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ES2211315B1 - Nuevos compuestos triciclicos. - Google Patents

Nuevos compuestos triciclicos.

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ES2211315B1
ES2211315B1 ES200202590A ES200202590A ES2211315B1 ES 2211315 B1 ES2211315 B1 ES 2211315B1 ES 200202590 A ES200202590 A ES 200202590A ES 200202590 A ES200202590 A ES 200202590A ES 2211315 B1 ES2211315 B1 ES 2211315B1
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Abstract

Nuevos compuestos tricíclicos terapéuticamente útiles, sus procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por tanto son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de los efectos biológicos del leucotrieno D4. Los nuevos compuestos tricíclicos responden a la formula general (I)
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que: los símbolos A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, m, n, p, Y, y Z son como definen en la memoria.

Description

Nuevos compuestos tricíclicos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por tanto son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de los efectos biológicos del leucotrieno
D4.
Los leucotrienos son compuestos producidos en mamíferos por el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipoxigenasa. Los diferentes leucotrienos se designan por combinaciones de letras y números, tal como el leucotrieno no peptídico B4 (LTB4), y los leucotrienos peptídicos C4 (LTC4), D4 (LTD4) y E4
(LTE4).
Los leucotrienos participan en las reacciones inflamatorias, presentan actividades quimiotácticas, estimulan la liberación de enzimas lisosómicas y juegan un papel importante en la reacción de hipersensibilidad intermedia. Su biología está descrita en diversos trabajos de revisión, por ejemplo Dahlen et al., Nature, 288, 484 (1980) describen que LTD4 es un potente broncoconstrictor de los bronquios humanos y Burke et al., J. Pharmacol. And Exp. Therap., 221, 235 (1982) describen que es un potente vasoconstrictor coronario e influye en la fuerza contráctil del miocardio y en el caudal coronario del corazón aislado.
Debido a sus efectos fisiológicos, los antagonistas de LTD4 de estructuras químicas variadas han sido descritos recientemente para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, tales como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obtrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quistica, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0 173 516, EP 0 463 638, EP 0 490 648, US 5.856.322, HEADACHE, (2000 Feb) 40 (2) 158-63, Dermatology, (2001) 203 (4) 280-3. Ref: 51, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, (2001 Dec) 39 (12) 529-33, Journal of the American Academy of Dermatology, (2001 Jan) 44 (1) 89-93, Annals of Pharmacotherapy, (1997 Sep) 31 (9) 1012-21. Ref: 43, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (2000) 13 (6) 301-5, American Journal of physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology (2002 May) 282 (5) L1143-50, Respirology, (2000 Dec) 5 (4) 389-92, Thorax, (2001 Mar) 56 (3) 244-5, Urology, (2001 Jun) 57 (6 Suppl 1) 118, Journal of Urology, (2001 Nov) 166 (5) 1734-7, BJU International, (2001 May) 87 (7) 690-6, Current Gastroenterology Reports, (2002 Oct) 4 (5) 366-72, Digestive Diseases and Sciences, (2001 Aug) 46 (8) 1787-90, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (1999 Aug) 104 (2 Pt 1) 506, Acta Odontologica Scandinavica, (2002 Jan) 60 (1) 29-36, Journal of Orofacial Pain, (2001 Winter) 15 (1) 9-28. Ref: 168, Acta Odontológica Scandinavica, (2001 Dec) 59 (6)
348-55.
Se han comercializado unos cuantos compuestos que tienen una acción antagonista del leucotrieno D4. Por ejemplo el ácido 1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético (Montelukast ex. Merck; Bioorg. Med. Chem. Left. 1995, 5, 283), el éster ciclopentílico del ácido [3-[[2-metoxi-4-[[[(2-metilfenil)sulfonil]amino]carbonil]fenil]metil]-1-metil-1H-indol-5-il]carbámico (Zafirlukast ex. AstraZeneca; J. Med. Chem. 1990, 33, 1781) o la N-[4-oxo-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-8-il]-4-(4-fenilbutoxi)benzamida (Pranlukast ex. Ono; J. Med. Chem. 1988, 31, 84).
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una nueva serie de derivados tricíclicos son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por consiguiente útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, tal como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obtrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis inters-
ticial.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en combinación con triptanos o inhibidores de COX-2 en el tratamiento de la jaqueca; con antagonistas H1 en el tratamiento de trastornos alérgicos, tales como rinitis o urticaria; o con inhibidores de PDE IV en el tratamiento de trastornos alérgicos, asma o obtrucción pulmonar crónica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I)
2
o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que:
de uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
G_{1}, representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -N(alquil C_{1}-C_{4})-CH_{2};
G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo y acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo,
n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2,
Y representa un radical opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquil-cicloalquil-alquilo, cicloalquil-alquil-cicloalquilo, alquil-aril-alquilo y aril-alquil-arilo,
Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo NHSO_{2}R_{5} o un grupo 
\hbox{-CONHSO _{2} R _{5} }
, en los que R_{5} representa un hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo.
Con el fin de evitar cualquier duda, la orientación del grupo G_{2} es tal que la parte derecha de las fórmulas representadas está ligada al anillo de quinolina. Así, por ejemplo, cuando G_{2} es -O-CH_{2}-, el átomo de carbono está ligado al anillo de quinolina. De mode similar, la orientación del grupo G_{1} es tal que la parte derecha de las fórmulas representadas está ligada al anillo de benceno. Así, por ejemplo, cuando G_{1} es -CH_{2}-O-, el átomo de oxígeno está ligado al anillo de benceno.
Asimismo, cuando el grupo Y contiene más de un resto, la orientación del grupo Y es tal que el resto nombrado en primer lugar está ligado al átomo de azufre y le resto nombrado en último lugar está ligado al grupo Z. Así, por ejemplo, cuando Y es alquil-cicloalquil, -SYZ es S-alquil-cicloalquil-Z.
Ciertos antagonistas de LTD4 que tienen una estructura de núcleo tricíclico, tal como ciertas dibenz[b,e]oxepinas han sido descritos en la solicitud de Patente Europea número 0685478A1 o la Solicitud PCT número WO 01/147889A1.
Otros aspectos de la presente invención son: a) un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de receptores LTD4; y d) métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de receptores LTD4, comprendiendo dichos métodos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están ``opcionalmente sustituidos''. Esto significa que estos átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de sustituyente(s) son típicamente, aunque sin estar limitados a ellos, los átomos de halógeno, preferiblemente los átomos de flúor, y los grupos hidroxi o alcoxi. Los sustituyentes son normalmente no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquilo puede ser un alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, y es típicamente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
En particular se prefiere que dicho grupo alquilo se seleccione del grupo que consiste en grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo y 1-etilbutilo.
Un grupo alquilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son los no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de fluor.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado, mono o poliinsaturado, y es típicamente un grupo alquenilo inferior. Un grupo alquenilo inferior contiene de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular se prefiere que el grupo alquenilo sea mono o diinsaturado.
En particular se prefiere que dicho grupo alquenilo se seleccione del grupo que consiste en 2-vinilo, prop-1-enilo, alilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, 1-etilvinilo, 1-metilprop-1-enilo, 1-metilprop-2-enilo y buta-1,3-dienilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquinilo puede comprender una o más poliinsaturación, ser lineal o ramificado, y típicamente es un grupo alquinilo inferior. Un grupo alquinilo inferior contiene de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6, más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono.
En particular se prefiere que dicho grupo alquinilo se seleccione del grupo que consiste en 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1-metil-2-propinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales que contienen grupos oxi, lineales o ramificados y opcionalmente sustituidos, teniendo cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales ``alcoxi inferior'' que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo alquilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquiltio abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los ``alquiltio inferiores'' que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo alquiltio es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilamino abarca los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical -NH-divalente. Los radicales monoalquilamino más preferidos son los ``monoalquilamino infeior'' que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene un grupo alquilo que es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilamino abarca los radicales que contienen un átomo de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a él. Los radicales dialquilamino más preferidos son los ``dialquilamino inferior'' que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene dos grupos alquilo que son típicamente no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(i-propil)amino, di(t-butil)amino, t-butil(metil)amino, t-butil(etil)amino, t-butil(n-propil)amino, t-butil(i-propil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(i-propil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(i-propil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(t-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, t-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, t-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, t-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino e hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo abarca radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a un radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son los ``alcoxicarbonilo inferior'' que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo alcoxicarbonilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo o 2-hidroxipropoxicarbonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término acilo abarca los radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, unidos a un radical carbonilo. Los radicales acilo más preferibles son los ``acilo inferior'' que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. Así, es típicamente un radical de fórmula-COR.
Un grupo acilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y palmitilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, salvo indicación contraria, un radical cicloalquilo que tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un grupo cicloalquilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo más preferidos son los no
sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto arilo es típicamente un grupo o resto arilo de C_{5}-C_{14}, que puede ser monocíclico o policíclico, tal como fenilo, naftilo, antranilo o fenantrilo. Cuando un grupo o resto arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Un grupo arilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos arilo más preferidos son los no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto heteroarilo es típicamente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un grupo heteroarilo puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Un grupo heteroarilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo más preferidos son los no sustituidos.
Los ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienil, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo.
Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Cuando un grupo o resto heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo heterociclilo es típicamente un anillo cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, saturado o no saturado, no aromático, tal como un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en los que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Un grupo heterocíclico puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Un grupo heterociclilo es típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente fluo, grupos hidroxilo y grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos heterociclilo más preferidos son los no sustituidos.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo.
Los ejemplos más preferidos incluyen los grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 3-aza-tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo y pirrolidinilo.
Cuando un grupo heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo de halógeno es típicamente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o diasteroisómeramente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico o nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico,tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y de metal alcalino-térreo (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es típicamente no sustituido o sustuido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Típicamente, cuando en un grupo R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} están presentes dos o más sustituyentes, no más de uno de dichos sustituyentes es un grupo fenilo. Sustituyentes preferidos para R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son los átomos de halógeno, en particular fluor, los grupos hidroxilo y los grupos alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son no sustituidos.
