[go: up one dir, main page]

RS50548B - Derivati piperazina i njihova upotreba kao inhibitora vezivanja serotonina ili kao antagonista neurokinina - Google Patents

Derivati piperazina i njihova upotreba kao inhibitora vezivanja serotonina ili kao antagonista neurokinina

Info

Publication number
RS50548B
RS50548B RSP-2008/0059A RSP20080059A RS50548B RS 50548 B RS50548 B RS 50548B RS P20080059 A RSP20080059 A RS P20080059A RS 50548 B RS50548 B RS 50548B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
branched
trans
linear
group
Prior art date
Application number
RSP-2008/0059A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Millan
Clotilde Mannoury La Cour
Jean-Louis Peglion
Aimée Dessinges
Bertrand Goument
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS50548B publication Critical patent/RS50548B/sr

Links

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B25/00—Details of general application not covered by group F26B21/00 or F26B23/00
    • F26B25/06—Chambers, containers, or receptacles
    • F26B25/08—Parts thereof
    • F26B25/12—Walls or sides; Doors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B11/00—Machines or apparatus for drying solid materials or objects with movement which is non-progressive
    • F26B11/12—Machines or apparatus for drying solid materials or objects with movement which is non-progressive in stationary drums or other mainly-closed receptacles with moving stirring devices
    • F26B11/14—Machines or apparatus for drying solid materials or objects with movement which is non-progressive in stationary drums or other mainly-closed receptacles with moving stirring devices the stirring device moving in a horizontal or slightly-inclined plane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate piperazina, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu kao inhibitora vezivanja serotonina.
Po toj osnovi se mogu koristiti u tečenju depresivnih stanja (Goodnick and Goldstein, J Psvchopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61:81-110; MacCJueen et al, CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; Vvagstaff et al, Drugs 2002, 62:655-703), anksioznih stanja takvih kao što su opšte nespokojstvo, napadi panike i fobije (Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22): 18-22; Bakker et al, Int clin Psvchopharmacol 2000, 15 (Suppl 2):S25-S30; Davidson, Int Clin Psvchopharmacol 2000, 15 (suppl 1):S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1):43-48), kobnog udara psihološkog stresa (Marona-Levvicka and Nichols, Stress 1997, 2:91-100; Mar et al, Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712; VVill
et al. Mol Psychiatry 2003, 8:925-932; Bailenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707), neurotoksičnog (Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28:1562-1571; Santarelli et al, Science 2003, 301:805-809; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11:145-155), nagonskih stanja takvih kao "TOC", ili opsesivno-kompulsivnih poremećaja ponašanja (Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112; Ichimaru et al, Jpn J Pharmacol 1995, 68:65-70; Pigott and Seay, J Clin Psichiatn/1999, 60:101-106; Vythilingum et al, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15(Suppl 2)S7-S13), agresivnih stanja (Knutson et al, Am J Psychiatry 1998, 155:373-379; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; New et al, Psychopharmaco!ogy 2004, 176:451-458), gojaznosti i poremećaja apetita kao stoje bulimija (Proietto et al, Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317-1326; Ljung et al, J Intern Med 2001, 250:219-224; Appolinario et al, CNS Drugs 2004, 18:629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307), stanja bola (Aragona
et al, Eur J Pain 2005, 9:33-38; Millan et al, Neuropharmaco!ogy 2002, 42:677-684; Duman et al, J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka et al, J Anesth 2004, 15:154-158); u vezi sa ovim pojmovima, poremećaji ponašanja i neuronska degeneracija se nadovezuju na demenciju i druge bolesti starenja (Lyketos et al, Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot et al, J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Poflock et al, Am J Psychiatry 2002, 159:460-465).
Sem toga, većina jedinjenja ovog pronalaska su jednako aktivna kao
antagonisti neurokinina NKi.
Po toj osnovi se mogu jednako koristiti u lečenju depresivnih stanja (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak et al, Neuropharmacologv 2003, 44:516-523; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh et al, Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), anksioznih stanja kao što su opšte nespokojstvo, napadi panike i fobije (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), kobnog udara psihološkog stresa (Ballard et al, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsvcho-pharmacology 2002, 13:169-177; Spooren et al, Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), neurotoksičnog (Van der Hart et al, Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende et al, Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest et al, Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79), nagonskih stanja kao što su opsesivno-kompulsivni poremećaji ponašanja (Culman et al, Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; TschSpe et al, Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan et al, Neuropharmacology 2002, 42:677-684), agresivnih stanja (Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508), ali, isto tako, zlouptrebi droge (Murtra et al, Nature 2000, 405:180-183; Ripley et al, Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd et al, J Neurosci 2003, 23:8271-8280), psihotičnih stanja (Zachrisson et al, Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) i otpočinjnja ekstrapiramidnih motornih dejstava antipsihotika (Anderson et al, J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), seksualnih disfunkcija (Priest et al, Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels et al, Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer et al, Science 1998, 281:1640-1644; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), poremećaja hronobioloških ritmova kao što su cirkadijalni ritmovi (Shibata et al, Brain Res 1992, 597:257-263; Challet et al, Brain Res 1998, 800:32-39; Challet et al, Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon et al, Neuropharmacology, u štampi), bola (Seguin et al, Pain 1995, 61:325-343; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) i/ili upala (Seabrook et al, Eur J Pharmacol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312), mučnine i drugih gastro-intestinalnih poremećaja
(McAlIister and Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardner et al, Regulatorv Peptides 1996, 65:45-53; Patel and Lindlev, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); i u vezi sa ovim pojmovima, poremećaji ponašanja i neuronska degeneracija se nadovezuju na demenciju i druge bolesti starenja (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813).
Aktivna jedinjenja u isto vreme prema receptorima NK-ii prema položajima vezivanja serotonina (5-HT), poseduju dopunske i sinergističke mehanizme za kontrolu impulsivnih, agresivnih, bolnih i, pre svega, depresivnih stanja. Sem toga, dokazano je da blokiranje NK, receptora uvećava uticaj inhibitora vezivanja 5-HT na serotoninergični prenos: s tim u vezi, takva jedinjenja morala bi brže i jače dovoditi do antidepresivnih dejstava (Guiard et al, J Neurochem 2004, 89:54-63; Froger et al, J Neurosci 2001, 21:8188-8197). S druge strane, brza anksiolitička dejstva antagonista NK| bila bi dopunska anksiolftičkim dejstvima inhibitora vezivanja 5-HT što je ispitano pre tretmana u dužem periodu. Što se tiče anksiogenih dejstava izazvanih 5-HT-om, na početku lečenja (Bagdy et al, Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408), ona bi morala biti sprečena svojstvima antagonista NK, (Ballard et al, EurJPharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523). U pogledu drugih neželjenih dejstava koja su u vezi sa blokiranjem vezivanja 5-HT, kao što su emetična dejstva (Goldstein and Goodntck, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57:507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17:343-362) i indukcija seksualnih disfunkcija (Goldstein and Goodnick, J Psvchopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Montgomery et al, J Affect disord 2002, 69:119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18):20-24), antagonisti NK-imoćiće jednako da im se suprotstave.
Prema tome, jedinjenja u isto vreme antagonisti NK, / tnhibitorf vezivanja serotonina moraće pokazati terapeutske prednosti u odnosu na jedinjenja koja se ne ponašaju u skladu sa jednom ili drugom od ove dve mete.
Izdanje Bioorganic & Medicina! Chemistn/Letters 2002, Vol. 12(21), pp 3195-3198, opisuje derivate benzloksifenetilpiperazina koji imaju te dvostruke aktivnosti.
Patent US 6 136 824 opisuje derivate 1-piperidinii-propan-2-ola i njihovu upotrebu u lečenju depresija i/ili stanja nespokojstva.
Izdanje Indian Journal of Chemistn/2000, Vol. 39B, pp 468-471 opisuje 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ole i njihovu moguću upotrebu kao antidepresivnih i anoreksigenih sredstava.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
- Rl R2, R3i R4, isti ili različiti, predstavljaju svaki atom ili grupu, odabranu od: H, halogena, linearnog ili razgranatog Ci-C6alkila, linearnog ili razgranatog C,-C6alkoksi, fenila i cijano, - X predstavlja vezu, atom kiseonika ili grupu, izabranu od: -(CH2)m-, -OCH2- i NR5-,
m predstavlja 1 ili 2,
Rspredstavlja atom vodonika ili grupu, odabranu od: linearnog ili razgranatog d-Cealkila, COR6i CO2R6,
Repredstavlja linearnu ili razgranatu Ci-Cealkil grupu,
- Y predstavlja atom kiseonika ili grupu, izabranu od NR7i CHR8,
R7predstavlja atom vodonika ili grupu, odabranu od COR9i linearnog ili razgranatogCi- C6alkila, koji je eventualno supstituisan sa grupom 5-okso-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-3-il ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il,
R9predstavlja grupu, odabranu od: linearnog ili razgranatog Ci-C8alkila, arila i heteroarila,
R8predstavlja atom vodonika ili amino grupu, koja je eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate Cn-C6alkil grupe,
- Z predstavlja atom azota ili CH grupu,
- n predstavlja 1 ili 2,
- Ak predstavlja alkilenski Ci-C8lanac, koji je linearan ili razgranat,
- Ar predstavlja grupu arila ili heteroarila
njihove optičke izomere, kao i na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Za optičke izomere se zahtevaju enantiomeri i dijastereoizomeri.
Među farmaceutski prihvatljivim kiselinama, mogu se navesti kiseline, koje ovim nisu ograničene: hlorovodonićna, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvatna, malonska, ćilibama, glutarna, fumarna, vinska, malelnska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, benzensulfonska, kamforna, dibenzoilvinska.
Za arilnu grupu zahtevaju se fenil, bifenilil ili naftil, svaka od ovih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od halogena. linearnog ili razgranatog Ci-Cealkila, linearnog ili razgranatog Ci-Cealkoksi, hidroksi, cijano, linearnog ili razgranatog CVCetrihalogenoalkila i linearnog ili razgranatog Ci-Cetrihalogenoalkoksi.
Za heteroarilnu grupu se zahteva aromatična mono- ili biciklična grupa sa 5-do 12-članova koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, razume se da heteroaril može eventualno biti supstitutsan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog Ci-Csalkila, linearnog ili razgranatog Ci-CeaIkoksi, hidroksi, cijano i linearnog ili razgranatog Ci-C6triha!ogenoalkila.
X predstavlja, poželjno, jednu vezu, atom kiseonika ili grupu -OCH2- ili -
(CH2)m-gdejem 1 ili 2.
Y, poželjno, predstavlja NH.
Z predstavlja, poželjno, atom azota.
n predstavlja, poželjno, 1.
Ar predstavlja, poželjno, aril grupu.
Jedinjenja, koja imaju prednost prema pronalasku su:
- trans 1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihldro-1H-inden-1-il}piperazin. njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, trans 1 -{e-KS.S-dibromobenziOoksij-e.T.S.S-tetrahidro-SrV-benzoCTlanulen-S-il} plperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, trans 1 -{2-[(3,5-dfbromobenzi0oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao I njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1-{2-[(3)5-dibromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-1,4-diazepan, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3~dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-difluorobenzil)-oksi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1 -[(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbenzil)-oksi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1-{3-[(3,5-dihlorobenzif)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1 -{3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benziloksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom,
i trans 1-{3-(3-hloro-5-fluorobenziloksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Pronalazak se jednako proširuje na postupak izrade jedinjenja formule (I) polazeći od jedinjenja formule (Va), sa relativnom konfiguracijom trans:
u kojoj su Ri, R2, R3, Ra, X, n i Z, kao što su definisani prethodno, a Y' predstavlja atom kiseonika ili grupu, odabranu od NP, i CHR'8, gde R'8predstavlja atom vodonika ili NHPtgrupu, a P-, predstavlja zaštitnu grupu aminske funkcije, - jedinjenje formule (Va) se podvrgava reakciji, kada se žele postići jedinjenja sa formulom (i) relativne konfiguracije trans, sa jedinjenjem formule (VI):
u kojoj su Ak i Ar, kao što su definisani za formulu (I), a G predstavlja odlazeću grupu, kao što je, na primer, atom halogena ili p-toluensulfonatna,
trifluorometansulfonatna ili metansulfonatna grupa,
kako bi se izvelo jedinjenje sa formulom (Vila), relativne konfiguracije trans:
u kojoj su Ri, R2, R3. R4, X, n, Y', Z, Ak i Ar, kao što su prethodno definisani,
kome se uklanja zaštita, kada Y' sadrži zaštitnu grupu Pi, takvu kako je prethodno definisana, zatim, koje se alkiluje kada se želi da se dobiju jedinjenja u kojima Y predstavlja grupu NR7gde je R7različito od atoma vodonika,
kako bi se izvela jedinjenja sa formulom (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I) koja imaju relativnu konfiguraciju trans:
u kojoj su Ri, R2, R3, R4, X, n, Y, Z, Ak i Ar, kao što definisani za formulu (I),
ili jedinjenje formule (Va), koje je oksidovano, kada se žele jedinjenja formule (I) relativne konfiguracije cis,
kako bi se izvelo racemsko jedinjenje formule (VIII):
u kojoj su R,, R2, R3, R4, X, Z, n i Y\ kao što su prethodno definisani,
koje se redukuje u odgovarajući alkohol, od kog se razdvajaju dijastereoizomeri i izomer formule (Vb), koji je relativne konfiguracije cis, se izoluje:
u kom su Ri, R2, R3, R4, X, Y\ Z i n, kao što su prethodno definisani,
koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (VI), kako je prethodno definisano, kako bi se izvelo jedinjenje formule (Vllb), relativne konfiguracije cis:
u kojoj su R,, R2) R3, R4, X, n, Y', Z, Ak i Ar, kao što su prethodno definisani,
kome se uklanja zaštita, kada Y' nosi zaštitnu grupu P1tkako je prethodno definisana, zatim, koje se alkiluje, kada se žele dobiti jedinjenja u kojima Y predstavlja NR7grupu u kojoj R7nije atom vodonika,
kako bi se izvela jedinjenja formule (lb), poseban slučaj jedinjenja formule (I), koja imaju relativnu konfiguraciju cis:
u kojoj su Ri, R2, R3, R4, X, Y, Z, n, Ak i Ar, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenja sa formulom (la) i (lb) se prečišćavaju, kada se želi, u skladu sa klasičnom tehinkom prečišćavanja, iz kojih se razdvajaju, kada se želi, optički izomeri i, koja se transformišu, kada se želi, u njihove adicione soli farmaceutski prihvatljive kiseline.
