EA029908B1 - Налмефен для уменьшения потребления алкоголя у конкретных целевых популяций - Google Patents
Налмефен для уменьшения потребления алкоголя у конкретных целевых популяций Download PDFInfo
- Publication number
- EA029908B1 EA029908B1 EA201492152A EA201492152A EA029908B1 EA 029908 B1 EA029908 B1 EA 029908B1 EA 201492152 A EA201492152 A EA 201492152A EA 201492152 A EA201492152 A EA 201492152A EA 029908 B1 EA029908 B1 EA 029908B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nalmefene
- alcohol
- patient
- day
- months
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 210
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 title claims abstract description 175
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 title claims abstract description 175
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title abstract description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 223
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000009223 counseling Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 abstract 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 34
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 27
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 18
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 5
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 4
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- RVWDHKGCQPULBK-BTKPBHANSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] heptanoate [(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RVWDHKGCQPULBK-BTKPBHANSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004230 Fast Yellow AB Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004233 Indanthrene blue RS Substances 0.000 description 1
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 1
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 1
- 239000004237 Ponceau 6R Substances 0.000 description 1
- 239000004236 Ponceau SX Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004231 Riboflavin-5-Sodium Phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 101100299498 Xenopus laevis pteg gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004234 Yellow 2G Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019232 alkannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 1
- 235000012741 allura red AC Nutrition 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000004176 azorubin Substances 0.000 description 1
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001679 citrus red 2 Substances 0.000 description 1
- 235000013986 citrus red 2 Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019239 indanthrene blue RS Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019236 orange GGN Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 1
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 description 1
- 235000012731 ponceau 4R Nutrition 0.000 description 1
- 235000019238 ponceau 6R Nutrition 0.000 description 1
- 235000019237 ponceau SX Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 1
- 235000012739 red 2G Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019234 riboflavin-5-sodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 101150072448 thrB gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019235 yellow 2G Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя. Настоящее изобретение также относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется высокий DRL после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием.
Description
изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя. Настоящее изобретение также относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется высокий ΌΡΣ после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием.
029908
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя. Настоящее изобретение также относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется высокий ОКЬ после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием.
Предпосылки изобретения
Налмефен [17-(циклопропилметил)-4,5-а-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол] имеет следующую общую формулу:
и может быть получен при помощи способов, хорошо известных в данной области, например, путем первоначального получения налтрексона из нороксиморфона, как описано в АО 2012/059103, и последующего получения налмефена из налтрексона, например, с помощью реакции Виттига, как описано в АО 2010/136039. Полное содержание каждой из АО 2012/059103 и АО 2010/136039 включено в данный документ посредством ссылки.
Налмефен представляет собой известный модулятор опиоидной системы с определенным μ-, δ- и κрецепторным профилем, который может ингибировать фармакологические эффекты как вводимых агонистов опиоидных рецепторов, так и эндогенных агонистов, производимых опиоидной системой. Клиническая применимость налмефена основана на его способности быстро и селективно устранять эффекты указанных агонистов опиоидных рецепторов.
Налмефен был разработан в первую очередь для применения в контроле алкогольной зависимости. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании был показан хороший эффект введения суточной пероральной дозы налмефена, составлявшей 20-80 мг (Мазои е! а1., Агсй. Оси. РзусЫа1гу, (1999), Уо1. 56: 719-724); тогда как в другом исследовании не сообщалось о доказательствах превосходства налмефена над плацебо в исследовании, в котором оценивали суточные дозы налмефена, составлявшие 5, 20 и 40 мг (Αηΐοη е! а1., I. Сйи. Рзусйорйагтасо1., (2004), Уо1. 24(4): 421-428). В недавнем исследовании был показан хороший эффект налмефена по сравнению с плацебо при приеме дозы налмефена, составлявшей 20 мг, в тот момент, когда пациент испытывал тягу к алкоголю (Кагйиуаага е! а1., А1сойо1. С1ш. Ехр. Кез., (2007), Уо1. 31 (7): 1179-1187).
Согласно независимым доказательствам высокие уровни потребления алкоголя связаны с повышенным риском вреда для здоровья, а также нежелательными социальными последствиями. Всемирная организация здравоохранения (АНО) определила уровни риска, связанного с употреблением алкоголя (ОКЬ), исходя из потребления алкоголя в 1и1ета1юиа1 Ошбе £ог Моийопид А1сойо1 СоизишрЕои аиб Ке1а1еб Нагт. 2000. АогЫ НеаЙЬ Ог§аш7айои, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. См. табл. 1.
Таблица 1
Уровни риска, связанного с употреблением алкоголя (ОКЬ), согласно АНО, определенные по потреблению алкоголя
| ϋΚΕ | Общее потребление алкоголя; г/сутки | |
| Мужчины | Женщины | |
| Очень высокий 1 риск | >100 | >60 |
| Высокий | >60-100 | >40-60 |
| Средний | >40-60 | >20-40 |
| Низкий | 1-40 | 1-20 |
Уровни риска согласно табл. 1 можно оценивать, например, путем расчета среднего суточного по- 1 029908
требления алкоголя в г/сутки в течение месяца, как, например, в течение 4 недель.
Существует необходимость в новом средстве лечения для применения в уменьшении потребления алкоголя. Уменьшение потребления алкоголя, вероятно, принесет пользу, связанную со снижением риска вреда для здоровья и снижением количества нежелательных социальных последствий.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, при этом указанное применение включает следующие этапы:
a) идентификацию пациента с алкогольной зависимостью, ί) который имеет высокий ОКЬ и ίί) у которого сохраняется высокий ОКЬ после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, и
b) введение терапевтически эффективного количества налмефена пациенту, идентифицированному на этапе а), при этом указанный налмефен вводят по мере необходимости, в частности каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1-12 показано изменение числа суток употребления алкоголя в большом количестве (ΗΩΩ) и общего потребления алкоголя (ТАС) (г/сутки) за месяц по сравнению с исходным уровнем в каждом исследовании. Результаты показаны для общей исследуемой популяции, для пациентов с высоким ЭКЕ на исходном уровне, для общей исследуемой популяции за исключением пациентов, рано уменьшивших потребление (ЕК), и для пациентов с высоким ЭКЕ на исходном уровне и при рандомизации.
На фиг. 1а-12а показано изменение ИЭЭ за месяц по сравнению с исходным уровнем. Ось X: время (месяцы); ось Υ: изменение ΗΟΏ.
На фиг. 1Ь-12Ь показано изменение ТАС (г/сутки) за месяц по сравнению с исходным уровнем. Ось X: время (месяцы); ось Υ: изменение ТАС (г/сутки).
(—□— = плацебо, —— = налмефен, *=Р-значение <0,05).
"В" означает исходный уровень, "К" означает рандомизацию.
Фиг. 1а: исследование 12014А, общая исследуемая популяция, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 1Ь: исследование 12014А, общая исследуемая популяция, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 2а: исследование 12014А, высокий ОКЬ на исходном уровне, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 2Ь: исследование 12014А, высокий ОКЬ на исходном уровне, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 3а: исследование 12014А, общая исследуемая популяция за исключением ЕК, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 3Ь: исследование 12014А, общая исследуемая популяция за исключением ЕК, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 4а: исследование 12014А, высокий ОКЬ на исходном уровне и при рандомизации, изменение ΗΟΏ за месяц.
Фиг. 4Ь: исследование 12014А, высокий ОКЬ на исходном уровне и при рандомизации, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 5а: исследование 12023А, общая исследуемая популяция, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 5Ь: исследование 12023А, общая исследуемая популяция, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 6а: исследование 12023А, высокий ОКЬ на исходном уровне, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 6Ь: исследование 12023А, высокий ОКЬ на исходном уровне, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 7а: исследование 12023А, общая исследуемая популяция за исключением ЕК, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 7Ь: исследование 12023А, общая исследуемая популяция за исключением ЕК, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 8а: исследование 12023А, высокий ОКЬ на исходном уровне и при рандомизации, изменение ΗΟΏ за месяц.
Фиг. 8Ь: исследование 12023А, высокий ОКЬ на исходном уровне и при рандомизации, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 9а: исследование 12013А, общая исследуемая популяция, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 9Ь: исследование 12013А, общая исследуемая популяция, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 10а: исследование 12013А, высокий ОКЬ на исходном уровне, изменение ИЭЭ за месяц.
Фиг. 10Ь: исследование 12013А, высокий ОКЬ на исходном уровне, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 11а: исследование 12013А, общая исследуемая популяция за исключением ЕК, изменение ΗΟΏ за месяц.
Фиг. 11Ь: исследование 12013А, общая исследуемая популяция за исключением ЕК, изменение ТАС за месяц.
Фиг. 12а: исследование 12013А, высокий ОКЕ на исходном уровне и при рандомизации, изменение ΗΟΏ за месяц.
Фиг. 12Ь: исследование 12013А, высокий ОКЕ на исходном уровне и при рандомизации, изменение ТАС за месяц.
- 2 029908
Определения
На протяжении всего данного описания предполагается, что термин "налмефен" включает любые формы соединения, такие как свободное основание и фармацевтически приемлемые соли. Свободное основание и фармацевтически приемлемые соли включают безводные формы и сольватированные формы, как, например, гидраты. Безводные формы и сольваты включают аморфные и кристаллические формы. В конкретном варианте осуществления налмефен находится в форме гидрохлорида. В более конкретном варианте осуществления налмефен находится в форме дигидрата гидрохлорида. На протяжении всей настоящей заявки в случае, если для налмефена определена доза, указанная доза рассчитана в пересчете на свободное основание, т.е. если доза налмефена составляет 18 мг, то это соответствует 18 мг налмефена в виде свободного основания.
Применяемый в данном документе термин "общее потребление алкоголя", сокращенно ТАС, означает среднее суточное общее потребление алкоголя, измеряемое в г/сутки в течение месяца (= 28 суток).
Применяемый в данном документе термин "сутки употребления алкоголя в большом количестве", сокращенно ΗΏΏ, означает сутки с общим потреблением алкоголя, составляющим >60 г чистого спирта для мужчин и >40 г для женщин.
