RS20080191A - Derivati pirazola i njihova medicinska upotreba - Google Patents

Abstract

Jedinjenja formule (1), ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, gde R1 i R3 nezavisno predstavljaju H, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, ili halogen; R2 predstavlja C1-6alkil, CF3 ili aril; a predstavlja 1 ili 2; R4, R5, R7 i R8 predstavljaju nezavisno H, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, CN ili halogen, ili R4i R5, ili R7 i R8, zajedno sa prstenom za koji su vezani čine aril ili heterociklični sistem kondenzovanih prstenova; X predstavlja C ili N; Y predstavlja CH2 ili O; R6 predstavlja H, CN ili halo, ali kada X predstavlja N tada R6 predstavlja H; mogu biti korisna za tretiranje endometrioze, fibroida materice (leiomioma), menoragije, adenomioze, primarne i sekundarne dismenoreje (uključujući simptome dispareunije, disheksije i hroničnog pelvičnog bola), ili sindroma hroničnog pelvičnog bola.

Description

DERIVATI PIRAZOLA I NJIHOVA MEDICINSKA

UPOTREBA

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, i njihove derivate, koji su korisni u terapiji i na postupke za njihovo dobijanje. On se takođe odnosi i na intermedijere koji se koriste u dobijanju takvih jedinjenja i derivata, na preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu.

Endometrioza je često ginekološko oboljenje koje pogađa 10-20% žena u reproduktivnom dobu i manifestuje se u postojanju funkcionalnih ektopičnih žlezda i stroma endometrijuma na lokacijama van materične duplje {Prentice, A. (2001). Bmj 323, 93-95.}. Pacijenti sa endometriozom mogu imati različite simptome i ozbiljnost bolesti. Najčešće je to dismenoreja, ali su hronični pelvični bol, dispareunija, dishezija, menoragia, bol u donjem delu abdomena i leđima, neplodnost, naduvenost i bol kod mokrenja takođe deo simptoma endometrioze.

Prvi put opisana od strane Von Rokitansky-og 1860 {Von Rokitanskv, C. (1860). Ztsch K KGesellsch der Aerzte zu Wien 37,577-581.}, tačna patogeneza endometrioze je nejasna {Witz, C. A. (1999).Clinical Obstetrics & Gynaecology 42,566-585.; Witz, C. A. (2002).Gynaecologic & Obstetric Investigation 53,52-62.}, ali najšire prihvaćena teorija je teorija implantacije, ili Sampson-ova, teorija {Sampson, J. A. (1927).American Journal of Obstetrics & Gynaecology14,422-429.}. Sampson-ova teorija predlaže da je razvoj endometrioze posledica retrogradnog odliva i implantacije endometrijalnog tkiva u peritonealnu šupljinu tokom menstruacije. Pošto se vežu, fragmenti endometrijuma regrutuju vaskularno snabdevanje i prolaze kroz cikluse proliferacije i odbacivanja pod lokalnom i sistemskom hormonskom kontrolom. Kod žena sa prohodnim jajovodima, retrogradna menstruacija se javlja kao opšti fenomen {Liu, D. T.

(Hitchcock, A.).British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93,859-862.}. Bolest se često manifestuje kao rektovaginalna endometrioza ili adenomioza, cistična endometrioza jajnika i, načešće, peritonealna endometrioza. Mesta vezivanja i rasta lezija unutar pelvisa većinom su jajnici, široki i okrugli ligamenti, jajovodi, cerviks, vagina, peritoneum i Daglasov prtostor. U najtežem obliku, endometrioza može izazvati značajne strukturne promene u peritonealnoj šupljini, uključujući slepljivanje više organa i fibrozu.

Simptomska endometrioza se može tretirati medikamentima ili hirurškim putem, gde je cilj da se ukloni tkivo ektopične lezije. Hirurška intervencija može biti bilo konzervativna, sa ciljem da se sačuva reproduktivni potencijal pacijenta, ili relativno radikalna za ozbiljnija oboljenja, koja uključuje disekciju urinarnig trakta, creva, i rektovaginalnog septuma, ili totalnu abdominalnu histerektomiju obostranu salpingo-ovarektomiju. Madikamentni farmakološki tretmani kao što su androgene terapije, danazol i gestrinon, kombinacija GnRH agonista, buserelin, goserelin, leuprolid, nafarelin i triptorelin, GnRH antagonisti, cetroreliks i abareliks, kao i progesteroni, uključujući medroksiprogesteron acetat, indukovanje atrofije lezija putem suzbijanja produkcije estrogena. Ovi pristupi nisu bez neželjenih nuspojava, danazol i gestrinoni uključuju dobitak mase, maljavost, akne, promene raspoloženja i metaboličke efekte na kardiovaskularni sistem. Otkriveno je da grupa GnRH agonista i antagonista izaziva znatno suzbijanje estrogena što dovodi do vazomotornih efekata (valunzi) i smanjenja mineralne gustine kostiju, što ograničava njihovu upotrebu na samo šest meseci terapije. Grupa progesterona, uključujući medroksiprogesteron acetat, suzbijaju gonadotropine, ali ne utiču na smanjenje ovarijalne produkcije estrogena do istog stepena kao GnRH analozi. Sporedni efekti uključuju neredovno krvarenje, naduvenost, dobitak mase i mataboličke efekte na kardiovaskualrni sistem. Materični lejomiomi {Flake, G. P., et al. (2003).Environmental Health Perspectives 111,1037-1054.-; VValker, C. L (2002). Recent Progress in Hormone Research57,277-294.}, ili fibroidi, su najčešći benigni tumori otkriveni kod žena i pojavljuju se kod većine žena u vreme kada dostignu menopauzu. Mada su fibroidi materice najčešće indikacije za histerektomiju u Sjedinjenim Državama, kao kod endometrioze, neverovatno se malo zna o patofiziologiji bolesti. Kao i kod endometrioznih lezija, prisustvo povećanih materičnih fibroida je povezano sa abnormalnim materičnim krvarenjem, dismenorejom, pelvičnim bolom i neplodnošću. Pored hirurškog tretiranja, medikamentni tretmani koji se obično koriste kod endometrioze, kao što su GnRH analozi ili danazol, pokazalo se da suzbijaju rast fibroida putem indukcije reverzibilnog hipoestrogenog stanja {Chrisp, P., and Goa, K. L (1990).Drugs 39,523-551.; Chrisp, P., and Goa, K. L

(1991).Drugs 41,254-288.; De Leo, V., et al. (2002).Drug Safety 25,759-779.; Ishihara, H., et al. (2003).Fertility & Sterility 79,735-742.}. Međutim, dalje vođenje bolesti kako kod materičnih fibroida tako i endometrioze će zavisiti od razvoja efikasnijih, bolje tolerisanih i bezbednijih sredstava u odnosu na ona koja su trenutno dostupna.

Steroidni progestini (tj. agonisti progesteron receptora) obično se koriste u zdravih žena, kao što su kontraceptivna i hormonska terapija i za tretiranje ginekoloških poremećaja. Nedavne studije kod žena i kod nehumanih primata takođe indiciraju da antagonisti receptora progesterona mogu imati potencijalnu primenu u kontracepciji i za tretiranje reproduktivnih poremećaja kao što su fibroidi i endometrioza. Trenutno, su svi klinički dostupni agonisti i antagonisti receptora progesterona steroidna jedinjenja. Oni često izazivaju različite nuzpojave zbog njihovih funkcionalnih interakcija sa drugim steroidnim receptorima, ili zbog efekata povezanih sa njihovim steroidnim metabolitima {VVinneker, Richard C. et al.; Endocrinologv and Reproductive Disorders Division, VVomen's Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57}.

Antagonisti receptora progesterona [anti-progestini (APs)], uključujući osnovne članove klase mifepriston (RU-486; Roussel UCLAF, Romainville, France), onapriston (ZK 98 299; Schering AG), ZK 137 316 i ZK-230 211, su jedinjenja koja se vezuju na receptor progesterona (PR) i sprečavaju ekspresiju gena indukovanu progesteronom {Spitz, I. M. (2003).Steroids 68,981-993.}. Delujući na endometrijum bogat estrogenom, progesteron igra suštinsku ulogu u diferencijaciji i duktalnoj morfogenezi tkiva endometrijuma, ali takođe učestvuje u inhibiciji kontraktilnosti miometrijuma i polarizaciji odgovora leukocita Th1/Th2 koji su kritični za implantaciju embriona i održavanje trudnoće. Brojne studije su istraživale potencijalne korisne efekte anti-progestina na znake i simptome endometrioze {Grow, D. R., et al. (1996).Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81,1933-1939.; Kettel, L. M., et al. (1996).Fertility & Sterility65, 23-28.; Kettel, L. M., et al. (1998).American Journal of Obstetrics & Gynaecology 178,1151-1156.} i materičnih fibroida {Eisinger, S. H., et al. (2003).Obstetrics & Gynaecology 101,243-250.; Murphv, A. A., i Castellano, P. Z. (1994).Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6,269-278.; Murphv, A. A., et al. (1995).Fertility & Sterility63, 761-766.; Steinauer, J., Pritts, et al. (2004).Obstetrics & Gynaecology 103,1331-1336.; Yang, YMet al. (1996).Chinese. Chung- Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [ Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31,624-626.}. Za razliku od GnRH analoga, i drugih uobičajenih farmakoloških pristupa, pokazalo se da anti-progestini, naročito mifepriston, imaju svojstvo da smanjuju leziju ili fibroidnu zapreminu, pri čemu održavaju tonični nivo sekrecije estrogena jajnika. Takvi anti-progestini indukuju amenoreju i skupljanje endometrijuma, i takođe izgleda da dovoljno štite protiv brzih koštanih gubitka zavisnih od estrogena {Grow, D. R., et al. (1996),Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81,1933-1939.}. Nasuprot tome GnRH analozi izazivaju brz gubitak mineralne gustine kostiju, kliničku karakteristiku koja im ograničava dužinu trajanja tretmana na 6 meseci. Dok je mifepriston snažan anti-progestin, on takođe ima jednako snažnu anti-glukokortikoidnu aktivnost. Izvan paliativnog tretmana hiperkortizolizma kod Cushing-ovog sindroma {Chu, J. W., et al. (2001).J Clin Endocrinol Metab 86,3568-3573.; Sartor, O., and Cutler, G. B., Jr. (1996).Clin Obstet Gynaecol39, 506-510.; Spitz, I. M. (2003).Steroids 68, 981-993.;Van Look, P. F., and von Hertzen, H. (1995).Human Reproduction Update7, 19-34.}, anti-glukokortikoidna aktivnost je nepoželjna karakteristika

mifepristona i potencijalno mnogih steroidnih klasa anti-progestina.

Takođe se opisuje dalja klasa steroidnih i nesteroidnih jedinjenja, koja se nazivaju modulatori receptora progesterona (PRMs, ili mezoprogestini), uključujući asoprisinil (J867, benzaldehid, 4-[(11B, 173)-17-metoksi-17-(metoksimetil)-3-oksoestar-4,9-dien-11-il]-, 1-oksim; Jenpharm, TAP), J912, J956, J1042. Pored njihove snažne uloge u zameni hormona i kao kontraceptivi, moglo bi se razmotriti da ove klase jedinjenja imaju upotrebu u tretiranju endometrioze i materičnog leiomioma {Chvvalisz, K., et al. (2004).Semin Reprod Med 22, 113-119.;Chwalisz, K., et al. (2002).Annals of the New York Academy of Sciences 955,373-388; diskusija 389-393.; DeManno, D., et al. (2003).Steroids68,1019-1032.}. Azoprisinil i strukturno slični PRM razlikuju se od anti-progestina i progestina kod životinjskih modela, pokazujući delimičnu progestogenu aktivnost npr. kod endometrijuma zečeva (McPhail-ov test {McPhail, M. K. (1934).Journal of physiology 83,145-156.}) i vagine zamorca. Pred-kliničke studije sa azoprisinilom kod primata pokazale su da PRM suzbijaju rast endometrijuma, i za razliku od efekata progestina, ne suzbija se ekspresija ER i PR endometrijuma {Chvvalisz, K., et al. (2000).Steroids65, 741-751.; DeManno, D., et al. (2003).Steroids65, 1019-1032.; Elger, W., et al. (2000).Steroids 65,713-723.}.

Pokazalo se da jedinjenja ovog pronalaska imaju korisne farmaceutske osobine. Mogu se koristiti kod tretiranja endometrioze, materičnih fibroida (leiomiom) i menoragije, adenomioze, primarne i sekundarne dismenoreje (uključujući simptome dispareunije, dishezije i hroničnog pelvičnog bola), sindroma hroničnog pelvičnog bola, preranog puberteta, cervikalnog sazrevanja, kontracepcije (urgentne), karcinoma dojke, karcinoma jajnika, karcinoma endometrijuma, karcinoma prostate, pulmonarnog karcinoma, testikularnog karcinoma, karcinoma želudca, meningioma, anksioznosti, predmenstrualnog sindroma, predmenstrualnog disforičnog poremećaja, alkoholne zloupotrebe i nagrade, ili Charcot-Marie-Tooth bolesti.

Od posebnog su interesa sledeće bolesti ili poremećaji: endometrioza, fibroidi materice (leiomiomi), menoragija, adenomioza, primarna i sekundarna dismenoreja (uključujući simptome dispareunije, dishezije i hroničnog pelvičnog bola), i sindrom hroničnog pelvičnog bola.

Posebno, jedinjenja i derivati ovog pronalaska, pokazuju aktivnost kao antagonisti receptora progesterona i mogu biti korisni u tretmanu kada je indikovan antagonizam receptora progesterona.

Još bliže, jedinjenja i derivati ovog pronalaska mogu biti korisni za tretiranje endometrioze i/ili fibroida materice (leiomiom).

Međunarodna patentna prijava WO 02/085860 opisuje derivate pirazola formule:

gde su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako su tamo definisani, koji su modulatori HIV reverzne transkriptaze.

Prema ovom pronalasku obezbeđuje se jedinjenje formule (I),

ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, gde

R<1>i R<3>nezavisno predstavljaju H, C-i.6alkil, C3_8cikloalkil, ili halogen;

R<2>predstavlja Ci-ealkiI, CF3ili aril;

a predstavlja 1 ili 2;

R<4>,R<5>,R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju H, C-i.6alkil, Ci_6alkiloksi, CN ili halogen, ili R<4>i R<5>, ili R<7>i R<8>, zajedno sa prstenom za koji su vezani čine jedan aril ili heterociklični sistem kondenzovanih prstenova;

X predstavlja C ili N;

Y predstavlja CH2 ili O; i

R<6>predstavlja H, CN ili halo, ali kada X predstavlja N tada R<6>predstavlja H.

U gornjim definicijama alkil grupe koje sadrže potreban broj atoma ugljenika, osim kada je drugačije navedeno, mogu biti ravni ili račvasti lanac. Primeri su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil i t-butil. Primeri za alkiloksi su metoksi, etoksi, n-propiloksi, i-propiloksi, n-butiloksi, i-butiloksi, sek-butiloksi i t-butiloksi. Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Termin halogen znači fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Aril prsteni uključeni u definiciju arila su fenil ili naftil;

Heterocikli uključeni u definiciju heterocikličnog prstena su pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridiazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, hinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil i hinoksalinil, zajedno sa njihovim parcijalno ili potpuno zasićenim verzijama, kao i azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, oksazepanil, i morfolinil.

