DE69929703T2

DE69929703T2 - Neue orale formulierungen für 5-ht4 agonisten oder antagonisten

Info

Publication number: DE69929703T2
Application number: DE69929703T
Authority: DE
Inventors: Karel De Bruijn; Günter Engel; Hans-Jürgen Pfannkuche; Michael Thewissen; Christian Vitzling; Othmar Züger
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2007-02-22
Anticipated expiration: 2019-08-20
Also published as: BG105257A; KR20010079668A; SK2432001A3; YU8701A; NO20010863L; FR2784899B1; NO328756B1; TR200100361T2; ES2257869T3; AU2006200048A1; IL141236A0; ATE316782T1; FR2782454B1; AU5623299A; NZ509832A; CZ300647B6; FR2784899A1; FR2799123A1; AU2009200403A1; IT1314185B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Zusammensetzung zur Verabreichung von Wirkstoffen, die in wässrigen Medien schwer löslich und/oder die säuresensitiv sind. Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von Wirkstoffen, die auf das Gastrointestinalsystem einwirken. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen. Hierbei soll unter der Bezeichnung pharmazeutisch auch eine Anwendung auf dem Veterinärbereich verstanden werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Wirkstoffe enthalten, die in wässrigen Medien schwerlöslich und/oder säuresensitiv sind, lassen sich nur schwierig herstellen. Eines der Probleme, welches dabei auftreten kann, betrifft eine Adsorption des Wirkstoffs an der Verfahrensausrüstung während des Herstellungsverfahrens. Infolge der schlechten Löslichkeit solcher Wirkstoffe lassen sich auch nur schwer pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten, die nach einer Verabreichung über eine gute Auflösungsrate verfügen. Als weiteres Problem können Wirkstoffe beispielsweise chemisch während eines Herstellungsverfahrens unter Anwendung saurer Bedingungen oder während der Lagerung der Zusammensetzung zersetzt werden.
Durch die vorliegende Erfindung werden nun Zusammensetzungen und Verfahren bereitgestellt, wodurch ein oder mehr der obigen Probleme vermieden oder minimiert werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass es möglich ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von Wirkstoffen herzustellen, die in wässrigen Medien, beispielsweise in reinem Wasser, schlecht löslich und/oder säuresensitiv sind, wobei diese Zusammensetzung nach Verabreichung gute Auflösungseigenschaften und eine gute Bioverfügbarkeit zeigt und überraschend gut wirksam ist.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette, mit einem Gehalt an Tegaserod oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon und einem Zerfallhilfsmittel, beispielsweise einem Superzerfallhilfsmittel, das in einer Menge von wenigstens 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Unter säuresensitiv wird ein Wirkstoff verstanden, der sogar unter nur schwach sauren Bedingungen, beispielsweise bei einem pH von 6, in einem signifikanten Ausmaß zu einem Zersetzungsprodukt umgewandelt werden kann, beispielsweise durch chemische Zersetzung, wobei dieses Produkt beispielsweise innerhalb von 2 Stunden entweder keine Wirksamkeit oder eine veränderte Wirksamkeit haben kann. Beispiele für solche Verbindungen sind in der Technik bekannt und können durch Routineversuche bestimmt werden.
Unter einem Zerfallhilfsmittel wird eine Substanz oder ein Substanzgemisch verstanden, die oder das einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, zugesetzt wird, um deren Aufbrechen oder Zersetzung nach einer Verabreichung zu erleichtern, so dass der Wirkstoff aus der Zusammensetzung möglichst so effizient freigegeben und eine rasche Auflösung ermöglicht wird (siehe beispielsweise Remington Pharmaceutical Science, 18. Auflage (1990) oder The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., Lea & Febiger (1970)).
Es haben sich auch Schwierigkeiten bei der Herstellung stabiler und kommerziell akzeptabler Formulierungen, wie Tabletten, von Verbindungen gezeigt, wie sie beispielsweise in EP 0 505 322 A beschrieben werden und welche als 5-HT₄ Rezeptoragonisten oder Rezeptorpartialagonisten brauchbar sind.
Tegaserod, nämlich (3-(5-Methoxy-1H-indol-3-ylmethylen)-N-pentylcarbazimidamid) (Beispiel 13), der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, beispielsweise das Hydrogenmaleatsalz, welches hierin als hml Salz bezeichnet wird, wird hierin als Verbindung A benannt. Diese Verbindung A hat eine Löslichkeit von etwa 0,02% bei 25°C in Wasser und ist säuresensitiv. Dabei konnte auch gefunden werden, dass sich Zusammensetzungen herstellen lassen, die sogar im Magen über eine gute Absorption verfügen. Weiter hat sich gezeigt, dass die Verbindung A von bestimmten Exzipientien adsorbiert werden kann, so dass ihre Auflösung nach Verabreichung wesentlich reduziert sein kann.
Über die biopharmazeutischen Eigenschaften, beispielsweise die Wirkungsstellen, von 5-HT₄ Rezeptoragonisten, -teilagonisten oder -antagonisten ist bisher wenig Detailliertes beschrieben und bekannt geworden.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine vollständige Auflösung der Verbindung A ermöglichen, wenn diese an Behandlungsbedürftige Menschen, beispielsweise Patienten, verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen ermöglichen eine gute Bioverfügbarkeit und sind überraschend gut wirksam. Sie sind stabil und gut reproduzierbar. Hierzu gehört auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung.
Der 5-HT₄ Rezeptor ist eine geklonte Art aus der Familie der Serotoninrezeptoren, die wenigstens 14 Distinkte an das Protein G gebundene Rezeptoren umfasst, wobei die Rezeptorionophore des Subtyps 5-HT₃ ausgeschlossen sind. Es sind vier Splissungsvarianten der humanen Rezeptoren, nämlich 5-HT_4A, 5-HT_4B, 5-HT_4C und 5-HT_4D, identifiziert worden, die sich in ihrer Länge und Sequenz vom C Terminus des Proteins unterscheiden (Blondel et al., FEBS Letter 412, Seiten 465 bis 474 (1997) und Blondel et al., J. Neurochem. 70, Seiten 2252 bis 2261 (1998)). Eine biochemische Charakterisierung der 5-HT₄ Rezeptoren zeigte eine positive Kupplung an Adenylylcyclase. Eine 5-HT₄ Rezeptorexpression beim Menschen wurde gefunden im Gehirn, dem Darm, der Atria, der Harnblase und den Nieren.
Verbindungen, die zur Einwirkung auf den Serotoninrezeptor befähigt sind, sind substituierte Benzamide, wie Cisaprid, Renzaprid, Zacoprid, Cleboprid, Cinitaprid, Mosaprid, Lintoprid, Metoclopramid oder Benzoesäureester, wie RS 23597-190, SB 204070, SB 207710, oder Aminoguanidine, Zacoprid, Prucaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, Tropisetron, Alosetron, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-Hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl-methylen)-N-pentyl-N-methylcarbazimidamid, Indazol-3-carboxamide, 2-Oxobenzamidazol-3-carboxamide (siehe EP 0 908 459 A ) und dergleichen.
Die 5-HT₄ Rezeptorantagonisten werden als Verbindungen angesehen, welche 5-HT₄ Rezeptoren unter ruhigen/ruhenden Bedingungen (vollständige oder partiale Aktivierung) aktivieren können. Als. 5-HT₄ Rezeptorvollagonisten oder -teilagonisten können erwähnt werden (S)-Zacoprid, Cisaprid, Prucaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 und die Verbindung A, insbesondere deren Hydrogenmaleatsalz.
Die 5-HT₄ Rezeptorantagonisten werden auch als Verbindungen angesehen, die die 5-HT₄ Rezeptoren nicht aktivieren, aber als Inhibitoren von Agonisten an 5-HT₄ Rezeptoren wirken. Als 5-HT₄ Rezeptorantagonisten lassen sich erwähnen GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606 und 3-(5-Hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl-methylen)-N-pentyl-N-methyl-carbazimidamid.
Die 5-HT₄ Rezeptoragonisten sind geeignet zur Prävention und Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, wie dem irritablen Darmsyndrom (IBS), der Gastroösophagusrefluxkrankheit (GERD), der funktionalen Dyspepsie (FD) und dem postoperativen Ileus (POI).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 20 bis 60%, beispielsweise 30 bis 50%, beispielsweise 40%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Es hat sich nun gezeigt, dass die Verwendung einer so hohen Prozentmenge an Zerfallhilfsmittel in wässrigen Medien eine weitere Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit ergibt, aber den Wirkstoff daran hindert, dass er an Exzipientien adsorbiert wird.
Als Zerfallhilfsmittel können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die folgenden Mittel vorhanden sein.