Применяемый в данном документе термин "дозирование по мере необходимости" означает, что в каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, следует принимать одну дозу налмефена, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления. Если пациент начал употреблять алкоголь, не приняв налмефен, пациенту следует принять одну дозу как можно скорее после этого.
Применяемый в данном документе термин "уровень риска, связанного с употреблением алкоголя", сокращенно ОКБ, определяется по критериям А'110 согласно табл. 1 ниже.
Таблица 1
Уровни риска, связанного с употреблением алкоголя (ОЕБ), согласно ΑΗ0, определенные по потреблению алкоголя
| ОКБ | Общее потребление алкоголя·, г/сутки | |
| Мужчины | Женщины | |
| Очень высокий 1 риск | >100 | >60 |
| Высокий | >60-100 | >40-60 |
| Средний | >40-60 | >20-40 |
| Низкий | 1-40 | 1-20 |
Уровни риска, связанного с употреблением алкоголя, согласно табл. 1 можно оценивать, например, путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение определенного периода, такого как 1 неделя или дольше, такого как 2 недели или дольше, такого как 3 недели или дольше, такого как 4 недели или дольше, такого как 1 месяц или дольше, такого как 2 месяца или дольше, такого как 3 месяца или дольше, такого как 4 месяца или дольше, такого как 5 месяцев или дольше, такого как 6 месяцев или дольше, такого как приблизительно 1 год. Оценивание ОКБ может быть проведено специалистами и/или врачами, как, например, врачами общей практики и/или другими медицинскими работниками, на основании оценок пациентами потребления ими алкоголя. В трех проводимых БипбЬеск исследованиях фазы III, описанных в примерах (12014А, 12023А и 12013А), ОКБ измеряли посредством оценивания среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение 4-недельного периода до начального визита. После 1-2-недельного периода наблюдения уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, повторно оценивали посредством оценивания среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного 1-2-недельного периода наблюдения.
На протяжении всей настоящей заявки предполагается, что термин "высокий риск" или "по меньшей мере, высокий риск" включает две группы, определяемые как "высокий риск" и "очень высокий риск" согласно уровням риска, связанного с употреблением алкоголя, по ΑΊΙ0, приведенным в табл. 1, т.е. пациенты, имеющие уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, соответствующий общему потреблению алкоголя, составляющему >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин. В настоящем изобретении не проводится различие между пациентами с высоким и очень высоким уровнями риска, связанного с употреблением алкоголя, и если термины "высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя" или "высокий ОКБ" применяются в пункте формулы изобретения или в
- 3 029908
варианте осуществления настоящего изобретения, то предполагается, что они включают как группу, определяемую как "высокий риск", так и группу, определяемую как "очень высокий риск", в соответствии с уровнями риска, связанного с употреблением алкоголя, по \УНО. приведенными в табл. 1.
Применяемый в данном документе термин "пациент, рано уменьшивший потребление", сокращенно ЕК, означает пациента, включенного в три проводимых ЬипбЪеск исследования фазы III (12014А, 12023А и 12013А), который значительно уменьшил потребление алкоголя в период между скринингом и рандомизацией. Более конкретно, пациенты, определенные как ЕК, уменьшили потребление ими алкоголя от высокого или среднего ΌΚΕ до уровня ниже среднего уровня риска, связанного с употреблением алкоголя, т.е. потребление алкоголя указанными пациентами составляло 0-40 г/сутки для мужчин и 0-20 г/сутки для женщин, определенное как среднее суточное потребление алкоголя в 1-2-недельный период между скринингом и рандомизацией.
Применяемый в данном документе термин "период наблюдения в соответствии с клинической практикой" означает наблюдение после начального оценивания ΌΚΕ. Указанный период составляет предпочтительно 1-2 недели, наиболее предпочтительно приблизительно 2 недели.
Применяемый в данном документе термин "взрослый" означает лицо в возрасте по меньшей мере 16 лет, в частности в возрасте по меньшей мере 18 лет.
Применяемый в данном документе термин "подросток" означает лицо в возрасте 12-18 лет, в частности в возрасте 12-16 лет.
Применяемые в данном документе термины "мотивационная поддержка" и "консультирование, направленное на повышение приверженности к лечению и уменьшение потребления алкоголя" означает психологические вмешательства, усиливающие мотивацию, и они могут применяться взаимозаменяемо с терминами "психосоциальная поддержка" или "психосоциальное вмешательство, направленное на приверженность лечению и уменьшение потребления алкоголя". Указанная мотивационная поддержка может оказываться специалистом и/или врачом, в частности врачом общей практики и/или другими медицинскими работниками. Одним примером таких вмешательств является модель ΒΚΕΝΏΑ, которая представляет собой ограниченное во времени ориентированное на пациента клиническое мотивационное вмешательство, которое дополняет применение лекарственного препарата и направлено на изменение поведения и повышение приверженности к лечению. Модель ΒΚΕΝΏΑ была описана §1аго81а е! а1., I. РкусЫай. Ргас!. (2006), Уо1. 12(2): 80-89, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Термин "начальная мотивационная поддержка" означает, что такие усиливающие мотивацию вмешательства осуществляются в отношении пациента до лечения налмефеном. Термин "текущая мотивационная поддержка" означает, что такие усиливающие мотивацию вмешательства осуществляются в отношении пациента одновременно с лечением налмефеном, например, периодически.
Применяемый в данном документе термин "фармацевтическая композиция" относится к дозированной форме, такой как лекарственная форма для перорального применения, такой как твердая лекарственная форма для перорального применения, обычно таблетки или капсулы. В предпочтительном варианте осуществления указанная лекарственная форма подходит для дозирования по мере необходимости. Указанная фармацевтическая композиция обычно содержит терапевтически эффективное количество налмефена и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Термин "фармацевтические композиции по настоящему изобретению" относится ко всем фармацевтическим композициям, охватываемым формулой изобретения и описанием.
Применяемый в данном документе термин "стандартная лекарственная форма" относится к составленной единице фармацевтической композиции, например одной таблетке или капсуле.
Применяемый в данном документе термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество/дозу соединения или фармацевтической композиции, достаточное/достаточную для того, чтобы вызвать эффективный ответ (т.е. биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист) при введении пациенту. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости, помимо прочего, от заболевания и его тяжести, а также от возраста, веса, физического состояния и ответной реакции пациента, подлежащего лечению. Кроме того, "терапевтически эффективное количество" может меняться в случае, если соединение по настоящему изобретению объединено с одним или несколькими соединениями. В таком случае количество данного соединения может быть меньшим, таким как субэффективное количество. В одном варианте осуществления "терапевтически эффективное количество" налмефена составляет 18 мг.
Применяемые в данном документе термины "лечение" и "осуществление лечения" относятся к контролю пациента и уходу за ним с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или нарушение. Предполагается, что термин включает полный спектр видов лечения данного состояния, от которого страдает пациент, в частности введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для облегчения или смягчения симптомов и осложнений и/или для излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния, а также для предупреждения состояния, при этом предупреждение следует понимать как контроль пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, и преду- 4 029908
сматривает введение активных соединений для предупреждения появления симптомов или осложнений.
Термин "алкогольная зависимость" является общеизвестным термином для специалиста в данной области. В пересмотренной 4-й редакции Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (ΌδΜ-ΐν-ΤΚ) (Οία§ηο5ΐίο аиб §1аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Меи1а1 Όίδοτάθτδ, 4'1' ебНюи 1сх1 τονίδίοη, Атепсаи РвусЫаОтс РиЬйвЫид, 2000). Применяемый в данном документе термин "алкогольная зависимость" определяется как наличие ухудшения в трех или более из семи сфер жизни, связанного с алкоголем, в одном и том же 12-месячном периоде. Эти ухудшения включают 1) привыкание, 2) абстинентный синдром, 3) алкоголь часто принимается в больших количествах или в течение более длительного периода, чем предполагалось, 4) устойчивое желание или безуспешные попытки сократить или контролировать употребление алкоголя, 5) очень много времени тратится на действия, необходимые для получения алкоголя, употребления алкоголя или избавления от его эффектов, 6) важные социальные, профессиональные или оздоровительные действия прекращаются или сокращаются по причине употребления алкоголя, 7) употребление алкоголя продолжается, несмотря на знание о наличии постоянной или периодически возникающей физической или психологической проблеме, которая, вероятно, была вызвана или усугубилась из-за употребления алкоголя.
Термин "ретроспективная хронологическая шкала" (ТЬРВ) означает способ получения оценок суточного употребления алкоголя. При помощи средств для запоминания, в частности календарь, пациенты предоставляют ретроспективные оценки количества выпитых стандартных доз алкоголя за каждые сутки. В трех проводимых ЬиибЬеск исследованиях фазы III (12014А, 12023А и 12013А) ТЬРВ характеризовалась следующим подходом. Сутки определяли как 24-часовой период, начинающийся в 6.00 до полудня и заканчивающийся в 6.00 до полудня на следующее утро. Во время скринингового визита каждый пациент должен был предоставить ретроспективную оценку его/ее суточного употребления алкоголя в течение предыдущего месяца (месяц определяли как период продолжительностью 28 последовательных суток). Во время каждого последующего визита пациент должен был предоставить информацию о его/ее употреблении алкоголя со времени предыдущего визита. Если пациент пропускал визит, то ТЬРВ, которую составляли во время следующего визита, продлевали для охвата суток, данные по которым должны были быть зарегистрированы во время пропущенного визита. Пациенты могли применять свои личные календари, помогающие им вспомнить об употреблении ими алкоголя, или они могли применять календарь, предоставленный им исследовательским центром для личного пользования. Календари следовало применять только в качестве средств для запоминания, помогающих пациентам составлять ТЬРВ. Пациентов просили сообщать об употреблении ими алкоголя в расчете на стандартные единицы согласно национальному определению стандартной единицы. Стандартные национальные единицы были определены в картах пересчета стандартных доз алкоголя, выдаваемых пациентам.
