RS50104B

RS50104B - Nova oralna formulacija za 5-th4 agoniste ili antagoniste

Info

Publication number: RS50104B
Application number: YUP-87/01A
Authority: RS
Inventors: Karel De Bruijn; Gunter Engel; Hans-Jurgen Pfannkuche; Michael Thewissen; Christian Vitzling; Othmar Zuger
Original assignee: Novartis Ag.,
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2009-01-22
Also published as: PL200132B1; ITMI991826A1; SK285255B6; HUP0103431A2; HRP20010123B1; FR2784899A1; JP4048024B2; BG105257A; EP1104289A2; JP2002523351A; SK2432001A3; ATE316782T1; EP1104289B1; CZ2001619A3; IS5851A; US20120071537A1; CZ300647B6; AU2003248212A1; KR20010079668A; DE69929703T2

Abstract

Čvrsta oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje A ili njene soli; obuhvata desintegrant, prisutan u količini od barem 15% svedeno na ukupnu težinu kompozicije, gde je desintegrant član koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju krospovidon, preželatinizirani skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum alginat i njihova smeša. Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, posebno na kompoziciju za davanje aktivnih sastojaka loše rastvorljivih u vodenim sredinama i/ili koje su osetljive na kiseline. Još bliže, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za davanje aktivnih sastojaka koji deluju na gastro-intestinalni sistem. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak za proizvodnju takvih kompozicija. Pojam "farmaceutski" pokriva i veterinarsku upotrebu.

Farmaceutske kompozicije sa sadržajem aktivnih sastojaka, koji su loše rastvorljive u vodenim sredinama i/ili su osetljive na kiseline su složene za proizvodnju. Jedan od problema koji se mogu javiti odnosi se na adsorpciju aktivnih sastojaka na procesnu opremu tokom proizvodnje. Usled loše rastvorljivosti takvih aktivnih sastojaka takodje je složeno dobiti farmaceutske kompozicije, koje posle davanja poseduju dobru brzinu rastvaranja. Kao dalji problem, aktivni sastojci mogu da propadaju, na pr., hemijski, tokom proizvodnje u kiselim uslovima ili tokom lagerovanja kompozicija.

Ovaj pronalazak predvidja kompozicije i postupke pomoću kojih jedan ili više od gorenavednih problema mogu da budu izbegnuti ili svedeni na najmanju moguću meru.

Na iznenadjenje smo sada otkrili daje moguće proizvoditi farmaceutske kompozicije za davanje aktivnih sastojaka, koji su loše rastvorljivi u vodenim sredinama, na pr. čistoj vodi, i/ili su osetljive na kiseline, i koje posle davanja poseduju dobru rastvorljivost, dobru bioraspoloživost i iznenadjujuće su efikasne.

Ovaj pronalazak daje u jednom pogledu čvrstu oralnu farmaceutsku kompoziciju, na pr. tabletu, koja se sastoji od Tegaserod i desintegranta, na pr. jednog super-desintegranta, koji je prisutan u količini od bar 15 tež.% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

Izraz " Osetljiv na kiseline " označava da se aktivni sastojak čak i u uslovima slabo kisele sredine, na primer, na pH 6, može pretvoriti u dobroj meri u degradirani proizvod, na pr. hemijskom degradacijom, sa ili bez izmenjene aktivnosti, na pr. u toku 2 sata. Primeri takvih jedinjenja poznati su u struci i mogu se utvrditi rutinskim eksperimentima.

Pod pojmom " desintegrant" označava se supstanca ili mešavina supstanci, dodatih farmaceutskoj kompoziciji, na pr. tableti, za olakšavanje njenog raspadanja ili dezintegracije posle davanja sa ciljem da se aktivni sastojak ispušta iz kompozicije što je moguće efikasnije radi brzog rastvaranja (videti na pr., "Remington's Pharmaceutical Science", 18.izdanje (1990), "The Theorv and Practice of Industrial Pharmacv", Lachman et al.,Lea & Febiger (1970)).

Takodje su postojale teškoće prilikom pravljenja stabilne komercijalno prihvatljive kompozicije, na primer, u obliku tableta od jedinjenja, kao što su one koje su objavljene u EP505322 i koje su korisne kao 5-HT4 agonisti receptora ili delimični agonisti.

Tegaserod tj. (3-(5-metoksi-lH-indol-3-il-metilen)-N-pentilkarbazimidamid) (Primer 13) formule

ili njena farmaceutski prihvatljiva so, na pr., so vodonik maleata (u daljem tekstu označena kao "hml"), u daljem tekstu biće označavana kao jedinjenje A. Jedinjenje A poseduje rastvorljivost od oko 0,02 % na 25°C u vodi i osetljivo je na kiseline. Pronašli smo da se mogu proizvesti kompozicije, koje poseduju dobru apsorpciju čak i u stomaku. Takodje smo otkrili da jednjenje A može biti apsorbovano pomoću

odredjenih ekscipijenata, tako da se njegova rastvorljivost posle davanja može značajnije smanjiti.

Nešto malo literature je objavljeno o 5-HT4 agonistima receptora, delimičnim agonistima ili biohemijskim osobinama antagonista, dok na pr. njihova oblast dejstva nije poznata.

Ovaj pronalazak predvidja još jedan vid farmaceutske kompozicije, koja dozvoljava potpuno rastvaranje jedinjenja A, kada se daje ljudima, tj. pacijentima za potrebe njihovog lečenja. Ove kompozicije omogućavaju dobru bioraspoloživost i iznenadjujće su efikasne. Šta više, stablne su i dobro se reprodukuju. Takodje je prikazan i postupak njihove proizvodnje.

Receptor za 5-HT4predstavlja kloniranu vrstu familije serotoninskih receptora, koja obuhvata bar 14 različitih receptora spregnutih sa G proteinom (izuzimajući jonoforu receptora podtipa 5-HT5). Identifikovana su četiri spleta promenljivih za humani receptor, 5-IIT4A, 5-HT4B;5-HT4Ci 5-HT4D, koji se razlikuju po dužini i sekvenci proteinskog C terminusa (Blondel et al., FEBS Letters (1997) 412: 465-474; Blondel et al, J.Neurochem. (1998) 70: 2252-2261). Biohemijska karakterizacija 5-HT4receptora otkrila je pozitivno sprezanje sa adenilil ciklazom. Ekspresija 5-HT4receptora kod ljudi pronadjena je u mozgu, crevu, srčanim predkomorama, mokraćnoj bešici i u bubrezima.

