RS57046B1 - Nalmefen za smanjenje konzumiranja alkohola kod specifičnih ciljnih populacija - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima visok nivo rizičnog pijenja. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava visok DRL nakon perioda posmatranja koji sledi nakon inicijalne procene.

Pozadina pronalaska

[0002] Nalmefen [17-(ciklopropilmetil)-4,5-alfa-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol] ima sledeću opštu formulu:

i može se pripremiti korišćenjem postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti npr. počevši od proizvodnje naltreksona iz noroksimorfona kao što je opisano u WO 2012/059103, a zatim proizvodnje nalmefena iz naltreksona npr. Wittig-ovom reakcijom kao što je opisano u WO 2010/136039.

[0003] Nalmefen je poznat modulator opioidnog sistema, sa jasnim profilom µ, δ, i κ receptora, koji može da inhibira farmakološke efekte i datih opioidnih agonista i endogenih agonista dobijenih iz opioidnog sistema. Klinička korist nalmefena dolazi od njegove sposobnosti da blagovremeno i selektivno preokrene efekte ovih opioidnih agonista.

[0004] Nalmefen je prvo bio razvijen za upotrebu u kontrolisanju alkoholne zavisnosti. Dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje pokazalo je dobar efekat od 20 do 80 mg dnevno oralno doziranog nalmefena (Mason et al., Arch. Gen. Psychiatry, (1999), Vol.56: 719-724); dok kod jednog drugog ispitivanja nije bilo dokaza o nadmoćnosti nalmefena nad placebom u ispitivanju evaluacije dnevnih doza od 5, 20 i 40 mg nalmefena (Anton et al., J. Clin. Psychopharmacol., (2004), Vol.24(4): 421-428). WO 03/015783 opisuje upotrebu nalmefena za smanjenje konzumiranja alkohola. Skorijim ispitivanjem pokazao se dobar efekat nalmefena nad placebom kada je uzimana doza od 20 mg nalmefena kada je pacijent osetio želju za alkoholom (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol.31 (7): 1179-1187).

[0005] Na osnovu nezavisnog dokaza, visoki nivoi konzumiranja alkohola povezani su sa povećanim rizikom od štetnog uticaja na zdravlje, kao i nepovoljnih društvenih posledica. Svetska Zdravstvena Organizacija (SZO) definisala je nivoe rizičnog pijenja (DRL) na osnovu konzumiranja alkohola u International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm.2000. World Health Organization. Videti Tabelu 1.

Tabela 1: SZO Nivoi rizičnog pijenja (DRL) konzumiranja alkohola

[0006] Nivoi rizika prema Tabeli 1 mogu se oceniti npr. izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan više od mesec dana, poput više od 4 nedelje. Postoji potreba za novim tretmanom za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola. Smanjenje konzumiranja alkohola verovatno će dati koristi u vezi sa smanjenim rizikom od štetnih uticaja na zdravlje i smanjenim brojem nepovoljnih društvenih posledica.

Sažetak pronalaska

[0007] Ovaj pronalazak odnosi se na nalmefen za upotrebu u lečenju alkoholne zavisnosti kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću, a pomenuta upotreba smanjuje konzumiranje alkohola; pri čemu pomenuti pacijent sa alkoholnom zavisnošću:

ima DRL (nivo rizičnog pijenja) koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene;

gde pomenuti pacijent održava DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene posle perioda posmatranja koji sledi nakon inicijalne procene; i pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje kao što je oko 2 nedelje.

Kratak opis crteža

[0008]

Fig.1-12 prikazuju promenu od osnovne linije mesečnih dana sa teškim opijanjem (HDD) i ukupnog konzumiranja alkohola (TAC) (g/dan) po ispitivanju. Rezultati su prikazani za ukupnu ispitivanu populaciju, pacijente sa visokim DRL na osnovnoj liniji, ukupnu ispitivanu populaciju izuzimajući rane reduktore (ER) i pacijente sa visokim DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji. Fig.1a-12a prikazuju promenu od osnovne linije mesečnih HDD. X-osa: vreme (meseci); Y-osa: promena u HDD.

Fig.1b-12b prikazuju promenu od osnovne linije mesečnog TAC (g/dan). X-osa: vreme (meseci); Y-osa: promena u TAC (g/dan).

(---□--- = placebo, —■— = nalmefen, *=P-vrednost<0,05). "B" označava osnovnu liniju, "R" označava randomizaciju.

Fig.1a: Ispitivanje 12014A, ukupna ispitivana populacija, promena mesečnog HDD.

Fig.1b: Ispitivanje 12014A, ukupna ispitivana populacija, promena mesečnog TAC.

Fig.2a: Ispitivanje 12014A, visok DRL na osnovnoj liniji, promena mesečnog HDD.

Fig.2b: Ispitivanje 12014A, visok DRL na osnovnoj liniji, promena mesečnog TAC.

Fig.3a: Ispitivanje 12014A, ukupna ispitivana populacija izuzimajući ER, promena mesečnog HDD.

Fig.3b: Ispitivanje 12014A, ukupna ispitivana populacija izuzimajući ER, promena mesečnog TAC.

Fig.4a: Ispitivanje 12014A, visok DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji, promena mesečnog HDD. Fig.4b: Ispitivanje 12014A, visok DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji, promena mesečnog TAC. Fig.5a: Ispitivanje 12023A, ukupna ispitivana populacija, promena mesečnog HDD.

Fig.5b: Ispitivanje 12023A, ukupna ispitivana populacija, promena mesečnog TAC.

Fig.6a: Ispitivanje 12023A, visok DRL na osnovnoj liniji, promena mesečnog HDD.

Fig.6b: Ispitivanje 12023A, visok DRL na osnovnoj liniji, promena mesečnog TAC.

Fig.7a: Ispitivanje 12023A, ukupna ispitivana populacija izuzimajući ER, promena mesečnog HDD.

Fig.7b: Ispitivanje 12023A, ukupna ispitivana populacija izuzimajući ER, promena mesečnog TAC.

Fig.8a: Ispitivanje 12023A, visok DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji, promena mesečnog HDD. Fig.8b: Ispitivanje 12023A, visok DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji, promena mesečnog TAC. Fig.9a: Ispitivanje 12013A, ukupna ispitivana populacija, promena mesečnog HDD.

Fig.9b: Ispitivanje 12013A, ukupna ispitivana populacija, promena mesečnog TAC.

Fig.10a: Ispitivanje 12013A, visok DRL na osnovnoj liniji, promena mesečnog HDD.

Fig.10b: Ispitivanje 12013A, visok DRL na osnovnoj liniji, promena mesečnog TAC.

Fig.11a: Ispitivanje 12013A, ukupna ispitivana populacija izuzimajući ER, promena mesečnog HDD.

Fig.11b: Ispitivanje 12013A, ukupna ispitivana populacija izuzimajući ER, promena mesečnog TAC.

Fig.12a: Ispitivanje 12013A, visok DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji, promena mesečnog HDD.

Fig.12b: Ispitivanje 12013A, visok DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji, promena mesečnog TAC.

Definicije

[0009] U ovom opisu, izraz "nalmefen" uključuje bilo koje oblike jedinjenja, kao što su slobodne baze i farmaceutski prihvatljive soli. Slobodne baze i farmaceutski prihvatljive soli uključuju anhidrovane oblike i rastvorene oblike kao što su hidrati. Anhidrovani oblici i solvati uključuju amorfne i kristalne oblike. U posebnom ostvarenju, nalmefen je u obliku hidrohlorida. U određenijem ostvarenju, nalmefen je u obliku hidrohlorid dihidrata. U celoj prijavi, kada je doza određena za nalmefen, pomenuta doza izračunata je kao slobodna baza, tj. kada je doza nalmefena 18 mg to odgovara 18 mg slobodno baznog nalmefena.

