[go: up one dir, main page]

RS53494B9 - Pirimidinoni kao inhibitori pi3k - Google Patents

Pirimidinoni kao inhibitori pi3k

Info

Publication number
RS53494B9
RS53494B9 RS20140419A RSP20140419A RS53494B9 RS 53494 B9 RS53494 B9 RS 53494B9 RS 20140419 A RS20140419 A RS 20140419A RS P20140419 A RSP20140419 A RS P20140419A RS 53494 B9 RS53494 B9 RS 53494B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
6alkyl
independently selected
pyrimidin
halo
methyl
Prior art date
Application number
RS20140419A
Other languages
English (en)
Inventor
Yun-Long Li
Brian W Metcalf
Andrew P Combs
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42575792&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS53494(B9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS53494B1 publication Critical patent/RS53494B1/sr
Publication of RS53494B9 publication Critical patent/RS53494B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje pirimidinone koji moduliraju aktivnost fosfoinozitid-3-kinaze (PI3Ks)
i korisni su u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću PI3Ks, uključujući, na primer, inflamatorne bolesti, imunobazirane poremećaje, kancer, i druge bolesti.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) pripadaju velikoj porodici od lipid signalne kinaze koje fosforilišu fosfoinozitide na D3 poziciji inozitolnog prstena (Cantley, Nauka, 2002, 296 (5573) :1655-7). PI3Ks su podeljene u tri klase (klasa I, II i III) prema svojoj strukturi, regulaciji i specifičnosti supstrata. Klasa I PI3Ks,
koja uključuje PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, i PI3Kδ, su porodica dvojne specifičnosti lipida i protein kinaza koje katalizuju fosforilaciju od fosfatidilinozito-4 ,5-bisfosfata (PIP ₂ ) što dovodi do fosfatidilinozito-3,4,5-trifosfata
(PIP₃ ). PIP₃ deluje kao drugi nosilac koji kontroliše niz ćelijskih procesa, uključujući rast, preživljavanje, adheziju i migraciju. Sva četiri klase I PI3K izoformi postoje kao heterodimeri sastavljeni od katalitičke subjedinice (p110) i usko povezane regulatorne subjedinice koja kontroliše njihov izraz, aktivaciju i subćelijsku lokalizaciju. PI3Kα, PI3Kβ i PI3Kδ povezani sa regulatornom subjedinicom poznati kao p85 i aktivirani su faktorima rasta i citokina putem tirozin kinaze- zavisnog mehanizma (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) dok je PI3Kγ povezan sa dve regulatorne subjedinice (p101 i p84) i njegovo aktiviranje je pokrenuto aktivacijom G-protein-uparenih receptora (Brock, et al., J Cell Biol. 2003, 160 (1) :89-99). PI3Kα i PI3Kβ su izraženi svuda. Nasuprot tome, PI3Kγ PI3Kδ su pretežno izraženi u leukocitima (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005,30(4):194-204).
[0003] Diferencijalna tkivna distribucija PI3K izoformi faktora u svojim različitim biološkim funkcijama. Genetska ablacija i PI3Kα ili PI3Kβ dovodi do embrionale smrtnosti, što pokazuje da PI3Kα i PI3Kβ imaju bitne i neredundantne funkcije, najmanje tokom razvoja (Vanhaesebroeck, et al., 2005). Nasuprot tome, miševi koji nemaju PI3Kγ i PI3Kδ su održivi, plodni i imaju normalan životni vek, iako pokazuju izmenjen imuni sistem. Nedostatak PI3Kγ dovodi do poremećenog regrutovanja makrofaga i neutrofila na mestu inflamacije, kao i oštećenja aktivacije Tćelije (Sasaki, et al., Science, 2000, 287(5455):1040-6). PI3Kδ-mutant miševi imaju specifične defekte u signalizaciji B ćelija koji dovode do poremećaja razvoja B ćelije i smanjenih odgovora antitela posle stimulacije antigenom (Clayton, et al., J. Exp. Med.2002, 196(6):753-63; Jou, et al., Mol. Cell Biol. 2002, 22(24):8580-91; Okkenhaug, et al., Science, 2002,297(5583):1031-4).
[0004] Fenotipovi od PI3Kγ i PI3Kδ-mutiranih miševa ukazuju da ovi enzimi mogu igrati ulogu u inflamaciji
i drugim bolestima na imunološkoj bazi i to je potvrđeno na predkliničkim modelima. PI3Kγ-mutantni miševi su uglavnom zaštićeni od bolesti na mišjim modelima reumatoidnog artritisa (RA) i astme (Camps, et al., Nat Med.2005, 11(9):936-43;Thomas, et al., Eur. J. Immunol., 2005, 35(4):1283-91). Pored toga, lečenje miševa divljeg tipa sa selektivnim inhibitorom od PI3Kγ je pokazalo da smanjuje glomerulonefritis i produžava preživljavanje u MRL-1pr modelu sistemskog nefritis lupusa (SLE), i suzbija zajedničku inflamaciju i oštećenje na modelima RA (Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9):933-5; Camps, et al., 2005). Slično, oba PI3Kδ-mutant miševi i miševi divljeg tipa tretirani sa selektivnim inhibitorom PI3Kδ su pokazali oslabljenu alergijsku inflamaciju disajnih puteva i hiper-reakciju na mišjem modelu astme (Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011):1007-11; Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3):455-65) i oslabljenu bolest na modelu RA (Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5):1215-24).
[0005] Pored svoje potencijalne uloge u inflamatornim bolestima, sve četiri klase l Pl3K izoformi mogu igrati ulogu u kanceru. Gen koji kodira p 110α je mutiran često u zajedničkim kancerima, uključujući karcinom dojke, prostate, debelog creva i endometrijuma (Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670):554; Samuels, et al., Curr. Opin. Oncol.
2006, 18(1):77-82). Osamdeset procenata ovih mutacija su predstavljene sa jednom od tri amino kiselinskih supstitucija na spiralnoj ili domeni enzima kinaze i dovode do značajnog pojačanog delovanja kinaze rezultirajući u onkogenoj transformaciji u ćelijskoj kulturi i životinjskim modelima (Kang, et al, Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102 (3) :802-7; Bader, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103 (5) :1475-9). Nema takvih mutacija koje su identifikovane u drugim PI3K izoformama iako postoje dokazi da oni mogu doprineti razvoju i progresiji maligniteta. Konzistentnost tokom ekspresije od PI3Kδ je primećena u akutnoj mijeloblastičnoj leukemiji (Sujobert, et al., Blood, 2005, 106(3):1063-6) i inhibitori od PI3Kδ mogu sprečiti rast ćelija leukemije (Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50):6648-59). Povišena ekspresija PI3Kγ se vidi u hroničnoj mijeloidnoj leukemiji (Hickey, et al., J. Biol. Chem.
2006, 281(5):2441-50). Promene u ekspresiji PI3Kβ, PI3Kγ PI3Kδ su takođe primećene kod kancera mozga, debelog creva i mokraćne bešike (Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44):5083-90; Mizoguchi, et al., Brain Pathol. 2004, 14(4):372-7; Knobbe, et al., Neuropathol. Appl.Neurobiol. 2005, 31(5):486-90). Dalje, sve ove izoforme su bile prikazane da su onkogene u ćelijskoj kulturi (Kang, etal., 2006).
[0006] W02006/008523 opisuje jedinjenja koja poseduju Eg5 inhibitornu aktivnost i korisna su za njihovu anti ćelijsku proliferacijsku (kao što je anti kancer) aktivnost i metode lečenja ljudskog ili životinjskog tela.
W02008/064018 opisuje jedinjenja koja su inhibitori od Pl3K-delta. Ova jedinjenja su korisna za lečenje stanja posredovanih pomoću PI3K-delta, kao hematopoetski kanceri, imuni poremećaji, i poremećaji resorpcije kostiju.
[0007] Tako, nova ili poboljšana sredstva koja inhibiraju kinaze kao što su Pl3K su kontinuirano potrebna za razvoj novih i efikasnijih lekova koji su usmereni na povećanje ili suzbijanje imuniteta i inflamatornih puteva (kao imunosupresivna sredstva kod transplantacije organa), kao i sredstva za prevenciju i lečenje autoimunih bolesti (npr. multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, astme, dijabetesa tipa l, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, autoimunih poremećaja štitne žlezde, Alchajmerove bolesti, nefritisa), bolesti koje uključuju hiperaktivni inflamatorni odgovor (npr., ekcem), alergija, bolesti pluća, kancera (npr. prostate, dojke, leukemije, multiplog mijeloma), i nekih imunoloških reakcija (npr. kožni osip ili kontaktni dermatitis ili dijarea) uzrokovanim drugim terapeuticima. Jedinjenja, kompozicije, i metode opisane ovde su usmerena prema tim potrebama i drugim ciljevima.
REZIME PRONALASKA
[0008] Ovaj pronalazak obezbedjuje, između ostalog, jedinjenja Formule IId:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su ovde definisani konstitutivni članovi.
[0009] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule IID, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0010] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode za moduliranje aktivnosti jedne ili više kinaza (kao što je PI3K), koje sadrže dovođenje u kontakt kinaze sa jedinjenjem Formule IId, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule IId, ili farmaceutski prihvatljivu so isto za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa abnormalnom ekspresijom kinaze ili aktivnosti kod pacijenta.
[0012] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule IId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u metodama lečenja bolesti kao što su imunološki bazirane bolesti, rak, i bolesti pluća kod pacijenta.
[0013] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule IId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0014] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule IId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u terapiji.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015]
Slika 1. X-ray-rendgenska kristalna struktura Primera 15, koraka 5.
Slika 2. X-ray-rendgenska kristalna struktura rešetke Primera 15, koraka 5.
DETALJAN OPIS
[0016] Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja koja moduliraju aktivnost jedne ili više PI3K i korisna su, na primer, u lečenju različitih bolesti kao što su one koji su povezane sa ekspresijom ili aktivnošću jedne ili više PI3Ks. Jedinjenja pronalaska uključuju ona iz Formule IId:
ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:
A je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu navedeni C₁˗₆ alkil, C₂˗₆ alkenil, C₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od halo, C₁˗₆ alkila, C₂˗₆ alkenila, C₂˗₆ alkinila, C ₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>;
R<1>je NR<A>R<B>;
R<2a>je H, halo, OH, CN, C₁˗₆ alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆ alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil, pri čemu navedeni C₁˗₆alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆ alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆ alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>,
NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)₂ R<b2>, NR<c2>S(O)₂ NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)₂ R<b2>, i S(O)₂ NR<c2>R<d2>;
R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od H, halo, CN, NO₂ , OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, S(O)₂ NR<c3>R<d3>, C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, i heterocikloalkilalkil, pri čemu je navedeni C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od C₁˗₆alkila, C₁˗₆haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, i S(O)₂ NR<c3>R<d3>;
R<A>je heteroaril, heterocikloalkil, heteroarilalkil, ili heterocikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od-(C₁˗₄ alkil) r-Cy<1>, halo, C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, C₁˗₆haloalkil, halosulfanil, CN, NO₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>;
R<B>je nezavisno izabran od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je navedeni C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
Cy<1>je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C₂˗₆ alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)₂ R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>; R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je navedeni C₁˗₆ alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu navedeni C₁˗₆ alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c1>i R<d1>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆
alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5,>OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c2>i R<d2>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R, S(O)R<b5>, S(O)N<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je navedeni C₁˗₆ alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciaono supstituisan 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>Rd5, NR<c5>C(=NR<f>)N<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c3>i R<d3>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, savaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, halo, C₁˗₆ haloalkila, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<e>i R<f>su nezavisno izabrani od H, CN, NO₂ , OR<a5>, SR<b5>, S(O)₂ R<b5>, C(O)R<b5>, S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i C(O)NR<c5>R<d5>;
R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu navedeni C₁˗₆ alkil, C ₁˗₆ haloalkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ alkoksi, C ₁˗₆ alkiltio, C ₁˗₆ alkilamino, di(C ₁˗₆ alkil)amino, C ₁˗₆ haloalkila, i C ₁˗₆ haloalkoksi;
ili R<c5>i R<d5>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ alkoksi, C ₁˗₆ alkiltio, C ₁˗₆ alkilamino, di(C ₁˗₆ alkil)amino, C ₁˗₆ haloalkila, i C ₁˗₆ haloalkoksi; i r je 0 ili 1.
[0017] U nekim izvođenjima, A je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>Rd<d>NR<c>C(O)R, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0018] U nekim izvođenjima, A je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila C ₂˗₆alkenla, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, i, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ , i S(O) ₂ NR<c>R<d>.
[0019] U nekim izvođenjima, R<1>je NR<A>R<B>.
[0020] U nekim izvođenjima, R<2a>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆ alkila opciono supstituisanih sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d1>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>NR<c2>S(O)2<b2>,
NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)₂ R<b2>, i S(O)₂ NR<c2>R<d2>.
[0021] U nekim izvođenjima, R<2a>je različit od H.
[0022]. U nekim izvođenjima, R<3>, i R<4>su nezavisno izabrani od H ili C₁˗₆ alkila opciono supstituisanih sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, i
S(O)₂ NR<c3>R<d3>.
[0023] U nekim izvođenjima, R<3>je C₁˗₆ alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, i S(O)₂ NR<c3>R<d3>.
[0024] U nekim izvođenjima, R<4>je H.
[0025] U nekim izvođenjima, R<A>je heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>.
[0026] U nekim izvođenjima, R<B>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆ alkila.
[0027] U nekim izvođenjima A je različit od fenila supstituisanog na 4-poziciji sa halogenom.
[0028] U nekim izvođenjima , r je 0.
[0029] U nekim izvođenjima, r je 1.
[0030] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju Formulu IId:
[0031] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId:
A je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata
nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>,
S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>;
R<1>je NR<A>R<B>;
R<2a>je H, halo, OH, CN, C₁˗₆ alkil, C ₁˗₆ haloalkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₁˗₆ haloalkil,
C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NRe)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)₂ R<b2>, NR<c2>S(O)₂ NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)₂ R<b2>, i S(O)₂ NR<c2>R<d2>;
R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od H, halo, CN, NO₂ , OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, S(O)₂ NR<c3>R<d3>, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ alkenila, C ₂˗₆alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>,NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, i S(O)₂ NR<c3>R<d3>;
R<A>je heteroaril, , heteroarilalkil, ili heterocikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od -(C₁˗₄ alkil)r-Cy<1>, halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)₂ R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>;
R<B>je nezavisno izabran od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆ alkenil, C ₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<1>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<1>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
Cy<1>je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, C ₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<a1>, NR<c1>(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)₂ R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>;
R<a>, R<b>, R<c>, i R+d su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆ alkenil, C₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila,
C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆ alkenil, C₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil,
ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c1>i R<d1>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c>5R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, N<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆
alkil, C₂˗₆ alkenil, C ₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c2>i R<d2>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenatata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
R<a3>, R<b3>R<c3>, i R<d3>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆ alkenil, C₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>;
ili R<c3>i R<d3>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆ alkila halo, C₁˗₆ haloalkila, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>i S(O)₂ N<c5>R<d5>;
R<e>i R<f>su nezavisno izabrani od H, CN, NO₂ , OR<a5>, SR<b5>, S(O)₂ R<b5>, C(O)R<b5>, S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i C(O)NR<c5>R<d5>;
R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ haloalkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je C₁˗₆ alkil, C₁˗₆ haloalkil, C ₂˗₆ alkenil, C ₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ alkoksi, C ₁˗₆ alkiltio, C ₁˗₆ alkilamino, di(C 16alkil)amino, C₁˗₆ haloalkil, i C ₁˗₆ haloalkoksi;
ili R<c5>i R<d5>zajedno sa atomom N na koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C₁˗₆ alkila, C ₁˗₆ alkoksi, C ₁˗₆ alkiltio, C ₁˗₆ alkilamino, di(C ₁˗₆ alkil)amino, C ₁˗₆ haloalkil, i C ₁˗₆ haloalkoksi; i
r je 0 ili 1.
[0032] U nekim izvođenjima, jedinjenje ima Formulu IId.
[0033] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je cikloalkil ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, C ₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>;
pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆ alkenil, C ₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, C ₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0034] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1,
2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, C ₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>Rd, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆ alkil, C ₂˗₆ alkenil, C ₂˗₆ alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆ alkila, C ₂˗₆ alkenila, C ₂˗₆ alkinila, C ₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO ₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<c>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<e>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R, i S(O) ₂ NR<c>R<d>.
[0035] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je aril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b,>i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>,C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0036] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆alkil, C₂˗₆ alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>) NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0037] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenatata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, ili C₁˗₆haloalkila.
[0038] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je fenil.
[0039] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0040] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>Rd<d ,>NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0041] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je piridil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, ili C₁˗₆haloalkila.
[0042] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>; pri čemu je C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆ alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)N<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<e>NR<c>R<d>, NR<e>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)₂ R<b>, NR<c>S(O)₂ NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)₂ R<b>, i S(O)₂ NR<c>R<d>.
[0043] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, ili C₁˗₆haloalkila.
[0044] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<1>je NR<A>R<B>.
[0045] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<A>je heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od -(C₁˗₄alkil)r-Cy<1>, halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)₂ R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(P)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>.
[0046] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<A>je biciklični heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2,
3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od -(C₁˗₄alkil)r-Cy<1>, halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, C₁˗₆ haloalkil, halosulfanil, CN, NO₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>,
NR<c1>S(O)₂ R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>.
[0047] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<A>je purinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od -(C₁˗₄alkil)r-Cy<1>, halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, N<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)₂ R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>.
[0048] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<A>je purinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od C₁˗₆alkila, C₁˗₆haloalkila, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ NR<c5>R<d5>.
[0049] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<A>je:
[0050] U nekim izvođenjima, R<A>je izabran od:
[0051] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<A>je biciklični heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2,
3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih od -(C₁˗₄alkil)r-Cy<1>, halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆ haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<c1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)₂R<b1>, NR<c1>S(O)₂ NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)₂ R<b1>, i S(O)₂ NR<c1>R<d1>.
[0052] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<B>je izabran od H i C₁˗₆alkila.
[0053] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<B>je H.
[0054] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<a2>je H, halo, OH, CN, C₁˗₆alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆
alkenil, ili C₂˗₆alkinil, pri čemu C₁˗₆alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆alkenil, ili C₂˗₆alkinil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)₂ R<b2>, NR<c2>S(O)₂ NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)₂ R<b2>, i S(O)₂ NR<c2>R<d2>.
[0055] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<a2>je halo, OH, CN, C₁˗₆alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆alkenil, ili C₂˗₆alkinil, pri čemu je C₁˗₆alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆alkenil, ili C₂˗₆alkinil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₂˗₆alkenila, C₂˗₆alkinila, C₁˗₆haloalkila, halosulfanila, CN, NO₂ , OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)₂ R<b2>, NR<c2>S(O)₂ NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)₂ R<b2>, i S(O)₂ NR<c2>R<d2>.
[0056] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<a2>je H, halo, OH, CN, C₁˗₆alkil, C₁˗₆haloalkil, C₂˗₆
alkenil, ili C₂˗₆alkinil.
[0057] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<a2>je C₁˗₆alkil.
[0058] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<a2>je metil ili etil.
[0059] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<3>je halo, CN, NO₂ , OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, S(O)₂ NR<c3>R<d3>, C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, i heterocikoalkilalkil,
pri čemu je C₁˗₆alkil, C₂˗₆alkenil, C₂˗₆alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C₁˗₆alkila, C₁˗₆haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ NR<c3>R<d3>, i S(O)₂ NR<c3>R<d3>.
[0060] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<3>je H, halo, CN, NO₂ , OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, S(O)₂ NR<c3>R<d3>, ili C₁˗₆alkil, pri čemu je C₁˗₆alkil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)N<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)₂ R<b3>, NR<c3>S(O)₂ R<b3>, i S(O)₂ NR<c3>R<d3>.
[0061] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<3>je H ili C₁˗₆alkil.
[0062] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<3>je C₁˗₆alkil.
[0063] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<3>je metil.
[0064] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<4>je izabran od H, halo, C₁˗₆alkila, ili C₁˗₆haloalkila.
[0065] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IId, R<4>je H.
[0066] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju Formulu IIe:
[0067] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule IIe, R<1>je u skladu sa bilo kojim od prethodno nabrojenih izvođenja za R<1>.
[0068] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju Formulu IIf:
[0069] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formula IIf, R<A>je u skladu sa bilo kojim od prethodno nabrojenih izvođenja za R<A>.
[0070] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju Formulu IIg:
pri čemu su R<8>i R<9>nezavisno odabrani od H, C₁˗₆alkila, C₁˗₆haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<f>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>, i S(O)₂ R<c5>R<d5>.
[0071] U nekim izvođenjima, R<8>i R<9>su nezavisno izabrani od H, C₁˗₆alkila, C₁˗₆haloalkila, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(=NR<f>)R<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)₂ R<b5>, i NR<c5>S(O)₂ NR<c5>R<d5>.
[0072] U nekim izvođenjima, R<8>i R<9>su nezavisno izabrani od H i C₁˗₆alkila.
[0073] U nekim izvođenjima jedinjenja Formula IIe-IIg, A je u skladu sa bilo kojim od prethodno nabrojenih izvođenja za A.
[0074] U nekim izvođenjima jedinjenja Formula IIe-IIg, R<3>je u skladu sa bilo kojim od prethodno nabrojenih izvođenja za R<3>.
[0075] U nekim izvođenjima jedinjenja Formula IIe-IIg, R<2a>je u skladu sa bilo kojim od prethodno nabrojenih izvođenja za R<2a>.
[0076] U nekim izvođenjima jedinjenja Formula IIe-IIg, R<B>je u skladu sa bilo kojim od prethodno nabrojenih izvođenja za R<B>.
[0077] U nekim izvođenjima jedinjenja Formula IId:
A je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C₁˗₆ alkila, C₁˗₆haloalkila, CN, i OR<a>;
R<1>je NR<A>R<B>
R<2a>je C₁˗₆alkil;
R<3>i R<4>, su nezavisno izabrani od H, halo, CN, NO₂ , OR<a3>, i C₁˗₆alkila; pri čemu je C₁˗₆alkil
opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo;
R<A>je heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C₁˗₆alkila, CN, OR<a1>, i NR<c1>R<d1>;
R<B>je H;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆alkila;
svaki R<a1>, R<c1>, i R<d1>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆alkila, pri čemu je C₁˗₆alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo; i
svaki R<a3>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆alkila, pri čemu je C₁˗₆alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo.
U nekim izvođenjima jedinjenja Formule If ili IId:
A je fenil, 5-člani heteroaril ili 6-člani heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C₁˗₆alkila, C₁˗₆haloalkila, CN, i OR<a>;
R<1>je NR<A>R<B>;
R<2a>je C₁˗₆alkil;
R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od H, halo, CN, NO₂ , OR<a3>, i C₁˗₆alkila; pri čemu je C₁˗₆alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo;
R<A>je izabran od:
R<B>je H;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆alkila; i
svaki R<a3>je nezavisno izabran od H i C₁˗₆alkila, pri čemu je C₁˗₆alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo.
[0078] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. Obrnuto, razne karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti , opisane u kontekstu jednog izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj subkombinaciji.
[0079] Na raznim mestima u ovoj specifikaciji, opisani su povezujući supstituenti. Posebno je namenjeno da svako povezivanje supstituenta uključuje oblike povezujućeg supstituenta i unapried i unazad. Na primer -NR(CR’R")n-uključuje oba -NR(CR’R")n- i -(CR’R")nNR-. Gde struktura jasno zahteva vezujuću grupu, podrazumieva se da Markushove varijable navedene za tu grupu budu povezujuće grupe. Na primer, ako struktura zahteva vezujuću grupu i definicija Markushove grupe za tu varijablu navodi "alkil" ili "aril", tada je razumljivo da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuću alkilen grupu ili arilen grupu, respektivno.
[0080] Termin "n-član", gde je n ceo broj obično opisuje broj od prstena - formirajući atom u grupi gde broj od prstena-formirajući atom, jeste n. Na primer, piperidinil je primer od 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer od 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer od 6-članog heteroaril prstena, i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer od 10-člane cikloalkil grupe.
[0081] Kao što se ovde koristi, termin"alkil" označava da se odnosi na zasićenu grupu ugljovodonika koja ima pravi ili razgranati lanac. Primer alkil groupa uključuje metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., nbutil, izobutil, sec-butil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, sec-pentil, neopentil), i slično. Alkil grupa može sadržavati od 1 do oko 20, od 2 do oko 20, od 1 do oko 10, od 1 do oko 8, od 1 do oko 6, od 1 do oko 4, ili od 1 do oko 3 atoma ugljenika.
[0082] Kao što se ovde koristi, "alkenil" se odnosi na alkil grupu imajući jednu ili više ugljenik-ugljeniik dvostrukih veza. Primer alkenil grupa uključuje etenil, propenil, cikloheksenil, i slično.
[0083] Kao što se ovde koristi, "alkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljeniik trostrukih veza. Primeri alkinil groupa uključuju etinil, propinil, i slično.
[0084] Kao što se ovde koristi, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više halogenih supstituenata. Primeri haloalkil groupa uključuju CF₃ , C ₂ F ₅ , CHF ₂ , CCl ₃ , CHCl ₂ , C ₂ Cl ₅ , i slično.
[0085] Kao što se ovde koristi, "halosulfanil" se odnosi na sumpor grupu koja ima jedan ili više halogenih supstituenata. Primeri halosulfanil grupa uključuju pentahalosulfanil groupe kao što je SF₅ .
[0086] Kao što se ovde koristi, "aril" se odnosi na monociklične ili policiklične (npr., imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) aromatične ugljovodonike kao što su, na primer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil, i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do oko 20 atoma ugljenika.
[0087] Kao što se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na ne-aromatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil, alkenil, i alkinil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr., imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) grupe i spirocikle. Prsten-formirajući atomi ugljenika od cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa okso ili sulfido. Cikloalkil groupe takođe uključuju cikloalkilidene. Primer cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil adamantil,i slično. Takođe uključene u definiciju cikloalkila su grupe koje imaju jedan ili više fuzionisanih aromatičnih prstenova (tj. imajući vezu zajedničku sa ) u cikloalkilnom prstenu, na primer, benzo ili tienil derivati od ciklopentana, cikloheksana, i slično. A cikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti spojena preko bilo kojeg prstena formirajući-atom uključujući prstenformirajući atom od fuzionisanog aromatičnog prstena.
[0088] Kao što se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na aromatični heterocikl imajući najmanje jedan heteroatom član prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju monociklične i policiklične (npr., imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) sisteme. Primeri heteroaril grupa uključuju bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, i slično. Primeri od bicikličnih heteroaril grupa uključuju bez ograničenja, purinil, indolil, i slično. U nekim izvođenjima, bilo koji prsten formirajući N u heteroaril grupi može biti substitutisan sa okso. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, i u daljim izvođenjima od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa sadrži 3 do oko 14, 4 do oko 14, 9 do oko 10, ili 5 do 6 prstena- formirajući atome. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma.