Jedinjenja sposobna da deluju na serotoninske receptore su supstituisani benzamidi, na pr., cisaprid, renzaprid, zakoprid, kleboprid, cinitaprid, mosaprid, lintoprid, metoklopramid, ili estri benzoeve kiseline, na pr. RS 23597-190, SB 204070, SB 207710, ili aminogvanidini, zakoprid, prukaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, tropisetron, alosteron, SC 53606, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hidroksi-7-metil-lH-indol-3-il-metilen)-N-pentil-N-metil-karbazimidamid, indazol-3-karboksiamidi, 2-oksobenzamidazol-3-karboksiamidi (objavljeno u EP 908 459), itd.

Agonistima 5-HT4receptora smatraju se jedinjenja, koja su sposobna da aktiviraju receptore 5-HT4, u stanju mirovanja (kompletno ili delimično aktiviranje). Kao potpune ili delimične agoniste 5-HT4receptora mogli bi se navesti (S)-zakoprid, cisaprid, prukaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 i jedinjenje A, posebno njena so vodonik raaleata.

Antagonistima 5-HT4receptora smatraju se jedinjenja koja ne aktiviraju 5-HT4receptore, ali deluju kao inhibitori agonista 5-HT4receptora. Kao antagonisti 5-HT4receptora mogu se navesti GR 1 13808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 1.00235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-bidroksi-7-metil-lH-indol-3-il-metilen)-N-pentil-N-metil-karbazimidamid.

Agonisti 5-HT4receptora korisni su kod prevencije i lečenja poremećaja pokretljivosti gastro-intestinalnog trakta, na pr. iritabilnog sindroma stomaka (IBS), gastro-ezofagealnog refluksnog oboljenja (GERD), funkcionalne dispepsije (FD) i postoperativni ileus (POI).

Kod jednog preporučljivog izvodjenja, kompozicija prema pronalasku sadrži 20 do 60 , na pr., 30 do 50 , na pr. 40 tež.% đesintegranta, na osnovi ukupne težine kompozicije. Zapazili smo da upotreba visokog procenta đesintegranta još više poboljšava brzinu rastvaranja u vodenim sredinama, ali takodje sprečava da se aktivni sastojak adsorbuje preko ekscipijenata.

Kompozicije prema pronalasku kao desintegranti obuhvataju:

- krospovidon (molekularna težina - m.t. - > IO<6>), na pr. Polvplasdone XL (reg. žig.), Kolidon CL (reg. žig), Polvplasdon XI.-10 (reg. žig), - preželatinizirani škrob (m. težina. : 30.000 - 120.000), na pr. škrob 1500 (reg. žig.), STA-Rx 1500 (reg. žig.), - natrijum skorb glikolat (m.težina. : 500.000 - 1.000.000), na pr.Primojel (reg. žig.),

- kalcijum karboksimetilceluloza (CMC-Ca),

- natrijum karboksimetilceluloza (CMC-Na) (m. težina.: 90.000-700.000), na pr.

Ac-Di-Sol (reg. žig.),

natrijum alginat, ili

njihove mešavine.

Preporučljivo, desintegrant je krospovidon koji je po mogućstvu nerastvorljiv u vodi. Poželjno je da on ispoljava visoki kapacitet u kapilarama ili da ima izraženi hidratacioni kapacitet, sa malom tendencijom ka formiranju gela. Preporučljivo je da je veličina čestica bude od oko 1 do 500 mikrometara, dok je poželjna veličina čestica koje se raspodeljuju, manja od 400 mikrometara, na pr. za Polvplasdone XL (reg. žig.), je manja od 80, na pr. manja od 74 i na pr. za Polvplasdone XL-10 (reg. žig.), je za oko 50 % veća od 50 mikrometara i najviše za 1 % veća od 250 mikrometara za, na pr., Kolidon CL (reg. žig.). Preporučljivi krospovidon je Polvplasdone XL (reg. žig.), sa gustinom od oko 0.213 g/cm3 (zapremina) i 0,273 g/cm3 (nabijen).

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može dalje da obuhvata jedan ili više ekscipijenata.

Kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više lubrikanata, na pr., u količini koja je u opsegu od, npr., 1 - 20 , 5 - 15 , odnosno 10 težinskih % kompozicije.

Primeri ovakvih lubrikanata obuhvataju :

- gliceril mono masnu kiselinu, na pr. sa molekulskom težinom od oko 200 do 800, kao što je npr. gliceril monostearat (napr. Myvaplex (reg. žig.), USP kvalitet) - polietilen glikol (PEG) molekulske težine od oko 100 do 10.000, na pr. 1000 do 8000, 2000 do 6000, 2500 do 5000, kao što je npr. Macrogol 4000 (prah) BP, - hidrogenizovano ricinusovo ulje (na pr. Cutina (reg. žig.), i si., ili njihove mešavine.

Kod jednog preporučljivog izvodjenja, lubrikant je gliceril monostearat. Osobine lubrikanata za preporučljive kompozicije, mogu da se poboljšaaju dodavanjem polietilen glikola (PEG), na pr., Macrogol 4000 (prah) BP.

Kompozicija prema pronalasku može da sadrži jedan ili više surfaktanata (površinski aktivnih sredstava), na pr., u količini od oko 0,1 do 10, 1 do 5, odnosno 2% od ukupne težine kompozicije, farmaceutski pogodni surfaktanti mogu biti nejonski ili anjonski.

Kao nejonski surfaktanti mogu da se koriste :

- estri masnih kiselina-polioksietilen-sorbitan (polisorbati ; m.težine. : 500 do 2000), na pr., estri mono- i tri-laurila, palmitila, stearila i oleil estri, na pr. Tween (reg. žig.), na pr., Tween 80 (reg. žig.); - polioksietilenski estri masnih kiselina (m.težina.: 500 do 5000), na pr., Myrj (reg. žig.), Cetiol (reg. žig.); - kopolimeri polioksietilena-polioksipropilena, sa molekulskom težinom od oko 1000 do 20.000, na pr., 6000 do 15.000, 7000 do 10.000, kao što su npr., Pluronic (reg. žig.), ili Emkalyx (reg. žig.) ; - blok-kopolimeri polioksietilen-polioksipropilena, sa molekulskom težinom od oko 1000 do 20.000, npr., od 6000 do 15.000, 7000 do 10.000, Poloxamer 188 (reg. žig.); - proizvodi reakcije prirodnog ili hidrogenizovanog ricinusovog ulja i etilen oksida, kao što je na primer, Cremophor (reg. žig.) ; - dioktilsukcinat ili di-[2-etilheksil]-sukcinat; - estri propilenglikol-mono- i đi-masnih kiselina (na pr. C6-C«) estri, kao što je na primer, Miglyol (reg. žig.);

ili njihove mešavine.

