RS55731B1 - Aklidinijum za upotrebu u poboljšanju kvaliteta sna kod respiratornih pacijenata - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

[0001]Pronalazak se odnosi na novu upotrebu aklidinijuma, koji se može pogodno koristiti za poboljšanje kvaliteta sna kod respiratornih pacijenata.

Stanje tehnike

[0002]Respiratorne bolesti, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOPB), predstavljaju značajan globalni zdravstveni program, sa povećanjem incidence širom sveta. Obično su karakterisane inflamatornom disfunkcijom disajnih puteva koja rezultira bronhokonstrikcijom.

[0003]Kod astme inflamacija je predvođena izlaganjem različitim okidačima, uključujući alergene i viruse, koji aktiviraju obe komponente urođenih i stečenih imunih odgovora. U HOBP-u (engl. COPD) inflamacija se javlja prvenstveno zbog izloženosti štetnim česticama i gasovima, posebno dimu cigareta. Umesto jednog patološkog stanja, HOPB je izraz koji obuhvata nekoliko poremećaja, kao što su hronični bronhitis ili emfizem.

[0004]Astma i HOBP su često povezane sa teškim oštećenjem fizičkih funkcija kao posledice plućnih simptoma kao što su dispneja (osećaj gubitka vazduha), umor, kašalj, teško disanje, napetost u grudima ili kongestija i stvaranje sputuma. Mnogi pacijenti sa respiratornim oboljenjima se žale na ozbiljan uticaj ovih simptoma na kvalitet njihovog sna.

[0005]Kod pacijenata sa HOBP-om, žalbe vezane za spavanje su treći najčešće prijavljeni simptom, posle dispneje i umora (Kinsman et al, Chest, 1983, 83, 755-761). U slučaju astme, 80% pacijenata se budi najmanje povremeno usled noćnog otežanog disanja i kašlja, a mnogi pacijenti sa teškom stabilnom astmom se bude praktično svake noći (Turner-Warwick, M.; Am. J. Med., 1988, 85 (suppl. 1B), 6-8).

[0006]Žalbe u vezi sa spavanjem često prijavljuju respiratorni pacijenti koji su, na primer duže čekali da zaspu, imali poteškoća da ostanu u stanju sna, imali česta ustajanja i buđenja, površni san, smanjenje ukupnog vremena spavanja, buđenje suviše rano i nemogućnosti da se vrate na spavanje, generalizovanu nesanicu i, sve u svemu, mnogo slabiji kvalitet sna. Prekomerna dnevna pospanost i ograničena fizička aktivnost tokom dana, zbog osećaja gubitka vazduha ujutru su zajedničke posledice smanjenog kvaliteta sna.

[0007]Ovi poremećaji spavanja imaju tendenciju da budu ozbiljniji sa napredovanjem bolesti i značajno smanjuju kvalitet života kod respiratornih pacijenata.

[0008]Bronhodilatatorni agensi kao što su beta-adrenergički agonisti ili antagonisti holinergičkih muskarinskih receptora (poznatiji kao anliholinergici ili antimuskarinici) se obično prepisuju za inhalaciju respiratornim pacijentima obolelim od opstruktivnih bolesti disajnih puteva, kao što su astma ili HOBP. Svi komercijalno dostupni antiholinergici su sintetski derivati tropana, i uključuju ipratropijum, oksitropijum i tiotropijuma. Tiotropijum, je jedini dugo delujući antiholinergik trenutno na tržištu.

[0009]Poznato je da je uticaj cirkadijalnog ritma na reagovanje disajnih puteva i otpornost disajnih puteva mnogo veći kod respiratornih pacijenata nego kod normalnih subjekata. Kao posledica toga, respiratorni pacijenti su posebno skloni bronhokonstrikciji tokom noći i u ranim jutarnjim satima, a to je glavni faktor koji utiče na kvalitet njihovog sna. Stoga, tretman u cilju prevazilaženja ili prevencije bronhokonstrikcije tokom noći je veoma poželjan. Međutim, u studiji od strane Calverlev et al., in Thorax, 2003, 58 (10), 855-860 je pokazano da primena dugodelujućeg bronhodilatatora tiotropijuma uveče ne daje višu bronhodilataciju tokom noći nego kada se on primenjuje samo ujutru.