[0089] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatične heterocikle imajući jedan ili više prstena-formirajući heteroatome kao što je atom O, N, ili S . Heterocikloalkil grupe uključuju monociklične i policiklične (npr., imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) sisteme kao i spirociklle. Primer "heterocikloalkil" groupa uključuje morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, i slično. Prsten-formirajući ugljenikove atome i heteroatome od heterocikloalkil grupe može biti opciono supstituisani sa okso ili sulfido. Takođe uključene u definiciju heterocikloalkila su grupe koje imaju jedan ili više fuzionisanih aromatičnih prstenova (tj., imajući vezu zajedno sa) na nearomatičnom heterocikličnom prstenu, na primer, ftalimidil naftalimidil, i benzo derivati heterocikla. Heterocikloalkil grupa može biti pripojena preko prstena-formirajući ugljenikov atom ili prsten- formirajući heteroatom. Heterocikloalkil grupa sadržavajući fuzionisani aromatični prsten može biti pripojena preko bilo kojeg prstena – formirajući atom uključujući prstenformirajući atom od fuzionisanog aromatičnog prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, i u daljim izvođenjima od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do oko 14, 4 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 prstena-formirajući atome. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostrukih ili trostrukih veza. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke ili trostruke veze.
[0090] Kao što se ovde koristi, "halo" ili "halogen" uključuju fluor, hlor, brom, i jod.
[0091] Kao što se ovde koristi "arilalkil" se odnosi na alkil supstituisan arilom i "cikloalkilalkil" se odnosi na alkil supstituisan cikloalkilom. Primer arilalkil grupe je benzil.
[0092] Kao što se ovde koristi, "heteroarilalkil" se odnosi na alkil supstituisan heteroarilom i "heterocikloalkilalkil" se odnosi na alkil supstituisan heterocikloalkilom.
[0093] Kao što se ovde koristi, "amino" se odnosi na NH₂ .
[0094] Kao što se ovde koristi, "alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu. Primer alkoksi grupa uključuje metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi, i slično.
[0095] Kao što se ovde koristi, "haloalkoksi" se odnosi na-O-(haloalkil) grupu.
[0096] Kao što se ovde koristi, "alkiltio" se odnosi na-S-alkil grupu. Primer alkiltio grupa uključuje meththio, etiltio, propiltio (npr., n-propiltio i izopropiltio), i slično.
[0097] Kao što se ovde koristi, "alkilamino" se odnosi na -NH-alkil grupu. Primer alkilamino grupa uključuje metilamino, etilamino, propilamino (npr., n-propilamino i izopropilamino), i slično.
[0098] Kao što se ovde koristi, "di(alkil)amino" se odnosi na -N(alkyl)₂ grupu. Primer di(alkil)amino grupa uključuje dimetilamino, dietilemino, dipropilamino (npr., di(n-propil)amino i di(izopropil)amino), i slično.
[0099] Trebalo bi dalje biti cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koji su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. Obrnuto, razne karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj subkombinaciji.
[0100] Ovde opisana jedinjeja mogu biti asimetrična (npr., imajući jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što enantiomeri i diastereomeri, su namenjeni osim kad je drugačije naznačeno. Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izoliovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode za pripremu optički aktivnih oblika iz optički neaktivnih polaznih materijala su poznati u struci, kao što je rezolucija racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici.
[0101] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može biti sprovedena bilo kojom od brojnih metoda koje su poznate u struci. Primer metode obuhvata frakcionu rekristalizaciju primenom hiralne razdvajajuće kiseline koja je optički aktivna, so- formirajući organsku kiselinu. Pogodna rastvarajuća sredstva za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, malinska kiselina, mlečna kiselina ili razne optički aktivne kamforsulfonske kiseline, kao što je βkamforsulfonska kiselina. Druga rastvarajuća sredstva pogodna za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α-metilbenzilamina (npr., S i R oblici ili diastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.
[0102] Rezolucija racemske smeše se talkođe može sprovesti uz eluiranje na koloni upakovanoj sa optički aktivnim rastvarajućim sredstvom (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Pogodan elucioni rastvarač kompozicija može biti određen od strane stručnjaka sa ovog područja tehnike.
[0103] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici rezultiraju od zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerni stanjima protonacije imajući istu empirijsku formulu i ukupno punjenje. Primer prototropnih tautomera uključuju ketone - enolne parove, amid –imidne kiseline parove, laktam – laktimske parove, enamin – imin parove, i prstenaste oblike gde proton može zauzeti dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, 1H-i 3H-imidazola, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazola, 1H-i 2H-izoindola, i 1H- i 2H-pirzaola. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterično zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom. Na primer, purin obuhvata 9H i 7H tautomerne oblike:
Jedinjenja ovog pronalaska mogu da uključuju oba 9H i 7H tautomerne oblike.
[0104] Jedinjenja pronalaska mogu takođe da uključe sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijarima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum.
[0105] Termin "jedinjenje", kao što se ovde koristi podrazumeva da uključuje stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja ovde navedena po nazivu ili strukturi kao jedan određeni oblik tautomera imaju za cilj da obuhvate i druge tautomerne oblike ukoliko nije drugačije navedeno.
[0106] Sva jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli od njih, se mogu naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.
[0107] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska, ili soli od njih, su suštinski izolovana "u suštini izolovano "se podrazumeva da je jedinjenje najmanje delimično ili znatno odvojeno od okruženja u kome je formiranano ili detektovano. Delimično razdvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjima pronalaska. Znatno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, 95%, najmanje oko 97%, najmanje oko 99% težinskih jedinjenja ovog pronalaska, ili soli od njih. Metode za izolaciju jedinjenja i njihovih soli su rutina u struci.
[0108] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde upotrebljava da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru medicinske procene, pogodne za upotrebu u dodiru sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0109] Izrazi, " temperatura ambijenta" i "sobna temperatura", kako se ovde koriste, se razumeju u struci, i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, koja je oko temperature prostora u kojem se reakcija izvodi, na primer, temperaturu od oko 20°C do oko 30°C.
[0110] Ovaj pronalazak takođe obuhvata i farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate opisanih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojeće grupe kiseline ili baze u svoj oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralne ili organske kiseline baznih ostataka ostataka kao što su amini; alkali ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju konvencionalne ne-toksične soli od matičnog jedinjenja formiranog, na primer, iz netoksičnih anorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu da se sintetišu iz matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih oblika kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, ne-vodeni mediji kao što su eter, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (ACN) su poželjni. Liste pogodnih soli mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), od kojih je svaki ovde uključen kao referenca u svojoj celosti.
Sinteza
[0111] Jedinjenja pronalaska, uključujući soli od njih, se mogu pripremiiti primenom poznatih tehnika organske sinteze i mogu da se sintetišu u skladu sa bilo kojim od brojnih mogućih puteva sinteze.
[0112] Reakcije za pripremu jedinjenja ovog pronalaska se mogu izvesti u u pogodnim rastvaračima koji mogu biti lako izabrani od strane stručnjaka u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti znatno ne-reaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturama pod kojima se reakcije sprovode npr., temperature koje su u rasponu od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, pogodni rastvarači za određeni reakcijski korak mogu biti odabrani od strane stručnjaka.
[0113] Priprema jedinjenja prema pronalasku može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih kemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanje zaštite, i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može biti lako određeno od strane osobe vične struci. Hemija zaštitnih grupa se može naći, na primer, u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), koji je inkorporisan ovde sa referencom u svojoj celosti.
[0114] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom postupku poznatom u struci. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.
<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljivo), masena spektrometrija, ili hromatografske metode kao što su visoka tečna hromatografija (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
[0115] Primer sintetičkih metoda za pripremu jedinjenja ovog pronalaska su dati u Šemama niže. Za primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti opštim sintetičkim postupkom prikazanom u Šemi 1.
Heteroaril jedinjenja formule 1 mogu da reaguje sa 4-halo-3-okso-pentanoatom 2 u prisustvu polifosforne kiseline (PPA) da obezbede jedinjenja formule 3 putem reakcije ciklokondenzacije. Ovi se mogu podvrgnuti reakciji halogenizacije pod povoljnim uslovima, da se obezbede halogenizovana jedinjenja 4. Jedinjenja formule 4 mogu se transformisati u jedinjenja formule 5 putem bilo koje varijacije sekvencijalnih koraka.
X<1>se može zameniti sa bilo kojim azidom, aminom, ili heterocikličnom grupom putem premeštanja SN2, i eventalno se transformisati u R<1>grupu. X<2>se može konvertovati u željenu cikličnu grupu (Cy) preko bilo koje od standardnih reakcija unakrsnog spajanja, koje su poznati stručnjaku u ovom području tehnike, npr., upotrebom derivata borne kiseline željene ciklične grupe.
[0116] Kao što je prikazano u Šemi 2, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on pronalaska može biti pripremljen ciklokondenzacijom od aminopirimidina 6 sa β-keto estrom 2. Halogenacija dobijenih piridopiridinona 7 pod pogodnim uslovima (kao što je NBS ili brom) obezbeđuje jedinjenja formule 8. Ovo drugo se može transformisati u jedinjenja formule 9 preko SN2 supsitucije X<1>sa hetereociklom R<1>praćeno reakcijom uparivanja X<2>sa L-A grupom (kao što je tzv." Negishi "uparivanje organocinkovog reagensa; tzv." Suzuki" ili tzv. " Stille"uparivanje arilborne kiseline ili arilstana, respektivno). Alternativno, X<1>može biti zamenjen bilo aminom ili azidom koji se može redukovati do amina. Amin može zatim biti podvrgnut reakciji uparivanja sa R<1>grupom da bi se dobila jedinjenja formule 9.
Šema 2
[0117] The tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on pronalaska može biti pripremljen prema Šhemi 3.2-Aminotiazol
10 kondenzovan sa β-keto estrom 2 obezbeđuje tiazolopirimidinon 11. Jedinjenja formule 11 mogu biti konvertovana u jedinjenja formule 13 kroz varijacije sekvencijalnih koraka kao što je opisano iznad.
Šema 3
[0118] Alternativno, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se sintetišu reakcijom amino heterocikla 14 sa αsupstituisanim β-keto estrom 15 što je prikazano u Šemi 4. Ciklokondenzacija derivata 16 može se zatim podvrgnuti halogenaciji (kao što je NBS ili brom) ili oksidaciji (kao što je SeO ₂ ) da bi se dobila jedinjenja halogena 17 (X<1>= halogen), ili jedinjenja alkohola 17 (X = OH), respektivno. Jedinjenja formule 17 mogu se transformisati u jedinjenja formule 18 putem bilo koje varijacije sekvencijalnih koraka. X<1>može biti uparen direktno sa heterociklima preko bilo kojih uslova unakrsnog spajanja poznatim stručnjaku sa ovog područja tehnike (kao što su stanja tzv. "Buchwald-Hartwig"unakrsnog uparivanja) ili konvertovan u halogen tada ovaj drugi može biti u kombinaciji sa heterociklima putem SN2supstitucija.
Šema 4
[0119] Jedinjejna Formule II ovog pronalaska mogu biti pripremljena prema Šemi 5. Amino heterocikli 19 kondenzovani sa α-substituisanim β-keton estrom 15 daju jedinjenje formule 20. Onaj drugi može biti transformisan u jedinjenja Formule II kroz bilo koju varijaciju koraka opisanih iznad.
[0120] Trebalo bi napomenuti da se u svim Šemama opisanim ovde, ako postoje funkcionalne grupe prisutne na supstituentu grupe , dalja modifikacija može obaviti ako je potrebno i ako se želi. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana da bi se dobila amidna grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u ester, koji sa svoje strane može biti redukovan u alkohol, koji se sa svoje strane može dalje modifikovati. U drugom primeru, OH grupa se može konvertovati u bolju izlaznu grupu kao što je mezilat, koji je pak pogodan za nukleofilnu supstituciju, kao što je CN. Pored toga, OH grupa može biti podvrgnuta tzv. "Mitsunobu "reakcijskim uslovima sa fenolom, ili heteroaril alkoholom, da bi se dobila jedinjenja arila ili heteroaril etra. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati dalje modifikacije.
[0121] Dalje bi trebalo napomenuti da sekvencijalne reakcije opisane iznad mogu biti modifikovane tako da odgovaraju različitim ciljanim molekulima. Na primer, Cy-borna kiselina može reagovati sa 4 da generiše prvo Suzuki proizvod. X<1>grupa od Suzuki proizvoda se zatim može dalje funkcionalizovati sa nukleofilnim reagensom kao što je azid ili heterociklični amin.
Metodi
[0122] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da moduliraju aktivnost jednog ili više različitih kinaza, uključujući, na primer, fosfoinozitid 3 - kinaza (PI3K). Izraz " moduliše " treba da se odnosi na sposobnost da se poveća ili smanji aktivnost jednog ili više članova porodice PI3K. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u postupcima za modulaciju PI3K kontaktiranjem PI3K sa bilo kojim ili više jedinjenja ili kompozicija a ovde opisanih. U nekim izvodjenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da deluju kao inhibitori jednog ili više PI3K. U daljim izvodjenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti za modulaciju aktivnosti PI3K u nekoj individui u potrebi modulacije receptora davanjem kliznih količina jedinjenja iz ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvodjenjima, moduliranje se inhibira .
[0123] Obzirom da rast ćelija raka i njen opstanak je pod uticajem više signalnih puteva, predmetni pronalazak je korisniji za lečenje stanja bolesti koje karakteriše otpornost kinaze mutanata na lekove. Pored toga, različiti inhibitori kinaze, koji pokazuju različite preferencije u kinazama, koje moduliraju aktivnosti, mogu da se koriste u kombinaciji. Ovaj pristup se može pokazati visoko efikasnim u lečenju stanja bolesti ciljanjem više signalnih puteva, smanjujući verovatnoću rezistentnosti na lek koja je nastala u ćeliji, i smanjenjem toksičnosti tretmana bolesti.
[0124] Kinaze u kojima sadašnje jedinjenja vezuje i / ili modulira (npr, inhibira) uključuje bilo koji član PI3K porodice kinaza. U nekim izvođenjima, PI3K je PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, ili PI3Kδ. U nekim izvođenjima, PI3K je PI3Kγ ili PI3Kδ. U nekim izvođenjima, PI3K je PI3Kγ. U nekim izvođenjima PI3K is PI3Kδ. U nekim izvođenjima, PI3K uključuje mutaciju. Mutacija može biti zamena jedne amino kiseline za drugu, ili brisanje jedne ili više aminokiselina. U takvim izvođenjima, mutacija može biti prisutna u kinazi vrste PI3K.
[0125] U nekim izvodjenjima, više od jednog jedinjenja pronalaska se kroiste za inhibiciju aktivnosti kinaze.
(npr., PI3Kγ ili PI3Kδ).
[0126] U nekim izvodjenjima, više od jednog jedinjenja pronalaska se koristi da inhibira više od jedne kinaze, kao napr najmanje dve kinaze (npr. PI3Kγ i PI3Kδ).
[0127] U nekim izvodjenjima, više od jednog jedinjenja pronalaska se koristi u kombinaciji sa drugim inhibitorima kinaze da inhibira jednu kinazu (npr. PI3Kγ ili PI3Kδ).
[0128] U nekim izvodjenjima pronalaska, jedno ili više jedinjenja se koristi u kombinaciji sa drugim inhibitorima kinaze kako bi se inhibirala aktivnost više od jedne kinaze, npr. PI3Kγ or PI3Kδ, kao što su najmanje dve kinaze.
[0129] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti selektivna. Pod " selektivnošću" se podrazumeva da jedinjenje vezuje za ili inhibira kinaze sa većim afinitetom i potencijom, respektivno, u poređenju sa najmanje još jednom kinazom. U nekim izvodjenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivni inhibitori PI3Kγ or PI3Kδ preko PI3Kα and/or PI3Kβ. U nekim izvodjenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivni inhibitori PI3Kδ (e.g., over PI3Kα PI3Kβ and PI3Kγ). U nekim izvodjenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivni inhibitori PI3Kγ (e.g., over PI3Kα, PI3Kβ and PI3Kδ). U nekim realizacijama , selektivnost može biti najmanje oko 2 puta, 5 puta, 10 puta, najmanje približno 20 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 100 puta, najmanje oko 200 puta, najmanje oko 500 -puta ili najmanje oko 1000 puta . Selektivnost može meriti metoda rutine u tehnici. U nekim realizacijama, selektivnost se može testirati na Km ATP koncentracije svakog enzima. U nekim izvođenjima, selektivnost jedinjenja iz ovog pronalaska se može odrediti ćelijskih testovima u vezi sa posebnim PI3K kinaze.
[0130] Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke lečenja kinaze (PI3K), kao što su - povezanih bolesti ili poremećaja kod pojedinca (npr., pacijenta) od davanja pojedincu kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine ili doze jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. PI3K-povezanu bolest može uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnosti PI3K, uključujući sa prekomernom ekspresijom i/ili abnormalnim nivoima aktivnosti. U nekim izvođenjima, bolest može biti povezana sa Akt (protein kinaze B), meta rapamicin kod sisara ( mTOR ), ili fosfomozid - zavisne kinaze 1 (PDK1). U nekim izvođenjima, mTOR-vezanih bolesti može biti upala, ateroskleroza, psorijaza, restenoza, benigna hipertrofija prostate, poremećaj kostiju, pankreatitis, angiogeneza, dijabetična retinopatija, artritis, imunološki poremećaj, bolest bubrega, ili kancer. PI3K-povezana bolest takođe može da obuhvata bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može da se spreč, poboljša satnje ili izleči modulacijom aktivnosti PI3K. U nekim izvođenjima, bolest se karakteriše abnormalnom aktivnošću PI3K. U nekim izvođenjima, bolest se karakteriše mutantom PI3K. U takvim izvođenjima, mutacija može biti prisutna kod kinaze u domenu PI3K.
[0131] Primeri PI3K povezanih bolesti uključuju imuno bazirane bolesti koje uključuju sistem, npr. reumatoidni atritis, alergiju, astmu, glomerulonefritis, lupus, ili upale koje su povezane sa napred navedenim.
[0132] Dalji primeri PIK3 povezanih boelsti uključuju kancer, kao što je kancer grudi, prostate, debelog creva, ednometrijalni, mozga, bešike, kože, uterusa, materice, pluća, pankreasa, renalni, gastrointestinalni, ili rak krvi.
[0133] U nekim primenama, hematološki kancer je akutna mijeloblastična leukemija (AML) ili hronična mijeloidna leukemija (CML) ili limfom B ćelije.
[0134] Dalji primeri bolesti povezanih sa PI3K uključuju bolesti pluća kao akutne povrede pluća (ALI) i sindrom respiratornih poremećaja kod odraslih (ARDS).
[0135] Dalji primeri PI3K - povezane bolesti uključuju osteoartritis , restenoze , ateroskleroze, bolesti kostiju, artritis, dijabetične retinopatije, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate, upale, angiogeneze, pankreatitis, bolesti bubrega, inflamatorne bolesti creva, miastenija gravis, multipl sklerozu ili Sjoegrenov sindrom, i slično.
[0136] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih postupaka. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih postupaka.
[0137] Kako se ovde koristi, termin "kontaktiranje" se odnosi na dovođenje naznačenih ostataka zajedno u in vitro sistemu ili in vivo sistem. Na primer , "kontaktiranje" PI3K sa jedinjenjem pronalaska uključuje davanje jedinjenje predmetnog pronalaska pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima PI3K, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja prema pronalasku u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeniji preparat koji sadrži PI3K .
[0138] Kako je ovde korišćen termin "individua" ili "pacijent" je korišćen široko, odnosi se i na životinje, ukjučujući sisare, poželjno miševe, pacove, ostale glodare, zečeve, pse, mačke, goveda, ovde, konje, ili primate, a najpoželjnije je ljude.
[0139] Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutsko sredstvo koje izaziva biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji , pojedincu ili čoveku, a od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.
[0140] Kako se ovde koristi, termin "tretiranje" ili " tretman" se odnosi na jedan ili više od (1) prevenciju bolesti; za naprimer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali pacijent još uvek ne iskusio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti; ( 2) inhibiranje bolesti; na primer inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji prolazi ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. , zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i ( 3) ublažavanje bolesti; na primer ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji prolazi kroz ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (npr., povlačenje patologije i/ili simptomatologije), kao što je smanjenje težine bolesti.
Kombinovane terapije
[0141] Jedan ili više dodatnih farmaceutski agensa, kao što su, primera radi hemioterapeutika, anti -inflamatorna sredstva, steroidi, imunosupresanti, kao i Bcr - Abl, Flt - 3, EGFR, HER2, JAK, c- MET, VEGFR, PDGFR , cKit ,
IGF-1R, RAF i FAK inhibitori kinaze, kao što su, na primer oni opisani u WO 2006 / 056399, ili pak drugih sredstava kao što su terapeutska antitela se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za tretman PI3K povezane bolesti, poremećaja ili stanja. Jedno ili više dodatnih farmaceutski agensa se mogu davati pacijentu istovremeno ili uzastopno .
[0142] Primeri antitela za upotrebu u komvinovanoj terapiji uključuju, ali nisu ograničeni na Trastuzumab (npr. anti-HER2), Ranibizumab (npr. anti-VEGF-A), Bevacizumab (trgovačko ime Avastin, npr. anti-VEGF, Panitumumab (npr. anti-EGFR), Cetuximab (npr. anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) i antitela usmerena na c-MET.
[0143] Jedan ili više sledećih agensa se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska i prestavljena su neograničavajućom listom (radi preciznosti prevoda se uglavnom navode u izvornom pismu kako su navedeni u originalnom tekstu) citostatički agensi, cisplatin, doxonibicin, taxotere, taxol, etoposide, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epothilones, tamoxifen, 5-fluorouracil, methoxtrexate, temozolomide, cyclophosphemide, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, antibodies to EGFR, Gleevec™, intron, ara-C, adriamycin, cytoxan, gemcitabine, Uracil mustard, Chlormethine, Ifosfamide, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenemelamine, Triethylenethiophosphoramine, Busulfan, Carmustine, Lomustine, Streptozocin, Dacarbazine, Floxuridine, Cytarabine, 6-Mercaptopurine, 6-Thioguanine, Fludarabine phosphate, oxaliplatin, leucovirin, ELOXATIN™, Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Teniposide 17.alpha.-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosterone, Prednisone, Fluoxymesterone, Dromostanolone propionate, Testolactone, Megestrolacetate, Methylprednisolone, Methyltestosterone, Prednisolone, Triamcinolone, Chlorotrianisene, Hydroxyprogesterone, Aminoglutethimide, Estramustine, Medroxyprogesteroneacetate, Leuprolide, Flutamide, Toremifene, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyurea, Amsacrine, Procarbazine, Mitotane, Mitoxantrone, Levamisole, Navelbene, Anastrazole, Letrazole, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexamethylmelamine, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Thiotepa, Altretamine, Melphalan, Trastuzumab, Lerozole, Fulvestrant, Exemestane, Fulvestrant, Ifosfomide, Rituximab, C225, Campath, Clofarabine, cladribine, aphidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabine, Sml1, fludarabine, pentostatin, triapine, didox, trimidox, amidox, 3-AP, i MDL-101,731.
[0144] Primeri hemoterapeutika uključuju proteosom inhibitore (npr. bortezomib), thialidomide, Revlimid i agense koji oštećuju DNK, kao što su melfalan, ciklofosfamid, doksorubicin vincriatin, etopozid, karmustin, i slično.
[0145] Primeri steroida uključuju kortekosteroida kao što su deksametazon ili prednison.
[0146] Primeri Bcr-Abl inhibitora uključuju jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u generici i po vrstama kako su prikazani u U.S. Pat. Br.5,521,184, WO 04/005281, ai U.S. Ser. Br.60/578,491.
[0147] Primeri podesnih Flt-3 inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutske soli, kao što je prikazano u WO 03/037347, WO 03/099771 i WO 04/046120.
[0148] Primeri podesnih RSF inhibitora uključuju jedinjenja i njihove faramceutski prihvatljive soli, kao što je prikazano u WO 00/09495 and WO 05/028444.
[0149] Primeri podesnih FAK inhibitora uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je navedeno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, and WO 01/014402.
[0150] U nekim primenama pronalaska, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više kinaze inhibitora uključujući imatinib, posebno za tretman pacijenata otpornih na imatinib ili druge inhibitore kinaze.
[0151] U nekim izvodjenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutskim u lečenju kancera, kao što su multipli mijelom, i može poboljšati odgovor lečenja u odnosu na odgovor na hemoterapeutskim agensa , bez pogoršanja njenih toksičnih efekat . Primeri dodatnih farmaceutskih agenasa koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma, na primer, mogu da obuhvataju, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon, i Velcade (bortezomib). Dalje, dodatni agensi se koriste u lečenju multiplog mijeloma i obuhvataju bcr-abl, flt-3, RAF i FAK inhibitore kinaze. Aditivni ili sinergistički efekti su poželjan ishod kombinovanja P13K inhibitora predmetnog pronalaska sa dodatnim agensom. Pored toga, otpornost višestrukih mijeloma ćelija na agens kao što je deksametazon može biti reverzibilan nakon tretmana sa PI3K inhibitor ovog pronalaska. Sredstva mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranu oblik doze, ili agensi mogu da se primene istovremeno ili uzastopno kao zasebne dozne oblike .
[0152] U nekim izvođenjima, kortikosteroid, kao što je deksametazon se daje pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska gde se deksametazon primenjuje povremeno nasuprot da je kontinuirano.
[0153] U nekim daljim izvođenjima, kombinacije jedinjenja ovog pronalaska sa drugim terapeutskim agensima može da se primeni kod pacijenta pre, tokom i/ili nakon transplantacije koštane srži ili transplanta matičnih.
Farmaceutske formulacije i Forme doziranja
[0154] Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu administrirati u obliku farmaceutske kompozicije. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu da se primene na različite načine, u zavisnosti od toga da li su poželjnija lokalna ili sistemska lečenje oi obzirom na oblast koja se tretira. Primena može biti aktuelno (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološki i mukozne membrane, uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno oslobađanje), za pluća (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući tzv "zamagljivanje", intratrahealnu ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno davanje obuhvata intravenoznu, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu, ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalno, npr. intratekalno ili intraventikularno davanje. Parenteralna primena može da bude u obliku jedne doze bolus, ili mogu biti, na primer u vidu kontinuirane perfuzije pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu da obuhvataju transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, u prahu ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanje i slično mogu takodje biti neophodni ili poželjni. Obloženi kao kondomi, rukavice i slično mogu takođe biti korisni.