"Печеночную недостаточность" можно оценивать с помощью системы балльной оценки по шкале Чайлда-Пью согласно СЫ1б аиб Титсойе ГС. 8игдегу аиб ройа1 йурейещюи, в Тйе Птег аиб ройа1 йурейеиδίοη. Ебйеб Ьу СО СЫ1б. РЫ1абе1рЫа: 8аиибеге 1964:50-64, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Согласно данной системе пациентов можно классифицировать как имеющих, например, "умеренную или тяжелую форму печеночной недостаточности".
"Почечную недостаточность" можно оценивать путем измерения рассчитанной скорости общей фильтрации (еСРК), как описано в 81еуеш е! а1., N. Еи§1. 1. Меб. (2006) 354:2473-2483, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Пациентов классифицируют как имеющих "тяжелую форму почечной недостаточности" при еСРК <30 мл/мин, на 1,73 м2
Подробное описание изобретения
Эффективность налмефена в уменьшении потребления алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью (Ό8Μ-ΐν) была оценена в двух исследованиях эффективности (исследование 12014А и исследование 12023А) и одном исследовании безопасности (исследование 12013А), как описано в примерах. Все три исследования были рандомизированными, двойными слепыми, с параллельными группами и плацебо-контролируемыми.
В исследования включали амбулаторных пациентов в возрасте >18 лет с первичным диагнозом "алкогольная зависимость". Пациент подходил для участия в исследовании, если в течение 4 недель, предшествующих скрининговому визиту (исходный период), он/она имел/имела > 6 ΗΌΌ, по меньшей мере, средний ЭРЕ (рассчитанный как среднее суточное потребление алкоголя в г/сутки, т.е. составляющее >40 г/сутки для мужчин и >20 г/сутки для женщин, рассчитанное как среднее суточное потребление алкоголя в течение 4-недельного периода, предшествующего скрининговому визиту) и <14 последовательных суток отказа от употребления алкоголя. Способ ретроспективной хронологической шкалы (ТЬРВ) применяли для получения оценок суточного употребления алкоголя пациентами.
Во время начального визита (скринингового визита) оценивали клиническое состояние, социальную ситуацию пациентов и особенности потребления ими алкоголя. После 1-2-недельного периода наблюдения уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, повторно оценивали путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение 1-2-недельного периода наблюдения, и лечение налмефеном начинали вместе с консультированием, направленным на мотивирование пациентов к привер- 5 029908
женности к лечению и к изменению их поведения, связанного с употреблением алкоголя.
Эффективность налмефена измеряли с применением двух комбинированных первичных конечных точек: изменения числа суток употребления алкоголя в большом количестве (ΗΌΌ) за месяц и изменения среднего суточного общего потребления алкоголя (ТАС) в расчете на месяц (=28 суток). В двух 6месячных исследованиях эффективности и в 12-месячном исследовании безопасности налмефен превосходил плацебо в уменьшении числа ΗΌΌ и ТАС к месяцу 6 (см. табл. 6 и фиг. 1, 5 и 9).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что у пациентов с высоким ΌΚΒ на исходном уровне, т.е. с потреблением алкоголя, составляющим >60 г/сутки у мужчин и >40 г/сутки у женщин на исходном уровне (на основе среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение 4-недельного периода, предшествующего начальному визиту), эффект налмефена в отношении ΗΌΌ и ТАС был более явно выраженным по сравнению с эффектом плацебо, чем в общей популяции, т.е. налмефен обладал лучшим эффектом в данной группе пациентов, чем в общей исследуемой популяции (см. табл. 6 и фиг. 2, 6 и 10). Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, т.е. уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, соответствующий >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет, по меньшей мере, высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, согласно критериям АНО. в частности высокий или очень высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, согласно критериям АНО.
Более того, авторы настоящего изобретения наблюдали, что заметная часть пациентов, включенных в три исследования фазы III (18%, 33% и 39% в исследованиях 12014А, 12023А и 12013А соответственно), значительно уменьшила потребление ими алкоголя в течение 1-2-недельного периода наблюдения между скринингом и рандомизацией, т.е. эти пациенты уменьшили потребление ими алкоголя от высокого или среднего ΌΚΒ до ΌΚΕ ниже среднего в течение 1-2-недельного периода наблюдения между скринингом и рандомизацией. Этих пациентов характеризовали как пациентов, рано уменьшивших потребление (ЕК). Было обнаружено, что в группе пациентов, не относящихся к ЕК, эффект налмефена в отношении ΗΌΌ и ТАС был более явно выраженным по сравнению с эффектом плацебо, чем в общей популяции, т.е. налмефен обладал лучшим эффектом в данной группе пациентов, чем в общей исследуемой популяции (см. табл. 6 и фиг. 3, 7 и 11). Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется, по меньшей мере, средний ΌΚΕ после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели.
Было обнаружено, что у пациентов с высоким ΌΚΕ как на исходном уровне, так и при рандомизации; т.е. у пациентов, которые имели высокий ΌΚΕ на исходном уровне на основе среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение 4-недельного периода, предшествующего начальному визиту, и у которых сохранялся высокий ΌΚΕ в течение 1-2-недельного периода наблюдения между скринингом и рандомизацией; эффект налмефена в отношении ΗΌΌ и ТАС был еще более явно выраженным по сравнению с эффектом плацебо, чем в общей популяции, т.е. налмефен обладал особенно хорошим эффектом в этой группе пациентов по сравнению с его эффектом в общей исследуемой популяции (см. табл. 6 и фиг. 4, 8 и 12). Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к налмефену для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, т.е. потребление алкоголя, составляющее >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, и который продолжает иметь высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой.
В одном варианте осуществления пациенты согласно настоящему изобретению имеют диагноз "алкогольная зависимость" согласно критериям ΌδΜ-ΐν-ТК. В одном варианте осуществления пациенты согласно настоящему изобретению имеют диагноз "алкоголизм" согласно критериям ΌδΜ-ν.
В отдельном аспекте настоящее изобретение относится к способу проведения клинического исследования для оценивания эффективности средства лечения в отношении уменьшения потребления алкоголя, при этом способ включает следующие этапы:
a) скрининг пациентов на основании их уровня риска, связанного с употреблением алкоголя,
b) повторное оценивание уровня риска, связанного с употреблением алкоголя, после периода наблюдения, в частности 1-2-недельного периода наблюдения, в частности 2-недельного периода наблюдения,
c) исключение из исследования пациентов, которые значительно уменьшили потребление ими алкоголя в период наблюдения согласно этапу Ь).
- 6 029908
В дополнительном варианте осуществления указанные пациенты, выбранные для скрининга согласно этапу а), имеют первичный диагноз "алкогольная зависимость" по ΌδΜ-ΐν или "алкоголизм" по ΌδΜ-ν. В другом дополнительном варианте осуществления указанные пациенты, исключаемые на этапе
с), уменьшили потребление ими алкоголя по уровню риска, связанного с употреблением алкоголя, от высокого ΌΚΓ до ΌΚΓ ниже среднего или от высокого ΌΚΓ до ΌΚΓ ниже высокого.
Согласно настоящему изобретению налмефен или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить посредством любого подходящего пути, т.е. перорально или парентерально, и они могут быть представлены в любой форме, подходящей для такого введения, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекции. В другом варианте осуществления и в соответствии с целью настоящего изобретения налмефен вводят в форме твердой фармацевтической единицы, допустимо в виде таблетки или капсулы, или в форме суспензии, раствора или дисперсии для инъекции. Дополнительно налмефен можно вводить с фармацевтически приемлемым носителем, в частности вспомогательным средством и/или разбавителем.
Способы получения твердых или жидких фармацевтических препаратов известны в данной области техники. См., например, Репипдоп: Тйе 8с1спсс апб Ргасбсе о£ Рйагшасу, 2Г'1 еб, Ырртсой νίΐΐίηιηδ & ^νίΙΚίηδ (2005). Таким образом, таблетки можно изготовить путем смешивания активных ингредиентов с обычным носителем, в частности, вспомогательным средством и/или разбавителем, и последующего прессования смеси в таблеточной машине. Неограничивающие примеры вспомогательных средств и/или разбавителей включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Также можно применять любые другие вспомогательные средства или добавки, такие как красители, ароматизаторы и консерванты, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат терапевтически эффективное количество налмефена и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Подходящий состав для перорального применения на основе налмефена описан в νθ 20Г2/059Г03.
Без ограничения настоящего изобретения каким-либо образом подразумевается, что любой из аспектов или вариантов осуществления этой патентной заявки подходит для лекарственных препаратов или фармацевтических композиций, описанных в данном документе.
Налмефен можно вводить в виде лекарственной формы для перорального применения, в частности, в виде твердой лекарственной формы для перорального применения, обычно таблеток или капсул, или в виде жидкой лекарственной формы для перорального применения. Налмефен можно вводить в лекарственной форме с немедленным высвобождением или в лекарственной форме с контролируемым или замедленным высвобождением. В целях удобства, налмефен можно вводить перорально в стандартных лекарственных формах, в частности в таблетках или капсулах, содержащих активный ингредиент в количестве от приблизительно Г до приблизительно Г00 мг, в частности от 5 до 50 мг. Обычно фармацевтическая композиция содержит от Г0 до 20 мг, в частности приблизительно Г0 мг, приблизительно ГГ мг, приблизительно Г2 мг, приблизительно Г3 мг, приблизительно Г4 мг, приблизительно Г5 мг, приблизительно Г6 мг, приблизительно Г7 мг, приблизительно Г8 мг, приблизительно Г9 мг или приблизительно 20 мг налмефена. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно Г8 мг налмефена. В одном варианте осуществления стандартная лекарственная форма содержит налмефен в терапевтически эффективном количестве.
В одном варианте осуществления налмефен принимают по мере необходимости, то есть в каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, следует принимать одну дозу налмефена, предпочтительно за Г-2 ч до предполагаемого времени употребления. В одном варианте осуществления, если пациент начал употреблять алкоголь, не приняв налмефен, пациенту следует принять одну дозу налмефена как можно скорее после этого.