[0010]Sada je neočekivano nađeno da aklidinijum značajno smanjuje pojavu poremećaja sna koja se obično sreće kod respiratornih pacijenata, povećavajući na taj način kvalitet sna i opšti kvalitet života.

[0011]Aklidinijum je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l azoniabiciklo [2.2.2] oktan, dugo-delujući muskarinski antagonist receptora u razvoju od strane proizvođača Almiralla za primenu inhalacijom u lečenju respiratornih bolesti, posebno astme i HOBP-a. Prvi put je opisan u WO 01/04118.

[0012]EP 2100599 Al opisuje izvesnu inhalacionu kompoziciju koja sadrži aklidinijum za lečenje astme i hronične obstruktivne plućne bolesti.

[0013]Virk D, European Journal of Neurology, vol. 17, no. Supple.3, September 2010 (2010-09), strana 623, diskutuje poremećaje spavanja kod pojedinaca dijagnostifikovanih sa respiratornim bolestima; astmom, bronhiektazijama, HOBP-om i azbestozama.

[0014]Aklidinijum ubrzano hidrolizuje u humanoj plazmi do dva neaktivna metabolita, i stoga ima smanjen potencijal za sistemske neželjene efekte i širu sigurnosnu marginu od trenutno dostupnih inhalacionih antiholinergičkih tretmana. Njegov dodatni efekat na poboljšanje kvaliteta sna je neočekivani nalaz sadašnjeg pronalaska.

Suština pronalaska

[0015]Predmetni pronalazak obezbeđuje aklidinijum, ili bilo koji od njegovih steroizomera ili smeše stereoizomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili sol vat, za upotrebu u poboljšanju kvaliteta sna kod respiratornih pacijenata.

[0016]Poželjno, aklidinijum je u obliku soli sa anjonom X". Najpoželjnije, anjon X"je bromid.

[0017]U jednom poželjnom izvođenju, respiratorni pacijent pati od bolesti izabrane od akutnog ili hroničnog bronhitisa, emfizema, astme i hronične opstruktivne bolesti pluća, pre svega astme i hronične opstruktivne bolesti pluća, najpoželjnije hronične opstruktivne bolesti pluća.

[0018]U drugom izvođenju, aklidinijum se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja je pogodna za inhalaciju, poželjno u obliku suvog praška. Preparat se može primeniti sredstvima bilo kog inhalatora, poželjnije Genuair<®>.

[0019]Tipično, suva praškasta formulacija sadrži jedan farmaceutski prihvatljiv nosač izabran od mono-, di- ili polisaharida i šećernih alkohola. Poželjno, nosač je laktoza.

[0020]Aklidinijum se primenjuje najmanje jednom dnevno, poželjno ujutru ili uveče. Poželjnije aklidinijum se primenjuje dva puta dnevno. U najpoželjnijoj varijanti aklidinijum se primenjuje dva puta dnevno, jednom ujutru i još jednom uveče.

[0021]Efektivna doza aklidinijuma koja će se koristiti za inhalaciju je ekvivalent odmerene nominalne doze od 100 do 1000 mikrograma aklidinijum bromida u obliku suvog praška za inhalaciju, poželjnije 200 ili 400 mikrograma aklidinijum bromida.

[0022]U drugom poželjnom rešenju, aklidinijum se koprimenjuje sa dodatnim lekovima pogodnim za lečenje respiratornih bolesti, odabranim na primer od jednog ili više od sledećih: kortikosteroida, beta-adrenergičkih agonista, inhibitora PDE4, antihistaminika, anti-IgE antitela, inhibitora leukotriena D4, inhibitora egfr-kinaze, inhibitora p38 kinaze i/ili antagonista NK 1-receptora. Dodatni lekovi mogu biti prisutni u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao aklidinijum ili u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. Poželjno, dodatni lek je odabran od kortikosteroida, beta-adrenergičkih agonista i / ili PDE4 inhibitora.