[0010] Kao što se ovde koristi, izraz "ukupno konzumiranje alkohola", skraćeno TAC, označava srednje dnevno ukupno konzumiranje alkohola izmereno u g/dan tokom meseca (= 28 dana).

[0011] Kao što se ovde koristi, izraz "dan sa teškim opijanjem", skraćeno HDD, označava dan sa ukupnim konzumiranjem alkohola ≥60 g čistog alkohola za muškarce i ≥40 g za žene.

[0012] Kao što se ovde koristi, "doziranje po potrebi" označava da svakog dana kada pacijent spozna rizik od pijenja alkohola, treba da uzme jednu dozu nalmefena, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja. Ako je pacijent počeo da pije alkohol bez uzimanja nalmefena, onda pacijent treba da uzme jednu dozu što je pre moguće nakon toga.

[0013] Kao što se ovde koristi, izraz "nivo rizičnog pijenja", skraćeno DRL, definisan je prema SZO kriterijumima prema Tabeli 1 dole.

Tabela 1: SZO Nivoi rizičnog pijenja (DRL) konzumiranja alkohola

[0014] Nivoi rizičnog pijenja prema Tabeli 1 mogu se oceniti npr. izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda poput 1 nedelje ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže, poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže,kao što je oko 1 godine. Ocenjivanje DRL može se izvesti od strane stručnjaka i/ili lekara poput lekara opšte prakse i/ili drugih zdravstvenih radnika na osnovu procena pacijenata o nihovom konzumiranju alkohola. U tri ispitivanja Lundbeck faze III opisane u primerima (12014A, 12023A i 12013A) DRL je izmeren ocenjivanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda od 4 nedelje do početne posete. Nakon perioda posmatranja od 1-2 nedelje nivo rizičnog pijenja ponovo je ocenjen ocenjivanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja od 1-2 nedelje.

[0015] U celoj prijavi, izraz "visok rizik" ili "najmanje visok rizik" uključuje dve grupe definisane kao "visok rizik" i "veoma visok rizik" prema nivoima rizičnog pijenja SZO-a datih u Tabeli 1, tj. pacijenti koji imaju nivo rizičnog pijenja koji odgovara ukupnom konzumiranju alkohola >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene. Ovaj pronalazak ne pravi razliku između pacijenata sa visokim i veoma visokim nivoima rizičnog pijenja, i kada se koriste izrazi "visok nivo rizičnog pijenja" ili "visok DRL" u patentnom zahtevu ili u nekom ostvarenju ovog pronalaska onda uključuju i grupu definisanu kao "visok rizik" i grupu definisanu kao "veoma visok rizik" prema nivoima rizičnog pijenja SZO-a datih u Tabeli 1.

[0016] Kao što se ovde koristi, izraz "rani reduktor", skraćeno ER, označava pacijenta uključenog u tri ispitivanja Lundbeck faze III (12014A, 12023A i 12013A) koji je znatno smanjio konzumiranje alkohola u periodu između skrininga i randomizacije. Određenije, pacijenti definisani kao ER smanjili su svoje konzumiranje alkohola od visokog ili srednjeg DRL do nivoa ispod srednjeg nivoa rizičnog pijenja tj. pomenuti pacijenti imali su konzumiranje alkohola od 0-40 g/dan za muškarce i 0-20 g/dan za žene procenjeno kao srednje dnevno konzumiranje alkohola u periodu od 1-2 nedelje između skrininga i randomizacije.

[0017] Kao što se ovde koristi, "period posmatranja u skladu sa kliničkom praksom" je posmatranje koje je nakon početnog ocenjivanja DRL. Pomenuti period je poželjno 1-2 nedelje, najpoželjnije oko 2 nedelje.

[0018] Kao što se ovde koristi, izraz "zreo" označava osobu koja ima najmanje 16 godina poput najmanje 18 godina.

[0019] Kao što se ovde koristi, izraz "adolescent" označava osobu koja ima 12-18 godina, poput 12-16 godina.

[0020] Kao što se ovde koriste, izrazi "motivaciona podrška" i "savetovanje fokusirano na povećanom pridržavanju lečenja i smanjenom konzumiranju alkohola" označava psihološke motivacionopoboljšavajuće intervencije i može se koristiti naizmenično sa izrazima "psihološka podrška" ili "psihološka intervencija fokusirana na pridržavanju lečenju i smanjenju konzumiranja alkohola".

Pomenuta motivaciona podrška može se pružiti od strane specijaliste i/ili lekara poput lekara opšte prakse i/ili drugih zdravstvenih radnika. Jedan primer takvih intervencija je BRENDA model, koji je vremenski ograničen, pacijent-usredsređena klinička motivaciona intervencija koja dopunjuje upotrebu leka sa fokusom na promeni ponašanja i povećanju pridržavanja leku. BRENDA model opisan je u Starosta et al., J. Psy-chiatr. Pract. (2006), Vol.12(2): 80-89. Izraz "početna motivaciona podrška" označava takve motivaciono-poboljšavajuće intervencije obezbeđene pacijentu pre tretiranja nalmefenom. Izraz "tekuća motivaciona podrška" označava takve motivaciono-poboljšavajuće intervencije obezbeđene pacijentu istovremeno sa tretiranjem nalmefenom npr. na rekurentnoj osnovi.

[0021] Kao što se ovde koristi, "farmaceutska kompozicija" odnosi se na dozu poput nekog oralnog doznog oblika, poput čvrstog oralnog doznog oblika, obično tablete ili kapsule. U poželjnom ostvarenju, pomenuti dozni oblik pogodan je za doziranje po potrebi. Pomenuta farmaceutska kompozicija obično obuhvata neku terapeutski efekivnu količinu nalmefena i jedan ili više farmaceutski prihvatljivi nosač. "Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska" odnose se na sve farmaceutske kompozicije obuhvaćene patentnim zahtevima i opisom.

[0022] Kao što se ovde koristi, "jedinični dozni oblik" odnosi se na jedinicu formulacije farmaceutske kompozicije npr. jednu tabletu ili kapsulu.

[0023] Kao što se ovde koristi, "terapeutski efekivna količina" jedinjenja predstavlja količinu/dozu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja je dovoljna da proizvede efikasan odgovor (tj., biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinja ili ljudi zahtevanog od strane istraživača, veterinara, dokrora medicine ili drugih kliničara) usled davanja pacijentu. "Terapeutski efekivna količina" variraće u zavisnosti od, inter alia, bolesti i njene ozbiljnosti, i od starosti, mase, fizičkog stanja i reagovanja pacijenta koji će se tretirati. Štaviše, "terapeutski efekivna količina" može da varira ako se jedinjenje ovog pronalaska kombinuje sa jednim ili više jedinjenja: u tom slučaju količina datog jedinjenja može da bude niža, poput podefektivne količine. U jednom ostvarenju, "terapeutski efekivna količina" nalmefena je 18 mg.

