[go: up one dir, main page]

RS56410B1 - Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala - Google Patents

Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala

Info

Publication number
RS56410B1
RS56410B1 RS20170990A RSP20170990A RS56410B1 RS 56410 B1 RS56410 B1 RS 56410B1 RS 20170990 A RS20170990 A RS 20170990A RS P20170990 A RSP20170990 A RS P20170990A RS 56410 B1 RS56410 B1 RS 56410B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazolo
phenyl
pyridine
trifluoromethoxy
methyl
Prior art date
Application number
RS20170990A
Other languages
English (en)
Inventor
Britton Corkey
Elfatih Elzein
Robert Jiang
Rao Kalla
Tetsuya Kobayashi
Dmitry Koltun
Xiaofen Li
Gregory Notte
Eric Parkhill
Thao Perry
Jeff Zablocki
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS56410B1 publication Critical patent/RS56410B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na nova jedinjenja i na ona jedinjenja za primenu u lečenju raznih stanja bolesti, uključujući kardiovaskularne bolesti i dijabetes. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na metode za njihovu pripremu, i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
Stanje tehnike
[0002] Kasna struja natrijuma (INaL) je stalna komponenta brze Na+ struje srčanih miocita i neurona. Mnoga neurološka i kardiološka stanja su povezana sa abnormalnim (INaL) povećanjem, koje doprinosi patogenezi i električne i kontaktilne disfuncije kod sisara. Videti, na primer, Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Prema tome, farmaceutska jedinjenja koja selektivno inhibiraju (INaL) kod sisara su korisna u lečenju takvih stanja bolesti.
[0003] Jedan primer selektivnog inhibitora (INaL) je RANEXA®, jedinjenje odobreno od strane FDA (Američka Administracija za hranu i lekove) za lečenje hronične stabilne angine pektoris. Pokazano je takođe da je RANEXA® korisna za lečenje raznih kardiovaskularnih bolesti, uključujući ishemiju, reperfuzionu povredu, aritmiju i nestabilnu anginu, i takođe za lečenje dijabetesa. Bilo bi poželjno da se obezbede nova jedinjenja koja selektivno inhibiraju (INaL) kod sisara i koja imaju istu selektivnost iznad maksimalne INa inhibicije kao RANEXA®. WO2004/020440 stavlja na uvid javnosti di- i trifluoro-triazolo piridine kao anti-inflamatorna jedinjenja. WO2009/089027 stavlja na uvid javnosti triazolo jedinjenja za inhibiranje fosfodiesteraze-4. WO2009/005675 stavlja na uvid javnosti triazolopiridazine kao kinazne inhibitore. WO2007/113226 stavlja na uvid javnosti heteroarilna jedinjenja za lečenje dijabetes melitusa koji nije zavistan od insulina. EP0464572 stavlja na uvid javnosti heteroarilna jedinjenja koja mogu biti korišćena u kontroli ili prevenciji visokog krvnog pritiska i srčane insuficijencije. US4230705 stavlja na uvid javnosti 6-Fenil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazine za primenu u lečenju anksioznosti. US4654343 stavlja na uvid javnosti N-supstituisane-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]alkanamide, karbamate i ureu korisne kao anksiolitički ili antiepileptički agensi. "Synthesis of new 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and related compounds", I. Sircar, Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 22, 1. jul 1985, strane 1045-1048 stavlja na uvid javnosti sintezu novih 6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina.
REZIME PREDMETOG PRONALASKA
[0004] Prema tome, u tipičnim tehničkim rešenjima predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja funkcionišu kao blokatori kasnih natrijumovih kanala. U tipičnim tehničkim rešenjima predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule III:
gde:
R<1>je aril ili heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od:
gde pomenuti aril ili heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksil, halo, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3 -O-CF3, -O-R<20>, -S-R<20>, - C(O)-R<20>, C(O)OH, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -N(R<20>)-C(O)-R<22>, -N(R<20>)-S(-O)2-R<26>, -S(=O)2-R<20>, -S(=O)2-N(R<20>)(R<22>), C1-C3 alkoksi, C1-4 alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, cikloalkil, heteroaril, i heterociklil;
gde pomenuti alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, heteroaril, cikloalkil, ili heterociklil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, - O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, - N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), - CN, i -O-R<20>,
ili gde R<1>je supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od
R<2>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, po izboru supstituisanog alkila, amino, po izboru supstituisanog alkoksi, -CF3, -O-CF3, - CN, i -N(R<20>)C(O)-R<22>;
R<3>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, - CF3, -halo, i -O-R<24>;
R<4>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksila, halo, C1-4alkila, C1-C3 alkoksi, -R<25>-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-O-R<20>, -R<25>-C(O)-O-R<20>, -R<25>-C(O)-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-C(O)-O-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-N(R<20>)-C(O)-R<22>, i -R<25>-O-C(O)-N(R<20>)(R<22>),
gde pomenuti alkil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil i halo,
Q je odabran od kovalentne veze ili C2-4 alkinilena;
R<a>je vodonik, C1-15alkil, C1-4alkoksi, -C(O)-O-R<26>, -C(O)-N(R<26>)(R<28>), -N(R<20>)-S(=O)2-R<20>, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil,
gde pomenuti alkil je po izboru supstituisan sa jedan, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, - O-CF3, -O-CHF2, cikloalkil, -CN, i C1-4alkoksi; i
pomenuti alkoksi, cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>,-C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>; ili
R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, gde,
Y je kovalentna veza ili odabran od C1-C3alkilena po izboru supstituisanog sa jedan ili dva C1-C3 alkila ili fluoro grupe;
Z je C2-4 alkinilen, -O-, -S-,-NR", -NR<5'>-C(O)-, -NR"-C(O)-NR<5'>-, ili -C(O)-NR<3>-, gde svako R" i R<5'>je nezavisno vodonik ili C1-6niži alkil; i
dalje gde pomenuti alkil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, - NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>, ili
Ra je odabran iz grupe koja se sastoji od
R<20>i R<22>su u svakom slučaju nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C15alkila, C2-C15alkenila, C2-C15alkinila, cikloalkila, heterociklila, arila, i heteroarila, gde alkil, alkenil, alkinil, heterociklil, aril, i heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksila, halo, alkila, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2, -SO2R<26>, - CN, C1-3 alkoksi, -CF3, -OCF3, arila, cikloalkila, i heteroarila; ili;
kada R<20>i R<22>su vezani za zajednički atom azota R<20>i R<22>se mogu spojiti da formiraju a heterociklični prsten koji je zatim po izboru supstituisanog sa jedan, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, alkil, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amide, -NO2, - SO2R<26>, -CN, C1-3alkoksi, -CF3, i -OCF3, aril, cikloalkil;
R<23>je kovalentna veza ili je odabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkilena, heterociklilena, arilena, i heteroarilena,
gde cikloalkilen, heterociklilen, arilen, i heteroarilen su po izboru supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, alkil, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2, -SO2R<26>, - CN, C1-3alkoksi, -CF3, -OCF3, arila, cikloalkila, i heteroarila;
R<24>je u svakom slučaju nezavisno odabran od alkila ili arila od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe nezavisno odabrane od hidroksil, -OCF3, halo, C1-C3alkoksi, -O-R<20>, ili alkila po izboru supstituisanog sa halo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R<20>)(R<22>), - C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, ili -O-R<20>;
R<25>je u svakom slučaju nezavisno kovalentna veza ili odabran od C1-C3 alkilena po izboru supstituisanog sa jednom ili dve C1-C3alkil grupe; i
R<26>i R<28>su u svakom slučaju nezavisno odabrani od vodonika, alkila, ili cikloalkila, gde alkil i cikloalkil mogu dalje biti supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, C1-4 alkoksi, -CF3, i -OCF3;
ili farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, ili solvata tog jedinjenja,
pod uslovima da
a. kada R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, Y nije kovalentna veza i Z je -O-, -S-,-C(O)-NR<3>-, -NR<5>-C(O)-,ili NR"-, onda R<25>ne može biti veza;
b. kada R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>,Y je kovalentna veza i Z je -O-, -S-, ili NR"-, onda R<25>je kovalentna veza i R<23>nije cikloalkilen;
c. kada Z je -NR<5'>-C(O)-, onda Y nije kovalentna veza;
d. R<23>i R<25>ne mogu oba biti kovalentne veze;
e. kada Q je veza, i R1 je heteroaril, onda R1 heteroaril možda neće dalje biti supstituisan sa fenilom; i
f. kada R<2>je supstituisan alkil, onda R<a>nije alkil, cikloalkil, ili heterociklil
[0005] Neka tehnička rešenja obezbeđuju jedinjenja Formule III za primenu u lečenju bolesti ili stanja kod sisara koje reaguje na lečenje sa blokatorom kasne struje natrijuma. Jedinjenja predmetog pronalaska i njihove terapijski prihvatljive soli, estri, tautomerni oblici se mogu potencijalno koristiti za lečenje određenih bolesti kao što su, kardiovaskularne bolesti kao što su atrijalne i ventrikularne aritmije, srčana insuficijencija (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, dijastolnu srčanu insuficijenciju, sistolnu srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju), Princmetalova (varijanta) angina, stabilna i nestabilnua angina, angina izazvana vežbanjem, kongestivna srčana bolest, ishemija, rekurentna ishemija, cerebralna ishemija, i ishemija povezana sa transplantacijom organa, reperfuzionua povreda, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, periferna arterijska bolest, i intermitentna klaudikacija. Takve bolesti mogu takođe da uključe dijabates, i stanja povezana sa dijabetesom, npr. dijabetična periferna nefropatija. Takve bolesti mogu takođe da uključe stanja koja utiču na neuromišićni sistem rezultujući u epilepsiji, bolu, napadima ili paralizi.
[0006] U određenim tehničkim rešenjima pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jedinjenja predmetog pronalaska (npr. jedinjenje sa formulom III i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0007] Trenutno, poželjna jedinjenja za primenu u predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničena na:
7-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(2,4-dihlorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(difluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(3-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(4-hloro-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-metil-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluorometil)-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin; {6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}sirćetna kiselina;
3-(difluorometil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluorometil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin;
6-(4-terc-butilfenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(trifluorometil)-6-[4-(trimetilsilil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin;
3-terc-butil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin;
6-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; metil 4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzoat;
2-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol;
3-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin;
4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzonitril;
6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3,6-bis[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(propan-2-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(bifenil-4-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; metil 6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karboksilat;
N-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karboksamid; 6-[4-(4-fluorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
2-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}propannitril; 6-[3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin;
3-metil-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin; 6-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzensulfonamid; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin;
N-(4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} fenil)metansulfonamid;
N-{3-metil-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il} acetamid;
6-(4-etoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(4-terc-butoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzamid; dietil 3,3'-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3,6-diilbenzoat
6-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4-(trifluorometoksi)fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N,N-dimetil-1-{2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}metanamin;
2-({2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzil} amino)etanol;
N-{3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il}propanamid; etil 4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzoat; etil 3-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzoat;
6-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(4-ciklopropilfenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(trifluorometil)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N-(2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)metansulfonamid;
6-[4-(pirazin-2-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-({6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metil)metansulfonamid;
6-(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N-metil-3-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzamid; 6-[4-(piridin-3-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(ciklopropiloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
8-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 7-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(naftalen-2-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(trifluorometil)-6-(3,4,5-trimetoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
8-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]hinolin; 6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(4-fluoro-2-nitrofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2,2-difluoro-2-[6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]etanol;
6-[4-(2-fluorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(piridin-4-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-fenil-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin;
N-(2,2,2-trifluoroetil)-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin; N-[5-(trifluorometoksi)-2-f3-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil]acetamid;
6-[4-(fenilsulfanil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(naftalen-1-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(trifluorometil)-6-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-N-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)anilin;
6-[2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluorometil)-8-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(benziloksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(ciklopropilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metanol;
6-[2-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin;
1-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}ciklopentankarbonitril; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[4-(4-fluorofenoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[1,1-difluoro-2-(piridin-3-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro(metoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(2-metoksietoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-fenoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(benziloksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro(piridin-4-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
2-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-N,N-dimetiletanamin;
6-[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)etanon;
2,2,2-trifluoro-1-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} etanol;
(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} etoksi)acetonitril;
2-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)etanol;
1-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)propan-2-ol;
3-(2-hloro-1,1-difluoroetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 5-(trifluorometoksi)-8-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]hinolin; 6-[4-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(feniletinil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1,1-difluoro-1-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}propan-2-ol;
1-ciklopropil-2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etanol;
etil (2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} etoksi)acetat;
N,N-dimetil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin;
(2E)-3-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}but-2-enenitril; 3-(fenilsulfanil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropiletinil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[1,1-difluoro-2-(piridin-2-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
2-metil-4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}but-3-in-2-ol; N-metil-2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzamid;
N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)metansulfonamid;
1,1-difluoro-2-metil-1-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}propan-2-ol;
3-(trifluorometil)-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[2-(2-metoksietoksi)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[6-(ciklopropiloksi)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
{5-(trifluorometoksi)-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenoksi} acetonitril;
6-[3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} etil)piridin-2-karboksamid;
3-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(trifluorometoksi)-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{2-[(3,4-difluorobenzil)oksi]-1,1-difluoroetil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(feniletinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}ciklopropankarbonitrill; 3-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metil)pentan-3-ol;
2,2-difluoro-2-(6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanol;
6-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
5-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(piridin-3-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-2-metilpropan-2-ol;
3-{[(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[5-(2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[5-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro(piridin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]hinolin;
3-[(ciklopropilmetoksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro(piridazin-3-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[1-(4-fluorofenil)etoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(2-metoksipropan-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-etoksi-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-(propan-2-iloksi)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin;
3-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-({[4-(trifluorometil)benzil]oksi}metil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(4-fluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2,5-dimetil-1,3-oksazol-4-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[1-(piridin-2-il)etoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[1-(4-hlorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(2-{[3-(4-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]metoksi}-1,1-difluoroetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2-fluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-({[2-(trifluorometil)benzil]oksi}metil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2,4-difluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(4-hlorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-({[4-(trifluorometoksi)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)benzamid;
3-[(piridin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro(pirimidin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(1-feniletoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[1-(2,4-dihlorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-[(difluoro {6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]ciklobutanol;
3-{1-[difluoro(piridin-3-il)metoksi]etil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2,4-dihlorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2,4-dimetilbenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin;
3-{[(5-metilpiridin-2-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
4-{4-[3-(trifluorometil)[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril;
3-[1-(piridin-2-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
terc-butil (2S)-2-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]pirolidin-1-karboksilat;
3-{[difluoro(piridin-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin;
6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenoksi][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]benzonitril;
3-(difluoro{3-[(2-metoksifenil)sulfanil]-2-metilpropoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro(1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-5-il}etoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)-3-fenilurea;
3-(difluoro {2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karboksamid;
3-{[(3-ciklopropil-1-metil-1H-pyrazo1-5-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-(2-hlorofenoksi)-3-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)propan-2-ol;
6-{4-[difluoro(piridin-3-il)metoksi]fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-{4-[difluoro(fenil)metoksi]fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(2-metilfenoksi)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} etoksi)-3-(2,5-dimetilfenoksi)propan-2-ol;
3-[(ciklopropilmetoksi)(difluoro)metil]-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
5-hloro-2-({4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil} amino)benzonitril;
5-(metoksimetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-metil-N-fenil-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin;
({6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il}metoksi)acetonitril;
4-(difluoro{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenoksi}metil)benzonitril;
5-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]hinolin;
3-[1-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)etil]hinolin;
4-hloro-N-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil} anilin; 4-fluoro-N-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil} anilin; 3-{[2-(2,6-dimetilfenoksi)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(pentafluoro-lambda∼6∼-sulfanil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[difluoro({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}metoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-2-metilhinolin;
4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-2-(trifluorometil)hinolin;
6-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]hinoksalin;
6-(2-hloro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(but-2-in-1-iloksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2,2-difluorociklopropil)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(3-fenilprop-2-in-1-il)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[{[1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metoksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[(3,3-difenilpropoksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-fenoksi-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[3-(pirimidin-2-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[3-(piridin-3-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(1-metil-1H-indazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[hloro(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-{[4-(trifluorometoksi)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[(4-fluorofenil)etinil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[2-fenil-5-(trifluorometil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin;
6-ciklopropil-2'-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-3,4'-bipiridin;
3-[{[3-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)benzil]oksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[5-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro{[2-(piperidin-1-il)piridin-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{[2-(2,6-difluorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin;
3-[{[2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)benzil]oksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-[{[5-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-3-il]metoksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(difluoro {[2-(piridin-3-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; i
3-(difluoro{[2-(1H-pirazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
DETALJAN OPIS PREDMETOG PRONALASKA
Definicije i opšti parametri
[0008] Kao što je korišćeno u predmetnoj specifikaciji, sledeće reči i fraze bi generalno trebalo da imaju značenja kao što je navedeno ispod, osim u onoj meri u kojoj je kontekst u kojem se oni koriste drugačiji.
[0009] Termin "alkil" odnosi se na monoradikalski razgranati ili nerazgranati zasićeni lanac ugljovodonika koji ima od 1 do 20 ugljenikovih atoma. Ovaj termin je predstavljen primerom pomoću grupa kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-heksil, ndecil, tetradecil, i slično.
[0010] Termin "supstituisan alkil" odnosi se na:
1) alkil grupu kao što je definisano iznad, koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta) odabranih iz grupe koja se sastoji od alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i -SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dalje supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisanog amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2; ili
2) alkil grupu kao što je definisano koja je prekinuta pomoću 1-10 atoma (npr.1, 2, 3, 4, ili 5 atoma) nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora i NRa-, gde Ra je izabran od vodonika, alkila, cikloalkila, alkenila, cikloalkenila, alkinila, arila, heteroarila i heterociklila. Svi supstituenti mogu po izboru biti dalje supstituisani pomoću alkila, alkoksi, halogena, CF3, amino, supstituisanog amino, cijano, ili -S(O)nR, u kome R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2; ili 3) alkil grupa kao što je definisano iznad koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kao što je definisano iznad i takođe je prekinuta pomoću 1-10 atoma (npr. 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma) kao što je definisano iznad.
[0011] Termin "niži alkil" odnosi se na monoradikalski razgranati ili nerazgranati zasićeni ugljovodonični lanac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika. Ovaj termin je predstavljen primerom pomoću grupa kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-heksil, i slično.
[0012] Termin "supstituisan niži alkil" odnosi se na niži alkil kao što je definisano iznad koji ima 1 do 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), kao što je definisano za supstituisani alkil, ili nižu alkil grupu kao što je definisano iznad koja je prekinuta pomoću 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma kao što je definisano za supstituisan alkil, ili nižu alkil grupu kao što je definisano iznad koja ima i 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kao što je definisano iznad i takođe je prekinuta pomoću 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma kao što je definisano iznad.
[0013] Termin "alkilen" odnosi se na diradikal razgranatog ili nerazgranatog ugljovodoničnog lanca, tipično koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika (npr. 1-10 atoma ugljenika, ili 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika). Ovaj termin je predstavljen primerom pomoću grupa kao što su metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen izomeri (npr., -CH2CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-), i slično.
[0014] Termin "niži alkilen" odnosi se na diradikal razgranatog ili nerazgranatog ugljovodoničnog lanca, tipično koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika.
[0015] Termin "supstituisan alkilen" odnosi se na:
(1) alkilen grupu kao što je definisano iznad koja ima 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta) odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i -SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabtanih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisan amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2; ili
(2) alkilen grupu kao što je definisano iznad koja je prekinut pomoću 1-10 grupa (npr.
1, 2, 3, 4, ili 5 grupa) nezavisno odabranih od -O-, -S-, sulfonil, - C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N-, i -NRa-, gde Ra je odabran od vodonik, po izboru supstituisanog alkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil; ili
(3) alkilen grupu kao što je definisano iznad koja ima i 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kao što je definisano iznad i takođe je prekinuta pomoću 1-10 grupa kao što je definisano iznad. Primeri supstituisanih alkilena su hlorometilen (-CH(Cl)-), aminoetilen (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetilen (-CH(NHMe)CH2-), 2-karboksipropilen izomeri(-CH2CH(CO2H)CH2-), etoksietil (-CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetil (-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-), 1-etoksi-2-(2-etoksi-etoksi)etan (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), i slično.
[0016] Termin "aralkil" odnosi se na aril grupu kovalentni vezanu za alkilen grupu, gde su aril i alkilen definisani ovde. “Po izboru supstituisani aralkil" odnosi se na po izboru supstituisanu aril grupu kovalentno vezanu za po izboru supstituisanu alkilen grupu. Takve aralkil grupe su predstavljen primerima pomoću benzil, feniletil, 3-(4-metoksifenil)propil, i slično.
[0017] Termin "alkoksi" odnosi se na grupu R-O-, gde R je po izboru supstituisani alkil ili po izboru supstituisani cikloalkil, ili R je grupa -Y-Z, u kojoj Y je po izboru supstituisani alkilen i Z je po izboru supstituisani alkenil, po izboru supstituisani alkinil; ili po izboru supstituisani cikloalkenil, gde alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil su kao što je definisano ovde. Tipične alkoksi grupe su alkil-O- i uključuju, kao primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sec-butoksi, n-pentoksi, n-heksiloksi, 1,2-dimetilbutoksi, i slično.
[0018] Termin "niži alkoksi" odnosi se na grupu R-O- u kojoj R je po izboru supstituisani niži alkil kao što je definisano iznad. Ovaj termin je predstavljen primerom pomoću grupa kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, t-butoksi, nheksiloksi, i slično.
[0019] Termin "alkiltio" odnosi se na grupu R-S-, gde R je kao što je definisano za alkoksi.
[0020] Termin "alkenil" odnosi se na monoradikal zasićene ili nezasićene ugljovodonične grupe tipično koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tipičnije od 2 do 10 atoma ugljenika, npr.
2 do 6 atoma ugljenika) i koja ima from 1 do 6 dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, npr.1, 2, ili 3 dvostruke veze ugljenik-ugljenik. Tipične alkenil grupe uključuju etenil (ili vinil, tj. -CH=CH2), 1-propilen (ili alil, - CH2CH=CH2), izopropilen (-C(CH3)=CH2), biciklo[2.2.1]hepten, i slično. U slučaju da je alkenil vezan za azot, dvostruka veza ne može biti alfa ka azotu.
[0021] Termin "niži alkenil" odnosi se na alkenil kao što je definisano iznad koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika.
[0022] Termin "supstituisan alkenil" odnosi se na alkenil grupu kao što je definisano iznad koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), odabranu iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i - SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0023] Termin "alkinil" odnosi se na monoradikal nezasićenog ugljovodonika, tipično koji ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tipičnije od 2 do 10 atoma ugljenika, npr. 2 do 6 atoma ugljenika) i koji ima od 1 do 6 ugljenik-ugljenik trostruke veze npr. 1, 2, ili 3 ugljenikugljenik trostruke veze. Tipične alkinil grupe uključuju etinil (-C≡CH), propargil (ili propinil, -C≡CCH3), i slično. U slučaju da je alkinil vezan za azot, trostruka veza ne može biti alfa ka azotu.
[0024] Termin "supstituisan alkinil" odnosi se na alkinil grupu kao što je definisano iznad koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i - SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisan amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0025] Termin "aminokarbonil" odnosi se na grupu -C(O)NRR gde svako R je nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili gde obe R grupe su spojene da formiraju heterocikličnu grupu (npr., morfolino). Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0026] Termin "estar" ili "karboksiestar" odnosi se na grupu -C(O)OR, gde R je alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil, koji može po izboru dalje biti supstituisan pomoću alkil, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, ili - S(O)nRa, u kome Ra je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0027] Termin "acilamino" odnosi se na grupu -NRC(O)R gde svako R je nezavisno vodonik, alkil, aril, heteroaril, ili heterociklil. Svi supstituenti mogu po izboru dalje biti supstituisani pomoću alkil, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, ili -S(O)nR, u kome R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0028] Termin "aciloksi" odnosi se na grupe -OC(O)-alkil, -OC(O)-cikloalkil, - OC(O)-aril, -OC(O)-heteroaril, i -OC(O)-heterociklil. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisan amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0029] Termin "aril" odnosi se na aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 20 atoma ugljenika koji imaju pojedinačni prsten (npr., fenil) ili više prstenova (npr., bifenil), ili više kondenzovanih (fuzionisanih) prstenova (npr., naftil, fluorenil, i antril). Tipični arili uključuju fenil, fluorenil, naftil, antril, i slično.
[0030] Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom za aril supstituent, takve aril grupe mogu po izboru biti supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i -SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0031] Termin "ariloksi" odnosi se na grupu aril-O- gde aril grupa je kao što je definisano iznad, i uključuje po izboru supstituisane aril grupe kao što je takođe definisano iznad. Termin "ariltio" odnosi se na grupu R-S-, gde R je kao što je definisano za aril.
[0032] Termin "amino" odnosi se na grupu -NH2.
[0033] Termin "supstituisan amino" odnosi se na grupu -NRR gde svako R je nezavisno odabraon iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila pod uslovom da obe R grupe nisu vodonik, ili grupa - Y-Z, u kojoj Y je po izboru supstituisani alkilen i Z je alkenil, cikloalkenil, ili alkinil. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0034] Termin "karboksialkil" odnosi se na grupe -C(O)O-alkil, -C(O)O-cikloalkil, gde alkil i cikloalkil su kao što je ovde definisano, i mogu biti po izboru dalje supstituisani pomoću alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, halogena, CF3, amino, supstituisanog amino, cijano, ili -S(O)nR, u kome R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0035] Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklične alkil grupe od 3 do 20 atoma ugljenika koji imaju pojedinačni ciklični prsten ili više kondenzovanih prstenova. Takve cikloalkil grupe uključuju, kao primer, strukture pojedinačnog prstena kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooctil, i slično, ili strukture više prstenova kao što su adamantanil, i biciklo[2.2.1]heptan, ili ciklične alkil grupe za koje je fuzionisana aril grupa, na primer indan, i slično.
[0036] Termin "supstituisan cikloalkil" odnosi se na cikloalkil grupe koji imaju 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i -SO2-heteroari Termin "supstituisan cikloalkil" takođe uključuje cikloalkil grupe gde je jedan ili više atoma ugljenika prstena cikloalkil grupe karbonil grupa (tj. kiseonikov atom je okso na prstenu). Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisani amino, cijano, i -S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2.
[0037] Termin "halogen" ili "halo" odnosi se na fluoro, bromo, hloro, i jodo.
[0038] Termin "acil" označava grupu -C(O)R, u kojoj R je vodonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, po izboru supstituisani heterociklil, po izboru supstituisani aril, i po izboru supstituisani heteroaril.
[0039] Termin "heteroaril" odnosi se na grupu koja sadrži 1 do 15 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora sa najmanje jednim prstenom. Termin "heteroaril" je generički terminima "aromatični heteroaril" i "delimično zasićen heteroaril". Termin "aromatični heteroaril" odnosi se na heteroaril u kome najmanje jedan prtsen je aromatičan. Primeri aromatičnih heteroarila uključuju pirol, tiofen, piridin, hinolin, pteridin. Termin "delimično zasićen heteroaril" odnosi se na heteroaril koji ima strukturu ekvivalentnu osnovnom aromatičnom heteroarilu koji ima jednu ili više dvostrukih veza u aromatičnom prstenu osnovnog aromatičnog heteroarila zasićenu. Primeri delimično zasićenih heteroarila uključuju dihidropirol dihidropiridin, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen.
[0040] Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom za heteroaril supstituent, takve heteroaril grupe mogu po izboru biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta) odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil (alkil estar), ariltio, heteroaril, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, aralkil, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i -SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisan amino, cijano, i - S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova (npr., indolizinil, benzotiazol, ili benzotienil). Primeri azot heterociklila i heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purine, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridine, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, i slično kao i heteroaril jedinjenja koja sadrže N-alkoksi-azot.
[0041] Termin "heteroariloksi" odnosi se na grupu heteroaril-O-.
[0042] Termin "heterociklil" odnosi se na monoradikalsku zasićenu grupu koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova, koji imaju od 1 do 40 atoma ugljenika i od 1 do 10 hetero atoma, poželjno 1 do 4 heteroatoma, odabranih od azota, sumpora, fosfora, i/ili kiseonika u sklopu prstena.
[0043] Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom za heterociklični supstituent, takve heterociklične grupe mogu biti po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -SO2-alkil, SO2-aril i -SO2-heteroaril. Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru biti dodatno supstitituisani pomoću 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisan amino, cijano, i - S(O)nR, gde R je alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2. Heterociklične grupe mogu da imaju jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. Poželjni heterociklici uključuju tetrahidrofuranil, morfolino, piperidinil, i slično.
[0044] Termin "tiol" odnosi se na grupu -SH.
[0045] Termin "supstituisan alkiltio" odnosi se na grupu -S-supstituisani alkil.
[0046] Termin "heteroariltiol" odnosi se na grupu -S-heteroaril gde heteroaril grupa je kao što je definisano iznad uključujući po izboru supstituisane heteroaril grupe kao što je takođe definisano iznad.
[0047] Termin "sulfoksid" odnosi se na grupu -S(O)R, u kojoj R je alkil, aril, ili heteroaril. "Supstituisani sulfoksid" odnosi se na grupu -S(O)R, u kojoj R je supstituisan alkil, supstituisan aril, ili supstituisan heteroaril, kao što je definisano ovde.
[0048] Termin "sulfon" odnosi se na grupu -S(O)2R, u kojoj R je alkil, aril, ili heteroaril. "Supstituisan sulfon" odnosi se na grupu -S(O)2R, u kojoj R je supstituisan alkil, supstituisan aril, ili supstituisan heteroaril, kao što je definisano ovde.
[0049] Termin "keto" odnosi se na grupu -C(O)-. Termin "tiokarbonil" odnosi se na grupu -C(S)-. Termin "karboksi" odnosi se na grupu -C(O)-OH.
[0050] "Opciono" ili "po izboru" znači da se kasnije opisani događaj ili okolnost može ili ne mora da se desi, i da opis uključuje slučajeve gde se pomenuti događaj ili okolnost događaju i slučajeve gde ne.
[0051] "Supstituisana" grupa uključuje tehnička rešenja u kojima je monoradikalski supstituent vezan za pojedinačni atom supstituisane grupe (npr. koji formira granu), i takođe uključuje tehnička rešenja u kojima supstituent može biti premošćavajuća grupa diradikala vezana za dva susedna atoma supstituisane grupe, time formirajući fuzionisani prsten na supstituisanoj grupi.
[0052] Jedinjenje date Formule (npr. "jedinjenje Formule III") bi trebalo da obuhvati jedinjenja predmetog pronalaska kao što su stavljena na uvid javnosti, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive estre, hidrate, polimorfe, i prolekove takvih jedinjenja. Dodatno, jedinjenja predmetog pronalaska mogu da poseduju jedan ili više asimetričnih centara, i mogu biti proizvedena kao racemska smeša ili kao pojedinačni enantiomeri ili diastereoizomeri. Broj stereoizomera prisutnih u bilo kom datom jedinjenju date Formule zavisi od broja asimetričnih centara koji su prisutni (ima 2n stereoizomera mogućih gde je n broj asimetričnih centara). Pojedinačni stereoizomeri mogu biti dobijeni razlaganjem racemske ili neracemske smeše intermedijera u nekoj odgovarajućoj fazi sinteze, ili razlaganjem jedinjenja nekim od konvencionalnih sredstava. Pojedinačni stereoizomeri (uključujući pojedinačne enantiomere i diastereoizomere) kao i racemske i neracemske smeše stereoizomera su obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska, od kojih bi svi trebalo da budu prikazani strukturama ove specifikacije ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0053] "Izomeri" su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu.
