RS54764B1 - Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem - Google Patents

Abstract

Bioerodibilno sredstvo za isporuku leka za upotrebu u medicini, koje je pogodno za upotrebu u postupku za pojačanu transmukozalnu isporuku buprenorfma subjektu putem direktne transmukozalne isporuke buprenorfma subjektu, gde pomenuto sredstvo obuhvata:buprenorfin smešten u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu, gde je mukoadhezivna polimerna difuziona sredina puferizovana sredina koja ima pH od između 4 i 6,5; isredinsku barijeru smeštenu u odnosu na mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu tako da je jednosmerni gradijent kreiran nakon primene na mukozalnu površinu; i pri čemu se buprenorfin daje na oralnu mukozalnu površinu subjekta u pomenutom postupku.Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

POZADINA PRONALASKA

US Patent br. 6,264,981 (Zhang i sar.} opisuje sredstva za isporuku, npr.. tablete od komprcsovanih praškova koje uključuju mikro-sredinu čvrstog rastvora formiranu u okviru formulacije leka. Mikro-sredina uključuje čvrsti farmaceutski agens u čvrstom rastvoru sa agensom za rastvaranje koji olakšava brzo rastvaranje leka u pljuvačci. Mikro-sredina obezbeđuje fizičku barijeru za sprečavanje da farmaceutski agens dođe u dodir sa drugim hemikalijama u formulaciji. Mikro-sredina može takođe kreirati odvajanje pH u čvrstoj formulaciji, pll mikro-srcdine je odabran tako da zadrži lek u jonizovoanom obliku sa ciljem stabilnosti. Ostatak formulacije može uključiti putere tako da, nakon rastvaranja u oralnoj duplji, pH bude kontrolisan u pljuvački tako da je kontrolisana apsorpcija leka.

US publikacija 2004/0253307 takođe opisuje čvrste đozne oblike koji uključuju pufere koji nakon rastvaranja čvrstog doznog oblika zadržavaju farmaceutski agens na željenom pll da kontroliŠLi apsorpciju, tj., da prevaziđu uticaj stanja okolne sredine, kao što je sekrecija pljuvačke, pH pljuvačke i druge faktore.

WO 0158447 obelodanjuje oralne mukozalne flastere koji sadrže buprenorfin bez upotrebe puferizovane sredine i koja nije u okviru specifičnog raspona pH.

KRATAK SAŽETAK PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje transmukozalne sredstva za pojačano nakupljanje medikamenta i metode za njihovo pravljenje i nakupljanje. Sredstva generalno uključuju mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu koja olakšava ne samo apsorpciju medikamenta kroz mukozalnu membranu na koju je primenjen. nego i dodatno, permeabilnost i/ili pokretljivost medikamenta kroz mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu do sluzokože.

Ovde su takođe obelođanjeni metodi za pojačavanje direktne transmukozalne isporuke derivata fentanila ili fentanila subjektu. Metođ generalno uključuje davanje bioerodabilne naprave za isporuku leka na oralnu površinu sluzokože subjekta, sredstvo obuhvata: fentanil ili fentanil derivat odložen u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu; i sredinsku prepreku postavljenu u odnosu na polimernu difuzionu sredinu tako da je kreiran ne usmereni gradijent nakon primene na površinu sluzokože i fentanil ili fentanil derivat je isporučen subjektu.

Ovde su takođe obelodanjeni metodi za tretiranje bola kod subjekta. Melođ generalno uključuje transmukozalno davanje subjektu terapeutski efektivne količine fentanila ili fentanil derivata odloženog u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu tako da je efektivna količina fentanila ili fentanil derivata isporučena za manje od 30 minuta. U nekim slučajevima, ublažen je hronični bol kod subjekta. U drugim slučajevima, ublažen je akutni bol kod subjekta. U drugim slučajevima, bol je prodorni bol od kaneera.

Ovde su dalje obelodanjene mukoadhezivne naprave za isporuku pogodne za direktno transmukozalno davanje efektivne količine fentanila ili derivata fentanila subjektu. Mukoadhczivna sredstvo generalno uključuje fentanil ili derivat fentanila smešten u polimernoj difuzionoj sredini; i sredinsku prepreku postavljenu u odnosu na polimernu difuzionu sredinu lako da je neusmereni gradijent nakon primene na površini sluzokože.

Predmetna prijava takođe uključuje sredstva za transmukozalnu isporuku koja isporučuju fentanil ili derivat fentanila sa najmanje 50% direktne bukalne apsorpcije i apsolutnom biodostupnosti od najmanje oko 70%. Ovde su takođe obelodanjene sredstva za transmukozalnu isporuku koja isporučuju fentanil ili derivat fentanila direktno u mukozu da se dostigne početak oslobađanja od bola (Tprvi.) od oko 0.20 časova ili manje i vreme do pika koncentracije u plazmi (Tmaks) od oko 1.6 časova ili više. Takode su obelodanjena sredstva koja obuhvataju oko 800 u.g fentanila. koja pokazuju nakon transmukozalnog davanja subjektu najmanje jedanin vivoplazma profil kao što sledi: Ciaksod oko 1.30 ng/mL ili više: Tprvood oko 0.20 časa ili manje; i AUC0-24od oko 10.00 č ng/mL ili više. Dalje su otkrivena sredstva za transmukozalnu isporuku koja uključuju fentanil ili derivat fentanila koja isporučuju fentanil ili derivat fentanila u količini koja je efektivna da se tretira bol. pri Čemu su oralna iritacija, oralna ulceracija i/ili konstipacija vezani sa isporukom fentanila ili derivata fentanila neznačajni ili eliminisani. U jednom aspektu ove prijave, pll mukoadhezivne polimerne difuzione sredine je između oko 6.5 i oko 8, npr.. oko 7.25. U jednom aspektu ove prijave, sredstvo obuhvata oko 800 u:« fentanila. U drugom aspektu, sredstvo dalje obuhvata najmanje jedan dodatni sloj koji olakšava ne usmerenu iporuku fentanila ili derivata fentanila u sluzokožu. U drugom aspektu, fentanil je fentanil citrat.

U jednom aspektu predmetne prijave, više od 30% od fentanila. npr.. više od 55% od fentanila. u sredstvu postaje sistematski dostupno preko apsorpcije sluzokožom.

Predmetni pronalazak je usmercn na sredstva pogodna za upotrebu u metodima za pojačavanje direktne transmukozalne isporuke buprenorfina subjektu. Metod generalno uključuje davanje bioerodabilnog sredstva za isporuku leka na oralnu površinu sluzokože subjektu, sredstvo obuhvata: buprenorfin smešten u mukoađhezvnoj polimernoj difuzionoj sredini; i sredinsku prepreku smešlenu u odnosu na polimernu difuzionu sredinu tako daje ne usmereni gradijent kreiran nakon primene na površinu sluzokože. i buprenorfin je isporučen subjektu.

Ovde su takode otkriveni metodi za tretiranje bola kod subjekta. Melod generalno uključuje transmukozalno davanje subjektu terapeutski efektivne količine buprenorfina smeštenog u mukoađhezivnoj polimernoj difuzionoj sredini tako da je efektivna količina buprenorfina ispuručena za manje od 30 minuta. LI nekim aspektima umanjen je hronični bol kod subjekta. U drugim ostvarenjima, umanjen je akutni bol kod subjekta. U drugim ostvarenjima, bol je prodorni bol kod kancera.

U još jednom drugom ostvarenju, predmetni pronalazak je usmeren na sredstva za direktnu mukoadhezivnu isporuku pogodnu za transmukozalno davanje u efektivnoj količini buprenorfina subjektu. Mukoadhezivno sredstvo generalno uključuju buprenorfin smešten u polimernu difuzionu sredinu; i sredinsku prepreku smeštenu u odnosu na polimernu difuzionu sredinu tako da je ne usmereni gradijent kreiran nakon primene na površinu sluzokože. U jednom ostvarenju, sredstvo dalje obuhvata najmanje jedan dodatni sloj koji olakšava ne usmerenu isporuku buprenorfina u sluzokožu.

U predmetnom pronalasku, sredstvo obuhvata agens za puferisanje pH. U jednom aspektu sredstva predmetnog pronalaska, sredstvo je prilagođeno za bukalno davanje ili podjezično davanje.

U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, sredstvo je mukoadhezivni disk. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, medikament je formulisan kao mukoadhezivni film formiran tako da ocrta različite doze. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, sredstvo obuhvata pozadinski sloj smešten odmah do mukoadhezivne polimerne difuzione sredine.

U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, sredstvo dalje obuhvata antagonist opioida. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, sredstvo dalje obuhvata nalokson.

U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, sredstvo je slojevito, fleksibilno sredstvo. U predmetnom pronalasku, mukoadhezivna polimerna difuziona sredina ima puferizovanu sredinu za transmukozalno davanje.

U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, gotovo u potpunosti nema nadraživanja na mestu transmukozalnog davanja. U jednom ostvarenju sredsatva predmetnog pronalaska, subjekat doživljava oko 50% smanjenje bola za oko 30 minuta.

1' jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, polimerna diJužna sredina obuhvata najmanje jedan jonski polimerni sistem, npr.. poliakrinu kiselinu (po potrebi unakrsno vezanu), natrij um karboksimetilcelulozu i njihove mešavine. Polimerna difuziona sredina obuhvata puferski sistem, npr.. limunsku kiselinu, natrij um benzoat. ili njihove mešavine. U nekim ostvarenjima, sredstvo ima takvu debljinu da izaziva minimalan osećaj u ustima. U nekim ostvarenjima, sredstvo ima debljinu od oko 0.25 mm.

U nekim ostvarenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje fleksibilno, bioerodabilno mukoadhezivno sredstvo za isporuku pogodno za direktno transmukozalno davanje efektivne količine buprenorfina subjektu. Mukoadhezivno sredstvo uključuje mukoadhezivni sloj koji obuhvata buprenorfin smešten u polimernoj difuzionoj sredini, pri čemu polimerna difuziona sredina ima pH od oko 6 za buprenorfin; i pozadinski sloj koji obuhvata sredinsku prepreku koja je postavljena neposredno uz. i u susedslvu sa mukoadhezivnim slojem. Sredstvo se ne oseća ili se minimalno oseća u ustima i sposobno je da transmukozalno isporuči efektivnu količinu buprenorfina za manje od oko 30 minuta; i pri čemu je neusmereni gradijent kreiran nakon primene sredstva na površinu sluzokože.

KRATAK OPIS ILUSTRACIJA

Gore pomenuti i drugi aspekti, ostvarenja, objekti, karakteristike i prednosti pronalaska mogu se mnogo potpunije razumeti iz sledećih opisa zajedno sa pratećim figurama.Figure l i 2su grafikoni koji porede nakupljanje fentanil citrata kod ljudi tokom 2 dana nakon-davanja, i 1 čas nakon-davanja. respektivno, za primerna ostvarenja predmetnog pronalaska i komercijalno dostupno sredstvo za isporuku (Actiq ® oralni transmukozalni fentanil citrat) kao što je opisano u Primerima 1 i 2.Figurai je grafikon poredenja nakupljanja buprenorfina kod ljudi tokom preko 16 časova nakon-davanja, respektivno, za primerna ostvarenja predmetnog pronalaska i komercijalno dostupna sredstva za isporuku kao što je opisano u Primerima 3 i 4.Figure 4A- Csu šematski prikazi primemih ostvarenja predmetnog pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Bioerodabilno sredstvo za isporuku leka prema bilo kom od zahteva 1-8 je zasnovano, bar delom, na otkriću da transmukozalno nakupljanje medikamenata može da se pojača putem upotrebe nove polimerne difuzione sredine. Takva polimerna difuziona sredina je korisna, npr., zato što je apsolutna biodostupnost medikamenta koji je tu sadržan pojačana, dok se takode obezbeđuje istovremeno brz početak. Sem toga. potrebno je manje medikamenta u sredstvu da se isporuči terapeutski eiekal u odnosu na sredstva i/prethodne prakse. To čini da se sredstvo manje koristi pogrešno, sto je važna činjenica kada je medikament kontrolisana supstanca. kao što je opioid. Polimerna difuziona sredina koja je ovde opisana sa više detalja, obezbeđuje pojačani profil isporuke i još efikasniju isporuku medikamenta. Dodatne prednosti polimerne difuzione sredine su takode ovde opisane.