Kao pogodni anjonski surfaktanti mogu se koristiti, na primer, natrijum laurilsulfat ili natrijum dokusat.

Osim ako nije drugačije navedeno, navedene masne kiseline ili lanci koje sadrže atome ugljenika imaju od 9 do 22 atoma ugljenika, na pr., Cjg.

Kompozicija prema pronalasku može sadržavati jedno ili više vezivnih sredstava, na pr. u količini koja je u opsegu od 1 do 10, na pr., 2 do 8, odnosno 5 tež.%. Posebno se koriste : - hidroksipropilmetil celuloza, na pr., sa m.težinom. od oko 10.000 do 1.500.000, na pr., HPMC-3 (3 mPa-s)(na pr. Pharmacoat(reg. žig.), Methocel (reg. žig.),, - polivinil pirolidon, sa napr. m.težinom. od oko 25.000 do 3.000.000, na pr., 8000 do 1.000.000, 10.000 do 400.000, odnosno od30.000 do 50.000 (na pr., Koliidon (reg. žig.), Plasdone (reg. žig.), - škrob iz krompira, pšenični skorb, kukuruzni skorb, m.težine od oko 30.000 do 120.000,

ili njihove mešavine.

Kompozicija prema ovom pronalasku može da sadrži jedan ili više diluenata. poput laktoze, manitola, kalcij um sulfata, kalcijum fosfata, mikrokristala celuloze (Avicel (reg. žig.) u količini koja se nalazi u opsegu od 10 do 70, na pr., 20 do 50, odnosno 30 tež.% kompozicije. Preporučljivi diluent je laktoza, na pr. laktoza od 200 mesh-a (na pr. od DMV (reg. žig.), ili Alpavit (reg. žig.), na pr. u obliku monohidrala.

Drugi uobičajeni ekscipijenti, koji mogu po slobodnom izboru da budu prisutni u kompoziciji prema pronalasku, uključuju konzervanse, stabilizatore, sredstva protiv lepljenja ili sredstva za regulisanje protoka silika gela ili glidante, kao što je na pr. silicijum dioksid (na pr., Svloid (reg. žig.), Aerosil (reg. žig.), kao i FD&C boje, kao što su oksidi gvoždja.

Drugi ekscipijenti opisani u literaturi, na pr., u Ficdler-ovom "Lexicon der Hilfstoffe<*>', 4.izdanje, ECV Aulendorf 1996. i "Ilandbook of Pharmaceutical Excipients", Wade i VV'eller Ed., (1994). u potpunosti su sadržani u ovom tekstu, i mogu da se koriste kod farmaceutskih kompozicija prema pronalasku.

Pronalazak je posebno koristan za farmaceutske kompozicije koje kao aktivno sredstvo sadrže, na pr., agonisl SH'i'areceptora, parcijalni agonist ili antagonist, jedinjenja A. so vodonik maleata, koja je prisutna u količini u opsegu od oko 0,2 do oko 20, na pr. 0,5 do 15, preporučljivo od oko 1 do 10 tež.% kompozicije.

Preporučljiva kompozicija prema pronalasku, može da sadrži od oko 0,5 do 15 tež.% jedinjenja A, na pr. soli vodonik maleata, od 20 do 60 tež.% đesintegranta. kao šio je krospovidon, od 1 do oko 20 tež.% lubrikanta, na pr. monogliceril stearata,, u količini od 0,1 do oko 10 tež.% surfaktanta, na pr., poloksalkola. od oko 10 do 50 tcž.% diluenta, na pr. laktoze i oko 1 do 10 tež.% vezivnog sredstva, na pr. hidroksipropilmetil celuloze (na pr. HPMC-3). Od 1 do 10 tež.%o PEG-a se takodje može dodati.

Težinski odnos aktivnog sastojka i đesintegranta može biti od oko 1: 1 do 1:400, na pr. 1:5 do 1:100, l:8do 1:50, na pr. 1:16-1:20.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak predvidja oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete za oralnu upotrebu, koja sastoji od jednog aktivnog sastojka navedenog gore, na pr. agonista 3-1IT4, delimičnog agonista ili antagonista, na pr., Tegaserod-a, pri čemu pomenuta kompozicija poseduje sledeće karakteristike po pitanju rastvorljivosti u vodi ili u USP puferima pll 6,8 i 7,5:

Na pr., kompozicija prema ovom pronalasku, sa sadržajem Tegasertod-a kao aktivnog sredstva, ima sledeće karakteristike po pitanju rastvorljivosti u vodi ili u USP puferima:

U drugom aspektu ovog pronalaska predstavljena je farmaceutska kompozicija u obliku tablete pogodne za oralnu upotrebu, koja sadrži Tegaserod, gde se 80 % pomenutog aktivnog sredstva oslobadja u vodi ili USP puferima pH 6,8 i 7,5 u vremenu od 5 minuta.

U još jednom aspketu ovog pronalaska predstavljena je upotreba najmanje 15% težine đesintegranta za proizvodnju farmaceutske kompozicije za davanje jedinjenja A, kao što je na primer. so vodonik maleata.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku su korisne kod poznatih indikacija za upotrebu pojedinačnog aktivnog sredstva koje je sadržano u njima.

Tačna količina aktivnog sredstva i formulacije, koja će biti davana, zavisiće od velikog broja faktora, na pr. stanja koje treba tretirati, željenog trajanja tretmana i brzine ispuštanja aktivnog sredstva.

Potrebna količina aktivnog sredstva i brzina njegovog ispuštanja, može se odrediti na osnovu uobičajenih in vitro i in vivo postupaka, koji odredjuju koliko dugo koncentracija nekog odredjenog aktivnog sredstva u krvnoj plazmi može da ostane na prihvatljivom nivou radi postizanja teraputskog efekta.

