol)。将得到的混合物温至50℃，在该温度搅拌2h，此后，通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭，用EtOAc(3×)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过反相HPLC(碱性条件,0.1％NH4OH与CH3CN/H2O中)纯化得到的粗物质，得到(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(16.7mg,0.037mmol,19％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.72-7.64(m,1H),7.54-7.42(m,4H)、7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),7.00(d,J＝55.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,2H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H)。HRMS(m/z,MH+)：439.0776。
实施例80
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(45.9mg,0.103mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的溶液中加入苯硫酚(0.016mL,0.154mmol)和K2CO3(14.21mg,0.103mmol)。将得到的混合物在200℃微波照射90min，此后，用EtOAc稀释该反应体系，过滤。真空浓缩滤液，通过反相HPLC(碱性条件，0.1％NH4OH于CH3CN/H2O中)纯化粗物质，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(3.0mg,0.00645mmol,6％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.31(m,4H)、7.31-7.21(m,4H)、6.86(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(d,J＝15.9Hz,1H),4.53(s,2H),3.29(s,3H)。HRMS(m/z,M+H2O)：450.1355。
实施例81
(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸异丙酯
在0℃向(E)-3-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸异丙酯(35mg,0.060mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中滴加氟化四-正-丁基铵(1.0M THF溶液,0.089mL,0.089mmol)，该反应体系即刻变成亮黄色。在0℃持续搅拌45min，此后，将该反应体系温至室温15min，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用EtOAc(4×)萃取水层，用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸异丙酯(14.0mg,0.029mmol,49％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.55(d,J＝16.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-.20(m,5H),7.11(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.89–6.81(m,3H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),5.05(p,J＝6.2Hz,1H),3.23(p,J＝6.9Hz,1H),1.28(d,J＝6.2Hz,6H)、1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：473.1774。
实施例82
(E)-3-(4-((6-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在0℃在5min内向(E)-3-(4-((6-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(65mg,0.123mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中滴加TFA。将该反应体系在0℃搅拌1h，此后，将该体系温至室温再经过55min。然后用DCM稀释该混合物，真空浓缩以除去DCM和TFA。然后将粗物质再与DCM(3×)一起共沸，以确保除去全部TFA，得到淡黄色固体。将得到的粗物质溶于MeOH(3mL)，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％TFA于45-70％CH3CN/H2O中)纯化，得到(E)-3-(4-((6-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(39.1mg,0.083mmol,67％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝15.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,6.4Hz,3H),7.40-7.26(m,3H),7.18-.10(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),3.20(p,J＝6.9Hz,1H),2.32(s,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：473.1399。
实施例83