Sa ciljem da se jasno i koncizno opiše subjekt koji je predmet zahteva. sledeće definicije su namenjene đa obezbedc uputstvo za značenje termina koji su ovde upotrebljeni.

Onako kako se ovde koriste, članovi ..jedan" i ..izvestan" znače ..jedan ili više" ili "najmanje jedan", sem ako je drugačije naznačeno. To znači da. pozivanje na bilo koji element predmetnog pronalaska sa neodređenim članom ..jedan" ili ..izvestan" ne isključuje mogućnost da je prisutan više nego jedan element.

Onako kako se ovde koristi termin ..akutni bol" odnosi se na karakterizaciju bola sa kratkim trajanjem, npr., tri do četiri meseca. Akutni bol je tipično vezan sa oštećenjem tkiva, i manifestuje se na načine koji se mogu lako opisati i zapaziti. On može, na primer. uzrokovati znojenje ili povećan rad srca. Akutni bol sc može takođe povećati tokom vremena, i/ili dešavati povremeno.

Onako kako se ovde koristi termin ..hronični bol" odnosi se na bol koji istrajava preko uobičajenog perioda oporavljanja od povrede ili bolesti. Hronični bol može biti konstantan, ili povremen. Uobičajeni uzroci hroničnog bola uključuju, ali nisu ograničeni na. artritis, kancer. sindrom refleksne simpatetične distrofije (RSDS). ponovljive stresorne povrede, osip. glavobolje, fibromialgiju. i diabetičku neuropatiju.

Onako kako se ovde koristi termin ,,prodorni bol" odnosi se na bol koji je okarakterisan sa Čestim i intenzivnim sevanjima umerenog do oštrog bola koji se dešava nakon hroničnog bola, čak i kada subjekt regularno uzima medikamente protiv bola. Karakteristike prodornog bola generalno uključuju: kratko vreme do pika jačine (npr.. tri do pet minuta); mučnu oštrinu; relativno kratko trajanje bola (npr.. 15 do 30 minuta): i učestalo pojavljivanje (npr.. jedna do pet epizoda dnevno). Prodorni bol može se javiti neočekivano bez očiglednog događaja pada. ili može biti događaj padanja. Javljanje prodornog bola je predvidljivo oko 50% do 60% vremena. I ako se uobičajeno nalazi kod pacijenata sa kancerom, prodorni bol takođe se javlja kod pacijenata sa bolom niže u leđima, vratu i bol u ramenima, umerenom do jakom osteoartritisom. i kod pacijenata sa jakom migrenom.

Onako kako se ovde koristi, sem ako je naznačeno drugačije, termin ..fentanil". uključuje bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik fentanila. uključujući, ali bez ograničenja na. soli. estre, i njihove prolekove. Termin ..fentanil" uključuje fentanil citrat. Onako kako se ovde koristi, termin "derivat fentanila" odnosi se na jedi njen ja koja imaju sličnu strukturu i funkciju sa Jentanilom. U nekim aspektima predmetne prijave, derivati fentanila uključuju one koji imaju sledcće formule:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove cstrc, pri čemu je

Ri odabrano od ari I grupe, heteroaril grupe ili -COO-C1-4alk.il grupe; i Rije odabrano od -H, -C1-4alkil-O-C 1-4 alkil grupe ili -COO-C1-4 alki! grupe. Fentanil derivati uključuju, ali nisu ograničeni na, alfentanil, sufentanil. rcmifcntanil i karfentanil.

Onako kako se ovde koristi, sem ako je naznačeno drugačije, termin ..buprenorfin". uključuje bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik buprenorfina. uključujući, ali bez ograničenja na, soli. estre. i njihove prolekove. Onako kako se koristi ovde. termin „derivati buprenorfina" odnosi se na jedinjenja koja imaju sličnu strukturu i funkciju kao buprenorfin. U nekim ostvarenjima, fentanil derivati uključuju one koji imaju sledeću formulu: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre. pri čemu

je dvostruka ili jednosrtruka veza; R3je odabrano od -C1-4alkil grupe iii

cikloalkil-substituisane-Ci^alkil grupe; R4je odabrano od -Ci.4 alkil; R?je -OH, ili uzeti zajedno, R4i R5formiraju =0 grupu; i Rc> je odabrano od -H ili -Ci-4alkil grupe. Buprenorfin derivati uključuju, ali nisu ograničeni na. etorfin i diprenorfin.

Onako kako se ovde koristi...polimerna difuziona sredina" odnosi se na sredinu sposobnu da omogući protok medikamenta u površinu sluzokože nakon kreiranja gradijenta putem adhezije polimernc difuzione sredine na površinu sluzokože. Protok transportovanog medikamenta je proporcionalno u vezi sa dil<u>zivnosli sredine koja se može mani po li sati sa. npr.. pH. uzimajući u obzir jonsku prirodu medikamenta i'ili jonsku prirodu polimera ili polimera uključenog u sredinu i.

Onako kako se ovde koristi...sredinska prepreka" odnosi se na sredinu u obliku od. npr.. sloja ili omotača, sposobnog da uspori ili zaustavi protok medikamenta u njegovom pravcu. U nekim ostvarenjima, sredinska prepreka zaustavlja protok medikamenta, sem u pravcu sluzokože. U nekim ostvarenjima, prepreka značajno usporava protok medikamenta, npr., dovoljno da medikamneta nije isprano sa pljuvačkom.

Onako kako se ovde koristi, termin „ne usmereni gradijent" odnosi se na gradijent koji omogućuje protok medikamenta (npr.. fentanila ili buprenorfina) kroz sredstvo, npr., kroz polimernu difuznu sredinu, gotovo u potpunosti u jednom smeru, npr., u sluzokožu subjekta. Na primer, polimerna difuziona sredina može biti mukoadhczivna polimerna difuziona sredina u obliku sloja ili filma smešteno neposredno uz pozadinski sloj ili film. Nakon davanja na sluzokožu, kreiran je gradijent između mukoadhezivne polimerne difuzione sredine i sluzokože, i medikament protiče od mukoadhezivne polimerne difuzione sredine, gotovom u potpunosti u jednom pravcu prema sluzokoži. U nekim oblicima, jedan deo protoka medikamenta nije u potpunosti ne usmeren kroz gradijent; međutim, tipično nema slobodnog protoka medikamenta u svim pravcima. Takav ne usmereni protok je ovde opisan sa više detalja, npr., u odnosu na Figuru 4.

Onako kako se ovde koristi, „tretiranje" ili ..tretman" subjekta uključuje davanje leka subjektu sa ciljem sprečavanja, lečenja, zalečenja, umanjenja, oslobađanja, izmenc, izlečenja. poboljšanja, popravljanja, stabilizovanja ili uticanja na bolest ili poremećaj, ili simptom bolesti ili poremećaja (npr.. da se umanji bol).

Termin „subjekt" odnosi se na žive organizme kao što su ljudi, psi, mačke, i druge sisare. Davanje medikamenata uključenih u sredstva predmetnog pronalaska može se obaviti u dozama i vremenskim periodima koji su efektivni za tretman subjekta. U nekim ostvarenjima, subjekt je čovek. U nekim ostvarenjima, farmakokinetički profili sredstava predmetnog pronalaska su slični za muške i ženske subjekte. Neka „efektivna količina" leka koja je neophodna da se postigne terapeutski efekat može varirati u skladu sa faktorima kao Što su godine, pol, i težina subjekta. Dozni režimi mogu se doterati tako da se obezbedi optimalni terapetski odgovor. Na primer, nekoliko podeljenih doza može se davati dnevno ili se doza može proporcionalno redukovati kao što je naznačeno sa hitnošću terapeulske situacije.

Termin ..transmukozalni." onako kako se ovde koristi, odnosi se na hilo koji način davanja preko membrane sluzokože. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na. bukalno. podjezično. nazalno, vaginalno. i rektalno. U jednom ostvarenju, davanje je bukalno. U jednom ostvarenju, davanje je podjezično. Onako kako se ovde koristi, termin ..direktno transmukozalno" odnosi se na mukozalno davanje preko oralne sluzokože. npr.. bukalno i/ili podjezično.

Onako kako se ovde koristi, termin ..erodibilan u vodi" ili ..najmanje delimično erodibilan u vodi" odnosi se na supstancu koja pokazuje erodibilnost u vodi koja je u rasponu od neznatnog do kompletno erodiranja u vodi. Supstanca se može lako rastvoriti u vodi ili se može samo delimično rastvoriti u vodi sa teškoćama tokom dužeg perioda vremena. Sem toga, supstanca može pokazivati različitu erodibilnost u telesnim točnostima u poređenju sa vodom zbog mnogo složenije prirode telesnih točnosti. Na primer, supstanca koja je slabo erođibilna u vodi može pokazivati erodibilnost u telesnim točnostima koja je neznatna do umerena. Međutim, u drugim slučajevima, erodibilnost u vodi i telesnim leČnostima može biti približno ista.

Predmetni pronalazak obezbeđuje sredstva za transmukozalnu isporuku koja uniformno i predvidljivo isporučuju medikament subjektu. Predmetna prijava takođe obezbeđuje metode za isporuku medikamenta subjektu korišćenjem sredstava za isporuku prema predmetnom pronalasku. Shodno tome. u jednom ostvarenju, predmetni pronalazak je usmeren na sredstva za mukoadhezivnu isporuku koja su pogodna za direktno transmukozalno davanje efektivne količine buprenorfina subjektu. Mukoađhezivna sredstva generalno uključuju medikament smešten u polimernoj difuznoj sredini: i koje imaju prepreku tako da je ne usmereni gradijent kreiran nakon primene na površinu sluzokože. pri čemu je sredstvo sposobna da isporuči na neusmereni način medikament subjektu. Predmetna prijava takođe obezbeđuje metode za isporuku medikamenta subjektu primenjujući sredstva prema predmetnom pronalasku.

U drugom ostvarenju, predmetna prijava je usmerena na metode za pojačavnje direktne transmukozalne isporuke medikamenta, npr.. buprenorfina, subjektu. Metod generalno uključuje davanje sredstva za isporuku bioerodabilnog leka na oralnu mukozalnu površinu subjekta, sredstvo obuhvata: medikament smešten u mukoadhesivnu polimernu difuzionu sredinu; i sredinsku prepreku smeštenu u odnosu na polimernu difuzionu sredinu tako da je ne usmereni gradijent kreiran nakon primene na površinu sluzokože. pri čemu je efektivna količina medikamenta isporučena subjektu.

I' drugom aspektu, predmetna prijava je usmerena na metode za tretiranje bola kod subjekta. Metod generalno uključuje transmukozalno davanje subjektu lerapeutski efektivne količine medikamenta, npr.. buprenorfina. smeštenog u mukoadhczivnoj pilimernoj difuzionoj sredini koja ima takvu debljinu daje efektivna količina medikamenta isporučena za manje od 30 minuta i tako da je tretiran bol. U nekim ostvarenjima, medikament je isporučen za manje od oko 25 minuta. U nekim ostvarenjima, medikament je isporučen za manje od oko 20 minuta.

