DE19960154A1 - Flache Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Oxycodon oder einem vergleichbaren Wirkstoff in der Mundhöhle, für die Anwendung in der Schmerztherapie und Suchttherapie - Google Patents

Abstract

Eine flache, in wässrigen Medien zerfallsfähige, folien-, film-, papier- oder oblatenförmige Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Wirkstoffen in der Mundhöhle ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an Oxycodon, oder einem dem Oxycodon vergleichbaren Wirkstoff, oder einem therapeutisch geeigneten Salz des Oxycodons oder des pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoffes.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine flächenförmige Arz­ neizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Oxyco­ don oder einem pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoff im Bereich der Mundhöhle, sowie die Anwendung einer solchen Arzneizubereitung bei der Schmerztherapie und bei dar Sub­ stitutionstherapie zur Behandlung der Opiat- und Kokainab­ hängigkeit. Insbesondere betrifft die Erfindung flächenför­ mige Arzneizubereitungen der genannten Art, die in wässri­ gen Medien zerfallsfähig und folien-, film-, papier- oder oblatenförmig ausgestaltet sind. Die Erfindung umfaßt fer­ ner Verfahren, welche zur Herstellung derartiger Arzneizu­ bereitungen geeignet sind.

Die Verwendung von Opiaten in der Schmerztherapie stellt besondere Anforderungen an die hierfür eingesetzten Darrei­ chungsformen. Die Hauptschwierigkeit besteht darin, die Do­ sis dem jeweiligen subjektiven Schmerzerlebnis des einzel­ nen Patienten anzupassen, d. h. nach Bedarf. Dabei gilt es sowohl zu vermeiden, daß der Patient unzumutbaren Schmerz­ zuständen ausgesetzt wird, als auch, daß es infolge von Überdosierung zu einer Toleranzentwicklung und möglicher­ weise zur Abhängigkeit kommt. Aus diesem Grund ist es wün­ schenswert und notwendig, daß geeignete Wirkstoffe und Dar­ reichungsformen verfügbar sind, welche eine schnell eintre­ tende analgetische Wirkung ermöglichen, um bei Bedarf eine notwendig gewordene Dosisanpassung rasch herbeizuführen. Deshalb sollte sich der Wirkstoff bzw. die Darreichungsform durch eine möglichst kurze Anflutungszeit auszeichnen. Zu­ dem sollte eine solche Darreichungsform so beschaffen sein, daß sie vom Patienten selbst auf unkomplizierte und gleich­ zeitig zuverlässige Weise appliziert werden kann.

Herkömmliche Darreichungsformen, wie z. B. Tabletten, wel­ che im Magen zerfallen und dort den Wirkstoff freisetzen, sind deshalb weniger geeignet, da die Wirkung in der Regel erst mit erheblicher Verzögerung eintritt. Bei Tabletten, die bereits im Mund zerfallen und deren Wirkstoff über die Mundschleimhaut aufgenommen wird, ist dieser Nachteil zwar abgemildert, allerdings ist dabei zu beachten, daß ein be­ trächtlicher Anteil der Wirkstoffzubereitung mit dem Spei­ chel in den Magen gelangt und deshalb nicht für eine schnelle Resorption via Mundschleimhaut zur Verfügung steht. Zudem kommt es nach gastrointestinaler Resorption zu einem relativ raschen metabolischen Abbau des Wirkstoffs in der Leber ("First-pass"-Effekt).

Aus diesen und anderen Gründen sind flache Darreichungsfor­ men, wie z. B. film- oder oblatenförmige Zubereitungen, von Vorteil. Durch die geringe Dicke im Vergleich zur Fläche ergibt sich ein kurzer Diffusionsweg, wenn eine solche Arz­ neiform beispielsweise auf die Mundschleimhaut appliziert wird. Dies führt zu einer raschen Auflösung der Zubereitung unter Speicheleinwirkung und zu entsprechend schneller Freisetzung des Wirkstoffs, welcher schnell und direkt über die Mundschleimhaut resorbiert werden kann.

