DE2139107A1

DE2139107A1 - Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen

Info

Publication number: DE2139107A1
Application number: DE19712139107
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr Becker; Werner Dr Mehrhof; Herbert Dr Nowak; Rolf Dr Pohlke; Hans-Jochen Dr Schliep; Zdenek Dr Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1973-02-15

Description

Heterocyclisch substituierte Adenosin-Verbindungen Die Erfindung betrifft die neuen Adenosinderivate der allgemeinen Formel I, worin A einen R¹-(CH2)n-NH-, 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4 H-pyraainoLT,i-a7isochinolyl- oder (4-Methylthiazolyl)-piperazinyl-Rest, R1 einen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Hydroxyl, Ketosauerstoff, Chlor, Methoxy, Methylendioxy, Hydroxyalkyl init bis zu 3 C-atomen oder Alkylmercaptoalkyl mit bis zu 6 C-Atomen substituierten, gesättigten oder ungesättigten sechsgli.edrigen stickstoffhaltigen Ring, an den auch ein Benzolring ankonde@ siert sein kann, oder iii dem auch zwei Ringatome durch eine zusätzliche -CH2-CH2-Brücke miteinander verbunden sein können, oder einen Indolyl-(2)-, Benzofuranyl-, Benzodioxanyl- oder Benz-othienyl-Rest, R² H, F, Cl, Br, NR³R4, OR², SR², NHNH2, N3, R³ und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen und n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie erhöhen den Coronaxdurchfluß und/oder vergrößern den Sauerstoffpartialdruck im coronarvenösen Blut. Sie haben ferner kreislaufwirksame, lipolysehemmende und/oder cholesterinspiegelsenkende Wirkungen. Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Adenosinderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze. Unter den Verbindungen I sind solche der Formeln Ia - Id besonders bevorzugt: worin B einen R6-(CH2)n1-NH-, 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4 H-pyrazino [2,1-a]isochinolyl-oder (4-Methyl-thiazolyl)-piperazinyl-Rest, R6 einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 - 2 C-Atomen, Benzyl, Hydroxyl, Ketosauerstoff, 2-Hydroxyäthyl oder Methylmercaptomethyl substituierten Pyridyl-, Isochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Tetrahydrochinolyl-, Indolyl-(2), Chinuclidinyl-, Benzotbienyl-, Benzofuranyl- oder Benzodioxanyl-Rest, R7 H, Cl, NH2, NH-NH2 und n1 0 oder 1 bedeuten worin B die angegebene Bedeutung hat worin D einen R8-(CH2)n1-NH2-, 1,2,3,6,7, 1b-Hexahydro-4 H-pyrazino [2,1-a] isochinolyl- oder (4-Methylthiazolyl)-piperazinyl-Rest und R8 einen gegebenenfalls durch Methyl, Benzyl, Hydroxyl, Ketosauerstoff, 2-Hydroxy-äthyl oder Methylmercaptomethyl substituierten, gesättigten oder ungesättigten sechsgliedrigen stickstoffhaltigen Ring, an den auch ein Benzolring ankondensiert sein kann, oder in dem auch zwei Ringatome durch eine zusätzliche -CH2-CH2-Brücke miteinander verbunden sein können, bedeutet und n1 und R7 die angegebene Bedeutung haben, worin D die angegebene Bedeutung hat.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X F, Cl, Br, J, SR5, SOR5 oder SO 2R5 und R5 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, und worin R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, A-NH2 worin A die angegebene Bedeutung hat, III umsetzt oder daß man eine Verbindung, die im übrigen der allgemeinen Formel I entspricht, die jedoch anstelle von H-Atomen solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit einem solvolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mittel behandelt oder daß man ein Adeninderivat der allgemeinen Formel IV, worin A und R2 die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit D-Ribose oder einer D-Riboseliefernden Verbindung umsetzt oder daß man ein Adenosinderivat der allgemeinen Formel V, worin R¹, R² und n die angegebene Bedeutung haben und An # das Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einen alkalischen Mittel behandelt, und/oder gegebenenfalls anschließend in der erhaltenen Verbindung d»r allgemeinen Formel I einen Substituenten R2 durch Behandeln mit einem nucleophilen Mittel in einen anderen Substituenten R2 umwandelt; und/oder das erhaltene Adenosinderivat der allgemeinen Formel I mit einer entsprechenden Säure in sein therapeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Der Rest R1 bedeutet in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Pyridyl-, Isochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Indolyl-(2)-, Chinuclidinyl-, Benzothienyl-' Benzofuranyl-oder Benzodioxanyl-Rest. Unter diesen Resten sind die gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen Ringsysteme, insbesondere der gegebenenfalls substituierte Tetrahydrochinolyl-, Isochinolyl- oder 'letrahydroisochinolyl-Rest bevorzugt.
* Tetrahydrochinolyl-, Als Substituenten kommen z.B. in Frage: Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, ferner Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, n-Amyl, Isoamyl, Pentyl-(2), Pentyl-(3), Neopentyl, 3-Methyl-butyl-(2), 2-Methyl-butyl-(1), tert.-Amyl, n-Hexyl, Isohexyl und/oder Hexyl-(2); Aralkyl mit bis zu 10 C-Atomen, z.B. Benzyl, ferner 2-Phenyläthyl, 3-Phenyl-propyl, o-, m- und p-Tolyl methyl, die Dimethyl und Trimethylbenzylgruppen; Hydroxyäthyl, ferner, Hydromethyl, Hydroxy-n-propyl bzw. Hydroxy-isopropyl; Alkyl-mercapto-alkyl, z.B. Methyl-mercapto-methyl, ferner Äthyl-mercapto-äthyl, n-Propyl-mercapto-n-propyl, methyl-mercapto-äthyl, Methyl-mercapto-propyl, Methylmercapto-butyl, Äthyl-mercapto-methyl, Äthyl-mercapto propyl, Äthyl-mercapto-butyl, Propyl-mercapto-methyl, Propyl-mercapto-äthyl, Butyl-mercapto-methyl und Butylmercapto-äthyl.