U nekim ostvarenjima gornjih sredstava, efektivna količina je isporučena transmukozalno. U drugim ostvarenjima, efektivna količina je isporučena transmukozalno i putem gastrointestinalne apsorpcije. U još nekim drugim ostvarenjima, efektivna količina je isporučena transmukozalno. i isporukom kroz gaslrointestinalnu apsorpciju povećava se i/ili održava tretman, npr., osobađanje od bola tokom željenog perioda vremena, npr., za najmanje 1, 1.5. 2, 2.5, 3, 3.5, ili 4 ili više časova.

Predmetna prijava je usmerena između ostalog na sredstva za transmukozalnu isporuku koje isporučuju fentanil ili derivat fentanila direktno u sluzokožu da sc dostigne početak oslobađanja od bola (Tprvo) od oko 0.20 časova ili manje i vreme do pika koncentracije u plazmi (Tmaks) od oko 1.6 Časova ili više. Kombinacija brzog započinjanja sa odloženom maksimalnom koncentracijom je posebno korisna kada se tretira bol. npr.. oslobađanje za prodorni bol u kanceru (BTP) kod pacijenata sa kancerom tolerantnih na opioid. zato što je neposredno oslobađanje obezbeđeno da se umanji sevanje umerenog do oštrog bola ali je takođe obezbedena izdržljivost da se umanje uzastopna sevanja. Konvencionalni sistemi isporuke mogu dovesti ili do trenutnog oslobađanja ili uzastopnih širenja, ali sredstva ovog ostvarenja su korisne zato što obezbeduju oba.

Sredstva predmetne prijave mogu imati jedan broj dodatnih ili alternativnih željenih karakteristika, kao što je ovde opisano sa više detalja. Shodno tome, u drugom aspektu. predmclna prijava je usmerena na sredstva/.a transmukozalnu isporuku koja isporučuju fentanil ili derivat fentanila sa najmanje 50% direktne bukalne apsorpcije i apsolutnu biodostupnost od najmanje oko 70%. U još jednom drugom aspektu, predmetna prijava je usmerena na sredstva koja obuhvataju oko 800 ug fentanila. koja pokazuju nakon transmukozalnog davanja subjektu najmanje jednogin rivoplazma profila kao Što sledi: C^ks od oko 1.10 ng/mL ili više; Tprvo od oko 0.20 časova ili manje; i AUC0-21od oko 3 0.00 č ng/mL ili više.

Bol može biti bilo koji bol koji je poznat u oblasti, uzrokovan sa bilo kojom bolesti, poremećajem, stanjem i/ili okolnostima. U nekim aspektima, hronični bol je umanjen kod subjekta koristeći metode predmetne prijave. U drugim aspektima, akutni bol je umanjen kod subjekta koristeći metode predmetne prijave. Hronični bol može nastati iz mnogih izvora uključujući, kancer. sindrom refleksa simpatetičke distrofije (RSDS). i migrenu. Akutni bol je tipično direktno vezan sa oštećenjem tkiva, i ima relativno kratko vreme trajanja, npr.. tri do šest meseci. U drugim ostvarenjima, bol je prodorni bol od kancera. U nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti da umanje prodorni bol kod subjekta. Na primer, sredstva predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti da se tretira prodorni bol kod subjekta koji je već na hroničnoj terapiji sa opioiđima. U nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska obezbeđuju brzu analgeziju. rezultirajući tako sa mnogo bržim oslobađanjem od prodornog bola nego u drugim tretmanima, npr., oralnim lekovima.

U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 50% smanjenja bola tokom oko 30 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 60% smanjenja bola tokom oko 30 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 70% smanjenja bola tokom oko 30 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 80% smanjenja bola tokom oko 30 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 90% smanjenja bola tokom oko 30 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 100% smanjenja bola tokom oko 30 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 50% smanjenja bola tokom oko 25 minuta. U jednom ostvarenju sredstava predmetnog pronalaska, subjekt je iskusio oko 50% smanjenja bola tokom oko 20 minuta.

Bez želje da se veže za bilo koju određenu teoriju, veruje se da je isporuka medikamenta posebno efektivna zato što je mukoadhezivna polimerna difuzna sredina (npr.. pH i jonska priroda polimera) takva da medikament (slabo bazni lek buprenorfin) može da se brzo kreće kroz mukoadhezivnu polimernu difuznu sredinu u sluzokožu. dok istovremeno takođe omogućuju efikasnu apsorpciju od strane sluzokože. Na primer. u nekim oblicima. pH je dovoljno nizak da omogući kretanje medikamenta, dok je istovremeno dovoljno visok za apsorpciju.

U pronalasku, mukoadhezivna polimerna difuzna sredina je sloj sa puferizovanim pH tako da je željeni pH održavan na mestu mukozalnog davanja. Shodno tome. elekat bilo kog variranja u pH zabeležen kod subjekta (npr zbog hrane ili pića koji su nedavno konzumirani), uključujući bilo koji cfekat na nakupljanje, je redukovan ili eliminisan.

Shodno tome. jedna prednost predmetnog pronalaska je da varijabilnost u karakteristikama sredstva (npr.. zbog promena u pH sastojaka) između sredstava, i od lota do lota je rcdukovana ili eliminisana. Bez želje da se veže za bilo koju određenu teoriju, vcrujc se da polimerna difuzna sredina predmetnog pronalaska redukuje variranje putem održavanja puferizovanog pH. Ipak još jedna prednost je Što je varijabilnost pH na mestu davanja (npr.. zbog hrane ili pića ili drugih medikamenata koji su nedavno konzumirani) redukovana ili elinisana. tako da je. npr., varijabilnost sredstava redukovana ili eliminisana.

Medikament koji je za upotrebu u predmetnom pronalasku je pogodan za lokalnu isporuku na određenu membranu sluzokože ili region. kao što su bukalne i nazalne šupljine, grlo, vagina, alimentarni kanal ili peritoneum. Alternativno medikament je pogodan za sistemsku isporuku preko takvih membrana sluzokože.

U predmetnom pronalasku, medikament je opioid. naime buprenorfin.

Količina medikamenta, buprenorfina. koja treba da se inkorporira u sredstvo predmetnog pronalaska zavisi od željene doze za tretman koja treba da se daje, npr., buprenorfin može biti prisutan u oko 0.001% do oko 50% težinski od sredstva predmetnog pronalaska, i u nekim ostvarenjima između oko 0.005 i oko 35% težinski. U jednom aspektu predmetne prijave, sredstvo obuhvata oko 3.5% do oko 4.5% fentanila ili derivata fentanila težinski. U jednom ostvarenju, sredstvo obuhvata oko 3.5% do oko 4.5% buprenorfina težinski. U drugom aspektu predmetne prijave, sredstvo obuhvata oko 800 pg fentanila kao što je fentanil citrat. U drugom aspektu predmetne prijave, sredstvo obuhvata oko 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600. 700. 900, 1000, 1200, 1500. 1600 ili 2000 pg fentanila kao što je fentanil citrat ili derivat fentanila. Treba da se shvati da su sve vrednosti i rasponi između tih vrednosti i raspona namenjene da budu obuhvaćene sa predmetnim pronalaskom U drugom ostvarenju, sredstvo obuhvata oko 800 ug buprenorfina. U drugom ostvarenju, sredstvo obuhvata oko 100. 200. 300. 400. 500. 600. 700, 900, 1000, 1200. 1500. ili 2000 ug buprenorfina. U drugom ostvarenju, sredstvo obuhvata oko 25, 50. 75. 100. 150. 200. 300, 400. 500. 600. 700. 900. 1000. 1200. 1500. 1600 ili 2000 ug od bilo kog od medikamenata koji su ovde opisani.

Jedan pristup dostizanju efektivne đo/.e je kroz lilraciju sa višestrukim doznim jedinicama tako da pacijent startuje sa pojedinačnom jedinicom od 200 meg i progresivnim povećanjem broja jedinica primenjenih sve dok se ne dostigne efektivna doza ili 800 meg (4 jedinice) doze kao višestruki diskovi jednom kada je identifikovana efektivna doza. Shodno tome. u nekim ostvarenjima metodi predmetnog pronalaska takođe uključuju fazu titracije da sc identifikuje doza koja olakšava bol i prođukuje minimalnu toksičnost, zato što doza opioida koja je potrebna za kontrolu epizoda prodornog bola često ne može da se lako predvidi. Linearna relacija između područja površine sredstava predmetnog pronalaska i farmakokinetičkog prolila može se ispitati u procesu titracije doze kroz primenu pojedinačnih ili višestrukih diskova da sc identifikuje odgovarajuća doza. i zatim supstitucijom pojedinačnog diska koji sadrži neku količinu medikamenta.

U jednom aspektu predmetne prijave, sredstva predmetne prijave su sposobna za isporuku veće količine fentanila subjektu sistematski nego konvencionalno sredstvo. Prema etiketi za Actiq ® oralni transmukozalni fentanil citrat. približno 25% fentanila u produktu ACT1Q je apsorbovano preko bukalne sluzokože, i preostalih 75% je progutano, sledećih 25% od ukupnog fentanila postaje dostupno putem apsorpcije u GI traktu za ukupno od 50% ukupne biodostupnosti. Prema literaturi za Fcntora fentanil bukalnu tabletu, približno 48%) od fentanila u produktu FF.NTORA je apsorbovano preko bukalne sluzokože, i od preostalih 52%. sledećih 17% od ukupnog fentanila postaje dostupno preko apsorpcije u Gl traktu za ukupno od 65% ukupne biodostupnosti. Shodno tome, u nekim aspektima, više od oko 30% od fentanila smeštenog u sredstvoma predmetnog pronalaska postaje sistematski dostupno ili biodostupno preko apsorpcije od strane sluzokože. U nekim aspektima, više od oko 35%, 40%. 45%, 50%. 55%. 60%. 65%. 70%. 75% ili 80% postaje sistematski dostupno preko apsorpcije sluzokožom. U nekim aspektima, više od oko 55%. 60%. 65% ili 70% od fentanila smeštenog u sredstvoma predmetne prijave postaje sistematski dostupno ili biodostupno sa bilo kojim načinom, mukozalnim i/ili GI traktom. U nekim ostvarenjima, više od oko 60%. 65%. 70%, 75%, 80%, 85%. 90%. ili 95% postaje sistematski dostupno.

Prema tome, druga prednost sredstava predmetnog pronalaska je u tome što sredstva predmetnog pronalaska mnogo efikasnije isporučiti medikament, buprenorfin, nego Što to čine konvencionalna sredstva, manje medikamenta treba da sc uključi nego što mora biti uključeno u konvencionalnim sredstvima da se isporuči ista količina medikamenta. Shodno tome, u nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska nisu iritirajuća za površinu sluzokože na koju se pričvršćuju. I' nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska uzrokuju malo ili ne uzrokuju konstipaeiju. čak i kada sredstva uključuju antagonist opioida kao što je nalokson. U još jednom drugom aspektu, predmetna prijava je usmerena na sredstva za transmukozalnu isporuku koja uključuju fentanil ili derivat fentanila koja isporučuju fentanil ili derivat fentanila u količini koja je efektivna da se tretira bol. pri čemu oralna iritacija, oralna ulcercija i/ili konstipacija vezana sa isporukom fentanila ili derivat fentanila nije značajna ili je elinisana.

Druga prednost sredstava predmetnog pronalaska je manje štete za subjekte nego kod konvencionalnih sredstava zato što je potrebno manje medikamenta, buprenorfina. u sredstvu, tj.. postoji manje medikamenta koji treba da se ekstrahuje od strane korisnika za injekcije u krvotok.

U nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska imaju dozni odgovor koji je gotovo u potpunosti direktno proporcionalan količini medikamenta prisutnog u sredstvu. Na primer. ako je Cmaks10 ng/mL za dozu 500, onda je očekivano u nekim ostvarenjima da će 1000 ug doze obezbediti C„,ak„ od približno 20 ng/mL. Bez želje da sc veže za bilo koju određenu teoriju, veruje se da je to korisno u određivanju odgovarajuće doze kod subjekta.

U nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska dalje obuhvataju antagonist opioida u bilo kom od različitih oblika, npr.. kao soii. baze, derivate, ili druge odgovarajuće fiziološki prihvatljive oblike. Antagonisti opioida za upotrebu sa predmetnim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, nalokson. naltrekson, nalmefen, nalid, nalmekson. nalorfin. nalufin, ciklazocin, levalorfan i fiziološki prihvatljive soli i njihove solvate, ili njihove kombinacije. U jednom ostvarenju, sredstvo dalje obuhvata nalokson.

U nekim ostvarenjima, karakteristike polimerne difuzione sredine su pogođene sa njenim pH. U jednom aspektu prijave, npr.. kada je medikament fentanil, pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine u sredstvoma predmetnog pronalaska je između oko 6.5 i oko 8. U drugom aspektu, pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine je oko 7.25. U drugom aspektu, pH je između oko 7.0 i oko 7.5, ili između oko 7.25 i 7.5. U drugom aspektu, pl l jc oko 6.5, 7.0. 7.5. 8.0 ili 8.5, ili bilo koja njegova postupna vrednost. Trebalo bi da se shvati da su sve vrednosti i rasponi između tih vrednosti i rasponi predviđeni da budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

U predmetnom pronalasku, medikament jc buprenorfin. i pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine u sredstvoma predmetnog pronalaska je između 4.0 i 6.5. U drugim ostvarenjima. pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine je oko 6.0. U jednom ostvarenju. pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine je oko 5.5 do oko 6.5, ili između oko 6.0 i 6.5. I ' drugim ostvarenjima. pH sredst\ a može hiti oko 4.0. 4.5. 5.0. 5.5. 6.0. ili 6.5. ili bilo koja njegova postupna vrednost. Trebalo bi da se shvati da su sve vrednosti i rasponi između tih vrednosti i rasponi predviđeni da budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

pll mukoadhezivne polimerne difuzione sredine može se doterati i/ili održavati putem upotrebe puferizujućih agensa.

U nekim ostvarenjima, karakteristike polimerne difuzione sredine su pogođene sa njenim kapacitetom za puferisanje. Agensi za puferisanjc su uključeni u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu. Agensi za puferisanje koji su pogodni za upotrebu sa predmetnim pronalaskom i koji se mogu upotrebiti uključuju, na primer. fosfate, kao što su natrij um fosfat; mono bazne fosfate, kao što su natrij um dihiđrogen fosfat i kalijum dihidrogen fosfat; dibazne fosfate, kao što su dinatrijum hidrogen fosfat i dikalijum hidrogen fosfat; citrale, kao Što je natrijum citrat (anhidrovani ili dehidrat); bikarbonate, kao što su natrij um bikarbonat i kalijum bikarbonat. U jednom ostvarenju upotrebljen je pojedinačni agens za puferisanje. npr.. dibazni agens za puferisanje. U drugom ostvarenju, upotrebljena je kombinacija agenasa za puferisanje. npr.. kombinacija tri-bazna agensa za puferisanje i monobaznog agensa za puferisanjc.

Mukoadhezivna polimerna difuziona sredina sredstva ima puferizovanu sredinu, tj., stabilizovan pH, za transmukozalno davanje medikamenta. Puferizovana sredina sredstva omogućuje optimalno davanje medikamenta subjektu. Na primer, puferizovana sredina može obezbediti željeni pll u sluzokoži kada je u upotrebi, bez obzira na okolnosti u sluzokoži pre davanja.

Shodno tome, u različitim ostvarenjima, sredstva uključuju mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu koja ima puferizovanu sredinu koja redukuje ili eliminiše varijabilnost pH na mestu davanja zbog, na primer, lekova, hrane i/ili pića koji su konzumirani od strane subjekta pre ili tokom davanja. Prema tome. variranje pH koje se javlja na mestu davanja kod subjekta od jednog davanja do drugog može imati minimalan, ili nema nikakav efekt, na apsorpciju medikamenta. Dalje, variranje pH na mestu davanja kod različitih pacijenata imaće malo, ili neće imati, nikakvog efekta na apsorpciju medikamenta. Prema tome, puferuzovana sredina omogućuje redukovanu varijaciju između- i unutar- subjekta tokom transmukozalnog davanja medikamenta. U drugom aspektu, predmetna prijava je usmerena na metode za pojačavanje nakupljanja medikamenta koje uključuje davanje subjektu sredstva koje uključuje medikament smešten u mukoadhezivnu polimernu difuznu sredinu i koje ima puferizovanu sredinu za transmukozalno davanje. U još jednom drugom aspektu, predmetna prijava je usmerena na metode isporuke terapeutski efektivne količine medikamenta subjektu koji uključuju davanje sredstva uključujući medikament smešten u mukoadhezi\noj polimernoj ditu/noj sredini koja ima puferizovanu sredinu za transmukozalno davanje.

Sredstva predmetnog pronalska mogu uključiti bilo koju kombinaciju ili podkombinaciju sastojaka, slojeva i/ili kompozicija od. npr.. sredstava opisanih u US palentu br. 6.159.498. US patentu br. 5.800.832. US palentu br. 6.585.997. US patentu br. 6.200.604. US patentu br. 6.759.059 i/ili PCT publikaciji br. WO 05/06321 sve dok su one u okviru cilja podnetih patentnih zahteva.

U nekim ostvarenjima, karakteristike polimerne difuzne sredine su pod ulicajem jonske prirode polimera koji je upotrebljen u sredini. U jednom ostvarenju, mukoadhezivna polimerna dufuzna sredina je crodabilna u vodi i može se napraviti od bioadhezivnog polimera i po potrebi, polimera koji formiraju prvi film crodabiln u vodi. U jednom ostvarenju, polimerna difuziona sredina obuhvata najmanje jedan jonski polimerni sistem, npr., poliakriličnu kiselinu (po potrebi unakrsno vezanu), natrijum karboksimetilcelulozu i njihove mešavine.

U nekim ostvarenjima, mukoathezivna polimerna difuziona sredina može uključiti najmanje jedan farmakološki prihvatljiv polimer sposoban za bioadheziju („bioadhezivni polimer") i može po potrebi uključiti najmanje jedan polimer koji formira prvi film erodabiln u vodi (..polimer koji formira film"). Alternativeno. mukoadhezivna polimerna dufuzna sredina može biti formirana od pojedinačnog polimera koji deluje i kao bioadhezivni polimer i kao polimer koji formira prvi film. Sem toga ili alternativno, u vodi erodabilna mukoadhezivna polimerna dufuzna sredina može uključiti drugi polimer koji formira prvi film erodabiln u vodi i u vodi erodabiln plastifikator(e). kao što su glicerin i/ili polietilen glikoi (PEG).

U nekim ostvarenjima, bioadhezivni polimer iz u vodi erodabilne mukoadhezivne polimerne dufuzne sredine može uključiti bilo koji u vodi erodabiln supstituisani celulozni polimer ili supstituisani olefinski polimer pri čemu supstituenti mogu biti jonski ili vodonično vezani, kao što su grupe karboksilne kisele, hidroksil alkil grupe, amino grupe i amidne grupe. Za celulozne polimere koji sadrže hidroksil, kombinacija alkil i hidroksialkil grupa biće poželjnija pod uslovom da će bioadhezivni karakter i odnos te dve grupe imati efekat na upijanje i raspršivanje vode. Primeri uključuju poliakriličnu kiselinu (PAA), koja može po potrebi da bude delimično unakrsno vezana, natrijum karboksimelil celulozu (NaCMC). umereno ili visoko supstituisanu hidroksipropilmetil celulozu (HPMC), polivinilpirolidon (PVP, koji može po potrebi biti delimično unakrsno vezan), umereneo do visoko supstituisanu hidroksimetil celulozu (HEMC) ili njihovu kombinaciju. U jednom ostvarenju, IIEMC se može upotrebiti kao bioadhezivni polimer i polimer koji Ibrmira prvi li lm kao što je gore opisano za mukoadhezivnu polimernu difuznu sredinu formiranu od jednog polimera. l i bioadhezivni polimeri su poželjniji zato što oni imaju dobre i trenutne mukoadhezivne karakteristike u suvom. stanju sistema.

Polimer(i) erodabilni u vodi koji formiraju prvi film od mukoadhezivne polimerne difuzne sredine mogu biti derivati hidroksialkil celuloze i derivati hidroksialk.il alkil celuloze koji poželjno imaju odnos hidroksil prema alkil grupama koji efektivno pokreće vodonično vezivanje. Takvi piolimer(i) erodabilni u vodi koji formiraju prvi film mogu uključiti hidroksietil celulozu (ITEC). hidroksipropil celulozu (HPC). hidroksipropilmetil celulozu (HPMC). hidroksictilmetil celulozu (HHMC). ili njihovu kombinaciju. Poželjno, stepen supstitucije tih celuloznih polimera biće u rasponu od niskog do neznatno iznad umerenog.

Takođe sc mogu upotrebiti slični polimcr(i) erodabilni u vodi koji formiraju prvi film. Polimer(i) erodabilni u vodi koji formiraju prvi film mogu po potrebi biti unakrsno vezani i/ili plastifikovani sa ciljem da se izmeni njihova kinetika razgradnje.

U nekim ostvarenjima, mukoadhezivna polimerna difuzna sredina, npr.. bioerodabilna mukoadhezivna polimerna difuzna sredina, je generalno sastavljena od polimera crodabilnih u vodi koji uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, hidroksietilmetil celulozu, poliakriličnu kiselinu (PAA) koja može ali i ne mora biti delimično unakrsno vezana, natrijum karboksimetil celulozu (NaCMC), i polivinilpirolidon (PVP), ili njihovu kombinaciju. Drugi mukoadhezivni polimeri erodabilni u vodi mogu takođe biti upotrebljeni u predmetnom pronalasku. Termin „poliakrilična kiselina" uključuje i unakrsno vezane i delimično vezane oblike, npr.. polikarbofil.

U nekim ostvarenjima, mukoadhezivna polimerna difuzna sredina je mukoadhezivni sloj, npr, bioerodabilni mukoadhezivni sloj. U nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska uključuju bioerodabilni mukoadhezivni sloj koji obuhvata mukoadhezivnu polimernu difuznu sredinu.

U nekim ostvarenjima, karakteristike polimerne difuzione sredine su pogođene sa sređinskom barijerom. Sredinska barijera je smeštena tako daje protok medikamenta gotovo u potpunosti ne usmeren. Na primer, u primerno slojevitom sredstvu predmetnog pronalaska, koje ima sloj koji obuhvata medikament smešten u polimernoj difuznoj sredini i ko-terminus sloj barijere (vidi, npr.. Figuru 4B), nakon primene na sluzokožu, neki medikament se može pomeriti do i čak preko granice koja nije ograničena sa sluzokožom ili barijernim slojem. U drugom primernom sredstvu sa slojevima predmetnog pronalaska, barijerni sloj ne ograničava potpuno deo mukoadhezivne.- polimerne difuzione sredine koja neće bili u direktnom kontaktu sa sluzokožom nakon primene sredstva (vidi. npr.. Figuru 4C). Glavnina medikamenta u oba ova slučaja, međutim, teče prema sluzokoži. U drugom primernom sredstvu sa slojevima predmetnog pronalaska, postoji barijerni sloj koji ograničava deo mukoadhezivne polimerne difuzione sredine koja neće biti u direktnom kontaktu sa sluzokožom nakon primene sredstva (vidi. npr.. Figuru 4A). nakon primene na sluzokožu. gotovo ceo medikament tipično tiče prema sluzokoži.

