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JPH0820586A - １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 - Google Patents

１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途

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Publication number
JPH0820586A
JPH0820586A JP6153440A JP15344094A JPH0820586A JP H0820586 A JPH0820586 A JP H0820586A JP 6153440 A JP6153440 A JP 6153440A JP 15344094 A JP15344094 A JP 15344094A JP H0820586 A JPH0820586 A JP H0820586A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
azabicyclo
octane
ethyl
amino
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6153440A
Other languages
English (en)
Inventor
Yutaka Baba
豊 馬場
Toshinao Usui
敏直 臼井
Takuji Kakiue
卓司 垣上
Yoshiro Ozeki
義郎 尾関
Katsura Tsukamoto
桂 塚本
Nobuyuki Ito
信行 伊藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd filed Critical Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority to JP6153440A priority Critical patent/JPH0820586A/ja
Priority to EP95108469A priority patent/EP0691340A1/en
Priority to US08/489,709 priority patent/US5539125A/en
Publication of JPH0820586A publication Critical patent/JPH0820586A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体、そ
の塩及び製法並びに用途を提供する。 【構成】 一般式 I 【化１】 (式中 n は 1 - 5 の整数を意味し、Ar は芳香族残基を
意味する)にて示される化合物である。 【効果】 本化合物は、公知化合物と比較する場合に、
強力な消化管運動機能改善作用を示し且つ副作用が極め
て低い。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な 1-アザビシクロ
[3.3.0]オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途、
即ち消化管運動機能改善剤に係る。
【０００２】
【従来の技術】1960 年代に 4-アミノ-5-クロロ-N-[(2-
ジエチルアミノ)エチル]-2-メトキシベンズアミド [一
般名 : メトクロプラミド "Metocloplamide" ("The mer
ckIndex", 10th Ed. 6063)] が消化管運動機能改善剤乃
至制吐剤として開発されて以来、数多くのベンズアミド
誘導体が合成され、その薬理学的評価がなされてきた。
これら誘導体の開発目的はメトクロプラミドの抗ドーパ
ミン作用に由来する中枢系に対する副作用、即ち錐体外
路障害並びに内分泌系異常 (乳汁分泌及びプロラクチン
血症) を緩和することにあり、近年ではセロトニン受容
体拮抗作用を有する誘導体の開発に関する報告が数多く
見受けられるようになっている。これら一連のベンズア
ミド誘導体における作用の選択性と構造との関係は明確
に解明されるに至っていないが、アミド窒素原子上の置
換基と 2 位のアルコキシ基との相互関係が重要である
ことが認識されるに至っている [例えば特開昭 62 -129
279 公報及び "J. Med. Chem.", 第 34 巻、第 616 頁
(1991)]。このような概念の下に、ベンズアミド誘導体
の類縁構造化合物としてベンゾフラン、ベンゾピラン或
いはインドール等のカルボキサミド誘導体に関する研究
も行われている(特開昭 60 - 169473、 同 62 - 23408
3、特開平 1 - 104072、同 1 - 110684、同 1 - 16868
6、特公表平 1 - 501226、特開平 2 - 289566、同 4 -
211685、同4 - 295476 及び WO 90 - 6113 公報等)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、優れた 5-HT4 受容体作動作用及び消化管
運動機能改善作用を有し且つ中枢神経系に対する副作用
が極めて弱い、従って有効性及び使用安全性において優
れた消化管運動機能改善剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明者は鋭意
研究を重ねた結果、或る種の 1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタン誘導体が上記課題の解決に適合することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】本発明による 1-アザビシクロ[3.3.0]オク
タン誘導体は、一般式 I
【化１０】 (式中において n は 1 - 5 の整数を意味し、Ar は芳香
族残基を意味する)にて示される。
【０００６】本発明方法によれば、上記の一般式 I に
て示される誘導体及びその塩は、一般式 V
【化１１】 又は一般式 VI
【化１２】 若しくは一般式 VII
【化１３】 (上記の一般式 V、VI 及び VII 中において R1 は水素
又は低級アルキル基を意味し、R2 は水素又はハロゲン
原子を意味し、R3 はアミノ基、低級アルキルアミノ基
又はアシルアミノ基を意味し、R4 は低級アルキル基、
低級不飽和アルキル基又は低級アルケニル基を意味す
る)にて示される化合物或いはこれら化合物の反応性誘
導体と、一般式 VIII
【化１４】 (式中 n は前記の意味を有する)にて示される化合物と
を反応させ、得られる反応生成物を必要に応じて塩に変
じることにより製造することができる。
【０００７】式Ｉにて示される化合物において、低級ア
ルキル基とは炭素数 1 - 6 の直鎖又は分枝状アルキル
基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ヘプチル、ヘキシル等を例示することがで