– Crospovidon (Molekulargewicht > 10⁶), beispielsweise Polyplasdon XL^®, Kollidon CL^®, Polyplasdon XL-10^®
– vorgelatinisierte Stärke (Molekulargewicht 30.000 bis 120.000), beispielsweise Stärke 1500^®, STA-Rx 1500^®
– Natriumstärkeglykolat (Molekulargewicht 500.000 bis 1.000.000), beispielsweise Primojel^®
– Carboxymethylcellulosecalcium (CMC-Ca)
– Carboxymethylcellulosenatrium (CMC-Na) (Molekulargewicht 90.000 bis 700.000), beispielsweise Ac-Di-Sol^®
– Natriumalginat

Vorzugsweise ist das Zerfallhilfsmittel ein Crospovidon, welches vorzugsweise in Wasser unlöslich ist. Dieses verfügt vorzugsweise rasch über eine hohe Kapillarkapazität und ausgeprägte Hydrationskapazität mit einer nur geringen Tendenz zur Gelbildung. Es weist vorzugsweise eine Partikelgröße von etwa 1 bis 500 μm auf. Die bevorzugte Teilchengrößenverteilung beträgt vorzugsweise weniger als 400 μm, nämlich beispielsweise für Polyplasdon XL^® weniger als 80 μm und für beispielsweise Polyplasdon XL-10^® weniger als 74 μm, wobei etwa 50% der Teilchen größer sind als 50 μm und maximal 1% größer sind als 250 μm, beispielsweise für Kollidon CL^®. Ein bevorzugtes Crospovidon ist Polyplasdon XL^®, das beispielsweise eine Dichte von etwa 0,213 g/cm³ (Schüttdichte) oder von 0,273 g/cm³ (Klopfdichte) hat.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein oder mehr Exzipientien enthalten.
Die Zusammensetzung kann ferner ein oder mehr Schmiermittel enthalten, beispielsweise in einer Menge innerhalb des Bereichs von beispielsweise 1 bis 20%, beispielsweise von 5 bis 15%, beispielsweise 10%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Zu Beispielen für solche Schmiermittel gehören

– Glycerylmonofettsäure, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800, beispielsweise Glycerylmonostearat, wie Myvaplex^®, USP Qualität
– Polyethylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 100 bis 10.000, beispielsweise von 1.000 bis 8.000, beispielsweise 2.000 bis 6.000, beispielsweise 2.500 bis 5.000, wie Macrogol 4000 (Pulver) BP
– hydriertes Ricinusöl, beispielsweise Cutina^® und dergleichen

Bei einer bevorzugten Zusammensetzung ist das Schmiermittel Glycerylmonostearat. Die Schmiermitteleigenschaften einer solchen bevorzugten Zusammensetzung können durch Zusatz von Polyethylenglykol (PEG) verbessert werden, wie von Macrogol 4000 (Pulver) BP.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein oder mehr Tenside enthalten, und zwar beispielsweise in einer Menge von 0,1 bis 10%, beispielsweise 1 bis 5%, beispielsweise 2%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung. Pharmazeutisch geeignete Tenside können nicht ionische oder anionische Tenside sein.
Als nicht ionische Tenside können beispielsweise verwendet werden

– Polyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbate, Molekulargewicht 500 bis 2.000), beispielsweise Mono- und Trilauryl, -palmityl, -stearyl und -oleylester, wie Tween^®, beispielsweise Tween 80^®
– Polyoxyethylenfettsäureester (Molekulargewicht 500 bis 5.000), beispielsweise Myrj^® oder Cetiol
– Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000, beispielsweise 6.000 bis 15.000, beispielsweise 7.000 bis 10.000, wie Pluronic^® oder Emkalyx^®
– Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere mit beispielsweise einem Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000, beispielsweise von 6.000 bis 15.000, beispielsweise von 7.000 bis 10.000, wie Poloxamer 188^®
– Reaktionsprodukte aus einem natürlichen oder hydrierten Ricinusöl und Ethylenoxid, wie Cremophor
– Dioctylsuccinat oder Di-[2-ethylhexyl]succinat
– Monofettsäureester und Difettsäureester von Propylenglykol, beispielsweise C₆-C₈-Ester, wie Miglyol^®

Als geeignete anionische Tenside lassen sich beispielsweise Natriumlaurylsulfat oder Docusatnatrium verwenden.
Falls nichts anderes angegeben ist, dann verfügt eine Fettsäurekette oder Kohlenstoffkette über etwa 8 bis 22 Kohlenstoffatome, beispielsweise 18 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein oder mehr Bindemittel enthalten, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 2 bis 8 Gew.-%, beispielsweise 5 Gew.-%. Besonders geeignete Bindemittel sind

– Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 1.500.000, wie HPMC-3 (3 mPa·s), wie Pharmacoat^®, Methocel^®
– Polyvinylpyrrolidon, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 2.500 bis 3.000.000, beispielsweise von 8.000 bis 1.000.000, beispielsweise von 10.000 bis 400.000, beispielsweise 30.000 bis 50.000, wie Kollidon^® oder Plasdon^®
– Kartoffelstärke, Weizenstärke oder Maisstärke mit beispielsweise einem Molekulargewicht von 30.000 bis 120.000

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein oder mehr Verdünnungsmittel enthalten, wie Lactose, Mannit, Saccharose, Calciumsulfat, Calciumphosphat oder mikrokristalline Cellulose (Avicel^®), in einer Menge im Bereich von beispielsweise 10 bis 70%, beispielsweise 20 bis 50%, beispielsweise 30%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Vorzugsweise ist das Verdünnungsmittel Lactose, beispielsweise Lactose mit einer Teilchengröße von 200 mesh, wie DMV^® oder Alpavit^®, beispielsweise in der Monohydratform.
Zu anderen herkömmlichen Exzipientien, die optional in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhanden sein können, gehören Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antihaftmittel oder Siliciumdioxidfließkonditioniermittel oder Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, wie Syloid^® und Aerosil^®, und auch FD&C Färbemittel, wie Eisenoxide.
Weitere Exzipientien werden in der Literatur beschrieben in Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 4. Auflage, ECV Aulendorf, 1996, und im Handbook of Pharmaceutical Excipients, Wade und Weller, Ausgabe 1994, wobei der Inhalt dieser Dokumente hiermit durch Bezugnahme eingeführt ist, und diese Exzipientien lassen sich ebenfalls in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwenden.
Die Erfindung ist besonders brauchbar für pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff, wie einen Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT₄ enthalten, beispielsweise eine Verbindung A, wie das Hydrogenmaleatsalz hiervon, und ein solcher Wirkstoff ist dann in einer Menge vorhanden, die innerhalb eines Bereichs von etwa 0,2 bis etwa 20%, beispielsweise 0,5 bis 15%, und vorzugsweise etwa 1% bis 10%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, liegt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung kann einen Gehalt haben von etwa 0,5 bis etwa 15 Gew.-% einer Verbindung A, beispielsweise dem Hydrogenmaleatsalz hiervon, von 20 bis 60 Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels, wie Crospovidon, von 1 bis etwa 20 Gew.-% eines Schmiermittels, wie Monoglycerylstearat, von 0,1 bis etwa 10 Gew.-% eines Tensids, wie Poloxalkol, von etwa 10 bis 50 Gew.-% eines Verdünnungsmittels, wie Lactose, und von etwa 1 bis 10 Gew.-% eines Bindemittels, wie Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise HPMC-3. Ferner können auch 1 bis 10 Gew.-% PEG zugesetzt werden.
Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Zerfallhilfsmittel kann von 1:1 bis 1:400, beispielsweise von 1:5 bis 1:100, 1:8 bis 1:50, beispielsweise 1:16 bis 1:20, reichen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische orale Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette, die einen der oben angegebenen Wirkstoffe enthält, beispielsweise einen Agonist, Teilagonist oder Antagonist von 5-HT₄, wie Tegaserod, wobei diese Zusammensetzung Auflösungseigenschaften in Wasser oder in USP Puffern von pH 6,8 und 7,5 wie folgt hat:
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die beispielsweise Tegaserod als Wirkstoff enthält, kann in Wasser oder in USP Puffern von pH 6,8 und 7,5 beispielsweise folgende Auflösungseigenschaften haben:
Zu einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört eine pharmazeutische orale Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette, die Tegaserod enthält, bei deren Anwendung 80% dieses Wirkstoffs in Wasser oder in USP Puffern von pH 6,8 und 7,5 innerhalb von 5 min freigegeben werden.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von wenigstens 15 Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verabreichung der Verbindung A, beispielsweise als Hydrogenmaleatsalz.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich für die bekannten Indikationen des hiermit eingeführten besonderen Wirkstoffs.
Die exakten Mengen an Wirkstoff und der zu verabreichenden Formulierung sind von einer Reihe an Faktoren abhängig, beispielsweise dem zu behandelnden Zustand, der gewünschten Behandlungsdauer und der Freisetzungsrate des Wirkstoffs. Die Menge an erforderlichem Wirkstoff und der Freisetzungsrate hiervon kann beispielsweise bestimmt werden auf Basis herkömmlicher in vitro oder in vivo Techniken, wobei ermittelt wird, wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma unter einem für einen therapeutischen Effekt akzeptablen Spiegel verbleibt.
Beispiele für Wirkstoffdosen, die durch eine feste Formulierung, beispielsweise eine Tablette, geliefert werden, betragen für das irritable Darmsyndrom (IBS) 1 mg bis 12 mg Wirkstoff, für die funktionale Dyspepsie (FD) und für die Gastroösophagusrefluxkrankheit (GERD) 0,2 bis 2 mg der Verbindung A, beispielsweise als Hydrogenmaleatsalz, pro Tag für ein 70 kg schweres Säugetier, beispielsweise Menschen, und in standardisierten Tiermodellen. Die Erhöhung der Tolerabilität der Verbindung A, beispielsweise des Hydrogenmaleatsalzes hiervon, welches sich durch die vorliegenden Zusammensetzungen ergibt, kann in standardisierten Tierversuchen und in klinischen Versuchen ermittelt werden.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung A enthält, eignet sich besonders zur Verbesserung einer sensorischen Perzeption von Rektaldistension, beispielsweise zur Behandlung von Analinkontinenz, oder zur Prävention, Modulation oder Behandlung von Viszeralschmerz oder Viszeralbeschwerden.
Die Rezeptoragonisten, Rezeptorteilagonisten oder Rezeptorantagonisten von 5-HT₄, wie sie in EP 0 505 322 A beschrieben werden, und zwar auf Basis der beobachteten Aktivität, beispielsweise eines stimulatorischen Effekts auf den peristaltischen Reflex am isolierten Ileum von Meerschweinchen, welcher beispielsweise ebenfalls in EP 0 505 322 A beschrieben wird, haben sich als brauchbar erwiesen zur Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, beispielsweise zur Normalisierung oder Verbesserung der Magenentleerung und des Intestinaltransits bei Subjekten, die eine gestörte Motilität zeigen, beispielsweise im irritablen Darmsyndrom (IBS).
Erfindungsgemäß hat sich nun überraschend gezeigt, dass die Verbindung A die sensorische Perzeption einer Rektaldistension und die viszerale Sensitivität oder Perzeption beispielsweise durch modulierende Effekte günstig beeinflusst.
Zugegebenermaßen sind die Rezeptoreigenschaften durch den ganzen Darm nicht gleichförmig und reflektiert die Art der afferenten Innervation durch die Qualität von Sensationen, die von einem bestimmten Organ ausgehen. So gehört beispielsweise das Rektum zu den Teilen des Gastrointestinaltrakts, von denen auch nicht schmerzhafte Sensationen ausgehen, im Gegensatz zum Colon, von dem lediglich schmerzhafte Sensationen entspringen.
Eine Analinkontinenz kann zurückzuführen sein auf funktionale Störungen der Hauptmechanismen und der Analkontinenz. Eine Analkontinenz scheint auf einem koordinierten Funktionieren der neuromuskularen Maschinerie zu beruhen, wodurch eine Rektalsensation und Rektalcomplience, der rektoanale Inhibitionsreflex, Reflexkontraktionen des externen Analsphinkters und des Puborektalismuskels gesteuert werden. Kontraktionen der Skelettmuskulatur (externer Sphinkter und Puborektalis) sind zwar von großer Wichtigkeit für die Aufrechterhaltung einer Kontinenz, doch ist es möglicherweise der triggernde Effekt einer Rektalsensation und Rektalperzeption, welcher eine kritische Rolle spielt und tatsächlich häufig abnormal ist bei inkontinenten Patienten. Eine Analinkontinenz ist eine Dysfunktion, welche insbesondere bei Diabetikern und älteren Menschen auftritt.
Es gibt eine medizinische Notwendigkeit zur Modulation von viszeraler Sensitivität, Diskomfort und Schmerz bei Patienten, die an Gastrointestinalstörungen leiden, und zur Behandlung von Analkontinenzdysfunktionen.
Entsprechend der besonderen Erkenntnisse der vorliegenden Erfindung wird daher für folgendes gesorgt:

1.1 Ein Verfahren zur Verhinderung, Modulation oder Behandlung von Viszeralschmerz, beispielsweise abdominalem Viszeralschmerz, oder von Viszeraldiskomfort bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an ein solches Subjekt umfasst.
1.2 Ein Verfahren zur Modulation von Viszeralsensitivität oder Viszeralperzeption bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen Patienten umfasst.
1.3 Ein Verfahren zur Stimulation von 5-HT₄ Rezeptoren, die auf afferenten Nervenenden, insbesondere auf extrinsischen Neuronen des Darms, vorhanden sind, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen Patienten umfasst.
1.4 Ein Verfahren zur Modulation von Viszeralsensitivität, Viszeraldiskomfort oder Viszeralschmerz durch Stimulation von 5-HT₄ Rezeptoren, die auf afferenten Nervenenden vorhanden sind, insbesondere auf extrinsischen Neuronen auf dem Darm, bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen Patienten umfasst.
1.5 Ein Verfahren zur Regulierung oder Stabilisierung myenterischer Plexus-afferenter Phasen bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen Patienten umfasst.
1.6 Ein Verfahren zur Verbesserung der sensorischen Perzeption einer Rektaldistension bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen Patienten umfasst.
1.7 Ein Verfahren zur Behandlung von Analkontinenzdysfunktionen bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen Patienten umfasst. Als Alternative zu oben sorgt die vorliegende Erfindung auch für folgendes:
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren der oben 1.1 bis 1.7 definierten Art, umfassend die Verbindung A oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern hierfür, beispielsweise eine Zusammensetzung wie sie oben angegeben ist.