Jedinjenja formule (Ic), poseban slučaj jedinjenja formule (I), u kojima Ak predstavlja grupu -CH(CH3)-:
u kojoj su R1tR2, R3, R4, X, n, Y, 2 i Ar, kao što su definisani za formulu (I),
mogu se, isto tako, proizvesti kondenzacijom alkohola formule (Va) ili (Vb) sa kiselinom formule (IX):
u kojoj je Ar, kao što je definisan za formulu (I), kako bi se izveo estar formule (X):
u kojoj su R-i, R2, R3, R4, X, n, Y\ Z i Ar, kao što su prethodno definisani, koji se podvrgava reakciji sa bis(ciklopentadienil)dimetil titanom,
kako bi se izvelo jedinjenje formule (XI):
u kojoj su R1tR2, R3, R4, X, n, Y', Z i Ar, kao što su prethodno definisani, koje se hidrogenizuje, kako bi se izvelo jedinjenje sa formulom (XII):
u kojoj su R,, R2lR3, R4, X, n, Y', Z i Ar, kao što su prethodno definisani,
od kog se razdvajaju izomeri, zatim se uklanja zaštita, kad Y' nosi zaštitnu grupu P1tonakvu kakva je prethodno definisana i, koje se alkiluje, kada se žele da dobiju jedinjenja u kojima Y predstavlja grupu NR7gde R7nije atom vodonika, kako bi se obrazovala jedinjenja formule (Ic).
Jedinjenja formule (Vai), poseban slučaj jedinjenja formule (Va), u kojima Z predstavlja atom azota, mogu da se proizvedu polazeći od jedinjenja sa formulom
(II):
u kojoj su Ru R2, R3, R4i X, kao što su definisani za formulu (I), koje se oksiduje u jedinjenje sa formulom (III): u kome su Rt, R2, R3, R4i X, kao što su prethodno definisani, koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (IV):
u kome je n, kao što je definisano za formulu (I), a Y' je, kao što je prethodno definisano,
kako bi se izvelo jedinjenje formule (Vai):
u kome su R-i, R2, R3, R4. X, Y' i n, kao što su prethodno definisani.
Jedinjenja formule (Va2), poseban slučaj jedinjenja formule (Va), u kojima Z predstavlja grupu CH, n predstavlja 1 i Y' predstavlja grupu NP1(mogu se pripremiti polazeći od jedinjenja formule (XIII):
u kome su R,, R2, R3, Rai X, kao što su prethodno definisani,
koje se podvrgava reakciji sa 4-piridinillitijumom, kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (XIV):
u kome su Ru R2>R3, R4i X, kao što su prethodno definisani, koje se dehidratiše da bi se dobilo jedinjenje formule (XV):
u kome su R,, R2lR3lR4i X, kao što su prethodno definisani,
koje se podvrgava reakciji sa Oxon®-om, kako bi se izvelo jedinjenje sa formulom
(XVI):
u kome su R1fR2, R3, R4i X, kao što su prethodno definisani,
koje se podvrgava reakciji sa reduktivnim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule (XVII):
u kome su R,, R2, R3, R4i X, kao što su prethodno definisani,
koje se podvrgava reakciji katalitičke hidrogenacije da bi se dobilo jedinjenje formule
(XVIII):
u kome su R1tR2, R3, R4i X, kao što su prethodno definisani,
od kog se razdvajaju cis i trans izomeri, zatim se zaštićuje aminska funkcija trans izomera da bi se dobilo jedinjenje formule (Va2) sa relativnom konfiguracijom trans:
u kome su Ri, R2, R3, R4 i X, kao što su prethodno definisani.
Jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori vezivanja serotonina i, većina od njih su, isto tako, antagonisti NK,. Koriste se kao lek za lečenje depresivnih stanja, anksioznih stanja, nagonskih poremećaja, agresivnih ponašanja, zloupotreba droga, gojaznosti i poremećaja apetita, bola i inflamacije, demencija, psihotičnih stanja, poremećaja hronobioloških ritmova, mučnine i gastrointestinalnih poremećaja.
Ovaj pronalazak, isto tako, za cilj ima farmaceutske smeše koje kao aktivni princip sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom u kombinaciji sa jednom ili više podloga ili inertnih vebikuluma, koji nisu otrovni i farmaceutski su prihvatljivi.
Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, biće navedene posebno one, koje su prikladne za oralno, parenteralno (intravensko, intramuskularno ili subkutano), per ili transkutano, nazalno, rektalno, perlingvalno, okularno ili primenjivanje udisanjem i, naročito: obične tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, želatinske kapsule, kapsule, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, injektabilni i preparati koji se piju, aerosoli, kapi za oči ili za nos.
Potrebna doza varira prema: starosti i težini pacijenta, putu primenjivanja, prirodi i težini bolesti i dozi eventualno pridruženih tretmana i, raspodeljuje se od 0,5 mg do 500 mg u jednoj ili više doza na dan.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak. Polazni proizvodi koji se koriste su poznati proizvodi ili proizvedeni u skladu sa poznatim radnim postupcima. Različiti preparati dobijeni iz sintetskih intermedijera koriste se za izradu jedinjenja pronalaska.
Strukture opisanih jedinjenja u primerima, određene su prema uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvena, nuklearna magnetna rezonanca, masena spektrometrija).
Tačke topljenja su određene, na Koflerovoj skali (BK), na grejaču od platine pod mikroskopom (MK).
IZRADA A:6-bromo-1,2-dihidronaftalen
Korak A: 7- bromo- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftaten- 1- ol
U 9,5 g 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2f/)-on (42 mmola), koji je pripremljen prema postupku opisanom u Synth. Comm. 1994, 2777, u rastvoru u 100 ml_ etanola, dodato je, na 0°C i u dva puta, 0,8 g natrijum borohidrida (21 mmol). Odmah je ostavljeno da se, tokom 30 minuta, ponovo vrati reakciona sredina na temperaturu sredine, a zatim se uparava etanol. Sa ostatkom se ponavlja sa 100 mL toluena i 100 ml_ vode. Posle dekantovanja, vodena faza se ekstrahuje sa 50 mL toluena. Toluenske faze se sjedine, isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida zatim, upare kako bi se proizveo 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol u obliku ulja.
Korak B: 6- bromo- 1, 2- dfhidronaftalen
Rastvor od 8,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (37,9 mmol) u 200 mL toluena se dovede na 100°C. Na toj temperaturi, doda se, kap po kap, u toku jednog sata, rastvor od 0,3 g paratoluensulfonske kiseline (1,2 mmol) u rastvoru sa 400 mL toluena. Reakciona smeša se odmah ohladi na 25°C zatim, hidrolizuje sa 100 mL vode. Organska faza se ekstrahuje zatim, suši, filtrira i upari, kako bi se proizveo 6-bromo-1,2-dihidronaftaten u obliku ulja.
IZRADA B:7-bromo-2,3-dihidro-1-benzoksepin
Korak A: 4-[ 5- bromo- 2-( but- 3- en- 1- iloksi) fenil]- 4- h/ droksibutan- 2- on
U 300 mL acetona je dodato 10 g 5-bromo-2-hidroksibenzaldehida (49,7 mmol), 13,7 g kalijum karbonata (99,5 mmol) i 10,1 mL 4-bromo-but-1-en (99,5 mmol) zatim, reakciona smeša je stavljena na refluks u toku 36 sati pre hlađenja, filtriranja i uparavanja do suva, kako bi se proizveo 4-[5-bromo-2-(but-3-en-1-iloksi)feni!]-4-hidroksibutan-2-on u obliku ulja.
Korak B: 4- bromo- 1~( but- 3- en- 1- iloksi)- 2- vinilbenzen
U 90 mL anhidrida tetrahidrofurana, dodato je 1,6 g natrijum hidrida od 60% u ulju (39,8 mmol), a zatim, na 0°C, iz jednog dela, 10,67 g metil(trifenil) fosfonijum bromida (29,9 mmol).
Omogući se povratak na temperaturu sredine i mućka se 30 minuta na 25°C. Onda se, kap po kap, sipa na tu reakcionu sredinu, na temperaturi sredine, rastvor od 8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (24,9 mmol) u 30 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Zapaža se egzoterma od 25°C do 35°C tokom 45 minuta. Ostavlja se, na temperaturi sredine, da se mućka još 2 sata, a zatim se reakciona mešavina filtrira i filtrat se sipa preko smeše od 100 mL etil acetata, 200 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i 50 g leda. Nakon ekstrakcije etil acetatom, sjedinjene organske faze se isperu u vodi, osuše, filtriraju i upare do suva. Dobijeni ostatak se prečisti filtracijom preko 100 g silike (eluant: toluen 100%), kako bi se dobio 4-bromo-1-(but-3-en-1-iloksi)-2-vinilbenzen u obliku ulja.
Korak C: 7- bromo- 2r3- dihidro- 1- benzoksepin
5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (19,8 mmol) je rastvoreno u 500 mL toluena zatim, rastvor je oslobođen gasa sa azotom tokom 30 minuta. Dodato je 335 mg [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro(fenil-metilen)-(tricikloheksil-fosfin)rutenijum]-a, ili Grubb-ovog II katalizatora (0,39 mmol). Reakciona sredina je zatim zagrejana na 50°C u toku 30 minuta, a zatim je uparen toluen, a dobijeni ostatak je prečišćen na koloni sa 70 g silike (eluant: cikloheksan-toluen : 95-5), kako bi se dobio 7-bromo-2,3-dihidro-1-benzoksepin.
PRIMER1:Trans-1-{2-[(3,5-dSbromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} piperazin, dlhlorhidrat
Korak A:Terc butil tmns- 4-( 2- hidroksi- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il) piperazin- 1-
karboksilat
U 30 ml acetonitrila rastvori se 11,6 g terc-butil piperazin-1-karboksilata (62 mmola) i 8,2 g inden oksida (62 mmola). Reakciona sredina se odmah zagreje do 60°C u toku noći, a zatim se upari do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na 1 kg silike (eluant: dihlorometan/etanol 95/5), da bi se obrazovaoterc-butiltrans-4-(2-hidroksi-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-il)piperazin-1-karboksilat u obliku belog kolača.
Korak B:Terc butil trans- 4-{ 2-[( 3, 5- dibmmobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il}
piperazin- 1 - karboksilat
U 3 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (9,42 mmola) u 30 ml anhidrovanog dimetilformamida dodato je 452 mg natrijum hidrida u vidu 60% suspenzije u ulju (11,3 mmol, 1,2 ekvivalenta). Nakon 30 minuta mućkanja na temperaturi sredine, dodato je 3,1 g 3,5-dibromobenzil bromida (9,42 mmola). Zapaža se slaba egzoterma. Reakciona smeša je, posle toga, mućkana tokom noći na temperaturi sredine zatim, uparen je dimetilformamid. Postupak je ponovljen sa dobijenim ostatkom u dihlorometanu. Nakon ispiranja vodom, sušenja, filtracije i uparavanja, dobijeno je 6 g ostatka, koji je prečišćen flash hromatografijom na 500 g silike (eluant: dihlorometan/etil acetat 90/10), da bi se obrazovao te/r-butil trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-karboksilat u obliku kolača.
Korak C:Trans- 1 -{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- i/} piperazin,
dihlorhidrat
Rastvori se 3,5 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (6,18 mmol) u 250 ml etil acetata, a zatim se kroz rastvor propušta gas hlorovodonične kiseline. Dopušta se da temperatura poraste do 45°C, a zatim se ostavlja da se mućka 2 sata na temperaturi sredine. Reakciona smeša se onda ukoncentriše na dve trećine, a zatim se dodaje 50 ml etra. Dobijeni talog se filtrira zatim, suši kako bi se dobio dihlorhidrat trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1rV-inden-1-il}piperazina, u obliku čvrste mase bež boje.
Tačka topljenja( MK) : 154-167°C.
PRIMER 2:(-)izomer trans-1-{2-[(3,5-dfbromobenzil)okslJ-2,3-dihidro-1W-inden-1-il}piperazina, dihlorhidrata
Nakon vraćanja baze, racemsko jedinjenje iz Primera 1 je razdvojeno preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom (eluant: izopropanot/acetonitril/ dietilamin 100/900/1) na Chiralpak AD fazi. Prvi od izomera, koji su tako razdvojeni, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, kako bi se obrazovao dihlorhidrat (-) izomera trans-l^-KS.S-dibromobenziOoksij^.S-dihidro-IrV-inden-l-il}piperazina.