Der Rest R2 bedeutet bevorzugt H; er kann jedoch auch Chlor, Amino, Hydrazino, ferner Fluor, Brom, Ng3R4 (wobei R3 und/ oder R4 nicht K bedeuten), 0X3 oder N3 bedeuten.
Die Reste R3 bzw. R4 bedeuten bevorzugt H.
n bedeutet bevorzugt 0 oder 1, insbesondere jedoch 1.
Unter den Verbindungen der Formel II sind solche mit X = Cl, SCH3 oder S-CH2-C6H5 bevorzugt.
Der Rest R5 bedeutet Methyl, ferner z.B. auch Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, Pentyl-(2), Pen-tyl-(3), Neopentyl, 3-Methyl-butyl-(2), 2-Methyl-butyl-(1), tert.-Amyl, n-Hexyl, Isohexyl oder Hexyl-(2).
Bei den Verbindungen I, die anstelle von H-Atomen solvolytiscl abspaltbare Gruppen tragen, kommen als solche z. B. in Betracht: an einem oder mehreren Heteroatomen der Verbindung I befindliches Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder eine R¹-(CH2)m-CO Gruppe (m = 0, 1, 2 oder 3), ferner Formyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Toluoyl, p-Nitrobenzoyl, Methansulfonyl und p-Toluolsulfonyl; an den Sauerstoffatomen des Zuckerrestes befindliche Äthergruppen, wie Triphenylmethyläther-, oder cyclische Äther-oder Acetalgruppen (letztere bevorzugt in 2',3t-Stellung), insbesondere Isopropyliden- oder Benzyliden-Gruppen.
Als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen kommen z. B. in Frage: 0-Aralkyl-, z. B. O-Benzylgruppen oder O-(p-Nitro-benzyl)-Gruppen, in 2- und/oder 8-Stellung befindliche Cl-, Br-, J-, S-Benzyl-, SR5-, SOR5- und/oder S02R5-Gruppen, eine an eine -NH-Gruppe gebundene Amino- oder Carbobenzoxy- (Benzyloxycarbonyl-) bzw. tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe. Unter den in 2- und/oder 8-Stellung befindlichen Resten sind die SCH3-, SC2H5- und S-Benzyl-Reste bevorzugt.
In den Verbindungen V kann der An# -Rest ein Äquivalent eines Anions einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure darstellen, z. B. das der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure. Er bedeutet vorzugsweise Cl# Die Adenosinderivate der Formel I lassen sich bevorzugt aus den Ribofuranosyl-purinderivaten II und den Aminen III herstellen.
Diese Reaktion kann z. B. ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 70 und 1600, wobei der Bereich zwischen 100 und 1500, insbesondere zwischen 120 und- 1400, bevorzugt ist. Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 1 und 100 Stunden, bevorzugt zwischen 2 und 24 Stunden. Zur Erhöhung der Ausbeute kann eine Base, wie etwa Triäthylamin, dem Reaktionsgemisch beigefügt werden.
Man arbeitet in diesem Falle zweckmäßig bei Temperaturen unter 1000, vorzugsweise zwischen 70 und 850. Es ist auch möglich, unter Druck in einem Autoklaven zu arbeiten. In diesem Falle kann die Reaktion bereits nach einer Stunde beendet sein. Zur Aufarbeitung kann das erkaltete Reaktionsgemisch in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, weitgehend gelöst werden, es wird von Unlöslichem abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder bevorzugt in Chloroform aufgenommen und mit Wasser, das gegebenenfalls noch einen geringen Essigsäurezusatz enthalten kann, ausgeschüttelt. Die Produkte können durch Schmelzpunkt (soweit bestimmbar), optische Drehung, Molekulargewicht, 1R-Spektrum und R-Wer-t charakterisiert werden.
Die Uiusezung der Verbindungen II und III kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol und höherer Alkohole, insbesondere jedoch in Gegenwart von Isopropanol durchgeführt werden. Man verwendet auch Gemische dieser Lösungsmittel, z. B. ein Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol 1:1.
Zweckmäßig wird unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Pyridin oder bevorzugt Triäthylamin gearbeitet. Man kann auch einen Überschuß des Amins III zusetzen. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 1800, bevorzugt beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 3 und 60 Stunden, bevorzugt zwischen 12 und 50 Stunden. - Es kann auch z. B. bei Raumtemperatur gearbeitet werden; hierbei können sich die Reaktionszeiten gegebenenfalls verlängern, z. B. auf 4 Tage.
Die Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung, die im übrigen der Formel I entspricht, die jedoch anstelle von H-Atomen solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit solvolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mitteln behandelt.
Als solvolytisch wirkende Mittel kommen in erster Linie die üblichen acylgruppenabspaltenden Mittel in Frage. Als solche sind saure und alkalische Reagenzien zu nennen Geeignete Säuren sind z.B. wäßrige Salz- oder Schwefelsäure. Vorteilhaft werden auch Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate (z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Strontlum- oder Barium methylat, Natrium- oder Kaliumäthylat), Natrium- oder Kaliumhydroxyd bzw. -carbonat oder Ammoniak verwendet. Unter diesen Mitteln sind Natriummethylat bzw. Ammoniak bevorzugt.
Man arbeitet z.B. in inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, bevorzugt in Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser. Zweckmäßigerweise führt man die Reaktion unter milden Bedingungen, z. P.
bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur während einer Stunde und mehreren Tagen, vorzugsweise während etwa 24 -72 Stunden durch. Es kann Jedoch auch in der Wärme gearbeitet werden, z.B. beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei die Reaktion in der Regel in kürzerer Zeit abläuft, s. B. zwischen 1/2 Minute und 2 Stunden, vorzugsweise zwiscbeii 30 und 90 Minuten. Die Aufarbeitung läßt sich bei Verwendung von Ammoniak als Verseifungsmittel durch Abdampfen und Aufnehmen in einem geeigneten Lösungsmittel vornehmen. Bei Verwendung eines anderen alkalischen Entacylierungsmittels kann die alkalische Reaktionslösung zuerst neutralisiert werden, z. B. durch Zugabe äquivalenter Mengen von Essigsäure oder - im Falle von Bariu-mmethylat -, durch Einleiten von CO2 in die Reaktionslösung Die anschließende Aufarbeitung kann z. B. vorgenommen werden wie oben angegeben.
Sind cyclische Äther- oder Acetalgruppen am Zuckerrest abzuspalten, dann verwendet man zweckmäßig saure Solvolysemittel.
Als solche werden wässerige Mischungen anorganischer oder organischer Säuren verwendet, z. B. von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Flußsäure, Bromwasserstoff, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und anderen; bevorzugt werden unter diesen Säuren 60 - 90 ziege Aneisen- oder Essigsäure-Lösungen oder stark verdünnte Schwefel- oder Salzsäure. Man arbeitet in der Fagel bei Temperaturen zwischen 0 und 120°, zweckmäßig bei Raumtemperatur während längerer Reaktionszeiten, wie etwa 5 Stunden bis 2 Tagen; jedoch läßt sich die Reaktion auch bei höheren Temperaturen, z.B. bei 100°, durchführen, wobei die Reali'iien':-'eltcn zwischen 0,5 und 120 Minuten, bevorzugt bei etwa 30 Minuten, liegen. Besonders bei Verwendung von Mineralsäuren werden Temperaturen von 1000 und Reaktionszeiten in der Größenordnung von wenigen Minuten bevorzugt.
Die Entfernung von hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppen wird zweckmäßig durch katalytisch erregten Wasserstoff vorgenommen. Sind die abzuspaltenden Gruppen nicht schwefelhaltig, dann kommen die üblichen Katalysatoren, vorzugsweise Edelmetall-, aber auch Kupfer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobalt-Katalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können vorzugsweise als Trägerkatalysatoren (z. B. Palladium auf Kohle), ferner als Oxidkatalysatoren (z. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren (z. B. Platin-Mohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Umsetzung wird bei normalem Druck und Raumtemperatur oder unter erhöhtem Druck (bis etwa 200 at) und/oder erhöhter Temperatur (bis etwa 2000) durchgeführt. Man benutzt inerte Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. -Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen können auch schwefel haltige Gruppen (@@@@) in den Ausgangsverbindungen, di sonst der Formel I entsprechen, verhanden sein. In diesem Falle werden zur Abspaltung Rancy-Katalysatoren, wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, in niederen Alkoholen (z.B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol) verwandt. Die Reaktionszeiten liegen bei dieser Reaktion zwischen 20 Minuten und 15 Stunden, vorzugsweise bei 4 - 8 Stunden. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und 120°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Hydrogenolyse mit Raney-Metallen in Alkoholen läßt sich auch auf die Abspaltung nicht schwefelhaltiger Gruppen anwenden, Z. B. auf die Abspaltung von 2-oder 8-Brom- bzw. Joesubstituierten im Purinrest. Auch die umwandlung von Hydrazine bzw. Azido-Gruppen in Amino-Gruppen wird mit dieser Reduktionsmethode vorgenommen.
Die Ausgangsmaterialien für die vorstehend beschriebene Reaktion können auf verschiedene Weise erhalten werden. So kann man z. B. in N(6)-Stellung heterocyclisch substituierte Adeninderivate, die in 9-Stellung ein Xquivalent eines Silber- oder Quecksilberatoms oder die Trimethylsilyl Gruppe tragen, mit einer 1-Halogenverbindung der D-Ribose, deren übrige Hydroxygruppen geschützt sind, vorzugsweise mit 2,3, 5-Tri-0-acetyl- bzw. benzyl-D-rtbofuranosylchlcrid, umsetzen und erhält das am Zucker mit Schutzgruppen versehene Adenosin der Formel 1.
Man kann auch nach der sogenannten Fusions-Methode arbeiten, indem man z.B. ein in N(6)-Stellung heterocyclisch substituiertes Adenin mit 1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-D ribofuranose in Gegenwart eines sauren Katalysatoren, z.B.
von p-Toluolsulfonsäure, in der Schmelze umsetzt. Diese Methode ist; auch für die Herstellung von in 2-Stellung substituierten Adenosinderivaten, z.B. von 2-Chlor-2',3',5'-tri-O-acetyl-adenosinen der allgemeinen Formel I, anwendbar.
Eine weitere Methode zur Herstellung von am Zucker mit Schutzgruppen versehenen Adenosin-derivaten der Formel I besteht darin, daß man 2',3',5'-Tri-O-acetyl-adenosin oder ein Adenosinderivat, welches mit anderen Schutzgruppen am Zuckerrest versehen ist, mit Verbindungen der Formel VI, R¹-(CH3)2-X worin R1, n und X die angegebene Be-VI deutung haben, unter ähnlichen Bedingungen, wie oben bei der Umsetzung von Verbindung II mit Verbindung III angegeben, umsetzt. Es werden hierbei zunächst die N(1)-Alkylderivate erhalten, die sich dann, wie weiter unten beschrieben, in Gegenwart von alkalischen Mitteln, vorzugsweise von Ammoniak oder alkoholischer Natronlauge, in die Verbindungen I (mit oder ohne Schutzgruppe) umlagern lassen. Diese Methode ist vor allem mit Verbindungen VI durchführbar, in denen R einen Sauerstoff- oder schwefelhaltigen Heterocyclus darstellt.