(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-((3-甲氧基丙酰基)氧基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步骤1：在室温向(E)-3-(4-((6-羟基-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(42mg,0.086mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入3-甲氧基丙酰氯(15.87mg,0.129mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.030mL,0.172mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，此后，再加入一定量的甲氧基丙酰氯(15.87mg,0.129mmol)，在室温持续搅拌18小时。完成时，真空浓缩该反应体系，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：将得到的粗产物再溶于DCM(3mL)和三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，此后，真空浓缩该反应体系，通过反相HPLC(酸性条件,0.1％甲酸作为改性剂,55-80％CH3CN/H2O)纯化得到的粗物质，得到不纯的(E)-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-6-((3-甲氧基丙酰基)氧基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(15mg,0.029mmol,33％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.61-.56(m,2H),7.51-.33(m,6H),21(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),3.69(t,J＝6.1Hz,2H),3.30(s,3H),3.14(p,J＝6.8Hz,1H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：517.1689。
实施例84
(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在室温向(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(67.4mg,0.099mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.227mL,2.97mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，此后，真空浓缩该反应体系。通过反相HPLC(酸性条件,0.1％甲酸作为改性剂,55-80％CH3CN/H2O)纯化得到的粗物质，得到(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(41.4mg,0.066mmol,66％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.33(s,1H),8.37(d,J＝7.7Hz,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(t,J＝7.5Hz,1H),8.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.60-.54(m,2H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),7.44-.29(m,4H),7.24-.15(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(s,2H),3.14(h,J＝6.9Hz,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：626.1207。
实施例85
(S,E)-3-(4-((6-((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
将(S,E)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸3-(4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-6-基酯(106.8mg,0.156mmol)在HCl(2.0mL,4N的1,4-二噁烷溶液)中的溶液在室温搅拌18小时，此后，真空浓缩该混合物以除去HCl和1,4-二噁烷。然后将得到的粗物质与庚烷(2×)一起研磨，得到(S,E)-3-(4-((6-((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-2-(2-异丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸盐酸盐(54.1mg,0.094mmol,85％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝7.81(d,J＝2.02Hz,1H),7.42-.62(m,4H),7.25-.42(m,3H),7.09-.26(m,2H),6.86(d,J＝8.59Hz,2H),6.32(d,J＝15.66Hz,1H),4.29(d,J＝5.05Hz,1H),3.18(s,1H),2.44-2.60(m,1H),1.12-1.35(m,12H)HRMS(m/z,MH+)：530.1988。
使用上述实施例1-85中所述的方法、应用适合的原料制备如下实施例：
表10
实施例139
(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步骤1：2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物26)。在室温向2,3-二溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.50g,7.06mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入4-溴苯酚(1.344g,7.77mmol)和Cs2CO3(6.90g,21.19mmol)。搅拌～1min后，该反应混合物变成绿色。将该混合物在室温搅拌18h，此后，用水使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol,98％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.83(s,3H),6.92-7.03(m,3H),7.25-7.35(m,2H),7.39-7.50(m,2H)。
步骤2：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物27)。向2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol)在MeOH(10mL)和DMSO(30mL)中的溶液中加入NaBH4(0.789g,20.85mmol)。将该混合物在室温搅拌3h，此后，用水使反应淬灭，用DCM稀释。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol,97％收率)，为米白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.85(s,3H),5.38(s,1H),7.02-7.08(m,3H),7.22(d,J＝2.53Hz,1H),7.47-7.60(m,3H)。