Tačka topljenja(MK) : 117-125°C.
Moć rotacije:[a]D- - 27,86 (c~1%, MeOH, 20°C, 589nm)
PRIMER 3:(+) izomer trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}plperazina, dihlorhidrata
Drugi od izomera, koji su razdvojeni u Primeru 2, je preveden u so sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao dihlorhidrat (+) izomera trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina.
Tačka topljenja(MK): 115-121°C
Moć rotacije:[a]D= +27,29 (c=1%, MeOH, 20°C, 589nm)
PRIMER 4:Trans-1-{3-[(3,5Hdrbromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}
piperazin, dihlorhidrat
Korak A: Trans- 3- bromohroman- 4- ol
U 15 g 2H-hromena (0,113 mol) u rastvoru od 330 mL smeše tetrahidrofuran/vođa 50/50, dodato je 22,1 g N-bromosukcinimida (0,124 mol, 1,1 ekvivalenta), a zatim je smeša mućkana tokom jednog sata na temperaturi sredine. Reakciona smeša je razblažena vodom, a zatim je ekstrahovana etil acetatom 2 puta. Sjedinjene organske faze su isprane vodom, osušene, filtrirane i uparene do suva, da bi se obrazovao trans-3-bromohroman-4-ol, u obliku čvrste mase bledo žute boje.
Tačka topljenja(BK) : 96-9B°C.
Korak B; 1a, 7b- dihidro- 2H- oksireno[ c] hromen
U 10 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (43,6 mmol), koje je rastvoreno u 170 ml tetrahidrofurana i 85 ml vode na temperaturi sredine, dodato je 4,4 g potaše u pastili (78,5 mmol). Nakon mućkanja tokom 2 sata na 25°C, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana 2 puta etrom. Organske faze su sjedinjene i isprane vodom, osušene, filtrirane i uparene do suva, da bi se obrazovao 1a,7b-dihidro-2W-oksireno[c]hromen, u obliku ulja bledo žute boje.
Korak C: Terc- butil trans- 4-( 3- hidroksi- 3, 4- dihidru- 2H- hromen- 4- i/) piperazin- 1-
karboksilat
4,9 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (33 mmol) je obrađeno sa 6,1 g terc-butil piperazin-1-karboksilata (33 mmol) prema postupku, koji je opisan u koraku A Primera 1. Dobijeno ulje je prečišćeno flash hromatografijom na 500 g silike (eluant: dihlorometan/etanol 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod u vidu ulja.
Korak D: Terc- butil trans- 4-{ 3-[( 3, 5- dibromobenzit) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4-
iljpiperazin- 1 - karboksilat
3 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (8,9 mmola) je obrađeno prema postupku, opisanom u koraku B Primera 1. Dobijeno ulje je prečišćeno flash hromatografijom na 300 g silike, da bi se dobio očekivani proizvod, u obliku belog kolača.
Korak E: Trans- 1 -{ 3-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il} piperazin,
dihlorhidrat
2,9 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (4,97 mmol) je obrađeno prema postupku, koji je opisan u koraku C Primera 1. Dobijeni proizvod je kristalisan u etru, filtriran i osušen, da bi se dobio očekivani proizvod, u obliku belih kristala.Tačka toptienia(MK): 130-135°C.
PRIMER 5:(-)izomer trans-1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2W-hromen-4-il}piperazina, dihlorhidrata
Nakon vraćanja baze, racemsko jedinjenje iz Primera 4 je razdvojeno preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom (eluant : etanol/dietilamin 1000/1) na Chiralpak AD fazi. Prvi od izomera, koji su tako razdvojeni, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, kako bi se obrazovao dihlorhidrat (-) izomera trans-1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2/-/-hromen-4-il}piperazina.
Tačka toplienia(MK) : 128-132°C.
Moć rotacije:[a]D- - 40,36 (c=1%, MeOH, 20°C, 589nm).
PRIMER 6;(+)izomer trans-1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazina, dihlorhidrata
Drugi od izomera, razdvojenih u Primeru 5, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, kako bi se obrazovao dihlorhidrat (+) izomera trans-1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazina.
Tačka toplienia(MK): 126-130°C.
Moć rotacije:[a]D= + 40,92 (c=1%, MeOH, 20°C, 589nm).
PRIMER 7:Trans-1-{6-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]
anulen-5-il}piperazin, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil trans- 4-( 6- hidroksi- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- benzo[ 7] anulen- 5-
il) piperazin- 1- karboksifat
Očekivani proizvod je dobljen prema proceduri, opisanoj u koracima A, B i C Primera 4, zamenjujući 2H-hromen sa 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulenom.
Korak B: Trans- 1-{ 6-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- benzo[ 7] anulen-5- il} piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Tačka topljenja(MK) : 126-131°C.
PRIMER 8:Trans-1-{4-[(3,5-dibromobenzil)oksil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -
benzoksepin-5-il}piperazin, dihlorhidrat
Korak A:1 a, 2, 3, 8b- tetrahidrooksireno[ d][ 1Jbenzoksepin
U 0,5 g 2,3-dihidro-1-benzoksepina (3,42 mmol), pripremljenog prema postupku, koji je opisan u J. Org. Chem., 1969, 34 (1), 207, rastvorenog u 30 mL smeše etil acetat/voda 50/50, dodato je 1,44 g natrijum hidrogen karbonata (17,1 mmol), a zatim je za 1 sat dodat rastvor 2,1 g Oksona<®>(3,42 mmol) u 15 mL vode. Ostavljeno je da se mućka još 1 sat nakon završetka dodavanja, a zatim je organska faza dekantovana. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 10 mL etii acetata, sjedinjene organske faze su isprane vodom, osušene, filtrirane i uparene do suva, da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak B: Terc- butil trans- 4-( 4- hidroksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1- benzoksepin- 5- il)
piperazin- 1- karboksiiat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku A Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak C: Trans- 1 -{ 4-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1- benzoksepin- 5-HJpiperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.Tačka toolienia(MK) : 132-139°C.
PRIMER 9:Trans-H3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}
piperidin-4-amin, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil trans-[ 1-( 3- hidroksi- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il) piperidin- 4- il]
karbamat
U 3 g jedinjenja, koje je dobijeno u koraku B, Primera 4 u rastvoru od 45 mL acetonitrila, dodato je 4 g ferc-butil piperidin-4-ilkarbamata (20,2 mmol). Smeša je zatim zagrejana na refluksu 12 sati, a zatim je uparena do suva Dobijeno žuto ulje je prečišćeno flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan/etanol 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod u vidu kolača bledo žute boje.
Korak B: Terc- butil trans- 1-{ 3-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 3A- dihidro- 2H- hromen- 4- il}-4- piperidinilkarbamat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u koraku B, Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C: Trans- 1 -{ 3-[( 3, 5- dibromobenzi!) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il} piperidin-4- amin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, koji je opisan u koraku C, Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka toolienia(MK): 160-165°C.
PRIMER 10:Trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -
il}morfolin, hlorhidrat
Kora/ c A :1a, 2, 3, 7b- tetrahidronafto[ 1, 2- b] oksiren
36,5 g 1,2-dihidronaftalena (280,3 mmol) je obrađeno sa Oksonom<®>prema postupku, opisanom u koraku A, Primera 8, da bi se obrazovao očekivani proizvod u formi ulja.
Korak B: Trans- 1- morfol/ n- 4- il- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
U 3,95 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (27,02 mmol) u rastvoru od 65 mL acetonitrila dodato je 2,35 mL morfolina (27,02 mmol), a zatim 185 mg ZnCI2(1,35 mmol). Nakon 12 h grejanja na refluksu, smeša je uparena do suva, a dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (dihlorometan/etanol 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste mase jasno smeđe boje.
Tačka to<p>lienia(BK) : 88-90°C.
Korak C: Trans- 4-{ 2-[( 3, 5~ dibromobenzil) oksi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 1- il}
morfotin
3 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (12,85 mmol) je obrađeno prema postupku, koji je opisan u koraku B, Primera 1. Dobija se ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan), da bi se dobio očekivani proizvod, u obliku ulja.
Korak D: Trans- 4-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 1 - U}
morfolin, hlorhidrat
U 1,9 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (3,95 mmol) u rastvoru sa 40 mL etil acetata dodato je 2,96 mL 2M rastvora hlorovodoničnog etra (5,92 mmol). Nakon filtracije i sušenja kristala, dobija se očekivani proizvod.
Tačka to<p>lienia(MK) - 175-180°C.
PRIMER 11:Trans-1-{2-C{3,5-dlbromobenzil)oksl]-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-mden-1-il}piperazin
Kora/ c A : 4- metoksi- 6, 6a- dihidro- 1 aH- indeno[ 1, 2- bpksiren
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, koji je opisan u koracima A i B Primera 4, počinjući sa 6-metoksi-1W-indenom,
Korak B: Terc- butil trans- 4-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 5- metoksh2, 3- dihidro- 1H-inden- 1 - il} pipe ražin- 1 - karboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, koji je opisan u koracima A i B Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Kora/ cC :Trans- 1-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksiJ- 5- metoksi- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il}
piperazin
1,3 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (2,17 mmol) obrađeno je prema postupku, koji je opisan u koraku C, Primera 1. Nakon uparavanja do suva, sa dobijenim proizvodom je ponovljeno sa vodom, vodena faza je dovedena na pH 8 pomoću dodavanja sode (1N) i ekstrahovana je etrom. Organska faza je isprana vodom, osušena, filtrirana i uparena do suva. Dobijeni ostatak je iskristalisan u izopropil etru. Kristali su filtrirani i osušeni, da bi se dobio očekivani proizvod.
Tačka toplienia( MK) : 101-104°C.
PRIMER 12:Trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazin, dihlorhidrat
Korak A: 2- bromo- 7- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- ol
20 g 6-metoksi-1,2-dihidronaftalena (126 mmol) je obrađeno prema postupku, koji je opisan u koraku A, Primera 4, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak B: Terc- butil trans- 4-( 2- hidroksi- 7- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il)
piperazin- 1 - karboksilat
U 2 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (7,78 mmol), rastvorenog u 30 mL tetrahidrofurana, dodato je 1,24 g natrijum hidrida u vidu 60% suspenzije u uiju (31,1 mmol) i mućkano je 4 sata na temperaturi sredine. Reakciona smeša se filtrira. Filtrat, koji je sadržavao 6-metoksi-1a,2,3,7b-tetrahidronaftol[1,2-£»]oksiren u vidu rastvora je zatim podvrgnut reakciji sa 1,5 g terc-butil piperazin-1-karboksilata (7,78 mmol) i 5 mL dimetilformamida. Destiliše se tetrahidrofuran iz reakcione smeše, zatim dovodi na 110°C u toku 24 sata. Ohladi se, sipa u vodu i ekstrahuje dihlorometanom. Organska faza je osušena, filtrirana i uparena do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan/etanol: 98/2), da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Kora/ c C: Trans- 1-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 7- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1- il} piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, koji je opisan u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka toplienia(MK) : 175-182°C.
PRIMER 13:Trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazin, dihlorhidrat
Korak A; 2- bromo- 6- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- ol
10,8 g 7-metoksi-1,2-dihidronaftalena (67,4 mmol) je obrađeno prema postupku, koji je opisan u koraku A, Primera 4, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak B: Terc- butil tran$- 4-( 2- hidroksi- 6- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il)
piperazin- 1 - karboksilat
U 9,7 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (37,8 mmol), rastvorenog u 150 tetrahidrofurana, dodato je 3 g natrijum hidrida u vidu 60% suspenzije u ulju (75,6 mmol, 2 ekvivalenta) i reakciona smeša je mućkana 24 sata na temperaturi sredine. Nakon filtracije, filtrat, koji sadrži 5-metoksi-1a,2,3,7b-tetrahidronaftol[1,2-b]oksiren u rastvoru je podvrgnut reakciji sa 8,4 g tere-butil piperazin-1-karboksilata (45,3 mmol) u 20 mL dimetilformamida. Tetrahidrofuran je onda destilovan, a reakciona smeša ostavljena na 110°C u toku 1 sata. Potom se reakciona smeša ohladi pre sipanja u vodu i ekstrakcije dihlorometanom. Organska faza je osušena, filtrirana i uparena do suva, da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant; dihlorometan/etanol : 98/2), da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak C: Trans- 1 -{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksiJ- 6- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1- il} piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, koji je opisan u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka to<p>lienia(MK): 137-150°C.
PRIMER 14:Trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenzil)oksQ-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -
il}piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku Primera 4, počinjući sa 6-fenil-IH-indenom.
Tačka toplienia(MK) : 145-153°C.
PRIMER 15:Trans-1 -<2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -
il}piperazin, dihlorhidrat
Korak A: Trans- 2- bromo- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- oi
U 13,0 g (100 mmol) dihidronaftalena u rastvoru smeše 100 mL vode i 400 mL tetrahidrofurana, na temperaturi sredine, dodato je 19,6 g (110 mmol) N-bromosukcinimida i mućkano je tokom 3 h. Zatim je dodato 200 mL ledene vode i 200 mL etra, mućkano je i odvojene su faze. Vodena faza je ekstrahovana sa 200 mL etra, a sjedinjene organske faze su isprane sa 200 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušene i uparene, da bi se obrazovalo očekivano jedinjenje.