きる。低級不飽和アルキル基とは炭素数 1 - 6 の不飽
和アルキル基を意味し、2-プロペニル、2-ブテニル等を
例示することができる。低級アルケニル基とは炭素数 1
- 6 のアルケニル基を意味し、1-プロペニル、1-ブテ
ニル等を例示することができる。アシルアミノ基の例と
してはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等を例示す
ることができる。ハロゲン原子は弗素、塩素、臭素又は
沃素であることができる。
【０００８】本発明において式 I にて示されるの化合
物の塩とは当然のことながら薬学的に許容し得る塩を意
味しており、塩形成用の酸として具体的には塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の鉱酸、フマル酸、蓚酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸を
例示することができる。
【０００９】式 V、VI 及び VII にて示される化合物の
反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル、
活性エステル、酸無水物、酸ハライド (殊に酸クロリ
ド) 等を挙げることができる。活性エステルとしては P
-ニトロフェニルエステル、2,4,5-トリクロロフェニル
エステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチ
ルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-
ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドエ
ステル、N-ヒドロキシピペリジンエステル、8-ヒドロキ
シキノリンエステル、2-ヒドロキシフェニルエステル、
2-ヒドロキシ-4,5-ジクロロフェニルエステル、2-ヒド
ロキシピリジンエステル、2-ピリジルチオールエステル
等を例示することができ、酸無水物としては対称酸無水
物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物としては
クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸
ベンジル、クロル炭酸フェニル等のクロル炭酸エステル
との混合酸無水物又はイソ吉草酸、ピバリン酸等のアル
カン酸との混合酸無水物等を例示することができる。
【００１０】式 V、VI 又は VII にて示される化合物と
式 VIII にて示される化合物とを反応させる場合に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール、1-エトキシカルボニル-2-エトキ
シ−1,2-ジヒドロキノリン等の有機系脱水縮合剤又は三
塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニル、四塩
化珪素等の無機系脱水縮合剤を用いることもできる。
【００１１】式 V、VI 又は VII にて示される化合物或
いはその反応性誘導体と式 VIII にて示される化合物と
の反応は、不活性溶媒中において -30 - +150℃ で 0.5
-24 時間撹拌することにより行うことができ、溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン、
キノリン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エチレン
グリコール、水等を挙げることができ、これらの溶媒は
それぞれ単独で又は 2 種若しくはそれ以上の混合溶媒
として用いることができる。この反応は、必要に応じ、
塩基の存在下で行うことができ、この場合に塩基として
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭
酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、トリエチル
アミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、
ピリジン、キノリン等の第 3 級アミンを例示すること
ができ、又これらの塩基を別途に添加する代わりに式 V
III の化合物を過剰量用いることもできる。
【００１２】尚、上記の反応において出発物質として用
いられる式 VI、VII 又は VIII にて示される化合物
は、例えば WO 9006133、特開昭 62 - 234083、同 62 -
277376 及び特開平 1 - 110684 公報に記載の方法に準
じて、又式 V にて示される化合物は宮野等の方法
[「日本薬学会第 98 年会講演要旨集」第 223 頁(1978
年)] に 準じて合成することができる。
【００１３】
【医薬とする場合の剤型及び投与量】本発明による化合
物またはその塩を有効成分として製剤化する場合の剤型
に制限はなく、従って常法により錠剤、丸剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、坐剤のような固形製剤又は溶液、懸
濁液、乳剤のような液状製剤となすことができる。固形
製剤になす場合には澱粉、乳糖、グルコース、燐酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチル
セルロース等の賦形剤を用いることができ、必要であれ
ば滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等も使用することが
できる。液状製剤の場合には安定化剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含有していること
ができる。
【００１４】本発明による化合物又はその塩の投与量は
その種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等のファクタ
に依存するが、通常成人に対して 0.01 - 50mg/日 程度
が適当である。
【００１５】
【実施例等】次に、製造例、薬理試験例及び製剤例によ
り本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。製造例 1 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4-メトキシインドール-5-カル
ボキサミド・1/2 フマル酸塩 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4-メトキシインドール-5-カル
ボン酸 (100mg) の無水テトラヒドロフラン (1ml) 溶液
に、攪拌しながら 1,1-カルボニルジイミダゾール (72m
g) を添加し、1 時間後に 5-(2-アミノエチル)-1-アザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン (62mg) を添加して 1 時間加