[0155] Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema pronalasku ili farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim realizacijama, preparat je pogodan za topikalnu primenu. U izradi kompozicije iz pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažen ekscipijent ili dodat unutar takvog nosača u obliku na primer kapsula, kesica, papira, ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polu - čvrsti, ili tečni materijal, koji deluje kao nosač ili medij za aktivni sastojak. Tako, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, pastile, kesice, kašete, eliksira, suspenzije, emulzije , rastvori , sirupi , aerosoli (u čvrstom ili u tečnom mediju), masti koje sadrže na primer do 10% težinskih aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije, i sterilno pakovani prahovi.
[0156] U pripremi formulacija, aktivno jedinjenje može da se samelje da bi se obezbedila odgovarajuću veličinu čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, može da se samelje do veličine čestica manje od "mesch"-a 200. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski rastvorljiva u vodi, veličina čestica može da se podesi mlevenjem.
[0157] Jedinjenja iz pronalaska mogu biti mlevena primenom poznatih metoda mlevenja kao što je mlevenje zrna žita, kako bi se dobila veličina čstica koja odtovara tabletama i za ostale vrste formulacija. Konačno odvojeni (kao nanočestice) preparati jedinjenja ovog pronalsaka mogu se pripremiti uz pomoć postupaka koji su poznati u stanju tehnike, naprimer videti medjunarodnu prijavu broj WO2002/000196.
[0158] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akacije, kalcijum fosfat, alginat, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno da obuhvataju: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i sredstva za suspendovanje; konzervanse kao što su metil-i propilhidroki-benzoate; zaslađivače; i arome. Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijenta a korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike.
[0159] Kompozicije se mogu formulisati u jediničnom doznom obliku tako da svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1g), obično više a oko 100 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Termin " jedinični oblici doza" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za ljude kao ispitanike i druge sisare, gde svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski efekat, u sadejstvu sa podesnim farmaceutskim ekscipientom.
[0160] U nekim od izvodjenja ovog pronalaska, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od oko 5 do oko 50 mg aktivnog sastojka. Osoba sa prosečnim iskustvom u tehnici će ceniti primenu jedinjenja ili kompozicija koji sadrže oko 5 do oko 10, oko 10 do oko 15, oko 15 do oko 20, oko 20 do oko 25, oko 25 do oko 30, oko 30 do oko 35, oko 35 do oko 40, oko 40 do oko 45, ili oko 45 do oko 50 mg aktivnog sastojka.
[0161] U nekim realizacijama , jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Osoba sa uobičajenim iskustvom u tehnici će ceniti primenu jedinjenja ili kompozicija sadrže oko 50 do oko 100 , oko 100 do oko 150 , oko 150 do oko 200 , oko 200 do oko 250 , oko 250 do oko 300 , oko 350 do oko 400 , ili oko 450 do oko 500 mg aktivnog sastojka
[0162] U nekim izvodjenjima pronalaska, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od oko 500 do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Osoba sa uobičajenim iskustvom će ceniti da jedinjenja ili kompozicije sadrže oko 500 do oko 550, oko 550 do oko 600, oko 600 do oko 650, oko 650 do oko 700, oko 700 do oko 750, oko 750 do oko 800, oko 800 do oko 850, oko 850 do oko 900, oko 900 do oko 950, ili oko 950 do oko 1000 mg aktivnog sastojka.
[0163] Aktivno jedinjenje može biti delotvorno u širokom opsegu doza i generalno se administrira u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se ipak da će količina jedinjenja koje će se davati zapravo uobičajeno određuje lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba lečiti, odabrani način davanja, konkretno jedinjenje koje se primenjuje, starost pacijenta, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta, i slično .
[0164] Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom, a sa ciljem da se formira čvrsti predformulacijski sastav koji sadrži homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se govori o ovom predformulacijskom sastavu kao homogenom, aktivni sastojak je obično disperzovan ravnomerno po celom preparatu tako da se preparat može lako podeliti na jednako efikasne oblike jedinične doze kao što su tablete , pilule i kapsule. Ovaj čvrsti predformulacijski sastav se se zatim deli u jedinične oblike doziranja gore navedenih vrsta, koji sadrže od, na primer, oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog i takvog pronalaska.
[0165] Tablete ili pilule iz ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način upakovane tako da daju oblik doze koji obezbedjuje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati unutrašnje doze i spoljašnje komponente doze, ova poslednja je u obliku obloge preko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem, koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i dozvoli unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Različiti materijali se mogu koristiti za takve želudačno otporne slojeve ili obloge i takvi materijali obuhvataju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, ketil alkohol, i celulozni-acetat .
[0166] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu ugraditi za administraciju oralno ili putem injekcije uključuju vodene rastvore, sirupe prikladnog ukusa, vodene ili uljne suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
[0167] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračia, ili njihove mešavinama, i praškove. Tečnosti ili čvrsti preparati mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljivi ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim realizacijama, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za radi lokalnog ili sistemskog efekta. Kompozicije mogu biti nebulizovane upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvor može biti udahnut direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za nebulizovanje može biti vezan za masku, tzv "šator" ili se daje preko pozitivnog pritisak disanja, tzv "mašinski rastvor", suspenzija, ili u prahu kompozicije u prahu mogu da se primene oralno ili nazalno iz uređaja koji obezbedjuje formulaciju, na odgovarajući način .
[0168] Površinske formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvodjenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača odabrano od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkila etara, propilen glikola, vazelina, i slično. Nosač kompozicije krema može biti zasnovan na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednim ili više drugih komponenti, npr glicerinemonostearatom, PEG - glicerinemonostearate i ketilstearil alkohol. Gelovi se mogu formulisati koristeći izopropil alkohol i vodu, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama, kao što je na primer, glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvodjenima, topikalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili bar oko 5 tež % od jedinjenja pronalaska. Površinske formulacije mogu biti pogodne da se pakuju u cevčice, na primer , 100 g koji su po izboru povezane sa uputstvima za lečenje indikacijama koje su izabrane, na primer, psorijaza ili drugo stanje kože.
[0169] Količina jedinjenja ili kompozicije koje se daje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta je biti administrirano, svrha administracije, kao što su profilakse ili terapije, stanje pacijenta, načinu administriranja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije se mogu primenjivati na pacijentu koji već pati od bolesti, a u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efektivne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se leči, kao i odluke kliničara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starosti, težine i opšteg stanja pacijenta, i slično.
[0170] Kompozicije koje primenjuju na pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih preparata opisanih gore. Ove kompozicije mogu da se sterilišu uobičajenim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kao takvi ili liofilizovani, tj liofilizovani preparat kombinovano sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. PH jedinjenja preparata obično mogu biti između 3 i 1, poželjnije od 5 do 9 i kao najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba nekih od navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora, rezultirati u formiranju farmaceutskih soli.
[0171] Terapeutska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koji tretman je napravljeno, načina davanja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i procene ordinirajućeg lekara. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući doze, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost), i načina davanja. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može se obezbediti u vodenom fiziološkom puferu rastvora koji sadrži oko 0.1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neka tipična doza je u opsegu od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine, dnevno. U nekim izvođenjima, doza opsega je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doza će verovatno da zavisi od takvih promenljivih veličina kao što su vrste i obim progresije bolesti ili poremećaja , sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta, i načina davanja. Efektivna doza se može ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili na životinjskom modelu test sistema.
[0172] Kompozicije pronalaska mogu dalje da uključe jedan ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su hemoterapeutik, steroid, anti - inflamatorno jedinjenje, ili imunosupresor, čiji primeri su ovde navedeni.
Označena (etiketirana) jedinjenja i Metodi - Testovi
[0173] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd) koja će biti korisna ne samo u tehnikama, već i u ogledima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizovanje i kvantifikovanje PI3K u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikovanje liganda putem inhibicije PI3K tj vezivanje obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak obuhvata PI3K testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja .
[0174] Predmetni pronalazak dalje obuhvata izotopno - obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska. " Izotopno" ili "radio - obeleženo " jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan sa atomom koji ima atomsku masu ili težinski /maseni/ broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj. , u prirodi ). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, 2H ( takođe se piše kao D za deuterium ) , 3H (takođe se piše kao T za tritijum ) 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I and 131I. Koji je radionukleotid inkorporisan u trenutno radioaktivno označena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno označenog jedinjenja . Na primer , za in vitro označavanje PI3K i oglede kompeticije , jedinjenja koja inkorporirati 3H , 14C, 82Br , 125I , 131I , 35S ili koja će generalno biti najkorisnija . Za primene radio - imidžing aplikacije biće u generalnom korisno 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br or 77Br.
[0175] Podrazumeva se da "radio -obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jeste jedinjenje koje ima inkorporisan najmanje jedan radionukleid. U nekim realizacijama radionukleid je odabran iz grupe koju čine 3H , 14C, 125i, 35S i 82Br.
[0176] Ovaj pronalazak može dalje uključuju sintetske postupke za uključivanje u jedinjenja radioizotope pronalaska. Sintetički postupci za inkorporisanje radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati u tehnici, i običan veština u tehnici će lako prepoznati metode primenljive za jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0177] Obeleženo jedinjenje iz ovog pronalaska može se koristiti u ogledu na identitet / ocene jedinjenja. Na primer novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje ( tj. , test jedinjenje ) koji je označen može se oceniti na sposobnost da se veže na PI3K, praćenjem njegove varijacije koncentracije kontakta sa PI3K, kroz praćenje od etiketiranja. Tako na primer, test jedinjenje (označeno) može se oceniti na svoju sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuju na PI3K (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome , sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PI3K, direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Nasuprot tome, u nekim drugim skrining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo i test jedinjenja se neobeležava. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati u cilju procene konkurencije između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i tako se konstatuje relativnost afiniteta vezivanja testiranog jedinjenja.
Setovi- Kompleti
[0178] Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske komplete korisne na primer u lečenju ili prevenciji PI3K povezanih bolesti ili poremećaja, kao što je rak, što uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz pronalaska. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, ako se želi, jedan ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao na primer kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnih kontejnera, itd, kao što će biti očigledni onima koji su stučni u odgovarajućoh oblasti. Uputstva, bilo kumecima ili etiketama, ukazuje količine komponenti koje se administriraju, smernice za administraciju, i/ili uputstva za mešanje komponenti, što sve može biti uključeno u komplet.
[0179] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su dati u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Oni koji sa iskustvom u tehnici će lako prepoznati različite nekritične parametre koji mogu biti izmenjeni ili modifikovan za suštini dajući iste rezultate. Primeri jedinjenja za koja je nadjeno da su PI3K inhibitori su prema najmanje jednom testu koji je ovde opisan.
PRIMERI
[0180] Primer jedinjenja niže koja sadrže jedan ili više hiralnih centara su dobijena u obliku racemata ili kao izomerne smeše, osim ako nije drugačije navedeno.
Referentni Primer 1. 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2 -a]pirimidin-4-on
[0181]
Korak 1. metil 4-hloro-3-oksopentanoat
[0182] U rastvor od 3-oksopentanoinske kiseline, metil estra (tzv. "Aldrich", 26.0 mL, 207.2 mmol) u metilen hloridu (300 mL) je dodat u porcijama, N,N,N-trimetil(fenil) metanaminium dihloroiodanuid (75.71 g, 217.5 mmol). Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi (rt) tokom 2 h, zatim isprana sa zasićenom natrijum tiosulfatom, fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijium sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku (23 g, 67.4%).
Korak 2. 2-(1-hloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0183] U ručno mešanu polifosfornu kiselinu (30 g, 200 mmol) u laboratorijsku čašu od 200 mL je dodat 6-metil-2-piridinamin (tzv. "Aldrich", 4.7 g, 43 mmol), zatim metil 4-hloro-3-oksopentanoat (8.584 g, 52.15 mmol). Smeša je zagrevana sa mešanjem na 110°C tokom 5 h. Nakon što je ohlađena, tamna gusta suspenzija je prebačena u 100 g leda. pH smeše je podešena na do 6-7 sa 10% natrijum hidroksidom. Smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijium sulfata i evaporisni do suvoće . Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanolom u metilen hloridu, da bi se dobio željeni proizvod (3.16 g, 32.7%). LCMS izračunato za C₁₁ H ₁₂ ClN ₂ O(M+H)<+>: m/z = 223.1; Nađeno: 223.2.
Korak 3. 3-bromo-2-(1-hloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0184] U mešani rastvor od 2-(1-hloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (3.16 g, 14.2 mmol) u metilen hloridu (30 mL) je dodat u kapima brom (0.804 mL, 15.6 mmol) u metilen hloridu (7 mL). Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Proizvod je istaložen i sakupljen filtracijom (2.42 g,
56.6%). LCMS izračunato za C₁₁ H ₁₁ BrClN ₂ O(M+H)<+>: m/z = 301.0; Nađeno: 301.1.
Korak 4. 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-3-bromo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0185] Smeša od 3-bromo-2-(1-hloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (1.24 g, 4.11 mmol), adenina (Sigma, 1.08 g, 8.04 mmol), i kalijum karbonata (1.11 g, 8.04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Suspenzija je zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom, i zatim su organski slojevi osušeni i evaporisni do suvoće . Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u metilen hloridu, da bi se dobio željeni proizvod (176 mg, 10.7%). LCMS izračunato za C₁₆ H ₁₅ BrN ₇ O(M+H)<+>: m/z = 400.1; Nađeno: 400.1.<1>H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz) δ 8.44 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.7 i 7.2 Hz), 7.30 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, s), 6.99 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 6.15 (1H, q, J = 7.2 Hz), 2.9 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm.
Korak 5. 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0186] U smešu od 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-3-bromo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (0.030 g, 0.075 mmol) i fenilborne kiseline (11.0 mg, 0.0899 mmol) u 1,4-dioksanu (0.6 mL) je dodat 1 M rastvora natrijum karbonata (9.53 mg, 0.0899 mmol) u vodi (0.089 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (4.33 mg, 0.00375 mmol). Reakcijska smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 10 (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila /voda sadržavajući 0.15% NH₄ OH) da bi se dobio željeni proizvod LCMS izračunato za C ₂₂ H ₂₀ N ₇ O(M+H)<+>: m/z = 398.2; Nađeno: 398.3.<1>H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 8.37 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.7 i 6.6 Hz), 7.41-7.36 (5H, m), 7.26 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, br s), 6.85 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 5.59 (1H, q, J = 7.2 Hz), 2.80 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm.
Referentni Primer 2. 6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2 a]pirimidin-4-on
[0187]
Korak 1. metil 4-bromo-3-oksoheksanoat
[0188] Pod atmosferom azota, rastvor broma (8.61 mL, 167 mmol) u hloroformu (20 mL) je dodat u kapima preko perioda od 2 h u rastvor od metil 3-oksoheksanoata (tzv. "Fluka", 24.1 g, 167 mmol) u hloroformu (147 mL), na 0 °C (ledena kupka). Reakcijska smeša je mešana tokom 30 min na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Tokom mešanja, struja vazduha se pušta kroz rastvor tokom 1 sata. Reakcijska smeša je osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Korak 2. 2-(1-bromopropil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0189] U ručno mešanu polifosfornu kiselinu (80 g, 800 mmol) u 1000 mL laboratorijske čaše na sobnoj temperaturi je dodat 6-metil-2-piridinamin (15 g, 140 mmol), zatim metil 4-bromo-3-oksoheksanoat (37.3 g, 167 mmol). Smeša je zagrevana sa mešanjem na 110°C tokom 5 h. Nakon hlađenja, tamna gusta suspenzija je prebačena u 300 g leda. pH smeše je podešena na do 6-7 sa 10% natrijum hidroksidom. Talog je sakupljen filtriracijom pod sniženim pritiskom, ispran sa vodom, i osušen na vazduhu da bi se dobio željeni proizvod (25.4 g, 64.8%). LCMS izračunato za C₁₂ H ₁₄ BrN ₂ O(M+H)<+>: m/z = 281.0; Nađeno: 281.2.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.66 (1H, d, J = 9.0 and 6.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.33 (1H, s), 4.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (3H, s), 2.15 (2H, qd, J = 7.5 and 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.
Korak 3. 2-(1-bromopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0190] Smeša od 2-(1-bromopropil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (3.46 g, 12.3 mmol) i N-jodosukcinimida (4.15 g, 18.4 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je mešana na 80°C, pod azotom, preko noći. Nakon uklanjanja acetonitrila u vakumu, dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u metilen hloridu, isprana sa vodom, zasićenim Na₂ S ₂ O ₃ , zasićenim natrijum bikarbonatom, i fiziološkim rastvorom; i zatim su organski slojevi osušeni preko natrijum sulfata i zatim filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (4.53 g, 90.4%). LCMS izračunato za
C₁₂ H ₁₃ BrlN ₂ O(M+H)<+>: m/z = 406.9; Nađeno: 407.1.
Korak 4. 2-(1-azidopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0191] Smeša od 2-(1-bromopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (4.50 g, 11.0 mmol) i natrijum azid (3.59 g, 55.3 mmol) u DMF je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon razblaživanja sa etil acetatom, smeša je isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i evaporisana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen direktno u sledećem koraku (3.35 g, 82.1 %). LCMS izračunato za C₁₂ H ₁₃ IN ₅ O(M+H)<+>: m/z = 370.0; Nađeno: 370.2.
Korak 5.2-(1-azidopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0192] U smešu od 2-(1-azidopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (0.11 g, 0.29 mmol) i fenilboronske kiseline (42.9 mg, 0.352 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat 1 M rastvora natrijum karbonata (37.3mg, 0.352 mmol) u vodi (0.35 mL) i tetrakis(triptienilfosfin)paladium (0) (16.9 mg, 0.0147 mmol). Reakcijska smeša je zagrevana na 100°C preko noći.Posle hlađennja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom , fiziološkim rastvorom; osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 to 40% EtOAc u heksanu, da bi se dobio željeni proizvod (50 mg, 53.4%). LCMS izračunato za C₁₈ H ₁₈ N ₅ O(M+H)<+>: m/z = 320.2; Nađeno: 320.3.
Korak 6. 2-(1-aminopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0193] U mešani rastvor od 2-(1-azidopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (0.030 g, 0.094 mmol) u tetrahidrofuranu (0.24 mL) i vodi (0.06 mL) je dodat 1.0 M of trimetilfosfin u tetrahidrofuranu (0.11 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U smešu je dodat metilen hlorid i smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom , osušena preko magnezijum sulfata, i evaporisana do sušenja pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS izračunato za C₁₈ H ₂₀ N ₃ O(M+H)<+>: m/z = 294.2; Nađeno: 294.3.
Korak 7.6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0194] Smeša od 6-bromo-9H-purin (tzv. "Aldrich", 0.0152 g, 0.07656 mmol), 2-(1-aminopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (0.019 g, 0.064 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (0.0134 mL, 0.07666 mmol) u etanolu (0.5 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je ohlađena i prečišćena na RP-HPLC na pH 10 (Xbridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila/voda sadržavajući 00.15% NH₄ OH) da bi se dobio željeni proizvod kao slobodna baza LCMS izračunato za C₂₃ H ₂₂ N ₇ O(M+H)<+>: m/z = 412.2; Nađeno: 412.4.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.07 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.0 and 6.9 Hz), 7.39-7.32 (7H, m), 7.00 (1H, m), 6.85 (1H, br d, J = 6.9 Hz), 5.13 (1H, m), 2.81(3H, s), 1.72 (2H, m), 0.65 (3 H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
Referentni Primer 3. 3-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
Korak 1. 2-(1-aminopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0196] U mešani rastvor od 2-(1-azidopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (3.10 g, 8.40 mmol) u tetrahidrofurnu (20 mL) i vodi (6.06 mL) je dodat 1.0 M rastvor trimetilfosfina u tetrahidrofuranu (0.1 mmol) na sobnoj tempeaturi i mešan tokom jednog sata. Smeši je dodat EtOAc i smeša je ekstrahovana dva puta sa 1 N HCl. Kombinovani ekstrakti su neutralizovani sa čvrstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovani sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku
(2.58 g, 89.5%). LCMS izračunato za C₁₂ H ₁₅ IN ₃ O(M+H)<+>:m/z = 344.0; Nađeno: 344.2.
Korak 2. 3-jodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0197] Smeša od 6-bromo-9H-purina (1.65 g, 0.008270 mol), 2-(1-aminopropil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (2.58 g, 0.00752 mol), i N,N-diizopropiletilamin (1.571 mL, 0.009022 mol) u etanolu (60 mL) je refkuksovana pod azotom preko noći. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 10% metanola u metilen hloridu, da bi se dobio željeni proizvod (2.86 g, 82.5%). LCMS izračunato za C₁₇ H ₁₇ IN ₇ O(M+H)<+>: m/z = 462.1; Nađeno: 462.2.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.31 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.7 and 6.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.69 (1H, m), 2.89 (3H, s), 1.91 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
Korak 3. 3-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0198] U smešu od 3-jodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (0.030 g, 0.065 mmol) i (5-fluoropiridin-3-il)borne kiseline (Combi-Blocks, 11.0 mg, 0.0780 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je dodat 1 M rastvora natrijum karbonata (8.27 mg, 0.0780 mmol) u vodi (0.077 mL) i tetrakis(trifenilfosfin) paladiuma (0) (3.76 mg, 0.00325 mmol). Rekcijska smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 10 uslovima (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila/voda sadržavajući 0.15% NH₄ OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C ₂ H ₂₀ FN ₈ O(M+H)<+>: m/z = 431.2; Nađeno: 431.3.
Referentni Primer 4. 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0199]
[0200] U smešu od 3-jodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (iz Referentnog Primera 3, koraka 2; 0.030 g, 0.065 mmol) i (3-fluorofenil)borne kiseline (tzv. "Aldrich", 10.9 mg, 0.0780 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je dodat 1 M rastvora natrijum karbonata (8.27 mg, 0.0780 mmol) u vodi (0.077 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (3.76 mg, 0.00325 mmol). Rekcijska smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na
RP-HPLC na pH 10 uslovima (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila/voda sadržavajući 0.15% NH₄ OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C ₂₃ H ₂₁ FN ₇ O(M+H)<+>: m/z = 430.2; Nađeno: 430.3.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.11 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.08 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.17 (1H, m), 2.87 (3H, s), 1.79 (2H, m), 0.72 ((3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d₆ , 282 MHz) δ -114 ppm.
Referentni Primer 5. 3-(3,5-difluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0201]
[0202] U smešu od 3-jodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (iz Referentnog Primera 3, koraka 2; 0.030 g, 0.065 mmol) i (3,5-difluorofenil)borne kiseline (tzv. "Aldrich", 12.3 mg, 0.0780 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je dodat 1 M rastvor natrijum karbonata (8.27 mg, 0.0780 mmol) u vodi (0.077 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (3.76 mg, 0.00325 mmol). Rekcijska smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na
RP-HPLC na pH 10 uslovima (XBridge C18 koloni , eluiranjem sa gradijentom acetonitrila/voda sadržavajući 0.15% NH₄ OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C ₂₃ H ₂₀ F ₂ N ₇ O(M+H)<+>: m/z = 448.2; Nađeno : 448.3.
<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.06 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14 (5H, m), 6.88 (1H, m), 5.08 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.75 (2H, m), 0.70 ((3H, t, J = 7.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d₆, 282 MHz) δ-111 ppm.
Referentni Primer 6. 3-(2-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0203]
[0204] U smešu od 3-jodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (iz Referentnog Primera 3, koraka 20; 030 g, 0.065 mmol) i (2-fluoropiridin-3-il)borne kiseline (tzv. "Alfa Aesar ", 11.0 mg, 0.0780 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je dodat 1 M rastvora natrijum karbonata (8.27 mg, 0.0780 mmol) u vodi (0.077 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (3.76 mg, 0.00325 mmol). Rekcijska smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 uslovima (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila/voda sadržavajući 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za slobodnu bazu
C₂₂ H ₂₀ FN ₈ O(M+H)<+>: m/z = 431.2; Nađeno : 431.3.
Referentni Primer 7.6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0206] U smešu od 3-jodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (iz Referentnog Primera 3, koraka 2; 0.030 g, 0.065 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (tzv. "Aldrich"15.1 mg, 0.0780 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je dodat 1 M rastvora natrijum karbonata (8.27 mg, 0.0780 mmol) u vodi (0.077 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (3.76 mg, 0.00325 mmol). Rekcijska smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 uslovima (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila/voda sadržavajući 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za slobodnu bazu C₂₀ H ₂₀ N ₉ O(M+H)<+>: m/z = 402.2; Nađeno: 402.1.
Primer 8.3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0207]
Korak 1. metil 4-bromo-3-oksopentanoat
[0208] Pod atmosferom azota , rastvor broma (8.61 mL, 167 mmol) u hloroformu (20 mL, 200 mmol) je dodat u kapima preko perioda od 2 h u rastvor od 3-oksopentanoinske kiseline, metil estra (tzv. "Aldrich", 21.0 mL, 167 mmol) u hloroformu (147 mL, 1840 mmol), na 0 °C (ledena kupka). Reakcijska smeša je mešana tokom 30 min na 0 °C i zatim ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Tokom mešanja, struja vazduha je propuštena kroz rastvor tokom 1 sata. Nakon sušenja preko natrijum sulfata, rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom ostavljajući željeno jedinjenje.
Korak 2. 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0209] U ručno mešanu polifosfornu kiselinu (80 g, 800 mmol) u 1000 mL laboratorijske čaše je dodat 4-metil-1,3-tiazol-2-amin ("Aldrich", 16 g, 140 mmol), zatim metil 4-bromo-3-oksopentanoat (34.9 g, 167 mmol). Smeša je zagrevana sa mešanjem na 110 °C tokom 5 h. Posle hlađenja, tamna gusta suspenzija je prebačena u 300g leda. pH smeše je podešena na 6-7 sa 10% natrijum hidroksidom. Vodeni sloj je odbačen i sloj tamnog ulja je razređen sa metilen hloridom i ispran sa 1 N NaOH, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, i evaporisan do suvoće da bi se dobio željeni proizvod (16.2 g, 42.6%). LCMS izračunato za C₉ H ₁₀ BrN ₂ OS(M+H)<+>: m/z = 273.0; Nađeno: Korak 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,1-a]pirimidin-5-on
[0210] Smeša od 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (16.2 g, 59.3 mmol) i N-bromosukcinimida (15.8 g, 89.0 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je mešana na 80 °C, pod azotom, preko noći.
