RS20080441A

RS20080441A - Čvrste oralne kompozicije bazirane na s-adenozil metioninu i/ili nadh i proces za njihovo dobijanje

Info

Publication number: RS20080441A
Application number: RSP-2008/0441A
Authority: RS
Inventors: Daniele Giovannone; Carlo De Angelis
Original assignee: Daniele Giovannone; Gnosis Spa.,
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2009-07-15
Also published as: HRP20200315T1; BRPI0621556B1; ITMI20060629A1; IL194254A; BRPI0621556A2; US20150306126A1; AU2006341243A1; ES2774913T3; CA2645767C; DK2007479T3; NZ571240A; ZA200808118B; HUE047955T2; IL194254A0; EP2007479A2; WO2007113885A8; MX2008012491A; EA017895B1; BRPI0621556B8; EP2007479B1

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste oralne kompozicije bazirane na SAMe i/ili NADH ili njihovim solima zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom i na proces za njihovo dobijanje.Pronalazak se takođe odnosi na postupak za stabilizaciju čvrstih oralnih kompozicija baziranih na SAMe i/ili NADH ili njihovim solima, upotrebom kalcijum oksida, kalcijum hidroksida, po izboru zajedno sa maleinskom kiselinom, glutaminskom kiselinom, ksilitolom, kalcijum sulfat hemihidratom, magnezijum oksidom i/ili njihovim smešama. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu SAMe ili njegovih soli zajedno sa kalcijom oksidom i/ili kalcijum hidroksidom sa mogućim dodatkom melatonina i/ili 1-teanin i/ili 1-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana za lečenje depresivnih stanja.

Description

ČVRSTE ORALNE KOMPOZICIJE BAZIRANE NA S-ADEZONIL METIONINU I/ILI NADH I PROCES ZA NJIHOVO DOBIJANJE

S-adenozil metionin (SAMe) je fiziološki donor metil grupa koje su prisutne u svim živim organiizmima i uključenje u reakcije transmetilacije enzima.

Ova supstanca prema tome ima vrlo važnu biološku ulogu i u osnovi se koristi u kliničkoj praksi kao antidepresant.

Pod "SAMe" se misli kako na racemsku smešu i pojedinačne dijastereoizomere (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] i (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], tako i na smeše koje nisu racemske smeše.

Međutim, teškoća upotrebe S-adenozil mctionina kao leka i/ili dijetetskog sredstva je poznata zato što je on ekstremno nestabilan na temperaturama iznad 0 °C

ili u prisustvu vlage, kako zbog degradacije aktivnog sastojka, za koji se smatra daje smeša dva dijastereoizomera, tako i zbog konverzije aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina u neaktivni (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionin (racemizacija supstance).

Italijanski Patent No. 829906 opisuje proces za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli (SS,RS)-(+)-S-adenozil-L-metionina sa količinom neaktivnog dijastereoizomera (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionina od 3% ili manjom u odnosu na aktvni dijastereoizomer (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin od 97% ili više. Isti se odnosi na potrebu kotišćenja racemskih smeša sa visokim procentom S,S dijestereoizomera i on je jedini koji je farmakološki aktivan. Međutim, patent potvrđuje da iako je više od 97% aktivnog dijastereoizomera dobijeno na sobnoj temperaturi, racemska smeša je nestabilna tokom vremena, uz pretvaranje (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina u (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionin za relativno kratko vreme.

U.S Patenti No. US13627, US663943,US98102 i US354263 opisuju postupak za stabilizaciju farmaceutski stabilnih soli S-adenozil metionina koje sadrže S-adenozil metionin paratoluen sulfonat, S-adenozil metionin- 1,4-butae disulfonat, S-adenozil metionin sulfat, S-adenozil metionin tozilat sa grupom supstanci koje sadrže hitozan, dekstrin, karboksimetilcelulozu, fumarnu kiselinu, azelaična kiselinu i triptofan. Posebno, prvi od ovih patenata ukazuje daje važno imati proizvod sa najvećom količinom S,S dijastereoizomera koji je naistabilniji tokom vremena pošto je R,S dijastereoizomer nr samo neaktivan već ima farmakološko dejstvo koji se suptotstavlja onome koje ima S,S. Međutim, U. S. Patenti US13627 i US98102 opisuju postupke za stabilizaciju soli S-adenozil metionina upotrebom gore pomenutih supstanci u težinskom procentu u odnosu na aktivni satojak koji je mnogo veći od 50%, i dodajući ih rekonstituisanom vodenom rastvoru soli S-adenozil metionina, sa liofilizacijom na kraju. To dovodi do visoke cene proizvodnje i vrlo niskog prinosa pošto % jona u finalnom proizvodu pada od približno 50% do približno 25%.