U jednoj realizaciji ovog pronalaska R<1>predstavlja Ci-6alkil ili C3.8cikloalkil.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<2>predstavlja Ci.6alkil.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<3>predstavlja C-|.6alkil ili C3.8cikloalkil.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<4>predstavlja H.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<5>predstavlja H, Ci-salkiI, ili halogen.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<4>i R<5>zajedno predstavljaju fenil ili piridinil prsten kondenzovan sa prstenom za koji su vezani. Poželjno R<4>i R<5>zajedno predstavljaju fenil prsten kondenzovan sa prstenom za koji su vezani.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<6>predstavlja CN.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<7>predstavlja H, Ci.6alkil, ili halogen.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<8>predstavlja H.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska R<7>i R<8>zajedno predstavljaju fenil ili piridinil prsten kondenzovan sa prstenom za koji su vezani. Poželjno R<7>i R<8>zajedno predstavljaju fenil prsten kondenzovan sa prstenom za koji su vezani.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska Y predstavlja O.

U još jednoj realizaciji ovog pronalaska halogen predstavlja fluoro ili hloro.

Poželjna jedinjenja prema ovom pronalasku su: 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2-metil- benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 2- Hloro-4-(3,5-diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2-fluoro-benzonitril; 3- Hloro-4-(3,5-diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4- (3,5-Diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-3-fluoro-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-3-metoksi-benzonitril; 4- (3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-naftalen-1-karbonitril; 5- (3,5-Diciklopropil-i-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-hinolin-8-karbonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-hinolin; 4-(4-Hloro-3-fluoro-fenoksi)-3,5-diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-4-(3,4-difluoro-fenoksi)-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-4-(3,4,5-trifluoro-fenoksi)-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-4-(3,5-difluoro-fenoksi)-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-4-(2,4,5-trifluoro-fenoksi)-1 H-pirazol; 4-(3-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2-metil-benzonitril;

4-(5-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2-metil-benzonitril;

4-(3-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril;

4-(5-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril;

4-(1-Metansulfonilmetil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Di-terc-butil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3-terc-Butil-1-metansulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(5-terc-Butil-1-metansulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3-Hloro-5-ciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril;

4-(5-Hloro-3-ciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril;

4-(3-ciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(5-Ciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-trifluorometansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-etansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-[3,5-Diciklopropil-1-(propan-2-sulfonilmetil)-1H-pirazol-4-iloksi]-benzonitril; 4-[3,5-Diciklopropil-1-(2-metil-propan-2-sulfonilmetil)-1H-pirazol-4-iloksi]-benzonitril;

4-(1-Benzensulfonilmetil-3,5-diciklopropil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfinilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1 -metansulfinilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Gore opisane realizacije ovog pronalaska se mogu kombinovati sa jednim ili više drugih realizacija tako što se dalja realizacija ostvaruje time što se dve ili više promenljivih preciznije definišu u kombinaciji. Npr., u okviru ovog pronalaska jer dalja realizacija gde sve promenljive R1, R2 i L imaju uže ograničene definicije koje su im dodeljene u gore opisanim detajlnije specificiranim realizacijama. Sve takve kombinacije detaljnije specificiranih realizacija koje su opisane i definisane gore nalaze se u okviru ovog pronalaska

Farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku su soli, solvati, kompleksi, njihova polimorfna i kristalna ponašanja, prolekovi, stereoizomeri, geometrijski izomeri, tautomerni oblici, i izotopske varijacije jedinjenja formule (I). Poželjni farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja formule (I) jesu soli, solvati, estri i amidi jedinjenja formule (I). Poželjniji farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja formule (I) su soli i solvati.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su njihove kisele adicione i bazne soli.

Pogodne kisele adicione soli se dobijaju iz kiselina koje grade netoksične soli. Primeri su acetati, adipati, aspartati, benzoati, bezilati, bikarbonati/karbonati, bisulfati/sulfati, borati, kamzilati, citrati, ciklamati, edizilati, ezilati, formati, tumarati, gluceptati, glukonati, glukuronati, heksafluorofosfati, hibenzati, hidrohloridi/hloridi, hidrobromidi/bromidi, hidrojod idi/jod idi, izetionati, laktati, malati, maleati, malonati, mezilati, metilsulfati, naftilati, 2-napsilati, nikotinati, nitrati, orotati, oksalati, palmitati, pamoati, fosfati/hidrogen-fosfati/dihidrogen-fosfati, piroglutamati, saharati, stearati, sucinati, tanati, tartarati, tozilati, trifluoroacetati i ksinofoati.

Pogodne bazne soli se dobijaju iz baza koje grade netoksične soli. Primeri su aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli.

Takođe se mogu dobijati i hemi-soli kiselina i baza, npr., hemi-sulfat i hemikalcijum soli.

Radi pregleda pogodnih soli vidi "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" - Stahl i VVermuth (Wiley-VCH, 2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se dobiti na jedan ili više od sledeća tri postupka:

(i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kiselo ili bazno labilne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena na pogodnom cikličnom prekursoru, npr., lakton ili lactam, upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) prevođenjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu putem reakcije sa pogodnom kiselinom ili bazom ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.

Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Nastala so se može taložiti i pokupiti filtracijom ili se može dobiti uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije nastale soli može biti različit od potpuno jonizovane do gotovo nejonizovane.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u čitavom nizu čvrstih stanja u granicama od potpuno amorfnog do potpuno kristalnog. Termin "amorfan" se odnosi na stanje u kome materijal nema uređen red u većem obimu na molekularnom nivou i, zavisno od temperature, može pokazivati fizičke osobine čvrste materije ili tečnosti. Tipično je da takvi materijali ne daju jasne slike rentgenske difrakcije i kada se prikazuju osobine čvrste materije, formalno se više opisuju kao tečnost. Pri zagrevanju, dešava se promena čvrstih karakteristika u tečne koja se karakteriše promenom stanja, tipično drugog stepena ("staklena tranzicija"). Termin "kristalna" se odnosi na čvrstu fazu u kojoj materijal ima određenu uređenu unutrašnju strukturu na nivou molekula i daje jasnu sliku rentgenske difrakcije sa definisanim pikovima. Takvi materijali pri dovoljnom zagrevanju takođe će pokazivati osobine tečnosti, ali promena iz čvrstog u tečno je karakterisano promenom faza, tipično prvog reda ("temperatura topljenja").

Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu postojati u nesolvatnom i solvatnom obliku. Termin "solvat" ovde se koristi da opiše molekulski kompleks koji se sastoji od jedinjenja ovog pronalaska i jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, npr., etanol. Termin "hidrat" se ovde koristi kada je navedeni rastvarač voda.

Trenutno prihvaćeni sistem klasifikacije organskih hidrata je onaj koji definiše hidrate sa izolovanim mestima, kanalske, ili metal-jon koordinirane hidrate- vidi "Polimorphism in Pharmaceutical Solids" by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidrati sa izolovanim mestima su oni kod kojih su molekuli vode izolovani od direktnog kontakta jednog sa drugim sa umetnutim organskim molekulima. Kod kanalskih hidrata, mlekuli vode se nalaze u kanalima rešetke gde su u susedstvu sa ostalim molekulima vode. Kod metal-jom koordiniranih hidrata, molekuli vode su vezani za jon metala.

Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, ovaj kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Međutim, kada su rastvarač ili voda slabo vezani, kao kod kanalskih solvata i higroskopnih jedinjenja, sadržaj vode/rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima ne-stehiometrija predstavlja pravilo.

U okviru ovog pronalaska takođe su uključeni multikomponentni kompleksi (pored soli i solvata) gde su prisutni lek i najmanje jedna druga komponenta u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Kompleksi ovog tipa su klafrati (lek-domaćin inkluzioni kompleksi) i ko-kristali. Ovi poslednji se obično definišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekularnih činilaca koji su međusobno vezani preko ne-kovalentnih veza, ali mogu takođe da budu kompleks neutralnog molekula i soli. Ko-kristali se mogu dobiti kristalizacijom iz rastopa, kristalizacijom iz rastvarača, ili fizičkim mrvljenjem komponenata zajedno - vidiChem Commun,17, 1889-1896, by O. Almarsson i M. J. Zavvorotko (2004). radi opšteg uvida u multikomponentne komplekse vidiJ Pharm Sci,64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).

Jedinjenja ovog pronalaska kada se podvrgnu pogodnim uslovima mogu takođe biti u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal). Mezomorfno stanje je prelaz između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (bilo u rastopu ili rastvoru). Mezomorfizam koji se javlja kao rezultat promene teperature opisuje se kao "termotropni", a onaj koji nastaje usled dodavanja druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, opisuje se kao "liotropni". Jedinjenja koja poseduju potencijal da stvaraju liotropne mezofaze opisuju se kao "amfifilna" i sadrže molekule koji imaju jonsku (kao što su -COONa<+>, -COOK<+>, ili -S03Na<+>) ili ne-jonsku (kao što su -NN<+>(CH3)3) polarnu glavnu grupu. Za više informacija, vidi Crvstals and the Polarizing Mikroscope by N. H. Hartshome i A. Stuart, 4<th>Edition (Edvvard Arnold, 1970).

Sva pozivanja na jedinjenja formule (I) ovde u daljem tekstu uključuju i pozivanje na njihove soli, solvate, multikomponentne komplekse i tečne kristale i na solvate, multikomponentne komplekse i tečne kristale njihovih soli.

Kako je napred napomenuto, tzv. "prolekovi" jedinjenja formule (I) su takođe u okviru ovog pronalaska. Tako određeni derivati jedinjenja formule (I), koji sami mogu imati malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, mogu se prevesti u jedinjenja formule I koja imaju željenu aktivnost, npr. putem hidrolitičkog cepanja, kada se ordiniraju u, ili na telo. Takvi derivati se nazivaju "prolekovi". Dalje informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u "Pro-drugs as Novel Delivery Svstems", Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu se dobiti zamenom odgovarajućih funkcionalnih delova prisutnih u jedinjenjima formule (I) sa određenim ostacima koje su osobama verziranim u stanje tehnike poznate kao "pro-ostaci" kako je opisano, npr., u "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Neki primeri prolekova u skladu sa ovim pronalaskom su

(i) kada jedinjenje formule (I) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), neki njegov etar, npr., jedinjenje gde je vodonik sa alkoholne funkcionalne grupe jedinjenja formule (I) zamenjen sa (Ci.C6)alkanoiloksimetil; i (ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R ^ H), neki njegov amid, npr., jedinjenje gde je, već

prema slučaju, jedan ili oba vodonika u amino funkcionalnoj grupi jedinjenja formule (I) zamenjen(i) sa (Ci-do)alkanoil.

Dalji primeri zamene grupa u skladu sa prethodnim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u gore navedenim referencama.

Štaviše, određena jedinjenja formule (I) mogu sama da se ponašaju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).

Takođe su u okviru ovog pronalaska uključeni i metaboliti jedinjenja formule (I), tj. jedinjenja koja sein vivoformiraju posle ordiniranja leka. Tako u okviru ovog pronalaska su predviđeni metaboliti jedinjenja formule (I) kada se formirajuin

vivo.

Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu postojati u dva ili više stereoizomera. Ako jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicis/ trans(ili Z/E) izomeri. Kada su strukturni izomeri konvertibilni preko nisko-emergetske barijere, može se javiti tautomerna izomerija ("tautomerija"). Ovo može imati oblik protonske tautomerije kod jedinjenja formule (I) koja sadrže, npr., imino, keto, ili oksim grupu, ili tzv. valentnu tautomeriju kod jedinjenja koja sadrže aromatski ostatak. Iz toga sledi da jedno jedinjenje može pokazivati više tipova izomerije.

U okviru ovog pronalaska su uključeni stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule I, uključujući i jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerije, i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključene kisele adicione i bazne soli kod kojih je protiv jon optički aktivan, npr., d-laktat ili /-lizin, ili racemski, npr., d/-tartarat ili dV-arginin.

Cis/ transizomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama dobro poznatim osobama verziranim u stanje tehnike, npr., hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.

Uobičajene tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnih optički čistih prekursora ili resolucijom racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, npr., hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC).

Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) se mogu dovesti u reakciju sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, npr., nekim alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži kiseli ili bazni ostatak, sa bazom ili kiselinom kao što su 1-feniletilamin ili vinska kiselina. Nastala diastereomerna smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba diastereomera prevesti u odgovarajuće čiste enantiomere sredstvima poznatim verziranoj osobi.

Hiralna jedinjenja ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu da se dobiju u enantiomerno obogaćenom obliku upotrebom hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koji sadrži od 0 do 50% vol izopropanola, tipično od 2% do 20%, i od 0 do 5% vol alkilamina, tipično 0,1% dietilamina. Koncentrovanje eluata daje obogaćene smeše.

Kada bilo koji racemat kristališe, moguća su dva različita tipa kristala. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) koje je napred navedeno gde se dobija jedan homogeni oblik kristala, koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat gde se dobijaju dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama, od kojih svaki sadrži samo jedan enantiomer.

Dok oba kristalna oblika prisutna u racemskoj smeši imaju identične fizičke osobine, one mogu imati različite fizičke osobine u poređenju sa pravim racematom. Racemske smeše se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim osobama verziranim u stanje tehnike - vidi, npr., "Stereochemistrv of Organic Compounds" by E. L. Eliel i S. H. VVilen (Wiley, 1994).

Ovaj pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (I) gde su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuju u prirodi.

Primeri izotopa koji su pogodni za ugradnju u jedinjenja ovog pronalaska su izotopi vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su 11C, 13C i 14C, hlora, kao što je<36>CI, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>l i<125>l, azota, kao što su 13Ni<15>N, kiseonika, kao što su 150,170 i 180, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, kao što je35S.

Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), npr., ona koja imaju ugrađen radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili substratnog tkiva. Za ove potrebe su naročito korisni radioaktivni izotopi tricijuma, tj.<3>H, i ugljenika-14, tj.<14>C, imajući u vidu njihovo jednostavno ugrađivanje i jednostavna sredstva za detekciju.

Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj..<2>H, mogu dati određene terapeutske prednosti koje rezultiraju iz njihove veće metaboličke stabilnosti, npr., povećaniin vivopoluživot ili snižena potreba doziranja, i stoga mogu imati prednost u pojedinim okolnostima.

Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,<15>0 i<13>N, može biti korisna u studijama sa topografijom emisije pozitrona Positron Emission Topographv (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.

Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu se u opštem slučaju dobijati uobičajenim tehnikama koje su poznate osobama verziranim u stanje tehnike ili postupcima analognim onima koji su opisani u priloženim Primerima i Preparatima uz upotrebu pogodnih izotopski obeleženih reagensa umesto neobeleženih reagensa koji su prethodno korišćeni.

Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa ovim pronalaskom uključuju one kod kojih rastvarač u kristalizaciji može biti izotopski supstituisan, npr. D20, d6-aceton,

de-DMSO.

Jedinjenja formule (I) treba da se ocene sa stanovišta njihovih biofarmaceutskih osobina, kao što je rastvorljivost i stabilnost rastvora (u opsegu pH), permeabilnost, itd., u cilju izbora najpogodnijeg doznog oblika i puta ordiniranja za tretiranje predloženih indikacija.

Jedinjenja ovog pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se ordinirati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Mogu se dobiti, npr., kao čvrsti čepovi, prahovi ili filmovi postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. U tu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja ovog pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo kakva njihova kombinacija).

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa COX inhibitorima.

Tako u još jednom aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist progesteron receptora i jedan ili više COX inhibitora u vidu kombinovanog preparata za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretiranju endometrioze.

COX inhibitori koji su korisni za kombinovanje sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali se na ograničavaju na: (i) ibuprofen, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oksaprozin, prapoprofen, miroprofen, tioksaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenska kisleina, fluprofen, bukloksična kiselina, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, diklofenak, fenklofenek, alklofenak, ibufenak, izoksepak, furofenak, tiopinak, zidometacin, acetil salicilna kiselina, indometacin, piroksikam, tenoksikam, nabumeton, ketorolak, azapropazon, mefenaminska kiselina, tolfenaminska kiselina, diflunizal, podofilotoksin derivati, acemetacin, droksikam, floktafenin, oksifenbutazon, fenilbutazon, proglumetacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oksipinak, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, nifluminska kiselina, flufenizal, sudoksikam, etodolak, piprofen, salicilna kiselina, holin magnezijum trisalicilat, salicilat, benorilat, fentiazak, klopinak, feprazon, izoksikam i 2-fluoro-a-metil[1,1'-bifenil]-4-sirćetna kiselina, 4-(nitrooksi)butil estar (vidi VVenk, et al,Europ. J. Pharmacol.453:319-324 (2002)); (ii) meloksikam, (CAS registracioni broj 71125-38-7; opisan u U.S. Patent No. 4,233,299), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi; (iii) celekoksib (US Patent No. 5,466,823), valdekoksib (US Patent No. 5,633,272), derakoksib (US Patent No. 5,521,207), rofekoksib (US Patent No. 5,474,995), etorikoksib (International Patent Application Publication No. WO 98/03484), JTE-522 (Japanese Patent Application Publication No. 9052882), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi; (iv) parekoksib (opisan u U.S. Patent No. 5,932,598), koji je jedan terapeutski efikasan prolek tricikličnog Cox-2 selektivmog inhibitora valdekoksiba (opisan u U.S. Patent No. 5,633,272), naročito natrijum parekoksib; (v) ABT-963 (opisan u International Patent Application Publication No. VVO 00/24719) (vi) Nimesulid (opisan u U.S. Patent No. 3,840,597), flosulid (diskutovan u J. Čarter, Exp. Qpin. Ther. Patents, 8(1). 21-29 (1997)), NS-398 (izložen u U.S. Patent No. 4,885,367), SD 8381 (opisan u U.S. Patent No. 6,034,256), BMS-347070 (opisan u U.S. Patent No. 6,180,651), S-2474 (opisan u European Patent Publication No. 595546) i MK-966 (opisan u U.S. Patent No. 5,968,974); (vii) darbufelon (Pfizer), CS-502 (Sankvo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, opisan u U.S. Patent No. 6,034,256), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, opisan u U.S.

Patent No. 6,180,651), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo VVellcome), 6-diokso-9H-purin-8-il-cinaminska kiselina (Glaxo VVellcome), i S-2474 (Shionogi).

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa PDE5 inhibitorima. Tako u još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više PDEV inhibitora kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

PDEV inhibitori koji su korisni za kombinovanje sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali se na ograničavaju sa: (i) Poželjno 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (sildenafil, npr. koji se prodaje kao Viagra®) takođe poznat i kao 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazin (vidi EP-A-0463756); 5-(2-etoksi-5-morfolinoacetilfenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (vidi EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on (vidi WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on (vidi VV099/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1(R)-metiletoksi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on, takođe poznat kao 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoksi-1-metiletil]oksi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (vidi VV099/54333); 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, takođe poznat kao 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin (vidi WO 01/27113, Primer 8); 5-[2-/zo-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (vidi VVO 01/27113, Primer 15); 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (vidi VVO 01/27113, Primer 66); 5-(5-Acetil-2-propoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -izopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (vidi VVO 01/27112, Primer 124); 5-(5-Acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (vidi VVO 01/27112, Primer 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil) pirazino[2',1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (tadalafil,IC-351, Cialis®), tj. jedinjenje iz primera 78 i 95 objavljene međunarodne prijave VV095/19978, kao i jedinjenje iz primera 1, 3, 7 i 8; 2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil, LEVITRA<®>) takođe poznat kao 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-okso-7-propilimidazo[5,1-fJ-as-triazin-2-il)-4-etoksifenil]sulfonil]-4-etilpipiperazin, tj. jedinjenje iz primera 20, 19, 337 i 336 iz objavljene međunarodne prijave VV099/24433; jedinjenje iz primera 11 objavljene međunarodne prijave VVO 93/07124 (EISAI); jedinjenja 3 i 14 iz Rotella D P,J. Med. Chem.,2000, 43, 1257; 4-(4-hlorobenzil)amino-6,7,8-trimetoksihinazolin; N-[[3-(4,7-dihidro-1 -metil-7-okso-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-propoksifenil]sulfonil]-1 -metil-2-pirolidin propanamid ["DA-8159" (Primer 68 iz VVO00/27848)]; i 7,8-dihidro-8-okso-6-[2-propoksifenill-1 H-imidazo[4,5-g]hinazolin i 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]-7,8-dihidro-8-okso-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-6-il]-4-propoksifenil]karboksamid; 4-[(3-hloro-4-metoksibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidin-5-karboksamid (TA-1790); 3-(1-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzen sulfonamid (DA 8159) i njihove farmaceutski prihvatljive soli. (ii) 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-hlorofenil)-propoksi]-3(2H)piridazinon; 1-[4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-6-hloro-2-hinozolinil]-4-piperidin-karboksilna kiselina, mono-natrijum so; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-heksahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciklopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)on; furazlocillin; c/s-2-heksil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidrociklopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-on; 3-acetil-1-(2-hlorobenzil)-2-propilindol-6-karboksilat;

3-acetil-1-(2-hlorobenzil)-2-propilindol-6-karboksilat; 4-bromo-5-(3-

piridilmetilamino)-6-(3-(4-hlorofenil)propoksi)-3-(2H)piridazinon; l-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d) pirimidin-7-on; 1 -[4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-6-hloro-2-hinazolinil]-4-piperidinkarboksilna kiselina, mono natrijum so; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo VVellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; vidi VVO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo VVellcome); E-8010 i E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 i 38-9456 (Bayer); FR229934 i FR226807 (Fujisavva); i Sch-51866.

Poželjan PDEV inhibitor se bira među sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 i 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on. Najpoželjniji PDE5 inhibitor je sildenafil i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjna soje sildenafil citrat.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa antagonistom V1a. Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više V1a antagonista kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

Pogodan antagonist vazopresin V1a receptora je, npr., (4-[4-Benzil-5-(4-metoksi-piperidin-1-ilmetil)-4-H-[1,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil), koji je Primer 26 u VVO 2004/37809. Dalji primer pogodnog antagonist vazopresin V1a receptora je 8-hloro-5-Metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraazo-benzo[e]azulen, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, koji je Primer 5 u VVO 04/074291.

Dalji primeri antagonist vazopresin V1a receptora za upotrebu sa ovim pronalaskom su: SR49049 (Relcovaptan), atoziban (Tractocile®), konivaptan (YM-087), VPA-985, CL-385004, Vazotocin i OPC21268. Pored toga, za upotrebu u ovom pronalasku su pogodni i antagonisti V1a receptora opisani u VVO 01/58880.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa nekim antagonistom alfa adrenergijskog receptora (poznat takođe i kao blokator a-adrenoceptor, blokator a-receptora ili a-blokator). Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više antagonista alfa adrenergijskog receptora kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

Antagonisti ai-adrenergijskog receptora korisni u ovom pronalasku uključuju, ali bez ograničavanja, terazosin (US Patent No. 4,026,894), doksazosin (US

Patent No. 4,188,390), prazosin (US Patent No. 3,511,836), bunazosin (US

Patent No. 3,920,636), alfuzosin (US Patent No. 4,315,007), naftopidil (US Patent No. 3,997,666), tamsulosin (US Patent No. 4,703,063), silodosin (US Patent No. 5,387,603), fentolamin i fentolamin mezilat (US Patent No. 2,503,059), trazodon (US Patent No. 3,381,009), indoramin (US Patent No. 3,527,761), fenoksibenzamin (US Patent No. 2,599,000), rauvolfa alkaloidi (prirodni proizvod iz grma Rauwolfia serpentina), Recordati 15/2739 (WO 93/17007), SNAP 1069 (WO 94/08040 npr. 3, jedinjenje 9, strana 77 i tabela 3, strana 86), SNAP 5089 (VVO 94/10989), RS17053 (US-5,436,264), SL 89.0591 (EP 435749), i abanohil (EP 100200); jedinjenja opisana u International Application Publication No. VVO 03/076427 naročito 5-ciklopropil-7-metoksi-2-(2-morfolin-4-ilmetil-7,8-dihidro[1,6]-naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-hinazolinon (primer 11), i jedinjenja opisana u International Application Publication No. VVO 98/30560 naročito 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroizohinol-2-il)-5-(2-piridil)hinazolin (primer 19); i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati. Poželjni antagonisti a-adrenergijskog recetora su doksazosin, 5-ciklopropil-7-metoksi-2-(2-morfolin-4-ilmetil-7,8-dihidro[1,6]-naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-hinazolinon i 4-Amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroizohinol-2-il)-5-(2-piridil) hinazolin i njihovi farmaceutski priihvatljivi derivati. Mezilat so 4-Amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroizohinol-2-il)-5-(2-piridil) hinazolina je naro jto interesantan (vidi VVO 01/64672).

Antagonisti a2-adrenergijskog receptora pogodni za ovaj pronalazak su dibenamin

(DE 824208), tolazolin (US Patent No. 2,161,938), trimazosin (US Patent No. 3,669,968), efaroksan (EP 71368), johimbin (MR Goldberg et al, Pharmacol. Rev. 35,143-180 (1987)), idazoksan (EP 33655), i klonidin (US Patent No. 3,202,660);

Neselektivni antagonisti adrenergijskog receptora pogodni za ovaj pronalazak uključuju dapiprazol (US Patent No. 4,252,721);

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa nekim inhibitorom 5-alfa reduktaze. Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više inhibitora 5-alfa reduktaze kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

Inhibitori 5-alfa reduktaze uključuju inhibitore izoenzima 2 5-alfa reduktaze. Pogodna jedinjenja za upotrebu u ovom pronalasku su PROSCAR® (takođe poznat kao finasterid, US Patent 4,377,584 i 4,760,071), jedinjenja opisana u VVO 93/23420, EP0572166, VVO 93/23050, VVO 93/23038, VVO 93/23048, VVO 93/23041, VVO 93/23040, VVO 93/23039, VVO 93/23376, VVO 93/23419, EP0572165, i VVO 93/23051.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa sredstvom koje snižava nivoe progesterona, ili koje antagonizira estrogen receptor. Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više sredstava koja snižavaju nivoe estrogena, ili antagoniziraju estrogen receptor, kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

Sredstva koja snižavaju nivoe estrogena uključuju agoniste hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH), antagoniste GnRH i inhibitore sinteze estrogena. Sredstva koja antagoniziraju receptor estrogena, tj. antagonisti estrogen receptora, uključuju anti-estrogene.

GnRH agonisti pogodni za ovaj pronalazak su leuprorelin (Prostap - Wyeth), buserelin (Suprefact - Shire), goserelin (ZoIadex - Astra Zeneca), triptorelin (De-capeptvl - Ipsen), nafarelin (Svnarel - Searle), deslorelin (Somagard - Shire), i histrelin/supprelin (Ortho Pharmaceutical Corp/Shire).

GnRH antagonisti pogodni za ovaj pronalazak su teverelix (takođe poznat kao antarelix), abarelix (Plenaxis - Praecis Pharmaceuticals Inc.), cetroretix (Cetrotide - ASTA Medica), i ganirelix (Orgalutran - Organon).

Anti-estrogeni pogodni za ovaj pronalazak su tamoxifen, Faslodex (Astra Zeneca), idoxifene (vidi Coombes et al. (1995) Cancer Res. 55, 1070-1074), raloxifene ili EM-652 (Labrie, F et al, (2001)J steroid Biochem Mol Biol,79, 213).

Inhibitori sinteze estrogena pogodni za ovaj pronalazak su inhibitori aromataze. Primeri inhibitora aromataze su Formestane (4-OH androstenedion), Exemestane, Anastrozole (Arimidex) i Letroksole.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa nekim alfa-2-delta ligandom. Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više alfa-2-delta liganda, kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

Primeri alfa-2-delta liganda za upotrebu u ovom pronalasku su ona jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli , opšte ili posebno opisane u US4024175, naročito gabapentin, EP641330, naročito pregabalin, US5563175, WO-A-97/33858, VVO-A-97/33859, VVO-A-99/31057, VVO-A-99/31074, VVO-A-97/29101, VVO-A-02/085839, naročito [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-iljsirćetna kiselina, VVO-A-99/31075, naročito 3-(1-aminometil-cikloheksilmetil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on i C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cikloheptil]-metilamin, WO-A-99/21824, naročito (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)-sirćetna kiselina, VVO-A-01/90052, VVO-A-01/28978, naročito (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina , EP0641330, VVO-A-98/17627, WO-A-00/76958, naročito (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanonska-kiselina, WO-A-03/082807, naročito (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanonska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanonska kiselina i (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanonska kiselina, vVO-A-2004/039367, naročito (2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(2,3-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(3-hlorofenoksi)prolin i (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolin, EP1178034, EP1201240, VVO-A-99/31074, VVO-A-03/000642, VVO-A-02/22568, WO-A-02/30871, VVO-A-02/30881 VVO-A-02/100392, VVO-A-02/100347, VVO-A-02/42414, VVO-A-02/32736 i VVO-A-02/28881, koji su svi ovde uključeni ovim navođenjem.

Poželjni alfa-2-delta ligandi za upotrebu u kombinaciji prema ovom pronalasku su: gabapentin, pregabalin, [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-iljsirćetna kiselina, 3-(1-aminometil-cikloheksilmetil)-4H-[1,2,4]-oksadiazol-5-on, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cikloheptil]-metilamin, (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)-sirćetna kiselina (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanonska kiselina,

(3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanonska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanonska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanonska kiselina, (2S,4S)-4-(3-hlorofenoksi)prolin i (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Još poželjniji alfa-2-delta ligandi za upotrebu u kombinaciji prema ovom pronalasku su (3S,5R)-3-amino-5-metiloktanonska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanonska kiselina, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanonska kiselina i (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloktanonska kiselina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni alfa-2-delta ligandi za upotrebu u kombinaciji prema ovom pronalasku se biraju između gabapentina, pregabalina, (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetne kiseline, (2S,4S)-4-(3-hlorofenoksi)prolina i (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli .

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa nekim antagonistom oksitocin receptora. Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži antagonist receptora progesterona i jedan ili više oksitocin antagonista, kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu endometrioze.

Primeri antagonista oksitocin receptora koji su pogodni za ovaj pronalazak su atosiban (Ferring AB), barusiban (Ferring AB), TT-235 (Northwestarn Universitv), i AS-602305 (Serono SA).

Sadržaj objavljenih patentnih prijava koje su ovde navedene, i posebno opšte formule terapeutski aktivnih jedinjenja iz patentnih zahteva i tamo datih primera jedinjenja, njihovim navođenjem su ovde u potpunosti uključeni.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa jednim ili više sledećih: (i) inhibitor aromataze; (ii) agonist estrogen receptora; (iii) inhibitor angiogeneze; (iv) VEGF inhibitor; (v) inhibitor kinaze; (vi) inhibitor protein farnezil transferaze; (vii) modulator androgen receptora; (viii) agonisti androgen receptora;

(ix) antagonisti androgen receptora;

(x) agonist prostanoid receptora;

(xi) antagonist prostanoid receptora;

(xi) inhibitor prostaglandin sintetaze;

(xii) Bioflavanoid;

(xiii) sredstvo za alkilovanje;

(xiv) modulator mikrotobule, npr. stabilizator mikrotobule;

(xv) inhibitor topoizomeraze I;

(xvi) inhibitor metaloproteaze; ili

(xvii) modulator progesterona.

Tako, u daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski proizvod koji sadrži neki antagonist progesteron receptora i jedan ili više bilo kojih od sledećih

(i) inhibitor aromataze; (ii) agonist estrogen receptora; (iii) inhibitor angiogeneze; (iv) VEGF inhibitor; (v) inhibitor kinaze; (vi) inhibitor protein farnezil transferaze; (vii) modulator androgen receptora; (viii) agonisti androgen receptora;

(ix) antagonisti androgen receptora;

(x) agonist prostanoid receptora;

(xi) antagonist prostanoid receptora;

(xi) inhibitor prostaglandin sintetaze;

(xii) Bioflavanoid;

(xiii) sredstvo za alkilovanje;

(xiv) modulator mikrotobule, npr. stabilizator mikrotobule;

(xv) inhibitor topoizomeraze I;

(xvi) inhibitor metaloproteaze; ili

(xvii) modulator progesterona.

kao kombinovani preparat za simultano, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u terapiji endometrioze.

U opštem slučaju, jedinjenja ovog pronalaska će se ordinirati kao preparat zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Termin 'ekscipijent' se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak osim jedinjenja ovog pronalaska. Izbor ekscipijanta će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su određeni način ordiniranja, uticaja ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost, i prirode doznog oblika.

Farmaceutski preparati pogodni za isporuku jedinjenja ovog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje biće očigledni osobama verziranim u stanje tehnike. Takvi preparati i postupci za njihovo dobijanje mogu se naći, npr., u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalno, lingvalno, ili sublingvalno ordiniranje kod koga jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.

Preparati pogodni za oralno ordiniranje uključuju čvrste, polučvrste i tečne sisteme kao što su tablete; meke i čvrste kapsule koje sadrže multi- ili nano-čestice, tečnosti, ili prahove; lozenge (uključujući punjene tečnošću); preparati za žvakanje; gelovi; dozni oblici koji se brzo disperguju; filmovi; ovule; sprejevi; i bukalno/mukoadhezivni pečevi.

Tečni preparati su suspenzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Takvi preparati mogu se upotrebiti kao punioci u mekim i tvrdim kapsulama (napravljenim, npr., od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i tipično sadrže nosač, npr., vodu, etanol, polietilen glikol, propilene glikol, metilceluloza, ili pogodno ulje, i jedno ili više sredstava za emulgovanje i/ili suspendovanje. Tečni preparati se takođe mogu dobiti rekonstitucijom čvrstog preparata, npr., iz kesice.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti u doznim oblicima koji se brzo rastvaraju , brzo raspadaju kao što su oni koji su opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, by Liang i Chen (2001).

Za tablete kao dozne oblike , zavisno od doze, lek može činiti od 1 mas % do 80 mas % od doznog oblika, češće od 5 mas % do 60 mas % od doznog oblika. Pored leka, tablete u opštem slučaju sadrže neki dezintegrator. Primeri dezintegratora su natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, niže alkil-supstituisana hidroksipropil celuloza, škrob, predželatiniziran škrob i natrijum alginat. U opštem slučaju, dezintegrator će činiti od 1 mas % do 25 mas %, poželjno od 5 mas % do 20 mas % od doznog oblika.

Obično se koriste veziva da bi poboljšali kohezione kvalitete tabletne formulacije. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, predželatiniziran škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete takođe mogu sadržati sredstva za razblaživanje, kao što je laktoza (monohidrat, monohidrat osušen raspršivanjem, bezvodni i si.), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete takođe mogu opcionalno sadržati površinski sktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i sredstva za proklizavanje kao što su silicijum dioksid i talk. Ako je prisutno, površinski aktivno sredstvo može činiti od 0,2 mas % do 5 mas % tablete, a sredstva za proklizavanje mogu činiti od 0,2 mas % do 1 mas % tablete. Tablete takođe u opštem slučaju sadrže sredstva za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti u opštem slučaju čine od 0,25 mas % do 10 mas %, poželjno od 0,5 mas % do 3 mas %

tablete.

Drugi mogući sastojci su anti-oksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za aromatiziranje, prezervativi i sredstva za prikrivanje ukusa.

Primera radi tablete sadrže do oko 80% leka, od oko 10 mas % do oko 90 mas % veziva, od oko 0 mas % do oko 85 mas % razblaživača, od oko 2 mas % do oko 10 mas % dezintegratora, i od oko 0,25 mas % do oko 10 mas % lubrikanta.

Mešavine za tablete se mogu komprimovati direktno ili pomoću valjka, da bi se dobile tablete. Mešavine za tablete ili delovi mešavina za tablete se pre

tabletiranja mogu alternativno granulisati na vlažno, suvo, ili iz rastopa, koagulisati iz rastopa, ili ekstrudirati. Krajnji preparat može imati jedan ili više slojeva i može biti obložen ili neobložen, može se čak i inkapsulirati.

Formulisanje tableta se opisuje u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Filmovi za oralno konzumiranje su tipično u obliku filmova koji su savitljivi, rastvorni u vodi ili se lako gutaju sa vodom koji se lako mogu rastvoriti ili vezati za sluzokožu i tipično sadrže jedinjenje formule (I), polimer koji formira film, vezivo, rastvarač, sredstvo za vlaženje, plastifikator, stabilizator ili emulgator, sredstvo za modifikovanje viskoziteta i rastvarač. Neke komponente u formulaciji mogu imati više od jedne funkcije.

Polimer koji formira film se može birati od prirodnih saharida, proteina, ili sintetskih hidrokoloida i tipično je prisutan u granicama od 0,01 do 99 mas %, tipičnije u granicama od 30 do 80 mas %.

Drugi mogući sastojci su anti-oksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za aromu i poboljšanje arome, prezervativi, sredstva za stimulisanje pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarači (uključujući ulja), sredstva za razmekšavanje, punioci, antipenušavci, površinski aktivna sredstva i sredstva za prikrivanje ukusa.

Filmovi u skladu sa ovim pronalaskom tipično se dobijaju evaporativnim sušenjem tankih vodenih filmova nanetih na podlogu sa koje se mogu oljuštiti ili papir. Ovo se može učiniti u peći ili tunelu za sušenje, tipično u kombinovanom uređaju za nanošenje i sušenje, ili sušenjem putem smrzavanja ili vakumiranjem.

Čvrsti preparati za oralno ordiniranje mogu se pripremiti tako da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, produženo, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.

Pogodni preparati za modifikovano otpuštanje za potrebe ovog pronalaska opisani su u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija otpuštanja kao što su visoko energetske disperzije i osmotske i obložene čestice mogu se naći u "Pharmaceutical Technologv On-line", 25(2), 1-14, by Vermaet al(2001). Upotreba gume za žvakanje da bi se postiglo kontrolisano otpuštanje opisana je u WO 00/35298.

Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu ordinirati direktno u krvotok, u mišiće, ili u neki unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralno ordiniranje uključuju intravenozno, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno, intrasinovijalno i subkutano. Pogodni uređaji za parenteralno ordiniranje uključuju iglu (uključujući mikroiglu), injektore, injektore bez igle i infuzione tehnike.

Parenteralni preparati su tipično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijente kao što su soli, ugljeni hidrati i puferi (poželjno je pH od 3 do 9), ali, za pojedine primene, pogodnije je da se pripreme u obliku sterilnih ne-vodenih rastvora ili kao osušeni oblik koji će se upotrebljavati u sprezi sa pogodnim donosiocem kao što je sterilna ne-pirogena voda.

Priprema parenteralnih preparata pod sterilnim uslovima, npr., liofilizacijom, može se jednostavno izvršiti upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate osobama verziranim u stanje tehnike. Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja se koriste u dobijanju parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika za formulisanje, kao što je uvođenje sredstava za poboljšanje rastvorljivosti.

Preparati za parenteralno ordiniranje mogu se formulisati tako da imaju trenutno otpuštanje i/ili modifikovanje otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, produženo, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje. Tako jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme u obliku suspenzije ili u čvrstom obliku, polučvrstom obliku, ili kao tiksotropna tečnost za ordiniranje kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano otpuštanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih preparata uključuju stentove obložene lekom i polu čvrste materijale i suspenzije koje sadrže mikrosfere poli(d/-mlečno-koglikolne)kiseline (PGLA) punjene lekom.

Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu ordinirati topikalno, (intra)dermalno, ili transdermalno na kožu ili sluzokožu. Tipični preparati za ovu svrhu su gelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, masti, puderi, prelivi, pene, filmovi, flasteri za kožu, listići, implanti, sunđeri, vlakna, zavoji i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se ugraditi i sredstva za poboljšanje penetracije - vidi, na primer,J Pharm Sci,88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).

Druga sredstva za topikalno ordiniranje uključuju isporuku elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injektiranje sa mikroiglom ili bez igle( npr.Powderject™, Bioject™,etc).

Preparati za topikalno ordiniranje mogu se formulisati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, produženo, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati intranazalno ili inhaliranjem, tipično u obliku suvog praha (bilo samog, ili u smeši, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao čestica sa mešanim komponentama, na primer, pomešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora za suvi prah, kao aerosol sprej iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku da proizvede finu izmaglicu), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, ili kao kapi za nos. Za intranazalnu upotrebu, prah može sadržati bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.

Posuda pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili nebulizator sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja ovog pronalaska koja sadrži, na primer, etanol, vodeni rastvor etanola, ili podesno alternativno sredstvo za dispergovanje, rastvaranje, ili produženo otpuštanje aktivnog sredstva, propelant(e) kao rastvarač i opcionalno površinski aktivno sredstvo, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili oligomlečna kiselina.

Pre upotrebe za formulisanje suvog praha ili suspenzije, lek se mikronizuje na veličinu koja je pogodna za isporuku inhaliranjem (tipično manje od 5 u). Ovo se može postići odgovarajućim postupkom za usitnjavanje, kao što su mlevenje u spiralnoj mlaznici, mlevenje u fluidizovanom sloju, postupkom sa superkritičnim fluidom gde se dobijaju nanočestice, homogenizacijom na visokom pritisku, ili sušenjem raspršivanjem.

Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blisteri i punjenja za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja ovog pronalaska i pogodne praškaste osnove kao što su laktoza ili škrob i modifikatora performansi kao što su /-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti bezvodna ili u obliku monohidrata, poželjno ovog poslednje. Drugi pogodni ekscipijenti su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.

Pogodan preparat rastvora za upotrebu u atomizeru, koji koristi elektrohidrodinamiku da proizvede finu izmaglicu može sadržati od 1 ug do 20mg jedinjenja ovog pronalaska po jednoj aktivaciji, a aktivaciona zapremina može varirati od 1uL do 100uL. Tipičan preparat može sadržati jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola su glicerol i polietilen glikol.

Pogodne arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum saharin, mogu se dodati u one preparate ovog pronalaska koji su namenjeni za inhaliranje/intranazalno ordiniranje.

Preparati za inhaliranje/intranazalno ordiniranje mogu se formulisati tako da imaju trenutno otpuštanje i/ili modifikovano otpuštanje upotrebom, na primer, PGLA. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, produženo, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se ordinirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, vaginalete, ili klizme. Kakao buter je tradicionalna baza supozitorija, ali se kao pogodne mogu koristiti i različite druge alternative.

Preparati za rektalno/vaginalno ordiniranje mogu se formulisati tako da imaju trenutno otpuštanje i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, produženo, pulsirajuće, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvorljivim makromolekulskim entitetima, kao sto su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimerima koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, brzine rastvaranja, prikrivanja ukusa, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti za upotrebu u bilo kom gore navedenom načinu ordiniranja.

Lek-ciklodekstrin kompleksi, na primer, u opštem slučaju su se pokazali korisnim za većinu doznih oblika i puteva ordiniranja. Mogu da se koriste kako inkluzioni tako i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom stvaranju komleksa sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač, ili solubilizator. Najčešća se u ove svrhe koriste alfa-, beta- i gamma-ciklodekstrini, čiji primeri mogu da se nađu u Međunarodnim patentnim prijavama Br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

S obzirom da može biti poželjno da se ordinira kombinacija aktivnih jedinjenja, na primer, u ciju tretiranja određene bolesti ili stanja, ovim pronalaskom je obuhvaćeno da se dva ili više farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, mogu odgovarajuće kombinovati u obliku kompleta pogodnog za ko-ordiniranje preparata.

Tako komplet ovog pronalaska sadrži dva ili više farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje fomrule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, i sredstva za odvojeno držanje navedenih preparata, kao što su posuda, podeljena boca, ili podeljena paket folija. Jedan primer takvog kompleta je zajedničko blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i si.

Komplet ovog pronalaska je naročito pogodan za ordiniranje različitih doznih oblika, na primer, oralnog i parenteralnog, za ordiniranje odvojenih preparata u različitim doznim intervalima, ili za titrisanje odvojenih preparata jedan u odnosu na drugi. Da bi se pomoglo usaglašeno postupanje, ovaj komplet tipično sadrži uputstvo za ordiniranje i može biti obezbeđen sa tzv. priborom za memorisanje.