Sredinska barijera može biti. npr.. pozadinski sloj. Pozadinski sloj sc može uključiti kao dodatni sloj smešten u susedstvu mukoadhezivne polimerne difuzione sredine. Slojevi mogu biti susedni. ili. npr.. barijerni sloj može ograničiti deo mukoadhezivne polimerne difuzione sredine koja neće biti u direktnom kontaktu sa sluzokožom nakon primene sredstva. U jednom ostvarenju, sredstvo obuhvata pozadinski sloj smešten u susedstvu mukoadhezivne polimerne difuzione sredine. Sredstvo predmetnog pronalaska može takođe obuhvatitit treći sloj ili obavijanje. Pozadinski sloj može takođe bili uključen u sredstva predmetnog pronalaska kao sloj smešten neposredno uz sloj koji je. naizmenično. smešten u susedstvu sa mukoadhezivnom polimernom đifuzionom sredinom (tj.. troslojna sredstvo).

U jednom ostvarenju, sredstvo dalje obuhvata najmanje jedan dodatni sloj koji olakšava ne usmerenu isporuku medikamenta u sluzokožu. U jednom ostvarenju, sredstvo predmetnog pronalaska dalje obuhvata najmanje jedan dodatni sloj smešten u susedstvu mukoadhezivne polimerne difuzione sredine. Takav sloj može uključiti dodatni medikament ili različite medikamente, i/ili može biti prisutan da dalje redukuje količinu medikamenta (originalno u mukoadhezivnoj polimernoj difuzionoj sredini) koji je ispran sa pljuvačkom.

Specijalizovani polimerni i ne-polimerni materijali mogu takođe da se upotrebe po potrebi da obezbede podmazivanje, dodatnu zaštitu od razlaganja, kontrolu stope isporuke leka i druge željene karakteristike za sredstvo. Ovi treći slojevi materijala za obavijanje mogu takode uključiti komponentu koja deluje tako da dotera kinetiku erodabilnosli sredstva.

Pozadinski sloj je ne-adhezivan u vodi erodabilan sloj koji može uključiti najmanje jedan u vodi erodabilan, polimer koji formira film. U nekim ostvarenjima, pozadinski sloj će se najmanje delom ili gotovo u potpunosti erodirati ili rastvoriti pre potpune erozije mukoadhezivne polimerne difuzione sredine.

Sredinska barijera i/ili pozadinski sloj mogu se upotrebiti u različitim ostvarenjima da se pokrene ne usmerena isporuka medikamenta (npr., fentanila) u sluzokožu i/ili da se zaštiti mukoadhezivna polimerna difuziona sredina od značajne erozije pre isporuke aktive u sluzokožu. U nekim ostvarenjima, razlaganje ili erozija nc-adhezivnog pozadinskog sloja erođabilanog u vodi primarno konlroliše \reme zadržavanja sredstva predmetnog pronalaska nakon primene na sluzokožu. I,' nekim ostvarenjima, razlaganje ili erozija sredinskc barijere i/ili pozadinskog sloja primarno kontrolišu usmerenost protoka medikamenta iz sredstva predmetnog pronalaska nakon primene na sluzokožu.

Sredinska barijera i/ili pozadinski sloj (npr.. ne-adhezivni pozadinski sloj erodabilan u vodi) mogu dalje uključivati najmanje jedan polimer erodabilan u vodi. koji formira film. Polimer ili polimeri mogu uključiti polietre i polialkohole kao i vodonično vezane celulozno polimere koji iamju ili supstituisanu hidroksialkil grupu ili hidroksialk.il grupu i supstituisanu alkil grupu poželjno sa umerenim do visokim odnosom hidroksialkil prema alkil grupi. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na. hidroksietil celulozu (HEC). hidroksipropil celulozu (HPC). hidroksipropilmetil celulozu (HPMC), hidroksietilmetil celulozu (HEMC), polivinil alkohol (PVA), polietilen glikol (PEG). polietilen oksid (PEO), etilen oksid-propilen oksid ko polimere, i njihove kombinacije. Komponenta ne-adhezivnog pozadinskog sloja erodabilnog u vodi može po potrebi biti unakrsno vezana. U jednom ostvarenju, ne-adhezivni pozadinski sloj erodabilan u vodi uključuje hidroksietil celulozu i hidroksipropil celulozu. Ne-adhezivni pozadinski sloj erodabilan u vodi može funkcionisati kao klizajuća površina, da se izbegne lepljenje za površine membrane sluzokože.

U nekim ostvarenjima, sredinska barijera i/ili pozadinski sloj. npr.. bioerodabilni ne-adhezivni pozadinski sloj, je generalno sastavljen od farmaceutski prihvatljivih u vodi razgradijivih, polimera koji formiraju film koji uključuju, ali nisu ograničeni na. hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, hidroksietilmetil celulozu, polivinilalkohol, polietilen glikol, polietilen oksid, etilen oksid-propilen oksid ko-polimere, ili njihove kombinacije. Pozadinski sloj može obuhvatati druge u vodi erodabilane polimere koji formiraju film.

Sredstva predmetnog pronalaska mogu uključiti sastojke koji su upotrcbljeni da, najmanje delom. obezbede željeno vreme zadržavanja. U nekim ostvarenjima, to je rezultat odabiranja odgovarajuće formulacije pozadinskog sloja, obezbedivanja sporije stope erozije pozadinskog sloja. Prema tome, ne-adhezivni pozadinski sloj je dalje modifikovan da izvedi kontrolisanu erodibilnost koja se može obaviti obavijanjem filmom pozadinskog sloja sa više hidrofobnim polimerom odabranim od grupe PDA dokazanih Eudragit™ polimera, etil celuloze, celuloza acetat ftalata i hidroksi propil metil celuloza ftalata. koji su potvrđeni za upotgrcbu u drugim farmaceutskim doznim oblicima. Mogu se upotrebiti drugi hidrofobni polimeri, sami ili u kombinaciji sa drugim hidrofobnim ili hidrofilnim polimerima, pod uslovom da sloj izveden iz tih polimera ili kombinacije polimera erodira u vlažnoj sredini. Karakteristike razlaganja mogu se podesiti da modifikuju vreme zadržavanja i profil oslobađanja leka kada je uključen u pozadinski sloj.

U nekim ostvarenjima, bilo koji od slojeva u sredstvoma predmetnog pronalaska može takodc sadržati agens za plastifikovanje. kao što je propilen glikol. polietilen glikol. ili glicerin u maloj količini. 0 do 15% težinski, sa ciljem da se poboljša ..fleksibilnost" ovog sloja u ustima i da se dotera stopa erozije sredstva. Sem toga. takode sc mogu dodati ovlaživači kao što su hijaluronska kiselina, glikolna kiselina i druge alfa hidroksil kiseline da se poboljša „mekoća" i ..osećaj" sredstva. Konačno se mogu dodati obojivači i materije za neprozirnost da se pomogne da se razlikuje nastali ne-adhezivni pozadinski sloj od mukozoadhczivnc polimerne difuzione sredine. Neki agensi za neprozirnost uključuju titanijum dioksid, cink oksid, zirkonijum silikat, itd.

Kombinacije različitih polimera ili sličnih polimera sa definitivnim karakteristikama molekulske težine mogu se upotrebiti sa ciljem da se dolignu sposobnosti poželjnog formiranja filma, mehaničke karakteristike i kinetika razgradnje. Na primer. mogu se upotrebiti polilaktid, poliglikolid, laktid-glikolid kopolimer. poli-e-kaprolakton. poliortoestri, polianhidridi. etil celuloza, vinil acetat, celuloza, acetat. poliizobutilen. ili njihove kombinacije.

Sredstvo može takođe po potrebi uključiti farmaceutski prihvatljiv agens koji modifikuje stopu razlaganja, farmaceutski prihvatljivo dezintegraciono sredstvo (npr., polietilene glikol, dekstran, polikarbofil, karboksimetil celulozu, ili poioksamere), farmaceutski prihvatljiv plastifikator. farmaceutski prihvatljiv agens za bojenje (npr., FD&C Blue #1). farmaceutski prihvatljivo sredstvo za neprozirnost (npr.. titanijum dioksid), farmaceutski prihvatljiv anti-oksidant (npr., tokofcrol acetat), farmaceutski prihvatljiv sistem formiranja pojačivača (npr., polivinil alkohol ili polivinil pirolidon), farmaceutski prihvatljivo sredstvo za čuvanje, sredstva za ukus (npr., saharin i pepermint). neutralizujuće agense (npr., natrijum hidroksid), puferizujuće agense (npr.. monobazni, ili tribazni natrijum fosfat), ili njihove kombinacije. Poželjno, ove komponente su prisutne pojedinačno u ne više od oko 1% od konačne težine sredstva, ali količina može da varira u zavisnosti od drugih komponenti sredstva.

Sredstvo može po potrebi uključiti jedan ili više plastifikalora. da omekšaju, povećaju otpornost, povećaju fleksibilnost, poboljšaju karakteristike modeliranja, i/ili na drugi način modifikuju karakteristike sredstva. Plastifikatori za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu uključiti, npr.. one plastifikatore koji imaju relativno nisku nepostojanost kao što su glicerin. propi len glikol. sorbitol, etilen glikol, dietilen glikol, trietilen glikol. propilen glikol. polipropilen glikol. dipropilen glikol. butiicn glikol. diglieerol. polietilen glikol (npr.. niske molekulske težine PEG-ovi). oleil alkohol, eetil alkohol, ectostearil alkohol, i druge alkohole farmaeculskc-gradaeije i diole koji imaju tačke ključanja iznad oko 100 °C pri standardnom atmosferskom pritisku. Dodatni plastifikatori uključuju, npr.. polisorbat 80. trietil titrat. acetil trietil titrat. i tribulil litrat. Dodatni pogodni plastifikatori uključuju, npr.. dictil ftalat. butil ftalat butil glikolat, glicerin triacetin i tributirin. Dodatni pogodni plastifikatori uključuju, npr.. ugljovodonike kvaliteta farmaceutskih agensa kao što su mineralna ulja (npr.. svetla mineralna ulja) i pelrolatum. Dalji pogodni plastifikatori uključuju, npr.. trigficeride kao što su trigliceridi srednjeg lanca, soj ino ulje, suncokretovo ul je. ulje kikirikija, i drugi trigliceridi farmaceutskog kvaliteta. PEGilirani trigliceridi kao što su Labrifil®. Labrasol® i PEG-4 pčelinji vosak, lanolin. polietilen oksid (PEO) i drugi polietilen glikoli, hidrofobni estri kao što su etil oleat, izopropil miristat. izopropil palmilat, cetil estar vosak, gliceril monolaurat. i gliceril monostearat.

Jedno ili više dezintegracionih pomoćnih sredstava može se upotrebiti po potrebi da se poveća stopa dezintegracije i skrati vreme zadržavanja sredstva predmetnog pronalaska. Dezintegraciona pomoćna sredstva koja su korisna u predmetnom pronalasku uključuju, npr., hidrofilna jedinjenja kao što su voda, metanol, etanol, ili niži alkil alkoholi kao što su izopropil alkohol, aceton, metil etil aceton, sam ili u kombinaciji. Specifična dezintegratorska pomoćna sredstva uključuju ona koja su manje nepostojana kao što su glicerin. propilen glikol. i polietilene glikol.