熱還流した。冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をク
ロロホルムに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液にて、次
いで水にて洗浄し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残
留物をアルミナカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ムにて展開) にて分離精製することにより、N-[2-(1-ア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-7-クロロ-
2,3-ジヒドロ-5-メトキシインドール-7-カルボキサミド
(69mg) を得た。次いで、この化合物をエタノール中に
おいてフマル酸にて処理した後に凍結乾燥させることに
より、標題の塩を定量的に得た。 Massスペクトル (EI/DI) m/z : 363 (M+), 110 NMRスペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.63 - 1.89 (10H, m), 2.74 (2H, m), 3.16 (2H, t), 3.05 - 3.40 (4H, m), 3.16 (1H, double d), 3.58 (2H, t), 3.81 (3H, s), 6.14 (1H, broad s), 6.45 (1H, s), 7.48 (1H, s), 8.25 (1H, broad t).
【００１６】製造例 2 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-7-クロロ-2,3-ジヒド ロ-4-エトキシインドール-5-カル
ボキサミド・1/2 フマル酸塩 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4-エトキシインドール-5-カル
ボン酸 (100mg) を用いた以外は製造例 1 と同様に処理
することにより、N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン-5-イル)エチル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-5-エトキシ
インドール-7-カルボキサミド (143mg) を得た。次い
で、この化合物をエタノール中においてフマル酸にて処
理した後に凍結乾燥させることにより、標題の塩を定量
的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 377 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.29 (3H, t), 1.68 - 1.90 (10H, m), 2.70 (2H, m), 3.11 (2H, t), 3.15 - 3.40 (4H, m), 3.57 (2H, t), 4.05 (2H, q), 6.13 (1H, s), 6.45 (1H, s), 7.45 (1H, s), 8.12 (1H, broad t).
【００１７】製造例 3 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-3-クロロ-2 -メチルベンゾ[b]フラン-7-カル
ボキサミド・1/2 フマル酸塩 4-アミノ-3-クロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン-7-カルボ
ン酸 (60mg) を用いた以外は製造例 1 と同様に処理す
ることにより、4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン-5-イル)エチル]-3-クロロ-2-メチルベンゾ[b]
フラン-7-カルボキサミド (96mg) を得た。次いで、こ
の化合物をエタノール中においてフマル酸にて処理する
ことにより、標題の塩を定量的に得た。 融点 : 252 - 256℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 361 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.69 - 1.88 (10H, m), 2.42 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.45 (2H, m), 5.88 (2H, broad s), 6.47 (1H, s), 6.48 (1H, d), 7.52 (1H, s), 8.15 (1H, broad t).
【００１８】製造例 4 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ-2 -メチルベンゾ[b]フラン-7-カル
ボキサミド・1/2 フマル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン-7-カルボ
ン酸 (100mg) を用いた以外は製造例 1 と同様に処理す
ることにより、4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチルベンゾ[b]
フラン-7-カルボキサミド (146mg) を得た。次いで、こ
の化合物をエタノール中においてフマル酸にて処理する
ことにより、標題の塩を定量的に得た。 融点 : 242 - 253℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 361 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.60 - 1.90 (10H, m), 2.45 (3H, m), 2.73 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.41 (2H, m), 5.88 (2H, broad s), 6.47 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.35 (1H, broad s).
【００１９】製造例 5 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-3,5-ジクロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン-7-
カルボキサミド・1/2 フマル酸塩 4-アミノ-3,5-ジクロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (100mg) を用いた以外は製造例 1 と同様に処
理することにより、4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.