[0054] "Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo po načinu na koji su atomi postavljeni u prostoru.
[0055] "Enantiomeri" su par stereoizomera koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu i ujedno se ne mogu međusobno preklopiti. Smeša 1:1 smeša para enantiomera je "racemska" smeša. Termin "(±)" je korišćen da se označi racemska smeša gde je odgovarajuće.
[0056] "Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose kao predmet i njegov lik u ogledalu.
[0057] Apsolutna stereohemija je određena u skladu sa Cahn Ingold Prelog R S sistemom. Kada je jedinjenje čist enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti određena ili pomoću R ili S. Razložena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata su označena (+) ili (-) u zavisnosti od smera (dekstro- ili levorotatorno) u kom rotiraju ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije.
[0058] Bilo koja formula ili struktura koja je ovde data, uključujući jedinjenja sa formulom III, takođe treba da predstavi neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama datim ovde osim toga što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja predmetog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na, 2H (deuterijum, D), 3H (tricijum), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, i 125I. Razna izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u koja su radioaktivni izotopi kao što su 3H, 13C, i 14C, inkorporirana. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, reakcionim kinetičkim studijama, tehnikama detekcije ili imidžinga, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterizovana tomografija pojedinačnim fotonima (SPECT) uključujući testove distribucije leka ili supstrata, ili u radioaktivnim tretmanima pacijenata.
[0059] Deuterijumom obeležena ili supstituisana terapijska jedinjenja predmetog pronalaska mogu imati poboljšane DMPK (metabolizam lekova i farmakokinetičke) osobine, koje se odnose na distribuciju, metabolizam, i izlučivanje (ADME). Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum može dati određene terapeutske prednosti koje nastaju od bolje metaboličke stabilnosti, na primer povećani in vivo polu-život ili smanjeni dozni zahtevi. 18F obeleženo jedinjenje može biti korisno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska i prolekovi tih jedinjenja mogu generalno biti pripremljeni izvođenjem procedura koje su stavljene na uvid javnosti u shemama ili u primerima i pripremama opisanim ispod supstituisanjem lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski obeležen reagens. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, posebno deuterijumom (tj., 2H ili D) može dati određene terapeutske prednosti koja nastaju koje nastaju od bolje metaboličke stabilnosti, na primer povećani in vivo polu-život ili smanjeni dozni zahtevi ili poboljšanje terapijskog indeksa. Razumljivo je da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u jedinjenju Formule (I).
[0060] Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom izotopskog obogaćenja. U jedinjenjima ovog pronalaska svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop je namenjen da predstavlja bilo koji stabilan izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je pozicija označena specifično kao "H" ili "vodonik", pozicija je shvaćena kako ima vodonik u izotopskoj kompoziciji koja je zastupljena u prirodi. Prema tome, u jedinjenjima ovog pronalaska svaki atom specifično označen kao deuterijum (D) je namenjen da predstavlja deuterijum.
[0061] Termin "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu koja je dovoljna da postigne lečenje, kako je definisano ispod, kada se administrira sisaru kod koga postoji potreba za takvim lečenjem. Terapijski efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koja se leči, mase i starosti subjekta, težine stanja bolesti, načina administracije i slično, što lako može biti određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti.
[0062] Termin "lečenje" ili "tretiranje" označava bilo koje lečenje bolesti kod sisara, uključujući:
(i) prevenciju bolesti, što je, sprečavanje razvoja kliničkih simptoma bolesti;
(ii) inhibiranje bolesti, što je, zaustavljanje kliničkih simptoma; i/ili
(iii) ublažavanje boellesti, što je, uzrokovanje regresije kliničkih simptoma.
[0063] U mnogim slučajevima, jedinjenja ovog pronalska su spsoobna da formiraju kisele /ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksil grupe ili grupe slične njima.
[0064] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" datog jedinjenja odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efiaksnost i osobine datog jedinjenja, i koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih baza. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, kao primer samo, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijum, kalcijumove i magnezijumove soli. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali bez ograničenja na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao što su amini, kao što su alkil amini, dialkil amini, trialkil amini, supstituisani alkil amini, di(supstituisani alkil) amini, tri(supstituisani alkil) amini, alkenil amini, dialkenil amini, trialkenil amini, supstituisani alkenil amini, di(supstituisani alkenil) amini, tri(supstituisani alkenil) amini, cikloalkil amini, di(cikloalkil) amini, tri(cikloalkil) amini, supstituisani cikloalkil amini, disupstituisani cikloalkil amin, trisupstituisani cikloalkil amini, cikloalkenil amini, di(cikloalkenil) amini, tri(cikloalkenil) amini, supstituisani cikloalkenil amini, disupstituisani cikloalkenil amin, trisupstituisain cikloalkenil amini, aril amini, diaril amini, triaril amini, heteroaril amini, diheteroaril amini, triheteroaril amini, heterociklični amini, diheterociklični amini, triheterociklični amini, izmešani di- i tri-amini gde najmanje dva od supstituenata na aminu su različita i odabrani su iz grupe koja se sastoji od alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, aril, heteroaril, heterocikl, i slično. Takođe su uključeni amini gde dva ili tri supstituenta, zajedno sa amino azotom, formiraju heterocikličnu ili heteroarilnu grupu.
[0065] Specifični primeri pogodnih amina uključuju, ali samo kao primer, izopropilamin, trimetil amin, dietil amin, tri(izo-propil) amin, tri(n-propil) amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trometamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilenediamin, glukozamin, N-alkilglukamine, teobromin, purin, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin, i slično.
[0066] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih kiselina. Soli izvedene iz neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Soli izvedene iz organskih uključuju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cimetovu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluen-sulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično.
[0067] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv nosač” uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, premaze, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Primena takvih medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u oblasti. Osim što neki konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, predviđena je njegova primena u terapijskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu inkorporirati u kompozicije.
[0068] "Koronarne bolesti" ili "kardiovaskularne bolesti" odnose se na bolesti kardiovaskulature koja proizilaze iz bilo kojeg ili više od, na primer, srčane insuficijencije (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, dijastolnu srčanu insuficijenciju i sistolnu srčanu insuficijenciju), akutne srčane insuficijencijue, ishemije, rekurentnue ishemijue, infarkta miokarda, aritmije, angine (uključujući anginu izazvanu vežbanjem, varijantnu anginu, stabilnu anginu, nestabilnu anginu), akutnog koronarnog sindroma, dijabetesa, i intermitentne klaudikacije.
[0069] "Intermitentna klaudikacija" označava bol povezan sa perifernom arterijskom bolešću. "Periferna arterijska bolest" ili PAD je tip okluzivne periferne vaskularne bolesti (PVD). PAD utiče na arterije izvan srca i mozga. Najčešći simptom PAD-a je bolno grčenje u kukovima, butinama, ili listovima pri hodanju, penjanju uz stepenice ili vežbanju. Bol je nazvana intermitetna klaudikacija. Pri navođenju simptoma intermitentne klaudikacije, treba uključiti i PAD i PVD
[0070] Aritmija se odnosi na bilo koju abnormalnu srčanu frekvenciju. Bradikardija se odnosi na abnormalno sporu srčanu frekvenciju dok se tahikardija odnosi na abnormalno brzu srčanu frekvenciju. Kao što je ovde korišćeno, lečenje aritmije bi trebalo da uključi lečenje supraventrikularnih tahikardija kao što su atrijalna fibrilacija, atrijalni flater (pretkomorsko lepršanje), AV nodalna “reentrant” (ulazna) tahikardija, atrijalna tahikardija, i ventrikularne tahikardije (VTs), uključujući idiopatsku ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju, sindrom pre-ekcitacije, i Torsade de Pointes (TdP),
[0071] Gde je data grupa (segment) opisan kao zakačen za drugu grupu i mesto vezivanja nije eksplicitno, data grupa može biti zakačena na bilo kom dostupnom mestu date grupe za bilo koje dostupno mesto druge grupe. Na primer, "niži alkil-supstituisani fenil", gde mesta vezivanja nisu eksplicitna, mogu imati bilo koje dostupno mesto niže alkil grupe prikačeno za bilo koje dostupno mesto fenil grupe. U tom smislu, “dostupno mesto” je mesto grupe na kome vodonik grupe može biti zamenjem supstituentom.
Nomenklatura
[0072] Imena jedinjenja predmetnog pronalaska su obezbeđena korišćenjem ACD/Name softvera za imenovanje hemijskih jedinjenja (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto). Druga jedinjenja ili radikali mogu biti imenovani sa opštim imenima, ili sistemskim ili ne-sistemskim imenima. Imenovanje i numerisanje jedinjenja predmetog pronalaska je ilustrovano pomoću reprezentativnog jedinjenja:
koje je nazvano 6-(3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
Jedinjenja Formule III
[0073] Prema tome, u tipičnim tehničkim rešenjima predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja funkcionišu kao blokatori natrijumovih kanala. Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule III:
gde:
R<1>je aril ili heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od:
gde pomenuti aril ili heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksil, halo, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3-O-CF3, -O-R<20>, -S-R<20>,-C(O)-R<20>, C(O)OH, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -N(R<20>)-C(O)-R<22>, -N(R<20>)-S(=O)2-R<26>, -S(=O)2- R<20>, -S(-O)2-N(R<20>)(R<22>), C1-C3 alkoksi, C1-4 alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, cikloalkil, heteroaril, i heterociklil;
gde pomenuti alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, heteroaril, cikloalkil, ili heterociklil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, -N(R<20>)(R<22>),-C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>, ili
gde R<1>je supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od
R<2>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, po izboru supstituisanog alkila, amino, po izboru supstituisanog alkoksi, -CF3, -O-CF3,-CN, i -N(R<20>)C(O)-R<22>;
R<3>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila,-CF3, -halo, i -O-R<24>;
R<4>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksila, halo, C1-4 alkila, C1-C3alkoksi, -R<25>-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-O-R<20>, -R<25>-C(O)-O-R<20>, -R<25>-C(O)-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-C(O)-O-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-N(R<20>)-C(O)-R<22>, i -R<25>-O-C(O)-N(R<20>)(R<22>),
gde pomenuti alkil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil i halo,
Q je odabran od kovalentne veze ili C2-4alkinilena;
R<a>je vodonik, C1-15 alkil, C1-4 alkoksi, -C(O)-O-R<26>, -C(O)-N(R<26>)(R<28>),-N(R<20>)-S(=O)2-R<20>, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil,
gde pomenuti alkil je po izboru supstituisan sa jedan, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2,-O-CF3, -O-CHF2, cikloalkil, -CN, i C1-4 alkoksi; i
pomenuti alkoksi, cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>,-C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>; ili
R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, gde,
Y je kovalentna veza ili odabran od C1-C3 alkilena po izboru supstituisanog sa jedan ili dva C1-C3alkila ili fluoro grupe;
Z je C2-4 alkinilen, -O-, -S-,-NR", -NR<5'>-C(O)-, -NR<">-C(O)-NR<5'>-, ili -C(O)-NR<3>-, gde svako R" i R<5'>je nezavisno vodonik ili C1-6 niži alkil; i
dalje gde pomenuti alkil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo,-NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>, ili R<a>je odabran iz grupe koja se sastoji od
R<20>i R<22>su u svakom slučaju nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C15 alkila, C2-C15 alkenila, C2-C15 alkinila, cikloalkila, heterociklila, arila, i heteroarila, gde alkil, alkenil, alkinil, heterociklil, aril, i heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, alkil, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2, -SO2R<26>,-CN, C1-3alkoksi, -CF3, -OCF3, aril, cikloalkil, i heteroaril; ili;
kada su R<20>i R<22>vezani za zajednički atom azota R<20>i R<22>se mogu spojiti da formiraju heterociklični prsten koji je zatim po izboru supstituisan sa jedan, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, alkil, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2,-SO2R<26>, -CN, C1-3 alkoksi, -CF3, i -OCF3, aril, cikloalkil;
R<23>je kovalentna veza ili je odabrana iz grupe koja se sastoji od cikloalkilena, heterociklilena, arilena, i heteroarilena,
gde cikloalkilen, heterociklilen, arilen, i heteroarilen su po izboru supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, alkil, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amid, -NO2, -SO2R<26>,-CN, C1-3alkoksi, -CF3, -OCF3, aril, cikloalkil, i heteroaril;
R<24>je u svakom slučaju nezavisno odabran od alkila ili arila od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe nezavisno odabrane od hidroksil, -OCF3, halo, C1-C3 alkoksi, -O-R<20>, ili alkil po izboru supstituisanog sa halo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R<20>)(R<22>),-C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, ili -O-R<20>;
R<25>je u svakom slučaju nezavisno kovalentna veza ili odabran od C1-C3alkilena po izboru supstituisanog sa jednom ili dve C1-C3alkil grupe; i
R<26>i R<28>su u svakom slučaju nezavisno odabranih od vodonik, alkil, ili cikloalkil, gde alkil i cikloalkil mogu dalje biti supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, C1-4 alkoksi, -CF3, i -OCF3;
ili farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, ili solvata tog jedinjenja,
pod uslovima da
a. kada R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, Y nije kovalentna veza i Z je -O-, -S-,-C(O)-NR<3>-, -NR<5'>-C(O)-,ili NR"-, onda R<25>ne može biti veza;
b. kada R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>,Y je kovalentna veza i Z je -O-, -S-, ili NR" -, onda R<25>je kovalentna veza i R<23>nije cikloalkilen;
c. kada Z je -NR<5'>-C(O)-, onda Y nije kovalentna veza;
d. R<23>i R<25>ne mogu oba biti kovalentne veze; i
e. kada Q je odsutan i R<1>je heteroaril, onda R<1>heteroaril možda neće dalje biti supstituisan sa fenilom; i
f. kada R<2>je supstituisan alkil, onda R<a>nije alkil, cikloalkil, ili heterociklil;
[0074] Tipični R<1>aril i heteroaril supstituenti su mono i bicklični prstenovi koji imaju 1 do 3 heteroatoma odabranih od O, N, i S. R<1>segmenti uključuju sledeće:
[0075] R<1>segment je dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta kao što je definisano iznad. Na primer, kada R<1>je supstituisani aril, kao što je supstituisani fenil, zajednički supstituenti kao što je R<30>, R<32>, i R<34>gde R<30>, R<32>, i R<34>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksila, -OCF3, halo, C1-C3alkoksi, -O-R<20>, ili C1-4alkila po izboru supstituisanog sa jednim, dva ili tri supstituenta odabranih od halo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, ili -O-R<20>, pod uslovom da najmanje jedan od R<30>, R<32>, i R<34>nije vodonik. Zajednički supstituenti na R<1>prstenastim strukturama obuhvataju, ali bez ograničenja na vodonik; metil, etil, propil, izopropil, tercbutil, halo; amino, alkilamino, kao što je metilamino, dialkilamino kao što je dimetilamino, aminoalkil, alkaminoalkil, dialkilaminoalkil, ariloksi, kao što je fenoksi; halo supstituisan alkil kao što je CF3i CHF2; metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, terc-butoksi, metitio, etiltio, propiltio, i halo supstituisani alkioksi, kao što su trifluorometoksi i diflourometoksi. Drugi tipični supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
[0076] Uobičajene R<2>grupe uključuju, ali nisu ograničene na vodonik, metil, metoksi, hidroksimetil, CF3, cijano, amino, acetamido, alkilamido, i cikloalkilkarboksamido.
[0077] Tipični R<3>segmenti uključuju, ali nisu ograničeni na vodonik, metoksi, i metil.
[0078] Uobičajene R<4>grupe uključuju, ali nisu ograničene na vodonik, halo, metil, metoksi, hidroksimetil, (morfoline-4-karboniloksi)metil, (dimetilcarbamoiloksi)metil, (cijanometoksi)metil, metoksimetil, amino, dimetilamino, i cikloalkilkarboksamido.
[0079] Uobičajene R<a>segmenti uključuju ali nisu ograničeni na vodonik, metil, dimetilamino, -CF3, -OCF3, -OCH3, - OCH2COOH, NHCH2CH3, CONHCH3,-CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONH(CH2)2OH, - -COOCH2CH3, -CH2OH,-COOH, karboksifenil, metoksikarbonilfenil. Veoma uobičajeni R<a>segmenti su vodonik, -CF3, -OCF3. R<a>segmenti koji služe kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće:
Dodatna tehnička rešenja
[0080] U tipičnim tehničkim rešenjima, jedinjenja obezbeđena predmetnim pronalaskom su efikasna u lečenju stanja poznatih da reaguju na administraciju blokatora kasnih natrijumovih kanala, uključujući ali bez ograničenja na kardiovaskularne bolesti kao što što su atrijalne i ventrikularne aritmije, uključujući atrijalnu fibrilaciju, Princmetalova (varijanta) angina, stabilna i nestabilna angina, ishemija i reperfuziona povreda u srcu, bubregu, jetri i mozgu, vežbanjem indukovana angina, plućna hipertenzija, kongestivna bolest srca uključujući dijastolnu i sistolnu srčanu insuficijenciju, i infarkt miokarda. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja obezbeđena predmetnim pronalaskom koja funkcionišu kao blokatori kasnih natrijumovih kanala mogu biti korišćena u lečenju bolesti koje utiču na neuromišićni sistem rezultujući u bolu, svrabu, napadima, ili paralizi, ili u lečenju dijabetesa ili smanjenoj insulinskoj osetljivosti, i stanja bolesti povezana sa dijabetesom, kao što je dijabetička periferna nefropatija.
[0081] Određena jedinjenja predmetog pronalaska mogu takođe da poseduju dovoljnu aktivnost u modulaciji neuronskih natrijumovih kanala, tj., Nav1.1., 1.2, 1.7, i/ili 1.8, i mogu imati odgovarajuće farmakokinetičke osobine tako da oni mogu biti aktivni u pogledu centralnog i/ili perifernog nervnog sistema. Shodno tome, neka jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti od koristi u lečenju epilepsije ili bola ili svraba neuropatskog porekla.
[0082] U tipičnim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak treba da obuhvati jedinjenja ovde stavljena na uvid, i farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive estre, tautomerne oblike, polimorfe, i prolekove takvih jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljivu adicionu so, farmaceutski prihvatljiv estar, hidrat adicione soli, tautomerni oblik, polimorf, enantiomer, smešu enantiomera, stereoizomer ili smešu stereoizomera (čista ili kao racemska ili ne-racemska smeša) jedinjenja opisanog ovde, npr. jedinjenje sa formulom (I); kao što je jedinjenje sa formulom (I) nazvano ovde.
Farmaceutske kompozicije i administracija
[0083] Jedinjenja obezbeđena u skladu sa predmetnim pronalaskom su obično aministrirana u obliku farmaceutskih kompozicija. Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više od opisanih jedinejnja, ili farmaceutski prihvatljivu so ili estar tog jedinjenja, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača, uključujući inertne čvrste diluente i punioce, uključujući sterilni vodeni rastvor i razne organske rastvarače, poboljšivače propuštanja, sredstva za rastvaranje i adjuvanse. Farmaceutske kompozicije mogu biti administrirane same ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima. Takve kompozicije su pripremljene na način dobro poznat u farmceutskoj oblasti (videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17. Izdanje (1985); i Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3. izdanje (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)
[0084] Farmaceutske kompozicije mogu biti administrirane ili u pojedinačnoj ili više doza pomoću bilo kog od prihvaćenih načina administracije agensa koji ima slične koristi, na primer, kao što je opisano u ovim patentima i patentnim prijavama koje su uključene referencom, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne puteve, intraarterijalnom injekcijom, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, topikalno, kao inhalant, ili preko impregniranog ili obloženog uređaja kao što je stent, na primer, ili cilindrični polimer ubačen u arteriju.
[0085] Jedan način za administraciju je parenteralni, posebno injekcijom. Oblici u kojima nove kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti inkorporirane za administraciju injekcijom uključuju vodene ili uljane suspenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem od semena pamuka, ili uljem od kikirikija, kao i eliksire, manitol, dekstrozu, ili sterilni vodeni rastvor, i slične farmaceutske nosače. Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru su takođe konvencionalno korišćeni za injektiranje, ali manje poželjni u kontekstu predmetnog pronalaska. Etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol, i slično (i njihove pogodne smeše), derivati ciklodekstrina, i biljna ulja takođe mogu biti korišćeni. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, primenom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne dimenzije čestica u slučaju disperzije i korišćenjem surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može biti izazvano različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom, i slično.
[0086] Sterilni injektabilni rastvori se pripremaju inkorporiranjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču različitim drugim sastojcima kao što je navedeno gore, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju uvođenjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koje sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih nabrojanih gore. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjne metode pripreme su vakuumsko sušenje i tehnike sušenja zamrzavanjem koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilnofiltriranog rastvora.
[0087] Oralna administracija je drugi put za administriranje jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Administracija može biti preko kapsule ili enterično obloženih tableta, ili slično. U izradi farmaceutskih kompozicija koje uključuju najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, aktivni sastojak je obično razblažen sa ekscipijensom i/ili zatvoren unutar takvog nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili druge posude. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, može biti u obliku čvrstog, polučvrstog ili tečnog materijala (kao gore), koji deluje kao nosač, transporter, ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, pastila, vrećica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10% mase aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, sterilnih injektibilnih rastvora, i sterilnih upakovanih praškova.
[0088] Neki primeri odgovarajućih ekscipijensa uključuju laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akacija, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, sterilnu vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za lubrikaciju kao što je talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; agense za vlaženje; agense za emulzifikaciju i suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil i propilhidroksi-benzoati; agensi za zaslađivanje; i agensi za ukus.
[0089] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se formulisati tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon administracije pacijentu primenom postupaka poznatih u oblasti. Sistemi za isporuku lekova sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu administraciju uključuju sisteme osmotske pumpe i sisteme za raspuštanje koji sadrže polimerom-obložene rezervoare ili lek-polimer matriksne formulacije. Primeri sistema sa kontrolisanim oslobađanjem su dati u Američkim patentima br.3,845,770; 4,326,525; 4,902514; i 5,616,345. Druga formulacija za primenu u metodama predmetnog pronalaza koristi uređaje za transdermalnu isporuku ("flasteri"). Takvi transdermalni flasteri se mogu koristiti da obezbede kontinuiranu ili diskontinuiranu infuziju jedinjenja predmetnog pronalaska u kontrolisanim količinama. Konstrukcija i primena transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih agenasa je dobro poznata u oblasti. Videti, npr., Američke patente br.
5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinuiranu, pulsativnu ili na zahtev isporuku farmaceutskih agenasa.
[0090] Kompozicije su poželjno formulisane u jediničnom doznom obliku. Termin "jedinični dozni oblici" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvodi željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom (npr., tableta, kapsula, ampula). Jedinjenja se generalno administriraju u farmaceutski efikasnoj količini. Poželjno, za oralnu administraciju, svaka dozna jedinica sadrži od 1 mg do 2 g jedinjenja opisanog ovde, i za parenteralnu administraciju, poželjno od 0.1 do 700 mg jedinjenja jedinjenja opisanog ovde. Međutim, razumeće se da će količinu jedinjenja koja se zapravo administrira obično odrediti lekar, uzimajući u obzir relevantne okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani način administracije, stvarno jedinjenje koje je administrirano i njegovu relativnu aktivnost, uzrast, masu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu pacijentovih simptoma, i slično.
[0091] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijensom kako bi se formirala čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se upućuje na ove preformulacione kompozicije kao homogene, misli se da je aktivni sastojak jednako raspoređen u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti u jednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0092] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način sjedinjene da obezbede dozni oblik koji daje prednost produženog delovanja, ili da zaštiti od kiselih uslova stomaka. Na primer, tableta ili pilula može sadržati unutrašnju doznu i spoljašnju doznu komponentu, koja je u obliku koverte preko prve. Ove dve komponente mogu biti odvojene pomoću enteričnog sloja koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i omogućava da unutrašnja komponenta prođe intaktna u duodenum ili da se odloženo oslobadi. Razni materijali se mogu korisiti za takve enterične slojeve ili premaze, takvi materijali uključujući i nekoliko polimernih kiselina i mešavina polimernih kiselina, kao što su šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0093] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je opisano gore. Poželjno, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije u poželjno farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizovane pomoću inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu se inhalirati direktno iz aparata za nebulizaciju ili se uređaj za nebulizaciju može pričvrstiti na masku za lice ili na mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija, ili praškaste kompozicije mogu se administrirati, poželjno oralno ili nazalno, od uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
Kombinovana terapija
[0094] Pacijenti koji se leče administracijom blokatora kasnih natrijumovih kanala predmetog pronalaska često pokazuju bolesti ili stanja koji imaju koristi od lečenja sa drugim terapijskim agensima. Ove bolesti ili stanja mogu biti kardiovaskularne prirode ili mogu biti povezani sa plućnim poremećajima, metaboličkim poremećajima, gastrointestinalnim poremećajima i slično. Pored toga, neki koronarni pacijenti koji se leče pomoću administracije blokatora kasnih natrijumovih kanala predmetog pronalaska, pokazuju stanja koja mogu imati koristi od lečenja sa terapijskim agensima koji su antibiotici, analgetici, i/ili antidepresivi i antianksiolitički agensi.
Kombinovana terapija kardiovaskularnim agensima
[0095] Bolesti ili stanja povezana sa kardiovaskularnim koja mogu imati koristi od kombinovanog tretmana blokatora kasnih natrijumovih kanala predmetog pronalaska sa drugim terapijskim agensima uključuju, bez ograničenja, anginu uključujući stabilnu anginu, nestabilnu anginu (UA), anginu izazvanu vežbanjem, varijantnu anginu, aritmije, intermitentnu klaudikaciju, infarkt miokarda uključujući infarkt miokarda bez elevacije ST-segmenta (NSTEMI), plućnu hipertenziju, uključujući plućnu arterijsku hipertenziju, srčanu insuficijenciju, uključujući kongestivnu (ili hroničnu) srčanu insuficijenciju i dijastolnu srčanu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom frakcijom (dijastolna disfunkcija), akutnu srčanu insufucijenciju, ili rekurentnu ishemiju.
[0096] Terapijski agensi pogodni za lečenje bolesti kardiovaskularnih bolesti ili stanja obuhvataju anti-anginale, sredstva za srčanu insuficijenciju, antitrombotičke agense, antiaritmična sredstva, antihipertenzive, i agense za snižavanje lipida.
Anti-anginali
[0098] Anti-anginali uključuju beta-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala, i nitrate. Beta blokatori smanjuju potrebu srca za kiseonikom smanjivanjem njegovog radnog opterećenja rezultujući u smanjenoj srčanoj frekvenciji i manje energičnim kontrakcijama srca. Primeri beta-blokatora uključuju acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaksolol (Kerlone), bisoprolol/hidrohlorotiazid (Ziac), bisoprolol (Zebeta), karteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace), i timolol (Blocadren).
[0099] Nitrati dilatiraju arterije i vene čime se povećava koronarni krvni protok i smanjuje krvni pritisak. Primeri nitrata uključuju nitroglicerin, nitratne flastere, izosorbid dinitrat, i izosorbid-5-mononitrat.
[0100] Blokatori kalcijumskih kanala sprečavaju normalni tok kalcijuma u ćelije srca i krvne sudove izazivajući relaksaciju krvnih sudova, čime se povećava snabdevanje krvi i kiseonika do srca. Primeri blokatora kalcijumskih kanala uključuju amlodipin (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipin (Plendil), nifedipin (Adalat, Procardia), nimodipin (Nimotop), nisoldipin (Sular), verapamil (Calan, Isoptin, Verelan), i nikardipin.
Agensi za srčanu insuficijenciju
[0101] Agensi koje se koriste za lečenje srčane insuficijencije uključuju diuretike, ACE inhibitore, vazodilatatore, i srčane glukozide. Diuretici eliminišu višak tečnosti u tkivima i cirkulaciji i na taj način ublažavaju mnoge simptome srčane insuficijencije. Primeri diuretika uključuju hidrohlorotiazid, metolazon (Zaroxolyn), furosemid (Lasix), bumetanid (Bumex), spironolakton (Aldactone), i eplerenon (Inspra).
[0102] Inhibitori angiotensin konvertujućeg enzima (ACE) smanjuju opterećenje srca širenjem krvnih sudova i smanjivanjem otpornosti na protok krvi. Primeri ACE inhibitora obuhvataju benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moeksipril (Univasc), perindopril (Aceon), kvinapril (Accupril), ramipril (Altace), i trandolapril (Mavik).
[0103] Vazodilatori smanjuju pritisak na krvne sudove tako što ih opuštaju i šire. Primeri vazodilatatora uključuju hidralazin, diazoksid, prazosin, klonidin, i metildopa. ACE inhibitori, nitrati, aktivatori kalijumskih kanala, i blokatori kalcijumskih kanala takođe deluju kao vazodilatatori.
[0104] Srčani glikozidi su jedinjenja koja povećavaju silu srčanih kontrakcija. Ova jedinjenja jačaju kapacitet pumpanja srca i poboljšavaju nepravilnu aktivnost srca. Primeri srčanih glikozida uključuju digitalis, digoksin, i digitoksin.
Antitrombotički agensi
[0105] Antitrombotici inhibiraju sposobnost zgrušavanja krvi. Postoje tri glavna tipa antitrombotika - inhibitori trombocita, antikoagulanti, i trombolitički agensi.
[0106] Inhibitori trombocita inhibiraju aktivnost zgrušavanja trombocita, čime se smanjuje zgrušavanje u arterijama. Primeri inhibitora trombocita su acetilsalicilna kiselina (aspirin), tiklopidin, klopidogrel (plaviks), dipiridamol, cilostazol, persantin sulfinpirazon, dipiridamol, indometacin, inhibitori glikoproteina llb/llla, kao što je abciksimab, tirofiban, i eptifibatid (Integrelin). Beta blokatori i blokatori kalcijumskih kanala takođe imaju efekat inhibicije trombocita.
[0107] Antikoagulanti sprečavaju rast krvnih ugrušaka i sprečavaju nastanak novih ugrušaka. Primeri antikoagulansa uključuju bivalirudin (Angiomax), varfarin (Coumadin), nefrakcionisani heparin, heparin male molekulske mase, danaparoid, lepirudin, i argatroban.
[0108] Trombolitički agenti deluju tako da razbiju postojeći krvni ugrušak. Primeri trombolitičkih agenasa uključuju streptokinazu, urokinazu, i tenekteplazu (TNK), i aktivator tkivnog plazminogena (t-PA).
Antiaritmički agensi
[0109] Antiaritmički agensi se koriste za lečenje poremećaja srčane frekvencije i ritma. Primeri antiaritmičnih agenasa uključuju amiodaron, dronedaron, kinidin, prokainamid, lidokain, i propafenon. Srčani glikozidi i beta blokatori se takođe koriste kao antiaritmički agensi.
[0110] Kombinacije sa amiodaronom i dronedaronom su posebno interesantne s obzirom na nedavno otkrivene sinergijske efekte kasnog blokatora kasnog natrijumovog kanala ranolazina i amiodarona i dronedarona. Videti objave američkih patentnih prijava br.
20100056536 i američku privremenu patentnu prijavu 61/288,739, koja je cela ovde uključena.
