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DE602006000102T2 - Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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DE602006000102T2
DE602006000102T2 DE602006000102T DE602006000102T DE602006000102T2 DE 602006000102 T2 DE602006000102 T2 DE 602006000102T2 DE 602006000102 T DE602006000102 T DE 602006000102T DE 602006000102 T DE602006000102 T DE 602006000102T DE 602006000102 T2 DE602006000102 T2 DE 602006000102T2
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piperazinyl
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indanecarboxamide
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Guillaume De Nanteuil
Bernard Portevin
Philippe Gloanec
Mark Millan
Jean-Claude Ortuno
Clotilde Mannoury La Cour
Alain Gobert
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Les Laboratoires Servier SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme und als NK1-Antagonisten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken als Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme.
  • Im Hinblick darauf sind sie nützlich bei der Behandlung von Depressionszuständen (Goodnick und Goldstein, J. Psychopharmacol. 1998, 12 (Suppl. B): S55–S87; Cheer und Goa, Drugs 2001, 61: 81–110; MacQueen et al., CNS Drug Rev. 2001, 7: 1–24; Wagstaff et al., Drugs 2002, 62: 655–703), Angstzuständen, wie Allgemeinangst, Panikanfällen und Phobien (Feighner, J. Clin. Psychiatry 1999, 60 (Suppl. 22): 18–22; Bakker et al., Int. clin. Psychopharmacol. 2000, 15 (Suppl. 2): S25–S30; Davidson, Int. Clin. Psychopharmacol. 2000, 15 (Suppl. 1): S13–S17; Schneier, J. Clin. Psychiatry 2001, 62 (Suppl. 1): 43–48), der schädlichen Wirkung von Stress sowohl psychologischen Ursprungs (Marona-Lewicka und Nichols, Stress 1997, 2: 91–100; Mar et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 73: 703–712; Will et al., Mol. Psychiatry 2003, 8: 925–932; Ballenger, J. Clin. Psychiatry 2004, 65: 1696–1707) als auch neurotoxischen Ursprungs (Malberg und Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562–1571; Santarelli et al., Science 2003, 301: 805–809; Czeh et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67–79; Malberg und Schechter, Curr. Pharm. Des. 2005, 11: 145–155), Impulsivitätszuständen, wie "TOC" oder obsessiv-kompulsiven Verhaltensstörungen (Njung'e und Handley, Br. J. Pharmacol. 1991, 104: 105–112; Ichimaru et al., Jpn J. Pharmacol. 1995, 68: 65–70; Pigott und Seay, J. Clin. Psychiatry 1999, 60: 101–106; Vythilingum et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2000, 15 (Suppl. 2) S7–S13), Aggressivitätszuständen (Knutson et al., Am. J. Psychiatry 1998, 155: 373–379; Lanctot et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646–654; New et al., Psychopharmacology 2004, 176: 451–458), Fettsucht und Appetitstörungen, wie Bulimie (Proietto et al., Expert Opin Investig. Drugs 2000, 9: 1317–1326; Ljung et al., J. Intern. Med. 2001, 250: 219–224; Appolinario et al., CNS Drugs (2004), 18: 629–651; Appolinario und McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5: 301–307), Schmerzzuständen (Aragona et al., Eur. J. Pain 2005, 9: 33–38; Millan et al., Neuropharmacology 2002, 42: 677–684; Duman et al., J. Pharmacol. Sci. 2004, 94: 161–165; Otsuka et al., J. Anesth. 2004, 15: 154–158); und im Zusammenhang mit diesen Erkrankungen Störungen des Verhaltens und der Nervendegenerierung, die mit der Demenz und anderen Erkrankungen des Alterns verknüpft sind (Lyketos et al., Am. J. Psychiatry 2000, 157: 1686–1689; Lanctot et al., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2001, 13: 5–21; Lanctot et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646–654; Pollock et al., Am. J. Psychiatry 2002, 159: 460–465).
  • Weiterhin sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls wirksam als Antagonisten des Neurokinins NK1.
  • Bezüglich dieser Wirkung sind sie ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Depressionszuständen (Rupniak et al., Behav. Pharmacol. 2001, 12: 497–508; Rupniak et al., Neuropharmacology 2003, 44: 516–523; Kramer et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385–392; Dableh et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 507: 99–105), Angstzuständen, wie allgemeine Angst, Panikanfällen und Phobien (Rupniak et al., Behav. Pharmacol. 2001, 12: 497–508; Santarelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 1912–1927; Varty et al., Neuro-psychopharmacology 2002, 27: 371–379; Rupniak und Kramer, Neuro-psychopharmacology 2002, 13: 169–177), dem schädlichen Einfluss von Stress sowohl psychologischen Ursprungs (Ballard et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 412: 255–264; Rupniak und Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13: 169–177; Spooren et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 435: 161–170; Steinberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303: 1180–1188) als auch neurotoxischen Ursprungs (Van der Hart et al., Mol. Psychiatry 2002, 7: 933–941; Morcuende et al., Eur. J. Neurosci. 2003, 18: 1828–1836; Guest et al., Brain Res. 2004, 1002: 1–10; Czeh et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67–79), Impulsivitätszuständen, wie obsessiv-kompulsive Verhaltensstörungen (Culman et al., Br. J. Pharmacol. 1995, 114: 1310–1316; Tschöpe et al., Br. J. Pharmacol. 1992, 107: 750–755; Rupniak et al., Behav. Pharmacol. 2001, 12: 497–508; Millan et al., Neuropharmacology 2002, 42: 677–684), Aggressivitätszuständen (Siegel und Schubert, Rev. Neurosci. 1995, 6: 47–61; De Felipe et al., Nature 1998, 392: 394–397; Rupniak et al., Behav. Pharmacol. 2001, 12: 497–508), sowie auch Drogenmissbrauch (Murtra et al., Nature 2000, 405: 180–183; Ripley et al., Neuropharmacology 2002, 43: 1258–1268; Gadd et al., J. Neurosci. 2003, 23: 8271–8280), psychotischen Zuständen (Zachrisson et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2000, 10: 355–363) und Zuständen der Ausprägung von extrapyramidalen motorischen Wirkungen, die durch Antipsychotika verursacht worden sind (Anderson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274: 928–936, Steinberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303: 1180–1188), sexuellen Dysfunktionen (Priest et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1995, 28: 61–71; Daniels et al., Neurosci. Lett. 2003, 338: 111–114; Kramer et al., Science 1998, 281: 1640–1644; Kramer et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385–392), Störungen von chronobiologischen Rhythmen, wie der 24-Stunden-Rhythmen oder der inneren Uhr (Shibata et al., Brain Res. 1992, 597: 257–263; Challet et al., Brain Res. 1998, 800: 32–39; Challet et al., Neuropharmacology 2001, 40: 408–415; Gannon et al., Neuropharmacology, in Druck), von Schmerz (Seguin et al., Pain 1995, 61: 325–343; De Felipe et al., Nature 1998, 392: 394–397; Sanger, Br. J. Pharmacol. 2004, 141: 1303–1312) und/oder Entzündungszuständen (Seabrook et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 317: 129–135; Holzer, Digestion 1998, 59: 269–283; Joos und Pauwels, Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1: 235–241; Sanger, Br. J. Pharmacol. 2004, 141: 1303–1312), Übelkeit und anderer Magen-Darm-Stöungen (McAllister und Pratt, Eur. J. Pharmacol. 1998, 353: 141–148; Gardner et al., Regulatory Peptides 1996, 65: 45–53; Patel und Lindley, Expert Opin. Pharmacother. 2003, 4: 2279–2296; Sanger, Br. J. Pharmacol. 2004, 141: 1303–1312); und im Zusammenhang mit diesen Erkrankungen, Störungen des Verhaltens und von Nervendegenerierung, die mit der Demenz und anderen Erkrankungen des Alterns verbunden sind (Raffa, Neurosci. Biobehav. Rev. 1998, 22: 789–813).
  • Die Verbindungen, die gleichzeitig gegenüber den NK1-Rezeptoren und den Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) wirksam sind, besitzen ergänzende und synergistische Mechanismen, mit denen impulsive, aggressive, schmerzbehaftete und insbesondere Depressionszustände unter Kontrolle gehalten werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Blockierung der NK1-Rezeptoren den Einfluss der Inhibitoren der Wiederaufnahme von 5-HT auf die serotoninergische Transmission verstärkt: Aufgrund dieser Tatsache verursachen diese Verbindungen schnellere und stabilere antidepressive Wirkungen (Guiard et al., J. Neurochem. 2004, 89: 54–63; Froger et al., J. Neurosci. 2001, 21: 8188–8197). Andererseits sind die schnellen anxiolytischen Wirkungen der NK1-Antgonisten komplementär wirksam zu den anxiolytischen Wirkungen der Inhibitoren der Wiederaufnahme von 5-HT, was sich in einer Langzeitwirkung manifestiert. Die durch 5-HT zu Beginn der Behandlung verursachten anxiogenen Wirkungen (Bagdy et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 2001, 4: 399–408) können durch die NK1-antagonistischen Wirkungen verhindert werden (Ballard et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 412: 255–264; Rupniak et al., Neuropharmacology 2003, 44: 516–523). Was die anderen unerwünschten Wirkungen anbelangt, die mit der Blockierung der Wiederaufnahme von 5-HT verknüpft sind, wie Erbrechen (Goldstein und Goodnick, J. Psychopharmacol. 1998, 12 (Supp. B): S55–S87; Edwards und Anderson, Drugs 1999, 57: 507–533; Waugh und Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343–362) und die Auslösung von sexuellen Dysfunktionen (Goldstein und Goodnick, J. Psychopharmacol. 1998, 12 (Suppl. B): S55–S87; Montgomery et al., J. Affect disord. 2002, 69: 119–140; Hirschfeld, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (Suppl. 18): 20–24), ist zu sagen, dass diesen durch die NK1-Antagonisten entgegengewirkt werden kann.
  • Demzufolge besitzen die Verbindungen, die gleichzeitig NK1-Antagonisten sind, als auch Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin therapeutische Vorteile gegenüber Verbindungen, die nur mit einem oder beiden dieser Ziele in Wechselwirkung treten.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    in der:
    • – R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 und R2 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzol-, Naphthalin- oder Chinolinring bilden, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und geradkettigem oder verzweigtem, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertem C1-C6-Alkyl substituiert ist, oder R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R3 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzol-, Naphthalin- oder Chinolinring bilden, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und geradkettigem oder verzweigtem, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertem C1-C6-Alkyl substituiert sind,
    • – n 1 oder 2 bedeutet,
    • – -X- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -(CH2)m-O-Ak-, -(CH2)m-NR4Ak-, -(CO)-NR4-Ak- und -(CH2)m-NR4-(CO)-, worin m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 6 einschließlich darstellt, Ak eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte C1-C6-Alkylenkette darstellt und R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe darstellt,
    • – Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Unter optischen Isomeren versteht man die Enantiomeren und Diastereoisomeren.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschrän kender Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Camphersäure nennen.
