MX2012007448A - Composicion farmaceutica de liberacion controlada. - Google Patents
Composicion farmaceutica de liberacion controlada.Info
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Abstract
Se describen una composición farmacéutica oral de liberación controlada que comprende un núcleo y una dispersión de polímero, y su método de preparación. El núcleo se selecciona del grupo que consiste del 'núcleo revestido con fármaco' y del 'núcleo cargado con fármaco'. El núcleo revestido con fármaco comprende una esfera a base de excipiente inerte y un revestimiento de la composición de fármaco. El núcleo cargado con fármaco comprende al menos un fármaco, un aglutinante y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La dispersión de polímero, utilizada para cubrir el núcleo, comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica oral de liberación controlada además comprende un sistema de gelificación in situ que comprende por lo menos un polímero gelificante.
Description
COMPOSICION FARMACEUTICA DE LIBERACION CONTROLADA
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales y de liberación controlada (CR) y a procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las formulaciones de liberación controlada para administrar ingredientes terapéuticamente activos son bien conocidas en la técnica. Las formulaciones sólidas de liberación controlada son las formas más comunes y preferidas. Estas formulaciones sólidas de liberación controlada pueden estar en forma de tableta y por lo general comprende:
i) Un núcleo de un material terapéuticamente activo que está cubierto con espesores variables de agentes de liberación controlada.
ii) Forma de tableta o gránulos de formulaciones de liberación controlada comprende capas alternas de materiales terapéuticamente activos y un agente de liberación controlada.
iii) Otra forma común de una composición de tableta de liberación controlada comprende un sistema de matriz, en donde el fármaco está uniformemente dispersado en una matriz polimérica.
Las formulaciones sólidas de liberación controlada pueden estar en forma de cápsula que comprende múltiples pellas y/o gránulos con un grado variables de espesor o recubrimientos de un agente de liberación controlada.
Ventajas principales de composiciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada son el gran tamaño de la forma de dosis y el peso. La administración de dichas unidades de dosis presenta un problema de dificultad para tragar en niños y personas de la tercera edad. Por lo tanto, es deseable proporcionar dichas medicinas de liberación controlada ya sea en una forma de dosis sólida masticable o de desintegración oral o en forma de dosis liquida. En un gran número de grupos de pacientes, son muy preferidas las formas de dosis líquidas orales ya que pueden ser tragadas con facilidad sin hacer esfuerzos adicionales para masticar, lo cual da como resultado una mejor comodidad del paciente.
Las formulaciones líquidas de liberación controlada no son tan comunes en la técnica como las formulaciones sólidas de liberación controlada. La Patente de E.U.A. No. 2990332 describe una formulación líquida de liberación controlada que comprende una suspensión de una resina de intercambio iónico en forma finamente dividida en complejo con un agente farmacéutico activo. Este tipo de formulación proporciona un retraso menor en la liberación. Además, estas formulaciones no son estables durante almacenamiento y/o tienen una vida de almacenamiento corta debido a una estabilidad limitada. Más aún, estas suspensiones deben ser bien mezcladas antes de la administración. Pueden surgir problemas particulares después de la transferencia de suspensiones no mezcladas a otro recipiente, ya que una muestra homogénea no podría estar presente en el nuevo recipiente y no podría ser posible una dosificación exacta. Otra desventaja de estas suspensiones es que tienen un sabor arenoso, se lixivian y no pueden proporcionar un perfil de liberación extendido y pronosticado durante 12-24 horas. Muchas de estas desventajas tienden a disminuir la comodidad del paciente.
En la técnica se han descrito varias otras formulaciones líquidas de liberación controlada. La Solicitud de PCT WO1980030Q0 describe una formulación líquida de de liberación sostenida producida al recubrir una forma de dosis sólida de liberación controlada con un revestimiento doble y subsecuentemente dispersando las formas de dosis resultantes en un vehículo líquido. Las desventajas de este método incluyen el requerimiento para una forma de liberación controlada pre-hecha, así estas formulaciones no pueden ser preparadas in situ y requieren de por lo menos dos pasos de procesamiento adicionales para obtener una forma de dosis líquida.
US20050095300 describe una suspensión farmacéutica líquida de liberación controlada que comprende NSAID y/o acetaminofeno substancialmente cubierta con una capa de una composición de liberación controlada dispersada en una base de suspensión hecha de co-solventes miscibles en agua seleccionados de glicples, alcoholes y gliceroles. La invención descrita en US2Q05Q095300 utiliza etilcelulosa y polimetacrilato (polímero dependiente de pH).
US20080118570 describe un complejo de fármaco/resina revestido que comprende una pluralidad de formas de resina de intercambio iónico seca en complejo con un componente de fármaco para formar un complejo de fármaco/resina; y una capa de revestimiento substancialmente libre de plastificante que tiene un espesor que comprende una cantidad suficiente de un polímero de metacrilato aplicado al menos substancialmente alrededor de una porción de la resina que se forma para controlar la velocidad de liberación del componente de fármaco asociado con la misma. Las resinas de intercambio iónico proporcionan un perfil de liberación extendida durante 12-24 horas a medida que queda disociada con respecto al pH. El polímero de metacrilato utilizado para revestimiento se forma de una dispersión acuosa de un copolímero neutro que comprende acrilato de polietilo y metacrilato de polimetilo.
Aunque los niños (0-12 años) comprenden aproximadamente un 22% de la población total, muy pocas medicinas han sido específicamente probadas en ellos. Por lo regular, la dosis para adultos se reduce de acuerdo al tamaño y al peso del niño, que puede exponer a un riesgo de salud considerable. Los gobiernos en el mundo ahora presionan mucho a la industria farmacéutica para mejorar esta situación desarrollando más y mejores medicinas, especialmente para niños y adultos mayores.
