RS52027B - Enterosolventne tablete sa acetilsalicilnom kiselinom - Google Patents

Abstract

Farmaceutska formulacija acetilsalicilne kiseline u obliku enterosolventne film tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, naznačena time, što u jezgru tablete sadrži aktivnu supstancu - acetilsalicilnu kiselinu i površinski aktivnu supstancu - hidrogenizovano ricinusovo ulje koje ulazi i u sastav film obloge tablete, pored sredstava za dopunjavanje (hidrofilni nosač), vezivanje, raspadanje, klizanje, lubrikansa, filmogene supstance, plastifikatora i pigmenta.Prijava sadrži još 1 nezavisni i 9 zavisnih patentnih zahteva.

Description

1.Oblast tehnike

Pronalazak pripada oblasti farmacije, tačnije oblasti izrade farmaceutskog preparata u obliku enterosolventnih film tableta za humanu medicinu.

Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak pripada klasi A 61 K.

2. Tehnički problem

Ovim pronalaskom se štiti novi farmaceutski oblik, enterosolventne film tablete, sa acetilsalicilnom kiselinom kao aktivnom supstancom, koja ima specifično oslobađanje u određenom delu gastrointestinalnog trakta (proksimalni deo tankog creva). Na ovaj način onemogućeno je njeno nadražajno delovanje na sluznicu želuca.

Specifičnost formulacije je u prisustvu površinski aktivne supstance (hidrogenizovano ricinusovo ulje) u jezgru i oblozi tablete koja obezbeđuje bolje rastvaranje aktivne supstance u delu gastro-intestinalnog trakta (GIT) gde će se apsorbovati.

3. Stanje tehnike

Preparati sa acetilsalicilnom kiselinom pripadaju grupi analgoantipiretika, antireumatika i inhibitora agregacije. Primenjuje se u terapiji reumatskih bolesti, reumatskih i nereumatskih inflamatornih oboljenja mekih tkiva, kao analgetik za otklanjanje i redukciju bolova umerene jačine, kao antipiretik za redukciju povećane telesne temperature različite etiologije, kao antiagregacijski lek za prevenciju morbiditeta i mortaliteta kod određenih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti i poremećaja.

Farmaceutski dozirani oblici sa acetilsalicilnom kiselinom iritiraju želudac zbog svojih hemijskih osobina, podležu hemijskim promenama u želudačnoj kiselini i delovanju enzima, i tako postaju manje efikasni. Iz navedenih razloga proizilaze sledeći terapeutski ciljevi izrade enterosolventnih doziranih oblika:

- podnošljivost u želucu

- vremenski kontrolisano oslobađanje

- optimizacija dužine dejstva

- oslobađanje na specifičnom mestu.

Dozirani oblici izloženi su različitim uticajima. Zato su tehnički ciljevi sledeći:

- visoka mehanička stabilnost

- dug rok upotrebe

- zaštita aktivnih supstanci osetljivih na želudačnu tečnost

- izolovanje uzajamno inkompatibilnih aktivnih supstanci.

Oblaganje tableta je jedna od najstarijih veština u farmaceutskoj industriji. To je dodatni proces u izradi tableta koji se sprovodi iz različitih razloga, sa ciljem da se maskira neprijatan ukus, miris ili boja aktivne supstance, obezbedi njena zaštita od fizičkih i hemijskih uticaja. kontroliše mesto njenog oslobađanja u organizmu, zaštiti aktivna supstanca od negativnog uticaja želudačne kiseline, sprečavanje inkompatibilija i poboljšanja estetskog izgleda tableta. Filmovanje se definiše kao nanošenje relativno tanke ovojnice na površinu čvrstih farmaceutskih oblika. Na ovaj način mogu se dobiti obložene tablete koje u osnovi imaju istu masu. oblik i veličinu kao i neobložena tableta.

Patent GB 951418 odnosi se na postupak izrade tableta sa produženim oslobađanjem koja sadrži: aktivnu supstancu (acetilsalicilna kiselina, hlorporomazin, aminofilin. sekobarbital, tetraciklin i dr.). želatin, akaciju ili PVP u obliku rastvora (isparljivi rastvarači, kao što su metil., etil ili izopropil alkohol i dr.), lipidne supstance u organskom rastvaraču koje uslovljavaju produženo oslobađanje lekovite supstance (hidrogenizovano ricinusovo ulje, glicerilmonostearat. glicerildistearat, 12-hidroksi stearil alkohol i mikrokristalni vosak).

EP 0377439 patent opisuje vodenu film oblogu za oblaganje granula acetilsalicilne kiseline, koju čine akrilatni kopolimer Eudragit NE 30D-30% vodena disperzija. PEG, HPMC. natrij um hlorid. talk i voda.

U patentu US 3755537 data je formulacija film obloge koju čine mešavina najmanje jednog hidroksialkil estra a,P-nesaturisanih mono- ili dikarboksilnih kiselina (najčešće estri akrilne ili metakrilne kiseline) i najmanje jednog monomera koji se može polimerizovati formirajući u vodi nerastvorljiv homopolimer. Kao rastvarači preporučuju se 2-propanol, aceton i etil-acetat.