3.0]オクタン-5-イル)エチル]-3,5-ジクロロ-2-メチル
ベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド (150mg) を得た。
次いで、この化合物をエタノール中においてフマル酸に
て処理することにより、標題の塩を定量的に得た。 融点 : 228 - 236℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 396 (M+), 110. NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.52 (3H, d), 1.52 - 1.83 (10H, m), 2.55 - 2.68 (3H, m), 2.97 - 3.06 (2H, m), 3.16 (1H, double d), 3.45 - 3.53 (2H, m), 4.18 (2H, broad), 5.07 - 5.15 (1H, m), 8.79 (1H, s), 7.99 (1H, broad).
【００２０】製造例 6 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ-2 -メトキシ-3-プロピルベンズア
ミド・1/2 フマル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-3-プロピル安息香酸酸
(100mg) を用いた以外は製造例 1 と同様に処理するこ
とにより、4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オク
タン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メトキシ-3-プロピル
ベンズアミド (143mg) を得た。次いで、この化合物を
エタノール中においてフマル酸にて処理した後に、凍結
乾燥することにより、標題の塩を定量的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 379 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 0.84 (3H, t), 1.42 - 1.85 (12H, m), 2.50 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.09 (2H, double center), 3.30 (2H, m), 3.63 (3H, s), 5.49 (2H, broad s), 6.45 (1H, s), 7.43 (1H, s), 8.30 (1H, broad t).
【００２１】製造例 7 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ-2 -エトキシ-3-プロピルベンズア
ミド・1/2 フマル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2-エトキシ-3-プロピル安息香酸酸
(100mg) を用いた以外は製造例 1 と同様に処理するこ
とにより、4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オク
タン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-エトキシ-3-プロピル
ベンズアミド (97mg) を得た。次いで、この化合物をエ
タノール中においてフマル酸にて処理した後に、凍結乾
燥することにより、標題の塩を定量的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 393 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm： 0.95 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.40 - 1.84 (12H, m), 2.51 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.10 (2H, broad center), 3.30 (2H, m), 5.47 (2H, broad s), 6.44 (1H, s), 7.39 (1H, s), 8.18 (1H, s).
【００２２】参考例 1 4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-3-(2-プロペニル)安息
香酸 4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-メトキシ-3-(2-プロペニ
ル)安息香酸メチルエステル (460mg)、4N 水酸化ナトリ
ウム (4ml) 及びメタノール (4ml) の混合物を 16 時間
加熱還流した。冷後、氷冷下に 4N 塩酸にて中和して析
出する結晶を瀘取することにより、所望の化合物 (360m
g) を得た。本品は構造異性体である 4-アミノ-5-クロ
ロ-2-メトキシ-3-(1-プロペニル)安息香酸酸を 20% 含
有している。 NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 3.45 (2H, double d), 3.87 (3H, s), 4.68 (2H, broad s), 5.01 - 5.15 (2H, m), 5.91 - 6.01 (1H, m), 8.02 (2H, m). 構造異性体 NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 2.01 (3H, d), 3.85 (3H, s), 4.79 (2H, broad s), 6.21 (1H, double d), 6.23 (1H, d), 7.97 (1H, s).
【００２３】製造例 8 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ-2-メトキシ-3-(2-プロペニル)ベ
ンズアミド・1/2 フマル酸塩 参考例 1 にて得られた 4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ
-3-(2-プロペニル)安息香酸 (100mg) を用いた以外は製
造例 1 と同様に処理することにより、4-アミノ-N-[2-
(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-ク
ロロ-2-メトキシ-3-(2-プロペニル)ベンズアミド (130m
g) を得た。本品は構造異性体である4-アミノ-N-[2-(1-
アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-クロ
ロ-2-メトキシ-3-(1-プロペニル)ベンズアミドを 20%
含有している。次いで、この化合物をエタノール中にお
いてフマル酸にて処理した後に、凍結乾燥することによ
り、標題の塩を定量的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 377 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.51 - 1.92 (10H, m), 2.72 (2H, m), 3.01 - 3.40 (8H, m), 3.64 (3H, s), 5.04 (2H, double q), 5.44 (2H, broad s), 5.81 - 5.95 (1H, s), 6.45 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.29 (1H, broad t).