Po potrebi se može upotrebiti jedan ili više agensa koji modifikuju razlaganje da se smanji stopa razlaganja i produži vreme zadržavanja sredstva predmetnog pronalaska. Agensi za mođifikovanje razlaganja koji su korisni u predmetnom pronalasku uključuju, npr., hidrofobna jedinjenja kao što su heptan, i dihloretan. po 1 ialk.il estre di i trikarboksilične kiseline kao što su sukcinska i limunska kiselina esteriilkovane sa Cf, do C20alkoholima, aromatičnim estrima kao što su benzil benzoat, triacetin. propilen karbonat i druga hidrofobna jedinjenja koja imaju slične karakteristike. Ta jedinjenja se mogu upotrebiti sama ili u kombinaciji sa sredstvom pronalaska.

Sredstva predmetnog pronalaska mogu uključiti različite oblike. Na primer. sredstvo može biti disk ili film. U jednom ostvarenju, sredstvo obuhvata mukoadhezivni disk. U jednom ostvarenju metodi i sredstvo predmetnog pronalaska, sredstvo je slojevito, fleksibilna sredstvo. Debljina sredstva predmentog pronalaska, u svom obliku kao čvrsti filim ili disk, može varirati, u zavisnosti od debljine svakog od slojeva. Tipično, bislojna debljina je u rasponu od oko 0.01 mm do oko 1 mm, i još specifičnije, od oko 0.05 mm do oko 0.5 mm. Debljina svakog sloja može varirali od oko 10% do oko 90% od ukupne debljine sredslva. i specifično može varirati od oko 30% do oko 60% od ukupne debljine sredstva. Prema tome. poželjna debljina svakog sloja može varirati od oko 0.005 mm do oko 1.0 mm. i još specifičnije od oko 0.01 mm do oko 0.5 mm.

U jednom ostvarenju, mukoadhezivna polimerna difuziona sredina sredstva predmetnog pronalaska ima debljinu od oko 0.03 mm do oko 0.07 mm. U jednom ostvarenju, mukoadhezivna polimerna difuziona sredina sredstva predmetnog pronalaska ima debljinu od oko 0.04 mm do oko 0.06 mm. U još jednom ostvarenju, mukoadhezivna polimerna difuziona sredina sredstva predmetnog pronalaska ima debljinu od oko 0.05mm. Debljina mukoadhezivne polimerne difuzione sredine je označena tako da bude dovoljno debela tako da se može lako proizvoditi, ali ipak dovoljno tanka da omogući maksimalnu propusnost medikamenta kroz sloj. i maksimum apsorpcije medikamenta u sloju sluzokože.

U jednom ostvarenju, pozadinski sloj sredstva predmetnog pronalaska ima debljinu od oko 0.050 mm do oko 0.350 mm. U jednom ostvarenju, pozadinski sloj sredstva predmetnog pronalaska ima debljinu od oko 0.100 mm do oko 0.300 mm. U još jednom ostvarenju, pozadinski sloj sredstva predmetnog pronalaska ima debljinu od oko 0.200 mm. Debljina pozadinskog sloja je dizajnirana tako da bude dovoljno debela tako da omogući gotovo u potpunosti ne usmerenu isporuku medikamenta (prema sluzokoži). a ipak dovoljno tanka da se razloži tako da ne mora da se ručno ukloni od strane subjekta.

U tim ostvarenjima, postoji relativno minimalan osećaj u ustima i malo nekomfora zbog tankoće i fleksibilnosti sredslva u poređenju sa konvencionalnim sredstvima tabletom ili lozengom. To je posebno korisno za pacijente koji imaju upalu sluzokože i/ili koji mogu na drugi način da ne budu u stanju da komforno koriste konvencionalna sredstva. Sredstva predmetnog pronalaska su dovoljno mala i fleksibilna tako da se mogu priljubiti za ne upaljeno područje sluzokože i da još uvek budu efektivna, tj., sluzokoža ne mora da se očisti sa sredstvom predmetnog pronalaska.

U različitim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska mogu biti u bilo kojoj formi ili obliku kao što je ploča ili disk, kružnog ili četvrtastog profila ili poprečnog preseka, itd.. pod uslovom da oblik omogućuje isporuku aktive subjektu. U nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska mogu se izbrojati. perforirati ili obeležiti drugačije da se istaknu određene doze. Na primer, sredstvo može biti Četvrtasta ploča, perforirana u četvrti, gdc svaka četvrt obuhvata 200 ug doze. Shodno tome. subjekt može upotrebiti celu sredstvo za dozu od 800 ug. ili da odvoji bilo koji njen deo za 200 ug, 400 ug ili 600 ug doze.

Sredslva predmetnog pronalaska mogu se prilagoditi/a hilo koje davanje na sluzokožu. li nekim ostvarenjima metodi i sredstvo predmetnog pronalaska, sredstvo je prilagođeno za bukalno davanje i/ili podjezično davanje.

Još jedna prednost sredstava predmetnog pronalaska je lakoća sa kojom se ona daju. Sa konvencionalnim sredstvima, korisnik mora držati sredstvo na mestu. ili trljati sredstvo preko sluzokože tokom trajanja davanja, koje može trajali od dvadeset do trideset minula ili više. Sredstva predmetnog pronalaska priljubljuju se na mukozalnu površinu za manje od oko pet sekundi, i prirodno erodiraju za oko dvadeset do trideset minuta, bez bilo kakve potrebe da se sredstvo drži na mestu.

Bez želje da se veže za bilo koju određenu teoriju, lakođe se veruje da su sredstva predmetnog pronalaska gotovo u potpunosti lakša za upotrebu od sredstava iz prethodne prakse. Kada se koriste sredstva iz prethodne prakse, ona su često predmet mnogo veće varijabilnosti, npr., zbog variranja u veličini usta. spretnosti subjekta da korektno daje sredstvo i količine pljuvačke koja je produkovana u ustima subjekta. Shodno tome. u nekim ostvarenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje metod koji je bez varijabli za tretiranje bola kod subjekta. Termin „bez varijabli" onako kako se ovde koristi, odnosi se na činjenicu da sredstva predmetnog pronalaska obezbeđuju gotovo u potpunosti slične farmakokinetičke profile kod svih subjekata, bez obzira na veličinu usta i produkciju pljuvačke.

Bez želje da se veže za bilo koju određenu teoriju, takođe se veruje da prisustvo pozadinskog sloja takođe donosi otpornost na sredsta predmetnog pronalaska. Shodno tome. u nekim ostvarenjima, sredstva predmetnog pronalaska su otporne na uzimanje hrane ili pića. To znači da konzumiranje hrane ili pića dok se koristi sredstvo predmetnog pronalaska ne ometa značajno efektivnost sredstva. U nekim ostvarenjima, delovanje sredstava predmetnog pronalaska, npr., ukupno izlaganje medikamentu nije pogođeno konzumiranjem hrane i/ili toplih napitaka.

U različitim ostvarenjima, sredstva mogu imati bilo koju kombinaciju slojeva, sastojaka ili kompozicija opisanih ovde uključujući, ali bez ograničenja na, one opisane gore.

PRIME RI

Primer 1 ( Referentni primer) : Pripremanje sredstava koji nisu prema predmetnom pronalasku

Transmukozalna sredstva su konfigurisana u obliku diska, pravougaonog oblika sa zaobljenim ćoškovima, ružičasta na jednoj strani i bela na drugoj strani. Lek je prisutan u ružičastom sloju, koji je mukoadhezivna polimerna difuziona sredina, ila strana treba da se stavi u kontakt sa bukalnom sluzokožom (unutar obraza). Lek je isporučen u sluzokožu kao disk koji erodira u ustima. Bela sirana nije adhezivna. pozadinski sloj koji obezbeđuje kontrolisanu eroziju diska, i minimizuje oralno nakupljanje leka inđukovano konstantnim gutanjem, na laj način minimizujući ili sprečavajući metabolizam u prvom koraku. Mukoadhezivna polimerna difuziona sredina i pozadinski sloj su vezani zajedno i ne razdvajaju se tokom ili nakon primene.

Pozadinski sloj je pripremljen dodavanjem vode (oko 77% od ukupne formulacije, težinski) u posudu za mešanje a nakon toga uzastopnim dodavanjem natrijum benzoata (oko 0.1 % od ukupne formulacije, težinski), metilparabena (oko 0.1 % od ukupne formulacije, težinski) i propilparabena (oko 0.03% od ukupne formulacije, težinski), limunske kiseline (oko 0.1% od ukupne formulacije, težinski) i vitamin E acetata (oko 0.01 % od ukupne formulacije, težinski), i natrijum saharina (oko 0.1% ođ ukupne formulacije, težinski). Nakon toga. me.šavina polimera hidroksipropil celuloze (Kluccl EF. oko 14% od ukupne formulacije, težinski) i hidroksietil celuloze (Natrosol 250L, oko 7% od ukupne formulacije, težinski) je dodano i mešano na temperaturi između oko 120 i 130 °F. sve do ravnomemog raspršivanja. Nakon hlađenja do sobne temperaturu, titanijum dioksid (oko 0.6% od ukupne formulacije, težinski) i pepermintovo ulje (oko 0.2% od ukupne formulacije, težinski) su zatim dodani u posudu i mešani. Pripremljena mešavina je čuvana u posudi zapečaćenoj za vazduh sve dok nije bila spremna za upotrebu u operaciji obavijanja.

Mukoadhezivna polimerna difuziona sredina je pripremljena dodavanjem vode (oko 89% od ukupne formulacije, težinski) u posudu koja se meša a nakon toga uzastopnim davanjem propilen glikola (oko 0.5% ođ ukupne formulacije, težinski), natrijum benzoata (oko 0.06% od ukupne formulacije, težinski), metilparabena (oko 0.1% od ukupne formulacije, težinski) i propilparabena (oko 0.03% od ukupne formulacije, težinski), vitamin E acetata (oko 0.01% od ukupne formulacije, težinski) i limunske kiseline (oko 0.06% od ukupne formulacije, težinski), crvenog gvožđe oksida (oko 0.01% ođ ukupne formulacije, težinski), i monobaznog natrijum fosfata (oko 0.04% od ukupne formulacije, težinski). Nakon što su sve komponente rastvorene, 800 pg fentanil citrata (oko 0.9% ođ ukupne formulacije, težinski) je dodano, i posuda jc zagrejana do 120 do 130 °F. Nakon rastvaranja, polimerna mešavina [hidroksipropil celuloza (Klucel EF. oko 0.6% od ukupne formulacije, težinski), hidroksietil celuloza (Natrosol 250L, oko 1.9% od ukupne formulacije, težinski), polikarbofil ("Noveon AA1 (oko 0.6% od ukupne formulacije, težinski), i karboksi metil celuloza (Aqualon 7LF, oko 5.124% od ukupne formulacije, težinski)] je dodano u posudu, i mešano sve do raspršivanja. Nakon toga, toplota je uklonjena iz posude za mešanje. Kao poslednji adicioni korak, dodani su tribazni natrijum fosfat i natrijum hidroksid da se dotera mešavina do željenog pll. Na primer. oko 0.6% od ukupne formulacije, težinski natrijum hidroksida i oko 0,4% od ukupne formulacije, težinski od tribaznog natrijum fosfata mogu se dodali formulaciji. Napravljene su grupe koje imaju pH od oko 6. 7.25. i 8.5. Mešvina je mešana pod vakumom tokom nekolio časova. Svaka mešavina je čuvana u posudi zapečaćenoj od vazduha sve do upotrebe u operaciji obavijan ja.