Postupak izrade matriks tableta sa odloženim oslobađanjem aktivne supstance obuhvaćen je patentom US 4351825. Aktivna supstanca se izmeša sa ostalim pomoćnim supstancama i granuliše organskim rastvorom polimetakrilata ili njegovom vodenom disperzijom. Najčešće sc koriste sledeći polimetakrilati: Fudragit<®>RS, RL. Ii 30D. S ili L. U cilju kontrolisanja stepena oslobađanja lekovite supstance iz tableta najčešće sc dodaju Crnina<®>HR, koja je u osnovi hidrogenizovano ricinusovo ulje i SteroteK<®>. hidrogenizovano ulje semena pamuka.

Granule sa acetilsalicilnom kiselinom izrađene klasičnim postupkom granulacije sa standardnim pomoćnim supstancama (laktoza. mikrokristalna celuloza, preželatinizirani škrob i si.) obuhvaćene su i patentom US 4970081. U cilju postizanja kinetike nultog reda i produženog oslobađanja acetilsalicilne kiseline (u dozi od 40 do 100 mg) u toku 5 do 8 sati, granule acetilsalicilne kiseline oblažu se disperzijom sastavljenom od metilmetakrilat-etilakrilat kopolimera (Eudragit NF 30D). HPMC, natrijum hlorida i talka.

Preparat u obliku kapsula obuhvaćen je patentom US 4507276. Acetilsalicilna kiselina se granuliše pogodnim sredstvom za granulaciju (etanolni rastvor PVP ili ctanolno-vodeni rastvor HPMC), a zatim se dobijene granule oblažu enterosolvcntnom oblogom u čiji sastav ulaze supstance npr. CAP, etilceluloza, hidroksipropilmetilcelulozaftalat. Aquacoat i dr.).

Patent US 3954959 pominje primenu akrilatnih polimera (zaštićenog naziva Fudragit) za izradu oralnih preparata u obliku dražeja.

Obloženi preparati sa kontrolisanim oslobađanjem obuhvaćeni su patentom

GB 2253348. Formulacija sc sastoji od jezgra sa aktivnom supstancom (idazoksan, mebeverin. paracetamol, acetilsalicilna kiselina ili betahistin) i prečnika do 5 mm. Tabletno jezgro se oblaže mešavinom koja se sastoji od a) film formirajućeg agensa poli etil akrilat. metil metakrilat, trietilaminoetil metakrilat hlorid. najčešće Fudragit<®>RS ili RF i b) najmanje jedne anjonske površinski aktivne supstance u različitim odnosima (100:1 do 10:1 tež./tež.). Kao anjonska površinski aktivna materija može se koristiti alkilaril sulfonat, natrijum lauril sulfat, sulfosukcinat. sulfosukcinamat. sarkozinat ili taurat. Film obloga čini 15 do 60% mase tabletnog jezgra.

Enterosolventne tablete obuhvaćene su i patentom JP 4346930. Kao model supstanca pominje se acetilsalicilna kiselina, koja se komprimuje u tablete. Tablete se zatim oblažu enterosolventnim filmom u čiji sastav ulaze hidroksipropilmetilceluloza ftalat ili metilmetakrilat-metil akrilat kopolimer i plastifikator.

U patentu US 6284268 zaštićen je postupak izrade mikroemulzije koji podrazumeva rastvaranje omega-3 masne kiseline i odabrane aktivne supstance u vodi, uz dodatak nekog surfaktanta i pod određenim uslovima. Dobijcna mikroemulzija puni se u meke ili tvrde želatinske kapsule. Naše tehnološko rešenje podrazumeva pripremu rastvora (a ne mikroemulzije) sredstva za vezivanje (polivinilpirolidon, derivati celuloze, želatin, tragakant, škrobna pasta, polietilenglikol, alginati - koji ne pripadaju grupi omega-3 masnih kiselina) i Cremophora RH 40 u organskom rastvaraču (izopropanol, etanol metilenhlorid, aceton). Ovaj rastvor u sebi ne sadrži aktivnu supstancu. Postupkom vlažne granulacije ne dobijaju se mikroemulzije već granule koje sc zatim, daljom obradom „ugrađuju" u tablete. Cremophor RH 40 koristi se i za izradu film disperzije, koja takođe ne predstavlja mikroemulziju. niti se u njoj vrši rastvaranje aktivne supstance. Najvažnija razlika u odnosu na naše rešenje jeste što se predmetnim patentom opisuje upotreba površinski aktivnih supstanci (među kojima je i Cremophor RH 40) za izradu tečnih i polučvrstih farmaceutskih dozivanih oblika, a našim tehničkim rešenjem, po prvi put, opisana je njihova primena u čvrstom farmaceutskom doziranom obliku, tableti.

U patentu US 63881 12B1 opisan je postupak prečišćavanja nejonskog surfaktanta pomoću jonoizmenjivačkih smola i njihovo korišćenje za izradu farmaceutske kompozicije, rastvora odabrane aktivne supstance, iz sledećih farmakoloških grupa: antineoplastici. imunosupresivi. antimikotici, liposolubilni vitamini ili njihove mešavine. Patentom se ne štiti farmaceutska kompozicija već samo pominje mogućnost inkorporirani a dobijenog rastvora aktivne supstance u surfaktantu u farmaceutsku formulaciju. Našom patentnom prijavom nije opisan postupak prečišćavanja nejonskog surfaktanta. Kao aktivna supstanca korišćena je acetilsalicilna kiselina, koja pripada grupi analgoantipiretika, antireumatika i inhibitora agregacije, i ne podrazumeva nijednu aktivnu supstancu iz farmakoloških grupa navedenih patentom US 6388112B1. Našim rešenjem štiti se farmaceutski oblik tablete, što nije slučaj sa pomenutim patentom.