步骤3：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物28)。向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol)在THF(90mL)中的溶液中一次加入DIBAL-H(1.0M的DCM溶液,33.6mL,33.6mmol)。将该混合物加热至75℃2h，此后，将该反应体系冷却至室温，用EtOAc(32.9mL,336mmol)猝灭。将得到的溶液搅拌10min，然后谨慎地添加75mL水和酒石酸钾钠(33.100g,117mmol)。将该混合物剧烈搅拌10min，用75mL EtOAc稀释。采集有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(1.9g,5.67mmol,84％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝3.81(s,3H),6.46(s,1H),6.90(d,J＝9.09Hz,3H),7.16-7.22(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.46(d,J＝9.09Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：336.8。
步骤4：(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物29)。在微波小瓶中将3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(500mg,1.49mmol)、丙烯酸甲酯(770mg,8.95mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(157mg,0.22mmol)混悬于DMF(12mL)和三乙胺(1.039mL,7.46mmol)。将该反应体系在120℃在微波照射中加热60min。用DCM和水稀释该反应混合物。采集有机层(相分离器)，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,1-20％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(311mg,0.91mmol,61％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝1.46(s,3H),3.73(s,3H),6.28(d,J＝16.17Hz,1H),6.59(s,1H),6.90(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),7.00(d,J＝8.59Hz,2H),7.21(d,J＝2.02Hz,1H),7.37-7.48(m,3H),7.59(d,J＝16.17Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：341.1。
步骤5：(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物134)。在室温向(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.1g,6.17mmol)在THF(201mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.208g,6.79mmol)。将得到的溶液在室温剧烈搅拌2h，此后，通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液使反应淬灭，用EtOAc(3×)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol,93％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：420.9。
步骤6：(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯&(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物135&136)。在室温向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M的庚烷溶液,17.17mL,17.17mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h，此后，将冷却至0℃的缓冲水溶液(pH 7.4,由柠檬酸和磷酸氢二钠制成,10mL)缓慢地加入到反应体系中。然后用DCM(30mL)稀释得到的混合物，在室温搅拌1h。然后分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-100％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.6g,3.95mmol,69％收率)，为淡黄色固体和(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(370mg,0.946mmol,17％收率)，为黄色固体。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯：1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.76(s,3H),6.43(d,J＝16.17Hz,1H),6.82(dd,J＝8.84,2.27Hz,1H),6.90-.97(m,2H),7.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.22(d,J＝8.59Hz,1H),7.53-.62(m,2H),7.65(d,J＝15.66Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：406.8。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.38(d,J＝16.17Hz,1H),6.82(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),6.89-.97(m,2H),7.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.23(d,J＝8.59Hz,1H),7.53-.60(m,2H),7.63(d,J＝15.66Hz,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：392.8。