Racemizacija S-adenozil metionina je povezana sa tri osnovna parametra:

1. Priroda stvaranja soli S-adenozil-L-metionina.

2. Sadržaj zaostale vlage u prahu posle sušenja.

3. Temperatura na kojij se proizvod čuva.

Brzina racemizacije SAMe kao soli S-adenozil metionin paratoluen sulfonata se razlikuje od racemizacije SAMe u obliku S-adenozil metionin- 1,4-buten disulfonatne soli, ili S-adenozil metionin sulfata ili S-adenozil metionin tozilata.

Iako one imaju različiti pH za isti sadržaj zaostale vlage, ove soli imaju vrlo različitu stabilnost i racemizaciju.. Razlog za ovo treba tražiti u mehanizmu degradacije dijastereoizomera i pretvaranju u razine soli.

Poznato je da ukoliko je suvlji početni materijal, utoliko je proizvod stabilniji.

Isto razmatranje se odnosi na brzinu racemizacije. Teoretski, sa nultim sadržajem vlage, pretvaranje S,S dijastereoizomera na datoj temperaturi čuvanja je minimalno.

Takođe je poznato daje brzina degradacije i prema tome takođe i racemizacije povezana sa toplotnom energijom materijala. Ovo se ogleda i čiinjenici da što je viša temperatura na kojoj se materijal čuva, utoliko se on brže degradira i racemizuje.

Ukoliko nisu formulisane na osnovu specifičnih procedura i upotrebom specifičnih mera, formulacije bazirane na S-adenozil metioninu reflektuju gore pomenutu nestabilnost i racemizaciju aktivnog sastojka (pretvaranje aktivnog S,S dijastereoizomera u neaktivni R,S dijastereoizomer), sa očiglednim nepoželjnim posledicama za čuvanje i skladištenje materijala, čak i za kratak period vremena.

U. S. Patenti US3954726 i US4057672 opisuju relativno stabilne soli S-adenozil metionina, to jest, do 25°C i 45°C, respektivno. U. S. Patent US4465672 takođe opisuje stabilnu so S-adenozil metionina sa 5 molova sulfonske kiseline sa

pK manjim od 2.5.

U ovom poslednjem U. S. patentu, proces za dobijanje proizvoda sadrži dobijanje koncentrovanog vodenog rastvora nečiste soli SAMe, prečišćavaanje rastvora i eluiranje razblažinim vodenim rastvorom prethodno izabrane sulfonske kiseline, titraciju dobijenog eluata , koncentrovanjei i liofilizaciju ili raspršivanje. Zbog velike nestabilnosti SAMe i njegovih derivata upotreba vodene sredine čini očiglednim ograničenja ovog procesa, i čak ako je sadržaj zaostale vlage uspešno zadržan, on je još uvek nepogodan zbog osobina neaktivnog sastojka.

Takođe ovi patenti ne opisuju brzinu pretvaranja aktvinog S,S enantiomera na različitim temšeraturama delovanja i skladištenja proizvoda.

Do sada nisu poznate metode za stabilizaciju aktivnog dijastereoizomera (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina u prihvatljivim procentima u čvrstim oralnim formulacijama, naročito tabletama. Jedini poznati koncept je potreba da se sadržaj včlge, nečistoća i akitvnog dijastereoizomera (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina čuvaju pod striktnom kontrolom, štiteći tablete ili presovanjem ili stvaranjem filma.

NADH je aktivni sastojak koji se koristi kao sredstvo za potkrepljivanje i antioksidant. Za sada poznate kompozicije bazirane na NADH, kao što su one opisane U. S. Patentima US5332727 i US7034011 su bazirane na stabilizaciji aktivnog sastojka povezivanjem sa drugim antioskidantima

Prema tome, postoji potreba da se identifikuje jednostavan i ekonimičan prosec koji će omogućiti da se dobije proizvod baziran na SAMe i/ili NADH, sa uklonjenom vlagom i malom higroskopnošću, i kao posledica sa povećanom stabilnosti kako u pogledu aktivnog sastojka, tako i u pogledu smanjenja racemizacije u korist stabilizacije redukovanog (S,S) enantiomera i NADH.

Neočekivano, nađeno je da dodatak kalcijum oksida i/ili kalcijum hodroksida dovodi do poboljšanja stabilnosti kako SAMe, posmatranog kao zbir dva S,S i R,S dijastereoizomera, tako i (S,S) dijastereoizomera i NADH , smanjenjem sadržaja vode SAMe i NADH i smanjenjem higroskopnih osobina, dodatno favorizijući sineregistično antidepresivno dejstvo obezbeđivanjem kalcijuma.

Kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroskid direktno mešani sa atomiziranim SAMe i/ili prahom NADH, ili sa čvrstom formulacijom baziranom na SAMe i/ili NADH, uspešni su i uklanjanu vode hemijskom reakcijom sa prahom samog preparata.

U suštini, nisu poznati drugi ekscipijenti koji su uspešni u uklanjanju vode u direktnoj smeši sa prahom i/ili preparatima SAMe i/ili NADH tokom vremena na relativno niskim temperatirama (15 - 20 °C), dostižči vrednosti blizu nule.

Glavni razlog za ovo je visoko higroskopna priroda SAMe koja je čak veća od one koje imaju supstance koje su poznate kao odlična sredstva za sušenje kao što je silika gel, kalcijum hlorid i drugi. Ovo znači da mešanjem SAMe sa ekscipijentima koji imaju sadržaj vlage blizu nule, zaostala voda u smešama preparata baziranim na SAMe je ista u apsolutnom značenju kao što je ona prisutna u početnom prahu SAMe. Kao posledica, postoji samo deo smanjenja sadržaja vode u preparatu usled efekta razblaživanja, ali isti težinski procenat vode u odnosu na težinu upotrebljenog SAMe. Iz ovog razloga, u direktnoj smeši i /ili preparatima SAMe, nikada do sada nije bilo moguće da se postigne veća stabilnost aktivnog sastojka, i prema tome smanji brzina racemizacije, nego stoje ona početnog materijala, ali na kraju ova stabilnost se može postići.

Kalcijum oksid je prirodno sredstvo za sušenje sa visokom reaktivnošću u odnosu na vodu. On reaguje sa njom i menja se u kalcijum hidroksid, eliminišući je stalno u preparatima.

CaO + 2H20 -» Ca(OH)2

Slika 1 pokazuje brzinu apsorpcije H2O sa raznim apsorpcionim supstancama uklučujući kalcijum oksid.

Može se videti da kalcijum oksid apsorbuje polako ali konstantno do 28% svoje težine.

Slika 2 pokazuje kapacitet apsorpcije za vodenu paru raznih sredstava za sušenje pri raznim vrednostima vlage okoline (RH).

U ovom slučaju se može videti da kalcijum oksid apsorbuje približno 28% vode na vrlo reaktivan naćin u okolini sa vrlo niskom relativnom vlažnošću.

Tabela 1 daje kapacitete apsorpcije raznih sredstava za sušenje pod usloima različite relativne vlažnosti i temperature.

Posebno oblik Slika 1 i 2 i pregled vrednosti u Tabeli 1 pokazuju daje kalcijum oksid jedina supstanca koja je konzistentno sposobna da ukloni vrlo male količine zaostale vlage u SAMe ili relativno visoki sadržaj vlage u NADH, ili u njihovim solima (približno 1-1.5 % K.F. /približno 5 - 7 % K.F.) hemijskim pretvaranjem čisto fizičkim kontaktom, redukujući ih do vrednosti bliske nuli.

Ovo na taj način smanjuje drugi faktor nestabilnosti SAMe, ili njegovih soli, zbog velike brzine racemizacije njegovog aktivnog S,S dijastereoizomera.

Tabela 2 prikazuje vrednosti sadržaja vlage za pet šarži početnog materijala SAMe (S-adenozil metionin paratoluen sulfonat) sa odgovarajućim analizama pre mešanja sa kalcijum dioksidom i skladištenja na 20 °C tokom 21 dana , i relativno uvećanu stabilnost na 53 °C tokom 5 dana.

Iz podataka prikazanih u Tabelama 2, 3, 4, 5, 6, 7 može se videti da smeša kalcijum oksida u kombinaciji sa SAMe (S-adenozil metionin paratoluen sulfonat i S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat) ili sa NADH čini da stabilnost materijala na 53 °C tokom 5 dana poraste uz permanentno uklanjanje približno 40% sadržaja vlage kad se smeša skladišti tokom 21 dan na 20 °C, i približno 60% posle stres testa na 53°C tokom 5 dana.

Prema tome, jedan cilj ovog pronalaska se odnosi na kompozicije koje sadrže SAMe i/ili NADH, ili njihove soli, zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kacijum hidroksidom, i po izboru farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

Prema ovom pronalasku, pod SAMe se misli kako na racemsku smešu i pojedinačne dijastereoizomere (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] i (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], tako i na smeše koje nisu racemske smeše. Posebno, kompozicije prema ovom pronalasku sadrže SAMe, ili njegove soli, u količini između 30 i 90% težinskih, prioritetno između 50 i 85% težinskih, u odnosu na težinu kompozicije, zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom u količini između 1 i 40% težinskih, prioritetno između 2 i 20% težinskih, u odnosu na težinu kompozicije

Posebno, kompozicije prema ovom pronalasku sadržeNADH, ili njegove soli, u količini između 1 i 90% težinskih, prioritetno između 5 i 50% težinskih, u odnosu na težinu kompozicije, zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hordoksidom u količini između 1 i 40% težinskih, prioritetno između 2 i 20% težinskih, u odnosu na težinu kompozicije.