Primeri doziranja navedeni za čvrste formulacije, npr. tablete, za sindrom iritabilnog kolona (IBS) iznose 1 mg do 12 mg aktivne supstance, za funkcionalnu dispepsiju (FD) i oboljenje gastroezofagalnog refluksa (GERD), 0,2 do 2mg jedinjenja A, npr., so vodonik maleata, na dan, za sisare od 70 kg, npr. ljude, kao i za primenu u standardnim animalnim modelima. Testiranjem u standardnim animalnim testovima i kliničkim ispitivanjima, zapaženo je da postoji povećana tolerabilnost jedinjenja A, npr. so vodonik maleata.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje sadrže supstancu A su naročito pogodne za poboljšavanje senzorne percepcije rektalne distenzije, npr. u tečenju analne inkontinencije. ili za prevenciju, modulisanje ili lečenje visceralnog bola ili neugodnosti.

Za agoniste 5-HT4 receptora, delimične agoniste ili antagoniste, npr. kao što je pokazano u EP-Al-505,322, na osnovu zapažene aktivnosti, npr., stimulatornog efekta na peristaltički refleks u izolovanom ileumu zamorca, npr. kao što je prikazano u EP-Al-505,322, je pokazano da mogu da se koriste u lečenju poremećaja gastrointestinalne pokretljivosti, na primer radi normalizacije ili poboljšanja pražnjenja želuca i intestinalnog tranzita kod ispitanika koji ima poremećenu pokretljivost, npr., sa sindromom iritabilnog kolona.

U skladu sa ovim pronalaskom, sada je pronadjeno na opšte iznenadjenje da jedinjenje A ima povoljno delovanje, npr., ostvaruje modulatorno delovanje na senzornu percepciju rektalne distenzije i na visceralnu oseljivost ili percepciju.

Dozvoljava se da osobine receptora nisu jednake širom creva da se tip aferentne inervacije reflektuje na kvalitet senzacije, koja dolazi od odredjcnog organa. Na pr., rektum pripada onim delovima gastro-intestinalnog trakta, iz koga dolaze i bezbolne senzacije, nasuprot crevu. iz koga dolaze samo bolne senzacije.

Analna inkontinencija može biti usled funkcionalnih smetnji glavnog i kontinencijalnog mehanizma. Analna kontinencija izgleda da se zasniva na koordiniranom radu neuromuskularnog mehanizma, koji upravlja rektalnom senzacijom i reakcijom, rekto-analnim inhibitorskim refleksom, refleksnim kontrakcijama spoljnog analnog sfmktcra i puborektalnog mišića. Mada su kontrakcije skeletnih mišića (spoljnog sfinktera i puborektalisa) od velike važnosti za održavanje kontinencije. verovatno okidačko dejstvo rektalne senzacije i osećaja igra presudnu ulogu i, u stvari, često nije normalno kod pacijenata sa inkontinencijom. Analna inkontinencija je poremećaj, koji sc javlja posebno kod dijabetičara i starije populacije.

Postoji medicinska potreba modulisanja osetljivosti utrobe, neprijatnosti ili bola kod pacijenata koji pate od gastro-intestinalnih smetnji i kod tretmana poremećaja usled analne inkontinencije.

U saglasnosti sa odredjenim saznanjima iz ovog pronalaska, opisano je:

1.1 Postupak za prevenciju, modulisanje i tretiranje, npr, abdominalnog, bola ili smetnji kod ispitanika kojem je tretman potreban, gde postupak obuhvata primenu kod pomenutog ispitanika efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1.2 Postupak za modulisanje visceralne scnzitivnosti ili percepcije kod pogodjenog ispitanika, gde se postupak sastoji od primene efikasne količine jedinjenja A kod pomenutog ispitanika ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1.3 Postupak za stimulisanjc 5-HT4receptora koji su prisutni na aferentnim nervnim završecima, naročito na spoljnim neuronima creva, kod ugroženog ispitanika, gde postupak obuhvata primenu kod pomenutog ispitanika efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1.4 Postupak za modulisanje visceralne senzitivnosti, smetnji ili bola, preko stimulacije 5-HT4receptora koji su prisutni na aferentnim nervnim završecima, naročito na spoljnim neuronima creva, kod ugroženog ispitanika, gde postupak obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja A kod pomenutog ispitanika ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1.5 Postupak za regulisanje i stabilizaciju aferentnih vlakana mienteričkog pleksusa kod pogodjenog ispitanika, gde postupak obuhvata primenu kod pomenutog ispitanika efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1.6 Postupak za poboljšavanje senzorae percepcije rektalne distenzije kod pogodjenog ispitanika, gde postupak obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja A kod pomenutog ispitanika ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1.7 Postupak za tretiranje različitih disfunkcija analne kontinencije kod pogodjenog ispitanika, gde postupak obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja A kod pomenutog ispitanika ili njegove farmaceutski prihvatljive soli Kao alternativa gore opisanim postupcima u pronalasku su navedeni : 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku kako je to defmisano ranije pod 1.1 do 1.7, se sastoji od jedinjenja A ili njene farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih diluenata ili nosača, npr, kompozicija kao što je pokazano u gornjem delu ovog teksta.

Delotvornost jedinjenja A u prevenciji, modulisanju ili tretmanu visceralnog, npr. abdominalnog bola ili smetnji ili modulisanje visceralne senzitivnosti ili percepcije ili regulisanje ili stabilizacija aferentnih vlakana mienteričkog pleksusa, je pokazano u odgovarajućim testovima, npr., u saglasnosti sa postupkom kasnije opisano u ovom tekstu.

Decerebrisane, neanestezirane mačke uz konstantno praćenje krvnog pritiska su paralizovane alkuronium hloridom rastvorenim u reomakrodeksu i.v. (200 |ig /kg početno i dodatne doze od 100 ug /kg, ako je potrebno) na veštačkom disanju. Jedinična aktivnost aferentnih vlakana je zabeležena na manopolarni način od perifernih završetaka centralno presečenih filamenata sakralno dorzalnih stubova. Receptori za pritisak su identifikovani proveravanjem njihovih receptivnih polja na zidovima mobilisanog rektuma. Na taj način, je odredjen odgovor jedinica na barostaotm kontrolisanu postepenu dislenziju rektuma. Kvantitativne osobine odgovora su procenjene na osnovu pritiska distenzije i rezultujućeg prečnika rektuma. Druga mogućnost je da se meri odgovor jedinica na peristaltiku indukovanu pritiskom.

