MX2007015772A

MX2007015772A - Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.

Info

Publication number: MX2007015772A
Application number: MX2007015772A
Authority: MX
Inventors: Boyd L Harrison; Sivaramakrishna P Ramamoorthy; Zhonggi Shen
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2008-02-22
Also published as: BRPI0611948A2; US20070149585A1; CN101243091A; US7495111B2; WO2006138549A1; CA2612109A1; AU2006259294A1; EP1893617A1; JP2008543867A

Abstract

Se describen derivados de 3-amino- cromano y 2-amino-tetralina y composiciones que contienen estos compuestos. Estos compuestos son utiles para modular la actividad de un receptor de 5-HT1A (agonizar o antagonizar) en un paciente. Estos compuestos son ademas utiles para inhibir la union a un receptor de serotonina. Tambien se describen metodos para usar los compuestos de 3-amino-cromano y 2-amino-tetralina y composiciones que contienen estos compuestos en el tratamiento de trastornos de serotonina, tal como depresion y ansiedad.

Description

COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE SEROTONINA Y AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE 5-HT-1A Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-amino-cromano y 2-amino-tetralina, y en particular, a su uso tanto como inhibidores de la recaptación de serotonina y como agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT?A, y a su uso relacionado para, in ter alia , el tratamiento y/o prevención de depresión y otras afecciones relacionadas o afectadas por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HT2?A.

Antecedentes de la Invención El trastorno depresivo mayor afecta a alrededor 340 millones de personas a nivel mundial. La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuentemente diagnosticado, y de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, es el cuarto problema más grande de salud pública. Si se deja sin tratar, los efectos de la depresión pueden ser devastadores, privando a las personas de energía o motivación para realizar las actividades diarias, y en algunos casos, conduciendo a suicidio. Los síntomas del trastorno incluyen sensaciones de tristeza o vacío, carencia de interés o placer en casi todas las actividades, y sensaciones de falta Ref. : 188559 de valor o culpabilidad inapropiada. Además de los costos personales de la depresión, también se ha estimado que el trastorno da por resultado más de 40 billones de dólares en costos anuales en los Estados Unidos únicamente, debido a muerte prematura, productividad perdida y ausentismo. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRl) han tenido éxito significativo en el tratamiento de la depresión y enfermedades relacionadas y han llegado a estar entre los fármacos más recetados desde 1980. Algunos de los SSRl más ampliamente conocidos son fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvosamina y citalopram. Aunque tienen un perfil favorable de efectos secundarios en comparación a los antidepresivos tricíclicos (TCA), tienen su propio conjunto particular de efectos secundarios debido a la estimulación no selectiva de sitios serotonérgicos . Típicamente, tienen un lento comienzo de acción, que toma frecuentemente varias semanas para producir su efecto terapéutico completo. Adicionalmente, se ha encontrado en general que son efectivos en menos de dos tercios de los pacientes. Se cree que los SSRl trabajan al bloquear la recaptación neuronal de serotonina, incrementando la concentración de serotonina en el espacio sináptico, e incrementando de esta manera la activación de receptores post-sinápticos de serotonina. Aunque una dosis individual de un SSRl puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, se esperaría de esta manera que se incremente la serotonina sináptica, en general, se ha observado mejora clínica sólo después del tratamiento a largo plazo. Se ha sugerido que el retraso del comienzo de la acción de los antidepresivos de los SSRl es el resultado de un incremento en los niveles de serotonina en la vecindad de los cuerpos celulares serotoninérgicos . Esta serotonina en exceso se cree que activa los autorreceptores somatodendríticos, es decir, receptores de 5-HT?A, reducen la actividad de disparo celular, y a su vez, disminuye en la liberación de serotonina en las áreas principales del prosencéfalo . Esta retroalimentación negativa limita el incremento de serotonina sináptica que se puede inducir por antidepresivos de forma aguda. Durante el tiempo, los autorreceptores somatodendríticos se llegan a desensibilizar, permitiendo que se exprese en el prosencéfalo el efecto completo de los SSRl. Este periodo de tiempo se ha encontrado que corresponde a la latencia para el comienzo de la actividad de los antidepresivos [Pérez, V., et al . , The Lancet , 1997, 349:1594-1597] . En contraste a los SSRl, un agonista o agonista parcial de 5-HT?A actúa directamente en los receptores postsinápticos de serotonina para incrementar la neurotransmisión serotoninérgica durante el tiempo de latencia para el efecto de SSRl. Por consiguiente, los agonistas parciales de 5-HTiA, buspirona y gepirona [Feiger A., Psychopharma col . Bull . , 1996, 32(4): 659-665; Wilcox, C, Psychopharmacol . Bull . , 1996, 32(93): 335-342], y el agonista de 5-HT?A, flesinoxan [Grof, P., Interna cional Clini cal Psychopharmacology, 1993, 8(3): 167-172], han mostrado eficacia en ensayos clínicos para el tratamiento de depresión. Adicionalmente, estos agentes se cree que estimulan los autorreceptores somatodendriticos, acelerando de esta manera su desensibilización y disminuyendo al periodo de latencia de los SSRl . Se esperará que un agente con un mecanismo dual de acción antidepresiva tenga mayor eficacia y de esta manera reduzca el número de pacientes refractarios al tratamiento. En realidad, el aumento por buspirona a la terapia normal de SSRl se ha mostrado que produce mejora clínica marcada en pacientes inicialmente insensibles a terapia normal con antidepresivos [Dimitriou, E., J. Clinical Psychopharma col . , 1998, 18(6): 465-469]. Existe, aún, una necesidad no satisfecha de un agente único con un mecanismo dual de acción antidepresiva, es decir, uno que no sólo inhiba o bloquee la recaptación de serotonina (incremente los niveles de serotonina en la sinapsa) sino también antagonice los receptores de 5-HT?A (para reducir el periodo de latencia) . La presente invención se refiere a éstos, así como a otros fines importantes .

Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de 3-amino-croman y 2-amino-tetralina, y en particular, métodos de su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados a serotonina, tal como depresión (incluyendo, pero no limitado a trastorno depresivo mayor, depresión en niños y distimia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno por esfuerzo pos-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizado, obesidad, trastorno de alimentación tal como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, eritema vasomotriz, adicción a cocaína y alcohol, disfunción sexual, déficit cognitivo que resultan de trastorno neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas. Los compuestos preferidos tienen la capacidad para unirse a receptores de 5-HT?A, actuar como agonistas, agonistas parciales o antagonistas en los receptores de 5-HTiA, y actuar como inhibidores de la recaptación de serotonina. En un aspecto, la presente invención proporciona derivados de 3-amino-cromano y 2-amino-tetralina de la Fórmula (i; estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, - (C?-C3) -alquilo, -O- (C?-C3) -alquilo, - (C3-C6) -cicloalquilo, -SO2R20 o -COR20, en donde (C?-C3) -alquilo, -O- (C?~C3) -alquilo, o - (C3-C6) -cicloalquilo están opcionalmente ramificados; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, - (Ci-Cß) -alquilo lineal o ramificado, -(C2-Ce)-alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -COR?4, -OR?4, -SR? , -S02NR?R?5, -N02, -CONR?4R15 o - (C3-C6) -cicloalquilo, en donde uno o dos átomos de carbono del alquilo, alquenilo o cicloalquilo se reemplazan opcionalmente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R6 es hidrógeno, - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado o -(CH2)m-B lineal o ramificado, en donde 1-3 átomos de carbono de la cadena - (C?~C6) -alquilo o -(CH2)m- se pueden reemplazar opcionalmente por un átomo de nitrógeno u oxígeno, con la afección que Rß tenga al menos dos átomos de carbono en secuencia (-(C?-C2)-) directamente unido al nitrógeno de la Fórmula (I), en donde B es (C3-Cs)-cicloalquilo, un anillo (C5-C7) -carbociclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un fenilo fusionado a un anillo (C5-C7) -carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde el arillo de cicloalquilo, fenilo o carbocíclico está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes por anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, - (C?-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, -(C2-Cd)-alquinilo, - (C3-C ) -carbociclo, - (C?-C6) -alcoxi, -OCF3, -(Cß- Cío) -arilo y - (C2-Cg) heterociclo; en donde además uno o dos átomos de anillo en el anillo de cicloalquilo, fenilo o carbocíclico se puede reemplazar opcionalmente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y m es un número de 0 a 7; R7 se selecciona de un - (Ci-Cß) -alquileno-, lineal o ramificado, - (C2-C6) -alquenileno- lineal o ramificado (CH2) p- (C3-C6) -cicloalquilo- (CH2) q-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halógeno o hidroxilo, en donde al menos un átomo de anillo del -(C3-Cd)-cicloalquilo se reemplaza opcionalmente por un nitrógeno, azufre u oxigeno, y al menos dos átomos de anillo del alquileno, alquenileno o cicloalquilo son átomos de carbono, y p y q son cada uno independientemente 0, 1 o 2; Q se selecciona de - (C?-C3) -alquileno, -0-(C?-C2)-alquileno-, - (C2-C3) -alquenileno, o -O- (C2) -alquenileno-, en donde el alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con un - (C?-C3) -alquilo o un halógeno, y en donde para -0- (C?-C2) -alquileno o -0- (C2-C3) -alquenileno-, el 0 está directamente unido al anillo de fenilo; A es R8, Rg, Rio y Rii son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, carboxamido, carboalcoxi, trifluorometilo, hidroxilo, - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, - (C2-Cd) -alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -0CF3, alcanoiloxi, alcanamido, alcanosulfonilo, alcanosulfonamido, fenilo, NR?6R?7,-, -CORie, -0R?6, -SR?6, -0R?6 o -N02, W, X e Y son cada uno independientemente -CR?8R?g-, -0-, -NR?8- o -S-; X e Y son cada uno independientemente -CRISRIT-, -0-, -NR18- O -S-; Zi es carbono o nitrógeno, Z2 es carbono y Z3 es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde al menos uno de Zi y Z3 no es carbono, en donde un doble enlace está opcionalmente presente entre Zi y Z2, en donde Ai está unido a R7 hasta Zi, Z2 o Z3 excepto cuando Z3 es oxígeno, y en donde además cuando R7 está enlazado a Z3, entonces Z3 es nitrógeno; R?2 y R?3 son cada uno independientemente hidrógeno o - (Ci-Ce) -alquilo lineal o ramificado, en donde Ri2 y R?3 pueden estar unidos a cualquiera de Zi, Z2 o Z3, y en donde además R?3 está opcionalmente presente en Zx o Z2 cuando Z3 es oxígeno; Ri4í Ri5? Ri6, ? , Ris y 19 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, un (C?~ Cß) -alquilo lineal o ramificado o un (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado; R2o es un hidrógeno, un ( C -Cß) -alquilo lineal o ramificado o un (C3-C7) -cicloalquilo; y las líneas punteadas representan dobles enlaces opcionales. En modalidades preferidas, en el compuesto de la Fórmula (I), donde A es A2, Y es -NH- u -0-. De manera alternativa, en modalidades preferidas en los compuestos de la Fórmula (I), en donde A es Ai, R7 se enlaza a Zi, Z3 es -N-, Ri3 es hidrógeno o -CH3, y un doble enlace está presente entre Zi y Z2. En modalidades preferidas adicionales, en donde A es Ai, Zi es carbono, Z3 es -0-, R13 no está presente, y un doble enlace está presente entre Zi y Z2. Además, preferidos son los compuestos de acuerdo a la reivindicación 1 de la Fórmula (I), en donde X es -O- . Adicionalmente preferidos son los compuestos de la Fórmula (I), en donde R6 se selecciona de: -(CH2)m-B, m es 0 o 1, y B es un C3-C6-cicloalquilo, un C2-C -alquilo lineal, o un C3-C5-alquilo ramificado, (CH2)ra-B m es 0 o 1, y B es un anillo (C5-C )-carbocíclico aromático, en donde uno o dos átomos de anillo se pueden reemplazar opcionalmente por un oxígeno, y (CH2)m-B, m es 2, 3 o 4, y B es un fenilo fusionado a un anillo (C5-C7) -carbociclico, saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde el anillo de fenilo o carbocíclico está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, en donde además uno o dos átomos de anillo del anillo (C5-C7) -carbociclico se puede reemplazar opcionalmente por un átomo de nitrógeno u oxígeno. En compuestos preferidos de la Fórmula (I), A es De manera alternativa, en modalidades preferidas, A es Además, se prefieren compuestos de la Fórmula (I) en donde A es O en donde Ri2 es un - (C?-C6) -alquilo lineal, de manera preferente metilo o etilo. También se prefieren compuestos de la Fórmula (I), en donde A es En modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula (I), al menos uno de R5, R8, Rg, Rio y Rn es flúor. En modalidades particulares, R8, Rg y Rn son hidrógeno y Rio es flúor. Adicionalmente, R3 es preferentemente -CH3 o hidrógeno, y de manera más preferente -CH3 en modalidades particulares . Q se proporciona -CH2-, -(CH2)2-, -0-(CH2)2-, -0- (CH2)2-, -CH2=CH2- o -0-CH2=CH2-. De manera preferente, en el compuesto de la Fórmula (I), R4 o R5 es -0-CH2 o -N02. En modalidades adicionales, R4 es preferentemente hidrógeno. Las modalidades adicionales incluyen R5 que es preferentemente -OR14, halógeno o hidrógeno y en particular, R5 es -OCH3. R es preferentemente un - (C?-C ) -alquileno lineal o - (CH2) q- (C3-C6) -cicloalquil- (CH2) q- . En modalidades preferidas adicionales, R7 es Además preferidos, son los compuestos de la Fórmula (I), en donde Rio es un grupo nitrilo.