Die Brauchbarkeit der Verbindung A zur Prävention, Modulation oder Behandlung von Viszeralproblemen, beispielsweise von Abdominalschmerzen oder Abdominalproblemen, oder zur Modulation von Viszeralsensitivität oder Viszeralperzeption oder zur Regulierung oder Stabilisierung myenterischer Plexus-afferenter Fasern kann in geeigneten Tests gezeigt werden, beispielsweise nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren.
Dezerebrate anästhesiefreie Katzen werden unter kontinuierlicher Überwachung ihres Blutdrucks durch eine Lösung von Alcuroniumchlorid in Rheomacrodex intravenös (200 μg/kg zu Beginn und erforderlichenfalls mit ergänzenden Dosen von 100 μg/kg) paralysiert und künstlich beatmet. Die Einzeleinheitsaktivität von afferenten Fasern wird in einer monopolaren Weise von peripheren Enden zentralgeschnittener Filamente von sakralen Dorsalwurzeln aufgezeichnet. Tensionsrezeptoren werden identifiziert durch Sondierung ihrer Rezeptorfelder in der Wand des mobilisierten Rektums. Sodann bestimmt man die Antwort der Einheiten auf eine barostatisch gesteuerte Rektalrampendistension. Die quantitative Antwortcharakteristik der Einheiten wird mit Bezug auf den Distensionsdruck und den erhaltenen Rektaldurchmesser evaluiert. Wahlweise wird auch die Antwort der Einheiten auf die durch Druck induzierte Peristaltik gemessen.
Nach Erhalt von zwei Distensionsprofilen (jeweils 5 min) und/oder einer Peristaltik von 10 min unter kontrollierten Bedingungen wird ein Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT₄, beispielsweise die Verbindung A, oder ein Träger intravenös verabreicht und das Protokoll wiederholt. Sodann erfolgt eine Aufzeichnung der Aktivität weiterer Einheiten in Gegenwart eines Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT₄, beispielsweise der Verbindung A, oder eines Trägers nach dem Distensions-/Peristaltikprotokoll. Bei diesem Assay wird die Feuerrate der Rektalafferenzen nach Verabreichung eines Rezeptoragonisten oder Rezeptorteilagonisten von 5-HT₄ in einem Dosisbereich von 0,1 bis 3 mg/kg intravenös unter Distensionsdrücken von über 20 mgHg reduziert. Wird die Verbindung A intravenös in inkrementalen Dosen von 0,15 bis 1,2 mg/kg verabreicht, dann kommt es zur ausgeprägtesten Inhibition bei 50 mmHg, wobei eine halbmaximale Reduktion bei etwa 0,7 mg/kg erhalten wird.
Die Brauchbarkeit der Verbindung A zur Behandlung von Analinkontinenz und auch die Brauchbarkeit zur Behandlung von Zuständen, wie sie oben beschrieben worden sind, kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren gezeigt werden.
Interluminaldrücke und Interluminalreflexe in den letzten 60 cm des Colons von 10 hungern gelassenen gesunden Volontären werden durch eine Perfusionsmanometrie gemessen. An den Stellen 50, 30 und 10 cm erlauben drei Latexballone eine Volumenstimulation. Es werden Basalwerte von interluminalen Drücken und Reflexen des Colons errichtet. Anschließend werden reflexinhibierende Relaxationen des inneren Analsphinkters durch Aufblasen der Ballone in Anteilen von 10 ml bis zu einem maximalen Volumen von 150 ml getriggert. Während der Phase der Inflation werden zwei Parameter evaluiert, nämlich a) die Refluxgrenze (das zur Induktion einer substantiellen Druckerniedrigung des internen Analsphinkters befähigte Volumen) und b) die Sensationsgrenze (nämlich das zur Induktion eines Defäktationsreflexes bei Bewusstsein befähigte Volumen). Nach den Basisaufzeichnungen erhält jedes Subjekt einen Rezeptoragonist, einen Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT₄, beispielsweise die Verbindung A, peroral, wobei man 30 bis 90 min später unter Anwendung des gleichen Verfahrens den Intraluminaldruck und die Intraluminalreflexe des Colons erneut bestimmt. Bei diesem Test ergibt sich für den Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT₄, beispielsweise die Verbindung A, eine signifikante Reduktion der Sensationsgrenze, wenn diese Verbindung in einer Dosis von 2 bis 12 mg peroral verabreicht wird.
Die Verbindung A kann auf jedem herkömmlichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, oder in Suppositorienform.
Die Verbindung A kann in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform verabreicht werden. Solche Salze zeigen größenordnungsmäßig die gleiche Aktivität wie die Rezeptoragonisten, Rezeptorteilagonisten oder Rezeptorantagonisten von 5-HT₄ in freier Form.
Die Tagesdosen, die zur praktischen Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich sind, schwanken in Abhängigkeit von beispielsweise der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der Strenge des zu behandelnden Zustands. Eine indizierte Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 mg, beispielsweise von etwa 0,05 bis etwa 5 mg, für eine parenterale Anwendung, und von etwa 0,1 bis etwa 30 mg für eine orale Anwendung, und zwar bequemerweise einmal täglich oder in unterteilten Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht, oder in einer Form mit verzögerter Wirkstofffreigabe. Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung enthalten daher etwa 0,5 bis etwa 30 mg eines Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT₄, beispielsweise der Verbindung A, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, im Gemisch mit einem geeigneten Feststoff oder einer geeigneten Flüssigkeit, einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem Träger hierfür.
Weiter wurde auch erkannt, dass die Verbindung A eine vorteilhafte Wirkung zeigt bei der Verhinderung oder der Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, beispielsweise eine stimulatorische Wirkung auf die Gastrointestinalmotilität, bei Pferden und Rindern.
Zur Erfindung gehört daher auch

3.1 Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, beispielsweise durch Stimulation der Motilität des Gastrointestinaltrakts bei behandlungsbedürftigen Pferden oder Rindern, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an Pferde und Rinder umfasst.
3.2 Ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, beispielsweise nach einer Colonoperation, wie bei einem postoperativen Ileus, bei behandlungsbedürftigen Pferden und Rindern, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes an die Pferde und Rinder umfasst.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine Veterinäranwendung, beispielsweise bei Pferden oder Rindern, beispielsweise nach irgendeinem der oben angegebenen Verfahren 5.1 oder 5.2, der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür, beispielsweise eine Zusammensetzung der hierin beschriebenen Art.