Las formas de dosis convencionales se administran frecuentemente 3-4 veces al día. Los pacientes niños y adultos mayores son poblaciones de pacientes muy vulnerables en cuanto a no estar de acuerdo con el programa de administración, ya que la frecuente administración de la forma de dosis en estas poblaciones es un gran reto.
Las formas de dosis farmacéuticas deben proporcionar las siguientes ventajas clave para una mejor aceptación:
a) Surtirse a los niños en una forma familiar.
b) De fácil ingesta.
c) Proporciona una acción rápida y larga.
Desde el punto de vista de un paciente, también son necesarios sistemas de suministro para niños y adultos mayores, ya que la complacencia es un aspecto principal para todos los procedimientos de cuidado para la salud involucrados. La tecnología de plataforma de la presente puede proporcionar las necesidades médicas no satisfechas de mejorar la complacencia del paciente y reducir la frecuencia de dosificación para pacientes pediátricos así como geriátricos. La composición farmacéutica que será desarrollada finalmente podría ser uno las siguientes formas de dosis:
1. Suspensión: el fármaco está presente en una forma de suspensión, como una formulación líquida lista para uso.
2. Lista para constitución: el fármaco está presente en forma de polvo que será reconstituido y utilizado dentro de 7-14 días, dependiendo del estudio de lixiviación y estabilidad. 3. Lista para pre-uso de reconstitución: el fármaco está presente en forma de polvo o granulada y empacado en una pequeña bolsa unitaria o en una forma de tableta, que será reconstituida justo antes de uso.
Por consiguiente, a pesar de la técnica anterior existente, sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica de liberación controlada mejorada y estabilizada, de preferencia líquida, para un fármaco de alta solubilidad, y/o solubilidad media, y/o solubilidad baja. Los inventores de la presente invención han presentado una composición farmacéutica oral de liberación controlada, la cual se describe más adelante.
OBJETO DE LA INVENCION
Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingerible.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingerible, las cuales actúan durante un período de tiempo más largo con una frecuencia reducida de dosificación.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingeribles con estabilidad mejorada.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar
composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingeribles con la complacencia de pacientes geriátricos y pediátricos.
Es otro objeto más de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingeribles, las cuales evitan la acumulación localizada del fármaco que conduce a irritación local.
Es un objeto más de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingeribles, las cuales asegurar una liberación estable y predecible del fármaco con una variación mínima ínter- e intra-sujeto.
Es otro objeto adicional de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingeribles, las cuales suministren más de dos fármacos incompatibles en una forma de dosis individual.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada, oralmente ingeribles, las cuales suministren más de un ingrediente activo en dosis múltiples con diferentes perfiles de liberación.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución de la composición farmacéutica según preparada en el Ejemplo 1.
La Figura 2 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución para una suspensión reconstituida, oral de liberación controlada, Ondansetrón, según preparada en el Ejemplo 5.
La Figura 3 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación de fármaco para gránulos SR orales y una suspensión reconstituida, Paracetamol, según preparados en el Ejemplo 7.
La Figura 4 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación de fármaco para tabletas de Tamsulosina SR y Finasterida OD, según preparadas en el Ejemplo 13.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, de liberación controlada, que comprende:
(a) un núcleo seleccionado del grupo que consiste de un 'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de excipiente inerte revestida con una composición de revestimiento de fármaco y un 'núcleo cargado con fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde el fármaco es por lo . menos un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste de fármacos altamente solubles, fármacos solubles medios y fármacos solubles bajos en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 40% de la masa de la composición; y
(b) una dispersión de polímero que comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde dicha composición farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 6 horas a aproximadamente 30 horas a partir de la administración oral.
Típicamente, la esfera a base de excipiente es una esfera de celulosa microcristalina.
Típicamente, la composición de revestimiento de fármaco comprende por lo menos un fármaco y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, dicha composición farmacéutica oral de liberación controlada además comprende un sistema de gelificación in situ q ue comprende por lo menos un polímero gelificante.
Típicamente, el fármaco altamente soluble es un fármaco que tiene una solubilidad mayor que 100 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de metformina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de ranitidina y clorhidrato de diltiazem.
Típicamente, el fármaco de solubilidad media es un fármaco que tiene una solubilidad en la escala de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo que consiste de paracetamol, clorhidrato de atomoxetina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de flupxetina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de tamsulosina, lidpcaína y acido salicílico.
Típicamente, el fármaco de baja solubilidad es un fármaco que tiene una solubilidad menor que 1 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo que consiste de ziprasidona, carbamazepina, ondansetrón, lornoxicam, diazepam, alprazolam, cetoprofen, naproxen, oxazepam, prednisolona, progesterona y finasterida.
Típicamente, el polímero de liberación controlada al menos se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, hidroxilporpilcelulosa, hidroxilpropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de acrilato y metacrilatos, polimetracrilatos y acetato de polivinilo.
Típicamente, la cantidad de dicho polímero de liberación controlada está en la misma escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de la masa de la composición.
Típicamente, el polímero gelificante al menos se selecciona del grupo que consiste de alginato de sodio, alginato de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, quitosán, goma da xantana y goma de gelana.
Típicamente, la cantidad de dicho polímero gelificante está en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de la masa de la composición.
Típicamente, el excipiente farmacéuticamente aceptable al menos se selecciona del grupo que consiste de dilgyentes, aglutinantes, espesantes, antioxidantes, agentes tensoactivos, agentes de desliz, plastificantes, solventes y conservadores.
Típicamente, dicha composición farmacéutica está en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de suspensión, tableta, polvo, gránulo y cápsula.
Típicamente, dicha composición está en la forma de gránulos que tienen un tamaño de partícula en la escala de aproximadamente 150 mieras a aproximadamente 500 mieras.