En algunas modalidades preferidas, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (la): da) en donde R3, R4, R5, R6, R7, Rßr R , Rio y Rn son como se definen anteriormente, o un profármaco, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras modalidades preferidas, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (Ib) (Ib) en donde R3, R4, R5, R6, R7, ß , Rg, Rio y R11 son como se definen anteriormente, o un profármaco, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras modalidades adicionales, los compuestos son de la Fórmula (le) (le) en donde R3, R4, R5, Rß , R?, Rß , R9, Rio, R11 y R?2 son como se definen anteriormente, o un profármaco, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En las modalidades particulares incluyen al menos uno de lo siguiente: R3, R4, R8, Rg y Rn son hidrógeno; R5 es -OCH3 o flúor; Re es -(CH2)m-B, con -B que es - (C3-C5) -cicloalquilo (en particular donde m es 1 y B es un anillo de C4-cicloalquilo, es decir, un anillo de ciclobutilo) ; R7 es -(CH2) p- (C3-C6) -cicloalquil- (CH2) q- (en particular en donde p es 0 y q es 1 o p 1 y q es 0, y el cicloalquilo es un -C4-cicloalquil-, es decir, -ciclobutil-) ; Rio es un halógeno, preferentemente flúor; y Ri2 es un - (C?-C6) -alquilo, de manera preferente un grupo metilo o etilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos o un profármaco, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos del compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib) o Fórmula (le) y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib) o Fórmula (le) son útiles como inhibidores de la recaptación de serotonina. En una modalidad adicional, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib) o Fórmula (le) son útiles como agonistas y/o antagonistas de los receptores de 5-HT?ft. La presente invención también proporciona métodos para tratar y/o prevenir un trastorno relacionado a serotonina en un paciente sospechoso de sufrir de un trastorno relacionado a serotonina, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib). En una modalidad adicional, la presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir depresión (incluyendo, pero no limitado a trastorno depresivo mayor, depresión en niños y distimia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno por esfuerzo pos-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de alimentación tal como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, eritema vasomotriz, adicción a cocaína y alcohol, disfunción sexual, déficit cognitivos que resultan de trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas. En otra modalidad, la presente invención se refiere a métodos para inhibir la recaptación de serotonina en un paciente en necesidad del mismo, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib) . La presente invención también se refiere a un método para agonizar y/o antagonizar receptores de 5-HT?A en un paciente en necesidad del mismo, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib) . La presente invención se refiere además a un método para elaborar un compuesto de la invención de la Fórmula (I), en donde el método comprende (a) nitrar un compuesto de la fórmula (II) (H), (b) reducir el compuesto para proporcionar un compuesto de la fórmula (III) (DO), ( c ) someter el compuesto de la fórmula ( I I I ) a aminación reductiva con un aldehido de la fórmula ( IV) en donde R2 es el aldehido correspondiente de R7 bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (V) en donde el compuesto de la fórmula (V) se somete opcionalmente a una alquilación en la presencia de una base bajo afecciones efectivas para producir un compuesto de la fórmula (VI) (VI) o se somete opcionalmente a una aminación reductiva por reacción con un compuesto de la fórmula RgCHO para producir un compuesto de la fórmula (VII) (VID Adicionalmente se abarca un método para elaborar un compuesto de la invención de la fórmula (I), en donde el método comprende: (a) combinar un compuesto de la fórmula (III) (ffl) con un compuesto de la fórmula (VIII) (V?D en donde R2 es la amina correspondiente de R, bajo afecciones suficientes para aminación reductiva; (b) combinar el producto de (a) con un compuesto de la fórmula R6CHO bajo afecciones para aminación reductiva, para obtener un compuesto de la fórmula (IX) (IX) De manera preferente, el método comprende además el paso de alquilar el compuesto de la fórmula (II) con un haluro de alquilo bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (Ha) antes del paso (b) , en donde R3 es un - (C?-C3) -alquilo. La presente invención proporciona además un método para elaborar un compuesto de la fórmula (XII) en donde el método comprende (a) someter un compuesto de la fórmula (X) a una reacción de re-arreglo bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XI) [b) aislar el compuesto de la fórmula (XI (c) desproteger el compuesto de la fórmula (XI) para producir un compuesto de la fórmula (XII) La presente invención incluye además un método por el cual el compuesto de la fórmula (XII) se somete a una reacción de propargilación bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (Xlla) someter el compuesto de la fórmula (Xlla) a una reacción de ciclización bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XIII) De manera preferente, R3 es hidrógeno o un -(C?~ C3) -alquilo. Para R3 que es un alquilo, por ejemplo, el compuesto se alquila por reacción con un haluro de alquilo bajo afecciones suficientes para sustituir R3 por H. Otros métodos conocidos en la técnica se pueden usar para sustituir grupos R3 adicionales. Adicionalmente, la invención proporciona un método para elaborar un compuesto de la fórmula (I), en donde el método comprende : (a) nitrar un compuesto de la fórmula (XIII) (b) reducir el compuesto para producir un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV), (c) someter el compuesto de la fórmula (XIV) a aminación reductiva con un aldehido de la fórmula (IV) en donde R2 es el aldehido correspondiente de R7 bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde el compuesto de la fórmula (XV) se somete opcionalmente a una alquilación en la presencia de una base bajo afecciones efectivas para producir un compuesto de la fórmula ( (XVI) en donde R es un - (C?~C3) -alquilo, u opcionalmente se somete a una aminación reductiva por reacción con un compuesto de la fórmula R6CHO para producir un compuesto de (xvp) en donde R6 es como se define en la reivindicación 1. La invención proporciona además un método para elaborar un compuesto de la fórmula (I), en donde el método comprende (a) combinar un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) con un compuesto de la fórmula (VIII ; (VIII) bajo afecciones para aminación reductiva; (b) combinar el producto de (a) con un compuesto de la fórmula RgCHO bajo afecciones para aminación reductiva, para obtener un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI). La presente invención proporciona además un método para elaborar un compuesto de la fórmula (Hb) (pb) que comprende (a) proteger un ácido carboxílico de la fórmula (XVII) (xvp) en donde Ri es -Br, -Cl o -OS02CF3, por alquilación reductiva bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XVIII) (XVBGQ (b) reemplazar Rx con un grupo metilo para producir un compuesto de la fórmula (XIX) (c) halogenar el compuesto de la fórmula (XIX) y calentar bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XX) (d) desproteger el compuesto de la fórmula (XX) bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXI) (XXD y (e) propargilar bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXII) (f) someter el compuesto de la fórmula (XXII) a una reacción de ciclización bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (Hb) De manera preferente, R3 es hidrógeno, o un - (C?~ C3) alquilo. Para R3 que es un alquilo, por ejemplo, el compuesto se puede alquilar por reacción con un haluro de alquilo bajo afecciones suficientes para sustituir R3 por H. Se pueden usar otros métodos conocidos en la técnica para sustituir grupos R3 adicionales. Un método para elaborar un compuesto de la fórmula (XXIII) (xxm) que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV) con un compuesto de la fórmula (XXV) (XXV) bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXVI) (XXVI), (b) reducir el compuesto de la fórmula (XXVI) para producir un éster metílico saturado de la fórmula (XXVII) (xxvp) (c) hidrolizar el éster bajo afecciones suficientes para proporcionar un ácido carboxílico de la fórmula (XXVIII) (d) ciclizar el ácido carboxílico al calentar en la presencia de un ácido de Lewis bajo afecciones suficientes para proporcionar un compuesto de la fórmula (XXIX) La invención proporciona además un método, que además comprende (e) someter el compuesto de la fórmula (XXIX) a una reacción de re-arreglo bajo afecciones de reacción suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXX) (b) aislar el compuesto de la fórmula (XXX) , (c) desproteger el compuesto de la fórmula (XXX) para producir un compuesto de la fórmula (XXXI) Un compuesto de la fórmula XXXI se puede sustituir opcionalmente con R3 como se define en la Fórmula I por métodos bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Se debe entender que estos procesos preferidos se pueden modificar de acuerdo con la habilidad ordinaria en la técnica .

Descripción Detallada de la Invención (a) Definiciones El término " (C?-C6) -alquilo" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomo de carbono. Los grupos (C?-C6) -alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y neohexilo. En una modalidad, el grupo (Ci-Cß) -alquilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -S02R' , S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR' C02R' , -NR'COR', -NR'CONR', o -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (Ci-Cd) -alquilo insustituido. El término " (C2-Cd) -alquenilo" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. En una modalidad, el (C2-Cß) -alquenilo tiene uno o dos dobles enlaces. La porción (C2- ) -alquenilo puede existir en la conformación E o Z y los compuestos de la presente invención incluyen ambas conformaciones. En una modalidad, el grupo (C2-Ce) -alquenilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -S02R' , -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR'C02R', -NR'COR', -NR'CONR', o -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (C?-C6) -alquilo insustituido. El término " (C2-Cd) -alquinilo" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. En una modalidad, el grupo (C2-Ce) -alquinilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR' , -SR' , - S02R' , -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR'C02R', NR'COR', -NR'CONR', o -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (C?-C6) -alquilo insustituido.

El término "administrar", "que administra" o "administración", como se usa en la presente se refiere a ya sea administrar directamente un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición a un animal, o administrar un derivado de profármaco o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al animal que puede formar una cantidad equivalente del compuesto activo dentro del cuerpo del animal. El término "animal" como se usa en la presente incluye, sin limitación, un humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino, o rhesus. En una modalidad, el animal es un mamífero. En otra modalidad, el animal es un humano. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a una especie aromática que contiene de 1 a 3 anillos aromáticos, ya sea fusionados o enlazados. En una modalidad, el grupo arilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: VH, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR' , -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N (R' ) 2, -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR'C02R', -V-NR'COR, -V-NR' CONR' , o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (C?~C6)-alquilo insustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o (Ci-Cß) -alquilo . El término "afecciones efectivas para" como se usa en la presente se refiere a afecciones de reacción sintéticas que serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica de la química orgánica de síntesis. El término "grupo cíclico" como se usa en la presente incluye un grupo cicloalquilo y un grupo heterocíclico. Cualquier posición adecuada de anillo del grupo cíclico se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. En una modalidad, el grupo cíclico está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: VH, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR' , -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N (R' ) 2, -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR'C02R', -V-NR'COR, -V-NR'CONR', o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (C?-C6) -alquilo insustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o (C?-C6) -alquilo . El término "grupo cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo de carbonos, saturado o parcialmente insaturado, de tres a siete miembros. Cualquier posición adecuada del anillo del grupo cicloalquilo se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. En una modalidad, el grupo cicloalquilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: VH, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N (R' ) 2 , -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR'C02R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (C?-C6) -alquilo insustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o (C?-C6) -alquilo . El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que, cuando se administra a un animal, es efectiva para prevenir, para mejorar al menos parcialmente, o para curar, una afección de la cual sufre el animal o se sospecha que sufre. El término "portador", como se usa en la presente, debe abarcar portadores, excipientes y diluyentes. El término "profármaco", como se usa en la presente significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) a un compuesto de la fórmula (I), (la) o (Ib). El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "grupo heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo saturado, parcialmente saturado o insaturado de tres a siete miembros en el cual se han reemplazado independientemente uno a tres de los átomo de carbonos del anillo con un átomo N, O, o S. Cualquier posición adecuada del anillo del grupo heterocíclico se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Los grupos heterocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, acepanilo, azetidinilo, aziridinilo, furanilo, furazanilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, y triazolilo. En una modalidad, el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: VH, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N (R' ) 2 , -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR' C02R' , -V-NR'COR, -V-NR'CONR', o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (C1-C6) -alquilo insustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o (C1-C6)-alquilo . El término "aislado y purificado" como se usa en la presente se refiere a un componente separado de otros componentes de una mezcla de reacción o una fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 98 % del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en peso del aislado. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a una sal de un ácido un átomo de nitrógeno básico de un compuesto de la presente invención. Las sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, clorhidrato, bromuro, bromhidrato, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, camforsulfonato, naftalensulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato y pamoato. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente también se refiere a una sal de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base. Las bases de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales alcalinos incluyendo sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tal como aluminio y zinc; amoniaco, aminas orgánicas tal como mono-, di-, o tri-alquilaminas insustituidas o sustituidas con hidroxilo, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris- (2-OH- (C?-C6) -alquilamina) , tal como N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tal como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye un hidrato de un compuesto de la presente invención. El término "fenilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo fenilo sustituido o insustituido. En una modalidad, el grupo fenilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: VH, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N(R' )2, -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR'C02R', -V-NR'COR, -V-NR' CONR' , o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o (Ci-Cß)-alquilo insustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o (Ci-Cß) -alquilo . El término "sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente" como se usa en la presente significa que el compuesto contiene no más de aproximadamente 10 % en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En otras modalidades, el compuesto que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 1 %, no más de aproximadamente 0.5 %, o no más de aproximadamente 0.1 % en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. Un enantiómero que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente incluye un compuesto que se ha aislado y purificado o se ha preparado sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente. El término "tautómero" como se usa en la presente se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en donde un potrón de un átomo de una molécula desplaza a otro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organi c Chemi stry; Rea ctions , Mechanisms and Structures , Fourth Edition, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992) . (b) Compuestos y Sales Farmacéuticamente Aceptables de Compuestos de la Invención En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I): (D o un profármaco, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 es un hidrógeno, hidroxilo, halógeno, - (C?~C3) -alquilo, -O- (C?-C3) -alquilo, - (C3-C6) -cicloalquilo, -S02R2o, o -COR20, en donde - (C?-C3) -alquilo, -O- (C?-C3) -alquilo, o - (C3-Cß) -cicloalquilo están opcionalmente ramificados. R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, (C?~C6) -alquilo lineal o ramificado ~(C2-C6)-alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -CORi4, -ORi4, -SR?4, -S02NR?4Ri5, -N02, -CONR?4Ri5 o - (C3-C6) -cicloalquilo, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R6 es hidrógeno, un - (C?~C6) -alquilo lineal o ramificado o un -CH2)m-B lineal o ramificado, el -(C?-C6)-alquilo o -(CH2)m-B que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno con la afección que R6 tenga al menos dos átomos de carbono en secuencia directamente unidos al nitrógeno de la Fórmula (I), en donde B es un (C3-C5) -cicloalquilo, un anillo (C5-C7) -carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un fenilo fusionado a un anillo (C5-C7) -carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde el anillo de cicloalquilo, fenilo o carbocíclico está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes por anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, - (C?-C6) -alquilo, (C2-Cß) -alquenilo, - (C2-C6) -alquinilo, - (C3-C7) -carbociclo, (C?-C6) -alcoxi, -OCF3, - (C6-C?0) -arilo y - (C2-C9) -heterociclo; en donde además uno o dos átomos de anillo del anillo de cicloalquilo, fenilo o carbocíclico se puede reemplazar opcionalmente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y m es un número de 0 a 7; R7 se selecciona de un - (d-C6) -alquileno- lineal o ramificado, - (C2-C6) -alquenileno- lineal o ramificado o -(CH2) p- (C3-C6) -cicloalquil- (CH2) q-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halógeno o hidroxilo, en donde uno o dos átomos de anillo del cicloalquilo se pueden reemplazar opcionalmente por un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, y p y q son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; Q se selecciona de - (C?-C3) -alquileno-, -0-(C?~C2)-alquileno-, - (C2-C3) -alquenileno-, o -O- (C2) -alquenileno-, en donde el alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con un - (C?-C3) -alquilo o un halógeno, y en donde para -O- (C?-C2) -alquileno- o -O- (C2-C3) -alquenileno-, el 0 está directamente unido al anillo de fenilo; A es O R8, Rg, Rio, y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, carboxamido, carboalcoxi, trifluorometilo, hidroxilo, - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, -(C2-C6)-alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -OCF3, alcanoiloxi, alcanamido, alcanosulfonilo, alcanosulfonamido, fenilo, NR16R?7-, -CORie, -OR?6, -SR?6, -OR?6, o -N02, W, X, Y e Z son cada uno independientemente -CR?8R?9-, -0-, -NR?8- o -S-; X e Y son cada uno independientemente -CRieRig-, -0-, -NR18- o -S-; Zi es carbono o nitrógeno, Z2 es carbono y Z3 es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde al menos uno de Zi y Z3 no es carbono, en donde un doble enlace está opcionalmente presente entre Zi y Z2, en donde Ai se une a R7 a través de Zi, Z2 o Z3, excepto cuando Z3 es oxígeno, y en donde además cuando R7 está enlazado a Z3, entonces Z3 es nitrógeno; R12 y R?3 son cada uno independientemente hidrógeno o un - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, en donde Ri2 y R?3 pueden estar unidos a cualquiera de Zi, Z2 o Z3, y en donde además Ri3 está opcionalmente presente en Zi o Z2 cuando Z3 es oxígeno; Ri4, Ris, Ríe, Ri7, Ris y 19 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno o un (C?~ Cß) -alquilo lineal o ramificado o un (C2-Cg) -alquenilo lineal o ramificado; R2o es un hidrógeno, un (Ci-Ce) -alquilo lineal o ramificado o un (C3-C7) -cicloalquilo; y las líneas punteadas representan dobles enlaces opcionales.