R_{1} es típicamente un hidrógeno o atómo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente R_{1} es un hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular fluor o cloro, o un grupo metilo.
De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) uno de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} es un átomo de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-.
Más preferiblemente A_{1} es un átomo de nitrógeno y A_{2}, A_{3} y A_{4} son grupos-CR_{1}-. Todavía más preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno.
También preferidos son los compuestos de fórmula (I) en los que A_{4} es un átomo de nitrógeno y A_{1}, A_{2} y A_{3} son grupos-CR_{1}-. Todavía más preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno.
Cuando dos o más grupos R_{1} están presentes, cada R_{1} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) G_{1} es un grupo -CH_{2}O-.
De acuerdo con todavía otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) G_{2} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{2}- y -CH=CH-.
Típicamente, m es 0 ó 1 y preferiblemente 0. R_{2} es preferiblemente un átomo de halogeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{2} es metilo, fluor o cloro. Cuando dos o más grupos R_{2} están presentes, cada R_{2} puede ser igual o diferente.
Típicamente, n es 0 ó 1 y preferiblemente 0. R_{3} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{3} es metilo, fluor o cloro. Cuando dos o más grupos R_{3} están presentes, cada R_{3} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) p es 0, 1 ó 2, preferiblemente 2. Típicamente cada R_{4} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente cada R_{4} es un átomo de halógeno, seleccionado más preferiblemente entre F o Cl. Cuando dos o más grupos R_{4} están presentes, cada R_{4} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con todavía otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) Y representa un grupo seleccionado de alquilo, alquil-cicloalquil-alquilo o alquilarilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógenos, hidroxi, alcoxi, amino, alquilo o haloalquilo. Típicamente, dichos grupos Y son no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre átomos de halógeno, grupos hidroxilo o amino y grupos C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} alquilo y C_{1}-C_{4} haloalquilo. Preferiblemente, Y es no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente Y es un radical no sustituido.
Típicamente, Y representa un grupo alquilo no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo metilciclopropilmetilo. Más preferiblemente, Y representa un grupo seleccionado de -CH_{2}CH_{2}- y 2-ciclopropilpropilo.
R_{5} es típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre los átomos de halógeno, preferiblemente fluor y los grupos hidroxilo o alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente los sustituyentes son átomos de fluor. R_{5} es preferiblemente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, en particular con 1, 2 ó 3 átomos de fluor.
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido o sustituido con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos R_{5} más preferidos son hidrógeno, metilo, etilo y trifluorometilo. Cuando dos o más grupos R_{5} están presentes, cada R_{5} puede ser igual o diferente.
Z es típicamente un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5} o un grupo -NHSO_{2}R_{5} donde R_{5} tiene el significado definido anteriormente. Preferiblemente, Z es un grupo tetrazolilo, un grupo -COOH, un grupo-COOMe, un grupo-COOEt, un grupo-CONH_{2} o un grupo -NHSO_{2}CF_{3}.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propanoico
ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
ácido {(7-[(7-cloro,6-fluoro quinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
ácido 3-{(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propa-noico
ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
ácido [{(7-[(7-cloro,6-fluoro quinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il) metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ciclo-propil-acético
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}-2,2-dimetilpropanoico
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}-3-metilbutanoico
ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio} propanoico
ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ci-clopropil-acético
ácido {(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il) etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro [1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro [1] benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-i1)tio}propa-noico
ácido 3-{(9-[(6, 7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio}propanoico
ácido 1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [4,3-b]pirindin-11-il)tio]metil}ciclo-propil-acético
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5, 11-dihidro[1]-benzoxepino[3,4-b]piridina
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-5H-benzo [e] pyrido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
ácido 3-[9-cloro-7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de etilo
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]piridin-5-il)tio] propanamida
ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-2-metil-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-fluoro-5,11-dihidro [1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
ácido 3-[7-(6, 7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-metil-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propanamida
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de etilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención abarca un procedimiento de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que está representado en el Esquema 1 e implica la síntesis de los productos de la invención a través de un alcohol intermedio de fórmula (III) que se hace reaccionar con un compuesto de mercaptano para proporcionar los productos de fórmula (I).
Todavía en otro aspecto, la presente invención abarca los compuestos intermedios de fórmula (III) útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 1
3
Las realizaciones particulares del procedimiento general representado en el Esquema 1 se representan en los Esquemas 2 a 5, que muestran la síntesis de los compuestos de la invención. Cuando Z = COOR_{5} o CONR_{5}R_{5}, los compuestos (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2; cuando Z = 5-tetrazolilo, la vía para la preparación de los compuestos (V) se representa en el Esquema 3. En el caso de Z = NHSO_{2}R_{5} o CONHSO_{2}R_{5} la vía de síntesis de los compuestos (VII) y (IX) se representa en los Esquemas 4 y 5, respectivamente.
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Esquema de reacción 2
Esquema 2
4 
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Siguiendo el Esquema 2, los compuestos (II) pueden sintetizarse a partir de los alcoholes (III) por medio de los trifluoroacetatos (preparados in situ con ácido o anhídrido trifluoroacético) o los cloruros (preparados con cloruro de tionilo). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 70ºC en un disolvente orgánico, preferiblemente halogenado y, más preferiblemente, diclorometano. El producto (II) se obtendrá como un éster (R_{5} = alquilo) si se utiliza un mercaptoéster y como ácido carboxílico (R_{5} = H) cuando se utiliza ácido mercaptocarboxílico. Si se desea hidrolizar los ésteres (II), R_{5} = alquilo, para obtener los correspondientes ácidos (II), R = H, puede conseguirse preferiblemente en condiciones alcalinas (es decir utilizando hidróxidos alcalinos) en un sistema de disolvente orgánico/agua a una temperatura entre 10ºC y 70ºC. Entre los disolventes orgánicos, se prefieren THF, dioxano o
alcanoles.
Los compuestos en los que Z es un grupo -CONR_{5}R_{5} pueden ser preparados por conversión de los correspondientes ácidos en cloruros de ácilo por técnicas conocidas y reacción subsiguiente de los cloruros de ácilo con aminas. Pueden ser preparados, por ejemplo, por reacción de una amina NHR_{5}R_{5} con el cloruro de acilo derivado del ácido correspondiente (II).
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Esquema de reacción 3
Esquema 3
5 
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El Esquema 3 presenta dos métodos alternativos para la preparación de los derivados de tetrazolilo. En un primer método (mostrado en la parte izquierda del esquema) se preparan los nitrilos (IV) a partir de los alcoholes (III) de un modo muy similar al descrito para los ésteres (II), pero utilizando mercaptonitrilos en lugar de los mercaptoésteres correspondientes. Los tetrazoles (V) se preparan a partir de los nitrilos (IV) utilizando un compuesto aziduro, tal como un aziduro de metal alcalino o un aziduro de órgano-estaño, con la adición opcional de un compuesto de carácter ácido, tal como un ácido de Lewis o una sal de amonio. Esta reacción puede llevarse a cabo con o sin disolvente a una temperatura entre 25ºC y 150ºC.
En un método alternativo (mostrado en la parte derecha del esquema) los compuestos de tetrazolilo (V) se obtienen en una sola etapa a partir de los alcoholes (III) por reacción con los tetrazolil-mercaptanos en condiciones muy similares a las descritas en la etapa que conduce de los compuestos (III) a los compuestos (IV).
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Esquema de reacción 4
Esquema 4
6 
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Siguiendo el método representado en el Esquema 4, los compuestos de amino (VI) se preparan utilizando una metodología similar a la descrita para los ésteres (II) o nitrilos (IV), pero utilizando un hidrocloruro de mercaptoamina en lugar de los mercaptoésteres o mercaptonitrilos correspondientes. Las sulfonamidas (VII) pueden sintetizarse a partir de la amina (VI) obtenida en una etapa previa por acilación directa con un haluro o anhídrido de sulfonilo en presencia de un eliminador de ácidos, tal como una amina terciaria. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como THF, DMF o Cl_{2}CH_{2}, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
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Esquema de reacción 5
Esquema 5
7
Siguiendo el método representado en el Esquema 5, los ácidos carboxílicos (II) se transforman en primer lugar en una forma activada (VIII), tal como un haluro o imidazoliduro de acilo. Este compuesto intermedio se hace reaccionar a continuación con una sulfonamida en condiciones alcalinas para obtener la acilsulfonamida (IX).
Las vías de síntesis para los compuestos (I) de la presente invención anteriores utilizan un alcohol de fórmula (III) como material de partida. Los alcoholes de fórmula (III) pueden sintetizarse siguiendo varios procedimientos alternativos.
Las vías de síntesis alternativas para los alcoholes (III) abarcan una etapa en la que los alcoholes se obtienen por reducción de las cetonas correspondientes (X) por medio de reducción por métodos conocidos, tal como tratamiento con borohidruro de sodio en alcoholes inferiores o sus mezclas con THF a temperaturas entre 0ºC y 25ºC.
Dependiendo de la naturaleza del grupo G_{2} pueden utilizarse varias vías de síntesis para la preparación de cetonas (X). Pueden seguirse los Esquemas 6 y 7 cuando G_{2} es -O-CH_{2}, puede seguirse el Esquema 8 cuando G_{2} es bien -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-, mientras que puede seguirse el Esquema 9 cuando G_{2} es -CH=CH- y finalmente la ruta del Esquema 10 puede ser utilizada cuando ambos G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-CH_{2}-.
Esquema de reacción 6
Esquema 6
8
El Esquema 6 puede seguirse cuando G_{2} es -O-CH_{2}. En este caso las cetonas (X) pueden prepararse por alquilación de los fenoles correspondientes (XI) con 2-halometilquinolinas, que se obtienen por halogenación de quinaldinas como ha sido descrito en J. Med. Chem. (1992), 35, 3822-3844.