В одном варианте осуществления налмефен находится в форме дигидрата гидрохлорида.
Налмефен согласно настоящему изобретению предназначен для применения в дозировании у людей, являющихся взрослыми или подростками. В одном варианте осуществления налмефен предназначен для применения в дозировании у людей в возрасте Г2 лет или старше, в частности Г4 лет или старше, в частности Г6 лет или старше, в частности Г8 лет или старше.
Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, настоящим включены посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный посредством ссылки и приведен во всей своей полноте в данном документе (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.
Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа следует понимать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно не противоречит контексту. Например, выражение "соединение" следует понимать как относящееся к различным "соединениям" согласно настоящему изобретению или конкретному описываемому аспекту, если не указано иное.
Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использова- 7 029908
нием терминов, таких как "включающий", "имеющий", "в том числе" или "содержащий", по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспекта настоящего изобретения, который "состоит из", "состоит главным образом из" этого конкретного элемента или элементов или "по сути содержит" их, если не указано иное, или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иное, или это однозначно не противоречит контексту).
Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, реализации и признаки настоящего изобретения, упомянутые в данном документе, могут быть заявлены по отдельности или в любом сочетании.
Варианты осуществления согласно настоящему изобретению
Раскрыты следующие варианты осуществления изобретения.
Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и так далее.
Е1. Налмефен для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий ΌΚΕ.
Е2. Налмефен согласно варианту осуществления 1, где указанный пациент имеет ΌΡΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е3. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, где указанный ΌΡΕ оценивается путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е4. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где указанный пациент был идентифицирован как имеющий высокий ΌΡΕ.
Е5. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где указанный пациент продолжает иметь высокий ΌΡΕ, несмотря на начальную мотивационную поддержку.
Е6. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΡΣ после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели.
Е7. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΡΣ после периода наблюдения продолжительностью 1-2 недели, следующего за начальным оцениванием ΌΡΕ в частности после периода наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели, следующего за начальным оцениванием ΌΡΕ
Е8. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 5-7, где указанный сохраняющийся высокий ΌΡΌ оценивается путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е9. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 5-8, где указанный сохраняющийся ΌΡΌ соответствует потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е10. Налмефен для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя, несмотря на начальную мотивационную поддержку.
Е11. Налмефен для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели.
Е12. Налмефен для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется, по меньшей мере, средний ΌΡΌ после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели.
Е13. Налмефен согласно вариантам осуществления 10-12, где указанный сохраняющийся ΌΡΌ соответствует потреблению >40 г/сутки чистого спирта для мужчин и >20 г/сутки для женщин.
Е14. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 10-13, где указанный пациент имеет высокий ΌΡΌ при начальном оценивании.
Е15. Налмефен согласно варианту осуществления 14, где указанный пациент имеет ΌΡΕ соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, при начальном оценивании.
Е16. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 14-15, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΡΌ после указанного периода наблюдения.
Е17. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 10-16, где указанный сохраняющийся
- 8 029908
ΌΚΕ оценивается путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е18. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 14-17, где указанный высокий ΌΚΕ при начальном оценивании оценивается путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е19. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 14-18, где указанный пациент был идентифицирован как имеющий высокий ΌΕΕ
Е20. Налмефен для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет ΌΗΣ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, оцениваемый путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию; где у указанного пациента сохраняется ΌΗΣ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, оцениваемый путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е21. Налмефен согласно варианту осуществления 20, где указанный период, предшествующий оцениванию, составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или в частности, например, 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е22. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 20-21, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1-2 недели, в частности приблизительно 2 недели.
Е23. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-22, где указанный налмефен следует применять по мере необходимости, в частности в каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
Е24. Налмефен для применения в уменьшении потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, где указанное применение включает следующие этапы:
a) идентификацию пациента с алкогольной зависимостью, ί) который имеет высокий ΌΚΕ и/или ίί) у которого сохраняется ΌΚΕ в отношении потребления алкоголя после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, и
b) введение налмефена пациенту, идентифицированному на этапе а), где указанный налмефен вводят по мере необходимости, в частности в каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
Е25. Налмефен согласно варианту осуществления 24, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1-2 недели, в частности приблизительно 2 недели.
Е26. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 21-25, где указанный пациент, идентифицированный на этапе а), имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е27. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где указанный высокий ΌΚΕ, идентифицированный на этапе а) ί) оценивался путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е28. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 24-27, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ на этапе а) ίί) оценивается путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е29. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-28, где указанному пациенту не требуется немедленная детоксикация и/или где указанный пациент не имеет физических симптомов абстинентного синдрома.
Е30. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-29, где указанному пациенту оказывается текущая мотивационная поддержка.
Е31. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-30, где указанному пациенту оказывается консультирование, направленное на повышение приверженности к лечению и уменьшение потребления алкоголя.
Е32. Налмефен согласно варианту осуществления 31, где указанное консультирование осуществляют согласно модели ΒΚΕΝΏΆ.
- 9 029908
Е33. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-32, где указанный пациент является пациентом, целью лечения которого не является немедленный полный отказ от употребления алкоголя.
Е34. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-33, где указанный налмефен следует применять в течение периода лечения продолжительностью 6-12 месяцев, как, например, 6 месяцев.
Е35. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-34, где указанный пациент является взрослым или подростком.
Е36. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-35, где указанный пациент находится в возрасте 12 лет или старше, как, например, 14 лет или старше, как, например, 16 лет или старше, как, например, 18 лет или старше.
Е37. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-36, где указанный налмефен применяется в дозе 10-20 мг, в частности 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг.
Е38. Налмефен согласно варианту осуществления 37, где указанный налмефен применяется в дозе 18 мг.
Е39. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-38, где указанный налмефен применяется в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Е40. Налмефен согласно варианту осуществления 39, где указанный налмефен применяется в форме гидрохлоридной соли.
Е41. Налмефен согласно варианту осуществления 40, где указанный налмефен применяется в форме дигидрата гидрохлорида.
Е42. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-41, где указанный налмефен применяется в кристаллической форме.
Е43. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-42, где указанный налмефен применяется в лекарственной форме для перорального применения, в частности, таблетки или капсулы.
Е44. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-43, где указанный налмефен применяется в комбинации с дополнительным активным ингредиентом.
Е45. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 1-44, где указанный пациент не попадает в одну или несколько следующих категорий: пациенты, принимающие опиоидные аналгетики, пациенты с опиоидной зависимостью без успешной абстиненции, пациенты с острыми симптомами опиоидного абстинентного синдрома, пациенты, предположительно недавно употреблявшие опиоиды, пациенты с умеренной или тяжелой формой печеночной недостаточности, пациенты с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, пациенты с текущей или недавней опиоидной зависимостью, пациенты с острым алкогольным абстинентным синдромом (в том числе с галлюцинациями, эпилептическими припадками и алкогольным делирием) в ближайшем анамнезе.
Е46. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий ΌΚΕ, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества налмефена указанному пациенту.
Е47. Способ согласно варианту осуществления 46, где указанный пациент имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е48. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-47, где указанный ΌΚΕ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е49. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-48, где указанный пациент был идентифицирован как имеющий высокий ΌΚΕ.
Е50. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-49, где указанный пациент продолжает иметь высокий ΌΚΕ, несмотря на начальную мотивационную поддержку.
Е51. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-50, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΚΕ после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели.
Е52. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-50, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΚΕ после периода наблюдения продолжительностью по меньшей мере 1 неделя, следующего за начальным оцениванием ΌΚΕ, в частности после периода наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели, следующего за начальным оцениванием ΌΚΕ.
Е53. Способ согласно любому из вариантов осуществления 50-52, где указанный сохраняющийся высокий ΌΚΕ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е54. Способ согласно любому из вариантов осуществления 50-53, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ соответствует потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
- 10 029908
Е55. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя, несмотря на начальную мотивационную поддержку, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества налмефена указанному пациенту.
Е56. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества налмефена указанному пациенту.
Е57. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется, по меньшей мере, средний ΌΚΕ после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества налмефена указанному пациенту.
Е58. Способ согласно вариантам осуществления 55-57, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ соответствует потреблению >40 г/сутки чистого спирта для мужчин и >20 г/сутки для женщин.
Е59. Способ согласно любому из вариантов осуществления 55-58, где указанный пациент имеет высокий ΌΚΕ при начальном оценивании.
Е60. Способ согласно варианту осуществления 59, где указанный пациент имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, при начальном оценивании.
Е61. Способ согласно любому из вариантов осуществления 55-60, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΚΕ после указанного периода наблюдения.
Е62. Способ согласно любому из вариантов осуществления 55-61, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е63. Способ согласно любому из вариантов осуществления 59-62, где указанный высокий ΌΚΕ при начальном оценивании оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е64. Способ согласно любому из вариантов осуществления 59-63, где указанный пациент был идентифицирован как имеющий высокий ΌΚΕ.
Е65. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, оцениваемый путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где у указанного пациента сохраняется ΌΕΣ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, после наблюдения, следующего за начальным оцениванием, оцениваемый путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества налмефена указанному пациенту.
Е66. Способ согласно варианту осуществления 65, где указанный период, предшествующий оцениванию, составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е67. Способ согласно любому из вариантов осуществления 65-66, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1-2 недели, в частности приблизительно 2 недели.
Е68. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-67, где указанный налмефен вводят по мере необходимости, в частности каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
Е69. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, где указанный способ включает следующие этапы:
a) идентификацию пациента с алкогольной зависимостью, ί) который имеет высокий ΌΚΕ, и/или ίί) у которого сохраняется ΌΚΕ в отношении потребления алкоголя после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, и
b) введение терапевтически эффективного количества налмефена пациенту, идентифицированному на этапе а), при этом указанный налмефен вводят по мере необходимости, в частности в каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого
- 11 029908
времени употребления.