Típicamente, dicha composición es estable.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica oral de liberación controlada; dicho procedimiento comprendiendo los siguientes pasos:
a. preparar un núcleo seleccionado del grupo que consiste de un 'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de un excipiente inerte revestida con una composición de revestimiento de fármaco y un 'núcleo cargado de fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable:
b. preparar una dispersión de polímero que comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
c. revestir la dispersión de polímero sobre el núcleo formado en el paso (a) para obtener gránulos revestidos; d. opcionalmente preparar un sistema de gelificacion in situ que comprende por lo menos un polímero gellflgante y dispersarlo con dicha dispersión de núcleo o de polímero; y
e. convertir los granulos obtenidos a una forma de dosis farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, dicho procedimiento además comprende curar los granulos a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 48 horas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación controlada que comprende:
(a) un núcleo seleccionado del grupo que consiste de un
'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de excipiente inerte revestida con una composición de revestimiento de fármaco y un 'núcleo cargado con fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde el fármaco es por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste de fármacos altamente solubles, fármacos de solubilidad media y fármacos de solubilidad baja en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 40% de la masa de la composición; y
(b) una dispersión de polímero que comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde dicha composición farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 6 horas a aproximadamente 30 horas a partir de la administración oral.
En una de las modalidades de la presente invención, el núcleo es un 'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de excipiente inerte con una composición de revestimiento de fármaco. La esfera a base de excipiente inerte comprende pequeñas bolas inertes que se utilizan convencionalmente en la industria farmacéutica y están fácilmente disponibles. Las pequeñas bolas inertes pueden ser de cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable tal como almidón, celulosa microcristalina, gomas vegetales, ceras, y similares. De preferencia, las pequeñas bolas inertes son de celulosa microcristalina. El tamaño de las pequeñas bolas inertes puede varias de 0.1 mm a 2 mm. La esfera también puede ser preparada a través de técnicas tales como granulación o extrusión-esferonización.
Típicamente, la composición de revestimiento de fármaco comprende al menos un fármaco y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el núcleo es un 'núcleo cargado con fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, el núcleo puede ser preparado al mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y el fármaco, humedecer la mezcla con agua o un solvente, granular y subsecuentemente secar para obtener gránulos que pueden ser utilizados como el núcleo. Alternativamente, dichos gránulps pueden ser comprimidos a una tableta, la cual puede ser utilizada como el núcleo. El núcleo también puede ser preparado al mezclar gno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y el fármaco, humedecer con agua o solvente orgánico y mezclar en un granulador de alto esfuerzo cortante para formar una masa húmeda homogénea, extruir la masa húmeda para formar productos extruidos, los cuales subsecuentemente son esferonizados para formar esferas que pueden ser utilizadas como el núcleo.
El polímero de liberación controlada usado para preparar la dispersión de polímero que a su vez se utiliza para revestir el núcleo se selecciona al menos del grupo que consiste de etilcelulosa, h i d ro x i I pro p i 1 celulosa, hidroxiipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, copplímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros e acrilato y metacrilatos, polimetacrilatos y acetato de polivinilo.
Típicamente, la cantidad de dicho polímero de liberación controlada está en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de la masa e la composición.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, dicha composición oral de liberación controlada además comprende un sistema de gelificación in situ que comprende por lo menos un polímero gelificante.
El polímero gelificante usado es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de alginato de sodio, alginato de calcio, carboximetilcelulosa, quitosán, goma de xantana, y goma de gelana. Típicamente, la cantidad de dicho polímero gelificante está en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de la masa de la composición.
Las partículas revestidas con polímero se mezclan con un sistema de gelificación in situ, el cual rápidamente puede formar un gel insoluble a un pH ácido para controlar la liberación del fármaco. La tecnología de la presente proporcionar dos aspectos para controlar la liberación, (1) a través del polímero independiente de pH, y (1) a través del gel formado en un pH ácido. El polímero formador de película independiente de pH, se hincha en presencia de un medio acuoso al controlar la liberación de fármaco desde el núcleo a través de un procedimiento de difusión, durante un periodo de 6-30 horas. El polímero es neutro por naturaleza, de manera que la interacción con fármacos iónicos (ácidos y básicos) no puede ocurrir). El polímero no requiera de un plastificante para la formación de película y típicamente, tiene una temperatura mínima de formación de película (MFFT) en la escala de aproximadamente 5°C a 40°C. Además, los polímeros formadores de gel forman "sistemas de gelificación in situ", los cuales son los sistemas en forma líquida, pero se transforman en geles viscosos en presencia de cierto estímulo. El estímulo puede ser ya sea un cambio de temperatura, pH, presencia de iones o substrato particulares. La presente invención involucra el uso de polímeros de gelificación tales como alginato de sodio, que forma un gel en presencia de cationes divalentes como los iones de calcio. La fuente de catión está presente en la misma composición en la forma de carbonato de calcio o similares, que tiene una baja solubilidad a un pH neutro (pH de formulación cuando se reconstituye) pero se disuelve a un pH ácido. Cuando la composición está en contacto con el ambiente ácido, tal como en presencia de fluidos gástricos, la fuente de catión se disuelve en presencia de un ácido y libera el catión tal como calcio, el cual interactua con el polímero gelificante tal como alginato de sodio para formar un gel de alginato de calcio.
Típicamente, el fármaco altamente soluble es un fármaco que tiene una solubilidad mayor que 100 mg/ml en agua y que por lo menos se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de metformina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de ranitidina, y clorhidrato de diltiazem.
Típicamente, el fármaco de solubilidad media es un fármaco que tiene una solubilidad en la escala de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo que consiste de paracetamol, clorhidrato de atomoxetina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de tamsulosina, lidocaína y acido salicílico.