Korak B: 1a, 2, 3, 7b- tetrahidronafto[ 1, 2- b] oksiren
U 27,5 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru 180 mL tetrahidrofurana, dodavan je, kap po kap, tokom 5 minuta, na temperaturi sredine, rastvor 10 g (180 mmol) potaše u 10 mL vode. Nakon mućkanja tokom 5 sati na temperauri sredine, dodato je 200 mL vode i izvedena je ekstrakcija etil etrom. Sjedinjene organske faze su isprane i osušene. Nakon uparavanja, očekivani proizvod je destilovan pod vakumom (otprilike 0,1 mm Hg) u Kugelrohru. Očekivani proizvod je destilovan na oko 80°C.
KorakC :Terc- butil 4-[ irans- 2- hidroksl- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il] piperazin- 1-
karboksiiat
Na temperaturi sredine, pomešano je 4,4 g (30 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 5,6 g (30 mmol) N-terc-butiloksikarbonil piperazina u 60 mL acetonitrila, a zatim je smeša stavljena pod refluks tokom 40h. Nakon uparavanja i flash hromatografije na 500 g silike (eluant: dihlorometan/etanol 98/2), dobija se očekivano jedinjenje.
Korak D: Terc- butil 4-{ trans- 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
il} piperazin- 1 - karboksilat
Na temperaturi sredine, na 0,44 g (11 mmol) natrijum hidrida u suspenziji sa 20 mL tetrahidrofurana dodato je tokom nekoliko minuta 3,3 g (10 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru sa 20 mL tetrahidrofurana. Smeša je tokom 2h držana na 50°C, a zatim je, odjednom, dodato 3,3 g (10 mmol) 3,5-dibromobenzil bromida zatim, 3,7 g (10 mmol) tetra-n-butil amonijum jodida i smeša je, tokom noći, grejana na 70°C. Smeša se onda sipa u 100 mL vode i ekstrahuje 2 puta sa 100 mL etil etra. Sjedinjene organske faze se isperu i osuše. Nakon uparavanja i flash hromatografije na 300 g silike (eluant: dihlorometan 100% zatim, dihiorometan/etil acetat 90/10), dobija se očekivano jedinjenje.
Korak E: Trans- 1 -{ 2- 1( 3, 5- dibromobenzi!) oksiJ- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 1- ilj
piperazin, dihlorhidrat
U 5,8 g (10 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 400 mL etil acetata, na temperaturi sredine, u toku nekoliko minuta je blago propuštan gas hlorovodonične kiseline. Održavano je mućkanje tokom 3 h na temperaturi sredine zatim, ukoncentrisano na pola (pojava taloga) i dodato je 100 mL etra zatim, nastavljeno je mućkanje tokom noći na temperaturi sredine. Nakon filtriranja, ispiranja i sušenja taloga, dobija se očekivano jedinjenje u racemskoj formi.
Tačka toolienia(M.K.) : 110-125°C.
PRIMER 16;(-)izomer trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il}piperazina, dihlorhidrata
Nakon vraćanja baze, racemsko jedinjenje iz Primera 15 je razdvojeno preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom na koloni CH1RALPAK AD (eluant : acetonitril/izopropanol/dietilamin 900/100/1). Prvi od izomera, koji su tako razdvojeni, preveden je u so hlorohidratacijom hlorovodoničnim etanolom zatim, precipitacijom u etru. Nakon filtracije, ispiranja i sušenja, dobija se (-) enantiomer sa enantiomernim viškom iznad 98%.
Tačka toplienia(M.K.) : 113-126°C.
Moć rotacije :[a] - - 14,5 (c=1%, MeOH, 20°C, X=589nm).
PRIMER 17:(+) izomer trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi3-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina, dihlorhidrata
Drugi od izomera, razdvojenih u Primeru 16, transformisan je u hlorhidrat, kako bi se obrazovao očekivani proizvod.
Tačka toplienia(M.K.) : 118-126°C.
Moć rotacije :[a] = + 14,4 (c-1%, MeOH, 20°C, X=589nm)
PRIMER 18:Trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksrj-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-
il}-1,4-diazepan, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil trans- 4-[ 2- hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il]- 1, 4- diazepan- 1-
karboksilat
Na temperaturi sredine, pomešano je 3,0 g (20,5 mmol) jedinjenja dobijenog u koraku B, Primera 15 i 4,1 g (20,5 mmol) N-terc-butiloksikarbonil homopiperazina u 41 mL acetonitrila, a zatim je smeša stavljena pod refluks tokom 48h. Nakon uparavanja i flash hromatografije na 300 g silike (eluant: dihlorometan/etanol 98/2), dobija se očekivano jedinjenje.
Korak B: Terc- butil trans- 4-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzi/) oksi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
il}- 1, 4- diazepan- 1 - karboksilat
Na temperaturi sredine, u 0,76 g (19 mmol) natrijum hidrida u suspenziji sa 20 mL tetrahidrofurana, dodato je, tokom nekoliko minuta, 6,0 g (17,3 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, u rastvoru sa 50 mL tetrahidrofurana. Smeša je tokom 2h držana na 50°C, zatim je, odjednom, dodato 5,7 g (17,3 mmol) 3,5-dibromobenzil bromida, a onda, 6,4 g (17,3 mmol) tetra-n-butil amonijum jodida i smeša je, tokom noći, grejana na 70°C. Smeša se onda sipa u 200 mL vode i ekstrahuje sa etil etrom. Sjedinjene organske faze se isperu i osuše. Nakon uparavanja i podvrgavanja flash hromatografiji na 500 g silike (eluant: dihlorometan 100%, zatim, dihlorometan/etil acetat 95/5, a nakon toga dihlorometan/etanol 95/5), dobija se očekivano jedinjenje.
Korak C: Trans- 1 -{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksiJ- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftaIen- 4-diazepan, dihlorhidrat
U 4,9 g (8,2 mmol) jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru u 250 mL etil acetata, na temperaturi sredine, u toku nekoliko minuta blago je propuštan gas hlorovodonične kiseline. Tokom noći je održavano mućkanje na temperaturi sredine, zatim je pola ukoncentrisano (pojava taloga) i nastavljeno je mućkanje još 2h. Nakon filtriranja, ispiranja i sušenja precipitata, dobija se očekivano jedinjenje, u racemskoj formi.
Tačka to<p>lienia(M.K.1 : 112-118°C.
PRIMER 19;(-)izomer trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il}plperazina, dihlorhidrata
Nakon vraćanja baze, racemsko jedinjenje iz Primera 18, je razdvojeno preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom na koloni CHIRALPAK AD (eluant : metanol/dietilamin 1000/1). Prvi od izomera, koji su tako razdvojeni, preveden je u so hlorohidratacijom hlorovodoničnim etanolom. Nakon filtracije, ispiranja i sušenja, dobijen je (-) enantiomer, u višku enantiomera iznad 98%.
Tačka toplienia(M.K.) : 122-126°C.
PRIMER 20:(+)izomer trans-1-{2-|{3,5-dlbromobenzil)oksl]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il}-1,4-diazepan, dihlorhidrata
Drugi od izomera, koji su razdvojeni u Primeru 19, transformisan je u hlorhidrat, kako bi se obrazovao očekivani proizvod.
Tačka to<p>lieniam. K.\ : 119-140°C.
PRIMER 21:1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1 W-inden-1 -II}
piperazin, dihlorhidrat
Korak A: ( 1S, 2R)- 1-{ 4-[( 4- metilfenil) sulfonil] piperazin- 1il) indan- 2- ol
U 8 g (1S,2R)-1-aminoindan-2-ola (53,6 mmol), rastvorenog u 80 mL dimetilformamida, dodato je 15 mL trietilamina (107,2 mmol) i 15,8 g N,N-bis(2-hloroetil)-p-toluensulfonamida (53,6 mmol). Grejano je na 80°C u toku 24 sata, a zatim je dimetilformamid uparen. Ostatak je ponovo obrađen dihlorometanom, ispran je, osušen, filtriran i uparen. Dobijeno ulje je prečišćeno flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan/etil acetat 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod u vidu kolača.
Kora/ c B: 1-{( 1S, 2R)- 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- il}- 4-[( 4-
metilfenil) sulfonil] piperazin
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u koraku B, Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C: 1-{( 1 S, 2R)- 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- iljpiperazin
1.1 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (1,77 mmol) je zagrevano 2 sata na 90°C, u prisustvu 10 mL rastvora HBr/sirćetna kiselina (33%) i 808 mg 4-hidroksibenzojeve kiseline (5,85 mmol). Hladi se, dodaje se NaOH (20%) do pH-10, a zatim se ekstrahuje u dihlorometan, suši, filtrira i uparava. Dobijeno ulje je prečišćeno flash hromatografijom na 100 g silike (eluant: dihlorometan/ etanol/amonijak 90/10/1), da bi se dobio očekivani proizvod u vidu bezbojnog ulja.
Korak D: 1-{( 1 S, 2R)- 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi}- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- il} piperazin,
dihlorhidrat
1.2 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (2,57 mmol) rastvoreno je u etil acetatu. Na temperaturi sredine, dodat je 2M rastvor hlorovodonične kiseline u etru. Mućkano je 30 minuta, a zatim je upareno do suva. Ostatak je iskristalisan u etil acetatu, filtriran i osušen, da bi se obrazovao očekivani proizvod (cis jedinjenje) u formi belih kristala.
Tačka toplienia(MK): 162-176°C.
Moć rotacije:[a] = - 2,9 (c-1%, MeOH, 20°C, X,-589nm)
PRIMER 22:I^IR^SJ^-KS.S-dibromobenziOoksiJ^.S-dihidro-l H-inden-1-fl}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u Primeru 21, počinjući sa (1R,2S)-1-aminoindan-2-olom.
Tačka toolienia(MK): 142-150°C.
Moć rotacije:[a] «= + 5,8 (c-1%, MeOH, 20°C, X=589nm)
PRtMER 23:Cis-1-{4-[(3,5-dibromobenzii)oksiJ-2,3,455-tetrahidro-1 -
benzoksepin-5-if}piperazin, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil 4-( 4- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1- benzoksepin- 5- il) piperazin- 1-
karboksilat
Na -78°C se propusti 0,88 mL oksalil hlorida (10 mmol) na 25 mL dihlorometana zatim, na istoj temperaturi, polako se doda 1,02 mL dimefiisulfoksida (14,3 mmol). Mućka se 10 minuta na -78°C. U ovu reakcionu mešavinu se potopi 2,5 g (7,17 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u koraku B, Primera 8 urastvoruu 15 mL dihlorometana. Mućka se 15 minuta na -78°C, a zatim se doda 5 mL (35,9 mmol) trietilamina tokom 20 minuta. Onda se smeša ostavi da se vrati na 0°C, a zatim se reakciona mešavina sipa u 100 mL ledene vode. Ekstrahovana je dihlorometanom, osušena, filtrirana i uparena do suva, da bi se dobio očekivani proizvod u vidu ulja.
Kora/ c B: Terc- butil cis- 4-( 4- hidroksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1- benzoksepin- 5- il) piperazin-1- karboksilat
U 2,4 g (6,93 mmola) jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, rastvorenog u 50 mL metanola, dodavano je, na 0°C, deo po deo, 130 mg NaBKt(3,5 mmol, 0,5 ekvivafenata). Mućkano je 1 sat na 0°C, a zatim je uparen metanol. Dobijeni ostatak je ponovo obrađen toluenom, ispran je, osušen, filtriran i uparen. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant: toluen/etanol 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod u vidu ulja.
Korak C: Cis- 1 -{ 4-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1- benzoksepin- 5- il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka toplienia( MK): 166-191°C.
PRIMER 24:Cls-1-[2-((3,5-dibromobenziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronftalen-1-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u Primeru 23, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u koraku C, Primera 15.
Tačka toplienia( MK) : 155-159°C.
PRIMER 25:Cis-1-[6-[(3,5-dibromobenziI)oksiJ-6,7,8l9-tetrahidro-5«-benzot7]
anulen-5-il}piperazin, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil 4-( 6- okso- 6JA9- tetrahidro- 5H- benzo[ 7] anuten- 5- il} piperazin- 1-
karboksilat
U 4 4 g(12,6 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u koraku A, Primera 7, rastvorenog u 44 mL dimetilsulfoksida, na temperaturi sredine, dodato je 8,8 g stabifizovane forme 2-jodoksibenzojeve kiseline (SIBX) (56,3 mmol, 4,4 ekvivalenata). Mućkano je 2 sata na 25°C, a zatim je sipano u vodu. Dobijeni nerastvorljivi delovi su filtrirani. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom, osušen, filtriran i uparen do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan/etil acetat 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod.
Tačka toplienia(BK) : 85-95°C.
Korak B: Terc- butil 4-( 6- hidroksi- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- benzo[ 7] anulen- 5- il} piperazin-1- karboksilat
1,5 g (4,3 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, obrađeno je prema postupku, opisanom u koraku B, Primera 23. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno flash hromatografijom na silici (eluant : dihlorometan/etil acetat 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod uvidu ciš/trans smeše (odnos cis/trans=80/20).