Esta invención se refiere tanto a los estereoisómeros R y S de los derivados de 3-amino-croman o 2-amino-tetralina, así como a mezclas racémicas de los estereoisómeros R y S. A todo lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, donde la configuración absoluta de los 3-amino-cromanos o 2-amino-tetralinas no se indica, se propone que abarque los enantiómeros R y S individuales, así como las mezclas racémicas . Esta invención también se refiere tanto a los estereoisómeros R y S en el carbono alfa o beta del nitrógeno básico. A todo lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, donde la configuración absoluta en las dos posiciones anteriores no se indica, se propone que abarque los enantiómeros R y S individuales . Cuando se prefiere un estereoisómero, se puede proporcionar en algunas modalidades sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre el enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, de manera preferente menos de aproximadamente 50 %, de manera más preferente menos de aproximadamente 75 %, y de manera aún más preferente menos de aproximadamente 90 %. El estereoisómero preferido se aisló de mezclas racémicas por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) usando una columna quiral. Los siguientes compuestos de la Fórmula (I) se prefieren de manera particular: 8-{ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8S) -8-{ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8R) -8-{ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ [ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino } -2 , 3, 8 , 9-tetrahidropirano [3,2-e]isoindol-1 (7H) -ona; (8S) -8-{ [ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-l(7H)-ona; (8R) -8-{ [ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-( ciclobutil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclobutilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclobutilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (metil) amino] -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- {etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- [ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (isobutil) amino} -2,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclohexilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) • ona; 8- {bencil [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-[ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (3-furilmetil) amino } -2 , 3, 8 , 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-l(7H)-ona; 8-{ [3- (5, 7-difluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ciclobutil [3- (5,7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) ona'" 3{ 3- [ (1-oxo-l, 2,3,7,8, 9-hexahidropiranol [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil }-ÍH-indol-5-carbonitrilo; 3 { 3- [ (ciclopropilmetil) (1-oxo-l, 2,3,7,8,9-hexahidropiranol [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -ÍH-indol-5-carbonitrilo; 3 (3-{ (ciclopropilmetil) [ (8S) -1-oxo-l, 2, 3, 7 , 8, 9-hexahidropiranol [3, 2-e] isoindol-8-il] amino } propil } -ÍH-indol-5-carbonitrilo; 3 (3-{ (ciclopropilmetil) [ (8R) -1-oxo-l, 2 , 3, 7 , 8 , 9-hexahidropiranol [3, 2-e] isoindol-8-il] amino} propil } -ÍH-indol-5-carbonitrilo; 8-{ [ 4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] amino} -2, 3, 8 , 9-tetrahidropiranol [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino } -2, 3, 8 , 9-tetrahidropiranol [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino}-2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropiranol [3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8S)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino } -2-meti1-2 ,3,8, 9-tetrahidropiranol [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8R)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-meti1-2, 3, 8 , 9-tetrahidropiranol [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (metil) amino] -2-meti1-2 ,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- {etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- [ [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (isobutil) amino } -2-meti1-2 ,3,8, 9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclobutil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] amino } -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ (ciclobutilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-meti1-2 ,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 3-{ 3- [ ( 2-meti1-1-oxo-1, 2,3,7,8, 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil }-lH-indol-5-carbonitrilo; 3-{ 3- [ (ciclopropilmetil) (2-metil-l-oxo-1,2,3,7,8, 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo; 8-{ [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [ (6-fluoro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino } -2-meti1-2 ,3,8,9-tetrahidropirano [3,2-3] isoindol-1 (7H) ) -ona; 8-{ciclobutil { (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino } -2-meti1-2 ,3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-3] isoindol-1 (7H) ) -ona; 9-{ (3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino }-3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (metil) amino] -3, 4 , 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- {etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3,4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (propil) amino] -3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 ( 8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (isobutil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-{ciclobutil [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (isopropil) amino] -3, 4 , 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H)-ona; 9-{bencil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (piridin-4-ilmetil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-[ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (3,3,3-trifluoropropil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 6-fluoro-9-{ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il ) propil] amino} -6-fluoro-3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- {etil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il ) propil] amino} -6-fluoro-3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 8- { ciclopropilmetil- [3- (5-fluoro-3-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino} -5-metoxi-2,3,8, 9-tetrahidro-7H-pirano [2, 3-e] isoindol-1-ona; 8-{ ciclopropilmetil- [3- ( 5-fluoro-3-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino} -5-fluoro-2, 3, 8, 9-tetrahidro-7H-pirano [2, 3-e] isoindol-1-ona; 8- { ciclobutilmetil- [3- (5-fluoro-3-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino} -5-metoxi-2,3,8, 9-tetrahidro-7H-pirano [2 , 3-e] isoindol-1-ona; o 8- { ciclobutilmetil- [ 3- ( 5-fluoro-3-meti1-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil ) -ciclobutil] -amino} -5-fluoro-2, 3, 8, 9-tetrahidro-7H-pirano [2, 3-e] isoindol-1-ona; El compuesto de la fórmula general (I) y los compuestos de las estructuras (la) y (Ib) se pueden preparar por técnicas de síntesis convencionales. En las siguientes técnicas de síntesis, los solventes polares apróticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona y etanol. Los agentes de unión ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bases terciarias orgánicas tal como por ejemplo, trietilamina, trietanolamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (CBU), y diisopropiletilamina (DIPEA) ; y carbonatos de metales alcalinos, tal como por ejemplo, carbonato de potasio y carbonato de sodio. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Los métodos para elaborar derivados de indol, benzotifeno, benzofurano e indeno cicloalquil-fusionados se describen en la solicitud provisional número 60/653,666 (AM101783), presentada en febrero de 2005. Los métodos para elaborar derivados de 3-amino-cromano y 2-amino-tetralina se describen en la solicitud número 10/898,866, presentada el 26 de julio de 2004. Las descripciones de los métodos para elaborar estos compuestos se incorporan de este modo como referencia en su totalidad.

Esquema General de Reacción para Preparación de los Compuestos Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por métodos convencionales como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción . De acuerdo al Esquema 1 de reacción, un ácido orto-bromobenzoico adecuadamente sustituido se protege como el éster metílico por alquilación con yoduro de metilo en la presencia de una base tal como DBU en un solvente polar tal como DMF. La funcionalidad bromo se reemplaza por un metilo en el tratamiento con dimetilzinc en la presencia de un catalizador de níquel. La bromación bencílica bajo afecciones normales seguida por calentamiento con amoniaco produce la lactama. La desprotección del éter metílico bajo afecciones normales con un ácido de Lewis tal como BBr3 produce el fenol. El fenol se propargila bajo afecciones normales con bromuro de propargilo y una base tal como carbonato de potasio. El éter propargílico entonces se somete a calentamiento en N, N-dietilanilina para producir el dihidropirano.

Esquema 1 de reacción Como se muestra en el Esquema 2 de reacción, el dihidropirano se somete a nitración con nitrito de sodio y yodo. La reducción de la nitroolefina con borohidruro de sodio y sílice produce el compuesto nitro saturado, que se reduce a la amina por tratamiento con níquel Raney e hidracina . Esta amina entonces se somete a aminación reductiva bajo afecciones normales con un aldehido apropiadamente sustituido en la presencia de cianoborohidruro de sodio y ácido acético en un solvente polar tal como metanol. Los grupos R8 y Rio son como se definen . Esta amina secundaria entonces se somete a una de las dos afecciones de reacción dependiendo de la elección de R que se requiera. Cuando Rg es un metilo, la amina secundaria se alquila con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en la presencia de una base tal como base de Hunig (diisopropiletilamina) . Para el resto, una segunda aminación reductiva da compuestos adicionales de esta invención donde R es como se define en la estructura genérica. La preparación del aldehido bicíclico empleado en esta síntesis se describió anteriormente en la solicitud de patente de los Estados Unidos número 10/898,866, presentada el 26 de julio de 2004, que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad.

Esquema 2 de reacción Los compuestos de esta invención también se pueden preparar como en el Esquema 3 de reacción por dos aminaciones reductivas sucesivas. La preparación del aldehido tricíclico se ha descrito anteriormente en la solicitud provisional número 60/653,666 (AM101783), presentada en febrero de 2005, que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad.

Esquema 3 de reacción El esquema 4 de reacción describe la preparación 0 de compuestos en esta invención en donde se alquila el nitrógeno en la porción de lactama. En la etapa del dihidropirano, que se prepara como se describe en el Esquema 1 de reacción, la alquilación con un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo (Mel) después del tratamiento con una -j_ base tal como hidruro de sodio (NaH) , produce la lactama alquilada. El resto de la síntesis sigue la secuencia descrita en el Esquema 2 de reacción. 20 25 Esquema 4 de reacción El Esquema 5 de reacción describe la síntesis de compuestos en esta reacción que contienen un anillo de lactama de seis miembros. Una indanona apropiadamente sustituida se somete a un rearreglo de Schmidt modificado con azida sódica y ácido metanosulfónico. Esta reacción produce una mezcla de lactamas regioisoméricas de las cuales se prepara la lactama deseada por cromatografía en columna, normal. Esta lactama entonces se somete a la misma secuencia de pasos descrita en los Esquemas 1 y 2 de reacción para producir los objetivos deseados.

Esquema 5 de reacción El Esquema 6 de reacción describe la preparación de compuestos intermedios que contienen un sustituyente de flúor para al grupo carbonilo de la lactama. Un bromobenceno apropiadamente sustituido se somete a una reacción de Hec con acrilato de metilo en la presencia de una cantidad catalítica de acetato de paladio (Pd(OAc)2 y tri-o-tolilfosfina (P(o-tol)3). El éster metílico insaturado se reduce al éster metílico saturado bajo afecciones normales de hidrogenación usando paladio catalítico en carbón bajo una atmósfera de hidrógeno. El éster metílico entonces se hidroliza bajo afecciones normales para dar el ácido carboxílico. Este ácido carboxílico entonces se cicliza al calentar en la presencia de un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio (A1C13) para dar la indanona. La indanona entonces se somete a un rearreglo de Schmidt modificado como se describe en el Esquema 5 de reacción para producir una mezcla de lactamas regioisoméricas. La lactama deseada (como se demuestra) entonces se aisla por cromatografía en columna. Este hidroxil-lactama entonces se somete a la misma secuencia de pasos, mostrada en el Esquema 5 de reacción para producir compuestos de esta invención.

Esquema 6 de reacción Un experto en el arte reconocerá que los Esquemas 1-6 de reacción se pueden adaptar para producir los otros compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención.