U patentu JP 59193825 opisana je upotreba magnezijum karbonata i sintetskog hidrotalcita za stabilizovanje formulacije i postizanje otpornosti na želudačne sokove, a ne površinski aktivno hidrogenizovano ricinusovo ulje, koje je predmet našeg tehničkog rešenja.

4. Opis rešenja tehničkog problema

Ovim pronalaskom se štiti novi farmaceutski oblik, enterosolventne film tablete, sa acetilsalicilnom kiselinom kao aktivnom supstancom. koja ima specifično oslobađanje u određenom delu gastrointestinalnog trakta (proksimalni deo tankog creva). Na ovaj način onemogućeno je njeno nadražajno delovanje na sluznicu želuca.

Specifičnost formulacije je u prisustvu površinski aktivne supstance (hidrogenizovano ricinusovo ulje) u jezgru i oblozi tablete koja obezbeđuje bolje rastvaranje aktivne supstance u delu gastro-intestinalnog trakta (GIT) gde će se apsorbovati.

Osnovni sastojak predložene formulacije je acetilsalicilna kiselina. Najniža doza acetilsalicilne kiseline je lOOmg, a gornja granica je lg. Sloj sa aktivnom supstancom sadrži i druge pomoćne supstance kompatibilne sa acetilsalicilnom kiselinom. Količine pomoćnih supstanci mogu varirati u zavisnosti od željene doze acetilsalicilne kiseline. Obično se te količine kreću od 50% do 90%.

Tenzidi ili površinski aktivne materije (PAM). kao solubilizatori. detergensi. emulgatori, antipeneća sredstva, zastupljeni su u svim farmaceutskim oblicima: tečnim (injekcije, infuzije), polučvrstim (disperzni sistemi) i čvrstim (tablete, kapsule). Ove supstance u malim količinama snižavaju površinski napon, apsorpcijom na međupovršini koja se formira između dve faze. Pored navedenih osobina površinski aktivne supstance povećavaju sposobnost rastezanja (širenje) filma za vreme aplikacije. Razvoj našeg tehničkog rešenja obuhvatao je ispitivanja sa najčešće korišćenim tenzidima: natrijum-lauril sulfatom, tenzidi iz grupe hidrogenizovog ricinusovog ulja, kao što su Cremophor RH 40. Cremophor RH 60, Cremophor EL. Mehanizam delovanja tenzida. kao sredstava za kvašenje, zasniva se na snižavanju kontaktnog ugla između površine koja se kvasi i tečnosti. Ugao između kapi tečnosti i površine preko koje se rasprostire (kontaktni ugao) može da ima vrednost od 0°, kada tečnost potpuno kvasi čvrstu površinu, do 180°, kada je uopšte ne kvasi. Vrednosti između 0° i 180° ukazuju na delimično kvašenje. Osobina tenzida da se u rastvoru nalaze u obliku čestica koloidne veličine ili micela. koje nastaju udruživanjem molekula i jona, najznačajnija je za proces solubilizacije.

Kod čvrstih farmaceutskih oblika, tableta, tenzidi mogu imati sledeće funkcije:

1) olakšavaju postupak granulacije povećavajući kvašljivost hidrofobnih supstanci.

2) ubrzavaju procese raspadanja, rastvaranja i resorpcije aktivnih komponenti, i

3) olakšavaju oblaganje tableta.

Uloga tenzida u procesima raspadanja tableta, rastvaranju i resorpciji lekovite supstance je rezultanta brojnih promenljivih faktora kao što su hemijska priroda i koncentracija tenzida. moguća interakcija sa aktivnom supstancom, potencijalno farmakološko i dejstvo na biološke membrane.

Utvrdili smo da inkorporiranjem hidrofobne aktivne supstance u molekulskom stanju u sredstvo za dopunjavanje (hidrofilni nosač), uslovljava povećanje brzine rastvaranja same supstance. Ograničavajući faktor može biti rastvori)ivost nosača. Ovo se objašnjava činjenicom da hidrofobnost supstance utiče na ukupno kvašenje, a samim tim i na rastvaranje nosača. Zbog toga je u našem rcšcnju odabran hidrofilni nosač koji sc lako kvasi i rastvara u predviđenom medijumu, a ceo proces je potenciran prisustvom nejonskog tenzida dugačkih lanaca-hidrogenizovanog ricinusovog ulja. Što je dužina hidrofobnog lanca tenzida veća i sposobnost solubilizacije se povećava, jer dolazi do povećanja ukupnog volumena unutrašnjeg dela micele. Iz svih ispitivanih tableta koje u svom sastavu imaju tenzide, oslobodi se veća količina acetilsalicilne kiseline (gotovo 100%) u odnosu na tablete koje ih nc sadrže (oko 60%). To potvrđuje ranije navode da tenzidi inkorporirani u čvrsti dozirani oblik utiču na povećanja količine oslobođene teško rastvorljive supstance iz tablete. Dolazi do formiranja koncentrovanog rastvora tenzida oko čestica lekovite supstance posle prodiranja medij uma za rastvaranje u unutrašnjost tablete. Olakšano kvašenje, koje verovatno nastaje usled sniženja površinskog napona okolnog medijuma, potencira proces oslobađanja aktivne supstance usled formiranja molekulskog rastvora aktivne supstance. Usled sprečene agregacije čestica dolazi do povećanja efektivne (granične) površine izrazito hidrofobne aktivne supstance. Prisutni tenzidi smanjuju kontaktni ugao između čestica acetilsalicilne kiseline i rastvarača, olakšavajući na taj način kvašenje ove supstance. Nakvašene čestice teže se među sobom povezuju, što takođe dovodi do povećanja površine sprečavanjem formiranja većih agregata.