Korak C: Terc- butil cis- 4-{ 6-[( 3, 5- dibromobenzif) oksi]- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- benzol7]
anulen- 5- il} piperazin- 1 - karboksilat
650 mg jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (cis/trans=80/20) (1,87 mmol), obrađeno je prema postupku, koji je opisan u koraku B, Primera 1, da bi se obrazovalo ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom na silici (eluant : cikloheksan/etil acetat 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak D: Cis- 1-{ 6-[( 3l5- dibromobenzil) oksi]- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- benzo[ 7] anuien- 5-
iljpiperazin, dihlorhidrat
350 mg jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (0,58 mmol), obrađeno je prema postupku, opisanom u koraku C, Primera 1, a zatim je dobijeni proizvod iskristalisan u izopropilnom etru, da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku belih kristala.
Tačka topljenja(MK) : 149-158°C.
PRIMER 26:Trans-3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-4-piperazin-1 -ilhroman-6-
karbonitril, dihlorhidrat
Korak A:6- bromo- 1a, 7b- dihidro- 2H- oksireno[ c] hromen
8.5 g 6-bromo-2/7-hromena (40,3 mmol), pripremljenog prema sintezi, koja je opisana u J. Org. Chem., 1998, 63, 864, obrađeno je, u skladu sa postupkom, opisanim u koraku A, Primera 8, da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak BTerc- butil trans- 4-( 6- bromo- 3- hidroksi- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il)
piperazin- 1- karboksilat
7.6 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (33,5 mmol), obrađeno je prema postupku, opisanom u koraku A, Primera 1. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant : toiuen/etanol 95/5), da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak C: Terc- butil trans- 4-( 6- cijano- 3- hidroksi- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il) piperazin-1- karboksilat1 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku (2,4 mmol) bilo je rastvoreno u 10 mL dimetilformamida. Rastvoru je uklonjen gas argonom, a zatim je dodato 112 mg paladijum (0) tetrakis trifenilfosfina (0,09 mmol) i 170 mg cink cijanida (1,4 mmol). Zagreva se na 80°C u toku 3 sata. Zatim je reakciona mešavina ohlađena i ulivena u vodu. Ekstrahovana je etil acetatom, isprana vodom, osušena, filtrirana i uparena do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan/etil acetat 90/10), da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak DTrans- 3-[( 3, 5- dibnomobenzil) oksi]- 4- piperazin- 1i(- hroman- 6- karbonitril,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, koji je opisan u koracima B i C Primera 1, započinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka to<p>lienia( MK): 185-200°C.
PRIMER 27:Trans-7-[(3,5-dibromobenzil)oksl]-8-plperazin-1 -iI-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril, dihlorhidrat
Korak A: 6- bromo- 1a, 2, 3, 7b- tetrahidronafto[ 1, 2- bJoksiren
7 g jedinjenja iz Izrade A (35 mmol) je obrađeno sa Oksonom® prema postupku, opisanom u koraku A, primera 8, da bi se obrazovao očekivani proizvod u formi ulja.
Korak B: Terc- butil trans- 4-( 7- bromo- 2- hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il)-piperazin- 1 - karboksilat
Rastvoreno je 6,5 g ferc-butil piperazin-1-karboksilata (35 mmol) i 7,9 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (35 mmol) u 45 mL dimetilformamida, a zatim je reakciona smeša zagrevana na 110°C tokom 24 sata. Nakon uparavanja do suva, dobijen je ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant : toluen/etanol 98/2), da bi se dobio očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak C: Terc- butil tmns- 4-( 7- cijano- 2- hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il)-piperazin- 1 - karboksilat4g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (9,7 mmol) obrađeno je prema postupku, koji je opisan u koraku C, Primera 26. Zagrevano je 2 sata na 80°C. Zatim je reakciona mešavina ohlađena i ulivena u vodu. Ekstrahovana je dihlorometanom, isprana vodom, osušena, filtrirana i uparena do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant : dihlorometan/etanol 98/2), da bi se dobio očekivani proizvod u obliku ulja.
KorakD:Trans- 7-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 8- piperazin- 1- il- 5, 6, 7, 8-tetrahidrona ftalen- 2- karbonitril, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Tačka toplienia(MK): 169-191°C.
PRIMER 28:Trans-4-[(3,6-dibromobenzil)oksf)-5-piperazirt-1 -H-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoksepin-7-karbonitril, dihlorhidrat
Korak A: 7- bromo- 1a, 2, 3, 8b- tetrahidrooksireno[ d][ 1] benzoksepin
4 g jedinjenja iz Izrade B obrađeno je sa Oksonom® prema postupku, opisanom u koraku A, Primera 8, da bi se obrazovao očekivani proizvod u formi ulja.
Korak B: Terc- butil tmns- 4-( 7- bromo- 4- hidroksi- 2, 3, 4, 5- tetraM
il) piperazin- 1- karboksilat
3,9 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (16,2 mmol) obrađeno je prema postupku, koji je opisan u koraku A, Primera 1. Zagrevanje je produženo tokom 3 dana. Tako se dobija ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant: dihlorometan/etanol 98/2), da bi se dobio očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak C :Terc- butil tmns- 4-( 7- cijano- 4- hidmksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1- benzoksepin- 5- ii)
piperazin- 1 - karboksilat
5,8 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (13,6 mmol) obrađeno je prema postupku, koji je opisan u koraku C, Primera 26. Zagreva se 20 h na 80°C. Zatim je reakciona mešavina ohlađena i ulivena u vodu. Ekstrahuje se dihlorometanom, ispira vodom, suši, filtrira i uparava do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silici (eluant: toluen/etanol 95/5), da bi se dobio očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak D.' Trans- 4-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 5- piperazin- 1 - il- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1-benzoksepin- 7- karbonitril, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u koracima B i C Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Tačka to<p>lienia(MK): 163-195°C.
PRIMER 29:Trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksiJ-2,3^?hidro-1 #-inden-1 -il)
piperazin-1 -jl)metil]-2,4-dihldro-3W-1,2,4-triazol-3-on, dihlorhidrat
Korak A: Trans- 5-[( 4-{ 2-[( 3, 5- đibromobenzil) oksiJ- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il} piperazin-1 - il) metilJ- 2, 4- dihidro- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- on
Nakon vraćanja baze, jedinjenje, dobijeno u koraku C, Primera 1 (2,14 mmol) rastvoreno je u 30 mL dimetilformamida. Dodaje se 0,75 mL (4,28 mmol) diizopropiletilamina i 314 mg (2,35 mmol) 5-(hlorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, pripremljenog prema postupku, koji je opisan u Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661. Mućka se 12 sati na temperaturi sredine, a zatim se upari do suva. S dobijenim ostatkom ponovljen je postupak u dihlorometanu, ispran je, osušen, filtriran i uparen. Dobijeno ulje je prečišćeno flash hromatografijom na silici, da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak B: Trans- 5-[( 4~{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksiJ- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il} piperazin-1 - il) metil]- 2, 4- dihidro- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- on, dihlorhidrat
800 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (1,42 mmol) rastvoreno je u 50 mL etil acetata. Zatim se dodaje 2,8 mL (5,68 mmol) 2M rastvora hlorovodonične kiseline u etru. Nakon mućkanja na temperaturi sredine tokom 30 minuta, smeša je uparena do suva, a ostatak je kristalisan u acetonitrilu, da bi se dobio očekivani proizvod.
Tačka toplienia ( MK): 198-202°C.
PRIMER 30;Trans-1 -{2-K3,5-dibromobenzll)oksq-2,3-dlhldro-1H-inden-1-il}-4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetirjpiperazln, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil 4-[( 2R)- 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksin- 2- ilkarbonil] piperazin- 1-
karboksilat
5 g (2/?)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-karboksilne kiseline (27,8 mmol) je rastvoreno u 300 mL acetonitrila. Dodaje se 6 g NN'-dicikloheksilkarbodiimida (29,1 mmol), a zatim 4,1 g 1-hidroksibenzotriazola (30,6 mmol). Na kraju, dodaje se 6,2 g ćerc-butil piperazin-1-karboksilata (33,4 mmol) i mućka se 12 sati na temperaturi sredine. Reakciona mešavtna je zatim filtrirana, a potom je filtrat uparen do suva.
Ulje, koje je dobijeno, prečišćeno je flash hromatografijom na silici (eluant: toluen/etil acetat 80/20), da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak B: Terc- butil 4-[( 2S)- 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksin- 2- itmetil] piperazin- 1~
karboksilat
500 mg jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (1,44 mmol) rastvoreno je u 5 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Na temperaturi sredine, dodaje
se, kap po kap, 4,4 mL (4,3 mmol) 1M rastvora bora u tetrahidrofuranu. Zagreva se pod refluksom 2 sata. Ohladi se i postepeno se hidrolizuje sa 5 mL etanola. Uparava se do suva. Dobijeni ostatak je kristalisan u vodi, filtriran i osušen, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Tačka to<p>lienia(BK) - 97-99°C.
Korak C:1-[( 2S)- 2, 3- dihidrc~ 1, 4- benzodioksin- 2- ilmeti! Jpiperazin, dihlorhidrat
7,5 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (22,4 mmol) mućkano je 2 sata, na temperaturi sredine, u prisustvu 100 mL 2,6 N rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Obrazovani kristali su filtrirani i osušeni, kako bi se dobio očekivani proizvod u formi bele čvrste mase.
Tačka to<p>lienia(BK) - 166-172°C.
Korak D: Trans 1-{ 4-[( 2S)- 2, 3- dihidm- 1, 4- benzodioksin- 2- i/ metit] piperazin- 1- il} ind
2- ol
U 1,6 g (6,8 mmol) 1-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil] piperazina, koji je dobijen vraćanjem baze jedinjenja iz prethodnog koraka, i rastvaranjem u 10 mL acetonitrila, dodato je 1,08 g inden oksida (8,16 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C, tokom 30 sati, a zatim je uparena do suva. Ulje, koje je tako dobijeno, prečišćeno je flash hromatografijom na silici (eluant : dihlorometan/etanol/amonijak 90/10/1), da bi se obrazovalo očekivano jedinjenje u obliku kolača.
Korak E: Trans- 1-{ 2-[( 3, 5- dibromobenziI) oksi}- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1 - il}- 4-[( 2S)- 2, 3-
dihidro- 1, 4- benzodioksin- 2- il- metil] piperazin
Očekivani proizvod je dobijen prema postupku, opisanom u koraku B, Primera 1, počinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak F: Trans- 1-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- il}- 4-[( 25)- 2, 3-
dihidro- 1, 4- benzodioksin- 2- il- metil] piperazin, dihlorhidrat
U 210 mg jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (0,34 mmol), rastvorenog u 20 mL etil acetata, dodato je, na temperaturi sredine, 0,5 mL (1 mmol) 2M rastvora hlorovodonične kiseline u etru. Nakon 30 minuta mućkanja, reakciona smeša je uparena do suva. Dobijeni ostatak je iskristalisan u etil acetatu, filtriran i osušen, kako bi se dobio očekivani proizvod u obliku belih kristala.
Tačka toplienia(MK) : 137-145°C.
PRIMER 31:(+) Cis-1 -{(1 S,2R;-2-[(3,5-dlbromobenzil)oksI]-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}-4-(piridin-2-ilkarbonll)piperazin, dihlorhidrat
Kora/ c A: Cis- 1-{( 1S, 2R)- 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il}- 4-( piridin- 2- ilkarbonil) piperazin
U 263 mg piridin-2-karboksilne kiseline (2,14 mmol), rastvorene u 10 mL tetrahidrofurana, dodato je 382 mg karbonitdiimidazola (2,35 mmol, 1,1 ekvivalent), a zatim, nakon 3 sata mućkanja na temperaturi sredine, rastvor od 1 g (2,14 mmol) jedinjenja, dobijenog u koraku C, Primera 21, u 20 mL tetrahidrofurana. Mućka se 12 sati na 25°C, a zatim se dodaje voda, ekstrahuje dihlorometanom, suši, filtrira i uparava do suva. Dobijeno ulje je prečišćeno flash hromatografijom na silici (eluant : dihlorometan/etanol 95/5), da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Korak B: Cis- 1-{( 1S, 2R)- 2-[( 3, 5- dibmmobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il}- 4-( piridin- 2- ilkarbonil) piperazin, dihlorhidrat
900 mg jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku (1,57 mmol) obrađeno je prema postupku, koji je opisan u koraku F, Primera 30. Dobijena čvrsta faza je filtrirana i osušena, da bi se obrazovao očekivani proizvod, u obliku belih kristala.Tačka toplienia(MK) : 108-122°C.
Moć rotacije:[a] - + 27,3 (c=1%, metanol, 20°C, ^=589nm)
PRIMER 32:1 -(trans-2-{1 -{(3,S-bis(trilfuorometil)feniI]etoksi>-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)piperazin dihlorhidrat, dijastereoizomer 1
Korak A. Terc- butil 4-( trans- 2-{[ 3, 5- bis( trifluorometil) benzoil] oksi}- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il) piperazin- 1- karboksilat
U 11,7 g (35,2 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u koraku C, Primera 15 i 5,9 mL (42,2 mmol) trietilamina u rastvoru od 300 mL dihlorometana, dodato je, na temperaturi sredine, 7,05 mL (38,7 mmol) bis(trifluoromefil)benzoil hlorida u 50 mL dihlorometana, kap po kap, tokom 1h10, a zatim 0,5 g dimetilaminopiridina. Reakciona mešavina je onda podvrgnuta refluksu tokom 5 dana, a zatim je dodato još 1,3 mL kiselog hlorida, a refluks je nastavljen tokom 20 h. Nakon uparavanja mešavine, dobijeni ostatak je filtriran preko 200 g silike (eluant: dihlorometan), da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak B: Terc- butil 4-[ tmns- 2-({ 1-[ 3, 5- bis( triffuommetil) fenilJvinil} oksO
tetrahidronafta/ en- 1- il] piperazin- 1 - karboksilat
U 13,2 g (23 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, u 92 mL tetrahidrofurana, dodato je, na temperaturi sredine, 46 mL molarnog rastvora diciklopentadienil dimetil titana u toluenu, a zatim je reakciona smeša dovedena na 85°C, tokom 20 h. Zatim, dodato je dodatnih 23 mL molarnog rastvora diciklopentadienil dimetil titana u toluenu, kap po kap, tokom 10 mn na 85°C, a zatim je nastavljeno sa tom temperaturom još 24h. Ostavlja se da se ohladi, dodaje se 500 mL pentana, filtrira se preko celita i ispira pentanom do pojave obezbojavanja filtrata. Nakon uparavanja svih sakupljenih filtrata i podvrgavanja flash hromatografiji na 800 g silike (eluant : dihlorometan, a zatim dihlorometan/etil acetat 98/2), dobijen je očekivani proizvod.