Flache Wirkstoffträger wurden bereits für verschiedene Zwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend für die­ se Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angesehen wer­ den, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff, Bindemittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt. Dabei besteht auf­ grund der homogenen Dicke, Dichte und Breite ein direkter Zusammenhang zwischen einer Längeneinheit des Bandes und der darin enthaltenen Wirkstoffdosis. Die Vorteile der kon­ tinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von anderen Anmel­ dern erkannt und in speziellen Einzelvarianten beschrieben. So beschreibt DE-PS 36 30 603 ein flächiges Trägermaterial, z. B. in Form eines Trennpapiers mit einer wirkstoffhalti­ gen Beschichtung, wobei letztere nach Yorzerteilung in Do­ siereinheiten vom Trägermaterial dosisweise abziehbar ist.

In der DE-OS 196 52 188 A1 wird eine flache Arzneizuberei­ tung beschrieben, die für die Applikation und Freisetzung das Opiat-Analgetikums Buprenorphin in der Mundhöhle geeig­ net ist. Allerdings wird bei dieser Darreichungsform ein Großteil der darin enthaltenen Wirkstoffmenge über den Speichel in den Magen transportiert und metabolisiert, da diese Darreichungsform nicht bzw. in nicht ausreichendem Maße mucoadhäsiv ist.

Zwar sind die generellen Vorteile flacher Darreichungsfor­ men im Stand der Technik bekannt, z. B. die bereits erwähn­ te schnellere Wirkstoffabgabe und einfachere Dosierbarkeit, ferner die Möglichkeit einer diskreten Einnahme, d. h. ohne Zuhilfenahme von Flüssigkeit, ferner Vorteile bei der Her­ stellung sowie die Möglichkeit der Bedruckung während der Herstellung, wodurch die Einnahmesicherheit erhöht werden kann.

Trotz der geschilderten Vorteile haben sich solche flächen­ förmige Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt. Ver­ mutlich schätzen viele Hersteller von Pharmazeutika den Nutzen gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen für zu gering ein, so daß es nicht lohnenswert erscheint, Produkte dieser Art zu entwickeln und deren arzneimittelrechtliche Zulassung zu betreiben. Hinzu kommt, daß ein hoher Investi­ tionsbedarf entstehen würde, da vorhandene Maschinen und existierendes Know-how für diese neuartigen Produkte nicht genutzt werden könnte. Offensichtlich erscheinen die Rosten einer solchen Umstellung nicht gerechtfertigt, da der the­ rapeutische oder wirtschaftliche Nutzen dieser flächigen Darreichungsformen gegenüber herkömmlichen Arzneiformen wie z. B. Tabletten gewöhnlich als nicht ausreichend groß ein­ gestuft wird. Insbesondere dann, wenn es sich um einen oh­ nehin oral applizierbaren Wirkstoff handelt, wird der Auf­ wand zur Entwicklung einer alternativen Darreichungsform gescheut, selbst wenn die damit verbundenen Vorteile be­ kannt sind.

Zu den analgetischen Wirkstoffen, die sich gut für eine perorale Verabreichung eignen, zählt auch das in der Schmerztherapie seit Jahren erfolgreich eingesetzte Opiat Oxycodon. Nach peroraler Applikation ist es zu zwei Drit­ teln bioverfügbar, d. h. es erscheint in einem gut wirksa­ men Ausmaß im Blutkreislauf.

Voraussetzung für eine transmucosale, z. B. buccala oder sublinguale, Applikation im Mundraum ist jedoch, daß die orale Mucosa für den Wirkstoff eine ausreichende Permeabi­ lität aufweist, unter Berücksichtigung der notwendigen Do­ sis. Die Permeabilität wiederum hängt in hohem Maße von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs ab. Oxy­ codon ist bereits in geringen Mengen wirksam und weist eine gute perorale Resorption auf, wobei die durchschnittliche Wirkdauer bei 4-6 h liegt. Die Anflutungszeiten bei norma­ ler peroraler Applikation liegt bei 15-30 min. Dieser Zeit­ raum ist für eine Dosisanpassung nach Bedarf zu lang und bedeutet für den Patienten eine unnötig lange Wartezeit bis zum Eintritt der Erleichterung.