Posie dobijanja 2 profila distenzije (po 5 minta svaki) i/i I i 10 minuta peristaltike pod kontrolnim uslovima, dat je intravenski agonist, delimični agonist ili antagonist receptora 5-HT4, npr. Jedinjenje A, ili je vehikulum primenjen intravenski, pa je postupak ponovljen. Posle toga, aktivnost dodatnih jedinica je zabeležena u prisustvu agonista, delimičnog agonista ili antagonista receptora 5-HT4, npr. Jedinjenja A, ili vehikuluma prema propisu za distenziju/peristaltiku. U ovom tekstu, brzina nervnih impulsa rektalnih aferentnih neurona je smanjena po davanju agonsita ili delimičnih agonista receptora 5-HT4, pri dozi u opsegu od 0,1 do 3 mg/kg intravenski, pri pritiscima distenzije iznad 20 mmlig. Sa Jedinjenjem A, datim intravenski u rastućim dozama u opsegu od 0,15 do 1,2 mg/kg, pri čemu do najizraženije inhibicije dolazi pri 50 mmHg, a smanjenje na polovinu najveće se dobija pri oko 0,7 mg/kg.

Efikasnost jedinjenja A. pri tretmanu analne inkontinencije, kao i korisnost kod tretmana stanja odredjenih gore, mogu se prikazati u skladu sa postupkom, opisanim u daljem tekstu.

Intraluminalni pritisci i refleksi u poslednjih 60 cm debelog creva mereni su perfuzionom manometrijom kod 10 izgladnelih zdravih dobrovoljaca. Tri balona od lateksa postavljena na 50, 30 i 10 cm su omogućili zapreminsku stimulaciju. Utvrdjene su osnovne vrednosti intraluminalnog pritiska i refleksa u kolonu. Posle toga su započete refleksne inhibiTorske relaksacije unutarnjeg analnog sfmktera naduvavanjem balona u koracima od po 10 ml, sve do najveće zapremine od 150 ml. Tokom faze naduvavanja, dva parametra su odredjivana : a) granična vrednost praga (zapremina sposobna da indukuje značajno opadanje pritiska unutarnjeg analnog sfinktera) ; i b) prag osetljivosti (zapremina sposobna da indukuje svesni refleks defekacijc). Posle osnovnih beleženja, svakom subjektu dat je agonist, delimični agonist ili antagonist receptora 5-HT4, npr. Jedinjenje A, per os, i posle 30 do 90 minuta ponovo su izmorene vrednosti intraluminalnog pritiska i refleksa u debelom crevu, istim postupkom. U ovom ispitivanju, agonist, delimični agonist ili antagonist receptora 5-HT4, npr. Jedinjenje A, značajno je smanjilo prag osećaja, kada se primenjuje u dozi od 2 - 12 mg per os.

Jedinjenje A, može se davati bilo kojim uobičajenim putem, posebno uzimanjem, preporučljivo oralno, npr. u obliku tableta i kapsula, ili parenteralno, npr. u obliku rastvora ili suspenzija za injekcije ili u obliku supozitorija.

Jedinjenje A, može se davati u slobodnom obliku ili kao farmaceutska so. Takve soli pokazuju istu aktivnost kao i agonisti, delimični agonisti ili antagonisti receptora 5-HT4 u slobodnom obliku.

Dnevne doze, potrebne kod postupka prema ovom pronalasku menjaće se prema, npr., ođredjenom primenjenom jedinjenju, načinu davanja i ozbiljnosti tretiranog stanja. Preporučena dnevna doza se nalazi u opsegu od oko 0,05 do oko 30 mg, npr. od oko 0,05 do oko 5 mg kod parenteralne upotrebe, i u opsegu od oko 0,1 do oko 30 mg kod oralne upotrebe, obično datih odjednom ili podeljeno u doze od 2 do 4 x dnevno, ili u obliku sa produženim oslobadjanjem. Jedinični oblici za doziranje, za oralnu primenu, prema tome iznose od oko 0,5 do oko 30 mg agonista, delimičnog agonista ili antagonista receptora 5-HT4, npr. Jedinjenja A, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. pomešanih sa odgovarajućim čvrstim ili tečnim nosačem, farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem.

Dalje, takodje je pronadjeno da Jedinjenje A, ima povoljno delovanje kod prevencije ili tretmana gastro-intestinalnih smetnji pokretljivosti, npr. ima stimulativno delovanje na gastrointestinalni motilitet kod konja i goveda.

Prema tome, takodje se dobija :

3.1. Postupak za prevenciju ili tretman poremećaja gastro-intestinalne pokretljivosti, na pr. stimulacijom istog kod konja i goveda koj ima je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje ugroženim konjima ili govedima delotvorne količine jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 3.2. Postupak za prevenciju ili tretman poremećaja gastro-intestinalne pokretljivosti, npr. posle operacije creva, npr. kod post-operativnog ileusa, kod konja i goveda kojima je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje konjima ili govedima delotvorne količine Jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 4. Farmaceutska kompozicija za veterinarsku primenu, npr. kod konja ili goveda, u svakom od postupaka pod 3.1. ili 3.2. gore, koje sadrže jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem, npr. u kompoziciji opisanoj gore.

Delotvornost jedinjenja A, u tretmanu post-operativnog ileusa, kao i u tretmanu stanja opisanih gore kod konja ili goveda, mogu se potvrditi postupkom opisanim u donjem tekstu. 20 konja sa sindromom abdominalne kolike je podvrgnuto operaciji abdomena. Tokom operacije davana im je pomoćna terapija. Na kraju zahvata, davano im je jedinjenje A, intravenski ili intramuskularno, npr. pri u dozi od oko 0,01 do 10 mg/kg. Ova doza je ponavljana svakih 8 do 24 sata, dok nije zapažena spontana defekacija. Gastro-intestinalna pokretljivost utvrdjena je na osnovu, npr. prisustva ili odsustva gastričnog refluksa nazogastričnom intubacijom, prisustva borborigmi i vremena đefekacije, proteklog od prve injekcije prvog jedinjenja. U ovom ispitivanju jedinjenje A, se pokazalo kao delotvorno u vraćanju normalnih funkcija motiliteta creva kod konja.