【００２４】参考例 2 4-アミノ-5-クロロ-2-エトキシ-3-(2-プロペニル)安息
香酸 4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-エトキシ-3-(2-プロペニ
ル)安息香酸メチルエステル (660mg)、4N 水酸化ナトリ
ウム (4ml) 及びメタノール (6ml) の混合物を 24 時間
加熱還流した。冷後、氷冷下に 4N 塩酸にて中和して析
出する結晶を瀘取することにより、所望の化合物 (380m
g) を得た。本品は構造異性体である4-アミノ-5-クロロ
-2-エトキシ-3-(1-プロペニル)安息香酸を 25% 含有し
ている。 NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.40 (3H, t), 3.44 (2H, double t), 4.05 (2H, q), 4.77 (2H, broad s), 5.15 (2H, m), 5.95 (1H, m), 7.87 (1H, s). 構造異性体 NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.40, 1.48 (3H, each t), 1.64, 1.99 (3H, each d), 4.03, 4.05 (2H, each q), 4.60, 4.67 (2H, each s), 6.05 - 6.30 (2H, m), 8.02, 8.03 (1H, each s).
【００２５】製造例 9 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ-2 -エトキシ-3-(2-プロペニル)ベ
ンズアミド・1/2 フマル酸塩 参考例 2 にて得られた 4-アミノ-5-クロロ-2-エトキ
シ-3-(2-プロペニル)安息香酸 (100mg) を用いた以外は
製造例 1 と同様に処理することにより、4-アミノ-N-[2
-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-
クロロ-2-エトキシ-3-(2-プロペニル)ベンズアミド (13
6mg) を得た。本品は構造異性体である4-アミノ-N-[2-
(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-ク
ロロ-2-エトキシ-3-(1-プロペニル)ベンズアミドを 25%
含有している。次いで、この化合物をエタノール中に
おいてフマル酸にて処理した後に、凍結乾燥することに
より、標題の塩を定量的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z : 391 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.25 (3H, t), 1.55 - 1.93 (10H, m), 2.71 (2H, m), 3.00 - 3.60 (8H, m), 3.79 (2H, q), 5.00 (2H, m), 5.46 (2H, broad s), 5.80 - 6.02 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.48 (1H, s), 8.29 (1H, broad t).
【００２６】薬理試験例 1 [5-HT4 受容体アゴニスト
(作動) 作用試験] 製造例において得られた化合物並びに 5-HT4 受容体ア
ゴニスト作用が強いとされる公知薬物 (シサプリド) を
被験薬とし、バクスター等の方法 ["Naunyn-Schmiedebe
rg's Arch. Pharmacol."、第 343 巻、第 439 頁 (1991
年)] に従って 5-HT4 受容体アゴニスト作用試験を実施
した。即ち、ラットから摘出した食道粘膜筋標本 (TMM)
のカルバコール収縮に対して種々濃度の披験物質の弛
緩作用により 50% 弛緩させる濃度を算出し、その負の
対数 (pEC50) にて比較した。結果は下記の表 1 に示さ
れる通りであり、本発明による化合物は既知化合物と比
較する場合にほぼ同等の 5-HT4 受容体アゴニスト作用
を有することが判明した。
【００２７】
【表１】
【００２８】薬理試験例 2 (抗ドーパミン作用試験) 製造例 4 において得られた化合物 (塩) 並びに公知薬
物 (メトクロプラミド)を被験薬物とし、ラットを実験
動物として単回経口投与試験を実施して投与後 2日間に
亘りドーパミン D2 受容体拮抗作用に由来するカタレプ
シー等を含む一般症状を観察した。その結果、本発明に
よる化合物の場合には、500mg/kg 投与において抗ドー
パミン作用に由来する中枢神経系への影響はまったく認
められなかったが、対照薬物であるメトクロプラミドの
場合には 100mg/kg 投与において中程度の影響が認めら
れた。
【００２９】製剤例 1 (錠剤) 下記の諸成分を配合して、常法により錠剤を製造した。
【００３０】製剤例 2 (注射剤) 下記の諸成分を配合して、常法により注射剤を製造し、
無菌下にアンプルに装填した後に、アンプルを溶封し
た。 成 分 配 合 量 製造例 7 による化合物の塩酸塩 0.05 (mg) 塩化ナトリウム 8.00 注射用蒸留水 適量 1.0 ml/アンプル
【００３１】
【発明の効果】本発明による 1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタン誘導体及びその塩は市場にて入手容易な物質を原
料として、又は市場にて入手が容易な可能な化合物から
容易に合成し得る物質を原料として容易に製造すること
ができる。本発明による化合物及びその塩類は公知の代
表的な化合物であるシサプリドと比較する場合にもほぼ
同等の 5-HT4 受容体アゴニスト作用を示し、且つ公知
の他の代表的化合物であるメトクロプラミドと比較する
場合に毒性 (中枢神経系に対する作用) が極めて低い。
従って、本発明は有効性が高く且つ使用安全性に優れた
消化管運動機能改善剤を提供するものである。