Bei einer Variante dieser Methode geht man von den gleichen Adenosinderivaten aus und setzt sie mit Verbindungen der WOrmel VII, worin R1 - CO-- Hai R1 die angegebene Bedeutung hat VII und Hal Ci, 13r oder J bedeutet, um. Die erhaltenen N(6)-Acylderivate werden im einschluß mit einem komplexen Hydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Man kann auch freies Adenosin mit 4 Molen der Verbindung VII (Hal = Cl) umsetzen und das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid behandeln. Dabei wird die der N(6)-Gruppe am Adenosinrest benachbarte CO-Gruppe zu einer CH2-Gruppe reduziert und gleichzeitig werden die am Zucker-Dest befindlichen Acylreste reduktiv abgespalten.
Nach einer weiteren Methode können in N(6)-Stellung heterocyclisch substituierte 2',3',5'-Tri-O-acetyladenosinderivate erhalten werden, indem man 1-(2',3',5'-Tri-O-acetyl-D-ribofuranosyl)-4-cyan-imidazol-5-amin mit Orthoameisensäure-triäthyiester umsetzt und anschließend einen Ringschluß in Gegenwart eines Amins der Formel III vornimmt.
Man kann auch von in 4-Stellung heterocyclisch substituierten 6-[2',3',5'-Tri-O-acetylamino7-pyrimidln-5-aminen ausgehen und durch Umsetzung mit, Ameisensäuremethylester zu den gewünschten in N(6)-Stellung heterocyclisch substituierten 2',3',5'-Tri-O-acetyl-adenosinderivaten gelangen.
Die gleichen Reaktionen lassen sich selbstverständlich auch mit Verbindungen durchführen, in denen die Hydroxygruppen des Zuckerrestes durch andere Gruppen, z.B. Isopropylidengruppen oder Benzylidengruppen geschützt sind.
Die Adenosinderivate 1 lassen ich auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit D-Ribose oder einer D-Ribose liefernden Verbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels erhalten. ilbn verwende-t zweckmäßig mikrobiologische oder phosphathaltige organische Kondensationsmittel Als mikrobiologische Kondensationsmittel eignen sich z.B.
Submerskulturen von Bacillus subtilis, insbesondere der Stamm ATCC 13952. Man arbeitet zweckmäßig mit Nährlösungen, die alle für das Wachstum des verwendeten Mikroorganismus und für die enzymatische Umsetzung geeigneten Kohlenstoff- und Stickstoff-Quellen in entsprechenden Mengen und Mengenverhäl-tnissen enthalten und denen außerdem die üblichen Salze (Phosphate, Sulfate, Spurenelemente) und Wirkstoffe (Vitamine) bzw. komplexe Substrate (Hefeextrakt, Fleischextrakt) beigefügt sind. Der pH-Wert der Reaktionsbrühe kann zwischen 5 und 9 variieren und liegt bevorzugt zwischen pH 6,5 und 7,5.
Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 20 und 400, bevorzugt zwischen 25 und 35°. Während der Reaktion ist es möglich, die Reaktionsbrühe zu belüften. Die Ausgangssubstanz kann der Reaktionsbrühe bereits bei der Beimpfung oder bevorzugt auch später, z. B. nach 20 Stunden, zugesetzt werden. Als D-Ribose liefernde Verbindungen eignen sich alle üblicherweise bei der Züchtung von Mikroorganismen verwendeten Kohlenstoff- und/oder Stickstoffquellen, so z. 13. als Kohlenstoffquellen: Glucose, Galactose, Mannose, Fructose, Saccharose Glycerin, Kartoffelstärke, Maisquellwasser, Malzextrakt (Maltose), Melasse, Peptone, Pektine, Hefeextrakte, Rübenschnitzel; als Stickstoffquellen: Aminosäuren, Peptone, Hefeextrakte, Albumin oder Soja-Schrot. Die Umsetzung kann auch mit einer Suspension von gewachsenen, dann aber abgeschleuderten oder abfiltrierten und gegebenenfalls gewascllenen Organismen in Wasser oder Pufferlösung unter den oben angegebenen Bedingungen (pH-Wert, Luft, Temperatur) durchgeführt werden. Zur Isolierung extrahiert man vorzugsweise mit einem geeigneten lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Äther.
Die Anknüpfung von D-Ribose an ein Adeninderivat der Formel IV kann auch in Gegenwart eines phosphathaltigen organischen Kondensationsmittels, z.B. von Phenylpolyphosphat, durchgeführt werden. Man arbeitet z. B. unter Zusatz eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer anorganischen Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, in einem organischen, inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder bevorzugt Dimethylformamid. Bei der Reaktion wird das Adeninderivat IV zu nächst kurze Zeit mit dem Polyphosphat auf Temperaturen zwischen 30 und 700, bevorzugt auf 500, erwärmt, der gelöste Zucker wird- zugegeben, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wenige Minuten, vorzugsweise etwa 10 Minuten, auf 50 - 1200, vorzugsweise auf 70 - 900, erhitzt. Die Aufarbeitung wird durch Neutralisation, vorzugsweise mit Ionenaustauschern, vorgenommen.
Die Adenosinderivate I lassen sich auch durch Umsetzung der in 1 -Stellung substituierten Adenos inderivate V mit alkalischen Mitteln erhalten. Als alkalis-che Mittel kommen anorganische oder organische Basen, wie (gegebenenfalls verdünnte) wässerige Lösungen von Altali-, Erdalkali- oder Schwermetallhydroxiden (z. 13. von Natrium- oder Kaliumhyd-roxid), Natrium- oder Kaliumcarbonat oder bevorzugt von Ammoniak, ferner organischen Basen, wie Anilin, Triäthylamin und anderen in Frage. Die Reaktion-wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, niederen Alkoholen (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol), Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 1,000, vorzugsweise bei 65 - 900, durchgeführt und benötigt 1/2 bis 5 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden.
Die Ausgangsverbindungen V lassen sich durch Umsetzung von Adenosin bzw. dessen Derivaten (die intermediår mit einer Schutzgruppe versehen sein können) mit Alkylierungsmitteln der Formel VI herstellen.
Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man auf die Isolierung der Verbindungen V verzichtet, und - ausgehend von Adenosin und Verbindungen VI - die intermediär entstehende Lösung der Verbindungen V alkalisch einstellt und kurze Zeit erwärmt. Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Verbindungen I.
In den erhaltenen Verbindungen der Formel I kann, falls erwünscht, der Substituent R² durch Behandeln mit einem nucleophilen Mittel gegen einen anderen Substituenten R² ausgetauscht werden. Dies kann vorzugsweise bei Yerbindungen I mit R2 = Cl geschehen. Man behandelt z. B. mit einer nucleophilen Verbindung der Formel VIII, worin Me -Q Me H oder ein Äquivalent eines VIII Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallatoms und Q NR³R4, OR³, SR³, NH-NH2 oder N3 bedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel. - Die Verbindungen I mit R2 = RH-NH2 oder 4% sind z. B. zugänglich, indem man die entsprechende Chlorverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Hydrazinhydrat oder mit Natriumazid, gegebenenfalls im Autoklaven umsetzt; die Reaktion ist in der Regel nach 12 Stunden beendet.
Die stärker basischen unter den Verbindungen I können gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in ihre therapeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung verwendet man z. B. anorganische Säuren oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flü's gen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinäremedizin verwendet werden Als Trägersub t;anzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enteralc (perorale oder rektale) Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nich-t in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Glycerin, pflanzliche Öle, natürliche oder synthetische Triglyceride (etwa Kakaobutter), Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, geeignete höhere Fettalkohole, Gelatine, Cellulose derivate, Lactose, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Saccharose, Sorbit, Mannit, ferner Laminariapulver, Citruspulpenpulver, Magnesiumstearat, Talk, arabischer Gummi, Titandioxid, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; dabei werden Flüssigkeiten zweckmäßigerweise in Ampullen abgepackt. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Lacken, Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Lösungsvermittlern, Emulgatoren, Weichmachern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Süß-, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,05 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Beispiel l 2,86 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2,2 g 2-Methyl 3-hydroxy-4-aminomethyl-5-methylmercaptomethyl-pyridin werden in 200 ml Isopropanol mit 6 ml Triäthylamin 2 Tage auf 800 erwärmt. Danach wird eingedampft und mit Chloroform und Wasser versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert N(6)-[2-Methyl-3-hydroxy-5-methylmercaptomethyl-pyridyl-(4)-methyl]-adenosin aus. F. 252° (aus Methanol).
Analog werden mit 2-Benzyl-3-amino-chinuclidin 2-AminomethyS-pyridin 1-Aminomethyl-3-methyl-isochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-6-methoxy 1-Aminomethyl-3-methyl-6,7-dimethoxy-isochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-6-isochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-6,7-dichlor-isochinolin und 1-Aminomethyl-3-methyl-6,7-methylendioxy-isochinolin die folgenden Verbindungen erhalten: N(6)-[2-Benzyl-chinuclidin-(3)]-adenosin, F. 103-105° (aus Isopropanol) N(6)-[Pyridyl-(2)-methyl]-adenosin, F. 148-150° (aus Methanol) N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin, F. 230 - 2320 (aus dem Reaktionsgemisch) N(6)-[3-Methyl-6-methoxy-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-Z3-Methyl-6,7-dimethoxy-isochinolyl-(1)-methy g -adenosin N(6)-[3-Methyl-6-chlor-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-[3-Methyl-6,7-dichlor-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-[3-Methyl-6,7-methylendioxy-isochinolyl-(1)-methyl] adenosin.
Beispiel 2 4,3 g 6-Chlor-9-(ß-d-ribofuranosyl)-purin und 2,7 g 3-Amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin werden in 30 ml Dimethylformamid mit 6 ml Triäthylamin 2 Tage auf 500 erwärmt. Es wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Man erhält N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolyl-(3)]-adenosin, F. 241 - 2420 (aus Isopropanol).
Analog werden mit 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin 2-Aminomethyl-benzodioxan und 3-Aminomethyl-benzothiophen 2-Aminomethyl-benzofuran die folgenden Verbindungen erhalten: N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(3)]adenosin, F. 195 - 1970 (aus Isopropanol) N(6)-[Benzodioxanyl-(2)-methyl]-adenosin, F. 170-173° (aus Xthanol/ther) und N(6)-[Benzothienyl-(3)-methyl]-adenosin, F. 264 - 2670 (aus Methanol).
N(6)-[Benzofuranosyl-(2)-methyl]-adenosin, F. 174-177° (aus. Isopropanol).
Beispiel 3 2,5 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3,5 g 2-Aminomethyl-indol werden 2 Stunden auf 100° erwärmt, in Methanol gelöst, mit Tierkohle behandelt und filtriert, N(6)-[Indolyl (2)-methyl]-adenosin kristallisiert direkt aus dem Filtrat aus.
B. 140 - 1420 (aus Methanol).