Administración Terapéutica Los términos "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usan en la presente, se refieren a la cantidad de un compuesto de la Fórmula (I), (la) y (Ib) que, cuando se administran a un paciente, es efectiva para mejorar al menos parcialmente una afección de la cual se sospecha que sufre el paciente. Estas afecciones incluyen, pero no se limitan a, depresión (incluyendo, pero no limitado a trastorno depresivo mayor, depresión en infancia y distemia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de esfuerzo post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de alimentación tal como anorexia nerviosa y bulimina nerviosa, eritema vasomotriz, adicción a cocaína y alcohol, disfunción sexual, déficit cognitivos que resultan de trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas. Los compuestos de la Fórmula (I) se han encontrado que actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina y tienen una afinidad para el transportador de la recaptación de 5-HTiA. Por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos afectados por serotonina, incluyendo, pero no limitado a, depresión (incluyendo, pero no limitado a trastorno depresivo mayor, depresión en infancia y distinia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de esfuerzo post-traumático, trastorno distrófico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de alimentación tal como anorexia nerviosa y bulimina nerviosa, eritema vasomotriz, adicción a cocaína y alcohol, disfunción sexual, déficit cognitivos que resultan de trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas. La presente invención proporciona de esta manera composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I); y opcionalmente uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables . Cuando se administran a un animal, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se pueden administrar puros o como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Una composición de la invención se puede preparar usando un método que comprende mezclar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Se puede lograr la mezcla usando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones que comprenden compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden administrar de forma oral. Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención también se pueden administrar por cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales y mococutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal, vaginal e intestinal, etc.), y se pueden administrar junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sintética o local. Se pueden usar varios sistemas de distribución conocidos, incluyendo encapsulamiento en liposomas, micropartículas, microcápsulas y cápsulas. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, hepidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, ó tópico, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. En algunos casos, la administración resultará de la liberación del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en la corriente sanguínea. El modo de administración se deja a la discreción del practicante. En una modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administran de manera oral. En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administran de manera intravenosa. En otra modalidad, puede ser deseable administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de manera local. Esto se puede lograr, por ejemplo, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en unión con un aposito de vida después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, el implante que es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tal como membranas sialásticas o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el sistema nervioso central, sistema circulatorio o tracto gastrointestinal o cualquier ruta adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema y por inyección adyacente al nervio periférico. La inyección intraventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, por el uso de un inhalador o nebulizador, la formulación con un agente de aerosol, o mediante perfusión en un agente tensioactivo pulmonar sintético o de fluorocarburo. En ciertas modalidades, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tal como triglicéridos . En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede distribuir en una vesícula, en particular una lipósoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) y Treat et al . , Liposomes in the Therapy of Infections Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En aún otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede distribuir en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación sostenida (ver por ejemplo., Goodson, en Medical Appli ca tions of Con trolled Reléase , vol. 2. 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación sostenida controlada analizados en las revisiones por Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una modalidad, se puede usar una bomba (Langer, Science 249 : 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Cri t . Ref . Biomed. Eng 14:201 (1987); Buchwaid et al . , Surgery 88_: 501 (1980); y Saudek et al., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medica l Applica tions of Con trolled Reléase (langer y Wise eds., 1974); Con trolled Drug Bioavailabili ty, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Ma cromol . Sci . Rev. Ma cromol . Chem . 2^:61 (1983), Levy et al., Science 228: 190 (1935); During et al., Ann Neural. 25:351 (1989); y Howard et al . , J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En aún otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlado o sostenido en proximidad de un objetivo del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, por ejemplo, los órganos reproductivos, requiriendo de este modo solo una fracción de la dosis sistémica. Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable. Estos excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tal como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El excipiente fisiológicamente aceptable debe ser estable bajo las afecciones de elaboración y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administre de manera intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como los excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores de pH. Los portadores liquidos se pueden usar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizadores, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes de espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores, u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contienen en particular aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes, (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador liquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, aspersiones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes adecuados fisiológicamente aceptables se describen en Remington ' s Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995). En una modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición adoptada para la administración oral a humanos. Las composiciones para administración oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, formas bucales, trociscos, suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires, a manera de ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tal como fructuosa, espártame o sacarina; agentes saborizantes tal como menta, aceite de gauteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto finamente dividido o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En tabletas, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se mezcla con un portador que tiene las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta aproximadamente 99 % del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con agentes de relleno y/o diluyentes inertes tal como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosa en polvo (tal como celulosas cristalinas y microcristalinas) , harinas, gelatinas, gomas, etc. Se pueden elaborar formulaciones de tableta por métodos convencionales de compresión, granulación en húmedo o granulación en seco y utilizar diluyentes, agentes de unión, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (incluyendo agentes tensioactivos), agentes de suspensión o estabilizadores (incluyendo, pero no limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauriisulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, polivinilpirrolidona, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, cera de bajo punto de fusión, y resinas de intercambio iónico, farmacéuticamente aceptables. Los agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de estos agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante, cetomacrogol, esteres de sorbitano, dióxido de sílico coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina. Además, cuando están en forma de tableta o pildora, las composiciones pueden revestir para retrazar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. También son adecuadas, para composiciones oralmente administradas, las membranas selectivamente permeables que circundan un compuesto activador osmóticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que circunda la cápsula se puede embeber por el compuesto accionador, que se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de distribución pueden proporcionar un perfil de distribución esencialmente de orden cero como lo opuesto a los perfiles puntiagudos de formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retrazo de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes orales tal como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Donde es necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaina para disminuir el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes se suministran ya sea de manera separada o mezclados conjuntamente en la forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolleta o bolsita que indica la cantidad de ingrediente activo. Donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se va administrar por infusión, se puede distribuir, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua grado farmacéutico estéril o solución salina estéril. Cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede administrar de manera transdérmica a través del uso de un parche transdérmico. Las administraciones transdérmica incluyen administraciones a través de la superficie del cuerpo o los recubrimientos interiores de los pasajes corporales que incluyen tejidos epiteliales y mucosos. Estas administraciones se pueden llevar a cabo usando los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en lociones, espumas, cremas, parches, suspensiones, soluciones de supositorios (por ejemplo, rectal o vaginal) . La administración transdérmica se puede lograr a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador que es inerte al compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, es no tóxico a la piel, y permite la distribución del agente para absorción sistémica a la corriente sanguínea mediante la piel. El portador puede tomar cualquier número de forma tal como cremas o ungüentos, pastas o geles o dispositivos oclusivos. Las cremas o ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas de ya sea el tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en la corriente sanguínea, tal como una membrana impermeable que cubre un depósito que contiene el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden administrar de manera rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorios se pueden hacer de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión de supositorio, y glicerina. Las bases de supositorio solubles en agua, tal como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, también se puedan usar. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede administrar por medios de liberación controlada o de liberación sostenida por dispositivos de distribución que se conocen por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis se pueden usar para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de estos para proporcionar el perfil deseado de liberación en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente se pueden seleccionar fácilmente para el uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de esta manera formas de dosis unitarias individuales adecuadas para administración oral tal como, pero no limitado a, tableras, cápsulas, cápsulas de gel y cápsulas de núcleo sólido que se adaptan para liberación controlada o sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima del compuesto sólido o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto para tratar o prevenir una afección relacionada a o afectada por la recaptación de cerotonina y el receptor de 5-HT?A en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controladas sostenida incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia reducida de dosis, y acatamiento incrementado por el animal que se trata. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar de manera favorable el tiempo en el comienzo de acción y otras características, tal como niveles sanguíneos del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y de esta manera pueden reducir la ocurrencia de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que produce prontamente el efecto profiláctico o terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto para mantener ese nivel de efecto terapéutico profiláctico durante un periodo prolongado de tiempo. Para mantener un nivel constante del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el cuerpo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede liberar de la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo se puede estimular por varias afecciones, incluyendo pero no limitado a, cambios en pH, cambios en temperatura, concentración o disponibilidad de encimas, concentración o disponibilidad de agua u otras afecciones fisiológicas o compuestos. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a profármacos de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Se conocen en la técnica varias formas de profármacos, por ejemplo como se analiza en Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder et al . (ed.), Methods in Enzymology, vol 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard Larsen et al . (ed. ) ; "Design and Applica tion of Prodrugs " , Textbook of Drug Design and Developmen t , Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard et al . , Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard et al . , J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); y Higuchi and Stella (eds) . Prodrugs as Novel Drug Deílvery Systems , American Chemical Society (1975). La cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que es efectiva para tratar o prevenir una afección relacionada o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HTiA variará. Los ensayos in vi tro o in vivo se pueden emplear opcionalmente para ayudar a identificar los intervalos óptimos de dosis. La dosis precisa que se va a emplear también puede depender de la ruta de administración, de la afección, de la seriedad de la afección que se trate, así como varios factores físicos relacionados al individuo que se trata, y se puede decidir de acuerdo al juicio de un practicante de cuidado de la salud. Se pueden administrar dosis equivalentes durante varios periodos de tiempo, incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosis que corresponde a un curso completo de terapia se determinará de acuerdo al juicio del practicante de cuidado de la salud. Las cantidades de dosis efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; esto es, si se administra más de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, las cantidades de dosis efectivas corresponden a la cantidad total administrada. La cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que es efectiva para tratar o prevenir una afección relacionada a o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HTiA variará típicamente desde aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden dar en una dosis individual o en dos o más dosis divididas. En una modalidad, la composición farmacéutica esta en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como una tableta, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, granulo o supositorio. En esta forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria puede ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas pre-rellenas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquier composición en forma de envase. Esta forma de dosis unitaria puede contener desde 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención y de manera preferente de 2 a 50 mg . Las formas de dosis unitarias aun preferidas adicionales contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Estas composiciones se pueden administrar de 1 a 6 veces por día, más usualmente de 1 a 4 veces por día. Cuando se administra para el tratamiento o inhibición de un estado o trastorno de enfermedad particular, se entiende que la dosis efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, y modo de administración, la afección y la severidad de la misma, de la afección que se trate, así como de los varios factores físicos relacionados al individuo que se trate. En aplicación terapéutica, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que sufre ya de una enfermedad o una cantidad suficiente para curar o al menos parcialmente mejorar los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosis que se va a usar en el tratamiento de un caso específico se debe determinar subjetivamente por el facultativo que atiende. Las variables comprendidas incluyen la afección específica y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. La administración efectiva de los compuestos de esta invención se puede dar en una dosis oral de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. De manera preferente, la administración será de aproximadamente 10 mg/día de aproximadamente 600 mg/día, de manera más preferente, una dosis de inicio es de aproximadamente 5 mg/día con incremento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 150 mg/día, para proporcionar el nivel deseado de dosis en el humano. Se pueden administrar dosis en una dosis individual o en dos o más dosis divididas. Las dosis diarias proyectadas se espera que varíen con la ruta de administración. Los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se pueden valorar in vi tro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes del uso en humanos. Se pueden usar sistemas de modelo en animales para demostrar la seguridad y eficiencia. Los presentes métodos para tratar o prevenir una afección relacionada a o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HTiA pueden comprender además administrar otro agente terapéutico al animal que se administre el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En una modalidad, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, están bien dentro del alcance del experto determinar el intervalo óptimo de cantidad efectiva del agente terapéutico. Las dosis o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o sinérgica. En una modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra de manera concurrente con otro agente terapéutico. En una modalidad, una composición que comprende la cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico dentro de la misma composición se puede administrar . En otra modalidad, se puede administrar de manera concurrente una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y una composición separada que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra modalidad, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra antes de o subsiguiente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra en tanto que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra en tanto que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir en una afección relacionada o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HTiA. De esta manera, en una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración oral y la composición comprende una forma de dosis oral. (c) Usos Terapéuticos o Profilácticos En una modalidad, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la recaptación de serotonina y como agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT?A. Por consiguiente, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son útiles para tratar un mamífero con una afección relacionada a o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HTiA. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una afección relacionada a o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HT?A, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib) o Fórmula (le) en una cantidad efectiva para tratar una afección relacionada a o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HT?A. En una modalidad, la afección es depresión (incluyendo, pero no limitada a trastorno depresivo mayor, depresión en infancia y distimia) . En modalidades adicionales, las conciones de ansiedad, trastorno de pánico o trastorno por estrés post-traumático. En una modalidad adicional, la afección de este trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) . Adicionalmente, la afección que se va a tratar o prevenir puede ser trastorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) . Una modalidad adicional es el tratamiento o prevención de trastorno obsesivo compulsivo. Adicionalmente, la afección que se va a tratar o prevenir es trastorno de ansiedad social o trastorno de ansiedad generalizada. En una modalidad, la afección que se va a tratar o prevenir es obesidad, trastorno de alimeanción tal como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, eritema vasomotriz, adicción a cocaína y alcohol y disfunción sexual. Las afecciones adicionales que se van a tratar o prevenir son déficit cognitivos que resultan de trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas en mamiferos incluyendo en humanos . En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para modular la recaptación de serotonina o la actividad de un receptor de 5-HTiA, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) ó Fórmula (la) . En una modalidad, el método comprende además determinar la actividad del receptor. En una modalidad, el paso de determinar la actividad del receptor se realiza antes del paso de poner en conctacto el receptor con el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En otra modalidad, el paso de determinar la actividad del receptor se realiza después del paso de poner en contacto el receptor con el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (la) o Fórmula (Ib) ó Fórmula (le) también son útiles en la elaboración de medicamentos para tratar una afección relacionada a o afectada por la recaptación de serotonina y el receptor de 5-HT?A en un mamífero. Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) ó Fórmula (la) ó Fórmula (Ib) ó Fórmula (le) para la elaboración de un medicamento para tratar una afección relacionada a o afectada por la recaptación en serotonina y el receptor de 5-HTiA. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (IA) o Fórmula (Ib) o Fórmula (le) para la elaboración de un medicamento para modular la actividad de la recaptación de serotonina y del receptor de 5-HTiA. En una modalidad, el medicamento también es para determinar la actividad del receptor. La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para el uso como una sustancia terapéutica activa, los compuestos de la invención son de uso particular en el tratamiento de enfermedades afectadas por trastornos de serotonia. La presente invención proporciona además un método para tratar depresión (incluyendo, pero no limitado a trastorno depresivo mayor, depresión en infancia y distimia) , ansiedad, trastorno de pánico, transtorno por estrés post-traumático, trastorno disfórico premestrual (también conocido como síndrome premestrual), transtorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de alimentación tal como anorexia nerviosa y bulimina nerviosa, eritema vasomotriz, adicción a cocaína y alcohol, disfunsión sexual, déficit cognitivos que resultan de trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con mamíferos incluyendo humanos, que comprende administrar al mamífero afligido una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 8-{ [3- (fluoro-lH-indol-34-il)propil]amino}-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (_3) A una solución de 8-amino-2, 3, 8 , 9-tetrahidropirano- [3, 2-e] isoindol-1- (7H) -ona (_1) (200 mg, 0.98 mmol) en MeOH anhidro (20 ml) se adicionó 3-(5-fluoro-lH-indol-3-il) propanal (2) (191 mg, 1 mmol), AcOH (0.14 ml) , y NaBH3CN (123 mg, 196 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.

El solvente se removió in vacuo y el residuo se re-disolvío en CH2C1 (150 ml) . La solución se lavó con NaOH (20 ml) y H20, Sat. NaCl saturado. La solución orgánica se separó se secó sobre Na S04, luego se concentró in vacuo . El compuesto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexano (4:1) para producir (_3) (304 mg, 82 %) como un sólido blanco. MS (APPI) m/z 380.

Ejemplo 2 (8S)8-{ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (4 ) El compuesto del título (4_) se separó quiralmente de (3_) del Ejemplo 1. Se disolvió en cloruro de metileno y se trató con un equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 11.0° (c = Solución al 1 %, DMSO); MS (ES) m/z 380.1.

Ejemplo 3 (8R)8-{ [ 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8,9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (_5) El compuesto del título (5_) se separó quiralmente de ( 3_) del Ejemplo 1. Se disolvió en cloruro de metileno y se trató con un equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 12.6° (c = Solución al 1 %, DMSO); MS (ES) m/z 380.1.

Ejemplo 4 8-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (_6) A una solución de (7) WAY-255377 (45 mg, 0.12 mmol) en metanol anhidro (3 ml) se adicionó ciclopropanocarboxaldehído (21 mg, 0.30 mml), ácido acético (0.017 ml) y NaBH3CN (15 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se re-disolvió en CH2C12 (150 ml) . La solución se lavó con NaHO 1 N y H20, NaCl saturado. La solución orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , luego se concentró in va cuo . El compuesto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexano (2:1) para producir la amina terciaria libre, que se trató con 1 equivalente de HCl (41 mg, 73 %) . MS (ES) m/z 432.2.

Ejemplo 5 (8S)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (8_) El compuesto del título (8_) se separó quiralmente de (6) en el Ejemplo 4. Se disolvió en cloruro de metileno y se trató con un equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 18.0° (c = 4.93 MG/.7 ML, DMSO); MS (ES) m/z 434.2.