フロントページの続き (72)発明者 尾関 義郎 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 塚本 桂 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 伊藤 信行 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 I 【化１】 (式中 n は 1 - 5 の整数を意味し、Ar は芳香族残基を
    意味する)にて示される 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
    ン誘導体及び薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ar が一般式 II 【化２】 又は一般式 III 【化３】 若しくは一般式 IV 【化４】 (上記の一般式 II、III 及び IV 中において R1 は水素
    又は低級アルキル基を意味し、R2 は水素又はハロゲン
    原子を意味し、R3 はアミノ基、低級アルキルアミノ基
    又はアシルアミノ基を意味し、R4 は低級アルキル基、
    低級不飽和アルキル基又は低級アルケニル基を意味す
    る)にて示される芳香族残基から選択されたものである
    ことを特徴とする、請求項 1に記載の 1-アザビシクロ
    [3.3.0]オクタン誘導体及び薬学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 次の化合物及びその塩、即ち (1) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4-メトキシインドール-5
    -カルボキサミド、 (2) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4-エトキシインドール-5
    -カルボキサミド、 (3) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-3-クロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン-7-
    カルボキサミド、 (4) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン-7-
    カルボキサミド、 (5) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-3,5-ジクロロ-2-メチルベンゾ[b]フラン
    -7-カルボキサミド、 (6) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-メトキシ-3-プロピルベンズ
    アミド、 (7) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-エトキシ-3-プロピルベンズ
    アミド、 (8) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-メトキシ-3-(1-プロペニル)
    ベンズアミド、 (9) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-エトキシ-3-(1-プロペニル)
    ベンズアミド、 (10) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-
    5-イル)エチル]-5-クロロロ-2-メトキシ-3-(2-プロペニ
    ル)ベンズアミド、 (11) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-
    5-イル)エチル]-5-クロロ-2-エトキシ-3-(2-プロペニ
    ル)ベンズアミド及び (12) これら化合物の塩 から選択されたものであることを特徴とする、請求項 1
    に記載の 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体及び
    薬学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 一般式 I 【化５】 (式中 n は 1 - 5 の整数を意味し、Ar は芳香族部分を
    意味する)にて示される 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
    ン誘導体及び薬学的に許容し得るその塩の製法におい
    て、一般式 V 【化６】 又は一般式 VI 【化７】 若しくは一般式 VII 【化８】 (上記の一般式 V、VI 及び VII 中において R1 は水素
    又は低級アルキル基を意味し、R2 は水素又はハロゲン
    原子を意味し、R3 はアミノ基、低級アルキルアミノ基
    又はアシルアミノ基を意味し、R4 は低級アルキル基、
    低級不飽和アルキル基又は低級アルケニル基を意味す
    る)にて示される化合物或いはこれら化合物の反応性誘
    導体と、一般式 VIII 【化９】 (式中において n は前記の意味を有する)にて示される
    化合物とを反応させ、得られる反応生成物を必要に応じ
    て塩に変じることを特徴とする、請求項 1 に記載の 1-
    アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体及び薬学的に許容
    し得るその塩の製法。
  5. 【請求項５】 請求項 1 - 3 の何れかに記載の 1-アザ
    ビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体及び薬学的に許容し得
    るその塩から選択された少なくとも 1 種類の物質を有
    効成分としていることを特徴とする、消化管運動機能改
    善剤。
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