Е70. Способ согласно варианту осуществления 69, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1-2 недели, в частности приблизительно 2 недели.
Е71. Способ согласно любому из вариантов осуществления 69-70, где пациент, идентифицированный на этапе а), имеет ΌΚΒ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е72. Способ согласно любому из вариантов осуществления 69-71, где указанный высокий ΌΚΒ, идентифицированный на этапе а) ί) был оценен путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е73. Способ согласно любому из вариантов осуществления 69-72, где указанный сохраняющийся ΌΚΒ на этапе а) и) оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е74. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-73, где указанному пациенту не требуется немедленная детоксикация и/или где указанный пациент не имеет физических симптомов абстинентного синдрома.
Е75. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-74, где указанному пациенту оказывают текущую мотивационную поддержку.
Е76. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-76, где указанному пациенту оказывают консультирование, направленное на повышение приверженности к лечению и уменьшение потребления алкоголя.
Е77. Способ согласно варианту осуществления 76, где указанное консультирование осуществляют согласно модели ΒΚΕΝΏΆ.
Е78. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-77, где указанный пациент является пациентом, целью лечения которого не является немедленный полный отказ от употребления алкоголя.
Е79. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-78, где указанный налмефен следует применять в течение периода лечения продолжительностью 6-12 месяцев, в частности 6 месяцев.
Е80. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-79, где указанный пациент является взрослым или подростком.
Е81. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-80, где указанный пациент находится в возрасте 12 лет или старше, в частности 14 лет или старше, в частности 16 лет или старше, в частности 18 лет или старше.
Е82. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-81, где количество налмефена составляет 10-20 мг, в частности 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг.
Е83. Способ согласно варианту осуществления 82, где количество налмефена составляет 18 мг.
Е84. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-83, где указанный налмефен вводят в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Е85. Способ согласно варианту осуществления 84, где указанный налмефен вводят в форме гидрохлоридной соли.
Е86. Способ согласно варианту осуществления 85, где указанный налмефен вводят в форме дигидрата гидрохлорида.
Е87. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-86, где указанный налмефен вводят в кристаллической форме.
Е88. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-87, где указанный налмефен вводят в лекарственной форме для перорального применения, в частности таблетки или капсулы.
Е89. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-88, где указанный налмефен вводят в комбинации с дополнительным активным ингредиентом.
Е90. Способ согласно любому из вариантов осуществления 46-89, где указанный пациент не попадает в одну или несколько следующих категорий: пациенты, принимающие опиоидные аналгетики, пациенты с опиоидной зависимостью без успешной абстиненции, пациенты с острыми симптомами опиоидного абстинентного синдрома, пациенты, предположительно недавно употреблявшие опиоиды, пациенты с умеренной или тяжелой формой печеночной недостаточности, пациенты с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, пациенты с текущей или недавней опиоидной зависимостью, пациенты с острым алкогольным абстинентным синдромом (в том числе с галлюцинациями, эпилептическими припадками и алкогольным делирием) в ближайшем анамнезе.
Е91. Применение налмефена для производства лекарственного препарата для уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет высокий ΌΚΒ.
Е92. Применение согласно варианту осуществления 91, где указанный пациент имеет ΌΚΒ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
- 12 029908
Е93. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-92, где указанный ΌΚΕ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е94. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-93, где указанный пациент был идентифицирован как имеющий высокий ΌΗΣ.
Е95. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-94, где указанный пациент продолжает иметь высокий ΌΚΕ, несмотря на начальную мотивационную поддержку.
Е96. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-95, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΚΕ после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели.
Е97. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-95, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΚΕ после периода наблюдения продолжительностью 1-2 недели, следующего за начальным оцениванием ΌΗΣ, в частности после периода наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели, следующего за начальным оцениванием ΌΗΣ.
Е98. Применение согласно любому из вариантов осуществления 95-97, где указанный сохраняющийся высокий ΌΚΕ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е99. Применение согласно любому из вариантов осуществления 95-98, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ соответствует потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е100. Применение налмефена для производства лекарственного препарата для уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя, несмотря на начальную мотивационную поддержку.
Е101. Применение налмефена для производства лекарственного препарата для уменьшения потребления алкоголя у пациента, у которого сохраняется уровень потребления алкоголя после периода наблюдения в соответствии с клинической практикой, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью приблизительно 2 недели.
Е102. Применение налмефена для производства лекарственного препарата для уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, у которого сохраняется, по меньшей мере, средний ΌΚΕ после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, такого как период наблюдения продолжительностью 1-2 недели, такого как период наблюдения продолжительностью 2 недели.
Е103. Применение согласно любому из вариантов осуществления 100-102, где указанный сохраняющийся ΌΗΣ соответствует потреблению >40 г/сутки чистого спирта для мужчин и >20 г/сутки для женщин.
Е104. Применение согласно любому из вариантов осуществления 100-103, где указанный пациент имеет высокий ΌΚΕ при начальном оценивании.
Е105. Применение согласно варианту осуществления 104, где указанный пациент имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, при начальном оценивании.
Е106. Применение согласно любому из вариантов осуществления 101-105, где у указанного пациента сохраняется высокий ΌΚΕ после указанного периода наблюдения.
Е107. Применение согласно любому из вариантов осуществления 101-106, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е108. Применение согласно любому из вариантов осуществления 104-107, где указанный высокий ΌΚΕ при начальном оценивании оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е109. Применение согласно любому из вариантов осуществления 104-108, где указанный пациент был идентифицирован как имеющий высокий ΌΚΕ.
Е110. Применение налмефена для производства лекарственного препарата для уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, оцениваемый путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение предшествующего оценивания, где у ука- 13 029908
занного пациента сохраняется ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, оцениваемый путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е111. Применение согласно варианту осуществления 110, где указанный период, предшествующий оцениванию, составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е112. Применение согласно любому из вариантов осуществления 110-111, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1 -2 недели, в частности приблизительно 2 недели.
Е113. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-112, где указанный лекарственный препарат следует принимать по мере необходимости, в частности каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
Е114. Применение налмефена для производства лекарственного препарата для уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, где указанное применение включает следующие этапы:
a) производство лекарственного препарата, содержащего налмефен,
b) идентификацию пациента с алкогольной зависимостью, ί) который имеет высокий ΌΚΕ, и/или ίί) у которого сохраняется ΌΚΕ в отношении потребления алкоголя после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, и
c) введение указанного лекарственного препарата пациенту, идентифицированному на этапе Ь), где указанный лекарственный препарат вводят по мере необходимости, в частности каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
Е115. Применение согласно варианту осуществления 114, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1-2 недели, в частности 2 недели.
Е116. Применение согласно любому из вариантов осуществления 114-115, где указанный пациент, идентифицированный на этапе Ь), имеет ΌΚΕ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин.
Е117. Применение согласно любому из вариантов осуществления 114-116, где указанный высокий ΌΚΕ у идентифицированного на этапе Ь) ί) был оценен путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию, где указанный период составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
Е118. Налмефен согласно любому из вариантов осуществления 114-117, где указанный сохраняющийся ΌΚΕ на этапе Ь) ίί) оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения.
Е119. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-118, где указанному пациенту не требуется немедленная детоксикация и/или где указанный пациент не имеет физических симптомов абстинентного синдрома.
Е120. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-119, где указанному пациенту оказывают текущую мотивационную поддержку.
Е121. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-120, где указанному пациенту оказывают консультирование, направленное на повышение приверженности к лечению и уменьшение потребления алкоголя.
Е122. Применение согласно варианту осуществления 121, где указанное консультирование осуществляют согласно модели ΒΚΕΝΏΆ.
Е123. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-122, где указанный пациент является пациентом, целью лечения которого не является немедленный полный отказ от употребления алкоголя.
Е124. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-123, где указанный лекарственный препарат следует применять в течение периода лечения продолжительностью 6-12 месяцев, в частности 6 месяцев.
Е125. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-124, где указанный пациент является взрослым или подростком.
Е126. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-125, где указанный пациент находится в возрасте 12 лет или старше, в частности 14 лет или старше, в частности 16 лет или старше, в
- 14 029908
частности 18 лет или старше.
Е127. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-126, где указанный лекарственный препарат содержит налмефен в дозе 10-20 мг, в частности 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг.
Е128. Применение согласно варианту осуществления 127, где указанный лекарственный препарат содержит налмефен в дозе 18 мг.
Е129. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-128, где указанный лекарственный препарат содержит налмефен в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Е130. Применение согласно варианту осуществления 129, где указанный лекарственный препарат содержит налмефен в форме гидрохлоридной соли.
Е131. Применение согласно варианту осуществления 130, где указанный лекарственный препарат содержит налмефен в форме дигидрата гидрохлорида.
Е132. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-131, где указанный указанный лекарственный препарат содержит налмефен в кристаллической форме.
Е133. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-132, где указанный лекарственный препарат находится в виде лекарственной формы для перорального применения, такой как таблетки или капсулы.
Е134. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-133, где указанный лекарственный препарат содержит дополнительный активный ингредиент.
Е135. Применение согласно любому из вариантов осуществления 91-134, где указанный пациент не попадает в одну или несколько следующих категорий: пациенты, принимающие опиоидные аналгетики, пациенты с опиоидной зависимостью без успешной абстиненции, пациенты с острыми симптомами опиоидного абстинентного синдрома, пациенты, предположительно недавно употреблявшие опиоиды, пациенты с умеренной или тяжелой формой печеночной недостаточности, пациенты с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, пациенты с текущей или недавней опиоидной зависимостью, пациенты с острым алкогольным абстинентным синдромом (в том числе с галлюцинациями, эпилептическими припадками и алкогольным делирием) в ближайшем анамнезе.