Ejemplo 6 (8R)-8-{ (ciclopropilmetil) [ 3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino}-2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (_9) El compuesto del título (9_) se separó quiralmente de ( 6 ) en el Ejemplo 4. Se disolvió en cloruro de metileno y se trató con un equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 22.70° (c = 5.86/.7 ML, DMSO); MS (ES) m/z 434.2.

Ejemplo 7 8- { ciclobutil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (10) El compuesto del título (10) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 434.2.

Ejemplo 8 8-{ (ciclobutilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-l(7H)-ona (11) El compuesto del título (11) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 462.2.

Ejemplo 9 8-[ [3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (12) A una mezcla de (3_) (52 mg , 0.137 mmol) y Me3OBF (40 mg , 0.274 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó base de Hunig (40 µl, 0.274 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas, luego se diluyó con 100 mL de cloruro de metileno. Se lavó con H20, NaCl saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in va c u o . El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con (EtOAc al 80%/hexano) para dar el compuesto del título, que se trató con un equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. MS (ES) m/z 394.1.

Ejemplo 10 8-{etil[3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]amino}-2, 3,8,9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (13) El compuesto del título (13) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 408.2.

Ejemplo 11 8- [ [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (isobutil) amino } - 2,3,8, 9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (14) El compuesto del título (14) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 436.3 Ejemplo 12 8-{ (ciclohexilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-l(7H)-ona (15) El compuesto del título (15) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 476.3.

Ejemplo 13 8- {bencil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8,9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (16) El compuesto del título (16) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 470.2.

Ejemplo 14 8- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (3-furilmetil) amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (17) El compuesto del título (17) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 460.2.

Ejemplo 15 8-{ [3-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il)propil]amino}-2,3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (18) El compuesto del título (18) se preparó como en el Ejemplo 1. MS (ES) m/z 398.1.

Ejemplo 16 8- {ciclobutil) [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (19) El compuesto del título (19) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 450.2.

Ejemplo 17 3-{3-[l-oxo-l,2,3,7,8,9-hexahidropirano[3,2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo (20) A una mezcla de (1) (60 mg, 0.294 mmol), 4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butanal (21), 64 mg, 0.309 mmol) en ácido acético (37 µl, 0.62 mmol) y metanol (2 ml) se adicionó NaBH3CN (37 mg, 0.59 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaOH 1 N y NaCl saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo . El compuesto se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60%/hexano para dar (20) como un sólido (78 mg, 69%) . El compuesto del título se disolvió en cloruro de metileno y se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. MS (ES) m/z 385.2.

Ejemplo 18 3- { 3- [ (ciclopropilmetil) (l-oxo-1,2,3,7,8, 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -ÍH-indol- 5-carbonitrilo (22) El compuesto del título (22) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 441.2.

Ejemplo 19 3-(3-{ (ciclopropilmetil) [ (8S) ( 1-oxo-l, 2 , 3, 7 , 8, 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -ÍH-indol-5-carbonitrilo (23) El compuesto del título (23) se separó de forma quiral del Ejemplo 18. Se disolvió en cloruro de metileno y se trató con un equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = +23.06° (C = 5.04 MG/.7 ML, DMSO); MS (ES) m/z 441.2.

Ejemplo 20 3- (3-{ (ciclopropilmetil) [ (8R) ( 1-oxo-l, 2, 3, 7 , 8, 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -ÍH-indol-5-carbonitrilo (24) El compuesto del título ( 24 ) se preparó quiralmente del Ejemplo 18. Se disolvió en cloruro de metileno y se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 24.30° (c = 5.4 MG/ .7 ML, DMSO); MS (ES) m/z 441.2.

Ejemplo 21 8-{ [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il)butil]amino}-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (25) A una mezcla de (1) (60 mg, 0.294 mmol), 4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butanal (21), 65 mg, 0.294 mmol) en ácido acético (37 µl, 0.62 mmol) y metanol (4 ml se adicionó NaBH3CN (37 mg, 0.588 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas. El solvente se removió ín va cuo y el residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaOH 1 N y NaCl saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró ín va cuo . El compuesto se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60%/hexano para dar (25) como un sólido (90 mg, 78%) . MS (ES) m/z 394.2.

Ejemplo 22 8-{ [ciclopropilmetil) [4- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] -amino} -2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (26) El compuesto del título (26) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 448.2.

Ejemplo 23 8-{ [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-l(7H)-ona (27) A una mezcla de (1) (60 mg, 0.294 mmol), 6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-carbaldehído ((28), 64 mg, 0.29 mmol) en ácido acético (38 mg, 0.588 mmol) y metanol (3 ml) se adicionó NaBH3CN (37 mg, 0.588 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. El solvente se removió in va cuo y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con NaOH 1 N y NaCl saturado antes de que se seque sobre Na2S0 . La concentración de la solución orgánica in vacuo dio el producto crudo (27) , que se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80%/hexano para dar un sólido blanco (75 mg, 60%). MS (ES) m/z 406.2.

Ejemplo 24 8-{ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8,9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (29) A una mezcla de (30) (90 mg, 0.41 mmol), 3-(5-lH-indol-3-il) propanal ((2), 93 mg, 0.580 mmol) en ácido acético (49 µl, 0.588 mmol) y metanol (8 ml) se adicionó NaBH3CN (52 mg, 0.82 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con NaOH 1 N y NaCl saturado antes de que se seque sobre Na2S04. La concentración de la solución orgánica dio el compuesto crudo, que se purificó en gel de sílice (EtOAc al 80%/hexano) para dar (29) como una base libre. Se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar el compuesto del título como una sal de HCl. MS (ES) m/z 394.2.

Ejemplo 25 8-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] amino} -2-meti1-2 , 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (30) El compuesto del título (30) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 448.3.

Ejemplo 26 (8S)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino}-2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (31) El compuesto del título (31) se separó quiralmente de (30) . Se disolvió cloruro de metileno y se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 16.69° (c = 4.53/. ML, DMSO); MS (ES) m/z 448.2.

Ejemplo 27 (8R)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino}—2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-e]isoindol-l (7H)-ona (32) El compuesto del título (3_2) se separó quiralmente de (30) . Se disolvió cloruro de metileno y se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. [a]D25 = 14.66° (c = 4.01 MG/.7 ML, DMSO); MS (ES) m/z 448.2.

Ejemplo 28 8- [ [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (amino) amino] -2-meti1-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (33) El compuesto del título (33) se preparó como en el Ejemplo 9. MS (ES) m/z 408.2.

Ejemplo 29 8- {etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino } -2-meti1-2,3,8, 9-tetrahidropirano[3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona (34) El compuesto del título (34) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 422.2.

Ejemplo 30 8- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] ( isobutil] amino] -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (35) El compuesto del título (35) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 448.2.

Ejemplo 31 8-{ ciclobutil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (36) El compuesto del título (36) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 446.2.

Ejemplo 32 8- { (ciclobutilmetil [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino } -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (37) El compuesto del título (37) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 460.2.

Ejemplo 33 3-{ 3- [ (2-metil-l-oxo-1, 2,3,7,8, 9-hexahidropirano [3,2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo (38) El compuesto del título (38) se preparó como en el Ejemplo 17. MS (ES) m/z 399.2; Ejemplo 34 3-{ 3- [ (ciclopropilmetil) (2-metil-l-oxo-l, 2, 3, 7 , 8 , 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil }-lH-indol-5-carbonitrilo (39) El compuesto del título (39) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 455.3.

Ejemplo 35 8-{ [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil- 2,3,8, 9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (40) A una mezcla de (1) (202 mg, 0.99 mmol), 3-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il) propanal ((40), 247 mg, 1.09 mmol) en ácido acético (145 µl, 2.36 mmol) y metanol (10 ml) se adicionó NaBH3CN (126 mg, 2.00 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 2.0 horas. El solvente se removió in va cuo y el residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaOH 1 N y NaCl saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo . El compuesto se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70%/hexano para dar (18) , que se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para formar sal de HCl. MS (ES) m/z 412.2.

Ejemplo 36 8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (41) El compuesto del título (41) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 466.2.

Ejemplo 37 8-{ [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-e] isoindol-1 (7H)-ona (42) El compuesto del título (42) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 420.2.

Ejemplo 38 8-{ (ciclopropilmetil) [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino } -2-meti1-2 ,3,8,9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (43) A una solución de (42) (52 mg, 0.124 mmol) en metanol anhidro (5 ml) se adicionó ciclopropanocarboxaldehído (10 mg, 0.149 mmol), ácido acético (0.015 ml) y NaBH3CN (15 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió ín vacuo y el residuo se re-disolvió en CH2C12 (150 ml). La solución se lavó con NaOH 1 N, H20 y NaCl saturado. La solución orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, luego se concentró in vacuo . El compuesto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (2:1) para producir amina terciaria libre, que se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl. MS (ES) m/z 473.3.

Ejemplo 39 8- {ciclobutil [ (6-fluoro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] metil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-e]isoindol-l (7H) -ona (44) El compuesto del título (44) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 472.3 Ejemplo 40 9-{ [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-H] isoquinolin-1 (8H) -ona (45) A una mezcla de 9-amino-3, 4 , 9, 10-tetrahidro-2H-pirano[2,3-H] isoquinolin-1 (8H) -ona (46) (130 mg, 0.596 mmol), 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propanal ((2), 113 mg, 0.596 mmol) en ácido acético (70 µl) y metanol (20 mL) se adicionó NaBH3CN (75 mg, 1.19 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con NaOH 1 N y NaCl saturado antes de que se secara sobre Na2S04. La concentración de solución orgánica dio el compuesto crudo, que se purificó en gel de silice (EtOAc al 100%) para dar el producto deseado, que se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para formar una sal de HCl del compuesto del título.

MS (APPI) m/z 394.4.

Ejemplo 41 9-[ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (metil) amino] -3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-H] isoquinolin-1 (8H) -ona (47) El compuesto del título (44) se preparó como en el Ejemplo 98. MS (ES) m/z 406.0 Ejemplo 42 9- {etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }- 3, , 9-10-tetrahidro-2H-pirano[2, 3-H] isoquinolin-1 (8H) -ona (48) A una solución de 9-amino-6-fluoro-3, 4 , 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-H] isoquinolin-1 (8H) -ona (49) (55 mg, 0.14 mmol) en metanol anhidro (3 mL) se adicionó acetoaldehídro (12 mg, 0.21 mmol) ácido acético (0.018 mL) , y NaBH3CN (18 mg, 0.29 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió in va cuo y el residuo se re-disolvió en CH2C12 (150 ml) . La solución se lavó con NaOH 1 N y H20, NaCl saturado. La solución orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y luego se concentró in vacuo . El compuesto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (2:1) para producir la amina terciaria libre, que se trató con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl (35 mg, 60%) . S (APPI) m/z 422.

Ejemplo 43 9-[ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil ] amino} -3, 4, 9-10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (50) El compuesto del título (50) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 436.2.

Ejemplo 44 9-[ [3-(5-fluoro-lH-indol-3-il) (isobutil ) amino} -3, 4 , 9-10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (51) El compuesto del título (51) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 450.2.

Ejemplo 45 9-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4, 9-10-tetrahidro-2H-pirano [2,3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (52) El compuesto del título (52) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 448.2.

Ejemplo 46 9- {ciclobutil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4,9-10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (53) El compuesto del título (53) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 448.2.

Ejemplo 47 9- [ [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (isopropil) amino] -3,4, 9-10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (54) El compuesto del título (54) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 434.2.

Ejemplo 48 9- {bencil [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} - 3,4, 9-10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (55) El compuesto del título (55) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 482.2; Ejemplo 49 9- [ [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (piridin-4-ilmetil) amino] -3,4,9-10-tetrahidro-2H-pirano[2,3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (56) El compuesto del título (56) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 483.2.

Ejemplo 50 9-[ [3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (3,3,3-trifluoropropil) amino] -3,4, 9-10-tetrahidro-2H-pirano [2,3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (57) El compuesto del título (5_7) se preparó como en el Ejemplo 42. MS (ES) m/z 490.2.

Ejemplo 51 6-fluoro-9-{ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} - 3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-a] isoquinolin-1 (8H) -ona (58) A una solución de 9-amino-6-flúor-3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano[2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (£9) 110 mg, 0.47 mmol) y metanol anhidro (7 ml) se adicionó 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propanol ( 2 ) (89 mg, 0.47 mmol), ácido acético (0.060 ml) y NaBH3CH (59 mg, 0.930 mmol. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió in va cuo y el residuo se re-disolvió en CH2C12 (120 ml) . La solución se lavó con NaOH ÍN y H20, NaCl saturado. La solución orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, luego se concentró in va cuo . El compuesto crudo se purificó en gel de sílice fluyendo con EtOAc al 80 %/hexano para producir el compuesto del título. MS (ES) m/z 410.2.

Ejemplo 52 9-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -6-flúoro-3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-piranol [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (59) A una solución de (5_8) (55 mg, 0.134 mmol) en metanol anhidro (4 ml) se adicionó ciclopropanocarboxaldehído (12 mg, 0.161 mmol), ácido acético (20 µl) , y NaBH3CH (17 mg, 0.268 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se re-disolvió en CH2C12 (120 ml) . La solución se lavó con NaOH ÍN y H20, NaCl saturado. La solución orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, luego se concentró in vacuo . El compuesto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 %/hexano para producir amina terciaria libre, que se trato con 1 equivalente de HCl etéreo para dar sal de HCl (41 mg, 60 %) . MS (APPI) m/z 466.

Ejemplo 53 9- { etil [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino }-6-fluoro-3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (60) El compuesto del título (6_0) se preparó como en el Ejemplo 52. MS (APPI) m/z 440.

Ejemplo 54 3-{ 3- [ (6-fluoro-1-oxo-1, 3,4,8,9, 10-hexahidro-2H-pirano [2,3-h] isoquinolin-9-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo (61) El compuesto del título (61_) se preparó como en el Ejemplo 17. MS (ES) m/z 419.1 Ejemplo 55 3- {3- [etil (6-fluoro-l-oxo-l,3,4, 8,9, 10-hexahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-9-il) amino] propil } -ÍH-indol-5-carbonitrilo ( 62 ) El compuesto del título (_62) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 445.2.

Ejemplo 56 3- { 3- [ (ciclopropilmetil) ( 6-fluoro-1-oxo-1, 3,4,8,9,10-hexahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-9-ilamino] propil} -1H-indol-5-carbonitrilo ( 63) El compuesto del título (6_3) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 471.2.