Típicamente, el fármaco de baja solubilidad es un fármaco que tiene una solubilidad de menos de 1 mg/ml en agua y el cual al menos se selecciona del grupo que consiste de ziprasidona, carbamazepina, ondansetrón, lornoxicam, diazepam, alprazolam, cetoprofen, naproxen, oxazepam, prednisolona, progesterona y f inasterida .
Típicamente, dicha composición farmacéutica está en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de una suspensión, tableta, polvo, gránulo y cápsula.
Típicamente, las formulaciones están en una forma de dosis individual o formas de dosis múltiples tales como cuando diferentes componentes se mantienen en forma separada y se mezclan antes de la administración, es decir, reconstituidos o se administran secuencialmente o simultáneamente se co-administran o cuando dos o más de la misma forma de dosis se administran para obtener la dosis terapéutica requerida del fármaco.
De acuerdo con una de las modalidades, la composición está en la forma de granulos revestidos con polímero, con un tamaño de miera, oralmente ingeribles, con un tamaño en la escala de aproximadamente 150 a 500 mieras, de preferencia no más de 425 mieras, muy preferiblemente no más de 300 mieras.
Las partículas más finas pueden ayudar a evitar la sensación granulosa en la boca cuando se toman como suspensión. Entre más finas son las partículas menor será la fuerza gravitacional y de esta manera ayudan a evitar la sedimentación de la partícula en una suspensión reconstituida. Durante la compresión, entre más fino es el tamaño de partícula, menor será la deformación del tamaño de partícula y de esta manera no habrá agrietamiento de la película de - polímero de liberación controlada, y ayuda a la compresión de los granulos a tabletas.
Típicamente, la forma en polvo puede estar en una forma 'lista para reconstitución'.
Alternativamente, el polvo está en una forma 'lista para pre-uso de constitución'.
Típicamente, la suspensión es un sistema de matriz oralmente dispersable.
Alternativamente, la suspensión puede ser un sistema en partículas unitario múltiple.
Típicamente, la tableta es un sistema de matriz oralmente dispersable.
Alternativamente, la tableta puede ser un sistema en partículas unitario múltiple.
Típicamente, el polvo es un sistema de matriz oralmente dispersable.
Alternativamente, el polvo puede ser un sistema en partículas unitario múltiple.
El excipiente farmacéuticamente aceptable usado en la preparación de la composición de la presente al menos se selecciona del grupo que consiste de diluyentes, aglutinantes, espesantes, antioxidantes, agentes tensoactivos, agentes de desliz, plastif ¡cantes, solventes y conservadores.
La composición preparada de acuerdo con la presente invención es estable.
Definiciones
Como se utiliza en la presente especificación, las siguientes palabras y frases generalmente pretenden tener los significados establecidos a continuación, excepto al grado del contexto en donde se utiliza e indique otra cosa.
El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a los estudios de estabilidad a 40°C/75% RH y 30°C/65% RH durante 3 meses, cuando no hay ningún cambio en los perfiles de disolución en la composición farmacéutica de la presente y está de acuerdo con límites estándares de ensayo.
El término "polímero de liberación controlada (CR)", como se utiliza aquí, se refiere a los polímeros independientes de pH y polímeros gelificantes. Dichos polímeros independientes de pH incluyen etilcelulosa, poliacrilatos, copolímeros neutros a base de acrilato de etilo metacrilato de metilo, copolímeros de acrilato y metacrilatos, acetato de polivinilo o combinaciones de los mismos. Dichos polímeros gelificantes incluyen alginatos tales como alginato de sodio, alginato de calcio; carboximetilcelulosa de sodio, quitosán, goma de xantana, goma de gelana y similares o combinaciones de los mismos.
Suspensión significa una forma de dosis líquida "lista para usarse".
Lista para reconstitución significa una formulación en polvo que se debe reconstituir antes de uso y que se debe utilizar en 7-14 días dependiendo del estudio de lixiviación y estabilidad.
Lista para pre-uso de constitución significa una formulación que está ya sea en polvo o en forma granulada empacada en una pequeña bolsa unitaria y se debe reconstituir justo antes de uso.
Sistema de matriz dispersable oral significa una forma de dosis que se dispersa en la boca y es tragada con agua, conveniente para pacientes pediátricos y geriátricos.
Sistema en partículas unitario múltiple significa una forma de dosis que comprende partículas que tienen diferentes perfiles de liberación que son suministrados simultáneamente.
MFFT significa temperatura mínima de formación de película.
El término "excipientes", como se utiliza aquí, significa un componente de un producto farmacéutico que no es un ingrediente activo, por ejemplo, llenadores, diluyentes, aglutinantes, espesantes, antioxidantes, agentes tensoactivos, agentes de desliz, plastificantes, conservadores, solventes y similares o combinaciones de los mismos. Los excipientes que son útiles para preparar una composición farmacéutica son generalmente seguros, no tóxicos y ni biológicamente ni de otra manera indeseables y son aceptables para uso farmacéutico.
El término "diluyente" o "llenador", como se utiliza aquí, significa substancias inertes usadas como llenadores para crear las propiedades de flujo, a granel deseadas. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico, caolín, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, almidón, lactosa, glucosa, y combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término "aglutinante", como se utiliza aquí, significa agentes utilizados mientras se hacen gránulos del ingrediente activo al mezclarlo con el diluyente/llenador. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, polivinilpirrolidona, almidón pre-gelatinizado, hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxietilcelulosa (HEC) y combinaciones de los mismos y otros de estos materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término "espesante", como se utiliza aquí, significa agentes usados mientras se hace el sistema de gelificación in situ, de manera que cuando se pone en contacto con el líquido se hincha y espesa o hace a la composición viscosa. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, alginato de sodio, pectina, goma de gelana y combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término "antioxidante", como se utiliza aquí, significa un agente, el cual inhibe la oxidación y de esta manera se utiliza para evitar el deterioro de preparaciones a través del proceso oxidante.
Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, citrato de sodio, Vitamina E, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-formaldehído, metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término "conservador", como se utiliza aquí, significa un agente que inhibe y/o evita el deterioro de preparaciones farmacéuticas. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, citrato de sodio, benzoato de sodio, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término "agente tensoactivo", como se utiliza aquí, se refiere a substancias que ayudan a reducir la tensión de superficie entre dos superficies y ayuda a disolver/dispersar una fase hacia la otra. Los compuestos usados como agentes tensoactivos de acuerdo con la presente invención se seleccionan del grupo, pero no se limitan a, monoestearato de glicerol, polisorbatos, lauril sulfato de sodio y ésteres de sacarosa de ácidos grasos, aceite de ricino polioxil hidrogenado (de varios grados), combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término, "agente de desliz", como se utiliza aquí, significa agente usados en formulaciones para mejorar las propiedades de flujo. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sílice, silicato de calcio, silicato de magnesio, hidrogel de silicón, almidón de maíz, talco, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término "plastificante", como se utiliza aquí, significa aditivos que incrementan la plasticidad o fluidez del material al se agregan. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, triacetina, polietilen glicol-4000, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, alcohol cetílico o propilen glicol, o combinaciones de los mismos, y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
La mayoría de estos excipientes se describen con detalle en, por ejemplo, Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (7o ed. 1999); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20° ed. 2000); y A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3o ed. 2000), las cuales se incorporan aquí para referencia.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica oral de liberación controlada; dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
a. preparar un núcleo seleccionado del grupo qué consiste de un 'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de un excipiente inerte revestida con una composición de revestimiento de fármaco y un 'núcleo cargado de fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable:
b. preparar una dispersión de polímero que comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
c. revestir la dispersión de polímero sobre el núcleo formado en el paso (a) para obtener granulos revestidos; d. opcionalmente preparar un sistema de gelificación in situ que comprende por lo menos un polímero gelíficante y dispersarlo con dicha dispersión de núcleo o de polímero; y
e. convertir los gránulos obtenidos a una forma de dosis farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, dicho procedimiento además comprende curar los gránulos a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 48 horas.
El paso de curación asegura la completa formación de película durante el revestimiento de polímero. El paso de curación en general es un pos-tratamiento térmico, el cual es requerido para mejorar el grado de coalescencia de partícula del polímero.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir que un experto en la técnica practique la invención y son meramente ilustrativos de la presente invención. Los ejemplos no deben ser leídos como limitantes del alcance de la presente invención.
EJEMPLOS:
Ejemplo 1
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente puede ser preparada como se muestra en el Cuadro 1 y el Cuadro 2 y se describen a continuación.
Composición de carga de fármaco
Cuadro 1
Procedimiento
Se mezclaron alcohol isopropílico y agua para obtener una mezcla de solvente.
Se dispersaron el talco y ondansetron en 2/3 de la mezcla de solvente utilizando un dispersor de rotor-estator.
Se disolvió la hidroxipropilcelulosa en la mezcla de solvente restante y se mezcló con la dispersión anterior.
La dispersión de fármaco se roció sobre las esferas de celulosa microcristalina para obtener pellas cargadas con fármaco y se utilizaron para colocar un revestimiento de liberación controlada.
Composición de revestimiento CR
Cuadro 2
Procedimiento
• Se disolvió el citrato de trietilo en la mitad del agua y se mezcló con la dispersión de acetato de polivinilo.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un dispersor de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de revestimiento de liberación controlada se roció sobre las pellas cargadas con fármaco para obtener gránulos revestidos CR.
• Los gránulos revestidos CR se curaron durante 4 horas a 55°C.
Gránulos de ondansetrón para composición de ingestión
Los gránulos revestidos CR se mezclaron con una composición extra-granulada como se muestra a continuación.
• Composición extra-granulada
Cuadro 3
Los gránulos CR se mezclaron con azúcar (molidos a través de un tamiz de 0.5 mm) y Avicel® CL 611 y se llenaron en botellas de vidrio de color ámbar.
Ejemplo 2
La composición farmacéutica según preparada en el Ejemplo 1 se estudió para disolución y los resultados obtenidos se muestran en el Cuadro 4 y Figura 1.
Condiciones de disolución:
Aparato de disolución USP I (Basket), 0.01N HCI, 37°C ± 0.5°C, 75 rpm
Cuadro 4
Ejemplo 3
Estudios de estabilidad:
La composición farmacéutica de liberación controlada según preparada en el Ejemplo 1 se mantuvo para estudios de estabilidad a 40°C/75% RH y 30°C/65% RH durante 3 meses y los resultados se muestran en el Cuadro 5.
Cuadro 5
Ejemplo 4
La composición farmacéutica de liberación controlada, como se describe en el Ejemplo 1, composición de revestimiento CR, también puede ser convertida a formas de dosis farmacéuticas como se muestra en el Cuadro 6, Cuadro 7 y Cuadro 8 y se describe más adelante.
1. Gránulos de ondansetrón para composición de ingestión
• Composición extra-granulada
Cuadro 6
Los gránulos CR se mezclaron con azúcar (molida a través de un tamiz de 0.5 mm) y Avicel® CL611 y se colocaron como relleno en botellas de vidrio color ámbar.
2. Polvo de liberación controlada oral de ondansetrón para suspensión
• Revestimiento protector de ondansetrón de liberación controlada.
Las pellas revestidas CR además se revistieron con copolímero de amino metacrilato (Eudragit® EPO) como para la siguiente composición.