T00231Poboljšanje kvaliteta sna sa aklidinijumom kod respiratornog pacijenta se može meriti posmatrajući smanjenje jednog ili više od sledećeg:

a) Latencije u nastupanju sna

b) Ukupnog broja buđenja

c) Ranih buđenja

d) Teškoće ostajanja u snu

e) Površinski san

f) Nesanica

g) Dnevna pospanost ili zamor

h) Ograničavanje aktivnosti tokom jutra

i / ili povećanje ukupnog vremena spavanja.

[0024]Među kliničkim faktorima koji mogu da doprinesu poboljšanju kvaliteta sna pomoću aklidinijuma smanjenjem jedne ili više od sledećih smetnji respiratornih puteva tokom vremena spavanja:

a) Ozbiljnost kašlja i /ili frekvencije

b) Stvaranje sputuma

c) Teško disanje

d) Napetost u grudima

e) Kongestija u grudima

f) Bronhokonstrikcija

g) Osećaj nedostatka vazduha

h) Potreba spasonosnog leka

[0025]Pronalazak dalje obezbeđuje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži aklidinijum za

poboljšanje kvaliteta sna kod respiratornih bolesnika.

Detaljan opis pronalaska

[0026]Tipično, aklidinijum se primenjuje u obliku soli sa anjonom X", pri čemu X" je jedan farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline. Tipičnije, X" je jedan anjon izveden iz neke neorganske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, ili neke organske kiseline kao što su metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina ili maleinska kiselina. Najpoželjnije, aklinidijum je u obliku aklidinijum bromida. [00271Jedinjenja iz pronalaska mogu postojati i u nesolvatisanim i u solvatisanim oblicima. Izraz solvat se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje iz pronalaska i izvesnu količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača. Izraz hidrat se koristi kada je navedeni rastvarač voda. Primeri solvatisanih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja iz pronalaska vezana sa vodom, acetonom, dihlormetanom, 2-propanolom, etanolom, metanolom, dimetilsulfoksidom (DMSO), etil acetatom, sirćetnom kiselinom, etanolaminom, ili njihove smeše. Posebno se naglašava da u sadašnjem pronalasku jedan molekul rastvarača može biti vezan sa jednim molekulom jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, kao što je hidrat.

[0028]Reči "lečenje" i "lečiti" treba razumeti kao obuhvatanje ublažavanja simptoma bolesti ili stanja i/ili eliminaciju ili smanjenje uzroka bolesti ili stanja i/ili prevenciju pojave bolesti ili njenih simptoma.

[0029]Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu koja je dovoljna za efikasno lečenje kada se primenjuje na pacijentu kome je potrebno lečenje.

[0030]Aklidinijum takođe može biti korišćen u kombinaciji sa drugim lekovima koji su poznati kao efikasni u lečenju bolesti ili poremećaja koji su gore navedeni. Na primer aklidinijum se može kombinovati sa kortikosteroidima ili glukokortikoidima, beta-adrenergičkim agonistima, inhibitorima PDE4, antihistaminicima, anti-IgE antitelima, antagonistima leukotriena D4, inhibitorima egfr kinaze, inhibitorima p38 kinaze i/ili agonistima NK-1 receptora.

[0031]Kortikosteroidi koji se mogu kombinovati sa aklidinijumom u predmetnom pronalasku posebno uključuju one koji su pogodni za primenu inhalacijom u lečenju respiratornih bolesti ili stanja, npr, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoal, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, tlunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat. Budesonid i mometazon su naročito poželjni.