La reacción de alquilación de los fenoles (XI) para dar los compuestos (X) se realiza en presencia de un carbonato alcalino, tal como carbonato de potasio o cesio, o alternativamente preparando en primer lugar la sal del fenol por medio de un alcóxido metálico, hidruro de sodio u otro agente básico. Esta reacción puede efectuarse en una variedad de disolventes, tal como DMF, cetonas alifáticas, etc., en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y 100ºC.
Los fenoles (XI) se preparan a partir de los derivados metoxi correspondientes (XII) por métodos conocidos, tales como tratamiento con ácidos de Lewis como tribromuro de boro o ácidos protónicos, tales como ácido bromhídrico, como se muestra en el Esquema 7a o siguiendo la ruta sintética del Esquema 7b.
Esquema 7a
9
La reacción de desmetilación de (XII) a (XI) representada en el Esquema 7 puede realizarse en un disolvente halogenado en un intervalo de temperatura de -60ºC a 30ºC (con ácidos de Lewis) o con ácido bromhídrico a 100-150ºC.
Los derivados metoxi (XII) se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo en Synthesis, 1997(1), 113-116; J. Med. Chem., 1995, 38 (3), 496-507; DD 80449 (CA 76, 85803); Arzneim.-Forsch. (1972), 22(1), 133-7.
Esquema de reacción 7b
Esquema 7b
10 
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Siguiendo esta ruta sintética los compuestos (XXV) (que pueden ser obtenidos de acuerdo con los descrito en la patente alemana DD 80449; CA 76:85803) son nitrados para obtener el correspondiente derivado nitrado (XXVI) con la ayuda de un agente nitrante, por ejemplo con un nitrato alcalino en medio ácido sulfúrico a una temperatura comprendida entre -20 y 25ºC. Los derivados nitrados (XXVI) se reducen a las aminas (XXVII) por ejemplo con cloruro de estaño (II) en ácido acético en un rango de temperaturas entre 30 y 120ºC. Las aminas (XXVII) se transforman en los fenoles (XI) a través de las correspondientes sales de diazonio que son obtenidas mediante el tratamiento de la amina en medio ácido, por ejemplo ácido acético, con nitrito sódico a temperaturas entre 5 y 40ºC. La descomposición del las sales de diazonio se efectua ``in situ'' típicamente a temperatura de reflujo.
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Esquema de reacción 8
Esquema 8
11
La síntesis de (X) cuando G_{2} es diferente de -O-CH_{2}- y G, es -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S- se consigue por ciclización del compuesto (XIII), como se representa en la etapa 3 del Esquema de síntesis 8. Los compuestos (XIII) se sintetizan haciendo reaccionar un fenol o tiofenol (XIV) con un haluro de bencilo (XV) como se muestra en la etapa 2 del Esquema 8. Los fenoles o tiofenoles (XIV), se preparan a su vez a partir de las quinaldinas correspondientes por reacción con 4-hidroxi-benzaldehído (XIX) (cuando G_{2} es -CH=CH-) o con cloruro de 4-benciloxibencilo (XX) seguido por desbencilación subsiguiente (cuando G_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-) representada en la etapa 1 del Esquema 8.
Las quinaldinas (XVI) se preparan, a su vez, de acuerdo con J. Heterocycl. Chem (1993), 301(1), 17-21.
En el Esquema 8, la etapa que implica la condensación entre las quinaldinas (XVI) y p-metoxibenzaldehído (XIX) se realiza en xileno y anhídrido acético como agente de condensación, a un intervalo de temperaturas entre 100 y 200ºC, e implica una hidrólisis alcalina posterior del acetato de fenilo formado.
La reacción entre las quinaldinas (XVI) y el cloruro de p-benciloxibencilo (XX) implica la presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio, y se realiza típicamente en THF como disolvente, en un intervalo de temperaturas entre -60ºC y 50ºC.
La reacción subsiguiente implica la alquilación de los fenoles o tiofenoles (XIV) con bromuros de bencilo (XV) y se efectúa en presencia de un carbonato alcalino, tal como carbonato de potasio y cesio, o preparando en primer lugar la sal del fenol por medio de un alcóxido de metal, hidróxido de sodio u otro agente básico. Esta reacción puede efectuarse en una variedad de disolventes, tales como DMF, cetonas alifáticas, etc., en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y 100ºC.
La ciclización de los derivados ácidos (XIII) para obtener las cetonas (X) puede también efectuarse en una variedad de modos, por ejemplo, formando en primer lugar un anhídrido activo con anhídrido trifluoroacético y tratándolo a continuación con un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, o por tratamiento directo con un agente de condensación, tal como ácido polifosfórico. La reacción se lleva a cabo en disolventes halogenados o sin disolvente, en un intervalo de temperaturas entre 50ºC y 150ºC.
Esquema de reacción 9
Esquema 9
12 
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La síntesis de (III) o (X) cuando G_{2} es -CH=CH- puede conseguirse también por una reacción de acoplamiento entre un derivado de halógeno o de trifluorometanosulfonilo (triflato) apropiado (XVII) y una 2-vinil-quinolina (XVIII), como se muestra en el Esquema 9.
La reacción de acoplamiento mostrada en el Esquema 9 se realiza sobre los derivados de bromo que pueden prepararse de acuerdo con los métodos bibliográficos, como los descritos en WO 89/10369, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23, 257 o J. Med. Chem. (1995), 38, 496 o sobre los derivados de trifluorometanosulfonilo que pueden prepararse a partir de los derivados de fenol (XI). La reacción de acoplamiento se cataliza con sales de paladio y triarilfosfinas y se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, THF o dioxano, a una temperatura entre 25 y
200ºC.
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Esquema de reacción 10
Esquema 10
13
La síntesis de (X) cuando ambos G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-CH_{2}- puede efectuarse por ciclación del compuesto (XXIV) como se ilustra en el paso 3 del esquema sintético 10. Los compuestos (XXIV) se sintetizan haciendo reaccionar un aldehido (XXII) con un o-metil (aza)benzoato (XXIII) como se ilustra en el paso 2 del esquema 10. Los aldehidos (XXII) se preparan a partir de las correspondientes quinaldinas (XVI) por reacción con o-clorometilbenzaldehidos (XXI) como se ilustra en el paso 1 del esquema 10.
Las quinaldinas (XVI) se preparan a su vez de acuerdo con los descrito en J. Heterocycl. Chem. (1993), 301(1), 17-21.
En el esquema 10, el paso de condensación entre las quinaldinas (XVI) y los o-clorometil benzaldehidos (XXI) se efectua in presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamina de litio, y se efectua típicamente usando THF como disolvente, en un rango de temperaturas entre -60ºC y 50ºC.
La reacción subsiguiente es la de condensación de los aldehidos (XXII) con un o-metil (aza)benzoato (XXIII) y se efectua en presencia de anhídrido acético a un temperatura entre 100ºC y 200ºC, típicamente a reflujo.
La ciclación de los derivados ácidos (XXIV) a cetonas (X) puede efectuarse de multiples formas, por ejemplo, por formación de un anhídrido activo con anhídrido trifluoroacético que luego se trata con un ácido de Lewis como el trifluoruro de boro, o también por reacción directa con agente condensante tal como el ácido polifosfórico. La reacción se efectua en disolventes halogenados o en ausencia de disolventes en un rango de temperaturas entre 50ºC y 150ºC.
Esquema de reacción 11
Esquema 11
14
La síntesis de (X) cuando G_{2} es -CH_{2}-CH_{2}- y G, es -NR-CH_{2}- se realiza a través de la ruta sintética mostrada en el Esquema 11.
Los aldehidos (XXVIII) se preparan de acuerdo con lo descrito en J.Med.Chem., 1992, 35(21), 3832.
Dichos aldehidos se transforma en las correspondientes aminas (XXIX) por alquilación reductora en medio alcoholico (típicamente metanol o etanol) usando borhidruro sódico como agente reductor a una temperatura en el rango comprendido entre 5 y 30ºC.
La reacción de las aminas (XXIX) con los ácidos carboxílicos clorados (XXX) en un disolvente de alto punto de ebullición como el clorobenceno en un rango de temperaturas comprendido entre 100 y 140ºC conduce a los ácidos carboxílicos (XXXI).
Los ácidos carboxílicos (XXXI) se hacen reaccionar con un agente clorante tal como el cloruro de tionilo o el cloruro de oxalilo con o sin disolvente (típicamente un disolvente clorado) a una temperatura comprendida en el rango de 10 a 50ºC para obtener los correspondientes cloruros de acilo (XXXII).
Por último los cloruros de ácilo (XXXII) se ciclan para dar las cetonas (X) con la ayuda de un catalizador ácido de Lewis (típicamente tricloruro de aluminio) en un disolvente habitual de la reacción de Friedel-Crafts tal como el disulfuro de carbono o un disolvente clorado en un rango de temperaturas comprendido entre 0 y 50ºC.
Actividad farmacológica Protocolo de fijación del CysLT1/LTD_{4} (preparación de la membrana de pulmón de cobaya)
Se sacrificaron cobayas y se extrajeron los tejidos del pulmón. Se extrajeron el tejido conjuntivo, la tráquea, los vasos sanguíneos grandes y las vías respiratorias principales y los restantes tejidos, principalmente el parénquima, se homogeneizó en 20 volúmenes de TRIS 10 mM a pH 7,4 que contenía sacarosa 0,25 M, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,25 mM, 155 \mug/ml de bencenocarboxamida, 5 \mug/ml de inhibidor de tripsina de soja y 100\mug/ml de bacitracina (tampón de trabajo), en un ULTRA-TURRAX T25 a 13500 rpm. Se centrifugó el homogeneizado a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El líquido sobrenadante resultante se filtró a través de una tela estéril y se centrifugó más durante 15 minutos a 40000 x g a 4ºC. El sedimento obtenido se volvió a poner en suspensión en 10 volúmenes del tampón de trabajo, se homogeneizó utilizando un Potter (1100 rpm) y se sometió a una etapa de centrifugación final durante 30 minutos a 40000 x g a 4ºC. Este sedimento de membrana se volvió a poner en suspensión por último en 10 volúmenes de TRIS 10 mM y PIPES 10 mM a pH 7,4 y se homogeneizó utilizando un Potter (1100 rpm). Se determinó la concentración de proteínas por el método de BRADFORD utilizando el kit de valoración de proteínas Bio-Rad con BSA como patrón. Se mantuvieron congeladas partes alícuotas de proteínas a -80ºC.