Pri izvođenju testa za praćenje brzine rastvaranja. uočeno je da tablete koje sadrže tenzid, pri raspadanju obrazuju u medijumu za rastvaranje, suspenziju finih čestica, čime se postiže dobra disperzija aktivne supstance, veća efektivna površina i time brže rastvaranje acetilsalicilne kiseline. Međutim, u odsustvu tenzida tablete se raspadaju na veće fragmente, obrazujući suspenziju od grubih čestica koje se lako talože.

Poređenjem farmaceutsko-tehnoloških karakteristika jezgara tableta izrađenih sa natrijum-lauril sulfatom i hidrogenizovanim ricinusovim uljem uočena je izražena tendencija "osipanja" tableta sa natrijum-lauril sulfatom. Ove tablete su manje otporne na habanje što se kasnije odražava na osobine film tablete, a ukazuje i na mogućnost oštećenja u toku procesa pakovanja i transportovanja. Obzirom na tečnu ili poličvrstu konzistenciju hidrogenizovano ricinusovo ulje dodato je u toku faze granulacijc u rastvor sredstva za vezivanje, u koncentracijama od 0.01 do 1.0%.

U toku razvoja formulacije ispitan je uticaj na farmaceutsko-tehnološke karakteristike tableta (variranje mase, čvrstina, vreme raspadanja, friabilnost i sadržaj aktivne supstance), sledećih faktora: postupka izrade tableta, vrste i koncentracije sredstava za vezivanje, sredstava za raspadanje, tenzida i lubrikanasa.

Fizičko-hemijska svojstva aktivne supstance igraju značajnu ulogu u kontrolisanju procesa njenog rastvaranja iz određenog doziranog oblika. Postoji direktna zavisnost između površine čestice u kontaktu sa medij umom za rastvaranje i brzine rastvaranja. Kako se površina povećava sa smanjenjem veličine čestica, brže rastvaranje se može očekivati ukoliko su čestice sitnije, posebno kada se radi o teško rastvorljivim aktivnim supstancama. Mikronizacija kao jedan od postupaka za povećanje brzine rastvaranja teško rastvorljivih supstanci poznata je dugi niz godina. Na ovaj način sc ne samo povećava međupovršina, već se takode i smanjuje čvrstina hidrodinamičkog vezivnog sloja koji okružuje rastvorene čestice. Izgleda da je hidrodinamička mikrookolina veoma osetljiva na promenu veličine i geometrijskog oblika, što se posebno odnosi na čestice manje od 5 um. Prekomerno usitnjavanje čestica vodi ka njihovom naelektrisavanju pri čemu dolaze do izražaja privlačne sile što uslovljava formiranje agregata čestica. Stoga je najpre definisana veličina čestica aktivne supstance: čestice veličine od 200 do 500 pm zastupljene su najviše 50%. a čestice krupnije od 700 pm najviše 10%.

Značaj uticaja različitih faktora i postupaka izrade na brzinu rastvaranja aktivne supstance mora se odrediti individualno za svaku supstancu ponaosob i mora se uzeti u obzir prilikom formulisanja određenog doziranog oblika. Brzina rastvaranja aktivne supstance može biti značajno izmenjena kada joj se dodaju druge pomoćne materije, kao što su sredstva za dopunjavanje, za vezivanje, za raspadanje, tenzidi, lubrikansi i si.

Većina supstanci u obliku praška nema dovoljno dobru protočnost ni kompresibilnost neophodnu za dobijanje kvalitetnog doziranog oblika bez prethodne obrade, odnosno granulacije. Dodatkom neke tečnosti za granulaciju ili rastvora vezivne materije (adhezivne, lepljive) smeši praška i prevođenjem u granulat, eliminišu se pomenutc teškoće. Stoga je za izradu tableta primenjen postupak vlažne granulacije. Obzirom na osetljivost aktivnih supstanci na prisustvo vode (hidroliza, i dr.) kao rastvarač u procesu granulacije korišćen je izopropanol. U obzir sc mogu uzeti i ostali organski rastvarači (etanol, metilenhlorid. aceton).