Posle uklanjanja acetonitrila u vakuumu, dobijena čvrsta supstanca je rasvorena u metilen hloridu, isprana sa vodom, zasićenim Na₂ S ₂ O ₃ , zasićenim natrijumm bikarbonatom, i fiziološkim rastvorom; i zatim su organski slojevi osušeni preko natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (19.5 g, 93.4%). LCMS izračunato za C₉ H ₉ Br ₂ N ₂ OS(M+H)<+>: m/z= 350.9; Nađeno: 351.0.
Korak 3. 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimdin-5-on
[0211] Smeša od 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (11.1 g, 31.5 mmol) i natrijum azid (6.15 g, 94.6 mmol) u dimetil formamidu (DMF) (100 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon razblaživanja sa EtOAc, smeša je isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i evaporisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u heksanu, da bi se dobio proizvod (8.68 g, 87.6%). LCMS izračunato za C₉ H ₉ BrN ₅ OS(M+H)<+>: m/z =314.0; Nađeno: 313.9.
<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.15 (1H, s), 4.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.69 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
Korak 4. 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0212] Smeši od 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.100 g, 0.318 mmol) i fenilborne kiseline (46.6 mg, 0.382 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat 1 M rastvor natrijum karbonata (40.5 mg, 0.382 mmol) u vodi (0.38 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (18.4 mg, 0.0159 mmol). Reakcijska smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovna. Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heksanu, da bi se dobio željeni proizvod (44 mg, 44.4%). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₄ N ₅ OS(M+H)<+>: m/z = 312.1; Nađeno: 3123.
Korak 5.7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0213] U mešani rastvor od 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.044 g, 0.14 mmol) tetrahidrofuranu (0.4 mL) i vodi (0.102 mL) je dodat 1.0 M of trimetilfosfin u tetrahidrofuranu (0.17mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1sata. Smeši je dodat EtOAc i smeša je ekstrahovana dva puta sa 1 N HCL. Kombinovani ekstrakti su neutralizovani sa čvstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovani sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je koriščen direktno u sledećem koraku (36 mg, 89.3%). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₆ N ₃ OS(M+H)<+>: m/z = 286.1; Nađeno : 286.0.
Korak 6. 3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0214] Smeša od 6-bromo-9H-purina (0.01504 g, 0.0076 mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.018 g, 0.063 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.013 mL, 0.0076 mol) u etanolu (0.5mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za slobodnu bazu C₂₀ H ₁₈ N ₇ OS(M+H)<+>: m/z = 404.1; Nađeno: 404.3.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) za TFA so: δ 8.54 (2H, m), 8.41 (2H, m), 7.44-7.36 (5H, m), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.21 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
Primer 9.7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0215]
[0216] Smeša od 2-amino-6-bromopurina (tzv. "Aldrich", 0.01618 g, 0.007558 mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (iz primera 8, koraka 5; 0.018 g, 0.063 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.01318 mL, 0.007569 mmol) u etanolu (0.5 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je evaporisana i dobijeni ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C₂₀ H ₁₉ N ₈ OS(M+H)<+>: m/z = 419.1; Nađeno : 419.3.<1>H NMR(DMSO-d₆ , 300 MHz) za TFA so: δ 8.74 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.46-7.33 (6H, m), 7.14-7.11 (3H, m), 5.20 (1H, m), 2.66 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
Primer 10.6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0217]
Korak 1.7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0218] U smešu od 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (iz primera 8, koraka 3; 0.100 g, 0.318 mmol) i (3-fluorofenil)borne kiseline (53.4 mg, 0.382 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat 1M rastvor natrijum karbonata (40.5 mg, 0.382 mmol) u vodi (0.38 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (18.4 mg, 0.0159 mmol). Reakcijska smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovna. Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAcu heksanu, da bi se dobio željeni proizvod (35 mg, 33.4%). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₃ FN ₅ OS(M+H)<+>: m/z = 330.1; Nađeno: 330.2.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0219] U mešani rastvor od 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
(0.037 g, 0.11 mmol) u tetrahidrofuranu (0.3 mL) i vodi (0.0811 mL) je dodat 1.0 M trimetilfosfina u tetrahidrofuranu (0.13 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 1 sata. Smeši je dodat EtOAc i ekstrahovana je dva puta sa 1 N HCl. Kombinovani ekstrakti su neutralizovani sa čvstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovani sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je koriščen direktno u sledećem koraku (31 mg, 90.9%). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₅ FN ₃ OS(M+H)<+>: m/z = 304.1; Nađeno: 304.3.
Korak 3. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0220] Smeša od 6-bromo-9H-purin (0.01258 g, 0.006320 mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tizolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.016 g, 0.053 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (0.011 mL, 0.006329 mmol)u etanolu (0.4 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je evaporisana i dobijeni ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 da bi se dobio proizvod kao TFA: so. LCMS izračunato za C₂₀ H ₁₇ FN ₇ OS(M+H)<+>: m/z = 422.1; Nađeno: 422.3.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) za TFA so δ 8.55 (2H, m), 8.40 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.25-7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 5.19 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d₆, 282 MHz) za TFA so: δ -74.2, -114.0 ppm.
Primer 11.7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0222] Smeša od 2-amino-6-bromopurina (0.01353 g, 0.006320 mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (iz primera 10, koraka 2; 0.016 g, 0.053 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.01102 mL, 0.006329 mmol) u etanolu (0.4 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je evaporisana i dobijeni ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS Izračunato za C₂₀ H ₁₈ FN ₈ OS(M+H)<+>: m/z = 437.1; Nađeno: 437.3.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) za TFA so: δ 8.74 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.20-7.13 (7H, m), 5.18 (1H, m), 2.66 (3H, s), 133 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d₆, 282 MHz) za TFA so: δ - 74.0, -114.0 ppm.
Primer 12. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0223]
Korak 1.7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0224] U smešu od 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.10 g, 0.318 mmol) i (3,5-difluorofenil)borne kiseline (60.3 mg, 0.382 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat 1 M rastvor od natrijum karbonata (40.5 mg, 0.382 mmol) u vodi (0.38 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (18.4 mg, 0.0159 mmol). Reakcijska smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO₄ , i koncentrovna. Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 40% EtOAc u heksanu, da bi se dobio željeni proizvod (42 mg, 38.0%). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₂ F ₂ N ₅ OS(M+H)<+>: m/z = 348.1; Nađeno: 348.2.
Korak 2.7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0225] U mešani rastvor od 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.042 g, 0.12 mmol) u tetrahidrofuranu (0.3 mL) i vodi (0.0873 mL) je dodat 1.0 M od trimetilfosfina u tetrahidrofuranu (0.14 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 1 sata. Smeši je dodat EtOAc i smeša je ekstrahovana dva puta sa 1 N HCl. Kombinovani ekstrakti su neutralizovani sa čvstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovani sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je koriščen direktno u sledećem koraku (36 mg, 92.7%). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₄ F ₂ N ₃ OS(M+H)<+>: m/z = 322.1; Nađeno: 322.3.
Korak 3. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1.3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0226] Smeša od 6-bromo-9H-purina (0.01258 g, 0.006320 mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.017 g, 0. 053 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.011 mL, 0.006329 mmol) u etanolu (0.4 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 da bi se dobio proizvod kaoTFA so. LCMS je izračunato za C₂₀ H ₁₆ F ₂ N ₇ OS(M+H)<+>: m/z = 440.1; Nađeno: 440.3.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) za TFA so: δ 8.55 (1H, m), 8.39 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 5.17 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm.
Primer 13. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0227]
[0228] Smeša od 2-amino-6-bromopurina (0.01436 g, 0.006712 mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (iz primera 12, koraka 2; 0.018 g, 0. 056 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.01171 mL, 0.006722 mmol) u etanolu (0.4 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je evaporisana i dobijeni ostatak je prečišćen na RP-HPLC na pH 2 da bi se dobio proizvod kaoTFA so. LCMS izračunato za C₂₀ H ₁₇ F ₂ N ₈ OS(M+H)<+>: m/z = 455.1; Nađeno: 455.3.<1>H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) za TFA so: δ 8.74 (1H, m), 8.16 (1 H, s), 7.26-7.06 (6H, m), 5.16 (1H, m), 2.66 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm.
Primer 14. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0229]
Korak 1. 7-(1-azidoetil/)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0230] Smeša od 2-(tributilstanil)piridina (tzv. "Aldrich", 0.176 g, 0.382 mmol), 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (iz primera 8, koraka 3; 0.10 g, 0.318 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.0184 g, 0.0159 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je zagrevana na 65°C preko noći. Nakon hlađenja i gašenja sa zasićenim amonijum hloridom, dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Orgnski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i evaporisani do suvoće. Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u heksanu, da bi se dobio željeni proizvod (13 mg, 13%). LCMS izračunato za C₁₄ H ₁₃ N ₆ OS(M+H)<+>: m/z =313.1; Nađeno: 313.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0231] U mešani rastvor od 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.012 g, 0.039 mmol) u tetrahidrofuranu (0.1 mL) i vodi (0.0285 mL) je dodat 1.0 M of trimetilfosfin u tetrahidrofuranu (0.047 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 1 sata. Smeši je dodat EtOAc i smeša je ekstrahovana dva puta sa 1 N HCL. Kombinovani ekstrakti su neutralizovani sa čvrstim natrijum bikarbonatom, i ekstrahovani sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku LCMS izračunato za C₁₄ H ₁₅ N ₄ OS(M+H)<+>: m/z = 287.1; Nađeno: 287.0.
Korak 3. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0232] Smeša od 6-bromo-9H-purin (9.300 mg, 0.004673 mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (11 mg, 0.039 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (8.152 mL, 0.004680 mmol)u etanolu (0.3 mL) je refluksovana pod azotom preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na RP-HPLC (eluiranjem sa gradijentom metanol/voda sadržavajući 1% TFA) da bi se dobio proizvod kao što je TFA so. LCMS izračunato za C₁₉ H ₁₇ N ₈ OS(M+H)<+>; m/z = 405.1; Nađeno: 405.3.
Pprimer 15. (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0233]
Korak 1.7-(1-Bromoetil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0235] Rastvor od 3-oksopentanoinske kiseline metil estra (12.5 g, 96.0 mmol) u metilen hloridu (50 mL) je ohlađen u ledenoj kupki. Izlaz balona je bio spojen za NaOH zamku. Brom (5.19 mL, 101 mmol) u metilen
hloridu (10 mL, 200 mmol) je dodat u kapima u periodu preko 20-min, i reakcijska smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a zatim je mešana preko noći. Reakcijska smeša je produvana azotom tokom 30 minuta, i zatim koncentrovana da se dobije ulje. Ovo ulje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavananja.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ 4.89 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
[0236] U 3 -grlu laboratorijsku bocu opremljenu sa kondenzatrom, termometrom, i ulaznim otvorom za azot je dodata polifosforna kiselina (50.0 g, 458 mmol). Laboratorijska boca je zagrevana do ∼ 70 °C da se dobije tečnost koja se lako meša. 4-Metil-1,3-tiazol-2-amin (10.0 g, 87.6 mmol je dodat u malim porcijama sa mešanjem). Unutrašnja temperatura je polako povećana do 78°C nakon mešanja. Sirovo ulje dobijeno iznad je zatim je dodato u laboratorijsku bocu putem pipete i smeša je zagrevana do 110°C pod azotom. Nakon 6 h grejanja HPLC je pokazala da je reakcija završena.
[0237] Reakcijska smeša je ohlađena do ∼ 35 °C. Voda (70 mL) i EtOAc (200 mL) su dodati. Smeša je mešana dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (200 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1 N vodenim rastvorom HCl (40 mL x2) sa zasićenim NaHCO₃ (50 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan da se dobije 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on kao čvrsta supstanca (11.8 g, 49.3%). LCMS izračunato za C₉ H ₁₀ BrN ₂ OS (M+H)<+>: m/z 274.96, 272.96; Nađeno: 274.75, 272.75.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.05 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Korak 2. 6-Bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0238]
[0239] Pod azotom, suspenzija od 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (13.2 g, 48.3 mmol) u acetonitrilu (100 mL, 2000 mmol) je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. N -Bromosukcinimid (9.891 g, 55.57 mmol) je zatim dodat i reakcijska smeša je zatim mešana na 50 °C. Posle 20 min, HPLC je pokazala da je reakcija završena. Rastvor natrijum sulfita (3.046 g, 24.16 mmol) u vodi (50 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Voda (200 mL) je dodata polako i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. i zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa vodom(100 mL x 3) i osušena da se dobije 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on kao beličasta čvrsta supstanca (15.61 g, 91%). LCMS izračunato za C₉ H ₉ Br ₂ NOS (M+H)<+>: m/z 352.87, 354.87; Nađeno: 352.65, 354.60.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.15 (q, J= 1.3 Hz, 1H, 5.51 (q, J= 6.7 Hz,1H), 2.66 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.90 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
Korak 3.7-(1-Azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0241] U suspenziju od 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (6.85 g, 19.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30.1 mL) je dodat natrijum azid (1.45 g, 22.4 mmol). Smeša je polako postala bistra posle 5-10 min. Posle 50 min, rastvor natrijum bikarbonata (4.7 g, 56 mmol) u vodi (90 mL) je dodat u kapima sa mešanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i čvsti precipitati su odvojeni filteriranjem. Čvrsta supstanca je zatim isprana sa vodom (30 mL x 3), i osušena da se dobije 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on kao beličasta čvrsta supstanca (5.94 g, 97.2%). LCMS izračunato za C₉ H ₉ BrN ₅ OS (M+H)<+>: m/z 313.96, 315.96; Nađeno: 313.75, 315.75.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.15 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak 4.7-(1-Aminoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3.2-a]pirimidin-5-on
[0242]
[0243] 7-(1-Azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (22.6 g, 71.9 mmol) je mešan sa metanolom (200 mL). Natriijum jodid (64.7 g, 432 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Hlorotrimetilsilan (54.8 mL, 432 mmol) je rastvoren u metanolu (29.1 mL) i dodat u kapima preko10 min. na 5-25 °C. Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. HPLC i TLC su pokazali da je reakcija završena. Reakcija je ugašena dodavanjem rastvora natrijum tiosulfata (69.4 g, 439 mmol) u vodi (259 ml) održavajući seriju temperature na 5- 25 °C. Velika količina čvrste supstance je formirana, a pH smeše je bio 3. Smeša je mešana na 0-5°C tokom 30 min. pH je podešen do 11 upotrebom 3 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (85 mL). U cilju olakšavanja prečišćavanja i izolacije proizvoda, N-Boc derivat proizvoda je pripremljen. Smeši je dodat di-tbutildikarbonat (28.3 g, 129 mmol) i reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. HPLC je pokazao malu količinu ostalog neizreagovanog amina.
Dodatni di-t-butildikarbonat (10.0 g 45.8 mmol) je dodat, zatim 3 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 mL) da bi se podesio pH do 11. Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcijska smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL x 3). Organski rastvor koji sadrži N-Boc derivat proizvoda je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je dodat u 4 M rastvor vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (206 mL, 824 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. HPLC pokazuje završenu N-Boc-deprotekciju. Hidrohloridna so proizvoda je izolovana filtracijom, čvrsta supstanca je isprana sa MTBE, osušena sukcionom filtracijom 1 h da da 7-(1-aminoetil)-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on hidrohloridnu so (25.1 g) kao ljubičasti prah.
[0244] Hidrohloridna so rastvorena u vodi (50 mL) i 50% rastvora natrijum hidroksida (oko 5 mL) je dodata da se podesi pH do 11. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Proizvod je istaložen i izolovan filtracijom. Vlažna čvrsta supstanca se isprana sa vodom (10 ml) i osušena na filteru pod vakuumom tokom18 sati da bi se dobio 7-(1-aminoetil)4-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (18.8 g, 65.2 mmol, 90.7% prinosa ) kao žuti prah. LCMS izraačunato za C₉ H ₁₁ BrN ₃ OS (M+H)<+>: m/z 287.97, 289.97; Nađeno: 287.75, 289.75.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.08(q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Korak 5. (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)etanaminium (S)-2-hidroksi-2-fenilacetat
[0246] 7-(1-Aminoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (18.8 g, 65.2 mmol) je rastvoren u izopropanolu (375 mL) na refluksu i zatim (S)-(+)-mandelinska kiselina (4.84 g 31.8 mmol) u izopropanolu (375 mL) je dodata u kapima u rastvor amina preko 35 min. Reakcijska smeša je ostavljena da se ohladi na oko 72 °C i primećen je čvrsti talog. Gusta suspenzija je ohlađena do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Čvrsti proizvod je sakupljen filtracijom.Vlažni kolač je ispran sa izopropanolom (100 ml) i osušen na filteru pod sukcijom tokom 1 h, da se dobije proizvod (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etanaminium (S)-2-hidroksi-2-fenilacetat (11.9 g) kao bela čvrsta supstanca. Hiralna HPLC analiza je izvedena na tzv. " Lux Cellulose"-2, 4.6 x 250 mm, 5 mikronske kolone primenom 60% etanol/40% heksani kao mobilnom fazom uz brzinu protoka od 1 mL min. Glavni enantiomer eluiran na vrenme retencije
11,21 min (99.0% oblasti ). Sporedni enantiomer eluiran na vreme retencije 14,31 min (0.96%oblasti ).E.e željenog prodizvoda je bio 98,08%.
[0247] Proizvod na 98.08% e.e. (11.9 g) je suspendovan u izopropanolu (750 mL) i zagrevan pod refluksom tokom 30min. Gusta suspenzija je ohlađena na sobnoj temperaturi sa mešanjem. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Vlažna čvrsta supstanca je isprana sa izopropanolom (100 ml) i osušena na filteru sukcijom 18 h, da se dobije 10,9 g bele čvrste supstance . Hiralna HPLC prema iznad opisanom metodu daje e.e. od 98,48%.
[0248] Proizvod na 98.48% e.e. (10.9 g) je mešan u rastvoru natrijum karbonata (3.9 g, 37 mmol) u vodi
(100 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Čvrsta slobodna baza je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom (20 mL) i osušena na filteru pod sukcijom tokom 2 h da se dobije blago vlažan kolač (13 g). Vlažna čvrsta supstanca je rastvorena u izopropanolu (325 mL) na refluksu i rastvor od (S)-(+)-mandelinske kiseline(3.613 g, 23.75 mmol) u izopropanolu (325 mL) je dodat u kapima preko 20 min u rastvor slobodne baze. Rastvor je ohlađen do sobne temperture sa mešanjem. Čvrsti proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa izopropanolom (100 mL) i osušen na filteru pod sukcijom 48 h da se dobije čisti proizvod (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etanaminium (S)-2-hidroksi-2-fenilacetata (8.4 g, 19.08 mmol, 29.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. e.e ovog uzorka je određena na 100% kao i ne manji enantiomer (vreme retencije = 14,31 min) je otkriven. LCMS izračunato za C₉ H ₁₁ BrN ₃ OS (M+H)<+>: m/z 289.97, 287.97;Nađeno : 289.75, 287.75.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J= 7.1, 7.5 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.61 (s, 1H).4.47 (q, J= 6.9 Hz,1H), 2.68 (d, J = 1.1 H7, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
[0249] Kako bi se odredila apsolutna stereohemija proizvoda, uzorak je sublimisan na oko 105°C da obezbedi bezbojne iglice pogodne za analizu kristalne strukture X-zracima. Istraživanje je utvrdilo apsolutnu konfiguraciju amina nosećg ugljenika (C-8) je S (videti Primer 16 i Sliku 1).
Korak 6. (S)-tert Butil 1-(6-(3-fluorofenil)-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,1-a]pirimidin-7-il)etilkarbamat
[0250]
[0251] (S)-1-(6-Bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etanaminium (S)-2-hidroksi-2-fenilacetat (4.93 g 11.2 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i vodi (33 mL). Di-t-butildikarbonat (3.03 g 13.9 mmol) je dodat, zatim natrijum bikarbonat (1.88 g 22.4 mmol). Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. u kojem trenutku je HPLC je pokazala da je reakcija blizu završetka . Dodatni di-t-butildikarbonat (0.49 g 2.24 mmol) je zatim dodat i reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Završetak reakcije je prikazan sa HPLC. Reakcijska smeša je razređena sa vodom(100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100mL). Rastvor etil acetata je koncentrovan da se dobije (S)-tert-butil 1-(6-bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etilkarbamat (5.46 g,14.1 mmol,126%prinos) koji je korišćen u narednoj Suzuki reakciji uparivanja bez daljeg prečišćavanja.
[0252] (S)-tert-Butil1-(6-bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etilkarbamat (5.46 g, 14.1 mmol) i (3-fluorofenil)borna kiselina (2.95 g, 21.1 mmol) were suspected u 1,4-dioksanu (110 mL). Rastvor natrijum karbonata (4.47g, 42.2 mmol) u vodi (27 mL) je dodat u smešu, zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) katalizator (0.81 g 0.70 mmol). Reakcijska smeša je degazirana i zagrevana pod azotom na 100 °C tokom 16 h. HPLC je pokazala da je polazni materijal potrošen. Reakcijska smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (100 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Rastvor etil acetata je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata , filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromaotografijim na koloni silika gela upotrebom 1- 50% etil acetata u heksanu kao eluent da se dobije (S)-tert-butil 1-(6-(3-fluorofenil)-3-metil-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etilkarbamat (4.34 g, 10.8 mmol, 76%) kao beličasta čvrsta supstanca . LCMS izračunato za C₂₀ H ₂₃ FN ₃ O ₃ S (M+H)<+>: m/z 404.1; Found 404.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 (ddd, J= 8.1, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.66 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak 7. (S)-7-(1-Aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirmidin-5-on
[0253]
[0254] (S)-tert-Butil 1-(6-(3-fluorofenil)-3-metil-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etilkarbamat (4.15 g, 10.3 mmol) je rastvoren u 4.0 M rastvora vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (25.7 mL, 102.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 45 min. HPLC je pokazala da je reakcija završena. U rastvor je dodata voda (10 mL) zatim 3 N vodenog rastvora natrijum hidroksidaida na 0- 5 °C da se podesi pH do 10. Vodena smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 mL). Rastvor etil acetata je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-7-(1-Aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (3.30 g, 10.88 mmol, 103% prinos). LCMS izračunato za C₁₅ H ₁₅ FN ₃ OS (M+H)<+>: m/z 304.08; Nađeno 303.9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 (ddd, J= 8.1, 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H) 7.04 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
Korak 8. (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0255]
[0256] (S)-7-(1-Aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (2.30 g, 7.58 mmol), 6-bromo-9H-purin (2.716 g, 13.65 mmol), N,N-diizopropiletilamin(6.60 mL, 37.9 mmol) su rastvoreni u etanolu (15 mL) i dobijena smeša je zagrevana na refluksu pod atmosferom azota tokom 17 h. HPLC je pokazala da je reakcija završena.
Reakcijska smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromaotografijim na koloni silika gela primenom gradijenta eluiranja počevši od 100% DCM sa rastućim polaritetom do 25% u smeši od DCM/MeOH/ aq.NH₄ OH (100:5:0.5, v/v/v) u DCM. Posle silika hromatografije, 2.1 g sirovog proizvoda je dobijen. Sirovi proizvod je dalje prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC primenom 0.1 % TFA u vodi i acetonitrilu kao mobilne faze sa brzinom protoka od 60 ml/min. na SunFire C18, 5 µM, 30 x 100 mm kolone. Čisti (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline (trifluorosirćetne kiseline so) (1.86 g, 3.47 mmol, 45.8 % prinos) je dobijena kao bela čvrsta supstanca posle liofilizacije LCMS izračunato za C₂₀ H ₁₇ FN ₇ OS (M+H)<+>za slobodnu bazu: m/z 422.1; Nađeno: 422.0).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.65 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 164.0, 162.1 (JCf = 244.9 Hz), 160.5, 160.3, 150.9, 147.6, 147.5, 144.4, 135.9, 135.9, 130.2 (JCF = 8.3 Hz), 126.9, 117.4 (JCF = 22.6 Hz), 116.1, 114.8 (JCF = 21.5 Hz), 111.1, 107.8, 48.5, 19.6, 18.0. Reverzna faza analitičke HPLC je pokazala čistoću na 99,8% oblasti. Hiralna HPLC analiza je izvedena na tzv. " Chiralcel OJ-H ", 4.6 x 250 mm, 5 mikron kolone upotrbom 60 % etanola /40 % heksana kao eluenta pri protoku stope od 0.5 mL/min. Vrh za željeni enantiomer (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on uočen u isto vreme retencije od 21.171 min. (99.1 oblasti %). Najmanji pik za neželjeni enantiomer(R)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on uočen u isto vreme retencije od 13.358 min (0.9 oblasti %). Enantiomerni višak željenog enantiomera je bio 98.2%.
Primer 15A. (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofeni1)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0257]
[0258] Smeša od (S)-7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (108.2 g, 357 mmol), 6-hloropurina (71.73 g, 464.1 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (74.6 mL, 428.4 mmol) u 1-butanolu (952 mL) je degazirana sa mehurićima azota tokom 5 minuta. Reakcijska smeša je zagrevana na 105 °C pod azotom tokom 15 sati, u kom trenutku HPLC ukazuje da je amin potrošen. Reakcijska smeša je ohlađena do sobne temperature pre nego što se pomeša sa vodom (200 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobje uljani ostatak i ostatak je tretiran sa CH₂ Cl ₂ (1000 ml) da bi se dobio braokasti bistar rastvor. Dobijeni rastvor je ispran sa 2,5%-tnom vodenim rastvorom natrijum karbonata (Na₂ CO ₃ , 250 ml x 2) i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi željeni proizvod kao braonkasta čvrsta supstanca. Rastvor sirovog željenog proizvoda u CH₂ Cl ₂ je apsorbovan na silika gelu (300 g) i osušen silika gel je napunjen u fleš koloni. Fleš kolona je bila eluirana sa čistim CH₂ Cl ₂ i smešom CH ₂ Cl ₂ , MeOH i vodenim rastvorom NH ₄ OH (2000:10:5) da bi se dobio čisti željeni proizvod. Frakcije koje sadrže čisti željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijena žućkastu čvrsta supstanca (90,3 g) je rastvorena u smeši CH₂ Cl ₂ i metanola (500: 50 ml). Dobijeni rastvor je tretiran sa etil acetatom (900 ml), a dobijena smeša je bila destilovana dok unutrašnja temperatura rastvora nije dostigla 68 °C. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i naknadno na 0 - 5 ° C tokom 1 sata. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom, isprane sa hladnim etil-acetatom (100 ml), i osušene preko noći na filteru pod vakuumom da se dobije (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3- fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (89.5 g, 59.4%prinos , 99.4% ee) kao žućkasta čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C₂₀ H ₁₇ FN ₇ OS (M+H)<+>za slobodnu bazu: m/z 422.1; Nađeno: 422.0;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.8 (m, 1 H), 6.42 (s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 2.79 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 16. X-Ray kristalografije (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-okso-5H-tiazol[3,2-a]pirimidin-7-il)ethanaminium (S)-2-hidroksi-2-fenilacetat (od Primera 15, Korak 5)
Kako bi se utvrdila apsolutnu stereohemiju proizvoda iz Primera 15 , korak 5 , uzorak je sublimisan u oko 105°C da se obezbede bezbojne iglice pogodne za Ks - zrak kristalno strukturnu analizu. Studija je utvrdila apsolutnu konfiguraciju amina koji ima ugljenik (C-8) je S
[0260] PRIKUPLJANJE PODATAKA: Bruker APEKS SMART - II CCD sistem , MoKalpha radijacija, standardni fokus cevi, anoda snaga = 50kV k 42 mA, kristal udaljenosti=5.0 cm , 512 k 512 piksela/ram, bim centar= (256.13,253.14), ukupno ram = 1081, oscilacije/ am = 0.50 °, ekspozicija/ram = 300,1 sek/ram, SAINT integracija, hkl min/mak = ( -4 , 7, -14, 14, -31, 35 ), unos podataka u SHELKS = 11285, jedinstvene podatke = 3870, dva- teta Range = 3,82 do 53,64 °, potpunost za dva - teta 53.64 = 99.70 % , A (int - kl) = 0.0908 , korekcija SADABS primenjuje
[0261] REŠENJE I ČISTOĆA: Struktura je rešena pomoću KSS (SHELKSTL), rafinirano korišćenje SHELKSTL softverskog paketa, rafiniranost od pune matrice najmanjih kvadrata na F2, rasejanje faktore iz Int. Tab. Vol C Tabele 4.2.6.8 i 6.1.1.4, broj podataka - 3870, broj fiksacije = 0, broj parametara = 309, odnos podaci/parametar = 12.52, dobrota -na- stane na F2 = 0.99, indeksi R [I > 4sigma (I) ] R1 = 0.0455 , vR2 = 0,0674, indeksi R (svi podaci) R1 = 0.1059 , 0.0825 = vR2, maks razlika pik i rupa = 0.420 i -0,863 e/A3, rafinisano Flack parametar = 0.025 ( 11 ). Svi atomi vodonika nadjeni su na diferentnoj mapi i potpuno prefinjeni.