Valoración de fijación de radioligandos
A partir de NEN se obtuvo [^{3}H]LTD_{4} (136,9 Ci/mmol).
Las valoraciones se realizaron en un volumen final de 250 ul de PIPES 10 mM a pH 7,5 que contenía CaCl_{2} 10mM, MgCl_{2} 10mM, NaCl 50mM, L-cisteína 2 mM, glicina 2 mM y [^{3}H]LTD_{4} 300pM. La mezcla de valoración contenía también 200 \mug de proteína de membrana de pulmón/pocillo de placa. Se determinó la fijación no específica en presencia de zafirlukast 10 \mum.
Las valoraciones se realizaron directamente sobre placas Millipore Multiscreen GF/B humedecidas previamente con 200 \mul/pocillo de tampón de titulación a la temperatura ambiente. Las incubaciones se realizaron durante 30 minutos a la temperatura ambiente con agitación continua. La separación del [^{3}H]LTD_{4} fijado y libre se realizó por filtración a través de las placas que se lavaron a continuación 3 veces con 175 \mul/lavado de TRIS 10 mM que contenía NaCl 100 mM a 4ºC. Las placas se secaron y contaron en un contador de centelleo líquido TRILUX Microbeta de Wallac.
La fijación específica representaba habitualmente 80-90% de la fijación total.
Los resultados se muestran en la tabla 1.
TABLA I
Ejemplo Cl_{50} nM
1 0,38
3 0,27
4 0,28
7 0,14
8 0,50
TABLA I (continuación)
Ejemplo Cl_{50} nM
9 0,59
11 0,27
12 0,35
Compuesto A 0,51
Compuesto B 0,52
El compuesto A es el ácido 3-[2-(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-ilmetoxi)-6, 11-dihidro[1]-dibenzooxepin-11-il)tio]-propanoico descrito en EP 0 685 478 A1.
El compuesto B es el ácido (1-{1-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético.
Permeabilidad microvascular inducida por LTD4 en cobayas
A cobayas machos Dunkin-Hartey (450-500 g) en ayunas durante 18 horas se les administraron los compuestos de ensayo por sonda oral 4 horas antes de ser anestesiados con uretano (15%, i.p. 10 ml/kg). Se canuló la vena yugular izquierda con anestesia. Cinco minutos después, se le inyectó intravenosamente colorante azul Evans (40 mg/kg). Después de cinco minutos más, se administró a los animales LTD4 (1 \mug/kg i.v.) para inducir una fuga microvascular en las vías respiratorias. Después de otro período más de cinco minutos, se extrajo sangre a los animales cortándoles el atrio derecho y el lecho vascular se lavó por perfusión de 50 ml de solución salina a través del ventrículo izquierdo a una presión de 150 cm de H_{2}O. A continuación se extrajo la tráquea y se incubó en formamida durante 20 horas a 55ºC para extraer el colorante azul Evans del tejido. Se determinó la permeabilidad microvascular por espectrofotometría óptica a 620 nm del colorante extravasado.
Los resultados se muestran en la tabla II.
TABLA II
Ejemplo DE_{50} mg/kg
1 0,009
4 0,03
7 0,013
9 0,018
11 0,0013
Compuesto A 0,01
Compuesto B 0,008
El compuesto A es el ácido 3-[2-(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-ilmetoxi)-6, 11-dihidro-dibenzo [b]oxepin-11-il)tio]-propanoico descrito en el documento EP 0 685 478 A1.
El compuesto B es el inhibidor de LTD4 comercialmente disponible Montelukast: ácido 1-[[[(1 R-1-[3-[(1 E)-2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético.
Los resultados de las tablas I y II muestran que los compuestos de fórmula (I) son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por consiguiente útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición del LTD4, tales como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obtrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en combinación con triptanos o inhibidores de COX-2 en el tratamiento de la jaqueca; con antagonistas H1 en el tratamiento de trastornos alérgicos, tales como rinitis o urticaria; o con inhibidores de PDE IV en el tratamiento de trastornos alérgicos, asma u obstrucción pulmonar crónica.
Por consiguiente, otra realización de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, así como un método para tratar un sujeto afectado de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de LTD4, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso, de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se realiza más dilución antes de su aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan de forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de la invención son muy conocidos per se y los excipientes actuales utilizados dependen entre otros del método deseado de administrar las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden tomar forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvos secos para inhalación o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la
técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociados con agua, junto con un agente de puesta en suspensión y un agente de aromatización.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas y que pueden disolverse en medio acuoso exento de pirógeno u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las composiciones para administración tópica pueden tomar forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden obtenerse por métodos muy conocidos en la
técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La presente invención se ilustrará además por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo como ilustración y no están realizados de forma que limiten la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H se realizaron con un espectrómetro Varian Gemini 200. Los puntos de fusión se tomaron utilizando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min y a continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre las dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 microlitros. Los cromatogramas por detección con diodos se registraron a
210 nM.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Etapa 1
7-Metoxi[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona 
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15
Este compuesto se sintetizó como se ha descrito en Synthesis, 1997, 113-116.
Etapa 2
7-Hidroxi[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11 H)-ona 
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16
Una solución de 9,7 ml (25,7 g; 0,10 mol) de tribromuro de boro en 125 ml de diclorometano se enfrió a -60ºC. Una solución de 10,0 g (41,45 mmol) del producto de la etapa 1 en 40 ml de diclorometano se vertió gota a gota con agitación. Una vez que se completó la adición, se dejó que el sistema alcanzara la temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 16 h y se añadieron cuidadosamente 125 ml de agua. El pH se ajustó a 5 con NaOH 8 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 8,2 g (87%) de un sólido pardo, suficientemente puro para continuar con la síntesis.
Etapa 3
6,7-difluoro-2-metilquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
17
25,0 g de 3,4-difluoroanilina se disolvieron en 120 ml de 2-butanol. Se añadieron lentamente 50 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en 2-butanol se añadieron y a continuación también 47,6 g (0,1936 mol) de p-cloranilo. Con buena agitación y a temperatura de reflujo (100-110ºC) se vertió gota a gota lentamente una solución de 19,4 ml (0,236 mol) de crotonaldehído en 45 ml de butan-2-ol (aproximadamente 2 h). El conjunto se llevó a reflujo durante dos horas más y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió con THF en exceso y se filtró y lavó completamente con THF hasta que el filtrado parecía que era incoloro. El sólido así obtenido se disolvió en agua, se separaron por filtración algunas impurezas sólidas y se lavó con éter etílico. La capa acuosa se volvió ligeramente alcalina con una solución de NaOH 2N y a continuación se extrajo con éter dietílico. La capa etérea se secó y trató con carbón poco decolorante. Después de evaporación se obtuvo un sólido blanco (22,7 g,
65%).
\newpage
Etapa 4
2-(bromometil)-6,7-difluoroquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
18
Se disolvieron 26,7 g de 6,7-difluoro-2-metilquinolina en 300 ml de acetato de etilo. A continuación se añadieron 26,6 g de N-bromosuccinimida y una pequeña cantidad de peróxido de benzoílo. El conjunto se llevó a reflujo con un baño de calentamiento a 90ºC durante 16 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se filtró y desechó. Los líquidos madres se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se cristalizó en éter etílico/éter de petróleo. Se obtuvieron 18,6 g de derivado de bromo (49%).
Etapa 5
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11 H)-ona 
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19
Se añadió una suspensión de 5,4 g (23,76 mmol) del producto de la etapa 2 en 20 ml de MeOH a 4,6 ml (23,76 mmol) de una solución al 30% p/v de metóxido de sodio en metanol. La solución así obtenida se evaporó hasta sequedad y se disolvió en 100 ml de DMF. Se añadieron 6,1 g (23,76 mmol) del producto de la etapa 4 en una porción y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, concentró y cristalizó en éter dietílico. Se obtuvieron 7,0 g de un sólido blanco (73%).
Etapa 6
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]piridin-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Una suspensión de 5,4 g (13,35 mmol) del producto de la etapa 5 en 90 ml de THF y 30 ml de metanol se agitó con enfriamiento externo en un baño de hielo. Se añadieron 0,55 g (14,4 mmol) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. Una vez que hubo terminado la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se evaporó y se añadieron 100 ml de agua. El sistema se agitó durante 30 minutos y el sólido se filtró y lavó totalmente con agua. Una vez secado, el sólido pesaba 5,3 g (97%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 5,25 (sist. AB, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,79 (d, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,05-7,23 (m, 3H); 7,51-7,70 (m, 2H); 7,78-7,90 (m, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,44 (d, 1H).