Za ordiniranje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska je tipično u granicama <1mg do 1000 mg zavisno, naravno, od načina ordiniranja. Na primer, oralno ordiniranje može zahtevati ukupnu dnevnu dozu od

<1 mg do 1000 mg, dok intravenozna doza može biti samo od <1 mg do 500 mg. Ukupna dnevna doza može se ordinirati u jednoj ili podeljenim dozama i može, kako odredi lekar, biti izvan ovde navedenog tipičnog opsega.

Ova doziranja su zasnovana na srednjoj osobi koja ima masu od oko 60kg do 70kg. Lekar će biti u stanju da jednostavno odredi doze za osobe čija je masa izvan ovih granica, kao što su deca i stara lica.

Kada se ovde koristi termini "tretiranje" ili "tretirati" znače ublažiti simptome, eliminisati uzroke bilo na privremenoj ili trajnoj osnovi, ili sprečiti ili usporiti pojavu simptoma. Termin "tretman" uključuje ublažavanje, eliminisanje uzroka (bilo na privremenoj ili trajnoj osnovi), ili prevenciju simptoma i poremećaja povezanih sa endometriozom i/ili materičnim leiomiomom. Tretman može biti pred-tretman kao i tretman pri početnim simptomima.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu testirati po dole navedenim scenarjima:

1.0In vitrofunkcionalni test za antagonizam progesteron receptora (PR)

Test za PR antagonizam koristi široko navođeno moduliranje ekspresije alkalnih fosfataza (AP) kod humanih ćelija kancera dojke T47D {Beck et al., D. P. (1993). The progesterone antagonist RU486 acquires agonist activitv upon stimulation of cAMP signalling pathways.Proc Natl Acad Sci U S A90, 4441-4445; Fensome et al. (2002). New progrsteron receptor antagonists: 3,3-disupstituted-5-aryloxindolsBioorg Med Chem Lett 12,3487-3490; Zhang et al., (2002a). 6-Aryl-1,4-dihydro-benzo d 1,3 oxazin-2-ones: a novel class of potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists.Journal of Medicinal Chemistr/45,4379-4382; Zhang et al., (2003). Novel 6-aryl-1,4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor agonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13,1313-1316; Zhang et al., (2002b). Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines.Bioorganic & Medicinal Chemistr/Letters 12,787-790; Zhang, Z. et al., (2000). In vitro characterization of trimegestone: a new potent and selective progestin.Steroids 65,637-643.}. U prisustvu progesterona, endogena ekspresija AP je indukovana u T47D ćelijama, a inhibira se jedinjenjima koja poseduju aktivnost PR antagonista. U odsustvu progesterona svaka aktivnost agonista se takođe posmatra kao indukovanje AP aktivnosti. Sprovođenjem testa u dva formata (+/- progesteron (P4)), mogu se identifikovati jedinjenja koja se ponašaju kao PR antagonisti, agonisti ili parcijalni.

Materijali potrebni za gajenje T47D ćelija i izvođenje testa progestronom indukovanog AP navedeni su u Tabeli 1.

Test medijum (agonist format): DMEM bez fenol crvenog (fenolsulfonftalein) + 5% CS-FCS + 2mM Glutamax.

Test medijum (antagonist format): DMEM bez fenol crvenog + 5% CS-FCS + 2 mM Glutamax + 10 nM P4.

Ukratko, T47D ćelije se gaje propagacijom u DMEM + 10% FBS + 2 mM Glutamax na 37°C/5% C02. Na 80-90% konfluence (popunjenosti kulturom), medijum se menja sa DMEM + 5% CS-FCS bez fenol crvenog (test medijum) i gaji daljih 24 h na 37°C/5% C02. T47D ćelije se zatim upločavaju pri 2,5 x 10<4>ćelija/bazenčić u 100 uL test medijuma u pločama sa 96 bazenčića u dovoljnom broju za izvođenje testa, u triplikatima za svaki uslov, na primer, za 5 tačaka IC50krive za jedno jedinjenje, to je ekvivalent od 36 bazenčića (2x18 bazenčića, ± P4). Ove ploče se zatim zaseju i gaje tokom 24 h na 37°C/5% CO2, pri čemu se spoljni bazenčići ostavljaju kao slepe probe uz dodavanje 200 uL PBS.

Pripreme se 10 mM matični rastvori jedinjenja u DMSO (čuvaju se na -20°C u 10 uL alikvotima). Koristi se 10 mM DMSO bazni rastvor RU486 kao standardan čisti PR antagonist. Jedinjenja koja se ispituju dodaju se u test medijum, ili u smešu 0,05% pluronske kiseline u PBS, ± 10 nM P4 da bi se dobile konačne koncentracije od 20 uM (tj. 10 uL 10 mM baznog rastvora u 5 uL test medijuma ± 10 nM P4). Uzorci se dobro promešaju i pripreme se serijska razblaženja jedinjenja 10 uM do 0,1 nM u ploči sa 96 bazenčića, na sledeći način: Spoljni bazenčići se ostave kao slepe probe. Test medijum (225 uL) se dodaje do jedne polovine ploče (- P4), redovi 3-8, a u drugu polovinu ploče se dodaje test medijum + 10 nM P4. U red 2, 250 uL najviše koncentracije jedinjenja (20 uM ± 10 nM P4). Iz reda 2 se izuzme 25 uL 20 mM baznog rastvora i dodaje se u 225 uL test medijuma ± 10 nM P4 u redu 3 i dobro promeša. Ovaj postupak se ponavlja niz ploču do reda 7 da bi se dobila serijska razblaženja. Kontrola sa nosačem se podesi tako da sadrži 0,1% DMSO (tj. 20 uL u 10 mL test medijuma ± 10 nM P4 da bi se dobila koncentracija od 0,2 % DMSO, dodati 250 uL u red 8). 100 uL reagensa iz ploča sa razblaženjima se prenosi u odgovarajuće bazenčiće

koji sadrže T47D ćelije u 100 uL test medijuma, da bi se dobila krajnja koncentracija od 10 uM do 0,1 nM jedinjenja (5 nM P4 antagonist format). Ćelije se inkubiraju tokom 20 h na 37°C/5% CO2., zatim se ukloni medijum, ćelije se operu sa PBS (200 uL) i izvrši liza stavljanjem ćelija na -80°C tokom 15 min i otapanjem do sobne temperture. Liza smrzavanjem i otapanjem se ponavlja, zatim se dodaje PBS (50 uLJ u svaki bazenčić. Posle 5 min u svaki bazenčić se dodaje 30 uL CSPD rastvora hemiluminescentnog supstrata (krajnje 0,06125 mM, 1,25 mM rastvora supstrata x 20 razblaženja sa hemiluminescentnim poboljšivačem, Great EscAPe SEAP Chemiluminescence Detection kit) i izmeša. Ploče se inkubiraju tokom 30 min na sobnoj temperaturi i meri luminiscencija na luminometru (VICTOR, VVallac).

Test se izvodi u triplikatu, u agonist formatu (bez egzogenog P4), sigmoidno predstavljanje rezultata se prikazuje kao indukcija alkalne fosfataze (luminescencija, arbitražne jedinice ili % sa maksimalnim progesteron odgovorom kao 100%) od strane testiranog jedinjenja. U ovom formatu, EC50vrednost se definiše kao koncentracija jedinjenja potrebna da se proizvede 50% indukcija AP aktivnosti u poređenju sa 5 nM samim. Na ovaj način se odbacuju jedinjenja sa agonizmom, ili parcijalnim agonizmom, čija je indukcija AP aktivnosti ispod maksimalne koju indukuje P4. U antagonist formatu (5 nM P4), kriva sa podacima se predstavlja kao inhibicija alkalne fosfataze od strane test jedinjenja. U ovom formatu, IC5ovrednost se definiše kao koncentracija leka koja je potrebna da bi se proizvela 50% inhibicija AP aktivnosti u poređenju sa 5 nM samim. Za potrebe jedinjenja čiji su primeri ovde dati, IC50vrednosti su manje od 5uM. U poželjnoj realizaciji, IC50vrednost je manja od 500 nM. U poželjnijoj realizaciji, IC50je manje od 50 nM.

2.0In vitro funkcionalni test za glukokortikoidnu aktivnost(GR)

Pri izvođenjuin vitrofunkcionalnog testa za glukokortikoidnu aktivnost u ovom testu koristi se soj ćelija SVV1353, stabilno transficiran sa GR konstruktom pune dužine i reporterom virusa tumora dojke miša (MMTV)-luciferaza (Luc). Materijali koji su potrebni za gajenje SW1353-MMTV-GR-Luc ćelija i izvođenje testa navedeni su niže ili su prikazani u Tabeli 1.

SW1353-MMTV-GR-Luc ćelije, gajene u DMEM koji sadrži 10% FBS, 2 mM glutamaksa i G418 (0,5 mg/mL, Gibco cat no. 10131-027), upločavaju se sa 0,5x10<4>ćelija/bazenčić (ploče 384 bazenčića kultura crnog tkiva sa čistim dnom (Greiner cat no. 781091)) u 30 uL pomoću Multidrop micro i inkubiraju se na 37°C, 5% -CO2preko noći. Medijum sa kulturom se zameni sa test medijumom (30 uL, DMEM-fenol crveno koji sadrži 1 mg/L insulina, 2g/L lactalbumin hidrolizata i askorbata (0,5 mg/L), koji se dodaje neposredno pre upotrebe) najmanje 4 h pre doziranja. Test se izvodi u dva formata, format antagonista kod koga se test jedinjenja ispituju na njihovo svojstvo da blokiraju efekat 20 nM deksametazona na aktivnost luciferaze, i format agonista. Odvojene ploče 384 se koriste za ispitivanje jedinjenja u oba formata.

Za razblaživanje i štampanje V2jediničnog loga (11 tačaka) doza odgovora (počevši sa 1 uM konačno; 16 jedinjenja/ploča sa 384 bazenčića) iz ploče sa 96 bazenčića koja sadrži stok 4 mM koncentracija jedinjenja koja se ispituju koristi se Genesis robot. Jedinjenja koja se istražuju razblaže se u test medijumu + 3,75% DMSO, ili smeši 0,05% pluronske kiseline u PBS. Deksametazon i RU-486 (1 uM krajnje) pozitivne kontrole se pripremaju od koncentrovanih stokova. MATRIX Platemate se koristi za prenošenje 10 uL razblaženih jedinjenja u ploče i bilo 10 uL medijuma ili standarda, tako da krajnja zapremina testa bude 50 uL. Ćelije i jedinjenja se inkubiraju na 37°C, 5% C02preko noći. Zatim se rekonstituiše Steady-Glo LuciLite reagens (Promega cat no. E2520) i doda 30 uL po bunarčiću, ostavi u tami 5 min i zatim se ploča čita na Wallac čitaču luminiscencije. Sve tačke se mere u duplikatu.

U agonist formatu, vrši se sigmoidno prikazivanje rezultata, izraženo kao indukcija luciferaze (% od maksimalnog deksametazon odgovora) od strane ispitivanih jedinjenja, i određuje se EC50vrednost. U antagonist formatu, rezultati se prikazuju kao inhibicija luciferaze od strane ispitivanih jedinjenja i određuje se IC 50 vrednost.

3.0In vivoodređivanje antagonizma progesteron receptora upotrebom

McPhail-ovog testa

Klasično kvantitativno određivanje progestogenske aktivnosti je McPhail-ov test, koji se sprovodi na nezrelim zečevima (McPhail, 1934).

Sva jedinjenja prema formuli (I) mogu se dobiti uobičajenim putevima kao što su postupci opisani u niže prikazanim opštim metodima, ili specifičnim metodima opisanim u poglavlju sa Primerima, ili njima sličnim metodima. Ovaj pronalazak takođe obuhvata bilo koji, jedan ili više, ovih postupaka za dobijanje jedinjenja formule (I), pored bilo kojih novih intermedijera koji se tamo koriste.

U opštim metodima koji slede, R<1>do R<8>, X, Y i a jesu kako je ranije definisano za jedinjenja formule(l), osim ako je drugačije navedeno.

U Shemi 1 dole, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti oksidacijom jedinjenja formule (II). Oksidacija se odvija preko sulfoksida (la) (a=1) do sulfona (lb) (a = 2):

Za prevođenje sulfida u sulfokside i sulfone u naučnoj literaturi su dostupni mnogi oksidansi i oksidacioni uslovi. Posebno, poželjan metod je reakcija sa Oksone® u smeši rastvarača kao što je metanol i voda, na temperaturama od sobne do refluksa.

U Shemi 2 dole, sulfidi formule (II) mogu se dobiti alkilovanjem pirazola, formule (III), sa jedinjenjima formule (IV) (gde je L<1>napuštajuća grupa kao što je hlor), i pogodne baze, kao što je kalijum terc-butoksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetoksietan, na temperaturama od sobne do refluksa.

Alternativno sulfidi formule (II) mogu se dobiti od jedinjenja formule (VI), gde je L<2>napuštajuća grupa kao što je hlor, pomoću reakcije sa tiolat soli formule R<2>SM<+>, gde je M<+>katjon kao što su Na<+>, K<+>ili Cu<+>, u pogodnom rastvaraču, kao što su 1,4-dioksan, dimetilformamid ili tetrahidrofuran. Jedinjenja formule (IV) mogu se dobiti putem aktivacije hidroksila na jedinjenjima formule (V), da bi se formirala napuštajuća grupa L<2>. Poželjno kada je L<2>hlor to se može postići sa tionil hloridom u dihlorometanu. Jedinjenja formule (V) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (III) sa izvorom formaldehida, kao što je vodeni formaldehid. KadaR1 fR<3>u jedinjenjima formule (III) tada nastala jedinjenja formula (II), (V) i (VI) mogu postojati kao opcionalno razdvojivi regioizomeri sa transponovanim R<1>iR<3>.

U Shemi 3 dole, jedinjenja formule (III), kada Y predstavlja O, mogu se dobiti kondenzovanjem jedinjenja formule (VII) sa hidrazinom ili njegovim hidratom ili soli, opcionalno u prisustvu kiseline ili baze. Poželjna baza je tercijerna amin baza, kao što je trietilamin. Poželjna kiselina je sirćetna kiselina. U tipičnom postupku, rastvor jedinjenja formule (VII) u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol, tretira se hidrazinom, ili njegovim hidratom ili soli, i, ako se koristi, pogodnom kiselinom ili bazom, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača. U poželjnom postupku, reakciona smeša u etanolu i sirćetna kiselina se zagrevaju pri refluksu.

Jedinjenja formule (VII) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (VIII) sa jedinjenjima formule (X) i pogodnom bazom, kao što je cezijum karbonat, u rastvaraču kao što je aceton. Jedinjenja formule (VIII) su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (IX) sa sredstvom za hlorinaciju. U tipičnom postupku, ohlađeni rastvor jedinjenja formule (IV), u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, tretira se prvo sa tetrabutilamonijum bromidom i hlorotrimetilsilanom, i zatim suvim dimetilsulfoksidom.

U ovoj reakciji se takođe mogu koristiti funkcionalni ekvivalenti jedinjenja formule (VII). Oni uključuju jedinjenja formule (XI) ili (XII) dole, kod kojih je L<3>pogodna napuštajuća grupa; poželjno -N(Ci-C6alkil)2, poželjnije -N(CH3)2.