  • Unter einer Arylgruppe versteht man Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleich- oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Trihalogenalkyl substituiert ist.
  • Unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Trihalogenalkyl substituiert sein kann.
  • Als Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Thienyl- und Pyridylgruppen nennen.
  • n bedeutet vorzugsweise 1.
  • m bedeutet vorzugsweise 1.
  • Ar bedeutet vorzugsweise eine Arylgruppe.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
    • – 1-1-[(1RS)-1-(3,5-Dibrom-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – 1-1-[(1RS)-1-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – 1-[2-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-N-Benzyl-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – N-(3,5-Difluorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancaroxamid sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-1-[1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – 1-[(1RS)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – (1RS)-N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – 1-[(1RS)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und
    • – 1-[(1RS)-1-(3-Brom-5-fluorbenzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Fromel (I) ausgehend von der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00060001
    in der R1, R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und P1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt,
    deren Säurefunktion man schützt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00070001
    in der R1, R2, R3 und P1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P2 eine Schutzgruppe für die Säurefunktion, die von P1 verschieden ist, darstellt,
    von deren Aminfunktion man die Schutzgruppe abspaltet, bevor man sie mit der Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
    Figure 00070002
    in der G1 und G2 jeweils ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten, Tos eine p-Toluolsulfonylgruppe darstellt und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00070003
    in der R1, R2, R3, P2, n und Tos die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der man die p-Toluolsulfonylgruppe abspaltet,
    die Schutzgruppe der Säurefunktion abspaltet und dann die Aminfunktion schützt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00070004
    in der R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P3 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt,
    • – welche Verbindung der Formel (VI) man, wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, bei denen X -(CO)-NR4-Ak- oder -CH2-NR4-Ak bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII):
    HNR4-Ak-Ar (VII)in der R4, Ak und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in Gegenwart eines oder mehrerer Kupplungsmittel umsetzt,
    so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Amins die Verbindungen der Formel (Ia) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe -(CO)-NR4-Ak darstellt:
    Figure 00080001
    in der R1, R2, R3, n, R4 und Ak die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welche man, wenn man die Verbindungen der Formel (Ib) herstellen will, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe -CH2-NR4-Ak darstellt, mit einem Reduktionsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00080002
    in der R1, R2, R3, n, R4, Ak und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder man die Verbindung der Formel (VI) verestert, wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, in der X eine Gruppe -CH2-OAk- oder -CH2-NR4-(CO)- bedeutet,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00090001
    in der R1, R2, R3, n und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P4 eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet,
    welche man mit einem Reduktionsmittel umsetzt zur Bildung des Alkohols der Formel (IX):
    Figure 00090002
    in der R1, R2, R3, n und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welchen Alkohol der Formel (IX) man, wenn man die Verbindungen der Formel (Ic) herstellen will, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X die Gruppe -CH2-O-Ak- darstellt, mit einer Verbindung der Formel (X): Hal-Ak-Ar (X)worin Ak und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt,
    so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Amins die Verbindungen der Formel (Ic) erhält:
    Figure 00090003
    in der R1, R2, R3, n, Ak und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder welchen Alkohol der Formel (IX) man mit Hilfe von klassischen Reaktionen der organischen Chemie zu dem Amin der Formel (XI) umsetzt:
    Figure 00100001
    in der R1, R2, R3, n, R4 und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00100002
    in der Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
    so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Amins die Verbindungen der Formel (Id) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der X eine Gruppe -CH2-NR4-(CO)- darstellt:
    Figure 00100003
    in der R1, R2, R3, n, R4 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (Ie), ein Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X die Gruppe der Formel -CH2O-CH(CH3)- bedeutet:
    Figure 00100004
    in der R1, R2, R3, n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können auch erhalten werden durch Kondensation der Verbindung der Formel (IX) mit der Verbindung der Formel (XIII): Ar-CO2H (XIII)in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00110001
    in der R1, R2, R3, n, Ar und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Bis(cyclopentadienyl)-dimethyltitan umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00110002
    in der R1, R2, R3, n, Ar und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man hydriert zur Bildung der Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00110003
    in der R1, R2, R3, n, Ar und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von welcher Verbindung man die Schutzgruppe der Aminogruppe abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (Ie),
    welche man gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und NK1-Antagonisten. Sie sind demzufolge als Arzneimittel nützlich zur Behandlung von Depressionszuständen, Angstzuständen, Störungen der Impulsivität, aggressiven Verhaltensstörungen, Drogenmissbrauch, Fettsucht und Appetitstörungen, Schmerz- und Entzündungszuständen, Demenz, psychotischen Zuständen, Störungen der biologischen Zeitrhythmen, Übelkeit und Magen-Darm-Störungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Bindemitteln.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkuntanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augen- und Nasentropfen.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 0,5 mg bis 500 mg bei einer oder mehreren Gaben pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt. Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum) bestimmt.
  • Unter einer Verbindung in der Konfiguration (1α) versteht man eine Verbindung, die aus den Verbindungen der absoluten Konfiguration (1R) und (1S) ausgewählt ist, mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung (1α) die Verbindung der Konfiguration (1R) darstellt, die Verbindung (1β) das andere Enantiomer ist.
  • Unter einer Verbindung der Konfiguration (1α') versteht man eine Verbindung, die aus den Verbindungen der absoluten Konfiguration (1R) und (1S) ausgewählt ist, wobei es sich versteht, dass, wenn die Verbindung (1α') die Verbindung der Konfiguration (1R) ist, die Verbindung (1β') das andere Enantiomer ist.
  • Unter einer Verbindung in der Konfiguration (1RS) versteht man eine racemische Mischung der beiden Enantiomeren mit den absoluten Konfigurationen (1R) und (1S).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarbonsäure
  • Stufe A: (1RS)-1-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-1-indancarbonsdure benzylester
  • Man gibt zu 0,140 Mol 1-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-1-indancarbonsäure 750 ml Dimethylformamid und dann 0,147 Mol Cäsiumcarbonat. Anschließend rührt man während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt dann tropfenweise im Verlaufe von 1/2 Stunde 0,145 Mol Benzylbromid in Lösung in 150 ml Dimethylformamid zu und rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man filtriert die anorganische Salze ab, verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν: 3284 nm–1 -NH
    1735–1672 cm–1 > C=O
  • Stufe B: (1RS)-1-Amino-1-indancarbonsäurebenzylester, Hydrochlorid
  • Man gibt 0,471 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 2 l Ethylacetat, leitet unter Rühren während 1 Stunde und 15 Minuten einen Strom von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure ein und setzt das Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur fort. Durch Verdampfen des Ethylacetats erhält man das erwartete Produkt.
    IR ν: 1741 cm–1 > C=O
  • Stufe C: (1RS)-1-[4-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarbonsäure benzylester
  • Man gibt zu 0,235 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung 750 ml Dimethylformamid, 750 ml Diisopropylethylamin und 0,235 Mol N,N-Bis(2-chlorethyl)-p-toluolsulfonamid, erhitzt während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluss und verdampft dann die Lösungsmittel. Man löst den Rückstand in Ethylacetat, wäscht man Wasser, trocknet die organische Phase, dampft sie ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Methylenchlorid/Ethylacetat-Mischung (98/2) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν C=O 1728 cm–1
    SO2 asymmetrisch 1348 cm–1
    SO2 symmetrisch 1164 cm–1
  • Stufe D: (1RS)-1-[4-(p-Toluolsulfonyl)-1 -piperaziriyl]-1-indancarbonsäure
  • Man gibt zu 0,181 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung 620 ml Dioxan und dann 620 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und 360 ml Wasser. Man erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss, verdampft dann das Dioxan, neutralisiert durch Zugabe von 520 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase, dampft sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethylether, filtriert und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν OH 1800–3000 cm–1
    C=O 1706 cm–1
    C=O 1596 cm–1
    SO2 1348–1165 cm–1
    CH 772–732 cm–1
  • Stufe E: (1RS)-1-(1-Piperazinyl)-1-indancarbonsäure, Dihydrobromid
  • Man gibt zu 100 ml einer 30%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure 40 ml Essigsäure, 12,5 mMol Naphthalin und 12,5 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, engt ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wässrige Phase mit Ethylacetat und dampft ein. Man wäscht den festen Rückstand mit Acetonitril, trocknet ihn und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν C=O 1740 cm–1
  • Stufe F: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarbonsäure
  • Man gibt zu 9,26 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung 40 ml Dioxan und 37 ml 1 N Natriumhydroxidlösung. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 10,2 mMol Di-tert.-butyldicarbonat in 100 ml Dioxan, rührt während 5 Stunden und verdampft dann das Dioxan. Man bringt durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4–5, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν OH 2200–2300 cm–1
    C=O 1624–1731 cm–1
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 2-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-2- indancarbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A 1-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-1-indancarbonsäure durch 2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-2-indancarbonsäure und Benzylbromid durch 1-Bromethan ersetzt.
  • BEISPIEL 1: 1-[(1RS)-1-(3,5-Dibrom-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarbonsäurebenzylestser
  • Man gibt zu 63,5 mMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 550 ml Dimethylformamid und 66 mMol Cäsiumcarbonat und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man tropfenweise im Verlaufe 1/2 Stunde eine Lösung von 65,7 mMol Benzylbromid in 50 ml Dimethylformamid zugibt. Man setzt das Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur fort, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls.
  • Stufe B: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1 piperazinyl]-1-hydroxymethyl-indan
  • Man gibt zu 250 ml Tetrahydrofuran und 63,2 mMol Lithiumaluminiumhydrid im Verlaufe von 1 Stunde 15 Minuten eine Lösung von 57,5 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 500 ml Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 20°C hält. Nach der Zugabe setzt man das Rühren während 1/2 Stunde bei 20°C fort und hydrolysiert dann mit 50 ml Isopropanol gefolgt von 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man filtriert, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν OH 3440 cm–1
    C=O 1691 cm–1
  • Stufe C: 4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-[(1RS)-1-(3,5-dibrom-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin
  • Man gibt zu 30 ml Dimethylformamid und 5,4 mMol 95%-igem Natriumhydrid im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 3,6 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml Dimethylformamid. Man erhöht während 1/2 Stunde auf 50–60°C, lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 0,36 mMol Tetrabutylammoniumiodid und dann im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 5,4 mMol 3,5-Dibrombenzylbromid in 30 ml Dimethylformamid zu und setzt das Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur fort.