Antihipertenzivni agensi
[0111] Antihipertenzivni agensi se koriste za lečenje hipertenzije, stanja u kojem je krvni pritisak konzistentno veći od normalnog. Hipertenzija je povezana sa mnogim aspektima kardiovaskularne bolesti, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, aterosklerozu, i formiranje ugruška. Primeri antihipertenzivnih sredstava uključuju alfa-1-adrenergične antagoniste, kao što je prazosin (Minipress), doksazosin mezilat (Cardura), prazosin hidrohlorid (Minipress), prazosin, politiazid (Minizide), i terazosin hidrohlorid (Hytrin); betaadrenergičke antagoniste, kao što je propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor), i pindolol (Visken); centralne agoniste alfaadrenoceptorne agoniste, kao što je klonidin hidrohlorid (Catapres), klonidin hidrohlorid i hlortalidon (Clorpres, Combipres), guanabenz Acetat (Wytensin), guanfacin hidrohlorid (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa i hlorotiazid (Aldoclor), metildopa i hidrohlorotiazid (Aldoril); kombinovane alfa/beta-adrenergičke antagoniste, kao što je labetalol (Normodyne, Trandate), karvedilol (Coreg); adrenergiške neuronske blokirajuće agense, kao što je guanetidin (Ismelin), reserpin (Serpasil); antihipertenzivi koji deluju na centralni nervni sistem, kao što je klonidin (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); anti-angiotenzin II agensi; ACE inhibitori, kao što je perindopril (Aceon) kaptopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); angiotenzin-II receptorni antagonisti, kao što je Kandesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan); blokatori kalcijumovih kanala, kao što je verapamil (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipin (Adalat, Procardia); diuretici; direktni vazodilatatori, kao što je nitroprusid (Nipride), diazoksid (Hyperstat IV), hidralazin (Apresoline), minoksidil (Loniten), verapamil; i aktivatori kalijumovih kanala, kao što je aprikalim, bimakalim, kromakalim, emakalim, nikorandil, i pinacidil.
Agensi za snižavanje lipida
[0112] Agensi za snižavanje lipida su korišćeni da snize količine holesterola ili masnih šećera u krvi. Primeri agenasa za snižavanje lipida uključuju bezafibrat (Bezalip), ciprofibrat (Modalim), i statine, kao što je atorvastatin (Lipitor), fluvastatin (Lescol), lovastatin (Mevacor, Altocor), mevastatin, pitavastatin (Livalo, Pitava) pravastatin (Lipostat), rosuvastatin (Crestor), i simvastatin (Zocor).
[0113] U ovom pronalsaku, pacijent koji ima, pacijent koji prikazuje slučaj akutne koronarne bolesti često pati od sekundarnih medicinskih stanja kao što je jedan ili više od metaboličkog poremećaja, plućnog poremećaja, perifernog vaskularnog poremećaja, ili gastrointestinalnog poremećaja. Takvi pacijenti mogu imati koristi od lečenja kombinovanom terapijom koja sadrži admisnitriranje pacijentu ranolazina u kombinaciji sa najmanje jednim terapijskim agensom,
Kombinovana terapija za plućne poremećaje
[0114] Plućni poremećaj se odnosi na bilo koju bolest ili stanje vezano za pluća. Primeri plućnih poremećaja uključuju, bez ograničenja, astmu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), bronhitis, i emfizem.
[0115] Primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje plućnih poremećaja uključuju bronhodilatore uključujući beta2 agoniste i antiholinergike, kortikosteroide, i elektrolitičke suplemente. Specifični primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje plućnih poremećaja uključuju: epinefrin, terbutalin (Brethaire, Bricanyl), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilin, ipratropium bromid (Atrovent), tiotropium (Spiriva), metilprednizolon (Solu-Medrol, Medrol), magnezijum, i kalijum.
Kombinovana terapija za metaboličke poremećaje
[0116] Primeri metaboličkih poremećaja uključuju, bez ograničenja, dijabetes, uključujući dijabetes tipa I i tipa II, metabolički sindrom, dislipidemiju, gojaznost, intoleranciju glukoze, hipertenziju, povišeni serumski holesterol, i povišene trigliceride.
[0117] Primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje metaboličkih poremećaja uključuju antihipertenzivne agense i agense za snižavanje lipida, kao što je opisano u odeljku "Kombinovana terapija kardiovaskularnih agenasa" gore. Dodatni terapijski agensi koji se koriste za lečenje metaboličkih poremećaja uključuju insulin, sulfonilureu, bigvanidin, inhibitore alfa-glukozidaze, i inkretinske mimetike.
Kombinovana terapija za periferne vaskularne poremećaje
[0118] Periferni vaskularni poremećaji su poremećaji vezani za krvne sudove (arterije i vene) koje se nalaze izvan srca i mozga, uključujući, na primer, periferno arterijsko oboljenje (PAD), stanje koje se razvija kada arterije koje snabdevaju krv unutrašnjim organima, i rukama, i nogama postaju potpuno ili delimično blokirane kao rezultat ateroskleroze.
Kombinovana terapija za gastrointestinalne poremećaje
[0119] Gastrointestinalni poremećaji odnose se na bolesti i stanja koji su povezani sa gastrointestinalnim traktom. Primeri gastrointestinalnih poremećaja uključuju gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERD), inflamatornu bolest creva (IBD), gastroenteritis, gastritis i bolest peptični ulkus, i pankreatitis.
[0120] Primeri terapijskih sredstava koji se koriste za lečenje gastrointestinalnih poremećaja uključuju inhibitore protonske pumpe, kao što su pantoprazol (Protonik), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexijum), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; H2 blokatore, kao što su cimetidin (Tagamet), ranitidin (Zantac), famotidin (Pepcid), nizatidin (Axid); prostaglandini, kao što je misoprostoL (Citotec); sukralfat; i antacide.
Kombinovana terapija antibioticima, analgeticima, antidepresivima i anksiolitičkim agensima
[0121] Pacijenti koji prikazuju slučaj akutnog koronarnog oboljenja mogu pokazati stanja koja imaju koristi od administracije terapijskog agensa ili agenasa koji su antibiotici, analgetici, antidepresivi i anti-anksiolitički agensi u kombinaciji sa ranolazinom.
Antibiotici
[0122] Antibiotici su terapijski agensi koji ubijaju, ili zaustavljaju rast, mikroorganizama, uključujući i bakterije i gljivice. Primeri antibiotskih agenasa uključuju β-Laktamske antibiotike, uključujući peniciline (amoksicilin), cephalosporine, kao što je cefazolin, cefuroksim, cefadrokail (Duricef), cefaleksin (Keflex), cefradin (Velosef), cefaklor (Ceclor), cefuroksim akstel (Ceftin), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefiksim (Suprax), cefpodoksim proksetil (Vantin), ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriakson (Rocephin), karbapenemi, i monobaktami; tetraciklini, kao što je tetraciklin; makrolidni antibiotici, kao što je eritromicin; aminoglikozidi, kao što je gentamicin, tobramicin, amikacin; kvinoloni kao što je ciprofloksacin; ciklični peptidi, kao što je vankomicin, streptogramini, polimiksini; linkozamidi, kao što je klindamicin; oksazolidini, kao što je linezolid; i sulfa antibiotici, kao što je sulfisoksazol.
Analgetici
[0123] Analgetici su terapijski egensi koji su korišćeni za oslobađanje od bola. Primeri analgetika obuhvataju opijate i morfomimetike, kao što su fentanil i morfin; paracetamol; NSAIDs, i COX-2 inhibitori. S obzirom na sposobnost blokatora kasnih natrijumovih kanala predmetog pronalaska da leče neuropatski bol putem inhibicije NaV 1.7 i 1.8 natrijumovih kanala, kombinacije sa analgeticima su posebno predviđene. Videti objavu američke patentne prijave 20090203707.
Antidepresivi i antianksiolitički agensi
[0124] Antidepresivi i antianksiolitički agensi uključuju one agense koji su korišćeni za lečenje poremećaja anksioznosti, depresije, i one koji se koriste kao sedativi i kao agensi za smirenje. Primeri antidepresiva i antianksiolitičkih agenasa uključuju benzodiazepine, kao su diazepam, lorazepam, i midazolam; enzodiazepine; barbiturate; glutetimid; hloral hidrat; meprobamat; sertralin (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoksetin (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaksin (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexane); paroksetin (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodon (Desyrel); amitriptilin (Elavil); i bupropion (Wellbutrin, Zyban).
[0125] Prema tome, jedan aspekt predmetog pronalaska obezbeđuje kompoziciju koja sadrži blokatore kasnih natrijumovih kanala predmetnog pronalaska i najmanje jedan terapijski agensa. U alternativnom tehničkom rešenju, kompozicija sadrži blokatore kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i najmanje dva terapijska agensa. U dodatnom tehničkom rešenju, kompozicija sadrži blokatore kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i najmanje tri terapijska agensa, blokatore kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i najmanje četiri terapijska agensa, blokatore kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i najmanje pet terapijskih agenasa.
[0126] Metode kombinovane terapije uključuju ko-administraciju jedne formulacije koja sadrži blokatore kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i terapijskog agensa ili agenasa, u suštini istovremenu administraciju više od jedne formulacije koja sadrži blokator kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i terapijskog agensa ili agenasa, i uzastopnu administraciju kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i terapijskog agensa ili agenasa, po bilo kom redosledu, gde poželjno postoji vremenski period u kome blokator kasnog natrijumovog kanala predmetnog pronalaska i terapijski agens ili agensi istovremeno vrše svoj terapijski uticaj.
Sinteza jedinjenja iz primera
[0127] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem metoda koje su ovde stavljene na uvid javnosti i rutinskim modifikacijama koje će biti očigledne s obzirom na objavu ovde i metode dobro poznate u oblasti. Uobičajene poznate metode sinteze mogu se koristiti pored učenja predstavljenih ovde. Sinteza tipičnih jedinjenja opisanih ovde, npr. jedinjenja koja imaju strukture opisane sa jednom ili više formule I, mogu se postići kako je opisano u sledećim primerima. Ako je dostupno, reagensi se mogu kupiti komercijalno, npr. od Sigma Aldrich ili drugih hemijskih dobavljača.
Opšte sinteze:
[0128] Tipična tehnička rešenja jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se sintetisati korišćenjem opštih reakcionih shema koje su opisane ispod. Biće očigledno s obzirom na opis ovde da se opšte sheme mogu menjati supstitucijom polaznih materijala sa drugim materijalima koji imaju slične strukture koje rezultiraju u proizvodima koji su u skladu s tim različiti. Sledi opis sinteze da se obezbede brojni primeri kako polazni materijali mogu da se menjaju da bi se obezbedili odgovarajući proizvodi. S obzirom na željeni proizvod za koji su grupe supstituenata definisane, neophodni početni materijali generalno mogu biti određeni pregledom. Početni materijali se tipično dobijaju iz komercijalnih izvora ili su sintetisani korišćenjem objavljenih metoda. Za sintetisanje jedinjenja koje su tehnička rešenja predmetnog pronalaska, pregledanjem strukture jedinjenja koje se sintetiše obezbediće se identitet svake supstituentne grupe. Identitet finalnog proizvoda obično će pokazati identitet neophodnih početnih materijala jednostavnim procesom pregledanja, s obzirom na primere ovde.
Parametri sintetičkih reakcija
[0129] Termini "rastvarač," "inertni organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" odnose se na rastvarač inertan u uslovima reakcije opisanim u vezi sa njim (uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlorometan), dietil etar, metanol, piridin i slično). Osim ako nije naznačeno suprotno, rastvarači koji se koriste u reakcijama predmetnog pronalaska su inertni organski rastvarači, i reakcije se izvode pod inertnim gasom, poželjno azotom.
[0130] Termin "q.s." označava dodavanje količine dovoljne da se postigne utvrđena funkcija, npr., da se dovede rastvor do željene zapremine (tj., 100%).
Sinteza jedinjenja
[0131] Jedinjenja su tipično pripremljena prvo obezbeđivanjem molekulskog jezgra (1); koje može biti komercijalno dobijeno, na primer 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, 6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, 6-bromo-N-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin, i slično, ili ssintetisano de novo, i zatim kačenjem željenih R<1>Q supstituenata korišćenjem uslova poznatih kao Suzuki kuplovanje. Ovaj proces je prikazan ispod u Reakcionoj Shemi I za jedinjenje sa formulom IA.
[0132] Generalno, halogenovano jedinjenje formule (1), u ovom slučaju bromovano jedinjenje, reaguje sa odgovarajućim supstituisanim derivatom boronske kiseline formule R<1>-Q-B(OH)2 u inertnom rastvaraču, na primer, vodenom N, N-dimetilformamidu, u prisustvu blage baze, na primer, natrijum bikarbonata. Reakcija je tipično izvedena u prisustvu metalnog katalizatora sa odgovarajućim ligandom, na primer dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum (II), na temperaturi od oko 120-170°C, tokom oko 10 minuta do oko 1 sata. Kada je reakcija u suštini kompletna, proizvod Formule I je izolovan konvencionalnim načinima.
[0133] Ceniće se što razni R subsitutenti mogu biti modifikovani ili dodati ili pre ili posle dodavanja R<1>Q segmenta. Na primer, u određenim tehničkim rešenjima, R<a>segment može biti kuplovan za jezgro pre adicije, R<1>Q supstituenata. Takođe, u slučaju gde R<a>supstituent sadrži heteroarilni prsten, prsten može biti sintetisan i ciklizovan pre ili posle adicije R<1>Q dela.
[0134] Takođe će se ceniti da adicija bilo kog supstituenta može da rezuktuje u proizvodnji nekoliko izomernih proizvoda od kojih neki ili svi mogu biti izolovani i prečišćeni korišćenjem konvencionalnih tehnika.
Opciona sinteza jezgra
[0135] Kada je jedinjenje formule (1) sintetisano de novo, razne W i X komponente jedinjenja su tipično uspostavljene odabiranjem odgovarajućih reaktanata za sintezu jezgra. Dodatne modifikacije da se obezbede željeni R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<a>, ili R<b>, supstituenti mogu biti naknadno izvedene korišćenjem konvencionalnih tehnika.
[0136] Tabela 1 ispod ilustruje metode za sintetisanje tipičnih jedinjenja Formule (1) (strukture označene * uključene su samo referencom).
Tabela 1. Metode za jedinjenje jezgra Formule (1)
[0137] Sledeći primeri su uključeni da prikažu poželjna tehnička rešenja predmetog pronalaska. Biće cenjeno od strane prosečnih poznavaoca oblasti da tehnike stavljene na uvid javnosti u primerima koji slede predstavljaju tehnike koje su otkrivene od strane pronalazača da dobro funkcionišu u praksi predmetog pronalaska, i prema tome se mogu smatrati da čine željene načine za njegovu praksu. Međutim, prosečni poznavaoci oblasti bi trebalo, imajući u vidu predmetnu objavu, da cene da mnoge promene mogu biti načinjene u specifičnim tehničkim rešenjima koja su stavljena na uvid javnosti i još uvek mogu dati takav ili sličan rezultat bez udaljavanja od suštine i obima predmetog pronalaska.
PRIMER 1
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CR<a>, i X<2>je N A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CCF3, i X<2>je N
[0138]
Korak 1. Pripremanje 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, jedinjenje sa formulom (1).
[0140] 5-Bromo-2-hidrazinilpiridin (Frontier Scientific, Salt Lake City, UT) (2.092 g) je postavljen u sudu sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen sa refluksnim kondenzatorom. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline je dodat (50 mL) je dodat polako i reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 3 dana, koncentrovana, i osušena azeotropskii sa toluenom. Gradijentna hromatografija (etil acetat/heksani) dala je mrkožutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (br s, 1H); 7.83 (dd, J = 9.8, 1.0 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H).
Alternativni Korak 1. Pripremanje 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, jedinjenje sa formulom (1).
[0141]
[0142] U suspenziju hidrazida (35.0 g, 0.186 mol) u butironitrilu na 0 °C u sud koji može da se zatvori je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (79 mL, 0.558 mol) pomoću šprica pro taklvoj brzini da je unutrašnja temperatura održavana ispod 35 °C. Sud je zatvoren i zagrejan do 135 °C preko noći. Reakcija je ohlađena, i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodat H2O (100 ml) i smeša je neutralisana sa NaHCO3(vod). CH2Cl2(200ml) je dodat, slojevi su izdvojeni, i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (100ml). Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane, i koncentrovane do braon čvrste supstance. Čvrste supstance su suspendovane u smeši heksani/etar (2:1, 100ml), sonifikovane do homogenosti, i filtrirane. Čvrste supstance su isprane sa hladnom smešom heksani/etar (10:1,2x50 ml) i osušene da se dobije proizvod.
Alternativni Korak 1. Pripremanje 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, jedinjenje sa formulom (1).
[0143]
[0144] Suspenzija 5-bromo-3-nitro-2-hidrazinopiridina (2.0 g, 8.58 mmol) u trimetilortoacetatu (20 mL) je zagrejana na 80 °C tokom 20 h. Nakon hlađenja, rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL), ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da obezbedi proizvod 6-bromo-3-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
Korak 2. Pripremanje 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
[0145]
[0146] U sudu sa okruglim dnom od 100 ml 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (2.124 g), 4-trifluorometoksifenilboronska kiselina (2.466 g), i natrijum karbonat (0.635 g) su suspendovani u smeši od DMF (81 mL) i dejonizovanoj vodi (9 mL) koja je degasirana sa azotom. Tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0.462 g) je dodat i reakciona smeša je mešana na 90 °C preko noći, koncentrovana, ostatak rastvoren u etil acetatu, i ispran sa vodom (2×) i koncentrovanom NaHCO3. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana, zatim podvrgnuta gradijentnoj hromatografiji (etil acetat/heksan) da se proizvede tamno sivu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je ponovo kristalisala iz smeše etil acetat/heksani da se proizvede prljavo beli materijal.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H); 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 9.7, 1H); 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 7.7, 2H).<19>F NMR (377 MHz, CDCl3): δ -57.81 (s, 1F); -62.99 (s, 1F). MS (ES+, m/z) 348.0 (bazni pik, M+H<+>); 370.0 (M+Na<+>); 717.0 (2M+Na<+>).
Alternativni korak 2. 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
[0147]
[0148] U bočici od 5 mL 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (93 mg), 4-trifluorometoksifenilboronska kiselina (115 mg), i kalijum karbonat (187 mg) su suspendovani u DMF (2 mL) koja je prethodno degasirana sa azotom. Tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (20 mg) je dodat i reakciona smeša je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 30 min, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut gradijentnoj hromatografiji (MeOH/dihlorometan) da se proizvede beli prah, 56.4 mg (43% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H); 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 8.4, 2H); 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 7.6, 2H).
MS (ES+, m/z) 280.0 (bazni pik, M+H<+>); 581.0 (2M+Na<+>).
Alternativni korak 2. Pripremanje 6-(4-ciklopropilfenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
[0149]
[0150] Suspenzija 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (50 mg, 0.19 mmol), 4-ciklopropil fenilboronske kiseline (34 mg, 0.21 mmol), dppf(Pd)Cl2(6.9 mg, 0.094 mmol), kalijum karbonata (52 mg, 0.62 mmol) u degasiranom toluenu (1 mL), degasiranoj vodi (0.5 mL) i degasiranom etanolu (0.5 mL) je zagrejana na 90°C tokom 1 sat. Slojevi su izdvojeni, organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da se obezbedi 6-(4-ciklopropilfenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin a beli prah.
304.2 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.05-1.09 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H).
Opcioni Korak 3. Pripremanje N-metil-3-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)benzamida.
[0151]
[0152] Etil 3-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)benzoat, pripremljen kao što je opisano iznad je mešan u 40% CH3NH2u H2O (2.5 mL) i EtOH (1.5 mL) na 60 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću HPLC praćeno daljim prečišćavanjem sa prep-TLC (5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije N-metil-3-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)benzamid.
MS m/z 413.0 (M+H)
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I varirajući R<1>i X<1>
[0153] Slično, praćenjem procedure iz Primera 1A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), pripremljenih korišćenjem različitih prekursora formule (1) ili napravljenih kao što je stavljeno na uvid javnosti u raznim Primerima ovde ili komercijalno kupljeno i/ili različitih anhidrida, sledeća jedinjenja Formule I su pripremljena (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-etil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin;
6-(4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-metil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
N-etil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin, 331.1 (bazni pik, M+H<+>); 683.3 (2M+Na<+>);
N-(4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)metansulfonamid
MS m/z 449.0 (M+H)
4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzamid
MS m/z 399.0 (M+H)
dietil 3,3'-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3,6-diilbenzoat
MS m/z 416.1 (M+H)
etil 3-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzoat MS m/z 428.0 (M+H)
N-(2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)metansulfonamid
MS m/z 449.0 (M+H)
4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzensulfonamid MS m/z 435.0 (M+H)
N-etil-6-(3-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin, 331.1 (bazni pik, M+H<+>); 684.3 (2M+Na<+>);
7-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(2,4-dihlorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(difluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(3-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-(4-hloro-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; i
6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin (*);
6-(3-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin (*);
etil 4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzoat
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 4H), 8.01 (dd, 1H), 7.91 (dd, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.35 (t, 3H);
MS m/z 428.0 (M+H)
3-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 356.14 (bazni pik, M+H<+>);
3-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
<1>H NMR: 8.18 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.18 (d, 1H),
<19>F NMR: -58.24 (s, 1F); -63.57 (s, 1F);
6-(4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*),
MS (ESI+) 329.9 (bazni pik, M+H<+>); 680.9 (2M+Na<+>);
6-(2,4-dihlorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 331.9 [bazni pik, M(<35>Cl2)+H<+>]; 333.9 [M(<35>Cl<37>Cl)+H<+>]; 335.9 [M(<37>Cl2)+H<+>]; 353.9; 686.8.
6-(3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS (ESI+) 347.9 (bazni pik, M+H<+>); 369.9 (M+Na<+>); 716.9 (2M+Na<+>);
7-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,<1>H NMR:8.45 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 2.39 (d, 3H),
<19>F NMR: -58.50 (s, 1F); -63.44 (s, 1F);
6-[4-(pentafluoro-lambda∼6∼-sulfanil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS (ESI+)389.9 (bazni pik, M+H<+>).
1-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)etanon
MS (ESI+) 306.0 (bazni pik, M+H<+>); 328.0 (M+Na<+>); 633.1 (2M+Na<+>).
6-(4-terc-butoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS (ESI+) 336.0 (bazni pik, M+H<+>); 693.1 (2M+Na<+>).;
6-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 346.0 (bazni pik, M+H<+>); 368.0 (M+Na<+>); 713.1 (2M+Na<+>).;
6-[4-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin MS (ESI+) 370.0 (bazni pik, M+H<+>); 392.0 (M+Na<+>); 761.0 (2M+Na<+>);
6-[3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 362.0 (bazni pik, M+H<+>); 384.0 (M+Na<+>); 745.1 (2M+Na<+>);
2-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}propannitril, MS (ESI+) 331.0 (bazni pik, M+H<+>); 353.0 (M+Na<+>); 683.1 (2M+Na<+>).;
6-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 318.0 (bazni pik, M+H<+>); 340.0 (M+Na<+>); 657.1 (2M+Na<+>);
6-(bifenil-4-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 340.1 (bazni pik, M+H<+>); 701.1 (2M+Na<+>).;
metil 4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzoat;
3-(trifluorometil)-6-[4-(trimetilsilil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 336.0 (bazni pik, M+H<+>); 358.0 (M+Na<+>); 693.1 (2M+Na<+>);
6-(4-terc-butilfenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 320.2 (bazni pik, M+H<+>);
3-(difluorometil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 330.2 (bazni pik, M+H<+>);
6-(4-hloro-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 315.9 (bazni pik, M+H<+>).;
6-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 365.9 (bazni pik, M+H<+>).;
6-(3-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 356.0 (bazni pik, M+H<+>); 377.9 (M+Na<+>); 733.0 (2M+Na<+>);
7-metil-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 361.9 (bazni pik, M+H<+>); 383.9 (M+Na<+>); 744.9 (2M+Na<+>).;
7-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 378.0 (bazni pik, M+H<+>); 400.0 (M+Na<+>); 777.1 (2M+Na<+>);
6-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
<1>H NMR: 8.22 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.44 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 3.85 (s, H);
6-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 362.0 (bazni pik, M+H<+>); 384.0 (M+Na<+>); 745.0 (2M+Na<+>);
6-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 361.9 (bazni pik, M+H<+>); 383.9 (M+Na<+>).;
2-metil-6-(3-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin (*);
8-metil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin (*);
5-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin (*); 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenol;
4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)anilin;
3-(propan-2-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 322.0 (bazni pik, M+H<+>);
6-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*),
LCMS (EI: 70 eV) 293 (M<+>+1);
6-(6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*), LCMS (EI: 70 eV) 362 (M<+>+1);
6-fenil-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*),
LCMS (EI: 70 eV) 263 (M<+>+1);
6-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*), LCMS (EI: 70 eV) 293 (M<+>+1);
6-(6-(metiltio)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*),
LCMS (EI: 70 eV) 310 (M<+>+1);
3-(trifluorometil)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin MS (ESI+) 333.1 (M+1);
6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 363.1 (M+1);
6-[2-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 362.1 (M+1);
8-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]hinolin, MS (ESI+) 399.1 (M+1);
N-fenil-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin,
MS (ESI+) 355.3 (M+1);
6-[4-(fenilsulfanil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 372.1 (M+1),
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.08-8.19 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66-, 2H), 7.43-7.53 (m, 4H), 7.37-7.45 (m, 3H);
6-[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 334.2 (M+1); i
5-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 362.2 (M+1),
<1>H NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 2.68 (s, 3H).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, R<2>, i R<3>
[0154] Slično, praćenjem procedure iz Primera 1A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), ili komercijalno dobijenih ili pripremljenih korišćenjem različitih prekursora formule (1) ili različitih anhidrida, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 2
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CR<a>, i X<2>je N
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CCF3, i X<2>jenN (uključen samo kao referenca)
[0155]
Korak 1. Pripremanje 6-hloro-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina, jedinjenje sa formulom (1).
[0156]
[0157] U epruveti sa tvrdim zidovima pod pritiskom, suspenzija 3-hloro-6-hidrazinopiridazina (6.90 mmola) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline (7.59 mmola) u toluenu (10mL) je zagrejana na 110 C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa zasićenim NaHCO3. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4 i uparen u vakuumu da se dobije mrkožuto jedinjenje 6-hloro-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin.
Korak 2. Pripremanje 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina.
[0158]
[0159] U sud sa okruglim dnom je dodat 6-hloro-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (0.982 mmola), 4-(trifluorometoksi)fenilboronska kiselina (1.18 mmola), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.0491 mmola), 2M Na2CO3 (2mL), i 1,2-dimetoksietan (3mL). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 85 C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran sa vodom. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4i uparen u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin.
<1>H-NMR (DMSO) 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.74 (d, 1H, J, = 8.0 Hz), MS m/z 348.9 (M<+>).
Alternativni korak 2. Pripremanje 3-izopropil-6-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (uključen samo kao referenca).
[0160]
[0161] U reakcionu epruvetu za mikrotalasnu je dodat 6-hloro-3-izopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin pripremljen kao što je opisano u Koraku 1 iznad (1.28 mmola), 2-metil-4-(trifluorometoksi)fenilboronska kiselina (1.40 mmola), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.064 mmola), 2M Na2CO3(1mL), i DMF (3mL). Dobijena reakciona smeša je zagrejana u mikrotalasnoj na 130 C tokom 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran sa vodom. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4 i uparen u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 3-izopropil-6-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin.
MS m/z 337 (M<+>).
<1>H-NMR (DMSO) 8.375-8.408 (d, 1H), 7.667-7.695 (d, 1H), 7.525-7.557 (d, 1H), 7.405-7.441 (m, 2H), 3.460-3.645 (m, 1H), 1.420-1.444 (m, 6H).
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, X<1>, i X<2>
[0162] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 2A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), ili komercijalno dobijenih ili pripremljenih korišćenjem konvencionalnih metoda poznatih u oblasti ili stavljenih ovde na uvid javnosti, sledeća jedinjenja Formule I su pripremljena (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
6-(4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*);
3-(difluorometil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*);
3-(difluorometil)-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*);
6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 405.0 (M<+>);
6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 281.0 (M<+>);
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS m/z 360.1 (M<+>);
N-[5-(trifluorometoksi)-2-{3-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil]acetamid'
MS m/z 497.1 (M<+>):
3,6-bis[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*)'
MS m/z 441.1 (M<+>);
6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 363 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.671-8.703 (s, 1H), 7.847-7.880 (s, 1H), 7.691-7.719 (s, 1H), 7.400-7.459 (m, 2H), 2.442-2.494 (m, 3H);
6-(4-fenoksifenil)-3-(propan-2-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 331 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.361-8.393 (d, 1H), 8.126-8.154 (d, 2H), 7.875-7.907 (d, 1H), 7.429-7.454 (t, 2H), 7.113-7.222 (m, 5H), 3.600-3.645 (m, 1H), 1.155-1.477 (m, 6H);
2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin, MS m/z 363.1 (M<+>);
6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)-3-(propan-2-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), MS m/z 367.1 (M<+>);
3-(propan-2-il)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 338.1 (M<+>);
6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 367.1 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.749-8.782 (d, 1H), 8.248-8.281 (d, 2H), 8.072-8.100 (d, 1H), 7.800-7.825 (t, 1H);
6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), MS m/z 393.1 (M<+>);
6-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), MS m/z 392.1 (M<+>);
3-(difluorometil)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 346.1 (M<+>);
3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 349.1 (M<+>);
3-terc-butil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 345.1 (M<+>);
3-terc-butil-6-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), MS m/z 351.1 (M<+>);
6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*)'
MS m/z 364.1 (M<+>).
<1>H-NMR (DMSO) 8.992 (s, 1H), 8.703-8.734 (d, 1H), 8.483-8.514 (d, 1H), 8.256-8.288 (d, 1H), 7.245-7.273 (d, 1H), 5.105-5.135 (q, 2H);
3-etil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), i
MS m/z 317.1 (M+),
<1>H-NMR (DMSO) 8.358-8.390 (d, 1H), 8.127-8.155 (d, 2H), 7.871-7.903 (d, 1H), 7.426-7.479 (m, 2H), 7.110-7.245 (m, 5H), 3.138-3.163 (m, 2H), 1.392-1.442 (t, 3H).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, X<1>i X<2>
[0163] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 2A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), ili komercijalno dobijenih ili pripremljenih korišćenjem različitih prekursora formule (1) ili različitih anhidrida, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
REFERENTNI PRIMER 3
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CR<a>, i X<2>je N (uključen samo kao referenca)
[0164]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-metilsulfonilfenil, Q je kovalentna veza, W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CR<a>, R<a>je 4-hlorobenzil, i X<2>je N Korak 1. Pripremanje 6 N-(4-(6-hloropiridazin-3-il)fenil)metansulfonamida, prekursora jedinjenja formule (1).
[0165]
[0166] U sud sa okruglim dnom je dodat 3,6-dihloropiridazin (20.1 mmola), 4-(metilsulfonilamino)fenilboronska kiselina (20.1 mmola), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1.00 mmola), 2M Na2CO3 (30 mL), i 1,2-dimetoksietan (120 mL). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 85 C tokom 22 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran sa vodom. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4 i uparen u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću biotage kolonske hromatografije eluiranjem sa smešom etil acetata i heksana u odnosu 4:1 da se dobije N-(4-(6-hloropiridazin-3-il)fenil)metansulfonamid.
Korak 2. Pripremanje N-(4-(6-hidrazinilpiridazin-3-il)fenil)metansulfonamida.
[0167]
[0168] Suspenzija N-(4-(6-hloropiridazin-3-il)fenil)metansulfonamida (2.82 mmola) u hidrazin monohidratu (6 mL) je zagrejana na 120 C tokom 1 sata i uparen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u diholometanu, ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, i uparen u vakuumu da se dobije N-(4-(6-hidrazinilpiridazin-3-il)fenil)metansulfonamid.