Tako se jedinjenje formule (III) može dobiti kondenzovanjem jedinjenja formule (XI) ili (XII), sa hidrazinom, ili njegovim hidratom ili soli, opcionalno u prisustvu kiseline ili baze (poželjno je da baza bude trecijerna amin baza, kao što je trietilamin, a poželjna kiselina je sirćetna kiselina). U tipičnom postupku, rastvor jedinjenja formule (XI) ili (XII), u pogodnom rastvaraču (kao što je etanol) tretira se hidrazinom, ili njegovim hidratom ili soli, i, ako se koriste, odgovarajućom kiselinom ili bazom, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača. U poželjnom postupku, reakciona smeša se zagreva pod refluksom. Jedinjenja formule (XI) ili (XII), su naročito pogodna za sintezu jedinjenja formule (I), kod kojih R<1>, ili R<3>, respektivno, predstavljaju H.

Jedinjenja formule (XI) kod kojih R<1>predstavlja H, i jedinjenja formule (XII) kod kojih R<3>predstavlja H, i L<3>je dimetilamino, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (XIII), dole, sa dimetilformamid dimetilacetalom na povišenoj temperaturi, poželjno oko 100°C.

Jedinjenja formule (XIII) su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (XIV), sa fenolom formule (X):

U tipičnom postupku, rastvor jedinjenja formule (XIV),u pogodnom rastvaraču, kao što je aceton, tretira se pogodnom bazom, kao što je cezijum karbonat, i jedinjenjem formule (X). U poželjnom postupku, reakciona smeša se zagreva, na primer pod refluksom. Opcionalno, može se dodati nukleofilni katalizator, kao što su natrijum jodid ili tetrabutilamonijum jodid.

U Shemi 4 dole, jedinjenja formule (III), gde Y predstavlja CH2, mogu se dobiti sličnim metodom kao što je opisan u Shemi 3, kondenzovanjem jedinjenja formule (XV) sa hidrazinom. Jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti alkilovanjem jedinjenja formule (IX) sa jedinjenjem formule (XVI), gde je L<4>napuštajuća grupa kao što je hlor, brom ili jod, sa pogodnom bazom kao što su natrijum hidrid ili kalijumterc-butoksid, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili 2-butanon na temperaturama od sobne do refluksa.

Osobe verzirane u stanje tehnike će ceniti da, u mnogim slučajevima, jedinjenja formule (I) mogi da se prevedu u druga jedinjenja formule (I) putem transformacije funkcionalnih grupa.

Tako, prema daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je a=1, koji se sastoji u oksidacji jedinjenja formule (II):

gde su R<1->R<8>, X i Y kako je definisano gore.

Nadalje, obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je a=2, koji se sastoji u oksidaciji jedinjenja formule (II):

gde su R<1->R<8>, X i Y kako je definisano gore.

Dalje, predviđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je a=2, koji se sastoji u oksidaciji jedinjenja formule (la):

gde su R<1->R<8>, X i Y kako je definisano gore.

U okviru ovog pronalaska su takođe i intermedijerna jedinjenja formule (II), kako je ovde gore definisano, sve njihove soli, solvati i kompleksi i svi solvati i kompleksi njihovih soli kako je ovde napred definisano za jedinjenja formule (I). Ovaj pronalazak obuhvata sve polimorfe gore navedenih vrsta i njihova kristalna ponašanja.

Pri dobijanju jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, osobi verziranoj u stanje tehnike je otvoren rutinski izbor oblika jedinjenja formule (II), koje obezbeđuje najbolju kombinaciju osobina za tu namenu. Takve osobine su temperatura topljenja, rastvorljivost, procesibilnost i prinos oblika intermedijera i rezultujuća lakoća sa kojom se proizvod može prečistiti pri izdvajanju.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati prednosti u tome što imaju veći potencijal, poseduju dugotrajniju aktivnost, imaju širi opseg aktivnosti, stabilnije su, imaju manje sporednih efekata ili su selektivnije, ili imaju druge korisnije osobine u poređenju sa jedinjenjima u prethodnom stanju tehike.

Tako ovaj pronalazak obezbeđuje:

(i) jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate; (ii) postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata; (iii) farmaceutski preparat koji uključuje jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, razblaživačem ili nosačem; (iv) jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili kompozicija, za upotrebu u svojstvu medikamenta; (v) upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili kompozicije, za proizvodnju medikamenta za tretiranje endometrioze, fibroida materice (leiomiom), menoragije, adenomioze, primarne i sekundarne dismenoreje (uključujući i simptome dispareunije, disheksije i hroničnog pelvičnog bola), sindroma hroničnog pelvičnog bola; (vi) upotrebu kao pod (v) gde je bolest ili poremećaj endometrioza i/ili fibroid materice (leiomiom); (vii) postupak tretmana sisara, radi tretiranja endometrioze, materičnih fibroida (leiomiom), menoragije, adenomioze, primarne i sekundarne dismenoreje (uključujući simptome dispareunije, disheksije i hroničnog pelvičnog bola), sindroma hroničnog pelvičnog bola, koji uključuje tretiranje navedenog sisara sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili kompozicije; (viii) postupak kao pod (vii) gde je bolest ili poremećaj endometrioza i/ili

fibroidi materice (leiomiom);

(ix) intermedijere formule (II);

Sledeći preparati i primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (I).

<1>H spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristični hemijski šiftovi (6) su dati u delovima na milion naniže od tetrametilsilana upotrebom uobičajenih skraćenica za označavanje većih pikova: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok. Svuda su korišćene sledeće skraćenice:

HRMS masena spektrometrija visoke rezolucije; LRMS masena spektrometrija niske rezolucije; hplc tečna hromatografija visokih performansi; nOe Overhauser-ov nuklearni efekat; m.p temperatura topljenja;

CDCI3deuterohloroform;

D6-DMSO deuterodimetilsulfoksid;

CD3OD deuterometanol

Preparati i Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak ali ni na koji način ne ograničavaju ovaj pronalazak. Svi polazni materijali su komercijalno dostupni ili su opisani u literaturi. Sve temperature su u °C. Hromatografija na fleš koloni se izvodi upotrebom Merck silica gel 60 (9385). Tankoslojna hromatografija (TLC) se izvodi na Merck silica gel 60 plates (5729). "Rf" predstavlja rastojanje koje je prevalilo jedinjenje podeljeno sa rastojanjem koje je prevalio front rastvarača na TLC ploči. Temperature topljenja se određuju upotrebom Gallenkamp MPD350 aparature i nisu korigovane. NMR se vrši upotrebom Varian-Unity Inova 400MHz NMR spektrometra ili Varian Mercury 400MHz NMR spektrometra. Masena spektroskopija se vrši upotrebom Finnigan Navigator single quadrupole electrospray masenog spektrometra ili Finnigan aQa APCI masenog spektrometra.

Kada se navodi da su jedinjenja dobijena na način opisan u nekom prethodnom Preparatu ili Primeru, verzirana osoba će ceniti da vremena reakije, broj ekvivalenata reagensa i temperatura reakcije mogu biti modifikovani za svaku specifičnu reakciju, i da može biti neophodno ili poželjno da se upotrebe različiti uslovi dorade i prečišćavanja.

Preparat 1: 1,3-Diciklopropil-propan-1,3-dion

Metilciklopropankarboksilat (20,2 mL, 286,3 mmol) se uz mešanje dodaje u rastvor 1-ciklopropiletanona (9 mL, 152,4 mmol) u dimetilsulfoksidu (25 mL). Dodaje se natrijum metoksid prah (10,8 g, 200 mmol), i reakcija se meša na 55°C tokom 8 h. Reakciona smeša se ohladi, razblaži sa toluenom, neutrališe sa 6M hlorovodoničnom kiselinom, i zatim ekstrahuje toluenom. Kombinovani ekstrakti se operu sa natrijum karbonatom, osuše preko magnezijum sulfata i uparavaju u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (14,9 g, 78%) kao smeša 2:1 enokketon oblika.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) : 5 = 0,79-0,87 (m, 4H), 0,98-1,01 (m, 4H), 1,46-1,51 (m, 2H-enol), 1,93-1,97 (m, 2H-keto), 3,70 (s, 2H-keto), 5,65 (s, 1H-enol); LRMS : APCI<+>: m/z 153 [MH<+>]; APCI<+>m/z 151 [M-H]

Preparat 2: 3-Oksobutanonska kiselina

Natrijum hidroksid (37,9 g, 947 mmol) se rastvori u vodi (770 mL) i doda u rastvor metil estra 3-okso-butanonske kiseline (100 g, 861 mmol), na sobnoj temperaturi, tokom 20 min. Reakciona smeša se meša tokom 18 h, posle kog vremena se ona priguši amonijum sulfatom (700 g) i lagano zakiseli sa rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (21,5 mL) u vodi (250 mL), uz hlađenje ledom. Reakciona smeša se zatim ekstrahuje dietil etrom (6 x 200 mL) i kombinovani organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (58,2 g, 60%) u obliku bledo žutog ulja, koje je smeša keto:enol tautomera.<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-keto), 3,51 (s, 2H-keto), 5,02 (s, 1 H-enol).

Preparat 3:1-Ciklopropil-1,3-butandion

Opiljci magnezijuma (3,04 g, 125 mmol), suspendovani u metanolu (145 mL), zagrevaju se do refluksa u atmosferi azota tokom 1 h, zatim se ohlade na sobnu temperaturu i ukapavanjem doda B-keto kiselina iz Preparata 2 (25,5 g, 250 mmol) rastvorena u metanolu (25 mL), uz hlađenje ledom. Reakciona smeša se meša tokom 1 h, na sobnoj temperaturi, a zatim se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom da bi se dobila magnezijum so kiseline. U međuvremenu, rastvori se ciklopropan-karboksilna kiselina (9,91 mL, 125 mmol) u dimetilformamidu (200 mL). Zatim se dodaje u porcijama karbonildiimidazol (22,4 g, 138 mmol), pod azotom, na 0°C. Ova reakciona smeša se meša tokom 1,5 h, a zatim se dodaje gornja magnezijum so u obliku rastvora u N,N-dimetilformamidu (100 mL) na 0°C. Reakciona smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi tokom 92 h, a zatim se izlije u 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (85 mL), posle čega se razblaži vodom (170 mL). Smeša se ekstrahuje dietil etrom (6 x 200 mL), i kombinovani organski ekstrakti se zatim operu sa koncentrovanim rastvorom soli (3 x 200 mL), osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu na sniženom pritisku. Zaostalo oranž ulje se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa pentan:dietil etar (100:0 zatim 90:10 zatim 80:20, zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7,39 g, 24%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,83-0,95 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H);

LRMS (elektrosprej): m/z 149 [MNa<+>].

Preparat 4: 2-Hloro-1,3-diciklopropil-1,3-propandion

Hlorotrimetilsilan (36 mL, 296 mmol) se dodaje ukapavanjem uz mešanje u rastvor tetrabutilamonijum bromida (1,54 g, 5 mmol) u suvom acetonitrilu (100 mL) na sobnoj temperaturi, pod azotom. Nastali rastvor se hladi u ledu, i dodaje se ukapavanjem diketon iz Preparata 1 (15 g, 98,7 mmol), u obliku rastvora u acetonitrilu (30 mL), a potom suv dimetilsulfoksid (20 mL, 296 mmol). Reakcija se ostavi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu, i meša tokom 18 h. Smeša se razblaži sa vodom, meša tokom 10 min i zatim ekstrahuje dietil etrom (50 mL). Slojevi se razdvoje, pa se vodeni sloj ekstrahuje ponovo sa dietil etrom. Organski slojevi se kombinuju, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava na koloni za hromatografiju na silikagelu eluiranjem sa pentan:dietil etar (20:1, zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku 2:7 smeše keto:enol tautomera (12,1g, 66%).<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,01-1,07 (m, 4H), 1,16-1,21 (m, 4H), 2,23-2,28 (m, 2H-keto), 2,39-2,44 (m, 2H-enol), 5,07 (s, 1H-keto); LRMS: APCI<+>: m/z 187 [MH<*>]; APCI"m/z185 {M-H]

Preparati 5 do 8

Jedinjenja preparata koji slede, koja imaju opštu formulu:

dobijaju se sličnim metodom onom iz Preparata 4, upotrebom odgovarajućeg diketona kao polaznog materijala. Preparat 9: 4-(3,5-Diciklopropil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril

Korak 1:Smeša hlorodiketona iz Preparata 4 (48,2 g, 258 mmol), 4-cijanofenola (37 g, 310 mmol), cezijum karbonata (101 g, 310 mmol) i acetona (1200 mL) zagreva se pod refluksom tokom 4 h. Rastvarač se otpari pod sniženim pritiskom i ostatak se raspodeli između dietil etra (1000 mL) i vode (300 mL). Slojevi se razdvoje i organski sloj se opere vodom (2 x 500 mL). Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom eluiranjem sa pentan:dihlorometan u odnosu 1:1 dok proizvod počne da eluira, a zatim u odnosu 1:2 do okončanja eluiranja. Rastvarač se otparava da bi se dobio intermedijer 4-(1 -ciklopropankarbonil-2-ciklopropil-2-okso-etoksi)-benzonitril u obliku čvrste materije (44,1 g). [NB - Ovaj intermedijer se može opcionalno prečišćavati hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smešama etil acetatpentan ili se uzima za Korak 2 kao sirovi diketon]

Korak 2:4-(1-ciklopropankarbonil-2-ciklopropil-2-okso-etoksi)-benzonitril (44 g, 162 mmol) se rastvori u sirćetnoj kiselini (500 mL). Zatim se dodaje rastvor hidrazin hidrata (8,7 mL, 179 mmol) u etanolu (50 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se zagreva na 90°C tokom približno 3 h. Rastvarači se zatim otpare pod sniženim pritiskom i ostaci se raspodele između dietil etra (600 mL) i razblaženog rastvora amonijum hidroksida (25 mL koncentrovanog amonijum hidroksida u 500 mL vode), i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje dietil etrom (3 x 200 mL) i kombinovani organski slojevi se operu vodom (2 x 50 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu na sniženom pritisku. Napravi se gusta suspenzija čvrste materije u diizopropil etru (50 mL), filtrira i ispere diizopropil etrom (2 x 30 mL) i pentanom (2 x 100 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (39,5 g, 58%j u obliku bezbojne čvrste materije.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,76-0,81 (m, 8H), 1,59-1,65 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS:APCl<+>: m/z 266 [MH<+>J; APCI": m/z 264 [M-H]'

Preparati: 10 do 24

Jedinjenja gore navedene opšte formule dobijaju se upotrebom metoda sličnog Preparatu 9 upotrebom hlorodiketona iz Preparata 4, i odgovarajućeg fenola (AriOH koji su komercijalno dostupni, ili iz Preparata 42 ili 45) kao polaznih materijala.