Slojevi su stavljeni u serijama na St. Gobain poliestarski brodić. Prvo je stavljen pozadinski sloj koristeći metod obavijanja nož-brilva. Pozadinski sloj je zatim popravljen u kontinuiranoj pećnici na oko 65 do 95 °C i osušen. Nakon dva obavijanja i ponavljanja sušenja, dobijen je približno 8 mil (203 do 213 mikrometra) debeo pozadinski sloj. Nakon toga. mukoadhezivna polimerna difuziona sredina je stavljena na pozadinski sloj. popravljena u pećnici na 65 do 95 °C i osušena. Sredstva su zatim izrezana u kalupu metodima kis-kating i uklonjeni sa livene površine.

Primer 2 ( Referentni primer) : Studija nakupljanja fentanil citrata kod ljudi za sredslva za

isporuku predmetnog pronalaska i komercijalno dostupno sredstvo za isporuku

Efekat pH sistema na nakupljanje fentanil citrata lod tri primerna sredstva za isporuku predmetne prijave je procenjen, i uporeden sa onim zapaženim kod Actiq© oralnog transmukozalnog fentanil citrat proizvoda (Cephalon. Inc., Salt Lake City. UT), označen ovde kao ..OTFC". Izvedena je po principu sličajnosti. olvoreno-obeležena. pojedinačno-dozna. četvoro-periodna, Latin-kvadratna unakrsna studija kod 12 zdravih volontera. Etički odbor za nadgledanje jc odobrio studiju i svi subjekti su dali pismenu saglasnost pre učešća. BioanalitiČki rad koristeći dokazanu tečnu hromatografiju/masenu spektrometriju/ masenu spektrometriju (LC7MS/MS) metod je obavljen sa CEDRA Clinical Research. LLC (Austin,

TX).

Dvanaest (9 muškarca, 3 žene) zdravih volontera u rasponu godina od 21 do 44 godine su odabrani za tekuću studiju. Testirani subjekti bili su bez bilo kakvih značajnih kliničkih abnormalnosti na osnovu njihove medicinske istorije i fizičkog pregleda, elektrokardiograma, i skrinig laboratorija. Subjekti su bili teški između oko 50 kg i 100 kg i bili su u okviru 15% njihove idealne telesne težine na osnovu Metropolitan Life tabela za visinu i težinu. Subjekti su dobili uputstvo da ne konzumiraju alkohol, kofein, ksantin. ili hranu/pića koja sadrži grejpfrut tokom 48 časova pre prve doze studije leka i tokom cele dužine trajanja studije. Subjekti su takođe dobili instrukcije da ne koriste duvan ili produkte koji sadrže nikotin tokom najmanje 30 dana pre prve doze leka. Ni jedan subjekt nije učestvovao u bilo kojoj drugoj studiji leka tokom najmanje 30 dana pre trenutne studije; nije imao bilo koje značajno medicinsko stanje bilo u vreme studije ili u prošlosti (uključujući glaukom i iznenadne poremećaje): nije bio pozitivan na pregled za drogu; nije koristio zajedničke lekove koji nisu oralna konlraceptivna sredstva ili acetaminofen tokom najmanje 72 časa pre prve doze; ili nije imao i sto rij u alergijskih reakcija ili netoleranciju na narkotike. Žene sa premenopauzom koje ne koriste kontracepciju ili imaju pozitivan urin beta HCG test su isključene. Tabela 2. ispod, pokazuje demografiju subjekata uključenih u ovu studiju.

Studija se sastojala od posete pregledom i 9-dnevnog perioda sa pacijentom tokom kojeg je svaki subjekt primio pojedinačne bukalne transmukozalne doze od svakog od četiri tretmana sa razdvajanjem doza od 48 časova. Po četiri tretmana u studiji, svaki uključuje 800 pg fentanil citrata, bili su: OTFC i sredstva pripremljena kao Što je opisano u primeru 1 i puferizovana na pll od oko 6 („sredstvo na pH 6"). pH od oko 7.25 („sredstvo na pH 7.25"). i pH od oko 8.5 („sredstvo na pH 8.5").

Stanje subjekata je određeno u skrinig poseti, sve do 21 dan pre ulaska sredstva u studiju. Subjekti su stigli na ispitivanje u 6:00 posle podne dan pre doziranja (dan 0). Predozne procedure (fizički pregled, klinički laboratorijski testovi, elektrokardiogram, i pregled zloupotrebe supslanci) su izvedene. Nakon gladovanja preko noći tokom najmanje 8 časova, subjekti su primili oralnu dozu naltreksona u 6 ujutro. Standardni lak doručak je poslužen približno 1 Čas pre studije doziranja leka. Venski kateter je stavljen na veliku podlakticu ili venu na ruci radi sakupljanja krvi. i pričvršćeni su pulsni oksimetar i neinvazivna manžetna za krvni pritisak. Subjekti su stavljeni u polu ležcću poziciju, u kojoj su ostali tokom 8 Časova nakon svake doze.

Subjekti su primili prvu dozu leka u 8 ujutro u danu 1 i uzastopne doze u isto vreme u danima 3. 5. i 7. Uzorci krvi (7 mL) sakupljeni su u etilendiamintetrasirćetnoj kiselini (EDTA) radi metenja fentanila u plazmi neposredno pre doze 1 i 5. 7.5. 10, 15, 20, 25. 30, 45, i 60 minuta, i 2, 3. 4, 8, 12, 16, 20, 24, i 48 časova nakon svake doze. Uzorci od 48-časova nakon doze sakupljeni su neposredno pre davanja uzastopne doze. Ukupno 511 mL krvi jc sakupljeno tokom perioda ispitivanja radi farmakokinetičke analize. Uzorci su centrifugirani i delovi plazme su izvučeni i zamrznuti na -20 °C ili hladnijem.

Prsna pulsna oksiometrija jc praćena kontinuirano tokom 8 časova nakon svake doze i zatim na svaki sat tokom dodatnih četiri sata. Ako subjektova zasićenost oksihemoglobina uporno opada do manje od 90%. subjekt je spreman da duboko inhalira nekoliko puta i posmatran je u odnosu na znakove smanjenog zasićenja oksihemoglobina. Ako vrednost zasićenja oksihemoglobina odmah poraste do 90% ili više. nije preduzeta dalja akcija. Ako je vrednost zasićenja oksihemoglobina ostala ispod 90% tokom više od 1 minuta, subjektu je dat kiseonik preko nazalne kanule. Srčani ritam, ritam disanja, i krvni pritisak su mereni neposredno pre doze, i svakih 15 minuta tokom 120 minuta, i u 4. 6. 8. i 12 časova nakon doze. Tokom studije, subjektima su date instrukcije da informišu osoblje iz studije o bilo kojim sporednim događajima.

Svaki subjekt je primio pojedinačnu bukalnu dozu svakog od 4 ispitivana tretmana u otvorcno-obeleženim, po principu slučajnosti unakrsnog dizajna. Mereni pH na tri sredstva tokom procesa proizvodnje u skladu sa Primerom 1 gdc 5.95 za sredstvo na pH 6.0, 7.44 za sredstvo na pH 7.25, i 8.46 za sredstvo na pH 8.5. Nakon što su subjekti isprali usta sa vodom, sredstva za isporuku predmetne prijave primenjene su na oralnu sluzokožu na lokaciji približno blizu donjih zuba. Sredstva su držana na mestu tokom 5 sekundi sve dok je sredstvo natapano sa pljuvačkom i pričvršćena na membranu sluzokože. Nakon primene, subjeki su dobili instrukcije da izbegnu bušenje sredstva sa jezicima, pošto će to ubrzati razlaganje sredstva.

OTFC doze su davane prema uputstvu iz pakovanja. Nakon šio su svaka usta isprana sa vodom. OTFC jedinica je slavljena u usta između obraza i donjih desni. OTFC je povremeno pomerana sa jedne strane usta na drugu. Subjekti su dobili uputstvo da usisavaju, ne đa žvaću. OTFC jedinicu tokom perioda od 15-minuta. Da se blokiraju respiratorni depresivni efekti disanja fentanila. dato je 50 mg oralne doze naltreksona svakom subjektu u približno 12 časova i 0.5 časova pre svake doze iz ispitivanja leka i 12 časova nakon studije leka. Pokazalo se da naltrekson ne inlerferira sa fannakokinetikom fentanila kod subjekata koji nikad nisu primali opioid. Lor M.i sar CHn Phannacol Ther:77: P76 (2005).

Na kraju studije, uzorci plazme u HDTA su analizirani za koncentracije fentanila u plazmi koristeći validacionu tečnu hromatografiju sa procedurom dvostruke masene spektrofotomelrije (LC/MS/MS). Uzorci su analizirani na SCIHX API 3000 spektrofotometru koristeći pentadcuterizovani fentanil kao unutrašnji standard. Metod je potvrđujući za raspon od 0.0250 do 5.00 ng/mL na osnovu analize 0.500 mL humane plazme iz EDTA. Kvantifikacija je izvedena koristeći odmerenu (1/X2) linearnu regresionu analizu najmanjih kvadrata generisanu iz kalibracionih standarda.

Farmakokinetički podaci su analizirani pomoću nedeljivih metoda u VVinNonlin (Pharsight Corporation). U farmako konetičkoj analizi, koncentracije ispod limita kvantifikacije (<0.0250 ng/mL) tretirane su kao nula od nultog vremena sve do vremena u kojem su zapažene prve koncentracije koje se mogu kvantifikovati (Cp™). Nakon Cpm>, koncentracije ispod tog limita su tretirane kao nedostajuće. Potpuni podaci preciznih koncentracija upotrebljeni su za sve farmakokinetičke i statističke analize. Cprvoje đefmisano kao kao prva koncentracija koja se može kvantifikovati iznad pre-dozne koncentracije zato što su podaci koji se mogu kvantifikovati zapaženi u pre-đoznim uzorcima kod nekih subjekata.X/,je izračunato koristeći analizu neuravnotežene linearne regresije na najmanje tri log-transformisane koncentracije vizualno procenjene da su na linearnom delu terminalnog nagiba.\\ aje izračunato kao odnos 0.693 premaX,..Farmakokinetički parametri su sumarizovani po tretmanu koristeći deskriptivnu statistiku. Vrednosti tprVo. tmaks, Cmaksi AUCinf od tri primerna sredstva predmetne prijave su upoređene sa OTFC koristeći analizu varijanse (ANOVA) model i Tukey-ov višestruki test poređenja. Statistička analiza je izvedena koristeći SAS (SAS Institute Inc.). tabela 3. dole, prikazuje farmakokinetiku fentanila za sva četiri tretmana nakon pojedinačne doze.

Tabela 3 . Farmakokinetički parametri OTFC i tri formulacije BEMA fentanil citrata

1. Srednje vrednosti razlika BEMA fentanil formulacija i OTFC značajno različite na osnovu ANOVA, p= 0.0304

Skraćenice koje su ovde upotrebljene su sledeće; Cprvoje je prva koncentracija leka koja se može kvantifikovati u plazmi određena direktno na osnovu podataka pojedinačne koncentracije-vreme; tprv0 jc vreme do prve koncentracije koja se može kvantifikovati; Cmaks je maksimalna koncentracija leka u plazmi određena direktno od podataka pojedinačne koncentracije-vreme; tmaksje vreme potrebno da se dostigne maksimalna koncentracija; \ y. je konstanta zapažene stope eliminacije;\\ aje polu život zapažene terminalne eliminacije izračunat kao in(2)/ \,_; AUC0-24 je područje pod krivom koncentracija-vreme od nula do 24 časa nakon-doze: izračunato koristeći linearno trapezoidalno pravilo i ekslrapoiirano koristeći konstantu stope eliminacije ako podaci kvanlitabilnosti nisu bili zapaženi tokom 24 časa: Al.'C|i,KiL'dnj] je područje pod krivom koncentracija-vreme od nultog vremena do vremena poslednje koncentracije koja sc mogla kvantifikovati: izračunato koristeći linearno trapezoidalno pravilo: AUCni jc područje pod krivom koncentracija-vreme od nultog vremena ekstrapolirano do konačnog, izračunato kao AUC p<o>sleii nji '<p>iiskrili]i \h: Al'( ;,.,,:„. (%) je procenat AUCmr zasnovan na ekstrapolaciji; MRT je srednje vreme zadržavanja, izračunato kao AUMCini/AUCni'. gde je AUMCni područje ispod krive prvog momenta (koncentracija-vreme vs. vreme), izračunato koristeći linearno trapezoidalno pravilo od nultog vremena do Tposicdnjeg (AUMCposicdnjc) i ekstrapolirano na konačno. Mora da se napomene, zato što su podaci koji mogu da se kvantifikuju zapaženi u pre-doznim uzorcima za neke subjekte.Cpn- aje ponovo definisano kao prva koncentracija koja se može kvantifikovati iznad pre-dozne koncentracije, koja jc postavljena na nulu i izračunavanjem srednjih vrednosti koncentracija fentanila.