Analog werden mit 1-Qminomethyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 1-Aminomethyl-2-(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1-Aminomethyl-isochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 1-Aminomethyl-3-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 1-Aminomethyl-3-methyl-6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1-Aminomethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1-Aminomethyl-2-methyl-1>2,3,4-tetrahydro-isochinolin 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin und 1-(4-Methyl-thiazolyl-2)-piperazin die folgenden Verbindungen erhalten: N(6)-[2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyadenosin, Dihydrochlorid F. 154 - 1550 (aus ätherischer Salzsäure) InJ(6)-L2-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroFisochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, Dihydrochlorid 237 - 2390 (aus Methanol) N(6)-[Isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin, F. 225-(aus Dioxan) N(6)-[3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolylmethyl]-adenosin, F. 138-140° (aus Äthan N(6)- g -Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin N(6)-[3-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-L)-Methy1-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-aden N(6)-L3-Methyl-6,7-dichlor-1h2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(l)-methyl7-adenosin N(6)-[3-Methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-g -Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, amorph (aus Äthanol) N(6)-[1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a] chinolyl7-adenosin, B. 230-232° (aus Äthanol) und N(6)-[4-(4-Methyl-thiazolyl-(2))-piperazinyl]-adeno B. 190 - 1910 (aus aus Äthanol).
Beispiel 4 2,5 g 6-Methylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3,8 g 1-Aminomethyl-3-methyl-isochinolin werden 10 Stunden auf 130 - 1400 erwärmt. Der erkaltete Rückstand wird in Chlors form aufgenommen und mit Äther verrieben. Man erhält N(6)-(3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl)-adenosin, F. 230 - 2320 (aus Isopropanol).
Analog erhalt man mit den ih den Beispielen 1 - 3 angegebenen übrigen Aminen die dort aufgeführten Adenosin-derivate.
Beispiel 5 13 g rohes N(6)-[Benzofuranyl-(2)-methyl-[-9-[2',3',5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin (herstellbar aus 8 g 6-Chlor-9-(2',5r,5t-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3 g 2-Aminomethyl-benzofuran durch 3 tätigen Erhitzen auf 600 in Gegenwart von 25 ml Dimethylformamid und 10 ml Triäthylamin) werden mit 200 ml alkoholischer Ammoniaklösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird eingedampft. Man erhält N(6)-[Benzofuranyl-(2)-methyl]-adenosin, F. 174 - 177° -(aus Isopropanol).
Analog werden aus den entsprechenden am Zuckerrest acetylierten Verbindungen durch Entacylierung die folgenden Verbindungen erhalten: N(6)- 1ethyl-3-hydroxy-5-methylmercaptomethyl-pyridyl-(4)-methyl7-adenosin, F. 252O (aus Methanol) N(6)-[2-Benzyl-chinuclidinyl-(3)]-adenosin, F. 103-105° (aus Isopropanol) N(6)-[Pyridyl-(2)-methyl]-adenosin, B. 148-150° (aus Methanol) -N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin, F. 230 - 2320 N(6)-/3-Methyl-6-methoxy-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin N(6)-r-Methyl-6,7-dimethoxy-isochinolyl-(1)-methyl7-aaenosin N(6)-[3-Methyl-6-chlor-isochinolyl-(1)-methyl-adenosin N(6)-[3-Methyl-6,7-dichlor-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-/3-Methyl-6,7-methylendioxy-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolyl-(3)]-adenosin, F. 241 - 2420 (aus Isopropanol,) N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(3)]-adenosin, F. 195 - 197° (aus Isopropanol) 0 N(6)-[Benzodioxanyl-(2)-methyl]-adenosin, F. 170-173° (aus Äthanol/Äther) N(6)-[Benzothienyl-(3)-methyl]-adenosin, F. 264-267° (aus Methanol) N(6)-[Indolyl-(2)-methyl]-adenosin, F. 140-142° (aus Methanol) N(6)-/2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, Dihydrochlorid, F. 154 - 155 (aus ätherischer Salzsäure) N(6)-2/2-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, D'ihydrochlorid 237 - 2390 (aus Methanol) N(6)-[Isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin, F.225-228° (aus Dioxan) N(6)-Z3-Methyl-1,2,3,4-»tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, F. 138-140° (aus Äthanol) N(6)-[3-Methyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1 )-methyl7-adenosin N(6)-/D-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl- (1 )-methyl7-adenosin N(6)-/3-Methyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin N(6)-[3-Methyl-6-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl- (1 )-methyl7-adenosin N(6)-[3-Methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl- (1 )-methyl7-adenosin N(6)- g Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, amorph (aus Äthanol) N(6)-[1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolinyl]-adenosin, B. 230 - 2320 (aus Äthanol) und N(6)-l4-(4-Methyl-thiazolyl-(2)-piperazinyl7-adenosin, F. 190 - 1910 (aus Äthanol).
Beispiel 6 13 g rohes N(6)-[Benzofuranyl-(2)-methyl]-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin (hergestellt wie in Beispiel 5) werden mit einer Lösung von 0,2 g Natrium in 200 ml Methanol 90 Minuten gekocht. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (150 g Kieselgel; Elution mit Chloroform:Methanol = 99.1). Man erhält N(6)-[Benzofuranyl-(2)-methyl7-adenosin, F. 174 - 177O (aus Isopropanol).
Beispiel 7 a) 0,9 g N(6)-(3-Methyl-iEsochinolyl (1 )-methyl)-adenin werden mit 10 ml Hexamethyl-disilazan 15 Stunden gekocht. Anschließend wird eingedrn'pft und der Rückstand mit 1,6 g 2,3,5-Tri-O-benzyl-D-ribofuranosyl-chlorid in 50 ml Acetonitril 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Anschließend wird 2 Stunden gekocht. Das Lösungsmit-tel wird abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 2',3',5'-Tri-O-benzyl-N(6)-[3-methyl-isochinolyl-( 1 methyl7-adenosin als amorphen Sirup.
b) Das unter a) erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Äthanol aufgenommen und an 0,5 g Palladium-Kohle bei Zimmertemperatur unter Schütteln hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Man erhält N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl] adenosin, F. 230 - 2320 (aus Isopropanol).
Analog werden die übrigen in Beispiel 5 genannten Verb in dungen erhalten.
Beispiel 8 a) 1,0 g 2,6-Bis-benzylthio-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 0,5 g 1-Aminomethyl-3-methyl-isochinolin werden 12 Stunden auf 1300 erwärmt und die Schmelze in Chloroform gelöst.
Man wäscht mit Natrium c arbonat-lö s ung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält rohes N(6)-/3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-2-benzylthio-adenosin.
b) Das nach a) erhaltene Rohprodukt in 50 ml Äthanol wird mit 6 g Raney-Nickel 12 Stunden gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung anschließend eingeengt. Ma' erhält N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin; F. 230 - 2320 (aus Isopropanol).
Beispiel 9 1,0 g N(6)-l3-Methyl--isochinolyl-(1)-methyl7-2-chlor-adenosin in 100 ml Äthanol werden mit 0,8 g 10 zeiger Palladium-Kohleunter Zusatz von 0,5 g Natriumacetat in einer Schüttelapparatur 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform/Wasser verteilt und die Chloroformlösung nach Trocknen eingedampft. Man erhält amorphes N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin; F. 230-232° (aus Isopropanol).
Beispiel 10 250 mg 2-Amino-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-arin und 180 mg 1-Aminomethyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden ion 15 ml Isopropanol mit 1 ml Triäthylamin 15 Stunden gekocht'. Anschließend wird eingedampft. Man erhält N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-2-amino. @osin als amorphes Produkt mit einem R12-Wert von 0,72 (Laufmittel Methanol: Triäthylamin = 9:1).
Beispiel 11 In einem Kleinfermenter werden 10 1 einer sterilen Nährlösung aus 1,0 % Glukose, 0,5 % Pepton, 0,2 % Hefeextrakt, 0,1 % Ammoniumprimärphosphat, 0,05 % Magnesiumsulfat und 0,001 % Eisen(II)-sulfate (pH 6,8) mit einer Submerskultur von Bacillus subtilis beimpft. Die Kultur wächst unter Belüftung und Rühren bei 28° und erhält nach 20 Stunden einen Zusatz von 1 g N(6)-(3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl)-adenin. Nach 48 Stunden ist die Reaktion beendet (dünnschichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle versetzt und gründlich geschüttelt, filtriert und eingedampft. Man erhält mit Äther N(6)-(3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl)-adenosin; B. 230 - 2320 (aus Isopropanol).
Analog werden die übrigen in Beispiel 5 genannten Verbindungen erhalten.
Beispiel 12 2 g N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-adenin in 100 ml Dimethylformamid werden mit 0,6 ml konzentrierter Salzsäure und 3 g Polyphosphorsäurephenylester versetzt. Man erhitzt 10 Minuten auf 500 und fügt 0,2 g Ribose in 50 ml'Dimethylformamid zu. Man entfernt das Lösungsmittel, erwärmt den Rückstand 3 Minuten auf 1000 und löst in 5 ml eines Wasser-Methanol-Gemisches (1:1). Man neutralisiert mit 2n-NaOH, kühlt, filtriert und dampft ein. Man erhält N(6)-[3-Methylisochinolyl-(1)-methyl7-adenosin, F. 230 - 2320 (aus Isopropanol).
Beispiel 13 2,67 g Adenosin in 70 ml Dimethylformamid werden mit 291 g 2-Chlormethyl-benzodioxan 24 5 tunds-n auf 800 erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Darauf wird mit 20 ml konzentriertom Ammoniak 2 Stunden auf 80 - 900 erwärmt. Es wird eingedampft und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält N(6)-[Benzodioxanyl-(2)-methyl]-adenosin; B. 170 - 1730 (aus ÄthanoVÄther).
Analog werden aus Adenosin die übrigen in Beispiel 5 genannten Verbindungen erhalten.
Beispiel 14 1 g N(6)-/1,2,3,4-Detrallydro-3-methyl-isochinolyl-(1)-methyl7-2-chlor-adenosin (hergestellt nach Beispiel 15) in 20 ml Dioxan wird 24 Stunden mit 2 ml 85 % Hydrazinhydrat gekocht. die Lösung wird eingedampft und an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Chloroform:Methanol = 1:1). Man erhält N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-2-hydrazino-adenosin.
Beispiel 15 2 g 2,6-Dichlor-9-(2',3',5'-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin und 1,4 g 1-Aminomethyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 100 ml Isopropanol werden in Gegenwart von 10 ml Triäthylamin 20 Stunden gekocht. Die Mischung wird anschliessend eingedampft. Man vorteilt zwischen einem Gemisch von Chloroform und Wasser, dem zuvor einige Tropfen Eisessig zugesetzt waren, schtiütelt und trennt die Chloroformschicht anschließend ab. Nach Trocknen wird abgedampft.
Der Rückstand wird mit 100 ml einer IN methanolischen Bariummethylat-Lösung gekocht. Man leitet darauf )0 Minuten Kohlendioxid ein, dampft ein und nimmt in Methanol auf.
Nach Filtration wird eingedampft, in einer Mischung Chloroform: Methanol = 9:1 aufgenommen und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt. Man erhält N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-2-chlor-adenosin, Beispiel 16 4,9 g N(6)-[2-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin in 25 ml Isopropanol werden mit 20 ml ätherischer Salzsäure behandelt. Hierbei kristallisiert N(6)-[2-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin-dihydrochlorid aus. B. 237 - 2390 (aus Methanol).

Claims

Patentansprüche

1. Adenosinderivate der allgemeinen Formel I, worin A einen R¹-(CH2)n-NH-, 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolyl-oder (4-Methyl-thiazolyl)-piperazinyl-Rest, R1 einen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl mit bis zu 10 C-Atomen, 1-lydroxyl, Ketosauerstoff, Chlor, Methoxy, Methylendioxy, Hydroxyalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Alkylmercaptoalkyl mit bis zu 6 C-Atomen substituierten, gesättigten oder ungesättigten sechsgliedrigen stickstoffhaltigen Ring, an den auch ein Benzolring ankondensiert sein kann, oder in dem auch zwei Ringatome durch eine zusätzliche -CH2-CH2-Brücke miteinander verbunden sein können, oder einen Indolyl- (2)-, Benzofuranyl-, Benzodioxanyl- oder Renæothienyl-Rest 5 R2 H, F, Cl, Br, NR³R4, oR3, SR3, NHNH2, N3 R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen und n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze.

2. N(6)-[Pyridyl-(2)-methyl]-adenosin.

3. N(6)-[2-Methyl-3-hydroxy-5-methylmercapromethyl-pyridyl-(4)-methyl]-adenosin.

4. N(6)-[4-(4-Methyl-thiazolyl-2)-piperazinyl]-adenosin.

5. N(6)-[Isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin.

6. N(6)-[3-Methyl-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin.

7. N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(3)]-adenosin.

8. N(6)-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl] adenosin.

9. R(6) 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin.

10. N(6)-[2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin.

11. N(6)-[2-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl]-adenosin.

12. N(6)-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolyl-(3)]-adenosin.

13. N(6)-[1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolyl]-adenosin.

14. N(6)-(Indolyl-2-methyl)-adenosin.

15. N(6)-[2-Benzyl-chinuclidinyl-(3)]-adenosin.

16. N(6)-[Benzothienyl-(3)-methyl]-adenosin.

17. N(6)-[Benzofuranyl-(2)-methyl]-adenosin.

18. N(6)-[benzodioxanyl-(2)-methyl]-adenosin.

19. Verfahren zur Hexstellung von Adenosinderivaten der allgemeinen Formel I sowie gegebenenfalls ihrer therapeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X F, Cl, Br, J, SR5, SOR5 oder SO2R5 und RS Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, und worin R die angegebene Bedeu, tung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, A-NH2, worin A die angegebene Bedeutung hat.

III umsetzt oder daß man eine Yerbindung, die im übrigen der allgemeinen Formel I entspricht, die jedoch anstelle von H-Atomen solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit einem solvolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mittel behandelt oder man ein Adenin derivat der allgemeinen Formel IV, worin A und R² die angegebene Bedeutung haber, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit D-Ribose oder einer D-Ribose-liefernden Verbindung umsetzt oder daß man ein Adenosinderivat der allgemeinen Formel V, worin R1, R2.und n die angegebene ne Bedeutung haben und An # das Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einem alkalischen Mittel behandelt, und/oder gegebenenfalls anschließend in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I einen Subsituenten R2 durch Behandeln mit einen nucleophilen J:ttCl in eieefl anderen Substituenten R² umwandelt; und/oder das erhaltene Adenosinderivat der allgemeinen Formel I mit einer entsprechenden Säure in sein therapeutisch unbedenkliches Salz überführt

20. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präpareten, dadurch gekennzeichnet, daß.man mindestens eine Verbindung der Formel 1 gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilis- oder Drägerstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt

21. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.

22. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,05 - 200 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.