[0024] Kao što se ovde koristi, "lečenje" i "tretiranje" odnosi se na vođenje i negu pacijenta za svrhu suzbijanja stanja, poput bolesti ili poremećaja. Izraz uključuje ceo spektar tretiranja za dato stanje od kog pacijent boluje, poput davanja aktivnog jedinjenja radi ublažavanja simptoma ili komplikacija, radi odlaganja progresije bolesti, poremećaja ili stanja, radi ublažavanja ili olakšanja simptoma i komplikacija, i/ili radi izlečenja ili eliminacije bolesti, poremećaja ili stanja kao i radi prevencije stanja, pri čemu prevenciju treba razumeti kao vođenje i negu pacijenta za svrhu suzbijanja bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje davanje aktivnih jedinjenja radi prevencije nastanka simptoma ili komplikacija.

[0025] Izraz "alkoholna zavisnost" je obično poznat izraz stručnjaku u ovoj oblasti. U revidiranom 4. izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje (DSM-IV-TR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000). Kao što se ovde koristi, izraz "alkoholna zavisnost" definisan je kao prisustvo tri ili više od sedam oblasti pogoršanja života vezanih za alkohol u istom 12-mesečnom periodu. Ova pogoršanja uključuju 1) toleranciju, 2) odustajanje, 3) alkohol se uvek uzima u većim količinama ili tokom dužeg perioda nego što se nameravalo, 4) upornu želju ili neuspešne pokušaje da se smanji ili kontroliše unos alkohola, 5) veliki deo vremena koristi se u aktivnostima potrebnim da se dobije alkohol, unese alkohol ili da se oporavi od njegovih efekata, 6) odustaje se od ili su smanjene važne društvene, profesionalne ili rekreacione aktivnosti zbog konzumiranja alkohola, 7) upotreba alkohola nastavlja se uprkos znanju da postoji stalni ili ponavljajući fizički ili psihološki problem koji je verovatno izazvan ili pogoršan konzumiranjem alkohola.

[0026] Izraz "Timeline Followback" (TLFB) je postupak za dobijanje procena dnevnog pijenja.

Korišćenjem memorijskih pomagala, poput kalendara, pacijenti obezbeđuju retrospektivne procene broja standardnih pića za svaki dan. U tri ispitivanja Lundbeck faze III (12014A, 12023A i 12013A) TLFB okarakterisan je sledećim pristupom. Dan je definisan kao 24-časovni period koji počinje u 6.00 ujutru i završava se u 6.00 ujutru sledećeg jutra. Usled skrining posete, svaki pacijent pružio je retrospektivnu procenu njegovog/njenog dnevnog pijenja tokom prethodnog meseca (mesec je bio definisan kao period od 28 uzastopnih dana). Tokom svake sledeće posete, pacijent je pružio informaciju o njegovom/njenom pijenju alkohola od prethodne posete. Ako pacijent propusti posetu, TLFB koji se završio u sledećoj poseti bio je produžen da bi pokrio dane koji su trebalo da budu zabeleženi u nedostajućoj poseti. Pacijenti su mogli da koriste svoje lične kalendare koji su im pomogli da se prisete svog pijenja alkohola ili su mogli da koriste kalendar obezbeđen na mestu za njihovu ličnu upotrebu. Kalendari su samo korišćeni kao memorijsko pomagalo radi podrške uvođenju pacijenta u TLFB. Od pacijenata je traženo da prijave svoj unos alkohola putem standardnih jedinica prema nacionalnoj definiciji standardne jedinice. Standardne nacionalne jedinice definisane su u standardnim kartama konverzije za piće koje su date pacijentima.

[0027] "Oštećenje jetre" može se oceniti pomoću Child-Pugh sistema ocenjivanja, kao što je definisano u Child and Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension. Edited by CG Child. Philadelphia: Saunders 1964:50-64. Pacijenti se mogu klasifikovati prema ovom sistemu sa npr. "umerenim ili ozbiljnim oštećenjem jetre".

[0028] "Oštećenje bubrega" može se oceniti merenjem procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) kao što je opisano u Stevens et al., N. Engl. J. Med. (2006) 354:2473-2483. Pacijenti sa "ozbiljnim oštećenjem bubrega" klasifikovani su pomoću eGFR<30 ml/min po 1,73 m<2>.

Detaljan opis ovog pronalaska

[0029] Efikasnost nalmefena u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenata sa alkoholnom zavisnošću (DSM-IV) procenjivana je u dva ispitivanja efikasnosti (Ispitivanje 12014A i Ispitivanje 12023A) i jednom ispitivanju bezbednosti (Ispitivanje 12013A) kao što je opisano u primerima. Sva tri ispitivanja su randomizirana, dvostruko slepa, sa paralelnom grupom i placebo-kontrolisana.

[0030] Ispitivanja su uključivala pacijente na vanbolničkom lečenju, starosti ≥18 godina, sa primarnom dijagnozom alkoholne zavisnosti. Pacijent je imao pravo na učešće u ispitivanju ako su, u 4 nedelje koje su prethodile skrining poseti (period osnovne linije), on/ona imali > 6 HDD, najmanji srednji DRL (izračunat kao srednje dnevno konzumiranje alkohola u g/dan tj. >40 g/dan za muškarce i >20 g/dan za žene izračunat kao srednje dnevno konzumiranje alkohola tokom perioda od 4 nedelje koji je prethodio skrining poseti), i ≤ 14 uzastopnih dana apstinencije. Timeline followback (TLFB) postupak korišćen je za dobijanje procena o dnevnom pijenju pacijenta.

[0031] Kod početne posete (skrining poseta) procenjeni su pacijentov klinički status, društvena situacija, i obrazac konzumiranja alkohola. Nakon 1- do 2-nedeljnog perioda posmatranja nivo rizičnog pijenja ponovo je ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom 1-do 2-nedeljnog perioda posmatranja, a tretiranje nalmefenom započeto je zajedno sa savetovanjem sa fokusom na motivaciji pacijenata radi pridržavanja tretmanu i radi promene njihovog ponašanja što se tiče pijenja alkohola.

[0032] Efikasnost nalmefena izmerena je korišćenem dve koprimarne krajnje tačke: promena u mesečnom broju dana sa teškim opijanjem (HDD) i promena u srednjem dnevnom ukupnom konzumiranju alkohola (TAC) po mesecu (=28 dana). U dva 6-mesečna ispitivanja efikasnosti i u 12-mesečnom ispitivanju bezbednosti, nalmefen je bio superioran na placebo u smanjenju broja HDD i TAC meseca 6 (videti Tabelu 6 i Fig.1, 5 i 9).

[0033] Pronalazači su pronašli da kod pacijenata sa visokim DRL na osnovnoj liniji, tj. konzumiranjem alkohola >60 g/dan kod muškaraca i >40 g/dan kod žena na osnovnoj liniji (bazirano na srednjem dnevnom konzumiranju alkohola u g/dan tokom perioda od 4 nedelje koji je prethodio početnoj poseti), pri čemu je efekat nalmefena na HDD i TAC bio više izražen u odnosu na placebo nego u ukupnoj populaciji tj. nalmefen ima bolji efekat u ovoj grupi pacijenata nego u ukupnoj ispitivanoj populaciji (videti Tabelu 6 i Fig.2, 6 i 10). Prema tome u jednom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima visok nivo rizičnog pijenja tj. nivo rizičnog pijenja koji odgovara >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene. U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima najmanje visok nivo rizičnog pijenja prema SZO kriterijumima, poput visokog ili veoma visokog nivoa rizičnog pijenja prema SZO kriterijumima.