  • Man verdampft das Lösungsmittel und löst den Rückstand erneut in Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser und mit einer Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase und dampft sie ein. Man reinigt das Produkt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/AcOEt, 90/10) und erhält das erwartete Produkt.
    IR ν C=O 1688 cm–1
  • Stufe D: 1-[(1RS)-1-(3,5-Dibrom-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man gibt zu 2,75 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 30 ml Ethylacetat 15 ml einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Ethylacetat und löst ihn erneut in Wasser. Nach dem Eindampfen und dem Trocknen erhält man das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,60 4,74 5,06 12,82
    Gefunden 45,95 4,80 5,12 13,16
  • BEISPIEL 2: 1-[(1RS)-1-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe C 3,5-Dibrombenzylbromid durch 3,5-Dimethylbenzylbromid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 65,24 7,62 6,62 16,75
    Gefunden 65,71 7,49 6,53 16,46
  • BEISPIEL 3: 1-[2-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: 2-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxymethyl-indan
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 ersetzt.
  • Stufe B: 1-[2-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydro chlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung und von 3,5-Dimethylbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 65,24 7,62 6,62 16,75
    Gefunden 65,92 7,52 6,64 16,91
  • BEISPIEL 4: (1RS)-N-(3,5-Dibrombenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1RS)-N-(3,5-Dibrombenzyl)-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man gibt zu 2 mMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 50 ml Dimethylformamid, 2 mMol 3,5-Dibrombenzylamin, 2 mMol 1-Hydroxybenzotriazol und 2 mMol Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur, dampft ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, entfernt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff durch Filtration und wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen, dem Eindampfen und der chromatographischen Reinigung über Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/AcOEt 95/5) erhält man das erwartete Produkt.
    IR ν NH 3347 cm–1
    C=O 1668 cm–1
  • Stufe B: (1RS)-N-(3,5-Dibrombenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man gibt zu 1,6 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 30 ml Ethylacetat 15 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan und rührt dann das Reaktionsmedium während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und löst ihn erneut in 5 ml Wasser.
  • Nach dem Verdampfen des Wassers und dem Trocknen erhält man das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 44,55 4,45 7,42 12,52
    Gefunden 44,92 4,61 7,44 11,54
  • BEISPIEL 5: N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,44 4,63 7,72 11,88
    Gefunden 51,42 4,73 7,71 10,82
  • BEISPIEL 6: [3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-N-{[2-(1-piperazinyl-indan-2-yl]-methyl}-methanamin, Trihydrochlorid
  • Man gibt zu 3 mMol der Verbindung des Beispiels 5 in Lösung in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Verlaufe von 20 Minuten 30 mMol einer 2 N Lösung von Borandimethylsulfid in Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Reaktionsmischung dann während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Dann gibt man tropfenweise 50 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure zu und erhitzt erneut während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss, bevor man die Lösungsmittel verdampft, mit Natriumhydroxid alkalisch stellt und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Nach der chromatographischen Reinigung, der Salzbildung mit Chlorwasserstoffsäure und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt nach dem Trocknen. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 49,69 5,02 7,56 17,22
    Gefunden 49,77 5,01 7,38 17,37
  • BEISPIEL 7: N-Benzyl-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Benzyl-N-methylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,66 6,99 9,95 15,37
    Gefunden 63,64 6,71 10,24 15,86
  • BEISPIEL 8: 1-[(1α)-1-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennung der Verbindung des Beispiels 3 über einer chiralen HPLC-Säule.
  • BEISPIEL 9: 1-[(1β)-1-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der Enantiomeren, die man durch Trennung der Verbindung des Beispiels 2 über der chiralen HPLC-Säule erhält.
  • BEISPIEL 10: (1RS)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 50,75 4,63 7,72 13,03
    Gefunden 51,08 4,86 7,79 13,45
  • BEISPIEL 11: (1RS)-N-Benzyl-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,27 6,86 9,73 17,91
  • BEISPIEL 12: 1-[2-(Biphenyl)-4-ylmethoxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von Biphenyl-4-ylmethylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 68,78 6,84 5,94 15,04
    Gefunden 69,38 7,09 5,99 15,03
  • BEISPIEL 13: 1-[2-(3,5-Dimethoxy-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Dimethoxybenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 60,66 7,08 6,15 15,57
    Gefunden 60,96 7,30 6,07 15,71
  • BEISPIEL 14: 1-[2-(3,5-Dichlor-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Dichlorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,33 5,64 6,03 30,55
    Gefunden 54,08 5,31 6,12 30,15
  • BEISPIEL 15: 1-[2-(3,4-Dichlor-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,4-Dichlorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,33 5,64 6,03 30,55
    Gefunden 53,99 5,46 6,03 29,99
  • BEISPIEL 16: 1-[2-(3,5-Dibrom-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Dibrombenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,60 4,74 5,06 12,82
    Gefunden 45,48 4,83 5,03 12,79
  • BEISPIEL 17: 1-[2-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyloxymethyl]-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,99 4,93 5,27 13,34
    Gefunden 52,48 5,05 5,34 13,12
  • BEISPIEL 18: (1RS)-N-Benzyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch Benzylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 61,77 6,66 10,29 17,36
    Gefunden 61,63 7,06 10,24 17,38
  • BEISPIEL 19: 1-[2-(Naphthalin-2-ylmethoxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von Naphthalin-2-yl-methylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 67,41 6,79 6,29 15,92
    Gefunden 66,99 7,18 6,29 15,69
  • BEISPIEL 20: (1RS)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)-benzyamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,62 4,87 7,53 12,70
    Gefunden 51,40 4,85 7,48 11,77
  • BEISPIEL 21: N-(3,5-Dichlorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Dichlorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,28 8,80 29,71
    Gefunden 53,30 5,34 9,00 28,89
  • BEISPIEL 22: (1α)-N-[(1S)-1-Phenethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1RS)-N-[(1S)-1-Phenethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl- 1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von (1S)-1-Phenethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1β)-1-Phenethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl-1- indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid.
  • Stufe C: (1α)-N-[(1S)-1-Phenethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,69 7,21 9,85 16,54
  • BEISPIEL 23: (1β)-N-[(1S)-1-Phenethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 22 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,57 7,08 9,90 16,32
  • BEISPIEL 24: (1α)-N-[(1R)-1-Phenethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1RS)-N-[(1R)-1-Phenethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von (1R)-1-Phenethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1R)-1-Phenethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid.
  • Stufe C: (1α)-N-[(1R)-1-Phenethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,69 7,21 9,85 16,54
  • BEISPIEL 25: (1β)-N-[(1R)-1-Phenethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten in der Stufe B des Beispiels 24 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,71 7,25 9,92 16,27
  • BEISPIEL 26: (1RS)-N-(2-Phenethyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 2-Phenethylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,34 7,17 9,83 16,65
  • BEISPIEL 27: (1RS)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 3,4-Dichlorbenzylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,28 8,80 29,71
    Gefunden 53,26 5,52 8,83 28,98
  • BEISPIEL 28: 2-(1-Piperazinyl)-N-(3-pyridylmethyl)-2-indancarboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Pyridylmethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,88 6,10 12,57 23,86
    Gefunden 53,94 6,20 12,30 23,76
  • BEISPIEL 29: 2-(1-Piperazinyl)-N-(2-thienylmethyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 2-Thienyl methylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S % Cl
    Berechnet 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
    Gefunden 54,96 6,07 10,75 7,53 16,56
  • BEISPIEL 30: 2-(1-Piperazinyl)-N-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-(Trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,47 5,50 8,82 14,88
    Gefunden 55,13 5,43 8,93 14,98
  • BEISPIEL 31: N-(2-Phenethyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 2-Phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 63,42 6,91 10,06 16,63
  • BEISPIEL 32: N-(1-Naphthyl-methyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 1-Naphthylmethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 65,50 6,38 9,17 15,47
    Gefunden 65,86 6,52 9,83 14,72
  • BEISPIEL 33: (1RS)-N-(2,4-Dichlorbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 2,4-Dichlorbenzylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,28 8,80 29,71
    Gefunden 53,69 5,31 8,84 30,27
  • BEISPIEL 34: (1RS)-1-(1-Piperazinyl)-N-(3-thienylmethyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 3-Thienylmethylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S % Cl
    Berechnet 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
    Gefunden 55,68 6,33 10,28 7,62 17,79
  • BEISPIEL 35: (1RS)-1-(1-Piperazinyl)-N-(2-thienylmethyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 2-Thienylmethylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S % Cl
    Berechnet 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
    Gefunden 55,73 6,35 10,30 7,76 17,49
  • BEISPIEL 36: (1RS)-N-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei man in der Stufe A 3,5-Dibrombenzylamin durch 3,5-Dichlorbenzylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 66,94 6,45 8,67 14,64
    Gefunden 66,26 6,41 8,57 14,09
  • BEISPIEL 37: N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihyrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiel 2 und von Biphenyl-4-yl-methylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 66,94 6,45 8,67 14,64
    Gefunden 66,26 6,41 8,57 14,09
  • BEISPIEL 38: N-(3,5-Dimethylbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Dimethylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 63,50 7,28 10,23 16,19
  • BEISPIEL 39: N-[(1R)-1-Phenethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1R)-1-Phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,49 7,03 10,44 16,97
  • BEISPIEL 40: N-[(1S)-1-Phenethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1S)-1-Phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,83 7,10 10,34 16,19
  • BEISPIEL 41: (1RS)-N-(2-Methoxybenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 2-Methoxybenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 60,27 6,67 9,58 16,17
    Gefunden 59,71 6,91 9,41 15,88
  • BEISPIEL 42: (1RS)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3,5-Dimethylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 62,89 7,53 9,44 16,06
  • BEISPIEL 43: 2-(1-Piperazinyl)-N-(3-thienylmethyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Thienylmethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S % Cl
    Berechnet 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
    Gefunden 55,34 6,53 9,93 7,96 17,70
  • BEISPIEL 44: N-(3,5-Difluorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Difluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,76 5,67 9,46 15,96
    Gefunden 57,26 5,74 9,45 15,41
  • BEISPIEL 45: N-(4-Methoxybenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-Methoxybenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 60,27 6,67 9,58 16,17
    Gefunden 59,45 6,79 10,41 16,36
  • BEISPIEL 46: N-(4-Brombenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-Brombenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,76 5,38 8,62 14,55
    Gefunden 52,30 5,36 8,90 13,95
  • BEISPIEL 47: N-(3-Brombenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Brombenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,76 5,38 8,62 14,55