Die Brauchbarkeit der Verbindung A zur Behandlung eines postoperativen Ileus und auch ihre Brauchbarkeit zur Behandlung von Zuständen der oben beschriebenen Art bei Pferden oder Rindern kann durch das im Folgenden beschriebene Verfahren gezeigt werden.
Man unterzieht 20 Pferde mit einem Colonsyndrom einer Abdominaloperation. Während der Operation erhalten die Tiere eine supportive Therapie. Am Ende der Operation wird die Verbindung A intravenös oder intramuskulär verabreicht, beispielsweise in einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg. Diese Dosierung wird alle 8 bis 24 h solange wiederholt, bis sich eine spontane Defäkation beobachten lässt. Die Gastrointestinalmotilität wird beispielsweise hinsichtlich der Gegenwart oder des Fehlens von gastrischem Reflux beurteilt, und zwar durch Bestimmung mittels einer nasogastrischen Intubation eines Auftretens von Borborygmus und einer Timung von Defäkation nach der ersten Injektion der Testverbindung. Bei diesem Test erweist sich die Verbindung A als wirksam zur Wiederherstellung einer normalen Motilitätsfunktion des Intestinums der Pferde.
Die Tagesdosen, welche zur Anwendung dieses Veterinärverfahrens der vorliegenden Erfindung erforderlich sind, schwanken in Abhängigkeit von beispielsweise der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Strenge des zu behandelnden Zustands. Eine indizierte Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg, beispielsweise von etwa 0,05 bis etwa 5 mg/kg, für eine parenterale Anwendung, und zwar bequemerweise einmal täglich verabreicht oder in unterteilten Dosen von zwei- bis viermal täglich oder in einer Form mit verzögerter Wirkstofffreigabe.
Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen bei einem Subjekt, wie einem eine solche Therapie benötigenden Menschen oder Tier, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an dieses Subjekt.
Wiederum zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine Verbesserung der Auflösungseigenschaften in wässrigen Medien einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung A, beispielsweise in Form des Hydrogenmaleatsalzes hiervon, enthält.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nach jedem herkömmlichen Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischung einer geeigneten Menge der Verbindung A mit wenigstens 15%, beispielsweise 20 bis 60%, beispielsweise 30 bis 50%, beispielsweise 40, Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bevorzugt ist die Formulierung einer festen Form, beispielsweise einer Einheitsdosierungsform. Zu typischen derartigen Formen gehören Kapseln und vorzugsweise komprimierte Formen, wie Tabletten.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden beispielsweise durch ein Naßgranulationsverfahren, beispielsweise auf Basis von Wasser (wobei die Verfahrensvorrichtung als Glasmaterial mit einem Siliconisierungsmittel vorbehandelt sein kann), welches der Reihe nach die folgenden Stufen umfasst:

i) Vorvermischung der Verbindung A, beispielsweise in Form des Hydrogenmaleatsalzes, mit 60 bis 98% des Verdünnungsmittels und anschließendes Sieben des erhaltenen Gemisches,
ii) Mischung von gereinigtem Wasser mit dem Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von 1:20 bis 3:20 und Rührung bis zur Auflösung,
iii) Zugabe des Tensids zur Lösung von ii) und Rührung bis zur Auflösung,
iv) Zugabe des Zerfallhilfsmittels, des verbleibenden Verdünnungsmittels und von 50 bis 70% des ersten Schmiermittels zum Vorgemisch von i) und Mischung,
v) Befeuchtung des Gemisches von Stufe iv) mit der Granulierlösung von Stufe iii) unter Mischung,
vi) Granulierung der Mischung von Stufe v) durch Mischung,
vii) Trocknung des Granulats zur Erreichung eines erforderlichen Trocknungsverlusts, beispielsweise für die Tablettiermischung und
viii) Schlichtung des Granulats durch Sieben.

Zur Tablettenherstellung wird das Granulat von vii), beispielsweise in einem Freifallmischer, mit dem Rest des ersten Schmiermittels und des zweiten Schmiermittels vermischt unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung, die dann zu Tabletten verpresst werden kann. Dies lässt sich mit herkömmlichen Tablettiermaschinen erreichen, beispielsweise Rundläufermaschinen, bei Kompressionsdrücken von beispielsweise 2 bis 30 KN, beispielsweise 5 bis 27 KN, beispielsweise 10 bis 20 KN (KN = Kilonewton).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch durch ein anderes Naßgranulationsherstellungsverfahren hergestellt werden, bei welchem die Vormischung und Siebung der Stufe i) nicht durchgeführt wird. In diesem Fall erfolgt eine Vorvermischung des Wirkstoffs, des Zerfallhilfsmittels, des Verdünnungsmittels und etwa 60% des ersten Schmiermittels und anschließende Befeuchtung der erhaltenen Mischung mit der Beleuchtungslösung der Stufe iv).
Durch eines der obigen Verfahren können Zusammensetzungen hergestellt werden, die irgendeinen der oben erwähnten Wirkstoffe enthaften.
Gewünschtenfalls werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen unter niedrigen relativen Feuchtigkeitsbedingungen, beispielsweise unter einem rF Wert (relative Feuchtigkeit) von weniger als 50%, beispielsweise unter 30 bis 50%, und bei Raumtemperatur, vorzugsweise weniger als 20°C, aufbewahrt. Diese Zusammensetzungen stellen dann lagerstabile Systeme dar. Nach einer Aufbewahrung bis zu 1 Jahr bei Raumtemperatur, beispielsweise bei 25°C, lässt sich keine signifikante Zersetzung feststellen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise so verpackt werden, dass Feuchtigkeit ausgeschlossen wird, beispielsweise in einer Blisterpackung und optional mit einem Trocknungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einen Wassergehalt von 0 bis 3% haben, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich in einem weiteren Aspekt auch auf eine Zusammensetzung, die insbesondere die Verbindung A enthält, wie sie nach einem der obigen Verfahren erhalten wird, um hierdurch für eine kleine stabile Form zu sorgen.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung, in einem industriellen Maßstab, von die Verbindung A hml enthaltenden Zusammensetzungen unter Anwendung eines oben beschriebenen Granulationsverfahrens.
Beispiel 1
Eine Formulierung für eine 2 mg Tablette kann gemäß folgender Beschreibung hergestellt werden.
a) Herstellung des granulierten Materials
Stufe der Vormischung