Korak C: Terc- butil 4-( trans- 2-{ 1-[ 3, 5- bis( trifluorornetil) fenil] etoksi}- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il) piperazin- 1 - karboksilat
8,34 g (14,6 mmol) jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, rastvorenog u 150 mL etanola, hidrogenizovano je na temperaturi sredine, pod atmosferskim pritiskom, tokom 7h, u prisustvu 1g 5% paladijuma na ugljeniku. Nakon filtracije preko celita, ispiranja etanolom i uparavanja, dobijen je očekivani proizvod u obliku smeše dijastereoizomera koji nisu merljivi ni razdvojivi.
Korak D: 1-( trans- 2-{ 1-[( 3, 5- bis( thfluorometil) fenil] etoksi}- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1- il) piperazin dihlorhidrat, dijastereoizomer 1
Kroz 6,4 g (14,6 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, rastvorenog u 500 mL etil acetata, polako je propuštena, na temperaturi sredine, tokom nekolika minuta, gasovita hlorovodonična kiselina. Tokom noći je, na temperaturi sredine, održavano mućkanje, a zatim je upareno do suva. Ostatak je rastvoren u 100 mL vode i uz energično mućkanje je alkalizovan sa 8 g natrijum karbonata. Formirana pasta je ekstrahovana 2 puta sa 100 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su osušene i ukoncentrisane, a dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na 700 g silike (eluant : dihlorometan/etanol/amonijak 95/5/0,5), da bi se dobio prvi dijastereoizomer, koji je preveden u svoj dihlorhidrat dejstvom hlorovodoničnog etra. Nakon kristalisanja u pentanu, dobijen je očekivani proizvod.
Tačka to<p>lienia(M.K.): 98-102°C.
PRIMER 33:1 -<trans-2-{1 -[(3,5-bis(trifluorometil)fonil)etoksl}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazln dihlorhidrat,dijastereoizomer 2
Drugi proizvod, eluiran u koraku D, Primera 32, obrazuje drugi dijastereoizomer, koji je preveden u svoj dihlorhidrat.
Tačka to<p>lienia(M.K.):98-101 °C.
PRIMER 34:1 -[(1 S,2R)-2-benziloksi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i I]-piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod (cis jedinjenje) je dobijen prema proceduri Primera 21, zamenjujući u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa benzil bromidom.
Tačka topljenja:104-125°C.
PRIMER 35:Trans-1-{2-[(3,5-dimetilbenzll)oksi]-2,3-dihidro-1 H-inden-l-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koracima D i E Primera 15, počinjući sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 1 i 3,5-dimetilbenzil bromidom.
Tačka topljenja: 161-70°C.
PRIMER 36:1-[(1S,2R)-2-[(3,5-difluorobenzil)-oksi]-2,3-dihidro-1/Y-inden-1-il]-piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod (cis jedinjenje) je dobijen prema proceduri Primera 21, zamenjujući u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-difluorobenzil bromidom.Tačka toplienia: 160-190°C.
PRIMER 37:1-[(1S,2R)-2-benziloksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-4-metilpiperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen N-metilacijom jedinjenja Primera 34.
Tačka toplienia: 182-189°C.
PRIMER 38:1-[(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbenzil)-oksi]-2,3-d ih ldro-1 H-inden-1-i I]-piperazin, dihlorhidrat
Korak A: 1 -{( 1S, 2R)- 2-[( 3, 5- dimetilbenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- il}- 4-[( 4-
metilfenil) sulfoni/ Jpiperazin
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A i B Primera 21, zamenjujući u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-dimetilbenzil bromidom.
Korak B: 1-{( 1S, 2R)- 2-[( 3, 5- dimetilbenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- if}- piperazin
U rastvor od 3,6 g naftalena (28 mmol) u 30 mL 1,2-dimetoksietana, dodato je 3 g natrijuma (130 mmol). Reakciona mešavina je mućkana na temperaturi sredine, tokom 2 sata, da bi se obrazovao rastvor natrijum/naftalen/1,2-dimetoksietan. 14,8 mL (64 mmol) tog rastvora dodato je, na temperaturi od -70°C, u rastvor od 3 g (6,1 mmol) jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 55 mL 1,2-dimetoksietana. Boja rastvora prelazi iz bele u plavu. Mućka se 30 minuta na -70°C, a zatim se hidrolizuje dodavanjem 100 mL vode. Zatim se ekstrahuje etil acetatom, suši, filtrira i uparava do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na 200 g silike (eluant : dihlorometan/etanol/amonijak 90/10/1), da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku ulja.
Kora/ cC :1-{( 1 S, 2R)- 2-[( 3, 5- dimetilbenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1- il)- piperazin,
dihlorhidrat
U 1,2 g (3,58 mmol) jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku u 50 mL acetonitrila, dodato je 3,6 mL (7,16 mmol, 2 ekvivalenta) 2M rastvora hlorovodoničnog etra. Započinje kristalizacija, a zatim se ostavlja da se mućka tokom 15 minuta na temperaturi sredine. Dobijeni beli kristali su osušeni, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Tačka topljenja:170-193°C.
PRIMER 39:Trans-1-{2-[(3,5-difluorobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, zamenjujući, u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-difluorobenzil bromidom.
Tačka to<p>lienia. 185-198°C.
£RJjSflfR_42: Trans-1 -{2-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]oksi>-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, zamenjujući, u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-bis(trifluorometil)benziI bromidom.
Tačka toplienia:140-160°C.
PRIMER 41:Trans-1 -{2-[(3,5-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1 -H}piperazln, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku A, 2/-/-hromen sa 5-metoksi-1 rV-indenom.
Tačka toplienia: 184-195°C.
PRIMER 42:Trans-1 -^-[(S.S-dihlorobenzilJoksiJ-e-metoksi^.S-dihidro-l H-inden-1-il}piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, započinjući sa 5-metoksi-1/-/-indenom i 3,5-dihlorobenzil bromidom.
Tačka toplienia: 169-176°C.
PRIMER 43:Trans-1 -{2-[(3,5-dihlorobenzil)oksi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, zamenjujući, u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-dihlorobenzil bromidom.
Tačka toplienia: 115-127°C.
PRIMER 44:Trans-1-{3-[(3,5-dihIorobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-dihlorobenzil bromidom.
Tačka toplienia:110-118°C.
PRIMER 45:Trans-1 -{2-[(3,5-bls(trilfuorometil)benzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 15, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-bis(trifluorometil)benzil bromidom.Tačka toplienia(MK): 98-101°C.
PRIMER 46:Trans-1-{3-[3-f1uoro-5-(trifluorometil)benziloksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-i!}piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-fluoro-5-(trifluorometil)benziI bromidom.Tačka toplienia: 102-113°C.
PRIMER 47: Trans-1-{3-{3-hloro-5-fluorobenziloksI)-3,4-đihidro-2H-hromen-4-ll} piperazin, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil trans- 4-{ 3-[( 3- hlom- 5- fluombenzi() oksiJ- 3, 4- dihidm- 2H- hrom
Hjpiperazin- 1 - karboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koracima A do D Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-hloro-5-fluorobenzil bromidom.
Kora/ c BTrans- 1-{ 3-( 3- hloro- 5- fluombenziloksi)- 3, 4- dihidro- 2H- hmmen- 4- il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku C, Primera 1, započinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka toplienia: 90-95°C.
PRIMER 47 još jednom: Trans-1 -{3-(3-hloro-5-fluorobenziloksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, dimetansulfonat
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja Primera 47 sa sodom, a potom prevođenjem tako dobijenog proizvoda u so pomoću metansulfonske kiseline.
Tačka to<p>lienia:161-171°C.
PRIMER 48: Cis-4-[2-(3,5-dibromobenziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il] morfolin, hlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 23, zamenjujući, u koraku A, jedinjenje, dobijeno u koraku B, Primera 8, jedinjenjem, koje je dobijeno u koraku B, Primera 10.
Tačka topljenja: 195-198°C.
PRIMER 49: Trans-4-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihldro-2H-hrom3n-4-ll} morfolin, hlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koracima B do D Primera 10, započinjući sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 4.
Tačka to<p>lienia: 143-148°C.
PRIMER 50:Trans-4-{2-[(3,5-dlbromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil}
piperidin, hlorhidrat
Korak A: 1-( 4- piridinil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1- naftalenol
U rastvor 20 g 4-bromopiridina u 73 mL etra, koji je ohlađen na -78°C, sipano je, kap po kap, 85 mL 1,5 M rastvora n-butillitijuma u heksanu. Mućkano je 30 minuta na toj temperaturi, a zatim je uliven rastvor 1-tetralona u 73 mL etra i ostavljeno je da se, na kraju dodavanja, popne na temperaturu sredine. Nakon mućkanja tokom noći, ulije se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Dekantuje se i ekstrahuje etrom. Sjedine se etarske faze, koje se ekstrahuju u 1N hlorovodoničnu kiselinu. Sjedinjene kiselinske faze dovedu su na pH=8 sa 20% sodom, ekstruhuju se dihlorometanom. Nakon sušenja, izdvaja se očekivani proizvod, koji je prečišćen brzom hromatografijom na silici (eluant : dihlorometan/ metanol95/5),da bi se dobio očekivani proizvod.
Tačka to<p>lienia(B.K.) - 160-162°C.
KorakB .4-( 3, 4- dihidro- 1- naftalenil) piridin
Smeša od 2 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, 10 mL vode i 10 mL 95% sumporne kiseline zagreva se na 80°C 30 minuta, ohladi na 0°C, i, sa 20% sodom se dotera pH=10. Ekstrahuje se dihlorometanom, ispere vodom, osuši i upari, da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak C :1- oksid 4-( 2, 3- dihidronafto[ 1, 2- b] oksiren- 7b( 1aH)- i() piridina
Na temperaturi između 20 i 25°C, sipa se složeni rastvor od 5,4 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku, 20 g natrijum bikarbonata, 35 mL acetona, 20 mL vode i 200 mL etil acetata u rastvor od 29,3 g Oxona® u 200 mL vode. Mućka se jednu noć na temperaturi sredine, razblaži vodom i ekstrahuje etil acetatom. Nakon uobičajenog tretmana, izoluje se očekivani proizvod.
Korak D:1-( 1- oksido- 4- piridinil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 2- naftalenol
U rastvor od 450 mg proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL anhidrovanog tetrahidrofurana, u prisustvu traga bromokrezolnog zelenila, dodato je odjednom, na temperaturi sredine, 289 mg natrijum cijanoborohidrida. Dodaje se eterat bornog trifluorida sve dok obojeni indikator ne promeni boju u žutu i toliko puta koliko je potrebno tokom reakcije kako bi se pH održao između 4-5. Na kraju reakcije, dodaje se koncentrovana hlorovodonična kiselina do pH=1 i mućka se 30 minuta na temperaturi sredine. Zatim se, sodom dovede na pH=8, ekstrahuje se etil acetatom i, nakon tretmana, izdvaja se očekivani proizvod (80% trans, 20% cis).
Korak E:1-( 4- piperidinil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 2- naftalenol
Pomeša se u reaktoru, 1,78 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku, 1 g oksida platine, 0,75 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline, 75 mL etanola i vodonik pod pritiskom od 1 bara. Nakon 6 h reakcije na temperaturi sredine, filtrira se, doda se 8 mL sode, upari se etanol, rastvori se u minimalnoj količini vode i pH podesi na 10. Nakon ekstrakcije i uobičajenog tretmana, izdvaja se očekivani proizvod (80% trans, 20% cis).
Korak F:Terc- butil 4-( 2- hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetmhidro- 1- naftaleni!)- 1- piperidto^
Rastvor od 2,1 g di-(terc-butil) dikarbonata u 50 mL dihlorometana dodaje se u 2,06 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku, rastvorenog u 50 mL dihlorometana. Ostavlja se dva sata da se mućka na temperaturi sredine, a zatim se uparava do suva. Nakon prečišćavanja na silici (eluant: dihlorometan/metanol 95/5), izdvaja se očekivani proizvod (80% trans, 20% cis).