步骤7：1-溴-2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯(化合物149)。向(8.49mL,46.1mmol)和MeOH(2滴)溶液中加入1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(5.0g,23.04mmol)。将得到的混合物温至70℃达18h，此后，通过缓慢添加50mL冰冷水使反应淬灭，用乙醚稀释。采集有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2×)、柠檬酸和盐水洗涤。真空浓缩合并的有机层，通过柱色谱法纯化(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)，得到1-溴-2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯(3.83g,16.02mmol,69.6％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.98-2.11(m,3H),7.15(td,J＝8.21,3.28Hz,1H),7.39(dd,J＝9.60,3.03Hz,1H),7.71(dd,J＝8.59,5.05Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)βppm-115.63(s,1F),8.94(s,2F)。
步骤8：2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(化合物150)。向1-溴-2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯(3.83g,16.02mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入双(频哪醇酸)二硼(5.29g,20.83mmol)、乙酸钾(3.15g,32.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.125g,1.602mmol)。将得到的混合物加热至80℃，在氮气气氛中搅拌18h，此后，将该混合物冷却至室温，用硅胶浓缩。然后通过柱色谱法纯化粗物质(SiO2,0-15％EtOAc/庚烷)，得到2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.90g,10.14mmol,63％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.37(s,12H),2.01(t,J＝18.44Hz,3H),7.18(td,J＝8.34,2.53Hz,1H),7.25(dd,J＝10.11,2.53Hz,1H),7.62(dd,J＝8.08,6.57Hz,1H)。
步骤9：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物151)。向(E)-3-(4-((2-溴-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.6g,3.95mmol)在甲苯(20mL)和水(2mL)中的溶液中加入2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.259g,7.90mmol)、K2CO3(2.73g,19.74mmol)和Pd(PPh3)4(0.456g,0.395mmol)。将得到的混合物加热至90℃达18h，此后，将该反应体系冷却至室温，过滤以除去固体。用HCl(1N水溶液)酸化滤液，用DCM萃取，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗物质(SiO2,0-60％EtOAc/庚烷)，得到(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.4g,2.89mmol,73.2％收率)，无色淡橙色固体。将产物溶于DCM，用Pd清除剂在室温处理2h，然后过滤，采集滤液，真空浓缩，得到终产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.89(t,J＝18.69Hz,3H),3.75(s,3H),6.37(d,J＝16.17Hz,1H),6.80-6.89(m,3H),7.11(td,J＝8.21,2.78Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.31-.42(m,2H),7.44-.51(m,2H),7.59(d,J＝16.17Hz,1H)。
步骤10：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(实施例140)。向(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.4g,2.89)在THF(5mL)和水(3mL)中的溶液中加入56％LiOH一水合物(371mg,8.67mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18h，此后，真空浓缩该反应体系，以除去THF，用水稀释得到的溶液，通过添加HCl(1N水溶液)酸化，导致沉淀析出。过滤得到的沉淀，得到(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸，为白色固体，不再纯化(980mg,2.021mmol,69.9％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝1.80(t,J＝18.44Hz,3H),6.23(d,J＝16.17Hz,1H),6.71-6.81(m,3H),7.03(td,J＝8.21,2.78Hz,1H),7.08-7.14(m,2H),7.22-7.32(m,2H),7.37(d,J＝8.59Hz,2H),7.47(d,J＝16.17Hz,1H)。LC/MS(m/z,M-H)：468.9。
试验
评价了本发明化合物为有效的雌激素受体拮抗剂并降解雌激素受体的能力。本文所述的本发明化合物的激动剂和降解特性可以通过分别在ER转录和ERα降解试验中测试来证实。
ER转录试验(MCF7细胞)
ER转录试验是基于ER诱导从在启动子/增强子区中含有雌激素效应元件(EREs)的荧光素酶报道基因中转录的能力的报道基因试验。当在MCF7细胞(包含内源性ER)中转染报道基因时，转录由荧光素酶表达水平反映。
将MCF7细胞维持在补充10％胎牛血清(FBS)(Gemini Bio-Products,目录号100-106)的DMEM/F12(Gibco,目录号11330)中。在转染前的1天，使细胞以300,000细胞/mL(10mL总计)的细胞密度分入T75烧瓶，并且使其在37℃在加湿CO2温育箱中粘附过夜。