\newpage
Etapa 7
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro [1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propanoico
21
5,3 g (13,04 mmol) del producto de la etapa 6 se pusieron en suspensión en 100 ml de diclorometano. Se añadieron 45,25 ml (66,97 g; 587 mmol) de ácido trifluoroacético (el sólido se disuelve) y después 2,27 ml (2,76 g; 26,05 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico. El conjunto se agitó durante 16 h, se añadió agua en exceso y la capa orgánica se lavó completamente con agua, con una solución 0,5 N de NaHCO_{3} y más agua. La capa orgánica se secó, se evaporó parcialmente y se añadió éter etílico para cristalizar el producto. Se obtuvieron 5,5 g (85%) de producto puro.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,60-2,83 (m, 4H); 5,05-5,78 (sist. AB, 2H); 5,01(s, 1H); 5,38 (s, 2H); 6,90-6,98 (m, 3H); 7,26-7,37 (m, 1H); 7,55-7,80 (m, 3H); 7,85-7,98 (m, 1H); 8,18-8,22 (m, 1H); 8,51-8,56 (m, 1H).
Ejemplo 2 Preparación del ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] ben-zoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
Etapa 1
{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}acetato de etilo
22
2,1 g (5,2 mmol) del compuesto del ejemplo 1, etapa 6, se pusieron en suspensión en 20 ml de diclorometano. Se añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron 1,14 ml (1,25 g; 10,4 mmol) de mercaptoacetato de etilo. El conjunto se agitó a 0ºC durante 2 h y se añadió suficiente solución saturada de NA_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a una cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se obtuvieron 1,13 g (43%) del éster correspondiente.
Etapa 2
ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
23
Se disolvieron 1,13 g del producto de la etapa 1 en una mezcla de 10 ml de EtOH y 10 ml de THF. Se añadieron 2 ml de NaOH 2N y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió HCl 2N hasta neutralidad. Se añadió más agua y el producto se extrajo con diclorometano. Después de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10 se obtuvieron 0,88 g (83%) del producto.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,25 (s, 2H); 4,98-5,85 (sist. AB, 2H); 5,16 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 6,96-8,42 (m, 10H).
Ejemplo 3 Preparación del ácido {(7-[(7-cloro,6-fluoro quinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
Etapa 1
7-cloro-6-fluoro-2-metilquinolina
24
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Het. Chem. 30, 17 (1993).
Etapa 2
2-(bromometil)-7-cloro-6-fluoroquinolina
25
Se disolvieron 26,8 g del producto de la etapa 1 en 300 ml de acetato de etilo. Se añadieron 24,4 g de N-bromosuccinimida y un poco de peróxido de benzoílo, y la mezcla se llevó a reflujo a 90ºC (temperatura del baño) durante 16 h. Cuando la solución alcanzó la temperatura ambiente se lavó con agua, se secó y concentró hasta un volumen pequeño. El sólido cristalizado se filtró y lavó con éter etílico/éter de petróleo 1:1. Pesaba 16,2 g. Los líquidos madres se concentraron y sometieron a una cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano. Se obtuvo una cantidad adicional de 3,5 g del producto (rendimiento global: 52%).
Etapa 3
7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b] piridin-5(11 H)-ona
26
Este compuesto se sintetizó utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1 Etapa 5, pero sustituyendo la 2-(bromometil)-6,7-difluoroquinoleina por 2-(bromometil)-7-cloro-6-fluoroquinoleina. El rendimiento en este caso fue 68%.
Etapa 4
7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-ol
27
Este compuesto se sintetizó utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1, etapa 6, pero sustituyendo 7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi)[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona por 7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5 (11H)-ona. El rendimiento fue del 91%.
Etapa 5
{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}acetato de etilo
28
Se pusieron en suspensión 2,19 g (5,2 mmol) del compuesto de la etapa 4 en 20 ml de diclorometano. Se añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 2,85 ml (3,12 g; 26 mmol) de mercaptoacetato de etilo. El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se añadió suficiente solución saturada de NA_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se obtuvieron 1,74 g (64%) del éster correspondiente.
Etapa 6
ácido {(7-[(7-cloro,6-fluoro quinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
29
A partir del producto obtenido en la etapa 5 y utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, etapa 2, se obtuvo el ácido correspondiente con un rendimiento del 66%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,32 (s, 2H); 4,99-5,73 (sist. AB, 2H); 5,16 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,92-6,97(m, 2H); 7,05-7,07 (m, 1H); 7,22-7,26 (m, 1H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,70-7,76 (m, 2H); 8,15-8,20 (m, 2H); 8,42-8,44 (m, 1H).
Ejemplo 4 Preparación del ácido 3-{(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propanoico
Etapa 1
3-{(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
30
2,19 g (5,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 3, etapa 4, se pusieron en suspensión en 20 ml de diclorometano. Se añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron 3,30 ml (3,48 g; 26 mmol) de 3-mercaptopropanoato de etilo. El conjunto se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y se añadió suficiente solución saturada de NA_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se obtuvieron 1,95 g (70%) del éster correspondiente.
Etapa 2
ácido 3-{(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propa-noico 
\vskip1.000000\baselineskip
31
A partir del producto obtenido en la etapa 1 y utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, etapa 2, se obtuvo el ácido correspondiente con un rendimiento del 82%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,57-2,75 (m, 4H); 5,00-5,72 (sist. AB, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,86-7,01 (m, 3H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,48-7,51 (m, 1H); 7,61-7,67 (m, 2H); 8,08-8,18 (m, 2H); 8,44-8,47 (m, 1H).
Ejemplo 5 Preparación del ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
Etapa 1
3-(bromometil)benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32
Se llevó a reflujo durante 5 h una mezcla de 5,5 g (36 mmol) de 3-metilbenzoato de metilo, 7,1 g (39,5 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,44 g (1,8 mmol) de peróxido de benzoilo en 75 ml de Cl_{4}C. El sólido se filtró y lavó con Cl_{4}C. Los líquidos madres se concentraron y se obtuvo un sólido amarillo que era esencialmente el producto monobromado. Se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2
ácido 3-(mercaptometil)benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
33
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con Gazz. Chim. Ital., 1969, 99 (12), 1306.
\newpage
Etapa 3
ácido [((7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
34
Este compuesto se preparó con un rendimiento del 96% de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 7, sustituyendo el ácido 3-mercaptopropanoico por el ácido 3-(mercaptometil)benzoico. La purificación final, en este caso, se consiguió por medio de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/AcOEt 90:10.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,66 (sist. AB, 2H); 5,01-5,76 (sist. AB, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,31(sist. AB, 2H); 6,77-6,78 (m, 1H); 6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,08 (m, 1H); 7,17-7,21 (m, 1H); 7,35-7,59 (m, 4H); 7,68-7,71 (m, 1H); 7,83-7,89 (m, 1H); 7,97-8,01 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,16-8,19 (m, 1H); 8,43-8,45 (m, 1H).
Ejemplo 6 Preparación del ácido [{(7-[(7-cloro,6-fluoro quinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
35
Este compuesto se preparó con un rendimiento del 85% a partir del compuesto del Ejemplo 3, etapa 4, y utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, etapa 3 (Esquema 6).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,59 (s, 2H); 5,00-5,75 (sist. AB, 2H); 4,63 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,76-6,77 (m, 1H); 6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,08 (m, 1H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,40-7,56 (m, 4H); 7,70-7,72 (m, 1H); 7,96-8,02 (m, 2H); 8,16-8,19 (m, 2H); 8,41-8,43 (m, 1H).
Ejemplo 7 Preparación del ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ciclopropil-acético
Etapa 1
[1-mercaptometil)ciclopropil]acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
36
Este compuesto se preparó de acuerdo con Bioorg. Med. Chem. Left., 1995, 5 (3), 286.
Etapa 2
ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ciclo-propil-acético
37
Este compuesto se sintetizó con un rendimiento del 25% a partir del producto descrito en el Ejemplo 1, etapa 6, y de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapas 1 y 2.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 0,40-0,53 (m, 2H); 0,58-0,68 (m, 2H); 2,32-2,55 (sist. AB, 2H); 2,70-2,78 (sist. AB, 2H); 4,75 (s, 1H); 5,00-5,69 (sist. AB, 2H); 5,37-5,44 (sist. AB, 2H); 6,88-6,91 (m, 2H); 7,01-7,04 (m, 1H); 7,12-7,16 (m, 1H); 7,56-7,62 (m, 2H); 7,67-7,70 (m, 1H); 7,96-8,02 (m, 1H); 8,18-8,21 (m, 1H); 8,42-8,44 (m, 1H).
Ejemplo 8 Preparación del ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}-2,2-dimetilpropanoico
Etapa 1
38
Se pusieron en suspensión 0,25 g (0,621 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 6, en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 2,17 ml (3,21 g; 28,18 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 0,46 g (3,1 mmol) de 3-mercapto-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 h se añadió suficiente solución saturada de NA_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 95/5. Se obtuvieron 0,147 g (43%) del éster correspondiente, que se disolvió en 5 ml de etanol. Se añadió 1 ml de NaOH 1N y el sistema se agitó durante 16 h. Se añadió más agua y el producto se extrajo con diclorometano. Después de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10 se obtuvieron 0,08 g (59%) del producto.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 1,28 (s, 6H); 2,52-2,84 (sist. AB, 2H); 4,90 (s, 1H); 4,98-5,75 (sist. AB, 2H); 5,34 (s, 2H); 6,83-6,90 (m, 3H); 7,10-7,19 (m, 1H); 7,50-7,67 (m, 3H); 7,85-7,98 (m, 1H); 7,10-7,19 (m, 1H); 8,41-8,44 (m, 1H).
Ejemplo 9 Preparación del ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}-3-metilbutanoico
Etapa 1
ácido 3-mercapto-3-metilbutanoico
39
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1992, 1215.
Etapa 2
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}-3-metilbutanoico
40
Este compuesto se prepara con un rendimiento del 69% de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 7.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 1,29 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,58 (s, 2H); 4,96-5,70 (sist. AB, 2H); 5,06 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,85-6,89 (m, 1H); 6,97-7,03 (m, 2H); 7,09-7,13 (m, 1H); 7,53-7,68 (m, 3H); 7,87-7,94 (m, 1H); 8,13-8,16 (m, 1H); 8,41-8,43 (m, 1H).