    Gefunden 52,08 5,60 8,84 14,43
  • BEISPIEL 48: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-Chlorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,96 5,92 9,49 24,02
    Gefunden 57,22 6,03 9,46 24,07
  • BEISPIEL 49: N-Benzyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von Benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 61,77 6,66 10,29 17,36
    Gefunden 61,09 6,74 10,24 16,80
  • BEISPIEL 50: (1RS)-N-(3,5-Dibrombenzyl)-N-methyl-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3,5-dibrombenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,54 4,69 7,24 12,22
    Gefunden 45,11 4,73 7,14 12,96
  • BEISPIEL 51: (1RS)-1-[1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,99 4,93 5,27 13,34
    Gefunden 52,31 4,77 5,28 13,54
  • BEISPIEL 52: 1-[(1RS)-1-(3,5-Dichlor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3,5-Dichlorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,33 5,64 6,03 30,55
    Gefunden 54,97 5,81 6,00 29,88
  • BEISPIEL 53: 1-[(1RS)-1-(3-(Trifluormethyl)-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3-(Trifluormethyl)-benzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,03 5,87 6,05 15,30
    Gefunden 56,75 6,33 5,81 15,16
  • BEISPIEL 54: 2-(1-Piperazinyl)-N-(2-pyridylmethyl)-2-indancarboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 2-Pyridylmethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,88 6,10 12,57 23,86
    Gefunden 52,54 6,13 12,00 23,85
  • BEISPIEL 55: 2-(1-Piperazinyl)-N-(3-pyridylmethyl)-2-indancarboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Pyridylmethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,88 6,10 12,57 23,86
    Gefunden 53,92 5,94 12,43 24,62
  • BEISPIEL 56: N-(2-Brombenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 2-Brombenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,76 5,38 8,62 14,55
    Gefunden 52,54 5,33 8,66 13,77
  • BEISPIEL 57: N-(4-Fluorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-Fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,16 6,15 9,86 16,63
    Gefunden 58,93 6,04 9,69 16,81
  • BEISPIEL 58: N-(4-Methylbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-Methylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,56 6,92 9,95 16,79
    Gefunden 62,15 6,60 9,78 1 7, 06
  • BEISPIEL 59: N-(3,5-Dibrombenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Dibrombenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 44,55 4,45 7,42 12,52
    Gefunden 44,53 4,76 7,35 12,22
  • BEISPIEL 60: N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,37 4,94 7,78 9,84
    Gefunden 53,21 5,15 7,63 9,78
  • BEISPIEL 61: 2-(1-Piperazinyl)-N-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 4-(Trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,47 5,50 8,82 14,88
    Gefunden 55,24 5,32 8,62 14,70
  • BEISPIEL 62: N-(2-Naphthylmethyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 2-Naphthylmethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 65,50 6,38 9,17 15,47
    Gefunden 66,04 6,22 9,00 15,29
  • BEISPIEL 63: N-(3,5-Difluorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Difluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,76 5,67 9,46 15,96
    Gefunden 56,87 5,81 9,49 15,99
  • BEISPIEL 64: (1RS)-1-[1-(3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,89 5,44 5,82 14,73
    Gefunden 54,78 5,58 5,79 14,65
  • BEISPIEL 65: (1RS)-1-(1-Piperazinyl)-N-[3-(trifluormethyl)-benzyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3-(Trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,47 5,50 8,82 14,88
    Gefunden 56,07 5,78 8,79 14,73
  • BEISPIEL 66: (1RS)-1-(1-Piperazinyl)-N-methyl-N-[3-(trifluormethyl)-benzyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3-(trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelemeritaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,33 5,76 8,57 14,46
    Gefunden 56,10 5,78 8,47 14,72
  • BEISPIEL 67: N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-dichlorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,52 5,50 8,68 27,84
  • BEISPIEL 68: (1RS)-N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3,5-difluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,73 6,29 9,06 15,71
  • BEISPIEL 69: (1RS)-N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,34 5,35 8,27 13,95
    Gefunden 53,78 5,68 8,11 14,83
  • BEISPIEL 70: (1RS)-1-[1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Milcroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,47 6,08 6,49 16,44
    Gefunden 58,36 6,04 6,49 16,30
  • BEISPIEL 71: N-(3,5-Dibrombenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-dibrombenzylamin.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 506,0
  • BEISPIEL 72: N-[3-(Trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-(trifluormethyl)-benzylamin.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 418,2
  • BEISPIEL 73: N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-difluorbenzylamin.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 386,2
  • BEISPIEL 74: N-(3,5-Dimethylbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-dimethylbenzylamin.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 378,3
  • BEISPIEL 75: N-Benzyl-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 7.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 336,2
  • BEISPIEL 76: N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,45 5,10 8,50 14,34
    Gefunden 53,55 5,29 8,73 13,74
  • BEISPIEL 77: N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 73. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,95 6,29 8,74 22,12
    Gefunden 54,98 6,49 8,51 22,00
  • BEISPIEL 78: N-3,5-(Dimethylbenzyl)-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 74.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 364,3
  • BEISPIEL 79: N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 67.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 404,2
  • BEISPIEL 80: N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzylamin.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 436,2
  • BEISPIEL 81: N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 80. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,88 5,91 8,50 14,34
    Gefunden 55,50 6,32 7,98 14,47
  • BEISPIEL 82: N-[3-(Trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 72. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,99 6,35 8,82 14,88
    Gefunden 57,60 6,70 8,59 14,33
  • BEISPIEL 83: N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 60. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,95 5,37 7,72 13,02
    Gefunden 52,87 5,80 7,42 12,74
  • BEISPIEL 84: (1RS)-N-(3,5-Dibrombenzyl)-N-ethyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Ethyl-3,5-dibrombenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 46,49 4,92 7,07 11,93
    Gefunden 46,42 5,16 6,96 11,59
  • BEISPIEL 85: (1RS)-N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3,5-dichlorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,22 5,61 8,67 29,81
  • BEISPIEL 86: (1α)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl)-1-indancarbonsäure benzylester
  • Das erwartete Produkt ist das erste der Enantiomeren, das man durch Trennung der in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung über einer chiralen HPLC-Säule erhält.
  • Stufe B: (1α)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe F des Herstellungsbeispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der obigen Stufe A.
  • Stufe C: (1α)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung der obigen Stufe B und von 3,5-Dimethylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 62,93 7,30 9,50 16,40
  • BEISPIEL 87: (1β)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl)-1-indancarbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe F des Herstellungsbeispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe A des Beispiels 86 getrennten Enantiomeren.
  • Stufe B: (1β)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung der obigen Stufe A und von 3,5-Dimethylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 63,46 7,24 9,61 16,77
  • BEISPIEL 88: N-(3,5-Dibrombenzyl)-N-methyl-[2-(1-piperazinyl)-indan-2-yl]-methanamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 6 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 71.
    Massenspektrum: ESI: [M + H]+ m/z 492,1
  • BEISPIEL 89: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 er haltenen Verbindung und von (RS)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-((1α')-1-3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,99 7,38 9,33 15,74
    Gefunden 63,16 7,59 9,09 15,93
  • BEISPIEL 90: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 89 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,99 7,38 9,33 15,74
    Gefunden 64,35 7,60 9,39 15,45
  • BEISPIEL 91: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,99 7,38 9,33 15,74
    Gefunden 64,49 7,75 9,57 15,33
  • BEISPIEL 92: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 91 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,99 7,38 9,33 15,74
    Gefunden 64,00 7,66 9,31 16,13
  • BEISPIEL 93: (1RS)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von N-Methyl-3,5-dimethylbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,99 7,38 9,33 15,75
    Gefunden 64,79 7,38 9,57 14,78
  • BEISPIEL 94: (1α)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1RS)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1phenylethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von (S)-2-Phenylglycinol.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 60,27 6,67 9,58 16,17
    Gefunden 59,95 6,43 9,35 16,25
  • BEISPIEL 95: (1β)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 94 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 60,27 6,67 9,58 16,17
    Gefunden 59,95 6,64 9,50 16,42
  • BEISPIEL 96: N-[(1R)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (R)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,99 7,38 9,33 15,74
    Gefunden 64,34 7,04 9,45 16,22
  • BEISPIEL 97: N-{[2-(1-Piperazinyl)-indan-2-yl]-methyl}-3,5-bis(trifluormethyl)-benzamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: 2-Azidomethyl-2-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-2- indan
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der Stufe A des Beispiels 3 erhaltenen Verbindung mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nach dem in J. Org. Chem. 1993, 58, 5886–5888 beschriebenen Verfahren und chromatographische Reinigung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 98/2).
    IR: N3: 2095 cm–1 CO: 1692 cm–1
  • Stufe B: 2-Aminomethyl-2-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-2-indan
  • Man löst 2,35 mMol der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung in 80 ml Tetrahydrofuran und gibt dann 2,59 mMol Triphenylphosphin zu und rührt während 1/4 Stunde. Anschließend gibt man 10 ml Wasser zu und setzt das Rühren während 24 Stunden fort. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel reinigt man das Produkt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 85/15/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: N-{[2-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-indan-2-yl]-methyl}-3,5-bis(trifluormethyl)-benzamid
  • Man löst 2 mMol des in der obigen Stufe B erhaltenen Amins in 15 ml Tetrahydrofuran, kühlt dann auf 0°C ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 2 mMol 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt während 1 Stunde, verdampft das Lösungsmittel, löst erneut in Methylenchlorid und wäscht nacheinander mit einer Natriumbicarbonatlösung, einer 10%-igen Citronensäurelösung und dann mit Wasser. Nach dem Verdampfen und der Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 98/2) gewinnt man das erwartete Produkt.
  • Stufe D: N-{[2-(1-Piperazinyl)-indan-2-yl]-methyl}-3,5-bis(trifluormethyl)-benzamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe C erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 50,75 4,63 7,72 13,03
    Gefunden 51,52 4,84 7,72 12,72
  • BEISPIEL 98: N-[(1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethylamin.
    Schmelzpunkt: 178–180°C.
  • BEISPIEL 99: N-[(1S)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (S)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethylamin.
    Schmelzpunkt: 175°C.
  • BEISPIEL 100: N-[(1β)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1β)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethylamin.
    Schmelzpunkt: 192–194°C.
  • BEISPIEL 101: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α'-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin
  • Man bildet das Salz von (1RS)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin mit (L)-Weinsäure, trennt die in dieser Weise erhaltene Mischung der Diastereoisomeren und bildet aus jedem der beiden Diastereoisomeren wieder die Base.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren.