Примеры
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Эффективность налмефена в уменьшении потребления алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью (ΌδΜ-ΐν) оценивали в двух исследованиях эффективности (исследование 12014А и исследование 12023А). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми, с двумя параллельными группами, плацебо-контролируемыми, и через 6 месяцев лечения пациентов, получавших налмефен, повторно рандомизировали для получения либо плацебо, либо налмефена в течение 1-месячного периода выведения из лечения. Эффективность налмефена также оценивали в рандомизированном, двойном слепом, с двумя параллельными группами, плацебо-контролируемом исследовании безопасности продолжительностью 1 год (исследование 12013А). В исследования включали 1941 пациента, 1144 из которых лечили при помощи 18 мг налмефена в режиме дозирования по мере необходимости.
Исследования проводили с применением амбулаторных условий без предшествующей детоксикации. Более высокие балльные оценки абстинентного синдрома по С1\УЛ (шкала оценки состояния отмены алкоголя Клинического института фонда исследования зависимостей) при скрининге, а также алкогольный делирий и эпилептические припадки в анамнезе должны свидетельствовать о необходимости предварительной детоксикации в стационарных условиях. Пациентов, злоупотребляющих веществом, отличным от алкоголя, а также субъектов со значительным коморбидным депрессивным или психотическим расстройством исключали.
В исследования включали амбулаторных пациентов в возрасте >18 лет с первичным диагнозом "алкогольная зависимость". Пациент подходил для участия в исследовании, если в течение 4 недель, предшествующих скрининговому визиту (исходный период), он/она имел/имела >6 ΗΌΌ, по меньшей мере, средний ИКЬ (рассчитанный как среднее суточное потребление алкоголя в г/сутки, т.е. составляющее >40 г/сутки для мужчин и >20 г/сутки для женщин, рассчитанное как среднее суточное потребление алкоголя в течение 4-недельного периода, предшествующего скрининговому визиту) и <14 последовательных суток отказа от употребления алкоголя. Способ ретроспективной хронологической шкалы (ТЬРВ) применяли для получения оценок суточного употребления алкоголя пациентами.
Исследования проводили в течение 34-недельного периода (12 визитов) в целом, и они состояли из четырех последовательных периодов: 2-недельного периода скрининга, 24-недельного периода двойного слепого лечения, 4-недельного периода двойного слепого плацебо-контролируемого выведения из лечения в каждой из групп лечения и, наконец, 4-недельного последующего наблюдения в целях безопасности. Через одну-две недели после скринингового визита пациентов рандомизировали 1:1 для 24недельного двойного слепого лечения по мере необходимости (основной период лечения; МТР) с помощью налмефена (18 мг) или плацебо. Пациенты, завершившие 24-недельное двойное слепое лечение,
- 15 029908
вступали в 4-недельный период двойного слепого выведения из лечения (КОР). Пациентов, рандомизированных для получения налмефена, повторно рандомизировали 1:1 для получения налмефена (18 мг, по мере необходимости) или плацебо, а пациенты, рандомизированные для получения плацебо, продолжали получать плацебо.
Способ ретроспективной хронологической шкалы (ТЕЕВ) применяли для сбора данных об употреблении алкоголя (потреблении алкоголя), сообщаемых самими пациентами.
Во время начального визита оценивали клиническое состояние, социальную ситуацию пациентов и особенности потребления ими алкоголя (на основании сообщений пациентов). После 1-2-недельного периода наблюдения уровень риска, связанного с употреблением алкоголя, повторно оценивали (т.е. рассчитывали среднее суточное потребление алкоголя в течение 1-2-недельного периода оценивания), и лечение налмефеном начинали вместе с консультированием, направленным на мотивирование пациентов к приверженности к лечению и к изменению их поведения, связанного с употреблением алкоголя. Во всех исследованиях мотивационное и повышающее приверженность вмешательство согласно модели ΒΚΕΝΌΆ применяли по отношению ко всем пациентам для поддержки пациентов в изменении их поведения и для повышения приверженности к лечению.
Употребление алкоголя пациентами (г/сутки) оценивали на основании национальных определений стандартных единиц (впоследствии пересчитываемых в граммы спирта). Для определения стандартных единиц каждому пациенту во время скринингового визита выдавали карту пересчета стандартных доз алкоголя. Каждому пациенту также предоставляли календарь, который он/она мог/могла использовать с целью помощи ему/ей в составлении ТЕЕВ, или же он/она мог/могла по желанию использовать личный календарь. Для всех переменных, полученных из данных согласно ТЕЕВ, исходный уровень определяли как значение за месяц (т.е. 4 недели/28 последовательных суток), предшествующий скрининговому визиту. Исследуемый лекарственный препарат (1МР) принимали по мере необходимости. Каждому пациенту давали указание принимать не более одной таблетки в каждые сутки, в которые пациент ощущал риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления. Если пациент начинал употреблять алкоголь, не приняв налмефен, пациенту следовало принять одну таблетку как можно скорее. Даты, когда принимали/не принимали налмефен, отмечали при помощи способа ТЕЕВ. Выбранным препаратом сравнения было плацебо.
Демографические данные для каждого исследования представлены в табл. 2-4 ниже. В табл. 5 обобщено количество пациентов в анализе эффективности для каждой группы пациентов.
Таблица 2
Демографические данные пациентов (ЛРК8) - исследование 12014А
| Плацебо | Налмефен | Всего | ||||
| Количество | 298 | 306 | 604 | |||
| пациентов | ||||||
| Возраст | N | 298 | 306 | 604 | ||
| (лет) | СРЕДНИЙ | 52,12 | 51,02 | 51,56 | ||
| СТАНД. ОТКЛ. | 9,08 | 10,12 | 9,63 | |||
| МИН. | 24,00 | 24,00 | 24,00 | |||
| МАКС. | 75,00 | 72,00 | 75,00 | |||
| МЕДИАННЫЙ | 52,00 | 51,00 | 52,00 | |||
| Возрастная | <25 | 1 (0.3) | 1 | (0,3) | 2 | (0,3) |
| группа | >=25 и <35 | 6 (2,0) | 14 | (4,6) | 20 | (3,3) |
| (года), | >=35 и <45 | 54 (18,1) | 65 | (21,2) | 119 | (19,7) |
| η (%) | >=45 и <55 | 115 (38,6) | 108 | (35,3) | 223 | (36,9) |
| >=55 и <65 | 97 (32,6) | 87 | (28,4) | 184 | (30,5) | |
| >=65 | 25 (8,4) | 31 | (10,1) | 56 | (9,3) | |
| Пол,η (%) | Ж | 96 (32,2) | 102 | (33,3) | 198 | (32,8) |
| М | 202 (67,8) | 204 | (66,7) | 406 | (67,2) | |
| Раса, η (%) | НЕГРОИДНАЯ | 1 (0,3) | 1 | (0,2) | ||
| ЕВРОПЕОИДНАЯ | 297 (99,7) | 306 | (100) | 603 | (99,8) |
- 16 029908
Таблица 3
Демографические данные пациентов (АРК8) - исследование 12023А
| Плацебо | Налмефен | Всего | ||||
| Количество | 360 | 358 | 718 | |||
| пациентов | ||||||
| Возраст | N | 360 | 358 | 718 | ||
| СРЕДНИЙ | 44,41 | 45,10 | 44,75 | |||
| СТАНД. ОТКЛ. | 10,66 | 10,69 | 10,67 | |||
| МИН. | 20,00 | 20,00 | 20,00 | |||
| МАКС. | 69,00 | 72,00 | 72,00 | |||
| МЕДИАННЫЙ | 45,00 | 45,00 | 45,00 | |||
| Возрастная | <25 | 7 (1,9) | 9 | (2,5) | 16 | (2,2) |
| группа | >=25 и <35 | 69 (19,2) | 57 | (15,9) | 126 | (17,5) |
| (года), | >=35 и <45 | 99 (27,5) | 106 | (29,6) | 205 | (28,6) |
| η (%) | >=45 и <55 | 123 (34,2) | 116 | (32,4) | 239 | (33,3) |
| >=55 и <65 | 52 (14,4) | 57 | (15,9) | 109 | (15,2) | |
| >=65 | Ю (2,8) | 13 | (3,6) | 23 | (3,2) | |
| Пол, | Ж | 104 (28,9) | 92 | (25,7) | 196 | (27,3) |
| М | 256 (71,1) | 266 | (74,3) | 522 | (72,7) | |
| Раса, | МОНГОЛОИДНАЯ | 2 | (0,6) | 2 | (0,3) | |
| НЕГРОИДНАЯ | 2 (0,6) | 3 | (0,8) | 5 | (0,7) | |
| ЕВРОПЕОИДНАЯ | 357 (99,2) | 353 | (98,6) | 710 | (98,9) | |
| ДРУГАЯ | 1 (0,3) | 1 | (0,1) |
Таблица 4
Демографические данные пациентов (АРК8) - исследование 12013А
| Плацебо | Налмефен | Всего | ||||
| Количество | 166 | 509 | 675 | |||
| пациентов | ||||||
| Возраст | N | 166 | 509 | 675 | ||
| СРЕДНИЙ | 44,27 | 44,26 | 44,26 | |||
| СТАНД. ОТКЛ. | 11,99 | 11,24 | 11,42 | |||
| МИН. | 18,00 | 19,00 | 18,00 | |||
| МАКС. | 72,00 | 77,00 | 77,00 | |||
| МЕДИАННЫЙ | 44,00 | 44,00 | 44,00 | |||
| Возрастная | <25 | 8 (4,8) | 14 | (2,8) | 22 | (3,3) |
| группа | >=25 и <35 | 30 (18,1) | 91 | (17,9) | 121 | (17,9) |