Figura 1 ilustruje koncentracje fentanila u plazmi od 0 do 48 časova nakon-doze za OTFC dozu i doze obezbeđene sa tri primerna sredstva predmetnog pronalaska. Sredstvo je na pH 7.25 obezbedilo najviši pik koncentracija fentanila od tri sredstva predmetne prijave upotrebljene u studiji. Generalno. OTFC je obezbedio niže koncentracije fentanila tokom većine vremenskih tačaka u poredenju sa sredstvoma predmetnog pronalaska. Sredstvo na pH 6 i sredstvo na pH 8.5 dale su vrlo slične profile koncentracija-vreme. sa Cmaksvrednostima od 1.40 ng/mL i 1.39 ng/mL, respektivno. Te vrednosti su na sredini između maksimuma vrednosti fentanila u plazmi od 1.03 ng/mL za OTFC i 1.67 ng/mL za sredstva na pll 7.25. Nakon približno 6 časova nakon-doze, profili fentanila koncentracija-vreme za tri sredstva predmetnog pronalaska bili su slični. Razlike u Cmaksvrednostima fentanila Cmaksbile su statistički značajne u poredenju sa svim sredstvima predmetnog pronalaska prema OTFC (p=0.0304), i u poređenjima u parovima sredstvo na pH 7.25 do OTFC (p<0.05).

Generalno, koncentracije fentanila koje se mogu kvantifikovati zapažene su ranije nakon davanja jedne od tri primerna sredstva predmetnog pronalaska (srednja vrednost tprvood 8 do 13 minuta) u poredenju sa OTFC (srednja vrednost lpr, 0 od 14 minuta). Sredstvo na pH 7.25 dalo je najraniju srednju vrednost tmaks(l-6I časova) i najviši Cmaks (srednja vrednost 1.67 ng/mL). Kao Što je prikazano na Figuri 2, apsorpcija fentanila iz sredstva na pFl 7.25 bila je mnogo brža tokom prvog časa nakon doze nego od OTFC, u okviru 30-minuta srednja vrednsost koncentracija u plazmi od 0.9 ng/mL za sredstvo pri pH 7.25 i 0.5 ng/mL za OTFC.

Sredslva za isporuku predmetnog pronalaska su ohezbedila ukupno veće izlaganje fenatanilu. zasnovano na AUCo. 24 u poredenju sa OTFC. Izlaganje fenlanilu kao što je mereno sa AUCo- 21 vrednostima. bilo je slično medu grpama tretiranim sa jednim od sredstava predmetnog pronalaska, sugerišući da uporedljive količine fentanila ulaze u sistemsku cirkulaciju iz svakog od sredstava. Sredstvo pri pH 7.25. međutim, pokazala je približno 19% viši maksimum koncentracije fentanila u plazmi.

Ukupno, koncentracije fentanila zapažene su ranije i povećane su mnogo brže nakon davanja sredstva predmetnog pronalaska u poredenju sa OTFC. Srednja vrednost 30 i 60 minuta koncentracije fentanila u plazmi zapažene sa upotrebom sredstva pri pH 7.25 bile su 1.8 i 1.7 puta više nego sa OTFC. respektivno. Slično tome. maksimalna koncentracija fentanila u plazmi bila je 60% viša kada je korišćeno sredstvo predmetne prijave (srednja vrednost 1.67 ng/mL) u poredenju sa upotrebom OTFC (srednja vrednost 1.03 ng/mL). Cmaks za OTFC identiflkovan u ovoj studiji bio je gotovo identičan sa 1.1 ng/mL Cmaksvrednosti iznetoj od strane Lee i saradnika i sa pojedinačnom 800 meg lozengom kao i sa dva puta 400 meg lozengom. Lee, M., isar., J Pain Svmptom Manage2003: 26:743-747. Ukupno, izlaganje fenlanilu za formulacije sa fentanilom predmetne prijave bilo je veće nego za OTFC. Srednje vrednosti procena za AUCposicdnji i AUCmfbile su neznatno veće, ali su zapaženi isti generalni trendovi. To ukazuje da jc transmukozalno nakupljanje značajno poboljšano u sredstvima predmetne prijave u poredenju sa OTFC.

Srednja vrednost ti/2 vrednosti i vredosti MRT bile su slične za sve tretirane grupe i vrednosti u oba slučaja su sledile isti trend. Sem toga, zato što je MRT nakon ekstra vaskularnog davanja zavisan od apsorpcije i stopa eliminacije, vrednosti MRT sugerišu da se fentanil apsorbuje brže iz sredstava za isporuku predmetne prijave, posebno sa sredstvom na pH 7.25 i sredstvom na pH 8.5. Ovo zapažanje je konzistentno sa Wksza sredstva za isporuku predmetne prijave u odnosu na OTFC.

Sporedni događaji bili su slični među tretiranim grupama i pomešani sa zajedničkim davanjem naltreksona sa svakim ispitivanim tretmanom. Najfrekvntniji sporedni događaji bili su otupljenost i vrtoglavica. Jedan subjekt je doživeo oralnu iritaciju sluzokože sa OTFC. Ni jedan subjekt nije doživeo oralnu iritaciju sluzokože sa bilo kojom od tri primerna sredstava predmetne prijave. Svi izneli sporedni događaji bili su slabi ili umercni po svojoj prirodi.

Kao što je pokazano gore, sredstva za isporuku predmetne prijave obezbeđuju značajno više koncentracije fentanila u plazmi nego OTFC. Pokazalo se da sredstvo za isporuku pri pH 7.25 obezbeđuje pojačano nakupljanje za koje se veruje daje korisan balans između rastvorljivosli leka i jonizacije. Slične studije su pokazale da sredstva za isporuku predmetnog pronalaska obezbeđuju apsolutnu biodoslupnost od oko 70.5% i bukalna apsorpcija je bila oko 51% (procenjena oduzimanjem AL'C'mi praćenim sa oralnom dozom fentanila od AUCmi praćenim sa BFMA fenlanilom primenjenim na bukalnu sluzokožu. deieći sa pojedinačnim diskom BFMA fentanil ALC„n, i množeći sa 100).

Primer 3: Pripremanje sredstava prema predmetnom pronalasku

Sredstva koje sadrže buprenorfin su takođe produkovana koristeći isti metod kao što je opisan u referentnom Primeru 1. sem što je buprenorfin dodan u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu, radije nego fentanil citrat.

Primer 4: Studija uzimnja buprenorfina kod ljudi za sredstva za isporuku predmetnog

pronalaska

Studija slična onoj koja je opisana u referentnom Primeru 2 je takođe izvedena sa buprenorfinom u primernim sredstvoma predmetnog pronalaska {na pH 6 i 7.25). subokson podjezično i buprcneks intramuskularno. Rezultati iz te studije sumarizovani su u grafikonu na Figuri 3. Kao što je pokazano u Tabeli 4, pokazalo se da sredstva za isporuku predmetnog pronalaska pri pH 6 obezbeđuju pojačano nakupljanje za koje se veruje da je korisno za balans između rastvorijivosti leka i jonizacije.

EKVIVALENTI

Brojne modifikacije i alternativna ostvarenja predmetnog pronalaska biće očigledna stručnjacima u pogledu gore pomenutih opisa. Shodno tome. opis mora da se protumači samo kao ilustracija i služi da pokaže stručnjcima najbolji način za primenu predmetnog pronalaska. Detalji strukture mogu znatno varirati bez udaljavanja od duha pronalaska, i ekskluzivna upotreba svih modifikacija koje dolaze u okviru cilja podnetih zahteva jc rezervi san a. Namera je da predmetni pronalazak bude ograničen samo na obim koji je zahtevan sa podnelim zahlevima i primcnjivim zakonskim pravilima.

Sva literatura i sličan materijal koji je citiran u ovoj prijavi, uključujući, patente, patentne prijave, članke, knjige, rasprave, disertacije i veb stranice, bez obzira na format takve literature i sličnih materijala, je jasno inkorporiran sa referencom u njihovoj celini. U slučaju da se jedna ili više ođ inkorporirane literature i sličnih materijala razlikuju ođ. ili su u kontradikciji sa ovom prijavom, uključujući đefinisane termine, termin upotreba, opisane tehnike, ili tome slično, kontroliše ova prijava.

Naslovi poglavlja koji su ovde upotrebljeni su samo radi organizacione namene i ne treba da se shvate kao ograničavajući za opisanu predmetnu građu na bilo koji način.

Dok su predmetni pronalasci opisani zajedno sa različitim ostvarenjima i primerima, nije postojala namera da predmetne pouke budu ograničene na takva ostvarenja ili primere. Suprotno tome, predmetni pronalasci obuhvataju različite alternative, modifikacije i ekvivalente, kao što će to stručnjak shvatiti.

Claims (8)

1. Bioerodibilno sredstvo za isporuku leka za upotrebu u medicini, koje je pogodno za upotrebu u postupku za pojačanu transmukozalnu isporuku buprenorfina subjektu putem direktne transmukozalne isporuke buprenorfina subjektu, gde poinenuto sredstvo obuhvata: buprenorfin smešten u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu, gde je mukoadhezivna polimerna difuziona sredina puferizovana sredina koja ima pH od između 4 i 6.5; i sredinsku barijeru smeštenu u odnosu na mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu tako da je jednosmerni gradijent kreiran nakon primene na mukozalnu površinu; i pri čemu se buprenorfin daje na oralnu mukozalnu površinu subjekta u pomenutom postupku.

2. Sredstvo za mukoadhezivnu isporuku leka pogodno za direktno transmukozalno davanje efektivne količine buprenorfina subjektu, gde sredstvo obuhvata: buprenorfin smešten u mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu, gde je mukoadhezivna polimerna difuziona sredina puferizovana sredina koja ima pH od između 4 i 6,5; i sredinsku barijeru smeštenu u odnosu na mukoadhezivnu polimernu difuzionu sredinu tako da je jednosmerni gradijent kreiran nakon primene na mukozalnu površinu.

3. Sredstvo prema zahtevima 1 ili 2. gde je pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine 4,5.

4. Sredstvo prema zahtevima 1 ili 2. gde je pH mukoadhezivne polimerne difuzione sredine 5.

5. Sredstvo prema zahlevima 1 ili 2, gde pH puferujući sistem obuhvata limunsku kiselinu, natrijum benzoat ili njihove kombinacije.

6. Sredstvo prema zahtevu 1, kod koga je efektivni nivo buprenorfina održavan tokom najmanje 4 časa.

7. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 ili 2. gde sredstvo dalje obuhvata antagonist opioida.

8. Sredstvo prema zahtevu 7. u kome je antagonist nalokson.