1

[0034] Štaviše, pronalazači su primetili da je značajan deo pacijenata uključenih u tri ispitivanja faze III (18%, 33% i 39% u ispitivanjima 12014A, 12023A i 12013A, respektivno) znatno smanjio svoje konzumiranje alkohola u 1- do 2-nedeljnom periodu posmatranja između skrininga i randomizacije tj. ovi pacijenti smanjili su svoje konzumiranje alkohola od visokog ili srednjeg DRL do ispod srednjeg DRL u 1- do 2-nedeljnom periodu posmatranja između skrininga i randomizacije. Ovi pacijenti okarakterisani su kao rani reduktori (ER). Pronađeno je da u grupi pacijenata koji nisu bili ER, efekat nalmefena na HDD i TAC bio je više izražen u odnosu na placebo nego u ukupnoj populaciji tj. nalmefen ima bolji efekat u ovoj grupi pacijenata nego u ukupnoj ispitivanoj populaciji (videti Tabelu 6 i Fig.3, 7 i 11). Prema tome, u drugom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava nivo konzumiranja alkohola nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom, kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje. U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava najmanje srednji DRL nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom, kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje.

[0035] Otkriveno je kod pacijenata sa visokim DRL i na osnovnoj liniji i na randomizaciji; tj. kod pacijenata koji su imali visok DRL na osnovnoj liniji bazirano na srednjem dnevnom konzumiranju alkohola u g/dan tokom perioda od 4 nedelje koji je prethodio početnoj poseti i koji su održali visok DRL u 1- do 2-nedeljnom periodu posmatranja između skrininga i randomizacije; da je efekat nalmefena na HDD i TAC bio još više izražen u odnosu na placebo nego u ukupnoj populaciji tj. nalmefen ima naročito dobar efekat u ovoj grupi pacijenata u odnosu na njegov efekat u ukupnoj ispitivanoj populaciji (videti Tabelu 6 i Fig.4, 8 i 12). Prema tome, u jednom ostvarenju ovaj pronalazak se odnosi na nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji imaju visok nivo rizičnog pijenja, tj. konzumiranje alkohola >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene, a koji i dalje imaju visok nivo rizičnog pijenja nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom.

[0036] U jednom ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku imaju dijagnozu alkoholne zavisnosti prema DSM-IV-TR kriterijumima. Pacijenti mogu takođe da imaju dijagnozu poremećaja zbog upotrebe alkohola prema DSM-V kriterijumima.

[0037] U zasebnom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sprovođenje kliničkog ispitivanja za ocenjivanje efikasnosti tretmana na smanjenje konzumiranja alkohola, pri čemu postupak obuhvata sledeće faze;

a) skrining pacijenata baziran na njihovom nivou rizičnog pijenja,

b) ponovno ocenjivanje nivoa rizičnog pijenja nakon perioda posmatranja kao što je 1- do 2-nedeljni period posmatranja, poput 2-nedeljnog perioda posmatranja,

c) izuzimanje onih pacijenata iz ispitivanja koji su imali znatno smanjeno konzumiranje alkohola u periodu posmatranja iz faze b).

[0038] U daljem ostvarenju, pomenuti pacijenti odabrani za skrining prema fazi a) imaju primarnu dijagnozu DSM-IV alkoholne zavisnosti. U nekom drugom ostvarenju, pomenuti pacijenti isključeni u fazi c) smanjili su svoje konzumiranje alkohola za nivo rizičnog pijenja od visokog ili srednjeg DRL do ispod srednjeg DRL ili od visokog DRL do ispod visokog DRL.

[0039] Prema ovom pronalasku, nalmefen ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se dati bilo kojim pogodnim putem, npr. oralno ili parenteralno, i može biti u bilo kom pogodnom obliku za takvo davanje, npr. u obliku tableta, kapsula, praškova, sirupa ili rastvora ili disperzija za injekciju. U drugom ostvarenju, a u skladu sa svrhom ovog pronalaska, nalmefen se daje u obliku čvrste farmaceutske jedinice, pogodne kao tableta ili kapsula ili u obliku suspenzije, rastvora ili disperzije za injekciju. Pored toga, nalmefen se može dati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, poput nekog adjuvansa i/ili razblaživača.

[0040] Postupci za pripremanje čvrstih ili tečnih farmaceutskih preparata dobro su poznati u ovoj oblasti. Videti npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Tablete se tako mogu pripremiti umešavanjem aktivnih sastojaka sa običnim nosačem, poput nekog adjuvansa i/ili razblaživača, a zatim sabijanjem mešavine u uređaju za tabletiranje.

Neograničavajući primeri adjuvanasa i/ili razblaživača uključuju: kukuruzni skrob, laktozu, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume i slično. Bilo koji drugi adjuvans ili aditiv poput boja, arome i konzervanasa može takođe da se koristi pod uslovom da su kompatabilni sa aktivnim sastojcima.

Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska tako obično obuhvataju terapeutski efekivnu količinu nalmefena i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodna oralna formulacija nalmefena opisana je u WO 2012/059103.

[0041] Bez ograničavanja ovog pronalaska na bilo koji način, namera je da je bilo koji od aspekata ili ostvarenja ove patentne prijave pogodan za lekove ili farmaceutske kompozicije opisane ovde.

[0042] Nalmefen se može dati kao oralni dozni oblik, poput čvrstog oralnog doznog oblika, obično tablete ili kapsule, ili kao tečni oralni dozni oblik. Nalmefen se može dati u doznom obliku sa trenutnim oslobađanjem ili doznom obliku sa kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem. Nalmefen se može povoljno davati oralno u jediničnim doznim oblicima, poput tableta ili kapsula, koji sadrže aktivni sastojak u količini od oko 1 do oko 100 mg, poput od 5 do 50 mg. Obično, farmaceutska kompozicija obuhvata od 10 mg do 20 mg, poput oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg ili oko 20 mg nalmefena. U poželjnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija obuhvata oko 18 mg nalmefena. U jednom ostvarenju, jedinični dozni oblik obuhvata nalmefen u terapeutski efekivnoj količini.

[0043] U jednom ostvarenju, nalmefen se uzima po potrebi, to jest, svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, pri čemu bi trebalo da uzme jednu dozu nalmefena, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja. U jednom ostvarenju, ako pacijent počne da pije alkohol bez uzimanja nalmefena, pacijent bi trebalo da uzme jednu dozu nalmefena što je pre moguće nakon toga.

[0044] U jednom ostvarenju, nalmefen je u obliku hidrohlorid dihidrata.

[0045] Nalmefen prema ovom pronalasku namenjen je da se koristi za doziranje kod ljudi koji su zreli ili adolescenti. U jednom ostvarenju, nalmefen je namenjen da se koristi za doziranje kod ljudi od 12 godina ili starijih, poput 14 godina ili starijih, poput 16 godina ili starijih, poput 18 godina ili starijih.

[0046] Upotreba izraza "neko" i "neki" i "taj" i sličnih referenata u kontekstu opisivanja ovog pronalaska trebalo bi da pokriva i jedninu i množinu, osim ukoliko nije drugačije naznačeno ovde ili jasno kontradiktorno kontekstu. Na primer, izraz "to jedinjenje" trebalo bi shvatiti kao pozivanje na razna "jedinjenja" ovog pronalaska ili posebno opisanog aspekta, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0047] Opis ovde bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska korišćenjem izraza poput "obuhvatajući", "koji ima," "uključujući," ili "koji sadrži" uz upućivanje na element ili elemente namera je da obezbede podršku za sličan aspekt ili aspekt ovog pronalaska da "sastoji se od", "sastoji se suštinski od", ili "suštinski obuhvata" da posebno element ili elementi, ukoliko nije drugačije naznačeno ili jasno suprotno kontekstu (npr., kompozicija opisana ovde koja obuhvata poseban element trebalo bi da se razume takođe kao da obuhvata kompoziciju koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije drugačije naznačeno ili jasno suprotno kontekstu).