Prioritetno, navedeni SAMe, ili njegove soli, je S-adenozil metionin paratoluen sulfonat, S-adenozil metionin-1,4-buten-disulfonat, S-adenozil metionin sulfat, S-adenozil metionin tozilat.

Prioritetno, NADH je prisutan u obliku njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Prioritetno, navedeni kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroksid je sam kalcijum oksid, sam kalcijum hidroksid, ili njihova smeša.

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji su korišćeni prema ovom pronalasku prioritetno su izabrani od kalcijum sulfata hemihidrata, magnezijum oksida, maleinske kiseline, glutaminske kiseline, glukono-delta-laktona, ksilitola i/ili njihovih smeša.

Kompozicije prema ovom pronalasku mogi da sadrže najmanje jedan dodatni aktivni sastojak, prioritetno odabran od melatonina, 1-teanina, i/ili 1-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana i/ili njihovih smeša.

Kompozicije prema ovom pronalasku mogu da budu u obliku direktne smeše,

tableta, kapsula, granula i/ili praha. U ovom pronalasku pod direktnom smešom misli se na smešu atomiziranih prahova SAMe i/ili NADH, ili njihovih soli, zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom samim, bez dodataka drugih ekscipijenata.

Prioritetno, kompozicije prema ovom pronalasku su u obliku tableta, prioritetnije u obliku običnih, obloženih, filmom obloženih i/ili gastrorezistentnih

tableta.

U ovom pronalasku, pod običnom tabletom misli se na tabletu dobijenu direktnim presovanjem ili presovanjem posle granulacije bez oblaganja; pod obloženim tabletama se misli na tablete obložene ne-gastrorezistentnim supstancama, pod filmom obložene tablete se misli na obloženu tabletu koja je dodatno pokrivena lakom na bazi vode, pri čemu lakovi mogu da imaju gastrorezistentno dejstvo.

Prema tome, kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti obložene filomom laka na vodenoj bazi prioritetno izabranog od gume Lac (Shellac™) i/ili njegovih soli, metakrilne kiseline, acetoftalata celuloze, titan dioksida, trietil citrata, PVP K30, kurkumina, luteina, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i/ili njihovih smeša.

Pod gastrorezistentnim tabletama prema ovom pronalasku se misli na tablete koje su sposobne da prođu nepromenjene kroz gastričnu barijeru.

Navedeno oblaganje filmom laka, kad se izvodi Shellac™-om, solima, acetoftalatom celuloze i/ili drugim oblogamakoje su nerastvorljive u kiseloj sredini, može da održe kompoziciju prema ovom pronalasku otpornom na prolaženje kroz stomak. Lakovi prema ovom pronalasku mogu biti prisutni u količini koja varira od 1.0 do 1.98% težinskih u odnosu na kompoziciju.

Kompozicije prema ovom pronalasku imaju približno 60% manji sadržaj vlage (KF) nego do sada poznate kompozicije koje su bazirane na SAMe i približno 12 puta su manje higroskopne nego one prokazane gore u Tabeli 6.

Preparati prema ovom pronalasku prioritetno imaju namenu za lečenje depresivnih stanja.

Dodatni cilj ovog pronalaska je proces za pripremu čvrstih kompozicija za oralnu upotrebu koje sadrže SAMe i/ili NADH, ili njihove soli, zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom koji sadrže sledeće faze: a) mešanje SAMe, ili njegovih soli, sa kalcijum oksidom i farmaceutski pihvatljivim ekscipijentima b) prethodno presovanje i zatim granulacija smeše dobijene u fazi a), c) mešanje granulata dobijenog u fazi b) sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su kalcijum sulfat hemihidrat, ksilitol, maleinska kiselina, glutaminska kiselina, magnezijum oksid, hidrogenovane masne kiseline, istaložena silika, magnezijum stearat, saharoza, glicerol behenat. d) presovanje smeše dobijene u fazi c) sa dodavanjem po izboru zaslađivača i/ili aromata, e) po izboru, prevlačenje tablete dobijene u fazi d) sa hidrogenovanom masnom kiselinom, f) po izboru, stvaranje filma vodene faze na tableti dobijenoj u fazi e).

Proces prema ovom pronalasku se izvodi u sredini u kojoj je relativna vlažnost

manja od 20% i temperatura održavana između 18 i 25 °C, prioritetno oko 20 °C.