[0262] Kristal PODACI: C17 H18 N3 br 04 S, od sublimacije @ 105°C, bezbojan, igla, ~ 0.160 k 0.020 k 0.020 mm, ortorombičnog, P212121, = 5.5572 (18), b=11.547 (4) A, C= 28.207 (10) A, vol = 1810.1 (11) A1, Z=4, T= -100. ° C, Težina formula= 440,31, gustina= 1.616 g/cm3, m (Mo)=2,41 mm - 1.
[0263] REZULTATI: Ova studija je utvrdila strukturu C17 , H18 , N3 , 04 , S1, BR1 za proizvod Primera 15 , korak 5. Asimetrična jedinica sadrži jedan od svakog molekula kao što je prikazano na slici 1 sa termičkim elipsoidi privučeni 50% verovatnoća nivo. Je potvrđena predvideo struktura. Molekuli formiraju beskonačnu vodonika vezan lanac preko NH3 je duž a-akis koji je igla osa , kao što je prikazano na slici 2. Apsolutna konfiguracija je određena da bude s na oba C8 i C16 na osnovu prečišćavanje na Flack parametra = 0.02 ( 5) . Konfiguracija C16 je poznato da je S.
š
Tabela A2. Dužine kosti (A) i uglovi (deg.)
Tabela A5. Torzioni uglovi (deg.)
Ċ
Primer 17.6-(3,5difliuorofenil-3metil-7-1[1-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)etil] -5H-[1,3]tiazolo[ 3,2,a]pirimidin-5-on
[0264]
[0265] Smesa 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on hidrohlorid (0.030 g, 0.084 mmol), 4-hloropirolo[2,3]pirimidin (0.013 g, 0.084 mmol), i N,N-diisopropiletilamine (0.044 mL, 0.25 mmol) u izopropil alkoholu ( 0.2 mL ) je zagrevana na 100 ° C, u zatvorenoj epruveti, tri dana . Dobijena smeša je primenjena na RP -HPLC ( KSBridge C18 kolone , eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koja sadrži 0,15% NH4OH ) da se dobije željeni proizvod . LCMS izračunato za C21H17F2N6OS ( M H ) : m / z = 439.1 ; Pronađeno : 439,1
Primer 18. 6-(3,5-difluorofenil)-7-{1-[(2-fluoro-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
[0266]
[0267] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on hidrohlorid (0.030 g, 0.084 mmol), 2-fluoro-6-hloropurin (0.015 g, 0.084 mmol), i N,N-diisopropiletilamin (0.044 mL, 025 mmol) u izopropil alkoholu ( 0,2 mL) je zagrevana na 100 ° C tokom tri dana, u zatvorenoj epruveti. Dobijena smeša je prečišćena na RP -HPLC ( KSBridge C18 kolone , eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koja sadrži 0,15% NH4OH ) da se dobije željeni proizvod. LCMS izračunato za C20H15F3N7OS (M H) : m/z = 458,1;
Pronađeno: 458.0.
Primer 19.3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
Korak 1.7-(1-aminoetil)-3-metil-6-pyridin-4-il-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
[0269]
[0270] Mešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on (0.050 g, 0.16 mmol) u tetrahidrofuran (0.5 mL) i vodi (0.12 mL) je dodat 1.00 m trimetilfosfine u tetrahidrofuranu ( 0.19 mL, 0.19 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smesi se dodaje etil acetat (EtOAc) i smeša je ekstrahovana sa 1 N HCI dva puta. Kombinovani ekstrakti se neutralizovana sa čvrstim natrijum bikarbonatom, i ekstrahuje sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je pokazao je dva vrha sa istim željenom masom i korišćen je direktno u sledećem koraku. LCMS izračunato za C14H15N4OS ( M H ) : m / z = 287.1 ; Pronađeno : 287.0 .
Korak 2.3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-pyridin-4-il-5H-[1,3]tiazol[3,1-a]pirimidin-5-on
[0271]
[0272] Smesa 6-bromo-9H-purin (0.064 g, 0.32 mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-pyridin-4-il-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on(0.046 g, 0.16mmol), i N,N-diisopropiletilamin (0.056 mL, 0.32 mmol) u etanolu ( 0.5 mL ) zagrevana je na refluksu pod azotom preko noći. Smeša je uparena i dobijeni ostatak je prečišćen na RP -HPLC ( KSBridge C18 kolone, eluiranjem sa gradijentom acetonitril / voda koja sadrži 0,15% NH4OH ) da bi se dobio proizvod kao slobodna baza . LCMS izračunato za C19H17N8OS ( M H ) : m / z = 405,1 ; Pronađeno : 405,1.
Primer 20.3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluoroacetilne kiseline
[0273]
Korak 1.7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
[0274]
[0275] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on (0.10 g, 0.32 mmol), i 2-(tributilstannil)-1,3-tiazol (143 mg, 0.382 mmol) u 1,4-dioksan (3 mL) je dodat tetrakis (trifenilfosfin) Paladium (0) (18 mg, 0.016 mmol). Reakcioona smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova smeša se prečisti na silika gelu, eluiranjem sa 0 do 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio željeni proizvod (73 mg, 72%). LCMS izračunato za C12H11N6OS2 (M H) : m / z = 319,0; Pronađeno : 319,0
Korak 2.7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
[0276]
[0277] Mešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
(0.030 g, 0.094 mmol) u tetrahidrofuranu ( 0.3 mL) i vodom ( 0,068 mL ) dodat je 1.00 M u trimetilfosfina u tetrahidrofuran ( 0,11 mL , 0,11 mmol ) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smesi se doda etil acetat i smeša je ekstrahovana sa 1 N HCl dva puta. Kombinovani ekstrakti se neutralizovana sa čvrstim natrijum bikarbonatom, i ekstrahuje sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak se koristi direktno u sledećem koraku. LCMS izračunato za C12H13N4OS2 ( M H ) : m / z = 293.1 ; Pronađeno : 293,0.
Korak 3.3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on trifluoroacetic acid salt
[0278]
[0279] Smesa 6-bromo-9H-purin (0.038 g, 0.19 mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on(0.028g, 0.096 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (0.033 mL, 0.19 mmol) u etanolu (0.3 mL) zagrejana je do refluksa od nitrogenom, preko noći. Smesa je evaporisana i rezultirajući ostatak je prečišćen na RP-HPLC (X Most C18 Kolona, uz eluiranje sa gradijentom acetonitril/voda sa sadržajem 0.05% trifluoroacetatne kiseline ( TFA ) dajući proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C17H15N8OS2 ( M H ) : m / z = 411.1 ; Pronađeno :
411.0.
Primer 21. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on trifluoroacetična sonal kiselina.
[0280]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(1.3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
[0281]
[0282] Smesi 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on (0.10 g, 0.32 mmol)
i 4-(tributilstannil)-1,3-tiazole (143 mg, 0.382 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL) dodat je tetrakis (trifenilfosfin) paladium(0) (18.4 mg, 0.0159 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120 ° C preko noći . Posle hlađenja do sobne temperature , smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom . Sirova smeša se prečisti na silika gelu , eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc u heksanu , da bi se dobio željeni proizvod ( 82 mg , 81%) . LCMS izračunato za C12H11N6OS2 ( M H ) :m / z = 319,0 ; Pronađeno : 319,0 .
Korak 2.7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-on
[0283]
[0284] U mešani rastvor 7-(1-azidoetil)-3 -metil-6-(1,3- tiazol- 4-il)-5H -[1,3]tiazol[3,2 -a]pirimidin -5-on ( 0,030 g , 0,094 mmol ) u tetrahidrofuranu ( 0.3 mL) i vodom ( 0,068 mL ) dodat je 1.00 M u trimetilfosfina u tetrahidrofuranu ( 0.113 mL , 0.113 mmol ) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na takvoj sobnoj temperaturi 1 sat. Smeši se doda etil acetat i smeša je ekstrahovana sa 1N HCI dva puta Kombinovani ekstrakti su neutralizovana sa čvrstim natrijum bikarbonatom, i ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom , osušen preko magnezijum sulfata , i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS izračunato za C12H13N4OS2 ( M H ) : m/z= 293.1 ; Pronađeno : 293,0.
Korak 3. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino )etil]-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3] tiazol[3,2-]pirimidin-5-on trifluoroacetatne kiseline soli
[0285]
[0286] Smeša 6-bromo-9H-purina(0.038 g, 0.19 mol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.028 g, 0.096 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.033 ml, 0.19 mmol) u etanolu (0.3 ml) zagreva se refluksom pod azotom preko noći. Smeša isparava, a dobijeni ostatak se prečišćava na RP-HPLC-u (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% trifluorsirćetne kiseline) i daje proizvod kao so trifluorsirćetne kiseline. LCMS izračunato za C17H15N8OS2(M+H)<+>m/z = 411.1; Pronađeno: 411.0
Primer 22. 6-(4-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on trifluorosirćetna so
[0287]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0288]
[0289] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-brom-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.10 g, 0.32 mmol) i 4-fluorofenilboronske kiseline (53 mg, 0.38 mmol) u 1,4.dioksanu (2ml) se dodaje 1 M rastvora natrijum karbonata u vodi (0.38 ml, 0.38 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18 mg, 0.016 mmol). Reakciona smeša zagreva se preko noći na 100°C. Nakon hlađenja do sobne temperature smeša se razblažuje etilacetatom, spira se vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, prahom MgSO4i koncentruje. Sirova smeša se prečišćava silikagelom, eluira sa 0 do 40%tnim etil-acetatom u heksanu i dobija se željeni proizvod (69mg, 66%). LCMS izračunato za C15H13FN5OS(M+H)<+>: m/z= 330.1; Pronađeno: 330.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0290]
[0291] U izmešani rastvor 7-(1-azidoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.062 g, 0.19 mmol) u tetrahidrofuranu(0.6ml) i vodi (0.14ml)dodat je 1M trimetilfosfin u tetrahidrofuran (0.226 ml, 0.226mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeši se dodaje etil-acetat i onda se ekstrahuje 1 N HCl-om dva puta. Kombinovani ekstrakt se neutralizuje čvrstim natrijum-bikarbonatom i ekstrahuje dihlormetanom. Organski slojevi se spiraju vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, prahom MgSO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak spiranja se direktno koristi u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H15FN3OS(M+H)<+>: m/z= 304.1; Nađeno: 304.1.
Korak 3. 6-(4-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0292]
[0293] Smeša 6-bromo-9H-purina (0.076g, 0.38mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.058 g, 0.19 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.066 ml, 0.38 mmol) u etanolu (0.6 ml) zagreva se refluksom pod azotom preko noći. Smeša isparava, a dobijeni ostatak se prečišćava na RP-HPLC-u (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) i dobija se proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C20H17FN7OS(M+H)<+>: m/z = 422.1; Nađeno: 422.1.
Primer 23. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0294]
Korak 1.7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0295]
[0296] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (1.24 g, 3.95 mmol) i (3,5-difluorofenil)boronske kiseline (0.748 g, 4.74 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) dodat je 1 N rastvor natrijumkarbonata u vodi (5.92 ml, 5.92 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.27 g, 0.24 mmol). Smeša se zagreva preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira se vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, suši prahom MgSO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava na silikagelu (0-40% etilacetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (0.42 g, 31%). LCMS izračunato za C15H12F2N5OS(M+H)<+>: m/z = 348.1; Nađeno: 348.0. Proizvod se podvrgava hiralnoj HPLC separciji (ChiralPak IA kolona: 20 x 250 mm, 5 µm; mobilna faza: 5% etanol - 95% heksan; zapreminski protok: 1 ml/min), prvi enantiomer ima retenciono vreme od 7.78 minuta, a drugi pik, retenciono vreme od 8.61 minut.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo(3,2-a]pirimidin-5-on
[0297]
[0298] U izmešani rastvor 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.15 g, 0.43 mmol) (prvi pik hiralne separacije) u tetrahidrofuranu (2ml) i vodi (0.5ml) dodat je 1 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.52ml, 0.52 mmol), meša se na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeši je dodat etil-acetat, a ekstrahovana je vodenim 1N HCl rastvorom (tri puta). Dobijeni ekstrakt se neutralizuje čvrstim natrijum karbonatom i ekstrahuje dihlormetanom (dva puta). Dobijeni organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suši prahom Na2SO4i koncentruju da bi se dobio željeni proizvod (134mg, 96.6%). LCMS izračunato za C15H14F2N3OS(M+H)<+>: m/z = 322.1; Pronađeno: 322.0
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0299]
[0300] Smeša optički čistog 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.13 g, 0.40 mmol) dobijena od gore navedenih, 2-amino-6-bromopurina (0.10 g, 0.47 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.085 ml, 0.49 mmol) u etanolu (1ml) je zagrevana tokom noći na 110°C. LCMS metoda je pokazala nekompletnu konverziju. Dodavanjem 0.5 ekvivalenta 2-amino-6-brompurina i 1 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamina, meša se još jedan dan na 110°C. Putem LCMS metode čvrsta faza pokazuje da je u pitanju 2-amino-6-brompurin. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (0.095g, 52%). LCMS izračunato za C20H17F2N8OS(M+H)<+>: m/z = 455.1; Pronađeno: 455.1<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.67 (1H, s), 7.27 (1H, m), 7.17 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.89 (1H, br s), 5.45 (2H, br s), 5.03 (1H, m), 2.63 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ - 111 ppm.
Primer 24. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0301]
Korak 1. 7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0302]
[0303] Smeša polifosforne kiseline (73.8g, 677 mmol), 1,3-tiazol-2-amina (12.3g, 123 mmol) i metil-4-brom-3-oksopentanoata (34.8g, 166 mmol) meša se preko noći na 110°C. Posle hlađenja polako se dodaje ledeni 10% rastvor vodenog NaOH da bi se podesila pH vrednost na 7. Smeša se filtrira, a sakupljeni talog se suši na vazduhu čime se dobija sirov proizvod koji se direktno koristi u narednom koraku. LCMS izračunato za C8H8BrN2OS(M+H)<+>: m/z = 259.0; Pronađeno:259.0
Korak 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0304]
[0305] Smeša 7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (17.5 g, 67.5 mmol) i N-brom-sukcinimida (14.2 g, 79.8 mmol) u acetonitrilu (400ml) se meša na 80°C uz N2tokom noći. Kada se pod sniženim pritiskom ukloni rastvarač, dobijena čvrsta faza se rastvara u dihlormetanu, spira sekvencijalno vodom, zasićenim vodenim rastvorima Na2S2O3i NaHCO3zasićenim vodenim rastvorom soli, sušenim sa Na2SO4i onda koncentrovanim da bi se dobio sirovi proizvod (3.7g) koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C8H7Br2N2OS(M+H)<+>: m/z = 336.9; Pronađeno: 336.9.
Korak 3. 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0307] Smeša 6-bromo-7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (3.7 g, 11 mmol) i natrijum azida (1.4g, 22mmol) u N,N-dimetilformamidu (30ml) meša se na sobnoj temperaturi 1 sat i 30 minuta. Nakon što se razblaži etil-acetatom smeša se spira vodom, suši sa Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-60% etilacetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (2.16g). LCMS izračunato za C8H7BrN5OS(M+H)<+>: m/z = 300.0; Pronađeno: 300.0.
Korak 4. 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0308]
[0309] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (0.50 g, 1.7 mmol) i (3,5-difluorofenil)boronske kiseline (0.31 g, 2.0 mmol) u 1,4-dioksanu (10ml) dodat je 1 N rastvora natrijum karbonata u vodi (2.2 ml, 2.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.096 g, 0.083 mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suši pomoću MgSO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-45% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (0.30g, 53%). LCMS izračunato za C14H10F2N5OS(M+H)<+>: m/z = 334.1; Pronađeno: 334.0.
Korak 5. 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0310]
[0311] Izmešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]primidin-5-ona (0.295 g, 0.885 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i vodi (1 ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (1.06 ml, 1.06 mmol) na sobnoj temperaturi i meša se 1 sat. Smeši je dodat etil-acetat i ekstrahuje se 1 N vodenim rastvorom HCl (tri puta). Kombinovani ekstrakt se neutrališe čvrstim NaHCO3i ekstrahuje dihlormetanom (dva puta). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, suše pomoću Na2SO4i koncentruju da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.241g, 88.6%) koje se direktno koristi u sledećem koraku. LCMS izračunato za C14H12F2N3OS(M+H)<+>: m/z = 308.1; Pronađeno: 308.0
Korak 6. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0312]
[0313] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.040 g, 0.13 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.056 g, 0.26 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.045 ml, 0.26 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (XBridge C18 kolona, eluira mobilnom fazom acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C19H15F2N8OS(M+H)<+>: m/z = 441.1; Pronađeno: 441.1.
Primer 25. 6-(3,5-difluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)ethyl]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on [0314]
[0315] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.037 g, 0.12 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.048 g, 0.24 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.042 ml, 0.24 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (XBridge C18 koloni, eluira mobilnom fazom acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C19H14F2N7OS(M+H)<+>: m/z =426.1; Pronađeno: 426.0.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 7.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.88 (1H, br s), 5.41 (2H, br s), 5.05 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6,376.3 MHz) δ-111 ppm.
Primer 26. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on [0316]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0317]
[0318] U smešu 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.48 g, 1.6 mmol) i (3-fluorofenil)boronske kiseline (0.27 g, 2.0 mmol) u 1,4-dioksanu (10ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodu (2.1ml, 2.1mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.092g, 0.080mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, (suši sa MgSO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-50% etil-acetat/heksan) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.32g, 63%). LCMS izračunato za C14H11FN5OS(M+H)<+>: m/z = 316.1; Pronađeno: 316.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0319]
[0320] U izmešani rastvor 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.32 g,1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) i vodi (1ml) dodato je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (1.22ml, 1.22mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 1 sat. Smeši je dodat etil-acetat i ekstrahuje se 1 N vodenim rastvorom HCl (tri puta). Kombinovani ekstrakt se neutrališe čvrstim NaHCO3i ekstrahuje dihlormetanom (dva puta). Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše pomoću Na2SO4i koncentruju da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.17 g, 58%). LCMS izračunato za C14H13FN3OS(M+H)<+>: m/z = 290.1; Pronađeno: 290.0.
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0321]
[0322] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.025 g, 0.086 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.033 g, 0.16 mmol) i N,N diizopropiletilamina (0.027 ml, 0.16 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C19H16FN8OS(M+H)<+>: m/z = 423.1; Pronađeno: 423.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.46 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.84 (1H, br s), 5.41 (1H, br s), 5.07 (1H, m), 1.26 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-114 ppm.
Primer 27. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0323]
Korak 1.7-(1-azidoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0324]
[0325] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.34g, 1.1mmol) i fenilboronske kiseline (0.16 g, 1.4 mmol) u 1,4-dioksanu (10ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodu (1.5ml, 1.5 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.065g, 0.057mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suši pomoću MgSO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-50% etil-acetat/heksan) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.23g, 68%). LCMS izračunato za C14H12N5OS(M+H)<+>: m/z = 298.1; Pronađeno: 298.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0326]
[0327] Izmešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.23 g, 0.77 mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) i vodi (1ml) dodat jeo 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.93 ml, 0.93 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 1 sat. Smeši se dodaje etil-acetat i ona se ekstrahuje 1 N vodenim rastvorom HCl (tri puta). Kombinovani ekstrakt se neutrališe čvrstim NaHCO3i ekstrahuje dihlormetanom (dva puta). Kombinovani organski sloj se spira zasićenim vodenim rastvorom soli, suši pomoću Na2SO4i koncentruje da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.13g, 62%). LCMS izračunato za C14H14N3OS(M+H)<+>: m/z = 272.1; Pronađeno: 272.0.
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0328]
[0329] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.025 g, 0.092 mmol), 2-amino-6-brompurina (0.035g, 0.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.029ml, 0.16mmol) u etanolu (0.5 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C19H17N8OS(M+H)<+>: m/z = 405.1; Pronađeno: 405.1.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ80.1 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.47 (2H, m), 7.40 (3H, m), 6.79 (1H, br s), 5.48 (2H, br s), 5.13 (1H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.8 Hz) ppm.
Primer 28. 6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0330]
[0331] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.025 g, 0.086 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.031 g, 0.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.027 ml, 0.16 mmol) u etanolu (0.5 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C19H15FN7OS(M+H)<+>: m/z = 408.1; Pronađeno: 408.0
Primer 29. 6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0332]
[0333] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.025 g, 0.092 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.033 g, 0.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.029 ml, 0.16 mmol) u etanolu (0.5 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C19H16N7OS(M+H)<+>: m/z = 390.1; Pronađeno: 390.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.08 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.44~7.33 (6H, m), 5.15 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm.
Primer 30. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0334]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0335]
[0336] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.50 g, 1.6 mmol) i (3-fluorofenil)boronske kiseline (0.27 g, 1.9 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodat je 1 N rastvor natrijum-karbonata u vodi (2.1 ml, 2.1 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.092 g, 0.080 mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira se vodom, suši prahom Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-40% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (0.32 g, 61%). LCMS izračunato za C15H13FN5OS(M+H)<+>: m/z = 330.1; Nađeno: 330.0.. Proizvod se podvrgava hiralnoj HPLC separciji (ChiralPak IA kolona: 20x250 mm, mobilna faza: 10% etanol - 90% heksan; zapreminski protok: 18 ml/min) da bi se dobila dva enantiomera. Na analitičkom HPLC-u (ChiralPak IA kolona: 4.6x250 mm,
mobilna faza: 10% etanol-90% heksan; zapreminski protok: 1 ml/min), prvi enantiomer ima retenciono vreme od 6.38 minuta, a drugi pik retenciono vreme od 6.99 minuta.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0337]
[0338] U izmešani rastvor 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.14 g, 0.42 mmol) (prvi pik hiralne separacije) u tetrahidrofuranu (3 ml) i vodi (0.5 ml) dodato je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.52 ml, 0.52 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smešama se dodaje etil-acetat i one se ekstrahuju 1 N vodenim rastvorom HCl (tri puta). Kombinovani ekstrakt se neutrališe čvrstim NaHCO3i ekstrahuje dihlormetanom (tri puta). Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli, suše pomoću MgSO4i koncentruju da bi se dobio sirovi proizvod (0.125g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H15FN3OS(M+H)<+>: m/z = 304.1; Pronađeno: 304.0.
Korak 3. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on [0339]
[0340] Smeša jednog enantiomera 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.125 g, 0.412 mmol) dobijena od gore navedenih, 6-bromo-9H-purina (0.148 g, 0.742 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.144 ml, 0.824 mmol) u etanolu (1.5 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (0.076g, 44%). LCMS izračunato za C20H17FN7OS(M+H)<+>: m/z = 422.1; Pronađeno: 422.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.05 (2H, s), 7.43 (1H, m), 7.247.14 (5H, m), 6.99 (1H, s), 5.08 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-114 ppm.
Primer 31. 3-metil-6-(4-metilfenil)-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirć-etne kiseline
[0341]
[0343] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.080 g, 0.25 mmol) i (4-metilfenil)boronske kiseline (0.042 g, 0.31 mmol) u 1,4-dioksanu (2ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodi (0.38 ml, 0.38 mmol) i dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijum (0.011g, 0.015mmol). Smeša se zagreva preko noći na 100°C. Posle hlađenja do sobne temperature smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću MgSO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-25% etilacetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (50mg). LCMS izračunato za C16H16N5OS(M+H)<+>: m/z = 326.1; Pronađeno: 326.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0344]
[0345] Rastvoru 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.050 g, 0.15 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodato je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.23 ml, 0.23 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (40mg) koji se direktno koristi u narednom koraku. LCMS izračunato za C16H18N3OS(M+H)<+>: m/z = 300.1; Pronađeno: 300.1.
Korak 3. 3-metil-6-(4-metilfenil)-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0346]
[0347] Smeša 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.040 g, 1.13 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.040 g, 0.20 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.046 ml, 0.27 mmol) u etanolu (0.3 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira i filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C21H20N7OS(M+H)<+>: m/z = 418.1; Pronađeno: 418.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.57 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.19 (4H, s), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 5.17 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.30 (3H, s),
1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Primer 32. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0348]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0349]
[0350] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.12 g, 0.38 mmol) i (3-hlorofenil)boronske kiseline (0.072 g, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodat je 1 N rastvora natrijum karbonata u vodi (0.5 ml, 0.5mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.022 g, 0.019 mmol). Smeša se preko noći meša na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-30% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C15H13ClN5OS(M+H)<+>: m/z = 346.1; Pronađeno: 346.0
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0351]
[0352] Izmešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.10 g, 0.29 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml, 40 mmol) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.35 ml, 0.35 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (0.090g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H15ClN3OS(M+H)<+>: m/z = 320.1; Pronađeno: 320.0.