Preparati: 25 do 26

Jedinjenja gore navedene opšte formule dobijaju se po metodu sličnom Preparatu 9 uz upotrebu hlorodiketona iz Preparata 5, i odgovarajućeg fenola (AnOH komercijalno dostupan, ili iz Preparata 42).kao polaznih materijala. Preparat 27

Jedinjenja gore navedene opšte formule dobijaju se prema metodu koji je sličan Preparatu 9 upotrebom komercijalnog 3-hloro-2,4-pentandiona i odgovarajućeg fenola (Ar-iOH) kao polaznih materijala. Preparati: 28 do 29

Jedinjenja gore navedene opšte formule dobijaju se prema metodu koji je sličan Preparatu 9 upotrebom hlorodiketona iz Preparata 6, i odgovarajućeg fenola (AnOIH) kao polaznih materijala. Preparati: 30 do 31

Jedinjenja gore navedene opšte formule dobijaju se po metodu koji je sličan onome opisanom u Preparatu 9 upotrebom 4-cijanofenola i odgovarajućih hlorodiketona opisanih u Preparatima 7 i 8 kao polaznih materijala. Preparat 32: 4-(3-Okso-2-propionylpentyl)benzonitrife

Natrijum hidrid (60% disperzija u ulju, 3,43 g, 86 mmol) se dodaje u rastvor 3,5-heptandiona (10 g, 78 mmol), u 2-butanonu (200 mL), pod azotom. Uočava se lagana egzotermija tokom razvijanja gasa. Zatim se dodaje natrijum jodid (11,7 g, 78 mmol), a potom 4-cijanobenzil bromid (15,29 g, 78 mmol) u 2-butanonu (20 mL) i formira se talog. Reakciona smeša se zagreva pri refluksu tokom 16 h. Zatim se filtrira da se ukloni talog i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se meša u dihlorometanu (100 mL) pa se čvrst natrijum bromid ukloni filtracijom. Dihlorometan filtrat se zatim opere vodom (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se pokupi, osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobila oranž čvrsta materija. U dietil etru se napravi njena gusta suspenzija i filtrira da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (11,01 g, 58%) u obliku bledo žute čvrste materije.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,98 (t, 6H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,97 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); LRMS:APCI": m/z 242 [M-H].

Preparat33:4-[(3,5-Dietil-1 H-pirazol-4-il)metil]benzonitril

Naslovljeno jedinjenje (4,9 g, 45%) se dobija sličnim metodom kao što je onaj iz Koraka 2 iz Preparata 9 upotrebom diketona iz Preparata 32 i hidrazina kao polaznih materijala.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 = 1,16 (t, 6H), 2,51 (q, 4H), 3,82 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H); LRMS : APCI<+>:m/z240[MH<+>].

Preparat 34: 4-(2-Ciklopropil-2-oksoetoksi)-2,6-dimetilbenzonitril

Brom (12,84 mL, 250 mmol) se dodaje ukapavanjem, tokom 10 min, u ledom hlađen rastvor ciklopropilmetilketona (21 g, 250 mmol), u metanolu (150 mL), pod azotom. Reakcija se ostavi da traje uz održavanje unutrašnje temperature ispod 10°C, dok se ne primeti dekolorizacija. Zatim se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi tokom daljih 30 min. Dodaje se voda (75 mL) i reakciona smeša se meša tokom daljih 15 min. Smeša se razblaži vodom (225 mL) i ekstrahuje 4 puta dietil etrom (4 x 250 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (250 mL), pa zatim vodom (250 mL), pa zatim koncentrovanim rastvorom soli (250 mL), zatim se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-bromo-1-ciklopropiletanon.

Dodaje se cezijum karbonat (30,7 g, 111,16 mmol) u rastvor 4-hidroksi-2,6-dimetilbenzonitrila (15,27 g, 101,89 mmol), u acetonu (377 mL). Zatim se u suspenziju dodaje ukapavanjem 2-bromo-1-ciklopropiletanon (15,1 g, 62,6 mmol), u acetonu (100 mL), tokom 5 min, i reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom 1,5 h. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između zasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata (300 mL) i dihlorometana (300 mL). Odvoji se organski sloj i opere zasićenim rastvorom soli (250 mL), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa dihlorometan-pentan (50:50 do 80:20, zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13,5 g, 64%) u obliku čvrste materije.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) : 6" = 0,97-1,01 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 4,71 (s, 2H), 6,61 (s, 2H); LRMS : a<p>ci<+>: 230 [MH<+>]

Preparat35:4-{[(E/Z)-1 -(Ciklopropilkarbonil)-2-(dimetilamino)vinil]oksi}-2,6-

dimetilbenzonitril

Benzonitril iz Preparata 34 (11,8 g, 51,46 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetal (13,7 mL, 102,93 mmol) se zagrevaju na 105°C tokom 12 h. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa dihlorometan:pentan (50:50 zatim 80:20 zatim 100:0, zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno

jedinjenje (11,19 g, 76%) u obliku bele čvrste materije.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) : 5 = 0,63 (brs, 2H), 0,91 (brs, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,96 (s, 6H), 6,69 (s, 2H); LRMS :APCl<+>: 285[MH<+>]

Preparat 36: 4-[(3-Ciklopropil-1 H-pirazol-4-il)oksi]-2,6-dimetilbenzonitril

Benzonitril iz Preparata 35 (11,19 g, 39,3 mmol) se rastvori u sirćetnoj kiselini (62 mL). Dodaje se hidrazin hidrat (2,11 mL, 43,6 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h, pod azotom. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, i ostatak se raspodeli između vode (150 mL) i dietil etra (200 mL). Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9,71 g, 98%) u obliku čvrste materije.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,82-0,88 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 6,70 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 10,5 (brs, 1H); LRMS : APCI<+>: m/z 254 [MH<+>]; APCI": m/z 252

[MH]".

Preparat 37: 4-[(3-Ciklopropil-1 -tetrahidro-2H-piran-2-il-1 H-pirazol-4-il)oksi]-2,6-dimetilbenzonitril.

p-Toluen sulfonska kiselina (20 mg, 0,12 mmol) se dodaje u rastvor benzonitrila iz Preparata 36 (1 g, 3,94 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL). Zatim se dodaje ukapavanjem 3,4-dihidro-2H-piran (664 mg, 7,9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi, pod azotom, tokom 15 h. Zatim se uparava pod sniženim pritiskom i ostatak se raspodeli između etil acetata (100 mL) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL). Organski sloj se opere sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), osuši preko natrijum

sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,33 g, 100%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) : 5 = 0,74-0,79 (m, 2H), 0,83-0,87 (m, 2H), 1,54-176 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), kontaminiran sa nešto 3,4-dihidro-2H-pirana; LRMS : APCI<+>: m/z 338 [MH<+>] i m/z 254 [M-THP].

Preparati 38 i 39: 4-[(5-Hloro-3-ciklopropil-1-tetrahidro-2H-piran-2-il-1H-pirazol-4-il)oksi]-2,6-dimetilbenzonitril i 4-[(5-hloro-3-ciklopropil-1 H-pirazol-4-ihoksil-2.6-dimetilbenzonitril

N-Hlorosucinimid (764 mg, 5,71 mmol) se dodaje u rastvor pirazola iz Preparata 37 (1,33 g, 3,9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL). Reakciona smeša se zatim zagreva na 50°C tokom 15 h. Zatim se uparava pod sniženim pritiskom, i ostatak se raspodeli između dihlorometana (50 mL) i vode (50 mL). Organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju, i zatim koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa etil acetatpentan (gradijent od 2:98 do 30:70, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz Preparata 38 (388 mg, 18%) koji se prvi eluira.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,65 (m, 1H), 0,84-0,92 (m, 3H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,48 (s, 7H), 3,67 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,62 (s, 2H); LRMS : APCI<+>:mlz 288[(M-THPJH<*>].

Dalje eluiranje daje jedinjenje iz preparata 39 (325 mg, 20%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 - 0,80-0,82 (m, 2H), 0,86-0,94 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 6,65/s, 2H); LRMS : APCI<+>: m/z 288 [MH<+>]; APCI": m/z 286 [M-H].

Preparat 40: 4-(3,5-Diciklopropil-1 -hidroksimetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril

Smeša pirazola iz Preparata 9 (2,9 g, 10,9 mmol) i vodenog rastvora formaldehida (37 mas % rastvor u vodi, 40 mL) zagreva se na 60°C tokom 4 h. Smeša se ohladi i raspodeli između etil acetata (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (50 mL), i slojevi se razdvoje. Organski sloj se opere zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (3 x 30 mL) i zatim koncentrovanim rastvorom soli (30 mL), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje u obliku polučvrste materije (4,6 g, >100% zbog nečistoća).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,78-0,82 (m, 8H), 1,6 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS : APCI<+>: m/z 296 [MH<+>].

Preparat 41: 4-(1 -Hlorometil-3,5-diciklopropil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril

Tionil hlorid (1,14 mL, 15,2 mmol) se dodaje u rastvor sirovog hidroksimetil pirazola iz Preparata 40 (približno 10,9 mmol sirovog) u dihlorometanu (50 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h i zatim se doda još jedna porcija tionil hlorida (1,14mL, 15,2 mmol) i mešanje se nastavi tokom dodatnih 90 min. Smeša se uparava pod sniženim pritiskom i azeotropski uparava sa toluenom (5 x 30 mL) da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste materije (3,8 g).<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,78-0,82 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).

Preparat 42: 4-Hidroksi-2-met.il benzonitril

Bor trihlorid (1M u dihlorometanu, 747 mL, 747 mmol) se dodaje ukapavanjem, na -78°C, u suspenziju komercijalno dostupnog 4-metoksi-2-metil-benzonitrila (44 g, 298 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (121 g, 327 mmol) u dihlorometanu (750 mL), pod azotom, tokom 40 min. Kada se završi dodavanje, žuti rastvor se zagreje do sobne temperature i meša tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim priguši ukapavanjem vode uz održavanje unutrašnje temperature ispod 10°C. Smeša se filtrira kroz Arbocel™ i slojevi se razdvoje. Vodeni slojevi se ponovo ekstrahuju sa dihlorometanom (250 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu sa rastvorom natrijum tiosulfata (150 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo gusto žuto ulje. Truturacija ulja u dihlorometanu, pa zatim filtracija, daju prvu žetvu naslovljenog jedinjenja (10,8 g, 27%) u obliku bele čvrste materije. Filtrat se uparava i prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa pentan:etil acetat (70:30, zapreminski) da bi se dobilo još naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste materije (14,4 g, 36%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 =2,46 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H); LRMS : APCI": : m/z 132 [M-H]\

Preparat 43: 5-metoksi-hinolin-8-il estar trifluorometansulfonske kiseline

Trifluorometansulfonski anhidrid (12 mL, 77,0 mmol) se polako dodaje, tokom približno 5 min, uz mešanje u rastvor 5-metoksi-hinolin-8-ola (Synth. Commun. 1997, 27(20), 3573-3579) (1,5 g, 8,6 mmol) i piridina (5,5 mL, 68,5 mmol) u dihlorometanu (34 mL) na 0°C, pod azotom. Nastala smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša daljih 16 h. Smeša se zatim raspodeli između dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (100 mL). Organski ekstrakt se dalje pere vodom (100 mL), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova žuta čvrsta materija. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 5% etil acetatom, 95% pentanom, daje naslovljeno jedinjenje u obliku blede žute čvrste materije (2,62 g, 99%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 4,02 (s, 3 H) 6,79 (d, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 8,58 (dd, 1 H) 9,03 (dd, 1 H); LRMS : APCf: m/z 308 [MH<+>].

Preparat 44: 5-Metoksi-hinolin-8-karbonitril

Natrijum cijanid (835 mg, 17,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (492 mg, 0,42 mmol), bakar (I) jodid (162 mg, 0,85 mmol) i proizvod iz Preparata 43 (2,62 g, 8,52 mmol) se mešaju u 250 mL boci sa okruglim dnom i produvaju sa azotom. Dodaje se acetonitril (43 mL) i nastala smeša se zagreva do refluksa pod azotom tokom 2 h. Smeša se zatim razblaži sa etil acetatom (200 mL) i filtrira kroz Arbocel™. Filtrat se opere vodom (100 mL), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa etil acetatpentan (gradijent od 10:90 do 30:70, zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žute čvrste materije (1290 mg, 82%).<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 4,08 (d, 3 H) 6,90 (d, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,62 (dd, 1 H) 9,09 (dd, 1 H); LRMS : APCI+: m/z 185 [MH+].

Preparat 45: 5-Hidroksi-hinolin-8-karbonitril

U rastvor karbonitrila iz Preparata 44 (750 mg, 4,1 mmol) u 1-metilpirolidinonu (20 mL) uz mešanje se na sobnoj temperaturi, pod azotom dodaje natrijum tiofenolat (673 mg, 6,1 mmol) u jednoj porciji. Nastala smeša se zagreva na 200°C tokom 14 h. Smeša se zatim raspodeli između dietil etra (100 mL) i 1N vodenog rastvora NaOH (50 mL). Vodena faza se zakiseli sa 1N HCI (-50 mL) i ekstrahuje dietil etrom (2 x 50 mL), i organski ekstrakt se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (210 mg, 30%).

<1>H-NMR (400MHz, d-6 aceton): 5 = 7,15 (d, 1 H), 7,63 (m, 1H) 8,11 (dd, 1 H) 8,70 (d, 1 H) 9,07 (m, 1 H) 9,09 (dd, 1 H); LRMS : APCI<+>: m/z 171 [MH<+>].

Primer1:4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril

Korak 1:Pirazol iz Preparata 9 (10 g, 37,7 mmol) se rastvori u dimetoksietanu (200 mL). U ovaj rastvor se dodaje kalijum terc-butoksid (4,65 g, 42 mmol) i zatim se smeša zagreva do 60°C tokom 30 min. Dodaje se hlorometil-metilsulfid (4 g, 42 mmol) i temperatura reakcije se održava na 60°C tokom 2h. TLC analiza pokazuje nepotpunu reakciju tako da se dodaju dalje porcije kalijum terc-butoksida (2 g, 18 mmol) i hlorometil-metilsulfid (2 g, 21 mmol). Posle daljih 90 min reakcija se ohladi i raspodeli između dietil etra (500 mL) i 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (200 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje dietil etrom (100 mL). Organski ekstrakti se kombinuju i operu sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobilo žuto ulje sirovog intermedijera (4-(3,5-diciklopropil-1-metilsulfanilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril). [NB - Ovaj intermedijer se može opcionalno prečišćavati hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smešom etil acetatpentan ili se koristi u Koraku 2 kao sirovi sulfid]

Korak 2:Oksone® (30 g, 49 mmol) se dodaje u rastvor intermedijera iz Koraka 1 u metanolu (500 mL) i vodi (40 mL). Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 18 h i dodaje se dalja porcija Oksone® (10 g, 16 mmol). Posle dodatna 2 h na 60°C smeša se raspodeli između dietil etra (800 mL) i 1M vodenog rastvora natrijum hidroksida (300 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta dietil etrom (2 x 100 mL). Organski ekstrakti se kombinuju i operu sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobila žuta čvrsta materija. Ova čvrsta materija se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa etil acetat:pentan (1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7,4 g). Ova čvrsta materija kristalizuje iz etanola da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (5,4 g, 40%)

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,71 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); LRMS : APCf: m/z 358 [MH<+>]: mpt, 141,5-142,5°C.