Granulacija prema ovom ponalasku je prioritetno izvedena upotrebom granulatora sa rotacionim lopaticama opremljenim sa mrežom od nerđajućeg čelika koja ima otvore prečnika između 1.2 mm i 3.2 mm.

SAMe, ili njegove soli, upotrebljen je u količini koja varira između 30 i 90% težinskih, prioritetno od 50 do 85% težinskih, u odnosu na težinu kompozicije.

NADH, ili njegove soli, upotrebljen je u količini koja varira između 1 i 90% težinskih, prioritetno od 5 do 50% težinskih, u odnosu na težinu kompozicije.

Posebno, farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti upotrebljeni u procesu prema ovom pronalasku su prioritetno odabrani od kalcijum sulfat hemihidrata, magnezijum oksida, kalcijum karbonata, maleinske kiseline, glutaminske kiseline, ksilitola, saharoze, anhidrovane mikrokristalne celuloze, hidrogenovanih masnih kiselina, magnezijum stearata, glicerol behenata, istaložene silike.

Posebno, u koraku a) aktivni sastojak je prioritetno mešan sa kalcijum oksidom od približno 1.0 do približno 10% težinskih i/ili magnezijum stearatom od približno 0.5 do približno 5% težinskih i/ili istaloženom silikom od približno 0.5 do približno 2.0% težinskih izračunato u odnosu na aktivni sastojak.

U fazi c), granulat dobijen u b) je prioritetno mešan sa magnezijum hidroksidom od približno 1.0 do približno 10.0%) težinskih i/ili mikrokristalnom celulozom od približno 1.0 do približno 20.0% težinskih, i/ili hidrogenovanim masnim kiselinama od približno 1.0 do približno 10% težinskih,i/ili malenskom kiselinom od približno 1.0 do približno 10% težinskih, i/ili glutaminskom kiselinom od približno 1.0 do približno 10% težinskih, ilili glukono-delta-laktonom od približno 1.0 do približno 10% težinskih, magnezijum stearatom od približno 0.5 do približno 5% težinskih, i/ili glicerol behenatom od približno 1.0 do približno 5.0% težinskih računato u odnosu na aktivni sastojak.

Po izboru, u navedenoj fazi c) procesa prema ovom pronalasku najmanje jedan dodatni aktivni sastojak prioritetno izabran od melatonina, 1-teanina i/ili 1-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana i/ili njihovih smeša može biti dodan smeši za lečenje depresivnih stanja.

U fazi e) oblaganje hidrogenovanim masnim kiselinama, prioritetno otopljenim biljnim masnim kiselinama, može biti izvedeno konvencionalnim procesom poznatim u tehnici, sa dodavanjem , ako je pogodno, površinski aktivnih materija koje se mešaju sa uljastom tečnosti.

Prema ovom pronalasku oblaganje pomenuto u fazi e) može biti izvedeno upotrebom hidrogenovanih masnih kiselina, prioritetno otopljenih hidrogenovanih biljnih masnih kiselina, u količini između približno 0.4 i približno 1.5% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

Navedena faza h) u procesu prema ovom pronalasku, čini mogućim da se smani higroskopna priroda tablete dobijene u fazi g) približno 12 puta, ostvarajući znatne prednosti u bilo kome sledećem stupnju stvaranja filma vodenom fazom.

Stvaranje filma vodenom fazom (stupanj i) se može izvesti upotrebom supstance ili laka koji je prioritetno odabran od gume Lac (Shellac™) i/ili njenih soli, metakrilne kiseline, acetoftalata celuloze, titan dioksida, talka, trietil citrata, PVP K30, kurkumina, luteina, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i/ili njihovih smeša.

Posebno, navedeno stvaranje filma se može izvesti upotrebom supstanci koje su prioritetno odabrane od gume Lac (Shellac™) i/ili njenih soli.

Dodatni cilj ovog pronalaska je upotreba SAMe ili njegovih soli zajedno sa kalcij umom i magnezij umom za pripremu farmaceutskih, dijetetskih i/ili nutricionih/farmaceutskih kompozicija za lečenje depresivnih stanja.

Dodatni cilj ovog pronalaska je melod za stabilizaciju SAMe i/ili NADH, prioritetno (S,S) enantiomera, ili njegovih soli, koja sadrži upotrebu kalcijum oksida i/ili kalcijum hidroksida u gore naznačenim procentima.

PRI VI ERI

PRIMER 1

1.1. Mešanje

Radna okolina je dovedena na temperaturu od 20 °C i relativnu vlažnost od približno 20% RH. A, B, C, D, E i G i 50% F je tada stavljeno u mikser u količinama koje su gore navedene, i ostavljene da se mešaju približno 30 minuta. Na kraju ove operacije smeša je preneta u suvi kontejner uz stalnu kontrolu sadržaja vlage i temperature.