Formulacija izrađena postupkom direktne kompresije pokazuje malu otpornost na habanje. Uočava se da je sredstvo za vezivanje efikasnije ukoliko se primeni u obliku rastvora (vlažna granulacija). Razlog zašto je ista količina vezivnog sredstva mnogo aktivnija u obliku rastvora nego u suvom stanju je da praškasto sredstvo za vezivanje nije tako fino podeljeno kao u obliku rastvora, i da se zato ne može svaka čestica granulirajuće smeše praška obložiti i povezati. Polimeri koji se koriste kao vezivna sredstva (polivinilpirolidoni, želatin, tragakant, sirup glukoze, škrob, derivati celuloze, polietilen glikoli molekulske mase 1000-6000 mg/mol - Makrogol 6000 i alginati) imaju primenu i za povećanje brzine rastvaranja teško rastvorljivih supstanci. a upotrebljavaju se u koncentracijama od 0.5 do 5%.

Polimeri iz grupe polivinilpirolidona se koriste kao sredstva za vezivanje u izradi prahova, granula i

tableta (u postupcima direktne kompresije i vlažne granulacije). Zbog svoje dobre rastvorljivosti u vodi ne utiču bitnije na vreme raspadanja tableta u pomenutim količinama.

Zahvaljujući svojoj hemijskoj strukturi imaju sposobnost da grade hemijske komplekse sa brojnim supstancama, uključujući farmakološki aktivne supstance. Ovako dobijeni kompleksi uglavnom obezbeđuju brže rastvaranje aktivne supstance i daleko su stabilniji od nje same. Dva osnovna tipa vezivanja igraju značajnu ulogu u kompleksiranju ligand molekula za PVP: vodonično vezivanje i hidrofobno vezivanje Van der Waals-ovim vezama. Ove druge, hidrofobne veze su relativno slabe i reverzibilne i stoga sc molekuli aktivne supstance lako disperguju iz kompleksa u kontaktu sa medij umom za rastvaranje.

Odabir sredstva za dopunjavanje (hidrofilnog nosača) zavisi od karakteristika aktivne supstance. Sredstva za dopunjavanje mogu pozitivno ili negativno uticati na proces raspadanja, što zavisi od njihove rastvorljivosti. Tako na primer hidrofobna priroda dibaznog kalcijum fosfata usporava penetraciju tečnosti kroz tablete, a kao rezultat toga produžava se njihovo vreme raspadanja u poređenju sa tabletama kod kojih je korišćena laktoza kao lako rastvorljivo sredstvo za dopunjavanje (hidrofilni nosač).

Kao sredstvo za dopunjavnje najčešće se primenjuju, u koncentracijama od 5 do 30%, laktoza monohidrat, anhidrovana laktoza, razne vrste škroba, razne vrste modifikovanog škroba, celuloza, celulozni prašak, šećeri -saharoza. dekstroza. i šećerni alkoholi - manitol ili sorbitol. Proces raspadanja tableta dobijenih komprimovanjem aktivne supstance i pomoćnih materija obično je podstaknut dodavanjem male količine sredstva za raspadanje. Sredstva za raspadanje su obično umrežene polimeme supstance. Raspadanje je posledica sledeća dva procesa: konvektivnog transporta u okviru koga voda prodire i puni pore tablete i procesa difuzije u okviru koga dolazi do bubrenja polimera pri čemu se razvija dodatna sila.

U toku procesa raspadanja voda ulazi u tabletu na dva načina: a) najveći deo vode ulazi u pore

tablete pomoću kapilarnih ili drugih sila i stvara pritisak u unutrašnjosti; b) preostala voda dovodi do bubrenja sredstva za raspadanje i drugih komponenata tablete. Može se zaključiti da je brzo raspadanje neophodno za brzo oslobađanje i rastvaranje aktivne supstance iz doziranog oblika. Ovako uopšten stav navodio je neke proizvođače da na osnovu testa za raspadanje, donose zaključke o brzini rastvaranja. Međutim, radovi pojedinih istraživača pokazali su da to nije uvek tačno i da se ne može uvek uspostaviti korelacija između vremena raspadanja i brzine rastvaranja. Većina istraživača ipak ukazuje na činjenicu da postoji korelacija između pomenutih procesa. U cilju postizanja željene raspadljivosti tableta upotrebljava se jedno od najčešće korišćenih sredstava za raspadanje, kao što su mikrokristalna celuloza, razne vrste škroba, razne vrste modifikovanog škroba, celuloza, derivati celuloze, umreženi PVP, natrijum alginate. dodato je jednim delom u granulat u koncentracijama od 3 do 15%, dok je ostatak inkorporiran ekstragranularno (5-15%).

Osnovni smisao primene lubrikansa u tabletama je obezbeđenje protočnosti granula ili praška u matricu tablet mašine, smanjenje trenja između granulata i zidova matrice za vreme kompresije i prilikom izbacivanja tablete iz matrice.

Međutim, lubrikansi mogu doprineti povećanju hidrofobnosti tablete i na taj način sprečiti prodiranje medijuma za raspadanje. Najveći broj efikasnih lubrikanasa je u vodi nerastvorljiv. a čak i neki u vodi rastvorljivi lubrikansi su voskaste prirode i rastvaraju se polako, a lubrikantna sposobnost im je znatno slabija u poredenju sa nerastvorljivim lubrikansima. U cilju obezbeđenja protočnosti granula primenjeno je sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid (0.1-1.0%), dok se kao lubrikans dodaje stearinska kiselina ili magnezij um stearat, kalcijum stearat. stearinska kiselina, parafin, talk. biljne i životinjske masti, ulja i voskovi. PEG molekulske mase 1000-6000 mg/mol i silikoni, u koncentraciji od 0.1 do 2.0%.