[0032]Beta-adrenergički agonisti koji se mogu kombinovati sa aklidinijumom u predmetnom pronalasku posebno uključuju p<*>2 adrenergičke agoniste korisne u lečenju respiratornih oboljenja ili stanja, na primer, odabrane iz grupe koju čine arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoprenalin, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, vilanterol, olodaterol, KUL-1248, LAS-100977, karmoterol i indakaterol, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, P2 adrenergički agonist je dugodelujući P2 adrenergički agonist, npr odabran iz grupe koju čine formoterol, salmeterol, karmoterol, vilanterol, olodaterol, LAS- 100977 i indakaterol u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. [00331PDE4 inhibitori koji se mogu kombinovati sa aklidinijumom u predmetnom pronalasku uključuju denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, filaminast, piklamilast, mesopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-Dietoksifenil) tiazol-4-il] piridin-2-karboksilna kiselina, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil] piridin, N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-2-[l-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid, 9-(2-Fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil) adenin, N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid, N-[9-Metil-4-okso4-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo [3,2,1-jk] [1,4] benzodiazepin-3(R)-il] piridin-4-karboksamid, 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-mctoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid, 4-[6,7-Dietoksi-2,3-bis (hidroksimetil) naftalen-l-il]-l-(2-metoksietil) piridin-2(lH)-on, 2-karbometoksi-4-cijano-4- (3-ciklopropilmetoksi-4-diflurorometoksifenil) cikloheksanl-on, cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil) cikloheksan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl . 45): Abst 2557) i jedinjenja iz patentnih zahteva u PCT patentnoj prijavi broj

WO03/097613 i PCT/EP03/14722 i u Španskoj patentnoj prijavi broj P200302613.

[0034]Aklidinijum za upotrebu u predmetnom pronalasku može biti primenjen bilo kojim pogodnim putem da obezbedi lokalno antimuskarinsko dejstvo. Poželjno se primenjuje inhalacijom, npr kao prašak, sprej, ili aerosol, poželjno kao suvi prašak. Farmaceutske kompozicije koje sadrže aklidinijum mogu se pripremiti korišćenjem konvencionalnih razblaživača ili ekscipijenasa i tehnikama poznatim u izradi galenskih preparata.

[0035]Lekovi za primenu u obliku suvog praška za inhalaciju, poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestica za inhalaciju u bronhijalni sistem je obično 1-10 p.m, poželjno 2-5 um. Čestice, koje imaju veličinu iznad 20 um su generalno isuviše velike da inhaliranjem dostignu male vazdušne puteve. Za postizanje ove veličine čestica, čestice aktivnog sastojka, kako su proizvedene, mogu biti smanjene u veličini pomoću konvencionalnih sredstava, npr mikronizacijom ili tehnikama superkritičnih fluida. Željena frakcija može biti izdvojena klasifikacijom vazduha ili propuštanjem vazduha kroz sito. Poželjno, čestice će biti kristalne.

[0036]Postizanje visoke dozne ponovljivosti sa mikronizovanim praškovima je teško zbog njihove slabe protočnosti i ekstremne sklonosti ka aglomeraciji. Da bi se poboljšala efikasnost smeša suvog praška, čestice bi trebale biti velike dok su u inhalatoru, ali male kada se oslobađaju u respiratornom traktu. Tako, se generalno koriste ekscipijensi, na primer mono-, di- ili polisaharid ili šećerni alkohol, kao što su laktoza, manitol ili glukoza. Veličina čestica ekscipijensa uglavnom će biti mnogo veća od inhaliranog leka u okviru sadšnjeg pronalaska. Kada je ekscipijens laktoza, obično će biti prisutna u obliku čestica laktoze, poželjno kao kristalna alfa laktoza monohidrat, npr, koja ima prosečnu veličinu čestica u opsegu od 20-1000 um, poželjno u opsegu od 90-150 um. U jednoj realizaciji, čestice laktoze za upotrebu u formulacijama ovog pronalaska imaju dlO od 90 - 160 um, d50 od 170 - 270 um, i d90 od 290 - 400 ujn.