Dnevne doze potrebne u upražnjavanju veterinarskog postupka prema ovom pronalasku menjaće se u zavisnosti, npr., odredjenog primenjenog jedinjenja, načina davanja i ozbiljnosti tretiranih stanja. Indikovana dnevna doza nalazi se u opsegu od oko 0,01 do oko 10 mg/kg, npr. od oko 0,05 do oko 5 mg/kg za parenteralnu primenu, obično se daje odjednom ili podeljeno u doze 2 do 4x dnevno, ili u obliku sa produženim oslobadjanjem.

U jednom daljem aspektu ovog pronalaska opisan je postupak za sprečavanje ili terapijski tretman poremećaja gastro-intestinalne pokretljivosti kod ispitanika, npr., čoveka ili životinje, kome je takva terapija potrebna, a koji se sastoji od davanja ispitaniku delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku.

U jednom daljem aspektu, ovaj pronalazak se koristi za poboljšanje osobina rastvaranja u vodenim sredinama farmaceutske kompozicije sa sadržajem jedinjenja A, npr. u obliku soli vodonik maleata.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može se pripremati bilo kojim uobičajenim postupkom poznatim u struci, npr. mešanjem odgovarajuće količine, sa najmanje 15%, npr. 20 do 60%, npr. 30 do 50%, npr 40 tež.% đesintegranta, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

Preporučljivo je da se formulišu u čvrstom obliku, npr. u đoznim jedinicama. Tipičan oblik obuhvata kapsule i preporučljivo je komprimovane oblike, kao što su tablete.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se može pripremati npr., procesom sa kvašenjem, npr. na bazi vode, postupkom proizvodnje granulata (procesna oprema, kao stakleni materijal, može se prethodno obraditi silikonskim sredstvom) koji obuhvata sledeće uzastopne korake : i) predmešanje jedinjenja A, na pr., so vodonik maleata sa 60 do 98 % razredjivača, a zatim prosejavnje dobijene mešavine,

ii) mešanje prečišćene vode sa vezivnim sredstvom u masenom odnosu od 1:20 do 3:20: uz mešanje do rastvaranja,

iii) dodavanje surfaktanta rastvoru iz ii) i mešanje do rastvaranja,

iv) dodavanje đesintegranta, preostalog diluenta i 50 do 70 % prvog Iubrikanta predmešavini iz i) i mešanje

v) vlaženje mešavine is koraka iv) sa rastvorom za granulaciju iz koraka iii) uz mešanje,

vi) granuliranje mešavine iz koraka v) mešanjem,

vii) sušenje granulata radi postizanja potrebnog gubitka vlage tokom sušenja, na primer. za tabletiranje,

viii) frakcionisanje granulata prema veličini zrna prosejavanjem.

Za proizvodnju tableta granulat iz vii) se prvo pomeša sa prvim lubrikantom, na pr. u mešalici sa slobodnim padom, pa sa drugim, radi dobijanja završne mešavine za

tabletiranje, koja se mogu presovati. Ovo se može uraditi na uobičajenim mašinama za tabletiranje, na pr. rotacionim, na pritisku od, na pr. 2 do 30 kN, na pr. 5 do 27 kN, na pr. 10 do 20 kN (kN = kilonjutn).

Kompozicija prema ovom pronalasku se takodje može pripremiti alternativnim postupkom proizvodnje, vlažne granulacije, u kojem se predmešanje i prosejavanje iz koraka i) ne rade. U ovom slučaju, aktivni sastojak, desintegrant, diluent i oko 60 % prvog lubrikansa se medjusobno spoje, a zatim se nakavase ratvorom za kvašenje iz koraka iv).

Kompozicije sa sadržajem gore spomenutih sastojaka se mogu pripremati jednim od postupaka opisanih gore.

Prema želji, farmaceutske kompozicije prema pronalasku lageruju se u uslovima male relativne vlažnosti, na pr. rH (relativna vlaga) manjom od 50 %, na pr. manjom od 30 - 50 % i na sobnoj temperaturi, preporučljivo nižom od 20°C. Kompozicije daju sisteme stabilne pri lagerovanju. Raspadanje koje se zapaža posle lagerovanja u trajanju do I godine na sobnoj temperaturi, na pr. na 25°C, je zanemarljivo.

Kompozicije prema ovom pronalasku mogu se pakovati na uobičajeni način radi sprečavanja vlaženja, na pr. u zavarenom paketu, po želji sa dcsikantom (sredstvom za sušenje).

Kompozicije prema pronalasku mogu imati sadržaj vlage od oko 0 do 3 %, svedeno na ukupnu masu kompozicije. Ovaj pronalazak se odnosi u daljem aspektu i na kompoziciju, posebno na onu sa jedinjenjem A, dobijenu prema jednom od gornjih postupaka, radi dobijanja malih, stabilnih oblika.

Primeri

Sledeći primeri prikazuju proizvodnju, u industrijskim razmerama, kompozicija sa sadržajem jedinjenja A hml, uz korišćenje postupka vlažne granulacije, objavljenog gore,

Primer 1

Formulacija tableta od 2 mg može se pripremiti kako je niže opisano.

a) Priprema<g>ranulisanog materijala

Korak predmešanja

1. 4,432 kg jedinjenja A hml i 28,688 kg monohidrata laktoze pomešaju se sa mikserom (Colette Gral (reg. žig) i ili Fieldcr (reg. žig)) ; postavljena brzina miksera: 1; brzina čopera : 1) u trajanju od oko 1,5 minuta, ili u mešalicama sa slobodnim padom (Turbula (reg. žig), Soneco (reg. žig) ili Roehnrad (reg. žig)). 2. Predmešavina iz koraka 1 se zatim seje (oscilujući granulator, na pr., Frewitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig) ; veličina okaca: 0,8 mm).

3. Predmešavina se podeli na dva dela od po 16,560 kg.

Priprema granulacionog rastvora

4. Izmeri se oko 40 kg prečišćene vode.

5. 3,600 kg metilhidroksipropil celuloze, u tri porcije, dodaju se prečišćenoj vodi iz. koraka 4 i meša se do rastvaranja. 6. 1,440 kg poloksamera 188 doda se rastvoru iz koraka 5 uz mešanje, do rastvaranja.

Korak granulacije

7. 28,800 kg krospovidona, 10,080 kg laktoze i 4,320 kg gliceril monostearata se odmere. 8. Jedan deo predmešavine iz koraka 3 se doda ostalim sastojcima iz koraka 7 i to se meša jakom mešalicom, na pr. Colette Gral (reg. žig) 300 1 ili Fielđer (reg. žig) (postavljena brzina mešalice : 1 ; postavljena brzina čopera : 1) u trajanju od oko 2 minuta.