第2天，在转染前，将培养基转变成补充10％活性炭处理的血清(charcoal-stripped serum)(Gemini Bio-Products,目录号100-119)的DMEM/F12(Gibco,目录号21041)。然后使用Lipofectin(Invitrogen,目录号18292)与如下质粒分批转染MCF7细胞：7x-TK-ERE-Luc3(ER报道基因)和pCMV-海肾(Renilla)(标准对照)。简言之，对于每个T75烧瓶，将32.5μL Lipofectin加入到617.5μL OptiMEM(Gibco#11058)并且在37℃温育30min。将约20ug DNA混入OptiMEM(Invitrogen)至总体积为650μL。温育后，将OptiMEM-DNA混合物加入到OptiMEM-Lipofectin混合物中并且在37℃温育15分钟。然后将DNA-Lipofectin混合物直接加入到T75烧瓶中并且使烧瓶返回温育箱。
在温育过夜后，将化合物以10x浓度与其终浓度为0.1nM的17β雌二醇一起加入到96-孔培养板中每个孔的10μL体积培养基中。通常，当加入到细胞中时，包括DMSO(用作媒介物)至终浓度为0.1％。将转染的细胞胰蛋白酶化，重新混悬于DMEM/F12/10％活性炭处理的血清并且以25,000细胞/孔加入到96-孔培养板中的90μL培养基中。然后使培养板返回至温育箱中24小时。
在与化合物一起温育24小时后，测定萤火虫和海紫罗蓝属荧光素酶活性以便确定ER转录活性。通过滗析和印迹在纸巾上从96-孔培养板中除去培养基。用40ul/孔的1X被动性裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐、2mMCDTA、10％甘油、0.5％Triton X-100和2mM DTT，使用前)裂解细胞并且在室温温育10分钟。
通过添加30ul荧火虫荧光素酶测定缓冲液(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、0.1mM EDTA、1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O、2.67mM MgSO4、33.3mM DTT、270μM辅酶A、470μM萤光素、530μMATP，重构)/孔测定荧火虫荧光素酶活性，随后使用发光计(BMG labtechFLUOstar OPTIMA)测定光单位。1秒延迟后的1秒总读取时间。
通过添加50μl海肾荧光素酶测定缓冲液(1.1M NaCl、2.2mMNa2EDTA、0.22M KxPO4(pH 5.1)、0.44mg/mL BSA、1.3mM NaN3、1.43uM腔肠素(coelenterazine)，最终pH调整至5.0)/孔测定海紫罗蓝属荧光素酶活性，随后使用发光计测定光单位。1秒延迟后的1秒总读取时间。如果荧火虫荧光素酶信号高，则海肾测定必须在萤火虫测定后1小时进行，这归因于萤火虫信号不完全抑制。
ERα降解(MCF7细胞)
将MCF7细胞以30万细胞/mL(100μl/well)在黑色、澄清底96-孔培养板(Greiner,目录号655090)、在补充10％活性炭处理的血清(GeminiBio-Products,目录号100-119)的DMEM/F12培养基(Gibco,目录号11330)中铺板，且将其在37℃、5％CO2温育24-36小时。第2天，制备配体在DMSO中的10x溶液并将该溶液加入到细胞中，至终浓度为10uM。需要DMSO对照进行相对计算且氟维司群用作ER降解的阳性对照。在将细胞与配体一起温育18-24小时后使细胞进行细胞内蛋白质印迹试验。
通过滗析从培养板中除去培养基，并且将细胞即刻用100μl 3.7％甲醛的PBS溶液、使用多道移液器固定。向孔侧壁上加入甲醛以避免细胞破碎。将培养板在室温温育20分钟，不进行振摇。然后除去固定溶液并且用100μL/孔0.1％Triton X-100的PBS溶液将细胞渗透化处理。然后通过添加50uL/孔封闭溶液(3％山羊血清、1％BSA、0.1％冷鱼皮明胶和0.1％TritonX-100的PBS溶液，pH 7.4)封闭裂解液并且将其在室温振摇2hr或在4℃振摇过夜。
封闭后，向各孔中加入40μL/孔的以1:3000用封闭缓冲液稀释的针对ERα的初级抗体(HC-20)(Santa cruz,目录号543)(所述封闭缓冲液用PBS按照1:3稀释)，除外阴性对照孔(用于背景扣除)，并密封培养板，在4℃温育过夜。第2天，除去初级抗体溶液，并且用0.1％TWEEN的PBS将各孔洗涤3次，每次洗涤持续5分钟。然后向各孔中加入40μL/孔的以1:10000用封闭缓冲液稀释的二次抗体(Biotium CF770山羊抗家兔1:2000,目录号20078)和DRAQ5(DNA染色剂,5mM,Thermo Scientific,目录号62251)(所述封闭缓冲液用PBS按照1:3稀释)，包括阴性对照孔，且将培养板在振荡器上在室温温育2hr。然后除去二次抗体溶液，如上所述将培养板洗涤3次。然后用单独的PBS将培养板洗涤最后1次以便将自发荧光减少至最低限度。然后清洁培养板并用LiCor Odyssey成像器读取。
为了进行％响应计算，首先用700通道的积分强度(ER)除以800通道的积分强度(DNA校准)；700(ER)/800(DNA)。将其称作校准值。然后从全部校准值中扣除阴性对照孔(无初级抗体)的平均值。这相当于阴性扣除。％响应＝(值未知/值DMSO对照)*100。
将描述实施例的拮抗剂和降解特性的数据采集在表11中。栏标题MCF7IC50报告如上所述在MCF7细胞中的转录抑制拐点。ERα剩余百分比报告在如上所述的10μM配体浓度下测定的剩余ERα蛋白质。ERαIC50栏报告响应于配体浓度的降解拐点。例如(E)-3-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯 基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(实施例2)在0.748μM浓度下抑制50％的MCF7细胞内的ERα诱导的转录并且在10μM浓度下将ERα受体降解达59％。半数观察到的受体降解发生在0.026μM浓度下。
表11
实施例 MCF7IC50(μM) ％ERα剩余 ERαIC50(μM)
1 0.457 58 0.031
2 0.748 41 0.026
3 0.941 18 0.034
4 0.006 13 0.0004
5 0.089 20 0.004
6 3.096 21 0.082
7 0.713 22 0.029
8 0.023 17 0.001
9 0.407 18 0.006
10 0.207 17 0.005
11 0.053 15 0.001
12 0.078 19 0.004
13 0.151 14 0.002
14 0.238 15 0.006
15 0.404 20 0.012
16 0.128 26 0.006
17 0.012 24 0.001
18 0.036 23 0.001
19 0.218 19 0.007
20 0.036 22 0.001
21 0.313 22 0.015
22 0.853 18 0.032
23 0.748 22 0.030