Korak G: Terc- butil 4-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksiJ- 1, 2, 3, 4- tetmhidro- 1- naftalenilM
piperidinkarboksifat
241 mg natrijum hidrida, 60%-tnog u ulju, uvede se u rastvor od 1,9 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL anhidrovanog tetrahidrofurana i ohladi na 0°C. Mućka se 15 minuta, a potom se dodaje stalno na toj temperaturi, 20 mg tetrabutilamonijum jodida i, na kraju, 1,9 g 3,5-dibromobenzil bromida. Ostavi se da se popne na temperaturu sredine i mućka 24 sata. Uparava se do suva, ponovo se stavlja u vodu i dihlorometan i nakon uobičajenog tretmana i podvrgavanja hromatografiji na silici (eluant dihlorometan), izoluje se očekivani proizvod u obliku belog kolača (80% trans, 20% cis).
Korak H: Trans- 4-{ 2-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 1, 2,3, 4- tetrahidro- 1- naftalenil}-
piperidin, hlorhidrat
2 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom Koraku, u 20 ml etanola, obradi se sa 19 ml 3,6 N rastvora hlorovođoničnog etanola. Nakon 24 h, filtrira se stvoreni talog, koji se ispere i osuši, da bi se obrazovao očekivani proizvod u obliku hlorhidrata (u filtratu se nalazi cis jedinjenje).
Tačka to<p>lienia:152-167°C.
PRIMER 51:Cis-1 -aceti!-3-[(3,5-dibromobenzii)oksiJ-4-{1 -piperazinil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolein, dihlorhidrat
Korak A: 1- acetil- 1, 2- dihidrohinolein
U rastvor 20 g hinoleina u 200 mL sirćetne kiseline i 77,5 mL sirćetnog ahidrida, ohlađenog na 0°C, uvodi se, deo po deo, 23,43 g natrijum borohidrida. Zagreva se potom tokom 2 h na 60°C, a zatim se ostavi preko noći da se mućka na temperaturi sredine. Ukoncentriše se, razblaži vodom, sa sodom dotera pH - 10 i ekstrahuje etrom. Sjedinjene etarske faze se »speru 1N hlorovodoničnom kiselinom, a zatim se pH neutrališe i nakon uobičajenog tretmana se izdvoji očekivani proizvod.
Korak B: 3- acetil- 1a, 2, 3, 7b- tetrahidrooksireno[ 2, 3- c] hinolein
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku A, Primera 8, započinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak C: Terc- butil tmns- 4-[ 1- acetil- 3- hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetmhidro- 4- hinoleinii]- 1-piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku A, Primera 1, započinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak D: Cis- 1- acetil- 3-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 4-( 1- piperazinH)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro-
hinolein, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 23, započinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Tačka toolienia: 164-167°C.
PRIMER 52:Trans-1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2/y-hrorriGn-4-il}-N-metil-4-piperidinamin, dihlorhidrat
Korak A: Terc- butil trans- 1-{ 3-[( 3, 5- dibmmobenzi/) oksi]- 3, 4- dihidrc~ 2H- hmmen- 4- if}-N- metil- 4- piperidinilkarbamat
Dodaje se 0,2 g natrijum hidrida (60%-tnog u ulju) u 1 g jedinjenja, dobijenog u koraku B, Primera 9 i 0,42 mL metil jodida u 10 mL tetrahidrofurana, a temperatura reakcione mešavine se održava na 0°C. Nakon 15 minuta na toj temperaturi, ostavi se da se mućka tokom 48 h na temperaturi sredine, razblaži se vodom i ekstrahuje etil acetatom. Nakon uobičajenog tretmana, izdvoji se očekivani proizvod.
Korak B: Trans- 1-{ 3-[( 3, 5- dibmmobenzil) oksi]- 3, 4- dihidm- 2H- hromen- 4- il}- N- metil- 4-piperidinamin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku C, Primera 1, započinjući sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Tačka topljenja:192-195°C.
PRIMER 53:Trans-1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi)-3r4-dihidro-2H-hromen-4-il>-N,N-dimetil-4-piperidinamin, dihlorhidrat
Korak A: Trans- 1-{ 3- 1( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il)- N- metil- 4-piperidinamin
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja iz Primera 52.
Korak B: Trans- 1 -{ 3-[( 3, 5- dibromobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il}- N, N-dimetil- 4- pipen' dinamin
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 52, započinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C: Trans- 1 -{ 3- 1( 3, 5- dibromobenzil) oksiJ- 3, 4- dihidro- 2H- hrom en- 4- H)- N, N-dimetif- 4- pipehdinamin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u so pomoću hlorovodonične kiseline.
Tačka to<p>lienia: 187-190°C.
PRIMER 54:Trans-1-{3-[(3,5-dimetoksibenzH)oksll-3,4-dlhidro-2H-hrornen-4-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-dimetoksibenzil bromidom.
Tačka topljenja:108-115°C.
PRIMER 55:Trans-1-{3-benziloksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa benzil bromidom.
Tačka toplienia: 66-80°C.
PRIMER 56:Trans-1-{3-[(3-fluorobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2W-hromen-4-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-fluorobenzil bromidom.
Tačka to<p>lienia: 180-184°C.
PRIMER 57:Trans-1-{3-[(3-hlorobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-hlorobenzil bromidom.
Tačka to<p>lienia: 97-107°C.
PRIMER 58:Trans-1 -{3-[(3,5-dihlorobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,4-dihlorobenzil bromidom.
TaćAra toplienia. 114-121°C.
PRIMER 59:Trans-1 -{2-[(3-hloro-5-fluorobenzil)oksiJ-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ii}
piperazin, dimetansulfonat
Korak A:Trans- 1-{ 2-[( 3- hfom- 5- fluorobenzil) oksi]- 2, 3<Jihidro- 1H- inden- 1- il} piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koracima B i C Primera 1, zamenjujući, u koraku B, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-hloro-5-fluorobenzil bromidom.
Korak B:Trans- 1-{ 2-[( 3- hJoro- 5- fluorobenzil) oksi]- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1 - iljpiperazin,
dimetansulfonat
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću metansulfonske kiseline.
Tačka toplienia:175-182°C.
PRIMER 60:Trans-1-{3-[(3-(trifluorometll)-benzll)oksi]-3,4-dihidro-2r/-hromen-4-
il}piperazin, dimetansulfonat
Korak A;Trans- 1- f3-[( 3-( tn' fluorometil)- benzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il}
piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-(trifluorometil)-benzil bromidom.
Korak B:Trans- 1-{ 3-[( 3-( trifluorometil)- benzil) oksiJ- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il}
piperazin, dimetansulfonat
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću metansulfonske kiseline.
Tačka to<p>lienia: 123-127°C.
PRIMER 61:Trans-1-{3-[(3-cijanobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}
piperazin, dimetansulfonat
Korak A:Tmns- 1-{ 3-[( 3- cijanobenzif) oksiJ- 3, 4- dihidm- 2H- hromen- 4- i/} p/ p^
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-cijanobenzil bromidom.
Korak B:Trans- 1-{ 3-[( 3- cijanobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il} piperazin,
dimetansulfonat
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću metansulfonske kiseline.
Tačka toplienia: 118-121°C.
PRIMER 62: (+) izomer trans-1-{3-<3-hloro-5-fluorobenziloksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazina, dibenzoiltartarata (+)
Korak A:(+) izomer terc- butil trans- 4-{ 3-[( 3- hioro- 5- fluorobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H-hromen- 4- il} piperazin- 1 - karboksilata
Očekivano jedinjenje je dobijeno razdvajanjem, putem podvrgavanja racemske smeše, dobijene u koraku A, Primera 47, preparativnoj hiralnoj HPLC hromatografiji.
Korak B:(+) izomer tmns- 1-{ 3-( 3- hloro- 5- fluorobenziloksi)- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4-
il} piperazina, dihlorhidrata
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku C, Primera 1, započinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C:(+) izomer trans- 1-{ 3-( 3hlom- 5- fluorobenziloksi)- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4-
iJ} piperazina, dibenzoiltartarata (+)
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću dibenzoiltartarne kiseline (+).
Tačka topljenja: 100-107°C.
PRIMER 63: (-) izomer trans-1-{3-(3-hloro-5-fluorobenziloksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazina, dibenzoiltartarata (-)
Korak A:(-) izomer terc- butil trans- 4-{ 3-[( 3- hloro- 5- fluorobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H-hromen- 4- il} piperazin- 1- karboksilata
Očekivano jedinjenje je drugi od enantiomera, koji su razdvojeni u koraku A, Primera 62.
Korak B:(-) izomer trans- 1-{ 3-( 3- hloro- 5- fIuorobenziloksi)- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4-HJpiperazina, dihlorhidrata
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku C, Primera 1, započinjući sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C:(-) izomer trans- 1-{ 3-( 3- hlom- 5- fluorobenziloksi)- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4-
il} piperazina, dibenzoiltartarata {-)
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću dibenzoiltartarne kiseline (-).
Tačka toplienia: 100-107°C.
PRIMER 64:Trans-1-{3-[(3,5-difluorobenzil)oksil-3,4-dlhldro-2H-hromen-4-il}
piperazin, dimetansulfonat
Korak A:Trans- 1-{ 3-{( 3, 5- difluorobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- ii} piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-difluorobenzil bromidom.
Korak B:Trans- 1-{ 3-[( 3- difluorobenzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il} piperazin,
dimetansulfonat
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću metansulfonske kiseline.
Tačka toplienia: 178-182°C.
PRIMER 65:Trans^-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksr|-3,4-dihidro-2H-hromen~4-il}
pfperldin, hlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 50, zamenjujući u koraku A, 1-tetralon sa 2,3-dihidro-4H-hromen-4-onom.
Tačka to<p>lienia: 148-167°C.
PRIMER 66:Trans-1-{3-[(3-(trifluorometoksi)-benzil)oksij-3,4-dihidro-2r<y->
hromen-4-il}piperazin, dimetansulfonat
Korak A:Trans- 1-{ 3-[( 3-( tirfluorometoksi)- benzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il}
piperazin, dihlortiidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenjujući u koraku D, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3-(trifluorometoks'r)-benzil bromidom.
Korak B:Trans- 1-{ 3-[( 3-( tnfiuorometoksi)- benzil) oksi]- 3, 4- dihidro- 2H- hromen- 4- il}
piperazin, dimetansulfonat
Očekivani proizvod je dobijen vraćanjem baze jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, nakon čega sledi prevođenje u so pomoću metansulfonske kiseline.
Tačka to<p>lienia: 132-135°C.
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE DERIVATA PRONALASKA
PRIMER 67:Određivanje afiniteta za položaje vezivanja serotonina kod
pacova.
Afinitet jedinjenja za mesto vezivanja serotonina (5-HTT) je ispitivan ogledima kopmeticije sa [<3>H]-citalopramom na membranama frontalnog korteksa kod pacova. Korteksi su homogenizovani u Polytron-u u 40 zapremina (tež/vol) pufera za inkubaciju hladnog Tris-HCI (50 mM, pH 7,4) koji sadrži 120 mM NaCI-a i 5 mM KCI-a, zatim su centrifugirani prvi put. Talog je resuspendovan u istom puferu i inkubiran 10 minuta na 37°C zatim, ponovo centrifugiran. Membrane su isprane još dva puta, a zatim je talog ponovo suspendovan u jednoj odgovarajućoj zapremini inkubacionog pufera. Membrane su posle toga inkubirane tokom 2 sata na 25°C sa ispitivanim jedinjenjem, u prisustvu 0,7 nM [<3>H]-citaloprama. Nespecifična veza je određena sa 10uM fluoksetlna. Na kraju inkubacionog perioda, uzorci su filtrirani kroz filtere tipa Unifilter GF/B, koji su prethodno obrađeni sa PEI (0.05%) i isprani više puta puferom za inkubaciju. Radioaktivni ostatak na filterima je izbrojan posle dodavanja scintilacione točnosti, pomoću scintilacionog brojača. Dobijene izoterme su analizirane nelinearnom regresijom kako bi odredili vrednosti IC50, koje su prevedene u Kj jednačinom Cheng-Prussoff-a:
u kojoj L predstavlja koncentraciju za radioiigand, a kDje konstanta disocijacije [<3>H]-citaloprama na položaju vezivanja serotonina (0.7 nM). Rezultati su izraženi kao:
pK| = log K.
Dobijeni rezultati za reprezentativna jedinjenja pronalaska su grupno prikazana u sledećoj tabeli:
PRIMER 68:Vezivanje hNK,.
Afinitet jedinjenja pronalaska je određivan testovima kompeticije u prisustvu [<3>H]-Supstance P (Sar-9, Met02-11,2-propil-3,4-3H). Limfoblastne ćelije humanog IM9, koje eksprimuju NK| receptore endogene vrste, centrifugirane su i uštrcane u pufer za inkubaciju, koji sadrži 50 mM TRIS-a, 150 mM NaCI-a, 4 mM CaCU, inhibitora proteaza u 1/100<e>(Cocktail SIGMA P8340) i 0,2% BSA. Zapremina pufera za inkubaciju je tako određena da se dobije koncentracija od 5.10<6>ćelija / ml. Taj ćelijski preparat se onda inkubira sa 1.5 nM [<3>H]-Supstance P i ispitivanim jedinjenjem, tokom 90 minuta na temperaturi sredine. Nespecifična veza je određena u prisustvu 1 (J.M GR 205171.