  • Stufe B: (1RS)-N-[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe B erhaltenen Mischung der Diastereoisomeren über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe D: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe C erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,62 4,87 7,53 12,70
    Gefunden 52,46 5,10 7,50 12,06
  • BEISPIEL 102: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der Diastereoisomeren, die man in der Stufe C des Beispiels 101 getrennt hat. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,62 4,87 7,53 12,70
    Gefunden 51,97 5,00 7,38 11,79
  • BEISPIEL 103: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β')-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der in der Stufe A des Beispiels 101 erhaltenen Enantiomeren.
  • Stufe B: (1RS)-N-[(1β')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe B erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe D: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe C erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,62 4,87 7,53 12,70
    Gefunden 51,05 4,68 7,24 12,25
  • BEISPIEL 104: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe C des Beispiels 103 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,62 4,87 7,53 12,70
    Gefunden 52,43 5,16 7,52 11,94
  • BEISPIEL 105: 1-[(1RS)-1-(3-Brom-5-fluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3-Brom-5-fluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,24 5,32 5,69 14,40
    Gefunden 51,96 5,28 5,56 14,36
  • BEISPIEL 106: 1-[(1RS)-1-(3-Chlor-5-fluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und von 3-Chlor-5-fluorbenzylbromid.
    Massenspektrum: ESI (H2O/CH3CN): [M + H]+ m/z 375,2 Th
  • BEISPIEL 107: 1-[2-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,47 6,08 6,49 16,44
    Gefunden 58,49 6,07 6,47 17,04
  • BEISPIEL 108: N-[(1S)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(1S)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-N-methylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 64,65 7,60 9,05 15,27
    Gefunden 64,66 7,66 9,29 15,18
  • BEISPIEL 109: N-[(1R)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(1R)-1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethyl]-N-methylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 64,65 7,60 9,05 15,27
    Gefunden 64,66 7,66 9,29 15,18
  • BEISPIEL 110: 1-[2-(3-Brom-5-fluor-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Brom-5-fluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,24 5,32 5,69 14,40
    Gefunden 51,37 5,33 5,67 14,72
  • BEISPIEL 111: N-[(1R)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1R)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,58 5,55 8,45 28,63
  • BEISPIEL 112: 1-[2-(3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,89 5,44 5,82 14,73
    Gefunden 55,40 5,53 5,69 14,90
  • BEISPIEL 113: N-[(1S)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,62 4,87 7,53 12,70
    Gefunden 51,10 4,77 7,22 12,30
  • BEISPIEL 114: 1-[2-(3-Chlor-5-fluor-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Chlor-5-fluorbenzyl. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,33 5,85 6,26 23,75
    Gefunden 56,40 6,00 6,25 23,67
  • BEISPIEL 115: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α')-1-(3,5-Dibromphenyl]-ethylamin
  • Man überführt (1RS)-1-[3,5-Dibromphenyl]-ethylamin mit (L)-Weinsäure in das Salz, trennt die in dieser Weise erhaltene Mischung der Diastereoisomeren und überführt jedes der beiden Diastereoisomeren wieder in die Base.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren.
  • Stufe B: (1RS)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe B erhaltenen Mischung der Diastereoisomeren über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe D: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe C erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,54 4,69 7,24 12,22
    Gefunden 45,94 4,77 7,02 11,32
  • BEISPIEL 116: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe C des Beispiels 115 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,54 4,69 7,24 12,22
    Gefunden 45,58 4,80 6,98 11,64
  • BEISPIEL 117: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β')-1-[3,5-Dibromphenyl]-ethylamin
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der in der Stufe A des Beispiels 115 erhaltenen Enantiomeren.
  • Stufe B: (1RS)-N-[(1β')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 und der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch chromatographische Trennung der in der Stufe B erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe D: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe C erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,54 4,69 7,24 12,22
    Gefunden 45,70 4,76 7,06 11,08
  • BEISPIEL 118: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe C des Beispiels 117 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 45,54 4,69 7,24 12,22
    Gefunden 45,53 4,56 7,10 12,08
  • BEISPIEL 119: N-[(1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2- indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-1-(3,5-dichlorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: N-[(1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2- indancarboxamid
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung durch HPLC-Chromatographie der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Verbindung über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: N-[(1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,67 5,78 8,32 14,03
    Gefunden 54,73 5,88 8,26 13,89
  • BEISPIEL 120: N-[(1β)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man überführt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 119 getrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % C % H % Cl
    Berechnet 54,67 5,78 8,32 14,03
    Gefunden 54,95 5,96 8,15 13,41
  • BEISPIEL 121: N-[1α)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarbox amid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 1-(3,5-Difluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: N-[(1α)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indan carboxamid
  • Man trennt die in der obigen Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: N-(1α)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,87 5,86 9,08 15,47
  • BEISPIEL 122: N-[(1β)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man überführt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 121 getrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 58,30 5,88 9,14 15,61
  • BEISPIEL 123: (1α)-N-{(1RS)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,46 5,11 7,34 12,39
    Gefunden 52,16 5,37 6,93 11,94
  • BEISPIEL 124: (1β)-N-{(1RS)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,46 5,11 7,34 12,39
    Gefunden 52,99 5,15 7,20 12,21
  • BEISPIEL 125: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indaricarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,22 6,30 8,85 15,62
  • BEISPIEL 126: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 125 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,15 6,31 8,84 15,38
  • BEISPIEL 127: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl[-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,38 6,36 8,88 15,69
  • BEISPIEL 128: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 127 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,38 6,33 8,87 15,34
  • BEISPIEL 129: N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von 3-Chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,74 5,47 9,12 15,39
    Gefunden 55,24 5,61 9,06 15,29
  • BEISPIEL 130: N-[(1S)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1S)-1-[3,5-Dichlorphenyl]-ethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,53 5,59 8,52 28,80
  • BEISPIEL 131: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,21 5,69 8,04 28,87
  • BEISPIEL 132: (1α)-N-[(1β')-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 131 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,26 5,40 8,04 28,03
  • BEISPIEL 133: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,00 5,54 8,08 28,19
  • BEISPIEL 134: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 133 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 53,80 5,62 7,93 27,54
  • BEISPIEL 135: N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,65 5,73 8,85 22,40
    Gefunden 55,54 5,95 8,81 22,55
  • BEISPIEL 136: N-[(1α)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2- indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-1-(3,5-difluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: N-[(1α)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2- indancarboxamid
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung der in der obigen Stufe erhaltenen racemischen Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: N-[(1α)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,48 6,19 8,89 15,01
    Gefunden 57,93 6,09 8,62 15,18
  • BEISPIEL 137: N-[(1β)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-[1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man überführt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 136 getrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,48 6,19 8,89 15,01
    Gefunden 57,83 6,35 8,64 15,56
  • BEISPIEL 138: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3,5-dibromphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 46,49 4,92 7,07 11,93
    Gefunden 46,62 5,05 6,78 11,01
  • BEISPIEL 139: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiel 138 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 46,49 4,92 7,07 11,93
    Gefunden 46,14 5,05 6,65 11,14
  • BEISPIEL 140: N-{(1α)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: N-{(1RS)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)-ethyl}-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-1-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethylamin.
  • Stufe B: N-{(1α)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: N-{(1α)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,46 5,11 7,34 12,39
    Gefunden 53,00 5,39 7,20 12,03
  • BEISPIEL 141: N-{(1β)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Man überführt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 140 getrennten Enantiomeren durch Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält in dieser Weise das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,03 5,27 7,84 6,61
    Gefunden 56,54 5,44 7,66 6,49
  • BEISPIEL 142: N-[(1R)-1-Phenylethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1R)-N-Methyl-1-phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 63,25 7,34 9,35 16,78
  • BEISPIEL 143: N-[(1S)-1-Phenylethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von (1S)-N-Methyl-1-phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 63,81 7,29 9,48 16,72
  • BEISPIEL 144: (1α)-N-[(1S)-1-Phenylethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (1S)-N-Methyl-1-phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 62,68 7,29 9,25 16,04
  • BEISPIEL 145: (1b)-N-[(1S)-1-Phenylethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (1S)-N-Methyl-1-phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 63,51 7,54 9,47 16,06
  • BEISPIEL 146: (1β)-N-[(1R)-1-Phenylethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (1R)-N-Methyl-1-phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 63,63 7,67 9,68 15,51
  • BEISPIEL 147: (1α)-N-[(1R)-1-Phenylethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (1R)-N-Methyl-1-phenethylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,30 7,16 9,63 16,25
    Gefunden 62,87 7,16 9,06 15,95
  • BEISPIEL 148: N-[(1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: N-[(1RS)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(-1-piperazinyl)-2- indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-1-(3,5-dibromphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: N[(1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indan carboxamid
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: N-[(1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure.
    Massenspektrum: M + H]+ = 519,1
  • BEISPIEL 149: N-[(1β)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man überführt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 148 getrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 46,49 4,92 7,07 11,93
    Gefunden 46,99 4,85 6,90 11,28
  • BEISPIEL 150: (RS)-1-{2-[(1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (RS)-4-(2-{[(3,5-Dimethylbenzoyl)-oxy]-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu 4,8 g der in der Stufe A des Beispiels 3 erhaltenen Verbindung und 2,16 g 3,5-Dimethylbenzoesäure in Lösung in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C 2,76 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbociimid, Hydrochlorid, und 150 mg Dimethylaminopyridin. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel, löst den Rückstand erneut in Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Eelutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 92,5/7,5) und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 139°C.
  • Stufe B: 4-[1-({(1-(3,5-Dimethylphenyl)-vinyl]-oxy}-methyl)-indan-2-yl]-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu 4,55 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 40 ml Tetrahydrofuran 19,4 ml einer 1 M Lösung von Dimethyltitanocen in Toluol. Anschließend erhitzt man die Mischung unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Rühren während 6 Stunden am Rückfluss gibt man 9,7 ml der Titanocen-Lösung zu und setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 18 Stunden fort. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 300 ml Pentan zu und filtriert die Mischung. Man dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 90/10) unter Erhalt des erwarteten Produkts.
    Schmelzpunkt: 128°C.
  • Stufe C: (RS)-4-(2-{[1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethoxy)-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsdure-tert.-butylester
  • Man gibt zu 1,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 40 ml Toluol und 20 ml wasserfreiem Ethanol nach dem Entgasen 165 mg (5 Mol-%) Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid. Anschließend hydriert man die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck.
  • Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel und der Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 80/20) erhält man das erwartete Produkt.