Korak 3. Pripremanje N-(4-(6-(2-(2-(4-hlorofenil)acetil)hidrazinil)pindazin-3-il)fenil)metansulfonamida.
[0169]
[0170] U suspenziju 2-(4-hlorofenil)sirćetne kiseline (1.07 mmola), HOBT (1.07 mmola), i EDCI hidrohlorida (1.61 mmola) u DMF (7 mL) su dodati N-(4-(6-hidrazinilpiridazin-3-il)fenil)metansulfonamid (1.07 mmola) u 10 mL DMF praćeno sa diizopropiletilaminom (3.77 mmola). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata i uparena u vakuumu. Željeni proizvod N-(4-(6-(2-(2-(4-hlorofenil)acetil)hidrazinil)piridazin-3-il)fenil)metansulfonamid je istaložen iz vode.
Korak 4. Pripremanje N-(4-(6-(2-(2-(4-hlorofenil)acetil)hidrazinil)piridazin-3-il)fenil)metansulfonamida, jedinjenje sa formulom I (uključen samo kao referenca).
[0171]
[0172] U sud sa okruglim dnom je dodat N-(4-(6-(2-(2-(4-hlorofenil)acetil)hidrazinil)piridazin-3-il)fenil)metansulfonamid (0.928 mmola), trifenilfosfin (3.25 mmola), azidotrimetilsilan (3.25 mmola), dietil azodikarboksilat (4.18 mmola), i THF (13 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim NaHCO3 i slanim rastvorom. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4 i uparen u vakuumu. Sirov proizvod je ispran sa dihlorometanom i metanolom. Žuta čvrsta supstanca je dalje prečišćena ponovnom kristalizacijom sa DMF i vodom da se dobije N-(4-(3-(4-hlorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)metansulfonamid.
<1>H-NMR (DMSO) 3.10 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.90-7.93 (d, 1H, J, 12 Hz), 8.08-8.11 (d, 2H, J, = 12 Hz), 8.39-8.42 (d, 1H, J, = 12 Hz), 10.24 (s, 1H), MS m/z 413.9 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0173] Slično, praćenjem procedure Refrentnog primera 3A iznad, ali supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-(metilsulfonilamino)fenilboronsku kiselinu, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
N-(4-{3-[4-(trifluorometil)benzil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il}fenil)metansulfonamid (*); i
3-(difluorometil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (*),
MS m/z 331 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 9.683 (s, 1H), 9.227 (s, 1H), 8.236-8.265 (d, 2H), 8.013-7.669 (t, 1H).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i R<a>
[0174] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 3A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4(metilsulfonilamino)fenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja CR<a>kiselih derivata za dietil azodikarboksilat, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
REFERENTNI PRIMER 4
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CR<a>, i X<2>je N
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CCH2CF3, i X<2>je N (uključen samo kao referenca)
[0175]
Korak 1. Pripremanje 3,3,3-trifluoro-N'-(6-(4-fenoksifenil)piridazin-3-il)propanhidrazid.
[0176]
[0177] Rastvoru 3,3,3-trifluoropropionske kiseline (2.07 mmola) u DCM (10mL), je dodat EDCI HCl(3.02 mmola) i HOBt (2.07 mmola). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati praćeno sa dodavanjem 3-hidrazinil-6-(4-fenoksifenil)piridazina A , pripremljen kao što je stavljeno na uvid javnosti u Primeru 3, (2.07 mmola) u 30 mL DCM i EDIPA ((7.24 mmola). Reakcija kuplovanja će takođe raditi sa 1,3-dicikloheksilkarbodiimidom i DCM kao rastvaračem ili EDCI HCl i metanolom kao rastvaračem. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NaHCO3. Organski ekstrakt je ispran sa H2O i osušen preko Na2SO4i zatim uparen u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen sa prep TLC eluiranjem sa 5% smešom metanola i dihlorometana da se dobije B.
Korak 2. Pripremanje 6-(4-fenoksifenil)-3-(2,2,2-trifluoretil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina, jedinjenje sa formulom I.
[0178]
[0179] Rastvoru B (0.67 mmola) u acetonitrilu je dodat trifenilfosfin dihlorid (4.02 mmola). Reakciona smeša je zagrejana na 85 C preko noći. Reakciona smeša je uparena u vakuumu. Ostatak je razblažen sa DCM, ispran sa vodom i prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 6-(4-fenoksifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin.
MS m/z 371 (M<+>).
<1>H-NMR (DMSO) 8.477-8.509 (d, 1H), 8.185-8.214 (d, 2H), 7.997-8.030 (d, 1H), 7.431-7.483 (t, 2H), 7.118-7.229 (m, 5H), 4.400-4.588 (m, 2H).
Opcioni korak 3. Dodavanje R<1>segmenta pomoću Suzuki kuplovanja (uključen samo kao referenca)
[0180]
[0181] Jedinjenje 3-(6-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)benzonitril je napravljen korišćenjem reakcije 3-(6-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)benzonitrila, napravljem korišćenjem metoda stavljenih na uvid javnosti u Primeru 3, sa 2-metil-4-(trifluorometoksi)fenilboronskom kiselinom u skladu sa metodom koja je stavljena na uvid javnosti u Primeru 2, Alternativni korak 2.
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0182] Slično, praćenjem procedure Refrentnog primera 4A iznad, ali supstituisanjem drugog hidrazinopiridazina za 3-hidrazinil-6-(4-fenoksifenil)piridazin ili druge kiseline za 3,3,3-trofluoropropionsku kiselinu, sledeća jedinjenja sa Formulom I su pripremljena (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
3-ciklopropil-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*),
MS m/z 329.1 (M+);
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), MS m/z 369.1 (M+);
3-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin (*), MS m/z 443.1 (M+);
6-bromo-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (*);
3-[6-(4-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]benzonitril (*),
MS m/z 316 (M+);
3-[6-(4-metoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]benzonitril (*),
MS m/z328.1 (M+);
4-[6-(4-metoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]benzonitril (*),
MS m/z 328.1 (M+);
4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}benzonitril (*), MS m/z 382.0 (M+);
4-{6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}benzonitril (*),
MS m/z 396.1 (M+);
4-[6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]benzonitril (*),
MS m/z 390 (M+);
6-bromo-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (*);
6-bromo-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazine(*); i
2-[6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]propan-2-ol (*),
MS m/z 347.1 (M+).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i R<a>
[0183] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 4A iznad, ali supstituisanjem drugog hidrazinopiridazina za 3-hidrazinil-6-(4-fenoksifenil)piridazin ili drugih kiselina za 3,3,3-trofluoropropionsku kiselinu, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 5
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je supstituisani fenil, W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CR<a>, i X<2>je N
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-(piridin-3-iloksi)fenil)-3-(trifluorometil), Q je kovalentna veza, W<1>, W<2>, i W<3>su CH, i X<1>je CCH2CF3, i X<2>jenN
[0184]
Korak 1 - Pripremanje intermedijera Triazolopiridin Boronske kiseline [0185]
[0186] U smešu aril bromida, pripremljenog kao što je stavljeno na uvid javnosti u Primeru 1 (10g, 38 mmol), bis(pinakolato)diboron (14.3g, 56 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.1g, 1.5 mmol), i KOAc (6.6g, 68 mmol) je dodat degasiran dioksan (90 mL). Reakcija je zagrejana do 75 °C tokom 4 sata i AcOH (684 mg, 114 mmol) i H2O (30 mL) su dodati, mešani 10 minuta i ohlađeni. Ostatak je podeljen između 2N NaOH i Et2O, slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ispran dodatno vreme sa Et2O. Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH = ∼2, i talog je formiran. Vodeni sloj je filtriran, i čvrste supstance su sukcesivno isprane sa CH3CN/H2O (1:1), CH3CN, i Et2O. Čvrste supstance su osušene i sakupljene da se dobije boronska kiselina.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom I
[0187]
[0188] Suspenzija 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronske kiseline (80 mg, 0.35 mmol), 2-(4-bromofenoksi)piridin (79 mg, 0.32 mmol), dppf(Pd)Cl2(12 mg, 0.016 mmol), kalijum karbonata (87 mg, 0.63 mmol) u degasiranom toluenu (1 mL), degasiranoj vodi (0.5 mL) i degasiranom etanolu (0.5 mL) je zagrejana na 90°C tokom 1 sat. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod kao beli prah.
357.1 (M+1).
Alternativni korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom I
[0189]
[0190] Suspenzija boronske kiseline (360 mg, 1.6 mmol), 2-bromo-1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (575 mg, 1.6 mmol), dppf(Pd)Cl2 (57 mg, 0.078 mmol), kalijum karbonata (433 mg, 3.1 mmol) u degasiranom toluenu (4 mL), degasiranoj vodi (2 mL) i degasiranom etanolu (2 mL) je zagrejana na 45°C tokom 3 sata. Slojevi su razdvojeni i organske suspstance su koncentrovane i prečišćene pomoću hromatografije na koloni da se obezbedi željeni proizvod.
426.0 (M+1).
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.53 (m, 3H).
Alternativni korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom I
[0191]
[0192] 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronska kiselina (56.2 mg, 0.217 mmol), 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoksi)benzen (50.0mg, 0.217 mmol, 1.0 ekv.) i Pd(PPh3)4 (12.6 mg, 0.0109 mmol, 0.05 ekv.) je postavljen u sud sa okruglim dnom od 50 mL u atmosferi azota. U sud su dodati 2M-Na2CO3(1.0 mL, 2.0 mmol) i DMF (4 mL) naknadno na temperaturi okoline. Smeša je zagrejana na 110°C tokom 1 sata. Smeša je filtrirana kroz celit (3 g) i Celite je ispran sa EtOAc (70 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (30mL) i osušen sa Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2= 25 g, EtOAc/heksan = 1:3 do 1:1, Rf = 0.3 sa EtOAc/heksan = 1:1) da se dobije 6-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin kao bezbojni kristali
LCMS (EI: 70 eV) 366 (M<+>+1)
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.43-7.66 (3H, m), 7.76 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.42 (1H, s).
B. Opciona sekundarna modifikacija R<1>bromo grupe
[0194] Jedinjenje, 6-(2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, je pripremljen korišćenjem metoda koje su stavljene na uvid javnosti u Primeru 1.
MS m/z 425.1 (M+1)..
C. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0195] Slično, praćenjem procedure iz Primera 5A ili 5B iznad, ali supstituisanjem p aril bromida ili drugih brominovanih R<1>segmenata, sledeće jedinjenje sa Formulom I su apripremljen:
6-(2-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 456.2 (M+1);
6-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, LCMS (EI: 70 eV) 382 (M<+>+1),
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.51 (1H, br s), 7.64-7.76 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.33 (1H, s);
5-(trifluorometoksi)-8-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)hinolin,<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 4.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz);
6-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, LCMS (EI: 70 eV) 366 (M<+>+1),
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.36 (1H, s);
6-[4-(piridin-4-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 357.1 (M+1); and
6-[4-(ciklopropiloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 320.1 (M+1).
D. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>
[0196] Slično, praćenjem procedure iz Primera 5A ili 5B iznad, ali supstituisanjem drugih aril bromida ili drugih brominovanih R<1>segmenata, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
REFERENTNI PRIMER 6
Alternativna Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CR<a>, i X<2>je N
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>i W<2>su CH, W<3>je N, i X<1>je CCF3, i X<2>je N (uključen samo kao referenca)
[0197]
Korak 1. Pripremanje 6-hloro-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina, jedinjenje sa formulom (1).
[0198]
[0199] Rastvoru 2,5-dihloropirazina (2.91 mmola) u 1,2-dimetoksietanu (9mL), je dodata 4-(fenoksifeni)lboronska kiselina (3.49 mmola) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.145 mmola) praćeno sa 2M Na2CO3(3mL). Dobijena smeša je zagrejana na 85 C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz celit. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4 i uparen u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen biotage hromatografijom i zatim sa prep TLC eluiranjem sa 5% smešom etil acetata i heksana da se dobije 2-hloro-5-(4-fenoksifenil)pirazin.
Korak 2. Pripremanje 2-hidrazinil-5-(4-fenoksifenil)pirazina.
[0200]
[0201] Rastvoru 2-hloro-5-(4-fenoksifenil)pirazin u 2 mL etanola je dodat hidrazin monohidrat (2mL). Reakciona smeša je zagrejan na 110 C tokom 2 sata i uparena u vakuumu. Ostatak je rastvoren in diholometanu, ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, i uparen u vakuumu da se dobije 2-hidrazinil-5-(4-fenoksifenil)pirazin.
Korak 3. Pripremanje 6-(4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina.
[0202]
[0203] U epruveti sa tvrdim zidovima pod pritiskom, suspenzija 2-hidrazinil-5-(4-fenoksifenil)pirazina (0.827 mmola) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline (0.993 mmola) u toluenu (10mL) je zagrejana na 110 C tokom 2 sata. Reakciona smeša je uparena u vakuumu i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije 6-(4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin.
<1>H-NMR (DMSO) 7.12 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (t, 1H, J, = 8.0 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.95 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), (MS m/z 357.0 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0204] Slično, praćenjem procedure iz Primera 6A iznad, ali supstituisanjem druge 4-(fenoksifeni)lboronske kiseline za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno i uključeno samo kao referenca:
6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (*).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i X<1>
[0205] Slično, praćenjem procedure iz Primera 6A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-(fenoksifeni)lboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), ili komercijalno dobijenih ili pripremljenih korišćenjem različitih prekursora formule (1) ili različitih anhidrida, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
REFERENTNI PRIMER 7
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CR<a>, i X<2>je CR<b>
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-triflourometilfenil, Q je kovalentna veza, W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CCF3, i X<2>je CH (uključen samo kao referenca)
[0206]
Korak 1. Pripremanje 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin, jedinjenje sa formulom (1).
[0207]
[0208] U sud sa okruglim dnom od 50 mL 5-bromo-2-aminometilpiridin ( 113.8 mg, 0.608 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(2 mL) na sobnoj temperaturi. Trietilamin (0.5 mL) i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (TFAA, 300.0 mg, 1.428 mmol, 2.35 ekv.) su naknadno dodati. Nakon mešanja tokom 1h na istoj temperaturi, POCl3(1 mL) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je mešaan na sobnoj temperaturi for 18 h, 160°C tokom 1h i zatim 180°C tokom 5 h. Reakciona smeša je sipana u vodeni zas. NaHCO3 rastvor (50 mL) tokom hlađenja u ledenom-vodenom kupatilu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (30 mL x 2) i osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen smanjenim pritiskom da se dobije sirov materijal (braon ulje, 141.4 mg). Sirov proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (SiO2 = 25 g, EtOAc/heksan = 1:3, Rf = 0.4) da se dobije željeni proizvod, 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin, jedinjenje sa formulom (1).
Korak 2. R<1>Kuplovanje - Pripremanje 3-etil-5-((6-(4-fenoksifenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)mehil)-1,2,4-oksadiazola, jedinjenje sa formulom I.
[0209]
[0210] 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin, 4-trifluorometilfenilboronska kiselina (127.7 mg, 0.620 mmol, 1.5 ekv.) i Pd(PPh3)4(24.3 mg, 0.021 mmol, 0.05 ekv.) je postavljen u sud sa okruglim dnom od 50 mL u atmosferi azota. U sud su dodati 2M-Na2CO3(1.0 mL, 2.0 mmol, 4.8 ekv.) i DMF (4 mL) naknadno na temperaturi okoline. Smeša je zagrejana na 110°C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz celit (3 g) i Celit je ispran sa EtOAc (70 mL). Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2 = 25 g, EtOAc/heksan = 1:3, Rf = 0.35). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane pomoću rotacionog evaporatora da se dobije kontaminiran materijal. Kontaminiran materijal je rastvoren u CH2Cl2(50 mL) i rastvot je ispran sa vodenim 2N-NaOH (30 mL) da se dobije željeni proizvod kao bezbojni kristali 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin.
TLC: Rf 0.35 (SiO2, EtOAc/heksan = 1:3),
LCMS (EI: 70 eV) 347 (M<+>),<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.25 (1H, s).
B. Alternativna priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je heteroaril [0211] 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin, pripremljen kao što je stavljeno na uvid javnosti u Primeru 1, (46.7 mg, 0.176 mmol), 4-trifluorometilfenilboronska kiselina (107.8 mg, 0.264 mmol, 1.5 ekv.) i Pd(PPh3)4(10.2 mg, 0.0088 mmol, 0.05 ekv.) je postavljen u sud sa okruglim dnom od 50 mL u atmosferi azota. U sud su dodati DMF (4 mL) na temperaturi okoline. Smeša je zagrejana na 110°C tokom 1 sat. Smeša je filtrirana kroz celit (3 g) i Celit je ispran sa EtOAc (70 mL). Filtrat je ispran sa slanim rastvorom (30 mL) i osušen sa Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2 = 25 g, EtOAc/heksan = 1:3, Rf = 0.37). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane pomoću rotacionog evaporatora da se dobije kontaminiran materijal organo-kalajnog ostatka. Kontaminiran materijal je suspendovan u heksanu (5 mL) i suspenzija je filtrirana da se dobije željeni proizvod, 2-(3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]oksazol (uključen samo kao referenca), kao bezbojni kristal.
C. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0212] Slično, praćenjem procedure iz Primera 7A ili 7B iznad, ali supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometilfenil boronsku kiselinu, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
6-(4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*);
2-(3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol (*), LCMS (EI: 70 eV) 320 (M<+>+1);
2-(3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]oksazol (*),
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.36-7.50 (2H, m), 7.58-7.84 (5H, m), 7.58 (1H, s), 9.04 (1H, s);
2-(3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)tiazol (*),
LCMS (EI: 70 eV) 270 (M<+>+1); i
2-(3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)oksazol (*),
LCMS (EI: 70 eV) 254 (M<+>+1).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, R<2>, i R<3>
[0213] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 7A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenil boronska kiselina i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), dobijenih ili pripremljenih korišćenjem različitih prekursora formule (1), druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
REFERENTNI PRIMER 8
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>je CR<2>, R<2>je Metil, W<2>i W<3>su CH, i X<1>i X<2>su N (uključen samo kao referenca)
[0214]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj W<1>je CR<2>, R<2>je Metil, W<2>i W<3>su CH, i X<1>i X<2>su N
Korak 1. Pripremanje 2-hloro-3-metil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridina, jedinjenje prekursora formule (1).
[0215]
[0216] Rastvoru 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (288 mg, 1.0 mmol) i 6-hloro-5-metilpiridin-3-ilboronske kiseline (223 mg, 1.3 mmol) u DMF (2 mL) je dodat K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol) i H2O (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min u atmosferi suvog N2. Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.009 mmol) je dodat, i dobijena smeša je podvrgnuta zračenju na 120°C tokom 10 min. Ohlađena, razblažena sa EtOAc (20 mL), filtrirana kroz sloj celita, isprana sa 10% DMF u EtOAc (50 mL), prebačena u levak za razdvajanje, organska faza je isprana sa 2N Na2CO3(20 mL, 4.00 mmol), H2O (20 mL), 30% vodenog NH4Cl (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), i osušena i koncentrovana. Sirova smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC sa gradijentom MeCN/H2O (5% do 98%) koji sadrži 0.1% TFA da se dobije 2-hloro-3-metil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin,
MS m/z 288.0 (M+H), HPLC čistoća >97%.
Korak 2. Pripremanje 8-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin, jedinjenje sa formulom I.
[0217]
[0218] Smeša 2-hloro-3-metil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridina pripremljen kao što je opisano iznad (58 mg, 0.20 mmol), natrijum azid (21 mg, 0.30 mmol), i piridin 4-metilbenzensulfonat(5 mg, 0.02 mmol) u anhidrovanom DMF (2.0 mL) je poklopljen u Biotage reakcionoj bočici za mikrotalasnu i podvrgnut zračenju na 160°C tokom 30 min. Ohlađen, oslobođen pritiska otvaranjem poklopca, dodatni natrijum azid (65 mg, 1.00 mmol) i piridin 4-metilbenzensulfonat (52 mg, 0.20 mmol) su dodati, poklopljeni, i podvrgnuti zračenju na 200°C tokom 30 min. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena sa DMF (1.0 mL) i MeOH (2.0 mL), filtrirana, i podvrgnuta preparativnoj HPLC sa gradijentom MeCN/H2O (5% do 98 koji sadrži 0.1% TFA da se dobije 8-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin
MS m/z 295.0 (M+H), HPLC čistoća >97%.
<1>H NMR (400 MHz; aceton-d6) δ9.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 (m, 3H); 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0219] Slično, praćenjem procedure Refrentnog primera 8A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzen ili druge boronske kiseline za 6-hloro-5-metilpiridin-3-ilboronsku kiselinu, sledeće jedinjenje sa Formulom I su pripremljeni (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
6-(4-fenoksifenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
6-(4-(trifluorometoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
6-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
6-(4-nitrofenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
6-(4-(4-fluoro-2-nitrofenoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
N,N-dimetil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin-5-amin (*);
6-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)tetrazolo[1,5-b]piridazin (*);
5-metil-6-(6-metil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin (*); 6-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin-5-amine (*);
6-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]tetrazolo[1,5-a]piridin (*);
5-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)tetrazolo[1,5-a]piridin (*); i
8-metil-6-(3-metil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin (*).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0220] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 8A iznad, ali supstituisanjem drugih prekurosra za 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzen ili druge boronske kiseline za 6-hloro-5-metilpiridin-3-ilboronsku kiselinu, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
REFERENTNI PRIMER 9
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<1>. W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CR<a>, i X<2>je N A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-fenoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>je N, W<2>i W<3>su CH, X<1>je izopropil, i X<2>je N (uključen samo kao referenca)
[0221]
Korak 1. Pripremanje 6-bromo-3-izopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, jedinjenje sa formulom (1).
[0222]
[0223] U sud sa okruglim dnom je dodat 5-bromo-2-hidrazinopirimidin (2.65 mmola) u dihlorometanu (40 mL). U ovaj rastvor je dodat izobutiraldehid (2.65 mmola) praćeno sa 2 kapi sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata nakon čega je dodat jodobenzen diacetat (2.77 mmola). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 2 sata. Smeša je uparena u vakuumu i prečišćena preparativnom TLC eluiranjem sa 5% smešom metanola i dihlorometana da se dobije 6-bromo-3-izopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin.
MS m/z 330.1 (M<+>).
Korak 2. 3-izopropil-6-(4-fenoksifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin.
[0224]
[0225] Formiranje krajnjeg proizvoda je postignuto korišćenjem istih metoda kao što je stavljeno na uvid javnosti u Primeru 1A, Korak 2.
MS m/z 330.1 (M<+>).
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i X<1>
[0226] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 9A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih jedinjenja Formule (1), ili komercijalno dobijenih ili pripremljenih korišćenjem različitih prekursora formule (1) ili različitih anhidrida, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 10
Priprema jedinjenja sa formulom I
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>. W<2>i W<3>su CH, X<1>je 1,1-difluoro-2-hidroksietil, i X<2>je N
[0227]
Korak 1. Pripremanje difluorohidroksimetil intermedijera.
[0228]
[0229] U sud koji može da se zatvori, hidrazid (3.84g, 20.4 mmol), etil 2,2-difluoro-3-hidroksipropanoat (3.15g, 20.4 mmol) i piridinium p-toluenesulfonat (775 mg, 3.06 mmol) su kombinovani i zagrejani do 135 °C. Oprez: značajna količina pritiska je generisana od EtOH koji se razvio. Reakcija je mešana tokom 6 sati i ohlađena. Dobijeni čvrsti grumen je suspendovan u EtOAc, homogenizovan sonifikacijom, i filtriran da obezbedi željeni proizvod, 2-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-2,2-difluoroetanol.
Korak 2. Dodavanje R<1>segmenta
[0230]
[0231] Formiranje finalnog proizvoda je postignuto korišćenjem istih metoda kao što su one stavljene na uvid javnosti u Primeru 1A, Korak 2, da se dobije finalni proizvod, 2,2-difluoro-2-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanol.
MS m/z 375.2 (M+1).
B. Opciona sekundarna modifikacija R<a>segmenta alkohola
[0232]
[0233] U smešu alkohola (55 mg, 0.153 mmol), NaH (24 mg, 0.60 mmol, 60% disperzije u mineralnom ulju), i 3-(bromometil)piridin hidrobromida (58 mg, 0.23 mmol) je dodat DMF (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom nekoliko sati i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod, 3-(1,1-difluoro-2-(piridin-3-ilmetoksi)etil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, kao beli prah.
451.1 (M+1).
C. Opciona sekundarna modifikacija R<a>segmenta alkohola
Korak 1
[0234]
[0235] Rastvoru alkohola (400mg, 1.24 mmol) u CH2Cl2 (60 mL) je dodat Dess Martin perjodinan (610 mg, 1.42 mmol), i reakcija je mešana 1 sat. Na2S2O3(430 mg, 2.8 mmol) u NaHCO3(vod) je dodat i mešan 1 sat. Slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod, 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karbaldehid, kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2
[0236]
[0237] Rastvoru aldehida (65 mg, 0.21 mmol) u THF (1 mL) na 0 °C je dodat metilmagnezijum bromid (75 µL, 0.25 mmol, 3.0 M rastvor u THF). Reakcija je mešana tokom 10 minuta, zagrejana do sobne temperature, i kvenčovana dodavanjem vode. Smeša je razblažena sa EtOAc, slojevi su izdvojeni, organske supstance su koncentrovane i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Rf= 0.55, EtOAc/10% MeOH) da se dobije proizvod, 1-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanol, kao bela čvrsta supstanca.
324.1 (M+1).
Alternativni korak 2
[0238]
[0239] Rastvoru aldehida (62 mg, 0.20 mmol) je dodat TMS-CF3(57 µL, 0.36mmol) i reakcija je mešana tokom 1 sat. 1N HCl (2mL) je dodat, mešana 1 sat i reakcija je razblažena sa Et2O i vodom. Slojevi su izdvojeni, organske supstance su koncentrovane, i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da se obezbedi proizvod, 2,2,2-trifluoro-1-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanol, kao beli prah.
378.1 (M+1).
Alternativni korak 2
[0240]
[0241] U smešu aldehida (70 mg, 0.23 mmol), pirolidina (38 µL, 0.46 mmol), i MeOH (1 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (72 mg, 0.34 mmol) i reakcija je mešana preko noći. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod, 3-(pirolidin-1-ilmetil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (uključen samokao referenca), kao beli prah.
363.1 (M+1).
D. Opciona sekundarna modifikacija R<a>segmenta alkohola
Korak 1
[0242]
[0243] (6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanol (50.0 mg, 0.162 mmol) je rastvoren u DMF (3 mL) u sudu sa okruglim dnom od 50 mL. Rastvor je tretiran sa NaH (60% u mineralnom ulju, 9.7 mg, 0.243 mmol, 1.5 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 20 min. i zatim 4-fluorobenzil bromid (61.2 mg, 0.324 mmol, 2.0 ekv.) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je mešana tokom 1h na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat H2O (30 mL) i cela je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (30 mL) i osušeni sa Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2 = 25 g, EtOAc/heksan = 1:1 do EtOAc do 5% MeOH/EtOAc, Rf = 0.2 sa EtOAc) da se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje.
LCMS (EI: 70 eV) 418 (M<+>+1)
E. Opciona sekundarna modifikacija R<a>segmenta alkohola da obezbedi i R<a>amino grupa
Korak 1
[0244]
[0245] Rastvoru alkohola (240 mg, 0.68 mmol) i Et3N (120 µL, 0.88 mmol) u CH2Cl2(7 mL) je dodat Tf2O (140 µL, 0.81 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u DMF (2 mL), i NaN3 (176 mg, 2.7 mmol) je dodat. Reakcija je mešana tokom 1 sat, koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Rf= 0.43, 1:1 Heksani/EtOAc) da se dobije proizvod, 3-(2-azido-1,1-difluoroetil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, kao braon čvrsta supstanca.
Korak 2
[0246]
[0247] Materijalu koji je izolovan iznad (172 mg, 0.45 mmol) je dodat 10% Pd/C (22 mg, 50 mg/mmol), sud je povratno naunjen sa N2i EtOAc (5 mL) je dodat. Reakcija je pročišćena sa H2 i mešana tokom 4 sata. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom do amina, 2,2-difluoro-2-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanamina, kao braon čvrste supstance.
359.2 (M+1).
Opcioni korak 3 - Modifikacija R<a>amino grupe
[0248]
[0249] Rastvoru amina (34 mg, 0.095 mmol) u CH2Cl2 je dodat Et3N (40 µL, 0.28 mmol) i MsCl (18 µL, 0.23 mmol), i reakcija je mešana 30 minuta. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod kao beli prah.
437.0 (M+1).
Opcioni korak 3 - Modifikacija R<a>amino grupe
[0250]
[0251] Smeši amina (49 mg, 0.14 mmol), pikolinske kiseline (19 mg, 0.15 mmol), HATU (63 mg, 0.16 mmol), i NMM (18 µL, 0.16 mmol) je dodat DMF (1 mL) i reakcija je mešana tokom 1h. Smeša je koncentrovana, CH3CN i H2O su dodati i čvrste supstance su sakupljene filtracijom da se obezbedi amid, N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)piridin-2-karboksamid, kao bela čvrsta supstanca. Alternativno, proizvod može biti prečišćen pomoću RP-HPLC.
464.3 (M+1).
Opcioni korak 3 - Modifikacija R<a>Amino Grupe da se formira urea veza [0252]
[0253] Rastvoru amina (46 mg, 0.15 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat fenil izocijanat (18µL, 0.16 mmol) i talog je odmah formiran. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da se obezbedi urea, 1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)-3-fenilurea, kao bela čvrsta supstanca. Alternativno, proizvod može biti prečišćen pomoću RP-HPLC.
478.0 (M+1).
F. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i X<1>
[0254] Slično, praćenjem procedure iz Primera 10A - 10E iznad, ali korišćenjem drugih prekursora ili sekundarnih reaktanata, sledeća druga jedinjenja Formule I su pripremljena (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
2-(6-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-2,2-difluoroetanol, 317.0 (M+1);
3-benzil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, 370.2 (M+1),(*)
<1>H NMR (DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.64 (s, 2H);
(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanol;
3-[(1-feniletoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
<1>H-NMR (acetone) δ 8.54 (s, 1H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.67 (q, 1H), 2.80 (d, 3H);
MS m/z 414.1 (M+H)
3-{[difluoro(piridin-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 437.0 (M+H)
etil 2-(2,2-difluoro-2-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etoksi)acetat;
2-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-N,N-dimetiletanamin,
431.2 (M+1).
N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)benzamid,
463.0 (M+1).
3-[1-(piridin-2-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
415.0 (M+1).
3-(difluoro(piridin-2-ilmetoksi)metil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
LCMS (EI: 70 eV) 451 (M<+>+1).
etil 2-(difluoro(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)acetat,
LCMS (EI: 70 eV) 446 (M<+>+1).
2-(difluoro(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)acetonitril,
LCMS (EI: 70 eV) 399 (M<+>+1).
6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-((4-(trifluorometil)benziloksi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
LCMS (EI: 70 eV) 468 (M<+>+1).
3-((piridin-2-ilmetoksi)metil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
LCMS (EI: 70 eV) 401 (M<+>+1).
3-[1-(piridin-2-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
415.0 (M+1).
3-({[4-(trifluorometoksi)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
484 (M<+>+1).
3-{[(4-hlorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
434 (M+1).
D. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i X<1>
[0255] Slično, praćenjem procedure iz Primera 10A - 10D iznad, ali korišćenjem drugih prekursora ili sekundarnih reaktanata, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena:
PRIMER 11
Priprema jedinjenja sa formulom I
[0256]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0257]
[0258] Rastvoru estra, pripremljenog kao što je stavljeno na uvid javnosti u Primeru 10 (50 mg, 0.11 mmol) u THF (1 mL) na 0 °C je dodat metilmagnezijum bromid (94 µL, 0.28 mmol, 3.0 M rastvor u THF). Reakcija je mešana tokom 10 minuta, zagrejana do sobne temperature, i kvenčovana dodavanjem vode. Smeša je razblažena sa EtOAc, slojevi su izdvojeni, organske supstance su koncentrovane i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da se obezbedi proizvod, V, kao beli prah.
MS m/z 432.1.1 (M+1).
B. Pripremanje drugih jedinjenja Formule I
[0259] Slično, praćenjem procedure iz Primera 11A iznad, ali supstituisanjem drugih estarskih jedinjenja, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 12
Priprema jedinjenja sa formulom I gde W<3>je C-R<4>
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<4>je hidroksimetil
[0260]
Korak 1 Formiranje hidroksimetil grupe.
[0261]
[0262] Rastvoru komercijalno dostupnog estra (2.1g, 10 mmol) u MeOH (50 mL) na 0 °C je dodat NaBH4(570 mg, 0.15 mmol) u delovima tokom 30 minuta. Reakcija je mešana dodatnih 30 minuta i kvenčovana dodavanjem vode. Reakcija je razblažena sa EtOAc (100 mL), i organske supstance su isprane sa NaHCO3 i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da obezbedi alkohol kao žuto ulje.
Korak 2.- Protekcija hidroksi grupe
[0263]
[0264] U smešu alkohola koji je pripremljen u Koraku 1 (775 mg, 434 mmol) i benzil bromida (570 µL, 4.8 mmol) u DMF (8 mL) je dodat NaH (522 mg, 13 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija je mešana tokom 2 sata i razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa slanim rastvorom (2x), organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Rf = 0.5, 5:1 Heksani/EtOAc) da se dobije proizvod.
Korak 3. – Dodavanje hidrazin lanca
[0265]
[0266] Sud koji može da se zatvori je napunjen sa 2-(benziloksimetil)-3,6-dihloropiridinom kao što je pripremljeno u Koraku 2 (950 mg, 3.5 mmol), hidrazin hidrat (1 mL) je dodat, i reakcija je zagrejana do 120 °C preko noći. Nakon hlađenja čvrste supstance su sakupljene pomoću filtracije da obezbedi 2-(benziloksimetil)-3-hloro-6-hidrazinilpiridin.
Korak 4. – Ciklizacija jezgra
[0267]
[0268] Formiranje hlorisanog jezgra je postignuto korišćenjem istih metoda kao što su one stavljene na uvid javnosti u Primeru 1A, Korak 1.
Korak 5. - Deprotekcija hidroksi grupe
[0269]
[0270] Rastvoru 5-(benziloksimetil)-6-hloro-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, pripremljenog kao što je opisano u Koraku 4 (700 mg, 2.1 mmol) je dodata metansulfonska kiselina (2 mL, 70% u vodi) i reakcija je zagrejana do refluksa preko noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak prečišćen pomoću fleš hromatografije da se dobije (6-hloro-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il)metanol.
Korak 6 - Dodavanje R<1>segmenta
[0271]
[0272] Formiranje krajnjeg proizvoda je postignuto korišćenjem istih metoda kao što su one stavljene na uvod javnosti u Primeru 1A, Korak 2.
MS m/z 378.1 (M+1)
Opcioni korak 7 - Modifikacija R<4>hidroksi grupe
[0273]
[0274] Formiranje krajnjeg proizvoda, 5-(metoksimetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, je postignuto u skladu sa metodama koje su stavljene na uvod javnosti u Primeru 10B.
MS m/z 392.2 (M+1).
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<4>
[0275] Slično, praćenjem procedure iz Primera 12A iznad, ali korišćenjem drugih prekursora ili sekundarnih reaktanata, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno:
({6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il}metoksi)acetonitril,
MS m/z 416.3 (M+1)
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, R<4>, i X<1>
[0276] Slično, praćenjem procedure iz Primera 12A iznad, ali korišćenjem drugih prekursora ili sekundarnih reaktanata, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 13
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je 2-(morfolinometil)-3-(trifluorometoksi)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
[0277]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 2-(morfolinometil)-3-(trifluorometoksi)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
[0278]
[0279] U sud sa okruglim dnom je dodat pinakol estar 3-bromometil-4-trifluorometoksifenil boronske kiseline (0.420 mmola) u DMF (3 mL). U ovaj rastvor je dodat kalijum karbonat (0.840 mmola) praćeno sa morfolinom (0.84 mmola). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata nakon čega reakciona smeša je prebačena u reakcionu epruvetu za mikrotalasnu. Ovoj smeši je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.021 mmola) i 1 mL vode praćeno sa 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridinom (0.462 mmola). Dobijena reakciona smeša je zagrejana u mikrotalsnoj na 130 C ftokom 10 min. Reakciona smeša je razblažens sa etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran sa vodom. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4 i uparen u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 4-(2-(trifluorometoksi)-5-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzil)morfolin.
MS m/z 447.1 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0280] Slično, praćenjem procedure iz Primera 13A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridin ili drugih boronskih kiselina za pinakol estar 3-bromometil-4-trifluorometoksifenil boronske kiseline, sledeće jedinjenje sa Formulom I su pripremljena:
6-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4-(trifluorometoksi)fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 460.1 (M<+>); i
2-({2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzil}amino)etanol,
MS m/z 421.1 (M<+>).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>
[0281] Slično, praćenjem procedure iz Primera 13A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za 6-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridin ili drugih boronskih kiselina za pinakol estar 3-bromometil-4-trifluorometoksifenil boronske kiseline, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 14
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<2>je amino
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-triflourometilfenil W<1>, W<2>i W<3>su CH, R<2>je NH2, i X<1>je CHR<a>, R<a>je izopropil, i X<2>je N
Korak 1 - Redukcija Nitro Grupe da formira amin
[0282]
[0283] Jedinjenje B je pripremljeno zagrevanjem A, 6-bromo-3-izopropil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 9A, Korak 1, (0.777 mmola) u sirćetnoj kiselini (6 mL) u prisustvu cinkove prašine (3.89 mmola) na 60 C tokom 1 sat. Reakciona smeša je zatim razblažena sa metanolom i filtrirana na celitu. Filtrat je koncentrovana i ostatak je zatim filtriran kroz silika gel prvo sa etil acetatom i zatim sa smešom metanola i dihlormetana u odnosu 1:4. Filtrat je uparen u vakuumu da se dobije B, 6-bromo-3-izopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin.
Korak 2. Dodavanje R<1>segmenta.
[0285] Formiranje krajnjeg proizvoda je postignuto korišćenjem istih metoda kao što su one stavljene na uvid javnosti u Primeru 1A, Korak 2, da se dobije krajnji proizvod, 3-izopropil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin.
MS m/z 337.1 (M<+>).
B. Opciona sekundarna modifikacija R<2>Amino Grupe
[0286]
[0287] U epruveti sa tvrdim zidovima pod pritiskom je dodat 3-izopropil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin pripremljen u 9A u toluenu. U ovu suspenziju je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0.1 mL) praćeno sa trietilaminom (0.1 mL). Smeša je zagrejana u uljanom kupatilu na 110 C tokom 12 sati. Reakciona smeša je uparena u vakuumu i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije N-(3-izopropil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)acetamid.
MS m/z 379.1 (M<+>).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, R<2>, X<1>, i X<2>
[0288] Slično, praćenjem procedure iz Primera 14A i B iznad, ali supstituisanjem drugih nitro prekursora za 6-bromo-3-izopropil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, drugih boronskih kiselina za 4-(trifluorometoksi)fenilboronsku kiselinu, ili drugih anhidrida za anhidrid sirćetne kiseline, sledeća jedinjenja Formule I su pripremljena
N-{3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il}propanamid, MS m/z 365 (M<+>);
3-metil-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin, MS m/z 323 (M<+>);
3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin,
MS m/z 309 (M<+>);
3-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin.
MS m/z 371.1 (M<+>);i
N-{3-metil-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il}acetamid,
MS m/z 365 (M<+>).
D. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, R<2>, X<1>, i X<2>
[0289] Slično, praćenjem procedure iz Primera 14A i B iznad, ali supstituisanjem drugih nitro prekursora za 6-bromo-3-izopropil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, drugih boronskih kiselina za 4-(trifluorometoksi)fenilboronsku kiselinu, ili drugih anhidrida za anhidrid sirćetne kiseline, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 15
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je 3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometoksi)fenil W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
[0290]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometoksi)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
[0291]
[0292] U sud sa okruglim dnom je dodat etil-5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzoat (0.638 mmola) u etanolu (10 mL). U ovaj rastvor je dodat 1 mL hidrazin monohidrata i dobijena smeša je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je uparena u vakuumu da se dobije A. U A je dodat trimetilortoformat u epruvetu sa tvrdim zidovima pod pritiskom. Ova dobijena pomoću preparativbe TLC da se dobije B koji je kuplovan sa 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronskom kiselinom korišćenjem metoda koje su stavljene na uvid javnosti iznad da se dobije 2-(2-(trifluorometoksi)-5-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol.
MS m/z 416.1 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0293] Slično, praćenjem procedure iz Primera 15A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za etil-5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzoat ili drugih boronskih kiselina za 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronsku kiselinu, drugo jedinjenje Formule I može biti pripremljeno.
PRIMER 16
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je 3-(metilkarbamoil)-4-(trifluorometoksi)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
[0294]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 3-(metilkarbamoil)-4-(trifluorometoks)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
[0295]
[0296] U epruvetu sa tvrdim zidovima pod pritiskom je dodat etil-5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzoat (0.3 mL) i metilamin (1.5 mL). Smeša je zagrejana na 60 C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije A koji je kuplovan sa 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronsku kiselinau korišćenje metoda koje su stavljene na uvid javnosti iznad da se dobije N-metil-2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzamid.
MS m/z 405.1 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0297] Slično, praćenjem procedure iz Primera 16A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za etil-5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzoat ili drugih boronskih kiselina za 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronsku kiselinu, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 17
[0298] Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je supstituisan sa oksadiazol-5-il
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CHCF3, i X<2>je N
Korak 1 – Formiranje kiselog prekursora
[0299]
[0300] U sud sa okruglim dnom je dodat etil-5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzoat (1.59 mmola) i natrijum hidroksid (3.99 mmola) u etanolu (12 mL). Reakciona smeša je refluksovana tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana i razblažena sa vodom i isprana sa dihlorometanom. Vodeni sloj je tretiran sa 1 N HCl do pH 4. Talog je filtriran i osušen na vazduhu preko noći da se dobije A.
Korak 2 – Dodavanje lanca sa prstenom
[0301]
[0302] U sud sa okruglim dnom je dodat A (0.484) i 1,1-karbonildiimidazol (CDI) (0.964mmola) u DMF (3mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min praćeno dodavanjem hidroksiacetimidamida. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne TLC da se dobije B.
Korak 3 – Ciklizacija oksadiazol prstena i kuplovanje za jegro jedinjenja [0303]
[0304] U sud sa okruglim dnom je dodat B (0.322 mmola), i tetrabutilamonijum fluorid hidrat (0.645 mmol) u THF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne TLC da se dobije C koji je zatim kuplovan sa željenom boronskom kiselinom da se dobije 6-[3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
MS m/z 430.1 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0305] Slično, praćenjem procedure iz Primera 17A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za etil 5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzoat ili 1,1-karbonildiimidazol ili drugih boronskih kiselina za 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilboronsku kiselinu, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 18
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je 4-(trifluorometoksi)fenil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<1>je CH-R<a>, R<a>je 2-fluorobenziloksi)metil i X<2>je N
[0306]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0307]
[0308] U sud sa okruglim dnom je dodat A, (6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanol, pripremljen kao što je stavljeno na uvid javnosti u Primeru 10 (0.162 mmola) i 2-fluorobenzil bromid (0.324 mmola) u DMF praćeno sa natrijum hidridom. Reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Smeša je tretirana sa 1N HCl. Talog, 3-{[(2-fluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, je filtriran i prečišćen pomoću prep HPLC.
MS m/z 418.1 (M<+>).
<1>H-NMR (DMSO) 8.694 (s, 1H), 7.764-7.913 (m, 4H), 7.526-7.554 (d, 2H), 7.200-7.411 (m, 2H), 7.123-7.173 (m, 2H), 5.169(s, 2H), 4.665 (s, 2H).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<a>
[0309] Slično, praćenjem procedure iz Primera 18A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za 2-fluorobenzil bromid, sledeće jedinjenje sa Formulom I su pripremljena:
3-(1,1-difluoro-2-(oksiran-2-ilmetoksi)etil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-({[2-(trifluorometil)benzil]oksi}metil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 468.1 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.771 (s, 1H), 7.513-7.930 (m, 10H), 5.225(s, 2H), 4.782 (s, 2H); 3-{[(2,4-difluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 436.1 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.681 (s, 1H), 7.763-7.911 (m, 4H), 7.451-7.555 (m, 3H), 7.200-7.311 (t, 1H), 7.000-7.173 (t, 1H), 5.158(s, 2H), 4.630 (s, 2H);
3-{[(2-fluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 469.1 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.741 (s, 1H), 7.803-7.889 (m, 4H), 7.402-7.549 (m, 5H), 5.212 (s, 2H), 4.668 (s, 2H);
3-{[(2,4-dimetilbenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 428.1 (M<+>),
<1>H-NMR (DMSO) 8.657 (s, 1H), 7.827-7.883 (m, 4H), 7.519-7.546 (d, 2H), 7.119-7.911 (d, 1H), 6.856-7.000 (m, 1H), 5.113 (s, 2H), 4.546 (s, 2H), 2.162-2.208 (m, 6H);
3-{[(5-metilpiridin-2-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 415.1 (M<+>);
3-[(benziloksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, 400.1 (M+1);
3-[(ciklopropilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
364.1 (M+1); i
3-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
392.1 (M+1).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>
[0310] Slično, praćenjem procedure iz Primera 18A iznad, ali supstituisanjem drugih ali supstituisanjem drugih prekursora za 2-fluorobenzil bromid ili drugih alhohol supstituisanih jezgara za (6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanol, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 19
Priprema jedinjenja sa formulom I gde R<1>je 4-(trifluorometoksi)fenil, X1 je CH-R<a>, R<a>je 1,1-difluoro-2-(oksiran-2-ilmetoksi)etil, W<1>, W<2>i W<3>su CH, i X<2>je N
A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0312]
[0313] I U sud sa okruglim dnom je dodat 3-(1,1-difluoro-2-(oksiran-2-ilmetoksi)etil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, pripremljen kao što je opisano u Primeru 15, i 2-hlorofenol u acetonu praćeno sa kalijum karbonat (natrijum hidrid u DMF na sobnoj temperaturi će takođe raditi). Reakciona smeša je refluksovana preko noći. Kalijum karbonat je isfiltriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću prep TLC praćeno sa prep HPLC da se dobije 1-(2-hlorofenoksi)-3-(2,2-difluoro-2-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etoksi)propan-2-ol.
MS m/z 545.1 (M<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<a>
[0314] Slično, praćenjem procedure iz Primera 19A iznad, ali supstituisanjem drugih hidroksil supstituisanih jedinjenja za 2-hlorofenol, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno:
1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-3-(2,5-dimetilfenoksi)propan-2-ol,
MS m/z 538.1 (M+).
C. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0315] Slično, praćenjem procedure iz Primera 19A iznad, ali supstituisanjem drugih hidroksil supstituisanih jedinjenja za 2-hlorofenol ili drugih oksiran-2-il supstituisanih jedinjenja za 33-(1,1-difluoro-2-(oksiran-2-ilmetoksi)etil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 20
Priprema jedinjenja sa formulom I – Modifikacija R<1>Hidroksi Grupe
A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0316]
[0317] U sud koji može da se zatvori, suspenzija fenola, 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenola, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 (47 mg, 0.17 mmol), heteroaril hlorida (39 mg, 0.34 mmol), Cs2CO3(111 mg, 0.34 mmol), i butironitrila (1 mL) je zagrejan do 140 °C preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću RP-HPLC da se dobije željeni proizvod, 6-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
MS m/z 358.1 (M+1).
C. Alternativna Priprema jedinjenja sa formulom I
[0318]
[0319] U smešu fenola, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 (40 mg, 0.11 mmol), NaH (8 mg, 0.33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), i 1-bromo-2-metoksietana (16 µL, 0.17 mmol) je dodat DMF (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom nekoliko sati i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod, 6-[2-(2-metoksietoksi)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, kao beli prah MS m/z 422.4 (M+1).
C. Alternativna Priprema jedinjenja sa formulom I
[0320]
[0321] U smešu fenola, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, (50 mg, 0.18 mmol), K2CO3(75 mg, 0.54 mmol), i 3-(hlorodifluorometil)piridin (147 mg, 0.90 mmol) je dodat DMF (1 mL). Reakcija je mešana na 100-140 °C preko noći (za manje reaktivne supstrate potreban je viši kraj temperaturnog opsega). Reakcija je razblažena sa EtOAC i vodom, slojevi su izdvojeni i organske supstance su koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da se obezbedi proizvod, 6-{4-[difluoro(piridin-3-il)metoksi]fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, kao beli prah.
MS m/z 407.2 (M+1)
D. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0322]
[0323] U sud koji može da se zatvori, suspenzija fenola, 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 (47 mg, 0.17 mmol), aril halida (46 mg, 0.29 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0.41 mmol), etil 2-oxksocikloheksankarboksilata (62 µL, 0.039 mmol), CuBr (2.8mg, 0.019 mmol) i DMSO (1 mL) je zagrejana do 100 °C preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću RP-HPLC da se dobije 20 mg željenog proizvoda, 6-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
357.1 (M+1).
D. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0324] Slično, praćenjem procedure iz Primera 20A, B, C, ili D iznad, ali supstituisanjem drugih jedinjenja halida ili R<1>hidroksi jedinjenja, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno (jedinjenje označeno * uključeno je samo kao referenca):
6-(4-(pirazin-2-iloksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 358.1 (M+1);
{5-(trifluorometoksi)-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenoksi}acetonitril,
MS m/z 403.2 (M+1);
6-[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (*),
MS m/z 434.1 (M+1);
6-[2-etoksi-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS m/z 392.3 (M+1),
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
6-{4-[difluoro(fenil)metoksi]fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS m/z 406.2 (M+1),
<1>H NMR (DMSO) 8.74 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H);
4-(difluoro{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenoksi}metil)benzonitril,
MS m/z 431.2 (M+1),
<1>H NMR (DMSO) 8.73 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89-8.04 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H); i
6-[2-(propan-2-iloksi)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS m/z 406.1 (M+1),
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.64 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
F. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0325] Slično, praćenjem procedure iz Primera 20A, B, C, ili D iznad, ali supstituisanjem drugih jedinjenja halida ili R<1>hidroksi jedinjenja, druga jedinjenja sa Formulom I mogu biti pripremljena.
PRIMER 21
Priprema jedinjenja sa formulom I - Modifikacija R<1>Amino Grupe
A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0326]
[0327] U suspenziju anilina pripremljenog u Primeru 1 (104 mg, 0.37 mmol) u CH2Cl2(2 mL) je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (58 µL, 0.41 mmol) i reakcija je odmah izvedena. CH2Cl2 (10 mL) je dodat i čvrste supstance su sakupljene filtracijom da se dobije 122 mg čvrste supstance. U suspenziju sakupljenih čvrstih supstanci c u THF (2 mL) je dodat 10.1M rastvor BH3·dimetilsulfida (48 µL, 0.48 mmol). Reakcija je zagrejana do 90 °C tokom 90 minuta, dodatni alikvot rastvora borana (16 µL, 0.16 mmol) je dodat i mešan 30 minuta. Reakcija je ohlađena, 1N HCl (1 mL) i MeOH (1 mL) su dodati i reakcija je zagrejana do 60 °C tokom 15 minuta. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod, N-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)anilin, kao beli prah.
MS m/z 361.1 (M+1).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0328]
[0329] Smeša anilina koji je pripremljen u Primeru 1 (50 mg, 0.18 mmol), 5-hloro-2-jodobenzonitrila (72 mg, 0.27 mmol), Pd2(dba)3(8.2 mg, 0.0090 mmol), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (16 mg, 0.030 mmol), i KOtBu (28 mg, 0.25 mmol) u sudu koji može da se zatvori je napunjena sa N2, zagrejan do 100 °C i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod, 5-hloro-2-({4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}amino)benzonitril, kao beli prah.
MS m/z 414.2 (M+1).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0330]
[0331] Rastvor α-trifluorometil benzil alkohola (73 µL, 0.54 mmol) i 2,6 lutidina (100 µL, 0.81 mmol) u cikloheksanu (1 mL) je ohlađen do 0°C i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (140 µL, 0.78 mmol) je dodat. Smeša je mešana tokom 30 minuta, zagrejana do sobne temperature i voda (5 mL) i cikloheksan (5 mL) su dodati. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Rastvoru koncentrovanog materijala u cikloheksanu (1 mL) je dodat anilin, 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)anilin kao što je pripremljen u Primeru 1 (90 mg, 0.33 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.66 mmol), i DMF (1 mL). Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da obezbedi proizvod, N-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)anilin, kao beli prah
437.2 (M+1).
D. Priprema jedinjenja sa formulom I -Alkilacija R<1>Amino Grupe
[0332]
[0333] U smešu anilina pripremljenog u Primeru 1 (20 mg, 0.056 mmol), NaH (7 mg, 0.11 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), i jodometana (11 µL, 0.11 mmol) je dodat DMF (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Rf = 0.53, 1:1 Heksani/EtOAc) da se dobije proizvod, N-metil-N-fenil-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin.
MS m/z 369.2 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H).
Alternativna alkilacija R<1>Amino Grupe
[0334]
[0335] N-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)metansulfonamid (10 mg) je rastvoren u DMF (1 mL) i zagrejan sa kalijum karbonatom (39 mg) i metil jodidom (40 mg) tokom 2 h na 85 °C. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom korišćenjem 2% MeOH u metilen hloridu kao eluentu. N-metil-N-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)metansulfonamid je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.58 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
MS (ES+, m/z) 371.0 (bazni pik, M+H<+>); 763.0 (2M+Na<+>).
E. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>
[0336] Slično, praćenjem procedure iz Primera 21A, B, ili C iznad, ali supstituisanjem drugih jedinjenja halida ili anhidrida ili drugih R<1>amino jedinjenja, sledeća druga jedinjenja Formule I su pripremljena.
4-hloro-N-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil} anilin, MS m/z 389.2 (M+1); i
4-fluoro-N-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}anilin, MS m/z 373.2 (M+1).
F. Priprema jedinjenja sa formulom I variranjem R<1>, W<1>, i W<2>
[0337] Slično, praćenjem procedure iz Primera 21A, B, ili C iznad, ali supstituisanjem drugih jedinjenja halida ili anhidrira ili drugih R<1>amino jedinjenja, druga jedinjenja Formule I su pripremljena.
PRIMER 22
Priprema jedinjenja sa formulom I
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CCF2Cl, i X<2>je N
Korak 1. Pripremanje 6-bromo-3-(hloro-difluoro-metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, jedinjenje sa formulom (1).
[0338]
[0339] (5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazin (5.0g, 26.5 mmol) u anhidridu hlorodifluorosirćetne kiseline (11 mL) je zagrejan u mikrotalasnoj sa pažljvim praćenjem pritiska na 160oC tokom 1h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature pre nego što bude pažljivo ispuštena kroz iglu. Reakcija je polako dodata u izmešan zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (250 mL), ekstrahovana sa etil acetatom i osušena pre nego što je prečišćena fleš hromatografijom (rf = 0.5 u 1:1 heksani/etil acetat) da se dobije 6-bromo-3-(hloro-difluoro-metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin kao bledo žuti prah.
M+1 = 282/284.
Korak 2. Pripremanje 3-(hloro-difluoro-metil)-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, jedinjenje sa formulom I.
[0340]
[0341] 6-Bromo-3-(hloro-difluoro-metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (2.76g, 9.8 mmol), 4-trifluorometoksifenil boronska kiselina (2.5g, 12.1 mmol), dppfPdCl2 (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorid)(350 mg, 0.5 mmol), i kalijum karbonat (2.76g, 20 mmol) su suspendovani u degasiranom toluenu (20 mL), degasiranom izopropanolu (10 mL) i degasiranoj vodi (10 mL) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana na 70oC tokom 1 sata pre nego što je ohlađena do sobne temperature. Vodena faza je odbačena i organska faza je koncentrovana i prečišćen fleš hromatografijom (rf = 0.5 in 1:1 heksani/etil acetat) da se dobije 3-(hloro-difluoro-metil)-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin kao bledo narandžasti prah.
M+1 = 364.
Opcioni korak 3. Pripremanje 4-((difluoro(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)metil)-2-fenil-5-(trifluorometil)oksazola, jedinjenje sa formulom I.
[0342]
[0343] U bočici za mikrotalasnu od 5 mL u atmosferi azota 3-(Hloro-difluorometil)-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (100 mg, 0.275 mmol), (2-fenil-5-(trifluorometil)oksazol-4-il)metanol (107 mg, 0.440 mmol), i NaH (39 mg, 0.96 mmol) u DMF (3 ml) su spojeni i mešani tokom 10 minuta. Reakciona smeša je kvenčovana sa 1M HCl i koncentrovana pre nego što je prečišćen proizvod, 4-((difluoro(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)metil)-2-fenil-5-(trifluorometil)oksazol, promoću prep-HPLC (HCl).
571.1 (M+1).
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i R<a>
[0344] Slično, praćenjem procedure iz Primera 22A iznad, ali supstituisanjem drugih alkohola za (2-fenil-5-(trifluorometil)oksazol-4-il)metanol ili drugih boronskih kiselina za 4-trifluorometoksifenil boronsku kiselinu, sledeća jedinjenja Formule I su pripremljena (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
3-[difluoro(metoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 360.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.6 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -70.1 (s, 2F).
3-[difluoro(2-metoksietoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
404.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.56 (dd, J 8.8, 0.8 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.6 (s, 2F).
3-{difluoro[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
430.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -66.7 (s, 2F).
3-{difluoro[2-(morfolin-4-il)etoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
459.1 (M+1).
1H NMR (DMSO) δ 10.45 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.10-3.80 (m, 8H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -69.0 (s, 2F).
3-{difluoro[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
442.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.9 (s, 2F).
3-[(benziloksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
436.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 5.32 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -66.8 (s, 2F).
3-[difluoro(piridin-4-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
437.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.63 (m, 3H), 8.11 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 5.41 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.4 (s, 2F).
2-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)etanol
390.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.83 (s, 1H0, 8.09 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H0, 7.93 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.75 (m, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -67.4 (s, 2F).
1-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)propan-2-ol
404.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -67.4 (s, 2F).
3-[difluoro(piridin-3-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
437.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.3 (s, 2F).
3-{[(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
468.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.19 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.8 (s, 2F).
3-(difluoro{[5-(2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
484.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.79 (d, J = 6.8, 2H), 2.01 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.8 (s, 2F).
3-(difluoro{[5-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
470.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.8 (s, 2F).
3-[difluoro(piridin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
437.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 5.41 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.4 (s, 2F).
4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil] hinolin
487.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.6 (s, 2F).
3-[(ciklopropilmetoksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
400.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -66.7 (s, 2F).
3-{difluoro[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
503.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.7 (s, 2F).
3-[difluoro(piridazin-3-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
438.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 9.30 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -67.6 (s, 2F).
3-{difluoro[(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
516.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.3 (s, 2F).
3-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
516.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.32 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -49.7 (s, 2H), -57.3 (s, 3F), -66.9 (s, 2F).
3-{[(2,5-dimetil-1,3-oksazol-4-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
455.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.6 (s, 2F).
3-{difluoro[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
517.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -67.4 (s, 2F).
3-{difluoro[1-(piridin-2-il)etoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
451.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 5.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -63.5 (d, J = 155 Hz, 1F), -68.1 (d, J = 155 Hz, 1F).
3-{[1-(4-hlorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
484.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 5.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -65.1 (d, J = 155 Hz, 1F), -66.6 (d, J = 155 Hz, 1F).
3-[difluoro(pirimidin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
438.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 2), 8.11 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H0, 7.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.7 (s, 2F).
3-{[(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
482.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.81 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.8 (s, 2F).
3-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]benzonitril
461.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.2 (s, 2F).
3-[(ciklopropilmetoksi)(difluoro)metil]-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
385.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -66.7 (s, 2F), -66.9 (s, 3F).
5-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil] hinolin
487.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 5.83 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.1 (s, 2F).
3-[1-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)etil]hinolin
501.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 9.2, 1.0 Hz, 2H), 6.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -65.2 (d, J = 157 Hz, 1F), -66.6 (d, J = 157 Hz, 1F).
3-{[2-(2,6-dimetilfenoksi)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
494.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.55 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.10 (s, 6H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.7 (s, 2F).
3-{difluoro[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
502.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8..06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.31 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.0 (s, 2F).
3-[difluoro({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}metoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
571.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.88 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H).<19>F NMR (DMSO) δ -57.5 (s, 3F), 62.3 (s, 3H), -67.5 (s, 2F).
4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i1}metoksi)metil]-2-metilhinolin
501.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.73 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.8 (s, 2F).
6-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]hinoksalin
488.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.98 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -67.0 (s, 2F).
3-[(but-2-in-1-iloksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
398.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.94 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 2.4 Hz, 3H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.6 (s, 2F).
3-{[(2,2-difluorociklopropil)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
436.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). δ -57.3 (s, 3F), -68.0 (m, 2F), 128.7 (m, 1F), 142.6 (m, 1F).
3-{difluoro[(3-fenilprop-2-in-1-il)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
460.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.40 (m, 7H), 5.26 (s, 2H). δ -57.3 (s, 3F), -68.5 (m, 2F).
3-{difluoro[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
490.1 (M+1).
3-{[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
517.1 (M+1).
3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
503.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 5.52 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.3 (s, 3F), -68.1 (s, 2F).
3-{difluoro[(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
503.1 (M+1).
3-{difluoro[(5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
517.1 (M+1).
3-[{[1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metoksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
550.1 (M+1).
3-[(3,3-difenilpropoksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
540.1 (M+1).
3-(difluoro{[3-(pirimidin-2-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
514.1 (M+1).
3-(difluoro{[3-(piridin-3-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
513.1 (M+1).
3-{difluoro[(1-metil-1H-indazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
490.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
<19>F NMR (DMSO-d6) δ -57.3 (s, 3F), -67.3 (s, 2F).
3-(difluoro{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
503.1 (M+1).
3-(difluoro{[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
516.1 (M+1).
3-(difluoro{[2-fenil-5-(trifluorometil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
571.1 (M+1).
3-(difluoro{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
503.1 (M+1).
6-ciklopropil-2'-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-3,4'-bipiridin
554.1 (M+1).
3-[{[3-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)benzil]oksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
521.1 (M+1).
3-(difluoro{[2-(piperidin-1-il)piridin-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
520.1 (M+1).
3-{[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
506.1 (M+1).
3-{[2-(2,6-difluorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
486.1 (M+1).
3-{difluoro[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
504.1 (M+1).
<1>H NMR (DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H).
<19>F NMR (DMSO) δ -57.2 (s, 3F), -68.6 (s, 2F).
3-[{[2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)benzil]oksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
553.1 (M+1).