1.2. Prethodno presovanje

Prethodno presovanje smeše je izvedeno upotrebom rotacione mašine sa okruglom matricom od 25 .0 mm. Tvrdoća tablete koja se dobije se mora regulisati da bi se potom proizveo granulat koji ima dobre karakteristike tečljivosti.

1.3 Granulacija

Tablete dobijene u prvoj fazi proizvodnje su granulisane na 100 - 1500 (xm meša, ponovo u okolini sa kontrolisanom vlažnošću.

1.4 Mešanje

Granulat dobijen u fazi 1.3 je prenet u mikser, dodan je magnezijum stearat i ostavljeno da se meša približno 30 minuta. Na kraju ove operacije dobijena smeša je preneta u suvi kontejner.

!.5 Presovanje

Završno presovanje granulata je izvedeno upotrebom rotacione mašine opremljene sa pravougaonim matricama od 21.0 x 9.8 mm podešavajući težinu na 1240 mg/tableta i silu pritiska od najmanje 25 KP. Proizvedene tablete imaju tvrdoću između 25 i 35 Kp.

Drobljivost: < 1.0%; dezintegraciono vreme < 15 minuta (mereno korišćenjem metode opisane u U.S.P 24<th>ed.)

Sadržaj vlage prema K.F < 1.50%.

Test stabilnosti neobložene tablete je izveden samo na 40 °C i 75% RH tokom šest meseci i za jednu šaržu pošto ovo nije završeni proizvod. Uzorci su čuvani u alu/alu blisterima.

Podaci u Tabeli 9 pokazuju da tablete imaju optimum stabilnosti.

1.6: Oblaganje tablete

Tablete koje su dobijene iz prethodnih faza proizvodnje su obložene u činiji smešom hidrogenovanih masnih kiselina (4.0 mg/tableta).

Hidrogenatovana masna kiselina koja se topi na 70°C je stavljena u stakleni kontejner od 2 litra i temperatura smeše podignuta na približno 75 °C pri čemu je dobijena homogena spojena masa.

Pošto je činija prethodno zagrejana na približno 65°C, dodano je približno 250 kg tableta i ostavljeno da se zagreju do 60°C. Jezgra su tada zaštićena ostavljanjem da pretodno dobijena spojena masa prione za pokretne tablete.Jezgra su ponovo tretirana i ostavljena na 60°C približno 3 minuta, sve dok se voštani sloj nije potpuno očistio sa dna suda.

1.7: Stvaranje filma na tabletama

Shellac™ i PVP su rastvoreni u kontejneru odgovarajuće veličine dok nije dobijen rastvor od 20% tež./zapr., i dodan je polako trietil citrat uz stalno mešanje. U drugom kontejneru od nerđajućeg čelika sa mešalicom, talk, titan dioksid i kurkumin su dispergovani u 4.0 1 dejonizovane vode. Dobijena suspenzija je sipana u rastvor Shellac™ , kontejner ispran sa približno 1.0 1 dejonizovane vode, pa zatim razblaženo sa dodatnih 4.0 1 dejonizovane vode.

Tokom prvog stupnja oblaganja temperatura jezgra je održavana na 54 °C tokom približno 40 minuta, pa je zatim snižena u parvilnim razmacima do vrednosti od 45 °C u krajnjem stupnju.

Pošto je oblaganje zaštićenih jezgara završeno, ostavljeno je da se suše dodatnih 10 minuta, ponovo na 45 °C. Očekivana je krajnja redukcija temperature na 43 - 43 °C tako da može da počne pražnjenje činije, vodeći računa da se tablete čuvaju u pogodnim omotima koji su nepropustljivi za vlagu. Nije primećeno povećanje procenta sadržaja vode u tabletama proizvedenim na ovaj način. Sve kontrole koje su specifikovane kontrolom kvaliteta su izvedene na ovim.

PRIMER 2

PRIMER 3

PRIMER 4 kao što je gore naznačeno.

PRIMER 5

PRIMER 6

PRIMER 7

PRIMER 8

Količine se odnose na pripremu standardne industrijske šarže od 250.00 kg tableta.