• Composición para revestimiento protector
Cuadro 7
Procedimiento
• Se dispersaron el Eudragit® EPO, lauril sulfato de sodio y ácido esteárico sucesivamente en el agua, utilizando un mezclador de alto esfuerzo cortante, hasta que nada de polímero permaneció sobre la superficie.
• Se agregó el talco y se dispersó con un mezclador de alto esfuerzo cortante (rotor-estator) durante 30 minutos. Sé formó una solución coloidal, la cual se hizo blanca debido al talco agregado.
• La dispersión de revestimiento de Eudragit® EPO se roció sobre las pellas revestidas CR de Ondansetron del Ejemplo 1, en un Procesador de Lecho de Fluido para obtener gránulos de Ondansetron revestidos con Eudragit™ EPO.
• Composición para polvo de liberación controlada oral de Ondansetrón para suspensión:
Cuadro 8
Procedimiento:
• Los gránulos de Ondansetrón revestidos con Eudragit® EPO se mezclaron con el azúcar (molida a través de un tamiz de 0.5 mm) y Avicel® CL 611 para obtener un polvo para suspensión. · El polvo anterior para suspensión equivalente a 12 unidades (29.4 g) se colocó como relleno en botellas de vidrio marcadas a 60 mi.
• El polvo se reconstituyó con agua hasta la marca de 60 mi para obtener una suspensión reconstituida.
Ejemplo 5
El polvo de liberación controlada oral de ondansetrón para suspensión, según preparado en el Ejemplo 4, se estudió para el perfil de liberación de fármaco después de la reconstitución y los resultados se muestran en el Cuadro 9 y Figura 2.
• El estudio de liberación de fármaco se realizó en los días 0, 1, 3 y 7 en cada unidad de 5 mi de suspensión reconstituida.
Condiciones de disolución.
Aparato de disolución USP I (Basket), 0.01 N HCI, 370C±0.5oC,
75 rpm
Cuadro 9
Ejemplo 6
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente también puede ser preparada como se muestra en los Cuadros 10, 11 y 12, y como se describe más adelante.
• Suspensión oral de liberación controlada
Composición de gránulos de núcleo
Cuadro 10
Procedimiento
• La povidona se disolvió en suficiente agua utilizando un agitador mecánico para obtener una solución aglutinante.
• Se mezclaron el dihidrato de fosfato de calcio dibásico, ondansetrón y dióxido de silicio coloidal y se cargaron al recipiente de un procesador de lecho de fluido con un ensamble de rocío de aspersión.
• El aglutinante se roció sobre el polvo para obtener los gránulos y los gránulos se secaron en un procesador de lecho de fluido.
• La fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz #80 y se retuvo en un tamiz. #100 y se utilizó para revestimiento de CR.
Composición de revestimiento de CR
Cuadro 11
Procedimiento
• El talco se dispersó en agua y se mezcló con Eudragit® NE 30D y la dispersión se roció sobre los gránulos en un procesador de lecho de fluido con gn ensamble de aspersión inferior.
• Los gránulos se curaron con 0.5% p/p de dióxido de silicio coloidal 45°C durante 24 horas para obtener gránulos CR.
Composición extra-granulada
Cuadro 12
Procedimiento
• Los gránulos de CR se mezclaron con la composición extra- granulada conteniendo azúcar, alginato de sodio, citrato de sodio y carbonato de calcio para obtener un polvo CR de ondansetrón para suspensión.
• El polvo CR de ondansetrón para suspensión equivalente a 24 mg de Ondansetrón se dispersó en agua para obtener 10 mi de suspensión.
Ejemplo 7
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente también puede ser preparada como se muestra en los Cuadros 13, 14, y 15, y como se describe más adelante.
• Suspensión de liberación controlada oral de paracetamol Composición de gránulos de núcleo
Cuadro 13
Procedimiento
• La povidona se disolvió en suficiente agua utilizando un agitador mecánico para obtener una solución aglutinante.
• Se mezclaron el dihidrato de fosfato de calcio dibásico, paracetamol y dióxido de silicio coloidal y se cargaron en un recipiente de un procesador de lecho de fluido con un ensamble de aspersión superior.
• El aglutinante se roció sobre el polvo para obtener los gránulos y los gránulos se secaron en el procesador de lecho de fluido. • La fracción de los gránulos se hizo pasar a través de un tamiz # 80 y se retuvieron en un tamiz # 100 y se usaron revestimiento SR.
Composición de revestimiento SR
C uadro 14
Procedimiento
• El talco se dispersó en agua y se mezcló con Eudragit® NE 30D y la dispersión se roció sobre los gránulos en un procesador de lecho de fluido con un ensamble de aspersión inferior.
• Los gránulos se curaron con 0.5 p/p de dióxido de silicio coloidal a 45°C durante 24 horas para obtener gránulos SR revestidos.
Composición extra-granulada
Cuadro 15
Procedimiento
• Los granulos SR revestidos se mezclaron con una composición extra-granulada conteniendo azúcar, alginato de sodio, citrato de sodio y carbonato de calcio para obtener un polvo SR de paracetamol para suspensión.
• El polvo SR de paracetamol para suspensión equivalente a 250 mg de paracetamol se dispersó en agua para obtener 10 mi de suspensión.
Ejemplo 8
La composición farmacéutica según preparada en el Ejemplo 7, se estudió para disolución tanto para gránulos SR revestidos como para suspensión reconstituida, los resultados obtenidos se muestran en el Cuadro 16 y la Figura 13.
Condición de dispersión: 900 mi de regulador de pH de acetato, pH 4.5, Aparato USP tipo II, 100 rpm.
Cuadro 16
Ejemplo 19
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente también puede ser preparada como tabletas dispersables orales conteniendo lornoxicam SR como se muestra en los Cuadros 17, 18, y 19, y se describe más adelante.