    IR: > =CO 1688 cm–1
  • Stufe D: (RS)-1-{2-[(1-(3,5-Dimethylphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 65,90 7,83 6,40 16,21
    Gefunden 66,36 8,34 6,43 15,98
  • BEISPIEL 151: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (RS)-4-(2-{[1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A 3,5-Dimethylbenzoesäure durch 3,5-Dichlorbenzoesäure ersetzt.
  • Stufe B: 4-(2-{[(1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,25 5,90 5,86 29,65
    Gefunden 55,17 6,29 5,65 28,95
  • BEISPIEL 152 : 1-{2-[((1β)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man setzt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 151 abgetrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure um und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,25 5,90 5,86 29,65
    Gefunden 55,63 6,24 5,65 29,48
  • BEISPIEL 153: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)1[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxymethylindan
  • Das erwartete Produkt ist das erste der durch Trennen der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Enantiomeren über der chiralen HPLC-Säule.
  • Stufe B: 4-((1α)-1-{[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl}-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzoesäure.
  • Stufe C: 4-((1α)-1-{[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung chromatographisch über Siliciumdioxid. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Diastereoisomeren.
  • Stufe D: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,33 6,34 6,29 15,92
    Gefunden 60,09 6,38 5,88 16,00
  • BEISPIEL 154: 1-{(1α)-1-[((1β')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen des zweiten der in der Stufe C des Beispiels 153 abgetrennten Diastereoisomeren mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,33 6,34 6,29 15,92
    Gefunden 58,86 6,18 6,05 15,85
  • BEISPIEL 155: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl)-1-hydroxymethyl indan
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der durch Trennung der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung über einer chiralen HPLC-Säule.
  • Stufe B: 4-((1β)-1-{[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl}-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzoesäure.
  • Stufe C: 4-((1β)-1-{[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung durch Chromatographie über Siliciumdioxid. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Diastereoisomeren.
  • Stufe D: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,33 6,34 6,29 15,92
    Gefunden 58,91 6,38 6,12 16,07
  • BEISPIEL 156: 1-{((1β)-1-[(1β')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen des zweiten in der Stufe C des Beispiels 155 abgetrennten Diastereoisomeren mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,33 6,34 6,29 15,92
    Gefunden 59,58 6,41 5,93 15,94
  • BEISPIEL 157: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (RS)-4-(2-{(1-(3,5-Dibromphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A die 3,5-Dimethylbenzoesäure durch 3,5-Dibrombenzoesäure ersetzt.
  • Stufe B: 4-(2-{[(1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethoxy]-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren.
  • Stufe C: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 46,59 4,98 4,94 12,50
    Gefunden 47,21 4,73 4,95 12,54
  • BEISPIEL 158: 1-{2-[((1β)-1-(3,5-Dibromphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man setzt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 157 getrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure um und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 46,59 4,98 4,94 12,50
    Gefunden 46,73 4,70 4,95 12,70
  • BEISPIEL 159: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: 4-((1α)-1-{[(1RS)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 153 erhaltenen Verbindungund von 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoesäure.
  • Stufe B: 4-((1α)-1-{[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung durch Chromatographie über Siliciumdioxid. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Diastereoisomeren.
  • Stufe C: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,17 5,14 13,00
    Gefunden 52,93 5,38 5,00 13,11
  • BEISPIEL 160: 1-{(1α)-1-[((1β')-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen des zweiten in der Stufe B des Beispiels 159 abgetrennten Diastereoisomeren mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,17 5,14 13,00
    Gefunden 53,35 5,16 5,09 12,63
  • BEISPIEL 161: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: 4-((1β)-1-{[(1RS)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 155 erhaltenen Verbindung und von 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoesäure.
  • Stufe B: 4-((1β)-1-{[(1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy]-methyl}-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung durch Chromatographie über Siliciumdioxid. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Diastereoisomeren.
  • Stufe C: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,17 5,14 13,00
    Gefunden 52,96 5,19 4,91 12,76
  • BEISPIEL 162: 1-{(1β)-1-[((1β')-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]-indan-1-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen des zweiten der in der Stufe B des Beispiels 161 abgetrennten Diastereoisomeren mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,17 5,14 13,00
    Gefunden 53,37 5,18 4,94 12,78
  • BEISPIEL 163: (1a)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3,5-difluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-B-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung.
    Massenspektrum ESI/FIA/HR und MS/MS: [M + H]+ = 400.
  • BEISPIEL 164: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 163 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,48 6,19 8,89 15,01
    Gefunden 57,89 5,96 8,43 15,40
  • BEISPIEL 165: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3,5-difluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,48 6,19 8,89 15,01
    Gefunden 58,31 5,95 8,40 14,17
  • BEISPIEL 166: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten in der Stufe B des Beispiels 165 getrennten Diastereoisomeren.
    Massenspektrum ESI/FIA/HR und MS/MS: [M + H]+ = 400.
  • BEISPIEL 167: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indandarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3,5-dichlorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,67 5,78 8,32 14,03
    Gefunden 55,18 5,79 8,06 12,57
  • BEISPIEL 168: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 167 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,67 5,78 8,32 14,03
    Gefunden 53,93 5,78 7,90 14,03
  • BEISPIEL 169: (1β)-N-(1α')-1-(3,5-Dichlorpheflyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3,5-dichlorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1β)-N-[(1α')-1 -(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung.
    Massenspektrum ESI(FIA/HR und MS/MS: [M + H]+ = 432.
  • BEISPIEL 170: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-Dichlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 169 getrennten Diastereoisomeren.
    Massenspektrum ESI/FIA/HR und MS/MS: [M + H]+ = 432.
  • BEISPIEL 171: 1-{2-[((1RS)-1-(3,5-Difluorphenyl)-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 150, wobei man in der Stufe A die 3,5-Dimethylbenzoesäure durch 3,5-Difluorbenzoesäure ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,33 6,34 6,29 15,92
    Gefunden 59,46 6,61 6,15 15,40
  • BEISPIEL 172: 1-{2-[((1RS)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl]-ethoxy)-methyl]indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 150, wobei man in der Stufe A die 3,5-Dimethylbenzoesäure durch 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoesäure ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,85 5,17 5,14 13,00
    Gefunden 52,82 5,14 5,05 12,77
  • BEISPIEL 173: 1-{2-[((1α)-1-Phenyl-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (RS)-4-(2-{(1-Phenyl-ethoxy]-methyl}-indan-2-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 150 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A die 3,5-Dimethylbenzoesäure durch Benzoesäure ersetzt.
  • Stufe B: 4-(2-{[(1α)-1-Phenyl-etlioxy]-methylj-indan-1-yl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: 1-{2-[((1α)-1-Phenyl-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydro chlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 64,54 7,39 6,84 17,32
    Gefunden 60,57 6,80 5,99 17,32
  • BEISPIEL 174: 1-{2-[((1β)-1-Phenyl-ethoxy)-methyl]-indan-2-yl}-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man setzt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 173 abgetrennte Enantiomere mit Chlorwasserstoffsäure um und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 64,54 7,39 6,84 17,32
    Gefunden 64,96 6,97 6,43 16,82
  • BEISPIEL 175: 1-[(1α)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxymethyl indan
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung.
  • Stufe B: 1-[(1α)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydro chlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufe C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,47 6,08 6,49 16,44
    Gefunden 58,67 6,17 6,27 16,52
  • BEISPIEL 176: 1-[(1β)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxymethyl- indan
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe A des Beispiels 86 getrennten Enantiomeren.
  • Stufe B: 1-[(1β)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydro chlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzylbromid Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,47 6,08 6,49 16,44
    Gefunden 58,37 6,24 6,17 16,40
  • BEISPIEL 177: (1α)-N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3,5-difluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 57,21 5,99 8,36 15,47
  • BEISPIEL 178: (1β)-N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3,5-difluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,65 5,94 9,17 15,47
    Gefunden 58,14 6,16 8,84 14,96
  • BEISPIEL 179: (1α)-N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3,5-dichlorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 53,17 6,03 8,18 29,05
  • BEISPIEL 180: (1β)-N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3,5-dichlorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,79 5,54 8,55 28,87
    Gefunden 54,00 5,49 8,07 29,08
  • BEISPIEL 181: (1α)N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3-chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,65 5,73 8,85 22,40
    Gefunden 55,21 6,19 8,46 22,33
  • BEISPIEL 182: (1β)-N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3-chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,65 5,73 8,85 22,40
    Gefunden 55,10 6,11 8,45 22,08
  • BEISPIEL 183: N-[(1α)-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Stufe A: N-[(1RS)-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-1-(3-chlor-5-fluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: N-[(1α)-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2- indancarboxamid
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene racemische Verbindung durch HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase.
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Enantiomeren.
  • Stufe C: N-[(1α)-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementananalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,70 6,10 8,93 18,83
    Gefunden 58,82 6,22 8,81 18,73
  • BEISPIEL 184: N-[(1β)-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Man überführt das zweite der in der Stufe B des Beispiels 183 getrennten Enantiomeren mit Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,70 6,10 8,93 18,83
    Gefunden 59,03 6,23 8,78 19,38
  • BEISPIEL 185: (1α)-N-[(1α')-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1α)-N-[(1RS)-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyl-oxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 86 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3-chlor-5-fluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1α)-N-[(1α')-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyl-oxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1α)-N-[(1α')-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,51 5,98 8,60 21,76
    Gefunden 57,14 6,01 8,47 20,75
  • BEISPIEL 186: (1α)-N-[(1β')-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 185 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelemeritaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,51 5,98 8,60 21,76
    Gefunden 57,38 5,83 8,51 20,89
  • BEISPIEL 187: (1β)-N-[(1α')-1(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-N-[(1RS)-1-(3-Chlor-5fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 87 erhaltenen Verbindung und von (RS)-N-Methyl-1-(3-chlor-5-fluorphenyl)-ethylamin.
  • Stufe B: (1β)-N-[(1α')-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-1-indancarboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Chromatographie der in der Stufe A erhaltenen Diastereoisomerenmischung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat).