Die Aufgabe der Erfindung bestand deshalb darin, Arzneimit­ telzubereitungen auf der Basis von und mit den allgemeinen Vorteilen von flächigen Wirkstoffträgern bereitzustellen, welche durch die Kombination mit einem speziellen Wirkstoff zusätzliche therapeutische und/oder wirtschaftliche Vor­ teile gegenüber Arzneizubereitungen desselben Wirkstoffs auf der Basis konventioneller Darreichungsfornen aufweisen. Dabei soll der genannte Wirkstoff in der Mundhöhle auf eine Weise freigesetzt werden, ohne daß die im Stand der Technik beschriebenen Nachteile auftreten. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, eine Applikationsform für Oxycodon bereitzu­ stellen, die den Wirkstoff in der Mundhöhle freisetzt, ohne die im Stand der Technik beschriebenen Nachteile zu besit­ zen. Die Arzneiformen sollen ferner zugleich sicher und einfach anzuwenden sein und den praktischen Anforderungen bei der Schmerztherapie oder Suchtentwöhnungstherapie genü­ gen.

Weiter bestand die Aufgabe der Erfindung darin, Herstel­ lungsverfahren für derartige Zubereitungen anzugeben, wel­ che eine Produktion unter konkurrenzfähigen Bedingungen er­ möglicht.

Dis Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch eine in wässrigen Medien zerfallsfähige, flache, folien-, film-, papier- oder oblatenförmige Arzneizubereitung, welche einen Gehalt an Oxycodon, oder einem dem Oxycodon vergleichbaren Wirkstoff, oder einem therapeutisch geeigneten Salz des Oxycodons oder des pharmakologisch vergleichbaren Wirkstof­ fes aufweist.

Eine erfindungsgemäße Arzneizubereitung nach Anspruch 1 ist, wie im Folgenden dargelegt wird, einer konventionellen Darreichungsform zur Verabreichung von Oxycodon sowohl un­ ter wirtschaftlichen als auch unter therapeutischen Ge­ sichtspunkten weit überlegen und eignet sich insbesondere einerseits zur Analgesie bei starken Schmerzzuständen, an­ dererseits aber auch zur Therapie der Opiat- oder Cocainab­ hängigkeit im Sinne einer Substitutionstherapie oder eines Entwöhnungsprogramms.

Die Arzneizubereitung nach Anspruch 1 kann bei der Applika­ tion direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt gebracht werden. Durch die flächige Ausgestaltung befindet sich so­ fort nach der Applikation mindestens etwa die Hälfte der ohnehin großen Oberfläche der Darreichungsform unmittelbar auf der Mucosa. Das aus der Zubereitung freigesetzte Oxyco­ don findet also für den Eintritt in den Körper zwei beson­ ders günstige Faktoren vor, nämlich eine kurze Diffusions­ strecke und eine große Diffusionsfläche.

Bereits bei der einfachsten erfindungsgemäßen Ausgestaltung - wobei die Zerfallszeit wenige Minuten nach Applikation bzw. nach Einbringen in ein wäßriges Medium beträgt - wird sich daher die Überlegenheit eines Oxycodon-enthaltenden Films gegenüber einer Oxycodon-enthaltenden Tablette zei­ gen. Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen treten deshalb so deutlich in Erscheinung, da Oxycodon bereits in geringen Dosen wirksam ist. Die vorlie­ gende Erfindung kombiniert die hohe Wirksamkeit des Oxyco­ dons mit dar vorteilhaften Freisetzungs- und Abgabecharak­ teristik von flächenförmigen transmucosalen Darreichungs­ formen. Damit werden durch die Erfindung Arzneizubereitun­ gen bereitgestellt, die in der Lage sind, ein hochwirksames Analgetikum auf effiziente und schnelle Weise im Körper verfügbar zu machen. Die Erfindung macht sich dabei zunut­ ze, daß die orale Mucosa aufgrund der physikochemischen Charakteristika des Oxycodons eine gute Permeabilität für diesen Wirkstoff aufweist, weshalb dieser für eine buccale oder sublinguale Applikation besonders gut geeignet ist.