Tabletas SR OD de lornoxicam
Composición de carga de fármaco
Cuadro 17
Procedimiento
• Se mezclaron el alcohol isopropilico y agua para obtener una mezcla de solvente.
• El talco y lornoxicam se dispersaron en 2/3 de mezcla de solvente utilizando un dispersador de rotor-estator.
• Se disolvió la hidroxipropilcelulosa en la mezcla de solvente restante y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de fármaco se roció sobre las esferas de celulosa microcristalina para obtener pellas cargadas de fármaco y se usaron para el revestimiento de liberación sostenida.
Composición de revestimiento SR
Cuadro 18
Procedimiento
• Se disolvió el citrato de trietilo en la mitad del agua y se mezcló con la dispersión de acetato de polivinilo.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un dispersador de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de revestimiento de liberación sostenida se roció sobre las pellas cargadas de fármaco para obtener pellas revestidas SR.
• Las pellas revestidas SR se curaron durante 20 minutos a una entrada de 55°C en un revestidor de lecho de fluido.
Composición para tableta dispersable oral de SR
Cuadro 19
Procedimiento
• El F- elt®. Crospovidona, manitol y pellas revestidas SR de lornoxicam se hicieron pasar a través de un tamiz # 30, se lubricaron con estearato de magnesio.
• La mezcla se comprimió a tabletas utilizando punzones cóncavos estándares de 10 mm.
• Las tabletas se probaron para tiempo de desintegración en agua, y se encontró que fue de 20 segundos.
Ejemplo 10
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente también p uede ser preparada como cápsulas de liberación sostenida como se muestra en los Cuadros 20 y 21, y se describe más adelante.
Cápsulas SR de lornoxicam
Composición de carga de fármaco
Cuadro 20
Procedimiento
• El alcohol isopropílico y agua se mezclaron para obtener mezcla de solvente.
• El talco y lornoxicam se dispersaron en 2/3 de la mezcla solvente utilizando un dispersador de rotor-estator.
• La hidroxipropilcelulosa se disolvió en la mezcla de solvente restante y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de fármaco se roció sobre las esferas de celulosa microcristalina para obtener pellas cargadas con fármaco y se utilizó para el revestimiento de liberación sostenida.
Composición de revestimiento SR
Cuadro 21
Procedimiento
· Se disolvió el citrato de trietilo en la mitad del agua y se mezcló con la dispersión de acetato de polivinilo.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un dispersador de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
· La dispersión de revestimiento de liberación sostenida se roció sobre las pellas cargadas de fármaco para obtener pellas revestidas de SR.
• Las pellas revestidas de SR se curaron durante 20 minutos a una entrada de 55°C en un revestidor de lecho de fluido.
• Las pellas revestidas SR de lornoxicam se colocaron como relleno en cápsulas para obtener cápsulas SR de lornoxicam.
Ejemplo 11
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente puede ser preparada como se muestra en los Cuadros 22, 23, y 24, y como se describe más adelante.
Gránulos SR orales de propranolol
Composición de carga de fármaco
Cuadro 22
Procedimiento
• El clorhidrato de propranolol se disolvió en ¾ de agua.
• El talco e hidroxipropilcelulosa se dispersaron en el agua restante y se mezclaron con la dispersión anterior.
« La dispersión de fármaco se roció sobre las esferas de celulosa microcristalina para obtener pellas cargadas de fármaco y se utilizaron para el revestimiento de liberación sostenida.
Composición de revestimiento SR
Cuadro 23
Procedimiento
• Se disolvió citrato de trietilo en la mitad de agua y se mezcló con la dispersión de acetato de polivinilo.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un dispersador de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de revestimiento de liberación sostenida se roció sobre las pellas cargadas con fármaco para obtener pellas revestidas SR.
Gránulos de propranolol para composición de ingestión
Las pellas revestidas SR se mezclaron con una composición extra-granulada como se muestra a continuación.
Cuadro 24
Las pellas revestidas SR se mezclaron con el azúcar (molida a través de un tamiz de 5 mm) y Avicel® CL611 y se colocaron como relleno en botellas de vidrio de color ámbar.
Ejemplo 12
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente puede ser preparada como se muestra en los Cuadros 25, 26, y 27, y como se describe más adelante.
Gránulos SR orales de atomoxetina
Composición de carga de fármaco
Cuadro 25
Procedimiento
• El clorhidrato de atomoxetina se dispersó en 4/5 de agua.
· El talco e hidroxipropilcelulosa se dispersaron en el agua restante y se mezclaron con la dispersión anterior.
• La dispersión de fármaco se roció sobre las esferas de celulosa microcristalina para obtener pellas cargadas con fármaco y se utilizaron, para revestimiento de liberación sostenida.
Composición de revestimiento SR
Cuadro 26
Procedimiento
• El citrato de trietilo se disolvió en la mitad de agua y se mezcló con la dispersión de acetato de polivinilo.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un dispersador de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de revestimiento de liberación sostenida se roció sobre las pellas cargadas con fármaco para obtener pellas revestidas SR.
Gránulos de atomoxetina para composición de ingestión
Los gránulos revestidos SR se mezclaron con la composición extra-granulada como se muestra más adelante.
• Composición extra-granulada
Cuadro 27
Las pellas SR se mezclaron con azúcar (molida a través de un tamiz de 0.5 mm) y Avicel® CL611 y se colocaron como relleno en botellas de vidrio color ámbar.
Ejemplo 13
La composición farmacéutica de liberación controlada de la presente también puede ser preparada como una tableta dispersable oral conteniendo tamsulosina SR y finasterida como se muestra en los Cuadros 28, 29, 30 y 31, y como se describe más adelante.