3-(difluoro(3-(2-metoksifeniltio)-2-metilpropoksi)metil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin:
LCMS (EI: 70 eV) 540 (M<+>+1)
3-(difluoro(2-(4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il)etoksi)metil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin:
LCMS (EI: 70 eV) 564 (M<+>+1)
3-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)difluorometil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin:
LCMS (EI: 70 eV) 480 (M<+>+1)
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i X<1>
[0345] Slično, praćenjem procedure iz Primera 22A iznad, ali opciono supstituisanjem drugih boronskih kiselina ili pinakolatnih estara za 4-trifluorometoksifenilboronsku kiselinu i/ili supstituisanjem drugih alkohola za (2-fenil-5-(trifluorometil)oksazol-4-il)metanol, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena.
PRIMER 23
Priprema jedinjenja sa formulom I
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je CCF<2>Cl,
and X<2>je N
Korak 1. Dodavanje R<a>Grupe i lanca sa prstenom
[0346]
[0347] (5-bromo-2-hidrazinilpiridin (1.83 g, 9.73 mmol) i metil 2,2-difluoro-3-metoksipropanoat (1.00 g, 6.49 mmol) su refluksovani u toluenu (35 mL) preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćen hromatografijom (EtOAc : heksani = 1 : 4) da se dobije N'-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoro-3-metoksipropanhidrazid.
Korak 2. Ciklizacija
[0349] N'-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoro-3-metoksipropanhidrazid (0.25 g, 0.81 mmol) i monohidrat p-toluenesulfonske kiseline (0.12 g, 0.65 mmol) u 1,4-dioksanu (3.5 mL) su stavljeni u mikrotalasnu na 160 °C tokom 80 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sekvencijalno sa NaHCO3 vodenim rastvorom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Evaporacija rastvarača i prečišćavanje pomoću HPLC dalo je 6-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
Opcioni korak 3. Formiranje "Q" Alenkinilen Linkera i dodavanje R<1>Grupe [0350]
[0351] U izmešan rastvor 6-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (46 mg, 0.16 mmol) u THF (5 mL) je dodata katalitička količina dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum(II) (11 mg) i bakar(I) jodida (3 mg), praćeno sa 1-etinil-4-(trifluorometil)benzenom (41 mg, 0.24 mmol). Dobijena smeša je isprana sa N2 i Et3N (2 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 70 °C preko noći i prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc : heksani = 2 : 3) praćeno sa HPLC da se dobije 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
MS m/z 382.0 (M+H)
<1>H-NMR (aceton) δ 8.81 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (dd, 4H), 7.65 (dd, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.52 (s, 3H);
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i R<a>
[0352] Slično, praćenjem procedure iz Primera 23A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za metil 2,2-difluoro-3-metoksipropanoat ili drugih alkinil R<1>jedinjenja za 1-etinil-4-(trifluorometil)benzen, sledeća jedinjenja Formule I su pripremljena:
3-(trifluorometil)-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS m/z 356.0 (M+H);
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 374.0 (M+H);
6-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin MS m/z 416.0 (M+H)
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[4-(4-fluorofenoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin MS m/z 400.0 (M+H)
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS m/z 389.0 (M+H)
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS m/z 388.0 (M+H
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS m/z 388.0 (M+H)
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS m/z 392.0 (M+H)
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
MS m/z 418.0 (M+H)
3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(feniletinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS m/z 314.1 (M+H); i
2,2-difluoro-2-(6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanol,
MS m/z 368.0 (M+H).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>i R<a>
[0353] Slično, praćenjem procedure iz Primera 23A iznad, ali supstituisanjem drugih prekursora za metil 2,2-difluoro-3-metoksipropanoat ili drugih alkinil R<1>jedinjenja za 1-etinil-4-(trifluorometil)benzen, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena:
REFERENTNI PRIMER 24
Priprema jedinjenja sa formulom I gde X<2>je C-R<b>(uključeno kao referenca) [0354]
A. Priprema jedinjenja sa formulom I gde X<2>je C-R<b>
Korak 1 - Formiranje halid intermedijera
[0355]
[0356] 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (1.2001 g, 3.466 mmol) je rastvoren u CH2Cl2 (20 mL) u sud sa okruglim dnom od 250 mL. Rastvor je tretiran sa NBS (925.4 mg, 5.199 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C tokom 30 min. i zatim rastvarač je uklonjen pomoću rota-vap da se dobije sirova smeša. Dobijena sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2 = 80 g, EtOAc/heksan = 1:7 Rf = 0.5) da se dobije 1-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin kao bezbojno ulje.
Korak 2 - Dodavanje R<b>segmenta
[0357]
[0358] 1-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (50.0 mg, 0.118 mmol), NaCN (7.0 mg, 0.142 mmol, 1.2 ekv.), CuI (2.2 mg, 0.0118 mmol, 0.1 ekv.) i KI (3.9 mg, 0.0236 mmol, 0.2 ekv.) su sukcesivno postavljeni u Samith bočicu od 5 mL. U bočicu je dodat rastvor N,N'-dimetiletilendiamina (10.4 mg, 0.118 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (5 mL). Suspenzija je zagrejana u mikrotalasnom reatoru (Biotage Personal Chemistry) na 130°C tokom 60 min. Suspenzija je filtrirana kroz celit (3 g) korišćenjem EtOAc (70 mL). Rastvarač je uklonjen od filtrata pod smanjenim pritiskom da se dobije sirova smeša. Sirova smeša je prečišćena preparativnom TLC (SiO2= 1 ploča, EtOAc/heksan = 1:7 Rf = 0.1) da se dobije 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril kao bezbojni kristali.
LCMS (EI: 70 eV) 372 (M<+>+1),
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.35 (1H, s).
Alternativni korak 2 - Dodavanje R<b>segmenta pomoću litijacije
[0359]
[0360] 1-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (50.0 mg, 0.118 mmol) je rastvoren u etru (2 mL) u sudu sa okruglim dnom od 50 mL u atmosferi azota. Rastvor je ohlađen do -78°C i tretiran sa t-BuLi (1.7 M pentanski rastvor, 0.15 mL, 0.255 mmol, 2.2 ekv.) tokom 5 min. U smešu je dodat rastvor MeI (65.8 mg, 0.464 mmol, 4.0 ekv.) u etru (1 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 30 min. U smešu je dodat H2O (30 mL) i cela je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (30 mL) i osušeni sa Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirova smeša. Sirova smeša je prečišćena pomoću preparativne TLC (SiO2 = 1 ploča, etar/heksan = 1:3 Rf = 0.4) da se dobije 1-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (uključeno kao referenca) kao bledo žuti kristali.
LCMS (EI: 70 eV) 361 (M<+>+1)
Alternativni korak 2 - Dodavanje R<b>Alkoksikarbonil segmenta
[0361]
[0362] 1-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin (50.0 mg, 0.118 mmol), Pd(AcO)2(2.6 mg, 0.0118 mmol, 0.1 ekv.) i P(o-tol)3(14.4 mg, 0.0472 mmol, 0.4 ekv.) su postavljeni u sud sa okruglim dnom od 50 mL u atmosferi azota. U sud su dodati DMF (1 mL), rastvor Et3N (30.0 mg, 0.295 mmol, 2.5 ekv.) u DMF (1 mL) i rastvor metil akrilata (50.8 mg, 0.59 mmol, 5.0 ekv.) su sukcesivno dodati. Smeša je zagrejana na 80°C tokom 19 h. i zatim, rastvarač je uklonjen iz reakcione smeše da se dobije sirova smeša. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2 = 25 g, EtOAc/heksan = 1:7 do 1:3, Rf = 0.1 sa EtOAc/heksan = 1:7) da se dobije (E)-metil 3-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il)akrilat (uključen referencom) kao svetlo žuti kristali.
LCMS (EI: 70 eV) 431 (M<+>+1).
Opcioni korak 3- Saturacija R<b>Alkoksikarbonilalkenil segmenta
[0363]
[0364] E)-metil 3-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il)akrilat (25.6 mg, 0.0595 mmol) i 10% Pd/C (25.6 mg) su postavljeni u sud sa okruglim dnom od 100 mL u atmosferi azota. U sud je dodat THF (5 mL). i zatim je azot zamenjen sa vodonikom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17 h (57% konv.), Pd katalizator je uklonjen filtracijom korišćenjem Celita (3 g). Reakcija je ponovo počela korišćenjem Pd/C (25.6 mg) u atmosferi vodonika na 45°C. Nakon 4 h (100% konv.), Pd katalizator je uklonjen na sličan način. Rastvarač je uklonjen iz filtrata pod smanjenim pritiskom da se dobije sirova smeša. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2= 25 g, EtOAc/heksan = 1:7 do 1:3, Rf = 0.4 sa EtOAc/heksan = 1:3) da se dobije 3-(6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1- il)propanoat (uključen samo kao referenca) kao bezbojni kristali.
LCMS (EI: 70 eV) 433 (M<+>+1)
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<b>
[0365] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 24A iznad, ali supstituisanjem drugih elektrofila za MeI za, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno (jedinjenja označena * su uključena samo kao referenca):
6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1- il)metanol (*): LCMS (EI: 70 eV) 377 (M<+>+1).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<b>
[0366] Slično, praćenjem procedure Referentnog Primera 24A iznad, ali supstituisanjem drugih elektrofila za MeI ili drugih R<b>nesupstituisanih jezgara za 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin, druga referentna jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena:
PRIMER 25
Priprema jedinjenja sa formulom I putem dodavanje R<a>na jezgro
A. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R<1>je 4-trifluorometoksifenil, Q je kovalentna veza, W<1>, W<2>, i W<3>su CH, X<1>je O-(4-Py), i X<2>i X<3>su N
[0367]
Korak 1. Pripremanje 3-hloro-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1).
[0368]
[0369] 6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (0.6 g) je postavljen u sud sa okruglim dnom od 50 mL i rastvoren u 10 mL DMF. NCS je dodat (0.43 g) i reakciona smeša je zagrejana do 50 °C tokom 1h, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana 3 puta sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana da se dobije narandžasta čvrsta supstanca koja sadrži 3-hloro-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin i trag sukcinimida (< 5% m.).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (t, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.62 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H).
Korak 2. Pripremanje 3-(piridin-4-iloksi)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina kroz SNAr reakciju.
[0370]
[0371] U sud sa okruglim dnom od 15 mL 3-hloro-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (100 mg), 4-hidroksipiridin (60 mg), i kalijum karbonat (88 mg) su suspendovani u DMA (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 150 °C tokom 6 h, koncentrovana, ostatak podvrgnut gradijentnoj hromatografiji (MeOH/dihlorometan) da se proizvede 3-(piridin-4-iloksi)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin kao tamno žuto ulje (28 mg, 24%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H); 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.63 - 7.53 (m, 5H); 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
MS (ES+, m/z) 373.0 (bazni pik, M+H<+>); 767.1 (2M+Na<+>).
Alternativni korak 2. Pripremanje 3-(piridin-4-iloksi)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina pomoću Ullmann kuplovanja.
[0372]
[0373] U sud sa okruglim dnom od 15 mL, NaH (60% m., 40 mg) je dodat rastvoru trifluoroetanolu (0.072mL) u DMF (3 mL). Nakon 10 minuta, 3-jodo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, pripremljen u skladu sa metodom koja je stavljena na uvid javnosti u Koraku 1, (100 mg) i CuI (48 mg) su dodati. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 4 h, koncentrovana, ostatak podvrgnut gradijentnoj hromatografiji (etil acetat/heksani). Dobijena smeša je podvrgnuta hidrogenolizi (cikloheksen / Pd na ugljeniku, 10%, u EtOAc) i ponovo podvrgnuta hromatografiji korišćenjem prvo 3% MeOH u dihlorometanu, i zatim 1:1 EtOAc / heksani da se proizvede 3-(piridin-4-iloksi)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin kao tamno žuto ulje (3.4 mg, 3.6%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.63 - 7.53 (m, 3H); 7.39 (d, 2H).
<19>F NMR (377 MHz, CDCl3): δ -58.39 (s, 1F); -74.48 (t, 1F).
MS (ES+, m/z) 378.0 (bazni pik, M+H<+>); 777.1 (2M+Na<+>).
B. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, X<1>, i X<2>
[0374] Slično, praćenjem procedure Primera 25A iznad za SNAr ili Ullmann reakcija iznad, ali opciono supstituisanjem drugih O-, N-, ili S-nukleofila za 4-hidroksipiridin i/ili supstituisanjem N-bromosukcinimida ili N-jodosukcinimida za N-hlorosukcinimid i korišćenjem odgovarajućeg 3-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina ili 3-jodo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, sledeća jedinjenja Formule I su pripremljena:
3-(fenilsulfanil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin MS (ESI+) 388.0 (bazni pik, M+H<+>); 797.1 (2M+Na<+>);
N,N-dimetil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin, MS (ESI+) 323.0 (bazni pik, M+H<+>); 667.1 (2M+Na<+>);
3-fenoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 365.0 (bazni pik, M+H<+>); 751.1 (2M+Na<+>);
6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenoksi][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, MS (ESI+) 440.0 (bazni pik, M+H<+>);
3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 399.2 (bazni pik, M+H<+>); and
3-(2-metilfenoksi)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,
MS (ESI+) 386.1 (bazni pik, M+H<+>); 793.1 (2M+Na<+>).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, X<1>, i X<2>
[0375] Slično, praćenjem procedure Primera 25A iznad za SNAr ili Ullmann reakcija iznad, ali opciono supstituisanjem drugih O-, N-, ili S-nukleofila za 4-hidroksipiridin i/ili supstituisanjem N-bromosukcinimida ili N-jodosukcinimida za N-hlorosukcinimid i korišćenjem odgovarajućeg 3-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin ili 3-jodo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena:
PRIMER 26
Priprema jedinjenja sa formulom I - Modifikacija R<1>Meti Estarske Grupe A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0376]
[0377] Metil 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoat (33 mg) je rastvoren u THF (1 mL) i ohlađen do -78 °C. Metillitijum (1.6 M u etru) je dodat kao jedna porcija. Kvenčovan je sa 1 mL vode u koju se dodate 2 kapi 1N HCl. Ekstrahovan je sa EtOAc i prečišćen hromatografijom korišćenjem 1:1 heksani / etil acetat kao eluenta. Izolovano je 11 mg 2-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)propan-2-ol (33%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H); 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.73 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.55 (d, J = 8.4, 2H); 1.91 (s, 1H); 1.65 (s, 6H).
MS (ES+, m/z) 322.1 (bazni pik, M+H<+>); 665.1 (2M+Na<+>).
Opciona sekundarna modifikacija hidroksi grupe
[0378]
[0379] U sudu konusnog oblika od 10-mL koji je opremljen magnetom za mešanje 2-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)propan-2-ol (28 mg) je rastvoren u suvom THF (1 mL) i NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 20 eqkv.) i MeI (50 ekv.) su dodati. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ekstrahovana sa vodom i EtOAc, organski sloj je osušen preko MgSO4, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom (3% MeOH u metilen hloridu). Željeni 6-(4-(2-metoksipropan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin je izolovan.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.53 (br s, 4H); 3.09 (s, 3H); 1.54 (s, 6H).
MS (ES+, m/z) 336.1 (bazni pik, M+H<+>); 358.1 (M+Na<+>); 693.1 (2M+Na<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0380]
Korak 1
[0381] Metil 4-(3-(tritluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoat (12 mg) je rastvoren u dioksanu (1.5 mL). Litijumhidroksid (1 M in water, 0.5 mL) je dodat kao jedna porcija. Nakom 24 h, kvenčovan je sa 1N HCl. Ekstrahovan sa dihlorometanom, osušen sa MgSO4, i koncentrovan. Izolovano je 11 mg 4-(3-(tritluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoeve kiseline (∼100%).
Korak 2
[0382] 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoeva kiselina (52 mg) je rastvorena u DMF (2 mL). 3,3-diflouroazetidin hidrohlorid (26 mg), diizopropiletilamin (35 µL) i HATU (93 mg) su dodati sekvencijalno. Nakon 24 h, dodate su dodatne količine Diizopropiletilamina (105 µL) i HATU (279 mg). Kada je reakcija skoro završena, kvenčovana je sa etil acetatom / vodom, isprana sa 0.1N HCl, i koncentrovana NaHCO3. Prečišćena na prep-TLC ploči korišćenjem5% MeOH / dihlorometan. Izolovano je 37 mg (3,3-difluoroazetidin-1-il)(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)metanona (57%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H); 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.71 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.4, 2H); 4.57 (t, J = 11.8 Hz).<19>F NMR (377 MHz, CDCl3): δ -63 (s, 3F); -100 (quintet, 2F).
MS (ES+, m/z) 383.2 (bazni pik, M+H<+>).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>
[0383] Slično, praćenjem gornje procedure, ali opciono supstituisanjem 3,3-diflouroazetidin hidrohlorida za 4,4-difluoropirimidin hidrohlorid, sledeće jedinjenje sa Formulom I je pripremljeno
(4,4-difluoropiperidin-1-il)(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)metanon,
<19>F NMR: -63.49 (s, 3F); -98.47 (m, 2F).
D. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, X<1>, i X<2>
[0384] Slično, praćenjem procedure Primera 26A ili B iznad, ali opciono supstituisanjem drugih benzoata za Metil 4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoat ili jedinjenja za metillitijum, litijum hidroksid, ili 4,4-difluoropirimidin hidrohlorid, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena:
PRIMER 27
Priprema jedinjenja sa formulom I – Modifikacija R<1>Meti EstarEtanon Grupe A. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0385]
[0386] U sudu sa okruglim dnom od 50-mL koji je opremljen magnetom za mešanje 1-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)etanon (50 mg) je rastvoren u suvom toluenu (1 mL), etilen glikol (0.1 mL) i kamforsulfonska kiselina (nekoliko kristala) su dodati. Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi refluksa. Ekstrahovana sa koncentrovanom NaHCO3i EtOAc, organski sloj je osušen preko MgSO4, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom (1:1 heksani / EtOAc). Željeni 6-(4-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin je izolovan.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 4.12 (t, 2H); 3.83 (t, 2H).
MS (ES+, m/z) 350.0 (bazni pik, M+H<+>); 721.1 (2M+Na<+>).
B. Priprema jedinjenja sa formulom I
[0388] U sudu sa okruglim dnom od 50-mL koji je opremljen magnetom za mešanje etil cijanometilfosfonat (73 mg) je izmešan sa NaOMe (0.1 mL, 25 mas.% in MeOH) u 4 mL MeOH i mešan tokom 15 min na sobnoj temperaturi. U tu smešu, 1-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)etanon (104 mg) je dodat kao rastvor u MeOH (1 mL) i suvom THF (3 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi refluksa. Ekstrahovan sa vodom i dihlorometan, organski sloj je osušen preko MgSO4, koncentrovan, i smeša razdvojena reverzno-faznom hromatografijom (C(18), ACN / voda).
[0389] (Z)-3-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)but-2-enenitril je izolovan i pronađeno je da je ∼100% čist.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H); 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.64 (s, 4H); 5.72 (s, 1H); 2.54 (s, 3H).
MS (ES+, m/z) 329.0 (bazni pik, M+H<+>); 351.0 (M+Na<+>); 679.1 (2M+Na<+>).
[0390] (E)-3-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)but-2-enenitril je izolovan kao 5:1 smeša sa (Z)-3-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)but-2-enenitrilom.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H); 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.75 - 7.70 (m, 3H); 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 5.49 (s, 1H); 2.34 (s, 3H).
MS (ES+, m/z) 329.0 (bazni pik, M+H<+>); 351.0 (M+Na<+>); 679.1 (2M+Na<+>).
C. Pripremanje Jedinjenja Formule I variranjem R<1>, X<1>, i X<2>
[0391] Slično, praćenjem procedure Primera 27A ili B iznad, ali opciono supstitusanjem drugih etanona za 1-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)etanon ili drugih jedinjenja za etilen glikol ili etil cijanometilfosfonat, druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena:
PRIMER 28
[0392] Tvrde želatinske kapsule koje sadrže sledeće sastojke su pripremljene:
Gornji sastojci su izmešani i naliveni u tvrde želatinske kapsule.
PRIMER 29
[0393] Tableta Formule (I)s je pripremljena korišćenjem sastojaka ispod:
Komponente su izmešane i kompresovane da formiraju tablete.
PRIMER 30
[0394] Formulacija suvog praha inhalatora je pripremljena obuhvatajući sledeće komponente:
Aktivni sastojak je izmešan sa laktozom i smeša je dodata u aparat za inhalaciju sa suvim prahom.
PRIMER 31
[0395] Tablete, pri čemu svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka, su pripremljene kao što sledi:
[0396] Aktivni sastojak, skrob i celuloza su propušteni kroz sito sa mrežom br. 20 (U.S.) i izmešani temeljno. Rastvor polivinilpirolidona je izmešan sa dobijenim prahovima, koji su zatim propušteni kroz sito sa mrežom br.16 (U.S.). Tako proizvedene granule su osušene na 50 °C do 60 °C i propuštene kroz sito sa mrežom br.20 (U.S.). Natrijum karboksimetil skrob, magnezijum stearat, i talc, prethodno<propušteni>kroz sito sa mrežom br. 30 (U.S, su zatim dodate u granule koje, nakon mešanja, su kompresovane na mašini za tablete da se dobiju tablete od kojih svaka teži 120 mg.
PRIMER 32
[0397] Supozitorije, pri čemu svaka sadrži 25 mg aktivnog sastojka su napravljene kao što sledi:
[0398] Aktivni sastojak je propušten kroz sito sa mrežom br. 60 (U.S.) i suspendovan u gliceridima zasićenih masnih kiselina prethodno istopljenim korišćenjem minimalne neophodne toplote. Smeša je zatim nalivena u kalup za supozitoriju nominalnog kapaciteta 2.0 g i ostavljena da se ohladi.
PRIMER 33
[0399] Suspenzije, pri čemu svaka sadrži 50 mg aktivnog sastojaka po dozi od 5.0 mL su napravljene kao što sledi:
[0400] Aktivni sastojak, sukroza i ksantan guma su izmešani, propušteni kroz sito sa mrežom br. 10 (U.S.) i zatim izmešani sa prethodno naptravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze u vodi. Natrijum benzoat, ukus, i boja su razblaženi sa nešto vode i dodati uz mešanje. Dovoljno vode je zatim doddato da se proizvede potrebna zapremina.
PRIMER 34
[0401] Subkutana formulacija biti pripremljena kao što sledi:
PRIMER 35
[0402] Pripremljen je injektabilni preparat koji ima sledeći sastav:
PRIMER 36
[0403] Pripremljen je topikalni preparak koji ima sledeći sastav:
[0404] Svi gorenavedeni sastojci, osim vode, su izmešani i zagrejani do 60°C sa mešanjem. Dovoljna količina vode na 60°C je zatim dodata uz energično mešanje da se emulzifikuju sastojci, i voda je zatim dodata q.s.100 g.
PRIMER 37
Kompozicija sa produženim oslobađanjem
[0405]
[0406] Formulacije sa produženim oslobađanjem ovog pronalska su pripremljene kao što sledi: jedinjenje i pH-zavisno vezivo i bilo koji opcioni ekscipijensi su blisko izmešani (suvomešani). Suvo-izmešana smeša je granulisana u prisustvu vodenog rastvora jake baze koja je raspršena u izmešani prah. Granulat je osušen, testiran, izmešan sa opcionim lubrikantima (kao što su talk ili magnezijum stearat), i kompresovan u tablete. Poželjni vodeni rastvori jakih baza su rastvori hidroksida alkalnih metala, kao što su natrijum ili kalijum hidroksid, poželjno natrijum hidroksid, u vodi (opciono sadrži do 25% rastvarača koji mogu da se mešaju sa vodom kao što su niži alkoholi).
[0407] Dobijene tablete mogu biti premazane sa opcionim agensom koji formira film, za identifikaciju, svrhe maskiranja ukusa i da se poboljša lakoća gutanja. Agens koji formira film će tipično biti prisutan u količini koja je u opsegu od između 2% i 4% mase tablete. Pogodni agensi koji formiraju film su dobro poznati u oblasti i uključuju hidroksipropil metilcelulozu, katjonske metakrilatne kopolimere (dimetilaminoetil metakrilat/ metil-butil metakrilatne kompolimere - Eudragit® E - Röhm. Pharma), i slično. Ovi agensi koji formiraju film mogu opciono da sadrže boje, plastifikatore, i druge dodatne sastojke.
[0408] Kompresovane tablete poželjno imaju tvrdoću koja je dovoljna da izdrži 8 Kp kompresiju. Veličina tablete će zavisiti primarno od količine jedinjenja u tableti. Tablete će obuhvatiti od 300 do 1100 mg slobodne baze jedinjenja. Poželjno, tablete će obuhvatiti količine slobodne baze jedinjenja u opsegu od 400-600 mg, 650-850 mg, i 900-1100 mg.
[0409] Da bi se uticalo na brzinu rastvaranja, kontrolisano je vreme za koje je jedinjenje koje sadrži prah mokro mešano. Poželjno ukupno vreme mešanja praha, tj. vreme tokom kojeg je prah izložen rastvoru natrijum hidroksida, će biti u opsegu od 1 do 10 minuta i poželjno od 2 do 5 minuta. Nakon granulacije, čestice se uklanjaju iz granulatora i stavljaju u sušilicu sa sa fluidiziranim slojem (“fluid bed”) za sušenje na oko 60 ° C.
PRIMER 38
[0410] Testiranje aktivnosti je sprovedeno u primerima ispod korišćenjem metoda koje ovde opisane i onih koje su dobro poznate u oblasti.
Eseji za skrining struje natrijuma:
[0411] Eseji za kasnu struju natrijuma (Late INa) i maksimalnu struja natrijuma (Maksimalna INa) su izvedeni na automatskoj elektrofiziološkoj platformi, PatchXpress 7000A (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA), koja koristi tehniku nametanja voltaže (“patch clamp”) na celoj ćeliji da meri struje kroz ćelijsku membranu do 16 ćelija u isto vreme. Esej koristi HEK293 (humani embrionalni bubreg) ćelijsku liniju koja heterologno eksprimira humani srčani natrijumov kanal divljeg tipa, hNav1.5, kupljen od Millipore (Billerica, MA). Nisu koeksprimirane beta subjedinice sa alfa subjedinicom Na kanala. Ćelije su održavane pomoću standardnih procedura za tkivne kulture i stabilna ćelijska ekspresija je održavana sa 400 µg/ml Geneticina u medijumu za kulture. Ćelije izolovane za primenu na PatchXpress su inkubirane tokom 5 minuta u Versene 1X i zatim tokom 2 minuta u 0.0125% Tripsin-EDTA (oba na 37 °C) da se osigura da je 80-90% ćelija pojedinačno i nije deo klastera. Eksperimenti su izvedeni na 24-27 °C.
[0412] I za eseje kasne INa i maksimalne INa, kompenzacija serijskog otpora je podešena na 50% i kompenzacija cele ćelije je izvedena automatski. Struje su niskopropusno filtrirane na 10 kHz i digitalizovane na 31.25 kHz. Struje kroz otvorene natrijumove kanale su snimljene i sačuvane u DataXpress2 bazi podataka (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA). Analiza je izvedena korišćenjem DataXpress2 softvera za analizu i podaci su sređeni u Ekselu.
[0413] Štok (polazni, osnovni) rastvori jedinjenja su rutinski napravljeni u staklenim bočicama do 10 mM u dimetil sulfoksidu (DMSO). U nekim slučajevima, kada jedinjenja nisu rastvorna u DMSO, napravljena su u 100% etanolu. Štokovi su sonifikovani ako je potrebno. Vanćelijski rastvor za skrining kasne INa je sastavljen od: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2, i 5 mM HEPES sa pH podešenim do 7.4 korišćenjem NaOH. Vanćelijski rastvor za skrining maksimalne INa je sastavljen od: 20 mM NaCl, 120 mM N-metil-D glukamin, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2, i 5 mM HEPES sa pH podešenim do 7.4 korišćenjem HCl. Unutarćelijski rastvor korišćen za perfuziju unutar ćelija za eseje i kasne INa i maksimalne INa i sadrže: 120 mM CsF, 20 mM CsCl, 5 mM EGTA, 5 mM HEPES i pH koji je podešen do 7.4 sa CsOH. Jedinjenja su razblažena u vanćelijskom rastvoru do 10 µM u staklenim bočicama i zatim prebačena u staklene ploče sa bunarićima pre robotičkog dodavanja ćelijama. 0Na vanćelijski rastvor korišćen na kraju svakog eksperimenta za eseje kasne INa i maksimalne INa sadrži: 140 mM N-metil-D-glukamin; 4 mM KCl; 1.8 mM CaCl2; 0.75 mM MgCl2; 5 mM HEPES i pH je podešen do 7.4 sa HCl.
Esej za skrining kasne INa:
[0414] Za esej kasne INa, natrijumovi kanali su aktivirani svakih 10 sekundi (0.1 Hz depolarizacijom ćelijske membrane do -20 mV za 250 milisekundi (ms) od komandnog potencijala (holding potential) od -120 mV. Kao odgovor na korak napona od -20 mV, tipične Nav1.5 natrijumove struje se aktiviraju brzo do maksimalne negativne struje i zatim inaktiviraju skoro potpuno u roku od 3-4 ms.
[0415] Sva jedinjenja su testirana da se odredi njihova aktivnost u blokiranju kasne struje natrijuma. Kasna INa struja je generisana dodavanjem 10 µM Teflutrina (piretroid) u vanćelijski rastvor dok se snimaju Na struje. Za neke eksperimente, 50 nM ATX II (morski anemonski toksin), još jedan aktivator kasne INa, je korišćen za generisanje kasne komponente. Oba aktivatora generišu kasne komponentue koja su dovoljno velike da blokiraju kasne komponente pomoću jedinjenja može biti lako izmeren. Za svrhe skrininga, kasna INa je definisana kao srednja struja između 225 ms i 250 ms nakon prelaska na -20 mV da se aktiviraju Na kanali. Nakon uspostavljanja konfiguracije snimanja na celoj ćeliji, aktivatori kasne INa su dodati u svaki bunarić 4 puta tokom perioda od 16-17 minuta tako da kasna komponenta Na struje dostigne stabilnu vrednost. Jedinjenja su zatim dodata (tipično na 10 µM), u prisustvu aktivatora kasne INa, sa 3 dodavanja tokom vremena od 7 ili 8 minuta. Merenja su izvršena tipično na kraju izlaganja dodavanju trećeg jedinjenja. Merenja su izvršena na kraju izlaganja dodavanju trećeg jedinjenja i vrednosti su normalizovane na nivo struje kada je sva Na<+>uklonjena iz vanćelijskog rastvora nakon dva dodavanja 0Na-ECF. Rezultati su saopšteni kao procenat bloka kasne INa
Esej za skrining maksimalne INa:
[0416] Takođe je procenjen efekat jedinjenja u nekoliko drugih eseja, uključujući njihov efekat na maksimalnu INa. Nakon skrininga jedinjenja u smislu kasne INa, procenjen je efekat odabranih jedinjenja u nekoliko drugih eseja, uključujući i njihov efekat na maksimalnu INa. Jedan cilj ovog programa je da se izbegne značajan blok maksimalne INa. Pošto maksimalna INa u našim ćelijama može biti veoma velika, uvodeći artefakte u snimanje, koncentracija Na<+>u kupatilu je smanjena do 20 mM i nepermeabilni katjon je dodat da se kompenzuje za Na<+>koji je uklonjen da se održi osmolarnost i jonska snaga rastvora (videti detalje rastvora iznad). Sva merenja su normalizovana na nivo struje kada je sva Na<+>uklonjena iz vanćelijskog rastvora, nakon dva dodavanja 0Na-ECF.