  • Stufe C: (1β)-N-[(1α']-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,51 5,98 8,60 21,76
    Gefunden 57,05 5,98 8,39 21,05
  • BEISPIEL 188: (1β)-N-[(1β')-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-ethyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 187 getrennten Diastereoisomeren. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 56,51 5,98 8,60 21,76
    Gefunden 57,15 6,02 8,38 21,14
  • BEISPIEL 189: N-[3-Chlor-5-fluorbenzyl]-N-methyl-5,6-difluor-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Stufe A: 4,5-Difluorphthalsäure
  • Man beschickt einen Autoklaven mit 35 g (0,161 Mol) 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid, 32,7 g Kaliumfluorid und 140 ml Sulfolan. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 24 Stunden auf 180°C, gießt sie nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 500 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und wäscht 3-mal mit Ether. Man säuert die wässrige Phase mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet sie und dampft ein unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Stufe B: (4,5-Difluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,198 Mol Natriumborhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 8,25 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur bei 20°C hält. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur gibt man im Verlaufe von 30 Minuten und unter Beibehaltung einer Temperatur von 20°C eine Lösung von 8,25 mMol Iod in 150 ml Tetrahydrofuran zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung in einem Eis-Wasser-Bad und gibt dann tropfenweise 45 ml 3N Chlorwasserstoffsäure zu. Nach weiteren 30 Minuten Rühren gibt man Ethylether zu, wobei sich ein unlösliches Produkt bildet, das abfiltriert wird. Man verdampft anschließend den Ether und das Tetrahydrofuran, gibt Ethylether zu und wäscht dann die erhaltene Lösung mit einer 1N Natriumthiosulfatlösung, dann mit einer 3N Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser, so dass man nach dem Trocknen und Eindampfen das erwartete Produkt erhält.
  • Stufe C: 1,2-Bis-brommethyl-4,5-difluor-benzol
  • Man gibt zu 0,195 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1,25 l Ether tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde 30 Minuten eine Lösung von 0,916 Mol Phosphortribromid in 300 ml Ether. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, gießt dann auf 1 l eisgekühltes Wasser und dekantiert. Man wäscht dann die organische Phase mit 1 N Natriumhydroxidlösung, anschließend mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, bevor man sie trocknet und einengt unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Stufe D: Ethylester der 2-(Benzhydryliden-amino)-5,6-difluor-indan-2-carbonsäure
  • Man gibt zu 0,374 Mol 95%-iges Natriumhydrid in 160 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 40 Minuten eine Lösung von 0,17 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,17 Mol des Ethylesters der (Benzhydryliden-amino)-essigsäure in 300 ml Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 5°C hält. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man die Reaktionsmischung, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe E: 2-Amino-5,6-difluor-2-indancarbonsäureethylester, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 0,17 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 500 ml Dioxan 510 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und rührt dann die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend verdampft man das Dioxan, verfestigt den erhaltenen Rückstand durch Verreiben mit 1,5 l Ether, filtriert, wäscht, trocknet und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe F: 2-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-difluor-2-indan carbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C bis F des Herstellungsbeispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe G: N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl]-N-methyl-5,6-difluor-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3-chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 55,71 5,10 8,86 14,95
    Gefunden 55,85 5,43 9,03 15,61
  • BEISPIEL 190: N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]naphthalin-2-carboxamid, Hydrochlorid
  • Stufe A: 2,3-Bis-(brommethyl)-naphthalin
  • Man gibt zu 0,454 Mol 2,3-Dimethylnaphthalin in 710 ml Tetrachlorkohlenstoff 0,953 Mol N-Bromsuccinimid und 45,4 mMol 2,2'-Azobisisobutyronitril.
  • Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 4 Stunden auf 65°C, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel, wobei man als Elutionsmittel einen Cyclohexan/Dichlormethan-Gradienten (Cyclohexan/Dichlormethan: 70/3 = bis 0/100) anwendet, und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 2-Amino-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]naphthalin-2-carbonsäureethylester, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis E des Beispiels 189 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: 2-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]naphthalin-2-carbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C bis F des Herstellungsbeispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorher gehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-2-(-piperazinyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]naphthalin-2-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3-chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,94 5,78 8,60 7,26
    Gefunden 63,56 5,58 8,23 8,15
  • BEISPIEL 191: N-[3-Chlor-5-fluorbenzyl]-N-methyl-5,6-dichlor-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Stufe A: 4,5-Dichiorphthalsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Öffnen des 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrids mit Essigsäureanhydrid.
  • Stufe B: 2-Amino-5,6-dichlor-2-indancarbonsäureethylester, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis E des Beispiels 189 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: 2-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-dichlor-2-indan carbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufe C bis F des Herstellungsbeispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: N-[3-Chlor-5fluorbenzyl]-N-methyl-5,6-dichlor-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-3-chlor-5-fluorbenzylamin. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 52,09 4,77 8,28 27,96
    Gefunden 52,77 4,65 8,21 28,83
  • BEISPIEL 192: 1-[(1α)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: 3-(3,4-Difluorphenyl)-propionylchlorid
  • Man gibt zu 0,27 Mol 3,4-Difluorzimtsäure in Lösung in Dichlormethan 20 Tropfen Dimethylformamid und 100 ml Thionylchlorid.
  • Anschließend erhitzt man die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, dampft dann zur Trockne ein, trocknet und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 5,6-Difluor-1-indanon
  • Man gibt zu 58 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säurechlorids in Lösung in Dichlorethan bei 0°C im Verlaufe von 10 Minuten in 3 Portionen 51,3 g Aluminiumchlorid. Nach dem Rühren während 40 Minuten bei 0°C gießt man die Lösung auf 600 ml 1 N eisgekühlte Chlorwasserstoffsäure.
  • Anschließend dekantiert man die Mischung, wäscht 2-mal mit 1 N Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser und dann mit Salzlösung, bevor man trocknet, filtriert, eindampft und unter Erhalt des erwarteten Produkts trocknet.
  • Stufe C: (1RS)-1-Amino-5,6-difluor-1-indancarbonsäure
  • Man gibt zu 0,27 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 650 ml Ethanol und 50 ml Wasser 113,6 g Ammoniumcarbonat und dann 35,8 g Kaliumcyanid.
  • Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung unter Druck während 3 Stunden auf 120°C (wobei der Druck auf 20 bar ansteigt).
  • Nach dem Abkühlen verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, filtriert die unlöslichen Anteile ab und trocknet.
  • Man erhitzt das in dieser Weise erhaltene Hydantoin in einem Autoklaven während 9 Stunden in 1,4 l Wasser in Gegenwart von 0,17 Mol Bariumhydroxid auf 120°C.
  • Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung, versetzt das Filtrat mit feinteiligem Kohlendioxideis bis zu einem pH-Wert von 7. Man filtriert, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe D: (1RS)-1-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-difluor-1-indancarbonsäure
  • Man gibt zu 0,17 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1,3 l Dioxan 398 ml 1N Natriumhydroxidlösung und dann bei 0–5°C 0,23 Mol Di-(tert.-butyl)-dicarbonat in Lösung in 100 ml Dioxan.
  • Nach dem Rühren während 48 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Dioxan und nimmt den Rückstand mit 425 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure auf.
  • Anschließend sättigt man die Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert mit Ethylacetat.
  • Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und unter Erhalt des erwarteten Produkts eingedampft.
  • Stufe E: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-difluor-1-indancarbonsäure
  • Man erhält die erwartete Verbindung nach dem Verfahren des Herstel lungsbeispiels 1 ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe F: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-difluor-1-indan carbonsäurebenzylester
  • Man erhält die erwartete Verbindung nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe G: (1α)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-difluor-1-indan carbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung über einer chiralen HPLC-Säule.
  • Stufe H: 1-[(1α)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,97 5,18 5,99 15,17
    Gefunden 54,21 5,26 5,56 14,90
  • BEISPIEL 193: 1-(1β)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-difluor-1-indan carbonsäurebenzylester
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der in der Stufe G des Beispiels 192 getrennten Enantiomeren.
  • Stufe B: 1-[(1β)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält die erwartete Verbindung nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 53,97 5,18 5,99 15,17
    Gefunden 53,26 5,53 6,44 15,69
  • BEISPIEL 194: 1-[(1α)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-dichlor-indan-1-yl]-piperazin, Hydrochlorid
  • Stufe A: (1RS)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-dichlor-1-indan carbonsäurebenzylester
  • Man erhält die erwartete Verbindung nach dem in den Stufen A bis F des Beispiels 192 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A die 3,4-Difluorzimtsäure durch 3,4-Dichlorzimtsäure ersetzt.
  • Stufe B: (1α)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-dichlor-1-indan carbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung über einer chiralen HPLC-Säule.
  • Stufe C: 1-[(1α)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-dichlor-indan-1-yl]-piperazin, Hydrochlorid
  • Man erhält die erwartete Verbindung nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 54,39 5,00 6,04
    Gefunden 54,97 5,08 5,71
  • BEISPIEL 195: 1-[(1β)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, Hydrochlorid
  • Stufe A: (1β)-1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5,6-dichlor-1-indan carbonsäurebenzylester
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der in der Stufe B des Beispiels 194 getrennten Enantiomeren.
  • Stufe B: 1-[(1β)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-dichlor-indan-1-yl]-piperazin, Hydrochlorid
  • Man erhält die erwartete Verbindung nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von 3,5-Difluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 54,39 5,00 6,04 22,93
    Gefunden 54,54 5,04 5,69 22,89
  • BEISPIEL 196: 1-[(1α)-1-(3-Brom-5-fluorbenzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 175 erhaltenen Verbindung und von 3-Brom-5-fluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,24 5,32 5,69 14,40
    Gefunden 51,36 5,35 5,46 14,51
  • BEISPIEL 197: 1-[(1β)-1-(3-Brom-5-fluorbenzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 176 erhaltenen Verbindung und von 3-Brom-5-fluorbenzylbromid. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 51,24 5,32 5,69 14,40
    Gefunden 51,65 5,38 5,64 14,44
  • BEISPIEL 198: N-(3-Fluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-fluorbenzylamin.
  • BEISPIEL 199: N-(3-Chlorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-chlorbenzylamin.
  • BEISPIEL 200: N-(3-Brombenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-brombenzylamin.
  • BEISPIEL 201: N-Methyl-N-[3-(trifluormethyl)-benzyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-(trifluormethyl)-benzylamin.
  • BEISPIEL 202: N-(3-Chlor-5-fluor-2-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 203: N-(5-Chlor-3-fluor-2-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-5-chlor-3-fluor-2-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 204: N-(3-Chlor-5-fluor-4-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-chlor-5-fluor-4-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 205: N-(3,5-Difluor-2-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-difluor-2-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 206: N-(3,5-Difluor-4-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-difluor-4-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 207: N-(3,5-Dichlor-2-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-dichlor-2-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 208: N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3,5-dichlor-4-methoxybenzylamin.
  • BEISPIEL 209: N-(3-Cyanobenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-cyanobenzylamin.
  • BEISPIEL 210: N-(3-Cyano-5-fluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3- cyano-5-fluorbenzylamin.
  • BEISPIEL 211: N-(3-Chlor-5-cyanobenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-Methyl-3-chlor-5-cyanobenzylamin.