EKSPERIMENTALNI DEO

Test stabilnosti na završenom proizvodu

Stabilnost na 40 °C 75% RH (STRES TEST) i na sobnoj temperaturi tokom dugog peroda (TRAJNOST) za kompozicije u Primerima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 dobijene prema procesu ovog pronalaska je procenjena na promene u izgledu (u suštini promenu boje), titar SAMe sulfat p-toluen sulfonata i NADH i drugih aktivnih sastojaka (mg/tableta), povećanje degradacionih nečistoća, sadržaj vlage (K.F.) % aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera; prisustvo bilo kojih degradacionih proizvoda, koji u osnovi mogu biti identifikovani kao adenozin i metiltioadenozin i oksidovani NADH, izraženi kao procenat u odnosu na mg SAMe-toluen sulonata po tableti i redukovanom NADH, su dodatno provereni pomoću

HPLC.

STRES TEST

Tablete su pripremljene u staklenim flašama sa zapušačem i zatvorene na takav način da se reprodukuju uslovi finalnog pakovanja (u opštem slučaju aluminijum/aluminijum blister).

Tako pripremljeni uzorci su skladišteni tokom 6 meseci u peći termostatiranoj na temperaturu od 40 ± 2° C i 75% RH.

Devet uzoraka od tri različite šarže su upotrebljeni za tablete od 400 mg (Primeri 1, 2, 3, 4, 5, 6), i svaki uzorak iz svake šarže je je ispitivan posle 0, 1, 3 i 6 meseci.

Sledeće tabele (14 - 37 )daju rezultate stres testa

Iz podataka o stabilnosti na 40°C i 75% RH (STRES TEST) može se videti da su sve ispitivane šarže posle šest meseci pretrpele degradaciju od približno 2.5 % kako SAMe tako i drugih aktivnih sastojaka sa redukcijom od približno 10% aktivnih (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomer;

Iz podataka o stabilnosti na 40°C i 75% RH (STRES TEST) može se videti da su sve ispitivane šarže NADH koje sadrže kalcijum oksid pretrpele degradaciju približno 50% manju od onih šarži bez kalcijum oksida posle šest meseci.

TRAJNOST

Uzorci su izabrani na isti način i u istoj količini kao oni opisani u stres testu i skladišteni tokom 6 meseci u peći termostatiranoj na temperaturu od 25 ± 2° C and 60% RH.

Devet uzoraka od tri različite šarže su upotrebljeni za tablete od 400 mg (Primeri 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8), i svaki uzorak iz svake šarže je je ispitivan posle 0, 1, 3 i 6 meseci.

Sledeće tabele (38-61) pokazuju rezultate za TRAJNOST

Iz podataka o stabilnosti na 25 °C i 60% RH (TRAJNOST) može se videti da su sve ispitivane šarže posle dvanaest meseci pretrpele vrlo malu degradaciju SAMe sa smanjenjem od približno 10% aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera.

Iz podataka o stabilnosti na 25 °C i 60% RH (TRAJNOST) može se videti da su sve ispitivane šarže NADH koje su sadržale kalcijum oksdi pretrpele probližno 50% manju degradaciju od šarži bez kalcijum oksida posle šest meseci.

Claims

1. Kompozicija, naznačena time, što sadrži SAMe i/ili NADH ili njihove soli zajednosa sa kalcijum kosidom i/ili kalcijum hidroksidom i po izboru farmaceutski prihavtljive ekscipijente.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je navedeni SAMe S-adenozil metionin paratoluen sulfonat, S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat, S-adenozil metionin sulfat, S-adenozil metionin tozilat.

3. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je u njoj SAMe prisutan u količini koja varira od približno 30 do približno 90% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

4. Kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time, što je u njoj SAMe prisutan u količini koja varira od približno 50 do približno 85%) težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

5. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je u njoj NADH prisutan u količini koja varira od približno 1 do približno 90% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

6. Kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time, što je u njoj NADH prisutan u količini koja varira od približno 5 do približno 50% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

7. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su u njoj kalcijum i/ili kalcijum hidroksid prisutni u količini koja varira od približno 1 do približno 40% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

8. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su u njoj kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroksid prisutni u količini koja varira od približno 2 do približno 20% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

9. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što sadrži najmanje jedan dodatni aktivni sastojak prioritetno izabran od 1-melatonina, 1-teanina i/ili 1-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana, ili njihove smeše.

10. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je u njoj najmanje jedan od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kalcijum sulfat hemihidrat i/ili glukono-delta lakton.

11. Kompozicija prema prethodnim zahtevima, naznačena time što se nalazi u obliku direktne smeše, tablete, kapsule, granulata ili praha

12. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, naznačena time što je u obliku tablete, prioritetno obične, obložene, obložene filmom i/ili gastrorezistentne tablete.

13. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je u obliku gastrorezistentne tablete .