[0037]Pogodni materijali laktoze za primenu u predmetnom pronalasku su komercijalno dostupni, npr od DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV- 003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); i Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300, i Lactohale 100-300).

[0038]Težinski odnos između čestica laktoze i aklidinijuma zavisiće od uređaja inhalatora koji se koristi, ali je obično, npr 5:1 do 200:1, na primer 50:1 do 150:1, na primer, 60-70:1.

[0039]U poželjnoj realizaciji, aklidinijum se primenjuju u obliku formulacije suvog praška aklidinijum bromida u smeši sa laktozom, u težinskom odnosu aklidinijuma prema laktozi od 1:50 do 1:150, pogodno za primenu putem inhalatora suvog praška, pri čemu čestice aklidinijuma imaju prosečnu veličinu čestica dijametra od 2 do 5pjn, npr manju od dijametra 3 p.m, a čestice laktoze imaju dlO od 90 - 160 p.m, d50 od 170 - 270 um, i d90 od 290 - 400Lim.

[0040]Suve praškaste smeše za lokalno oslobađanje u plućima putem inhalacije mogu, na primer, biti predstavljene u kapsulama i ulošcima od na primer, želatina ili blisterima od, primera radi, listova aluminijumske folije, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru. Svaka kapsula ili uložak mogu, generalno da sadrže između 0,001-50 mg, poželjnije 0,01-5 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentnu količinu farmaceutski prihvatljive soli. Alternativno, aktivni sastojak (-ci) može biti prisutan bez ekscipijenasa.

[0041]Pakovanje formulacije može biti pogodno za jediničnu dozu ili višedoznu isporuku. U slučaju višedozne isporuke, formulacija može biti prethodno izmerena ili merena pri upotrebi. Inhalatori suvog praška su stoga, klasifikovani u tri grupe: (a) jednodozni, (b) višestruke jedinične doze i (c) višedozni uređaji.

[0042]Aklidinijum se poželjno primenjuje sa višedoznim inhalatorom, poželjnije sa Genuair<®>(ranije poznat kao Novolizer SD2FL), koji je opisan u sledećim patentnim prijavama br: WO97/000703, WO03/000325 i WO2006/008027.

[0043]Doze će varirati u zavisnosti od, npr pojedinca, načina i učestalosti primene i prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči. Dnevne doze za odraslog čoveka od 70 kg mogu tipično na primer biti reda od 100-1000 mikrograma aktivnog sastojka u obliku suvog praška za inhalaciju.

Primer 1

[0044]U fazi Ha randomizovanog, dvostruko slepog, unakrsnog ispitivanja, pacijenti sa umerenim do teškim HOBP-om su primili 400 mikrograma aklidinijuma dva puta dnevno (ujutru, u 9 sati, a uveče, u 21 sat) i placebo tokom 15 dana, sa ispiranjem 9-15 dana između perioda tretmana.

[0045]Kvalitet sna je ocenjen dnevnom evidencijom na karti pacijentovog dnevnika koristeći bodovanje 0-4 u skladu sa sledećim kriterijumima:

[0046]Pacijenti tretirani sa aklidinijumom su pokazali značajno poboljšan kvalitet sna u poređenju sa netretiranim pacijentima.

Primer 2

[0047]U dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj fazi III ispitivanja, kvalitet sna i korišćenje spasonosnih lekova je ocenjeno tokom lečenja dva puta dnevno sa aklidinijum bromidom kod HOBP pacijenata.

[0048]HOBP pacijenti sa FEV1/FVC <70% su randomizirani (1: 1: 1) prema aklidinijumu 200 mikrograma, 400 mikrograma ili placebu. Kvalitet sna je prijavljen dnevno korišćenjem elektronskih dnevnika i upitnika, koji ocenjuje simptom učestalosti i težinu i njen uticaj na jutarnje aktivnosti. Upotreba spasonosnih lekova je takođe ocenjena.