Ejemplo 10 Preparación del ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5, 11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propanoico
Etapa 1
ácido 2-[(4-bromofenoxi)metil]nicotínico
41
Se trataron 32 g (185 mmol) de 4-bromofenol en metanol con 33,32 g (185 mmol) de solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con 5,0 g (37,00 mmol) de furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (preparada de acuerdo con Synthesis, 1997, 113-116). El sistema se agitó a 165ºC durante 30 minutos (al principio la mezcla funde y después solidifica). Una vez a la temperatura ambiente, el sólido se disolvió en agua en exceso, se ajustó a pH 7-8 con HCl 2N y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 5-6 con más HCl 2N y el sólido que precipita se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 6,6 g
(58%).
Etapa 2
7-bromo[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona
42
6,6 g (22,75 mmol) del producto de la etapa anterior se agitaron con 132 g de PPA a 165ºC durante 8 h. La mezcla se vertió sobre hielo/agua y se alcalinizó con NaOH 8N. El sólido se filtró, lavó con agua y secó. Rendimiento 3,0 g (48%).
\newpage
Etapa 3
7-bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-ol
43
Se disolvieron 0,4 g (1,37 mmol) del producto de la etapa anterior en 8 ml de THF más 4 ml de MeOH. La solución se agitó a 5ºC y se añadieron en porciones 0,064 g (1,68 mmol) de borohidruro de sodio. El sistema se agitó 2 h a la temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se agitó con agua, se filtró y secó. Rendimiento 0,37 g (92%).
Etapa 4
6,7-difluoro-2-vinilquinolina
44
Este compuesto se sintetizó con un rendimiento global del 34% de acuerdo con J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405, pero a partir del producto del Ejemplo 1, etapa 3.
Etapa 5
7-[(E)-2-(6, 7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]piridin-5-ol
45
0,37 g (1,26 mmol) del derivado de bromo de la etapa 3 se mezclaron con 0,27 g (1,41 mmol) del derivado de vinilo de la etapa 4, 8,5 mg (0,0378 mmol) de acetato de paladio y 36,2 mg (0,118 mmol) de tri(o-tolil)fosfina en 2,5 ml de DMF. La solución se desgasificó y enfrió con un baño de hielo. En una atmósfera de nitrógeno se vertió gota a gota en la solución de 0,27 ml (0,196 g; 1,937 mmol) de N,N,N-trietilamina en 1,2 ml de DMF. El conjunto se agitó a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 4 ml de agua y el sólido se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 0,5 g (98%).
Etapa 6
ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propa-noico
46
Una mezcla de 0,20 g (0,49 mmol) del producto de la etapa anterior, 0,087 ml (0,105 g; 1,0 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y 1,15 ml (1,698 g; 14,91 mmol) de ácido trifluoroacético en 4 ml de diclorometano se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron a la temperatura ambiente, el residuo se repartió en acetato de etilo/agua y la capa orgánica se lavó con una pequeña solución 1M de hidrogenocarbonato de sodio. La solución se secó, concentró y el residuo se agitó con éter etílico y se filtró dando 0,16 g (65%) del producto.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 2,56 (d, 2H); 2,65 (d, 2H); 5,00-6,03 (sist. AB, 2H); 5,38 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,35-7,43 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,62-7,97 (m, 6H); 8,36 (d, 1H); 8,51-8,52 (m, 1H); 12,34 (s, 1H).
Ejemplo 11 Preparación del ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ciclopropil-acético
Etapa 1
ácido [1-mercaptometil)ciclopropil]acético
47
Este compuesto se preparó de acuerdo con la patente de EE.UU. 5.523.477 (1996).
Etapa 2
ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ciclopropil-acético
48
A partir de 0,2 g del producto del Ejemplo 10, etapa 5, y de acuerdo con la etapa 6 del mismo ejemplo, se preparó este compuesto con un rendimiento del 25%.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 0,39-0,46 (m, 4H); 2,25 (s, 2H); 2,56-2,80 (sist. AB, 2H); 5,00-6,07 (sist. AB, 2H); 5,25 (s, 1H); 6,99 (d, 1H)); 7,34-7,40 (m, 2H); 7,62-7,99 (m, 7H); 8,36 (d, 1H); 8,48-8,50 (m, 1H); 11,95-12,30 (b, s, 1H).
Ejemplo 12 Preparación del ácido {(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
49
A partir de 0,2 g del producto del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,09 g del ácido mercaptoacético, y de acuerdo con la etapa 6 del mismo ejemplo, se preparó este compuesto con un rendimiento del 43%.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 3,30 (s, 2H); 5,01-6,04 (sist. AB, 2H); 5,39 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,34-7,43 (m, 2H); 7,64-7,93 (m, 7H); 8,35-8,38 (m, 1H); 8,51-8,52 (m, 1H); 12,67 (s, 1H).
Ejemplo 13 Preparación de la 7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
Etapa 1
etanotioato de S-(2-ciano-etilo)
50
Una mezcla de 3,13 ml (3,33 g; 43,79 mmol) de ácido S-etanotioico y 2,9 ml (3,59 g; 67,81 mmol) de acrilonitrilo se enfrió en un baño de hielo. Se vertieron gota a gota con agitación 0,20 ml (0,27 g; 2,72 mmol) de N,N,N-trietilamina (reacción exotérmica). El sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y se repartió entre éter etílico/pentano 1:1 y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró dando 4,73 g (93%) de un producto en bruto, que se utilizó sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa 2
etanotioato de S-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etilo]
51
Se agitaron a 110ºC durante 3 h 1,55 g (9,00 mmol) del compuesto anterior y 6 g (18,0 mmol) de azidotributilestaño. El residuo se repartió entre pentano y NaHCO_{3} al 4%. La capa acuosa se lavó con pentano, se acidificó con HCl 6N y se saturó con NaCl. El producto se extrajo con acetato de etilo, que se lavó con agua, se secó y se concentró. El rendimiento del producto en bruto fue 0,64 g (31%).
Etapa 3
2-(2H-tetrazol-5-il)-etanotiol
52
Una mezcla de 0,56 g (4,30 mmol) del compuesto de la etapa anterior, 28 ml de metanol y 2,8 ml de metanol saturado con HCl se llevó a reflujo durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación (contenía una pequeña cantidad del derivado ditiano correspondiente).
Etapa 4
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil] tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
53
Una mezcla de 0,26 g (0,64 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,17 g (1,30 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 2,23 ml de ácido trifluoroacético se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la solución y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución al 4% de NaHCO_{3}. Después de lavar la capa orgánica con agua se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido en SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso 40:8:1. El rendimiento fue 0,065 g (20%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 2,70-2,75 (m, 2H); 3,08-3,14 (m, 2H); 4,94-6,00 (sist. AB, 2H); 5,18 (s, 1H); 6,83-6,99 (m, 2H); 7,22-8,15 (m, 9H); 8,34-8,50 (m, 1H).
Ejemplo 14 Preparación de la 1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il) vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
Etapa 1
[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etanamina 
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54 
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Una mezcla de 0,20 g (0,49 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,113 g (1,0 mmol) de hidrocloruro de 2-aminoetanotiol en 1,72 ml de ácido trifluoroacético se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se concentró, se añadió NaOH 2N hasta pH básico y el producto se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, dando 0,23 g de residuo, que se utilizó per se en la siguiente
etapa.
Etapa 2
1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida 
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55 
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0,13 g (0,28 mmol) del producto procedente de la etapa anterior se disolvieron en 25 ml de diclorometano. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 0,080 ml (0,057 g; 0,57 mmol) de N,N,N-trietilamina y 0,046 ml (0,077 g; 0,28 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico. Después de 1 h en el baño de hielo y 1 h a la temperatura ambiente, la solución se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con cloroformo/metanol 97:3. El rendimiento fue 0,048 g (28%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,60 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 4,73 (s, 1H); 4,95-5,93 (sist. AB, 2H); 6,76-6,96 (m, 2H); 7,13-7,32 (m, 4H); 7,46-7,90 (m, 4H); 8,07 (s, 1H); 8,51-8,52 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 15 Preparación de la 1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il) metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil] metanosulfonamida
Etapa 1
2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b] pirindin-5-il)tio)etanamina
89
A partir del producto del Ejemplo 1, etapa 6, y utilizando el método del Ejemplo 14, etapa 1, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 76%.
Etapa 2
1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-bjpirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
56
A partir del producto de la etapa 6 anterior y utilizando el método del Ejemplo 14, etapa 2, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 61%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,56-2,71 (m, 2H); 3,13-3,32 (m, 2H); 4,78 (s, 1H); 4,94-5,63 (sist. AB, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,87-6,93 (m, 2H); 7,03-7,06 (m, 1H); 7,14-7,19 (m, 1H); 7,27 (b, s, 1H); 7,51-7,64 (m, 3H); 7,76-7,83 (m, 1H); 8,10-8,13 (m, 1H); 8,41-8,43 (m, 1H).
Ejemplo 16 Preparación del ácido 3-((9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio}propanoico
Etapa 1
3-[(4-bromofenoxi)metil]-piridina
57
Una mezcla de 12,75 g (77,73 mmol) de hidrocloruro de 3-(clorometil)piridina, 13,45 g (77,73 mmol) de 4-bromofenol y 27,6 g (200 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de metiletilcetona se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h y a 60ºC durante 4 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La capa etérea se lavó con NaOH 2N y agua, y se secó y concentró. El aceite resultante (12,9 g, rendimiento 49%) solidificó por enfriamiento.
Etapa 2
1-óxido de 3-[(4-bromofenoxi)metil]piridina
58
12,02 g (45,50 mmol) del compuesto procedente de la etapa anterior se disolvieron en 40 ml de diclorometano. Se vertió gota a gota una solución de 11,15 g (49,7 mmol) de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico al 77% en 100 ml de diclorometano y el conjunto se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en NaOH 2N y un poco de éter dietílico. La capa acuosa se extrajo a continuación con diclorometano, que se secó y concentró, proporcionando 12,1 g de un sólido (rendimiento del 95%).