Primeri: 2 do 16

Jedinjenja gore nevedene opšte formule dobijaju se pomoću metoda sličnog onom iz Primera 1 koristeći pirazole iz Preparata 10 do 24.

Primeri 17 do 20

Jedinjenja sa gore navedenom opštom formulom se dobijaju prema metodu koji je sličan onom iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 25 do 26. Regioizomeri se razdvajaju upotrebom hromatografije na silikagelu sa eluiranjem regioizomera 1 pre regioizomera 2. Primer: 21

Jedinjenja gore navedene opšte formule se dobijaju prema metodu koji je sličan onom iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 27. Primeri: 22 do 23

Jedinjenja gore navedene opšte formule se dobijaju prema metodu koji je sličan onom iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 28 do 29. Primeri: 24 do 26

Jedinjenja gore navedene opšte formule se dobijaju prema metodu koji je sličan onom iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 30 do 31. Regioizomeri 25 i 26 se razdvajaju hromatografijom sa eluiranjem 25 pre 26.

Primeri 27 i 28: 4-(3-Hloro-5-ciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril i 4-(5-Hloro-3-ciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril

Primeri 27 i 28 se dobijaju prema metodu sličnom onom iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 39, ali regioizomeri se dobijaju kao smeša 40:60.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 0,78-0,80 (m, 2H, major regioizomer A), 0,84-0,88 (m, 4H, minor regioizomer B), 0,93-0,96 (m, 2H, A), 1,69 (m, 1H, A), 1,79 (m, 1H, B), 2,50 (s, 6H, A+B), 3,04 (s, 3H, B), 3,10 (s, 3H, A), 5,19 (s, 2H, B), 5,31

(s, 2H, A), 6,62 (s, 2H, A), 6,67 (s, 2H, B); LRMS : APCI+ : m/z 380 [MH<4>].

Primeri: 29 i 30

Jedinjenja gore navedene opšte formule se dobijaju prema metodu koji je sličan onom iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 36. Regioizomeri se razdvajaju upotrebom hromatografije na silikagelu sa eluiranjem regioizomera 1 pre regioizomera 2. Primer 31:4-({3,5-Dietil-1-[(metilsulfonil)metil]-1H-pirazol-4-il}metil)benzonitril

Naslovljeno jedinjenje (123 mg, 87%) se dobija sličnim metodom kao što je onaj iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 33.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,04-1,12 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,67 (q, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,20 (s,2H), 7,19 (d/2H), 7,56 (d,2H); LRMS : APCI<+>: m/z 332 [MH<+>].

Primer 32: 4-(3,5-Diciklopropil-1 -trifluorometansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-

iloksi)-benzonitril

Korak 1:CuSCFs (0,21 g, 1,28 mmol) se dodaje u rastvor hlorometil pirazola iz Preparata 41 (0,2 g, 0,64 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) i meša tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (30 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom (3 x 30 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa etil acetatpentan (10:90) da bi se dobio sulfid intermedier (75 mg, 31%).<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,78-0,82 (m, 8H), 1,25 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),LRMS : APCI<+>:m/z 380 [MH<*>],

Korak 2:Oksone® (610 mg, 1 mmol) se dodaje u rastvor sulfid interemdijera (75 mg) iz gornjeg Koraka 1 u metanolu (10 mL) i vodi (2 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h i dodaje se dalja porcija Oksone® (244 mg, 0,2 mmol). Posle dodatnih 24 h, smeša se raspodeli između dietil etra (30 mL) i vode (30 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta dietil etrom (2x10 mL). Organski ekstrakti se kombinuju i operu sa koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio mrki ostatak. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradijentom 5-10% dihlorometan u pentanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (16 mg, 20 %).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,65-0,90 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS : APCI<+>: m/z 412 [MH<+>].

Primer 33: 4-(3,5-diciklopropil-1 -etansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril

Korak 1:Natrijum etiltiolat (54 mg, 0,64 mmol) se dodaje u rastvor hlorometil pirazola iz Preparata 41 (0,2 g, 0,64 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i meša tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (30 mL) i ekstrahuje dietil etrom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom (3 x 30 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa etil acetat.pentan (10:90) da bi se dobio sulfid intermedijer u obliku čvrste materije (135 mg, 70%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,65-0,82 (m, 8H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,65 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),LRMS : APCI<+>:m/z 340 [MH<4>],

Korak 2:Oksone® (732 mg, 12 mmol) se dodaje u rastvor sulfid intermedijera (135 mg) iz gornjeg Koraka 1 u metanolu (10 mL) i vodi (2 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h i raspodeli između dietil etra (30 mL) i vode (30 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta dietil etrom (2x10 mL). Organski ekstrakti se kombinuju i operu sa koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio čvrst ostatak. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradijentom 5-10% dihlorometan u pentanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste materije (59 mg, 40 %).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 = 0,7-0,9 (m, 8H), 1,4 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),LRMS : APCI<+>:m/z 372 [MH<4>].

Primeri: 34 i 35

Jedinjenja gore navedene opšte formule se dobijaju prema metodu koji je sličan onom iz Primera 33 upotrebom odgovarajućeg natrijum alkiltiolata, posle čega sledi oksidacija sa Oksone®. Primer 36: 4-(1 -Benzensulfonilmetil-3,5-diciklopropil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril

Naslovljeno jedinjenje (275 mg, 66% prinos) se dobija sličnim metodom kao što je onaj iz Primera 1 upotrebom pirazola iz Preparata 9 (265 mg, 1 mmol) i hlorometil fenil sulfida umesto hlorometil metil sulfida u Koraku 1, posle čega se vrši oksidacija upotrebom Oksone®, sličnim metodom kao u Koraku 2.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,45 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,78 (m, 2H); RMS (elektrosprej): m/z 420 [MH<+>], (66% ukupan prinos)

Kontrolisanjem ekvivalenata Oksone® pri oksidaciji sulfida u sulfon moguće je izolovati sulfoksid intermedijer. Ovo je ilustrovano u Primerima 37 i 38 koji slede.

Primer 37: 4-({3,5-Dietil-1 -[(metilsulfinil)metil]-1 H-pirazol-4-il}oksi)-2,6-

dimetilbenzonitril

Oksone® (0,5 ekvivalenata; 120 mg. 0,2 mmol)) se dodaje u rastvor dela sulfida dobijenog posle Koraka 1 iz Primera 23 (130 mg, 0,39 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (2 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, posle kog vremena se uparava u vakuumu i ostatak se raspodeli između vode (10 mL) i dihlorometana (15 mL). Organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i zatim uparavaju. Dobijen sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa etil acetatpentan (1:1, zapreminski) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 73%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,09-1,14 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,62-2,66 (m, 5H), 5,02 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,61 (s, 2H); LRMS : APCI<+>:m/z 346

[MH<*>]

Primer38:4-({3,5-Dimetil-1 -[(metilsulfinil)metil]-1 H-pirazol-4-il}oksi)-2,6-

dimetilbenzonitril

Naslovljeno jedinjenje (145 mg, 63%) se dobija sličnim metodom kao što je onaj iz Primera 37 upotrebom dela sulfida dobijenog u Koraku 1 iz Primera 21 i oksona (0,5 ekvivalenta) kao polaznih materijala.

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,60 (s, 2H); LRMS : APCI+: m/z 318 [MH*]

Primer 39:

Primeri specifičnih jedinjenja, koja su testirana po Scenariju 1.0 kako je gore opisano za funkcionalni progesteron antagonizam, prikazani su u tabeli koja sledi.

Claims (22)

1. Jedinjenje formule (I): ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, naznačeno time.što R<1>i R<3>nezavisno predstavljaju H, d^alkil, C3.8cikloalkil, ili halogen; R<2>predstavlja Ci.6alkil, CF3ili aril; a predstavlja 1 ili 2; R<4>,R5,R<7>iR<8>nezavisno predstavljaju H, Ci.6alkil, C^alkiloksi, CN ili halogen, ili R<4>i R<5>, ili R<7>i R<8>, zajedno sa prstenom za koji su vezani čine aril ili heterociklični sistem kondenzovanih prstenova; X predstavlja C ili N; Y predstavlja CH2ili O; i R<6>predstavlja H, CN ili halo, ali kada X predstavlja N tada R<6>predstavlja H.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja Ci_6alkil ili C3-8cikloalkil.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što R<2>predstavlja Ci.6alkil.

4. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 3, naznačeno time, što R<3>predstavlja C^alkil ili C3.8cikloalkil.

5. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 4, naznačeno time, što R<4>predstavlja H.

6. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 5, naznačeno time, što R<5>predstavlja H, Ci.6alkil, ili halogen.

7. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 4, naznačeno time, što R<4>i R<5>zajedno predstavljaju fenil ili piridinil prsten kondenzovan sa prstenom za koji su vezani.

8. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 7, naznačeno time, što R<6>predstavlja CN.

9. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 8, naznačeno time, što R<7>predstavlja H, Ci^alkil, ili halogen.

10. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 9, naznačeno time, što R<8>predstavlja H.

11. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 10, naznačeno time, što Y predstavlja O.

12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između 4-(3,5-Diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2-metil-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazoM-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril;

2- Hloro-4-{3,5-diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2-fluoro-benzonitril;

3- Hloro-4-(3,5-diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril;

4- (3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-3-fluoro-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-3-metoksi-benzonitril;

4- (3,5-Diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-naftalen-1 -karbonitril;

5- (3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-hinolin-8-karbonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-hinolin; 4-(4-Hloro-3-fluoro-fenoksi)-3,5-diciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-4-(3,4-difluoro-fenoksi)-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-4-(3,4,5-trifluoro-fenoksi)-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-4-(3,5-difluoro-fenoksi)-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol; 3,5-Diciklopropil-1-metansulfonilmetil-4-(2,4,5-trifluoro-fenoksi)-1 H-pirazol; 4-(3-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2-metil-benzonitril; 4-(5-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2-metil-benzonitril; 4-(3-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(5-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(1-Metansulfonilmetil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Di-terc-butil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3-terc-Butil-1-metansulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(5-terc-Butil-1-metansulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3-Hloro-5-ciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(5-Hloro-3-ciklopropil-1 -metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(5-Ciklopropil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-trifluorometansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Diciklopropil-1-etansulfonilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-[3,5-Diciklopropil-1-(propan-2-sulfonilmetil)-1H-pirazol-4-iloksi]-benzonitril; 4-[3,5-Diciklopropil-1-(2-metil-propan-2-sulfonilmetil)-1H-pirazoM-iloksi]-benzonitril; 4-(1-Benzensulfonilmetil-3,5-diciklopropil-1H-pirazol-4-iloksi)-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfinilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; 4-(3,5-Dietil-1-metansulfinilmetil-1H-pirazol-4-iloksi)-2,6-dimetil-benzonitril; i njihovih farmaceutski prihivatljivih derivata.

13. Postupak za dobijanje jedinjenja prema Zahtevu 1, gde a predstavlja 1, naznačen time, što se sastoji u oksidaciji jedinjenja formule (II): gde R<1->R<8>, X i Y jesu kako su definisani u Zahtevu 1.

14. Postupak za dobijanje jedinjenja prema Zahtevu 1, gde a predstavlja 2, naznačen time, što se sastoji u oksidaciji jedinjenja formule (II): gde R -R , X i Y jesu kako su definisani u Zahtevu 1.

15. Postupak za dobijanje jedinjenja prema Zahtevu 1, gde a predstavlja 2, naznačen time, što se sastoji u oksidaciji jedinjenja formule (la): gde su R<1->R<8>, X i Y kako je gore definisano.

16. Jedinjenje formule (II): naznačeno time, što R<1->R<8>, X i Y jesu kako su definisani u Zahtevu 1.

17. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 12 ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem.

18. Jedinjenje prema bilo kom Zahtevu 1 do 12 ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili kompozicija, naznačeno time, što se koristi kao medikament.

19. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do ,12 ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili kompozicije, u proizvodnji medikamenta za tretman endometrioze, fibroida materice (leiomioma), menoragije, adenomioze, primarne i sekundarne dismenoreje (uključujući simptome dispareunije, dishezije i hroničnog pelvičnog bola), ili sindroma hroničnog pelvičnog bola.

20. Upotreba prema Zahtevu 18 gde su bolest ili poremećaj endometrioza i/ili fibroid mterice (leiomiom).

21. Postupak za tretiranje sisara radi tretmana endometrioze, fibroida materice (leiomioma), menoragije, adenomioze, primarne i sekundarne dismenoreje (uključujući simptome dispareunije, dishezije i hroničnog pelvičnog bola), ili sindroma hroničnog pelvičnog bola, naznačen time, što uključuje tretiranje navedenog sisara sa efikasnom količinom jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 12 ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili kompozicije.

22. Postupak prema Zahtevu 20 naznačen time, što su bolest ili poremećaj endometrioza i/ili fibroidi materice (leiomiom). (strana -4- engleskog teksta) pulmonarnog karcinoma, testikularnog karcinoma, karcinoma želudca, meningioma, anksioznosti, predmenstrualnog sindroma, predmenstrualnog disforičnog poremećaja, alkoholne zloupotrebe i nagrade, ili Charcot-Marie-Tooth bolesti. Od posebnog su interesa sledeće bolesti ili poremećaji: endometrioza, fibroidi materice (leiomiomi), menoragija, adenomioza, primarna i sekundarna dismenoreja (uključujući simptome dispareunije, dishezije i hroničnog pelvičnog bola), i sindrom hroničnog pelvičnog bola. Posebno, jedinjenja i derivati ovog pronalaska, pokazuju aktivnost kao antagonisti receptora progesterona i mogu biti korisni za tretiranje kada je indikovan antagonizam receptora progesterona. Još bliže, jedinjenja i derivati ovog pronalaska mogu biti korisni za tretiranje endometrioze i/ili fibroida materice (leiomiom). Međunarodna patentna prijava VVO 02/085860 opisuje derivate pirazola formule: gde su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako su tamo definisani, koji su modulatori HIV reverzne transkriptaze. Prema ovom pronalasku obezbeđuje se jedinjenje formule (I), ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, gde R<1>i R<3>nezavisno predstavljaju H, Ci_6alkil, C3-8Cikloalkil, ili halogen; R<2>predstavlja Ci_6alkil, CF3ili aril; a predstavlja 1 ili 2; R , R5, R7 i R8 nezavisno predstavljaju H, Ci-6alkil, Ci.6alkiloksi, CN ili halogen, ili R<4>i R<5>, ili R<7>i R<8>, zajedno sa prstenom za koji su vezani čine jedan aril ili heterociklični sistem kondenzovanih prstenova; X predstavlja C ili N; Y predstavlja CH2ili O; i R<6>predstavlja H, CN ili halo, ali kada X predstavlja N tada R<6>nije prisutan.