[0049]U 12 nedelji, aklidinijum značajno poboljšava kvalitet sna u poređenju sa placebom. Aklidinijum 200 mcg i 400 mcg značajno smanjuju ozbiljnost osećaja gubitka daha i kašlja tokom noći, učestalost buđenja i teškoće da se ponovo zaspe. Dodatno, takođe su smanjeni proizvodnja sputuma i upotreba spasonosnih lekova.

[0050]Obe doze aklidinijuma takođe značajno smanjuju jačinu ranog jutarnjeg osećaja nedostatka vazduha i uticaj osećaja nedostatka vazduha i kašlja na jutarnje aktivnosti.

Primer 3

[0051]U fazi Ha randomizovanog, dvostruko slepog, dvostrukog modela, unakrsnog ispitivanja, pacijenti sa umerenim do ozbiljnim HOBP-om su primili inhalirani aklidinijum 400 \ ig BID, tiotropijum 18 ug QD i placebo tokom 15 dana, sa ispiranjem 9-15 dana između perioda lečenja.

[0052]Incidenca teškoće spavanja se svakodnevno beleži na kartici pacijentovog dnevnika. Kao u Primeru 1, rezultati u rasponu od 0 za bez do 1-4 za povećanje ozbiljnosti teškoća spavanja. Promena u rezultatu dobijena pomoću svakog tretmana u odnosu na početnu vrednost je zatim izmerena.

[0053]Prosečna ocena (+/- SEM) pacijenata tretiranih sa tiotropijumom je bila -0,011 (0,091), koja je praktično identična osnovnoj i vrlo slična rezultatu od 0,061 (0,088), posmatranom kod pacijenata tretiranih sa placebom. Ne postoji statistički značajna razlika između ova dva rezultata (p>0,05). Nasuprot tome, ocena pacijenata tretiranih sa aklidinijumom je -0,123 (0,089). U ovom slučaju postoji statistički značajna razlika sa placebom (p <0,05).

[0054]Ovi rezultati faze Ha pokazuju da značajno poboljšanje kvaliteta sna dobijeno sa aklidinijumom nije primećeno kada su pacijenti lečeni sa tiotropijumom, referentnim antiholinergičkim lekom koji je trenutno na tržištu. Ovaj neočekivani efekat aklidinijuma stoga nije očigledan i uključuje inventivni nivo.

Claims (9)

1. Aklidinijum ili bilo koji od njegovih steroizomera ili smeše stereoizomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u poboljšanju kvaliteta sna kod respiratornih pacijenata.

2. Aklidinijum za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da je aklidinijum u obliku aklidinijum bromida.

3. Aklidinijum za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde respiratorni pacijent boluje od astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP).

4. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je aklidinijum u obliku formulacije suvog praška pogodne za inhalaciju.

5. Aklidinijum za upotrebu u formulaciji suvog praška prema patentnom zahtevu 4, koja obezbeđuje odmerenu nominalnu dozu aklidinijuma ekvivalentnu sa dozom od 100 do 1000 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji, poželjno 200 ili 400 mikrograma aklidinijum bromida.

6. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se aklidinijum primenjuje jednom ili više puta dnevno, poželjno dva puta dnevno.

7. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se aklidinijum koprimenjuje sa terapeutski efikasnom količinom kortikosteroida, beta- adrenergičkog agoniste i/ili PDE4 inhibitora.

8. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time daje kvalitet spavanja poboljšan redukcijom jednog ili više od sledećih: a) Latencije u nastupanju sna b) Ukupnog broja buđenja c) Ranih buđenja d) Teškoće ostajanja u snu e) Površinskog sna f) Nesanice g) Dnevne pospanosti ili zamora h) Ograničavanje aktivnosti tokom jutra i / ili povećanje ukupnog vremena spavanja.

9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži aklidinijum, kao što je definisano prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu u poboljšanju kvaliteta sna kod respiratornih pacijenata, kao što je definisano u bilo kom prethodnom patentnom zahtevu.