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirće-tne kiseline
[0353]
[0354] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]primidin-5-ona (0.045 g,1.14mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.060 g, 0.28 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.049 ml, 0.28 mmol) u etanolu (0.5 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C20H18ClN8OS(M+H)<+>: m/z = 453.1; Pronađeno: 453.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400
MHz) δ 8.13 (1H, s), 7.48∼7.12 (8H, s), 6.55 (1H, br s), 5.14 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Primer 33.7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0355]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0356]
[0357] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.12 g, 0.38 mmol) i (2-fluorofenil)boronske kiseline (0.064 g, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (4ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodi (0.8 ml, 0.8 mmol) i dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijum (0.014g, 0.019mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-35% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (87mg). LCMS izračunato za C15H13FN5OS(M+H)<+>: m/z = 330.1; Pronađeno: 330.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0358]
[0359] Izmešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.087g, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (3ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.32 ml, 0.32 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (0.080g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H15FN3OS(M+H)<+>: m/z = 304.1; Pronađeno: 304.0.
Korak 3.7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]primidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0360]
[0361] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.040 g, 0.13 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.056 g, 0.26 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.046 ml, 0.26 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao smeša diastereoizomera (TFA soli). LCMS izračunato za C20H18FN8OS(M+H)<+>: m/z = 437.1; Pronađeno: 437.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.77 (1H, br s), 8.14 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.28 (4H, m), 7.14 (1H, m), 5.13 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.42 (1.5H, d, J= 6.8 Hz), 1.28 (1.5H, d, J= 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ- 113.8, -114 ppm.
Primer 34. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0362]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0363]
[0364] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.12 g, 0.38 mmol) i (2,3-difluorofenil)boronske kiseline (0.072 g, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (3ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodi (0.57 ml, 0.57 mmol) i dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijum (0.014g, 0.019mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-30% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (83mg). LCMS izračunato za C15H12F2N5OS(M+H)<+>: m/z = 348.1; Pronađeno: 348.0
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0365]
[0366] Rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.083 g, 0.24 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.29 ml, 0.29 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (0.076g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H14F2N3OS(M+H)<+>: m/z = 322.1; Pronađeno: 322.0.
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-yl)amino]etil}-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluoro-sirćetne kiseline
[0367]
[0368] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.038 g, 0.12 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.051 g, 0.24 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.041 ml, 0.24 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao smeša dva diastereoizomera (TFA so). LCMS izračunato za C20H17F2N8OS(M+H)<+>: m/z = 455.1; Pronađeno: 455.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 (1H, m), 7.30 ∼7.23 (3H, m), 7.18 ∼7.11 (3H, m), 6.56 (1H, s), 5.16 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.44 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Primer 35. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0370]
[0371] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.12 g, 0.38 mmol) i (3-hloro-5-fluorofenil)boronske kiseline (0.080 g, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodat je 1 N rastvora natrijum karbonata u vodi (0.5 ml, 0.5mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.022 g, 0.019 mmol). Smeša se zagreva preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-25% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod(0.077g, 55%). LCMS izračunato za C15H12ClFN5OS(M+H)<+>: m/z = 364.0; Pronađeno: 364.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0372]
[0373] Izmešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.077 g, 0.21 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.25 ml, 0.25 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (0.070g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H14ClFN3OS(M+H)<+>: m/z = 338.1; Pronađeno: 338.0.
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0375] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.035 g, 0.10 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.058 g, 0.27 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.047 ml, 0.27 mmol) u etanolu (0.5 ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C20H17ClFN8OS(M+H)<+>: m/z = 471.1; Pronađeno: 471.0.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.39 (3H, m), 7.21 (2H, s), 7.18 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.13 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-112 ppm.Primer 36. 6-(3-hlorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]primidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0376]
[0377] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.045 g, 0.14 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.056 g, 0.28 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.049 ml, 0.28 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C20H17ClN7OS(M+H)<+>: m/z = 438.1; Pronađeno: 438.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.29 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.08 (1H, s), 5.14 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Primer 37. 6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0378]
[0379] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.035 g, 0.10 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.041 g, 0.21 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.036 ml, 0.21 mmol) u etanolu (5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C20H16ClFN7OS(M+H)<+>: m/z = 456.1; Pronađeno: 456.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.52 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.27 (3H, m), 7.10 (1H, s), 5.15 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-112 ppm.
Primer 38. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0380]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0381]
[0382] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.12 g, 0.38 mmol) i 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (0.10 g, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodi (0.57 ml, 0.57 mmol) i dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijum (0.014g, 0.020mmol). Smeša se zagreva preko noći na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-45% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (0.020g, 16%). LCMS izračunato za C14H12FN6OS(M+H)<+>: m/z = 331.1; Pronađeno: 331.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0383]
[0384] Rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.020 g, 0.060 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.079 ml, 0.079 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (0.018g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C14H14FN4OS(M+H)<+>: m/z = 305.1; Pronađeno: 305.0.
Korak 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluo-rosirćetne kiseline
[0385]
[0386] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (9mg, 0.03 mmol), 2-amino-6-bromopurina (9.5 mg, 0.044 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.010 ml, 0.059 mmol) u etanolu (0.3ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C19H17FN9OS(M+H)<+>: m/z = 438.1; Pronađeno: 438.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.82 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.77 (1H, dt, J = 9.6 i 2.4 Hz), 7.22∼7.16 (4H, m), 5.08 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-128 ppm.
Primer 39. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0387]
Korak 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0388]
[0389] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.12 g, 0.38 mmol) i (2-hlorofenil)boronske kiseline (0.072 g, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodi (0.57 ml, 0.57 mmol) i dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijum (0.014g, 0.019mmol). Smeša se meša preko noći na 105°C. Posle hlađenja smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću Na2SO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-30% etil-acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (0.062g). LCMS izračunato za C15H13ClN5OS(M+H)<+>: m/z = 346.1; Pronađeno: 346.0.
Korak 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0390]
[0391] Izmešanom rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.062 g, 0.18 mmol) u tetrahidrofuranu (3ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.22 ml, 0.22 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (0.056g) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H15ClN3OS(M+H)<+>: m/z = 320.1; Pronađeno: 320.0.
Korak 3.7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0392]
[0393] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.028 g, 0.088 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0.037 g, 0.18 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.030 ml, 0.18 mmol) u etanolu (0.4ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobila dva diastereoizomera kao TFA soli. Na analitičkom HPLC-u (Waters Sunfire C18, 2.1x50mm, 5 µM, količina uzorka za injektiranje 2µl; zapreminski protok 3ml/min; eluira se za 3 minuta mobilnom fazom sa 2-80% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.15% NH4OH). Prvi pik ima retenciono vreme od 1.296 minuta. LCMS izračunato za C20H18ClN8OS(M+H)<+>: m/z = 453.1; Pronađeno: 453.0. Drugi pik ima retenciono vreme od 1.431 minut; LCMS izračunato za C20H18ClN8OS(M+H)<+>: m/z = 453.1; Pronađeno: 453.0.
Primer 40.6-(2-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosir-ćetne kiseline
[0395] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.040 g, 0.13 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.052 g, 0.26 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.046 ml, 0.26 mmol) u etanolu (0.5ml, 8mmol) se zagreva preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod smeše diastereoizomera (TFA so). LCMS izračunato za C20H17FN7OS(M+H)<+>: m/z = 422.1; Pronađeno: 422.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.50 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.36∼7.25 (3H, m), 7.10 (1H, s), 5.14 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.48 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -112, -114 ppm.
Primer 41. 6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0396]
[0397] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.038 g, 0.12 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.047 g, 0.24 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.041 ml, 0.24 mmol) u etanolu (0.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobila smeša dva diastereoizomera (TFA so). LCMS izračunato za C20H16F2N7OS(M+H)<+>: m/z = 440.1; Pronađeno: 440.0.<1>H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.38-8.34 (3H, m), 7.49∼7.10 (4H, m), 5.12 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.50 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-137.8, -139.8, -140.0 ppm.
Primer 42. 6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0399] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (9mg, 0.03 mmol), 6-bromo-9H-purina (8.8mg, 0.044 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.010 ml, 0.059 mmol) u etanolu (0.3ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C19H16FN8OS(M+H)<+>: m/z = 423.1; Pronađeno: 423.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.82 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.12 (1H, s), 5.09 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.43 (3H, d, J= 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-128 ppm.
Primer 43. 6-(2-hlorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluoro-sirćetne kiseline
[0400]
[0401] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.028 g, 0.088 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.035 g, 0.18 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.030 ml, 0.18 mmol) u etanolu (0.4ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobila dva diastereoizomera kao TFA soli. Na analitičkom HPLC-u (Waters Sunfire C18, 2.1x50mm, , oličina uzorka za injektiranje 2µl; zapreminski protok 3ml/min; eluira se za 3 minuta mobilnom fazom sa 2-80% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.15% NH4OH). Prvi pik ima retenciono vreme od 1.421 minuta. LCMS izračunato za C20H17ClN7OS(M+H)<+>: m/z = 438.1; Pronađeno: 438.0. Drugi pik ima retenciono vreme od 1.516 minuta; LCMS izračunato za C20H17ClN7OS(M+H)<+>: m/z = 438.1; Pronađeno: 438.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.36 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.57 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.11 (1H, s), 5.04 (1H, m), 2.64 (1H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Primer 44. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0403] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.105g, 0.327 mmol) (prvi pik iz primera 23, prvi korak hiralne separacije), 6-bromo-9H-purina (0.117g, 0.588 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.114ml, 0.654mmol) u etanolu (1.5ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (0.073g, 51%). LCMS izračunato za C20H16F2N7OS(M+H)<+>: m/z = 440.1; Pronađeno: 440.0.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.05 (2H, s), 7.34 (1H, br s), 7.18 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.01 (1H, s), 5.07 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.31 (3H, d, J= 7.0 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ-111 ppm.
Primer 45. 6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0404]
Korak 1.7-(1-azidoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0405]
[0406] Smeši 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.080 g, 0.25 mmol) i (2,5-difluorofenil)boronske kiseline (0.048 g, 0.30 mmol) u 1,4-dioksanu (2ml) dodat je 1 N rastvor natrijum karbonata u vodi (0.38 ml, 0.38 mmol) i dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijum (0.011g, 0.015mmol). Smeša se meša preko noći na 100°C. Posle hlađenja do sobne temperature smeša se razblažuje etil-acetatom, spira vodom, suši pomoću MgSO4, koncentruje i prečišćava na silikagelu (0-25% etilacetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod kao smeša diastereoizomera (54mg). LCMS izračunato za C15H12F2N5OS(M+H)<+>: m/z=348.1; Pronađeno: 348.0.
Korak 2.7-(1-aminoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0407]
[0408] Rastvoru 7-(1-azidoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.054 g, 0.16 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodat je 1.00 M trimetilfosfina u tetrahidrofuran (0.23 ml, 0.23 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod (45mg) koji se koristi direktno u narednom koraku. LCMS izračunato za C15H14F2N3OS(M+H)<+>: m/z = 322.1; Pronađeno: 322.0.
Korak 3. 6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0409]
[0410] Smeša 7-(1-aminoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.045 g, 0.14 mmol), 6-bromo-9H-purina (0.042 g, 0.21 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.049 ml, 0.28 mmol) u etanolu (0.3ml) zagreva se preko noći na 110°C. Smeša se filtrira, a filtrat se prečišćava na preparativnoj LCMS (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao smeša dva diastereoizomera (TFA soli). LCMS izračunato za C20H16F2N7OS(M+H)<+>: m/z = 440.1; Pronađeno: 440.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.64 (1H, br s), 8.38 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.34∼7.19 (3H, m), 7.08 (1H, m), 5.06 (1H, m), 2.60 (3H, s), 1.46 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm.<19>F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ- 117.8, -119.4, -119.8, -119.9 ppm.
Primer 46.6-(3-fluorofenil)-7-[(1S)-1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-amino)etil]-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0411]
[0412] Rastvor 7-[(1S)-1-aminoetil]-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0.16 mmol), 7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (51 mg, 0.33 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (57µl, 0.33 mmol) u 1-butanolu (0.5 ml) degazira se azotom u bočici koja se zatvara, nakon toga se zatvori i zagreva na 140°C 48 sati. Reakciona smeša se razblažuje metanolom i prečišćava pomoću RP-HPLC-a (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.1% amonijum hidroksida pri zapreminskom protoku od 60ml/min) da bi se dobio željeni proizvod (7mg, 10%) kao bela čvrsta faza. LCMS za C21H18FN6OS (M+H)<+>: m/z = 420.8.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.55 -7.49 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.69 -4.67 (m, 1H), 2.75 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). Primer 47. 6-(3-fluorofenil)-7-{(1S)-1-[(2-hidroksi-9H-purin-6-il)amino]etil]-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0413]
Korak 1.7-{(1S)-1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0414]
[0415] Rastvor 7-[(1S)-1-aminoetil]-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0.10g, 0.33 mmol) i 2-amino-6-brompurina (0.11g, 0.49mmol) u 1-butanolu (0.66 ml) se tretira N,N-diizopropiletilaminom (86 µL, 0.49 mmol), degazira azotom 5 minuta i zagreva 18 sati na 100°C. Reakcija nije završena stoga se zagreva na 115°C dodatnih 5 sati. Reakciona smeša se razblažuje metanolom (10ml), meša i filtrira. Filtrat se prečišćava pomoću RP-HPLC-a (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.1% amonijum hidroksida pri zapreminskom protoku od 60ml/min) da bi se dobio željeni proizvod (27mg, 19%) kao bela čvrsta faza. LCMS za C20H18FN8OS (M+H)<+>: m/z = 437.0.
Korak 2. 6-(3-fluorofenil)-7-{(1S)-1-[(2-hidroksi-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0416] Rastvor 7-{(1S)-1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (27 mg, 62 µmol) u sirćetnoj kiselini (0.41 ml) i vodi (84 µL) na 0°C tretiran je rastvorom natrijum nitrita (13mg, 0.19mmol) koji se dodaje kap po kap u vodu (0.15ml) i meša na 0°C 30 minuta i na 20°C 16 sati. Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava pomoću RP-HPLC-a (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.1% amonijum hidroksida pri zapreminskom protoku od 60ml/min) da bi se dobio željeni proizvod (7mg, 20%) kao bela čvrsta faza. LCMS za C20H17FN7O2S (M+H)+:m/z = 437.8.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (br s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1 H), 7.50 - 7.38 (m, 3 H), 7.23 -7.14 (m, 2 H), 7.06 (br s, 1 H), 5.02 - 4.92 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Primer 48. 6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0417]
Korak 1. 7-(1-bromoetil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0418]
[0419] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 2, koristeći 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amin kao polazno jedinjenje u prinosu od 53%. LCMS za C9H7BrF3N2OS (M+H)<+>: m/z = 326.8, 328.8.
Korak 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0420]
[0421] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 3, koristeći 7-(1-bromoetil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on kao polazno jedinjenje u kvantitativnom prinosu. LCMS za C9H6Br2F3N2OS (M+H)<+>: m/z = 404.8, 406.7,408.7
Korak 3. 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
[0422]
[0423] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 4, koristeći 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on kao polazno jedinjenje u prinosu od 84%. LCMS za C9H6BrF3N5OS (M+H)<+>: m/z = 367.7, 369.8.
Korak 4. 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-on
[0424]
[0425] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 5, koristeći 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on i (3-fluorofenil)boronsku kiselinu kao polazna jedinjenja u prinosu od 29%. LCMS za C15H10F4N5OS (M+H)<+>: m/z = 383.9.
Korak 5. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline
[0426]
[0427] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 6, koristeći 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on kao polazno jedinjenje u prinosu od 79% posle prečišćavanja na RP-HPLC-u (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA pri zapreminskom protoku od 30ml/min). LCMS za C15H12F4N3OS (M+H)<+>: m/z = 357.9.
Korak 6. 6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on [0428] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 7, koristeći 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on so trifluorosirćetne kiseline kao polazno jedinjenje u prinosu od 54% posle prečišćavanja na RP-HPLC-u (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.1% amonijum hidroksida pri zapreminskom protoku od 30ml/min). LCMS za C20H14F4N7OS (M+H)<+>: m/z = 475.9.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 8.14 - 8.08 (m, 2 H), 7.55 - 7.46 (m, 2 H), 7.32 - 7.21 (m, 3 H), 5.19 - 5.07 (m, 1 H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3 H).
Referentni primer 49. 6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
Korak 1. 2-(1-bromoetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0430]
[0431] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 2, koristeći 6-metil-2-piridinamin kao polazno jedinjenje u prinosu od 58%. LCMS za C11H12BrN2O (M+H)<+>: m/z = 267.0, 269.0.
Korak 2. 2-(1-bromoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0432]
[0433] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 3, koristeći 2-(1-bromoetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on i N-jodosukcinimid kao polazno jedinjenje u prinosu od 98%. LCMS za C11H11BrIN2O (M+H)<+>: m/z = 392.7, 394.7.
Korak 3. 2-(1-azidoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0434]
[0435] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri primera 8, korak 4, koristeći 2-(1-bromoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on kao polazno jedinjenje u prinosu od 99%. LCMS za C11H11IN5O (M+H)+;m/z = 356.0.
Korak 4. 2-(1-azidoetil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on
[0436]
[0437] Rastvor 2-(1-azidoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (100mg, 0.28mmol) i fenilboronske kiseline (48 mg, 0.39 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) tretira se natrijum karbonatom (45mg, 0.42mmol), vodom (0.50ml) i dihloro(bis {di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijumom (2.0 mg, 28 µmol), degazira azotom 5 minuta i zagreva na 110°C 18 sati. Reakciona smeša se prečišćava pomoću RP-HPLC-a (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA pri zapreminskom protoku od 30ml/min). LCMS za C17H16N5O (M+H)<+>: m/z = 306.1.
Korak 5. 6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0438] Rastvor 2-(1-azidoetil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (31 mg, 0.10 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (0.2ml) tretira se 1M trimetilfosfinom u tetrafidrofuranu (0.20ml, 0.20mmol) i meša na 20°C 1 sat. Reakciona smeša razblažuje se zasićenim rastvorom soli (2ml) i ekstrahuje dihlormetanom (3x15 ml). Kombinovani organski ekstrakt se suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje do sirovog ostatka. Ovaj amin se koristi kao intermedijar bez daljeg prečišćavanja. Rastvor amina u etanolu (1ml) tretira se 6-bromo-9H-purinom (31mg, 0.16mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (24 ml, 0.14 mmol) u tetrahidrofuranu (0.20ml, 0.20mmol) i onda se greje na 90°C 18 sati. Reakciona smeša prečišćava se pomoću RP-HPLC-a (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA pri zapreminskom protoku od 30ml/min). LCMS za C22H20N7O (M+H)<+>: m/z = 398.1.
Referentni primer 50. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0439]
[0440] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purin u koraku 5). LCMS za C22H21N8O (M+H)<+>: m/z = 413.0.
Referentni primer 51. 6-metil-3-(3-metilfenil)-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0441]
[0442] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3-metil-fenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4). LCMS za C23H22N7O (M+H)<+>: m/z = 411.9.
Referentni primer 52. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-metil-3-(3-metilfenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0443]
[0444] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3-metilfenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purin u koraku 5). LCMS za C23H23N8O (M+H)<+>: m/z = 427.0.
Referentni primer 53. 3-(3-hlorofenl)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0445]
[0446] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3-hlorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4). LCMS za C22H19ClN7O (M+H)<+>: m/z = 432.1.
Referentni primer 54. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(3-hlorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0447]
[0448] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3-hlorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C22H20ClN8O (M+H)<+>: m/z = 447.1.
Referentni primer 55. 3-(4-hlorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0450] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (4-hlorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4). LCMS za C22H19ClN7O(M+H)<+>: m/z = 432.1.
Referentni primer 56. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(4-hlorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0451]
[0452] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (4-hlorofenil)boronsku kiselinu (umesto od fenilboronske kiseline u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C22H20ClN8O (M+H)<+>: m/z = 447.1.
Referentni primer 57. 3-(2-hlorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0453]
[0454] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2-hlorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) kao smešu atropizomera. LCMS za C22H19ClN7O (M+H)<+>:m/z = 432.1.
Referentni primer 58. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(2-hlorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0455]
[0456] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2-hlorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5) kao smešu atropizomera. LCMS za C22H20ClN8O (M+H)<+>: m/z = 447.1.
Referentni primer 59. 3-(2-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0457]
[0458] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2-fluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4). LCMS za C22H19FN7O (M+H)<+>: m/z = 416.1.
Referentni primer 60. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(2-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0460] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2-fluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i 2-amino-6-brompurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C22H20FN8O (M+H)<+>: m/z = 431.1.
Referentni primer 61. 4-{6-metil-4-okso-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il}benzonitril so trifluorosirćetne kiseline
[0461]
[0462] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (4-cijanofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4). LCMS za C23H19N8O(M+H)<+>: m/z = 423.1.
Referentni primer 62. 4-(2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)benzonitril so trifluorosirćetne kiseline
[0464] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (4-cijanofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i 2-amino-6-brompurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C23H20N9O (M+H)<+>: m/z = 438.2.
Referentni primer 63. 6-metil-3-(2-metilfenil)-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0465]
[0466] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2-metilfenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (1:1) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i kalijum karbonat (umesto natrijum karbonata u koraku 4). LCMS za C23H22N7O (M+H)<+>: m/z=412.1.
Referentni primer 64. 6-metil-3-(4-metilfenil)-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0467]
[0468] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (4-metilfenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (1:1) (umesto dihloro(bis{di-tercbutil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i kalijum karbonat (umesto natrijum karbonata u koraku 4). LCMS za C23H22N7O (M+H)<+>: m/z= 412.1.
Referentni primer 65. 3-(3-metoksifenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0469]
[0470] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 3-metoksifenilboronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (1:1) (umesto dihloro(bis{di-tercbutil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i kalijum karbonat (umesto natrijum karbonata u koraku 4). LCMS za C23H22N7O2(M+H)<+>: m/z= 428.1.
Referentni primer 66. 3-(2,3-difluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0471]
[0472] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2,3-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (1:1) (umesto dihloro(bis{di-tercbutil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i kalijum karbonat (umesto natrijum karbonata u koraku 4). LCMS za C22H18F2N7O (M+H)<+>: m/z = 434.2.
Referentni primer 67. 3-(2,5-difluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0473]
[0474] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (2,5-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (1:1) (umesto dihloro(bis{di-tercbutil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i kalijum karbonat (umesto natrijum karbonata u koraku 4). LCMS za C22H18F2N7O (M+H)<+>: m/z = 434.1.
Referentni primer 68. 3-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0475]
[0476] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3,4-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (1:1) (umesto dihloro(bis{di-tercbutil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i kalijum karbonat (umesto natrijum karbonata u koraku 4). LCMS za C22H18F2N7O (M+H)<+>: m/z = 434.0.
Referentni primer 69. 3-(3,5-difluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0478] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3,5-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4). LCMS za C22H18F2N7O (M+H)<+>: m/z = 434.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (br s, 1 H), 8.48 (s, 2 H), 7.71 (dd, J= 7.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 9.7, 9.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.29 - 5.20 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 70. 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0479]
[0480] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3-fluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4). LCMS za C22H19FN7O (M+H)<+>: m/z = 416.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.85 (br s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.40
(m, 2 H), 7.27 - 7.16 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 71 i referentni primer 72. Pojedinačni enantiomeri 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0481]
Korak 1. Hiralna separacija 2-(1-azidoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0482]
[0483] Racemska smeša 2-(1-azidoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona razdvaja se HPLC-om (Chiracel OJ-H, eluira se mobilnom fazom 30% etanol/70% heksan pri zapreminskom protoku 20 ml/min) da bi se dobila dva zasebna enantiomera (retenciona vremena=21.6min, 27.2min). Oba pika prenose se u naredni korak.
Korak 2. Pojedinačni enantiomeri 2-(1-azidoetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0484]
[0485] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49, korak 4, koristeći prvi i drugi pik 2-(1-azidoetil)-3-jodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona i (3-fluorofenil)boronsku kiselinu kao polazna jedinjenja posle prečišćavanja na RP-HPLC-u (Xbridge C18 kolona, eluira se gradijentom mobilne faze od acetonitril/voda koja sadrži 0.05% TFA pri zapreminskom protoku od 60ml/min). Iz prvog pika: LCMS za C17H15FN5O (M+H)<+>: m/z = 324.1. Iz drugog pika: LCMS za C17H15FN5O (M+H)<+>: m/z = 323.9.
Korak 3. Pojedinačni enantiomeri 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0486] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49, korak 5, koristeći pojedinačne enantiomere 2-(1-azidoetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona so trifluorosirćetne kiseline i (3-fluorofenil)boronske kiseline kao polazna jedinjenja. Referentni primer 71 (iz prvog pika): LCMS za C22H19FN7O (M+H)<+>: m/z = 415.9.;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (br s, I H), 8.48 (s, 2 H), 7.70 (dd, J = 7.8, 7.7 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 - 7.17 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.21 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H). Referentni primer 72 (iz drugog pika): LCMS za C22H19FN7O(M+H)<+>: m/z = 416.1.;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (br s, 1 H), 8.48 (s, 2 H), 7.70 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 3 H), 6.96 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 5.30 - 5.21 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 73. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0487]
[0488] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći (3-fluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i 2-amino-6-brompurina (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C22H20FN8O (M+H)<+>: m/z = 431.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72
(d, J= 7.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.26 - 5.17 (m, I H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 74 i referentni primer 75. Pojedinačni enantiomeri 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0489]
[0490] Željena jedinjenje pripremaju se prema proceduri referentnih primera 71 i 72 koristeći 2-amino-6-brompurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). Referentni primer 74 (iz prvog pika): C22H20FN8O (M+H)+:m/z = 431.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.48-7.40 (m,2 H), 7.27 - 7.13 (m, 5 H), 6.98 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 3 H). Referentni primer 75 (iz drugog pika): C22H20FN8O (M+H)<+>: m/z = 431.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72(d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 2 H), 7.28 -7.15 (m, 5 H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
Referentni primer 76. 3-(3,5-difluorofenil)-6-etilP2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0491]
[0492] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 6-etilpiridin-2-amin (umesto 6-metil-2-pirimidinamina u koraku 1), N-bromosukcinimida (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (3,5-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4). LCMS za C23H20F2N7O (M+H)<+>: m/z = 448.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.57 - 8.44 (m, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 7.75 (dd, J= 8.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.12 (m, 3 H), 7.04 (d, J= 6.7 Hz, 1 H), 5.30 - 5.17 (m, 1 H), 3.33 (q, J= 7.0 Hz, 2 H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.0Hz, 3 H).