Oblaganje tableta film oblogom sprovodi se iz više razloga: da se zaštiti jezgro, maskira neprijatan ukus aktivne supstance, da se obezbedi lakše gutanje i postigne ciljano oslobađanje acetilsalicilne kiseline u proksimalnom delu tankog creva.

Gastrorezistentne, enterosolventne obloge sa Eudragit<®->om se primenjuju za postepeno oslobađanje aktivne supstance u digestivnom traktu iz oralnih doziranih oblika. Rastvaraju se u zavisnosti od pH vrednosti sredine pružajući optimalna rešenja.

Obloge koje se rastvaraju na višim pH vrednostima. za oslobađanje aktivne supstance u duodenumu sadrže:

-EUDRAGIT L 100-55 ili

vodenu disperziju EUDRAGIT L 30 D-55 pH vrednosti iznad 5.5

Za oslobađanje aktivne supstance od jejunuma do tankog creva obloge sadrže:

-EUDRAGIT L 100 pH vrednosti iznad 6,0

ili mešavinu EUDRAGIT L 100 i EUDRAGIT S 100 pH opseg od 6,0 do 6.5

Za oslobađanje aktivne supstance u blizini debelog creva obloge sadrže:

-EUDRAGIT S 100 pH opseg od 6,5 do 7,5.

Kontrolisano oslobađanje aktivne supstance postignuto je primenom Eudragit-a L 12,5 (0.5-5%). Pored navedenih akrilatnih polimera za pripremanje enterosolventnih obloga mogu se koristiti i celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat ili polivinilacetat ftalat u gore navedenim koncentracijama.

Hidrogenizovano ricinusovo ulje prisutno je u film oblozi u koncentracijama od 0.01-1% i povećava sposobnost rastezanja filma za vreme aplikacije.

Kvalitet filma koji daje polimer može se poboljšati dodatkom plastifikatora koji povećava elastičnost filma. To utiče na povećanje njegove izdržljivosti. Najčešće se primenjuje polietilen glikol - Makrogol 6000. a ispitivanja su vršena i sa glicerolom, propilenglikolom, citratnim i ftalatnim estrima u koncentracijama od 0.1 do 1.0%.

Pigmenti i boje najčešće se upotrebljavaju za poboljšanje estetskog izgleda proizvoda i kao punilac za povećanje ukupnog sadržaja čvrstih materija u sistemu za oblaganje. U određenim okolnostima mogu poboljšati i fizička svojstva nanetog filma. U cilju poboljšanja njihove efikasnosti primenjuju se mikronizirani pigmenti. U rešenju prema našem pronalasku korišćen je titan dioksid u koncentraciji od 0.1 do 1.0%.

Zaslađivači, korigensi mirisa i ukusa (saharin, vanilin. elilvanilin) utiču na bolju prihvatljivost proizvoda od strane pacijenta i primenjuju se u količini od 0.01 do 1.0%.

U cilju dobijanja tableta željenih farmaceutsko-tehnoloških karakteristika postupak izrade mora se odvijati prema unapred definisanom i validiranom redosledu izvođenja operacija: mešanje, granulacija. izrada mase za tabletiranje. komprimovanje, oblaganje i pakovanje. Od posebnog značaja je izbor odgovarajuće opreme, pre svega visokosmicajne mešalice, kojom se postiže uniformnost sadržaja aktivne supstance u mešavini praškova, koju pored acetilsalicilne kiseline čine sredstvo za dopunjavanje (hidrofilni nosač), i sredstvo za raspadanje. Praškasta mešavina kvasi se rastvorom za granulaciju. koji sadrži sredstvo za vezivanje i površinski aktivnu materiju-hidrogenizovano ricinusovo ulje. Primenom postupka vlažne granulacije postiže se veća čvrstina i stabilnost proizvoda u predviđenom roku trajanja. Homogeno pokvašena masa aglomeriše se do maksimalne veličine čestica od 4 mm.

Prilikom definisanja uslova sušenja granulata u obzir su uzeti literaturni podaci koji ukazuju na značajan uticaj povišene temperature na degradaciju acetilsalicilne kiseline. Zbog toga se proces sušenja vlažnog granulata sprovodi u opsegu temperature od 40°C do 50°C. u toku 30-40 min. u fluidizacionoj sušnici do postizanja maksimalnog sadržaja vlage od 2%.

Sitanje je faza u toku procesa koja obezbeđuje dobijanje granula uniformne veličine, prečnika do 1 mm. Kompresiji prethodi mešanje granula sa sredstvom za raspadanje, klizanje i lubrikansom, a bikonveksan oblik tablete olakšava proces filmovanja.

Nanošenje enterosolventne obloge, u čiji sastav ulaze: film formirajuće sredstvo, plastifikator. pigment, površinski aktivna materija- hidrogenizovano ricinusovo ulje i druge farmaceutski prihvatljive supstance. vrši se u uređaju za oblaganje sa perforiranim bubnjem, pri brzini od 1-15 o/min, temperaturi ulaznog vazduha od 10-40°C. brzini protoka ulaznog vazduha od 10-60%, količini protoka ulaznog vazduha 3000-4000 m<J>/h i otvoru dizne od 0.5-3 mm.