14. Proces za pripremu tablete prema zahtevima 1 - 12, koji sadrži sledeće faze: a) mešanje SAMe, i/ilil NADH i/ili njihovih soli, sa kalcijum oksidom i farmaceutski pihvatljivim ekscipijentima, b) prethodno presovanje i zatim granulacija smeše dobijene u fazi a), c) mešanje granulata dobijenog u fazi b) sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su kalcijum sulfat hemihidrat, ksilitol, maleinska kiselina, glutaminska kiselina,glukono-delta lakton, magnezijum oksid, hidrogenovane masne kiseline, istaložena silika, magnezijum stearat, saharoza, glicerol behenat. d) presovanje smeše dobijene u fazi c) sa dodavanjem po izboru zaslađivača i/ili aromata, e) po izboru, oblaganje tablete dobijene u fazi d) sa hidrogenovanom masnom kiselinom, f) po izboru, oblaganje tablete dobijenoj u fazi e), filmom na bazi vode.

15. Proces prema zahtevu 14 u kome je SAMe S-adenozil metionin paratoluen sulfonat, S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat, S-adenozil metionin sulfat, S-adenozil metionin tozilat.

16. Proces prema zahtevu 14 u kome je navedeni kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroksid, sam kalcijum oksid, sam kalcijum hidroksid, ili njihova smeša.

17. Proces prema zahtevu 14, u kome je apsolutni sadržaj vlage manji od približno 50% . 60% i temperatura je održavana na oko 20 °C i 25 °C, posebno oko 20 °C.

18. Proces prema zahtevu 14, u kome u fazi c) najmanje jedan dodatni sastojak izabran prioritetno od 1-melatonina, 1-teanina i/ili 1-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana, ili njihove smeše, može biti dodan smeši.

19. Proces prema zahtevu 14, u kome oblaganje pomenuto u fazi e) je primenjeno upotrebom hidrogenovanih masnih kiselina u količini između 0.4 i 1.5% težinskih u odnosu na težinu tablete.

20. Proces prema zahtevu 14 , u kome je stvaranje filma na bazi vode pomenuto u fazi f) izvedeno upotrebom laka prioritetno izabranog od gume Lac i/ili njenih soli (Shellac™), metakrilne kiseline, acetoftalata celuloze, titan dioksida, talka, metil citrata, PVP K30, kurkumina, luteina, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, i/ili nihovih smeša.

21. Proces prema zahtevu 20, u kome lak leži u opsegu između približno 1.0 i približno 5,0% težinskih u odnosu na kompoziciju.

22. Kompozicija naznačena time što može biti dobijena procesom u zahtevima 14 -21.

23. Upotreba SAMe ili njegovih soli zajedno sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom za pripremu kompozicije za lečenje depresivnih stanja.

24. Upotreba prema zahtevu 23 i kojoj je magnezijum oksid dodatno dodan navedenom kalcijum oksidu i/ili kalcijum hidroksidu.

25. Upotreba prema zahtevu 23, u kojoj je navedeni SAMe S-adenozil metionin paratoluen sulfonat, S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat, S-adenozil metionin sulfat, S-adenozil metionin tozilat.

26. Upotreba prema zahtevu 23, u kojoj su navedeni kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroksid, sam kalcijum oksid, sam kalcijum hidroksid, ili njihova smeša.

27. Postupak za stabilizaciju kompozicije bazirane na SAMe ili njegovim solima koji sadrži upotrebu smeše SAMe i njegovih soli sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom.

28. Postupak za stabilizaciju kompozicije bazirane na NADH ili njegovim solima koji sadrži upotrebu smeše NADH i njegovih soli sa kalcijum oksidom i/ili kalcijum hidroksidom.

29. Postupak prema Zahtevu 27, u kome su SAMe ili njegove soli prisutni u količini između približno 30 do približno 90% težinskih izračunato u odnosu na težinu kompozicije.

30. Postupak prema Zahtevu 27, u kome su SAMe ili njegove soli prisutni u količini između približno 50 do približno 85%> težinskih izračunato u odnosu na težinu kompozicije.

31 .Postupak prema Zahtevu 28, u kome su NADH ili njegove soli prisutni u količini između približno 1 do približno 90% težinskih izračunato u odnosu na težinu kompozicije.

32. Postupak prema Zahtevu 28, u kome su NADH ili njegove soli prisutni u količini između približno 5 do približno 50% težinskih izračunato u odnosu na težinu kompozicije.

33. Postupak prema zahtevima 27 - 32, u kome su kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroksid prisutni u količinii koja varira od približno 1 do približno 40% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

34. Postupak prema zahtevu 33, u kome su kalcijum oksid i/ili kalcijum hidroksid prisutni u količinii koja varira od približno 2 do približno 20% težinskih u odnosu na težinu kompozicije.

35. Postupak prema zahtevu 33, koji sadrži dodavanje farmaceutski prihvatljivih sastojaka.