Ejemplo 57 3-{3- [ciclobutil (6-fluoro-l-oxo-l, 3, 4, 8, 9, 10-hexahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-9-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo (64 ) El compuesto del título (6_4) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 471.2.

Ejemplo 58 3-{3-[ (6-fluoro-l-oxo-l, 3,4,8,9, 10-hexahidro-2H-pirano [2 , 3-h] isoquinolin-9-il) (propil) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo (65) El compuesto del título (65J se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 459.2.

Ejemplo 59 3-{3-[ (6-fluoro-l-oxo-l,3,4,8, 9, 10-hexahidro-2H-pirano [2 , 3-h] isoquinolin-9-il) (isobutil) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo ( 66) El compuesto del título (6jj) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (ES) m/z 473.1 Ejemplo 60 3-{3-[ (6-fluoro-l-oxo-l, 3,4,8,9, 10-hexahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-9-il) (isopropil) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo ( 61 ) El compuesto del título (_67) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (APPI) m/z 461.

Ejemplo 61 3-{ 3- [bencil ( 6-fluoro-1-oxo-1, 3,4,8,9, 10-hexahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-9-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonitrilo (68 ) El compuesto del título (_68_) se preparó como en el Ejemplo 4. MS (APPI) m/z 509.

Ejemplo 62 8-amino-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (I) A una solución de 8-nitro-2 , 3, 8 , 9-tetrahidropirano [3,2-e]isoindol-l (7H)-ona ((69), 700 mg, 2.99 mmol) en EtOH (35 ml)/THF (5 ml) se adicionó monohidrato de hidrazina (1.65 ml, 34 mmol), seguido por la adición de níquel Raney (50 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas.

El residuo de catalizador se filtró bajo vacío y se concentró la solución orgánica in va cuo para dar el compuesto del título como un sólido (420 mg, 60 %) . MS (ES) m/z 205.1 Ejemplo 63 8-nitro-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (69) A 8-nitro-2, 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona ((70), 1.1 g, 4.74 mmol) en solvente A (CHC13, 100 ml ) y solvente B (i-PrOH 4 ml) se adicionó gel de sílice (3.3 g) , seguido por adición de borohidruro de sodio (400 mg, 11.5 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El gel de sílice se filtró y se lavó bien con CHC13.

El filtrado se lavó con H20, y NaCl saturado. La solución orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (790 mg, 71 %) como un sólido. MS (APPI) m/z 235.2.

Ejemplo 64 8-nitro-2, 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (70) A una mezcla de 2, 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-l(7H)-ona ((71) 2.3 g, 12.3 mmol) en N-metilpirrolidina (150 ml) y H20 (3 ml ) se adicionó NaN02 (3.4 g, 49.2 mmol) en porciones. A la mezcla enfriada a 0°C se adicionó yodo (9.4 g, 36.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, luego se extinguió con NaHS03 al 58 % (12 ml) , H20 (12 ml), seguido por la adición de otros 30 ml de solución de NaHS03 al 58 %. El sólido se precipitó, se filtró y se lavó con H20. El compuesto deseado se secó con aire bajo vacío para dar el compuesto del título (2.41 g, 84 %) como un sólido amarillo. MS (ES) m/z 233.2.

Ejemplo 65 2, 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (71) La mezcla de 6- (prop-2-iniloxi) isoindolin-1-ona ((72), 4.4 g, 23.5 mmol) y N, N-dietilanilina (70 ml) se agitó a 210°C durante la noche. La solución de reacción se cargó directamente en gel de sílice fluyendo con hexano/EtOAc/CH2Cl2 (relación 3:3:1) para dar el compuesto del título (2.8 g, 64 %) como un sólido café. MS (ES) m/z 188.1.

Ejemplo 66 6- (prop-2-iniloxi) isoindolin-1-ona (72 ) La mezcla de 6-hidroxiisoindolin-l-ona ( (7_3) , 5.1 g, 34.2 mmol), bromuro de propargilo (solución al 80 % en tolueno, 5.70 ml, 51.3 mmol), K2C03 (9.44 g, 68.4 mmol), Kl (1.14 g, 6.8 mmol) en acetona se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró bajo vacío y se concentró in va cuo para dar el compuesto del título (4.4 g, 68 %) como un sólido. MS (ES) m/z 188.1 Ejemplo 67 6-hidroxiisoindolin-l-ona (73) A una suspensión de ( (7_4 ) 7.07 g, 43.4 mmol) en CH2C12 (600 ml) se adicionó BBr3 (ÍM en CH2C12, 86.7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente y el residuo de boro se removió in vacuo y el sólido restante se disolvió en CH2C12, la solución se neutralizó con NaOH ÍN (PH = 6.5) . El compuesto deseado se precipitó y filtró. La solución orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2S04 para dar el compuesto del título (peso combinado 5.1 g, 78 %). MS (ES) m/z 150.1.

Ejemplo 68 6-metoxiisoindolin-l-ona (74 ) Una solución de metil-2- (bromometil) -5-metoxibenzoato ( (7_5) , 5.0 g, 19.3 mmol) en MeOH se colocó en matraz de presión y a esto se adicionó amoniaco/metanol (2M, 30 ml) . La mezcla resultante se agitó a 125°C durante 2 horas. El solvente y el NH3 en exceso se removieron in vacuo y el residuo se trituró con hexaho/EtOAc (relación 1:2) . El compuesto se filtró bajo vacío y se secó con aire durante 2 horas para dar el compuesto del título (2.51 g, 65 %) como un sólido amarillo pálido. El filtrado se concentró y purificó en gel de sílice (hexano/EtOAc/MeOH relación 3:1:0.5) para producir otros 270 mg del compuesto deseado. El rendimiento combinado fue de 86 %. MS (ES) m/z 164.1.

Ejemplo 69 2- (bromometil) -5-metoxibenzoato de metilo (75) Una mezcla de (5.68 g, 31.1 mmol), NBS (6.74 g, 37.9 mmol), AIBN (259 mg, 1.58 mmol) en tetracloruro de carbono se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró bajo vacío. El filtrado se concentró in vacuo para obtener (75) (8.01 g, >98 %) como un aceite sin purificación.

Ejemplo 70 8-amino-2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-l(7H)-ona (31) El compuesto del título (3_1) se preparó como en el Ejemplo 62. MS (ES) m/z 219.2.

Ejemplo 71 2-metil-8-nitro-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3,2-3] isoindol-1 (7H)-ona (76) El compuesto del título (7_6) se preparó como en el Ejemplo 63. MS (ES) m/z 249.1.

Ejemplo 72 2-metil-8-nitro-2, 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (77) El compuesto del título (7_7) se preparó como en el Ejemplo 64. MS (ES) m/z 247.0.

Ejemplo 73 2-meti1-2, 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona (78) A una suspensión de 2 , 3-dihidropirano [3, 2-e] isoindol-l-(7H) -ona ((71), 100 mg, 0.54 mmol) en THF (5 ml) se adicionó hidruro de sodio (95 %, 21 mg, 0.80 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos, luego se adicionó yodometano (0.37 ml) mediante jeringa. La reacción se continuó durante 2.5 horas hasta que se removió THF in va cuo . El residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con H20, NaCl saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para dar WAY 257034 como un sólido (88 mg, 74 %) . MS (ES) m/z 202.1.

Ejemplo 74 9-amino-3, 4,9,10-tetrahidro-2H-pirano[2,3-h] isoquinolin-l(8H)-ona (46) El compuesto del título (4_6) se preparó como en el Ejemplo 62. MS (ES) m/z 219.1.

Ejemplo 75 9-nitro-3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H)-ona (79) El compuesto del título (7_9) se preparó como en el Ejemplo 63. MS (ES) m/z 249.1.

Ejemplo 76 9-nitro-3, 4-dihidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (80) El compuesto del título (80) se preparó como en el Ejemplo 64. MS (ES) m/z 247.1.

Ejemplo 77 3, 4-dihidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (81) El compuesto del título (s) se preparó como en el Ejemplo 65. MS (ES) m/z 202.1.

Ejemplo 78 7- (prop-2-in-l-iloxi) -3, -dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (82) El compuesto del título (8_2) se preparó como en el Ejemplo 66. MS (ES) m/z 202.1.

Ejemplo 79 7-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (83) El compuesto del título (8J3) se preparó como en el Ejemplo 67. MS (ES) m/z 162.1.

Ejemplo 80 7-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (84 ) A una mezcla de 6-metoxi-l-indanona (15 g, 92.6 mmol), azida sódica (26.7 g, 277.8 mmol), en CHC13 se adicionó ácido metano sulfónico (60 g, 926 mmol) mediante embudo de adición a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 3 horas, luego se vertió en agua fría. Los orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno y se lavaron con agua, NaCl saturado y se secaron sobre Na2S04. La solución orgánica se concentró in va cuo y el residuo se purificó con gel de sílice fluyendo con EtOAc al 20 %/hexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (10.5 g, 63 %). MS (ES) m/z 178.1.

Ejemplo 81 9-amino-6-fluoro-3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2,3-h]isoquinolin-l (8H)-ona (49) El compuesto del título (49) se preparó como en el Ejemplo 62. MS (ES) m/z 237.1.

Ejemplo 82 6-fluoro-9-nitro-3,4,9,10-tetrahidro-2H-pirano[2,3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (85) El compuesto del título (8_5) se preparó como en el Ejemplo 63. MS (ES) m/z 267.1.

Ejemplo 83 6-fluoro-9-nitro-3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (86) El compuesto del título (8_6) se preparó como en el Ejemplo 64. MS (ES) m/z 265.1.

Ejemplo 84 6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona (87) El compuesto del título (8_7) se preparó como en el Ejemplo 65. MS (ES) m/z 220.1.

Ejemplo 85 6-fluoro-7- (prop-2-in-l-iloxi) -3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (88) El compuesto del título (88) se preparó como en el Ejemplo 66. MS (ES) m/z 220.1.

Ejemplo 86 6-fluoro-7-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (89) A una solución de 5-fluoro-6-hidroxiindan-l-ona ( (_90_) , 10.5 g, 63.3 mmol) en cloroformo (600 ml) se adicionó NaN3 (12.3 g, 190 mmol), seguido por adición gota a gota de ácido metanosulfónico (33 ml, 506 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se virtió en agua fría y se extrajo con cloroformo (3X) . Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con H20 y NaCl saturado, luego se secaron sobre Na2S04. La concentración in vacuo dio una mezcla de producto requerido y lactama invertida. La purificación del producto crudo en gel de sílice fluyendo con EtOAc al 30-60 %/hexano ofreció el compuesto del título como un sólido blanquecino (5.3 g, 46 %) . MS (ES) m/z 180.0.

Ejemplo 87 (2E) -3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) acrilato de metilo (91) A una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (25 g, 0.13 mol) y acrilato de metilo (23.41 ml, 0.26 mol) en DMF (500 ml) se adicionó trietilamina (36 ml, 0.26 mol) y tri-o-tolilfosfina (1.95 g, 6.5 mmol) y Pd(OAc)2 (2.91 g, 13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 3 horas. Se removieron aproximadamente 200 ml de DMF por rotoevaporador y la solución de reacción restante se diluyó con EtOAc (300 ml ) . El residuo de paladio se filtró bajo vacio y el filtrado se lavó con H20 y NaCl saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El compuesto se purificó con cromatografía eluyendo con EtOAc/hexano (20-40 %) para dar WAY-263609 como un sólido (18.2 g, 72 %). d, 7.60 (d, ÍH), 7.19-7.30 (m, 2H) , 6.97-7.04 (t, ÍH) , 6.30 (d, ÍH) , 5.90 (s, ÍH) , 3.80 (s, 3H) .

Ejemplo (2E) -3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) propanoato de metilo (92) Una mezcla de (91) (18.2 g, 93.3 mmol) Pd/C (1.9 g) en MeOH (150 ml) se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar WAY 263610 como un sólido (15.4 g, 84 %). RMN-XH/CDC13, d, 6.85 (m, 2H) , 6.80 (d, ÍH), 4.20-4.50 (s amplio, ÍH) , 3.67 (s, 3H) , 2.81-2.88 (t, 3H) , 2.55-2.60 (t, 2H) .

Ejemplo 89 Ácido 3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) propanoico ( 93) A una solución de (92) (15 g, 75.8 mmol) en MeOH (150 ml)/THF (150 ml)/H20 (50 ml) se adicionó LiOH (6.36 g, 103 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Los solventes se removieron in vacuo y al residuo se adicionó CH2C12 (500 ml) . Se acidificó con HCl 2N hasta PH = 2. La solución orgánica se separó, se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na S04. La concentración in vacuo dio WAY-263667 (11.6 g, 83 %) RMN-^H/CDCls, d, 6.80-6.95 (m, 3H) , 2.84-2.90 (t, 2H) , 2.60-2.66 (t, 2H) . MS (ES) m/z 183.0.

Ejemplo 90 5-fluoro-6-hidroxiindan-l-ona ( 90) Una mezcla de (93) (11.6 g, 63.0 mmol) y A1C13 (57 g, 87.6 mmol), NaCl (25 g, 483 mmol) se fundió y agitó a 185°C durante 15 minutos, luego se vertió en agua fría. El sólido suspendido se agitó durante 10 minutos antes de que se filtre. El sólido se secó con aire durante 4 horas bajo vacío para dar 263709 como un sólido blanquecino (9.2 g, 88 %) . RMN-1H/CD30D, d, 7.21 (d, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 3.02-3.08 (t, 2H) , 2.61-2.68 (t, 3H) . MS (ES) m/z 165.1.

Ejemplo 91 6-fluoro-7-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (89) A una solución de (_90) (10.5 g, 63.3 mmol) en cloroformo (600 ml) se adicionó NaN3 (12.3 g, 190 mmol), seguido por adición gota a gota de ácido metanosulfónico (33 ml, 506 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloroformo (3X). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con H20 y NaCl saturado, luego se secaron sobre Na2S04. La concentración in vacuo dio una mezcla del producto requerido y lactama invertida. La purificación del producto crudo en gel de sílice fluyendo con EtOAc al 30-60 %/hexano ofreció WAY-263746 como un sólido blanquecino (5.3 g, 46 %). RMN-1H/CD3OD, d, 7.48 (d, ÍH), 7.00 (d, ÍH), 3.43-3.49 (t, 2h) , 2.83-2.89 (t, 2H) . MS (ES) m/z 180.0.