Referentni primer 77. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(3,5-difluorofenil)-6-etil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0493]
[0494] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 6-etilpiridin-2-amin (umesto 6-metil-2-pirimidinamina u koraku 1), N-bromosukcinimida (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (3,5-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurina (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C23H21F2N8O (M+H)<+>: m/z = 463.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 - 8.69 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.16 (m, 3 H), 7.14 - 7.04 (m, 2 H), 5.26 - 5.16 (m, 1 H), 3.35 (q, J= 7.3 Hz, 2 H), 1.41 (d, J= 6.7 Hz, 3 H), 1.15 (t, J= 7.3 Hz, 3 H).
Referentni primer 78. 6-etil-3-(4-fluorofenil)-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0495]
[0496] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 6-etilpiridin-2-amin (umesto 6-metil-2-pirimidinamina u koraku 1), N-bromosukcinimida (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (4-fluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4). LCMS za C23H21FN7O (M+H)<+>: m/z = 430.2.
Referentni primer 79. 3-(3,5-difluorofenil)-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0497]
[0498] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 2-piridinamin (umesto 6-metil-2-piridinamina u koraku 1), N-bromosukcinimida (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (3,5-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4). LCMS za C21H16F2N7O (M+H)<+>: m/z = 420.0.<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96(d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.01 (dd, J= 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J= 6.7, 6.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.16 (m, 3 H), 5.37 - 5.26 (m, 1 H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 80. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(3,5-difluorofenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0499]
[0500] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći 2-piridinamin (umesto 6-metil-2-pirimidinamina u koraku 1), N-bromosukcinimida (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (3,5-difluorofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C21H17F2N8O (M+H)<+>: m/z = 435.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.82 - 8.72 (br s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.06 - 8.00 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 1 H), 7.30-7.07 (m, 5 H), 5.32-5.22 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 81. 3-(6-hloro-5-metilpiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-piri-do[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0501]
[0502] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći N-bromosukcinimid (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (6-hloro-5-metilpiridin-3-il)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4 (dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma u koraku 4). LCMS za C22H20ClN8O (M+H)<+>: m/z = 446.9.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (br s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J =6.2 Hz, 1 H), 5.21 - 5.10 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 82. 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-(6-hloro-5-metilpiridin-3-il)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on so trifluorosirćetne kiseline
[0503]
[0504] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći N-bromosukcinimid (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (6-hloro-5-metilpiridin-3-il)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil}) paladijuma u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C22H21ClN9O (M+H)<+>: m/z = 462.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (br s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.79 - 7.71 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.14 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Referentni primer 83. 3-{6-metil-4-okso-2-[1-(9H-purin-6-il-amino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il}benzonitril so trifluorosirćetne kiseline
[0505]
[0506] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći N-bromosukcinimid (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (3-cijanofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4(dimetilamino) fenil]fosforanil}) paladijuma u koraku 4). LCMS za C23H19N8O (M+H)<+>: m/z = 422.9.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.46 (br s, 1H), 8.40 (s, 2 H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1 H), 7.75-7.69 (m, 1 H), 7.69 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.24 - 5.15 (br s, I H), 2.91 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
Referentni primer 84. 3-(2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)benzonitril so trifluorosirćetne kiseline
[0507]
[0508] Željeno jedinjenje priprema se prema proceduri referentnog primera 49 koristeći N-bromosukcinimid (umesto N-jodosukcinimida u koraku 2), (3-cijanofenil)boronsku kiselinu (umesto fenilboronske kiseline u koraku 4), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (umesto dihloro(bis{di-terc-butil[4(dimetilamino)fenil]fosforanil}) paladijuma u koraku 4) i 2-amino-6-bromopurin (umesto 6-bromo-9H-purina u koraku 5). LCMS za C23H20N9O (M+H)+: m/z = 438.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (br s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.78 -7.71(m, 2 H), 7.64 (dd, J = 8.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.21 - 5.15 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Primer A1: Test PI3K enzima
[0509] Set zaluminiscentni test koncentracije PI3-kinaze uključuje supstrat lipidne kinaze D-miofosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezanih (PIP2), biotinilizovanih I(1,3,4,5)P4, PI(3,4,5)P3. Detektor proteina kupljen je od Echelon Biosciences-a (Salt Lake City, UT). AlphaScreen™GST set za detekciju uključuje i donorske i akceptorske čestice kupljene od PerkinElmer Life Sciences-a (Waltham, MA). PI3Kδ(p110δ/p85α) kupljen je od Millipore-a (Bedford, MA). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, HEPES i CHAPS kupljeni su od Sigma Aldrich-a (St.Louis, MO).
AlphaScreen™ Test za PI3Kδ
[0510] Reakcija kinaze stavlja se na 384-REMP titarsku ploču “Thermo Fisher Scientific-a” do konačne zapremine od 40µl. Inhibitori se prvo razblažuju serijski u DMSO i dodaju u udubljenja titarske ploče pre dodavanja ostalih reakcionih komponenti. Krajnja koncentracija DMSO u eksperimentu je 2%. Uzorci PI3K u 50 mM HEPES, pH 7.4, 5mM MgCl2, 50 mM NaCl, 5mM DTT i CHAPS 0.04% se iznose na sobnu temperaturu. Reakciju inicira dodatak ATP-a, a konačna reakciona smeša koja sadrži 20 µM PIP2, 20 µM ATP, 1.2nM PI3Kδ se inkubira 20 minuta. Onda se 10 µl reakcione smeše prebacuje u 5µl 50nM biotinilizovani I(1,3,4,5)P4 u pufer za inhibiciju: 50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 5 mM DTT, 0.1 % Tween-20 koji je praćen sa 10µl AlphaScreen<™>česticama donora i akceptora suspendovanim u puferu za inhibiciju, koje sadrži 25nM PI(3,4,5)P3 detektor proteina. Krajnja koncentracija i donorskih i akceptorskih čestica je 20mg/ml. Kada se ploča zatvori, inkubira se na tamnom mestu na sobnoj temperaturi 2 sata. Aktivnost proizvoda je određena na Fusion-alpha microplate reader (Perkin-Elmer). IC50je određen fitovanjem krive zavisnosti % kontrolne aktivnosti od log koncentracije inhibitora koristeći softver GraphPad Prism 3.0.
Primer A2: Test PI3K enzima
[0511] Materijal: supstrat lipidne kinaze, fosfoinozitol-4,5-bifosfat (PIP2) je kupljen od Echelon Biosciences-a (Salt Lake City, UT). PI3K izoforme α, β, δ i ϒ su kupljeni od Millipore-a (Bedford, MA). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma-Aldrich-a (St. Louis, MO). Kupljeni od Millipore-a (Bedford, MA). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma-Aldrich-a (St. Louis, MO).
[0512] Reakcija kinaze se stavlja u titarsku ploču sa 96 udubljenja “Termo Fisher Scientific-a” do konačne zapremine od 24µl. Inhibitori se prvo serijski razblažuju pomoću DMSO i dodaju u udubljenja titarske pločice pre dodavanja ostalih reakcionih komponenti. Krajnja koncentracija DMSO u eksperimentu je 0.5%. Uzorci PI3K iznose se na sobnu temperaturu u 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0.03%. Reakciona smeša se priprema pomoću 50 µM PIP2, kinaze i varijabilnih koncentracija inhibitora. Reakciju inicira dodatak ATP-a koji sadrži 2.2µCi [ϒ-<33>P]ATP do konačne koncentracije od 1000 µM. Konačna koncentracija PI3K izoformi α, β, δ i y u eksperimentu su 1.3, 9.4, 2.9 i 10.8 mM respektivno. Reakcije se inkubiraju 180 minuta i prekidaju dodatkom 100µl kalijum fosfata pH 8.0, 30mM EDTA pufera za inhibiciju. 100 µl uzorka rastvora se onda prebacuje u filtracionu titarsku ploču sa 96 udubljenja. Millipore MultiScreen IP 0.45 µm PVDF (filtraciona ploča okvašena sa 200µl 100% etanola, destilovanom vodom i 1M kalijum fosfata pH 8.0 respektivno). Filterska ploča se produvava na Millipore Manifold-u pod vakuumom i spira sa 18 X 200 µl ispiračem koji sadrži 1M kalijum fosfata pH 8.0 i 1mM ATP-a. Posle sušenja produvavanjem i blotovanja pločica se suši na vazduhu u inkubatoru preko noći na 37°C. Packard TopCount adapter (Millipore) se vezuje za pločicu kojoj se dodaje 120 µL Microscint20 sintilacioni koktel (Perkin Elmer) u svako udubljenje. Nakon što se ploča zatvori, radioaktivnost proizvoda određena je sintilacionim brojačem Topcount (Perkin-Elmer). IC50 određivanje je izvršeno fitovanjem krive zavisnosti % kontrolne aktivnosti od log koncentracije inhibitora koristeći softver GraphPad Prism 3.0. Komponente koje imaju IC50vrednosti od 10µM ili manje smatraju se aktivnim. Videti tabelu 1 za podatke vezane za jedinjenja pronalaska.
Primer A3: SPA test za PI3Kδ
Materijali
[0513] [ϒ-<33>P]ATP (10mCi/ml) kupljen je od Perkin-Elmer (Waltham, MA). Supstrat lipidne kinaze, D-miofosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilgliceril, 3-O-fosfo veza (PIP2), CAS 204858-53-7, je kupljen od Echelon Biosciences-a (Salt Lake City, UT). PI3Kδ(p110δ/p85) je kupljen od Milliporea (Bedford, MA). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS je kupljen od Sigma-Aldrich-a (St. Louis, MO). Wheat Germ Agglutinin (WGA) YSi SPA sintilacionih čestica kupljen je od GE healthcare life sciences-a (Piscataway, NJ).
[0514] Reakcija kinaze stavlja se u 384-titarsku matriks belu ploču od polistirena Thermo Fisher Scientific do konačne zapremine od 25µl. Inhibitori se prvo serijski razblažuju pomoću DMSO i dodaju u udubljenja titarske ploče pre dodavanja ostalih reakcionih komponenti. Krajnja koncentracija DMSO u eksperimentu je 0.5%. Uzorci PI3K se u 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0.03% iznose na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se priprema pomoću 50 mM PIP2, kinaze i varijabilnih koncentracija inhibitora. Reakciju inicira dodatak ATP-a, a krajnja smeša sadrži 20 µM PIP2, 20 µM ATP, 0.2 µCi [γ<-33>P] ATP, 4 nM PI3kδ. Reakcije se inkubiraju 210 minuta i prekidaju dodatkom 40 µl SPA čestica suspendovanih u puferu za inhibiciju 150mM kalijum fosfata pH 8.0, 20% glicerola, 25 mM EDTA, 400 µM ATP. Krajnja koncentracija SPA čestica je 1.0mg/ml. Nakon što se ploča zatvori, pločice se tresu preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugiraju na 1800 obrtaja 10 minuta, radioaktivnost proizvoda se određuje pomoću sintilacionog brojača Topcount (Perkin-Elmer). IC50se prikazuje fitovanjem krive zavisnosti % kontrolne aktivnosti od log koncentracije inhibitora koristeći softver GraphPad Prism 3.0.
Tabela 1. IC50podaci za enzim PI3Kδ, testovi A1, A2, or A3* ; ; ; ;;; Primer B1: Test rasta B ćelija ;;[0515] Da bismo dobili B limfocite, ljudski PBMC se izoluje iz periferalne krvi normalnih, zdravih donora pomoću standardnog gradijenta centrifugiranja na Ficoll-Hypague-u (GE Healthcare, Piscataway, NJ) i inkubira pomoću anti-CD19 mikročestica (Miltenyi Biotech, Auburn, CA). Onda se B limfociti prečišćavaju pomoću pozitivnog imuno-sortiranja koristeći autoMacs (Miltenyi Biotech) prema uputstvu proizvođača. ;[0516] Prečišćeni B limfociti (2 X 10<5>/udubljenje/200 µL) čuvaju se u titarskoj ploči sa 96 udubljenja koja ne dozvoljava ćelijama da se spoje (ultra-low binding) (Corning, Corning, NY) u RPMI1640, 10% FBS i kozijem F(ab’)2 antigenu IgM (10 µg/ml) (Invitrogen, Carlsbad, CA) u prisustvu različite količine jedinjenja koja se testiraju 3 dana. [<3>H]-timidin (1 µCi/well) (PerkinElmer, Boston, MA) u PBS-u se onda dodaje kulturama B limfocita dodatnih 12 sati pre nego što je inkorporirana radioaktivnost razdvojena filtracijom sa vodom kroz GF/B filtere (Packard Bioscience, Meriden, CT) i izmerena tečnim sintilacionim brojanjem pomoću TopCount (Packard Bioscience). Jedinjenja koja imaju vrednosti IC50od 10µM ili manje smatraju se aktivnim. Videti tabelu 2 za podatke jedinjenja iz eksperimenta. ;Tabela 2. IC50podaci za test rasta B ćelija*
Example B2: Test proliferacije Pfeiffer ćeljije
[0517] Pfeiffer cell line (diffuse large B cell lymphoma) was purchased from ATCC (Manassas. VA) and maintained in the culture medium recommended (RPMI and 10% FBS). To measure the anti-proliferation activity of the PI3Kδ submittals, the Pfeiffer cells were plated with the culture medium (2x10<3>cells / well/ per 200 ml) into 96-well ultralow binding plates (Coming, Corning, NY), in the presence or absence of a concentration range of test compounds. After 3-4 days, [<3>H]-thymidine (1 mCi/well) (PerkinElmer, Boston, MA) in PBS was then added to the cell culture for an additional 12 hrs before the incorporated radioactivity was separated by filtration with water through GF/B filters (Packard Bioscience, Meridenj, CT) and measured by liquid scintillation counting with a Top Count (Packard Bioscience). See Table 3 for data related to compounds of the invention.
Tabela 3. IC50 podaci za Test prolieferacije Pfeiffer ćelije
Primer C: Test Akt fosforilacije
[0518] Ramos cells (B lymphocyte from Burkitts lymphoma) were obtained from ATCC (Manassas, VA) and maintained in RPMI1640 and 10% FBS. The cells (33107 cells /tube/3 mL in RPMI) were incubated with different amounts of test compounds for 2 hrs at 37°C and then stimulated with goat F(ab’)2 anti-human IgM (5 mg/mL) (Invitrogen) for 17 min. in a 37 °C water bath. The stimulated cells were spun down at 4 °C with centrifugation and whole cell extracts prepared using 300 mL lysis buffer (Cell Signaling Technology, Danvers, MA). The resulting lysates were sonicated and supernatants were collected. The phosphorylation level of Akt in the supernatants were analyzed by using PathScan phospho-Akt1 (Ser473) sandwich ELISA kits (Cell Signaling Technology) according to the manufacturer’s instruction. Ramos ćelije (B limfocita iz Burkits limfoma) su dobijene od ATCC (Manassas, VA) i održavane u RPMI1640 i 10 % FBS. Ćelije su (33107 ćelija/cev/3 mL u RPMI) inkubirane sa različitim količinama test jedinjenja za 2 časa na 37°C i zatim stimulisane sa kozijim F(ab ') 2 anti-humanim IgM (5 mg/mL) (Invitrogen) za 17 minuta u 37°C vodenoj kupki.
Stimulisane ćelije su centrifugirane na 4°C sa centrifugiranjem i celim ekstraktima ćelija pripremljen primenom 300 mL pufera za "lizat" pufer (Cell Signaling Technologi, Danvers, MA). Dobijeni lizati su obrađeni ultrazvukom a supernatanti su sakupljeni. Fosforilacija Nivoa Akt u supernatantima su analizirani korišćenjem PathScan fosfo-Akt1 (Ser473) sendvič ELISA kompleta (Cell Signaling Technology) prema uputstvima proizvođača.

Claims (35)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IId:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je: A aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)Rb, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>Rb, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)Rb, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; gde je spomenuti C1-6alkil, C<2>-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C (O)Rb, NR<c>C(O)ORa, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S (O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; R<1>je NR<A>R<B>; R<2a>je H, halo, OH, CN, C1-6alkil, C C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil, gde je spomenuti C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO2, OR<a2>SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e>)NRc2R<d2>, NRc2R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NRc2C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<a2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)<2>R<b2>, NRc<2>S(O)<2>NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)<2>R<b2>, i S(O)<2>NR<c2>R<d2>; R<3>i R<4>su nezavisno izabrani iz H, halo, CN, NO<2>, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<a3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>NR<c3>R<d3>, S(O)<2>NR<c3>R<d3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, gde je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<a3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>(O)OR<a3>, C(=NRe)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>NR<c3>R<d3>, i S(O)<2>NR<c3>R<d3>; R<A>je heteroaril, heterocikloalkil, heteroarilalkil, ili heterocikloalkilalkil, svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od -(C1-4alkil)r-C<y1>, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O), NR<c1>S(O)NR<c1>R<d1>R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; R<B>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; C<y1>je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, svaki opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)<2>R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)<2>R<b1>, i S(O)<2>NR<c1>R<d1>; R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; ili R<c1>R<d1>zajedno sa atomom N za koji su prikačeni formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaki opciono supstituisano sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih iz C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>su nezavisno izabrani od a H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenta nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<c>S C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; ili R<c1>i R<d1>skupa sa atomom N za koji su prikačeni formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaki opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; R<a2>, R<b2>, R<C2>, i R<d2>su nezavisno izabrani iz H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocicloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil , heteroaril , heterocikloalkil, arilakil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, ,C(=NR<f>NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<C5>S(O)2R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; ili R<C2>i R<d2>skupa sa atomom N za koji su prikačeni formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocicloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaki opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih iz C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>su nezavisno izabrani iz H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz C1-6alkil, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NRf)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; ili R<c3>i R<d3>skupa sa atomom N za koji su prikačeni formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaki opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nazavisno izabranih od C1-6alkila, halo, C1-6haloalkila, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NRf)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; R<e>i R<f>su nezavisno izabrani iz H, CN, NO<2>, OR<a5>, SR<b5>, S(O)<2>R<b5>, C(O)R<b5>, S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i C(O)NR<C5>R<d5>; R<a5>, R<b5>, R<C5>, i R<d5>su nezavisno izabrani iz H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, i heterocikloalkilalkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih iz OH, CN, amino, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6alkiltia, C1-6alkilamino, di( C1-6alkil)amino, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi; ili R<C5>i R<d5>skupa sa atomom N za koji su prikačeni formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocicloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaki opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkilamino, di( C1-6alkil)amino, C1-6haloalkila, i C1-6haloalkoksi; i r je 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je A (a) cikloalkil ili heterocicloalkil, svaki opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocicloalkila, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>,NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, or 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a>, SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NRe)NR<c>R<d>, , NR<c>R<d>NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S (O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O) NR<c>R<d>S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; (b) aril ili heteroaril, svaki opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C (O)R<b>, (NR<c>C O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, and S(O)<2>NR<c>R<d>; pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, halosulfanil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C (=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; (c) aril je opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO<2>, OR<a>, SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C (O)NR<c>R<d>C(=NR<e>R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S (O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; gde je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substitenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a>, SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<b>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C (O)OR<a>, NR<c>C (O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; (d) fenil je opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO<2>, OR<a>, SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C (O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)ROR<a>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, and S(O)<2>NR<c>R<d>; pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; (e) fenil je opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, ili C1-6haloalkila; (f) fenil; (g) heteroaril je opcino substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, Calkenil alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO<2>, OR<a>, SR<a>C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<b>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S (O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O),NR<c>R<d>S(O)<2>R<b>, and S(O)<2>NR<c>R<d>; wherein said C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil , heteroaril , or heterocikloalkil is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, halosulfanil, CN, NO<2>, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>NR<c>)R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S (O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; (h) 6-člani heteroaril je opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril , cikloalkil , heteroaril , heterocikloalkil , CN, NO<2>, OR<a>, SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NRe)R<b>, C(=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, and S(O)<2>NR<c>R<d>; wherein said C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil , heteroaril , or heterocikloalkil is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, halosulfanil, CN, NO<2>, OR<a>,SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C (=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)ORa, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, and S(O)<2>NR<c>R<d>; (i) piridil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, ili C1-6haloalkila; (k) 5-člani heteroaril je opcino supstituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta koji su nezavisno izabrani od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, CN, NO<2>, OR<a>, SRa, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C (O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NRe)R<b>, C(=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, i S(O)<2>NR<c>R<d>; pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NRe)NR<c>R<d>, NR<c>C (=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)ORa, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)<2>R<b>, NR<c>S(O)<2>NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)<2>R<b>, and S(O)<2>NR<c>R<d>; ili je (l) pirazolil opcino substituisan sa 1 ili 2 substituenta koji su nezavisno izabrani od halo, C1-6alkila, ili C1-6haloalkila.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 2, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<A>(a) heteroaril opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od -(C1-4 alkil)r-C<y1>, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)<2>R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)<2>R<b1>, i S(O)<2>NR<c1>R<d1>; (b) biciklični heteroaril opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od -(C1-4 alkil)r-C<y1>, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)<2>R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)<2>R<b1>, i S(O)<2>NR<c1>R<d1>; (c) purinil opciono substituisan sa 1 ili 2 substituenta nezavisno izabrana iz -(C1-4 alkil)r-C<y1>, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NRe)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)<2>R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)<2>R<b1>, and S(O)<2>NR<c1>R<d1>; (d) purinil opciono substituisan sa 1 ili 2 substituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, NR<C5>C(=NRf)NR<C5>R<d5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>; ili (e)
  4. 4. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1 do 3, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je RB (a) izabrano od H ili C1-6alkila; ili je (b) H.
  5. 5. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1 do 4, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so gde je R<2a> (a) H, halo, OH, CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, or C2-6alkinil, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, ili je C2-6alkinil opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C<1-6>haloalkila, halosulfanila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<C2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<C2>R<d2>, C(=NRe)NR<C2>R<d2>, NR<C2>C(=NR<e>)NR<C2>R<d2>, NR<C2>R<d2>, NR<C2>C(O)R<b2>, NR<C2>C(O)OR<a2>, NR<C2>C(O)NR<C2>R<d2>, NR<C2>S(O)R<b2>, NR<C2>S(O)<2>R<b2>, NR<C2>S(O)<2>NR<C2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<C2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)<2>NR<C2>R<d2>; (b) halo, OH, CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, ili C2-6alkinil, i gde je spomenuti C1-6alkil, C1-6haloalkil, Calkenil, ili C2-6alkinil, opciono supstituisan sa 1, 2, or 3 substituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halosulfanila, CN, NO<2>, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<C2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<C2>R<d2>, C(=NRe)NR<C2>R<d2>, NR<C2>C(=NRe)NR<C2>R<d2>, NR<C2>R<d2>, NR<C2>C(O)R<b2>, NR<C2>C(O)OR<a2>, NR<C2>C(O)NR<C2>R<d2>, NR<C2>S(O)R<b2>, NR<C2>S(O)<2>R<b2>, NR<C2>S(O)<2>NR<C2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<C2>R<d2>, S(O)<2>R<b2>, i S(O)<2>NR<C2>R<d2>; (c) H, halo, OH, CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, or C2-6alkinil; ili (d) metil ili etil.
  6. 6. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1 do 5, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so gde je R<3>, (a) halo, CN, NO<2>, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>NR<c3>R<d3>, S(O)<2>NR<c3>R<d3>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil , heteroaril , heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, i heterocikloalkilalkil, pri čemu je spomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril , cikloalkil , heteroaril , heterocikloalkil , arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, ili heterocikloalkilalkil je opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NRe)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NRe)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>NR<c3>R<d3>, i S(O)<2>NR<c3>R<d3>; (b) H, halo, CN, NO<2>, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, S(O)<2>NR<c3>R<d3>, ili C1-6alkil, gde je spomenuti C1-6alkil, opciono substituisan sa 1,<2>, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, i S(O)<2>NR<c3>R<d3>; (c) H ili C1-6alkil; (d) C1-6alkil; ili (e) metil.
  7. 7. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>(a) izabran od H, halo, C1-6alkila, ili C1-6haloalkila; ili je (b) H.
  8. 8. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa Formulom IIg:
    pri čemu su R<8>i R<9>nezavisno izabrani iz H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<C5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)R<b5>, NR<C5>C(O)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(O)OR<a5>, C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, NR<C5>C(=NR<f>)NR<C5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<C5>R<d5>, S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>R<b5>, NR<C5>S(O)<2>NR<C5>R<d5>, i S(O)<2>NR<C5>R<d5>.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je A aril ili heteroaril, svaki opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno odabranih od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, i OR<a>; R<1>je NR<A>R<B>; R<2a>je C1-6alkil; R<3>i R<4>su nezavisno izabrani iz H, halo, CN, NO<2>, OR<a3>, i C1-6alkila; pri čemu je spomenuti C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih iz halo; R<A>je heteroaril, koji je opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, CN, OR<a1>, i NR<c1>R<d1>; R<B>je H; svaki R<a>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila; svaki R<a1>, R<c1>, i R<d1>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo; i svaki R<a3>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 9, ili njegova farmaceutski prijhvatljiva so, gde je A fenil, 5-člani heteroaril ili 6-člani heteroaril, svaki opciono substituisan sa 1, 2, ili 3 substituenta nezavisno odabrana od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, i OR<a>; R<1>je NR<A>R<B>; R<2a>je C1-6alkil; R<3>i R<4>su nezavisno izabrani iz H, halo, CN, NO<2>, OR<a3>, i C1-6alkila; gde je rpomenuti C1-6alkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo; R<A>je izabran od:
    R<B>je H; svaki R<a>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila; i svaki R<a3>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila, pri čemu je spomenuti C1-6alkil opciono substituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 substituenata nezavisno izabranih od halo.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, (a) izabrano od: 3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-6-fenil-5H-[1,3] tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil} -6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; i 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona, ili farmaceutski prihvatljiva so od bilo kog od gore navedenih; ili (b) izabrano od : 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3,5-difluorofenil)-7-{1-[(2-fluoro-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-thiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-thiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(4-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5 H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3,5-difluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-6-(4-metilfenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona<;>7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3-hlorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-hlorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(2-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(2-hlorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3-Fluorofenil)-7-[(1S)-1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino)etil]-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-(3-Fluorofenil)-7-{(1S)-1-[(2-hidroksi-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; i 6-(3-Fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; ili farmaceutski prihvatljiva so od bilo kojeg od napred navedenih.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazol[3,2- a]pirimidin-5-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazol[3,2- a]pirimidin-5-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegovu farmaceutski prihvatvljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatvljiva so, za upotrebu u inhibiciji aktivnosti PI3K kinaze.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 15 gde je PI3K izabrano od grupe koja se sastoji od PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, i PI3Kδ.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 15 gde je spomenuto jedinjenje selektivni inhibitor za PI3Kδ, preko jednog ili više od PI3Kα, PI3Kβ, i PI3Kγ.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana bolesti pacijenata, gde je bolest povezana sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću PI3K kinaze.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 18 pri čemu je bolest osteoartritis, restenozis, arteroskleroza, poremećaj kosti, dijebetski retinopatitis, psoriaza, benigno uvećanje prostate, angiogeneza, pankreatitis, bolest bubrega, upalna bolest bešike, ili multipl-skleroza.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 18 pri čemu je PI3K (a) izabran iz grupe koja se sastoji od PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, i PI3Kδ; ili (b) PI3Kδ.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 18 u kombinaciji sa inhibitorom kinaze koji inhibira kanazu koja nije PI3K kinaza.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana (a) auto imone bolesti pacijanata; (b) kancera; ili (c) bolesti pluća.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana alergije ili astme.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana Sjogrenovog sindroma.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana miastenije gravis.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana upale.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana artritisa.