9. Meša vi na iz koraka 8 se nakvasi granulacionim rastvorom is koraka 6, uz mešanje jakom mikserom, na pr. Colette Gral (reg. žig) 300 1 ili Fielder (reg. žig)

(postavljena brzina mešačice : 1 ; postavljena brzina čopera : 0; brzina pumpanja : 4 kg/minut) u trajanju od oko 12 minuta.

10. Odmeri se oko 2 kg prečišćene vode.

11. Sud iz koraka 6 se ispere prečišćenom vodom iz koraka 10 i to se doda meša vini iz koraka 9 uz. mešanje. 12. Masa se granuliše uz mešanje jakom mešalicom, na pr. Colette Gral (reg. žig) 300 1 ili Fielder (reg. žig) (postavljene brzine mešalice : 1 ; postavljene brzine čopera : 1) u trajanju od oko 2,5 minuta.

Korak sušenja

13. Granulat iz koraka 12 se suši u sušaču sa fluidizirajućim sistemom (na pr. Glatt (reg. žig) ili Aeromatic (reg. žig)) u trajanju od oko 65 minuta (temperatura ulaznog vazduha je oko 70°C), radi postizanja željenog gubitka pri sušenju mešavine za tabletiranje. tj. do dostizanja željenog sadržaja vlage <_4,4 %.. 14. Granulat se đimenzioniše sejanjem (0,8 mm) na oscilujućem granulacionom situ, na pr. Frevvitt (reg. žig) ili Erweka (reg. žig).

15. Koraci 4 do 14 ponove se sa drugim delom iz koraka 3.

Priprema tabletne mešavine

16. 8,640 kg polietilen glikola 4000 i 5,760 kg gliceril monostearata proseju se (oscilujući granulator, na pr. Frevvitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig), veličina okaca: 0.8 mm). 17. Sastojci iz koraka 16 dodaju se ukupnoj masi granulisanog materijala i to se meša u mikseru sa slobodnim padom, na pr. Soneco (reg. žig) ili Roehnrad (reg. žig) u roku od oko 20 minuta (pri 10 obrtaja/minutu) radi dobijanja željene mešavine za

tabletiranje.

Korak presovanja

18. Mešavina za tabletiranje iz koraka 17 presuje se pri pritiscima presovanja od 11, 14 ili 17 kN, na rotacionoj mašini za tabletiranje, na pr. Fette (reg. žig), Korsh (reg. žig), Kelian (reg. žig) ili Coartv (reg. žig) (temperatura < 20°C ; relativna vlaga < 40<%>)<.>

Primer 2 : Kompozicija za tablete od 2 mg ( 1 mg baze odgovara 1. 385 mg soli

vodonik maleata - jedinjenja A).

Primer 3

Tableta od 6 mg može se pripremiti proizvodnim postupkom opisanim niže.

a) Priprema granulisanog materijala

P riprema granulaciono<g>rastvora

1. Odmeri se oko 40 kg prečišćene vode.

2. 3,600 kg metilhidroksipropil celuloze doda se u tri porcije prečišćenoj vodi iz. koraka I uz mešanje, sve do rastvaranja. 3. 1,440 kg poloksamera 188 doda se rastvoru iz koraka 2, uz mešanje do rastvaranja (rezervoar mešalice sa mešačem).

Kora k granulisania

4. 4,787 kg Jedinjenja A hml i 28,800 kg krospovidona, 21,853 kg monohidrata laktoze i 4,320 kg gliceril monostearata se odmere. 5. Sastojci iz koraka 4 se pomešaju jakom mešalicom, na pr. Colette Gral (reg. žig) 300 ili Fielder (reg. žig) (postavljanje brzine mešalice : 1; postavljanje brzine čopera : 1) u toku oko 2 minuta. 6. Mešavina iz koraka 5 ovlažena je granulacionim rastvorom iz koraka 3 uz mešanje jakom mešalicom, na pr., Colette Gral (reg. žig) 300 ili Fielder (reg. žig)

(postavljanje brzine mešalice : 1; postavljanje brzine čopera : 0; brzina pumpanja oko 4 kg/minut) u toku oko 12 minuta.

7. Odmeri se oko 2 kg prečišćene vode.

8. Sud iz koraka 3 ispere se prečišćenom vodom iz koraka 7 i doda se mešavini iz koraka 6 uz mešanje. 9. Masa se granulira jakom mešalicom, na pr., Colette Gral (reg. žig) 300 ili Fielder (reg. žig) (postavljanje brzine mešalice : 1; postavljanje brzine čopera :

1) u toku oko 2,5 minuta.

Kor ak sušenja

10. Granulat iz koraka 9 suši se u sušaču sa fluidizovanim slojem, na pr.

Glatt (reg. žig) ili Aeromatic (reg, žig) u toku oko 65 minuta (ulazna temperatura vazduha oko 70°C) radi postizanja željenog gubitka sušenjem mešavine za tabletiranje, tj., < 4,4 %. 11. Granulat je dimenzionisan sejanjem (0,8 mm) na oscilujućem situ za granulat (Frewitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig)).

12. Koraci 1 do 11 se ponavljaju.

b ) Priprema mešavine za tabletiranje

13. 8,640 kg polietilen glikola 4000 i 5,760 kg glicerol monostearata prosejani su na oscilujućem situ granulata, na pr. Frevvitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig) (0,8 mm). 14. Sastojci iz koraka 13 se dodaju ukupnoj masi granulisanog materijala, to se pomeša u mešalici sa slobodnim padom, na pr., Soneco (reg. žig) ili Roehnrad (reg. žig) u vremenu od oko 20 minuta (pri 10 obrtaja/minut) u željenu mešavinu za

tabletiranje.

c ) Korak presovanja

15. Tabletna mešavina iz koraka 14 presuje se u tablete pripritiscima presovanja od 13, 16 ili 19 kN na rotacionoj mašini za tabletiranje, na pr. Fette (reg. žig), Korsh (reg. žig), Kelian (reg. žig) ili Coartv (reg. žig) (temperatura < 20°C, rel.vlaga < 40 %).