Tabletas SR de tamsulosina + OD de finasterida
Composición de carga de fármaco
Cuadro 28
Procedimiento
El clorhidrato de tamsulosina se disolvió en ¾ de agua.
El talco e hidroxipropilcelulosa se disolvieron en el agua restante y se mezclaron con la solución anterior.
La dispersión de fármaco se roció sobre las esferas de celulosa microcristalina para obtener pellas cargadas con fármaco y se utilizaron para revestimiento de liberación sostenida,
posición de revestimiento SR
Cuadro 29
Procedimiento
• El citrato de trietilo se disolvió en la mitad de agua y se mezcló con la dispersión de acetato de polivinilo.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un dispersador de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de revestimiento de liberación sostenida se roció sobre las pellas cargadas de fármaco para obtener pellas revestidas SR de tamsulosina.
Composición de carga de fármaco
Cuadro 30
Procedimiento
• La finasterida se disolvió en alcohol.
• La hidroxipropilcelulosa se disolvió en la mitad de la cantidad de agua y se mezcló con la solución anterior.
• El talco se dispersó en el agua restante utilizando un
dispersador de rotor-estator y se mezcló con la dispersión anterior.
• La dispersión de fármaco se roció sobre las pellas revestidas SR de tamsulosina para obtener pellas SR de tamsulosina y finasterida.
Composición para tableta oral, dispersable SR de tamsulosina y OD de finasterida
Cuadro 31
Procedimiento
• El F-Melt®, crospovidona, manitol y pellas SR de tamsulosina y finasterida se hicieron pasar a través de un tamiz # 30, se lubricaron con estearato de magnesio.
• La mezcla se comprimió a tabletas utilizando punzones cóncavos estándares de 10 mm.
Ejemplo 14
La composición farmacéutica como se preparó en el Ejemplo 13, se estudió para disolución para tabletas SR de tamsulosina y OD de finasterida, los resultados se muestran en el Cuadro 32 y Figura 4.
Condición de disolución: 900 mi de regulador de pH de fosfato, pH 6.8, Aparato USP tipo II, 75 rpm.
Cuadro 32
Aunque se ha hecho un considerable énfasis aquí en los ingredientes específicos de la composición preferida, se apreciará que se pueden agregar muchos ingredientes adicionales y que se pueden hacer muchos cambios en la composición preferida sin apartarse de los principios de la invención. Estos y otros cambios en la composición preferida de la invención serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción, por lo que se debe entender que la materia objeto anterior debe ser interpretada meramente como ilustrativa de la invención y no como una limitación.
Claims (17)
1. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que comprende: (a) un núcleo seleccionado del grupo que consiste de un 'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de excipiente inerte revestida con una composición de revestimiento de fármaco y un 'núcleo cargado con fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde el fármaco es por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste de fármacos altamente solubles, fármacos de solubilidad media y fármacos de solubilidad baja en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 40% de la masa de la composición; y (b) una dispersión de polímero que comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde dicha composición farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 6 horas a aproximadamente 30 horas a partir de la administración oral.
2. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la esfera a base de excipiente es una esfera de celulosa microcristalina.
3. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la composición de revestimiento de fármaco comprende por lo menos un fármaco y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un sistema de gelificación in situ que comprende por lo menos un polímero gelificante.
5. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco altamente soluble es un fármaco que tiene una solubilidad mayor que 100 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de metformina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de ranitidina y clorhidrato de diltiazem.
6. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco de solubilidad media es un fármaco que tiene una solubilidad en la escala de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo qge consiste de paracetamol, clorhidrato de atomoxetina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de tamsulosina, lidocaina y acido salicílico.
7. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde e| fármaco de solubilidad baja es un fármaco que tiene una solubilidad menor que 1 mg/ml en agua y el cual por lo menos se selecciona del grupo que consiste de ziprasidona, carbamazepina, ondansetrón, lornoxicam, diazepam, alprazolam, cetoprofen, naproxen, oxazepam, prednisolona, progesterona y finasterida.
8. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho polímero de liberación controlada es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa, hidroxilporpilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de acrilato y metacrilatos, polimetracrilatos y acetato de polivinilo.
9. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de dicho polímero de liberación controlada está en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de la masa de la composición.
10. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho polímero gelificante es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de alginato de sodio, alginato de calcio, carboximetilcelglosa de sodio, quitosán, goma de xantana y goma de gelana.
11. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la cantidad de dicho polímero gelificante está en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de la masa de la composición.
12. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de diluyentes, aglutinantes, antioxidantes, agentes tensoactivos, agentes de desliz, plastif ¡cantes, solventes y conservadores.
13. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica está en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de una suspensión, tableta, polvo, gránulo y cápsula.
14. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición está en la forma de gránulos que tienen un tamaño de partícula en la escala de aproximadamente 150 mieras a aproximadamente 500 mieras.
15. La composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición es estable.
16. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica oral de liberación controlada, dicho procedimiento comprende los siguientes pasos: (a) preparar un núcleo seleccionado del grupo que consiste de un 'núcleo revestido con fármaco' que comprende una esfera a base de un excipiente inerte revestida con una composición de revestimiento de fármaco y un 'núcleo cargado de fármaco' que comprende por lo menos un fármaco, un aglutinante y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable: (b) preparar una dispersión de polímero que comprende por lo menos un polímero de liberación controlada y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; (c) revestir la dispersión de polímero sobre el núcleo formado en el paso (a) para obtener granulos revestidos; (d) opcionalmente preparar un sistema de gelificación in situ que comprende por lo menos un polímero gelificante y dispersarlo con dicha dispersión de núcleo o de polímero; y (e) convertir los gránulos obtenidos a una forma de dosis farmacéuticamente aceptable.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende curar los gránulos a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 48 horas.
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