[0417] U nekim slučajevima smo merili efekat jedinjenja na maksimalnu INa korišćenjem podataka iz eseja za kasnu INa. Ali često je maksimum struje bio veoma veliki da bi ovo bilo moguće, zahtevajući da izvedemo odvojeni esej da procenimo efekat na maksimalnu INa. Za originalni esej maksimalne INa, mi aktiviramo kanal svakih 10 sekundi depolarizacijom ćelijske membrane do -20 mV za 250 ms od komandnog potencijala od -120 mV. Nakon uspostavljanja konfiguracije snimanja na celoj ćeliji, snimljene struje su ostavljene da se stabilizuju tokom 6-7 minuta. Jedinjenje je dodato u 10 µM sa tri dodavanja tokom perioda od 8-9 minuta. Analiza maksimalne INa generalno zahteva korekciju za smanjenje (“rundown”) pre određivanja % bloka maksimalne struje pomoću testiranog jedinjenja.
[0418] Novi esej za skrining maksimalne INa je razvijen da omogući procenu uticaja efekta jedinjenja na maksimalnu INa i pri niskim i pri visokim frekvencama stimulacije. Cilj je da se pronađu jedinjenja koja su visoko selektivna za blok kasne INa ali ne blokiraju maksimalnu INa. Niska stimulaciona frekvenca 0.1 Hz je korišćena da se odredi efekat jedinjenja kada kanal provodi najviše vremena u stanju mirovanja (zatvoren) i obezbeđuje informaciju o toničnom bloku (TB). Viša stimulaciona frekvenca (3Hz) je korišćena da se meri blok kanala kada provodi više vremena u aktiviranim i neaktiviranim stanjima, i obezbeđuje meru bloka zavisnog od upotrebe (Use-Dependent Block - UDB). Komandni potencijal od -100 mV i stimulaciona frekvenca od 3 Hz su izabrani tako da naše referentno jedinjenje ima mali ali detektabilni efekat u eksperimentalnim uslovima, dozvoljavajući direktno poređenje novih jedinjanja sa referencom.
[0419] Za novi esej maksimalne INa, Na<+>kanali su aktivirani derpolarizacijom ćelijske membrane do 0 mV tokom 20 ms od komandnog potencijala od -100 mV. Nakon uspostavljanja konfiguracije snimanja na celoj ćeliji, kanali su stimulisanu da se otvore sa niskom stimulacionom frekvencom (0.1 Hz) tokom 7 minuta tako da možemo da pratimo snimanje i procenimo meru do koje se snimanje stabilizovalo. Nakon ovog perioda stabilizacije frekvenca stabilizacije je povećana na 3 Hz tokom 2 minuta, i onda vraćena na 0.1 Hz. Pošto je stimulacija od 3 Hz uzrokovala mali pad maksimalne struje čak i u odsustvu jedinjenja, mi koristimo ovu internu kontrolu za svaku ćeliju, kada jedinjenje nije prisutno, da ispravimo rezultate od stimulacije od 3 Hz kada je jedinjenje prisutno. Nakon stimulacije od 3 Hz u kontrolnim uslovima, ćelija je ostavljena da se oporavi tokom 200 sekundi pre nego što je jedinjenje dodato. Jedinjenje (10 µM) je dodato tri puta u intervalima od 60 sekundi, dok se stimulišu kanali da se otvore na 0.1 Hz da bi se pratila progresija bloka. Nakon dodavanaj trećeg jedinjenja, period pauze od 320 sekundi je nametnut da se dozvoli izjednačavanje (dovođenje u ravnotežu) pre nego što započne drugi period stimulacije od 3 Hz. TB je izmeren pre drugog perioda stimulacije od 3 Hz. ITB i UDB su analizirani pomoću inkorporiranja korekcije za smanjenje za maksimalnu INa i UDB je izračunat kompenzovanjem malog efekta zavisnog od upotrebe stimulacionog protokola na maksimalnu INa u odsustvu jedinjenja.
hERG skrining test:
[0420] Analizirana su jedinjenja da bi se testirala njihova aktivnost u blokiranju hERG kalijumovog kanala. hERG kanal je heterologno eksprimiran u CHO ćelijskoj liniji (ovarijum kineskog hrčka). Ćelije su održavane pomoću standardnih procedura za tkivne kulture i stabilna ekspresija kanala je održavana sa 500 µg/ml G418 u medijumu za kulture. Ćelije su sakupljene za testiranje na PatchXpress automatskom “patch clamp” sistemu sa Accumax (Innovative Cell Technologies, San Dijego, CA) da se izoluju pojedinačne ćelije.
[0421] Sledeći rastvori su korišćeni za elektrofiziološka snimanja. Spoljašnji rastvor sadrži: 2 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 mM Glukoza; 10 mM HEPES (pH 7.4 sa 1M NaOH, osmolarnost). Unutrašnji rastvor sadrži: 140 mM KCl, 10 mM MgCl2, 6 mM EGTA, 5 mM HEPES, 5 mM ATP (pH koji je podešen do 7.25 sa KOH).
[0422] hERG kanali su aktivirani kada je napon prešao na 20 mV od komandnog potencijala od -80 mV. Tokom koraka od 5 sekundi na 20 mV, kanali aktiviraju i zatim u velikoj meri inaktiviraju, tako da su struje relativno male. Nakon vraćanja na 50 mV od 20 mV, hERG struje prelazno postaju mnogo veće jer se inaktivacija brzo uklanja i zatim se kanal zatvara. Prvi korak do -50 mV za 300 ms je korišćen kao osnova za merenje maksimalne amplitude tokom koraka na -50 mV nakon aktiviranja kanala. Maksimalna struja pri -50 mV je izmerena i pod kontrolnim uslovima i nakon dodavanja jedinjenja.
[0423] Sva jedinjenja su pripremljena kao 10 mM štokovi u DMSO u staklenim bočicama. Štok rastvori su izmešani energičnim vorteksovanjem i sonifikacijom tokom oko 2 minuta na sobnoj temperaturi. Za testiranje, jedinjenja su razblažena u staklenim bočicama korišćenjem intermedijernog koraka razblaživanja u čistom DMSO i zatim dalje razblažena do radnih koncentracija u spoljašnjem rastvoru. Razblaženja su pripremljena ne više od 20 minuta pre upotrebe.
[0424] Nakon postizanja konfiguracije cele ćelije, ćelije su praćene tokom 90 sekundi da se proceni stabilnost i isprane sa spoljašnjim rastvorom tokom 66 sekundi. Protokol napona koji je opisan iznad je zatim primenjen na ćelije svakih 12 sekundi i kroz celu proceduru. Dozvoljeno je samo ćelijama sa stabilnim parametrima snimanja i onima koje ispunjavaju zdravstvene kriterijume da se uključe u proceduru dodavanja jedinjenja.
[0425] Spoljašnji rastvor koji sadrži 0.1% DMSO (nosač) je primenjen na ćelije prvo da uspostavi kontrolnu amlitudu maksimalne struje. Nakon što je struji ostavljeno da se stabilizuje tokom 3 do 5 minuta, primenjeni su 1 µM i zatim 10 µM test jedinjenja. Svaka koncentracija jedinjenja je dodata 4 tputa i ćelije su držane u test rastvoru dok efekat jedinjenja nije dostigao staabilnos tanje ili maksimalno 12 minuta. Nakon dodavanja test jedinjenja, pozitivna kontrola (1 µM Cisaprid) je dodata i mora blokirati >95% struje da bi se eksperiment smatrao validnim. Ispiranje u odeljku spoljašnjeg rastvora je izvedeno dok oporavak struje ne dostigne stabilno stanje. Podaci su analizirani korišćenjem DataXpress, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale) i Origin 7 (Originlab Corp.)
Test sa pločama sa bunarićima za aktivnost kalcijumovog kanala L-tipa [0426] Ćelijska kultura: IMR-32 (humani neuroblastom) ćelije su dobijene iz Američke kolekcije tipova kultura - The American Type Culture Collection. Ćelije su održavane u MEM obogaćenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 2 mM L-glutamina, 100 IU/ml penicilina, 50 µg/ml streptomician, 1% natrijum piruvata, 1% natrijum bikarbonata i 1% neesencijalne amino kiseline. Ćelije su gajene na 37oC u inkubatoru pri vlažnosti vazduha 95% i 5% CO2. Medijum za kulture je menjan svaka dva dana i ćelije su ponovo kultivisane kada su dostigle 70-80% konfluentnost.
[0427] Test: IMR-32 ćelije su zasađene na Microtest ploči za testiraneje sa 96 bunarića (BD FALCONTM) u gustini od 200000 ćelija/bunariću u 200 µl medijuma za kulure preko noći. Medijum za kulture je uklonjen, i zamenjen sa 120 µl Ca-4 boje (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) u HBSS (1x Hank-ov izbalansiran slani rastvor plus 20 mM HEPES, pH 7.4) koji sadrži 2 mM probenecida. Ćelije su zatim inkubirane tokom 1 sat na 37 ° u inkubatoru. Jedinjenja koja se testiraju su razblažena od 5 µM - 50 µM u HBSS, i 40 µl su dodati u ćelije pre testa. Aktivnosti kalcijumovih kanala L-tipa (Maks - Min) su izmerene nakon dodavanja 40 µl 1 µM (-)Bay K 8644 plus 50 mM KCl (finalna koncentracija) korišćenjem FlexStation (Molecular Devices) odmah nakon dodavanja jedinjenja koja se testiraju. Inhibicija aktivnosti kalcijumovih kanala L-tipa od strane jedinjenja je zatim izračunata.
[0428] Jedinjenja su testirana i pronađeno je da su efikasna korišćenjem opisanih metoda za testiranje u koncentracijama od 1 µM i 10 µM u esejima kasne INa i maksimalne INa, i pri 1 µM i 10 µM za testove ERG i L-tipa kalcijumovog kanala. Rezultati testa pokazali su da su testirana jedinjenja pokazala aktivnost kao modulatori kasne struje natrijuma, na primer inhibiranjem (ili smanjenjem) kasne struja natrijuma.
[0429] Jedinjenja su testirana korišćenjem opisanih metoda za testiranje. Podaci koji su dobijeni testiranjem navedenih jedinjenja u koncentracijama od 10 µM i 1 µM u testu kasne INa, i u 1 µM i 10 µM za testove hERG i L-tip kalcijumovog kanala. Podaci su prikazani u Tabeli 1 ispod za ona jedinjenja koja inhibiraju kasnu Ina za najmanje 10% pri koncentraciji od 10 µM.
[0430] Rezultati testa prikazani u gornjoj Tabeli 1 pokazuju da su testirana jedinjenja pokazala aktivnost kao modulatori kasne struje natrijuma, na primer inhibiranjem (ili smanjivanjem) kasne struje natrijuma.
[0431] U nekim tehničkim rešenjima efekti jedinjenja su specifični za kasnu struju natrijuma i pokazuju malo ili nikakvu aktivnost u odnosu na jedan ili više drugih jonskih kanala. Prema tome, u nekim izvođenjima, jedinjenje koje ima aktivnost smanjivanja kasne natrijumove struje takođe će pokazati malo ili nikakvu aktivnost u odnosu na maksimalnu struju natrijuma. U konkretnim tehničkim rešenjima, jedinjenje koje ima aktivnost smanjivanja kasne natrijumove struje takođe će pokazati malo ili nikakvu aktivnost u odnosu na hERG kalijumov kanal. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje koje ima aktivnost smanjivanja kasne natrijumove struje takođe će pokazati malo ili nimalo aktivnosti u pogledu L-tipa kalcijumovog kanala. Na primer, dato jedinjenje može da obezbedi 30% (ili više, npr. više od 40%, više od 50%, više od 60%, više od 70%, više od 80%) smanjenje kasne natrijumove struje u testu ovde opisanom, i isto jedinjenje može pokazati malo ili nimalo aktivnosti za jednu ili više maksimalne struje natrijuma, hERG kalijumov kanal, i kalcijumov kanal L-tipa. U tom smislu, jedinjenje koje ima "mali" efekat tipično će pokazati manje od 30% smanjenja (npr. manje od 20% smanjenjae, manje od 15% smanjenja, manje od 10% smanjenja) u datoj aktivnosti (npr. maksimalna INa, hERG, L-tip kalcijuma), kad se meri pomoću testa koji je ovde opisan. U tom slislu, “bez” efekta znači da će se bilo koja aktivnost koja je izmerena razlikovati od kontrole za manje od standardne greške merenja. Testovi sprovedeni za merenje aktivnosti u ovom smislu trebaju biti izvedeni kao što je opisano iznad, sa jedinjenjem u koncentraciji 10 µM (ili na gornjoj granici rastvaranja, ako je manje).
Test Ca2+ kanala L-tipa - ChanTest
[0432] Odabrana jedinjenja su testirana za blok srčanog Ca<2+>kanala L-tipa (hCav1.2, kodiranog od strane CACNA1C gena i ko-ekspirimiranog sa beta 2 subjedinicom, kodiranom od strane humanog CACNB2 gena, i alfa2delta1, kodiranom pomoću CACNA2D1 gena). Ca<2+>kanal je heterologno eksprimiran u CHO ćelijskoj liniji (jajnik kineskog hrčka). Ćelije su održavane praćenjem standardnih procedura za tkivne kulture i stabilna ekspresija kanala je održavana sa odgovarajućom selekcijom antibiotika u medijumu za kulture. Ćelije su sakupljene za testiranje na PatchXpress automatskom “patch clamp” sistemu (Model 7000A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ispiraanjem dva puta sa Hank-ovim balansiranim slanim rastvorom, tretiranjem ćelija sa tripsinom, i ponovnim suspendovanjem ćelija u medijumu za kulture (4-6 x10<6>ćelija u 20 mL). Ćelije u suspenziji su ostavljene da se oporave tokom 10 minuta u inkubatoru za ćelijske kulture podešenom na 37°C pri vlažnosti vazduha od 95%, i 5% CO2atmosferi.
[0433] Sledeći rastvori su korišćeni za elektrofiziološka snimanja. Spoljašnji rastvor sadrži (mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 Glukoza, 10 HEPES (pH 7.4 sa NaOH). Unutrašnji rastvor sadrži (mM): 130 Cs Aspartat, 5 MgCl2, 5 EGTA, 4 ATP, 0.1 GTP, 10 HEPES, (pH koji je podešen do 7.2 sa N-metil-D-glukamin).
[0434] Nosač je primenjen na naivne ćelije (n ≥ 2, gde n = broj ćelija), tokom intervala izlaganja od 5-10 minuta. Svaka razmena rastvora je izvedena u kvadriplikatu. Na kraju svakog eksperimenta, koncetracija zasićenja nifedipina (10 µM) je dodata da blokira hCav1.2 struju. Struja koja curi je digitalno oduzeta od ukupne membranske snimljene struje.
[0435] Štok rastvori test jedinjenja su pripremljeni dodavanjem dimetil sulfoksida (DMSO) i čuvani zamrznuti. Svaki štok test jedinjenja DMSO je sonifikovan (Model 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT), na ambijentalnoj sobnoj temperaturi tokom najmanje 20 minuta da bi se olakšalo rastvaranje. Koncentracije test jedienjanja su pripremljene sveže dnevno razblaživanjem štok rastvora u standardnom vanćelijskom fiziološkom slanom rastvoru (videti iznad). Maksimalni procenat DMSO dodat sa jedinjenjem je 0.1%. Svi rastvori test jedinjenja i kontrola su postavljeni u ploču obloženu staklom sa 96 bunarića za jedinjenja pre nalivanja na PatchXpress.
[0436] Jedna ili dve koncentracije (1, 10 µM) svakog test jedinjenja je primenjeno u peto (5) minutnim intervalima putem nastavaka za mikropipete od polietilena koje služe za jednokratnu upotrebu naivnim ćelijama (n ≥ 2, gde n = broj ćelija/koncentracija). Svaka koncentracija test jedinjenja je dodata ćeliji u kvadriplikatu. Ukupno trajanje izlaganja svakoj koncentraciji test jedinjenja je 5 minuta.
[0437] Blok početnog i stabilnog stanja hCav1.2 (α1C/β2/α2δ□ kanala je izmeren korišćenjem obrazca napona stimulusa koji se sastoji od depolarizacionog test pulsa (trajanje, 200 ms; amplituda, 10 mV) u intervalima od 10 s od komandnog potencijala od -80 mV. Maksimanastruja je izmerena tokom koraka na 10 mV.
PRIMER 39
Nav1.7 skrining test:
[0438] Dokaz podržava ulogu za tetrodotoksin-senzitivnu Nav1.7 u patogenezi bolesti. U ovom testu, tehnike nametnute voltaže na celoj ćeliji su korišćene da bi se odredili efekti jedinjenja Formule (I) na humane Nav1.7 (hNav1.7+β1 subjedinice) kanale eksprimirane u HEK293 ćelijama. Nav1.7 ćelijska linija je pripremljena stabilnom transfekcijom HEK293 ćelija sa humanom Nav1.7 α podjedinicom i β1 podjedinicom. HEK293 ćelije koje stabilno eksprimiraju huNav1.7 su analizirane “patch clamp” tehnikama i pronađeno je da imaju Na<+>struje između -400 i -1800 pA (nisu snimljene struje u netransfektovanim ćelijama). Na<+>struja u ovim ćelijama je blokirana pomoću tetrodoksina (TTX) sa IC50vrednošću od 10-74 nmol/L. Slični rezultati su dobijeni primenom boja koje su osetljive na membranski potencijal.
[0439] Štok rastvori jedinjenja Formule I ("test jedinjenja") su pripremljeni u DMSO u koncentraciji od 40 mmol/L neposredno pre upotrebe. Svako test jedinjenje je testirano u duplikatu u 100 µM, zatim 1 u 4 serijska razblaženja da se dobije 8 koncentracija za testiranje. TTX je korišćen kao kontrolni inhibitor NaV1.7 struje.
[0440] Efekat test jedinjenja da smanji Nav1.7 Na<+>struju je izmeren korišćenjem kita za analizu membranskog potencijala koji je zasnovan na fluorescentnoj boji (#R8123) od Molecular Devices (California, USA). Ukratko, ćelije su zasađene u Biocoat ploče sa crnim bunarićima prethodno obložene poli-D-lizinom, sa 96 bunarića sa prozirnim dnom u 100 µl medijuma za rast 24 h pre testiranja. Ona dan testiranja boja za membranski potencijal je pripremljena i unapred zagrejana sa Hepes-HBSS rastvorom do 37°C. U svaki bunarić, 100 µl boje je dodato i inkubirano je na 37°C tokom 60 min. Veratridin je dodat u svaki buanrić da se dostigne finalna koncentracija od 50 µmol/L. Test jedinjenje je zatim dodato u svaki bunarić u željenoj koncentraciji, i fluorescenca je snimljena. Za svaki skup podataka test jedinjenja, IC50 vrednost je izračunata na osnovu tačaka koje su generisane u testu.
[0441] U posebnim tehničkim rešenjima, jedinjenje će pokazati visoku selektivnost za modulatornu aktivnost kasne struje natrijuma u poređenju sa aktivnošću jednog ili više drugih jonskih kanala. Selektivnost jedinjenja može biti određena određivanjem smanjenja procenta kasne natrijumove struje zbog jedinjenja, kako je izmereno pomoću testa koji je iznad opisan. Smanjenje procenta aktivnosti jednog drugog jonskog kanala, kao što je hERG kalijumov kanal ili kalcijumov kanal L-tipa, zbog jedinjenja je određeno kao što je opisano iznad. Selektivnost je određena uzimanjem odnosa (smanjenje procenta u kasnoj struji natrijuma) prema (smanjenju procenta u aktivnosti jednog drugog jonskog kanala). Testovi koji su sprovedeni da se izmere aktivnosti u ovom smislu trebaju biti izvedeni kao što je opisano iznad, sa jedinjenjem u koncentraciji od 10 µM (ili na gornjoj granici rastvorljivosti, ako je manje). U posebnim tehničkim rešenjima, selektivnost jedinjenja predmetog pronalaska će biti najmanje 5:1, npr. najmanje 6:1, najmanje 7:1, najmanje 8:1, najmanje 9:1, najmanje 10:1, najmanje 12:1, najmanje 15:1, najmanje 20:1, ili najmanje 25:1, kada se poredi smanjenje procenta u aksnoj striju natrijuma u odnosu na smanjenje procenta jedne od maskimalne struje natrijuma, struje hERG kalijumovog kanala, ili kalcijumovog kanala L-tipa.
PRIMER 40
Materijal i metode
Ekspresija humane NaV1.1 cDNK
[0442] Svi konstrukti divljge tipa (wild type - WT) i mutantni konstrukti su proučeni prethodno od strane naše laboratorije (Kahlig, 2008; Lossin, 2002; Rhodes, 2004) i ekspresija cDNK je izvedena kao što je prethodno opisano (Kahlig, 2008). Ukratko, ekspresija NaV1.1 je postignuta prolaznom transfekcijom korišćenjem Qiagen Superfect reagensa (5.5 µg DNK je transfektovano pri odnosu masenom odnosu plazmida od 10:1:1 za α1:β1:β2). Humane β1 i β2 cDNK su klonirane u plazmide koje sadrže marker gene DsRed (DsRed-IRES2-hβ1) ili EGFP (EGFP-IRES2-hβ2) zajedno sa intenim ribozomskim mestom ulaska (IRES). Ukoliko nije drugačije navedeno, svi reagensi su kupljeni od Sigma-Aldrich (St Louis, MO, SAD).
Elektofiziologija
[0443] Snimanja nametnutog napona na celoj ćeliji su korišćena da se izmere biofizičke osobine NaV1.1 kanala divljeg tipa i mutantnih, kao što je opisano prethodno (Kahlig, 2008). Ukratko, rastvor za pipetiranje se sastojao od (u mM) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, sa pH od 7.35 i osmolarnošću od 300 mOsmol/kg. Rastvor za kupatilo (kontrola) sadržan je u (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 dekstroza, 10 HEPES, sa pH od 7.35 i osmolarnošću od 310 mOsmol/kg. Ćelije su ostavljene da se stabilizuju tokom 10 minuta nakon uspostavljanja konfiguracije cele ćelije pre nego što je struja izmerena. Serijski otpor je kompenzovan 90% da se osigura sa je postignut komandni potencijal u mikrosekundama sa greškom napona <2 mV. Struje koje cure su oduzete korišćenjem “online” (“na mreži”) P/4 procedure i sve struje su propuštene kroz niskopropusni Bessel filter na 5 kHz i digitalizovane na 50 kHz. Radi jasnoće, reprezentativne struje rampe su propuštene kroz niskopropusni filter “off-line” (“van mreže”) na 50 Hz.
[0444] Specifični protokoli za nametanje voltaže koji procenjuju aktivaciju kanala, brzu inaktivaciju i dostupnost tokom ponavljajuće stimulacije su korišćeni kao što je prikazano u prilozima slika. Provodljivost cele ćelije je izračunata iz amplitude maksimalne struje pomoću GNa = INa / (V-ENa) i normalizovana je sa maksimalnom provodljivošću između -80 i 20 mV. Krive provodljivost-napon i dostupnosti kanala u stabilnom stanju su podešavane sa Boltzmann-ovim funkcijama da se odredi napon za polu-maksimalnu aktivaciju/inaktivaciju (V1/2) i faktor nagiba (k). Vremenski zavistan ulazak i oporavak iz inaktivacije su evaluisani podešavanjem oporavka maksimalne struje sa dve eksponencijalne funkcije, I/Imaks= Af× [1-eksp(-t/τf)] As × [1-eksp(-t/τs)], gde τf i τs označavaju vremenske konstante (brze i spore komponente, redom), Af i As predstavljaju brze i spore frakcione amplitude.
[0445] Za studije zavisne od upotebe, ćelije su stimulisane sa nizom depolarišućih impulsa (-10 mV, 5 ms, 300 pulseva, 10Hz) fod komandnog potencijala od -120 mV. Struje su zatim normalizovane na maksimalnu struju koja je snimljena kao odgovor na prvi puls u svakom nizu pulseva. Za studije toničnog bloka, maksimalna i perzistentna struja su evaluisane u odgovoru na depolarizaciju od 200 ms na -10 mV (0.2 Hz) nakon digitalnog oduzimanja struje snimljene u prisustvu i odsustvu 5 µM tetrodotoksina (TTX). Perzistentna struja je izračunata tokom finalnih 10 ms koraka od 200 ms. Analiza podataka je izvedena korišćenjem Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, SAD), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, SAD), i OriginPro 7.0 (OriginLab, Northempton, MA, SAD) softvera. Rezultati su prestavljeni kao srednja vrednost ± SEM. Ukoliko nije drugačije navedeno, statistička poređenja su načinjenja korišćenjem jednofatorskog ANOVA testa praćeno sa Tukey posthoc testom u odnosu na WT-NaV1.1.
In vitro farmakologija
[0446] Štok rastvor 20mM ranolazina (Gilead, Foster City, CA) je pripremljen u 0.1 M HCl. Sveže razblaženje jedinjenja Formule IA ili IB u rastvoru za kupatilo je pripremljeno svakog eksperimentalnog dana i pH je ponovo podešen do 7.35. Direktna primena perfuzionog rastvora na ćeliju na koju se primenjuje voltaža je postignuto korišćenjem Perfusion Pencil sistema (Automate, Berkeley, CA). Direktna ćelijska perfuzija je izvedena pomoću gravitaciej sa brzinom protoka od 350 µL/min korišćenjem nastavka od 250 mikrona. Ovaj sistem odvaja ćeliju na kojoj se primenjuje voltaža u sklopu perfuzionog sistema i omogućava kompletnu izmenu rastvora u roku 1 sekunde. Ćelija na koju se primenjuje voltaža je perfuzionisana neprekidno počevši odmah nakon uspostavljanja konfiguracije cele ćelije. Kontrolne struje su izmerene tokom perfuzije kontrolnog rastvora.
[0447] Rastvori koji sadrže jedinjenja predmetog pronalaska su perfuzinisani tri minuta pre snimanja struja da se dozvoli ravnotežni (tonični) blok leka. Tonični blok maksimalne i perzistentne struje su izmereni iz ovog položaja stabilnog stanja. Pronađen je prosek tri sekvencijalna strujna traga da se dobije srednja struja za svako stanje snimanja (kontrola, ranolazin, i TTX). Tragovi srednje struje su korišćeni za “offline” oduzimanje i analizu. Blok maksimalne struje zavistan od upotrebe je izmeren tokom broja pulseva 300 niza pulseva, (-10 mV, 5 ms, 300 pulseva, 10Hz) od komandnog potencijala od -120 mV. Određen je prosek dve sekvencijalne stimulacije niza pulseva da se dobiju tragovi srednjih struja za svako stanje snimanje, koji su zatim korišćeni za “offline” oduzimanje i analizu. Blok struje rampe je procenjen rampama napona na 20 mV od komandnog potencijala od -120 mV pri stopi od 20 mV/s stimulisanoj svakih 30 s. Da bi smanjilo skretanje struje zavisno od vremena, samo jedan trag snimljen tokom superfuzije kontrole, jedinjenja predmetog pronalaska, ili TTX je anliziran. TTX je primenjen u prisustvu ranolazina. Krive inhibicije koncentracije su podešavane sa Hill-ovom jednačinom: I/Imaks= 1/[1+10^(logIC50-I)*k], gde IC50je koncentracija koja proizvodi polovinu inhibicije i k je Hill-ov faktor nagiba.
In vivo farmakologija
[0448] Sprague Dawley pacovi sa kanulisanom jugularnom venom (250 - 350g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) su korišćeni za proučavanje penetracije mozga jedinjenjima predmetog pronalaska in vivo. Upotreba životinja je odobrena od strane Komiteta za institucionalnu brigu i korišćenje životinja, Gilead Sciences. Tri pacova po grupi su primila infuziju intravenski sa jedinjenjem predmetog pronalaska u fiziološkom rastvoru pri 85.5 µg/kg/min. Nakon 1, 2.5 ili 5 h životinje su žrtvovane radi sakupljanja plazme i mozga, i koncentracije jedinjenja predmetog pronalaska su izmerene tečnom hromatografijom vezanom sa tandemskom masenom spektrometrijom (LC-MS/MS). Moždano tkivo je homogenizovano u 1% 2N HCl zakiseljenom 5% natrijum fluoridu (finalni homogenat je razblažen 3-puta). Uzorci homogenata plazme i mozga (50 µl) su istaloženi zajedno sa deuterisanim D3-ranolazinom kao internim standardom, vorteksovani i centrifugirani. Supernatant (50 µL) je prebačen i razblažen sa vodom (450 µl) pre ubrizgavanja (10 µl). Tečna hromatografija visokih performansi je izvedena korišćenjem Shimadzu LC-10AD tečnog hromatografa i Luna C18(2), 3 µm, 20 x 2.0 mm kolone sa mobilnom fazom koja se sastoji od vode koja sadrži 0.1% mravlje kiseline (rastvor A) i acetonitril (rastvor B) izvedena pod izokratskim uslovima (75% rastvor A, 25% rastvor B; brzina protoka 0.300 ml/min). Analize masene spektrometrije su izvedene korišćenjem API3000 masenog spektrometra (Applied Biosystems, Foster City, CA) koji radi na način pozitivnog jona sa MRM trazicijom 428.1 > 98. Odnosi ranolazina u mozgu u odnosu na plazmu su izračunati za svaki uzorak kao ng ranolazina/g mozga podeljeno sa ng ranolazina/ml plazme.
Rezultati
[0449] Korišćenjem gornjih metoda može biti pokazano da jedinjenje predmetog pronalaska ima sposobnost da inhibira WT-Nav1.1 i panel NaV1.1 mutantnih kanala povezanih sa sindormima epilepsije i migrene GEFS+, SMEI i FHM3 pokazujući sposobnost jedinjenja predmetog pronalaska da preferncijalno blokiraju abnormalno povećanu perzistentnu struju nošenu ovim mutantnim kanalima. Sposobnost jedinjenja predmetog pronalaska da pređu krvno moždanu barijeru može takođe biti uspostavljena korišćenjem gornjih metoda.
PRIMER 41
Materijal i metode
Ekspresija humane NaV1.2 cDNK
[0450] cDNK divljeg tipa stabilno transfektovana u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO) je korišćena da se snime Na+ struje. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi reagensi su kupljeni od Sigma-Aldrich (St Louis, MO, SAD).
Elektrofiziologija
[0451] Snimanja nametanaj napona na celoj ćeliji su korišćene da se mere biofizičke osobine divljeg tipa. Ukratko, rastvor za pipetiranje se sastoji od (u mM) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, sa pH 7.35 i osmolarnošću od 300 mOsmol/kg. Rastvor za kupatilo (kontrolni) sadrži u (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 dekstroza, 10 HEPES, sa pH 7.35 i osmolarnošću od 310 mOsmol/kg. Ćelije su ostavljene da se stabilizuju tokom 10 min nakon uspostavljanja konfiguracije cele ćelije pre nego što je struja izmerena. Serijski otpor je kompenzovan 90% da se osigura da je komandni potencijal dostgnut u mikrosekundama sa greškom napona <2 mV. Struje koje cure su oduzete korišćenjem “online” P/4 procedure i sve struje su prošle kroz niskopropusni Bessel filter na 5 kHz i digitalizovane na 50 kHz.
[0452] Radi jasnoće, reprezentativne struje rampe su prošle kroz niskopropusni filter “offline” na 50 Hz. Specifični protokoli za nametanje voltaže koji procenjuju aktivaciju kanala, brzu inaktivaciju i dostupnost tokom ponavljajuće stimulacije su korišćeni. Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SEM, i ukoliko nije drugačije naznačeno, statistička poređenja su načinjena korišćenjem jednofaktorske ANOVA.