Ejemplo 92 8-{ [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -2- (metilsulfonil) -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona (94) A una solución de lactama-amino-cromano metiisulfonilo sustituido (118 mg, 0.418 mmol) y 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propanal (88 mg, 0.460 mmol) en metanol (15 ml) se adicionó ácido acético (0.05 ml) seguido por la adición de NaBH3CH (53 mg, 0.836 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió in va cuo y el residuo se dividió en cloruro de metileno y H20. La solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El residuo se purificó en gel de sílice fluyendo con EtOAc al 80 %/hexano para dar el compuesto del título (_94) (25 mg) . MS (ES) m/z 458.2.

Ejemplo 93 2- (metilsulfonil )-2,3-dihidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona (95) A una solución de 2 , 3-dihidropirano [ 3, 2-e]isoindol-l (7H) -ona ( 11 ) (500 mg, 2.67 mmol) en THF (35 ml) se adicionó NaH (95 %, 87 mg, 3.47 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 40 minutos antes de adicionar MeS02Cl por jeringa. Se continuó la agitación durante 1 hora. El solvente se removió in va cuo y el residuo se dividió con CH2C12. La solución orgánica se lavó con H20, NaCl saturado y se secó sobre Na2S04. La concentración in va cuo dio el compuesto del título (9_5) como un sólido (490 mg, 69 %). MS (ES) m/z 266.0.

Ejemplo 94 Prueba de Afinidad de los Compuestos para el Transportador de 5-HT Se usó un protocolo similar a aquél usado por Cheetham et al . (Neuropharmacol . , 1993, 32:737) para determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el transportador de serotonina. La capacidad del compuesto para desplazar 3H-paroxetina de membranas corticales de ratas macho se determinó usando un equipo de filtración Tom Tech para separar lo unido de 3H-paroxetina libre y un contador Wallac 1205 Beta PlateMR para cuantificar la radioactividad unida. Las Ki determinadas de esta manera para antidepresivos clínicos normales son 1.96 nM para fluoxetina, 14.2 nM para imipramima y 67.6 nM para zimelidina. Se ha encontrado una fuerte correlación entre la unión de 3H-paroxetina en corteza frontal de rata e inhibición de captación de 3H-serotonina. Se estableció alta afinidad para el receptor de 5-HT?A de serotonina al probar la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar [3H] 8-OH-DPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina de 5-HT?A después de una modificación del procedimiento de Hall et al . , (J. Neurochem . , 1985, 44: 1685) que utiliza células de CHO establemente transfectadas con receptores humanos de 5-HT?A. Las afinidades de 5-HT?A para los compuestos de la invención se reporta más adelante como Ki. La actividad agonista o antagonista en los receptores de 5-HTiA se estableció al usar dos diferentes ensayos. El ensayo de unión de 35S-GTP?S similar a aquél usado por Lazareno y Birdsall ( Br. J. Pharmacol . , 1993, 109: 1120) se usó para determinar la capacidad del compuesto de prueba para afectar la unión de 35S-GTP?S a membranas que contienen el receptor 5-HT?A humano clonado. Los agonistas producen un incremento en la unión en tanto que los antagonistas no producen incremento sino más bien invierten los efectos del agonista estándar 8-OH-DPAT. El efecto estimulador máximo del compuesto de prueba se representa como la Eraax, en tanto que su potencia se define como la EC5o. El efecto inhibidor máximo del compuesto de prueba se representa como Imax, en tanto que su potencia se define por la IC50. El segundo ensayo midió la acumulación de cAMP en la unión del ligando al receptor de 5-HT?A. Los antagonistas bloquean el efecto de los agonistas estándar 8-OH-DPAT que da por resultado un incremento en la acumulación de cAMP en tanto que los agonistas tienen el efecto inverso. El efecto inhibitorio estimulador máximo del compuesto de prueba se representa como el Emax en tanto que su potencia se define por ya sea IC50 para un antagonista o EC50 para un agonista. Se usó [3H] -8-OH-DPAT para determinar la respuesta agonista o antagonista máxima en ambos ensayos funcionales . Los resultados de los tres procedimientos de prueba experimentales normales descritos anteriormente fueron como sigue: Ejemplo 95 Unión de 8-OH-DPAT en Células CHO Transfectadas Establemente con Receptor de 5HTla Humano Materiales y métodos: Se cultivaron células CHO establemente transfectadas en DMEM que contiene FBS inactivado con calor al 10 % y aminoácidos no esenciales. Las células se raspan de la placa, se transfectan a tubos de centrífuga, y se lavan dos veces por centrifugación (2000 rpm durante 10 min, 4°C) en amortiguador (Tris 50 mM, pH 7.5). Los sedimentos resultantes se toman en alícuota y se colocan a -80°C. En el día del ensayo, las células se congelan en hielo, y se resuspenden en amortiguador. El ensayo de unión se realiza en una placa de microtítulo de 96 concavidades en un volumen total de 250 mL. Se determina la unión específica en la presencia de 5HT 10 mM, concentración final de ligando es 1.5 nM. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se termina por la adición de amortiguador enfriado con hielo y filtración rápida a través de un filtro de GF/B prehumedecido durante 30 minutos en PEÍ al 0.5 %. Inicialmente se prueban los compuestos en un ensayo de punto único para determinar el por ciento de inhibición a 1, 0.1 y 0.01 mM. Subsiguientemente, se determinan los valores de K1 para los compuestos definidos como que son activos. Mediciones: por ciento de inhibición K . - como se determina por RFComp (software Lundon) Compuesto de referencia: serotonina 8-OH-DPAT Ejemplo 96 cAMP RÍA en Células CHO Establemente Transfectadas con el Receptor de h5HTla. Materiales y métodos: Se cultivas células CHO establemente transfectadas en DMEM que contiene FBS inactivado con calor al 10 % y aminoácidos no esenciales. Las células se colocan en placa a una densidad de x 10(6) células por concavidad en una placa de 24 concavidades y se incuba durante 2 días en un incubador C02. Al segundo día, el medio se reemplaza con 0.5 ml de amortiguador de tratamiento (DMEM + HEPES 25 mM, teofilina 5 mM, pargilina 10 uM) y se incuba 10 minutos a 37°C. Las concavidades se tratan con foscolina (concentración final 1 uM) seguido inmediatamente por compuesto de prueba (0.1 y 1 uM para detección inicial) y se incuban durante 10 min adicionales a 37°C. La reacción se termina por remoción del medio y adición de amortiguador de ensayo enfriado con hielo 0.5 ml (suministrado en el equipo RÍA). Las placas se almacenan a -20°C antes de la valoración de la formación de cAMP por RÍA. Los compuestos que no muestran tener actividades agonistas se analizan adicionalmente para la capacidad para invertir la actividad agonista. El experimento separado, se pre-incuban 6 concentraciones de antagonista durante 20 minutos antes de la adición del agonista y forscolina. Se recolectan las células como se describe. El equipo de cAMP se suministra por Amersham y el RÍA se realiza como por las instrucciones del equipo. Mediciones: detección inicial.- por ciento de inhibición de cAMP estimulada por forscolina Detección secundaria.- IC50 de inversión de actividad agonista.