24 2.576 22 0.033
25 0.179 22 0.006
26 0.647 18 0.021
27 7.972 21 0.085
28 0.886 33
29 7.750 26
30 3.400 30
31 0.010 45 0.001
32 0.015 25 0.017
33 0.073 32 0.010
34 0.048 42 0.112
35 0.103 33
36 0.137 28
37 0.041 38
38 0.152 25 0.022
39 0.653 24 0.070
40 0.424 23 0.022
41 10.000 32
42
43 10.000 41
44 10.000 25
45 0.023 30
46 0.108 41 0.005
47 0.111 43
48 0.422 44
49 0.041 28
50 0.154 36 0.022
51 0.061 41 0.011
52 5.977 41 0.223
53 0.320 43
54 0.001 39 0.060
55 0.003 33 0.034
56 1.270 27
57 1.030 37 0.121
58 5.020 35
59 1.253 17 0.030
60 2.306 23 0.026
61 0.327 26 0.018
62 0.316 42
63 0.185 26 0.024
64 0.040 48
65 0.055 47
66 0.053 40 0.058
67 0.373 36 0.347
68 0.162 43 0.161
69 0.185 26 0.024
70 0.041 32 0.009
71 0.269 41
72 0.053 39 0.011
73 0.125 47 0.017
74 0.058 32 0.010
75 0.010 41
76 0.016 42 0.047
77 0.044 15 0.0014
78 0.006 72
79 0.052 17 0.0042
80 0.123 14 0.003
81 0.32 29
82 0.011 21
83 0.015 13
84 0.044 12
85 0.007 12
86 0.007 12 0.0002
87 0.014 15 0.0004
88 0.013 18 0.0002
89 0.019 18 0.0005
90 0.026 15 0.0012
91 0.023 16
92 0.029 16
93 0.072 25 0.0016
94 0.086 20
95 0.109 14 0.0018
96 0.212 14 0.0017
97 0.292 18 0.025
98 0.382 19 0.0066
99 0.544 14
100 0.669 12 0.0054
101 0.0042 18 0.0002
102 0.0012 25 0.0006
103 0.012 31 0.0033
104 0.032 29
105 0.014 25 0.0011
106 0.038 17 0.0041
107 0.066 29 0.004
108 0.01 16 0.0002
109 0.012 16 0.0002
110 0.024 16 0.0005
111 0.025 17 0.0003
112 0.045 16 0.0006
113 0.062 24 0.0022
114 0.216 35 0.0064
115 0.267 15 0.0053
116 0.306 24 0.012
117 0.054 16
118 0.068 14 0.0028
119 0.109 19 0.0062
120 0.0051 70
121 0.214 56
122 0.011 15 0.0002
123 0.083 15 0.0011
124 0.114 10 0.0014
125 0.124 11
126 0.137 12
127 0.208 16 0.0042
128 0.223 13
129 0.297 22
130 0.488 12 0.0051
131 0.815 12
132 0.89 16
133 0.898 17
134 0.38 12 0.403
135 0.061 19
136 0.0051 11
137 0.009 15
138 0.0058 24
139 0.0061 17 0.0002
应理解本文所述的实施例和实施方案仅用于示例目的，且启示本领域技术人员根据其进行各种变型或改变且这些变型或改变包括在本申请精神和范围以及待批权利要求范围内。

Claims (20)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n选自0、1和2；
m选自0、1和2；
X选自O和NR6；其中R6是C1-4烷基；
Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；
R1是氢；
R2选自氢和卤素；
R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢、氟和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a和选自如下的5-6元杂芳基：
其中虚线表示与R3的–CH2CH2或–CR8a＝CR8a的连接点；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基和–X4R10；其中X4选自价键和C1-3亚烷基；且R10是包含1-3个独立地选自O、N和S的原子的4-6元饱和环；其中所述R8b的杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；
R4选自氢、C1-4烷基、卤素和C1-3烷氧基；
R5选自C6-10芳基和选自如下的5-6元杂芳基：
其中虚线表示与苯并噻吩核的连接点；其中所述R5的C6-10芳基或杂芳基被1-3个选自–X3-R5a和R5a的基团取代；其中X3是亚甲基；R5a选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、氰基-取代的-C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、–SF5、–NR11aR11b、–C(O)R11a、C3-8环烷基和包含1-4个选自O、NH、C(O)和S(O)0-2的杂原子或基团的4-7元饱和、不饱和或部分饱和环；其中R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或R11a和R11b与所连接的氮一起形成包含另一个选自O、NH和S(O)0-2的杂原子或基团的4-7元饱和环；其中所述R5a的4-7元环可以未被取代或被C1-4烷基取代。
2.权利要求1的化合物，其为式Ia：
其中：
n选自0、1和2；
m选自0、1和2；
Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；
R1是氢；
R2选自氢和卤素；