1. Man vermischt 4,432 kg der Verbindung A hml und 28,688 kg Lactosemonohydrat in einem Hochleistungsmischer (Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^®) unter einer Mischgeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackgeschwindigkeit von 1 während 1,5 min oder mit einem Freifallmischer (Turbula^®, Soneco^® oder Röhnrad^®).
2. Die Vormischung der Stufe 1 wird dann gesiebt (Oszillationsgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, Siebgröße 0,8 mm).
3. Die Vormischung wird in zwei Portionen von jeweils 16,560 kg aufgeteilt.

Herstellung der Granulierlösung

4. Es werden etwa 40 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
5. Das gereinigte Wasser der Stufe 4 wird mit 3,600 kg Methylhydroxypropylcellulose – 3 Karten – versetzt und dann bis zur Auflösung gerührt.
6. Die gemäß Stufe 5 erhaltene Lösung wird mit 1,440 kg Poloxamer 188 versetzt und bis zur Auflösung gerührt.

Granulationsstufe

7. Es werden jeweils 28,800 kg Crospovidon, 10,080 kg Lactosemonohydrat und 4,320 kg Glycerylmonostearat abgewogen.
8. Einen Teil der Vormischung der Stufe 3 gibt man zu den Exzipientien der Stufe 7 und mischt das Ganze dann in einem Hochleistungsmischer, beispielsweise Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^® bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1 während etwa 2 min.
9. Das Gemisch aus Stufe 8 befeuchtet man dann mit der Granulierlösung der Stufe 6 unter Mischung mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^® bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 0 und einer Pumpgeschwindigkeit von etwa 4 kg/min während etwa 12 min.
10. Es werden 2 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
11. Der Reaktionskessel der Stufe 6 wird mit dem gereinigten Wasser der Stufe 10 gespült, worauf dieses Spülwasser unter Rührung zur Mischung der Stufe 9 gegeben wird.
12. Die erhaltene Masse wird durch Mischung mit einem Hochleistungsmischer, Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^®, bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1 während etwa 2,5 min vermischt.

Trocknungsstufe

13. Das Granulat der Stufe 12 wird in einem von Luft gespeisten Fließbetttrockner, beispielsweise Glatt^® oder Aeromatic^®, während etwa 65 min bei einer Einlasstemperatur von etwa 70°C solange getrocknet, bis sich der erforderliche Trocknungsverlust (LOD) für die Tablettiermischung ergibt, beispielsweise bis ein LOD Wert von ≤ 4,4% erreicht ist.
14. Das Granulat wird durch Siebung (0,8 mm) mit einem Oszillationssiebgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, klassiert.
15. Die Stufen 4 bis 14 werden mit dem anderen Anteil der Stufe 3 wiederholt.

b) Herstellung der Tablettiermischung

16. Es werden 8.640 kg Polyethylenglykol 4000 und 5.760 kg Glycerylmonostearat gesiebt (Oszillationsgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, Siebgröße 0,8 mm).
17. Man gibt das Gemisch der Stufe 16 zur Gesamtmasse des granulierten Materials und vermischt dann alles mit einem Freifallmischer, beispielsweise Soneco^® oder Röhnrad^®, während etwa 20 min (10 U/min) unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung.

c) Kompressionsstufe

18. Die Tablettiermischung der Stufe 17 wird bei einem Kompressionsdruck von 11, 14 oder 17 KN auf einer Tablettenrundläuferpresse, beispielsweise Fette^®, Korsh^®, Kelian^® oder Coarty^®, bei einer Temperatur von < 20°C und einem rF Wert (relative Feuchtigkeit) von < 40% zu Tabletten verpresst.

Beispiel 2 Zusammensetzung für eine 2 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes der Verbindung A)
Beispiel 3
Eine Formulierung für eine 6 mg Tablette kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
a) Herstellung des granulierten Materials
Herstellung der Granulierlösung

1. Es werden etwa 40 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
2. Das gereinigte Wasser der Stufe 1 wird mit 3,600 kg Methylhydroxypropylcellulose – 3 Karten – versetzt und dann bis zur Auflösung gerührt.
3. Die gemäß Stufe 2 erhaltene Lösung wird mit 1,440 kg Poloxamer 188 versetzt und bis zur Auflösung (Mischtank unter Rührung) gerührt.

Granulationsstufe

4. Es werden 4,787 kg der Verbindung A hml und 28,800 kg Crospovidon, 21,853 kg Lactosemonohydrat und 4,320 kg Glycerylmonostearat abgewogen.
5. Die Bestandteile der Stufe 4 werden mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^®, bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1 während etwa 2 min vermischt.
6. Das Gemisch aus Stufe 5 befeuchtet man dann mit der Granulierlösung der Stufe 3 unter Mischung mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^® bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 0 und einer Pumpgeschwindigkeit von 4 kg/min während etwa 12 min.
7. Es werden 2 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
8. Der Reaktionskessel der Stufe 3 wird mit dem gereinigten Wasser der Stufe 7 gespült, worauf dieses Spülwasser unter Rührung zur Mischung der Stufe 6 gegeben wird.
9. Die erhaltene Masse wird durch Mischung mit einem Hochleistungsmischer, Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^®, bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1 während etwa 2,5 min vermischt.