Durch die nur kurze Zeitverzögerung zwischen der Applikati­ on der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung und der Aufnahme in den Organismus erfährt der Patient eine schnell eintre­ tende Erleichterung, und er kann sich bei Bedarf weitere Dosiseinheiten der Arzneizubereitung zuführen, um so die Dosis stufenweise - nach Bedarf - zu erhöhen, so daß eine unangemessen hohe Dosierung oder Überdosierung vermieden werden kann. Es ist also möglich, die auftretenden Schmerz­ empfindungen gewissermaßen bedarfsgerecht zu "titrieren". Eine solche Vorgehensweise ist auch zur Vermeidung einer Toleranzentwicklung angebracht.

Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Oxycodon oder seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze oder anderer pharmakolo­ gisch akzeptabler Derivate des Oxycodons verwendet. Wenn auch Oxycodon - gegebenenfalls in Form eines seiner thera­ peutisch akzeptablen Salze - der am meisten bevorzugte Wirkstoff ist, schließt die Erfindung auch solche Wirkstof­ fe mit ein, die dem Oxycodon pharmakologisch ähnlich oder vergleichbar sind, da die beschriebenen Vorteile der Erfin­ dung, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß, auch hier zum Tragen kommen können. Als weitere geeignete Wirkstoffe, "die dem Oxycodon pharmakologisch ähnlich oder vergleichbar sind", werden insbesondere solche verstanden, die den Opia­ ten oder Opioiden zuzurechnen sind, da viele von ihnen nicht nur pharmakodynamische, sondern auch pharmakokineti­ sche Ähnlichkeiten mit Oxycodon aufweisen, d. h. Wirksam­ keit bei relativ niedriger Dosis, gute Membrangängigkeit und hoher First-Pass-Effekt. Besonders bevorzugt sind aus dieser Wirkstoffgruppe Morphin- oder Dihydromorphinderivate sowie Substanzen aus der Methadon- und Fentanylgruppe.

Die Wirkstoffabgabe erfolgt bei den erfindungsgemäßen Zube­ reitungen auf dem Wege der Permeation durch die orale Muco­ sa. Voraussetzung hierfür ist, daß die flächige Zubereitung während der Applikationsdauer, d. h. möglichst bis zur er­ folgten Auflösung bzw. Zerfall der Zubereitung, in engem Kontakt mit der Mucosa steht. Durch die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe läßt sich ein verbesserter Kontakt der erfin­ dungsgemäßen Arzneizubereitung mit der Mundschleimhaut her­ beiführen. Deshalb enthält die Arzneizubereitung gemäß ei­ ner bevorzugten Ausführungsform der Erfindung einen haf­ tungsvermittelnden Hilfsstoff oder ein Hilfsstoffgemisch, welches der Zubereitung bio- oder mucoadhäsive Eigenschaf­ ten verleiht. Von bestimmten pharmazeutisch gebräuchlichen, oral applizierbaren Hilfsstoffen ist bekannt, daß sie schleimhauthaftende Eigenschaften aufweisen. Beispiele für solche mucoadhäsiven Substanzen sind Polyacrylsäure, Car­ boxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulosa, Methylcellulo­ se, Traganth, Alginsäure, Gelatine und Gummi arabicum. Dar­ über hinaus ist von verschiedenen nicht mucoadhäsiven Stof­ fen bekannt, daß sie in bestimmten Mischungsverhältnissen ebenfalls mucoadhäsive Eigenschaften ausbilden. Ein Bei­ spiel für ein solches Gemisch ist Glycerinmonooleat/Wasser im Verhältnis 84 : 16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], Nr. 2, S. 14-17).