Posebna pažnja u zaštiti proizvoda od uticaja vlage iz spoljašnje sredine posvećena je pakovanju preparata, enterosolventnih tableta, od koga u mnogome zavisi njegova stabilnost. Tablete se pakuju u blister od ALU/PVC i PVC/PVdC trake koji. prema najnovijim literaturnim podacima potvrđenim u praksi, obezbeđuje željenu zaštitu preparata.

U pogledu in vitro oslobađanja iz tableta, cilj je bio da se dobije preparat iz koga će se posle 2 sata u 0;1 mol/l HC1 osloboditi najviše 10% ASA, a posle 2 sata u fosfatnom puferu (pH 6.8) - najmanje 85% ASA. Ovakvo in vitro oslobađanje treba da omogući, po primeni preparata, odgovarajući terapijski efekat pomenute aktivne supstance.

Testovi stabilnosti su sprovedeni na 3 reproduktivne, pilot serije u toku 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti i 30°C i 75% relativne vlažnosti. Cilj ispitivanja stabilnosti je da se utvrdi da li dolazi do promena aktivne supstance ili gotovog proizvoda pod uticajem spoljašnjih faktora, kao što su temperatura, vlaga i svetlost, i da se na osnovu toga odrede odgovarajući uslovi čuvanja i rok važnosti proizvoda. Na osnovu rezultata stabilnosti predložen je rok trajanja proizvoda od 2 godine. Radi ilustracije prilažemo rezultate prikazane u Tabeli 1.

Pronalazak će dalje biti prikazan kroz primere. bez namcre da se na njih ograniči. PRIMER 1

Izrada filmtableta

I Pripremanje tabletnog jezgra sa acetilsalicilnom kiselinom

U izopropanolu (50,00 g) se rastvori Cremophor (2.50 g) i Povidon (5.00 g)lako da se dobije bistar rastvor (rastvor za granulaciju). Izmešaju se sledeće supstance: acetilsalicilna kiselina (500,00 g), kukuruzni škrob (10,00 g) i mikrokristalna celuloza (30,00 g), a zatim se homogena mešavina prahova pokvasi prethodno pripremljenim rastvorom za granulaciju. Aglomerisana masa, maksimalne veličine čestica do 4 mm. se suši 30 do 40 min u tluidizacionoj sušnici, u struji toplog vazduha, na temperaturi od 45°C, dok se nc postigne optimalna vlaga granulata od najviše 2%. Osušeni granulat prosita se na oscilatornom granulatoru kroz sito odgovarajuće veličine otvora (1,00 mm). Prositanom suvom granulatu dodaju se: mikrokristalna celuloza (34,85), koloidni silicijum dioksid (1,70 g) i stearinska kiselina (2,95 g), meša u mešalici u toku 10 min. i dobijena mešavina se komprimuje u

tablete, na rotacionoj mašini za tabletiranje.

II Postupak oblaganja tablctnih jezgara film oblogom

Makrogol 6000 (1,245 g) se rastvori u prečišćenoj vodi (5,00 g) uz zagrevanjc. Pripremi sc suspenzija sledećih supstanci: talka (0.150 g), titan dioksida (1.155 g) i izopropanola (15,000

g). Pripremljeni rastvor i suspenzija se izmešaju. a zatim se doda Cremophor (0.270 g). U dobijenu suspenziju sipa se uz mešanje rastvor Makrogola. Prethodno odmerenom

Eudragit^-u L 12,5% (50,000 g) doda se suspenzija, a zatim uz mešanje dopuni sa izopropanolom (42,000 g) i acetonom (26.000 g). Tablete se oblažu pripremljenom suspenzijom u bubnju za Rimovanje, pri brzini od 1-15 o/min, temperaturi ulaznog vazduha od 10-40°C, brzini protoka ulaznog vazduha od 10- 60%. količini protoka ulaznog, vazduha 3000- 4000 m7h i otvoru dizne od 0.5-3 mm. Filmom obložene tablete imaju sledeće karakteristike:

PRIMER 2

Izrada film tableta

Postupci izrade i oblaganja tablelnog jezgra film oblogom su isti kao u Primcru 1. Karakteristike tableta kao i filmom obloženih tableta su iste kao u Primeru 1.

Tablete se pakuju u blistcr od ALU/PVC i PVC/PVdC trake.

PRIMER3

Izrada film tableta

I Pripremanje tabletnog jezgrasa acetilsalicilnomkiselinomPostupak izrade tabletnog jezgra izvodi se kao u primeru 1.

Habavost: 0.0-1%

Gubitak sušenjem: 1,5-2,5%

II Postupak oblaganja tablctnih jezgara film oblogom

Postupak oblaganja tabletnog jezgra film oblogom izvodi se kao u primeru 1. Filmom obložene tablete imaju sledeće karakteristike:

Tablete se pakuju u blister od ALU/PVC i PVC/PVdC trake.

PRIMER4

Izrada film tableta

I Pripremanje tabletnog jezgra sa acetilsalicilnom kiselinom

Postupak izrade tabletnog jezgra izvodi se kao u primeru 1.