1

[0048] Podrazumeva se da različiti aspekti, ostvarenja, implementacije i karakteristike ovog pronalaska navedene ovde mogu se nalaziti u patentnim zahtevima odvojeno ili u bilo kojoj kombinaciji.

Ostvarenja prema ovom pronalasku

[0049] Nadalje su opisana ostvarenja ovog pronalaska. Prvo ostvarenje označeno je sa E1, drugo ostvarenje označeno je sa E2 i tako dalje.

E1. Nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima visok DRL.

E2. Nalmefen prema ostvarenju 1, pri čemu pomenuti pacijent ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E3. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-2, pri čemu se pomenuti DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E4. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-3, pri čemu se pomenuti pacijent identifikuje kao neko ko ima visok DRL.

E5. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-4, pri čemu pomenuti pacijent i dalje ima visok DRL uprkos početnoj motivacionoj podršci.

E6. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-4, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje.

E7. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-5, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon perioda posmatranja od 1-2 nedelje koji je nakon inicijalne procene DRL, kao što je posle perioda posmatranja od oko 2 nedelje koji je nakon inicijalne procene DRL.

E8. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 5-7, pri čemu se pomenuti održavani visok DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E9. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 5-8, pri čemu pomenuti održavani DRL odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E10. Nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava nivo konzumiranja alkohola uprkos početnoj motivacionoj podršci.

E11. Nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta koji održava nivo konzumiranja alkohola nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje.

E12. Nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava najmanje srednji DRL posle perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje.

E13. Nalmefen prema ostvarenjima 10-12, pri čemu pomenuti održavani DRL odgovara konzumiranju >40 g/dan čistog alkohola za muškarce i >20 g/dan za žene.

E14. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 10-13, pri čemu pomenuti pacijent ima visok DRL pri inicijalnoj proceni.

E15. Nalmefen prema ostvarenju 14, pri čemu pomenuti pacijent ima DRL koji odgovara konzumiranju > 60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene pri inicijalnoj proceni. E16. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 14-15, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon pomenutog perioda posmatranja.

E17. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 10-16, pri čemu se pomenuti održavani DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E18. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 14-17, pri čemu se pomenuti visok DRL pri inicijalnoj proceni ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseca ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E19. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 14-18, pri čemu se pomenuti pacijent identifikuje kao neko ko ima visok DRL.

E20. Nalmefen za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju; pri čemu pomenuti pacijent održava DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene posle perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene, ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E21. Nalmefen prema ostvarenju 20, pri čemu je pomenuti period koji prethodi ocenjivanju 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput

1

1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E22. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 20-21, pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje poput oko 2 nedelje.

E23. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-22, pri čemu će se pomenuti nalmefen koristiti po potrebi, kao što je svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja.

E24. Nalmefen za upotrebu in reduction of konzumiranje alkohola kod pacijenata sa alkoholnom zavisnošću, wherein said use comprises the following steps;

a) identifikovanje pacijenta sa alkoholnom zavisnošću i) koji ima visok DRL, i/ili ii) koji održava DRL konzumiranja alkohola nakon perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene, i

b) davanje nalmefena pacijentu identifikovanom u fazi a), pri čemu će se pomenuti nalmefen dati po potrebi, poput svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja.

E25. Nalmefen prema ostvarenju 24, pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje, poput oko 2 nedelje.

E26. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 21-25, pri čemu pomenuti pacijent identifikovan u fazi a) ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E27. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 24-26, pri čemu se pomenuti visok DRL identifikovan u fazi a) i) ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E28. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 24-27, pri čemu se pomenuti održavani DRL u fazi a) ii) ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E29. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-28, pri čemu pomenuti pacijent ne zahteva neposrednu detoksikaciju i/ili gde pomenuti pacijent nema fizičke simptome zbog prekida uzimanja alkohola.

1

E30. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-29, pri čemu se pomenuti pacijent podvrgava tekućoj motivacionoj podršci.

E31. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-30, pri čemu se pomenuti pacijent podvrgava savetovanju fokusiranom na povećanom pridržavanju lečenju i smanjenom konzumiranju alkohola.

E32. Nalmefen prema ostvarenju 31, pri čemu se pomenuto savetovanje izvodi prema BRENDA modelu.

E33. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-32, pri čemu pomenuti pacijent predstavlja pacijenta za koga hitna apstinencija nije cilj lečenja.

E34. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-33, pri čemu će se pomenuti nalmefen koristiti u toku perioda tretiranja od 6 -12 meseci, poput 6 meseci.

E35. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-34, pri čemu je pomenuti pacijent zreo ili je adolescent.

E36. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-35, pri čemu pomenuti pacijent ima 12 godina ili je stariji, poput 14 godina ili je stariji, poput 16 godina ili je stariji, poput 18 godina ili je stariji. E37. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-36, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u dozi od 10-20 mg poput 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg.

E38. Nalmefen prema ostvarenju 37, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u dozi od 18 mg. E39. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-38, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u obliku farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom.

E40. Nalmefen prema ostvarenju 39, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u obliku hidrohloridne soli.

E41. Nalmefen prema ostvarenju 40, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u obliku hidrohlorid dihidrata.

E42. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-41, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u kristalnom obliku.

E43. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-42, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u nekom oralnom doznom obliku kao što su tablete ili kapsule.

E44. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-43, pri čemu se pomenuti nalmefen koristi u kombinaciji sa daljim aktivnim sastojkom.

E45. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 1-44, pri čemu pomenuti pacijent ne podpada u jednu ili više od sledećih kategorija: pacijenti koji uzimaju opioidne analgetike, pacijenti zavisni od opioida bez uspešnog prekida njihovog uzimanja, pacijenti sa akutnim simptomima prekida uzimanja opioida, pacijenti za koje se sumnja da su nedavno koristili opioide, pacijenti sa

1

umerenim ili teškim oštećenjem jetre, pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, pacijenti sa trenutnom ili nedavnom opioidnom zavisnošću, pacijenti sa nedavnom istorijom akutnog sindroma prekida uzimanja alkohola (uključujući halucinacije, napade i delirijum tremens).

E46. Postupak za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima visok DRL, pri čemu postupak obuhvata davanje terapeutski efekivne količine nalmefena pomenutom pacijentu.

E47. Postupak prema ostvarenju 46, pri čemu pomenuti pacijent ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E48. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-47, pri čemu se pomenuti DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E49. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-48, pri čemu se pomenuti pacijent identifikuje kao neko ko ima visok DRL.

E50. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-49, pri čemu pomenuti pacijent i dalje ima visok DRL uprkos početnoj motivacionoj podršci.

E51. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-50, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje.

E52. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-50, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon perioda posmatranja od najmanje 1 nedelje koji je nakon inicijalne procene DRL, kao što je posle perioda posmatranja od oko 2 nedelje koji je nakon inicijalne procene DRL.

E53. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 50-52, pri čemu se pomenuti održavani visok DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E54. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 50-53, pri čemu pomenuti održavani DRL odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E55. Postupak za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava nivo konzumiranja alkohola uprkos početnoj motivacionoj podršci, pri čemu postupak obuhvata davanje terapeutski efekivne količine nalmefena pomenutom pacijentu.