Na kraju perioda inkubacije, uzorci su filtrirani preko filtera tipa Unifilter GF/B koji su prethodno tretirani sa PEI (0.1%) i isprani više puta puferom za filtriranje (50mM TRIS, 150mM NaCI, 4mM CaCI2). Radioaktivni ostatak na filterima je izmeren brojanjem posle dodavanja scintilacione tečnosti na filtere. Kompeticije su analizirane nelinearnom regresijom, koja dopušta da se iscrtaju izoterme i da se odrede vrednosti IC50, koje su onda prevedene u konstantu inhibicije (K) pomoću intermedijera jednačine Cheng-Prussoff-a:
u kojoj L predstavlja koncentraciju [<3>H]-Supstance P, a KDje konstanta disocijacije [<3>Hj-Supstance P za humane receptore NK, (0,53 nM). Rezultati su izraženi kao pKf(-log K).
Dobijeni rezultati za reprezentativna jedinjenja pronalaska su grupno prikazana u sledećoj tabeli:
PRIMER 69:Farmaceutska smeša
Formula za izradu 1000 tableta doze od 10 mg:

Claims (12)

1. Jedinjenje formule (I): u kojoj: -RuR2, R3i Pm, isti ili različiti, predstavljaju svaki atom ili grupu, odabranu od: H, halogena, linearnog ili razgranatog Ci-C6alkila, linearnog ili razgranatog Cr C6alkoksi, fenila i cijano, - X predstavlja vezu, atom kiseonika ili grupu, izabranu od: -(CH2)m-, -OCH2- i -NR5-, m predstavlja 1 ili 2, R5predstavlja atom vodonika ili grupu, odabranu od: linearnog ili razgranatog CrC6alkila, CORei C02R6, Rspredstavlja linearnu ili razgranatu CrCaalkil grupu, - Y predstavlja atom kiseonika ili grupu, izabranu od NR7i CHR8, R7predstavlja atom vodonika ili grupu, odabranu od COR9i linearnog ili razgranatog Ci-Csalkila, koji je eventualno supstituisan sa grupom 5-okso-4,5-dihidro-1AV-1,2,4-triazol-3-il ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il, R9predstavlja grupu, odabranu od: linearnog ili razgranatog C^Cealkila, arila i heteroarila, Rapredstavlja atom vodonika ili amino grupu, koja je eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate Ci-C6alkil grupe, - Z predstavlja atom azota ili CH grupu, - n predstavlja 1 ili 2, - Ak predstavlja alkilenski Ci-C6lanac, koji je linearan ili razgranat, - Ar predstavlja grupu arila ili heteroarila, njihove optičke izomere, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, uz razumevanje da za arilnu grupu se zahtevaju fenil, bifenilil ili naftil, svaka od ovih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od halogena, linearnog ili razgranatog CrC6alkila, linearnog ili razgranatog C^Cealkoksi, hidroksi, cijano, linearnog ili razgranatog CVCetrihalogenoalkila i linearnog ili razgranatog Cr C6trihalogenoalkoksi, za heteroarilnu grupu se zahteva aromatična mono- ili biciklična grupa sa 5 do 12 članova koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, razume se da heteroaril može eventualno biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog Ci-C6a(kila, linearnog ili razgranatog CrCsalkoksi, hidroksi, cijano i linearnog ili razgranatog Ci -C6trihalogenoalkila.
2. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time štoY predstavlja NH.
3. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što Z predstavlja atom azota.
4. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što n predstavlja 1.
5. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što Ar predstavlja aril grupu.
6. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što X predstavlja jednu vezu, atom kiseonika ili grupu -OCH2- ili -(CH2)m- gde je m 1 ili 2.
7. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time što je odabrano od: - trans 1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oksij-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1-{3-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, trans 1-{6-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il} piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, trans 1-{2-{(3,5-dibromobenzil)oksi]-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1 -{2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-1,4-diazepan, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)oksi]-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-il}piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-t(1S,2R)-2-[(3,5-difluorobenzil)-oksi]-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-iI3-piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbenzil)-oksi]-2,3-dihidro-1ry-inden-1-il]-piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1-{3-[(3,5-dihlorobenzil)oksi]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - trans 1 -{3-[3-fluoro-5-(trifluorometii)benziloksi]-3,4-dihidro-2/-/-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, i trans 1-{3-(3-hloro-5-fluorobenziloksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}piperazin, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
8. Postupak izrade jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačen time što se polazi od jedinjenja formule (Va), sa relativnom konfiguracijom trans: u kojoj su R-i, R2, R3, R*, X, n i Z, kao što su definisani prethodno, a Y' predstavlja atom kiseonika ili grupu, odabranu od NP, i CHR'8lgde R'8predstavlja atom vodonika ili NHP-igrupu, aPipredstavlja zaštitnu grupu aminske funkcije, - jedinjenje formule (Va) se podvrgava reakciji, kada se žele postići jedinjenja sa formulom (I) relativne konfiguracije trans, sa jedinjenjem formule (VI): u kojoj su Ak i Ar, kao što su definisani za formulu (I), a G predstavlja odlazeću grupu, kao što je, na primer, atom halogena ili p-toluensulfonatna, trifluorometansulfonatna ili metansulfonatna grupa, kako bi se izvelo jedinjenje sa formulom (Vila), relativne konfiguracije trans: u kojoj su Fm, R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak i Ar, kao što su prethodno definisani, kome se uklanja zaštita, kada Y' sadrži zaštitnu grupu P1, takvu kako je prethodno definisana, zatim, koje se alkiluje kada se želi da se dobiju jedinjenja u kojima Y predstavlja grupu NR7gde je R7različito od atoma vodonika, kako bi se izvela jedinjenja sa formulom (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I) koja imaju relativnu konfiguraciju trans: u kojoj suRi,R2, R3, R4, X, n, Y, Z, Ak i Ar, kao što definisani za formulu (I), -ili jedinjenje formule (Va), koje je oksidovano, kada se žele jedinjenja formule (I) relativne konfiguracije cis, kako bi se izvelo racemsko jedinjenje formule (VIII): u kojoj su R1( R2, R3, R4, X, Z, n i Y', kao što su prethodno definisani, koje se redukuje u odgovarajući alkohol, od kog se razdvajaju dijastereoizomeri i izomer formule (Vfcrt. koii ie relativne konfiauraciie cis. se izoluje: u kom su Ri, R2, R3, R4, X, Y\ Z i n, kao što su prethodno definisani, koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (VI), kako je prethodno definisano, kako bi se izvelo jedinjenje formule (Vllb), relativne konfiguracije cis: u kojoj su R-t, R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak i Ar, kao što su prethodno definisani, kome se uklanja zaštita, kada Y' nosi zaštitnu grupu P1tkako je prethodno definisana, zatim, koje se alkiluje, kada se žele dobiti jedinjenja u kojima Y predstavlja NR7grupu u kojoj R7nije atom vodonika, kako bi se izvela jedinjenja formule (lb), poseban slučaj jedinjenja formule (I), koja imaju relativnu konfiguraciju cis: u kojoj su Ri, R2, R3>R4, X, Y, Z, n, Ak i Ar, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenja sa formulom (la) i (lb) se pročišćavaju, kada se želi, u skladu sa klasičnom tehinkom prečišćavanja, iz kojih se razdvajaju, kada se želi, optički izomeri i, koja se transformišu, kada se želi, u njihove adicione soli farmaceutski prihvatljive kiseline.
9. Farmaceutska smeša naznačena time što kao aktivni princip sadrži jedinjenje kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih vehikuluma, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
10. Korišćenje jedinjenja formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno t i m e što je za proizvodnju lekova koji se upotrebljavaju kao inhibitori vezivanja serotonina.
11. Korišćenje jedinjenja formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno t i m e što je za proizvodnju lekova koji se upotrebljavaju kao inhibitori vezivanja serotonina i kao antagonisti NKi,
12. Korišćenje jedinjenja formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno t i m e što je za proizvodnju lekova koji se upotrebljavaju za tečenje depresivnih stanja, anksioznih stanja, nagonskih poremećaja, agresivnih ponašanja, zloupotreba droga, gojaznosti i poremećaja apetita, bola i inflamacije, demencija, psihotičnih stanja, poremećaja hronobioloških ritmova, mučnine i gastrointestinalnih poremećaja.
RSP-2008/0059A 2005-04-08 2006-04-07 Derivati piperazina i njihova upotreba kao inhibitora vezivanja serotonina ili kao antagonista neurokinina RS50548B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0503512A FR2884251B1 (fr) 2005-04-08 2005-04-08 Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50548B true RS50548B (sr) 2010-05-07

Family

ID=35695664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0059A RS50548B (sr) 2005-04-08 2006-04-07 Derivati piperazina i njihova upotreba kao inhibitora vezivanja serotonina ili kao antagonista neurokinina

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7465733B2 (sr)
EP (1) EP1710240B1 (sr)
JP (1) JP4607809B2 (sr)
KR (1) KR100766663B1 (sr)
CN (1) CN1854134B (sr)
AR (1) AR055770A1 (sr)
AT (1) ATE380186T1 (sr)
AU (1) AU2006201472B2 (sr)
BR (1) BRPI0601263A (sr)
CA (1) CA2541131C (sr)
CY (1) CY1107193T1 (sr)
DE (1) DE602006000283T2 (sr)
DK (1) DK1710240T3 (sr)
EA (1) EA009648B1 (sr)
ES (1) ES2297816T3 (sr)
FR (1) FR2884251B1 (sr)
GE (1) GEP20084502B (sr)
HR (1) HRP20080097T5 (sr)
MA (1) MA28259A1 (sr)
MY (1) MY139011A (sr)
NO (1) NO20061604L (sr)
NZ (1) NZ546446A (sr)
PL (1) PL1710240T3 (sr)
PT (1) PT1710240E (sr)
RS (1) RS50548B (sr)
SG (1) SG126847A1 (sr)
SI (1) SI1710240T1 (sr)
UA (1) UA89619C2 (sr)
WO (1) WO2006106241A1 (sr)
ZA (1) ZA200602872B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059025A1 (es) 2005-08-09 2008-03-12 Zymogenetics Inc Metodos para el tratamiento y prevencion de proliferacion de celulas anormales utilizando moleculas de fusion taci
DE102010030538A1 (de) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) * 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9904786D0 (en) * 1999-03-02 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU784280B2 (en) * 1999-11-03 2006-03-02 Albany Molecular Research, Inc. 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
DK1246806T3 (da) * 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200602872B (en) 2007-06-27
ES2297816T3 (es) 2008-05-01
EA200600551A1 (ru) 2006-10-27
US7465733B2 (en) 2008-12-16
NO20061604L (no) 2006-10-09
GEP20084502B (en) 2008-10-10
US20090076030A1 (en) 2009-03-19
EP1710240B1 (fr) 2007-12-05
AU2006201472A1 (en) 2006-10-26
FR2884251A1 (fr) 2006-10-13
US7612061B2 (en) 2009-11-03
PL1710240T3 (pl) 2008-05-30
HRP20080097T3 (en) 2008-04-30
UA89619C2 (ru) 2010-02-25
MA28259A1 (fr) 2006-11-01
AU2006201472B2 (en) 2011-01-20
CN1854134B (zh) 2010-04-21
FR2884251B1 (fr) 2007-07-13
BRPI0601263A (pt) 2006-12-05
ATE380186T1 (de) 2007-12-15
WO2006106241A1 (fr) 2006-10-12
JP2006290890A (ja) 2006-10-26
US20060229318A1 (en) 2006-10-12
EP1710240A1 (fr) 2006-10-11
MY139011A (en) 2009-08-28
CY1107193T1 (el) 2012-11-21
CA2541131A1 (fr) 2006-10-08
EA009648B1 (ru) 2008-02-28
AR055770A1 (es) 2007-09-05
HRP20080097T5 (en) 2008-10-31
KR20060107411A (ko) 2006-10-13
CN1854134A (zh) 2006-11-01
JP4607809B2 (ja) 2011-01-05
PT1710240E (pt) 2008-01-14
SG126847A1 (en) 2006-11-29
SI1710240T1 (sl) 2008-04-30
US20090075982A1 (en) 2009-03-19
CA2541131C (fr) 2010-06-22
DK1710240T3 (da) 2008-04-14
DE602006000283D1 (de) 2008-01-17
DE602006000283T2 (de) 2008-11-27
NZ546446A (en) 2007-02-23
HK1093986A1 (zh) 2007-03-16
KR100766663B1 (ko) 2007-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
CS236456B2 (en) Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production
PL194118B1 (pl) Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
CH661924A5 (de) 1,2,4-triazolon-verbindungen mit antidepressiver wirkung.
AU675880B2 (en) 1(2H-1-benzopyran-2-one-8-yl)-piperazine derivatives
US7612061B2 (en) Piperazine compounds
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
DE602006000102T2 (de) Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
JPS5959685A (ja) 新規なピペリジン誘導体
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FI76075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat.
US3282942A (en) Substituted cycloalkanoindoles
NL8201969A (nl) 1-aminoderivaten van 1-(3&#39;,4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding.
Kornet Synthesis and anticonvulsant activity of 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazines and 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazin‐5‐ones
MXPA06003845A (en) Derivatives of piperazine, process for their preparation andpharmaceutical compositions containing them
HK1093986B (en) Piperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69612413T2 (de) 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung
CA2759494A1 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
CA2313226A1 (en) 1,4-diazacycloheptane derivatives for the treatment of neurological disorders
KR19980081366A (ko) 신규한 나프틸피페라진 유도체
Dukic Goran Roglic, Deana Andric, Sladjana Kostic-Rajacic b
JPH07252220A (ja) ピロリジノン誘導体
GB2055374A (en) Nor-tropane derivatives