Etapa 3
3-[(4-bromofenoxi)metil]piridina-2-carbonitrilo
59
Se pusieron en suspensión 12,1 g (43,2 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de tolueno. Bajo atmósfera inerte, se añadieron 6,9 ml (5,13 g; 51,8 mmol) de cianuro de trimetilsililo y 3,98 ml (4,64 g; 43,2 mmol) de cloruro de dimetilcarbamilo y el sistema se agitó a 60ºC durante 20 h. Se añadió éter dietílico y la solución se lavó con K_{2}CO_{3} 1N y agua. La capa orgánica se secó y concentró dando un aceite que se cristalizó en etanol. Rendimiento 10,1 g (81%).
Etapa 4
9-bromo[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona
60
Se disolvieron 5,0 g (17,3 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 25 ml de ácido trifluorometanosulfónico y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo/agua y se añadió un exceso de ácido clorhídrico concentrado. El sólido se filtró, lavó con agua y puso en suspensión en NaOH 1 N. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el sólido se filtró y lavó con agua. El rendimiento del compuesto del epígrafe fue 3,9 g (77%).
Etapa 5
9-bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-ol
61
3,9 g (13,4 mmol) del producto de la etapa anterior se disolvieron en 78 ml de THF y 39 ml de metanol. El sistema se enfrió en un baño de hielo y se añadieron en pequeñas porciones 0,62 g (16,3 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, se eliminaron los disolventes a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La capa etérea se lavó con agua, se secó y concentró. Así se obtuvieron 2,9 g (rendimiento del 73%) del compuesto del epígrafe.
Etapa 6
9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b] piridin-11-ol 
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62 
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Una mezcla de 0,37 g (1,26 mmol) del producto de la etapa anterior, 0,27 g (1,41 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 4, 0,0085 g (0,037 mmol) de acetato de paladio (II) y 0,0362 g (0,12 mmol) de tri(o-tolil)fosfina en 2,5 ml de dimetilformamida se agitó en atmósfera inerte. Enfriando externamente con hielo, se vertió gota a gota una solución de 0,27 ml (0,19 g; 1,9 mmol) de N,N,N-trietilamina en 1,2 ml de dimetilformamida. El conjunto se agitó en un baño a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se añadieron 4 ml de agua. El precipitado se filtró, lavó con agua y se secó. El rendimiento del producto del epígrafe fue 0,5 g (98%).
Etapa 7
ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro [1]benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio}propa-noico 
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63 
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Se disolvieron 0,3 g (0,74 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 3 ml de ácido trifluoroacético. Se añadieron 0,066 ml (0,080 g; 0,75 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y el sistema se llevó a reflujo en una atmósfera inerte durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético 20:10:0,2. El rendimiento del producto del epígrafe fue 0,085 g (23%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 2,64-2,76 (m, 4H); 5,10-6,01 (sist. AB, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,37-7,45 (m, 2H); 7,59,7,61 (d, 1H); 7,76,7,99 (m, 6H); 8,34-8,37 (m, 1H); 8,49-8,50 (m, 1H).
Ejemplo 17 Preparación del ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio}propanoico
Etapa 1
furo[3,4-b]piridin-7(5H)-ona 
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64 
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Este compuesto se preparó de acuerdo con J.Med.Chem.1995, 38, 496-507.
Etapa 2
ácido 3-[(4-metoxifenoxi)metil]piridin-2-carboxílico
65
Se pusieron en suspensión 14,77 g (119 mmol) de 4-metoxifenol en 50 ml de metanol. Se añadieron 22,6 ml (119 mmol) de una solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. La solución se concentró hasta sequedad y se añadieron 24,1 g (178 mmol) de la lactona de la etapa anterior, 12 g de cloruro de sodio y 300 ml de xileno (mezcla de isómeros, calidad disolvente). El conjunto se llevó a reflujo durante 2 h. Una vez a la temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con éter etílico y se disolvió en NaOH 0,2N. El sólido se filtró y el filtrado se hizo ligeramente ácido (pH 5) con HCl 2N. El sólido se filtró, se lavó con agua y secó. El rendimiento fue 24,1 g (52%).
Etapa 3
3-[(4-metoxifenoxi)metil]piridin-2-carboxamida
66
Se disolvieron 2,0 g (7,7 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de diclorometano. Se añadieron 1,26 g (7,7 mmol) de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertieron gota a gota 35 ml de NH-{3} en solución saturada de etanol y se continuó la agitación durante una noche. El disolvente se evaporó, se añadió agua al residuo y el sólido se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento del producto del epígrafe fue 1,5 g (75%).
Etapa 4
3-[(4-metoxifenoxi)metil]piridin-2-carbonitrilo
67
Se disolvieron 0,6 g (2,3 mmol) del producto de la etapa anterior en 25 ml de diclorometano. Se añadieron 0,4 ml (0,29 g; 2,8 mmol) de N,N,N-trietilamina y 0,4 ml (0,59 g; 5,2 mmol) de ácido trifluoroacético y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución se lavó con agua, NaHCO_{3} diluido, más agua y se secó y concentró. El residuo se cristalizó en éter dietílico/éter diisopropílico. El rendimiento del compuesto del epígrafe fue 0,56 g (100%).
Etapa 5
9-metoxi[1]benzoxepino[4,3-bjpiridin-11 (5H)-ona 
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68
Se disolvieron 0,55 g (2,2 mmol) del compuesto anterior en 4 ml de ácido trifluorometanosulfónico y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió en hielo en exceso y el sistema se hizo alcalino con NaOH 8 N. El producto se extrajo con éter dietílico, que se secó y concentró. El residuo se recogió con éter diisopropílico y se filtró. El rendimiento fue 0,4 g (72%).
Etapa 6
9-hidroxi[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona 
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69 
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Se pusieron en suspensión 0,9 g (3,7 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 18 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% y el sistema se agitó a 125ºC durante 3,5 h. El sistema se hizo alcalino con NaOH 8N, el sólido se filtró y el filtrado se hizo ácido con ácido acético. El sólido amarillo se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 0,8 g (94%).
Etapa 7
9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi][1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona 
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70 
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A partir del compuesto anterior y el compuesto del Ejemplo 1, etapa 4, y de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa 5, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 98%.
Etapa 8
9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b] piridin-11-ol 
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71 
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A partir del compuesto anterior y de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa 6, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 85%.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 5,12-5,63 (sist. AB, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,78 (s, 1H); 6,11 (b, s, 1H); 6,79-6,98 (m, 2H); 7,12-7,19 (m, 1H); 7,31-7,42 (m, 1H); 7,63-7,83 (m, 2H); 8,00-8,18 (d, 2H); 8,39-8,42 (d, 2H).
\newpage
Etapa 9
ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro [1]benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio}propanoico
72
Se disolvieron 0,3 g (0,73 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 3 ml de ácido trifluoroacético. Se añadieron 0,15 ml (0,18 g; 1,72 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y el conjunto se agitó a 45ºC durante 5 h. Se concentró la solución y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} al 4%, solución al 1% de ácido cítrico, más agua y se secó y concentró. El compuesto del epígrafe se cristalizó en diclorometano. El rendimiento fue 0,18 g (49%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 2,63-2,73 (m, 4H); 4,97-5,75 (sist. AB, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,76 (s, 1H); 6,82-6,95 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,36-7,40 (m, 1H); 7,72-7,77 (m, 2H); 8,01-8,14 (m, 2H); 8,43-8,46 (m, 2H).
Ejemplo 18 Preparación del ácido 1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio]metil}ciclopropil-acético
73
Se disolvieron 0,25 g (0,61 mmol) del compuesto del Ejemplo 17, etapa 8, en 2,5 ml de ácido trifluoroacético. Se añadieron 0,18 g (1,23 mmol) del producto del Ejemplo 7, etapa 1, y el conjunto se agitó a 45ºC durante 36 h. Se concentró la solución y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} al 4%, disolución al 1% de ácido cítrico, más agua y se secó y concentró. El compuesto del epígrafe se cristalizó en diclorometano/éter dietílico. El rendimiento fue 0,17 g (52%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 0,24-0,56 (m, 4H); 2,10-2,32 (sist. AB, 2H); 2,62 (s, 2H); 4,95-5,78 (sist. AB, 2H); 5,17 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 6,81-6,84 (m, 1H); 6,91-6,94 (m, 1H); 7,06-7,07 (m, 1H); 7,69-7,76 (m, 2H); 8,00-8,13 (m, 2H); 8,40-8,44 (m, 2H); 12,02 (s, 1H).
Ejemplo 19 Preparación de la 7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
Etapa 1
({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b] piridin-5-il}tio)acetonitrilo
74
Una mezcla de 0,3 g (0,74 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 6, y 0,3 g (0,74 mmol) de reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano) en 30 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 15 minutos. La solución se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se disolvió en 25 ml de diclorometano y 0,07 g (0,93 mmol) de cloroacetonitrilo y se añadieron 0,14 ml (0,10 g; 1,0 mmol) de N,N,N-trietilamina. El conjunto se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, se secó, se concentró y se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol 98:2. El rendimiento del producto del epígrafe fue 0,12 g (35%).
Etapa 2
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1 H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
75
Se calentaron a 110ºC durante 2 h 0,12 g (0,26 g) del compuesto anterior y 0,17 g (0,5 mmol) de azidotributilestaño. El residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1. El rendimiento fue 0,08 g (60%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,90 (s, 2H); 4,85 (s, 1H); 4,98-5,64 (sist. AB, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,90-6,87 (m, 2H); 6,99-7,02 (m, 1H); 7,14-7,18 (m, 1H); 7,53-7,66 (m, 3H); 7,79-7,85 (m, 1H); 8,14-8,17 (d, 1H); 8,44-8,47 (m, 1H).