II Posh»nak obla<p>anja tabiclnih jezgara film oblogom

Postupak oblaganja tabletnog jezgra film oblogom izvodi se kao u primeru 1. Filmom obložene tablete imaju sledeće karakteristike:

PRIMER 5

Izrada film tableta

1 Pripremanje tabletnog jezgra sa acetilsalicilnom kiselinom

Postupak izrade tabletnog jezgra izvodi se kao u primeru 1.

II Postupak oblaganja tabletnih jezgara film oblogom

Postupak oblaganja tabletnog jezgra film oblogom izvodi se kao u primeru 1. Filmom obložene tablete imaju sledeće karakteristike:

PRIMER 6

Izrada film tableta-I Pripremanje tabletnog jezgra sa acetilsalicilnom kiselinom

Postupak izrade tabletnog jezgra izvodi se kao u primeru 1.

II Postupak oblaganja tabletnih jezgara filmoblogom

Postupak oblaganja tabletnog jezgra film oblogom izvodi se kao u primeru 1. Filmom obložene tablete imaju sledeće karakteristike:

Tablete se pakuju u blister od AFU/PVC i PVC/PVdC trake.

PRIMER 7

Izrada film tableta

1 Pripremanje tabletnog jezgrasaacetilsalicilnom kiselinomPostupak izrade tabletnog jezgra izvodi sc kao u primeru 1.

II Postupak oblaganja tabletnih jezgara film oblogom

Postupak oblaganja tabletnog jezgra film oblogom izvodi se kao u primeru 1.

Claims (12)

1. Farmaceutska formulacija acetilsalicilne kiseline u obliku enterosolventne film tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, naznačena time, što u jezgru tablete sadrži aktivnu supstancu - acetilsalicilnu kiselinu i površinski aktivnu supstancu - hidrogenizovano ricinusovo ulje koje ulazi i u sastav film obloge tablete, pored sredstava za dopunjavanje (hidrofilni nosač), vezivanje, raspadanje, klizanje, lubrikansa, filmogene supstance, plastifikatora i pigmenta.

2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1. naznačena time, što su čestice aktivne supstance u veličini od 200 do 500 p.m zastupljene najviše 50%, a čestice krupnije od 700 pm najviše 10%.

3. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1 i 2, naznačena time, što se sredstvo za dopunjavanje (hidrofilni nosač) bira od: laktoze monohidrata. anhidrovane laktozc. više vrsta škroba i modifikovanog škroba, celuloze, celuloznih praškova. šećera-saharoze i dekstroze i šećernih alkohola-manitola ili sorbitola

4. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-3. naznačena time. što se vezivno sredstvo bira od sledećih polimera: polivinilpirolidona, derivata celuloze, želatina, tragakantea, škrobne paste, polietilenglikola i alginata.

5. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-4,naznačenatime, što se sredstvo za raspadanje bira od: mikrokristalne celuloze, škroba, modifikovanog škroba, celuloze, derivata celuloze, umreženog polivinilpirolidona, natrijum alginata i koloidnog silicijum dioksida.

6. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-5. naznačena time. što je sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid.

7. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-6. naznačena time, što sc lubrikans bira od: stearinske kiseline, magnezijum stearata, kalcijum stearata, parafina, talka, ulja, voskova, polietilen glikola ili silikona.

8. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-7, naznačena time, što se filmogena supstanca bira od: akrilatnih polimera (Fudragit" F 12,5). celuloze acetat ftalata. hidroksipropilmetilceluloze ftalata ili polivinilacetat ftalata.

9. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-8, naznačena time. što sc plastifikator bira od: polietilen glikola. propilenglikola. citratnih ili ftalatnih estara.

10. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-9, naznačena time. što je nerastvorljivi pigment titan dioksid.

11. Postupak dobijanja farmaceutske formulacije prema zahtevima 1-10, naznačen time, što se sredstvo za raspadanje dodaje jednim delom u granulat, a jednim delom je inkorporirano ekstragranularno.

12. Postupak dobijanja farmaceutske formulacije enterosolventne film tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevima 1-11, naznačen time, što se: praškasta mešavina sastavljena od aktivne supstance, sredstva za dopunjavanje i sredstva za raspadanje, granuliše rastvorom za granulaciju. koji sadrži sredstvo za vezivanje i površinski aktivnu materiju-hidrogenizovano ricinusovo ulje, a zatim homogeno nakvašena masa aglomeriše do maksimalne veličine čestica od 4 mm, suši 30-40 min u fluidnoj sušnici na 40-50°C do maksimalnog sadržaja vlage od 2%, sita do dobijanja granula maksimalne veličine čestica do 1 mm, potom se dodaju sredstvo za raspadanje, sredstvo za klizanje i lubrikans masa, meša u mešalici u toku 10 min i komprimuje u bikonveksne tablete minimalne čvrstine 4.5 kp. a zatim se nanosi na tablete enterosolventna film obloga sastavljena od film formi raj ućeg sredstva, plastifikatora. pigmenta, površinski aktivne materije- hidrogenizovano ricinusovo ulje i drugih farmaceutski prihvatljivih materija, u uređaju za oblaganje pri brzini obrtaja bubnja od 1-15 o/min, temperaturi ulaznog vazduha od 10-40°C. brzini protoka ulaznog vazduha od 10-60%, količini protoka ulaznog vazduha 3000-4000 m7h i otvoru dizne od 0.5-3 mm.