R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、2-氧代-嘧啶基和咪唑基；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基和–X4R10；其中X4选自键和C1-3亚烷基；且R10是包含1-3个独立地选自O、N和S的原子的4-6元饱和环；其中所述R8b的四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-氧代-嘧啶基或咪唑基未被取代或被1-3个独立地选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；
R4选自氢和C1-4烷基；且
R5a各自独立地选自羟基、C1-4烷基、卤素,硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、羟基-取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、–NR11aR11b、–C(O)R11a和包含1-4个选自O、NH、C(O)和S(O)0-2的杂原子或基团的4-7元饱和、不饱和或部分饱和环；其中X2选自键和亚甲基；其中R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述R5a的4-7元环可以未被取代或被C1-4烷基取代；
X3选自键和亚甲基；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其中R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a和-C(O)X2R9a；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基和吗啉代-乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b独立地选自–C(O)OH、-C(O)CH3,–C(O)OCH3和吗啉代-乙基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
6.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
7.权利要求2的化合物，其中R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、2-氧代-嘧啶基和咪唑基；其中所述R8b的四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-氧代-嘧啶基或咪唑基未被取代或被1-3个独立地选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；其中所述R3的苯基、吡咯烷基或吲嗪基未被取代或被选自–C(O)OR13的基团取代；其中R13选自氢和C1-4烷基。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
9.权利要求1的化合物，其为式Ib：
其中：
n选自0、1和2；
m选自0、1和2；
Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；
R1是氢；
R2选自氢和卤素；
R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a、–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、2-氧代-嘧啶基和咪唑基；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基；其中所述R8b的四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-氧代-嘧啶基或咪唑基未被取代或被选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；
R4选自氢和C1-4烷基；
R5a各自独立地选自羟基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、羟基-取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基和–C(O)R11a；其中R11a选自氢和C1-4烷基；且
R6是C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的化合物，其中R3选自–CH2CH2R8b和–CR8a＝CR8aR8b；其中R8a各自独立地选自氢和C1-4烷基；且R8b选自–C(O)OR9a,–C(O)NR9aR9b、–C(O)NHOR9a和-C(O)X2R9a；其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立地选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
12.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
13.药物组合物，包含权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受赋形剂的混合物。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述赋形剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉、糖、明胶、天然树胶、合成树胶、藻酸钠、藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、碳酸钙、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、琼脂-琼脂、碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、粘土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇类、月桂基硫酸钠、氢化植物油、花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化硅及其组合。
15.权利要求14的药物组合物，还包含另一种治疗剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述另一种治疗剂选自抗癌化合物、止痛药、止吐药、抗抑郁药和抗炎药。
17.治疗癌症的方法，包括对需要这种治疗的对象施用有效量的权利要求1的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和肺癌。
19.权利要求18的方法，还包括对所述对象施用另一种治疗剂。
20.权利要求19的方法，其中所述另一种治疗剂包含抗癌药、疼痛用药、止吐药、抗抑郁药或抗炎药。
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