Trocknungsstufe

10. Das Granulat der Stufe 9 wird in einem von Luft gespeisten Fließbetttrockner, beispielsweise Glatt^® oder Aeromatic^®, während etwa 65 min bei einer Einlasstemperatur von etwa 70°C solange getrocknet, bis sich der erforderliche Trocknungsverlust (LOD) für die Tablettiermischung ergibt, beispielsweise bis ein LOD Wert von ≤ 4,4% erreicht ist.
11. Das Granulat wird durch Siebung (0,8 mm) mit einem Oszillationssiebgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, klassiert.
12. Die Stufen 1 bis 11 werden wiederholt.

b) Herstellung der Tablettiermischung

13. Es werden 8,640 kg Polyethylenglykol 4000 und 5,760 kg Glycerylmonostearat gesiebt mit einem Oszillationssiebgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, Siebgröße 0,8 mm.
14. Man gibt das Gemisch der Stufe 13 zur Gesamtmasse des granulierten Materials und vermischt dann alles mit einem Freifallmischer, beispielsweise Soneco^® oder Röhnrad^®, während etwa 20 min (10 U/min) unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung.

c) Kompressionsstufe

15. Die Tablettiermischung der Stufe 14 wird bei einem Kompressionsdruck von 11, 14 oder 17 KN auf einer Tablettenrundläuferpresse, beispielsweise Fette^®, Korsh^®, Kelian^® oder Coarty^®, bei einer Temperatur von < 20°C und einem rF Wert (relative Feuchtigkeit) von < 40% zu Tabletten verpresst.

Beispiel 4 Zusammensetzung für eine 6 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes der Verbindung A)
Beispiel 5
Eine Formulierung für eine 0,5 mg Tablette kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
a) Herstellung des granulierten Materials
Stufe der Vormischung

1. Man vermischt 1,994 kg der Verbindung A hml und 31,126 kg Lactosemonohydrat in einem Hochleistungsmischer (Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^®) unter einer Mischgeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackgeschwindigkeit von 1 während 1,5 min oder mit einem Freifallmischer (Turbula^®, Soneco^® oder Röhnrad^®).
2. Die Vormischung der Stufe 1 wird dann gesiebt (Oszillationsgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, Siebgröße 0,8 mm).
3. Die Vormischung wird in zwei Portionen von jeweils 16,560 kg aufgeteilt.

Herstellung der Granulierlösung

4. Es werden etwa 43 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
5. Das gereinigte Wasser der Stufe 4 wird mit 3,600 kg Methylhydroxypropylcellulose – 3 Karten – versetzt und dann bis zur Auflösung gerührt.
6. Die gemäß Stufe 5 erhaltene Lösung wird mit 1,440 kg Poloxamer 188 versetzt und bis zur Auflösung gerührt.

Granulationsstufe

7. Es werden jeweils 28,800 kg Crospovidon, 10,080 kg Lactosemonohydrat und 4,320 kg Glycerylmonostearat abgewogen.
8. Einen Teil der Vormischung der Stufe 3 gibt man zu den Exzipientien der Stufe 7 und mischt das Ganze dann in einem Hochleistungsmischer, beispielsweise Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^® bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1 während etwa 2 min.
9. Das Gemisch aus Stufe 8 befeuchtet man dann mit der Granulierlösung der Stufe 6 unter Mischung mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^® bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 0 und einer Pumpgeschwindigkeit von 4 kg/min während etwa 12 min.
10. Es werden 2 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
11. Der Reaktionskessel der Stufe 6 wird mit dem gereinigten Wasser der Stufe 10 gespült, worauf dieses Spülwasser unter Rührung zur Mischung der Stufe 9 gegeben wird.
12. Die erhaltene Masse wird durch Mischung mit einem Hochleistungsmischer, Colette Gral^® 300 l oder Fiedler^®, bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1 während etwa 2,5 min vermischt.

Trocknungsstufe

b) Herstellung der Tablettiermischung

16. Es werden 8,640 kg Polyethylenglykol 4000 und 5,760 kg Glycerylmonostearat gesiebt (Oszillationsgranulator, beispielsweise Frewitt^® oder Erweka^®, Siebgröße 0,8 mm).
17. Man gibt das Gemisch der Stufe 16 zur Gesamtmasse des granulierten Materials und vermischt dann alles mit einem Freifallmischer, beispielsweise Soneco^® oder Röhnrad^®, während etwa 20 min (10 U/min) unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung.

c) Kompressionsstufe

18. Die Tablettiermischung der Stufe 17 wird auf einer Tablettenrundläuferpresse, beispielsweise Fette^®, Korsh^®, Kelian^® oder Coarty^®, bei einer Temperatur von < 20°C und einem RF Wert (relative Feuchtigkeit) von < 40% zu Tabletten verpresst.

Beispiel 6 Zusammensetzung für eine 0,5 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes der Verbindung A)
Beispiel 7
Zusammensetzung für eine 12 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes der Verbindung A)
Dieses Herstellungsverfahren ist ähnlich wie das zur Herstellung der 6 mg Tabletten angewandte Verfahren.

Claims

Feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an der Verbindung A
oder einem Salz hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Zerfallhilfsmittel enthält, das in einer Menge von wenigstens 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist, wobei dieses Zerfallhilfsmittel ein Stoff ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Crospovidon, vorgelatinisierter Stärke, Natriumstärkeglycolat, Carboxymethylcellulosenatrium, Carboxymethylcellulosecalcium, Natriumalginat und einem Gemisch hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung A in Form ihres Hydrogenmaleatsalzes vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Zerfallhilfsmittel Crospovidon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 15 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 20 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 39 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 39,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 39,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 39,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die ein Schmiermittel enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die ein Schmiermittel enthält, das eine Glycerylmonofettsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die ein Schmiermittel enthält, das ein Gemisch aus Glycerylmonostearat und Polyethylenglycol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die ein Tensid enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die ein Tensid enthält, welches ein Poloxamer ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin diese Zusammensetzung eine Tablette ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Modulation oder Behandlung von Viszeralschmerz oder Viszeralbeschwerden, zur Modulation von Viszeralsensitivität oder Viszeralperzeption, zur Verbesserung einer sensorischen Perzeption von Rektaldistension oder zur Behandlung von Analkontinenzdysfunktionen bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen bei behandlungsbedürftigen Pferden oder Rindern.