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana reumatskog artritisa.
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana lupusa.
  30. 30. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana glomerulonefritisa.
  31. 31. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana kancera, pri čemu je spomenuti kancer, kancer grudi, prostate, debelog creva, endometrijalni kancer, kancer na mozgu, kancer bešike, kože, uterusa, materice, pluća, pankreasa, bubrega, organa za varenje, ili je kancer krvi.
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana hematološkog kancera, pri čemu je spomenuti hematološki kancer akutna mijeloblastična leukemija ili hronična mijeloidna leukemija.
  33. 33. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana limfoma B ćelija.
  34. 34. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana difuznog limfoma velikih B ćelija.
  35. 35. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmacetutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu tretmana plućnih bolesti, pri čemu je spomenuta plućna bolest akutna povreda pluća (ALI) ili sindrom respiraotnog distresnog poremećaja (ARDS). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20140419A 2009-06-29 2010-06-28 Pirimidinoni kao inhibitori pi3k RS53494B9 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22116009P 2009-06-29 2009-06-29
US25976509P 2009-11-10 2009-11-10
EP10729035.5A EP2448938B9 (en) 2009-06-29 2010-06-28 Pyrimidinones as pi3k inhibitors
PCT/US2010/040150 WO2011008487A1 (en) 2009-06-29 2010-06-28 Pyrimidinones as pi3k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS53494B1 RS53494B1 (sr) 2015-02-27
RS53494B9 true RS53494B9 (sr) 2020-11-30

Family

ID=42575792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140419A RS53494B9 (sr) 2009-06-29 2010-06-28 Pirimidinoni kao inhibitori pi3k

Country Status (33)

Country Link
US (6) US8940752B2 (sr)
EP (2) EP2845856A1 (sr)
JP (2) JP5677425B2 (sr)
KR (1) KR101763656B1 (sr)
CN (2) CN104945420A (sr)
AR (1) AR077280A1 (sr)
AU (2) AU2010273816B2 (sr)
BR (1) BRPI1015135B1 (sr)
CA (1) CA2766100C (sr)
CL (1) CL2011003346A1 (sr)
CO (1) CO6440529A2 (sr)
CR (1) CR20110686A (sr)
DK (1) DK2448938T5 (sr)
EA (1) EA021595B1 (sr)
ES (1) ES2486715T3 (sr)
HK (1) HK1208224A1 (sr)
HR (1) HRP20140754T2 (sr)
IL (2) IL217044A (sr)
ME (1) ME01838B (sr)
MX (1) MX2011013816A (sr)
MY (1) MY162507A (sr)
NZ (1) NZ597050A (sr)
PE (1) PE20120493A1 (sr)
PH (1) PH12015501221A1 (sr)
PL (1) PL2448938T3 (sr)
PT (1) PT2448938E (sr)
RS (1) RS53494B9 (sr)
SG (1) SG177384A1 (sr)
SI (1) SI2448938T1 (sr)
SM (1) SMT201400116B (sr)
TW (2) TW201602113A (sr)
WO (1) WO2011008487A1 (sr)
ZA (1) ZA201109340B (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010151735A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
AR079529A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
US8759359B2 (en) * 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
RU2013130028A (ru) 2010-12-03 2015-01-10 Аллерган, Инк. Новые производные оксадиазола в качестве модуляторов рецептора сфингозин 1-фосфата (s1p)
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
AR087760A1 (es) 2011-09-02 2014-04-16 Incyte Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
DK2790705T3 (en) 2011-12-15 2018-03-12 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
TW201414734A (zh) 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
TW201932456A (zh) 2013-01-15 2019-08-16 美商英塞特控股公司 適用作pim激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
WO2015091532A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Almirall, S.A. Pyrrolopyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
WO2015106014A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
TW201620904A (zh) 2014-01-09 2016-06-16 武田藥品工業有限公司 氮雜吲哚衍生物
EA202191009A1 (ru) * 2014-04-08 2021-08-31 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
CA2952992C (en) * 2014-06-17 2019-05-07 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as mtor/pi3k inhibitor
JP6291601B2 (ja) * 2014-07-04 2018-03-14 ルピン・リミテッド Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのキノリジノン誘導体
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2966252C (en) * 2014-11-01 2023-10-24 Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Sciences Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
PT3831833T (pt) 2015-02-27 2023-02-06 Incyte Corp Processos para a preparação de um inibidor pi3k
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
US20160362424A1 (en) * 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI824309B (zh) 2015-11-06 2023-12-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物
CN108368111B (zh) * 2015-12-16 2020-07-31 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体
WO2017103825A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
ES2995198T3 (en) 2016-01-05 2025-02-07 Incyte Corp Pyridine compounds as pi3k-gamma inhibitors
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
HUE064656T2 (hu) 2016-03-28 2024-04-28 Incyte Corp Pirrolotriazin vegyületek mint TAM inhibitorok
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
KR102739325B1 (ko) 2017-09-27 2024-12-09 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염
BR112020007593A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-24 Incyte Corporation derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102884803B1 (ko) 2018-06-01 2025-11-12 인사이트 코포레이션 Pi3k 관련 장애의 치료를 위한 투여 요법
ES3031110T3 (en) 2018-06-29 2025-07-04 Incyte Corp Formulations of an axl/mer inhibitor
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
CN110078747B (zh) * 2019-04-11 2020-04-10 河南科技大学第一附属医院 一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法
JP2021008453A (ja) 2019-07-02 2021-01-28 エフェクター・セラピューティクス，インコーポレーテッド 翻訳阻害剤およびその使用
CN110721188B (zh) * 2019-11-18 2020-12-18 牡丹江医学院 一种治疗白血病的药物组合物
CN114728167B (zh) 2019-11-25 2024-03-19 安进公司 作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法
AU2020391161A1 (en) 2019-11-25 2022-06-09 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as Delta-5 Desaturase inhibitors and methods of use
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
CA3178569A1 (en) * 2020-05-16 2021-11-25 Zuwen ZHOU Compounds as protein kinase inhibitors
EP4032896A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Thiazolopyrimidones as inhibitors of ddr1/2 and therapeutic uses thereof
US20240309095A1 (en) 2021-07-07 2024-09-19 Incyte Corporation Anti-b7-h4 antibodies and uses thereof
KR20240127992A (ko) 2021-12-08 2024-08-23 인사이트 코포레이션 항-돌연변이 칼레티쿨린(calr) 항체 및 이의 용도
WO2024086789A2 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Prelude Therapeutics Incorporated Mutant pi3k-alpha inhibitors and their use as pharmaceuticals
WO2025079605A1 (ja) * 2023-10-11 2025-04-17 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する有害節足動物防除組成物
WO2025096716A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (289)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169967A (en) 1957-11-14 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Methyl o-lower alkanoyl-reserpates
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
DE1770420U (de) 1958-02-27 1958-07-17 Tara Union G M B H Blumentopf aus kunststoff.
US3506643A (en) 1966-12-09 1970-04-14 Max Thiel N**6-aralkyl-adenosine derivatives
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3814251A (en) 1972-08-09 1974-06-04 Sperry Rand Corp Power transmission
US3962443A (en) 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
DE2248232A1 (de) 1972-10-02 1974-04-11 Basf Ag 4-thiopyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
AR204003A1 (es) 1973-04-03 1975-11-12 Dainippon Pharmaceutical Co Procedimiento para preparar compuestos derivados del acido 2-(1-piperazinil)-5-oxopirido-(2,3-d)pirimidino-6-carboxilico y sus sales farmaceuticamente aceptables
US3862189A (en) 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
US3936454A (en) 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
DK3375A (sr) 1974-01-25 1975-09-15 Ciba Geigy Ag
JPS587626B2 (ja) 1974-02-13 1983-02-10 大日本製薬株式会社 ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
JPS50111080U (sr) 1974-02-21 1975-09-10
JPS5625234Y2 (sr) 1976-01-17 1981-06-15
JPS5359663U (sr) 1976-10-25 1978-05-20
JPS5359663A (en) 1976-11-09 1978-05-29 Sumitomo Chem Co Ltd 2-halogeno methyl indole derivatives and process for praparation of the same
JPS52106897A (en) 1977-01-10 1977-09-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Synthesis of piperazine derivatives
JPS5392767A (en) 1977-01-27 1978-08-15 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 2-phthalimidomethylindole derivatives
JPS5625234A (en) 1979-08-02 1981-03-11 Hitachi Denshi Ltd Dropout display system
JPS56123981U (sr) 1980-02-20 1981-09-21
JPS56123981A (en) 1981-02-23 1981-09-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preparation of 1,4-disubstituted piperazine
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS5883698U (ja) 1981-11-27 1983-06-06 石川島播磨重工業株式会社 熱交換器
JPS58162949A (ja) 1982-03-20 1983-09-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS60140373U (ja) 1984-02-28 1985-09-17 東洋ハ−ネス株式会社 ワイヤハ−ネスのア−ス構造
JPS6190153A (ja) 1984-10-09 1986-05-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPS62103640A (ja) 1985-07-18 1987-05-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62103640U (sr) 1985-12-18 1987-07-02
JPH07119970B2 (ja) 1986-04-18 1995-12-20 富士写真フイルム株式会社 画像形成方法
JPS6310746A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
CA1324609C (en) 1986-07-30 1993-11-23 Eastman Kodak Company Photographic element and process
US4861701A (en) 1987-10-05 1989-08-29 Eastman Kodak Company Photographic element and process comprising a compound which comprises two timing groups in sequence
AT388372B (de) 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01250316A (ja) 1987-12-28 1989-10-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
EP0364598A4 (en) 1988-03-02 1992-01-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3,4-dihydrothieno 2,3-d¨pyrimidine compounds and pharmaceutical application thereof
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
DK0482208T3 (da) 1990-04-25 2000-09-18 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivat
SU1712359A1 (ru) 1990-05-07 1992-02-15 Уфимский Нефтяной Институт Гидрохлорид 8 @ -гидроксихинолинового эфира 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты, в качестве бактерицида дл подавлени сульфатвосстанавливающих бактерий и культур РSеUDомоNаS и АRтнRовастеR
DE69129389T2 (de) 1990-06-28 1998-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd Photographische Silberhalogenidmaterialien
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
JPH04190232A (ja) 1990-11-26 1992-07-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU1625192A (en) 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
HUT64064A (en) 1992-02-13 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1993022291A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
TW229140B (sr) 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
JPH09176162A (ja) 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH1025294A (ja) 1996-03-26 1998-01-27 Akira Matsuda 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP0882727B9 (en) 1996-07-03 2005-06-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel purine derivatives
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JPH10231297A (ja) 1997-02-20 1998-09-02 Japan Energy Corp 新規なアデニン−１−ｎ−オキシド誘導体およびその医薬用途
KR100540046B1 (ko) 1997-11-12 2006-01-10 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12742000A3 (sk) 1998-02-25 2001-05-10 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
BR9909242A (pt) 1998-02-25 2000-11-14 Genetics Inst Inibidores de fosfolipase a2
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
TR200003206T2 (tr) 1998-05-04 2001-07-23 Zentaris Ag İndol türevleri ve patolojik hücre çoğalmasının neden olduğu habis hastalıklar ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanımları.
US6673797B1 (en) 1998-05-26 2004-01-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
JP3997651B2 (ja) 1998-06-24 2007-10-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 新規色素及び画像記録材料及び感熱転写材料及びインクジェット記録液
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
DE69913712T2 (de) 1998-08-25 2004-10-07 Uab Res Foundation Birmingham Inhibitoren der bakteriellen nad synthetase
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
NZ513371A (en) 1999-02-01 2003-08-29 Cv Therapeutics Inc 2,6,9 trisubstituted purine inhibitors of cyclin dependant kinase 2 and IkappaB-alpha
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000281654A (ja) 1999-03-26 2000-10-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリン誘導体
DE19932571A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
JP2001151771A (ja) 1999-09-10 2001-06-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素芳香族複素環誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
EP1138328A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Eli Lilly And Company Limited Naphthalene derivatives as CNS drugs
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
NZ522783A (en) 2000-06-28 2004-07-30 Smithkline Beecham P Wet milling process for pharmaceuticals with agitator or chamber having nylon with internal lubricant
CN1331340A (zh) 2000-06-30 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人拓扑异构酶12.1和编码这种多肽的多核苷酸
CN1186326C (zh) 2000-07-05 2005-01-26 山之内制药株式会社 丙－1,3－二酮衍生物
FR2814073B1 (fr) 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
IL157638A0 (en) 2001-03-01 2004-03-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
EP1372642A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 SmithKline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
EP1385847B1 (en) 2001-04-27 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
CZ294535B6 (cs) 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
WO2003024967A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
HRP20040309A2 (en) 2001-09-26 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-nafthyridine derivatives as antidiabetics
EP1432714B1 (en) 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MXPA04004137A (es) 2001-10-30 2005-01-25 Novartis Ag Derivados de estauroesporina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del receptor flt3.
JP4663233B2 (ja) 2001-11-09 2011-04-06 エンゾン，インコーポレーテッド ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE60222302T2 (de) 2001-12-06 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitoren von mitotischem kinesin
TW200301135A (en) 2001-12-27 2003-07-01 Otsuka Maryland Res Inst Inc Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor
CA2476162A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
WO2003074497A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceutical, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
EP1490371B1 (en) 2002-04-03 2007-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
CN1653077A (zh) 2002-05-06 2005-08-10 健亚生物科技公司 治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7358249B2 (en) 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
JP4190232B2 (ja) 2002-08-26 2008-12-03 富士通株式会社 機械研磨を行う方法
ES2387388T3 (es) 2002-09-27 2012-09-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compuesto de adenina y uso del mismo
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
EP2316831B1 (en) 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2003302416A1 (en) 2002-11-25 2004-06-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
CZ294538B6 (cs) 2002-12-30 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Akademie Vědčeské Re Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
RU2233842C1 (ru) 2003-01-13 2004-08-10 Петров Владимир Иванович Производные пурина, обладающие противовирусной активностью
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
GB0304640D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
EP1619948A4 (en) 2003-05-05 2007-02-14 Neurogen Corp SUBSTITUTED IMIDAZOLOPYRAZINE AND TRIAZOLOPYRAZINE DERIVATIVES: GABAA RECEPTOR LIGANDS
ES2339862T3 (es) * 2003-06-20 2010-05-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compuestos de piridino 1,2-a-pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos.
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
JP4570015B2 (ja) 2003-07-14 2010-10-27 クミアイ化学工業株式会社 ２−イソオキサゾリン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤
JP2007502776A (ja) 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
KR20060070572A (ko) 2003-09-18 2006-06-23 콘포마 세러퓨틱스 코포레이션 Ｈｓｐ90-저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
EP1667978B1 (en) 2003-09-23 2013-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CN1560035A (zh) 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
WO2005091857A2 (en) 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
WO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ８−オキソアデニン化合物
WO2005097140A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Adenosine Therapeutics, Llc Selective antagonists of a2a adenosine receptors
PT2612862T (pt) 2004-05-13 2016-12-15 Icos Corp Quinazolinonas como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase delta humana
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
US20070287703A1 (en) * 2004-07-22 2007-12-13 Astrazeneca Ab Fused Pyrimidones Useful in the Treatment and the Prevention of Cancer
RU2447077C2 (ru) * 2004-08-18 2012-04-10 Астразенека Аб Энантиомеры выбранных конденсированных пиримидинов и их применение для лечения и предотвращения злокачественного новообразования
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US8008335B2 (en) 2004-10-19 2011-08-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
WO2006052546A2 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
EP1885356A2 (en) 2005-02-17 2008-02-13 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
ATE474829T1 (de) 2005-06-27 2010-08-15 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen
FR2889192A1 (fr) 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
JP2009504769A (ja) 2005-08-16 2009-02-05 ジェンザイム・コーポレーション ケモカイン受容体結合化合物
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
EP1954274B8 (en) 2005-11-10 2011-01-12 ChemoCentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
EP3838903B1 (en) 2005-12-13 2023-11-22 Incyte Holdings Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative as janus kinase inhibitor
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JPWO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2009-07-23 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３選択的阻害剤
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
KR20130087054A (ko) 2006-04-04 2013-08-05 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
US8933130B2 (en) 2006-06-23 2015-01-13 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
WO2008005303A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20080009508A1 (en) 2006-07-10 2008-01-10 Lucie Szucova 6,9-Disubstituted Purine Derivatives And Their Use For Treating Skin
CA2656855A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Christoph Luthy Triazolopyridine derivatives as herbicides
RU2448109C2 (ru) 2006-08-08 2012-04-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение
SG174086A1 (en) 2006-08-30 2011-09-29 Cellzome Ltd Triazole derivatives as kinase inhibitors
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP1972631A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 Novartis AG Imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
WO2008055013A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase
SG178786A1 (en) * 2006-11-13 2012-03-29 Lilly Co Eli Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
EP3443958A1 (en) 2006-11-22 2019-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
CN101631786A (zh) 2006-12-20 2010-01-20 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
EP2125827B1 (en) 2006-12-29 2010-11-03 F. Hoffmann-La Roche AG Azaspiro derivatives
CA2677493A1 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008100867A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
UA98955C2 (ru) * 2007-03-23 2012-07-10 Амген Инк. Гетероциклические соединения и их применение
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
ES2541434T3 (es) 2007-06-29 2015-07-20 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor de tipo Toll 7
EP2190466A4 (en) 2007-08-10 2011-12-21 Burnham Inst Medical Research Tissue-specific alkaline phosphatase (TNAP) activators and their use
TW200916447A (en) 2007-08-29 2009-04-16 Methylgene Inc Sirtuin inhibitors
JP2009076865A (ja) 2007-08-29 2009-04-09 Fujifilm Corp 有機電界発光素子
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
JP2009080233A (ja) 2007-09-26 2009-04-16 Kyocera Mita Corp 電子写真感光体
CZ300774B6 (cs) 2007-10-05 2009-08-05 Univerzita Palackého Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininových receptoru a prípravky obsahující tyto slouceniny
EP2217239A2 (en) 2007-11-07 2010-08-18 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
WO2009063235A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Astrazeneca Ab Derivatives of 1,9-dihydro-6h-purin-6-one and uses thereof-018
JP2009120686A (ja) 2007-11-14 2009-06-04 Toyo Ink Mfg Co Ltd 光重合開始剤、重合性組成物、および重合物の製造方法。
US7820665B2 (en) 2007-12-19 2010-10-26 Amgen Inc. Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment
EP2231641B1 (en) * 2007-12-21 2016-06-01 UCB Biopharma SPRL Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
AU2008345681A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Imidazo [1,2-a] pyridine compounds
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5411161B2 (ja) 2007-12-28 2014-02-12 上海特化医薬科技有限公司 Ｎ−｛１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ブチルアミド、その調製方法及び用途
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2247596A2 (en) 2008-01-11 2010-11-10 Natco Pharma Limited Novel pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine derivatives as anti -cancer agents
US9089572B2 (en) 2008-01-17 2015-07-28 California Institute Of Technology Inhibitors of p97
EP2252616B1 (en) 2008-01-30 2014-07-23 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20110105457A1 (en) 2008-04-18 2011-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on pi3k
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
WO2009140215A2 (en) 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
EP2300005A4 (en) 2008-05-28 2011-07-13 Us Of America As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of U S Army Medical Res And Mate Small-molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
RU2010151352A (ru) 2008-06-20 2012-07-27 Метаболекс, Инк. (Us) Арильные агонисты grp119 и их применения
US8026271B2 (en) 2008-07-11 2011-09-27 National Health Research Institutes Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds
WO2010018458A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010057048A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Therapies for hematologic malignancies
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
AR075111A1 (es) 2008-12-24 2011-03-09 Bial Portela & Ca Sa Derivados heterociclicos de diazoles y triazoles, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de trastornos del metabolismo y del sistema nervioso, entre otros.
WO2010083444A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Anvyl, Llc Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
WO2010092340A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010114900A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
AP2011005956A0 (en) 2009-04-20 2011-10-31 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors.
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2010151735A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US20100331306A1 (en) 2009-06-25 2010-12-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
FR2947269B1 (fr) 2009-06-29 2013-01-18 Sanofi Aventis Nouveaux composes anticancereux
JP5856052B2 (ja) 2009-06-29 2016-02-09 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
AU2010276160A1 (en) 2009-07-21 2012-02-09 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with PI3K inhibitors
WO2011025889A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited HEXAHYDROOXAZINOPTERINE COMPOUNDS FOR USE AS mTOR INHIBITORS
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20120102601A (ko) 2009-10-20 2012-09-18 셀좀 리미티드 Ｊａｋ 저해제로서의 헤테로시클릴 피라졸로피리미딘 유사체
NO2491035T3 (sr) 2009-10-22 2018-01-27
RS56432B1 (sr) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Novi benzopiran modulatori kinaze
ES2444543T3 (es) 2009-11-10 2014-02-25 Pfizer Inc Inhibidores de la N1-pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
WO2011058113A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2011058111A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
US10174033B2 (en) 2009-12-10 2019-01-08 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences N6-substituted adenosine derivatives and N6-substituted adenine derivatives and uses thereof
JP2013514989A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびその使用法
AR079529A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
US8759359B2 (en) * 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
KR101814835B1 (ko) 2010-01-07 2018-01-04 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 티아졸로［5,4-ｄ］피리미딘 및 그의 농약으로서의 용도
UY33199A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
ME02386B (me) 2010-03-10 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1
EA201290888A1 (ru) 2010-03-22 2013-04-30 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиримидинона
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2579878A1 (en) 2010-06-11 2013-04-17 Gilead Calistoga LLC Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
JP2013530238A (ja) 2010-07-01 2013-07-25 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３ｋ活性の阻害剤としての複素環化合物及びその使用
CA2803259A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
WO2012003271A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
EP2619209A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Gilead Calistoga LLC Atropisomers of pi3k-inhibiting compounds
EP2635565A1 (en) 2010-11-04 2013-09-11 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2012068343A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Amgen Inc. Quinoline derivatives as pik3 inhibitors
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CA2818903C (en) 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
JP2014501261A (ja) 2010-12-23 2014-01-20 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれらの使用
MX347708B (es) 2011-01-10 2017-05-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas.
CA2825599C (en) 2011-02-01 2021-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 4-methyl-n-hydroxybenzamide compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors
US9108984B2 (en) * 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) * 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
KR20140040819A (ko) 2011-06-20 2014-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해제로서의 아제티디닐 페닐, 피리딜 또는 피라지닐 카르복스아미드 유도체
AU2012284088B2 (en) * 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
AR087760A1 (es) 2011-09-02 2014-04-16 Incyte Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
WO2013052699A2 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
MX385187B (es) 2013-05-17 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Derivados del bipirazol como inhibidores de janus cinasa (jak)
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
PT3831833T (pt) 2015-02-27 2023-02-06 Incyte Corp Processos para a preparação de um inibidor pi3k
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one

Also Published As

Publication number Publication date
CN104945420A (zh) 2015-09-30
US9975907B2 (en) 2018-05-22
IL217044A (en) 2015-05-31
AU2015238897A1 (en) 2015-10-29
CA2766100C (en) 2018-05-22
DK2448938T3 (da) 2014-08-25
TWI490219B (zh) 2015-07-01
EP2845856A1 (en) 2015-03-11
CN102482278A (zh) 2012-05-30
ES2486715T3 (es) 2014-08-19
US20200123176A1 (en) 2020-04-23
ES2486715T9 (es) 2015-09-22
PH12015501221A1 (en) 2015-10-19
HK1208224A1 (en) 2016-02-26
MX2011013816A (es) 2012-04-11
WO2011008487A1 (en) 2011-01-20
US20180362546A1 (en) 2018-12-20
HRP20140754T1 (en) 2014-10-24
US11401280B2 (en) 2022-08-02
AU2010273816A1 (en) 2012-01-19
EP2448938B9 (en) 2015-06-10
EA201270100A1 (ru) 2012-07-30
CA2766100A1 (en) 2011-01-20
EP2448938B1 (en) 2014-05-28
KR101763656B1 (ko) 2017-08-01
CN102482278B (zh) 2015-04-22
JP5677425B2 (ja) 2015-02-25
ZA201109340B (en) 2022-03-30
JP2012532131A (ja) 2012-12-13
MY162507A (en) 2017-06-15
AU2010273816B2 (en) 2015-07-09
US9434746B2 (en) 2016-09-06
SG177384A1 (en) 2012-02-28
JP2015042673A (ja) 2015-03-05
IL217044A0 (en) 2012-02-29
IL238764A0 (en) 2015-06-30
CR20110686A (es) 2012-03-22
CL2011003346A1 (es) 2012-05-25
AR077280A1 (es) 2011-08-17
ME01838B (me) 2014-12-20
EP2448938A1 (en) 2012-05-09
RS53494B1 (sr) 2015-02-27
BRPI1015135B1 (pt) 2021-08-03
PT2448938E (pt) 2014-07-31
TW201113283A (en) 2011-04-16
SI2448938T1 (sl) 2014-08-29
KR20120047924A (ko) 2012-05-14
US20210253601A1 (en) 2021-08-19
CO6440529A2 (es) 2012-05-15
PL2448938T3 (pl) 2014-11-28
HRP20140754T2 (hr) 2015-07-17
DK2448938T5 (en) 2015-10-05
US20170050987A1 (en) 2017-02-23
US10428087B2 (en) 2019-10-01
US10829502B2 (en) 2020-11-10
PE20120493A1 (es) 2012-05-20
TW201602113A (zh) 2016-01-16
US8940752B2 (en) 2015-01-27
BRPI1015135A2 (pt) 2019-07-09
US20140121222A1 (en) 2014-05-01
SMT201400116B (it) 2014-11-10
EA021595B1 (ru) 2015-07-30
US20110015212A1 (en) 2011-01-20
NZ597050A (en) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11401280B2 (en) Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US9108984B2 (en) Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
AU2012301721B2 (en) Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011130342A1 (en) FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
HK1170492A (en) Pyrimidinones as pi3k inhibitors
HK1170492B (en) Pyrimidinones as pi3k inhibitors