Ejemplo 20 Preparación de la 7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
76
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 19, sustituyendo el cloroacetonitrilo por el 3-cloropropanonitrilo con rendimientos del 30% y 70%, respectivamente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,65-3,12 (m, 2H); 2,81-2,85 (m, 2H); 4,71 (s, 1H); 5,03-5,69 (sist. AB, 2H); 5,33 (s, 2H); 6,80-6,81 (m, 1H); 6,87-6,91 (m, 1H); 7,03-7,06 (m, 1H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 3H); 7,80-7,86 (s, 1H); 8,14-8,17 (s, 1H); 8,45-8,46 (s, 1H).
Ejemplo 21 Preparación del ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-5H-benzo [e] pyrido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
Etapa 1
11-Metil-10, 11-dihidro-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ona
77
Este compuesto se prepara de acuerdo con lo descrito en DD 80449.
Etapa 2
11-Metil-7-nitro-10, 11-dihidro-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ona 
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78 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1.0g (4.46 mmol) del producto de la etapa 1 en 35 ml de ácido sulfúrico concentrado. Manteniendo el sistema a una temperatura entre-5 y-10ºC se añade en porciones y agitando 0.45 g (4.28 mmol) de nitrato potásico. La mezcla se agita durante 1 hora adicional a dicha temperatura y se conserva en la nevera durante 48 hr. La solución se vierte sobre hielo, basificado con amoniaco acuoso y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se cromatografía en silice usando una mezcla 7:3 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 0.36 g (32%).
Etapa 2
7-Amino-11-metil-10, 11-dihidro-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0.26 g (0.96 mmol) del compuesto anterior en 5.2 ml de ácido acético y la solución se calienta a 90ºC. Se añaden 0.78 g (3.45 mmol) de cloruro de estaño (II) en pequeñas porciones. A continuación la solución se agita durante 10-15' más, se vierte sobre hielo basificado con NaOH 2N y se extrae con diclorometano. Los extractos se secan y concentran obteniendose 0.21 g de producto (91%) suficientemente puro para continuar la síntesis.
Etapa 3
7-Hidroxy-11-metil-10, 11-dihidro-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0.082 g (1.12 mmol) of nitrito sódico durante 10' a 0.8 ml de ácido sulfúrico. A continuación se calienta el conjunto a 70ºC hasta la obtención de una solución clara. La temperatura se mantiene entre 25 y 35ºC mientras se añade lentamente una solución de 0.26 g (1.08 mmol) de la amina de la etapa anterior en 2.3 ml de ácido acético. Una vez finalizada la adición el conjunto se agita durante 10' y dicha solución se vierte en 22 ml de ácido sulfúrico al 10% a temperatura de reflujo, manteniendo una buena agitación. Tras 15' de reflujo la solución se concentra, el residuo se basifica con NaOH 2N y posteriormente se acidifica con ácido acético hasta pH 5. El producto se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra. El rendimiento de fenol puro es 0.24 g (92%).
\newpage
Etapa 4
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-benzo-[e] pirido [2,3-b] azepin-5-ona
81
Se disuelven 0.24 g (1.0 mmol) de fenol de la etapa anterior en 5 ml de DMF seca y se añaden 0.0376 g (1.0 mmol) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 20' se añaden 0.267 g (1.0 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 4 y el sistema se agita durante 16 hr a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. Rendimiento: 0.40 g (96%).
Etapa 5
7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-5H-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ol
82
Se disuelven 0.4 g (0.95 mmol) de la cetona de la etapa anterior en 7 ml de THF y se añaden 2.3 ml de metanol. La solución se enfría en un baño de hielo añadiéndose 0.043 g (1.1 mmol) de borhidruro sódico en porciones manteniéndose una buena agitación. Tras 1 hr de agitación a temperatura ambiente se eliminan los disolventes y el residuo se agita con agua durante 30'. El residuo se filtra, se lava y se seca. Rendimiento: 0.28 g (75%).
Etapa 6
Ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-5H-benzo[e] pirido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
83
Se suspenden 0.17 g (0.40 mmol) del alcohol de la etapa anterior en 5 ml de diclorometano. Se añaden 3.5 ml de ácido trifluoroacético y 0.0882 g (0.83 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoic y el sistema se agita a 45ºC durante 16 hr. Los disolventes se eliminan y el residuo se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se cromatografía en silice usando una mezcla 6:4 de acetato de etilo y hexano como eluyente, obteniendose 0.074 g del producto (36%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO): 2.37-2.63 (m. 6H); 3.14 (s.3H); 4.03-5.59 (AB sist. 4H); 5.13 (s.1H); 5.36 (s. 2H); 6.54-6.58 (m. 1H); 6.96-6.99 (m. 1H); 7.08-7.09 (m. 1H); 7.29-7.31 (m. 1H); 7.42-7.45 (m. 1H); 7.67-7.69 (d. 1H); 7.98-8.12 (m. 3H); 8.40-8.43 (d. 1H); 12.24 (b.s. 1H).
Ejemplo 22 Preparación del ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-5H-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
84
Partiendo del producto del Ejemplo 21, etapa 3 y siguiendo la misma metódica reemplazando el agente alquilante de la etapa 4 por el producto del Ejemplo 3, etapa 2 se obtiene el producto del título con rendimientos similares a los descritos anteriormente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2.68-2.73 (m. 6H); 3.22 (s.3H); 3.82-5.75 (AB sist. 2H); 4.90 (s.1H); 5.35 (s. 2H); 6.50-6.54 (m. 1H); 6.85-6.86 (m. 1H); 6.89-6.92 (m. 1H); 7.14-7.16 (d. 1H); 7.37-7.40 (m. 1H); 7.51-7.54 (d. 1H); 7.65-7.68 (d. 1H); 8.04-8.06 (m. 1H); 8.06-8.11 (d. 1H); 8.19-8.21 (d. 1H).
Ejemplos de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
Formulación
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por compresión utilizando un compactador de rodillos para obtener un material comprimido escamoso. El material comprimido escamoso se pulverizó utilizando un molino de martillos y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se añadieron una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto mezclado se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3000 comprimidos que tenían cada uno un peso de 150 mg.
Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos
Formulación
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietileneglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución de fijación. Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución de fijación se pulverizó sobre la mezcla anterior dando granulados. A los granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3000 comprimidos, cada uno con un peso de 150 mg.
Por separado, se preparó una solución de recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un alto recubrimiento, los 3000 comprimidos preparados anteriormente se recubrieron con la solución de recubrimiento dando comprimidos con cubierta pelicular, cada uno con 154,5 mg de peso.
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
Formulación
Compuesto de la presente invención 5.0 mg
Lactosa monohidrato 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclaron 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 60 y a continuación se introdujo en 5000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
Formulación
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitano 0,8%
Monoestearato de sorbitano POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparaben 0,18%
Propilparaben 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada csp 100%
Con los ingredientes antes citados se preparó una crema de emulsión de tipo aceite en agua, utilizando métodos convencionales.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I):
85
o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que:
de uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
G_{1} representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -N(alquil C_{1}-C_{4})-CH_{2};
G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno y grupos hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo y acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo,
n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2,
Y representa un resto opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquil-cicloalquil-alquilo,cicloalquil-alquil-cicloalquilo, alquil-aril-alquilo y aril-alquil-arilo,
Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo NHSO_{2}R_{5} o un grupo 
\hbox{-CONHSO _{2} R _{5} }
, en los que R_{5} representa un hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} es un átomo de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A_{1} es un átomo de nitrógeno y A_{2}, A_{3} y A_{4} son grupos -CR_{1}-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A_{4} es un átomo de nitrógeno y A_{1}, A_{2} y A_{3} son grupos -CR_{1}-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G_{1} es un grupo -CH_{2}O-.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G_{2} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{2}- y -CH=CH-.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es 2 y cada R_{4} es un átomo de halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R_{4} se selecciona de F o Cl.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa un grupo seleccionado de alquilo, alquil-cicloalquil-alquilo o alquilarilo estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógenos, grupos hidroxi, alcoxi, amino, alquilo o haloalquilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que Y representa un grupo seleccionado de -CH_{2}CH_{2}- y 2-ciclopropilpropilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}propanoico
ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
ácido {(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
ácido 3-{(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propa-noico
ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
ácido [{(7-[(7-cloro,6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro [1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}metil]benzoico
ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil}ciclo-propil-acético
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}-2,2-dimetilpropanoico
ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]pirindin-5-il)tio}-3-metilbutanoico
ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}propa-noico
ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio]metil} ciclopropil-acético
ácido {(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio}acético
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il) etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro [1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro [1]benzoxepino[3,4-b]pirindin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1] benzoxepino[4,3-b]pirindin-11-il)tio}propa-noico
ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [4,3-b]pirindin-11-il)tio}propanoico
ácido 1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [4,3-b]pirindin-11-il)tio]metil}ciclo-propil-acético
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5, 11-dihidro[1]-benzoxepino[3,4-b]piridina
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5, 11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo [e] pirido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10, 11-dihidro-5H-benzo [e] pyrido [2,3-b] azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
\newpage
ácido 3-[9-cloro-7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b] piridin-5-il)tio]propanoato de etilo
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b] piridin-5-il)tio]propanamide
ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-2-metil-5,11-dihidro [1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-fluoro-5,11-dihidro [1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-metil-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propanamida
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])5,11-dihidro[1] benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de etilo
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
86
en la que A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hacer reaccionar un alcohol de fórmula (III):
87
en la que A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido antes con un mercaptano de fórmula HS-Y-Z en la que Y y Z son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
15. Un compuesto de fórmula (III):
88
en la que A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
\newpage
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores LTD4.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores LTD4.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el medicamento se utiliza en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o enfermedades alérgicas.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el medicamento se utiliza en el tratamiento o prevención de una alteración que es asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obtrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial.
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