E56. Postupak za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava nivo konzumiranja alkohola nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom

1

kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje, pri čemu postupak obuhvata davanje terapeutski efekivne količine nalmefena pomenutom pacijentu.

E57. Postupak za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava najmanje srednji DRL nakon perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje, pri čemu postupak obuhvata davanje terapeutski efekivne količine nalmefena pomenutom pacijentu.

E58. Postupak prema ostvarenjima 55-57, pri čemu pomenuti održavani DRL odgovara konzumiranju >40 g/dan čistog alkohola za muškarce i >20 g/dan za žene.

E59. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 55-58, pri čemu pomenuti pacijent ima visok DRL pri inicijalnoj proceni.

E60. Postupak prema ostvarenju 59, pri čemu pomenuti pacijent ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene pri inicijalnoj proceni. E61. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 55-60, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon pomenutog perioda posmatranja.

E62. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 55-61, pri čemu se pomenuti održavani DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E63. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 59-62, pri čemu se pomenuti visok DRL pri inicijalnoj proceni ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E64. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 59-63, gde se pomenuti pacijent identifikuje kao neko ko ima visok DRL.

E65. Postupak za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu pomenuti pacijent održava DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene posle posmatranja nakon inicijalne procene, ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja, pri čemu postupak obuhvata davanje terapeutski efekivne količine nalmefena pomenutom pacijentu.

1

E66. Postupak prema ostvarenju 65, pri čemu je pomenuti period koji prethodi ocenjivanju 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E67. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 65-66, pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje kao što je oko 2 nedelje.

E68. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-67, pri čemu se pomenuti nalmefen daje po potrebi, kao što je svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja.

E69. Postupak za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze;

a) identifikovanje pacijenta sa alkoholnom zavisnošću i) koji ima visok DRL, i/ili ii) koji održava DRL konzumiranja alkohola posle perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene, i

b) davanje terapeutski efekivne količine nalmefena pacijentu identifikovanom u fazi a), pri čemu će se pomenuti nalmefen dati po potrebi, kao što je svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja.

E70. Postupak prema ostvarenju 69, pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje, poput oko 2 nedelje.

E71. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 69-70, pri čemu pacijent identifikovan u fazi a) ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene. E72. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 69-71, pri čemu se pomenuti visok DRL identifikovan u fazi a) i) ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E73. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 69-72, pri čemu se pomenuti održavani DRL u fazi a) ii) ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E74. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-73, pri čemu pomenuti pacijent ne zahteva neposrednu detoksikaciju i/ili gde pomenuti pacijent nema fizičke simptome zbog prekida uzimanja alkohola.

2

E75. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-74, pri čemu se pomenuti pacijent podvrgava tekućoj motivacionoj podršci.

E76. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-76, pri čemu se pomenuti pacijent podvrgava savetovanju fokusiranom na povećanom pridržavanju lečenja i smanjenom konzumiranju alkohola.

E77. Postupak prema ostvarenju 76, pri čemu se pomenuto savetovanje izvodi prema BRENDA modelu.

E78. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-77, pri čemu pomenuti pacijent je pacijent za koga hitna apstinencija nije cilj lečenja.

E79. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-78, pri čemu će se pomenuti nalmefen koristiti u toku perioda lečenja od 6 -12 meseci, kao što je 6 meseci.

E80. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-79, pri čemu je pomenuti pacijent zreo ili je adolescent.

E81. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-80, pri čemu pomenuti pacijent ima 12 godina ili je stariji, poput 14 godina ili je stariji, poput 16 godina ili je stariji, poput 18 godina ili je stariji. E82. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-81, pri čemu je količina nalmefena 10-20 mg poput 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg.

E83. Postupak prema ostvarenju 82, pri čemu je količina nalmefena 18 mg.

E84. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-83, pri čemu se pomenuti nalmefen daje u obliku farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom.

E85. Postupak prema ostvarenju 84, pri čemu se pomenuti nalmefen daje u obliku hidrohloridne soli.

E86. Postupak prema ostvarenju 85, pri čemu se pomenuti nalmefen daje u obliku hidrohlorid dihidrata.

E87. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-86, pri čemu se pomenuti nalmefen daje u kristalnom obliku.

E88. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-87, pri čemu se pomenuti nalmefen daje u nekom oralnom doznom obliku kao što su tablete ili kapsule.

E89. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-88, pri čemu se pomenuti nalmefen daje u kombinaciji sa daljim aktivnim sastojkom.

E90. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 46-89, pri čemu pomenuti pacijent ne podpada u jednu ili više od sledećih kategorija: pacijenti koji uzimaju opioidne analgetike, pacijenti zavisni od opioida bez uspešnog prekida njihovog uzimanja, pacijenti sa akutnim simptomima prekida uzimanja opioida, pacijenti za koje se sumnja da su nedavno koristili opioide, pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre, pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, pacijenti sa trenutnom ili nedavnom opioidnom zavisnošću, pacijenti sa nedavnom istorijom akutnog sindroma prekida uzimanja alkohola (uključujući halucinacije, napade i delirijum tremens).

E91. Upotreba nalmefena za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima visok DRL.

E92. Upotreba prema ostvarenju 91, pri čemu pomenuti pacijent ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E93. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-92, pri čemu se pomenuti DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E94. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-93, pri čemu se pomenuti pacijent identifikuje kao neko ko ima visok DRL.

E95. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-94, pri čemu pomenuti pacijent i dalje ima visok DRL uprkos početnoj motivacionoj podršci.

E96. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-95, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje.

E97. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-95, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL posle perioda posmatranja od 1-2 nedelje koji je nakon inicijalne procene DRL kao što je posle perioda posmatranja od oko 2 nedelje koji je nakon inicijalne procene DRL.

E98. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 95-97, pri čemu se pomenuti održavani visok DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E99. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 95-98, pri čemu pomenuti održavani DRL odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E100. Upotreba nalmefena za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava nivo konzumiranja alkohola uprkos početnoj motivacionoj podršci.

E101. Upotreba nalmefena za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta koji održava nivo konzumiranja alkohola nakon perioda posmatranja u skladu sa kliničkom praksom kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, kao što je period posmatranja od oko 2 nedelje.

E102. Upotreba nalmefena za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji održava najmanje srednji DRL posle perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene kao što je period posmatranja od 1-2 nedelje, poput perioda posmatranja od 2 nedelje.

E103. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 100-102, pri čemu pomenuti održavani DRL odgovara konzumiranju >40 g/dan čistog alkohola za muškarce i >20 g/dan za žene.

E104. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 100-103, pri čemu pomenuti pacijent ima visok DRL pri inicijalnoj proceni.

E105. Upotreba prema ostvarenju 104, pri čemu pomenuti pacijent ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene pri inicijalnoj proceni. E106. On koristi prema bilo kom od ostvarenja 101-105, pri čemu pomenuti pacijent održava visok DRL nakon pomenutog perioda posmatranja.

E107. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 101-106, pri čemu se pomenuti održavani DRL ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E108. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 104-107, pri čemu se pomenuti visok DRL pri inicijalnoj proceni ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E109. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 104-108, pri čemu se pomenuti pacijent identifikuje kao neko ko ima visok DRL.

E110. Upotreba nalmefena za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću koji ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom prethodnog ocenjivanja, pri čemu pomenuti pacijent održava DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene posle perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene, ocenjen izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja. E111. Upotreba prema ostvarenju 110, pri čemu je pomenuti period koji prethodi ocenjivanju 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

2

E112. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 110-111, pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje poput oko 2 nedelje.

E113. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-112, pri čemu će se pomenuti lek uzeti po potrebi, kao što je svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja.

E114. Upotreba nalmefena za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sledeće faze;

a) proizvodnju leka koji obuhvata nalmefen,

b) identifikovanje pacijenta sa alkoholnom zavisnošću i) koji ima visok DRL, i/ili ii) koji održava DRL konzumiranja alkohola posle perioda posmatranja koji je nakon inicijalne procene, i

c) davanje pomenutog leka pacijentu identifikovanom u fazi b), pri čemu će se pomenuti lek dati po potrebi, poput svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1-2 sata pre očekivanog vremena pijenja.

E115. Upotreba prema ostvarenju 114, pri čemu je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje, poput 2 nedelje.

E116. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 114-115, pri čemu pomenuti pacijent identifikovan u fazi b) ima DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene.

E117. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 114-116, pri čemu se pomenuti visok DRL identifikovan u fazi b) i) ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom perioda koji prethodi ocenjivanju, pri čemu je pomenuti period 1 nedelja ili duže, poput 2 nedelje ili duže, poput 3 nedelje ili duže, poput 4 nedelje ili duže, poput 1 meseca ili duže poput 2 meseca ili duže, poput 3 meseca ili duže, poput 4 meseca ili duže, poput 5 meseci ili duže, poput 6 meseci ili duže, poput oko 1 godine.

E118. Nalmefen prema bilo kom od ostvarenja 114-117, pri čemu se pomenuti održavani DRL u fazi b) ii) ocenjuje izračunavanjem srednjeg dnevnog konzumiranja alkohola u g/dan tokom pomenutog perioda posmatranja.

E119. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-118, pri čemu pomenuti pacijent ne zahteva neposrednu detoksikaciju i/ili gde pomenuti pacijent nema fizičke simptome zbog prekida uzimanja alkohola.

E120. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-119, pri čemu se pomenuti pacijent podvrgava tekućoj motivacionoj podršci.

E121. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-120, pri čemu se pomenuti pacijent podvrgava savetovanju fokusiranom na povećanom pridržavanju lečenju i smanjenom konzumiranju alkohola.

E122. Upotreba prema ostvarenju 121, pri čemu se pomenuto savetovanje izvodi prema BRENDA modelu.

E123. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-122, pri čemu pomenuti pacijent je pacijent za koga hitna apstinencija nije cilj lečenja.

E124. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-123, pri čemu će se pomenuti lek koristiti za period tretiranja od 6 -12 meseca, poput 6 meseci.

E125. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-124, pri čemu je pomenuti pacijent zreo ili je adolescent.

E126. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-125, pri čemu pomenuti pacijent ima 12 godina ili je stariji, poput 14 godina ili je stariji, poput 16 godina ili je stariji, poput 18 godina ili je stariji.

E127. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-126, pri čemu pomenuti lek obuhvata nalmefen u dozi od 10-20 mg poput 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg.

E128. Upotreba prema ostvarenju 127, pri čemu pomenuti lek obuhvata nalmefen u dozi od 18 mg.

E129. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-128, pri čemu pomenuti lek obuhvata nalmefen u obliku farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom.

E130. Upotreba prema ostvarenju 129, pri čemu pomenuti lek obuhvata nalmefen u obliku hidrohloridne soli.

E131. Upotreba prema ostvarenju 130, pri čemu pomenuti lek obuhvata nalmefen u obliku hidrohlorid dihidrata.

E132. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-131, pri čemu pomenuti lek obuhvata nalmefen u kristalnom obliku.

E133. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-132, pri čemu pomenuti lek obuhvata neki oralni dozni oblik kao što su tablete ili kapsule.

E134. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-133, pri čemu pomenuti lek obuhvata dalji aktivni sastojak.

E135. Upotreba prema bilo kom od ostvarenja 91-134, pri čemu pomenuti pacijent ne podpada u jednu ili više od sledećih kategorija: pacijenti koji uzimaju opioidne analgetike, pacijenti zavisni od opioida bez uspešnog prekida njihovog uzimanja, pacijenti sa akutnim simptomima prekida uzimanja opioida, pacijenti za koje se sumnja da su nedavno koristili opioide, pacijenti sa

2

umerenim ili teškim oštećenjem jetre, pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, pacijenti sa trenutnom ili nedavnom opioidnom zavisnošću, pacijenti sa nedavnom istorijom akutnog sindroma prekida uzimanja alkohola (uključujući halucinacije, napade i delirijum tremens).

Primeri

[0050] Ovaj pronalazak biće ilustrovan sledećim primerima.

[0051] Efikasnost nalmefena na smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenata sa alkoholnom zavisnošću (DSM-IV) procenjena je u dva ispitivanja efikasnosti (Ispitivanje 12014A i Ispitivanje 12023A). Oba ispitivanja su randomizirana, dvostruko slepa, sa dve paralelne grupe, placebo kontrolisana, a posle 6 meseci tretiranja, pacijenti koji su uzimali nalmefen ponovo su randomizirani da bi primili ili placebo ili nalmefen u toku perioda od 1 meseca. Efikasnost nalmefena takođe je procenjena u randomiziranom, dvostruko slepom, sa dve paralelne grupe, placebo kontrolisanom 1 godišnjem ispitivanju bezbednosti (Ispitivanje 12013A). Ispitivanja su uključivala 1941 pacijenata, od kojih su njih 1144 tretirani nalmefenom od 18 mg u režimu doziranja po potrebi.

[0052] Ispitivanja su sprovedena primenom vanbolničkih uslova bez prethodne detoksikacije. Viši CIWA rezultati povlačenja (Klinička skala za procenu apstinencijalnog sindroma) pri skriningu kao i istorija delirium tremensa i napada bili bi indikativni za potrebu prethodne bolničke detoksikacije. Pacijenti sa zloupotrebom supstanci koje nisu alkohol i subjekti sa značajnim depresivnim ili psihotičnim komorbiditetom su isključeni.

[0053] Ispitivanja su uključivala bolesnike na vanbolničkom lečenju, starosti ≥18 godina, sa primarnom dijagnozom alkoholne zavisnosti. Pacijent je imao pravo na učešće u ispitivanju ako su, u 4 nedelje koje su prethodile skrining poseti (period osnovne linije), on/ona imali > 6 HDD, najmanje srednji DRL (izračunat kao srednje dnevno konzumiranje alkohola u g/dan tj. >40 g/dan za muškarce i >20 g/dan za žene izračunato kao srednje dnevno konzumiranje alkohola tokom perioda od 4 nedelja koji je prethodio skrining poseti), i ≤ 14 uzastopnih dana apstinencije. Timeline followback (TLFB) postupak korišćen je za dobijanje procena dnevnog pijenja pacijenta.

[0054] Ispitivanja su sprovedena tokom perioda od 34 nedelje (12 poseta) ukupno, a koji se sastojao od uzastopnih perioda: 2-nedeljnog skrining perioda, 24-nedeljnog perioda dvostruko slepog tretiranja, 4-nedeljnog dvostruko slepog placebo-kontrolisanog završnog perioda u svakoj od grupa tretiranja i

2

konačno 4-nedeljnog bezbednosnog praćenja. Jednu do dve nedelje nakon skrining posete pacijenti su randomizirani 1:1 za 24-nedeljno, po potrebi, dvostruko slepo tretiranje (glavni period tretiranja; MTP) nalmefenom (18 mg) ili placebom. Pacijenti koji su prošli 24-nedeljno dvostruko slepo tretiranje ušli su u 4-nedeljni, dvostruko slepi završni period (ROP). Pacijenti randomizirani za nalmefen ponovo su randomizirani 1:1 radi primanja nalmefena (18 mg, po potrebi) ili placebo, a pacijenti randomizirani za placebo nastavili su sa placebom.