Bei der Verwendung bio- oder mucoadhäsiver Hilfsstoffe ist ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau der Darreichungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung zu bevorzugen. Dadurch, daß nur die der Mundschleimhaut zugewandte bzw. mit dieser in Kontakt befindliche Schicht oder Schichten mucoadhäsiv ausgerüstet ist bzw. sind, nicht aber die distal oder außen gelegene Schicht oder Schichten, kann vermieden werden, daß die Zubereitung während der Anwendungsdauer verschiedene Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheblichen Mißempfindungen bei der Anwendung führen würde. Bevorzugte Ausführungsformen sind deshalb zwei- oder mehrschichtig aufgebaut, wobei eine der beiden Schichten, bzw. bei mehr­ schichtigem Aufbau eine der Schichten, bio- oder mucoadhä­ sive Eigenschaften besitzt.

Bei Ausführungsformen, welche neben mucoadhäsiven auch nicht mucoadhäsive Schichten enthalten, werden die letztge­ nannten vorzugsweise so ausgestaltet, daß sie eine im Ver­ gleich zur bio- oder mucoadhäsiven Schicht geringere Per­ meabilität für den Wirkstoff besitzt bzw. besitzen. Hier­ durch kann vermieden werden, daß Wirkstoff in den Speichel der Mundhöhle freigesetzt wird, was zu Wirkstoffverlusten führen würde.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Zubereitungen, welche zusätzlich zu Oxycodon oder einem vergleichbaren Wirkstoff mindestens einen weiteren Wirkstoff zur transmu­ cosalen Applikation enthalten. Eine solche Zubereitung kann in mehrfacher Hinsicht vorteilhaft sein. Zum einen ist es eine anerkannte Methode zur Behandlung mehrerer gleichzei­ tig auftretender Symptome oder Zustände, eine fixe Wirk­ stoffkombination in einem einzigen Medikament zu verabrei­ chen. Hierzu lassen sich beliebige, therapeutisch sinnvolle Wirkstoffe in die erfindungsgemäße Zubereitung einarbeiten. Zum anderen ist die in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung vorgesehene Kombination eines Opiatwirkstoffes mit einer anderen Substanz, welche die spezifischen Risiken einer Opiatverabreichung reduzieren kann, besonders sinn­ voll und vorteilhaft. So lassen sich beispielsweise Opia­ tantagonisten - oder auch partielle Opiatantagonisten -, wie z. B. Nalbuphin, Naloxon, Naltrexon oder Levallorphan mit dem Opiatwirkstoff kombinieren, was zur Folge hat, daß dis Sucht- bzw. Gewöhnungsgefahr durch die wiederholte Ver­ abreichung der Zubereitung dadurch verringert wird, daß sich die Dosis nicht steigern läßt, ohne gleichzeitig eine Steigerung des antagonistischen Effekts in Kauf zu nehmen. Der Erfolg einer solchen Strategie wird im wesentlichen von der Wahl eines geeigneten Antagonisten sowie des Dosisver­ hältnisses in der Zubereitung abhängen.

Um einer mißbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen An­ wendung keinen Vorschub zu leisten, wird die erfindungsge­ mäße Arzneizubereitung vorzugsweise dosisweise vorzerteilt und voneinander separiert in einer geeigneten Verpackung vorliegen, so daß zur Entnahme einer Dosiseinheit jeweils diese entnehmbar gemacht wird, beispielsweise in Form einer Blisterpackung, in welcher jede Dosiseinheit in einem Tief­ ziehnapf einzeln eingesiegelt ist.

Im Rahmen von Programmen zur Behandlung der Opiat- oder Co­ cainabhängigkeit kann es jedoch auch sinnvoll sein, z. B. den betreuenden Ärzten die Zubereitung in Form von Verpac­ kungseinheiten anzubieten, in denen sie als unzerteiltes blatt- oder bandförmiges Material vorliegt, von welchem sich die Dosiseinheiten zum Zwecke der Applikation abteilen lassen. Dies erleichtert eine Massenapplikation und gibt den verabreichenden Ärzten die Möglichkeit, unterschiedli­ che Dosiseinheitan je nach Dosisbedarf aus ein und demsel­ ben Material abzutrennen.