Cálculos.- cálculos de IC50 realizada por GraphPad Prism Compuestos de referencia.- Serotonina Buspirona Ejemplo 97 Unión de 3H-Paroxetina para Valorar Afinidad de Fármacos para el Transportador de Serotonina: Se usó un protocolo similar a aquél usado por Cheetham et al . (Neuropharmacol . 32:737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos para el transportador de serotonina. De forma breve, se incubaron membranas corticales frontales preparadas de ratas S.D. macho con 3H-paroxetina (0.1 nM) durante 60 minutos a 25°C. Todos los tubos contuvieron también ya sea vehículo, compuesto de prueba (concentraciones uno a ocho) , o una concentración saturante de fluoxetina (10 µM) para definir la unión específica. Se terminan todas las reacciones por la adición de amortiguador Tris enfriado con hielo seguido por filtración rápida a través de un dispositivo de filtración Tom Tech para separar lo unido de 3H-paroxetina libre. Se cuantifica la radioactividad unida usando un contador Wallac 1205 Beta PlateMR. Se usó análisis de regresión no lineal para determinar valores de IC50 que se convirtieron a valores de Ki usando el método de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973); Ki IC50/ (concentración de radioligando) /l - KD) ) . Igual que los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de esta invención tienen la capacidad de bloquear la recaptación del neurotransmisor cerebral, serotonina. De esta manera son útiles para el tratamiento de enfermedades comúnmente tratadas por la administración de antidepresivos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRl), tal como depresión (incluyendo pero no limitada a trastorno depresivo mayor, depresión en infancia y distimia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con y sin hiperactividad) , trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastorno de alimentación tal como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, eritema bazomotriz, adicción a cocaína y alcohol, disfunción sexual, déficit cognitivos que resultan de trastornos neurodegenerativos tal como envase de Alzheimer, y enfermedades relacionadas. Además, algunos de los compuestos de esta invención tienen potente afinidad para y actividad antagonista en los receptores cerebrales de serotonina de 5-HTiA. Ensayos clínicos bastante recientes que emplean mezclas de fármacos (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de la eficacia antidepresiva para un tratamiento que combina actividad de SSRl y antagonismo de 5-H5iA (Blier y Bergeron, J. Clin . Psychopharmacol . , 1995, 15(3): 217-22; F. Artigas et al . , Trends Neurosci . , 1996, 19(9): 378-83; Tome et al . , J. Affect Disord. , 1997, 44(2-3): 101-9). Los compuestos de esta invención son de esta manera interesantes y útiles para tratar enfermedades depresivas. Cuando se usan intervalos en la presente para propiedades físicas, tal como peso molecular, o propiedades químicas, tal como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de modalidades específicas se proponen en la presente que se incluyan. La descripción de cada patente, solicitud de patente, y publicación citado o descrita en este documento se incorpora de este modo en la presente como referencia, en su totalidad. Aquéllos expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención y que estos cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se propone que las reivindicaciones anexas cubran todas estas variaciones equivalentes como caigan dentro del espíritu y alcance verdadero de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la Fórmula (I): (O o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o estereoisómero del mismo, caracterizado porque R3 es a hidrógeno, hidroxilo, halógeno, -(C?~C3)-alquilo, -O- (C?-C3) -alquilo, - (C3-C6) -cicloalquilo, -SO2R20, o -COR20, en donde - (d-C3) -alquilo, -O- (C?~C3) -alquilo, o - (C3- Ce) -cicloalquilo están opcionalmente ramificados. R y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, - (C2-Cg) -alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -COR?4, -OR?4, -SR14, -S02NR14R?5, -N02, -CONR14R15 o - (C3-C6) -cicloalquilo, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, R6 es hidrógeno, un - (C?~C6) -alquilo lineal o ramificado o un -(CH2)m-B lineal o ramificado, el - (Ci-Cß) -alquilo o -(CH2)m-B que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno con la afección de que R6 tenga al menos dos átomos de carbono en secuencia directamente unidos al nitrógeno de la Fórmula (I), en donde B es un (C3-C5) -cicloalquilo, un anillo (C5-C7) -carbocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático o un fenilo fusionado a un anillo (C5-C7) -carbocíclico saturado o parcialmente insaturado aromático, en donde el anillo de cicloalquilo, fenilo o carbocíclico está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes por anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, - (Ci-Cß) -alquilo, (C2-C6) -alquenilo, - (C2-C6) -alquinilo, - (C3-C7) -carbociclo, (C?-C6) -alcoxi, -OCF3, - (C6-C?0) -arilo y - (C2-C9) -heterociclo; en donde además uno o dos átomos de anillo en el anillo de cicloalquilo, fenilo o carbocíclico se puede reemplazar opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre, y m es un número de 0 a 7; R7 se selecciona de - (C?-C6) -alquileno- lineal o ramificado, - (C2-Cd) -alquenileno- lineal o ramificado o - (CH2) p- (C3-C6) -cicloalquilo- (CH2) q-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halógeno o hidroxilo, en donde al menos un átomo de anillo del - (C3-Cß) -cicloalquilo se reemplaza opcionalmente con un nitrógeno, azufre u oxígeno, y al menos dos átomos de anillo del alquileno, alquenileno o cicloalquilo son átomos de carbono, y p y q son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; Q se selecciona de - (C?-C3) -alquileno-, -0-(C?~C2)-alquileno-, - (C2-C3) -alquenileno-, o -0- (C2) -alquenileno-, en donde el alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con un - (C?-C3) -alquilo o un halógeno, y en donde para -0- (C?-C2) -alquileno- o -O- (C2-C3) -alquenileno-, el 0 se une directamente al anillo de fenilo; A es O (Ai) R , Rß , R9, Rio, y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, carboxamido, carboalcoxi, trifluorometilo, hidroxilo, - (Ci-Cg) -alquilo lineal o ramificado, - (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -0CF3, alcanoiloxi, alcanamido, alcanosulfonilo, alcanosulfonamido, fenilo, -NR?6Ri7, -, -COR?6, -ORie, -SRi6, -ORie, o -N02, X e y son cada uno independientemente -CR?8R?g-, -0-, -NR18- o -S-; Zi es carbono o nitrógeno, Z2 es carbono y Z3 es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde al menos uno de Zi y Z3 no es carbono, en donde un doble enlace está opcionalmente presente entre Zi y Z2, en donde Ai se une a R7 a través de Zi, Z2 o Z3 excepto cuando Z3 es oxígeno, y en donde además cuando R7 está enlazado a Z3, entonces Z3 es nitrógeno; R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o un - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, en donde R?2 y R?3 se pueden unir a cualquiera de Zi, Z2 o Z3, y en donde además R13 esté opcionalmente presente en Zx o Z2 cuando Z3 es oxígeno; Ri4, R15, Ríe, R17, Ri8 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, un (C?~ ß) -alquilo lineal o ramificado o un (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado; R2o es a hidrógeno, un (Ci-Ce) -alquilo lineal o ramificado o un (C3-C7) -cicloalquilo; y las líneas punteadas representan dobles enlaces opcionales. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I), caracterizado porque Y es -NH- . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I), caracterizado porque Y es -0- . 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de la Fórmula (I), caracterizado porque X es -0- . 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la Fórmula (I), caracterizado porque R6 es -(CH2)m-B, m es 0 ó 1, y B es a C3-C6-cicloalquilo. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la Fórmula (I), caracterizado porque R6 es un C2-C -alquilo lineal. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la Fórmula (I), caracterizado porque R6 es un C3-Cs-alquilo ramificado. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la Fórmula (I), caracterizado porque Rß es -(CH2)m-B, m es 0 ó 1, y B es un anillo (C5-C7)-carbocíclico aromático o un fenilo fusionado a un anillo (C5-C7) -carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de la Fórmula (I), caracterizado porque el anillo (C5-C7)-carbocíclico comprende —0—. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o la reivindicación 9 de la Fórmula (I), caracterizado porque R es -(CH2)m-B, m es 2, 3 ó 4, y B es a fenilo fusionado a un anillo (C5-C7) -carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 de la Fórmula (I), caracterizado porque el anillo (Cs~C7) -carbocíclico comprende un —NH—. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11 de la Fórmula (I), caracterizado porque el anillo (C5-C7)-carbocíclico está sustituido con al menos un átomo de flúor. 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de la Fórmula (I), caracterizado porque A es 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de la Fórmula (I), caracterizado porque Z3 es -NH . 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de la Fórmula (I), caracterizado porque A es 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de la Fórmula (I), caracterizado porque Z3 es -NH-. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de la Fórmula (I), caracterizado porque A es 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17 de la Fórmula (I), caracterizado porque Y es -NH- . 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 de la Fórmula (I), caracterizado porque R7 es un C?-C4 alquilo lineal. 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 de la Fórmula (I), caracterizado porque al menos uno de R5, R8, R9, Ri0 y Rn es flúor. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 de la Fórmula ( I) , caracterizado porque R3 es -CH3. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 de la Fórmula ( I), caracterizado porque Q es -CH2- o -(CH2)2-. 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 de la Fórmula ( I), caracterizado porque Q es -0-(CH2)- o -0-(CH2)2-. 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 de la Fórmula ( I), caracterizado porque Q es -CH2=CH2- o -0-CH2=CH2-. 25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 de la Fórmula l I), caracterizado porque R4 o R5 es -0-CH2 o -N02. 26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 de la Fórmula 1 I), caracterizado porque R7 es 27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 de la Fórmula (I), caracterizado porque R7 es - (CH3) p- (C -C6) -cicloalquilo- (CH3) q-, y p y q son ambos 0. 28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 de la Fórmula (I), caracterizado porque Rio es un grupo nitrilo. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de la Fórmula (I), caracterizado porque A es 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de la Fórmula (I), caracterizado porque A es 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula (Ia¡ caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7 R8 R9, Rio y R11, son como se definen anteriormente. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula (Ib¡ (Ib) caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7 R8 R9, Rio y R11, son como se definen anteriormente. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 8-{ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8S) -8-{ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8R) -8-{ [3- ( 5-fluoro- lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il ) propil] amino} 2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8S)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; (8R)-8-{ (ciclopropilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ ciclobutil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1- (7H) -ona; 8-{ (ciclobutilmetil) [ 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} 2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclobutilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-[ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (metil) amino] -2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-[ [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (isobutil) amino] -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclohexilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- {bencil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-[ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (3-furilmetil) amino] -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino }-2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- {ciclobutil [3- (5,7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 3-{3-[(l-oxo-l,2,3,7,8,9-hexahidropirano[3,2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -ÍH-indol-5-carbonoitrilo; 3-{ 3- [ (ciclopropilmetil) (1-oxo-l, 2,3,7,8,9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il] amino] propil } -ÍH-indol-5-carbonoitrilo ; 3-(3-{ (ciclopropilmetil) [ (8S) -1-oxo-l, 2, 3,7,8,9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il] amino } propil) -ÍH-indol-5-carbonoitrilo; 3- (3-{ (ciclopropilmetil) [ (8R) -1-oxo-1,2, 3,7,8,9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il] amino } propil) -ÍH-indol-5-carbonoitrilo; 8-{ [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] amino}- 2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] amino} -2,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino} 2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- { [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8S)-8-{ (ciclopropilmetil) [ 3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; (8R)-8{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (metil) amino] -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{etil [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino } -2-metil-2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8- [ [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (isobutil) amino] -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ ciclobutil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino } -2-meti1-2 , 3, 8, 9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H)-ona; 8-{ (ciclobutilmetil) [3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil- 2, 3, 8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 3- { 3- [ ( 2-metil-l-oxo-1, 2 , 3, 7 , 8 , 9-hexahidropirano [3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonoitrilo; 3- { 3- [ (ciclopropilmetil) (2-metil-l-oxo-1,2,3,7,8, 9-hexahidropirano[3, 2-e] isoindol-8-il) amino] propil } -lH-indol-5-carbonoitrilo; 8-{ [3- (5, 7-difluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -2-metil-2,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [ 3- ( 5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] amino } -2-meti1-2 ,3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino } -2-meti1-2 ,3,8,9-tetrahidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ (ciclopropilmetil) [ (6-fluoro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino } -2-metil-2, 3,8,9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 8-{ciclobutil [ (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) metil] amino} -2-meti1-2, 3,8, 9-tetrahidropirano [3, 2-e] isoindol-1 (7H) -ona; 9- { [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4, 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (metil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- {etil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino }-3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] (propil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (isobutil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-{ (ciclopropilmetil) [ 3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-{ ciclobutil [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H)-ona; 9- [ [3- ( 5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (isopropil) amino] -3, 4 , 9, 10-tetxahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- { bencil [ 3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -3, 4 , 9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9- [ [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] (piridin-4-ilmetil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2 , 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 9-[ [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] (3,3,3-trifluoropropil) amino] -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; 6-fluoro-9- { [3- (5-fluoro-ÍH-indol-3-il) propil] amino} -3,4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2 , 3-h] isoquinolin-1 (8H)-ona; 9-{ (ciclopropilmetil) [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -6-fluoro-3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2,3-h] isoquinolin-1 (8H) -ona; o 9- {etil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amino} -6-fluoro-3, 4,9, 10-tetrahidro-2H-pirano [2, 3-h] isoquinolin-1 (8H)-ona; 8-{Ciclopropilmetil- [5- ( 5-fluoro-3-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino } -5-metoxi-2, 3, 8, 9-tetrahidro-7H-pirano [3, 2-e] isoindol-1-ona; o 8-{Ciclopropilmetil- [3- ( 5-fluoro-3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino } -5-fluoro-2,3,8, 9-tetrahidro-7H-pirano [3, 2-e] isoindol-1-ona; 8- {Ciclopbutilmetil- [3- ( 5-fluoro-3-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino } -5-metoxi-2, 3, 8, 9-tetrahidro-7H-pirano [ 3, 2-e] isoindol-1-ona; o 8-{Ciclobutilmetil- [3- (5-fluoro-3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-ilmetil) -ciclobutil] -amino } -5-fluoro-2, 3, 8, 9-tetrahidro-7H-pirano [3, 2-e] isoindol-1-ona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 34. Composición de material, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 ó 53 a 58 de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptables para el mismo. 35. Uso un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones • 1 a 33 o 53 a 58, para elaborar un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un paciente. 36. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58, para elaborar un medicamento para inhibir un receptor de serotonina en un paciente. 37. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58, para elaborar un mediacmento para modular la actividad de un receptor de 5-HTiA en un paciente. 38. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58, para elaborar un medicamento para antagonizar un receptor de 5-HTIA en un paciente. 39. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58, para elaborar un medicamento para unir un receptor de 5-HT1A en un paciente. 40. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58, para elaborar un mediacmento para modular la recaptación de serotonina en un paciente. 41. Método para elaborar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58 de la Fórmula (I) , caracterizado porque comprende (a) nitrar un compuesto de la Fórmula (II) (b) reducir el compuesto para proporcionar un compuesto de la Fórmula (?D, (c) someter el compuesto de la Fórmula (II) a aminación reductiva con un aldehido de la fórmula (IV) en donde R2 es el aldehido correspondiente de R7 baj o afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (V) en donde el compuesto de la Fórmula (V) se somete opcionalmente a una alquilación en la presencia de una base bajo afecciones efectivas para producir un compuesto de la fórmula (VI) (VI) o se somete opcionalmente a una aminación reducida por reacción con un compuesto de la fórmula R6CHO para producir un compuesto de la fórmula (VII) (VID 42 Método para elaborar un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 de la Fórmula (I) caracterizado porque comprende (a) combinar un compuesto de la fórmula (III) (m) con un compuesto de la fórmula (VIII) (vm) en donde R2 es la amina correspondiente de R, bajo afecciones suficientes para aminación reductiva; (b) combinar el producto de A con un compuesto de la fórmula R6CHO bajo afecciones para aminación reductiva para obtener un compuesto de la fórmula (IX) (EX) 43. Método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque comprende además el paso de alquilar el compuesto de la fórmula (II) con un haluro de alquilo bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (Ha) antes del paso (b) , en donde R3 es a - (C1-C3) -alquilo . 44. Método para elaborar un compuesto de la fórmula (XII) caracterizado porque comprende (a) someter un compuesto de la fórmula (X) a una reacción de re-arreglo bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XI) (b) aislar el compuesto de la fórmula (XI) , (c) desproteger el compuesto de la fórmula (XI) para producir un compuesto de la fórmula (XII) en donde R y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, - (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -CORi4, -OR14, -SR?4, -S02NR?4Ri5, -N02, -CONR14R15 o - (C3-C6) -cicloalquilo, que contiene opcionalmente un átomo nitrógeno, oxígeno o azufre, y R14 y is son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, a (C?-Ce) -alquilo lineal o ramificado o un (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado. 45. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque además comprende someter el compuesto de la fórmula (XII) a una reacción de propargilación bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (Xlla) (Xlla) someter el compuesto de la fórmula (Xlla) a una reacción de ciclización bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XIII) 46. Método para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I), caracterizado porque comprende (a) nitrar un compuesto de la fórmula (XIII) (b) reducir el compuesto para producir un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV), (c) someter el compuesto de la fórmula (XIV) a aminación reductiva con un aldehido de la fórmula (IV) en donde R2 es el aldehido correspondiente de R bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde el compuesto de la fórmula (XV) se somete opcionalmente a una alquilación en la presencia de una base bajo afecciones efectivas para producir un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en donde R6 es un - (C?-C3) -alquilo, o se somete opcionalmente a una aminación reductiva por reacción con un compuesto de la Fórmula R6CHO para producir un compuesto de la fórmula (XVII) (xvp) en donde R6 es como se define en la reivindicación 1 47. Método para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I) , caracterizado porque el método comprende (a) combinar un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) con un compuesto de la fórmula (VIII) (V?D bajo afecciones para aminación reductiva; (b) combinar el producto de (a) con un compuesto de la fórmula R6CHO bajo afecciones para aminación reductiva, para obtener un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) 48 Método para elaborar un compuesto de la fórmula (IIb) caracterizado porque comprende (a) proteger un ácido carboxílico de la fórmula (XVII) (xvp) en donde Ri es -Br, -Cl o -0S02CF3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, - (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado, o - (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificad, halógeno, -COR? , -0R?4, -SR?4,-S02NR?4Ri5, -N02, -C0NR14R?5 o - (C3-C6) -cicloalquilo, que contiene opcionalmente un átomo nitrógeno, oxígeno o azufre,' en donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, un (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado o un (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado, y R3 es un hidrógeno, hidroxilo, halógeno, - (C1-C3) -alquilo, -O- (C1-C3) -alquilo, - (C3-C6) -cicloalquilo, -S02R2o, o -COR20, en donde - (C?-C3) -alquilo, -O- (C?-C3) -alquilo, o - (C3-C6) -cicloalquilo están opcionalmente ramificados; por alquilación bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula (XVIII) (xvni) (b) reemplazar Rx con un grupo metilo para producir un compuesto de la fórmula (XIX) (XIX) (c) halogenar el compuesto de la fórmula (XIX) y calentar bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XX) (d) desproteger el compuesto de la fórmula (XX) bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXI) (e) propargilar bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXII) (XXII) (f) someter el compuesto de la fórmula (XXII) a una reacción de ciclización bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (Hb) 49. Método para elaborar un compuesto de la fórmula (XXIII) caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV) con un compuesto de la fórmula (XXV) (XXV) bajo afecciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXVI) (XXVI), (b) reducir el compuesto de la fórmula (XXVI) para producir un éster metílico saturado de la fórmula (XXVII) (XXV?) (c) hidrolizar el éster bajo afecciones suficientes para proporcionar un ácido carboxílico de la fórmula (XXVIII) (d) ciclizar el ácido carboxílico al calentar en la presencia de un ácido de Lewis bajo afecciones suficientes para proporcionar un compuesto de la fórmula (XXIX) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, - (C!-C6) -alquilo lineal o ramificado, - (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado, halógeno, -COR?4, -OR14, -SR?4/. -S02NR?4R?5, -N02, -C0NR14Ri5 o - (C3-C6) -cicloalquilo, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, un (C?-C6) -alquilo lineal o ramificado o un (C2-C6) -alquenilo lineal o ramificado. 50. Método para elaborar un compuesto de la fórmula (XXXI) (XXXI) caracterizado porque comprende los pasos de (a) someter el compuesto de la fórmula (XXIX) a una reacción de re-arreglo bajo afecciones de reacción suficientes para producir un compuesto de la fórmula (XXX) (b) asilar el compuesto de la fórmula (XXX) , (c) desproteger el compuesto de la fórmula (XXX) para producir un compuesto de la fórmula (XXXI) poco) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, lineal o ramificado - (C?-C6) -alquilo, lineal o ramificado - (C2-C6) -alquenilo, halógeno, -C0Ri4, -OR?4, -SR14, -S02NR14R?5, -N02, -CONR14R15 o - (C3-Ce) -cicloalquilo, que contiene opcionalmente un átomo nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde RX4 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, a lineal o ramificado (C?-C6) -alquilo o a lineal o ramificado (C2-C6) -alquenilo. 51. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58 caracterizado porque se usa como un medicamento. 52. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o 53 a 58, en lá preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un paciente, lá inhibición de un receptor de serotonina en un paciente, la modulación de la actividad de un receptor de 5-HT?A en un paciente, el antagonismo de un receptor de 5-HTiA en un paciente, la unión a un receptor de 5-HTiA en un paciente, o la modulación de la recaptación de serotonina en un paciente." 53. Método de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (le) caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RX1 y R12 son como se definen anteriormente. 54. Compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque al menos uno de R3, R4, R5, R6, R , R8, R9, Rio y Rn son como se definen como sigue: R3, R4, R8, R9 y R11 son hidrógeno; R5 es -0CH3 o flúor; R6 es -(CH2)ra-B, con -B que es un - (C3-C5) -cicloalquilo; R7 es -(CH2)P-(C3-C6) cicloalquilo- (CH2) q- ; Rio es a halógeno; y R12 es a - (Ci-C6) -alquilo. 55. Compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque para B, p es 0 y q es 1 o p es 1 y q es 0, y el cicloalquilo es ciclobutilo. 56. Compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R5 es -OCH3. 57. Compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R10 es flúor. 58. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R12 es un grupo metilo o etilo.