  • BEISPIEL 212: N-[(2,6-Difluor-4-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(2,6-Difluor-4-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • BEISPIEL 213: N-[(2-Chlor-6-fluor-4-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(2-Chlor-6-fluor-4-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • BEISPIEL 214: N-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • BEISPIEL 215: N-[(4,6-Difluor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(4,6-Difluor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • BEISPIEL 216: N-[(6-Chlor-4-fluor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(6-Chlor-4-fluor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • BEISPIEL 217: N-[(4,6-Dichlor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(4,6-Dichlor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • BEISPIEL 218: N-[(4-Chlor-6-fluor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 4 ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 und von N-[(4-Chlor-6-fluor-2-pyridinyl)-methyl]-N-methylamin.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE
  • BEISPIEL 219: Bestimmung der Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin bei der Ratte
  • Die Affinität der Verbindungen für die Stelle der Wiederaufnahme von Serotonin (5-HTT) wird durch kompetitive Untersuchungen mit [3H]-Citalopram an Membranen des frontalen Kortex von Ratten bewertet. Die Kortizes werden mit der Polytron-Vorrichtung in 40 Volumen (Gewicht/Volumen) des kalten Inkubationspuffers Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), der 120 mM NaCl und 4 mM KCl enthält, homogenisiert und dann ein erstes Mal zentrifugiert. Der Zentrifugenrückstand wird erneut in dem gleichen Puffer suspendiert und während 10 Minuten bei 37°C inkubiert und anschließend erneut zentrifugiert. Die Membranen werden noch zweimal gewaschen, wonach der Zentrifugenrückstand erneut in einem geeigneten Volumen des Inkubationspuffers suspendiert wird. Die Membranen werden anschließend während 2 Stunden bei 25°C mit der zu untersuchenden Verbindung in Gegenwart von 0,7 nM [3H]-Citalopram inkubiert. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung mit 10 μM Fluoxetin. Am Ende der Inkubationsdauer werden die Proben durch Filtrieren über Filter des Typs Unifilter GF/B, die zuvor mit PEI (0,05%) vorbehandelt und mehrfach mit dem Inkubationspuffer gewaschen worden sind, filtriert. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird nach der Zugabe der Szintillationsflüssigkeit mit Hilfe eines Szintillationszählers ausgezählt. Die erhaltenen Isothermen werden durch nichtlineare Regression analysiert zur Bestimmung der IC50-Werte, die mit der Cheng-Prussof-Gleichung in Ki-Werte umgewandelt werden: Ki = IC50/(1 + L/Kd)in der L für die Konzentration des Radioliganden und Kd für die Dissoziationskonstante von [3H]-Citalopram an der Stelle der Wiederaufnahme von Serotonin (0,7 nM) stehen. Die Ergebnisse sind in pKi = –logKi angegeben.
  • Die für repräsentative Verbindungen der Erfindung ermittelten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
    Verbindung pKi r5-HTT
    Beispiel 1 6,61
    Beispiel 2 7,27
    Beispiel 3 7,20
    Beispiel 68 7,47
    Beispiel 69 6,82
    Beispiel 70 8,49
    Beispiel 85 7,03
    Beispiel 135 7,36
  • BEISPIEL 220: hNK1-Bindung
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch kompetitive Untersuchungen in Gegenwart von [3H]-Substanz P (Sar-9, MetO2-11,2-propyl-3,4-3H) bestimmt. Menschliche Lymphoblastenzellen IM9, die die Rezeptoren NK1 in endogener Weise exprimieren, werden zentrifugiert und erneut in dem Inkubationspuffer aufgenommen, der 50 nM TRIS, 150 mM NaCl, 4 mM CaCl2, 1/100stel Proteaseinhibitoren (Cocktail SIGMA P8340) und 0,2% BSA enthält. Das Volumen des Inkubationspuffers wird derart bestimmt, dass sich eine Konzentration von 5·106 Zellen/ml ergibt. Diese Zellpräparation wird anschließend mit 1,5 nM [3H]-Substanz P und der zu untersuchenden Verbindung während 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM GR 205171 bestimmt.
  • Am Ende der Inkubationsdauer werden die Proben durch Filter des Typs Unifilter GF/B, die zuvor mit PEI (0,01%) vorbehandelt und mehrfach mit dem Filtrationspuffer (50 mM TRIS, 150 mM NaCl, 4 mM CaCl2) gewaschen worden sind, filtriert. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird nach der Zugabe der Szintillationsflüssigkeit auf die Filter ausgezählt. Die Auszählungen werden durch nichtlineare Regression analysiert, was es ermöglicht, die Isothermen festzustellen und die IC50-Werte zu bestimmen. Sie werden über die Cheng-Prusoff-Gleichung in die Inhibierungskonstante (Ki) umgewandelt: Ki = IC50/(1 + L/KD)in der L für die Konzentration der [3H]-Substanz P und KD für die Dissoziationskonstante der [3H]-Substanz P für de menschlichen Rezeptoren NK1 (0,53 nM) stehen. Die Ergebnisse sind in pKi (–logKi) angegeben.
  • Die für repräsentative Verbindungen der Erfindung ermittelten Ergebnis se sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
    Verbindung pKi NK1
    Beispiel 1 8,47
    Beispiel 2 7,74
    Beispiel 3 6,79
    Beispiel 5 6,40
    Beispiel 11 6,31
    Beispiel 79 6,29
  • BEISPIEL 221: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
    Verbindung von Beispiel 1 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00850001
    in der: – R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 und R2 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzol-, Naphthalin- oder Chinolinring bilden, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und geradkettigem oder verzweigtem, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertem C1-C6-Alkyl substituiert ist, oder R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R3 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzol-, Naphthalin- oder Chinolinring bilden, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleichartig oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und geradkettigem oder verzweigtem, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertem C1-C6-Alkyl substituiert sind, – n 1 oder 2 bedeutet, – -X- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -(CH2)m-O-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(CO)-NR4-Ak- und -(CH2)m-NR4-(CO)-, worin m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 6 einschließlich darstellt, Ak eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte C1-C6-Alkylenkette darstellt und R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe darstellt, – Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wobei es sich versteht, dass man: unter optischen Isomeren die Enantiomere und die Diastereoisomere versteht, unter einer Arylgruppe Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Trihalogenalkyl substituiert sein können, und unter einer Heteroarylgruppe eine aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die eines, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, versteht, mit der Maßgabe, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Trihalogenalkyl substituiert sein kann.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten Benzolring bilden und R3 ein Wasserstoffatom darstellt oder R2 und R3 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten Benzolring bilden und R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin n den Wert 1 besitzt.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin m den Wert 1 besitzt.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar eine Arylgruppe bedeutet.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus: – 1-[(1RS)-1-(3,5-Dibrom-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – 1-[(1RS)-1-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – 1-[2-(3,5-Dimethyl-benzyloxymethyl)-indan-2-yl]-piperazin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – (1RS)-N-Benzyl-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – (1RS)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer phar mazeutisch annehmbaren Säure, – (1RS)-N-(3,5-Dimethylbenzyl)-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – N-(3,5-Difluorbenzyl)-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancaroxamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – (1RS)-N-(3 5-Difluorbenzyl)-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – (1RS)-N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl]-N-methyl-1-(1-piperazinyl)-1-indancarboxamid, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – (1RS)-1-[1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – N-(3-Chlor-5-fluorbenzyl)-N-methyl-2-(1-piperazinyl)-2-indancarboxamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, – 1-[(1RS)-1-(3,5-Difluor-benzyloxymethyl)-5,6-difluor-indan-1-yl]-piperazin, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und – 1-[(1RS)-1-(3-Brom-5-fluorbenzyloxymethyl)-indan-1-yl]-piperazin, dessen optische Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgehend von der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00870001
    in der R1, R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und P1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, deren Säurefunktion man schützt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00880001
    in der R1, R2, R3 und P1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P2 eine Schutzgruppe für die Säurefunktion, die von P1 verschieden ist, darstellt, von deren Aminfunktion man die Schutzgruppe abspaltet, bevor man sie mit der Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
    Figure 00880002
    in der G1 und G2 jeweils ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten, Tos eine p-Toluolsulfonylgruppe darstellt und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00880003
    in der R1, R2, R3, P2, n und Tos die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der man die p-Toluolsulfonylgruppe abspaltet, die Schutzgruppe der Säurefunktion abspaltet und dann die Aminfunktion schützt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00880004
    in der R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P3 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, – welche Verbindung der Formel (VI) man, wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, bei denen X -(CO)-NR4-Ak- oder -CH2-NR4-Ak bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII): HNR4-Ak-Ar (VII)in der R4, Ak und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines oder mehrerer Kupplungsmittel umsetzt, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Amins die Verbindungen der Formel (Ia) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe -(CO)-NR4-Ak darstellt:
    Figure 00890001
    in der R1, R2, R3, n, R4 und Ak die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man, wenn man die Verbindungen der Formel (Ib) herstellen will, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe -CH2-NR4-Ak darstellt, mit einem Reduktionsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00890002
    in der R1, R2, R3, n, R4, Ak und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man die Verbindung der Formel (VI) verestert, wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, in der X eine Gruppe -CH2-OAk- oder -CH2-NR4-(CO)- bedeutet, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00890003
    in der R1, R2, R3, n und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P4 eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, welche man mit einem Reduktionsmittel umsetzt zur Bildung des Alkohols der Formel (IX):
    Figure 00900001
    in der R1, R2, R3, n und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welchen Alkohol der Formel (IX) man, wenn man die Verbindungen der Formel (Ic) herstellen will, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin X die Gruppe -CH2-O-Ak- darstellt, mit einer Verbindung der Formel (X): Hal-Ak-Ar (X)worin Ak und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Amins die Verbindungen der Formel (Ic) erhält:
    Figure 00900002
    in der R1, R2, R3, n, Ak und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder welchen Alkohol der Formel (IX) man mit Hilfe von klassischen Reaktionen der organischen Chemie zu dem Amin der Formel (XI) umsetzt:
    Figure 00900003
    in der R1, R2, R3, n, R4 und P3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00900004
    in der Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Amins die Verbindungen der Formel (Id) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der X eine Gruppe -CH2-NR4-(CO)- darstellt:
    Figure 00910001
    in der R1, R2, R3, n, R4 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  9. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionszuständen, Angstzuständen, Störungen der Impulsivität, aggressiven Verhaltensstörungen, Drogenmißbrauch, Fettsucht und Appetitstörungen, Schmerz und Entzündungszuständen, Demenz, psychotischen Zuständen, Störungen der biologischen Zeitrhythmen, Übelkeit und Magen-Darm-Störungen.
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