| (года), | >=35 и <45 | 47 (28,3) | 160 | (31,4) | 207 | (30,7) |
| η (%) | >=45 и <55 | 44 (26,5) | 153 | (30,1) | 197 | (29,2) |
| >=55 и <65 | 30 (18,1) | 64 | (12,6) | 94 | (13,9) | |
| >=65 | 7 (4,2) | 27 | (5,3) | 34 | (5,0) | |
| Пол,η(%) | Ж | 39 (23,5) | 116 | (22,8) | 155 | (23,0) |
| М | 127 (76,5) | 393 | (77,2) | 520 | (77,0) | |
| Раса, η (%) | МОНГОЛОИДНАЯ | 1 | (0,2) | 1 | (0,1) | |
| НЕГРОИДНАЯ | 1 | (0,2) | 1 | (0,1) | ||
| ЕВРОПЕОИДНАЯ | 165 (99,4) | 506 | (99,4) | 671 | (99,4) | |
| ДРУГАЯ | 1 (0,6) | 1 | (0,2) | 2 | (0,3) |
- 17
029908
Таблица 5
Количество пациентов в анализе эффективности
| Исследо вание | Конечная точка | Популяция | Среднее различие в изменении от исходного уровня к месяцу 6 по сравнению с плацебо | рзначение |
| 12014А | ΗΟϋ | Общая популяция | -2,3 суток/месяц | 0,002 |
| Высокий ϋΚΤ на исходном уровне | -2,6 суток/месяц | 0,006 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -3,1 суток/месяц | <0,001 | ||
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне и при рандомизации | -3,7 суток/месяц | 0,001 | ||
| ТАС | Общая популяция | -11,0 г/сутки | <0,001 | |
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне | -12,2 г/сутки | <0,001 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -14,5 г/сутки | <0,001 | ||
| Высокий ОКЬ на исходном уровне и при рандомизации | -18,3 г/сутки | <0,001 | ||
| 12023А | ΗΟϋ | Общая популяция | -1,7 суток/месяц | 0,012 |
| Высокий ОКЬ на исходном уровне | -2,1 суток/месяц | 0,010 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -2,0 суток/месяц | 0,012 | ||
| Высокий ОКЬ на исходном уровне и при рандомизации | -2,7 суток/месяц | 0,025 | ||
| ТАС | Общая популяция | -5,0 г/сутки | 0,088 | |
| Высокий ОКЬ на исходном уровне | -6,6 г/сутки | 0,062 |
- 18 029908
| Общая популяция за исключением ЕК | -7,0 г/сутки | 0,037 | ||
| Высокий ОКЕ на исходном уровне и при рандомизации | -10,3 г/сутки | 0,040 | ||
| 12013А | Ηϋϋ | Общая популяция | -0,9 суток/месяц | 0,160 |
| Высокий ОКЕ на исходном уровне | -1,1 суток/месяц | 0,253 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -1,4 суток/месяц | 0,082 | ||
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне и при рандомизации | -2,6 суток/месяц | 0,071 | ||
| ТАС | Общая популяция | -3,5 г/сутки | 0,232 | |
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне | -5,6 г/сутки | 0,219 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -7,9 г/сутки | 0,036 | ||
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне и при рандомизации | -15,3 г/сутки | 0,031 |
Эффективность налмефена измеряли с применением двух комбинированных первичных конечных точек: изменения числа суток употребления алкоголя в большом количестве (ΗΌΌ) за месяц и изменения среднего суточного общего потребления алкоголя (ТАС) в расчете на месяц (=28 суток). ΗΌΌ определяли как сутки с потреблением >60 г спирта для мужчин и >40 г для женщин. Данные, полученные к месяцу 6, приведены в табл. 6 ниже. Изменение ΗΌΌ и ТАС с течением времени у пациентов, получавших лечение налмефеном или плацебо, дополнительно отражены на фиг. 1-12.
- 19 029908
Таблица 6
Результаты (анализ с помощью смешанной модели повторных измерений (ΜΜΚΜ)) к месяцу 6
| Исследо ванне | Конечная точка | Популяция | Среднее различие в изменении от исходного уровня к месяцу 6 по сравнению с плацебо | рзначение |
| 12014А | ΗΟϋ | Общая популяция | -2,3 суток/месяц | 0,002 |
| Высокий ОКЕ на исходном уровне | -2,6 суток/месяц | 0,006 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -3,1 суток/месяц | <0,001 | ||
| Высокий ОКЕ на исходном уровне и при рандомизации | -3,7 суток/месяц | 0,001 <67001 | ||
| ТАС | Общая популяция | -11,0 г/сутки | ||
| Высокий ОКЕ на исходном уровне | -12,2 г/сутки | <0,001 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -14,5 г/сутки | <0,001 | ||
| Высокий ОКЕ на исходном уровне и при рандомизации | -18,3 г/сутки | <0,001 | ||
| 12023А | ΗΟϋ | Общая популяция | -1,7 суток/месяц | 0,012 |
| Высокий ОКЕ на исходном уровне | -2,1 суток/месяц | 0,010 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -2,0 суток/месяц | 0,012 | ||
| Высокий ОКЕ на исходном уровне и при рандомизации | -2,7 суток/месяц | 0,025 | ||
| ТАС | Общая популяция | -5,0 г/сутки | 0,088 | |
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне | -6,6 г/сутки | 0,062 |
- 20 029908
| Общая популяция за исключением ЕК | -7,0 г/сутки | 0,037 | ||
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне и при рандомизации | -10,3 г/сутки | 0,040 | ||
| 12013А | Ηϋϋ | Общая популяция | -0,9 суток/месяц | 0,160 |
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне | -1,1 суток/месяц | 0,253 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -1,4 суток/месяц | 0,082 | ||
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне и при рандомизации | -2,6 суток/месяц | 0,071 | ||
| ТАС | Общая популяция | -3,5 г/сутки | 0,232 | |
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне | -5,6 г/сутки | 0,219 | ||
| Общая популяция за исключением ЕК | -7,9 г/сутки | 0,036 | ||
| Высокий ϋΚΕ на исходном уровне и [при рандомизации | -15,3 г/сутки | 0,031 |
В табл. 6 указано, что во всех трех исследованиях различие между налмефеном и плацебо, измеренное в ΗΌΌ и ТАС, было более явно выраженным в группе пациентов с высоким ΌΚΕ на исходном уровне, чем в общей исследуемой популяции.
В табл. 6 также указано, что во всех трех исследованиях различие между налмефеном и плацебо, измеренное в ΗΌΌ и ТАС, было более явно выраженным в группе пациентов за исключением ЕК, чем в общей исследуемой популяции.
Наконец, в табл. 6 явно указано, что во всех трех исследованиях различие между налмефеном и плацебо, измеренное в ΗΌΌ и ТАС, было более явно выраженным в группе пациентов с высоким ΌΚΤ на исходном уровне и при рандомизации, чем в общей исследуемой популяции.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ уменьшения потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, который имеет ИКИ (высокий уровень риска, связанного с употреблением алкоголя), соответствующий общему потреблению алкоголя, составляющему >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, где указанный 1Ж1. оценивали посредством оценивания среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение периода, предшествующего оцениванию; и где у указанного пациента сохраняется ИКИ, соответствующий потреблению >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, после наблюдения, следующего за начальным оцениванием, при этом указанный сохраняемый ИКИ оценивают путем расчета среднего суточного потребления алкоголя в г/сутки в течение указанного периода наблюдения, где способ включает введение терапевтически эффективного количества налмефена указанному пациенту.
- 2. Способ по п.1, где указанный период наблюдения, следующий за начальным оцениванием, составляет 1-2 недели, в частности приблизительно 2 недели.
- 3. Способ по любому из пп.1-2, где указанный период, предшествующий оцениванию, составляет 1 неделю или больше, в частности 2 недели или больше, в частности 3 недели или больше, в частности 4 недели или больше, в частности 1 месяц или больше, в частности 2 месяца или больше, в частности 3 месяца или больше, в частности 4 месяца или больше, в частности 5 месяцев или больше, в частности 6 месяцев или больше, в частности приблизительно 1 год.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанному пациенту оказывается консультирование, направленное на повышение приверженности к лечению и уменьшение потребления алкоголя.
- 5. Способ по п.4, где указанное консультирование осуществляется согласно модели ΒΚΕΝΏΑ.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанный налмефен следует применять в течение периода лечения продолжительностью 6-12 месяцев, в частности 6 месяцев.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где указанный пациент находится в возрасте 12 лет или старше, в- 21 029908частности 14 лет или старше, в частности 16 лет или старше, в частности 18 лет или старше.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где количество налмефена составляет 10-20 мг, в частности 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг.