Da von der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung ein gegen­ über bekannten Zubereitungen erhöhtes Ausmaß an Bioverfüg­ barkeit zu erwarten ist, muß die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden. Im Falle des Oxycodons wird die analgeti­ sche Einzeldosis bei 5 bis 20 mg liegen, für die Anwendung in der Suchttherapie bzw. Substitutionstherapie jedoch mög­ licherweise deutlich höher.

Die Herstellung der Arzneizubereitungen erfolgt erfindungs­ gemäß in mehreren Schritten. Zur Herstellung eines bahnför­ migen Ausgangsmaterials, aus dem schließlich entweder die Einzeldosen oder aber ganze Verpackungseinheiten durch Schneiden oder Stanzen abgeteilt werden, sind zwei grundle­ gende Verfahrensvarianten geeignet. Die erste Gruppe von Verfahren umfaßt jene, bei denen mit wäßrigen bzw. lösemit­ telhaltigen Flüssigkeiten, welche teilweise eine erhöhte Viskosität aufweisen können, ein Band oder eine Prozeßfolie gleichmäßig beschichtet und anschließend einem Trocknungs­ prozeß unterworfen wird. Hierzu wird zunächst die Beschich­ tungsmasse hergestellt, wozu mindestens ein wasserlösli­ ches, zur Filmbildung befähigtes Polymer, sowie der oder die Wirkstoffe und eine geeignete, verdampfbare Flüssigkeit innig gemischt werden müssen. Bedarfsweise können weitere Hilfsstoffe, wie zerfallmodifizierende Polymere, bio- oder mucoadhäsive Hilfsstoffe, Weichmacher, Füllstoffe, textur­ vermittelnde Substanzen, Pigmente, Farbstoffe, Geschmacks­ korrigenzien, Löslichkeitsvermittler, Substanzen zur Ein­ stellung des pH-Wertes, Glättungsmittel, Mattierungsmittel, Zerfallbeschleuniger etc. eingearbeitet werden.

Alternativ läßt sich das bahnförmige Ausgangsmaterial durch thermoplastische Formung, d. h. ohne Zuhilfenahme von Flüs­ sigkeiten, herstellen. Hierzu gehören alle Hot-Melt- Beschichtungsverfahren und alle Extrusionsverfahren. Eine Voraussetzung ist in diesem Fall, daß das zur Filmbildung befähigte Polymer oder Polymergemisch thermoplastisch form­ bar ist. Die erforderlichen Zutaten werden gemischt und un­ ter Einwirkung von Druck und/oder Wärme durch Extrudieren, Blasen oder durch Beschichten von Bändern oder Folien ge­ formt und nach dem Erstarren der weiteren Verarbeitung zu­ geführt.

Für die Herstellung von erfindungsgemäßen Zubereitungen mit mehrschichtigem Aufbau eignen sich entsprechend modifizier­ te Verfahren, wobei es unerheblich ist, ob mehrere bahnför­ mige Materialien gleichzeitig oder nacheinander hergestellt und zusammengefügt werden.

Claims (19)

1. Flache, in wässrigen Medien zerfallsfähige, folien-, film-, papier- oder oblatenförmige Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Wirkstoffen in der Mund­ höhle, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Oxycodon, oder einem dem Oxycodon vergleichbaren Wirkstoff, oder einem therapeutisch geeigneten Salz des Oxycodons oder des phar­ makologisch vergleichbaren Wirkstoffes.

2. Arzneizubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß sie durch Zusatz eines haftungsvermittelnden Hilfsstoffes oder Hilfsstoffgemisches mit bio- oder mucoadhäsiven Eigenschaften ausgerüstet ist.

3. Arzneizubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie zwei- oder mehrschichtig aufgebaut ist, wobei eine der beiden Schichten, bzw. bei mehrschich­ tigem Aufbau eine der Schichten, bio- oder mucoadhäsive Ei­ genschaften besitzt.

4. Arzneizubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeich­ net, daß die nicht bio- oder mucoadhäsive(n) Schicht oder Schichten eine im Vergleich zur bio- oder mucoadhäsiven Schicht geringere Permeabilität für den Wirkstoff besitzt bzw. besitzen.

5. Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen wei­ teren Wirkstoff zur transmucosalen Applikation enthält.

6. Arzneizubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich­ net, daß der besagte weitere Wirkstoff geeignet ist, eine Abhängigkeit von Opiaten zu verhindern, abzumildern oder zu verzögern.

7. Arzneizubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich­ net, daß der besagte weitere Wirkstoff zumindest partiell als Opiat-Antagonist wirken kann.

8. Arzneizubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich­ net, daß der besagte weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, welche Nalbuphin, Naloxon, Naltrexon und Levallorphan umfaßt.

9. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vorange­ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als un­ zerteiltes, blatt- oder bandförmiges Material vorliegt, von welchem sich Dosiseinheiten zum Zwecke der Applikation ab­ teilen lassen.

10. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vorange­ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie dosis­ weise vorzerteilt vorliegt.

11. Arzneizubereitung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit einen Wirkstoffge­ halt aufweist, der zur Analgesie geeignet ist, vorzugsweise einen Wirkstoffgehalt von 5-20 mg pro Dosiseinheit.

12. Arzneizubereitung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit einen Wirkstoffge­ halt aufweist, der zur Opiat- oder Cocain-Substitutions­ therapie geeignet ist.

13. Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekenn­ zeichnet durch folgende Schritte:

• a) Herstellung einer Lösung, welche den oder die Wirk­ stoff e) und ein zur Filmbildung befähigtes Polymer, ge­ gebenenfalls in Gegenwart weiterer gelöster oder suspen­ dierter Hilfsstoffe, in einem geeigneten hydrophilen Lö­ semittel enthält;
• b) Auftragen der so erhaltenen Lösung oder Suspension mit gleichmäßiger Dicke auf ein Band oder eine Prozeßfolie in einem kontinuierlichen Verfahren;
• c) Entfernen des Lösemittel, wodurch ein blatt- oder band­ förmiges Ausgangsmaterial entsteht;
• d) Abteilen der Dosis- oder Mehrdoseneinheiten aus dem blatt- oder bandförmigen Ausgangsmaterial durch Schnei­ den oder Stanzen.

14. Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

• a) Herstellung einer zur thermoplastischen Formung geeigne­ ten Mischung, welche den oder die Wirkstoff(e) und ein wasserlösliches, thermoplastisches, zur Filmbildung be­ fähigtes Polymer, sowie gegebenenfalls weitere Hilfs­ stoffe enthält;
• b) Formung dieser Mischung unter Einwirkung von Wärme und/oder Druck zu einem blatt- oder bandförmigen Aus­ gangsmaterial;
• c) Abteilen der Dosis- oder Mehrdoseneinheiten aus dem blatt- oder bandförmigen Ausgangsmaterial durch Schnei­ den oder Stanzen.

15. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere gleichzeitig oder nacheinander hergestellte blatt- oder bandförmige Ausgangsmaterialien zu einem mehrschichtigen Laminat zusammengefügt werden, aus dem durch Schneiden oder Stanzen die Dosis- oder Mehrdoseneinheiten abgeteilt wer­ den.

16. Verwendung einer Arzneizubereitung nach einem oder meh­ reren der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines oral applizierbaren Arzneimittels zur Schmerzbehandlung.

17. Verwendung einer Arzneizubereitung nach einem oder meh­ reren der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines oral applizierbaren Arzneimittels zur Opiat- oder Cocain- Substitutionstherapie oder -entwöhnungstherapie.

18. Methode zur Behandlung von Schmerzzuständen durch Ap­ plikation einer Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 auf die Mundschleimhaut.

19. Methode zur Behandlung von Opiat- oder Cocain-Abhängig­ keit im Rahmen einer Entwöhnungs- oder Substitutionsthera­ pie durch Applikation einer Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 auf die Mundschleim­ haut.