Primer 4 : Kompozicija tablete od 6 mg ( 1 mg baze odgovara 1. 385 mg vodonik

maleata jedinjenja A) :

Primer 5

Formulacija za tabletu od 0,5 mg može se pripremiti postupkom proizvodnje opisanim niže.

a) Priprema granulacionog materijala

Korak predmešanja

1. 1,994 kg Jedinjenja A hml i 31,126 kg monohidrata laktoze pomešaju se u jakom mikseru (Colette Gral (reg. žig) 300 I ili Fielder (reg. žig)) ; postavljanje brzine miksera : 1 ; postavljanje brzine čopera : 1) u VREMENU OD oko 1,5 minuta, ili pomoću mešalice sa slobodnim padom (Turbula (reg. žig), Soneco (reg. žig) ili

Roehnrad (reg. žig)).

2. Predmešavina iz koraka 1 se zatim seje (oscilijući granulator, na pr. Frevvitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig) ; veličina okaca 0,8 mm).

3. Predmešavina se podeli na dva dela po 16,560 kg.

Priprema granulacionog rastvora

4. Oko 43 kg prečišćene vode se odmeri.

5. 3,600 kg metilhidroksipropil celuloze u 3 porcije doda se prečišćenoj vodi iz koraka 4 i to se meša do rastvaranja. 6. 1,440 kg poloksamera 188 doda se rastvoru iz koraka 5 uz mešanje do rastvaranja.

Korale grarmlisanja

7. 28,8 kog krospovidona, 10,080 kg monohidrata laktoze i 4,320 kg gliceril monostearata se odmere. 8. Jedan deo pređmešavine iz koraka 3 doda se ostalim sastojcima iz koraka 7 i to se meša jakom mešalicom, na pr., Colette Gral (reg. žig) 300 ili Fielder (reg. žig) (postavljanje brzine mešalice : 1; postavljanje brzine čopera : 1) u vremenu od oko 2 minuta. 9. Mešavina iz koraka 8 ovlaži se sa granulacionim rastvorom is koraka 6 uz mešanje jakom mešalicom, na pr., Colette Gral (reg. žig) 300 ili Fielder (reg. žig); (postavljanje brzine mešalice : 1; postavljanje brzine čopera : 0; brzina pumpanja : oko 4 kg/minut) u toku oko 12 minuta.

10. Odmeri se oko 2 kg prečišćene vode.

11. Sud iz koraka 6 se ispere prečišćenom vodom iz koraka 10 i to se doda mešavini iz koraka 9 uz mešanje.

12. Masa se granuliše uz mešanje jakom mešalicom, na pr., Colette GralR

300 ili FielderR (postavljanje brzine mešalice : 1; postavljanje brzine

čopera : 1) u toku oko 2,5 minuta.

Korak sušenja

13. Granulat iz koraka 12 se suši u sušaču sa fluidizovanim slojem (na pr. Glatt (reg. žig) ili Aeromatic (reg. žig)) tokom 60 minuta (ulazna temperatura vazduha oko 70°C) radi dostizanja željenog gubitka vlage tabletne mešavine, tj. do <4,5 %. 14. Granulat se dimenzioniše sejanjera (0,8 mm) pomoću oscilujućug sita granulata, na pr. Frewitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig).

15. Koraci 4 do 14 se ponavljaju sa drugim porcijama iz koraka 3.

b) Priprema mešavine za tabletiranje

16. 8,640 kg polietilen glikola 4000 i 5,760 monostearata glicerola proseju se

(oscilujući granulator, na pr. Frevvitt (reg. žig) ili Ervveka (reg. žig) ; veličina okaca 0,8 mm).

17. Sastojci iz koraka 16 dodaju se ukupnoj masi granulisanog materijala i to se meša mešalicom sa slobodnim padom, na pr., Soneco (reg. žig) ili Roehnrad (reg. žig) u vremenu od oko 20 minuta (10 obrtaj a/minut) radi dobijanja željene mešavine za tabletiranje. 18. Mešavina za tabletiranje iz koraka 17 presuje se u tablete na rotacionoj mašini za tabletiranje, na primer, Fette (reg. žig), Korsh (reg. žig), Kelian (reg. žig) ili Coartv (reg. žig) (temperatura < 20°C, rel.vlaga < 40 %). Primer 6 : Kompozicija tablete od 0. 5 mg ( 1 mg baze odgovara 1. 385 mg soli vodonik maleata Jedinjenja A) Primer 7 : Kompozicija tablete od 12 mg ( 1 mg baze od<g>ovara 1. 385 mg soli vodonik maleata Jedinjenja A)

Claims

1. Čvrsta oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje A ili njene soli; obuhvata desintegrant, prisutan u količini od barem 15 % svedeno na ukupnu težinu kompozicije, gde je desintegrant član koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju krospovidon, preželatinizirani škrob, natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum alginat i njihova smeša.

2. Kompozicija prema Zahtevu I,naznače na time, što se jedinjenje A nalazi u obliku soli vodonik maleata.

3. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1 ili 2 , naznačena ime, što je desintegrant krospovidon.

4. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, naznačena time, što je desintegrant prisutan u količini od 15 do 60% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

5. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, naznačena time, Što je disintegrant prisutan u količini od 15 do 40% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

6. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 20 do 60% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

7. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3. naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 20 do 40% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 39 do 40% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 39.2 % svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 39. 1% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 39.0 % svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

12. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1,2, 3, naznačena time, što je disintegrant prisutan u količini od 40% svedeno na ukupnu težinu kompozicije.

13. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1,2, ili 3 , naznačena time, što obuhvata lubrikant.

14. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1,2 ili 3, n a z n a če n a time, što lubrikant sadrži gliceril mono masnu kiselinu.

15. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1,2 ili 3,naznačena time, što lubrikant sadrži mešavinu gliceril monostearata i polietilen glikola.

16. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1,2 ili 3, naznačena time, što sadrži jedan surfaktant.

17. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1,2 ili 3, naznačena time, što surfaktant sadrži poloksamer.

18. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1,2 ili 3,naznačena time, stoje pomenuta kompozicija u formi tablete.

19. Upotreba kompozicije prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, za proizvodnju leka za prevenciju, modulisanje ili tretman trbušnog bola ili neprijatnosti, modulisanje crevne osetljivosti ili percepcije, poboljšanje senzorske percepcije rektalne distenzije, ili tretman disfunkcije analne kontinencije kod osoba za potrebe njihovog lečenja.

20. Upotreba kompozicije prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje poremećaja gastrointestinalnog motiliteta kod konja ili goveda za potrebe njihovog lečenja.