- 9. Способ по п.8, где количество налмефена составляет 18 мг.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где указанный налмефен вводят в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
- 11. Способ по п.10, где указанный налмефен вводят в форме дигидрата гидрохлорида.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, где указанный налмефен вводят в лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетки или капсулы.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, где указанный налмефен вводят по мере необходимости, в частности каждые сутки, в которые пациент ощущает риск употребления алкоголя, предпочтительно за 1-2 ч до предполагаемого времени употребления.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что указанный налмефен вводят в комбинации с дополнительным активным ингредиентом.- 22 029908
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261664804P | 2012-06-27 | 2012-06-27 | |
| US201261721539P | 2012-11-02 | 2012-11-02 | |
| US201261736740P | 2012-12-13 | 2012-12-13 | |
| US201361788810P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/EP2013/063461 WO2014001427A1 (en) | 2012-06-27 | 2013-06-27 | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201492152A1 EA201492152A1 (ru) | 2015-11-30 |
| EA029908B1 true EA029908B1 (ru) | 2018-05-31 |
Family
ID=48703496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201492152A EA029908B1 (ru) | 2012-06-27 | 2013-06-27 | Налмефен для уменьшения потребления алкоголя у конкретных целевых популяций |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20140005216A1 (ru) |
| EP (5) | EP3345604B1 (ru) |
| JP (3) | JP6258933B2 (ru) |
| KR (1) | KR20150023396A (ru) |
| CN (1) | CN104411313A (ru) |
| AU (1) | AU2013283281B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014032555A2 (ru) |
| CA (1) | CA2874703C (ru) |
| CL (1) | CL2014003484A1 (ru) |
| CO (1) | CO7160087A2 (ru) |
| CY (3) | CY1118579T1 (ru) |
| DK (3) | DK3138564T3 (ru) |
| EA (1) | EA029908B1 (ru) |
| ES (4) | ES3014068T3 (ru) |
| FI (1) | FI3345604T3 (ru) |
| HK (1) | HK1255683A1 (ru) |
| HR (4) | HRP20230762T8 (ru) |
| HU (4) | HUE070621T2 (ru) |
| IL (1) | IL236035B (ru) |
| LT (3) | LT3138564T (ru) |
| ME (2) | ME03030B (ru) |
| MX (1) | MX371373B (ru) |
| MY (1) | MY166914A (ru) |
| NZ (1) | NZ702191A (ru) |
| PH (1) | PH12014502798A1 (ru) |
| PL (4) | PL2866808T3 (ru) |
| PT (3) | PT3345604T (ru) |
| RS (2) | RS55456B1 (ru) |
| RU (1) | RU2665373C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201408704WA (ru) |
| SI (3) | SI2866808T1 (ru) |
| SM (3) | SMT201800164T1 (ru) |
| UA (1) | UA114199C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014001427A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201409525B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140005216A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-02 | H. Lundbeck A/S | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations |
| JP6419780B2 (ja) * | 2013-04-17 | 2018-11-07 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 睡眠障害患者の治療のためのナルメフェン |
| TW201625252A (zh) | 2014-04-22 | 2016-07-16 | 大塚製藥股份有限公司 | 藥物 |
| US20170071590A1 (en) * | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Suture Armor Llc | Suture anchor |
| KR102699603B1 (ko) | 2018-04-20 | 2024-08-29 | 삼성전자주식회사 | 반도체 메모리 소자 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003015783A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Biotie Therapies Corporation | Method of treating alcoholism or alcohol abuse |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3814768A (en) | 1971-11-26 | 1974-06-04 | Lewenstein E | 6-methylene-6-desoxy dihydro morphine and codeine derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
| US4535157A (en) | 1983-11-01 | 1985-08-13 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone |
| US5086058A (en) * | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
| UA102128C2 (en) | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| CA2763093C (en) | 2009-05-25 | 2017-03-07 | Carla De Faveri | Preparation of nalmefene hydrochloride from naltrexone |
| SMT201700177T1 (it) | 2010-11-05 | 2017-05-08 | H Lundbeck As | Procedimento per la fabbricazione di naltrexone |
| BR112013024137A2 (pt) | 2011-03-31 | 2017-09-26 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A S | composições de antagonistas de opióides e seu uso para o tratamento da esclerodermia |
| US20140005216A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-02 | H. Lundbeck A/S | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations |
-
2013
- 2013-06-26 US US13/928,317 patent/US20140005216A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-26 US US13/928,332 patent/US20140005217A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-27 LT LTEP16187426.8T patent/LT3138564T/lt unknown
- 2013-06-27 PT PT172060345T patent/PT3345604T/pt unknown
- 2013-06-27 ES ES23163177T patent/ES3014068T3/es active Active
- 2013-06-27 SI SI201330449A patent/SI2866808T1/sl unknown
- 2013-06-27 UA UAA201500199A patent/UA114199C2/uk unknown
- 2013-06-27 HR HRP20230762TT patent/HRP20230762T8/hr unknown
- 2013-06-27 AU AU2013283281A patent/AU2013283281B2/en not_active Ceased
- 2013-06-27 EP EP17206034.5A patent/EP3345604B1/en active Active
- 2013-06-27 EP EP13732471.1A patent/EP2866808B1/en not_active Revoked
- 2013-06-27 ME MEP-2018-68A patent/ME03030B/me unknown
- 2013-06-27 PT PT161874268T patent/PT3138564T/pt unknown
- 2013-06-27 EP EP24221142.3A patent/EP4541421A3/en active Pending
- 2013-06-27 HR HRP20250329TT patent/HRP20250329T1/hr unknown
- 2013-06-27 HU HUE23163177A patent/HUE070621T2/hu unknown
- 2013-06-27 DK DK16187426.8T patent/DK3138564T3/en active
- 2013-06-27 PL PL13732471T patent/PL2866808T3/pl unknown
- 2013-06-27 DK DK17206034.5T patent/DK3345604T3/da active
- 2013-06-27 SM SM20180164T patent/SMT201800164T1/it unknown
- 2013-06-27 LT LTEP17206034.5T patent/LT3345604T/lt unknown
- 2013-06-27 ES ES16187426.8T patent/ES2663532T3/es active Active
- 2013-06-27 PL PL16187426T patent/PL3138564T3/pl unknown
- 2013-06-27 CA CA2874703A patent/CA2874703C/en active Active
- 2013-06-27 ES ES17206034T patent/ES2950492T3/es active Active
- 2013-06-27 HR HRP20161717TT patent/HRP20161717T1/hr unknown
- 2013-06-27 BR BR112014032555A patent/BR112014032555A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-06-27 NZ NZ702191A patent/NZ702191A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-27 SI SI201332054T patent/SI3345604T1/sl unknown
- 2013-06-27 ME MEP-2016-286A patent/ME02587B/me unknown
- 2013-06-27 WO PCT/EP2013/063461 patent/WO2014001427A1/en not_active Ceased
- 2013-06-27 DK DK13732471.1T patent/DK2866808T3/en active
- 2013-06-27 MX MX2014015488A patent/MX371373B/es active IP Right Grant
- 2013-06-27 HU HUE13732471A patent/HUE031110T2/en unknown
- 2013-06-27 EA EA201492152A patent/EA029908B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-06-27 RU RU2014151156A patent/RU2665373C2/ru active
- 2013-06-27 LT LTEP13732471.1T patent/LT2866808T/lt unknown
- 2013-06-27 SG SG11201408704WA patent/SG11201408704WA/en unknown
- 2013-06-27 KR KR1020147035322A patent/KR20150023396A/ko not_active Abandoned
- 2013-06-27 PL PL17206034.5T patent/PL3345604T3/pl unknown
- 2013-06-27 PL PL23163177.1T patent/PL4223296T3/pl unknown
- 2013-06-27 SM SM20160471T patent/SMT201600471T1/it unknown
- 2013-06-27 JP JP2015519085A patent/JP6258933B2/ja active Active
- 2013-06-27 EP EP23163177.1A patent/EP4223296B1/en active Active
- 2013-06-27 SI SI201330973T patent/SI3138564T1/en unknown
- 2013-06-27 MY MYPI2014003570A patent/MY166914A/en unknown
- 2013-06-27 PT PT137324711T patent/PT2866808T/pt unknown
- 2013-06-27 ES ES13732471.1T patent/ES2609122T3/es active Active
- 2013-06-27 HU HUE17206034A patent/HUE063313T2/hu unknown
- 2013-06-27 HU HUE16187426A patent/HUE036272T2/hu unknown
- 2013-06-27 CN CN201380034056.2A patent/CN104411313A/zh active Pending
- 2013-06-27 RS RS20161173A patent/RS55456B1/sr unknown
- 2013-06-27 FI FIEP17206034.5T patent/FI3345604T3/fi active
- 2013-06-27 EP EP16187426.8A patent/EP3138564B1/en not_active Revoked
- 2013-06-27 RS RS20180359A patent/RS57046B1/sr unknown
-
2014
- 2014-12-02 IL IL236035A patent/IL236035B/en active IP Right Grant
- 2014-12-15 PH PH12014502798A patent/PH12014502798A1/en unknown
- 2014-12-22 CO CO14280546A patent/CO7160087A2/es not_active Application Discontinuation
- 2014-12-22 CL CL2014003484A patent/CL2014003484A1/es unknown
- 2014-12-23 ZA ZA2014/09525A patent/ZA201409525B/en unknown
-
2016
- 2016-04-07 US US15/093,097 patent/US9642849B2/en active Active
- 2016-12-27 SM SM201600471T patent/SMT201600471B/it unknown
-
2017
- 2017-01-03 CY CY20171100004T patent/CY1118579T1/el unknown
- 2017-03-22 US US15/466,024 patent/US10034874B2/en active Active
- 2017-09-22 JP JP2017182608A patent/JP2018039810A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-02-28 HR HRP20180363TT patent/HRP20180363T1/hr unknown
- 2018-03-27 CY CY20181100346T patent/CY1120097T1/el unknown
- 2018-11-20 HK HK18114830.5A patent/HK1255683A1/en unknown
-
2019
- 2019-04-25 JP JP2019083718A patent/JP6857684B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-25 CY CY20231100359T patent/CY1126140T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003015783A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Biotie Therapies Corporation | Method of treating alcoholism or alcohol abuse |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SAKARI KARHUVAARA, KAARLO SIMOJOKI, ANTTI VIRTA, MARKUS ROSBERG, ELIISA L�YTTYNIEMI, TOMMI NURMINEN, ANTERO KALLIO, RAUNO M�KEL�: "Targeted Nalmefene With Simple Medical Management in the Treatment of Heavy Drinkers: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Multicenter Study", ALCOHOLISM: CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH., WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC., US, vol. 31, no. 7, 1 July 2007 (2007-07-01), US, pages 1179 - 1187, XP055072462, ISSN: 0145-6008, DOI: 10.1111/j.1530-0277.2007.00401.x * |
| SINCLAIR JOHN DAVID: "Evidence about the use of naltrexone and for different ways of using it in the treatment of alcoholism", ALCOHOL AND ALCOHOLISM, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 36, no. 1, 1 January 2001 (2001-01-01), GB, pages 2 - 10, XP002958401, ISSN: 0735-0414, DOI: 10.1093/alcalc/36.1.2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6857684B2 (ja) | 特定の標的集団におけるアルコール消費を低減するためのナルメフェン | |
| ES2337622T3 (es) | Uso de composiciones que contienen antagonistas del receptor opioide kappa para el tratamiento de trastornos disociativos. | |
| US20160058754A1 (en) | Nalmefene for Treatment of Patients with Anxiety Disorder | |
| HK1229720B (en) | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations | |
| HK1229720A1 (en) | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations | |
| HK1208185B (en) | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations | |
| CA2909504C (en) | Nalmefene for treatment of patients with mood disorder | |
| WO2024108035A1 (en) | Compositions and methods for treatment of prader-willi syndrome | |
| WO2014170353A1 (en) | Nalmefene for treatment of patients with sleep disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY |