RS52647B - Tablete sa kontrolisanim oslobađanjem diklofenak natrijuma - Google Patents

Abstract

Farmaceutska formulacija dvostruko obloženih gastrorezistentnih tableta sa kontrolisanim oslobađanjem diklofenak natrijuma, kao aktivne supstance, naznačene time, što je gastrorezistentna obloga, koja sadrži kopolimere metakrilne kiseline, nanesena na film oblogu, što omogućava ciljano oslobađanje, posle trećeg sata u određenom delu gastrointestinalnog trakta, počev od proksimalnog dela tankog creva, inicijalne doze diklofenak natrijuma iz film obloge, gde film obloga sadrži hidroksipropilmetilcelulozu niskog viskoziteta od 3 do 10 cP i štiti jezgro koje sadrži dozu održavanja diklofenak natrijuma, a kao vezivno sredstvo, derivate celuloze visokog viskoziteta od 3000 do 100000 cP, i zajedno sa ostalim pomoćnim supstancama, a to su sredstva za dopunjavanje i lubrikansi, obezbeđuje kontrolisano oslobađanje diklofenak natrijuma u toku 12 do 24 sata.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

1. Oblast tehnike

Pronalazak pripada oblasti farmaceutske tehnologije, tačnije oblasti izrade farmaceutskog preparata u obliku tableta za humanu medicinu. Prema međunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak pripada klasi A 61 K.

2. Tehnički problem

Ovim pronalaskom se štiti novi farmaceutski oblik, jednostruko obložene i dvostruko obložene - gastrorezistentne tablete, sa diklofenak natrijumom kao aktivnom supstancom. Specifičnost formulacije je u hidrosolubilnoj film oblozi iz koje se oslobađa inicijalna doza (33% odnosno 50% od deklarisane doze) aktivnog principa, dok jezgro čini bubreći matriks sistem na bazi derivata celuloze različitog viskoziteta koji, zajedno sa ostalim pomoćnim supstancama, obezbeđuje kontrolisano oslobađanje diklofenak natrijuma u toku 12 do 24 sata, uz održavanje određenog nivoa aktivne supstance u plazmi. Kod formulacije koja sadrži i dodatnu, gastrorezistentnu oblogu pored kontrolisanog postignuto je i ciljano oslobađanje aktivne supstance u određenom delu gastrointestinalnog trakta (počev od proksimalnog dela tankog creva).

3.Stanje tehnike

Preparati sa diklofenakom ili njegovim solima, najčešće primenjivanim nesteroidnim antireumatikom, ispoljavaju antiinflamatorno, analgetsko i antipiretičko delovanje. Veća primena diklofenak natrijuma u odnosu na diklofenak, koji se prema BSC klasifikaciji svrstava u drugu grupu (teško rastvorljive, ali veoma permeabilne aktivne supstance) zasniva se na njegovoj boljoj rastvor ljivosti.

Farmaceutski dozirani oblici koji precizno mogu kontrolisati vreme ili mesto, kao i brzinu oslobađanja leka, vreme ili mesto delovanja aktivne supstance u organizmu imaju u poslednje vreme sve veći medicinski, ali i ekonomski značaj. Jedna od prednosti sistema sa kontrolisanim oslobađanjem, pored povećanja efikasnosti leka, je i smanjenje neželjenih efekata ili toksičnosti. Zbog niza ovih prednosti broj preparata sa kontrolisanim oslobađanjem je u stalnom porastu, kako u oblasti humanih lekova tako i u stomatologiji i veterini.

S obzirom na mehanizam oslobađanja aktivnog principa ovi sistemi se mogu podeliti u nekoliko osnovnih grupa: 1.Dozirani oblici sa modifikovanim (kontrolisanim) oslobađanjem,kod kojih se najčešće odmah oslobodi inicijalna doza leka, a doza održanja u željenom vremenskom periodu; 2.Dozirani oblici sa produženim delovanjemkoji obezbeđuju bar dvostruko smanjenje intervala doziranja u poređenju sa standardnim doziranim oblikom; 3.Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem,iz kojih se aktivna supstanca ne oslobađa odmah posle primene, već kada stigne do željenog mesta delovanja u organizmu, na pr.

gastrorezistentne tablete koje se rastvaraju u donjim delovima intestinalnog trakta.

Za kreiranje jednog takvog sistema potrebno je primeniti savremena dostignuća iz oblasti farmacije, koja se pre svega odnose na korišćenje novih pomoćnih supstanci i postupaka izrade. Novi polimerni materijali, kao što su polianhidrati, hitozan poliestri, polifosfati, hidrogeli, bioadhezivni materijali, nalaze danas sve veću primenu upravo u formulisanju preparata sa kontrolisanim oslobađanjem.

Oralna primena sistema sa kontrolisanim oslobađanjem je najzastupljeniji oblik aplikacije većine terapijskih agenasa. Prvi sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem zasnivali su se na oblaganju

tableta voskovima, koji su produžavali oslobađanje aktivne supstance. Zatim je usledio razvoj peleta, sa inkorporiranom aktivnom supstancom u više slojeva obloge, a željeni profil oslobađanja postizao se različitom debljinom film obloge. Primena gastrorezistentnih polimera, nerastvorljivih pri nižim, a rastvorljivih pri višim pH vrednostima, obezbedila je nesmetani transport aktivne supstance kroz gornje delove GIT-a i ciljano oslobađanje i apsorpciju ili lokalno delovanje u tankom ili čak debelom crevu.

Hipromeloza, poznatija kao hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), je polimer koji se široko primenjuje u proizvodnji sistema sa kontrolisanim oslobađanjem. U kontaktu sa vodom ili biološkim tečnostima, polimer počinje da hidratiše, bubri i formura gel barijeru koja usporava difuziju aktivne supstance iz matriksa. Povećanje debljine matriksa posle bubrenja HPMC matriks tableta je veće ukoliko se koriste celuloze veće molekulske mase, što se objašnjava velikom hidrodinamičkom zapreminom nastalom usled hidratacije lanaca veće molekulske mase. U toku hidratacije polimer vezujuje vodu, slabe medjumolekulske sile izmedju polimernih lanaca i u jednom trenutku se dostiže koncentracija "razmrežavanja", što predstavlja kritičnu koncentraciju polimera ispod koje se lanci polimera razmrežavaju i odvajaju od geliranog matriksa. Polimer zatim podleže eroziji, rastvaranju i difuziji u balk medijum što dovodi do dalje erozije matriksa. Rastvorljive supstance oslobađaju se iz sistema difuzijom kroz gel matriksa, a teško rastvorljive erozijom matriksa.

Iako je oralna primena sistema sa kontrolisanim oslobađanjem najkonformnija postoje i brojna ograničenja koja utiču na to da se formulaciji peroralnih lekova sa određenim aktivnim supstancama mora pristupiti sa posebnom pažnjom. Hemijski sastav digestivnih sokova GIT-a je veoma promenljiv. pH varira od 0.9 do 1.5 u želucu, 7.8 u terminalnom ileumu do 8.5 u kolonu. U obzir treba uzeti i prisustvo žučnih soli i digestivnih enzima, koji mogu reagovati sa aktivnim principom. Neke aktivne supstance mogu delovati iritiraj uće na sluzokožu želuca, a neke se mogu razgraditi u kiselom želudačnom soku. Stoga se u toku razvoja formulacije aktivnih supstanci posebna pažnja mora posvetiti zaštiti od takvih neželjenih efekata u GIT-u. Oblaganjem tableta može se postići specifično oslobađanje aktivne supstance u određenom delu GIT-a. Priroda filmogene supstance određuje mesto GI trakta u kome će doći do oslobađanja. Osobine rastvorljivosti i permeabilnosti filmogene materije određene su funkcionalnim grupama koje se nalaze duž polimernog lanca. Aktivne supstance koje iritiraju sluzokožu želuca, kao što je slučaj sa na pr. diklofenak natrijumom, mogu se dati u obliku tableta obloženih anjonskim smolama, tj. enterosolubilnim smolama.

Oralni preparati sa kontrolisanim oslobađanjem su namenjeni za primenu u dvanestočasovnim ili dvadesetčetvoročasovnim intervalima. Dozni intervali za oralne sisteme sa kontrolisanim oslobađanjem dužim od 24 sata su ograničeni fiziološkim karakteirstikama, jer tranzit kroz GIT prosečno traje do 24 sata, ali može da varira od nekoliko sati do nekoliko dana. Stoga svaka primena oralnih preparata u interavlima dužim od 24 sata je diskutabilna.

U PCT prijavi sa objavom broj WO 03/074033 Al, kompanije Pliva dd, opisan je čvrsti dozirani oblik tablete, sa aktivnom supstancom (diklofenak Na, ranitidin HC1 ili torasemid), čije se produženo oslobađanje postiže prisustvom, u vodi nerastvorljivog, ali permeabilnog polimera, na bazi kopolimera metakrilne kiseline, etilceluloze ili njihove mešavine. Tablete se pripremaju granulisanjem dela aktivne supstance (ili njene mešavine sa laktozom i mikrokristalnom celulozom) sa disperzijom polimera. Ekstragranularno se dodaje preostala količina aktivne supstance, gliceriltristearat, hidrogenizovano buljno ulje, talk i magnezijum stearat i masa koprimuje u tablete. Tablete se mogu obložiti film oblogom koja sadrži polimer, plastifikator i boju.

U patentu US 5,702,724 kompanije Ciba-Geigy opisane su tablete ili dražeje sa diklofenakom, ili nekom od njegovih soli, inkorporiranim u y-cikloderkstine u inkluzioni kompleks koji obezbeđuje izradu gotovog proizvoda postupkom direktne kompresije. Pomenuti kompleks meša se sa pomoćnim supstancama koje se uobičajeno dodaju prilikom izrade tableta (dezintegrator-mikrokristalna celuloza, natrijum-skrobglikolat, kukuruzni škrob), sredstvo za vezivanje (PVP, kukuruzni škrob), sredstvo za klizanje (koloidni silicijum dioksid) i lubrikans (magnezijum stearat).

U svom patentu US 4,948,581 Sawayanagi i grupa autora predlažu postupak oblaganja granula sastavljenih od diklofenak natrijuma, kukuruznog škroba, saharoze i hidroksipropil celuloze, gastrorezistentnom oblogom koja obezbeđuje produženo oslobađanje aktivne supstance. Oblogu mogu činiti kopolimer metilakrilne kiseline-metil metakrilata S ili L (rastvorljivi u pH oblasti između 6 i 7) koji sprečavaju njenu razgradnju u gornjim delovima GIT-a), estri masnih kiselina i talk. Ovako dobijen preparat može se puniti i u tvrde želatinske kapsule ili komprimovati u

tablete.

Patentom US 4,968,505 opisana je izrada preparata sa produženim oslobađanjem diklofenak-natrijuma u prisustvu neke organske kiseline (limunska, askorbinska, fumarna, vinska, sukcinska, maleinska i adipinska kiselina, kao i njihove mešavine). Aktivna supstanca i organska kiselina se mogu izmešati sa ostalim pomoćnim supstancama (kukuruznim škrobom, saharozom) i pokvasiti rastvorom hidroksipropilceluloze u cilju dobijanja granula, koje se se mogu komprimovati u tablete. Za oblaganje se koriste u vodi nerastvorljivi polimeri (etilceluloza, kopolimeri aminoalkil-metakrilati, polivinilacetat, polivinilhlorid i si.) ili polimeri rastvorljivi pri pH vrednostima od 5.5 do 7 (celulozaacetatftalat, hidroksipropilmetilcelulozaacetat-sukcinat, karboksimetilceluloza, kopolimeri metakrilne kiseline i si.). Neobložene i obložene granule se zatim mešaju u određenom odnosu i pune u kapsule. Kontrolisanim oslobađanjem aktivne supstance iz doziranog oblika njena koncentracija u krvi održava se konstantnom u dužem vremenskom periodu što je od posebnog značaja za pacijente koji preparat primenjuju učestalo jer je na ovaj način smanjen rizik od neželjenih efekata.

Opšte je poznato da prilikom komprimovanja obloženih granula, opisanih npr. u prethodnom patentu, može doći do oštećenja obloge koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance, pa pomenuto patentno rešenje obuhvata samo kapsule kao dozirani oblik. Da bi se prevazišao pomenuti problem grupa istraživača US patentu 5,186,943 predlaže dodatak nebubrećeg polimera u neobložene granule, koji će prilikom njihovog mešanja i komprimovanja sa obloženim granulama sprečiti destrukciju filma. Kao nebubreći pomeri koriste se etilceluloza, kopolimer aminoalkilmetilakrilata, polivinilalkohol, celulozaacetatftalat, kopolimeri metakrilne kiseline i dr. Ovi polimeri su veoma kompresibilni, ali imaju loša dezintegraciona svojstva. Efikasni su u koncentracijama većim od 10% od ukupne mase neobloženih granula. Posle dodatka uobičajenih pomoćnih supstanci (veziva, dezintegratora, lubrikansa, boje, korigensa, stabilizatora) masa se komprimuje u dvoslojne ili klasične tablete, koje se zatim mogu oblagati film ili šećernom oblogom.

PCT prijava sa objavom broj P197/97 opisuje farmaceutske preparate na bazi diklofenaka ili njegove soli, kao i postupke za njihovo pripremanje, kod kojih se smanjenje nus pojava i neprijatnog ukusa lekovite supstance postiže dodatkom karbonata i bikarbonata alkalnih metala ili njihovih mešavina. Ovaj efekat se dodatno potencira inkorporiranjem korigensa (arome nane, anisa, amonijum glicirizinata ili njihovim mešavinama), a istovremeno se obezbeđuje brže oslobađanje aktivne supstance iz doziranog oblika. Kao farmaceutski oblici zaštićeni su: granule,

tablete, dvoslojne tablete, kapi, rastvor i pasta.

4. Suštinapronalaska

Ovim pronalaskom se štiti novi farmaceutski oblik, jednostruko obložene i dvostruko obložene gastrorezistentne tablete sa diklofenak natrijumom kao aktivnom supstancom. Specifičnost formulacije je u film oblozi iz koje se oslobađa inicijalna doza aktivnog principa, dok jezgro čini matriks sistem na bazi derivata celuloze viokog viskoziteta koji, zajedno sa ostalim pomoćnim supstancama, obezbeđuje kontrolisano oslobađanje diklofenak natrijuma u toku 12 do 24 sata, uz održavanje određenog nivoa aktivne supstance u plazmi.

U slučaju jednostruko obloženih negastrorezistentnih tableta brzo se oslobodi inicijalna doza leka od 25 mg, odnosno 50 mg aktivne supstance, a ostatak, 50 mg se oslobađa postepeno u toku 12 do 24 sata. Ovakav profil oslobađanja postignut je primenom postupka oblaganja tableta film suspenzijom koja sadrži hidrofilnu filmogenu supstancu i aktivni princip. Za tabletno jezgro odabrani su derivati celuloze visokog viskoziteta koji obezbeđuju produženo oslobađanje leka. Gastrorezistentna formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem (slika 1.) ima dodatnu oblogu koja sadrži kopolimere metakrilne kiseline. Ova obloga obezbeđuje specifično oslobađanje inicijalne doze diklofenak natrijuma u određenom delu gastrointestinalnog trakta (proksimalni deo tankog creva). Na ovaj način se smanjuje nadražajno delovanje leka na sluznicu želuca. Posle rastvaranja gastrorezistentne obloge i oslobađanja inicijalne doze od 25 mg, odnosno 50 mg aktivne supstance, oslobađa se postepeno u toku 12 do 24 časa ostalih 50 mg aktivne supstance. Najniža doza aktivne supstance je 75 mg (50 mg u jezgru + 25 mg u oblozi), a najviša je 100 mg (50 mg u jezgru + 50 mg u oblozi). Jezgro sa aktivnom supstancom sadrži kompatibilne pomoćne supstance, a njihove količine mogu varirati u zavisnosti od željene doze aktivne supstance, a obično se kreću između 40 i 70%.

Fizičko-hemijska svojstva aktivne supstance imaju značajan uticaj na brzinu oslobađanja aktivne supstance iz određenog doziranog oblika. Postoji direktna zavisnost između površine čestice u kontaktu sa medijumom za rastvaranje i brzine rastvaranja. Kako se površina povećava sa smanjenjem veličine čestica, brže rastvaranje se može očekivati kada su čestice sitnije. To je takođe bitan parameter prilikom izrade film disperzije, s obzirom na osetljivost opreme (veličina otvora dizne za raspršivanje) koja se koristi u procesu oblaganja. Prema našem rešenju veličina čestica diklofenak natijuma koji ulazi u sastav film obloge sa inicijalnom dozom aktivne supstance je do 60 um sa zastupljenošću najmanj 95%.

Većina supstanci u obliku praška nema dovoljno dobru protočnost ni kompresibilnost neophodnu za dobijanje kvalitetnog doziranog oblika bez prethodne obrade, odnosno granulacije. Dodatkom neke tečnosti za granulaciju ili rastvora vezivne materije smeši praška i prevođenjem u granulat, eliminišu se pomenute teškoće. Stoga je za izradu tableta primenjen postupak vlažne granulacije, a kao rastvarač u procesu granulacije korišćen je etanol. Postupkom vlažne granulacije prethodno izmešane praškaste supstance se granulišu dodatkom rastvora sredstava za vezivanje. Sušenje granulata se sprovodi u fluidnoj sušnici. Formulacija izrađena postupkom direktne kompresije pokazuje malu otpornost na habanje. Uočava se daje sredstvo za vezivanje efikasnije ukoliko se primeni u obliku rastvora (vlažna granulacija). Razlog zašto je ista količina vezivnog sredstva mnogo efikasnija u obliku rastvora nego u suvom stanju je da praškasto sredstvo za vezivanje nije tako homogeno distribuirano kao u slučaju kada se dodaje u obliku rastvora, i da se zato ne može svaka čestica smeše praška koji se granuliše obložiti i povezati. Jedno ili više vezivnih sredstava može biti korišćeno u formulaciji u koncentracijama od 2 - 30%.

Kontrolisano oslobađanje aktivne supstance postignuto je korišćenjem bubrećih polimera. Prodirući u tabletu voda izaziva hitrataciju polimera i stvaranje gustog gel sloja. Mehanizam oslobađanja rastvorljivih aktivne supstanci je difuzija kroz gel sloj. Postoje izvesne razlike u stepenu hidratacije različitih derivata celuloze, što treba uzeti u obzir prilikom formulisanja tableta. K tip hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) preporučuje se zbog veoma brze hidratacije, a veličina čestica je takva da obezbeđuje odgovarajuće proricanje mase u toku procesa tabletiranja. Primenom derivata celuloze većih molekulskih masa usporava se oslobađanje aktivne, jer dolazi do formiranja viskoznog gela koji se sporije rastvara i kroz koji se difuzija sporije ostvaruje. U cilju postizanja modifikovanog oslobađanja u našem tehnološkom rešenju kombinovali smo HPMC različitog viskoziteta od 3.000 do 100.000 cP.

Sredstva za dopunjavanje treba da poboljšaju protočne i vezivne osobine smeše praškova. Laktoza monohidrat i anhidrovana, škrobovi, modifikovanih škrobovi, celuloze, celulozni praškovi, šećeri

(saharoza, dekstroza) i šećerni alkoholi (manitol ili sorbitol) kalcijum hidrogenfosfata, kalcijum fosfata, kalcijum sulfata se danas najviše upotrebljava u te svrhe u koncentraciji od 5 do 20%. Osnovni smisao primene lubrikansa u tabletama je obezbeđenje protočnosti granula ili praška u matricu tablet mašine, smanjenje trenja između granulata i zidova matrice za vreme kompresije i prilikom izbacivanja tablete iz matrice.

Međutim, lubrikansi mogu doprineti povećanju hidrofobnosti tablete i na taj način sprečiti prodiranje medijuma. Najveći broj efikasnih lubrikanasa je u vodi nerastvorljiv, a čak i neki u vodi rastvorljivi lubrikansi su voskaste prirode i rastvaraju se polako, a lubrikantna sposobnost im je znatno slabija u poređenju sa nerastvorljivim lubrikansima. U cilju obezbeđenje protočnosti granula primenjen je magnezijum stearat, ali se mogu primeniti i kalcijum stearat, stearinska kiselina, parafin, talk, biljne i životinjske masti, ulja i voskovi, PEG molekulske mase 1000-5000 i silikoni u koncentraciji od 0.1 do 2.0%.

Oblaganje tableta film oblogom sprovodi se iz više razloga: da se zaštiti jezgro, maskira neprijatan ukus aktivne supstance, da se obezbedi lakše gutanje i postigne ciljano oslobađanje leka u proksimalnom delu tankog creva. Mi smo nanošenjem film obloge sa inicijalnom dozom aktivne supstance obezbedili brzo oslobađanje diklofenak natrijuma. U sastavu tog sloja - obloge ulazi HPMC niskog viskoziteta u koncentraciji u suspenziji od 2 do 10%, pa je oslobađanje aktivne supstance brzo. Polivinilpirolidon je, takođe, primenjen kao lako rastvorna filmogena supstanca u oblozi u koncentracijama od 2 do 10% filmogene disperzije. Zbog svoje plastičnosti poboljčava i mehaničke karakteristike filma, ali se zbog visokog sadržaja diklofenak natrijuma u filmu dodaje i plastifikator. Najčešće se polietilen glikol primenjuje kao plastifikator, ali su ispitivanja vršena i sa glicerolom, propilenglikolom, citratnim i ftalatnim estrima u koncentracijama od 0.1 do 1.0% filmogene disperzije. Kao antipeneće sredstvo dodaje se silikonski antipenušavac u koncentraciji od 0.05 do 0.1% filmogene disperzije. Kao rastvarač za izradu film obloge sa inicijalnom dozom aktivne supstance korišćena je prečišćena voda, čija primena je ne samo ekonomski, već je i ekološki najpogodnija.

Gastrorezistentne obloge sa kopolimerima metakrilne kiseline primenjuju se za postizanje oslobađanja aktivne supstance iz oralnih doziranih oblika počev od duodenuma. Rastvorljivost različitih kopolimerima metakrilne kiseline zavisi od pH vrednosti sredine:

- za oslobađanje aktivne supstance na pH vrednosti iznad 5.5 (u duodenumu):

koristi se EUDRAGIT L 100-55 ili

vodenom disperzijom EUDRAGIT L 30 D-55

- za oslobađanje aktivne supstance na pH vrednosti iznad 6.0 (u jejunumu )

koristi se EUDRAGIT L 100

ili mešavinom EUDRAGIT L 100 i EUDRAGIT S 100 ( za pH opseg od 6.0 do 6.5)

- za oslobađanje aktivne supstance na pH opsegu od 6.5 do 7.5 (terminalni ileum)

koristi se EUDRAGIT S 100.

U našem slučaju ciljano oslobađanje aktivne supstance postignuto je primenom Eudragit-a L ili u obliku organskog rastvora 12.5%, ili u obliku vodene disperzije Eudragita L-100-55 (u količini 0.5-5% u filmogenoj disperziji). U slučaju organskog filma kao rastvarač korišćena je smeša izopropanola i acetona. Pored navedenih akrilatnih polimera za pripremanje film obloga mogu se koristiti i celulozaacetatftalat, hidroksipropilmetilcelulozaftalat ili polivinilacetatftalat u gore navedenim koncentracijama.

Za postizanje odgovarajućeg izgleda proizvoda upotrebljeni su odgovarajući pigmenti i boje, a u određenim okolnostima oni mogu poboljšati i fizička svojstva nanetog filma. U cilju poboljšanja njihove efikasnosti primenjuju se kao mikronizirani prahovi. U našem pronalasku korišćeni su titan dioksid u koncentraciji od 0.1 do 1.0% i crveni gvožđe III oksid u koncentracijama od 0.05 do 0.1%.

Upotrebom navedenih pomoćnih supstanci dobijaju se tablete odgovarajućih farmaceutsko-tehnoloških karakteristika, u skladu sa zahtevima savremenih farmakopeja.

U ciljuin vitropraćenja otpuštanja aktivne supstance u slučaju jednostruko obloženih tableta sa kontrolisanim oslobađanjem primenjuje se aparatura II - sa lopaticama (Ph Eur, USP). Kao medijum se koristi fosfatni pufer (900 ml, pH 6.8), pri brzini 75 o/min lopatice. Očekivaniin vitroprofil oslobađanja je kod tableta koje imaju 25 mg diklofenak natrijuma inicijalne doze u 1. satu je 20-40% ukupne količine aktivne supstance, a u 12. satu najmanje 65%. Kod tableta koje imaju 50 mg diklofenak natrijuma inicijalne doze u 1. satu se oslobodi 40-60% ukupne količine aktivne supstance, a u 12. satu najmanje 70% ukupne doze aktivne supstance.

Pri ispitivanju disolucije gastrorezistentnih tableta (dvostruko obložene) sa kontrolisanim oslobađanjem, takođe se primenjuje aparatura II sa lopaticama pri 75 obrtaja/min. Kao medijum u toku prva 2 sata se koristi 0.1 mol/l hlorovodonična kiselina (900 ml, pH 1.2), a zatim se u toku daljeg testa koristi fosfatni pufer (900 ml, pH 6.8). Kod tableta sa 25 mg diklofenak natrijuma u inicijalnoj dozi očekivaniin vitroprofil oslobađanja je: u 2. satu ne više od 10%, u 3. satu 20-40%, u 12. satu najmanje 70% ukupne doze aktivne supstance.

Kod gastrorezistentnih tableta (dvostruko obložene) sa kontrolisanim oslobađanjem i 50 mg diklofenak natrijuma u inicijalnoj dozi očekivaniin vitroprofil oslobađanja je: u 2. satu ne više od 10%, u 3. satu 40-60%, u 12. satu najmanje 75%.

Postupci prema pronalasku su dalje prikazani kroz primere, bez namere da se na njih ograniči.

PRIMER 1

Izrada obloženih tableta

I Pripremanje tabletnog jezgra sa diklofenak natrijumom

U koncentrovanom etanolu (120.00 g) se disperguje hipromeloza K 100 M (24.00 g). Ovom disperzijom se pokvasi diklofenak natrijum (400.00 g), a zatim se u porcijama dodaje preostala količina hipromeloze K 100 M (296.00 g) i meša dok se ne dobije homogeno aglomerisana masa. Homogeno aglomerisana masa se pokvasi sa još koncentrovanog etanola (80.00 g), izmeša i suši u fluidizovanom sloju na temperaturi od 50°C dok se ne dobije osušen granulat sa najviše 2% gubitka sušenjem. Osušen granulat se prosita na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu dodaju se magnezijum stearat (4.00 g) i talk (12.00 g), izmešaju se, a zatim se homogena mešavina komprimuje na ekscentar mašini za tabletiranje u tablete sledećih karakteristika:

II Postupak oblaganja tabletnih jezgara film oblogom sa inicijalnom dozom aktivne

supstance

Makrogol 4000 (28.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (700.00 g), uz zagrevanje na 40 oC. Hipromeloza E-5 (19.20 g) se rastvori uz mešanje u prečišćenoj vodi (250.00 g). Diklofenak natrijum (200.00 g) se disperguje u vodenom rastvoru makrogola, a zatim se disperzija homogenizuje u toku 10 min na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Disperziji se, zatim, doda silikonski antipenušavac (0.80 g) i na kraju vodeni rastvor hipromeloze uz mešanje. Tablete se oblažu pripremljenom suspenzijom u bubnju za filmovanje raspršivanjem film suspenzije pri pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 40 do 50 oC.

Tablete obložene film obloga sa inicijalnom dozom leka imaju sledeće karakteristike:

III Postupak oblaganja gastrorezistentnom oblogom

Makrogol 6000 (2.40 g) se rastvori uz zagrevanje na 40 0C u prečišćenoj vodi (10.00 g). Pripremi se suspenzija sledećih supstanci: boje crveni gvožđe (III) oksid CI 77491 (0.80 g), titan dioksida (10.40 g), talka (13.20 g), vodenog rastvora makrogola, izopropanola (30.00 g) i acetona (30.00

g). Disperzija pigmenata se homogenizuje na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Disperziji pigmenata doda se uz mešanje rastvor metil-akrilat kopolimera u

mešavini izopropanola i acetona (218.50 g). Tablete sa nanesenom inicijalnom dozom aktivne supstance se oblažu pripremljenom gastrorezistentnom suspenzijom u bubnju za filmovanje raspršivanjem film suspenzije pri pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 35 do 40°C.

Tablete obložene gastrorezistentnom oblogom imaju sledeće karakteristike:

Rezultati prikazani na si. 2 dobijeni su izvođenjemin vitrotesta za praćenje oslobađanja diklofenak natrijuma iz gastrorezistentnih tableta sa kontrolisanim oslobađanjem: Medijum: 0.1 mol/l HC1 u toku 2 sata, zatim fosfatni pufer pH 6.8 u toku narednih 12 sati Zapremina: 900 ml

Aparatura II - sa lopaticama, brzina 75 obrtaja/min

Rezultati predstavljaju srednju vrednost merenja 6 tableta.

Očekivaniin vitroprofil oslobađanja je: u 2. satu ne više od 10%, u 3. satu 20-40%, u 4. satu: 30-50%, u 5. satu 40-60%, u 6. satu 50-70%, u 7. satu 55-75%, u 8. satu 60-80%, u 9. satu 62-82%, u 10. satu 65-85%, u 11. satu 68-88%, u 12. satu najmanje 70%.

PRIMER 2

Film obloga sa inicijalnom dozom aktivne supstance

Izrada obloženih tableta

I Pripremanje tabletnog jezgra sa diklofenak natrijumom

U koncentrovanom etanolu (120.00 g) se disperguje hipromeloza K 100 M (24.00 g). Ovom disperzijom se pokvasi diklofenak natrijum (400.00 g), a zatim se u porcijama dodaje preostala količina hipromeloze K 100 M (248.00 g) i hipromeloze K 4 M (40.00 g) i mesa dok se ne dobije homogeno aglomerisana masa. Homogeno aglomerisana masa se pokvasi sa još koncentrovanog etanola (80.00 g), izmeša i suši u fluidizovanom sloju na temperaturi od 50°C dok se ne dobije osušen granulat sa najviše 2% gubitka sušenjem. Osušen granulat se prosita na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu doda se magnezijum stearat (8.00 g), izmeša se, a zatim se homogena mešavina komprimuje na ekscentar mašini za tabletiranje u tablete sledećih karakteristika:

IIPostupak oblaganja tabletnih jezgara film oblogom sa inicijalnom dozom aktivne supstance

Makrogol 4000 (12.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (700.00 g), uz zagrevanje na 40°C. Hipromeloza E-5 (23.20 g) se rastvori uz mešanje u prečišćenoj vodi (250.00 g). Diklofenak natrijum (200.00 g) se disperguje u vodenom rastvoru makrogola, a zatim se disperzija homogenizuje u toku 10 min na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Povidon K-25 (44.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (300.00 g) uz mešanje, a zatim se rastvor doda disperziji diklofenak natrijuma. Disperziji se, zatim, doda silikonski antipenušavac (0.80 g) i na kraju vodeni rastvor hipromeloze uz mešanje. Tablete se oblažu pripremljenom suspenzijom u bubnju za filmovanje raspršivanjem film suspenzije pri pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 40 do 50 DC.

Tablete obložene film obloga sa inicijalnom dozom aktivne supstance imaju sledeće karakteristike:

III Postupak oblaganja gastrorezistentnom oblogom

Pripremi se suspenzija sledećih supstanci: boje crveni gvožđe (III) oksid CI 77491 (1.22 g), titan dioksida (13.80 g), talka (18.72 g) i prečišćene vode (100.00 g). Disperziji pigmenata se doda trietilcitrat (5.58 g) i silikonski antipenušavac (0.40 g) i zatim se homogenizuje na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Disperguje se Eudragit L 100-55 (metil-akrilat etil-akrilat kopolimer 1:1) (55.80 g) u prečišćenoj vodi (115.00 g) uz intezivno mešanje propelerskom mešalicom, a zatim uz dalje mešanje u kapima dodaje rastvor 1 N NaOH (18.91 g) u toku 5 min. Nastavi se sa mešanjem još 30 min da se dobije mlečno bela disperzija. Ovoj disperziji se uz dalje mešanje doda disperzija pigmenata i ostatak prečišćene vode (125.00

g). Ovako pripremljenom suspenzijom oblažu se tablete sa nanešenom inicijalnom dozom aktivne supstance u bubnju za filmovanje raspršivanjem gastrorezistentne film suspenzije pri

pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 45 do 50°C.

Tablete obložene gastrorezistentnom oblogom imaju sledeće karakteristike:

PRIMER 3

Izrada obloženih tableta

I Pripremanje tabletnog jezgra sa diklofenak natrijumom

U koncentrovanom etanolu (120.00 g) se disperguje hipromeloza K 4 M (24.00 g). Ovom disperzijom se pokvasi diklofenak natrijum (400.00 g) i kalcijum-hidrogenfosfat (80.00 g), a zatim se u porcijama dodaje hipromeloza K 100 M (280.00 g) i mesa dok se ne dobije homogeno aglomerisana masa. Homogeno aglomerisana masa se pokvasi sa još koncentrovanog etanola (80.00 g), izmeša i suši u fluidizovanom sloju na temperaturi od 50°C dok se ne dobije osušen granulat sa najviše 2% gubitka sušenjem. Osušen granulat se prosita na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu dodaju se magnezijum stearat (4.00 g) i talk (12.00 g), izmešaju se, a zatim se homogena mešavina komprimuje na ekscentar mašini za tabletiranje u

tablete sledećih karakteristika:

II Postupak oblaganja tabletnih jezgara film oblogom sa inicijalnom dozom aktivne

supstance

Makrogol 4000 (12.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (700.00 g), uz zagrevanje na 40 oC. Hipromeloza E-5 (23.20 g) se rastvori uz mešanje u prečišćenoj vodi (250.00 g). Diklofenak natrijum (200.00 g) se disperguje u vodenom rastvoru makrogola, a zatim se disperzija homogenizuje u toku 10 min na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Povidon K-25 (44.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (300.00 g) uz mešanje, a zatim se rastvor doda disperziji diklofenak natrijuma. Disperziji se, zatim, doda silikonski antipenušavac (0.80 g) i na kraju vodeni rastvor hipromeloze uz mešanje. Tablete se oblažu pripremljenom suspenzijom u bubnju za filmovanje raspršivanjem film suspenzije pri pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 40 do 50°C.

Tablete obložene film obloga sa inicijalnom dozom aktivne supstance imaju sledeće karakteristike:

III Postupak oblaganja gastrorezistentnom oblogom

Pripremi se suspenzija sledećih supstanci: boje crveni gvožđe (III) oksid CI 77491 (0.80 g), titan dioksida (10.40 g), talka (13.20 g), izopropanola (30.00 g) i acetona (30.00 g). Disperzija pigmenata se homogenizuje na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Disperziji pigmenata doda se uz mešanje rastvor metil-akrilat kopolimera u mešavini izopropanola i acetona (218.50 g) i na kraju dietil ftalat (18.40 g). Ovako pripremljenom suspenzijom oblažu se tablete sa nanešenom inicijalnom dozom leka u bubnju za filmovanje raspršivanjem gastrorezistentne film suspenzije pri pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 35 do 40 C.

Tablete obložene gastrorezistentnom oblogom imaju sledeće karakteristike:

PRIMER 4

Izrada obloženih tableta

Postupci izrade tabletnog jezgra i oblaganja film oblogom sa inicijalnom dozom aktivne supstance su isti kao u Primeru 3. Karakteristike tabletnog jezgra i obloženih tableta sa inicijalnom dozom leka su iste kao u Primeru 3.

Rezultati prikazani na si. 3 dobijeni suin vitrotestom za praćenje oslobađanja diklofenak natrijuma iz gastrorezistentnih tableta sa kontrolisanim oslobađanjem:

Medijum: fosfatni pufer, pH 6.8 u toku 12 sati

Zapremina: 900 ml

Aparatura II - sa lopaticama, brzina 75 obrtaja/min

Rezultati predstavljaju srednju vrednost merenja 6 tableta.

Očekivaniin vitroprofil oslobađanja je: u 1. satu 20-40%, u 2. satu 25-45%, u 3. satu 30-50%, u 4. satu 35-55%, u 5. satu 40-60%, u 6. satu: 45-65%, u 7. satu 48-68%, u 8. satu 52-72%, u 9. satu 55-75%, u 10. satu 60-80%, uli. satu 62-82%, u 12. satu najmanje 65%.

PRIMER 5

Izrada obloženih tableta

I Pripremanje tabletnog jezgra sa diklofenak natrijumom

U koncentrovanom etanolu (120.00 g) se disperguje hipromeloza K 100 M (24.00 g). Ovom disperzijom se pokvasi diklofenak natrijum (400.00 g), a zatim se u porcijama dodaje preostala količina hipromeloze K 100 M (296.00 g) i meša dok se ne dobije homogeno aglomerisana masa. Homogeno aglomerisana masa se pokvasi sa još koncentrovanog etanola (80.00 g), izmeša i suši u fluidizovanom sloju na temperaturi od 50 C dok se ne dobije osušen granulat sa najviše 2% gubitka sušenjem. Osušen granulat se prosita na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu dodaju se magnezijum stearat (4.00 g) i talk (12.00 g), izmešaju se, a zatim se homogena mešavina komprimuje na ekscentar mašini za tabletiranje u tablete sledećih karakteristika:

II Postupak oblaganja tabletnih jezgara film oblogom sa inicijalnom dozom aktivne

supstance

Makrogol 4000 (24.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (1400.00 g), uz zagrevanje na 40°C. Hipromeloza E-5 (26.40 g) se rastvori uz mešanje u prečišćenoj vodi (500.00 g). Diklofenak natrijum (400.00 g) se disperguje u vodenom rastvoru makrogola, a zatim se disperzija homogenizuje u toku 10 min na visokosmicajnoj mešalici (Ultraturaks) pri brzini od 10 000 rpm. Povidon K-25 (88.00 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (600.00 g) uz mešanje, a zatim se rastvor doda disperziji diklofenak natrijuma. Disperziji se, zatim, doda silikonski antipenušavac (1.60 g) i na kraju vodeni rastvor hipromeloze uz mešanje. Tablete se oblažu pripremljenom suspenzijom u bubnju za filmovanje raspršivanjem film suspenzije pri pritisku vazduha 3-7 bara i uz sušenje vazduhom na 40 do 50°C.

Tablete obložene film oblogom sa inicijalnom dozom aktivne supstance imaju sledeće karakteristike:

Claims (11)

1. Farmaceutska formulacija dvostruko obloženih gastrorezistentnih tableta sa kontrolisanim oslobađanjem diklofenak natrijuma, kao aktivne supstance,naznačene time,što je gastrorezistentna obloga, koja sadrži kopolimere metakrilne kiseline, nanešena na film oblogu, što omogućava ciljano oslobađanje, posle trećeg sata u određenom delu gastrointestinalnog trakta, počev od proksimalnog dela tankog creva, inicijalne doze diklofenak natrijuma iz film obloge, gde film obloga sadrži hidroksipropilmetilcelulozu niskog viskoziteta od 3 do 10 cP i štiti jezgro koje sadrži dozu održavanja diklofenak natrijuma, a kao vezivno sredstvo, derivate celuloze visokog viskoziteta od 3000 do 100000 cP, i zajedno sa ostalim pomoćnim supstancama, a to su sredstva za dopunjavanje i lubrikansi, obezbeđuje kontrolisano oslobađanje diklofenak natrijuma u toku 12 do 24 sata.

2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što je inicijalna doza od 30-50%, a doza održavanja od 50-70% od ukupne doze 75 - 100 mg diklofenak natrijuma po tableti.

3. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1-2,naznačena time,što sadrži čestice diklofenak natrijuma, koje ulaze u sastav film obloge sa inicijalnom dozom aktivne supstance, veličine do 60 um sa zastupljenošću najmanje 95%.

4. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-3,naznačena time,što se vezivno sredstvo, koje ulazi u sastav jezgra, bira od derivata celuloze visokog viskoziteta, od 3000 do 100 000 cP, u koncentraciji od 2 -30%.

5. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-4,naznačena time,što sredstvo za dopunjavanje ulazi u sastav jezgra u koncentraciji od 5 do 20%, i bira se od laktoze monohidrata, laktoze anhidrovane, škrobova, modifikovanih škrobova, celuloza, celulozih praškova, šećera (saharoze, dekstroze) i šećernih alkohola (manitola ili sorbitola), kalcijum hidrogenfosfata, kalcijum fosfata, magnezijum sulfata.

6. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-5,naznačena time,što lubrikansi ulaze u sastav jezgra, ekstragranularno se dodaju u koncentraciji od 0.1 do 2.0%, i biraju se od stearinske kiseline, magnezijum stearata, kalcijum stearata, talka, parafina, biljnih ulja, voskova, polietilenglikola ili silikonskih ulja.

7. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-6,naznačena time,što se filmogene supstance, koje ulazi u sastav film obloge sa inicijalnom dozom aktivne supstance, biraju od hidroksipropilmetilceluloza niskog viskoziteta od 3 do 10 cP i polivinilpirolidona K vrednosti od 22 do 35, u koncentraciji od 2 do 10%.

8. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-7,naznačena time,što se kao plastifikator, koji ulazi u sastav film obloge sa inicijalnom dozom aktivne supstance, u koncentraciji od 0.1 do 1.0%, bira od polietilen glikola, glicerola, propilenglikola, citratnih i ftalatnih estara.

9. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-8,naznačena time,što se filmogena supstanca koja ulazi u sastav gastrorezistentne obloge, u koncentraciji od 0.5 do 5%, bira od akrilatnih polimera (metilmetakrilata), celulozaacetat ftalata, hidroksipropilmetilceluloza ftalata ili polivinilacetat ftalata.

10. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-9,naznačena time,što su pigmenti koji ulazi u sastav gastrorezistentne obloge titan-dioksid u koncentraciji od 0.1 dol.0% i crveni gvoždje III oksid CI 77491 u kocentraciji od 0.05 do 0.1% .

11. Postupak izrade farmaceutske formulacije dvostruko obloženih gastrorezistentnih tableta prema zahtevima 1-10,naznačen time,što se sastoji iz: a. izrade tabletnog jezgra procesom vlažne granulacije, u kojoj se kao rastvarač koristi etanol za rastvaranje vezivnog sredstva, i tim rastvorom se aglomeriše praškasta mešavina sastavljena od diklofenak natrijuma, derivata celuloza visokog viskoziteta od 3000 do 100000 cP i sredstva za dopunjavanje, aglomerat se suši u fluidnoj sušnici pri temperaturi od 20°C do 70 °C do gubitka sušenja od najviše 2%, sita na oscilatornom granulatoru u cilju dobijanja granula maksimalne veličine do 0.8 mm, a zatim se dodaju lubrikansi, masa meša u mešalici u toku lOmin i komprimuje u bikonveksne tablete, čvrstine najmanje 7 kp, b. postupka oblaganja tabletnih jezgara film oblogom, koja se sastoji od aktivne supstance, film formirajućeg sredstva, vezivnog sredstva, plastifikatora, antipenećeg sredstva i drugih farmaceutski prihvatljivih materija, u uređaju za oblaganje pri brzini bubnja od 1 do 15 obrtaja /min, pritisku vazduha od 3 do 7 bara, temperaturi ulaznog vazduha od 25 do 50°C, otvoru dizne od 0.5 do 3.0 mm, kontinuiranim i diskontinuiranim procesom, c. postupka nanošenja gastrorezistentne obloge na film oblogu, koja se sastoji od film formirajućeg gastrorezistentnog sredstva, plastifikatora, boje, pigmenta, sredstva za klizanje i drugih farmaceutski prihvatljivih materija, u uređju za oblaganje, pri brzini bubnja od 1 do 15 obrtaja /min, pritisku vazduha od 3 do 7 bara, temperaturi ulaznog vazduha od 25 do 50°C, otvoru dizne od 0.5 do 3.0 mm, kontinuiranim i diskontinuiranim procesom.