[0055] Timeline Followback (TLFB) postupak korišćen je za prikupljanje samoprijavljujućih podataka pijenja (konzumiranja alkohola).

[0056] Pri početnoj poseti, klinički status pacijenta, društvena situacija i obrazac konzumiranja alkohola procenjeni su (na osnovu izveštaja pacijenta). Nakon 1- do 2-nedeljnog perioda posmatranja nivo rizičnog pijenja ponovo je ocenjen (tj. izračunato je srednje dnevno konzumiranje alkohola tokom perioda ocenjivanja od 1-2 nedelje), i tretiranje nalmefenom započeto je zajedno sa savetovanjem sa fokusom na motivisanju pacijenata da se pridržavaju tretmanu i da promene svoje ponašanje što se tiče pijenja alkohola. U svim ispitivanjima, motivaciona i poboljšavajuća intervencija pridržavanju, prema BRENDA modelu, primenjena je na sve pacijente radi podrške pacijentima u promeni njihovog ponašanja i radi poboljšanja pridržavanja lečenju.

[0057] Unos alkohola pacijenata (g/dan) procenjen je na osnovu nacionalnih definicija standardnih jedinica (zatim pretvorenih u grame alkohola). Radi definisanja standardnih jedinica, standardna karta konverzije za piće data je svakom pacijentu prilikom skrining posete. Svaki pacijent takođe je bio obezbeđen kalendarom koji su on/ona mogli da koriste kao podršku njegovom/njenom unošenju u TLFB, ili ako su želeli on/ona mogli su da koriste lični kalendar. Za sve varijable dobijene iz TLFB podataka, osnovna linija definisana je kao mesec (to jest, 4 nedelje /28 uzastopnih dana) koji je prethodio skrining poseti. Lek koji se ispituje (IMP) uziman je po potrebi. Svakom pacijentu naloženo je da uzme maksimalno jednu tabletu svakog dana kada pacijent primeti rizik od pijenja alkohola, poželjno 1 do 2 sata pre očekivanog vremena pijenja. Ako bi pacijent počeo da pije alkohol bez uzimanja nalmefena, pacijent bi trebalo da je uzeo jednu tabletu što je pre moguće. Podaci o tome kada je nalmefen uziman/nije uziman zabeleženi su korišćenjem TLFB postupka. Izabrano poređene bilo je placebo.

[0058] Demografski podaci za svako ispitivanje dati su u tabelama 2-4 dole. Tabela 5 sumira broj pacijenata u analizi efikasnosti za svaku grupu pacijenata.

2

Tabela 2: Demografski podaci za pacijente (APRS) - Ispitivanje 12014A

2

Tabela 3: Demografski podaci za pacijente (APRS) - Ispitivanje 12023A

2

Tabela 4: Demografski podaci za pacijente (APRS) – Ispitivanje 12013A

Tabela 5. Broj pacijenata u analizi efikasnosti

[0059] Efikasnost nalmefena izmerena je korišćenjem dve koprimarne krajnje tačke: promena u mesečnom broju dana sa teškim opijanjem (HDD) i promena u srednjem dnevnom ukupnom konzumiranju alkohola (TAC) po mesecu (=28 dana). HDD je definisan kao dan sa konzumiranjem ≥ 60 g

1

alkohola za muškarce i ≥ 40 g za žene. Podaci dobijeni za mesec 6 dati su u Tabeli 6 dole. Promena u HDD i TAC tokom vremena kod pacijenata tretiranih nalmefenom ili placebom se osim toga odražava na Fig.1-12.

Tabela 6. Rezultati (Analiza mešovitog modela ponovljenih merenja (MMRM)) u Mesecu 6.

2

[0060] Tabela 6 pokazuje da je u sva tri ispitivanja razlika između nalmefena i placebo izmerena u HDD i TAC bila više izražena u grupi pacijenata sa visokim DRL na osnovnoj liniji nego u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

[0061] Tabela 6 takođe pokazuje da je u sva tri ispitivanja razlika između nalmefena i placebo izmerena u HDD i TAC bila više izražena u grupi pacijenata koja je isključivala ER nego u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

[0062] Konačno, tabela 6 jasno pokazuje da je u sva tri ispitivanja razlika između nalmefena i placebo izmerena u HDD i TAC bila više izražena u grupi pacijenata sa visokim DRL na osnovnoj liniji i randomizaciji nego u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Nalmefen za upotrebu u lečenju alkoholne zavisnosti kod pacijenta sa alkoholnom zavisnošću, gde pomenuta upotreba smanjuje konzumiranje alkohola; pri čemu pomenuti pacijent sa alkoholnom zavisnošću:

ima DRL (nivo rizičnog pijenja) koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene;

gde pomenuti pacijent održava DRL koji odgovara konzumiranju >60 g/dan čistog alkohola za muškarce i >40 g/dan za žene posle perioda posmatranja koji sledi nakon inicijalne procene; i gde je pomenuti period posmatranja nakon inicijalne procene 1-2 nedelje kao što je oko 2 nedelje.

2. Nalmefen za upotrebu prema zahtevu 1, gde pomenutom pacijentu nije potrebna neposredna detoksikacija i/ili gde pomenuti pacijent nema fizičke simptome zbog prekida uzimanja alkohola.

3. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-2, pri čemu je pomenuti pacijent subjekt neprekidne motivacione podrške.

4. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, gde je pomenuti pacijent subjekt savetovanja fokusiranog na povećanom pridržavanju lečenja i smanjenom konzumiranju alkohola.

5. Nalmefen za upotrebu prema zahtevu 4, gde se pomenuto savetovanje izvodi prema BRENDA modelu.

6. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5, gde pomenuti pacijent predstavlja pacijenta za koga hitna apstinencija nije cilj lečenja.

7. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, gde se pomenuti nalmefen koristi za period lečenja od 6 -12 meseci, kao što je 6 meseci.

8. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, gde je pomenuti pacijent odrastao čovek ili adolescent.

4

9. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, gde se pomenuti nalmefen koristi po potrebi.

10. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, gde pomenuti pacijent ne podpada u jednu ili više od sledećih kategorija: pacijenti koji uzimaju opioidne analgetike, pacijenti zavisni od opioida bez uspešnog prekida njihovog uzimanja, pacijenti sa akutnim simptomima prekida uzimanja opioida, pacijenti za koje se sumnja da su nedavno koristili opioide, pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre, pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, pacijenti sa trenutnom ili nedavnom opioidnom zavisnošću, pacijenti sa nedavnom istorijom akutnog sindroma prekida uzimanja alkohola (uključujući halucinacije, napade i delirijum tremens).

11. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde se pomenuti nalmefen koristi u obliku farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom.

12. Nalmefen za upotrebu prema zahtevu 11, gde se pomenuti nalmefen koristi u obliku hidrohloridne soli.

13. Nalmefen za upotrebu prema zahtevu 12, gde se pomenuti nalmefen koristi u obliku hidrohlorid dihidrata.

14. Nalmefen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-13, gde se pomenuti nalmefen koristi u oralnom doznom obliku kao što su tablete ili kapsule.