[0453] Izmeren je tonični blok maksimalne struje. Tragovi srednje struje su korišćeni za „offline“ oduzimanje i analizu. Blok zavistan od upotrebe maksimalne struje je izmeren tokom broja pulseva 300 niza pulseva (-10 mV, 5 ms, 300 pulseva) pri frekvencijama između 10 i 135 Hz od komandnog potencijala od -120 mV. Nađen je prosek dve sekvencijalne stimulacije niza pulseva da se dobiju tragovi srednje struje za svako stanje snimanja, koji su zatim korišćeni za “offline” oduzimanje i analizu.
[0454] Specifični protokoli nametanja voltaže koji procenjuju aktivaciju kanala, brzu inaktivaciju i dostupnost tokom ponavljaće stimulacije su korišćeni. Provodljivost na celoj ćeliji je izračunata od amplitude maksimalne struje pomoću GNa= INa/ (V-ENa) i normalizovana je na maksimalnu provodljivost između -80 i 20 mV. Krive provodljivostinapona i dostupnosti stabilnog stanja su podešavane sa Boltzmann-ovim funkcijama da bi se odredio napon za polu-maksimalnu aktivaciju/inaktivaciju (V1/2) i faktor nagiba (k). Vremenski-zavistan ulaz i oporavak od inaktivacijje su procenjeni podešavanjem oporavka maksimalne struje sa dve eksponencijalne funkcije, I/Imks = Af × [1-eksp(-t/τf)] As × [1-eksp(-t/τs)], gde τfi τsoznačavaju vremenske konstante (brze i spore komponente, redom), Afi Aspredstavljaju brze i spore frakcione amplitude.
[0455] Za studije zavisnosti od upotrebe, ćelije su stimulisane sa depolarizacionim pulsnim nizovima (-10 mV, 5 ms, 300 pulseva, 10Hz) od komandnog potencijala -120 mV. Struje su zatim normalizovane na maksimalnu struju koja je snimljena u odgovoru na prvi puls u svakom nizu frekvencija. Za studije toničnog pulsa, maksimalna i perzistentna struja su procenjene u odgovoru na depolarizaciju od 200 ms do -10 mV (0.2 Hz) nakon digitalnog oduzimanja struja snimljenih u prisustvu i odsustvu 0.5 µM tetrodotoksina (TTX). Perzistentna struja je izračunata tokom finalnih 10 ms koraka od 200 ms. Analiza podataka je izvedena korišćenjem Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, SAD), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.), i OriginPro 7.0 (OriginLab, Northempton, MA, SAD) softvera. Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. Ukoliko nije drugačije navedeno, statistička poređenja su načinjena korišćenjem jednofaktorske ANOVA praćeno sa Tukey post-hoc testom u odnosu na WT-NaV1.2.
In vitro Farmakologija
[0456] Štok rastvori 20mM jedinjenja predmetog pronalaska (Gilead, Foster City, CA) su pripremljeni u 0.1 M HCl. Sveža razblaženja jedinjenja predmetih pronalazaka u rastvoru za kupatilo su pripremljeni svakog eksperimentalnog dana i pH je ponovo podešen do 7.35. Direktna aplikacija perfuzionih rastvora na ćelije na koje je nametnuta voltaža je postignuta korišćenjem Perfusion Pencil sistema (Automate, Berkeley, CA). Diretktna ćelijska perfuzija je vođena gravitacijom pri stopi protoka od 350 µL/min korišćenjem nastavka od 250 mikrona. Ovaj sistem izoluje ćelije na koje je nametnuta voltaža u sklopu perfuzionog toka i omogućava kompletnu izmenu rastvora u roku 1 sekunde. Ćelija kojoj je nametnuta voltaža je perfuzionisana kontinualno počevši odmah nakon uspostavljanja konfiguracije cele ćelije. Kontrolne struje su izmerene tokom perfuzije kontrolnog rastvora.
[0457] Rastvori koji sadrže ranolazin su perfuzionisani tokom tri minuta pre snimanja struja da dozvole ravnotežni (tonični) blok leka. Tonični blok maksimalnih i perzistentnih struja su izmerene od ovog položaja stabilnog stanja. Nađen je prosek tri sekvencijalna strujna traga da se dobije srednja struja za svako stanje snimanja (kontrola, jedinjenja predmetog pronalaska, i TTX). Tragovi srednje struje su korišćeni za “offline” oduzimanje i analizu. Blok zavistan od upotrebe maksimalne struje je izmeren tokom broja pulseva 300 niza pulseva, (-10 mV, 5 ms, 300 pulseva, 10Hz) od komandnog potencijala -120 mV. Nađen je prosek dve sekvencijalne stimulacije niza pulseva da se dobiju tragovi srednje struje za svako stanje snimanja, koji su zatim korišćeni za “offline” oduzimanje i analizu. Blok struje rampe je procenjen naponskim rampama na 20 mV od komandnog potencijala -120 mV pri stopi od 20 mV/s stimulisanoj svakih 30 s. Da se smanji skretanje vremenski-zavisne struje, samo jedan trag snimljen tokom supefuzije kontrole, jedinjenja predmetog pronalaska, ili TTX je analiziran. TTX je primenjen u prisustvu jedinjenja predmetog pronalaska. Krive inhibije koncentracije su podešavane Hill-ovom jednačinom: I/Imaks = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], gde IC50 je koncentracija koja proizvodi polovinu inhibicije i k je Hill-ov faktor nagiba.
Rezultati
[0458] Na taj način je pokazano da jedinjenja predmetog pronalaska imaju sposobnost da inhibiraju WT-Nav1.2 pokazujući sposobnost jedinjenja predmetog pronalaska da preferencijalno blokiraju abnormalno povećanu perzistentnu struju nošenu ovim kanalom.

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa formulom III:
    gde: R<1>je aril ili heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od:
    gde pomenuti aril ili heteroaril su supstituisani sa jednim dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksil, halo, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3-O-CF3, -O-R<20>, -S-R<20>, -C(O)-R<20>, C(O)OH,-N(R<20>)(R<22>), -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -N(R<20>)-C(O)R<22>, -N(R<20>)-S(=O)2-R<26>, -S(=O)2- R<20>, -S(=O)2-N(R<20>)(R<22>), C1-C3 alkoksi, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4alkinil, cikloalkil, heteroaril, i heterociklil; gde pomenuti alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, heteroaril, cikloalkil, ili heterociklil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenil, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>, ili gde R<1>je supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od
    R<2>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, po izboru supstituisanog alkila, amino, po izboru supstituisanog alkoksi, -CF3, -O-CF3, -CN, i -N(R<20>)C(O)-R<22>; R<3>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, - CF3, -halo, i -O-R<24>; R<4>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksila, halo, C1-4alkila, C1-C3 alkoksi, -R<25>-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-O-R<20>, -R<25>-C(O)-O-R<20>, -R<25>-C(O)-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-C(O)-O-N(R<20>)(R<22>), -R<25>-N(R<20>)-C(O)-R<22>, i -R<25>-O-C(O)-N(R<20>)(R<22>), gde pomenuti alkil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil i halo, Q je odabran od kovalentne veze ili C2-4 alkinilena; R<a>je vodonik, C1-15 alkil, C1-4 alkoksi, -C(O)-O-R<26>, -C(O)-N(R<26>)(R<28>), -N(R<20>)-S(=O)2-R<20>, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklil, gde pomenuti alkil je po izboru supstituisan sa jedan, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, cikloalkil, -CN, i C1-4 alkoksi; i pomenuti alkoksi, cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksila, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenila, heterociklila, heteroarila, cikloalkila, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>; ili R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, gde, Y je kovalentna veza ili odabran od C1-C3 alkilena po izboru supstituisanog sa jedan ili dva C1-C3alkila ili fluoro grupe; Z je C2-4 alkinilen, -O-, -S-, -NR", -NR<5'>-C(O)-, -NR<">-C(O)-NR<5'>- ili -C(O)-NR<3>-, gde svako R" i R<5'>je nezavisno vodonik ili C1-6 niži alkil; i dalje gde pomenuti alkil su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksila, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenila, heterociklila, heteroarila, cikloalkila, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, i -O-R<20>, ili gde R<a>je odabran iz grupe koja se sastoji od
    R<20>i R<22>su u svakom slučaju nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C15 alkila, C2-C15 alkenila, C2-C15 alkinila, cikloalkila, heterociklila, arila, i heteroarila, gde alkil, alkenil, alkinil, heterociklil, aril, i heteroaril su po izboru supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksila, halo, alkila, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2, -SO2R<26>, -CN, C1-3 alkoksi, -CF3, -OCF3, arila, cikloalkila, i heteroarila; ili; kada R<20>i R<22>su vezani za zajednički atom azota R<20>i R<22>se mogu spojiti da formiraju heterociklični prsten koji je zatim po izboru supstituisan sa jedan, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksila, halo, alkila, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2, -SO2R<26>, -CN, C1-3alkoksi, -CF3, i -OCF3, arila, i cikloalkila; R<23>je kovalentna veza ili je odabrana iz grupe koja se sastoji od cikloalkilena, heterociklilena, arilena, i heteroarilena, gde cikloalkilen, heterociklilen, arilen, i heteroarilen su po izboru supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od hidroksila, halo, alkila, mono- ili dialkilamino, alkil ili aril ili heteroaril amida, -NO2, -SO2R<26>, -CN, C1-3 alkoksi, - CF3, -OCF3, arila, cikloalkila, i heteroarila; R<24>je u svakom slučaju nezavisno odabran od alkila ili arila od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe nezavisno odabrane od hidroksila, -OCF3, halo, C1-C3 alkoksi, -O-R<20>, ili alkila po izboru supstituisanog sa halo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R<20>)(R<22>), -C(O)-R<20>, -C(O)-O-R<20>, -C(O)-N(R<20>)(R<22>), -CN, ili -O-R<20>; R<25>je u svakom slučaju nezavisno kovalentna veza ili odabran od C1-C3alkilena po izboru supstituisanog sa jednom ili dve C1-C3 alkil grupe; i R<26>i R<28>su u svakom slučaju nezavisno odabrani od vodonika, alkila, ili cikloalkila, gde alkil i cikloalkil mogu dalje biti supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od hidroksil, halo, C1-4 alkoksi, -CF3, i -OCF3; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, ili solvata, pod uslovima da a. kada R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, Y nije kovalentna veza i Z je -O-, -S-, -C(O)-NR<3>-, -NR<5>-C(O)-, ili NR"-, onda R<25>ne može biti veza; b. kada R<a>je -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>,Y je kovalentna veza i Z je -O-, -S-, ili NR"-, onda R<25>je kovalentna veza i R<23>nije cikloalkilen; c. kada Z je -NR<5'>-C(O)-, onda Y nije kovalentna veza; d. R<23>i R<25>ne mogu oba biti kovalentne veze; i e. kada Q je veza, i R<1>je heteroaril, onda R<1>heteroaril možda neće dalje biti supstituisan sa fenilom; i f. kada R<2>je supstituisan alkil, onda R<a>nije alkil, cikloalkil, ili heterociklil.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde Q je C2-4alkinilen.
  3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 2, odabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-(trifluorometil)-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2,2-difluoro-2-(6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanol; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil} [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-fenoksi-6-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-{[4-(trifluorometoksi)fenil]etinil} [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; i 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[(4-fluorofenil)etinil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
  4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde R<1>je heteroaril.
  5. 5. Jedinjenje patentnog zahteva 4, odabran iz grupe koja se sastoji od: 6-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[6-(ciklopropiloksi)piridin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(ciklopropilmetoksi)(difluoro)metil]-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; i 3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
  6. 6. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde R<a>je (i) aril, (ii) -Y-Z-R<25>-R<23>-R<20>, gde poželjno Y je -CF2- i Z je O; ili (iii) C1-15alkil po izboru supstituisan sa halo, hidroksil, ciklopropil, metoksi, ili amino.
  7. 7. Jedinjenje patentnog zahteva 6 odabrano iz grupe koja se sastoji od: (i) 3-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-fenil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin; 3,6-bis[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzensulfonamid; N-(4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)metansulfonamid; 4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzamid; dietil 3,3'-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3,6-diilbenzoat; etil 4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzoat; etil 3-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzoat; N-(2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)metansulfonamid; N-metil-3-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}benzamid; i N-[5-(trifluorometoksi)-2-{3-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil]acetamid; (ii) 3-[difluoro(metoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin; 3-[difluoro(2-metoksietoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(benziloksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(piridin-4-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)etanol; 1-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)propan-2-ol; 3-{difluoro[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(piridin-3-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi](difluoro)metil} -6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[5-(2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[5-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(piridin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 4-[(difluoro {6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il} metoksi)metil] hinolin; 3-[(ciklopropilmetoksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(piridazin-3-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[-(4-fluorofenil)etoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2,5-dimetil-1,3-oksazol-4-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[1-(piridin-2-il)etoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[1-(4-hlorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro(pirimidin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[1-(2,4-dihlorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]ciklobutanol; terc-butil (2S)-2-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]pirolidin-1-karboksilat; 3-{[(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]benzonitril; 3-(difluoro{3-[(2-metoksifenil)sulfanil]-2-metilpropoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin; 3-[difluoro(1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-5-il} etoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 5-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]hinolin; 3-[1-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)etil]hinolin; 3-{[2-(2,6-dimetilfenoksi)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[difluoro({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}metoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-2-metilhinolin; 4-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-2-(trifluorometil)hinolin; 6-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]hinoksalin; 3-[(but-2-in-1-iloksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2,2-difluorociklopropil)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(3-fenilprop-2-in-1-il)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-fenil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(1-metil-1H-pirazo1-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[{[1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metoksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(3,3-difenilpropoksi)(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[3-(pirimidin-2-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[3-(piridin-3-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(1-metil-1H-indazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-fenil-5-(trifluorometil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-ciklopropil-2'-[(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metoksi)metil]-3,4'-bipiridin; 3-[{[3-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)benzil]oksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[5-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-3-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-(piperidin-1-il)piridin-4-il]metoksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)metoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[2-(2,6-difluorofenil)etoksi](difluoro)metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{difluoro[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[{[2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)benzil]oksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[{[5-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-3-il]metoksi}(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-(piridin-3-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{[2-(1H-pirazol-1-il)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2,2-difluoro-2-[6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]etanol; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[4-(4-fluorofenoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[1,1-difluoro-2-(piridin-3-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-N,N-dimetiletanamin; (2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)acetonitril; 1,1-difluoro-1-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}propan-2-ol; 1-ciklopropil-2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etanol; etil (2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)acetat; 3-[1,1-difluoro-2-(piridin-2-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1,1-difluoro-2-metil-1-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}propan-2-ol; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{2-[(3,4-difluorobenzil)oksi]-1,1-difluoroetil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(difluoro{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metil)pentan-3-ol; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-2-metilpropan-2-ol 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(2-{[3-(4-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]metoksi}-1,1-difluoroetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1-(2-hlorofenoksi)-3-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)propan-2-ol; i 1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etoksi)-3-(2,5-dimetilfenoksi)propan-2-ol; i (iii) 7-metil-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(2,4-dihlorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(difluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(3-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(4-hloro-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 7-metil-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(4-terc-butilfenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-[4-(trimetilsilil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; metil 4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzoat; 2-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; 4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzonitril; 6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(bifenil-4-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(4-fluorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}prpannitril; 6-[3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(4-etoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-(4-terc-butoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4-(trifluorometoksi)fenil}-3-(trifluorometil)1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N,N-dimetil-1-{2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}metanamin; 2-({2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzil}amino)etanol; 6-(4-ciklopropilfenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(pirazin-2-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(piridin-3-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(ciklopropiloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 8-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 7-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(trifluorometil)-6-(3,4,5-trimetoksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 8-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]hinolin; 6-(3,5-difluoro-4-fenoksifenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(4-fluoro-2-nitrofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(2-fluorofenoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(piridin-4-iloksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N-fenil-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin; N-(2,2,2-trifluoroetil)-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin; 6-[4-(fenilsulfanil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-N-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)anilin; 6-[2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin; 1-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}ciklopentankarbonitril; 6-[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1-(4-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)fenil)etanon; 5-(trifluorometoksi)-8-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]hinolin; 6-[4-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; (2E)-3-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}but-2-enenitril; N-metil-2-(trifluorometoksi)-5-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]benzamid; 6-[2-(2-metoksietoksi)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; {5-(trifluorometoksi)-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenoksi}acetonitril; 6-[3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(trifluorometoksi)-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}ciklopropankarbonitrill; 6-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 5-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(2-metoksipropan-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-etoksi-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[2-(propan-2-iloksi)-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 4-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril; 6-{4-[difluoro(piridin-3-il)metoksi]fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-{4-[difluoro(fenil)metoksi]fenil}-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 5-hloro-2-({4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}amino)benzonitril; 5-(metoksimetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N-metil-N-fenil-4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]anilin; ({6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il}metoksi)acetonitril; 4-(difluoro{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenoksi}metil)benzonitril; 4-hloro-N-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}anilin; 4-fluoro-N-{4-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]fenil}anilin; 6-[4-(pentafluoro-lambda∼6∼-sulfanil)fenil]-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; and 6-(2-hloro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
  8. 8. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde R<1>je aril po izboru supstituisan sa halo, hidroksil, metoksi, etoksi, -OCF3, ili amino.
  9. 9. Jedinjenje patentnog zahteva 8 odabrano iz grupe koja se sastoji od: {6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}sirćetna kiselina; 3-(difluorometil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(propan-2-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; metil 6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karboksilat; N-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karboksamid; 3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin; 3-metil-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-amin; N-{3-metil-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il}acetamid; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N-{3-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il}propanamid; N-({6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metil)metansulfonamid; 3-(difluorometil)-8-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(benziloksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(ciklopropilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; {6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}metanol; 3-fenoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2,2,2-trifluoro-1-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etanol; 3-(2-hloro-1,1-difluoroetil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N,N-dimetil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin; 3-(fenilsulfanil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(ciklopropiletinil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 2-metil-4-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}but-3-in-2-ol; N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)metansulfonamid; N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)piridin-2-karboksamid; 3-metoksi-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-({[4-(trifluorometil)benzil]oksi}metil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(4-fluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2-fluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-({[2-(trifluorometil)benzil]oksi}metil)[1,2,4]triazolo4,3-a]piridin; 3-{[(2,4-difluorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(4-hlorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-({[4-(trifluorometoksi)benzil]oksi}metil)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; N-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)benzamid; 3-[(piridin-2-ilmetoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[(1-feniletoksi)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{1-[difluoro(piridin-3-il)metoksi]etil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2,4-dihlorobenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(2,4-dimetilbenzil)oksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[(5-metilpiridin-2-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-[1-(piridin-2-ilmetoksi)etil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-{[difluoro(piridin-3-il)metoksi]metil}-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenoksi][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 1-(2,2-difluoro-2-{6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}etil)-3-fenilurea; 6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-karboksamid; 3-(2-metilfenoksi)-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; and 3-[hloro(difluoro)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
  10. 10. Jedinjenje patentnog zahteva 1 koje je 6-(4-(Trifluorometoksi)fenil)-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, predstavljeno pomoću strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 za primenu u metodi za lečenje stanja bolesti kod sisara koje je olakšano tretmanom sa agensom koji je sposoban da smanji kasnu struju natrijuma.
  12. 12. Primena jedinjenja bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje stanja bolesti kod sisara koje je olakšano tretmanom sa agensom koji je sposoban da smanji kasnu struju natrijuma.
  13. 13. Jedinjenje patentnog zahteva 11 ili primena prema patentnom zahtevu 12, gde stanje bolesti je kardiovaskularna bolest odabrana od jedne ili više od atrijalnih i ventrikularnih aritmija, srčane insuficijencije (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, dijastolnu srčanu insuficijenciju, sistolnu srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju), Princmetalove (varijantu) angine, stabilne i nestabilne angine, angine izazvane vežbanjem, kongestivne srčane bolesti, ishemije, rekurentne ishemije, reperfuzione povrede, infarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, periferne arterijske bolesti, plućne hipertenzije, intermitentne klaudikacije; ili stanje bolesti je dijabetes ili dijabetička periferna neuropatija; ili stanje bolesti rezultira u jednom ili više od neuropatskog bola, epilepsije, napada ili paralize.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapijski efikasnu količinu jedinjenja bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvaljivu so, estar ili hidrat tog jedinjenja.
RS20170990A 2009-07-27 2010-07-26 Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala RS56410B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22886409P 2009-07-27 2009-07-27
US36003710P 2010-06-30 2010-06-30
PCT/US2010/043264 WO2011014462A1 (en) 2009-07-27 2010-07-26 Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56410B1 true RS56410B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=42751632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170990A RS56410B1 (sr) 2009-07-27 2010-07-26 Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8952034B2 (sr)
EP (1) EP2464645B1 (sr)
CN (1) CN102725290B (sr)
AR (1) AR077598A1 (sr)
AU (1) AU2010276537B2 (sr)
CA (1) CA2774715C (sr)
CY (1) CY1119584T1 (sr)
DK (1) DK2464645T3 (sr)
EA (1) EA025824B1 (sr)
ES (1) ES2642586T3 (sr)
HR (1) HRP20171454T8 (sr)
HU (1) HUE034911T2 (sr)
LT (1) LT2464645T (sr)
ME (1) ME02847B (sr)
NZ (1) NZ598942A (sr)
PL (1) PL2464645T3 (sr)
PT (1) PT2464645T (sr)
RS (1) RS56410B1 (sr)
SI (1) SI2464645T1 (sr)
SM (1) SMT201700456T1 (sr)
TW (2) TWI542587B (sr)
UY (1) UY32805A (sr)
WO (1) WO2011014462A1 (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2464645T (lt) 2009-07-27 2017-10-25 Gilead Sciences, Inc. Kondensuoti heterocikliniai junginiai, kaip jonų kanalų moduliatoriai
US8703759B2 (en) 2010-07-02 2014-04-22 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2012065297A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
KR20140033377A (ko) 2011-05-10 2014-03-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
NO3175985T3 (sr) 2011-07-01 2018-04-28
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
JP2014531454A (ja) * 2011-09-21 2014-11-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド グルカゴン分泌を減少させるナトリウムチャネルブロッカー
BR112014006924B1 (pt) 2011-09-27 2020-10-06 Genfit Derivados de triazolopiridazinas 6-substituídas como agonistas de rev-erb
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
MX2014005304A (es) 2011-10-31 2015-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Biaril eter sulfonamidas y su uso como agentes terapeuticos.
EP2806865A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
AU2013266398A1 (en) 2012-05-22 2015-01-22 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
CA2898679A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
RU2015143834A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 Дженентек, Инк. Замещенные бензоксазолы и способы их применения
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321745D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101871613B1 (ko) * 2013-12-20 2018-06-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 이온 채널 조정제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
SMT201900545T1 (it) 2014-01-21 2019-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazioni comprendenti modulatori allosterici positivi o agonisti ortosterici del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
TW201613908A (en) * 2014-02-13 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Solid forms of an ion channel modulator
WO2016007534A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CA2986045A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
MA42683A (fr) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs méthodes utilisation
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
CN108495851A (zh) 2015-11-25 2018-09-04 基因泰克公司 取代的苯甲酰胺及其使用方法
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
MA46546A (fr) 2016-10-17 2021-05-05 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs procédés d'utilisation
EP3548033B1 (en) * 2016-11-28 2024-04-10 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
EP3774801A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche AG Fused ring hydro-pyrido compounds as sodium channel inhibitors
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
AU2019278814B2 (en) * 2018-05-30 2025-12-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
EA202092908A1 (ru) * 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
US12419865B2 (en) 2018-12-06 2025-09-23 Arisan Therapeutics Inc. Compounds for the treatment of arenavirus infection
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
KR20220119624A (ko) * 2019-11-26 2022-08-30 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. 이온 채널 조절제
EP4065114B1 (en) * 2019-11-27 2025-11-05 Praxis Precision Medicines, Inc. Method for making relutrigine/prax-562
US20230056497A1 (en) * 2019-12-19 2023-02-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services CD206 Modulators Their Use and Methods for Preparation
CA3250706A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128591C (sr) * 1965-07-02
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4230705A (en) * 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) * 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
US5939412A (en) 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JP3497164B2 (ja) 1991-06-28 2004-02-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノーゲン拮抗薬
US5674863A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
JP2001526643A (ja) 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
AU9257998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 Unilever N.V. Method for enhancing the activity of an enzyme
PL341652A1 (en) * 1998-01-21 2001-04-23 Merck Sharp & Dohme Derivatives of triazolopyridazine as ligands for gaba receptors
CA2319173A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
RU2214405C2 (ru) 1998-02-18 2003-10-20 НьюроСёрч А/С Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов
WO1999065904A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
EP1123297A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU4145200A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
WO2001016276A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same
WO2001016275A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
BR0013643A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Métodos para lavar roupa seguros para as cores empregando componentes de formulações zwitteriÈnicos
EP1206519B1 (en) 1999-08-27 2005-11-30 The Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
CA2382280A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Robert Richard Dykstra Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
BR0013647A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Métodos de lavagem com proteção á cor empregando componentes de formulação catiÈnicas
WO2001016110A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
US6469020B2 (en) 2000-05-15 2002-10-22 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
EP1306373B1 (en) 2000-08-01 2007-05-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
US20020072518A1 (en) 2000-08-29 2002-06-13 Khanna Ish Kumar Bicyclic alphavbeta3 antagonists
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
EP1695716A2 (en) 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
EP1370559B1 (en) 2001-03-09 2006-04-19 Pfizer Products Inc. Triazolopyridines as anti-inflammatory agents
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8579601A1 (es) * 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) * 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
AU2003262073A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Tsumura And Co. Antitussives
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
WO2004037997A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fragments and activity of rel protein in m. tuberculosis adn other uses thereof
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
CN1764460A (zh) 2003-01-13 2006-04-26 科泰克斯药品公司 由于睡眠剥夺和应激引起的认知下降的治疗方法
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
CN100384856C (zh) 2003-04-17 2008-04-30 麦克公司 趋化因子受体活性调节剂杂环基环戊基四氢异喹啉和杂环基环戊基四氢吡啶并吡啶
US20060264496A1 (en) 2003-04-25 2006-11-23 H. Lundbeck A/S Substituted indoline and indole derivatives
CN1816530A (zh) * 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
JP4808156B2 (ja) * 2003-08-05 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存型イオンチャネルの阻害剤としての縮合ピリミジン化合物
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
CA2550064A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Methods of treating acute inflammation in animals with p38 map kinase inhibitors
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
AU2005272627A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
ATE473742T1 (de) 2004-08-23 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US7750010B2 (en) 2004-09-13 2010-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantion CGRP receptor antagonists
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
US7579348B2 (en) * 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
PT1881823E (pt) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
MX2007015772A (es) 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
GB0516963D0 (en) * 2005-08-18 2005-09-28 Carbonite Corp Liquid dispensers
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
WO2007038138A2 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2009508966A (ja) 2005-09-23 2009-03-05 シェーリング コーポレイション 治療薬としての縮合四環性ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト
WO2007047604A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
JP2009515976A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド スピロラクタム二環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
WO2007061677A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
ZA200804496B (en) 2005-12-16 2009-09-30 Alcon Inc Control of intraocular pressure using ALK5 modulation agents
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
US8097617B2 (en) * 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2654842A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
JP2009542673A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒスタミンｈ３−受容体関連障害の治療に有用なヒスタミンｈ３−受容体モジュレータ
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
US20090318412A1 (en) 2006-07-11 2009-12-24 Takahiro Matsumoto Tricyclic heterocyclic compound and use thereof
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
MX2009003650A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
TWI432427B (zh) 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
CL2007003108A1 (es) 2006-10-28 2008-07-18 Methylgene Inc Envivo Pharmace Compuestos derivados de n-hidroxiamida sustituida con heterociclos, inhibidores de histona desacetilasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad del grupo que consiste en enfermedad de huntington,
EP2128134A1 (en) 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
US20080153840A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Luiz Belardinelli Reduction of cardiovascular symptoms
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
CL2008000252A1 (es) 2007-01-29 2008-03-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de quinazolinona o pirimidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los canales de calcio, tales como dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, respir
WO2008106077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
US8247403B2 (en) 2007-03-07 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzoxazepine derivatives and use thereof
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US20110263569A1 (en) 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
JP2010539180A (ja) 2007-09-12 2010-12-16 ワイス・エルエルシー ヒスタミン３拮抗薬としてのイソキノリニルおよびイソインドリニル誘導体
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2704125A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
WO2009089027A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health Phosphodiesterase inhibitors
EA201070914A1 (ru) 2008-02-06 2011-04-29 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Применение ранолазина для лечения боли
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20110288070A1 (en) 2008-05-05 2011-11-24 ROGERS Kathryn Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
WO2009153589A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
EP2307027A4 (en) 2008-07-11 2012-08-15 Neumedics TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES
US8557738B2 (en) 2008-08-12 2013-10-15 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative and fungicide for agricultural and horticultural use
WO2010022001A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Im&T Research, Inc. Methods for preparing fluoroalkyl arylsulfinyl compounds and fluorinated compounds thereto
JP2012502047A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 心房細動を治療する方法
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010056527A2 (en) 2008-10-30 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
SG172001A1 (en) 2008-12-08 2011-07-28 Sirtris Pharmaceuticals Inc Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators
RU2586212C2 (ru) 2008-12-08 2016-06-10 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
WO2010118208A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Exelixis, Inc. Benzoxazepin-4- (5h) -yl derivatives and their use to treat cancer
LT2464645T (lt) 2009-07-27 2017-10-25 Gilead Sciences, Inc. Kondensuoti heterocikliniai junginiai, kaip jonų kanalų moduliatoriai
EP2845592A1 (en) 2009-09-28 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
US8703759B2 (en) 2010-07-02 2014-04-22 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012019071A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012037105A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
EP2643316A2 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
KR20140033377A (ko) 2011-05-10 2014-03-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
NO3175985T3 (sr) 2011-07-01 2018-04-28
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
EP2806865A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
TWI490217B (zh) 2015-07-01
EA025824B1 (ru) 2017-02-28
WO2011014462A1 (en) 2011-02-03
EP2464645B1 (en) 2017-07-05
ES2642586T3 (es) 2017-11-16
NZ598942A (en) 2014-02-28
AU2010276537A1 (en) 2012-05-24
HRP20171454T8 (hr) 2018-01-12
TW201542545A (zh) 2015-11-16
SMT201700456T1 (it) 2017-11-15
CN102725290A (zh) 2012-10-10
AR077598A1 (es) 2011-09-07
DK2464645T3 (en) 2017-10-23
AU2010276537B2 (en) 2015-04-16
SI2464645T1 (sl) 2017-10-30
CN102725290B (zh) 2016-03-09
US20140303158A1 (en) 2014-10-09
HRP20171454T1 (hr) 2017-12-01
US20110021521A1 (en) 2011-01-27
LT2464645T (lt) 2017-10-25
US8952034B2 (en) 2015-02-10
PT2464645T (pt) 2017-10-11
CY1119584T1 (el) 2018-03-07
EA201290121A1 (ru) 2012-10-30
US9371329B2 (en) 2016-06-21
UY32805A (es) 2011-02-28
CA2774715C (en) 2018-04-03
PL2464645T3 (pl) 2017-12-29
HUE034911T2 (hu) 2018-03-28
ME02847B (me) 2018-01-20
TW201116528A (en) 2011-05-16
EP2464645A1 (en) 2012-06-20
CA2774715A1 (en) 2011-02-03
TWI542587B (zh) 2016-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2464645B1 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9079901B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EP2966067B1 (en) Oxazepines as ion channel modulators
HK1172022B (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
HK1172022A (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
HK1184092B (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
OA20251A (en) Fused benzoxazepinones as ion channel modulators
HK1219098B (en) Oxazepines as ion channel modulators